JP2018537519A - 癌の治療のための合理的併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月5日に提出された米国仮出願第62/237,470号明細書(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に対する優先権を主張する。
癌細胞及び正常細胞におけるHSP90含有シャペローム複合体の構成の不一致は、当初、上方制御されたメンバーの発現であると考えられていた。しかしながら、現在では、後成的修飾がストレス修飾シャペロームの組成物を指令することが提唱されている。以下を参照されたい:Taldone,T.,Ochiana,S.O.,Patel,P.D.&Chiosis,G.Selective targeting of the stress chaperome as a therapeutic strategy.Trends Pharmacol Sci 35,592−603(2014)及びMollapour,M.&Neckers,L.Post−translational modifications of Hsp90 and their contributions to chaperone regulation.Biochimica et biophysica acta 1823,648−655(2012)。そうではなく、特に翻訳後修飾などの化学的修飾、又はコシャペロン及びアダプタータンパク質の前動員による生化学的変更は、ストレスシャペローム種の明らかな特徴であり得る。その組成物及び安定性は、ネイティブ腫瘍に見出される内在性条件に高度に依存性である可能性があり、細胞環境を破壊又は改変して、分析を容易にする方法には制限があるため、こうしたストレスシャペローム種は、既存の実験室的アプローチによる研究を妨げている。
癌細胞におけるHSP90機能の生物学の理解が近年進歩したにもかかわらず、HSP90の根本的な性質、構造及び機能並びにシャペローム内でのその役割は依然として十分にわかっていない。シャペロームについてのより根本的な理解は、癌治療のための新規の標的療法を開発する上で有益となるであろう。
各Yは、独立にCH又はNであり;
Rは、任意選択で1若しくは複数個のヘテロ原子、又はリンカーを介してN9に結合されたターゲッティング部分を含む水素、C1〜C10アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり;
X4は、水素又はハロゲンであり;
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2であり、ここで、R2は、アルキルであり;
X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロ炭素(trihalocarbon)、チオアルキル、COO−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=SR2、NSO2X5、C=OR2であり、ここで、X5は、F、NH2、アルキル又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル又はO−アルキルであり;
X1は、アリール基の4’及び5’位に配置される、同じでも異なっていてもよい2つの置換基を表し、ここで、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロ炭素(trihalocarbon)、チオアルキル、SO2−アルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=SR2、NSO2X5、C=OR2であり、ここで、X5は、F、NH2、アルキル又はHから選択され、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル若しくはアルコキシであるか、又はX1は、式−O−(CH2)n−O−を有し、ここで、nは、0〜2の整数であり、酸素の一方は5’位で結合され、他方はアリール環の4’−位で結合される。
Y’は、−CH2−又はSであり;X4は、水素又はハロゲンであり;Rは、アミノ窒素上で、任意選択で、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2個の炭素含有置換基により置換されたアミノアルキル部分であり、ここで、アミノアルキル部分中の炭素の総数は、1〜9である。
(a)Z1、Z2及びZ3、の各々は、独立にCH又はNであり;
(b)Yは、CH2、O、又はSであり;
(c)Xa、Xb、Xc及びXdは、原子価を満たすように、CH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、及びジフルオロメチレンから独立に選択され、ここで、X基との各結合は、単一結合又は二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和若しくは不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロ炭素、−チオアルキル、SO2−アルキル、−COO−アルキル、OH又はアルキル−CNであり;
(e)X4は、水素又はハロゲンであり;
(f)Rは、−(CH2)m−N−R10R11R12又は−(CH2)m−N−R10R11であり、ここで、mは、2又は3であり、R10〜R12は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、窒素を含む3員環又はNと任意選択で原子価を満たすための置換基を有する別のヘテロ原子とを含む6員環から独立に選択され、但し、R10〜R12の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容される対イオンをさらに含む。
5.1.1 材料及び方法
細胞株。細胞株は、WCMC又はMSKCCの研究室から取得し、これらは、本来American Type Culture Collection(ATCC)又はDSMZから購入された。供給者の推奨する培養条件に従って細胞を培養した。短いタンデム反復プロファイリングを用いて、細胞を確認した後、マイコプラズマ(mycoplasma)についてテストした。
類似組成物及びサイズの複合体を分離する上でのタンパク質分離の限界を克服するために、本発明者らは、等電点電気泳動とイムノブロッティング能力とを併せ持つキャピラリーベースプラットホームの利点を利用した。Fan,A.C.et al.Nanofluidic proteomic assay for serial analysis of oncoprotein activation in clinical specimens Nat Med 15,566−571(2009)。この方法は、その等電点(pI)に基づいてネイティブ多量体タンパク質複合体を分離するために固定化pH勾配を使用し、従って、特定の抗体を含む固定化複合体のプロービングを可能にする。さらに、上記の方法は、これを実施するのに微量のサンプルのみを使用するため、一次試料の検査が可能になる。
本発明者らは、続いて、抗シャペローム抗体の群を、そのネイティブ形態で標的タンパク質と相互作用したものについてスクリーニングした。本発明者らは、これらの抗体が、シャペロームメンバーの安定した多量体形態を捕捉する傾向がより高いと判断した。これらのネイティブ−コグネイト抗体を用いて、高分子量HSP90複合体の細胞含有量が高いほど、HSP70、HOP、AHA−1、CDC37、HSP40及びHSP110などの他の必須シャペロームの多量体形態も豊富である(図1d、下部)ことが観察された。シャペロームの四次状態はまちまちであったが、各シャペロームメンバーの全体レベルは比較的一定のままであった(図1d、上部)。
5.3.1 材料及び方法
siRNAノックダウン。6ウェルプレート当たり1×106で細胞を平板培養し、ヒトAHS1に対するsiRNA(Qiagen)、又はLipofectamine RNAiMAX試薬(Invitrogen)を含む負の対照でトランスフェクトし、72時間インキュベートした後、さらなる分析に付した。
