TW201904993A - IL-1β 結合抗體之用途 - Google Patents

IL-1β 結合抗體之用途

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Abstract

本發明係關於IL-1β結合抗體或其功能片段、尤其卡那單抗(canakinumab)或其功能片段或吉沃珠單抗(gevokizumab)或其功能片段之用途及用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症之生物標記物。

Description

IL-1β 結合抗體之用途
本發明係關於IL-1β結合抗體或其功能片段用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之用途。
肺癌係全世界男性及女性之最常見癌症之一。肺癌分為以下兩個類型：小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)。該等類型係基於組織學及細胞學觀察來予以區分，其中NSCLC佔肺癌病例之大約85%。非小細胞肺癌進一步分類成各種亞型，包含(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌、支氣管肺泡癌及大細胞(未分化)癌。儘管具有多種治療選擇，但5年存活率僅介於10%與17%之間。因此，仍持續需要研發用於肺癌之新治療選擇。
類似地，儘管當前標準護理已顯著改良其他具有至少部分發炎性基礎之癌症之結果，但絕大多數患者患有使得進行化學療法之患者具有有限存活之不可治癒性疾病。
本發明係關於IL-1β結合抗體或其功能片段用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症、尤其肺癌之用途。通常，其他具有至少部分發炎性基礎之癌症包含結腸直腸癌(CRC)、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、膀胱癌、肝細胞癌(HCC)、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胰臟癌、神經內分泌癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓母細胞性白血病(AML)及膽道癌。
本發明之一目標係提供用以改良具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之治療的療法。本發明由此係關於IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗(canakinumab)、適宜地吉沃珠單抗(gevokizumab)用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之新穎用途。在另一態樣中，本發明係關於用於投與IL-1β結合抗體或其功能片段以治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之特定臨床劑量方案。在另一態樣中，向患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之個體投與一或多種化學治療劑及/或該個體除投與IL-1β結合抗體或其功能片段外已接受/將接受減積程序。
亦提供治療或預防有需要之人類個體之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)的方法，其包括向個體投與治療有效量之IL-1β結合抗體或其功能片段。
本發明之另一態樣係IL-1β結合抗體或其功能片段之用途，其用以製備用於治療具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之藥劑。
本發明亦提供包括治療有效量之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗之醫藥組合物，該醫藥組合物係用於治療及/或預防患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)。
本發明亦係關於高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)，其用作用於治療及/或預防患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之生物標記物。在另一態樣中，本發明係關於用作用於治療及/或預防患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之生物標記物的高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)，其中使用IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段治療該患者。
在一態樣中，本發明提供用於有需要之男性患者中以治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之IL-1β結合抗體或其功能片段。
在一態樣中，本發明提供用於有需要之患者中以治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(不包含肺癌)之IL-1β結合抗體或其功能片段。本申請案中所揭示之每一及各個實施例單獨或組合適用於此態樣。
在一態樣中，本發明提供用於有需要之患者中以治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(不包含肺癌及結腸直腸癌)之IL-1β結合抗體或其功能片段。本申請案中所揭示之每一及各個實施例單獨或組合適用於此態樣。
許多惡性腫瘤出現於慢性發炎區域中(1)且可假設不適當發炎消退在腫瘤侵襲、進展及轉移中發揮主要作用(2-4)。發炎與肺癌具有特定病理生理學相關性，其中由石棉、二氧化矽、吸煙及其他外部吸入毒素觸發之慢性支氣管炎會產生持續性促發炎性反應(5、6)。肺中之發炎性活化部分地係經由活化Nod樣受體蛋白3 (NLRP3)發炎體且由此在局部產生介白素-1β (IL-1β)所調介，此過程可產生慢性纖維化及癌症(7、8)。在鼠類模型中，發炎體活化及IL-1β產生可加速腫瘤侵襲、生長及轉移性擴散(2)。舉例而言，在IL-1β-/-小鼠中，局部腫瘤或肺轉移皆不發生於局部化或靜脈內接種黑色素瘤細胞系後，數據表明，IL-1β可對於已存在惡性腫瘤之侵襲性必不可少(9)。由此已假設，抑制IL-1β可對於治療具有至少部分發炎性基礎之癌症具有輔助作用(10-13)。
本發明係源於自CANTOS試驗生成之數據之分析，該試驗係隨機化、雙盲、安慰劑對照、事件驅動試驗。設計CANTOS以評估一年四次投與皮下卡那單抗是否可預防具有升高hsCRP之穩定後心肌梗塞患者中之復發性心血管事件。所招募10,061名患有心肌梗塞及發炎性動脈粥樣硬化之患者先前未診斷有癌症且具有≥2mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)。對三個遞增卡那單抗劑量(50mg、150mg及300mg，每3個月經皮下給予)與安慰劑進行比較。在3.7年之中值隨訪期內追蹤參與者之癌症事件診斷。
患者群體 若患者具有先前心肌梗塞史且hsCRP之血液含量≥2 mg/L，則其適於招募至CANTOS中，即使其使用攻擊性二級預防策略。因卡那單抗係全身性免疫調節劑，故設計試驗以不招募具有以下情形者：慢性或復發性感染史、除基底細胞皮膚癌外之先前惡性腫瘤、懷疑或已知免疫受損狀態、結核病或HIV相關疾病史或處於其高風險下或正使用全身性抗發炎性治療。
隨機化(圖1) 基於來自IIb期研究之經歷(19)，首先選擇「錨定劑量」，亦即150 mg皮下卡那單抗且每三個月一次。另外，亦首先選擇在兩週時段內兩次且然後每三個月給予300 mg之較高劑量以解決關於IL-1β自我誘導之理論問題。因此，在2011年4月11日篩選第一患者時，以三組試驗形式開始CANTOS，其比較標準護理+安慰劑與標準護理+150 mg卡那單抗或300 mg卡那單抗且將參與者以1:1:1比率分配至每一研究組中。然而，遵循需要較寬劑量-反應數據之衛生局反饋，將較低劑量卡那單抗組引入試驗中(50 mg，皮下，每三個月)。該方案由此得以修正且在2011年7月批准正式4組架構，但其採用時間隨區域及場所有所變化。
為適應此架構變化，增加最終分配安慰劑之個體之比例，且增加隨機分配50 mg劑量者之比例。因此，將治療分配比率自前741個所募集參與者之1:1:1 (對於安慰劑:150 mg卡那單抗: 300 mg卡那單抗)改變至剩餘9,320個參與者之2:1.4:1.3:1.3 (分別對於安慰劑: 50 mg卡那單抗: 150 mg卡那單抗: 300 mg卡那單抗)。在2014年3月完成試驗招募且追蹤所有參與者直至2017年5月。
根據方案，在基線時及在隨機化之後3、6、9、12、24、36及48個月時量測所有CANTOS參與者之全血計數、血脂組、hsCRP以及腎及肝功能。
終點 分析之所關注臨床終點為在試驗隨訪期間所診斷及報告之任何癌症事件。對於任一該事件而言，獲得醫學記錄且藉由一組不知曉研究藥物分配之腫瘤學家來評審癌症診斷。在可能之情形下，記錄主要來源以及位點特異性轉移之任一證據。亦由試驗終點委員會將癌症分類為致命或非致命。
統計學分析 使用Cox比例危害模型來分析卡那單抗組及安慰劑組中之整體癌症發生率以及致命及非致命癌症之發生率及特定部位之癌症發生率。出於概念驗證之目的且與在整個試驗中針對所有數據及安全監測委員會(Data and Safety Monitoring Board)會議所實施之分析一致，在遞增卡那單抗劑量(其中劑量比例值為0、1、3及6)中且對於組合活性卡那單抗治療組，比較關於安慰劑之發生率與關於每一個別卡那單抗劑量之發生率。
結果CANTOS可展示滿足一級終點，從而證實在與標準護理組合使用時，ACZ885減小具有先前心臟攻擊及發炎性動脈粥樣硬化之患者中之重大不良心血管事件(MACE)之風險。MACE係心血管死亡、非致命心肌梗塞及非致命中風之複合體。ACZ885已展示可藉由選擇性靶向發炎來減小具有先前心臟攻擊者中之心血管風險。
患者 10,061個CANTOS參與者之基線臨床特性提供於表1中，該等參與者在試驗隨訪期間診斷或未診斷有癌症。
與未經診斷患有癌症者相比，發生肺癌事件者較年長(P＜0.001)，且更可能當前為吸煙者(P＜0.001)。與指示關於某些癌症之強發炎性組分之先前工作一致，與保持未診斷有任何癌症者相比，在隨訪期間經診斷患有肺癌者中之基線時之中值hsCRP含量有所升高(6.0 mg/L對4.2 mg/L，P＜ 0.001)。針對介白素-6觀察到類似數據(3.2 ng/L對2.6 ng/L，P＜0.0001)。
在試驗隨訪期間，與安慰劑相比，卡那單抗與hsCRP劑量依賴性減少27%至40% (所有P值＜ 0.0001)及IL-6劑量依賴性減少25%至43% (所有P值＜ 0.0001)有關。卡那單抗對LDL或HDL膽固醇並無效應。
對總癌症事件及致命癌事件之效應 安慰劑、50mg、150 mg及300 mg卡那單抗組中之任一癌症之發生率分別為1.84、1.82、1.68及1.72/100人年(卡那單抗劑量組與安慰劑相比之P = 0.34)。與之相比，在致命癌中觀察到統計學顯著之劑量依賴性效應，其中安慰劑、50mg、150 mg及300 mg組中之發生率分別為0.64、0.55、0.50及0.31/100人年(卡那單抗劑量組與安慰劑相比之P = 0.001) (表2)。
對肺癌之效應 在中值3.7年隨訪期中，隨機分配卡那單抗涉及總癌症死亡率之統計學顯著之劑量依賴性減小。對於此終點(N=196)而言，參照安慰劑，50mg、150mg及300mg卡那單抗組之危害比(95%置信區間，P值)分別為0.86 (0.59-1.24, P=0.42)、0.78 (0.54-1.13, P=0.19)及0.49 (0.31-0.75, P=0.0009)。該等數據分別對應於安慰劑、50mg、150 mg及300 mg組中之發生率為0.64、0.55、0.50及0.31/100人年(活性劑量組與安慰劑相比之P趨勢= 0.0007) (表2及圖2)。
此效應主要係源於肺癌之減少；在分配安慰劑者中，所有癌症之26.0%及所有癌症死亡之47%係肺癌，而在分配卡那單抗者中，所有癌症之16%及癌症死亡之34%係肺癌。對於肺癌事件(N=129)而言，參照安慰劑，50mg、150mg及300mg卡那單抗組之危害比(95%置信區間，P值)分別為0.74 (0.47-1.17, P=0.20)、0.61 (0.39-0.97, P=0.034)及0.33 (0.18-0.59, P=0.0001)。該等數據分別對應於安慰劑、50mg、150 mg及300 mg組中之發生率為0.49、0.35、0.30及0.16/100人年(活性劑量組與安慰劑相比之P趨勢＜ 0.0001) (表2及圖3)。
根據吸煙之分級指示，當前吸煙者中卡那單抗對肺癌之益處略大於過去吸煙者(對於當前吸煙者，HR 0.50, P=0.005；對於過去吸煙者，HR 0.61, P=0.006)。最高卡那單抗劑量之此效應更為突出(對於當前吸煙者，HR 0.25, P=0.002；對於過去吸煙者，HR 0.44, P=0.025，表S2)。
對於肺癌死亡率(N=77)而言，參照安慰劑，50mg、150mg及300mg卡那單抗組之危害比(95%置信區間，P值)分別為0.67 (0.37-1.20, P=0.18)、0.64 (0.36-1.14, P=0.13)及0.23 (0.10-0.54, P=0.0002)。該等數據分別對應於安慰劑、50 mg、150 mg及300 mg組中之發生率為0.30、0.20、0.19及0.07/100人年(活性劑量組與安慰劑相比之P趨勢= 0.0002) (表2及圖4)。
在肺癌類型未指定或組織學指示腺癌或分化不良之大細胞癌症之患者中，卡那單抗之益處較為明顯(安慰劑、50 mg、150 mg及300 mg卡那單抗劑量組中之發生率分別為0.41、0.33、0.27及0.12 [劑量組與安慰劑相比之P趨勢= 0.0004])。倘若組織學指示小細胞肺癌或鱗狀細胞癌，則著重於明確確定卡那單抗之效應(表S3)。
在組合卡那單抗劑量之分析中，對於在3個月時hsCRP降低大於或等於中值者，總肺癌之風險減小較大。具體而言，與安慰劑相比，在3個月時hsCRP降低大於中值1.8 mg/L者中肺癌之所觀察危害比為0.29 (95%CI 0.17-0.51, P ＜0.0001)，此優於針對hsCRP降低小於中值者所觀察之效應(HR 0.83, 95%CI 0.56-1.22, P=0.34)。針對在3個月時所達成之中值IL-6含量觀察到類似效應。
儘管CANTOS方案經設計以排除具有先前非基底細胞惡性腫瘤之個體，但根據詳述記錄評審發現10,061人中之76人(0.8%)先前患有癌症。該等個體之事後排除對上述結果並無影響。
不良事件 就骨髓功能而言，血小板減少症及嗜中性球減少症較為稀少，但更常見於分配卡那單抗者中(表3)。如其他處所報導(20)，在匯總三個卡那單抗組且與安慰劑進行比較時，儘管總感染之比率並不增加，但蜂窩織炎及難養芽胞梭菌(Clostridium difficile )結腸炎之比率有所增加且歸因於感染或敗血症之致命事件有所增加(發生率為0.31對0.18/100人年，P=0.023)。發生感染之參與者往往較為年老且更可能患有糖尿病。儘管具有此不良效應，但非心血管死亡率(HR 0.97, 95%CI 0.79-1.19, P=0.80)及所有病因之死亡率(HR 0.94, 95%CI 0.83-1.06, P=0.31)皆並不顯著減小。嚴重結核病感染較為稀少且以類似比率發生于卡那單抗組及安慰劑治療組中(0.06%)。注射位點反應以類似頻率發生于卡那單抗組及安慰劑組。與IL-1β抑制之已知效應一致，卡那單抗使得可顯著減少關節炎、痛風及骨關節炎之不良報告(表4)。
在該等隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗數據中，在3.7年之中值時段中使用卡那單抗抑制IL-1β會顯著減小具有升高hsCRP且先前未診斷有癌症之動脈粥樣硬化患者中之致命及非致命肺癌的比率。在隨機分配最高卡那單抗劑量(300 mg，皮下，每3個月)者中，效應具有劑量依賴性且總肺癌及致命肺癌之相對危害減小分別為67% (P=0.0001)及77% (P=0.0002)。在開始療法數週內，在肺癌事件中觀察到卡那單抗之有益效應，同樣，在最高卡那單抗劑量下尤其明顯。如當前吸煙者一般，發炎性生物標記物hsCRP及介白素-6具有升高含量之患者處於最高肺癌事件風險下且似乎可獲得最多益處。與之相比，卡那單抗對除肺癌外之位點特異性癌症並無顯著效應。然而，對於隨機分配300mg卡那單抗(皮下)者而言，總癌症死亡率降低一半(P=0.0009)。
CANTOS係在具有升高hsCRP且高當前或過去吸煙率之後心肌梗塞患者中實施之發炎降低試驗(17)。該等特性將CANTOS群體置於高於平均風險之肺癌風險下且提供本文所報告之額外機會來解決介白素-1β抑制對癌症之效應。然而，藉由設計，並無關於未患動脈粥樣硬化疾病或具有低含量hsCRP之個體之數據。
儘管可能，但也許不可能，卡那單抗對腫瘤形成及新肺癌發生具有任何直接效應。在隨訪期間發生肺癌之患者在進入研究時平均為65歲且90%以上係當前或過去吸煙者。另外，平均隨訪時間不可能適於顯示新癌症之減少。
而是，似乎極可能的是，卡那單抗(介白素-1β之強力抑制劑)實質上減小在進入試驗時未診斷出之普遍肺癌之進展速率、侵襲性及轉移性擴散。就此而言，臨床數據與先前實驗工作一致，後者指示，諸如IL-1β等細胞介素可促進血管生成及腫瘤生長且現有惡性細胞之腫瘤侵襲性需要IL-1β (2-4、9)。在鼠類模型中，腫瘤微環境內之高IL-1β濃度與更為有毒之表型有關(13)且衍生自此微環境(或直接來自惡性細胞)之所分泌IL-1β可促進腫瘤侵襲性且在一些情形下會誘導腫瘤調介之阻抑(2、9、21)。
乳癌骨轉移不可治癒且與患者中之較差預後有關。骨轉移發生於腫瘤細胞瀰漫至骨髓中並駐留於骨轉移性生態區位中時。據信，此生態區位係由以下三個相互作用之生態區位構成：成骨細胞生態區位、血管生態區位及造血幹細胞生態區位(由(Massague及Obenauf, 2016；Weilbaecher等人，2011)綜述)。其他器官中之轉移證據預測，血管內皮細胞之增殖及新血管之出芽亦可促進骨驅動性轉移形成中之腫瘤細胞增殖(Carbonell等人，2009；Kienast等人，2010)。先前展示，與親代MDA-MB-231細胞相比，親骨轉移乳癌細胞系MDA-IV產生高濃度之IL-1β (Nutter等人，2014)。類似地，在前列腺癌之PC3模型中，IL-1β之基因過度表現會增加自注射至心臟中之腫瘤細胞之骨轉移，而此分子之基因敲低會減小骨轉移(Liu等人，2013)。
因斐爾科時間(Virchow time)，故發炎與癌症相關；如Balkwill及Mantovani已著述，「若基因損害係「點燃癌症之火之火柴」，則一些類型之發炎可提供「提供火焰之燃料」」 (22)。此假設幫助部分地闡釋長期使用阿司匹林(aspirin)以及其他非類固醇抗發炎劑為何與結腸直腸癌及肺腺癌之減小之致死率有關(23、24)。然而，與需要使用十年或更長時間以展示效能之該等藥劑相比，在使用極短時段之試驗中觀察到卡那單抗對肺癌發生率及肺癌死亡率之有益效應。在開始療法數週內觀察到卡那單抗之表觀有益效應。考慮到實際上IL-1β之發炎體調介性產生係藉由多種已知誘導局部肺發炎以及癌症之所吸入環境毒素所觸發，故尤其關注卡那單抗在肺癌數據中之特異性及其在當前吸煙者中之增大效應(7、8)。
試驗未設計為癌症治療研究。而是，藉由設計，該試驗招募並無先前癌症史之動脈粥樣硬化患者。用於其他癌症類型之此一靶向IL-1之細胞介素方式已有先例。舉例而言，在47名患者之病例系列中，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素可適當減小陰燃性或無痛性骨髓瘤之進展(25)。在52名多種轉移性癌症患者之第二病例系列中，靶向IL-1α之人類單株抗體耐受良好且展示瘦體質量、食慾及疼痛之適度改良(26)。
總而言之，該等隨機化安慰劑對照試驗數據提供證據表明，使用卡那單抗(靶向IL-1β之單株抗體)抑制先天性免疫功能可實質上減小肺癌事件及肺癌致命性。
因此，在一態樣中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段(本發明藥物)、適宜地卡那單抗或其功能片段(包含于本發明藥物中)、吉沃珠單抗或其功能片段(包含于本發明藥物中)用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症、尤其肺癌之用途。
在一實施例中，肺癌具有部分地經由活化Nod樣受體蛋白3 (NLRP3)發炎體且由此在局部產生介白素-1β來活化或介導之伴隨發炎。
描述腫瘤與腫瘤微環境之間之相互作用之高級研究已揭示，慢性發炎可促進腫瘤發生，且腫瘤會推動發炎以促進腫瘤進展及轉移。具有細胞及非細胞分泌因子之發炎性微環境藉由以下方式來提供用於腫瘤進展之隱匿處：誘導血管生成；募集腫瘤促進性免疫阻抑細胞；且抑制免疫效應細胞調介之抗腫瘤免疫反應。支持腫瘤發生及進展之主要發炎性路徑之一係IL-1β，IL-1β係藉由腫瘤及腫瘤相關免疫阻抑細胞(包含嗜中性球及巨噬球)在腫瘤微環境中所產生之促發炎性細胞介素。
「具有至少部分發炎性基礎之癌症(cancers that have at least a partial inflammatory basis或cancer having at least a partial inflammatory basis)」之含義在業內已眾所周知。在一實施例中，本文所用之術語係指IL-1β介導之發炎性反應有助於腫瘤發生及/或繁殖之任一癌症(包含(但無需限於)轉移)。極為常見的是，該癌症具有部分地經由活化Nod樣受體蛋白3 (NLRP3)發炎體且由此在局部產生介白素-1β來活化或介導之伴隨發炎。極其通常地，在患有該癌症之患者中，與正常組織相比，可通常在腫瘤位點處、尤其在腫瘤環繞組織中檢測到IL-1β之表現或甚至過度表現。可藉由常規方法(例如免疫染色、基於ELISA之分析、ISH、RNA測序或RT-PCR)在腫瘤以及血清/血漿中來檢測IL-1β表現。可相對於陰性對照、通常正常組織在相同位點推斷出IL-1β之表現或較高表現或高於正常含量之IL-1β。同時或替代地，極為常見的是，患有該癌症之患者具有通常表現為高於正常含量之CRP或hsCRP、IL-6及TNFα之慢性發炎。具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含胃癌及腸癌、食管癌、尤其下部食管癌、腎細胞癌(RCC)、乳癌、前列腺癌、頭頸癌(包含HPV、EBV及煙草/酒精誘導之頭頸癌)、膀胱癌、肝細胞癌(HCC)、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、神經內分泌癌及膽道癌(包含膽管癌及膽囊癌)以及血液學癌症(例如急性骨髓母細胞性白血病(AML)、骨髓纖維化及多發性骨髓瘤(MM))。
可用技術容許檢測及量化組織以及血清/血漿中之IL-1β，尤其在IL-1β表現至高於正常含量時。舉例而言，使用R&D Systems高敏感性IL-1b ELISA套組，在大部分健康供體血清試樣中不能檢測IL-1β。
試樣值血清/血漿-在此分析中評估來自明顯健康志願者之試樣中人類IL-1β之存在。無醫學史可用於此研究中所使用之供體。 ND=未檢測到
因此，在健康人中，使用高敏感性R&D IL-1β ELISA套組，IL-1β含量勉強可檢測到或略高於檢測限值。預計在患有至少部分發炎性基礎之癌症之患者中，IL-1β含量高於正常含量且可藉由相同套組檢測。採用健康人中之IL-1β表現程度作為正常含量(參考含量)，術語「高於IL-1β之正常含量」應理解為IL-1β含量高於參考含量。通常，參考含量之至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍可視為高於正常含量。阻斷IL-1β路徑通常觸發使得產生更多IL-1β之補償機制。因此，術語「高於IL-1β之正常含量」係指在投與IL-1β抑制劑、較佳地IL-1β結合抗體或其片段之前或之後之IL-1β含量。較佳地，術語「高於IL-1β之正常含量」係指在投與IL-1β抑制劑之前之IL-1β含量。亦觀察到，使用除IL-1β抑制劑外之藥劑治療癌症亦可產生較多IL-1β。因此，術語「高於IL-1β之正常含量」係指在投與該等藥劑之前或之後之IL-1β含量。
在使用免疫染色檢測組織製劑中之IL-1β表現時，術語「高於IL-1β之正常含量」係指，由特異性IL-1β檢測分子生成之染色信號可區分地強於不表現IL-1β之周圍組織之染色信號，或可區分地強於相同組織中由非特異性IL-1β檢測分子生成之染色信號。
發炎組分以不同程度普遍存在於癌症發生中。具有至少發炎性基礎之其他癌症包含血液學癌症、腦腫瘤及骨癌。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防肺癌之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中與未接受該治療之患者相比肺癌發生率減小至少30%、至少40%或至少50%。
肺癌包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌(NSCLC)/非小細胞肺癌瘤(NSCLC)。NSCLC係除小細胞肺癌(SCLC)外之任一類上皮肺癌且可分類為鱗狀(約30%)或非鱗狀(約70%；包含腺癌及大細胞組織學)組織學類型。術語「NSCLC」包含(但不限於)肺腺癌(在本文中稱為「腺癌」)、分化不良之大細胞癌、鱗狀細胞(表皮樣)肺癌、腺鱗狀癌及肉瘤樣癌及支氣管肺泡癌。肺癌亦包含肺轉移及小細胞肺癌。在本發明之一實施例中，肺癌係小細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌係NSCLC。在一實施例中，肺癌係肺腺癌。在另一實施例中，肺癌係肺中之分化不良之大細胞癌。在另一實施例中，肺癌係非鱗狀肺癌。在本發明之另一實施例中，肺癌係鱗狀細胞(表皮樣)肺癌。在又一實施例中，肺癌係選自由以下組成之群：腺鱗狀癌或肉瘤樣癌或肺轉移。
如本文中所使用，術語「治療(treat、treatment及treating)」係指藉由投與一或多種療法來減小或改善病症(例如增殖性病症)之進展、嚴重程度及/或持續時間或改善一或多種病症症狀、適宜地一或多種可辨別病症症狀。在具體實施例中，術語「治療(treat、treatment及treating)」係指改善患者未必可辨別之增殖性病症之至少一種可量測物理參數(例如腫瘤生長)。在其他實施例中，術語「治療(treat、treatment及treating)」係指以物理方式(例如藉由穩定可辨別症狀)、以生理學方式(例如藉由穩定物理參數)或以該兩種方式來抑制增殖性病症之進展。在其他實施例中，術語「治療(treat、treatment及treating)」係指減小或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。就所關注之具有至少部分發炎性基礎之癌症而言，以肺癌為例，術語治療係指下列情形中之至少一者：緩解一或多種肺癌症狀，延遲肺癌進展，縮小肺癌患者中之腫瘤大小，抑制肺癌腫瘤生長，延長整體存活期，延長無進展存活期，預防或延遲肺癌腫瘤轉移，減小(例如根除)預存在之肺癌腫瘤轉移，減小預存在肺癌腫瘤轉移之發生率或負荷，或預防肺癌復發。
根據確立導則(例如AJCC Cancer Staging Manual.第8版，New York: Springer；2017，由Goldstraw P.等人，The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. Journal of Thoracic Oncology 2016;11(1):39-51所匯總)來將NSCLC分階段。階段I之特徵在於局部化腫瘤尚未擴散至任何淋巴結中。階段II之特徵在於局部化腫瘤已擴散至含于肺周圍部分內之淋巴結中。一般而言，階段I或II可視為早期階段，此乃因其顯示適於手術去除之大小及位置。
階段III之特徵在於局部化腫瘤已擴散至不含於肺內之局部淋巴結(例如縱隔淋巴結)中。階段III進一步分成以下兩個子階段：階段IIIA，其中淋巴結轉移與原發性腫瘤位於肺之同一側；及階段IIIB，其中癌症已擴散至對向肺、鎖骨上方淋巴結、肺周圍流體中，或其中癌症生長至重要胸結構中。階段IV之特徵在於癌症擴散至肺之不同部分(葉片)中，或擴散至身體內之遠端部位(例如腦、骨、肝及/或腎上腺)中。
