CN116115623B - 2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用 - Google Patents
2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，提供了2'‑岩藻糖基乳糖(2’‑Fucosyllactose，2'‑FL)作为一种抗肿瘤辅助药物的应用，与常规抗肿瘤药物联用，尤其是与吡咯替尼联用，可以显著提高吡咯替尼的抗乳腺癌疗效，同时显著缓解药物相关肠道损伤。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用。
背景技术
乳腺癌目前成为全球发病率第一的恶性肿瘤，20％～30％的乳腺癌组织中人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达，HER2阳性乳腺癌预后差，抗HER-2靶向治疗成为改善该型乳腺癌预后的主要治疗方式。抗HER2靶向药物可分为抗体大分子药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase inhibitors，TKI)，抗体偶联化疗药物(恩美曲妥珠单抗、DS-8201)。其中马来酸吡咯替尼片(Pyrotinib Maleate Tablets)是中国自主研发的1.1类创新药，国内首个原研EGFR/HER2靶向药物，也是中国首个凭借Ⅱ期临床研究获CFDA有条件批准上市的创新药。吡咯替尼作为国产药物，打破了进口企业对HER2治疗的垄断情况，自2018年上市以来，已使无数中国晚期乳腺癌患者受益。吡咯替尼作为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物，其特点为“小分子、不可逆”，它是能透过血脑屏障的，对脑转移患者有较好的疗效；与ATP结合位点永久结合，作用是不可逆的，激酶抑制作用更强。2018年8月，吡咯替尼在中国获得有条件上市，用于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。在2019-2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南中，吡咯替尼以1A类证据级别被推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗；同时以2A证据被推荐用于一线治疗。2020年7月，该药获得国家药品监督管理局NMPA完全批准，可联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。目前正获得中国国家药监局药品审评中心(CDE)受理的新适应症可能为：联合曲妥珠单抗加多西他赛，术前治疗早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌。特别需要注意，临床在使用吡咯替尼过程中，出现大量消化道副反应的报道，主要表现为不同程度的腹泻，严重影响患者用药依从性，并最终导致吡咯替尼减量甚至终止。
如何提高吡咯替尼单药的有效性，同时尽可能的减轻其肠道副作用，是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供2'-岩藻糖基乳糖在医药方面的另一新用途，具体提供2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用，可以显著提高吡咯替尼的抗肿瘤疗效，同时显著缓解药物相关肠道损伤。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：
2'-岩藻糖基乳糖(2'-Fucosyllactose，2'-FL)作为人母乳低聚糖(Human MilkOligosaccharides，HMOs)的重要组成部分，主要在促进肠道及免疫系统发育、抑制炎症、维持微生态稳定等方面发挥作用。含有人工合成的2'-FL的婴儿奶粉已在欧美取得许可，并已进入我国相关政策征询目录大量研究证实，浓度不高于1mg/ml的2'-FL，具有良好的安全性与耐受性。
本发明第一方面提供了2'-岩藻糖基乳糖在医药方面的另一新用途，具体提供2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用。
所述肿瘤是实体瘤，所述实体瘤选自：乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌、肾癌、头颈部肿瘤、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌或脑癌，优选地，所述实体瘤选自：乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌或脑癌，更优选地，所述脑癌选自：脑膜瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质瘤)或髓母细胞瘤。
所述常规抗肿瘤药物大体包括但不限于化疗药、靶向治疗药物及免疫治疗药物等。
所述化疗药物为5-氟尿嘧啶或卡培他滨(希罗达)，5-氟尿嘧啶或卡培他滨为同一类型的常见化疗药物。其机制为抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA的合成；只不过前者需要静脉给药，后者口服即可。
所述靶向治疗药物为抗HER2药物，抗HER2药物为乳腺癌临床最广泛使用的靶向药物，包括注射用曲妥珠单抗(赫赛汀)或马来酸吡咯替尼(艾瑞妮)等。
吡咯替尼为抗HER2靶向药物，其作用位点为HER2细胞内的磷酸化位点，抑制其磷酸化(酪氨酸激酶抑制剂，TKI)类。