タイプ1腫瘍中の安定した多量体シャペローム複合体の組成物を明らかにし、それらの成分同士の関係を調べるために、本発明者らは、個々のシャペロームメンバー、すなわちHSP70、HSC70、HOP、及びAHA−1の細胞発現を改変するか、又はHSP90及びHSP70に対して特異的なベイトを用いて複合体参加成分を捕捉した(実施例4を参照されたい)。本発明者らは、免疫欠失によってHSP70又はHSC70のレベルを低減すると、HSC70の低減が、最も頑健な作用を有し、高分子量シャペローム種の再構成が起こった(図2b)。これらの複合体において、免疫ブロッティングにより、HSP40、熱ショック105kDa/110kDaタンパク質1(HS105若しくはHSP110)、及びHSC70相互作用タンパク質(HIP)(別名ST13、腫瘍原性の抑制剤)の量の変化が確認されたが、これらは全て既知のHSC70相互作用コシャペロンである。本発明者らはまた、HSP90、HOP、及び驚くことに、HSP90活性と関連するコシャペロンであるAHA−1及びCDC37のレベルの変化も観察した(図2b)。シャペロームの実質的な再構成は、総シャペロームレベルに若干影響を与えたに過ぎない。本発明者らは、HOPが免疫欠失した溶解物(HSP40、HSP110、及びCDC37の変化を測定することができた)、並びにAHA−1が欠失したもの(HSP70コシャペロン機構に有意な再構築が認められなかった)において同様の結果を見出した。総合すると、これらのデータは、タイプ1細胞中のHSP90及びHSP70シャペロン機構の機能的相互作用を示す(図2a、b)。
5.4.1 材料及び方法
化学ベイトプロテオミクス。PU−H71ビーズ(Moulick,K.et al.Affinity−based proteomics reveal cancer−specific networks coordinated by Hsp90.Nature chemical biology 7,818−826(2011)及びYKビーズ(Rodina et al.,ACS Chem Biol.2014 Aug 15;9(8):1698−705)を他の箇所に記載されるように作製した。PU−H71ビーズプルダウンの場合の20mM HEPES pH7.5、50mM KCl、5mM MgCl2、1%NP40、及び20mM Na2MoO4、又はYKビーズプルダウンの場合の20mM Tris pH7.4、150mM NaCl、及び1%NP40のいずれかでタンパク質抽出物を調製した。サンプルは、PU−H71ビーズと一緒に3〜4時間、又はYKビーズと一緒に4℃で一晩インキュベートした後、洗浄し、SDS−PAGE、続くイムノブロッティング及びウエスタンブロット分析に付した。公開されているプロトコルを用いて、プロテオーム解析を実施した(Moulick,K.et al.Affinity−based proteomics reveal cancer−specific networks coordinated by Hsp90.Nature chemical biology 7,818−826(2011)及びNayar,U.et al.Targeting the Hsp90−associated viral oncoproteome in gammaherpesvirus−associated malignancies.Blood 122,2837−2847(2013)。対照ビーズは、不活性分子を含有した。
本発明者らは、HSP90及びその関連インタラクトーム(Moulick,K.et al.Affinity−based proteomics reveal cancer−specific networks coordinated by Hsp90.Nature chemical biology 7,818−826(2011))、又はHSC70/HSP70及びそのインタラクトーム(Rodina,A.et al.Affinity purification probes of potential use to investigate the endogenous Hsp70 interactome in cancer.ACS Chem Biol 9,1698−1705(2014))を捕捉する化学ベイトを用いて、タイプ1、タイプ2、及び非形質転換細胞から内在性シャペローム複合体を単離した。次に、単離物を主要シャペロームメンバー、特にHSP40及びHSP110などのHSP70、並びにAHA−1及びCDC37などのHSP90の既知調節因子についてプロービングした。さらに、本発明者らは、HSP70とHSP90機構の架橋コシャペロンであるHOPについてもプロービングした(図2a、c)。これらの実験から2つの主要な知見が得られた。第1に、タイプ1腫瘍中のHSP90及びHSC70/HSP70核形成複合体の富化を見出した。対照的に、同じ実験条件下で、タイプ2癌細胞及び非形質転換細胞で単離されたこのような複合体は少なかった。第2に、タイプ1細胞では、予想外なことに、HSP90コシャペロンであるAHA−1及びCDC37は、HSP70指向性ベイト上で富化されたのに対し、HSP110及びHSP40などのHSP70コシャペロンが、HSP90指向性ベイト上で富化されることが判明した。これらの観測結果は、HSP90及びHSP70機構の物理的相互作用を示す(図2a、c)。
5.5.1 材料及び方法
試薬。PU−H71、NVP−AUY−922、SNX−2112、及びYKをはじめとする、本試験で使用するHSP90及びHSP70阻害剤は、以前報告されている通りに合成した(Moulick,K.et al.Affinity−based proteomics reveal cancer−specific networks coordinated by Hsp90.Nature chemical biology 7,818−826(2011)及びTaldone,T.et al.Heat shock protein 70 inhibitors.2.2,5’−thiodipyrimidines,5−(phenylthio)pyrimidines,2−(pyridin−3−ylthio)pyrimidines,and 3−(phenylthio)pyridines as reversible binders to an allosteric site on heat shock protein Journal of medicinal chemistry 57,1208−1224(2014))。STA−9090は、MedKoo Biosciencesから、CUDC−305は、ChemieTekから購入した。
図3aに示すように、固体支持体に結合したPU−H71は、等電点電気泳動によって測定される通り、エピシャペローム形成の量を有効に低減することができた。PU−H71の濃度が増加するにつれて、溶解物中のエピシャペロームの量に明瞭な用量依存的減少が見られた。図3bにおいて、本発明者らは、HSP90阻害剤に対して感受性の細胞におけるエピシャペローム複合体の存在量が、HSP90阻害剤に対して感受性ではない細胞より有意に高いことを示す。図3cにおいて、本発明者らは、HSP90阻害剤PU−H71が、ハウスキーピング、正常細胞HSP90よりも、ストレスHSP90種に対して高い親和性を有するため、適切に標識されたPU−H71を用いて、生存細胞中のストレスHSP90の存在量を定量し得ることを明らかにする。
5.6.1 材料及び方法
原発性乳房腫瘍プロトコル。この試験で使用されるエクスビボプロトコルを図4に概略的に示す。サンプル調製及び処理は、治療薬の前臨床及び臨床試験のための原発性腫瘍及び/又は関連転移のエクスビボ治療応答に詳述されている。Corben AD,Uddin MM,Crawford B,Farooq M,Modi S,Gerecitano J,Chiosis G,Alpaugh ML.J Vis Exp.2014 Oct 2;(92):e52157。
本発明者らは、エクスビボで原発性腫瘍におけるエピシャペロームの機能的重要性を検証した(図5a〜5d)。原発性乳房腫瘍(n=4)(図5a、図5b)及び急性骨髄性白血病(n=40)(図5c、5d)をPU−H71でエクスビボ処理したところ、本発明者らは、安定した多量体エピシャペローム形態を発現するものがPU−H71により最も効果的に殺傷されることを見出した。対照的に、また培養細胞での本発明者らの知見と同様に、タイプ2腫瘍は、ほとんど影響を受けないままであった。AMLサンプル中の乳房試料及び非悪性リンパ腫の場合、隣接する良性組織は、エピシャペロームをほとんど又は全く含有せず、従ってPU−H71に非感受性である(図5a及び5b)。
5.7.1 材料及び方法
フローサイトメトリーアッセイ:以前記載されている通りにPU−FITCアッセイを実施した(Taldone,T.et al.Synthesis of purine−scaffold fluorescent probes for heat shock protein 90 with use in flow cytometry and fluorescence microscopy.Bioorganic&medicinal chemistry letters 21,5347−5352(2011))。手短には、細胞を1μM PU−FITCと一緒に37℃で4時間インキュベートした。次に、細胞をFACSバッファー(PBS/0.5%FBS)で2回洗浄してから、1μg/mlのDAPIを含有するFACSバッファー中に再懸濁させた。処理済み生存AML細胞(DAPI−ve)中のPU−FITCの平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーにより評価した。
