TW201625243A - 用於治療黑素瘤之藥物組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於維羅非尼與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑XL888之組合，其用於治療需要此類治療之患者的黑素瘤，尤其BRAF V600突變黑素瘤。

Description

用於治療黑素瘤之藥物組合
本發明係關於維羅非尼(vemurafenib)與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑XL888之組合，其用於治療需要此類治療之患者的黑素瘤，尤其轉移性BRAF V600突變黑素瘤。
根據美國癌症學會(American Cancer Society)的資料，皮膚癌為目前為止最常見之癌症類型。黑素瘤在皮膚癌病例中佔小於2%，但引起大多數皮膚癌死亡。在美國，在2014年將診斷出約76,100例新的黑素瘤，且預期約9,710人死於黑素瘤。雖然早期黑素瘤患者可用手術成功治療，但少數會產生階段IV黑素瘤。在以往，階段IV黑素瘤之患者的預後一直為不良的。中值存活期小於1年，且5年總體存活率小於10%。
在2011年之前，在美國使用達卡巴嗪(dacarbazine)及白介素-2(IL-2)來治療階段IV黑素瘤患者。近年來，所有黑素瘤中約一半具有BRAF基因突變之發現已刺激用於治療黑素瘤之BRAF抑制劑之發展。其中最著名的為維羅非尼(Zelboraf)。
維羅非尼已由FDA批准按每天兩次給與960mg來治療具有含BRAF V600突變之不可切除或轉移性黑素瘤之患者。然而，儘管在大多數BRAF突變相關黑素瘤中由維羅非尼實現之存活有所增加，但研究者已在攝入該藥物之許多患者中觀測到維羅非尼抗性。平均而言，抗性在最初使用之7個月內產生。抗性通常並非係由於B-RAF中之進 一步適應性突變，而係由於編碼其他蛋白質之基因的突變。
因此，對研發限制或防止在正在用維羅非尼治療之黑素瘤患者中之化學治療抗性之新療法存在需要。
本發明滿足此等及其他需要，本發明係有關一種治療具有BRAF V600突變之不可切除或轉移性黑素瘤(「BRAF V600突變黑素瘤」)之方法，其包括向需要此類治療之患者投與一組合，該組合包含與有效量之熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽組合的有效量之維羅非尼。
在一個態樣中，本發明係關於治療BRAF V600突變黑素瘤之方法，其包括向需要此類治療之患者投與包含與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽組合之維羅非尼的組合，其中維羅非尼係按至多960mg每天兩次經口給藥，且XL888係按至多120mg每週兩次經口給藥。在此態樣之一個實施例中，XL888係按至多105mg每週兩次經口給藥。在另一實施例中，XL888係按至多90mg每週兩次經口給藥。在此態樣之另一實施例中，XL888係按至多75mg每週兩次經口給藥。在此態樣之另一實施例中，XL888係按至多60mg每週兩次經口給藥。在此態樣之另一實施例中，XL888係按至多45mg每週兩次經口給藥。在此態樣之另一實施例中，XL888係按至多30mg每週兩次經口給藥。
在一個實施例中，維羅非尼係以每天兩次至多960mg之劑量投與，且熱休克蛋白(HSP90)抑制劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽係以每週兩次90mg或更小之劑量投與。
以下顯示維羅非尼之結構。
關於維羅非尼之給藥及相關治療資訊可在www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction=Search.DrugDetails(於2014年10月14日最後一次訪問)自FDA獲得。
以下顯示XL888之結構。
XL888具體揭示並主張於WO 2009/055077中，該專利之全部內容以引用的方式併入本文中。XL888另外描述於Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,22(2012)5396-5404中。
XL888為HSP90之有效小分子抑制劑。HSP90客戶蛋白包括為腫瘤細胞生長及存活所需之野生型或突變體致癌蛋白，包括HER2、EGFR、CDK4、CRAF、AKT、c-MET、BRAF、HIF-1α及p53。HSP90客戶為介導對諸如維羅非尼之BRAF抑制劑之抗性的分子中間物。HSP90抑制可消除早期治療劑逸出及所獲得之BRAFi抗性之複雜性。為此，維羅非尼抗性中所牽涉之信號傳導蛋白為HSP90之客戶。HSP90由XL888抑制可幫助恢復對維羅非尼之敏感性。Clinical Cancer Research,2012；DOI：10.1158/1078-0432.CCR-11-2612。