赫赛汀为抗HER2靶向药物，其作用位点为HER2细胞外区域，起到竞争性抑制的作用。
抗PD-1药物为免疫治疗药物的一种，常见抗PD-1药物为帕博利珠单抗或信迪利单抗，肿瘤细胞会通过PD-1/PD-L1轴抑制免疫系统功能，因此，使用抗PD-1药物可以破坏这一免疫抑制作用，提高免疫系统功能，最终发挥抗肿瘤作用。
2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合可以用于制备治疗乳腺癌、肺癌、结肠癌或胃癌的药物。
2'-岩藻糖基乳糖与常规抗肿瘤药物可以单独分开使用，或者制备成药物组合物。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括2'-岩藻糖基乳糖及常规抗肿瘤药物，2'-岩藻糖基乳糖与常规抗肿瘤药物的质量比为1：1～5：1。
进一步地，所述常规抗肿瘤药物为吡咯替尼，2'-岩藻糖基乳糖与吡咯替尼的质量比为3：1～5：1。
本发明第三方面提供了一种药物制剂，所述药物制剂由治疗有效量的2'-岩藻糖基乳糖及常规抗肿瘤药物组合物和药学上可接受的载体制成。
所述药物制剂为口服制剂、片剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂或糖衣包膜。所述口服制剂是口服液。
最后，本发明通过在不同品系雄性小鼠结肠癌模型中，将2'-岩藻糖基乳糖与抗PD-1药物联合使用，进一步拓展并进一步强化了2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物，其使用范围具备向不同瘤种及性别拓展的可能性。
本发明的优点和积极效果是：
1.本发明2'-FL作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用能够显著提高吡咯替尼对Her-2阳性乳腺癌肿瘤发生早期的抑制作用。
2.本发明2'-FL作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用能够显著提高吡咯替尼对Her-2阳性乳腺癌肿瘤进展期的抑制作用。
3.本发明2'-FL作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用对乳腺癌细胞增殖的抑制发挥联合治疗功效。
4.本发明2'-FL作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用能够显著缓解吡咯替尼引发的小肠损伤。
5.本发明2'-FL作为一种抗肿瘤辅助药物与抗PD-1药物联合使用，可以显著抑制结肠癌肿瘤的增殖。
附图说明
图1为联合使用吡咯替尼与2'-FL、单独使用吡咯替尼、不使用药物治疗在Her-2阳性乳腺癌发生早期对肿瘤的抑制效果对比图；
图2为联合使用吡咯替尼与2'-FL、单独使用吡咯替尼、不使用药物治疗在Her-2阳性乳腺癌发生进展期对肿瘤的抑制效果对比图；
图3为联合使用吡咯替尼与2'-FL、单独使用吡咯替尼、不使用药物治疗在指标Ki-67上的对比图；
图4为联合使用吡咯替尼与2'-FL、单独使用吡咯替尼、不使用药物治疗在小肠绒毛长度及杯状细胞数目上的对比图。
图5为联合使用抗PD-1药物与2'-FL、单独使用抗PD-1药物在结肠癌肿瘤发生进展期对肿瘤的抑制效果对比图。
具体实施方式
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。需要指出的是，除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明借助小鼠荷瘤模型，评估吡咯替尼单独使用，与2'-FL联合使用，其抗肿瘤疗效及肠道副反应的差异，进而发现联合使用2'-FL，可以显著提高吡咯替尼的抗肿瘤疗效，同时显著缓解药物相关肠道损伤。
以下实施例中，2'-岩藻糖基乳糖(2'-Fucosyllactose，2'-FL)来源于日本GLYCARBO公司(上海上海惠诚生物科技有限公司分装并销售)。
将2'-FL配成浓度为1mg/ml的水溶液，给予小鼠的用量是5ml/只/天(自然饮水)。
吡咯替尼小鼠用药量＝人体用药量÷0.081。通常，患者常规给予吡咯替尼400mgPOQd，按照60kg女性计算，其大致浓度为6.67mg/kg；小鼠用量即为
6.67mg/kg÷0.081≈80mg/kg(即每10g体重，给予0.8mg药物)。将吡咯替尼与蒸馏水配制为10mg/ml工作液(每10ul含有0.1mg药物)，根据小鼠体重(每10g体重，给予80ul工作液)，每天给予相应体积的吡咯替尼工作液灌喂。
2'-岩藻糖基乳糖与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合使用，小鼠实验中，给予小鼠的用量是5ml/只/天，灌喂；5-FU用量是：250mg/kg单次腹腔注射(即每10g体重，给予2.5mg药物)。
2'-岩藻糖基乳糖与抗PD-1药物联合使用，小鼠实验中，给予小鼠的用量是5ml/只/天，灌喂；基于文献报道及国际公认小鼠给药剂量，抗PD-1药物10mg/kg(即每10g体重，给予0.1mg药物，药物购自BioCell公司，药物为液体状态，因不同批次浓度不同，不同包装药品注射体积略有差异)隔天一次，腹腔注射。
肿瘤体积测量方法：每日定时由固定人员使用相同游标卡尺测量肿瘤长径及短径，根据如下公式计算体积
体积(mm3)＝(长径*短径2)÷2
实施例1