本発明者らは、エピシャペローム複合体が豊富な腫瘍の出現率を評価した。本発明者らは、膵臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、及び白血病を含む95の癌細胞株についてPU−FITCを用いたフローサイトメトリーを実施し、約60〜70%が中〜高レベルのエピシャペローム複合体を呈示することを見出した、図6a。この試験を患者の腫瘍サンプルで反復すると、原発性液性腫瘍(n=40)、及びリンパ腫などの固形腫瘍について類似の結果が得られた(図6b及び6c)。これは、腫瘍の過半数が、そのサブタイプ、起源、及び遺伝的背景とは無関係に、エピシャペロームを使用することを証明するものである。これは、腫瘍が異なるレベルのエピシャペローム、従ってエピシャペローム成分の阻害、すなわちHSP90阻害剤などの薬剤の単剤投与に対して異なる感受性を発現することもさらに証明した。
5.8.1 材料及び方法
実施例1に記載した手順を用いて細胞を培養した。タンパク質毒性ストレッサー(例えば、パクリタキセル又はボルテゾミブ)を6時間かけて添加した後、細胞を溶解させた。ネイティブ条件下、ホモジネートを分離のためにゲル上に塗布した。
タンパク質毒性ストレッサーとして化学療法薬を用いる試験の結果を図8a、8b、8e、8f及び10に示す。結果については上のセクション4で論述した。図8dを参照すると、HSP90の生化学的プロフィールをネイティブ条件下で評価した。細胞をパクリタキセルで1時間前処置した後、薬剤を洗い落としてインビボ条件を模倣した。エピシャペロームレベル(標識上部>二量体)は釣鐘状を描き、5〜7時間時点でピークが認められ、その後24時間時点までに内在性レベルまで減少する。
5.9.1 材料及び方法
表示される通りにビヒクル、PU−H71及びドセタキセルの連続的組合せで処理したMiaPaCa2膵臓癌細胞の生存能。Sulforhodamine Bアッセイを用いて、72時間時点での細胞生存能を測定した。
MiaPaCa2膵臓癌細胞を用いた試験の結果を図8cに示す。これらの結果は、上のセクション4で論述した。
5.10.1 材料及び方法
4〜6週齢のnu/nu無胸腺雌マウスをHarlan Laboratoriesから取得した。実験は、全てMSKCCの動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認されたプロトコルに従って実施し、実験動物の適正且つ人道的使用のための委員会指針を遵守した。22ゲージ針を用いて、H1975(3×106細胞)又はMia−Paca2(5×106細胞)をマウスの右脇腹に皮下移植し、増殖させた。全てのマウスは、処置中、その飼料中にドキシサイクリンを投与された。処置前に腫瘍を50〜150mm3の体積に到達させた。マウスは、ランダムにビヒクル、Abraxane(登録商標)、PU−H71又は様々なAbraxane(登録商標)+PU−H71組合せにグループ分けした。投与前にPU−H71の溶液を10mMリン酸バッファー(pH約6.4)中で調製した。予め調製したAbraxane(登録商標)(5mg/ml)を使用した。H1975又はMiaPaca2腫瘍を担持するマウスに、Abraxane(登録商標)(30mg/kg)及び/若しくはPU−H71(75mg/kg)を単独で又は組み合わせて、腹腔内(i.p.)注射により投与した。ノギスを用いて週2回腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積をその(長さ×幅2)/2の積として計算した。処置に関連して見た目に明らかな毒性がないことを確実にするために週2回体重も測定した。
異種移植MiaPaCa2(膵臓癌、ゲムシタビン耐性)又はH1975非小細胞肺癌(mut EGFR、エルロチニブ耐性)腫瘍を担持するマウスを表示の薬剤単独で週1回スケジュールで処置するか、又はAbraxane(登録商標)とPU−H71を同時に混合して投与するか、若しくはAbraxane(登録商標)、その6時間後にPU−H71を順次投与した(腹腔内(i.p.)注射による単独での又は組み合わせたAbraxane(登録商標)(30mg/kg)及び/若しくはPU−H71(75mg/kg);n=5匹グループ)。腫瘍体積をモニターし、処置時間に対してグラフ化した。図11では、上方のパネルは、各グループ中の5匹のマウスの平均値を示し、一方、下方のパネルは、モニターした個々のマウスについてのデータを示す。Abraxane(登録商標)の投与から6時間後にPU−H71で処置したマウスの腫瘍体積は、Abraxane(登録商標)及びPU−H71の単剤療法及び同時投与と比較して実質的に減少した。図12の写真は、処置レジメンの5週間時点で撮影され、各処置アームからの代表的マウスを示す。同時投与は、腫瘍の停滞退縮をもたらしたが、Abraxane(登録商標)、次いでPU−H71の連続的投与は治癒を達成し、マウスには検出可能な腫瘍がないことが明らかである。図13は、H1975肺癌モデルについての結果を示す。図14は、HCC−1806及びMDA−MB−231トリプルネガティブ乳癌モデルの結果を示す。これらのモデルから得られた結果は、MiaPaCa2膵臓癌モデルで得られた結果と一致している。
5.11.1 材料及び方法
MDA−MD−231及びBT20トリプルネガティブ乳癌細胞を組織培養処理皿に接種した。容器の表面積の約50%まで密集したら、2μMパクリタキセル、5μMPU−H71、ビヒクル(DMSO)、又は2μMパクリタキセルと5μMPU−H71との組合せ(同時若しくは順次)を含有する培地で細胞を処理した。標準的な細胞培養インキュベータ内に収容されたEssen IncuCyte内で上記条件下において細胞を増殖させた。計316時間にわたって2時間毎に各条件につき9枚ずつ画像を収集した。前述の処理条件下で24時間後、パクリタキセル処理細胞を5μMPU−H71若しくは対照ビヒクル含有培地で処理し、PU−H71処理細胞を2μMパクリタキセル若しくは対照ビヒクル含有培地で処理し、ビヒクル、並びにPU−H71とパクリタキセルとの組合せで処理した細胞は、対照ビヒクル含有培地で処理した。初期処理を含む既存の培地に、全ての二次薬剤添加物を加えた。既存の培地をさらに対照ビヒクル含有培地で2倍超希釈し;各希釈は、その前の希釈の24時間後に行った。培養して96時間後、培地を各ウェルから吸引し、薬剤を含まない細胞に適した培地に取り換えた。前述したように、細胞を計316時間(すなわち、薬剤の完全な除去から200時間)にわたってモニターした。
インビトロ実験はインビボ治療パラダイムを再現することはできないが、この実験は、上のインビボでの実施例と同様に、パクリタキセル−HSP90阻害剤の連続的添加が、いずれかの薬剤を単独で又は両薬剤の組合せを同時に添加するよりも細胞傷害性が高いことを示す。BT20トリプルネガティブ乳癌細胞は、中間レベルのエピシャペローム(前述の通り測定して)を有し、タキサンに対して感受性である。図15からわかるように、細胞密集を記録する顕微鏡検査(IncuCyteシステム)によってモニターすると、各薬剤は単独でこれらの細胞において細胞傷害作用を有する。約130時間の時点で、培地を取り換え、死滅細胞及び細胞残屑(浮遊細胞、細胞残屑は、洗浄により除去し、急激なシグナル降下によって示される)を除去した。130時間から約230時間までの間、計器は、各処理群に生存細胞が残っているかどうか、及びそれらが増殖する能力を有するかどうかを記録する。PU−H71及びPac単独について見られるように少数の生存細胞が存在し、これらの細胞は、再増殖を開始する(曲線は上方に向かう)。PacとPUとの同時添加よりも、連続的Pac→PUを受けた群の方が生存細胞は少ない。230時間後[培地の交換後の第2の急激なシグナル降下]に収集したデータは、計器の感受性限界のために信頼性がない。
5.12.1 材料及び方法
BJABバーキットリンパ腫細胞を500nM PU−H71の添加の24時間前にDOXの階段希釈物に曝露した。標準的MTSアッセイを用いて24時間後に生存能を測定した。6回反復データ点を平均し、非処理(DOX単独)又はPU−H71処理(DOXの後、PU−H71)対照に対して正規化した。データは、平均±SDとして示す。500nM PU−H71をDOXの後に連続して添加すると、DOXのIC50が400nM(塗りつぶした丸)から75nM(白い丸)にシフトすることに留意されたい(図18a)。