根據本文所揭示之劑量及時程之維羅非尼與XL888之組合具有一或多種所需屬性，包括該組合之抗癌特性與單藥劑治療相比之改良；該組合之副作用特性與單藥劑治療相比類似或有所降低；該組合之給藥加載量與單藥劑治療相比類似或有所降低；及所獲得之對該組合之抗性與單藥劑治療相比有所降低。
如以上所指出，本發明係關於一種治療BRAF V600突變黑素瘤之方法，其包括投與與有效量之HSP90抑制劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽組合的有效量之維羅非尼。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由XL888及醫藥學上可接受之無機或有機酸製備之鹽。適合之酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；以及有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲基苯磺酸、水楊酸及其類似物。
XL888典型地係以包含醫藥學上可接受之載劑的膠囊或錠劑形式向患者投與。醫藥學上可接受之載劑可含有不不當地抑制本文所描述之化合物的生物活性之惰性成分。醫藥學上可接受之載劑應為生物相容的，亦即無毒、非炎性、非免疫原性且在向個體投與後不含其他不需要之反應。可使用標準醫藥調配技術，諸如描述於REMINGTON,J.P.,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.,第17版，1985)中之彼等。適合用於非經腸投與之醫藥載劑包括例如無菌水、生理鹽水、抑菌鹽水(含有約0.9% mg/ml苯甲醇之鹽水)、磷酸 鹽緩衝鹽水、漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏乳酸鹽(Ringer's-lactate)及其類似物。用於將組合物封裝於諸如硬明膠或環糊精之包衣中之方法為此項技術中已知的。參見BAKER等人，CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS,(John Wiley and Sons,1986)。
如本文所用，術語「有效量」係指本文所描述之化合物足以減輕或改善疾病或病症之嚴重性、持續時間、進展或發作；延遲疾病或病症之發作；延遲或停止疾病或病症發展；引起疾病或病症消退；預防或延遲與疾病或病症相關之症狀的復發、發展、發作或進展；或者增強或改良另一療法之治療效果之量。在本發明之一個實施例中，疾病或病症為增生性病症。向個體投與之化合物之精確量將取決於以下因素：投藥模式、疾病或病狀之類型及嚴重性以及個體之特徵，諸如總體健康、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。舉例來說，對於增生性疾病或病症，有效量之確定亦將取決於細胞增殖之程度、嚴重性及類型。熟練技術人員將能够依據此等及其他因素確定適當劑量。當與其他治療劑共投與時，例如當與抗癌劑共投與時，任何其他治療劑之「有效量」將取決於所用藥物之類型。經批准治療劑之適合劑量為已知的，且可由熟練技術人員根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所用化合物之量來調節。在未明確指出量之情况下，應假定為有效量。以下在本文中提供本文所描述之化合物之有效量的非限制性實例。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指因投與一或多種療法(例如一或多種治療劑，諸如本發明之化合物)而產生之疾病或病症之進展、嚴重性及/或持續時間之減輕或改善；疾病或病症之發作的延遲；或疾病或病症之一或多種症狀(較佳一或多種可辨別症狀)的改善。術語「治療(treat/treatment/treating)」亦涵蓋降低發 生疾病或病症之風險及延遲或抑制疾病或病症之復發。在一個實施例中，所治療之疾病或病症為增生性病症，諸如癌症。在特定實施例中，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指改善疾病或病症之至少一種可量測物理參數，諸如未必可由患者辨別之腫瘤的生長。在其他實施例中，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指物理上藉由穩定可辨別症狀、生理上藉由穩定物理參數或兩者抑制例如增生性病症之疾病或病症之進展。在另一實施例中，術語「治療(treat/treatment/treating)」增生性疾病或病症係指減小或穩定腫瘤尺寸或癌細胞計數及/或延遲腫瘤形成。在另一實施例中，術語「治療(treat/treating/treatment)」亦涵蓋以預防性手段形式向具有本文所描述之任何疾病或病症傾向(遺傳或環境)之患者投與本文所描述之化合物。