在一較佳實施例中，患者患有早期肺癌、尤其NSCLC。在一較佳實施例中，患者已在基於成像之肺癌篩選之後經診斷患有肺癌。在另一實施例中，肺癌係晚期、轉移性、復發性及/或難治性肺癌。在一實施例中，患者患有階段IA NSCLC。在一實施例中，患者患有階段IB NSCLC。在一實施例中，患者患有階段IIA NSCLC。在一實施例中，患者患有階段IIB NSCLC。在一實施例中，患者患有階段IIIA NSCLC。在一實施例中，患者患有階段IIIB NSCLC。在另一實施例中，患者患有階段IV NSCLC。
在一實施例中，患者係吸煙者，包含當前吸煙者及過去吸煙者。CANTOS試驗數據與吸煙者中之肺癌發生率高於非吸煙者之一般觀點一致。儘管治療組中之當前吸煙者及過去吸煙者之危害比小於安慰劑組，但根據吸煙之分級指示，在當前吸煙者中卡那單抗對肺癌之益處大於過去吸煙者(對於當前吸煙者，HR 0.50, P=0.005；對於過去吸煙者，HR 0.61, P=0.006)。在CANTOS試驗中，具體而言，當前吸煙者定義為在篩選時於過去30天內吸煙者。過去吸煙者定義為在過去吸煙但在篩選時於過去30天內不吸煙者。
因此，在一實施例中，個體係吸煙者。在另一實施例中，個體係過去吸煙者。在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防肺癌之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中與未接受該治療之吸煙者相比吸煙者之肺癌發生率減小至少30%、至少40%或至少50%。
在一實施例中，個體係男性肺癌患者。在一實施例中，該男性患者係當前或過去吸煙者。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段、吉沃珠單抗或其功能片段之用途，其用於治療及/或預防C-反應蛋白(hsCRP)高於正常含量之患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)。在另一實施例中，此患者係吸煙者。在另一實施例中，此患者係當前吸煙者。
通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌(CRC)、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、膀胱癌、肝細胞癌(HCC)、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胰臟癌、神經內分泌癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓母細胞性白血病(AML)及膽道癌。高於正常含量之C-反應蛋白(hsCRP)已尤其報告於(包含但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌中。
如本文中所使用，「C-反應蛋白」及「CRP」係指血清或血漿C-反應蛋白，其通常用作急性期發炎反應之指示劑。然而，CRP含量可在慢性病況(例如癌症)中升高。血清或血漿中之CRP含量可以任何濃度(例如mg/dl、mg/L、nmol/L)給出。可藉由各種熟知方法(例如放射免疫擴散、電免疫分析、免疫比濁法(例如顆粒(例如乳膠)增強之比濁免疫分析)、ELISA、比濁法、螢光偏振免疫分析及雷射測渾法)來量測CRP含量。CRP測試可採用標準CRP測試或高敏感性CRP (hsCRP)測試(亦即能夠量測試樣中之較低含量CRP之高敏感性測試，例如使用免疫分析或雷射測渾法)。用於檢測CRP含量之套組可購自各個公司，例如Calbiotech, Inc、Cayman Chemical、Roche Diagnostics Corporation、Abazyme、DADE Behring、Abnova Corporation、Aniara Corporation、Bio-Quant Inc.、Siemens Healthcare Diagnostics、Abbott實驗室等。
如本文中所使用，術語「hsCRP」係指血液(血清或血漿)中之CRP含量，如藉由高敏感性CRP測試所量測。舉例而言，可使用Tina-quant C-反應蛋白(乳膠)高敏感性分析(Roche Diagnostics Corporation)來量化個體之hsCRP含量。可在Cobas®平臺(Roche Diagnostics Corporation)或Roche/Hitachi (例如Modular P)分析儀上分析該等乳膠增強之比濁免疫分析。在CANTOS試驗中，藉由Tina-quant C-反應蛋白(乳膠)高敏感性分析(Roche Diagnostics Corporation)在Roche/Hitachi Modular P分析儀上來量測hsCRP含量，此可通常且較佳地用作量測hsCRP含量之方法。或者，可藉由另一方法(例如藉由另一經批准搭配診斷套組)來量測hsCRP含量，可針對藉由Tina-quant方法所量測之值來校準其值。
每一局部實驗室採用基於該實驗室用於計算正常最大CRP之規則(亦即基於該實驗室之參考標準)之異常(高) CRP或hsCRP之截止值。醫師通常自局部實驗室訂購CRP測試，且局部實驗室使用特定實驗室用於計算正常CRP之規則(亦即基於其參考標準)來測定CRP或hsCRP值且報告正常或異常(低或高) CRP。因此，可藉由實施測試之局部實驗室來測定患者是否具有高於正常含量之C-反應蛋白(hsCRP)。
本發明已在使用所測試投藥範圍之臨床環境中首次展示，卡那單抗可有效減小總肺癌及致命肺癌之危害。該效應在分配最高卡那單抗劑量之小組中最為明顯(300mg，在兩週時段內兩次且然後每3個月一次)。
另外，本發明已在臨床環境中首次展示，IL-1β抗體卡那單抗有效減小hsCRP含量且減小hsCRP與治療及/或預防肺癌之效應相關。因此，似乎可能的是，IL-1β抗體或其片段(例如卡那單抗或吉沃珠單抗)有效治療及/或預防患者之其他具有至少部分地發炎性基礎之癌症，尤其在該患者具有高於正常含量之hsCRP時。
另外，本發明提供可使HsCRP含量減小至某一臨限值之有效投藥範圍，在低於該臨限值時較多患有具有至少部分地發炎性基礎之癌症之患者可變為反應者，或在低於該臨限值時相同患者可更加受益于本發明藥物之較大治療效應且具有可忽略或可耐受之副效應。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療及/或預防患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之用途，該患者較佳地在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之前具有等於或高於2mg/L、等於或高於3mg/L、等於或高於4mg/L、等於或高於5mg/L、等於或高於6mg/L、等於或高於7 mg/L、等於或高於8 mg/L、等於或高於9 mg/L、等於或高於10 mg/L、等於或高於12 mg/L、等於或高於15 mg/L、等於或高於20 mg/L或等於或高於25 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。較佳地，該患者具有等於或高於4mg/L之hsCRP含量。較佳地該患者具有等於或高於6mg/L之hsCRP含量。較佳地該患者具有等於或高於10 mg/L之hsCRP含量。較佳地該患者具有等於或高於20 mg/L之hsCRP含量。在另一實施例中，此患者係吸煙者。在另一實施例中，此患者係當前吸煙者。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。在一較佳實施例中，至少部分發炎性基礎之癌症係選自由以下組成之清單：肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之CRC之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之RCC之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之胰臟癌之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之黑色素瘤之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之HCC之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗用於治療患者之胃癌(包含食管癌)之用途，該患者較佳地在首次投與本發明藥物之前具有等於或高於2mg/L、高於6mg/L、等於或高於10 mg/L或等於或高於20 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量。
在一實施例中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗用於治療及/或預防患者之肺癌之用途，其中該患者患有動脈粥樣硬化。
在一實施例中，本發明提供卡那單抗用於治療及/或預防患者之肺癌之用途，其中該患者已患有限定CV事件。
如本文中所使用，術語「限定CV事件」係選自包括以下之群：心肌梗塞(MI)、中風、不穩定心絞痛、血管重建、支架血栓形成、急性冠狀動脈症候群或任一其他CV事件(不包含心血管死亡)，其發生於開始IL-1β結合抗體或其功能片段療法之前。
在一實施例中，本發明提供卡那單抗用於治療及/或預防患者之肺癌之用途，其中該患者具有先前心肌梗塞。在另一實施例中，該患者係穩定後心肌梗塞患者。
在本發明之任一用途或方法之一實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那單抗。卡那單抗(ACZ885)係介白素-1β之高親和力、全人類IgG1/k型單株抗體，其經研發用於治療IL-1β驅動之發炎性疾病。其經設計以結合至人類IL-1β且由此阻斷此細胞介素與其受體之相互作用。卡那單抗揭示於WO02/16436中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在本發明之任一用途或方法之其他實施例中，該IL-1β結合抗體係吉沃珠單抗。吉沃珠單抗(XOMA-052)係介白素-1β之高親和力、人類化IgG2同型單株抗體，其經研發以用於治療IL-1β驅動之發炎性疾病。吉沃珠單抗調節IL-1β與其信號傳導受體之結合。吉沃珠單抗揭示於WO2007/002261中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，該IL-1β結合抗體係LY-2189102。
在一實施例中，本發明包括向患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者投與以下濃度之IL-1β結合抗體或其功能片段：在約30mg至約750mg/治療範圍內、較佳地在約60mg至約400mg/治療範圍內或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg、較佳地150mg至300mg/治療或者約90mg至約300mg或約90mg至約200mg/治療或者至少150mg、至少180mg、至少300 mg、至少250mg、至少300mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受每一治療。本申請案及尤其此上下文所用之術語「每一治療」應為理解為每一醫院訪視或每一自我投與或每一由健康照護者幫助之投與所接受之總藥物量。通常且較佳地，將每一治療所接受之總藥物量在一天內、較佳地在半天內、較佳地在4小時內、較佳地在2小時內投與患者。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。如前述技術方案中任一項之用途，其中該用途包括在每一治療中投與約90 mg至約450 mg劑量之IL-1β結合抗體或其功能片段。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月或每三週接受本發明藥物。在一實施例中，肺癌患者每月或每三週接受本發明藥物。在一實施例中，本發明藥物之範圍為至少150mg。在一實施例中，本發明藥物之範圍為180mg至450mg。
在一實施例中，該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係RCC。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。在一實施例中，該癌症係胰臟癌。
在實踐中，有時，因醫生、患者或藥物/設施之可用性之限制，時間間隔可並不嚴格保持。因此，時間間隔可略有變化，通常介於±5天、±4天、±3天、±2天或較佳地±1天之間。
在一實施例中，本發明包括在2週、3週、4週、6週、8週或12週、較佳地4週之時段內向患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者投與總劑量為100mg至約750mg或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者總劑量為150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg或者總劑量為至少150mg、至少180mg、至少250mg、至少300mg之IL-1β結合抗體或其功能片段。在一實施例中，本發明藥物之總劑量為180mg至450mg。
在一實施例中，在上文所定義時段內投與本發明藥物之總劑量多次、較佳地2、3或4次。在一實施例中，在上文所定義時段內投與本發明藥物一次。
有時，期望迅速減少經診斷患有具有至少部分地發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者之發炎。IL-1β自我誘導已展示於活體外人類單核血液、人類血管內皮及血管平滑肌細胞及活體內兔中，其中IL-1已展示會誘導其自身基因表現及循環IL-1β含量(Dinarello等人，1987；Warner等人，1987a；及Warner等人，1987b)。
此2週誘導時段(投與第一劑量，隨後在投與第一劑量之後兩週投與第二劑量)可確保，IL-1β路徑之自我誘導在開始治療時得以適當抑制。使用此早期高劑量投與所達成之IL-1β相關基因表現完全阻抑以及已證實持續CANTOS中所使用之整個一年四次投藥期之連續卡那單抗治療效應可最小化IL-1β反彈之可能。另外，急性發炎環境中之數據表明，可經由誘導達成之較高初始劑量之卡那單抗係安全的，且提供機會以改善關於IL-1β之潛在自我誘導之問題並達成IL-1β相關基因表現之較大早期阻抑。
因此，在一實施例中，本發明儘管保持上述投藥時間表，但尤其構想在與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週時進行本發明藥物之第二投與。然後，第三及進一步之投與將遵循每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)之時間表。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係卡那單抗，其中向患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者投與以下濃度之卡那單抗：在約100mg至約750mg/治療範圍內或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg/治療或者約200mg至400mg、200mg至300mg或者至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受每一治療。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在一實施例中，肺癌患者每月或每三週接受卡那單抗。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量範圍為200mg至450mg、另外較佳地300mg至450mg、另外較佳地350mg至450mg/治療。在一實施例中，用於肺癌患者之卡那單抗之較佳劑量範圍為每3週或每月200mg至450mg。在一實施例中，用於肺癌患者之卡那單抗之較佳劑量為每3週200mg。在一實施例中，用於肺癌患者之卡那單抗之較佳劑量為每月200mg。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月或每三週接受卡那單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月或每三週接受在200mg至450mg劑量範圍內之卡那單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月或每三週接受200mg劑量之卡那單抗。
在一實施例中，本發明包括在2週、3週、4週、6週、8週或12週、較佳地4週之時段內向患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者投與總劑量為100mg至約750mg或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg、較佳地150mg至300mg、較佳地300mg至450mg或者至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg、較佳地至少300mg之卡那單抗。在一實施例中，在上文所定義時段內投與卡那單抗多次、較佳地2、3或4次。在一實施例中，在上文所定義時段內投與卡那單抗一次。在一實施例中，卡那單抗之較佳總劑量為200mg至450mg、另外較佳地300mg至450mg、另外較佳地350mg至450mg。
在一實施例中，本發明儘管保持上述投藥時間表，但尤其構想在與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週時進行卡那單抗之第二投與。
在一實施例中，本發明包括每2週、每3週或每月以150 mg之劑量投與卡那單抗。
在一實施例中，本發明包括每2週、每3週、每月、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)以300 mg之劑量投與卡那單抗。
在一實施例中，本發明包括每月一次(每月)以300 mg之劑量投與卡那單抗。在另一實施例中，本發明儘管保持上述投藥時間表，但尤其構想在與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週時進行300 mg卡那單抗之第二投與。
在本發明之一實施例中，在兩週時段內兩次且然後每3個月將300mg卡那單抗投與有需要之患者。
在一實施例中，該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係腎癌。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。
在一實施例中，本發明包括向患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者投與以下範圍內之吉沃珠單抗：約30mg至約450mg/治療或者90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg/治療或者120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg/治療或者150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg/治療或者180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg/治療或者約60mg至約360mg、約60mg至180mg/治療或者至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每月(每4週)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者(包含肺癌)每月接受至少一個、較佳地一個治療。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為150mg至270mg。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為60mg至180mg、另外較佳地60mg至90mg。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為90mg至270mg、另外較佳地90mg至180mg。在一實施例中，較佳時間表為每3週或每月。在一實施例中，患者每3週接受60mg至90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受60mg至90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月接受約90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg之吉沃珠單抗。
在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約120mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受約120mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受約90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約180mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受約180mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約200mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受約200mg吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明包括在2週、3週、4週、6週、8週或12週、較佳地4週之時段內向肺癌患者投與總劑量為90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg或者120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg或者150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg或者180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg或者至少90mg、至少120mg、至少150mg、至少180mg之吉沃珠單抗。在一實施例中，在上文所定義時段內投與吉沃珠單抗多次、較佳地2、3或4次。在一實施例中，在上文所定義時段內投與吉沃珠單抗一次。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳總劑量為180mg至360mg。在一實施例中，肺癌患者每月接受至少一個、較佳地一個吉沃珠單抗治療。
在一實施例中，本發明儘管保持上述投藥時間表，但尤其構想在與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週時進行吉沃珠單抗之第二投與。
在一實施例中，本發明包括以60 mg之劑量每2週、每3週或每月投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明包括以90 mg之劑量每2週、每3週或每月投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明包括每2週、每3週(±3天)、每月、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)以180 mg之劑量投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明包括每月一次(每月)以180 mg之劑量投與吉沃珠單抗。在另一實施例中，本發明儘管保持上述投藥時間表，但構想在與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週時進行180mg吉沃珠單抗之第二投與。
在一實施例中，該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係腎癌。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗，其中與未接受治療之患者相比，在自第一投與3個月時具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之風險減小至少30%、至少40%、至少50%。在一較佳實施例中，第一投與之劑量為300 mg。在另一較佳實施例中，第一投與之劑量為300 mg，隨後在兩週時段內投與300mg之第二劑量。較佳地，使用每3週投與之200mg劑量之卡那單抗來達成結果。較佳地，使用每月投與之200mg劑量之卡那單抗來達成結果。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗，其中與未接受治療之患者相比，肺癌死亡率之風險減小至少30%、至少40%或至少50%。較佳地，以每3週投與之200mg卡那單抗劑量或每月、較佳地在至少一年、較佳地最多3年內投與之300mg卡那單抗來達成結果。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防肺癌之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗，其中與未接受該治療之患者相比，腺癌或分化不良之大細胞癌之發生率減小至少30%、至少40%或至少50%。較佳地，以每月投與之300mg卡那單抗劑量或較佳地以每3週或每月、較佳地在至少一年、較佳地最多3年內投與之200mg卡那單抗劑量來達成結果。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防癌症之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗，其中與未接受該治療之患者相比，總癌症死亡率之風險減小至少30%、至少40%或至少50%。較佳地，以每月投與之300mg或200mg卡那單抗劑量或較佳地以每3週、較佳地經皮下、較佳地在至少一年、較佳地最多3年內投與之200mg卡那單抗劑量來達成結果。
在一實施例中，本發明提供用於治療具有至少部分發炎性基礎之癌症之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段，其中與未接受治療之患者相比，該癌症死亡率之風險減小至少30%、至少40%或至少50%。較佳地，以每3週或每月、較佳地在至少一年、較佳地最長3年內投與之200mg卡那單抗來達成結果。較佳地，以每3週或每月、較佳地在至少一年、較佳地最長3年內投與之120mg吉沃珠單抗來達成結果。較佳地，以每3週或每月、較佳地在至少一年、較佳地最長3年內投與之90mg吉沃珠單抗來達成結果。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防肺癌之卡那單抗，其中在隨機分配最高卡那單抗劑量(300mg，在兩週時段內兩次且然後每3個月一次)，效應係劑量依賴性且總肺癌及致命肺癌之相對危害分別減小67%及77%。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防肺癌之卡那單抗，其中在首次投與數週內觀察到卡那單抗對肺癌事件之有益效應。在一較佳實施例中，第一投與之劑量為300 mg。在另一較佳實施例中，第一投與之劑量為300 mg，隨後在兩週時段內投與300mg之第二劑量。在另一較佳實施例中，每三週或每月投與200 mg卡那單抗之劑量。