リンパ腫細胞を用いた試験の結果を図18に示す。これらの結果については上のセクション4で論述される。
これらの実験は、長期投与での連続的(Abraxane(登録商標)→6時間後PU−H71)処置の効果及び安全性をさらに証明するものであり、処置停止後の腫瘍再発又は欠如を評価することを目的とする。Abraxane(登録商標)及びPU−H71の単独投与、同時投与、又はAbraxane(登録商標)後のPU−H71の連続的投与による6時間の時点での腫瘍成長(図19a〜c及び図20a、b)並びにマウス体重に対する影響(図19d及び図20c、d)を分析した。異種移植NCI−H1975肺癌、HCC1806、トリプルネガティブ乳癌又はMDA−MB−231、トリプルネガティブ乳癌腫瘍を担持するマウス(n=3〜5)に、PU−H71(75mg/kg)及びAbraxane(登録商標)(30mg/kg)を単独で又は組み合わせて週1回腹腔内投与した。試験中、有害な作用は観察されなかった。動物は、全て予定された終点まで生存し、投与時点から試験終了まで健康に見え、正常体重を維持し、挙動も正常であった。同時及び連続的併用療法のいずれも腫瘍成長を有意に抑制したが、同時Abraxane(登録商標)+PU−H71で処置した腫瘍は、全て治療中及び/又は治療停止後再発した。連続的(Abraxane(登録商標)→6時間後PU−H71)で処置した数匹のマウスは、処置停止から数ヵ月後腫瘍がないままであった(図20a、b)。例えば、5匹のHCC1806担持マウスのうちの3匹は、処置停止から100日後も腫瘍がなく、5匹のMDA−MB−231マウスのうちの2匹は、処置停止から120日後も腫瘍がなかった。
これらの実験は、Abraxane(登録商標)を静脈内投与する場合の連続的(Abraxane(登録商標)→6時間後PU−H71)処置の効果及び安全性をさらに証明する。これはまた、Abraxane(登録商標)との連続的投与で週1回又は2回投与されるPU−H71の効果を比較するためにも設計される。異種移植MiaPaca2膵臓癌腫瘍を担持するマウス(n=5)を以下に記載のようにAbraxane(登録商標)及びPU−H71で処置した。処置中、腫瘍体積及びマウスの体重をモニターし、40日の処置期間にわたってそれぞれ図21a及び図21bにグラフ化した(また、図22b、cも参照されたい)。PU−H71(75mpk)は、単独で又は組み合わせて週1回(1×wk)又は週2回(2×wk、月〜木)腹腔内注射により投与した。Abraxane(登録商標)は、表示の通り、単独で又は組み合わせて30mpkで1×wk、静脈内若しくは腹腔内投与した。組み合わせる場合、PU−H71及びAbraxane(登録商標)は、同時に又はAb→6時間後PUの連続的計画を用いて投与した。9匹のマウスにビヒクル対照を処置の第21日に投与し、8匹のうちの5匹は、連続的(Abraxane(登録商標)(iv)→6時間後PU−H71)に変更し、残る4匹は、ビヒクルで続行した。
これらの実験は、Abraxane(登録商標)を静脈内投与する場合の連続的(Abraxane(登録商標)→6時間後PU−H71)処置の効果及び安全性をさらに証明する。これはまた、Abraxane(登録商標)との連続的投与で週1回又は2回投与されるPU−H71の効果を比較するために設計される。異種移植HCC1806トリプルネガティブ乳癌腫瘍を担持するマウス(n=5)を以下に記載のようにAbraxane(登録商標)及びPU−H71で処置した。処置中、腫瘍体積及びマウスの体重をモニターし、40日の処置期間にわたってそれぞれ図23a及び図23bにグラフ化した。PUH71(75mpk)は、単独で又は組み合わせて週1回(1×wk)又は週2回(2×wk、月〜木)腹腔内注射により投与した。Abraxane(登録商標)は、表示の通り、単独で又は組み合わせて30mpkで1×wk、静脈内投与した。組み合わせる場合、PU−H71及びAbraxane(登録商標)は、同時に又はAb→6時間後PUの連続的計画を用いて投与した。5匹のマウスにはビヒクル対照を投与した。
本発明のいくつかの実施形態を、以下の番号付けパラグラフに列挙される下記実施例により例示する:
1.タンパク質毒性ストレッサーによる前処置後、HSP90の阻害剤を癌患者に投与することによって癌を治療する方法であって、タンパク質毒性ストレッサーが、エピシャペロームの形成を増大するためにHSP90阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、方法。
2.癌を治療する方法であって、HSP90の阻害剤を癌患者に投与するステップを含み、患者が、エピシャペロームの形成を増大するためにHSP90阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている、方法。
3.癌を治療する方法であって、Hsp90の阻害剤を受けている癌患者に、エピシャペロームの形成を増大するためにHSP90阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを投与するステップを含む方法。
4.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも1時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
5.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも2時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
6.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも3時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
7.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも4時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
8.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも6時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
9.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも7時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
10.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも8時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
11.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも10時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
12.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも12時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
13.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約2時間〜約4時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
14.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約3時間〜約5時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
15.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約5時間〜約7時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
16.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約4時間〜約8時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