如本文所用，術語「協同」係指本文所描述之化合物與另一治療劑之組合，其當一起攝入時比個別療法之相加作用更有效。療法之組合(例如治療劑之組合)的協同作用允許使用較低劑量之一或多種治療劑及/或較不頻繁地向具有例如增生性病症之疾病或病症的個體投與藥劑。使用較低劑量之一或多種治療劑及/或較不頻繁地投與治療劑的能力使與向個體投與藥劑相關之毒性降低，而不會減弱疾病或病症之治療中的療法之功效。此外，協同作用可在例如增生性病症之疾病或病症之預防、管理或治療中產生改良之藥劑功效。最後，療法之組合的協同作用可避免或降低與單獨使用任一治療劑相關之有害或不想要的副作用。
如本文所用，片語「副作用」涵蓋治療劑之不想要及有害之作用。副作用總是不想要的，但不想要的作用未必有害。治療劑之有害作用對個體而言可為有害的或不適的或危險的。副作用包括發熱、寒顫、昏睡、胃腸道毒性(包括胃及腸潰瘍及糜爛)、噁心、嘔吐、神經 毒性、腎毒性、腎臟毒性(包括諸如乳頭狀壞死及慢性間質性腎炎之病狀)、肝臟毒性(包括升高之血清肝臟酶含量)、骨髓毒性(包括白血球減少、骨髓抑制、血小板減少及貧血)、口乾、金屬味、妊娠延期、虛弱、嗜眠、疼痛(包括肌肉疼痛、骨疼痛及頭痛)、脫髮、無力、眩暈、錐體外症狀、靜坐不能、心血管紊亂、視力障礙及性功能障礙。
如本文所用，術語「以組合形式」係指使用超過一種治療劑。使用術語「以組合形式」不限制向具有增生性病症之疾病或病症的個體投與治療劑維羅非尼及XL888之順序。
第一治療劑維羅非尼係經口投與。FDA推薦之維羅非尼劑量為每天兩次攝入960mg，典型地在進餐或不進餐之情况下分開約12小時攝入。劑量降低可為管理症狀性有害藥物反應所必需的。典型地，劑量降低不產生每天兩次低於480mg之劑量。因此，在一個實施例中，每天兩次向患者投與960mg維羅非尼。在另一實施例中，每天兩次向患者投與720mg維羅非尼。在另一實施例中，每天兩次向患者投與480mg維羅非尼。
第二治療劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽亦經口投與。XL888係每週兩次投與。「每週兩次」意謂每七天時間段內兩次。因此，舉例來說，「每週兩次」可意謂第1劑量發生在一週七天之第1天而第2劑量發生在第3天。或者，「每週兩次」可意謂第1劑量發生在一週七天之第1天而第2劑量發生在第4天。在一個實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為30mg每週兩次。在另一實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為45mg每週兩次。在另一實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為60mg每週兩次。在另一實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為75mg每週兩次。在另一實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為90 mg每週兩次。在另一實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為105mg每週兩次。在另一實施例中，XL888或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為120mg每週兩次。
XL888或其醫藥學上可接受之鹽可在投與維羅非尼之前、與其同時或在其之後投與。因此，XL888或其醫藥學上可接受之鹽可在投與維羅非尼之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時)；與其同時；或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時)投與。
如本文所用，術語「療法」可指可用於預防、治療、管理或改善例如增生性病症之疾病或病症或其一或多種症狀之任何方案、方法及/或藥劑。
如本文所用，「方案」包括給藥時程及給藥方案。本文之方案為使用及包括治療方案之方法。
如本文所用，「實質上」包含化合物之組合物意謂該組合物含有超過約80重量%、更佳超過約90重量%、甚至更佳超過約95重量%且最佳超過約97重量%之該化合物。
本文所描述之化合物係根據其化學結構及/或化學名稱進行定義。在藉由化學結構與化學名稱來提及化合物，而化學結構及化學名稱衝突之情况下，化學結構決定化合物之身份。
當向患者(例如非人類動物，用於獸醫學用途或用於改良家畜；或人類，用於臨床用途)投與時，本文所描述之化合物係以分離形式或以於醫藥組合物中之分離形式投與。如本文所用，「分離」意謂本文所描述之化合物與以下其他組分分離：(a)天然來源，諸如植物或細胞，較佳細菌培養物，或(b)合成有機化學品反應混合物。較佳 地，本文所描述之化合物係經由習知技術純化。如本文所用，「純化」意謂當分離時，分離物含有以呈立體異構體混合物形式或呈非對映異構或對映異構純分離物形式之分離物的重量計至少95%、較佳至少98%之本文所描述之化合物。
僅涵蓋彼等產生穩定結構之取代基選擇及組合。此類選擇及組合將對一般熟習此項技術者而言顯而易見且可未經過多實驗而確定。
