JP7450037B2 - 脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品 - Google Patents
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Description
[1]末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品であって、有効成分として、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクス及び1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブを含む、組み合わせ医薬品。
[2]上記非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体(EGFR)にDel19型もしくはL858R型の遺伝子変異を有する、上記 [1]に記載の組み合わせ医薬品。
[3]上記用量のウベニメクス及び上記用量のアファチニブを含むキット製剤又は配合製剤である、上記[1]又は[2]に記載の組み合わせ医薬品。
[4]カプセル剤、錠剤又は顆粒剤などの経口投与形態である、上記[3]に記載の組み合わせ医薬品。
[5]末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための上記[1]~[4]のいずれかに記載の組み合わせ医薬品の製造における、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクス及び1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブの使用。
[6]末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に上記[1]~[4]のいずれかに記載の組み合わせ医薬品を1日あたり1回投与することを含む、上記患者において末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための方法。
本明細書中で使用する「ウベニメクス」(Ubenimex)は、(2S)-2-[(2S,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタノイルアミノ]-4-メチルペンタン酸(CAS登録番号58970-76-6)の一般名であり、場合によりアミノ基及び/又はカルボキシル基が医薬的に許容され得る塩を形成してもよい。
本明細書中で使用する「アファチニブ」(Afatinib)は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、特定のEGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がんを治療するための第二世代の抗悪性腫瘍剤として知られている。
本明細書中の「末期非小細胞肺がん患者」とは、末期非小細胞肺がんを有する患者であって、本発明の組み合わせ医薬品で治療する前に脳転移のない患者を意味する。
本発明の組み合わせ医薬品は、有効成分として、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクス及び1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブを含む。
キット製剤は、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクスを含む医薬組成物、並びに、1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブを含む医薬組成物の各々の複数単位(例えば10~30単位)を単一パッケージに包装した医薬品である。
(i)非小細胞肺がん及び、場合により、脳転移癌が縮小又は消滅している、あるいは増大しないこと。
(ii)生存期間の延長(延命効果)が認められること。
(iii)有効成分による副作用がほとんどないか、又は全く認められないこと。
(iv)脳への転移が認められない、又は転移が抑制されること。
本発明はさらに、末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための上記の組み合わせ医薬品の製造における、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクス及び1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブの使用に関する。
本発明はさらに、(脳転移を有していない)末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に上記の組み合わせ医薬品を1日あたり1回投与することを含む、前記患者において末期非小細胞肺がん又は脳転移を有する末期非小細胞肺がんを治療するための方法に関する。
[実施例1] 共に低用量のウベニメクス及びアファチニブの併用投与による非小細胞肺がん患者の治療
上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異のある非小細胞肺がん患者に、1投与単位あたり10mg/日のウベニメクス(フリー体)と1投与単位あたり20mg/日のアファチニブ(ジオトリフ(登録商標);二マレイン酸塩)を1日1回、抗腫瘍効果が認められなくなるまでの間併用投与し、治療効果、及び副作用の低減を調べた。
上記臨床試験(第II相)に協力した被験者(26人)の背景は以下のとおりである(図1A及び1B)。
(2)脳転移のない非小細胞肺がん患者:16人
(3)性別:女性21人、男性5人
(4)年齢:53~82歳(平均71.7歳)
(5)喫煙歴:有り0人、過去有り10人、無し16人
(6)発症時期:初発18人、再発8人
(7)脳転移:有り10人(図1A)、無し16人(図1B)(脳転移率38.5%)
(8)遺伝子の変異型:Del19型13人、L858R型13人
1.病勢コントロール率(DCR)
DCRは、がん患者の病態コントロールに係る指標であり、がんの縮小効果だけでなく、がんの大きさの不変も含む。
部分奏効(PR):がんの大きさが30%以上縮小し、それが4週間続いた状態
安定(SD):PRとPDの間の状態
進行(PD):がんの大きさが20%以上増加
奏効率(ORR)は、腫瘍縮小効果があった割合である。具体的には、RECIST評価における、CT(コンピュータ断層撮影)検査で病巣が完全に消失した完全奏効(CR)と、腫瘍径にして70%に縮小した部分奏効(PR)の合計で効果を判定する。末期非小細胞肺がんの他の臓器への転移の有無、他の臓器へ転移したがんの大きさ、脳への転移の有無、脳転移がんの大きさの変化についても判定した。
図2に示した副作用(下痢、発疹、口内炎、爪の異常など)の各項目について発現率5%以上の副作用の症例数を決定する。
本発明の組み合わせ医薬品の投与による効能は、(脳転移を有していない)末期非小細胞肺がん患者と脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に対する総合的な評価として示す。
Claims (5)
- 末期非小細胞肺がん患者における脳転移を抑制するための、又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者における脳腫瘍サイズを増大させないための組み合わせ医薬品であって、有効成分として、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクス及び1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブを含む、組み合わせ医薬品。
- 前記非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体(EGFR)にDel19型もしくはL858R型の遺伝子変異を有する、請求項1に記載の組み合わせ医薬品。
- 前記用量のウベニメクス及び前記用量のアファチニブを含むキット製剤又は配合製剤である、請求項1又は2に記載の組み合わせ医薬品。
- カプセル剤、錠剤又は顆粒剤などの経口投与形態である、請求項3に記載の組み合わせ医薬品。
- 末期非小細胞肺がん患者における脳転移を抑制するための、又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者における脳腫瘍サイズを増大させないための請求項1~4のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬品の製造における、成人に対し1投与単位あたり約10mg/日の用量のウベニメクス及び1投与単位あたり約20mg/日の用量のアファチニブの使用。
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