17.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約4時間〜約12時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
18.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約6時間〜約12時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
19.タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の方法。
20.化学療法薬が微小管安定剤である、実施形態19に記載の方法。
21.微小管安定剤がドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ラウリマリド、ジスコデルモリド及びエポチロンから選択される、実施形態20に記載の方法。
22.化学療法薬がパクリタキセルである、実施形態21に記載の方法。
23.パクリタキセルがAbraxane(登録商標)として製剤化される、実施形態21に記載の方法。
24.パクリタキセルがTaxol(登録商標)として製剤化される、実施形態22に記載の方法。
25.化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、実施形態20に記載の方法。
26.プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ、カルフィルゾミブ及びCEP−18770(デランゾミブ)から選択される、実施形態25に記載の方法。
27.HSP90阻害剤の前に投与される化学療法薬が、ペメトレキセド、オキサリプラチン、5−FU、ドキソルビシン、レナリドミド、アピオシリブ、PD407824及びMK1775から選択される化学療法薬である、実施形態20に記載の方法。
28.タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の方法。
29.タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の方法。
30.HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータによる前処置後にHSP90の阻害剤を癌患者に投与することによって癌を治療する方法。
31.HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータが、エピシャペローム複合体の形成を増大するためにHSP90阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、実施形態30に記載の方法。
32.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも1時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
33.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも2時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
34.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも3時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
35.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも4時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
36.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも6時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
37.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも7時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
38.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも8時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
39.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも10時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
40.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも12時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
41.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から約2〜4時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
42.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から約3〜5時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
43.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から約5〜7時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
44.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から約4〜8時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
45.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から約4〜12時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
46.HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータがホスファターゼである、実施形態31〜45のいずれか1つに記載の方法。
47.HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータがキナーゼ阻害剤である、実施形態31〜45のいずれか1つに記載の方法。
48.キナーゼ阻害剤がPD407824である、実施形態47に記載の方法。
49.HSP90阻害剤が8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−H71)又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の方法。
50.PU−H71の塩がHCl塩である、実施形態49に記載の方法。
51.PU−H71が、週1回、週2回、週3回、週4回又は週5回から選択される投与スケジュールに従って約5mg/m2〜350mg/m2の用量でヒト患者に静脈内投与される、実施形態49又は50に記載の方法。
52.PU−H71が、週1回、週2回、週3回、週4回又は週5回から選択される投与スケジュールに従って約200mg/m2〜300mg/m2の用量でヒト患者に静脈内投与される、実施形態49又は実施形態50に記載の方法。
53.PU−H71が250mg/m2の用量でヒト患者に静脈内投与される、実施形態49又は実施形態50に記載の方法。
54.PU−H71が週1回、2週に1回、3週に1回、又は4週に1回投与される、実施形態49又は実施形態50に記載の方法。
55.HSP90阻害剤がSNX−5422、SNX−2112、AT13387、KW−2478又はSTA−9090である、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の方法。
56.HSP90阻害剤が、図16又は図17に示される化合物である、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の方法。
57.HSP90阻害剤がGRP94を選択的に阻害する、実施形態1〜56のいずれか1つに記載の方法。
58.HSP70阻害剤を投与するステップをさらに含む、実施形態1〜57のいずれか1つに記載の方法。