在另一態樣中，本文所描述之組合療法可包含一或多種其他抗癌治療劑，其可具有相同或不同作用機制。舉例來說，可修改維羅非尼與XL888之組合以併入黑素瘤之其他治療。舉例來說，可修改維羅非尼與XL888之組合以併入MEK抑制劑。此類MEK抑制劑為此項技術中已知的且包括例如化合物考美替尼(cobimetinib)。考美替尼揭示於WO 2007/044515中。考美替尼與維羅非尼組合來治療黑素瘤當前處於III期研發階段。在組合中，維羅非尼按960mg每天兩次給藥，且考美替尼按60mg21天給藥且7天停藥(21/7)。
實施例
實施例1. 一種治療u BRAF V600突變黑素瘤之方法，其包括向需要此類治療之患者投與包含與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽組合之維羅非尼的組合，其中維羅非尼係按至多960mg每天兩次經口給藥，且XL888係按至多90mg每週兩次經口給藥。
實施例2. 如實施例1之方法，其中維羅非尼係按480mg每天兩次經口給藥。
實施例3. 如實施例1之方法，其中維羅非尼係按720mg每天兩次經口給藥。
實施例4. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按120mg每週兩次經口給藥。
實施例5. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按90mg每週兩次經口給藥。
實施例6. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按105mg每週兩次經口給藥。
實施例7. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按75mg每週兩次經口給藥。
實施例8. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按60mg每週兩次經口給藥。
實施例9. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按45mg每週兩次經口給藥。
實施例10. 如實施例1-3之方法，其中XL888係按30mg每週兩次經口給藥。
實施例11. 如實施例1-8之方法，其中維羅非尼及XL888各自以單獨的醫藥學上可接受之組合物形式存在，且該等組合物係同時投與。
實施例12. 如實施例1-11之方法，其中維羅非尼及XL888各自以單獨的醫藥學上可接受之組合物形式存在，且該等組合物係連續投與。
實施例13. 一種治療人類患者之黑素瘤之方法，其包括向患者投與有效量之維羅非尼與XL888或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其中與維羅非尼針對人類患者之該黑素瘤的最大耐受劑量或單獨XL888針對人類患者之該黑素瘤的最大耐受劑量相比，維羅非尼與XL888之組合針對人類患者之該黑素瘤具有較大抗癌活性。
實施例14. 如實施例1之方法，其中與各藥物單獨針對人類患者之該黑素瘤的最佳劑量相比，維羅非尼與XL888之組合針對人類患者之該黑素瘤具有較大抗癌活性。
藉由參考以下所詳述之說明性實例可更充分理解本發明，該等 說明性實例旨在例示本發明之非限制性實施例。
實例
雖然選擇性BRAF抑制劑維羅非尼在轉移性BRAF V600突變黑素瘤患者中為臨床上具活性的，但抗性為常見的。多個抗性機制涉及HSP90客戶，且臨床前資料顯示使用與HSP90抑制劑XL888共同進行之治療消除抗性。在此正在進行之研究中正在不可切除之階段III/IV BRAF V600突變黑素瘤患者中研究維羅非尼(960mg，每天兩次)與逐步增加劑量組群之XL888(30mg、45mg、90mg、135mg，每週兩次)之組合。
主要終點為安全性及最大耐受劑量(MTD)之確定。劑量限制毒性(DLT)定在頭8週內義為相關3級或更高級有害事件。次要終點包括客觀反應(RECIST 1.1)、存活率及藥效動力學生物標記。
已招募十五個患者(組群1-3，各自n=3；組群4，n=6)；中值年齡為60歲，73%為男性，且主要處於階段IV(IIIC(1)、M1A(2)、M1B(2)及M1C(10))。在組群1中，維羅非尼係按960mg每天兩次給藥，且XL888係按30mg每週兩次給藥。在組群2中，維羅非尼係按960mg每天兩次給藥，且XL888係按45mg每週兩次給藥。在組群3中，維羅非尼係按960mg每天兩次給藥，且XL888係按90mg每週兩次給藥。在組群4中，維羅非尼係按960mg每天兩次給藥，且XL888係按135mg每週兩次給藥。
共同有害事件中之大多數正如關於維羅非尼所料；例如厭食、疲勞、關節痛及皮疹。在所有劑量含量下均可見腹瀉及視覺變化，其中最高比率可見於組群4中。此等脫靶效應以中斷療法來解決。DLT僅產生於組群4中(3級腹瀉及胰腺炎)，而MTD尚未確定。在較高劑量組群中可見較少繼發性皮膚贅瘤。在11/13可評估患者中觀測到客觀反應(85%；95% CI：55-98%)，包括2例CR。此外，經歷殘餘疾病及 病變切除之具有PR之一個階段IIIC患者未顯示有活力腫瘤細胞。所估計之6個月及12個月PFS分別為63%(95% CI：28-84%)及39%(95% CI：11-68%)。