在一態樣中，本發明提供用於治療患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌、尤其NSCLC)之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中自在適當劑量下、較佳地根據本發明之投藥方案首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段約6個月或較佳地約3個月時，該患者之CRP含量、更精確地hsCRP含量減小至低於10mg/L、較佳地低於6mg/L、較佳地低於4mg/L、較佳地低於3mg/L、較佳地低於2.3 mg/L、較佳地低於2mg/L、低於1.8 mg/L。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在一實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那單抗或其功能片段。在一較佳實施例中，首次投與卡那單抗之適當劑量為300mg。在一較佳實施例中，每月以300mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每月以300mg之劑量來投與卡那單抗且自第一投與間隔2週投與其他劑量。在一較佳實施例中，以200mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每3週或每月以200mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每3週或每月以200mg之劑量來經皮下投與卡那單抗。在一實施例中，該IL-1β結合抗體係吉沃珠單抗或其功能片段。在一較佳實施例中，首次投與吉沃珠單抗之適當劑量為180mg。在一較佳實施例中，以60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每月以60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每4週(每月)以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，經靜脈內投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每4週(每月)以90mg之劑量來經靜脈內投與吉沃珠單抗。
進一步較佳地，在根據本發明之劑量方案首次投與本發明藥物之後，該患者之hsCRP含量減小至低於10mg/L、較佳地低於6mg/L、較佳地低於4mg/L、較佳地低於3mg/L、較佳地低於2.3 mg/L、較佳地低於2mg/L、低於1.8 mg/L。在一較佳實施例中，首次投與卡那單抗之適當劑量為至少150mg、較佳地至少200mg。在一較佳實施例中，首次投與吉沃珠單抗之適當劑量為90mg。在一較佳實施例中，首次投與吉沃珠單抗之適當劑量為120mg。在一較佳實施例中，首次投與吉沃珠單抗之適當劑量為180mg。在一較佳實施例中，首次投與吉沃珠單抗之適當劑量為200mg。
在一實施例中，該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係腎癌。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。
在一態樣中，本發明提供用於治療患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌、尤其NSCLC)之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中與在即將首次投與IL-1β結合抗體或其功能片段之前之hsCRP含量相比，自在適當劑量下較佳地根據本發明之投藥方案首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段6個月或較佳地3個月時，該患者之hsCRP含量減小至少15%、至少20%、至少30%或至少40%。進一步較佳地，在根據本發明之劑量方案首次投與本發明藥物之後，該患者之hsCRP含量減小至少15%、至少20%、至少30%。
在一態樣中，本發明提供用於治療患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌、尤其NSCLC)之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中與即將首次投與之前之IL-6含量相比，自在適當劑量下較佳地根據本發明之投藥方案首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段約6個月或較佳地約3個月時，該患者之IL-6含量減小至少15%、至少20%、至少30%或至少40%。本文所用之術語「約」包含自3個月變化±10天或自6個月變化±15天。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在一實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那單抗或其功能片段。在一較佳實施例中，首次投與卡那單抗之適當劑量為300mg。在一較佳實施例中，每月以300mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每月以300mg之劑量來投與卡那單抗且在自第一投與2週時投與其他劑量。在一較佳實施例中，以200mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每3週或每月以200mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每3週或每月以200mg之劑量來經皮下投與卡那單抗。在另一實施例中，該IL-1β結合抗體係吉沃珠單抗或其功能片段。在一較佳實施例中，首次投與吉沃珠單抗之適當劑量為180mg。在一較佳實施例中，以60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每月以60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每4週(每月)以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，經靜脈內投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每4週(每月)以120mg之劑量來經靜脈內投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每3週或每4週(每月)以90mg之劑量來經靜脈內投與吉沃珠單抗。
hsCRP含量減小及IL-6含量減小可單獨或組合用於指示治療效能或用作預兆標記。
在一實施例中，該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係腎癌。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。
在一態樣中，本發明提供用於治療及/或預防高敏感C-反應蛋白(hsCRP) ≥2mg/L之患者中具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌、尤其NSCLC)之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中抗體係卡那單抗且患者在至少5年時段內源自癌症之死亡機會有所減小。在另一實施例中，患者在至少5年時段內源自癌症之死亡機會至少減小51%。
在一態樣中，本發明提供IL-1β結合抗體或其功能片段用於預防患者之肺癌之用途。本文所用之術語「預防(prevent、preventing或prevention)」意指預防原本處於發生肺癌之高風險下之個體之肺癌或延遲肺癌發生。在一較佳實施例中，以200mg之劑量來投與卡那單抗。在一較佳實施例中，每三週、每月、每6週、每隔一個月或一年四次、較佳地經皮下以100mg至200mg、較佳地200mg之劑量來投與卡那單抗。在另一實施例中，該IL-1β結合抗體係吉沃珠單抗或其功能片段。在一較佳實施例中，以30mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每三週、每月、每6週、每隔一個月或一年四次以30mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每三週、每月、每6週、每隔一個月或一年四次、較佳地經靜脈內以60mg至120mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每三週、每月、每6週、每隔一個月或一年四次、較佳地經靜脈內以90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一較佳實施例中，每三週、每月、每6週、每隔一個月或一年四次、較佳地經皮下以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗。
風險因子包含(但不限於)年齡、基因突變、吸煙、長期暴露於可吸入危害(例如因職業)等。
在一實施例中，該患者大於60歲、大於62歲或大於65歲或大於70歲。在一實施例中，該患者係男性。在另一實施例中，該患者係女性。在一實施例中，該患者係吸煙者、尤其當前吸煙者。以大於CANTOS試驗定義之廣泛性，吸煙者可理解為每天吸大於5支香煙者(當前吸煙者)或具有吸煙歷史者(過去吸煙者)。通常，吸煙史總計超過5年或超過10年。通常，在吸煙期期間，每天吸超過10支香煙或超過20支香煙。
在一實施例中，該患者患有慢性支氣管炎。在一實施例中，該患者暴露或已暴露或正暴露長期(大於5年或甚至大於10年，例如因職業)於外部吸入毒素(例如石棉、二氧化矽、吸煙及其他外部吸入毒素)。若患者具有上文所提及之一種條件或任兩種、任三種、任四種、任五種或任六種條件之組合，則患者很可能具有較高之可能性發生肺癌。本發明構想使用IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段來預防此一患者之肺癌。在一較佳實施例中，此一男性患者大於65歲或大於70歲之吸煙者。在一實施例中，此一男性患者係大於65歲或大於70歲之當前或過去吸煙者。在一實施例中，此一女性患者係大於65歲或大於70歲之吸煙者。在另一實施例中，該患者每天吸大於10支香煙、大於20支香煙或大於30支香煙或大於40支香煙或在過去吸該等數量之煙。
在一實施例中，本發明提供用於預防個體之肺癌之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段，該個體具有等於或高於2mg/L、或等於或高於3mg/L、或等於或高於4mg/L、或等於或高於5mg/L、等於或高於6 mg/L、等於或高於8 mg/L、等於或高於9 mg/L、或等於或高於10 mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)，如在投與IL-1β結合抗體或其功能片段之前所評價。在一較佳實施例中，該個體具有等於或高於6 mg/L之hsCRP含量，如在投與IL-1β結合抗體或其功能片段之前所評價。在一較佳實施例中，該個體具有等於或高於10 mg/L之hsCRP含量，如在投與IL-1β結合抗體或其功能片段之前所評價。在一實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段。在另一實施例中，該個體係吸煙者。在另一實施例中，該個體大於65歲。在另一實施例中，該個體具有吸入毒素(例如石棉、二氧化矽或吸煙)大於10年。
在一實施例中，本發明提供用於預防個體中具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之復發或再發之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段，其中該個體患有已手術去除(切除)之癌症或肺癌。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在一較佳實施例中，該患者已完成手術後標準化學療法(除本發明藥物之治療外)治療及/或完成標準放射療法治療。術語手術後標準化學療法包含標準小分子化學治療劑及/或抗體、尤其檢查點抑制劑。在另一較佳實施例中，以單一療法形式投與卡那單抗或吉沃珠單抗以預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之復發或再發。在一實施例中，在手術後向該患者投與卡那單抗或吉沃珠單抗與放射療法之組合或與化學療法、尤其標準化學療法之組合。在一實施例中，每月以200 mg之劑量較佳地經皮下投與卡那單抗，尤其以單一療法形式投與。在一實施例中，每3週或每月以200mg之劑量較佳地經皮下投與卡那單抗，尤其與化學療法、尤其標準護理化學療法組合投與，且尤其與檢查點抑制劑(例如PD-1或PD-L1抑制劑)組合投與。在一實施例中，每月以60mg至180mg之劑量、每月以90mg至120mg或60mg至90mg、較佳地120mg之劑量、較佳地經靜脈內投與吉沃珠單抗，尤其以單一療法形式投與，從而預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌或結腸直腸癌、RCC或胃癌)之復發或再發。在一實施例中，每3週以60mg至180mg、90mg至120mg或60mg至90mg、較佳地120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗，尤其與化學療法、尤其標準化學療法組合投與，且尤其與檢查點抑制劑(例如PD-1或PD-L1抑制劑)組合投與。
在一實施例中，該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係腎癌。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。
在一實施例中，每3個月以50mg-300mg、50-150mg、75mg-150 mg、100mg-150mg、50mg、150mg或300 mg之劑量來投與卡那單抗。在預防態樣中，每月、兩個月一次或每3個月以50mg、150mg或300mg、較佳地150mg之劑量向有需要之患者投與卡那單抗。在一實施例中，每3個月以150mg之劑量向有需要之患者投與卡那單抗以用於預防肺癌。
在一實施例中，每3個月以30mg-180mg、30mg-120 mg、30mg-90mg、60mg-120mg、60 mg-90 mg、30mg、60mg、90mg或180mg之劑量投與該吉沃珠單抗。
在一實施例中，在手術前(新輔助化學療法)或手術後(輔助化學療法)向該患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者投與IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗。在一實施例中，在放射療法之前、同時或之後向該患者投與IL-1β結合抗體或其功能片段。
在一態樣中，本發明提供用於有需要之患者以治療具有至少部分發炎性基礎之癌症之IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗，其中將該IL-1β結合抗體或其功能片段與一或多種化學治療劑組合投與。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。
在一實施例中，將IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗與一或多種化學治療劑組合投與。
不期望受限於理論，據信，典型癌症發生需要兩個步驟。首先，基因改變產生細胞生長且增殖不再經受調控。其次，異常腫瘤細胞逃避免疫系統之監督。發炎在第二步驟中發揮重要作用。因此，如藉由來自CANTOS試驗之臨床數據所首次證實，控制發炎可在早期或較早期停止癌症發生。因此可預計，阻斷IL-1β路徑以減小發炎將具有一般益處，尤其係改良超越標準護理(其主要直接抑制惡性細胞之生長及增殖)之治療效能。在一實施例中，一或多種化學治療劑係該具有至少部分發炎性基礎之癌症之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗(nivolumab)及伊匹單抗(ipilimumab)。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係卡博替尼(cabozantinib)或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係阿替珠單抗(Atezolizumab)＋貝伐珠單抗(bevacizumab)。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係FOLFIRI＋貝伐珠單抗或FOLFOX＋貝伐珠單抗。
化學治療劑係細胞毒性及/或細胞生長抑制藥物(分別係殺死惡性細胞或抑制其增殖之藥物)。通常已知之化學治療劑包含(但不限於)鉑藥劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、三鉑(triplatin)、順鉑脂質體(lipoplatin)、沙鉑(satraplatin)、皮卡鉑(picoplatin))、抗代謝物(例如胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、依達曲沙(edatrexate))、有絲分裂抑制劑(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、結合白蛋白之太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、taxotere、多西卡德(docecad))、烷基化劑(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、雙氯乙基甲胺鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、噻替派(thiotepa))、長春花生物鹼(例如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine))、拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、多柔比星(doxorubicin))、抗腫瘤抗生素(例如絲裂黴素C (mitomycin C))及/或激素調節劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、他莫昔芬(tamoxifen))。用於化學療法之抗癌劑之實例包含環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(Adriamycin®)、普賴松(Prednisone)、他莫昔芬(Nolvadex®)、太平洋紫杉醇(Taxol®)、結合白蛋白之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇、Abraxane®)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、噻替派(Thioplex®)、阿那曲唑(Arimidex®)、多西他賽(Taxotere®)、長春瑞濱(Navelbine®)、吉西他濱(Gemzar®)、異環磷醯胺(Ifex®)、培美曲塞(Alimta®)、托泊替康、美法侖(L-Pam®)、順鉑(Cisplatinum®、Platinol®)、卡鉑(Paraplatin®)、奧沙利鉑(Eloxatin®)、奈達鉑(Aqupla®)、三鉑、順鉑脂質體(Nanoplatin®)、沙鉑、皮卡鉑、卡莫司汀(Carmustine) (BCNU；BiCNU®)、胺甲喋呤 (Folex®、Mexate®)、依達曲沙、絲裂黴素C (Mutamycin®)、米托蒽醌(Mitoxantrone) (Novantrone®)、長春新鹼(Oncovin®)、長春鹼(Velban®)、長春瑞濱(Navelbine®)、長春地辛(Eldisine®)、芬維a胺(Fenretinide)、托泊替康、伊立替康(Camptosar®)、9-胺基-喜樹鹼[9-AC]、賓曲唑爾(Biantrazole)、洛索蒽醌(Losoxantrone)、依託泊苷及替尼泊苷。
在一實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段之較佳組合配偶體係有絲分裂抑制劑、較佳地多西他賽。在一實施例中，卡那單抗之較佳組合配偶體係有絲分裂抑制劑、較佳地多西他賽。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳組合配偶體係有絲分裂抑制劑、較佳地多西他賽。在一實施例中，該組合係用於治療肺癌、尤其NSCLC。
在一實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段之較佳組合配偶體係鉑藥劑、較佳地順鉑。在一實施例中，卡那單抗之較佳組合配偶體係鉑藥劑、較佳地順鉑。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳組合配偶體係鉑藥劑、較佳地順鉑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係基於鉑之雙聯化學療法(PT-DC)。
化學療法可包括投與單一抗癌劑(藥物)或投與抗癌劑(藥物)之組合，例如通常投與下列組合之一：卡鉑及紫杉醇(taxol)；吉西他濱及順鉑；吉西他濱及長春瑞濱；吉西他濱及太平洋紫杉醇；順鉑及長春瑞濱；順鉑及吉西他濱；順鉑及太平洋紫杉醇(紫杉醇)；順鉑及多西他賽(Taxotere)；順鉑及依託泊苷；順鉑及培美曲塞；卡鉑及長春瑞濱；卡鉑及吉西他濱；卡鉑及太平洋紫杉醇(紫杉醇)；卡鉑及多西他賽(Taxotere)；卡鉑及依託泊苷；卡鉑及培美曲塞。在一實施例中，一或多種化學治療劑係基於鉑之雙聯化學療法(PT-DC)。
另一種類之化學治療劑係特異性靶生長促進受體、尤其VEGF-R、EGFR、PFGF-R及ALK或其信號傳導轉導路徑之下游成員之抑制劑、尤其酪胺酸激酶抑制劑，該等靶向物之突變或過度產生會產生或有助於腫瘤位點處之腫瘤形成(靶向療法)。經食品藥物監督管理局(Food and Drug administration，FDA)批准用於靶向治療肺癌之實例性靶向療法藥物包含(但不限於)貝伐珠單抗(Avastin®)、克裡唑蒂尼(crizotinib) (Xalkori®)、埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva®)、吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)、二馬來酸阿法替尼(afatinib dimaleate)(Gilotrif®)、塞瑞替尼(ceritinib) (LDK378/Zykadia™)、依維莫司(Afinitor®)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso™)、奈昔木單抗(necitumumab) (Portrazza™)、阿雷替尼(alectinib) (Alecensa®)、阿替珠單抗(Tecentriq™)、布吉替尼(brigatinib) (Alunbrig™)、曲美替尼(trametinib) (Mekinist®)、達拉非尼(dabrafenib) (Tafinlar®)、舒尼替尼(sunitinib) (Sutent®)及西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)。
在一實施例中，擬與IL-1β結合抗體或其片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗組合之一或多種化學治療劑係作為用於肺癌(包含NSCLC及SCLC)之標準護理劑之藥劑。標準護理可參見(例如)關於全身性治療IV期非小細胞肺癌(NSCLC)患者之美國臨床腫瘤協會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)導則或關於用於I-IIIA期可切除非小細胞肺癌之輔助化學療法及輔助輻射療法之美國臨床腫瘤協會(ASCO)導則。
在一實施例中，擬與IL-1β結合抗體或其片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗組合之一或多種化學治療劑係含鉑藥劑或基於鉑之雙聯化學療法(PT-DC)。在一實施例中，該組合係用於治療肺癌/尤其NSCLC。在一實施例中，一或多種化學治療劑係酪胺酸激酶抑制劑。在一較佳實施例中，該酪胺酸激酶抑制劑係VEGF路徑抑制劑或EGF路徑抑制劑。在一實施例中，該組合係用於治療肺癌、尤其NSCLC。
在一實施例中，擬與IL-1β結合抗體或其片段、適宜地卡那單抗或吉沃珠單抗組合之一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑。在另一實施例中，該檢查點抑制劑係尼沃魯單抗或派姆單抗(pembrolizumab)。在另一實施例中，該檢查點抑制劑係阿替珠單抗。在另一實施例中，該檢查點抑制劑係PDR-001 (斯帕珠單抗(spartalizumab))。在一實施例中，該檢查點抑制劑係德瓦魯單抗(durvalumab)。在一實施例中，該檢查點抑制劑係阿維魯單抗(avelumab)。靶向免疫檢查點之免疫療法(亦稱為檢查點抑制劑)當前呈現為癌症療法中之關鍵藥劑。免疫檢查點抑制劑可為受體抑制劑或配體抑制劑。抑制靶之實例包含(但不限於)共抑制分子(例如PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)、PD-L1抑制劑(例如抗PD-L1抗體分子)、PD-L2抑制劑(例如抗PD-L2抗體分子)、LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)、TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子))、共刺激分子活化劑(例如GITR激動劑(例如抗GITR抗體分子))、細胞介素(例如與可溶性形式之IL-15受體α (IL-15Ra)複合之IL-15)、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4抑制劑(例如抗CTLA-4抗體分子)或其任一組合。
PD-1 抑制劑 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及PD-1抑制劑。在某一實施例中，PD-1抑制劑係選自PDR001(斯帕珠單抗) (Novartis)、尼沃魯單抗(Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(Merck & Co)、匹利珠單抗(Pidilizumab) (CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。
在一實施例中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。在一實施例中，PD-1抑制劑係如2015年7月30日公開且標題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」之US 2015/0210769中所闡述之抗PD-1抗體分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-1抗體分子包括含有SEQ ID NO: 506之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 520之胺基酸序列之VL。在一實施例中，抗PD-1抗體分子包括含有SEQ ID NO: 506之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 516之胺基酸序列之VL。
表A . 實例性抗PD-1抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
在一實施例中，抗PD-1抗體係斯帕珠單抗。
在一實施例中，抗PD-1抗體係尼沃魯單抗。
在一實施例中，抗PD-1抗體分子係派姆單抗。
在一實施例中，抗PD-1抗體分子係匹利珠單抗。
在一實施例中，抗PD-1抗體分子係MEDI0680 (Medimmune，亦稱為AMP-514)。MEDI0680及其他抗PD-1抗體揭示於US 9,205,148及WO 2012/145493中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。其他實例性抗PD-1分子包含REGN2810 (Regeneron)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317/BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)及TSR-042 (Tesaro)。