59.HSP70阻害剤がタンパク質毒性ストレッサーの後に投与される、実施形態58に記載の方法。
60.HSP70阻害剤がHSP90阻害剤の投与と同時に又はその前に投与される、実施形態59に記載の方法。
61.癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌(ACL)、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病(CML)を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、T細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、実施形態1〜60のいずれか1つに記載の方法。
62.7〜31日のサイクルにわたってタンパク質毒性ストレッサーとHSP90阻害剤との組合せを投与することによって癌を治療する方法であって、タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が、前記サイクルにわたって少なくとも1回投与され、前記タンパク質毒性ストレッサーの各投与後に前記HSP90阻害剤が投与される、方法。
63.治療サイクルが7日である、実施形態62に記載の方法。
64.タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が治療サイクルの第1日にのみ投与される、実施形態63に記載の方法。
65.治療サイクルが21日である、実施形態62に記載の方法。
66.タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が治療サイクルの第1日にのみ投与される、実施形態65に記載の方法。
67.タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が治療サイクルの第1、8、及び15日にのみ投与される、実施形態65に記載の方法。
68.治療サイクルが28日である、実施形態62に記載の方法。
69.タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が治療サイクルの第1、8、及び15日にのみ投与される、実施形態68に記載の方法。
70.タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が治療サイクルの第1、8、15、及び21日にのみ投与される、実施形態68に記載の方法。
71.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも1時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
72.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも2時間後に投与される、実施形態62〜70に記載の方法。
73.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも3時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
74.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも4時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
75.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも6時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
76.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも7時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
77.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも8時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
78.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも10時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
79.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも12時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
80.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約2時間〜約4時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
81.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約3時間〜約5時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
82.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約5時間〜約7時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
83.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約4時間〜約8時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
84.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約4時間〜約12時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
85.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから約6時間〜約12時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
86.タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、実施形態62〜85のいずれか1つに記載の方法。
87.化学療法薬が微小管安定剤である、実施形態86に記載の方法。
88.微小管安定剤がドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ラウリマリド、ジスコデルモリド、及びエポチロンから選択される、実施形態87に記載の方法。
89.化学療法薬がパクリタキセルである、実施形態88に記載の方法。
90.パクリタキセルがAbraxane(登録商標)として製剤化される、実施形態89に記載の方法。
91.パクリタキセルがTaxol(登録商標)として製剤化される、実施形態89に記載の方法。
92.化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、実施形態86に記載の方法。
93.プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びCEP−18770(デランゾミブ)から選択される、実施形態92に記載の方法。
94.HSP90阻害剤の前に投与される化学療法薬が、ペメトレキセド、オキサリプラチン、5−FU、ドキソルビシン、レナリドミド、アピオシリブ、PD407824及びMK1775から選択される化学療法薬である、実施形態86に記載の方法。
95.タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、実施形態62〜85のいずれか1つに記載の方法。
96.タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、実施形態62〜85のいずれか1つに記載の方法。
97.HSP90阻害剤が8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−H71)又はその薬学的に許容される塩である、実施形態62〜96のいずれか1つに記載の方法。
98.PU−H71の塩がHCl塩である、実施形態97に記載の方法。
99.PU−H71が、週1回、週2回、週3回、週4回又は週5回から選択される投与スケジュールに従って約5mg/m2〜350mg/m2の用量でヒト患者に静脈内投与される、実施形態97又は実施形態98に記載の方法。