将小鼠源性Her-2阳性细胞Tubo以2*106个细胞溶解于1mlPBS的密度，按照每只小鼠100ul(每只小鼠接种2*105个细胞)接种于BALB/C小鼠背部，联合治疗组于第4天开始给予口服2'-FL预处理三天，每天每只接受5mg2'-FL。并持续至实验结束；联合治疗组与吡咯替尼单药组于第7天开始每天给予吡咯替尼灌喂，连续7天。如图1所示，单独给予的2'-FL对肿瘤增殖未见显著影响，第7天各组肿瘤体积无统计学差异。与空白对照相比，吡咯替尼单药及联合治疗组，均显著抑制了肿瘤增殖，与现有报道一致。单独对比吡咯替尼单药与联合2'-FL组，可见无论肿瘤实际体积以及体积变化率，联合2'-FL后，肿瘤增殖水平得到显著抑制，具有统计学差异。因此说明，在早期Her-2阳性乳腺癌中，吡咯替尼联合2'-FL口服治疗，可以取得更加显著的疗效，肿瘤消减速度显著提高。
实施例2
将小鼠源性Her-2阳性细胞Tubo以2.5*106个细胞溶解于1mlPBS的密度，按照每只小鼠100ul(每只小鼠接种2.5*105个细胞)接种于BALB/C小鼠背部，接种后第14天开始吡咯替尼治疗，联合治疗组给予2'-FL预处理3天并持续至实验结束。结果如图2所示，预处理三天后，两组小鼠肿瘤体积未见显著差异，再次说明2'-FL对肿瘤增殖未见显著影响。连续治疗5天后，联合治疗组小鼠肿瘤体积下降速度显著优于单独给药组，因此说明，在晚期或进展期Her-2阳性乳腺癌中，吡咯替尼联合2'-FL口服治疗，可以取得更加显著的疗效，肿瘤消减速度显著提高。
将治疗后小鼠肿瘤剥离，并进行细胞增殖相关指标Ki-67免疫组化染色，结果如图3所示，联合治疗组肿瘤体积显著小于吡咯替尼单药组，同时上述两组均显著优于空白对照组。免疫组化染色及评分显示，2'-FL显著促进了吡咯替尼对细胞增殖能力的抑制，具体表现为与增殖相关的Ki-67着色数目及强度在吡咯替尼单药及联合治疗组均显著低于空白对照，同时联合治疗组中Ki-67阳性比例进一步低于吡咯替尼单药组。上述结果证实2'-FL通过提高吡咯替尼对乳腺癌细胞增殖的抑制发挥联合治疗功效。
小肠的功能包含营养吸收以及屏障保护，其中绒毛长度与其吸收功能显著相关，而Muc-2阳性的杯状细胞数目，决定了小肠粘液分泌的水平，进而影响其屏障功能。如图4所示，与空白对照相比，吡咯替尼单药组，小肠绒毛长度及杯状细胞数目均显著降低，与临床报道的肠道副反应相一致；在给予了2'-FL联合治疗后，绒毛长度及杯状细胞数目均显著回升，小肠功能得到显著保护，肠道副反应程度显著下降。
为了方便使用，可以将2'-岩藻糖基乳糖与吡咯替尼按照质量比为3：1～5：1制成一种药物制剂，该药物制剂除了包括2'-岩藻糖基乳糖与吡咯替尼外，还包括药学上可接受的载体。将药物制剂制成口服制剂、片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂或糖衣包膜。
实施例3
将小鼠源性结肠癌MC-38细胞，以5*106个细胞溶解于1mlPBS的密度，按照每只小鼠100ul(每只小鼠接种5*105个细胞)接种于C57BL6雄性小鼠背部，接种后第14天开始给予抗PD-1药物(鼠源性anti-MousePD-1，CD279)腹腔注射，隔天一次，共计3次治疗。联合治疗组在抗PD-1治疗同时，额外给予2'-FL溶于水投喂，直至实验结束。每天定时测量肿瘤长短径，计算体积。结果如图5所示，隔天给药3次后，联合治疗组小鼠肿瘤体积增殖比例显著低于单独给药组，具有统计学差异。值得注意的是，本部分研究较常规同类型研究，给予更多的肿瘤细胞接种，同时较晚的给予抗PD-1治疗，意在探讨极端情况下，即针对晚期/进展期不可切除结肠癌的治疗效果。基于动物伦理学要求，在如此大剂量接种肿瘤细胞且长时间生长后，如果持续21天，肿瘤体积严重影响动物生存质量并且会危机动物生存，因此本研究未设立阴性对照组(单纯接种肿瘤，未施加任何抗肿瘤处理)。结果提示：联合2'-FL后，给予抗PD-1药物取得更加显著的疗效，可以显著抑制结肠癌肿瘤的增殖。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合用于制备治疗Her-2阳性乳腺癌的药物的用途。
2.一种药物组合物，其特征在于，包括2'-岩藻糖基乳糖及吡咯替尼，2'-岩藻糖基乳糖与吡咯替尼的质量比为3：1～5：1。
3.一种药物制剂，所述药物制剂由治疗有效量的权利要求2中所述的药物组合物和药学上可接受的载体制成。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于：所述口服制剂为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102497869A (zh) * | 2009-07-15 | 2012-06-13 | N.V.努特里奇亚 | 作为具有新功能益处的母乳等同性不可消化低聚糖的岩藻糖基乳糖 |
| CN111356461A (zh) * | 2017-10-04 | 2020-06-30 | 加利福尼亚大学董事会 | 免疫调节性低聚糖 |
| CN111973749A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-11-24 | 威海人生药业集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤免疫治疗的药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 2’-岩藻糖基乳糖的功能、合成及应用研究进展;史玉东，等.;食品安全质量检测学报;第13卷(第2期);第511-519页 * |
| 人乳寡糖2′-岩藻糖基乳糖的功能及其全细胞生物合成;邢敏钰， 等.;微生物学报;第62卷(第7期);第2478-2497页 * |
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