其他已知抗PD-1抗體包含闡述於(例如) WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731及US 9,102,727中者，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-1抗體係與本文所闡述之一種抗PD-1抗體競爭結合及/或結合至PD-1上之相同表位之抗體。
在一實施例中，PD-1抑制劑係抑制PD-1信號傳導路徑之肽，例如如US 8,907,053中所闡述，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，PD-1抑制劑係免疫黏附素(例如包括融合至恒定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)之PD-Ll或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分之免疫黏附素)。在一實施例中，PD-1抑制劑係AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune)，例如揭示於WO 2010/027827及WO 2011/066342中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中)。
PD-L1 抑制劑 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及PD-L1抑制劑。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自FAZ053 (Novartis)、阿替珠單抗(Genentech/Roche)、阿維魯單抗(Merck Serono及Pfizer)、德瓦魯單抗(MedImmune/AstraZeneca)或BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)。
在一實施例中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一實施例中，PD-L1抑制劑係如2016年4月21日公開且標題為「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」之US 2016/0108123中所揭示之抗PD-L1抗體分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括含有SEQ ID NO: 606之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 616之胺基酸序列之VL。在一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括含有SEQ ID NO: 620之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 624之胺基酸序列之VL。
表B .實例性抗PD-L1抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
在一實施例中，抗PD-L1抗體分子係阿替珠單抗(Genentech/Roche)，其亦稱為MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70或TECENTRIQ™。阿替珠單抗及其他抗PD-L1抗體揭示於US 8,217,149中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗(Merck Serono及Pfizer)，其亦稱為MSB0010718C。阿維魯單抗及其他抗PD-L1抗體揭示於WO 2013/079174中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-L1抗體分子係德瓦魯單抗(MedImmune/AstraZeneca)，其亦稱為MEDI4736。德瓦魯單抗及其他抗PD-L1抗體揭示於US 8,779,108中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-L1抗體分子係BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)，其亦稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559及其他抗PD-L1抗體揭示於US 7,943,743及WO 2015/081158中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
其他已知抗PD-L1抗體包含闡述於(例如) WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927及US 9,175,082中者，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗PD-L1抗體係與本文所闡述之一種抗PD-L1抗體競爭結合及/或結合至PD-L1上之相同表位之抗體。
LAG-3 抑制劑 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及LAG-3抑制劑。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自LAG525 (Novartis)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)、TSR-033 (Tesaro)、IMP731或GSK2831781及IMP761 (Prima BioMed)。
在一實施例中，LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一實施例中，LAG-3抑制劑係如2015年9月17日公開且標題為「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」之US 2015/0259420中所揭示之抗LAG-3抗體分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括含有SEQ ID NO: 706之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 718之胺基酸序列之VL。在一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括含有SEQ ID NO: 724之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 730之胺基酸序列之VL。
表 C .實例性抗LAG-3抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
在一實施例中，抗LAG-3抗體分子係BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，其亦稱為BMS986016。BMS-986016及其他抗LAG-3抗體揭示於WO 2015/116539及US 9,505,839中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括BMS-986016 (例如如表D中所揭示)之CDR序列(或全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。
在一實施例中，抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781 (GSK及Prima BioMed)。IMP731及其他抗LAG-3抗體揭示於WO 2008/132601及US 9,244,059中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括IMP731 (例如如表D中所揭示)之CDR序列(或全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。
其他已知抗LAG-3抗體包含闡述於(例如) WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中者，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗LAG-3抗體係與本文所闡述之一種抗LAG-3抗體競爭結合及/或結合至LAG-3上之相同表位之抗體。
在一實施例中，抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白，例如IMP321 (Prima BioMed)，例如如WO 2009/044273中所揭示，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
表D .實例性抗LAG-3抗體分子之胺基酸序列
TIM-3 抑制劑 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係MGB453 (Novartis)或TSR-022 (Tesaro)。
在一實施例中，TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一實施例中，TIM-3抑制劑係如2015年8月6日公開且標題為「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」之US 2015/0218274中所揭示之抗TIM-3抗體分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列之VL。在一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列之VL。
可藉由US 2015/0218274中所闡述之載體、宿主細胞及方法來製備本文所闡述之抗體分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
表E .實例性抗TIM-3抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
在一實施例中，抗TIM-3抗體分子係TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro)。在一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括TSR-022之CDR序列(或全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。在一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括APE5137或APE5121 (例如如表F中所揭示)之CDR序列(或全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。APE5137、APE5121及其他抗TIM-3抗體揭示於WO 2016/161270中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗TIM-3抗體分子係抗體純系F38-2E2。在一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括F38-2E2之CDR序列(或全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。
其他已知抗TIM-3抗體包含闡述於(例如) WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418及US 9,163,087中者，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗TIM-3抗體係與本文所闡述之一種抗TIM-3抗體競爭結合及/或結合至TIM-3上之相同表位之抗體。
表F .實例性抗TIM-3抗體分子之胺基酸序列
GITR 激動劑 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及GITR激動劑。在一些實施例中，GITR激動劑係GWN323 (NVS)、BMS-986156、MK-4166或MK-1248 (Merck)、TRX518 (Leap Therapeutics)、INCAGN1876 (Incyte/Agenus)、AMG 228 (Amgen)或INBRX-110 (Inhibrx)。
在一實施例中，GITR激動劑係抗GITR抗體分子。在一實施例中，GITR激動劑係如2016年4月14日公開且標題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」之WO 2016/057846中所闡述之抗GITR抗體分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗GITR抗體分子包括含有SEQ ID NO: 901之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 902之胺基酸序列之VL。
表G ：實例性抗GITR抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
在一實施例中，抗GITR抗體分子係BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb)，其亦稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156及其他抗GITR抗體揭示於(例如) US 9,228,016及WO 2016/196792中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，抗GITR抗體分子包括BMS-986156 (例如如表H中所揭示)之CDR序列(或全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。
在一實施例中，抗GITR抗體分子係MK-4166或MK-1248 (Merck)。MK-4166、MK-1248及其他抗GITR抗體揭示於(例如) US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684及Mahne等人，Cancer Res. 2017；77(5):1108-1118中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗GITR抗體分子係TRX518 (Leap Therapeutics)。TRX518及其他抗GITR抗體揭示於(例如) US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021及Ponte J等人(2010)Clinical Immunology ；135:S96中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗GITR抗體分子係INCAGN1876 (Incyte/Agenus)。INCAGN1876及其他抗GITR抗體揭示於(例如) US 2015/0368349及WO 2015/184099中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗GITR抗體分子係AMG 228 (Amgen)。AMG 228及其他抗GITR抗體揭示於(例如) US 9,464,139及WO 2015/031667中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗GITR抗體分子係INBRX-110 (Inhibrx)。INBRX-110及其他抗GITR抗體揭示於(例如) US 2017/0022284及WO 2017/015623中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，GITR激動劑(例如融合蛋白)係MEDI 1873 (MedImmune)，其亦稱為MEDI1873。MEDI 1873及其他 GITR激動劑揭示於(例如) US 2017/0073386、WO 2017/025610及Ross等人，Cancer Res 2016；76(14，增刊): Abstract nr 561中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，GITR激動劑包括MEDI 1873之IgG Fc結構域、功能多聚化結構域及糖皮質激素誘導之TNF受體配體(GITRL)之受體結合結構域中之一或多者。
其他已知GITR激動劑(例如抗GITR抗體)包含闡述於(例如) WO 2016/054638中者，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中，抗GITR抗體係與本文所闡述之一種抗GITR抗體競爭結合及/或結合至GITR上之相同表位之抗體。
在一實施例中，GITR激動劑係活化GITR信號傳導路徑之肽。在一實施例中，GITR激動劑係融合至恒定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)之免疫黏附素結合片段(例如包括GITRL之細胞外或GITR結合部分之免疫黏附素結合片段)。
表 H ：實例性抗GITR抗體分子之胺基酸序列
IL15/IL-15Ra 複合物 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及IL-15/IL-15Ra複合物。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。
在一實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物包括與可溶性形式之人類IL-15Ra複合之人類IL-15。複合物可包括以共價或非共價方式結合至可溶性形式之IL-15Ra之IL-15。在一特定實施例中，人類IL-15以非共價方式鍵結至可溶性形式之IL-15Ra。在一特定實施例中，組合物之人類IL-15包括表I中SEQ ID NO: 1001之胺基酸序列且可溶性形式之人類IL-15Ra包括表I中SEQ ID NO:1002之胺基酸序列，如WO 2014/066527中所闡述，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。可藉由WO 2007/084342中所闡述之載體、宿主細胞及方法來製備本文所闡述之分子，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
表I .實例性IL-15/IL-15Ra複合物之胺基酸及核苷酸序列
在一實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803，其係一種IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合物)。ALT-803揭示於WO 2008/143794中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包括如表J中所揭示之序列。
在一實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物包括融合至IL-15Ra (CYP0150, Cytune)之蘇希結構域(sushi domain)之IL-15。IL-15Ra之蘇希結構域係指始於IL-15Ra信號肽後之第一半胱胺酸殘基且止於該信號肽後之第四半胱胺酸殘基的結構域。融合至IL-15Ra之蘇希結構域之IL-15之複合物揭示於WO 2007/04606及WO 2012/175222中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。在一實施例中，IL-15/IL-15Ra蘇希結構域融合包括如表J中所揭示之序列。
表 J .其他實例性IL-15/IL-15Ra複合物之胺基酸序列
CTLA-4 抑制劑 在本發明之一態樣中，投與IL-1β抑制劑或其功能片段以及CTLA-4抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑係抗CTLA-4抗體或其片段。實例性抗CTLA-4抗體包含曲美目單抗(Tremelimumab) (先前之替西木單抗(ticilimumab)，CP-675,206)；及伊匹單抗(MDX-010, Yervoy®)。
在一實施例中，本發明提供用於治療肺癌、尤其NSCLC之IL-1β抗體或其功能片段，其中將該IL-1β抗體或其功能片段與一或多種化學治療劑組合投與，其中該一或多種化學治療劑係較佳地選自由以下組成之群之檢查點抑制劑：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、PDR-001(斯帕珠單抗)及伊匹單抗。在一實施例中，一或多種化學治療劑係較佳地選自由以下組成之群之PD-1或PD-L-1抑制劑：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、PDR-001(斯帕珠單抗)。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在另一實施例中，IL-1β抗體係卡那單抗或其功能片段。在另一實施例中，IL-1β抗體係卡那單抗或其功能片段。在一實施例中，每月以300mg之劑量來投與卡那單抗。在一實施例中，每3週或每月以200mg之劑量來投與卡那單抗。在一實施例中，經皮下投與卡那單抗。在另一實施例中，IL-1β抗體係卡那單抗或其功能片段且與較佳地選自尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及PDR-001(斯帕珠單抗)、尤其阿替珠單抗之PD-1或PD-L1抑制劑組合投與，其中同時投與卡那單抗與PD-1或PD-L1抑制劑。在另一實施例中，IL-1β抗體係吉沃珠單抗或其功能片段。在一實施例中，每3週以90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg或60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗或其功能片段。在一實施例中，每月以90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg或60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每4週(每月)以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗或其功能片段。在一實施例中，經皮下或較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在另一實施例中，IL-1β抗體係吉沃珠單抗或其功能片段且與較佳地選自尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及PDR-001(斯帕珠單抗)、尤其阿替珠單抗之PD-1或PD-L1抑制劑組合投與，其中同時投與吉沃珠單抗與PD-1或PD-L1抑制劑。
在一實施例中，該患者患有具有高PD-L1表現[腫瘤比例評分(TPS) ≥50%，如藉由經FDA批准之測試所測定]之腫瘤，其具有或不具有EGFR或ALK基因體腫瘤異常。在一實施例中，該患者具有PD-L1表現(TPS ≥1%)之腫瘤，如藉由經FDA批准之測試所測定。
術語「與……組合」理解為依序或同時投與兩種或更多種藥物。或者，術語「與……組合」理解為，以有效治療濃度之藥物預計在大部分時間段內重疊于患者身體內之方式來投與兩種或更多種藥物。本發明藥物及一或多種組合配偶體(例如另一藥物，亦稱為「治療劑」或「輔藥劑」)可獨立地同時投與或在一定時間間隔內分開投與，尤其在該等時間間隔使得組合配偶體展示協作(例如)協同效應之情形下。本文所用之術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類意指涵蓋向有需要之單一個體(例如患者)投與所選組合物配偶體，且意欲包含不必以相同投與途徑或同時投與試劑之治療方案。將藥物作為單獨實體同時、並行或依序投與患者且並無具體時間限制，其中該投與在患者身體中提供治療有效含量之兩種化合物且該治療方案提供藥物組合治療本文所闡述之病狀或病症之有益效應。後者亦適用於混合劑療法，例如投與三種或以上之活性成分。
在一實施例中，本發明提供用於治療肺癌之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段，其中肺癌係晚期、轉移性、復發性及/或難治性肺癌。在一實施例中，肺癌係轉移性NSCLC。
在一實施例中，本發明提供用作具有至少部分發炎性基礎之癌症之一線治療之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。在一實施例中，本發明提供一種IL-1β抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段，其用作具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌、尤其NSCLC)之一線治療，尤其用於表現或過度表現IL-1β或IL-1受體之患者。術語「一線治療」意指，在患者對一或多種其他化學治療劑產生抗性之前，向該患者給予IL-1β抗體或其功能片段。較佳地，一或多種其他化學治療劑係基於鉑之單一或組合療法、靶向療法、此一酪胺酸抑制劑療法、檢查點抑制劑療法或其任一組合。作為一線治療，可以單一療法形式或較佳地與檢查點抑制劑、尤其PD-1或PD-L1抑制劑、尤其阿替珠單抗組合在使用或不使用一或多種小分子化學治療劑下來向患者投與IL-1β抗體或其功能片段(例如卡那單抗或吉沃珠單抗)。
在一較佳實施例中，使用卡那單抗或其片段與一種檢查點抑制劑之組合作為肺癌、尤其NSCLC之一線治療。作為一線治療，可將IL-1β抗體或其功能片段以單一療法形式投與患者或較佳地與標準護理(例如一或多種化學治療劑，尤其用於肺癌、尤其NSCLC之經FDA批准之療法)組合投與。在一較佳實施例中，組合使用卡那單抗或其片段與一種檢查點抑制劑、較佳地選自尼沃魯單抗、派姆單抗及PDR-001/斯帕珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及阿替珠單抗、較佳地阿替珠單抗之檢查點抑制劑以作為肺癌、尤其NSCLC之一線治療。在一較佳實施例中，該檢查點抑制劑係派姆單抗。在一較佳實施例中，該檢查點抑制劑係斯帕珠單抗。在另一較佳實施例中，除上述組合外，亦添加至少一種或多種化學治療劑、較佳地鉑藥劑(例如順鉑)或有絲分裂抑制劑(例如多西他賽)。在一實施例中，每3週以200mg之劑量與檢查點抑制劑依序或較佳地同時較佳地經皮下來投與卡那單抗。
在一較佳實施例中，組合使用吉沃珠單抗或其片段與一種檢查點抑制劑、較佳地選自尼沃魯單抗、派姆單抗及PDR-001/斯帕珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及阿替珠單抗、較佳地阿替珠單抗之PD-1/PD-L1抑制劑以作為肺癌、尤其NSCLC之一線治療。在一較佳實施例中，該檢查點抑制劑係派姆單抗。在一較佳實施例中，該檢查點抑制劑係斯帕珠單抗。在另一較佳實施例中，除上述組合外，亦添加至少一種或多種化學治療劑、較佳地鉑藥劑(例如順鉑)或有絲分裂抑制劑(例如多西他賽)。在一實施例中，每3週以60mg至90mg之劑量或每3或4週以120mg之劑量或每3或4週以90mg之劑量與檢查點抑制劑依序或較佳地同時、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用作具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌、尤其NSCLC)之二線或三線治療之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段。術語「二線或三線治療」意指，向在一或多種其他化學治療劑治療時或之後具有癌症進展、尤其在用於肺癌、尤其NSCLC之經FDA批准之療法時或之後具有疾病進展之患者投與IL-1β抗體或其功能片段。較佳地，一或多種其他化學治療劑係基於鉑之單一或組合療法、靶向療法、此一酪胺酸抑制劑療法、檢查點抑制劑療法或其任一組合。作為二線或三線治療，可將IL-1β抗體或其功能片段以單一療法形式或較佳地與一或多種化學治療劑(包含使用相同之一或多種化學治療劑之連續早期治療)組合投與患者。