100.PU−H71が、週1回、週2回、週3回、週4回又は週5回から選択される投与スケジュールに従って約200mg/m2〜300mg/m2の用量でヒト患者に静脈内投与される、実施形態97又は実施形態98に記載の方法。
101.PU−H71が250mg/m2の用量でヒト患者に週2回静脈内投与される、実施形態97又は実施形態98に記載の方法。
102.PU−H71が週1回、2週に1回、3週に1回、又は4週に1回投与される、実施形態97又は実施形態98に記載の方法。
103.HSP70阻害剤を投与するステップをさらに含む、実施形態62〜101のいずれか1つに記載の方法。
104.HSP70阻害剤がタンパク質毒性ストレッサーの後に投与される、実施形態103に記載の方法。
105.HSP70阻害剤がHSP90阻害剤の投与と同時に又はその前に投与される、実施形態104に記載の方法。
106.癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌(ACL)、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病(CML)を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、T細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、実施形態62〜105のいずれか1つに記載の方法。
107.癌を治療する方法であって、
癌患者からのサンプル中におけるエピシャペロームの存在を検出するステップ、
癌患者にHSP90の阻害剤を投与するステップ
を含む方法。
108.エピシャペロームがタンパク質毒性ストレッサーによる癌患者の前処置後に検出される、実施形態107に記載の方法。
109.エピシャペロームが、ネイティブ多量体タンパク質複合体の等電点電気泳動と、その後の1つ又は複数の抗体による固定化複合体のプロービングとによって検出される、実施形態107の方法。
110.1つ又は複数の抗体がHSP90抗体を含む、実施形態109に記載の方法。
111.癌がRb陰性である、実施形態1〜105のいずれか1つに記載の方法。
112.癌がRb陽性である、実施形態1〜105のいずれか1つに記載の方法。
113.癌がトリプルネガティブ乳癌である、実施形態61又は106に記載の方法。
114.癌が肺癌である、実施形態61又は106に記載の方法。
115.癌が膵臓癌である、実施形態61又は106に記載の方法。
116.癌が網膜芽細胞腫、骨肉腫、又は小細胞肺癌ではない、実施形態1〜60又は62〜105のいずれか1つに記載の方法。
117.癌がRb陽性であり、且つ/又はHER2を過剰発現する乳癌ではない、実施形態1〜60又は62〜105のいずれか1つに記載の方法。
118.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも18時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
119.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも24時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
120.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも36時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
121.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも48時間後に投与される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
122.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも18時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
123.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも24時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
124.HSP90阻害剤が、HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも48時間後に投与される、実施形態31に記載の方法。
125.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから18時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
126.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも24時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
127.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも36時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
128.HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも48時間後に投与される、実施形態62〜70のいずれか1つに記載の方法。
129.治療が癌の部分的又は完全な寛解をもたらす、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の方法。
130.治療が癌の完全な寛解をもたらす、実施形態129に記載の方法。
131.治療が癌のあらゆる徴候及び症状を消失させる、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の方法。
132.癌の再発が治療後に観察されない、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の方法。
133.治療が、単なる腫瘍の停滞又は退縮を超える実質的に改善された結果をもたらすことを特徴とする、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の方法。
134.治療が癌の治癒をもたらす、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の方法。
135.治療後に検出可能な腫瘍が存在しない、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の方法。
136.HSP90の阻害剤がHSP90の発癌形態と直接且つ優先的に結合する、実施形態1〜135のいずれか1つに記載の方法。
Claims (48)
- タンパク質毒性ストレッサーによる前処置後、HSP90の阻害剤を癌患者に投与することによって癌を治療する方法であって、前記タンパク質毒性ストレッサーが、エピシャペロームの形成を増大するために前記HSP90阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、方法。
- 癌を治療する方法であって、HSP90の阻害剤を癌患者に投与するステップを含み、前記患者が、エピシャペロームの形成を増大するために前記HSP90阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている、方法。
- 癌を治療する方法であって、Hsp90の阻害剤を受けている癌患者に、エピシャペロームの形成を増大するために前記HSP90阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを投与するステップを含む方法。
- 前記HSP90阻害剤が、腫瘍細胞にタンパク質毒性ストレスを誘導する薬剤を投与してから少なくとも1時間後に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬が微小管安定剤である、請求項5に記載の方法。
- 前記化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、請求項5に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータによる前処置後にHSP90の阻害剤を癌患者に投与することによって癌を治療する方法。