總體來說，觀測到具有可管理毒性特性之早期有希望之臨床活性。將招募其他患者以更好地確定MTD及生物標記終點之評估。
已出於清楚及理解之目的藉由說明及實例在一定程度上詳細描述前述揭示內容。已關於各種特定及較佳實施例及技術描述本發明。然而，應瞭解可在保持在本發明之精神及範疇內的同時作出許多變化及修改。熟習此項技術者將清楚可在隨附申請專利範圍範圍內實踐變化及修改。因此，應瞭解，以上描述旨在為說明性而不具限制性。因此，本發明之範疇不應參考以上描述來確定，而應替代地參考以下隨附申請專利範圍以及此類申請專利範圍授權之等效物之全部範疇來確定。

Claims (14)

  1. 一種治療BRAF V600突變黑素瘤之方法，其包括向需要此類治療之患者投與包含與熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑XL888或其醫藥學上可接受之鹽組合之維羅非尼的組合，其中維羅非尼係按至多960mg每天兩次經口給藥，且XL888係按至多90mg每週兩次經口給藥。
  2. 如請求項1之方法，其中維羅非尼係按480mg每天兩次經口給藥。
  3. 如請求項1之方法，其中維羅非尼係按720mg每天兩次經口給藥。
  4. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按120mg每週兩次經口給藥。
  5. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按105mg每週兩次經口給藥。
  6. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按90mg每週兩次經口給藥。
  7. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按75mg每週兩次經口給藥。
  8. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按60mg每週兩次經口給藥。
  9. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按45mg每週兩次經口給藥。
  10. 如請求項1至3之方法，其中XL888係按30mg每週兩次經口給藥。
  11. 如請求項1至10之方法，其中維羅非尼及XL888各自以單獨的醫 藥學上可接受之組合物形式存在，且該等組合物係同時投與。
  12. 如請求項1至10之方法，其中維羅非尼及XL888各自以單獨的醫藥學上可接受之組合物形式存在，且該等組合物係連續投與。
  13. 一種治療人類患者之黑素瘤之方法，其包括向該患者投與有效量之維羅非尼與XL888或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其中與維羅非尼針對該人類患者之該黑素瘤的最大耐受劑量或單獨XL888針對該人類患者之該黑素瘤的最大耐受劑量相比，維羅非尼與XL888之該組合針對該人類患者之該黑素瘤具有較大抗癌活性。
  14. 如請求項1之方法，其中與各藥物單獨針對該人類患者之該黑素瘤的最佳劑量相比，維羅非尼與XL888之該組合針對該人類患者之該黑素瘤具有較大抗癌活性。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2939546C (en) 2014-02-14 2023-01-17 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
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ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2927656C (en) 2005-10-07 2019-09-24 Exelixis, Inc. Mek inhibitors and methods of their use
PL2074120T3 (pl) 2007-10-25 2010-08-31 Exelixis Inc Związki tropanu
WO2014107718A2 (en) * 2013-01-07 2014-07-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Heat shock protein (hsp) inhibition and monitoring effectiveness thereof

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