為用作二線或三線治療，可以單一療法形式或較佳地與檢查點抑制劑、尤其PD-1或PD-L1抑制劑、尤其阿替珠單抗組合在使用或不使用一或多種小分子化學治療劑下來向患者投與IL-1β抗體或其功能片段(例如卡那單抗或吉沃珠單抗)。
在一較佳實施例中，組合使用卡那單抗或其片段與一種檢查點抑制劑、較佳地選自尼沃魯單抗、派姆單抗及PDR-001/斯帕珠單抗(Novartis)、伊匹單抗及阿替珠單抗、較佳地阿替珠單抗之檢查點抑制劑以作為肺癌、尤其NSCLC之二線或三線治療。在一較佳實施例中，該檢查點抑制劑係派姆單抗。在一較佳實施例中，該檢查點抑制劑係斯帕珠單抗。在另一較佳實施例中，除上述組合外，亦添加至少一種或多種化學治療劑、較佳地鉑藥劑(例如順鉑)或有絲分裂抑制劑(例如多西他賽)。在一實施例中，每3週以200mg之劑量與檢查點抑制劑依序或較佳地同時較佳地經皮下來投與卡那單抗。
在一較佳實施例中，組合使用吉沃珠單抗或其片段與一種檢查點抑制劑、較佳地選自尼沃魯單抗、派姆單抗及PDR-001/斯帕珠單抗(Novartis)及阿替珠單抗、較佳地阿替珠單抗之PD-1/PD-L1抑制劑以作為肺癌、尤其NSCLC或結腸直腸癌之二線或三線治療。在另一較佳實施例中，除上述組合外，亦添加至少一種或多種化學治療劑、較佳地鉑藥劑(例如順鉑)或有絲分裂抑制劑(例如多西他賽)。在一實施例中，每3週以60mg至90mg之劑量或每3或4週以120mg之劑量與檢查點抑制劑依序或較佳地同時、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於在每一期中作為輔助療法在標準護理後來治療個體之肺癌之IL-1β抗體或其功能片段，其中患者具有高風險之NSCLC (IB、2或3A期)，其中已手術去除(手術切除)肺癌。在一實施例中，該輔助治療將持續至少6個月、較佳地至少一年、較佳地一年。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係吉沃珠單抗。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係卡那單抗。在一實施例中，每月以300mg之劑量來投與卡那單抗並較佳地持續至少一年。在一實施例中，每3週或每月以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗並較佳地持續至少一年。
在一實施例中，本發明提供用於作為輔助療法在手術去除肺癌後治療個體之肺癌之卡那單抗或其功能片段。較佳地，該患者已完成標準化學療法治療，例如4個循環之基於順鉑之化學療法。在一實施例中，每月以200mg之劑量來投與卡那單抗並較佳地持續至少一年。在一實施例中，每3週或每月以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗並較佳地持續至少一年。在一實施例中，本發明提供單獨或較佳地與標準護理組合用作患者NSCLC之一線治療之IL-1β抗體或其功能片段，其中該患者患有3B期(不適用於化學輻射)或4期疾病。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係吉沃珠單抗。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係卡那單抗。在一實施例中，每月以至少300mg之劑量、較佳地每月以300mg之劑量來投與卡那單抗。在一實施例中，每3週或每月以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，本發明提供用於治療患者之NSCLC之IL-1β抗體或其功能片段，其中該患者在使用一或多種檢查點抑制劑、較佳地PD-1/PD-L1抑制劑、較佳地阿替珠單抗治療時或之後具有疾病進展。在一實施例中，在使用一或多種除一或多種檢查點抑制劑、較佳地PD-1抑制劑、較佳地阿替珠單抗外之化學治療劑及治療之後，該患者具有疾病進展。在一實施例中，該PD-1抑制劑係選自尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及PDR-001(斯帕珠單抗)。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係吉沃珠單抗。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係卡那單抗。在一實施例中，每月以至少300mg之劑量、較佳地每月以300mg之劑量來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以200mg至300mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量來投與卡那單抗。以單一療法形式或較佳地與一或多種化學治療劑(包含使用相同之一或多種化學治療劑之連續較早治療)組合來投與IL-1β抗體或其功能片段、尤其卡那單抗或吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於以單一療法形式或較佳地與標準護理組合來治療患者之結腸直腸癌(CRC)或胃腸癌之IL-1β抗體或其功能片段。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係吉沃珠單抗。在一實施例中，在每一治療中以60mg至90mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，在每一治療中以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，該IL-1β抗體或其功能片段係卡那單抗。在一實施例中，每月以至少300mg之劑量、較佳地每月以300mg之劑量來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以200mg至300mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週投與200mg卡那單抗。
在一較佳實施例中，抗PD-1抗體分子係PDR001/斯帕珠單抗。
在一較佳實施例中，抗PD-1抗體分子係派姆單抗。
在一較佳實施例中，抗PD-1抗體分子係阿替珠單抗。
在一較佳實施例中，抗PD-1抗體分子係尼沃魯單抗。
在某些實施例中，本發明提供用於治療腎細胞癌(RCC)之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。本文所用之術語「腎細胞癌(RCC)」係指源自腎皮質內之腎小管上皮之腎癌且包含原發性腎細胞癌、局部晚期腎細胞癌、不可切除性腎細胞癌、轉移性腎細胞癌、難治性腎細胞癌及/或癌症藥物抗性腎細胞癌。
上下文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療腎細胞癌。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於治療腎細胞癌(RCC)之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係腎細胞癌(RCC)之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自依維莫司(Afinitor®)、阿地介白素(aldesleukin) (proleukin®)、貝伐珠單抗(Avastin®)、阿西替尼(axitinib) (‎Inlyta®)、卡博替尼(Cabometyx®)、甲磺酸來瓦替尼(lenvatinib mesylate) (Lenvima®)、甲苯磺酸索拉菲尼(sorafenib tosylate) (Nexavar®)、尼沃魯單抗(Opdivo®)、帕唑帕尼鹽酸鹽(pazopanib hydrochloride) (Votrient®)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate) (Sutent®)、替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel®)、伊匹單抗及替沃尼布(tivozanib) (FOTIVDA®)。端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係CTLA-4檢查點抑制劑，其中較佳地該CTLA-4檢查點抑制劑係伊匹單抗。在一實施例中，一或多種化學治療劑係依維莫司。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑，其中較佳係PD-1或PD-L1抑制劑，其中較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗。在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗+伊匹單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係卡博替尼。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係阿替珠單抗+貝伐珠單抗。
在一實施例中，在已手術去除腎細胞癌(RCC)之後，單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以預防患者中該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於腎細胞癌(RCC)之一線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於腎細胞癌(RCC)之二線或三線治療中。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在某些實施例中，本發明提供用於治療結腸直腸癌(CRC)之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。本文所用之術語「結腸直腸癌(CRC)」 (亦稱為腸癌及結腸癌)意指源自結腸及/或直腸、尤其源自結腸及/或直腸上皮之贅瘤且包含結腸腺癌、直腸腺癌、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、晚期結腸直腸癌、難治性結腸直腸癌、難治性轉移性微衛星穩定(MSS)結腸直腸癌、不可切除性結腸直腸癌及/或癌症藥物抗性結腸直腸癌。高達25%之患者當前經診斷患有轉移性疾病且50%之患者可在生命之某一時刻繼續發生轉移。
上下文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療CRC。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於治療結腸直腸癌(CRC)之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於CRC之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自伊立替康鹽酸鹽(Camptosar®)、卡培他濱(capecitabine) (Xeloda®)、奧沙利鉑(Eloxatin®)、5-FU (氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸鈣(亞葉酸)、FU-LV/FL (5-FU+甲醯四氫葉酸)、曲氟尿苷(trifluridine)/替比嘧啶鹽酸鹽(tipiracil hydrochloride) (Lonsurf®)、尼沃魯單抗(Opdivo®)、瑞格非尼(regorafenib) (Stivarga®)、FOLFOXIRI (甲醯四氫葉酸、5-氟尿嘧啶[5-FU]、奧沙利鉑、伊立替康)、FOLFOX (甲醯四氫葉酸、5-FU、奧沙利鉑)、FOLFIRI (甲醯四氫葉酸、5-FU、伊立替康)、CapeOx (卡培他濱+奧沙利鉑)、XELIRI (卡培他濱(Xeloda®) +伊立替康鹽酸鹽)、XELOX (卡培他濱(Xeloda®) +奧沙利鉑)、FOLFOX+貝伐珠單抗(Avastin®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix ®)、FOLFIRI +雷莫蘆單抗(Cyramza®)、FOLFIRI +西妥昔單抗(Erbitux®)及FOLFIRI +Ziv-阿柏西普(aflibercept) (Zaltrap)。端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係一般細胞毒性劑，其中較佳地該一般細胞毒性劑係選自由FOLFOX、FOLFIRI、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、伊立替康及奧沙利鉑組成之清單。
通常，初始CRC療法涉及雙聯化學療法方案之細胞毒性骨架，該細胞毒性骨架組合氟尿嘧啶及奧沙利鉑(FOLFOX)、氟尿嘧啶及伊立替康(FOLFIRI)或卡培他濱及奧沙利鉑(XELOX)。通常推薦提前組合貝伐珠單抗與化學療法。對於野生型RAS腫瘤患者而言，抗EGFR劑(西妥昔單抗及/或帕尼單抗)代表與主要化學療法組合用於初始生物療法之替代選擇。
本文所用之術語「FOLFOX」係指包括以下部分之組合療法(例如化學療法)：至少一種選自奧沙利鉑、其醫藥上可接受之鹽及任一前述物質之溶劑合物之奧沙利鉑化合物；至少一種選自5-氟尿嘧啶、其醫藥上可接受之鹽及任一前述物質之溶劑合物之5-氟尿嘧啶(亦稱為5-FU)化合物；及至少一種選自亞葉酸(亦稱為甲醯四氫葉酸)、左亞葉酸鹽(levofolinate) (亞葉酸之左旋同種型)、任一前述物質之醫藥上可接受之鹽及任一前述物質之溶劑合物之亞葉酸化合物。本文所用之術語「FOLFOX」並不意欲限於彼等組分之任何特定量或投藥方案。
本文所用之術語「FOLFIRI」係指包括以下部分之組合療法(例如化學療法)：至少一種選自伊立替康、其醫藥上可接受之鹽及任一前述物質之溶劑合物之伊立替康化合物；至少一種選自5-氟尿嘧啶、其醫藥上可接受之鹽及任一前述物質之溶劑合物之5-氟尿嘧啶(亦稱為5-FU)化合物；及至少一種選自亞葉酸(亦稱為甲醯四氫葉酸)、左亞葉酸鹽(亞葉酸之左旋同種型)、任一前述物質之醫藥上可接受之鹽及任一前述物質之溶劑合物之化合物。本文所用之術語「FOLFIRI」並不意欲限於該等組分之任何特定量或投藥方案。而是，如本文中所使用，「FOLFIRI」包含任何量及投藥方案之該等組分之所有組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係VEGF抑制劑(例如VEGFR (例如VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3)或VEGF中之一或多者之抑制劑)。
可IL-1β結合抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗組合用於治療具有部分發炎性基礎之癌症之實例性VEGFR路徑抑制劑包含(例如)貝伐珠單抗(亦稱為rhuMAb VEGF或AVASTIN®)、雷莫蘆單抗(Cyramza®)、ziv-阿柏西普(Zaltrap®)、西地尼布(cediranib) (RECENTINTM , AZD2171)、來瓦替尼(lenvatinib) (Lenvima®)、琥珀酸瓦他拉尼(vatalanib succinate)、阿西替尼(INLYTA®)；丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate) (BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-胺基丙酸酯)；索拉菲尼(NEXAVAR®)；帕唑帕尼(VOTRIENT®)；蘋果酸舒尼替尼(SUTENT®)；西地尼布(AZD2171，CAS 288383-20-1)；vargatef (BIBF1120，CAS 928326-83-4)；福瑞替尼(Foretinib) (GSK1363089)；替拉替尼(telatinib) (BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿法替尼(apatinib) (YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®)；帕納替尼(ponatinib) (AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃尼布(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞格菲尼(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；布立尼布(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(vandetanib) (CAPRELSA®或AZD6474)；二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate) (AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，闡述於PCT公開案第WO 02/066470號中)；司馬沙尼(semaxanib) (SU5416)、利尼伐尼(linfanib) (ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；來他替尼(lestaurtinib) (CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-六氫吡啶甲醯胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)六氫吡啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；及內皮抑素(endostatin) (ENDOSTAR®)。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係抗VEGF抗體。在一實施例中，一或多種化學治療劑係小分子量之抗VEGF抑制劑。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係係選自由貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及ziv-阿柏西普組成之清單之VEGF抑制劑。在一較佳實施例中，VEGF抑制劑係貝伐珠單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係FOLFIRI +貝伐珠單抗或FOLFOX +貝伐珠單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑、較佳地PD-1或PD-L1抑制劑，其較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。在一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係派姆單抗。在一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗。
在一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係阿替珠單抗。在另一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係阿替珠單抗及克美替尼(cobimetinib)。
在一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係雷莫蘆單抗。在一較佳實施例中，該患者患有轉移性CRC。
在一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係ziv-阿柏西普。在一較佳實施例中，該患者患有轉移性CRC。
在一較佳實施例中，一或多種化學治療劑係酪胺酸激酶抑制劑。在一實施例中，該酪胺酸激酶抑制劑係EGF路徑抑制劑、較佳地表皮生長因子受體(EGFR)之抑制劑。較佳地，EGFR抑制劑係選自埃羅替尼(Tarceva®)、吉非替尼(Iressa®)、西妥昔單抗(Erbitux ®)、帕尼單抗(Vectibix®)、奈昔木單抗(Portrazza®)、達克替尼(dacomitinib)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、奧希替尼(Tagrisso®)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®、TYVERB®)中之一或多者。在一實施例中，該EGFR抑制劑係西妥昔單抗。在一實施例中，該EGFR抑制劑係帕尼單抗。
在一實施例中，EGFR抑制劑係(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或揭示於PCT公開案第WO 2013/184757號中之化合物。
在一實施例中，在已手術去除CRC之後，單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於CRC之一線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於CRC之二線或三線治療中。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在某些實施例中，本發明提供用於治療胃癌之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。
如本文中所使用，術語「胃癌」涵蓋胃腸癌及食管癌(胃食管癌)、尤其下部食管癌且係指原發性胃癌、轉移性胃癌、難治性胃癌、不可切除性胃癌及/或癌症藥物抗性胃癌。術語「胃癌」包含遠端食管、胃食管連接部及/或胃之腺癌、胃腸道類癌腫瘤及胃腸道基質腫瘤。在一較佳實施例中，胃癌係胃食管癌。
上文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療胃癌。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於治療胃癌之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於胃癌之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自卡鉑+太平洋紫杉醇(Taxol®)、順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)、ECF (表柔比星(Ellence®)、順鉑及5-FU)、DCF (多西他賽(Taxotere®)、順鉑及5-FU)、順鉑+卡培他濱(Xeloda®)、奧沙利鉑+ 5-FU、奧沙利鉑+卡培他濱、伊立替康(Camptosar®)、雷莫蘆單抗(Cyramza®)、多西他賽(Taxotere®)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、FU-LV/FL (5-氟尿嘧啶+甲醯四氫葉酸)及XELIRI (卡培他濱(Xeloda®)+伊立替康鹽酸鹽)。端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係太平洋紫杉醇及雷莫蘆單抗。在另一實施例中，該組合用於轉移性胃食管癌之二線治療。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑，其中較佳係PD-1或PD-L1抑制劑，其中較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗。在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗及伊匹單抗。在另一實施例中，該組合係用於轉移性胃食管癌之一線或二線治療。
在一實施例中，在已手術去除胃癌之後，單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於胃癌之一線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於胃癌之二線或三線治療中。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在某些實施例中，本發明提供用於治療黑色素瘤之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。術語「黑色素瘤」包含「惡性黑色素瘤」及「皮膚黑色素瘤」且如本文中所使用係指源自衍生自神經脊之黑色素細胞之惡性腫瘤。儘管大部分黑色素瘤出現於皮膚中，其亦可源自黏膜表面或位於神經脊細胞遷移至之其他位點處。如本文中所使用，術語「黑色素瘤」包含原發性黑色素瘤、局部晚期黑色素瘤、不可切除性黑色素瘤、BRAF V600突變黑色素瘤、NRAS 突變黑色素瘤、轉移性黑色素瘤(包含不可切除性轉移性BRAF V600突變黑色素瘤)、難治性黑色素瘤(包含復發性或難治性BRAF V600突變黑色素瘤(舉例而言，該黑色素瘤復發於BRAFi/MEKi組合療法失敗之後或對於BRAFi/MEKi組合療法為難治性)、癌症藥物抗性黑色素瘤(包含BRAFi/MEKi組合治療抗性BRAF 突變黑色素瘤)及/或免疫-腫瘤學(IO)難治性黑色素瘤。
上下文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療黑色素瘤。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量來投與卡那單抗，在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以90mg之劑量來投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於治療黑色素瘤之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於黑色素瘤之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自替莫唑胺(temozolomide)、nab-太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、長春鹼、阿地介白素(Proleukin®)、克美替尼 (Cotellic®)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、溶瘤疫苗塔利拉帕(Talimogene Laherparepvec) (Imlygic®)、(peg)干擾素α-2b (Intron A®/Sylatron™)、曲美替尼(Mekinist®)、達拉非尼(Tafinlar®)、曲美替尼(Mekinist®)+達拉非尼(Tafinlar®)、派姆單抗(Keytruda®)、尼沃魯單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)、尼沃魯單抗(Opdivo®)+伊匹單抗(Yervoy®)及威羅菲尼(Vemurafenib) (Zelboraf®)。當前正研發用於治療黑色素瘤之其他藥劑包含阿替珠單抗(Tecentriq®)及阿替珠單抗(Tecentriq®)+貝伐珠單抗(Avastin®)。端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