- 前記HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータが、エピシャペローム複合体の形成を増大するために前記HSP90阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、前記HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータの投与から少なくとも1時間後に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータがホスファターゼである、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記HSP90の翻訳後修飾(PTM)状態のモジュレータがキナーゼ阻害剤である、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記キナーゼ阻害剤がPD407824である、請求項14項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−H71)又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PU−H71の塩がHCl塩である、請求項16に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤がSNX−5422、SNX−2112、AT13387、KW−2478、又はSTA−9090である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、図16又は図17に示される化合物である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤がGRP94を選択的に阻害する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- HSP70阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP70阻害剤が前記タンパク質毒性ストレッサーの後に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記HSP70阻害剤が、前記HSP90阻害剤の前記投与と同時に又はその前に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌(ACL)、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病(CML)を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、T細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 7〜31日のサイクルにわたってタンパク質毒性ストレッサーとHSP90阻害剤との組合せを投与することによって癌を治療する方法であって、前記タンパク質毒性ストレッサー及び前記HSP90阻害剤が、前記サイクルにわたって少なくとも1回投与され、前記タンパク質毒性ストレッサーの各投与後に前記HSP90阻害剤が投与される、方法。
- 前記治療サイクルが7日である、請求項25に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が前記治療サイクルの第1日にのみ投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記治療サイクルが21日である、請求項25に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサー及びHSP90阻害剤が前記治療サイクルの第1日にのみ投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサーが化学療法薬である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法薬が微小管安定剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記化学療法薬がプロテアソーム阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びCEP−18770(デランゾミブ)から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤の前に投与される前記化学療法薬が、ペメトレキセド、オキサリプラチン、5−FU、ドキソルビシン、レナリドミド、アピオシリブ、PD407824及びMK1775から選択される化学療法薬である、請求項30に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサーが放射線である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質毒性ストレッサーが、温熱療法を誘導する薬剤である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−9−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−9H−プリン−6−イルアミン(PU−H71)又はその薬学的に許容される塩である、請求項25〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PU−H71の塩がHCl塩である、請求項37に記載の方法。
- HSP70阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項25〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP70阻害剤が前記タンパク質毒性ストレッサーの後に投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記HSP70阻害剤が前記HSP90阻害剤の投与と同時に又はその前に投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌、子宮頸癌、結腸癌、絨毛癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部癌、急性リンパ性癌(ACL)、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性骨髄性慢性骨髄性白血病(CML)を含む骨髄性白血病、多発性骨髄腫、T細胞白血病リンパ腫、肝臓癌、ホジキン病、リンパ性リンパ腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、黒色腫などの皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨髄増殖性疾患、胃腸間質性腫瘍、食道癌、胃癌、膀胱癌、肛門癌を含む消化管癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫から選択される、請求項26〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、
癌患者からのサンプル中におけるエピシャペロームの存在を検出するステップ、
前記癌患者にHSP90の阻害剤を投与するステップ
を含む方法。 - 前記エピシャペロームがタンパク質毒性ストレッサーによる前記癌患者の前処置後に検出される、請求項43に記載の方法。
- 前記エピシャペロームが、ネイティブ多量体タンパク質複合体の等電点電気泳動と、その後の1つ又は複数の抗体による固定化複合体のプロービングとによって検出される、請求項43に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の抗体がHSP90抗体を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記HSP90の阻害剤が、タンパク質毒性ストレッサーによる前処置後に投与され、前記タンパク質毒性ストレッサーが、前記エピシャペロームの形成を増大するために前記HSP90阻害剤の投与前の十分な時点で投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記患者が、前記エピシャペロームの形成を増大するために前記HSP90阻害剤の投与前の十分な時点でタンパク質毒性ストレッサーを受けている、請求項43に記載の方法。
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