當前研發之免疫療法已開始向黑色素瘤癌症患者(包含習用治療對其無效者)提供顯著益處。最近，派姆單抗(Keytruda®)及尼沃魯單抗(Opdivo ®) (PD-1/PD-L1相互作用之兩種抑制劑)已批准用於黑色素瘤中。然而，結果指示，許多使用單一藥劑PD-1抑制劑治療之患者並不適當受益於治療。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係伊匹單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗及伊匹單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係曲美替尼。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係達拉非尼。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係曲美替尼及達拉非尼。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係派姆單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係阿替珠單抗。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係阿替珠單抗(Tecentriq®)+貝伐珠單抗。
在一實施例中，在已手術去除黑色素瘤之後，單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於黑色素瘤之一線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於黑色素瘤之二線或三線治療中。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
如同在發生肺癌時針對IL-1β所觀察，似乎可能的是，IL-1β在黑色素瘤之發生中發揮類似作用。
表現IL-1β前體之腫瘤細胞必須首先活化半胱天冬酶-1以將惰性前體處理成活性細胞介素。半胱天冬酶-1之活化需要藉由核苷酸結合結構域及含有富白胺酸重複之蛋白質3 (NLRP3)發炎體來自動催化原半胱天冬酶-1 (Dinarello, C. A. (2009). Ann Rev Immunol, 27, 519-550)。在晚期人類黑色素瘤細胞中，據觀察，經由組成型活化NLRP3發炎體來自發性分泌活性IL-1β (Okamoto, M.等人，The Journal of Biological Chemistry, 285, 6477-6488)。不同于人類血液單核球，該等黑色素瘤細胞無需外源性刺激。與之相比，中間階段黑色素瘤細胞中之NLRP3功能性需要藉由IL-1α來活化IL-1受體以分泌活性IL-1β。藉由抑制半胱天冬酶-1或使用針對發炎體組分ASC之小干擾RNA來減小IL-1β自黑色素瘤細胞之自發性分泌。來自黑色素瘤細胞培養之上清液會增強巨噬球趨化並促進活體外血管生成，此二者皆可藉由使用半胱天冬酶-1抑制劑或IL-1受體阻斷預處理黑色素瘤細胞來予以預防(Okamoto, M.等人，The Journal of Biological Chemistry, 285, 6477-6488)。另外，在篩選人類黑色素瘤腫瘤試樣時，大於1,000拷貝數之IL-1β存在於16份生檢中之14份中，而皆不表現IL-1α (Elaraj, D. M.等人，Clinical Cancer Research, 12, 1088-1096)。總而言之，該等發現暗示了IL-1介導之自體發炎、尤其IL-1β介導之發炎，該發炎有助於人類黑色素瘤之發生及進展。
因此，在一態樣中，本發明提供用於治療及/或預防患者之黑色素瘤之IL-1β結合抗體或其功能片段。在一實施例中，患者具有等於或大於2mg/L或等於或大於4mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)。
在一實施例中，在每一治療中較佳地每兩週、三週或四週(每月)向黑色素瘤患者投與約90 mg至約450 mg IL-1β結合抗體或其功能片段。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係卡那單抗。較佳地，每月投與300mg卡那單抗。另外，卡那單抗之第二投與與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週。另外，經皮下投與卡那單抗。另外，以含於預填充注射器中之液體形式或以還原用凍乾形式來投與卡那單抗。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係吉沃珠單抗(XOMA-052)。另外，經皮下或經靜脈內投與吉沃珠單抗。
源自CANTOS之數據首次提供IL-1β在治療肺癌(一種具有至少部分發炎性基礎之癌症)中之有效性之臨床證據。另外，肺癌具有部分地經由活化Nod樣受體蛋白3 (NLRP3)發炎體且由此在局部產生介白素-1β來活化或介導之伴隨發炎。似乎可能的是，黑色素瘤在癌症發生中共有涉及IL-1β之類似機制。因此，似乎可能的是，IL-1β結合抗體或其功能片段、尤其卡那單抗可有效治療黑色素瘤。
本申請案中針對治療及/或預防肺癌所揭示之所有教示內容(關於使用IL-1 β結合抗體或其功能片段、尤其卡那單抗或吉沃珠單抗，尤其關於卡那單抗或吉沃珠單抗之投藥方案，尤其關於患者之hsCRP含量及其藉由治療所達成之減小，尤其關於使用hsCRP作為生物標記物)同等有效地用於治療及/或預防黑色素瘤或可容易地由熟習此項技術者予以修改。
在某些實施例中，本發明提供用於治療膀胱癌之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。本文所用之術語「膀胱癌」係指膀胱鱗狀細胞癌瘤、膀胱腺癌、膀胱小細胞癌瘤及泌尿道上皮(細胞)癌，亦即膀胱、輸尿管、腎盂及尿道之癌瘤。該術語包含提及非肌肉侵襲性(NMI)或表面形式以及肌肉侵襲性(MI)類型。該術語亦包含提及原發性膀胱癌、局部晚期膀胱癌、不可切除性膀胱癌、轉移性膀胱癌、難治性膀胱癌、復發膀胱癌及/或癌症藥物抗性膀胱癌。上下文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療膀胱癌。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
膀胱癌之治療方案包含用於早期膀胱癌之膀胱內療法以及使用及不使用輻射療法之化學療法。
在一實施例中，本發明提供用於治療膀胱癌之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於膀胱癌之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自順鉑、順鉑+氟尿嘧啶 (5-FU)、絲裂黴素+ 5-FU、吉西他濱+順鉑、MVAC (胺甲喋呤、長春鹼、多柔比星(adriamycin)+順鉑)、CMV (順鉑、胺甲喋呤及長春鹼)、卡鉑+太平洋紫杉醇或多西他賽、吉西他濱、順鉑、卡鉑、多西他賽、太平洋紫杉醇、多柔比星、5-FU、胺甲喋呤、長春鹼、異環磷醯胺、培美曲塞、噻替派、戊柔比星(valrubicin)、阿替珠單抗(Tecentriq®)、阿維魯單抗(Bavencio®)、德瓦魯單抗(Imfinzi®)、派姆單抗(Keytruda®)及尼沃魯單抗(Opdivo®)。
端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑，其中較佳係PD-1或PD-L1抑制劑，其中較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
在一實施例中，在已手術去除膀胱癌之後，使用吉沃珠單抗或其功能片段來預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段用於膀胱癌之一線治療。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段用於膀胱癌之二線或三線。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在某些實施例中，本發明提供用於治療前列腺癌之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。本文所用之術語「前列腺癌」係指腺泡腺癌、導管腺癌、鱗狀細胞前列腺癌、小細胞前列腺癌且包含雄激素剝奪/閹割敏感性前列腺癌、雄激素剝奪/閹割抗性前列腺癌、原發性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、不可切除性前列腺癌、轉移性前列腺癌、難治性前列腺癌、復發性前列腺癌及/或癌症藥物抗性前列腺癌。
上下文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療前列腺癌。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於治療膀胱癌之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於前列腺癌之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自阿比特龍(abiraterone)、阿魯他胺(apalutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、卡巴他賽(cabazitaxel)、地加瑞克(degarelix)、多西他賽、多西他賽+普賴松、恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®)、氟他胺(flutamide)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、酮康唑(ketoconazole)、胺格魯米特(aminoglutethamide)、米托蒽醌鹽酸鹽、尼魯米特(nilutamide)、西普魯塞-T (sipuleucel-T)、二氯化鐳223、雌氮芥(estramustine)、利莫普唯(rilimogene galvacirepvec)/利莫裡維(rilimogene glafolivec) (PROSTVAC®)、派姆單抗(Keytruda®)、派姆單抗+恩雜魯胺。
端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑，其中較佳係PD-1或PD-L1抑制劑，其中較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
在一實施例中，在已手術去除前列腺癌之後，使用吉沃珠單抗或其功能片段來預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段用於前列腺癌之一線治療。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段用於前列腺癌之二線或三線。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在某些實施例中，本發明提供用於治療乳癌之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。本文所用之術語「乳癌」包含出現於導管(導管癌瘤，包含侵襲性導管癌瘤及導管原位癌瘤(DCIS))、腺(小葉癌瘤(包含侵襲性小葉癌瘤及小葉原位癌瘤(LCIS))、發炎性乳癌、血管肉瘤)中之乳癌且包含(但不限於)雌激素受體陽性(ER+)乳癌、助孕酮受體陽性(PR+)乳癌、赫賽汀(herceptin)受體陽性(HER2+)乳癌、赫賽汀受體陰性(HER2-)乳癌、ER-陽性/HER2-陰性乳癌及三陰性乳癌(TNBC；HER2-、ER-及PR-乳癌)。
上下文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療乳癌。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
乳癌之治療方案包含用於早期膀胱癌之膀胱內療法以及使用及不使用輻射療法之化學療法。
在一實施例中，本發明提供用於治療乳癌之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於乳癌之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自阿貝西利(abemaciclib)、胺甲喋呤、abraxane (經白蛋白穩定之太平洋紫杉醇奈米顆粒調配物)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿那曲唑、帕米膦酸二鈉羅唑(pamidronate disodiumrozole)、卡培他濱、環磷醯胺、多西他賽、多柔比星鹽酸鹽、表柔比星鹽酸鹽、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、依西美坦(exemestane)、氟尿嘧啶注射液、氟維司群(fulvestrant)、吉西他濱鹽酸鹽、乙酸戈舍瑞林、伊沙匹隆(ixabepilone)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來曲唑(letrozole)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、胺甲喋呤、馬來酸奈拉替尼(neratinib maleate)、奧拉帕尼(olaparib)、太平洋紫杉醇、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、他莫昔芬、噻替派、托瑞米芬(toremifene)、硫酸長春鹼、AC (多柔比星鹽酸鹽(adriamycin)及環磷醯胺)、AC-T (多柔比星鹽酸鹽(adriamycin)、環磷醯胺及太平洋紫杉醇)、CAF (環磷醯胺、多柔比星鹽酸鹽(adriamycin)及氟尿嘧啶)、CMF (環磷醯胺、胺甲喋呤及氟尿嘧啶)、FEC (氟尿嘧啶、表柔比星鹽酸鹽、環磷醯胺)、TAC (多西他賽(taxotere)、多柔比星鹽酸鹽(adriamycin)、環磷醯胺)、帕博西尼(palbociclib)、阿貝西利、瑞博西尼(ribociclib)、依維莫司、曲妥珠單抗(herceptin®)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(kadcyla®)、伏立司他(vorinostat) (zolinza®)、羅米地辛(romidepsin) (istodax®)、西達本胺(chidamide) (epidaza®)、帕比司他(panobinostat) (farydak®)、貝林司他(belinostat) (beleodaq®、pxd101)、丙戊酸(depakote®、depakene®、stavzor®)、莫賽替諾司他(mocetinostat) (mgcd0103)、阿貝司他(abexinostat) (pci-24781)、恩替諾特(entinostat) (ms-275)、普西司他(pracinostat) (sb939)、瑞米司他(resminostat) (4sc-201)、吉維司他(givinostat) (itf2357)、奎西司他(quisinostat) (jnj-26481585)、科維特恩(kevetnn)、cudc-101、ar-42、特諾司他(tefinostat) (chr-2835)、chr-3996、4sc202、cg200745、螺絲立諾司他(rocilinostat) (acy-1215)、蘿蔔硫素(sulforaphane)或檢查點抑制劑(例如尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、斯帕珠單抗(PDR-001)及伊匹單抗)。
端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑，其中較佳係PD-1或PD-L1抑制劑，其中較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
在一實施例中，在已手術去除乳癌之後，單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於乳癌之一線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於乳癌之二線或三線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於治療TNBC。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在某些實施例中，本發明提供用於治療胰臟癌之IL-1β抗體或其功能片段、適宜地吉沃珠單抗或其功能片段、適宜地卡那單抗或其功能片段。
如本文中所使用，術語「胰臟癌」係指胰臟內分泌及胰臟外分泌腫瘤且包含源自胰臟導管上皮之腺癌、適宜地胰臟導管腺癌(PDAC)或源自胰臟胰島細胞之贅瘤，且包含胰臟神經內分泌腫瘤(pNET) (例如胃泌素瘤、胰島素瘤、胰升糖素瘤、胰腺瘤及生長抑制素瘤)。胰臟癌可為原發性胰臟癌、局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌、轉移性胰臟癌、難治性胰臟癌及/或癌症藥物抗性胰臟癌。
上文所揭示之所有用途(包含(但不限於)劑量及投藥方案、組合、投與途徑及生物標記物)皆可適於治療胰臟癌。在一實施例中，在每一治療中以200mg至400mg之劑量來投與卡那單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與卡那單抗。在一實施例中，每3週以200mg之劑量、較佳地經皮下來投與卡那單抗。在一實施例中，在每一治療中以90mg至200mg之劑量來投與吉沃珠單抗，其中較佳地每3週或較佳地每月投與吉沃珠單抗。在一實施例中，每3週或每月以120mg之劑量、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
在一實施例中，本發明提供用於治療胰臟癌之吉沃珠單抗或其功能片段，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。在一實施例中，化學治療劑係用於胃癌之標準護理劑。在一實施例中，一或多種化學治療劑係選自nab-太平洋紫杉醇(經白蛋白穩定之太平洋紫杉醇奈米顆粒調配物；Abraxane ®)、多西他賽、卡培他濱、依維莫司(Afinitor®)、埃羅替尼鹽酸鹽(Tarceva®)、蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱鹽酸鹽、伊立替康、絲裂黴素C、FOLFIRINOX (甲醯四氫葉酸鈣(亞葉酸)、氟尿嘧啶、伊立替康鹽酸鹽及奧沙利鉑)、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑、吉西他濱+ nab-太平洋紫杉醇及OFF (奧沙利鉑、氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸鈣(亞葉酸))。端視患者病狀，至少一種、至少兩種或至少三種化學治療劑可選自上述清單且擬與吉沃珠單抗進行組合。
在一實施例中，一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑，其中較佳係PD-1或PD-L1抑制劑，其中較佳地選自由以下組成之群：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
在一實施例中，在已手術去除胰臟癌之後，單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以預防患者之該癌症之復發或再發。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於胰臟癌之一線治療中。在一實施例中，將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於胰臟癌之二線或三線治療中。
吉沃珠單抗或其功能片段之上文所揭示實施例適用于卡那單抗或其功能片段。
在一態樣中，本發明提供包括IL-1β結合抗體或其功能片段及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物，該醫藥組合物用於治療及/或預防患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)。較佳地，醫藥組合物包括治療有效量之IL-1β結合抗體或其功能片段。
在本發明之一態樣中，經靜脈內投與卡那單抗或其功能片段。在本發明之一態樣中，較佳地經皮下投與卡那單抗或其功能片段。
在本發明之一態樣中，經皮下投與吉沃珠單抗或其功能片段。在本發明之一態樣中，較佳地經靜脈內投與吉沃珠單抗或其功能片段。
可以包括50-200 mg/ml濃度之卡那單抗、50-300 mM蔗糖、10-50 mM組胺酸及0.01-0.1%表面活性劑之還原調配物形式來投與卡那單抗且其中該調配物之pH為5.5-7.0。可以包括50-200 mg/ml濃度之卡那單抗、270 mM蔗糖、30 mM組胺酸及0.06%聚山梨醇酯20或80之還原調配物形式來投與卡那單抗，其中該調配物之pH為6.5。
亦可以液體調配物形式來投與卡那單抗，該液體調配物包括50-200 mg/ml濃度之卡那單抗、選自由檸檬酸鹽、組胺酸及鈉琥珀酸鹽組成之群之緩衝液系統、選自由蔗糖、甘露醇、山梨醇、精胺酸鹽酸鹽組成之群之穩定劑及表面活性劑且其中該調配物之pH為5.5-7.0。亦可以包括50-200 mg/ml濃度之卡那單抗、50-300 mM甘露醇、10-50 mM組胺酸及0.01-0.1%表面活性劑之液體調配物形式來投與卡那單抗，且其中該調配物之pH為5.5-7.0。亦可以包括50-200 mg/ml濃度之卡那單抗、270 mM甘露醇、20 mM組胺酸及0.04%聚山梨醇酯20或80之液體調配物形式來投與卡那單抗，其中該調配物之pH為6.5。
在經皮下投與時，可以含於預填充注射器中之液體形式或以還原用凍乾形式來將卡那單抗投與患者。
在一態樣中，本發明提供用作使用IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)中之生物標記物之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。與指示關於某些癌症之強發炎性組分之先前工作一致，與保持未診斷有任何癌症者相比，在隨訪期間經診斷患有肺癌者中之基線時之CANTOS試驗群體中之hsCRP含量有所升高(6.0 mg/L對4.2 mg/L，P＜ 0.001)。因此，hsCRP含量可能適於測定患有經診斷肺癌、未診斷有肺癌或處於發生肺癌之風險下之患者是否應使用IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段進行治療。在一較佳實施例中，該IL-1β結合抗體或其片段係卡那單抗或其片段或吉沃珠單抗或其片段。類似地，hsCRP含量可適於測定患有具有至少部分發炎性基礎之診斷或未診斷癌症之患者是否應使用IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段進行治療。在一較佳實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那單抗或吉沃珠單抗。
因此，本發明提供用作使用IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段治療及/或預防患者之具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)中之生物標記物之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)，其中若高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)之含量等於或高於2mg/L、或等於或高於3mg/L、或等於或高於4mg/L、或等於或高於5mg/L、或等於或高於6mg/L、等於或高於7 mg/L、等於或高於8 mg/L、等於或高於9 mg/L、或等於或高於10 mg/L、等於或高於12 mg/L、等於或高於15 mg/L、等於或高於20 mg/L或等於或高於25 mg/L，則該患者適於治療及/或預防，如在投與IL-1β結合抗體或其功能片段之前所評價。在一較佳實施例中，該患者具有等於或高於4mg/L之hsCRP含量。在一較佳實施例中，該患者具有等於或高於6mg/L之hsCRP含量。在一較佳實施例中，該患者具有等於或高於10mg/L之hsCRP含量。
在分析組合卡那單抗劑量時，與安慰劑相比，在3個月時hsCRP降低大於中值1.8 mg/L者中肺癌之所觀察危害比為0.29 (95%CI 0.17-0.51, P ＜0.0001)，此優於針對hsCRP降低小於中值者所觀察之效應(HR 0.83, 95%CI 0.56-1.22, P=0.34)。
因此，在一態樣中，本發明係關於使用作為預後生物標記物之hsCRP之減小程度來引導醫師繼續或停止使用IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段、尤其卡那單抗或吉沃珠單抗進行治療。在一實施例中，本發明提供IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之用途，其中在首次投與IL-1β結合抗體或其功能片段至少3個月、較佳地3個月之後hsCRP含量減小至少0.8mg/L、至少1mg/L、至少1.2mg/L、至少1.4mg/L、至少1.6mg/L、至少1.8 mg/L、至少3mg/L或至少4mg/L時，繼續進行該治療或預防。在一實施例中，本發明提供IL-1β抑制劑、IL-1β結合抗體或其功能片段用於治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之用途，其中在開始以適當劑量使用IL-1β結合抗體或其功能片段治療約3個月hsCRP含量減小小於0.8mg/L、小於1mg/L、小於1.2mg/L、小於1.4mg/L、小於1.6mg/L、小於1.8 mg/L時，停止進行該治療或預防。在另一實施例中，卡那單抗之適當劑量為50mg、150mg或300mg且每3個月進行投與。在另一實施例中，卡那單抗之適當劑量為300 mg，在兩週時段內投與兩次且然後每三個月投與一次。在一實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那單抗或其功能片段，其中以每3週200mg或每月200mg之劑量來投與該卡那單抗。在一實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段係吉沃珠單抗或其功能片段，其中每3週或每月以60mg至90mg或120mg之劑量來投與該吉沃珠單抗。
在一態樣中，本發明提供使用減小之hsCRP含量作為預後生物標記來引導醫師繼續或停止使用IL-1β結合抗體或其功能片段、尤其卡那單抗或吉沃珠單抗進行治療。在一實施例中，在hsCRP含量減小小於3.5mg/ml、小於3mg/ml、小於2.3mg/ml、小於2mg/ml或小於1.8 mg/L (在自首次投與IL-1β結合抗體或其功能片段至少3個月時評價)時，繼續使用IL-1β結合抗體或其功能片段進行該治療及/或預防。在一實施例中，在hsCRP含量未減小小於3.5mg/ml、小於3mg/ml、小於2.3mg/ml、小於2mg/ml或小於1.8 mg/L (在自首次投與IL-1β結合抗體或其功能片段至少3個月時評價)時，停止使用IL-1β結合抗體或其功能片段進行該治療及/或預防。在另一實施例中，適當劑量為300 mg卡那單抗，在兩週時段內投與兩次且然後每三個月投與一次。在一實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那單抗或其功能片段，其中以每3週200mg或每月200mg或每月300mg之劑量來投與該卡那單抗。在一實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段係吉沃珠單抗或其功能片段，其中每3週或每月以60mg至90mg或120mg之劑量來投與該吉沃珠單抗。
在一態樣中，本發明提供用於有需要之患者中以治療具有至少部分發炎性基礎之癌症之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中以足以抑制該患者中之血管生成之劑量來投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。不期望受限於理論，假設抑制IL-1β路徑可抑制或減小血管生成，血管生成係腫瘤生長及腫瘤轉移中之關鍵事件。因此，在臨床環境中，可藉由腫瘤收縮、無腫瘤生長(穩定疾病)、轉移預防或轉移延遲來量測血管生成之抑制。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤及胰臟癌。
在一實施例中，該癌症係肺癌、尤其NSCLC。在一實施例中，該癌症係乳癌。在一實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一實施例中，該癌症係胃癌。在一實施例中，該癌症係腎癌。在一實施例中，該癌症係黑色素瘤。
在一實施例中，該足以抑制血管生成之劑量包括擬投與在以下範圍內之IL-1β結合抗體或其功能片段：約30mg至約750mg/治療或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg、較佳地150mg至300mg或者至少150mg、至少180mg、至少250mg、至少300mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受每一治療。在一實施例中，本發明藥物之範圍為90mg至450mg。在一實施例中，每月投與該本發明藥物。在一實施例中，每3週投與該本發明藥物。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係以足以抑制血管生成之劑量投與之卡那單抗，其中該劑量在以下範圍內：約100mg至約750mg/治療或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg或者至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受每一治療。在一實施例中，肺癌患者每月接受卡那單抗。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量範圍為200mg至450mg、另外較佳地300mg至450mg、另外較佳地350mg至450mg。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量範圍為每3週或每月投與200mg至450mg。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量為每3週200mg。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量為每月200mg。在一實施例中，經皮下或經靜脈內、較佳地經皮下投與卡那單抗。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係以足以抑制血管生成之劑量投與之吉沃珠單抗，其中該劑量在以下範圍內：約30mg至約450mg/治療或者90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg或者120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg或者150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg或者180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg或者至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每月、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者(包含肺癌)每月接受至少一個、較佳地一個治療。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為150mg至270mg。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為60mg至180mg、另外較佳地60mg至90mg。在一實施例中，較佳時間表為每3週。在一實施例中，較佳時間表為每月。在一實施例中，患者每3週接受60mg至90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受60mg至90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月接受約90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每3週接受90mg、180mg、190mg或200mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受90mg、180mg、190mg或200mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月或每3週接受120mg吉沃珠單抗。在一實施例中，經皮下或經靜脈內、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
不期望受限於理論，假設抑制IL-1β路徑可抑制或減小腫瘤轉移。迄今為止，尚未報導卡那單抗對轉移之效應。實例3中所呈現之數據證實，IL-1β活化原發性位點處之不同促轉移機制(與轉移性位點相比)：藉由乳癌細胞內源性產生IL-1β可促進上皮至間質轉變(EMT)、侵襲、遷移及器官特異性歸巢。在腫瘤細胞到達骨環境中時，腫瘤細胞與成骨細胞或骨髓細胞之間之接觸會增加IL-1β自所有三個細胞類型之分泌。該等高濃度之IL-1β藉由刺激散播腫瘤細胞生長至明顯轉移來引起骨轉移性生態區位之增殖。藉由投與抗IL-1β治療劑(例如卡那單抗)來抑制該等促轉移過程。
因此，使用IL-1β結合抗體靶向IL-1β代表了用於處於進展至轉移之風險下之癌症患者之新穎治療方式，此係藉由預防自確立腫瘤接種新轉移且使已瀰漫於骨中之腫瘤細胞保持於休眠狀態。設計所闡述模型以探究骨轉移，且儘管數據展示IL-1β表現與骨歸巢之間之強烈關聯，但並不排除IL-1β涉及至其他位點之轉移。
因此，在一態樣中，本發明提供用於有需要之患者中以治療具有至少部分發炎性基礎之癌症之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中以足以抑制該患者中之轉移之劑量來投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。通常，具有至少部分發炎性基礎之癌症包含(但不限於)肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤及胰臟癌。
在一實施例中，該足以抑制轉移之劑量包括擬投與在以下範圍內之IL-1β結合抗體或其功能片段：約30mg至約750mg/治療或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg、較佳地150mg至300mg或者至少150mg、至少180mg、至少250mg、至少300mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受每一治療。在一實施例中，本發明藥物之範圍為90mg至450mg。在一實施例中，每月投與該本發明藥物。在一實施例中，每3週投與該本發明藥物。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係以足以抑制轉移之劑量投與之卡那單抗，其中該劑量在以下範圍內：約100mg至約750mg/治療或者100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg或者150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg或者至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受每一治療。在一實施例中，癌症患者每月接受卡那單抗。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量範圍為200mg至450mg、另外較佳地300mg至450mg、另外較佳地350mg至450mg。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量範圍為每3週或每月投與200mg至450mg。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量為每3週200mg。在一實施例中，卡那單抗之較佳劑量為每月200mg。在一實施例中，經皮下或經靜脈內、較佳地經皮下投與卡那單抗。
在一實施例中，IL-1β結合抗體係以足以抑制轉移之劑量投與之吉沃珠單抗，其中該劑量在以下範圍內：約30mg至約450mg/治療或者90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg或者120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg或者150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg或者180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg或者至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg/治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症(包含肺癌)之患者每2週、每3週、每月、每6週、兩個月一次(每2個月)或一年四次(每3個月)接受治療。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者(包含肺癌)每月接受至少一個、較佳地一個治療。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為150mg至270mg。在一實施例中，吉沃珠單抗之較佳範圍為60mg至180mg、另外較佳地60mg至90mg。在一實施例中，較佳時間表為每3週。在一實施例中，較佳時間表為每月。在一實施例中，患者每3週接受60mg至90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受60mg至90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每3週接受約90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患有具有至少部分發炎性基礎之癌症之患者每月接受約90mg至約360mg、90mg至約270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每3週接受90mg、180mg、190mg或200mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月接受90mg、180mg、190mg或200mg吉沃珠單抗。在一實施例中，患者每月或每3週接受120mg吉沃珠單抗。在一實施例中，經皮下或經靜脈內、較佳地經靜脈內來投與吉沃珠單抗。
如本文中所使用，卡那單抗係根據INN第8836號所定義且具有下列序列：輕鏈重鏈：
如本文中所使用，吉沃珠單抗係根據INN第9310號所定義且具有下列序列： 重鏈(Heavy chain/Chaîne lourde/Cadena pesada) 輕鏈(Light chain/Chaîne légère/Cadena ligera)
「IL-1b結合抗體」意指任一能夠特異性結合至IL-1b且由此抑制或調節IL-1b與其受體之結合並進一步由此抑制IL-1b功能之抗體。
如本文中所使用，本文所用之術語抗體之「功能片段」係指抗體中保留特異性結合至抗原(例如IL-1β)之能力之部分或片段。術語抗體之「功能片段」內所涵蓋之結合片段之實例包含單鏈Fv (scFv)；Fab片段，亦即由VL 、VH 、CL及CH1結構域組成之單價片段；F(ab)2片段，亦即包括兩個在鉸鏈區由二硫橋連接之Fab片段的二價片段；由VH 及CH1結構域組成之Fd片段；由抗體單臂之VL 及VH 結構域組成之Fv片段；dAb片段(Ward等人(1989))，其由VH 結構域組成；及經分離互補決定區(CDR)。
根據本說明及圖式以及申請專利範圍，本發明之其他特徵、目標及優點將變得顯而易見。
下列實例闡述上述本發明；然而，其並不意欲以任何方式限制本發明範圍。實例
陳述下文實例以幫助理解本發明，但並不意欲且不應理解為以任何方式限制其範圍。
實例 1 III 期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究 ， 其評估卡那單抗與安慰劑作為輔助療法在患有 II -IIIA 期及 IIIB 期 (T＞5cm N2) 完全切除 (R0) 之非小細胞肺癌 (NSCLC) 之成人個體中之效能及安全性
此前瞻性、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照III期研究之目的在於評估卡那單抗作為輔助療法在用於完全切除(R0)之AJCC/UICC v. 8 II-IIIA期及IIIB期(T＞5cm N2) NSCLC個體之標準護理後之效能及安全性。
研究設計 此III期研究CACZ885T2301將招募患有完全切除(R0)之NSCLC AJCC/UICC v. 8 II-IIIA期及IIIB期(T＞5cm及N2)疾病之成人個體。在篩選或隨機化用於此研究之前，個體將完成用於其NSCLC之標準護理輔助治療，包含基於順鉑之化學療法及縱隔輻射療法(若適用)。可在完全手術切除其NSCLC且證實具有R0狀態(根據病理學評審具有陰性切緣)之後、在完成基於順鉑之輔助雙聯化學療法(若適用) (及若適用針對IIIA N2或IIIB N2期疾病進行輻射療法)之後且在所有進入準則皆符合之後篩選個體。個體必須未進行手術前新輔助化學療法或放射療法來達成R0狀態。將大約1500個個體1:1隨機化至卡那單抗或匹配安慰劑。
投藥方案研究係雙盲性。所有合格個體皆以1:1比率隨機化至下列兩個治療組中之一者中：•200 mg卡那單抗，皮下，在每一21天循環之第1天且持續18個循環 •安慰劑，皮下，在每一21天循環之第1天且持續18個循環
根據以下對隨機化進行分級：AJCC/UICC v. 8期：IIA對IIB對IIIA對IIIB，T＞5cm, N2疾病；組織學：鱗狀對非鱗狀；及區域：西歐及北美對東亞對世界上其他地區(RoW)。個體將持續其所分配治療直至其完成18個循環或經歷下列情形中之任一者為止：疾病復發(如由探究者所測定)、阻止進一步治療之不可接受之毒性、在探究者或個體之判斷下停止治療或死亡或失訪，不論何種情形首先發生。假設一年持續時間之輔助治療在具有發生疾病復發之中間風險或高風險之個體中提供可接受益處。若在治療期期間未觀察到疾病復發，則追蹤個體最長5年直至疾病復發、個體同意退出、個體失訪、死亡或發起人終止研究。每12週對所有停止研究治療之個體之存活進行隨訪直至最終整體存活期(OS)分析或死亡、失訪或同意退出存活隨訪。
標準護理包含完全切除NSCLC且切緣無癌症。所有IIB-IIIA期及IIIB期(T＞5cm N2)疾病個體皆需要4個循環之基於順鉑之雙聯化學療法(除不耐受外，在該情形下需要至少2個循環之輔助化學療法)；在T (＞4-5cm)之IIA期中推薦但不強制進行化學療法。建議對縱隔結節實施輻射療法，但所有IIIA N2期及IIIB期(T＞5cm N2)疾病個體無需該療法。所有個體必須已完成其NSCLC之手術切除以適於進入研究；且必須在病理學上評審切緣並記載為陰性。在各組之間比較效能：DFS、OS、LCSS及生活品質量測(EQ-5D-5L及EORTC QLQ-C30/LC13)且比較安全性。
藉由包含體檢及如由探究者所進行之放射學腫瘤量測之臨床評估來檢測第一疾病復發。在非明確放射學證據之情形下，應實施生檢以證實復發。若在臨床上指示，則在篩選/基線時需要下列評價：胸、腹部及骨盆CT或MRI、腦MRI及全身骨掃描。在第一年(治療期)於循環1第1天后每12週進行後續成像評價(± 7天)，然後在第2年及第3年期間每26週進行評價，且在第4年及第5年期間每年進行評價(治療後監督期)。應如上所述考慮所有研究期中成像評價之間之間隔，不論是否在循環18第1天之最後排定劑量投與之前暫時性終止或永久性停止研究治療或是否實施未排定評價。若個體出於除復發外之原因停止研究治療，則應根據排定訪視繼續復發評價直至疾病復發、個體同意退出、個體失訪、死亡或發起人終止研究。
一級目標及主要二級目標： 一級目標 一級目標係比較卡那單抗與安慰劑組中之無疾病存活期(DFS)，如藉由局部探究者評價所測定。
統計學假設、模型及分析方法 假定DFS具有比例危害模型，測試下列統計學假設以達成一級效能目標：H01 (零假設)：Θ1≥ 0對Ha1 (替代假設)：Θ1 ＜ 0其中Θ1係卡那單抗(研究)組與安慰劑(對照)組中之DFS之log危害比。
測試此假設且比較兩個治療組之一級效能分析將由具有整體單側2.5%顯著性程度之分級時序測試組成。分級將基於下列隨機化分級因素：AJCC/UICC v. 8期：IIA對IIB對IIIA對IIIB，T＞5cm N2疾病；組織學：鱗狀對非鱗狀；及區域：西歐及北美對東亞對世界上其他地區(RoW)。自分級Cox模型使用與時序測試相同之分級因素來計算DFS危害比以及其95%置信區間。
主要二級目標 主要二級目標係測定使用卡那單抗進行治療是否與安慰劑組相比延長整體存活期OS。OS定義為自隨機化之日期至因任一病因死亡之日期之時間。若並不已知個體已死亡，則在已知個體存活之最後日期(在截止日期時或之前)檢查OS。假定OS具有比例危害模型，僅在DFS統計學顯著時測試下列統計學假設：H02 (零假設)：Θ2≥ 0對Ha2 (替代假設)：Θ2 ＜ 0其中Θ2係卡那單抗(研究)組與安慰劑(對照)組中之OS之log危害比。測試該等假設之分析由具有整體單側2.5%顯著性程度之分級時序測試組成。分級將基於下列隨機化分級因素：AJCC/UICC v. 8期：IIA對IIB對IIIA對IIIB T＞5cm N2疾病；組織學：鱗狀對非鱗狀；及區域：西歐及北美對東亞對世界上其他地區(RoW)。
使用卡普蘭-邁耶方法及卡普蘭-邁耶曲線來估計OS分佈，呈現每一治療組之中值及中值之95%置信區間。使用分級Cox模型計算OS危害比以及其95%置信區間。
二級目標 1. 比較卡那單抗臂組與安慰劑組中之肺癌特異性存活期： 肺癌特異性存活期(LCSS)定義為自隨機化日期至因肺癌而死亡之日期之時間。基於FAS群體根據隨機化治療組進行分析且在隨機化時分級分配。使用卡普蘭-邁耶方法及卡普蘭-邁耶曲線來估計LCSS分佈，呈現每一治療組之中值及中值之95%置信區間。使用分級Cox模型計算LCSS危害比以及其95%置信區間。2. 表徵卡那單抗之安全性特徵AE頻率、ECG及實驗室異常3. 表徵卡那單抗療法之藥物動力學卡那單抗之血清濃度-時間特徵及基於群體PK模型之適當個體PK參數4. 表徵卡那單抗之免疫原性(抗藥物抗體，ADA)之盛行率及發生率抗卡那單抗抗體之血清濃度5. 評價卡那單抗與安慰劑對包含功能性及健康相關生活品質之PRO (納入QLQ-LC13之EORTC QLQ-C30及EQ-5D)之效應
根據QLQ-LC13問卷至疼痛、咳嗽及呼吸困難之最終10點衰退症狀評分之時間係所關注之一級PRO變量。根據QLQ-C30以及源自EQ-5D-5L之用途至整體健康狀態/QoL、呼吸短促及疼痛之最終衰退之時間係所關注之二級PRO變量
使用歐洲癌症治療與研究組織(The European Organization for Research and Treatment of Cancer)核心生活品質問卷EORTC-QLQC30 (3.0版)及其肺癌特異性模組QLQLC13 (1.0版)收集關於個體之功能性、疾病相關症狀健、康相關生活品質及健康狀態之數據。使用EQ-5D-5L來計算可用于健康經濟學研究中之用途。EORTC QLQ-C30/LC13以及EQ-5D-5L係通常用於患有肺癌之個體之臨床試驗中且先前用於輔助療法環境(Bezjak等人，2008)中之可靠及有效措施。
實例2A 阻斷IL-1β信號傳導會改變骨微環境中之血管背景：最近已將介白素-1β (IL-1β)鑒別為用於預測處於增加之發生骨轉移之風險下之乳癌患者的潛在生物標記物。另外已展示，阻斷IL-1β活性可抑制自瀰漫至骨中之乳癌細胞發生骨轉移並減小腫瘤血管生成。可假設，IL-1β與IL-1R之間之相互作用亦促進在骨微環境中形成新血管，從而刺激在此位點處發生轉移。
目標：探究阻斷IL-1β活性對骨內之血管形成之效應。
方法：在使用1mg/kg IL-1R拮抗劑(anakinra)治療21/31天、使用IL-1β抗體卡那單抗(Ilaris)治療0-96小時之小鼠中或在基因改造之IL-1R1剔除(KO)小鼠中測定IL-1R抑制對小梁骨中血管系統之效應。在CD34及黏蛋白樣唾液酸醣蛋白免疫組織化學後觀察血管系統且藉由ELISA測定血清及/或骨髓中之血管內皮生長因子(VEGF)及內皮素-1之濃度。藉由微電腦化斷層攝影術(uCT)量測對骨體積之效應。
結果：卡那單抗(Ilaris)使得新血管長度自0.09mm (對照)顯著降低至0.06mm (24小時，Ilaris) (P=0.0319)。IL-1R1 KO小鼠及使用阿那白滯素治療之小鼠顯示新血管平均長度具有降低趨勢。抑制IL-1R相對可增加小梁骨體積。阿那白滯素使得治療31天之小鼠中之內皮素-1濃度降低69% (P=0.0269)且使得治療21天之小鼠中之VEGF濃降低度22% (P=0.0104)。卡那單抗(Ilaris)使得治療96小時之小鼠中之VEGF濃度減小46%且使得內皮素-1濃度減小47%。
結論：該等數據證實，IL-1R活性在骨中新血管系統之形成中發揮重要作用且抑制其活性在藥理學上可作為用於乳癌骨轉移之新穎治療。
實例2B IL-1B信號傳導可調控乳癌骨轉移乳癌骨轉移不可治癒且與患者中之較差預後有關。在使骨歸巢及定殖之後，乳癌細胞保持休眠，直至來自微環境之信號刺激該等瀰漫細胞發生增殖以形成明顯轉移為止。最近已將介白素1B (IL-1B)鑒別為用於預測處於增加之發生轉移之風險下之乳癌患者的潛在標記物，且確立了IL-1信號傳導在骨中之腫瘤細胞休眠中之作用。已假設，腫瘤源及微環境依賴性IL-1B在骨中之乳癌轉移及生長中發揮主要作用。
此處報告關於IL-1B信號傳導在乳癌骨轉移中之作用之發現：使用至人類骨之自發性人類乳癌轉移之鼠類模型發現，投與臨床可用之抗IL-1B單株抗體Ilaris會顯著減小骨轉移，而增加原發性腫瘤生長。然而，使用重組形式之受體拮抗劑阿那白滯素阻斷IL1R1可延遲人類骨中之乳癌轉移發作，而不影響原發性乳癌之發生。該等發現表明，IL1信號傳導可在原發性位點及轉移性位點處對乳癌進展施加不同功能。該數據進一步突出顯示腫瘤源及微環境源IL-1信號傳導在骨中腫瘤細胞瀰漫及生長中之作用：使用Ilaris或阿那白滯素抑制IL-1B/IL-1R1可減小骨更新及新生血管形成，從而使得骨微環境較不易於生長乳癌細胞。另外，在人類乳癌細胞中過度表現IL1B或IL1R會增加自在活體內直接注射至循環中之腫瘤細胞之骨轉移。該等數據證實，IL-1B/IL-1R1信號傳導在骨轉移形成中發揮重要作用且抑制其活性在藥理學上可作為用於乳癌骨轉移之新穎治療。
實例2C 靶向IL1b-Wnt信號傳導可預防骨微環境中之乳癌定殖腫瘤細胞瀰漫至骨髓中係乳癌中之早期事件，然而，該等細胞可在最終定殖之前於骨環境中保持休眠許多年。骨轉移治療係非治癒性，因此，預防瀰漫細胞變為轉移性病灶之新輔助療法可為改良臨床結果之有效治療選擇。有證據表明，乳房腫瘤內之癌症幹細胞(CSC)係能夠轉移之細胞；然而，很少知曉何種骨髓源因素支持休眠CSC存活及最終定殖。使用原代人類骨髓細胞及患者源乳癌細胞之活體外培養物及植入小鼠中之人類乳癌細胞之活體內轉移模型，探究調控骨中之CSC群落形成之信號傳導路徑。
已證實，暴露於骨微環境可刺激15/17之活體外患者源早期乳癌中之乳房CSC群落形成，並促進經股骨內注射之活體內乳癌細胞中之群落形成增加3-4倍(p\0.05)。另外已確定，由人類骨髓分泌之IL1b會經由誘導Wnt分泌之細胞內NFkB信號傳導來誘導乳房CSC群落形成。至關重要地，已展示，抑制IL1b (使用IL1b中和抗體或IL1R拮抗劑阿那白滯素)或Wnt信號傳導(使用凡體妥單抗(Vantictumab)，一種結合5/10捲曲受體之治療抗體)可逆轉骨髓在活體外對CSC活性之誘導(阿那白滯素；p\0.0001；凡體妥單抗；p\0.01)並預防活體內自發性骨轉移(IL1b中和抗體；p\0.02；凡體妥單抗；p\0.01)。該等數據指示，IL-1b-Wnt抑制劑將預防瀰漫CSC在骨中形成轉移性群落，且代表乳癌中之有吸引力之輔助治療機會。靶向IL-1b之藥物(阿那白滯素及卡那單抗)經FDA批准用於其他適應症，且抗Wnt治療劑(凡體妥單抗)正處於癌症臨床試驗中，從而使得此路徑係乳癌患者中之可行治療靶。
實例2D 靶向IL-1β-Wnt信號傳導以預防骨微環境中之乳癌定殖腫瘤細胞瀰漫至骨髓中係乳癌中之早期事件，但該等細胞可在發生臨床骨轉移之前於骨環境中保持休眠許多年。有證據表明，乳房腫瘤內之癌症幹細胞(CSC)係能夠轉移之細胞，但尚未探究骨環境對CSC調控之效應。使用以下兩種模型來研究此情形：在活體外培養原代人類骨髓細胞及患者源乳癌細胞；及在活體內將螢光素酶/tdTomato標記之乳癌細胞經股骨內注射至免疫缺陷小鼠中。使用乳腺球群落形成來量測自骨環境分離後之CSC活性。
已證實，暴露於骨微環境可刺激15/17之活體外患者源早期乳癌中之乳房CSC群落形成，並促進注射至小鼠股骨骨髓之活體內乳癌細胞中之群落形成增加3-4倍(p＜0.05)。另外已確定，由人類骨髓分泌之IL1b會經由誘導乳癌細胞中之Wnt信號傳導來誘導乳房CSC群落形成。已展示，抑制IL1β (使用IL1β中和抗體或IL1R拮抗劑阿那白滯素)或Wnt信號傳導(使用凡體妥單抗，一種結合5/10捲曲受體之治療抗體)可逆轉骨髓在活體外對CSC活性之誘導(阿那白滯素；p＜0.0001；凡體妥單抗；p＜0.01)並預防活體內自發性骨轉移(IL1β中和抗體；p＜0.02；凡體妥單抗；p＜0.01)。
該等數據指示，IL-1β-Wnt抑制劑可預防瀰漫CSC在骨中形成轉移性群落，且應視為乳癌中之輔助治療機會。針對IL-1β之臨床可用藥物(阿那白滯素及卡那單抗)經許可用於其他應用，且抗Wnt治療(凡體妥單抗)正處於臨床試驗中，從而使得此路徑係乳癌患者中之可行治療靶。
實例2E 抗IL1B療法及標準護理劑：阻止乳癌骨轉移之雙刃劍乳癌骨轉移不可治癒且與患者中之較差預後有關。在使骨歸巢及定殖之後，乳癌細胞保持休眠，直至來自微環境之信號刺激該等瀰漫細胞發生增殖以形成明顯轉移為止。最近已將介白素1B (IL-1B)鑒別為用於預測處於增加之發生轉移之風險下之乳癌患者的潛在標記物，且確立了IL-1信號傳導在骨中之腫瘤細胞休眠中之作用。已假設，腫瘤源及微環境依賴性IL-1B在骨中之乳癌轉移及生長中發揮主要作用。
此處，報告關於IL-1B信號傳導在乳癌骨轉移中之作用之發現。使用自發性人類乳癌轉移至人類骨之鼠類模型發現，投與臨床可用之抗IL-1B單株抗體Ilaris或臨床可用之重組形式之受體拮抗劑阿那白滯素可減小骨轉移(光子/sec平均值：安慰劑3.60E+06，阿那白滯素4.83E+04，Ilaris 6.01E+04)。與此發現一致，人類乳癌細胞中之IL-1B或IL-1R1過度表現會增強腫瘤細胞在骨中之瀰漫及生長(12.5%、75%及50%之動物分別在對照、IL-1B及IL-1R過度表現細胞中具有骨腫瘤)。使用標準護理劑及/或抗再吸收藥係用於由乳癌影響之患者之治療策略。此處，組合抗IL1B治療劑(阿那白滯素)與標準護理劑(多柔比星)及/或抗再吸收劑(唑來膦酸(Zoledronic acid))係乳癌轉移之同基因模型。實驗展示，三重治療顯著削弱乳癌轉移(p = 0.0084)。
總而言之，該等數據證實，IL-1B/IL-1R1信號傳導在骨轉移形成中發揮重要作用且在藥理學上單獨或與標準護理療法組合抑制其活性可作為用於骨轉移之新穎治療。
實例3 腫瘤源IL-1β 誘導轉移中之差異性腫瘤促進機制 材料及方法 細胞培養 在DMEM + 10% FCS (Gibco, Invitrogen, Paisley, UK)中培養人類乳癌MDA-MB-231-Luc2-TdTomato (Calliper Life Sciences, Manchester UK)、MDA-MB-231 (親代) MCF7、T47D (歐洲認證細胞培養物保藏中心(European Collection of Authenticated Cell Cultures，ECACC))、MDA-MB-231-IV (Nutter等人，2014)以及骨髓HS5 (ECACC)及人類原代成骨細胞OB1。所有細胞系皆係在5% CO2 下于加濕培育器中培養且以＞20之低傳代使用。
腫瘤細胞之轉染： 使用自活性大腸桿菌(E.Coli )純化之質體DNA穩定轉染人類MDA-MB-231、MCF 7及T47D細胞以過度表現基因IL1B 或IL1R1 ，該活性大腸桿菌已經含有人類IL1B 或IL1R1 (登錄號分別為NM_000576及NM_0008777.2)以及C-末端GFP標簽(OriGene Technologies Inc. Rockville MD)之ORF質體轉導。使用PureLink™ HiPure Plasmid Miniprep套組(ThemoFisher)實施質體DNA純化並藉由UV光譜術量化DNA，然後藉助Lipofectamine II (ThermoFisher)引入人類細胞中。使用自不含IL-1B或IL-1R1編碼序列之相同質體分離之DNA轉染對照細胞。
活體外研究 在添加及不添加0-5 ng/ml重組IL-1β (R&D systems, Wiesbaden, Germany) +/- 50 µM IL-1Ra (Amgen, Cambridge, UK)下實施活體外研究。
將細胞轉移至含有10%或1% FCS之新鮮培養基中。藉由人工細胞計數使用1/400 mm2 血球計數器(Hawkley, Lancing UK)每24h監測細胞增殖並持續最長120h或在72h時段內使用Xcelligence RTCA DP儀器(Acea Biosciences, Inc)進行監測。使用6 mm transwell板利用8 µm孔徑(Corning Inc)使用或不使用基底膜(20%基質膠；Invitrogen)來評價腫瘤細胞侵襲。將腫瘤細胞以2.5×105 (對於親代細胞以及MDA-MB-231衍生物)及5×105 (對於T47D)之密度接種至內室之DMEM + 1% FCS中且向外室中添加補充有5% FCS之5×105 個OB1成骨細胞。在接種之後24h及48h自膜頂部表面取出細胞且使用蘇木素及伊紅(H&E)將已侵入孔隙之細胞染色，然後在Leica DM7900光顯微鏡上成像並人工計數。
藉由分析傷口縫合來探究細胞遷移：將細胞接種于6孔組織培養板(Costar；Corning, Inc)中之0.2%明膠中且在鋪滿後添加10 µg/ml絲裂黴素C以抑制細胞增殖並在單層中形成50 µm刮痕。在24h及48h使用CTR7000倒置顯微鏡及LAS-AF v2.1.1軟體(Leica Applications Suite；Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)來量測傷口縫合百分比。使用Xcelligence RTCA DP儀器及RCTA軟體(Acea Biosystems, Inc)重複所有增殖、侵襲及遷移實驗。
對於使用人類骨之共培養研究而言，將5×105 個MDA-MB-231或T47D細胞接種于組織培養塑膠上或接種至0.5cm3 人類骨盤中保持24h。去除培養基並藉由ELISA分析IL-1β濃度。對於使用HS5或OB1細胞之共培養而言，在塑膠上培養1×105 個MDA-MB-231或T47D細胞與2×105 個HS5或OB1細胞。24h後藉由FACS分選細胞且計數並裂解以用於分析IL-1β濃度。收集細胞，分選並在120h內每24h進行計數。
動物 在10週齡雌性NOD SCID小鼠中使用人類骨移植物實施實驗。在IL-1β/IL-1R1過度表現骨歸巢實驗中，使用6至8週齡雌性BALB/c裸小鼠。為探究IL-1β對骨微環境之效應，使用10週齡雌性C57BL/6小鼠(Charles River, Kent, UK)或IL-1R1-/- 小鼠(Abdulaal等人，2016)。將小鼠維持於12h:12h光/暗循環中且使其自由獲取食物及水。使用英國內政部批准在項目許可證40/3531, University of Sheffield, UK下實施實驗。
患者同意及骨盤製備所有患者皆在參與此研究之前提供書面知情同意。在HTA許可證12182, Sheffield Musculoskeletal Biobank, University of Sheffield, UK下收集人類骨試樣。使用Isomat 4000精密鋸(Buehler)另一精密金剛石切片刀(Buehler)自經受髖關節置換手術之女性患者之股骨頭來製備小梁骨核心。隨後使用骨環鑽切割5 mm直徑盤，然後在環境溫度下儲存於無菌PBS中。
活體內研究為對至人類骨植入物之人類乳癌轉移進行建模，在異氟烷麻醉下將兩個人類骨盤經皮下植入10週齡雌性NOD SCID小鼠(n=10/組)中。在骨植入後，將注射0.003 mg維特西克(vetergesic)及西普特因(Septrin)之小鼠中添加至飲用水中1週。使小鼠保持4週，然後將1×105 個於20%基質膠/79% PBS/1%甲苯藍中之MDA-MB-231 Luc2-TdTomato、MCF7 Luc2或T47D Luc2細胞注射至兩個後乳房脂肪墊中。在經皮下注射30 mg/ml D-螢光素(Invitrogen)後，每週使用IVIS (Luminol)系統(Caliper Life Sciences)監測原發性腫瘤生長及轉移發生。在終止實驗時，切除乳房腫瘤、循環腫瘤細胞、血清及骨轉移。處理RNA以用於藉由實時PCR進行下游分析，且獲取細胞裂解物以用於蛋白質分析並獲取整個組織以用於組織學分析，如先前所闡述(Nutter等人，2014；Ottewell等人，2014a)。
對於NOD SCID小鼠中之治療研究而言，自注射腫瘤細胞之後7天開始投與安慰劑(對照)、1 mg/kg IL-1Ra (anakinra®) (每天)或10 mg/kg卡那單抗(經皮下，每14天)。在BALB/c小鼠及C57BL/6小鼠中，每天投與1 mg/kg IL-1Ra並持續21或31天或以單一皮下注射形式投與10 mg/kg卡那單抗。隨後切除腫瘤細胞、血清及骨以用於下游分析。
在將5×105 個MDA-MB-231 GFP (對照)、MDA-MB-231-IV、MDA-MB-231-IL-1B-陽性或MDA-MB-231-IL-1R1-陽性細胞注射至6至8週齡雌性BALB/c裸小鼠(n=12/組)之側向尾部靜脈中後，探究骨轉移。每週藉由GFP成像在活動物中監測骨及肺中之腫瘤生長。在注射腫瘤細胞之後28天，剔殺小鼠，然後切除後肢、肺及血清並處理以用於骨更新標記物及循環細胞介素之微電腦化斷層攝影術成像(µCT)、組織學及ELISA分析，如Holen等人，2016所闡述。
循環腫瘤細胞之分離將全血在10,000g下離心5分鐘且取出血清以用於ELISA分析。將細胞糰粒再懸浮於5 ml FSM裂解溶液(Sigma-Aldrich, Pool, UK)中以裂解紅血球。將剩餘細胞再丸化，在PBS中洗滌3次並再懸浮於PBS/10% FCS溶液中。彙集來自每組10隻小鼠之試樣，然後使用MoFlow高性能細胞分選器(Beckman Coulter, Cambridge UK)利用來自Coherent I-90C可維持氬離子(Coherent, Santa Clara, CA)之470nM雷射線來分離TdTomato陽性腫瘤細胞。藉由555LP二色性長通濾波器及580/30nm帶通濾波器檢測TdTomato螢光。使用Summit 4.3軟體來獲取細胞並分析。在分選後，將細胞立即置於RNA保護細胞試劑(Ambion, Paisley, Renfrew, UK)中並在RNA提取之前儲存於-80℃下。
微電腦化斷層攝影術成像： 使用配備有X射線管(電壓：49kV；電流：200uA)及0.5-mm鋁濾波器之Skyscan 1172X射線電腦化μCT掃描儀(Skyscan, Aartselar, Belgium)實施微電腦化斷層攝影術(μCT)分析。將像素大小設定於5.86 µm且自脛骨近端頂部開始掃描，如先前所闡述(Ottewell等人，2008a；Ottewell等人，2008b)。
骨組織學及腫瘤體積量測： 使用Leica RMRB直立式顯微鏡及Osteomeasure軟體(Osteometrics, Inc. Decauter, USA)以及電腦化影像分析系統在每一小鼠中去鈣脛骨之三個非連續、經H&E染色、5 µm組織學切片上量測骨腫瘤面積，如先前所闡述(Ottewell等人，2008a)。
西方印漬(Western blotting)： 使用哺乳動物細胞裂解套組(Sigma-Aldrich, Poole, UK)提取蛋白質。在4-15%預澆注聚丙烯醯胺凝膠(BioRad, Watford, UK)上運行30 µg蛋白質並轉移至Immobilon硝基纖維素膜(Millipore)上。使用1%酪蛋白(Vector Laboratories)阻斷非特異性結合，然後與人類N-鈣黏蛋白(D4R1H) (以稀釋度1:1000)、E-鈣黏蛋白(24E10) (以稀釋度1:500)或γ-連環蛋白(2303) (以稀釋度1:500) (細胞信號傳導)之兔單株抗體或小鼠單株GAPDH (ab8245) (以稀釋度1:1000) (AbCam, Cambridge UK)一起在4℃下培育16h。二級抗體係抗兔或抗小鼠-辣根過氧化物酶(HRP；1:15,000)且使用Supersignal化學發光檢測套組(Pierce)檢測HRP。使用Quantity Once軟體(BioRad)實施帶量化並正規化至GAPDH。
基因分析使用RNeasy套組(Qiagen)萃取總RNA並使用Superscript III (Invitrogen AB)逆轉錄至cDNA中。對IL-1B (Hs02786624)、IL-1R1 (Hs00174097)、CASP (半胱天冬酶1) (Hs00354836)、IL1RN (Hs00893626)、JUP (鏈接斑珠蛋白/γ-連環蛋白) (Hs00984034)、N- 鈣黏蛋白( Hs01566408)及E- 鈣黏蛋白( Hs1013933)之相對mRNA表現與管家基因甘油醛-3-磷酸去氫酶(GAPDH ；Hs02786624)進行比較並使用ABI 7900 PCR系統(Perkin Elmer, Foster City, CA)及Taqman通用反應混合物(Thermofisher, UK)進行評價。藉由將CT值插入Data Assist V3.01軟體(Applied Biosystems)中來分析治療組間之基因表現之倍數變化且僅分析CT值≤ 25之基因的基因表現變化。
來自乳癌患者之腫瘤中之IL-1β及IL-1R1之評價 在含有自包含於臨床試驗AZURE (Coleman等人，2011)中之1,300名患者獲取之原發性乳房腫瘤核心之組織微陣列(TMA)中評價IL-1β及IL-1R1表現。自患有II及III期乳癌且並無轉移證據之患者獲取試樣進行預處理。隨後將患者隨機化至標準輔助療法且在10年內添加或不添加唑來膦酸(Coleman等人，2011)。將TMA針對IL-1β (ab2105, 1:200稀釋度，Abcam)及IL-1R1 (ab59995, 1:25稀釋度，Abcam)進行染色並在組織病理學家之引導下於腫瘤細胞或相關基質中對IL-1β/IL-1R1以盲法評分。然後使腫瘤或基質IL-1β或IL-1R1與疾病復發(任一部位)或骨(+/-其他部位)中之特異性疾病復發建立關聯。
IL-1β路徑在人類乳癌轉移至人類骨之過程期間有所上調。利用人類乳癌轉移自發性至人類骨植入物之小鼠模型來探究IL-1β路徑在不同轉移階段中之變化方式。使用此模型，在三陰性(MDA-MB-231)及雌激素受體陽性(ER +ve) (T47D)乳癌細胞中，與IL-1β路徑有關之基因表現程度在轉移性過程之每一階段逐步增加：與IL-1β信號傳導路徑有關之基因(IL-1B 、IL-1R1 、CASP (半胱天冬酶1)及IL-1Ra )以極低含量表現於活體外生長之MDA-MB-231及T47D細胞中且該等基因之表現在來自並不活體內轉移之相同細胞之原發性乳房腫瘤中並不改變(圖7a)。
與不轉移之腫瘤相比，隨後轉移至人類骨之乳房腫瘤中之IL-1B 、 IL-1R1 及CASP 皆顯著增加(對於兩種細胞系，p ＜ 0.01)，從而使得活化IL-1β信號傳導，如藉由ELISA針對活性17 kD IL-1β所展示(圖7b；圖8)。循環腫瘤細胞中之IL-1B 基因表現高於轉移性乳房腫瘤(對於兩種細胞系，p ＜ 0.01)且自人類骨轉移所分離腫瘤細胞中之IL-1B (p ＜ 0.001)、IL-1R1 (p ＜ 0.01)、CASP (p ＜ 0.001)及IL-1Ra (p ＜ 0.01)進一步高於相應乳房腫瘤，從而使得進一步活化IL-1β蛋白(圖7；圖8)。該等數據表明，IL-1β信號傳導可促進自一級部位引發轉移以及在骨中發生乳癌轉移。
腫瘤源IL-1β促進EMT及乳癌轉移。與並不轉移之腫瘤相比，在轉移至骨之原發性腫瘤中與腫瘤細胞黏附及上皮至間質轉變(EMT)有關之基因之表現程度顯著改變(圖7c)。生成IL-1β過度表現細胞(MDA-MB-231-IL-1B+、T47D-IL-1B+及MCF7-IL-1B+)以探究腫瘤源IL-1β是否負責誘導EMT及骨轉移。所有IL-1β+細胞系皆顯示增加之EMT (其展現自上皮表型至間質表型之形態變化) (圖9a)以及減小之E-鈣黏蛋白及JUP (鏈接斑珠蛋白/γ-連環蛋白)表現及增加之N-鈣黏蛋白基因及蛋白質表現(圖9b)。與各別對照相比，腫瘤細胞中之傷口縫合(在MDA-MB-231-IL-1β+中p ＜ 0.0001 (圖9d)；在MCF7-IL-1β+及T47D-IL-1β+中p ＜ 0.001)及穿過基質膠朝向成骨細胞之遷移及侵襲有所增加，且IL-1β信號傳導有所增加(在MDA-MB-231-IL-1β+中(圖9c) p ＜ 0.0001；在MCF7-IL-1β+及T47D-IL-1β+中p ＜ 0.001)。與非轉移性乳癌細胞相比，在活體內自發性轉移至人類骨植入物中之ER-陽性及ER-陰性乳癌細胞中看到增加之IL-1β產生(圖7)。在來自AZURE研究(Coleman等人，2011)中所招募II及III期乳癌患者(其在10年時間段內經歷癌症復發)之原發性腫瘤試樣中獲得IL-1β與轉移之間的相同關聯。來自AZURE患者之原發性腫瘤中之IL-1β表現與骨中復發及任一部位之復發相關，從而指示存在此細胞介素很可能通常在轉移中發揮作用。與此一致，基因操縱乳癌細胞以人工過度表現IL-1β可增加乳癌細胞在活體外之遷移及侵襲能力(圖9)。
抑制IL-1β信號傳導可減小自發性人類骨轉移。因腫瘤源IL-1β似乎可經由誘導EMT來促進轉移發作，故探究使用IL-1Ra (阿那白滯素)或人類抗IL-1β-結合抗體(卡那單抗)抑制IL-1β信號傳導對自發性人類骨植入物轉移之效應：IL-1Ra及卡那單抗皆可減小人類骨轉移：在10隻對照小鼠中之7隻之人類骨植入物中檢測到轉移，但僅在10隻IL-1Ra治療小鼠中之4隻中及10隻卡那單抗治療小鼠中之1隻中檢測到。IL-1Ra及卡那單抗治療組之骨轉移亦小於對照組中所檢測(圖10a)。使用卡那單抗或IL-1Ra治療之小鼠之循環中所檢測之細胞數顯著低於在安慰劑治療組中所檢測者：在來自使用卡那單抗及阿那白滯素治療之小鼠之全血中分別具有3及3個腫瘤細胞/ml之計數，與之相比，在來自安慰劑治療小鼠之血液中具有108個腫瘤細胞/ml之計數(圖10b)，從而表明抑制IL-1信號傳導可防止腫瘤細胞自一級位點散佈至循環中。因此，使用抗IL-1β抗體卡那單抗抑制IL-1β信號傳導或抑制IL-1R1可減小散佈循環中之乳癌細胞數量並減小人類骨植入物中之轉移(圖10)。
腫瘤源IL-1B促進乳癌細胞之骨歸巢及定殖。將乳癌細胞注射至小鼠尾部靜脈中通常產生肺轉移，此乃因腫瘤細胞變得捕集於肺毛細管中。先前已展示，在經靜脈內注射後優先歸巢至骨微環境之乳癌細胞會表現高含量之IL-1β，從而表明此細胞介素可涉及乳癌細胞至骨之組織特異性歸巢。在當前研究中，將MDA-MB-231-IL-1β+細胞經靜脈內注射至BALB/c裸小鼠中使得與對照細胞(12%)相比顯著增加發生骨轉移之動物之數量(75%)(p＜ 0.001) (圖11a)。MDA-MB-231-IL-1β+腫瘤導致與對照細胞相比在小鼠骨中產生顯著更大之溶骨病灶(p=0.03；圖11b)，且往往與對照細胞相比在注射MDA-MB-231-IL-1β+細胞之小鼠中具有較少肺轉移(p = 0.16；圖11c)。該等數據表明，內源性IL-1β可促進腫瘤細胞歸巢至骨環境並在此部位發生轉移。
腫瘤細胞-骨細胞相互作用進一步誘導IL-1B並促進明顯轉移之發生。 來自人類乳癌轉移至人類骨植入物之小鼠模型之基因分析數據表明，在乳癌細胞於骨環境中生長時，與一級位點中或循環中之轉移性細胞相比，IL-1β路徑進一步增加(圖7a)。因此應探究在腫瘤細胞與骨細胞接觸時IL-1β產生如何變化且探究IL-1β如何改變骨微環境以影響腫瘤生長(圖12)。使人類乳癌細胞在全人類骨之切片中培養48h使得可增加IL-1β在培養基中之分泌(對於MDA-MB-231及T47D細胞，p ＜ 0.0001；圖12a)。與人類HS5骨髓細胞共培養可揭示，增加之IL-1β濃度源自癌細胞(p ＜ 0.001)及骨髓細胞(p ＜ 0.001)，其中在共培養後來自腫瘤細胞之IL-1β增加約1000倍且來自HS5細胞之IL-1B增加約100倍(圖12b)。
外源性IL-1β並不增加腫瘤細胞增殖，即使在過度表現IL-1R1之細胞中。而是，IL-1β刺激骨髓細胞、成骨細胞及血管之增殖，且繼而誘導腫瘤細胞之增殖(圖11)。因此很可能的是，表現高濃度IL-1β之腫瘤細胞之到達會刺激轉移性生態區位組分之擴增，且表現IL-1β之腫瘤細胞與成骨細胞/血管之間之接觸會驅動腫瘤骨定殖。探究外源性IL-1β以及來自腫瘤細胞之IL-1β對腫瘤細胞、成骨細胞、骨髓細胞及CD34+ 血管之增殖之效應：共培養HS5骨髓或OB1一級成骨細胞與乳癌細胞會增加所有細胞類型之增殖(對於HS5、MDA-MB-231或T47D，P＜ 0.001，圖12c) (對於OB1、MDA-MB-231或T47D，P ＜ 0.001，圖12d)。腫瘤細胞、一級人類骨試樣、骨髓細胞或成骨細胞之間之直接接觸促進了IL-1β自腫瘤細胞及骨細胞之釋放(圖12)。另外，投與IL-1β可增加HS5或OB1細胞之增殖，但不增加乳癌細胞之增值(圖13a及b)，從而表明腫瘤細胞-骨細胞相互作用會促進產生可驅動擴增生態區位並刺激形成明顯轉移之IL-1β。
亦發現IL-1β信號傳導對骨微血管具有明顯效應：藉由使用IL-1Ra剔除IL-1R1 (IL-1R之藥理學阻斷)來防止骨中之IL-1β信號傳導或藉由投與抗IL-1β結合抗體卡那單抗來減小 IL-1β之循環濃度可減小小梁骨(其中發生腫瘤定殖)中CD34+ 血管之平均長度(對於IL-1Ra及卡那單抗治療小鼠，p ＜ 0.01) (圖13 c)。藉由內皮黏蛋白染色來證實該等發現，該內皮黏蛋白染色展示，在破壞IL-1β信號傳導時，骨中之血管數量以及血管長度有所降低。內皮素1及VEGF之ELISA分析展示，與對照相比，在IL-1R1-/- 小鼠(對於內皮素1，p ＜ 0.001；對於VEGF，p ＜ 0.001)及使用IL-1R拮抗劑(對於內皮素1，p ＜ 0.01；對於VEGF，p ＜ 0.01)或卡那單抗(對於內皮素1，p ＜ 0.01；對於VEGF，p ＜ 0.001 )治療之小鼠中，骨髓中之該等內皮細胞標記物之濃度皆有所減小(圖14)。該等數據表明，IL-1β之腫瘤細胞-骨細胞相關性增加及腫瘤細胞中之高含量IL-1β亦可促進血管生成，從而進一步刺激轉移。
腫瘤源IL-1β預測患者材料中之骨及其他器官中之將來乳癌復發為確立臨床環境中之發現之相關性，探究患者試樣中之IL-1β與其受體IL-1R1之間之關聯。將來自患有II/III期乳癌且並無轉移證據之患者之約1300份原發性腫瘤試樣(來自AZURE研究(Coleman等人，2011))針對IL-1R1或活性(17 kD)形式之IL-1β進行染色，且針對腫瘤細胞及腫瘤相關基質中之該等分子之表現對生檢單獨評分。在生檢後對患者隨訪10年且使用多變量Cox模型評價IL-1β/IL-1R1表現及骨中之遠端復發或再發之間之關聯。腫瘤細胞中之IL-1β與任一部位處之遠端復發(p = 0.0016)、僅骨中之復發(p = 0.017)或任一時間之骨中復發(p = 0.0387)強烈相關(圖15)。與在腫瘤細胞中不具有IL-1β之患者相比，在腫瘤細胞中具有IL-1β且在腫瘤相關基質中具有IL-1R1更可能在遠端部位處經歷將來復發(p = 0.042)，從而指示腫瘤源IL-1β可能不僅直接促進轉移，且亦可與基質中之 IL-1R1相互作用以促進此過程。因此，IL-1β係可用於預測乳癌復發風險之新穎生物標記物。
實例4肺癌患者之卡那單抗PK特徵及hsCRP特徵之模擬。生成模型以基於來自CANTOS研究之數據來描述卡那單抗藥物動力學(PK)與hsCRP之間之關係。
在此研究中使用下列方法：使用一階條件估計利用相互作用方法來實施模型構建。該模型將時間解析hsCRP之對數闡述為：其中係穩態值且闡述治療效應且取決於全身性暴露。藉由Emax型模型來闡述治療效應：其中Emax,i 係高暴露下之最大可能反應，且IC50i 係獲得半最大反應之濃度。
將個別參數Emax,i 及y0,i 以及IC50i 之對數估計為典型值、協變效應covpar*covi 及正態分佈之個體間可變性之總和。就協變效應而言，covpar 係指所估計之協變效應參數且covi 係個體i 之協變量值。基於η繪圖對協變量之檢查來選擇擬包含協變量。將殘餘誤差闡述為比例項及附加項之組合。
包含基線hsCRP之對數作為關於所有三個參數(Emax,i 、 y0,i 及IC50i )之協變量。在模型中不包含其他協變量。以良好精確度來估計所有參數。基線hsCRP之對數對穩態值之效應小於1 (等於0.67)。此指示，基線hsCRP係穩態值之不完美量度，且穩態值揭示相對於基線值之平均值回歸。基線hsCRP之對數對IC50及Emax之效應皆為陰性。因此，在基線時具有高hsCRP之患者預計具有低IC50及較大最大減小。一般而言，模型診斷證實，該模型亦闡述可用hsCRP數據。
然後使用該模型來模擬預期hsCRP反應以用於選擇肺癌患者群體中之不同投藥方案。應用自助重抽法以構建代表潛在肺癌患者群體之具有預期納入/排除準則之群體。探究僅根據基線hsCRP分佈來闡述之三種不同肺癌患者群體：所有CANTOS患者(情景1)、經證實肺癌患者(情景2)及晚期肺癌患者(情景3)。
假設該模型之群體參數及患者間可變性在所有三個情景中相同。假設在整體CANTOS群體中所觀察之關於hsCRP之PK/PD關係代表肺癌患者。
所關注估計值係hsCRP在第3個月結束時低於分割點(其可為2 mg/L或1.8 mg/L)之機率。1.8 mg/L係在CANTOS研究中於第3個月結束時之hsCRP含量之中值。基線hsCRP ＞2 mg/L係納入準則之一，從而值得研究在第3個月結束時之hsCRP含量是否低於2 mg/L。
針對CANTOS PK數據確立使用一階吸收及消除之單室模型。將該模型表示為常微分方程式且使用RxODE在給定個別PK參數下模擬卡那單抗濃度時程。所關注皮下卡那單抗劑量方案為300 mg Q12W、200 mg Q3W及300 mg Q4W。自模擬濃度時間特徵導出暴露指標(包含Cmin、Cmax、不同所選時間段中之AUC及穩態下平均濃度Cave)。
情景1中之模擬係基於下述資訊：使用RxODE模擬個別卡那單抗暴露作為y0,i 、Emax,i 及IC50i 之分量之PD參數：典型值(THETA(3)、THETA(5)、THETA(6))、covpar (THETA(4)、THETA(7)、THETA(8))及個體間可變性(ETA(1)、ETA(2)、ETA(3)) 所有10,059名CANTOS研究患者之基線hsCRP (基線hsCRP：平均值為6.18 mg/L，平均值標準誤差(SEM)=0.10 mg/L) 藉由以下方式來產生所關注估計值之預測區間：首先自使用群體PK/PD模型估計之固定平均值及標准偏差之正態分佈隨機採樣1000組THETA(3)-(8)；且然後對於每一組THETA(3)-(8)，自所有CANTOS患者自助重抽2000個PK暴露、PD參數ETA(1)-(3)及基線hsCRP。將1000個估計之2.5%、50%及97.5%百分位報告為點估計值以及95%預測區間。
情景2中之模擬係基於下述資訊：使用RxODE模擬個別卡那單抗PK暴露PD參數THETA(3)-(8)及ETA(1)-(3) 116名證實有肺癌之CANTOS患者之基線hsCRP (基線hsCRP：平均值=9.75 mg/L，SEM=1.14 mg/L) 藉由以下方式來產生所關注估計值之預測區間：首先自使用群體PKPD模型估計之固定平均值及標准偏差之正態分佈隨機採樣1000組THETA(3)-(8)；且然後對於每一組THETA(3)-(8)，自所有CANTOS患者自助重抽2000個PK暴露、PD參數ETA(1)-(3)，且自116名證實有肺癌之CANTOS患者自助重抽2000個基線hsCRP。將1000個估計之2.5%、50%及97.5%百分位報告為點估計值以及95%預測區間。
在情景3中，以類似於情景2之方式獲得點估計值及95%預測區間。唯一區別在於自晚期肺癌群體自助重抽2000個基線hsCRP值。並未公開晚期肺癌群體中之個別基線hsCRP數據。晚期肺癌中之可用群體估計值係23.94 mg/L基線hsCRP之平均值且SEM為1.93 mg/L [Vaguliene 2011]。使用此估計，使用附加常數自116名證實有肺癌之CANTOS患者獲得晚期肺癌群體以將平均值調節至23.94 mg/L。
與該模型一致，模擬卡那單抗PK為線性。以自然對數標度在6個月內對濃度時間特徵之中值及95%預測區間繪圖，如圖16a中所展示。
第3個月hsCRP反應低於分割點1.8 mg/L及2 mg/L mhsCRP之個體部分之1000個估計之中值及95%預測區間報告於圖16b及16c中。自模擬數據判斷出，200mg Q3W及300mg Q4W關於降低第3個月hsCRP之性能類似且優於300mg Q12W (CANTOS中之頂部投藥方案)。自情景1至情景3，肺癌患者愈嚴重，則假設基線hsCRP含量愈高，且第3個月hsCRP低於分割點之機率愈小。圖16d展示三個不同劑量之中值hsCRP濃度如何隨時間變化且圖16e展示在單一劑量之後自基線hsCRP之減小百分比。
實例5APDR001+卡那單抗治療可增加結腸直腸腫瘤中之效應物嗜中性球。 使用RNA測序來瞭解卡那單抗(ACZ885)在癌症中之作用機制。CPDR001X2102及CPDR001X2103臨床試驗評估斯帕珠單抗(PDR001)與其他療法之組合之安全性、耐受性及藥效動力學。對於每一患者而言，在治療之前以及在第3治療循環獲得腫瘤生檢。簡言之，藉由RNA提取、核糖體RNA消耗、庫構築及測序來處理試樣。藉由STAR比對序列讀數與hg19參考基因體及Refseq參考轉錄物組，藉由HTSeq編譯基因含量計數，且藉由edgeR使用M值之修剪平均值來將試樣含量正規化。
圖17展示平均而言在使用PDR001 +卡那單抗(ACZ885)治療之結腸直腸腫瘤中有所增加但在使用PDR001 +依維莫司(RAD001)治療之結腸直腸腫瘤中並不增加之21種基因。使用PDR001 +卡那單抗進行治療會增加IL1B 以及其受體IL1R2 之RNA含量。此觀察表明，存在腫瘤靶向補償反饋以因應於IL-1β蛋白質阻斷而增加IL1B RNA含量。
顯而易見，使用可增加PDR001 +卡那單抗若干嗜中性球特異性基因，包含FCGR3B 、 CXCR2 、 FFAR2 、 OSM 及G0S2 (由圖17中之框指示)。FCGR3B 基因係CD16蛋白之嗜中性球特異性同種型。由FCGR3B 編碼之蛋白質在反應性氧物質因應于免疫複合物之分泌中發揮關鍵作用，此與效應嗜中性球之功能一致(Fossati G 2002 Arthritis Rheum 46: 1351)。結合至CXCR2 之趨化因子動員嗜中性球離開骨髓並進入周邊部位中。另外，在使用PDR001 +卡那單抗治療時，觀察到增加之CCL3 RNA。CCL3 係嗜中性球之化學引誘物(Reichel CA 2012 Blood 120: 880)。
總而言之，使用RNA-seq數據之組分分析之此貢獻證實，PDR001 +卡那單抗治療可增加結腸直腸腫瘤中之效應物嗜中性球，且此增加在使用PDR001 +依維莫司治療時並未觀察到。
實例5B卡那單抗(ACZ885)與斯帕珠單抗(PDR001)之組合治療癌症之效能。 患者5002-004係患有初始IIC期、微衛星穩定、中等分化之升結腸腺癌(MSS-CRC)之56歲男性，其係在2012年6月診斷出並使用先前方案進行治療。
先前治療方案包含：1. 在輔助療法環境中，亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑2. 化學輻射以及卡培他濱(轉移環境)3. 5-氟尿嘧啶/貝伐珠單抗/亞葉酸/伊立替康4. 曲氟尿苷及替比嘧啶 5. 伊立替康 6. 奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶7. 5-氟尿嘧啶/貝伐珠單抗/甲醯四氫葉酸8. 5-氟尿嘧啶。
在進入研究時，患者患有深度轉移性疾病(包含多種肝及雙側肺轉移)及食管周圍淋巴結、腹膜後腔及腹膜之疾病。
使用400 mg PDR001 (每4週，Q4W)+ 100 mg ACZ885 (每8週，Q8W)治療患者。患者在6個月療法內患有穩定疾病，然後疾病實質性減輕且在10個月時證實對治療具有RECIST部分反應。患者隨後發生進展性疾病且將劑量增加至300 mg且然後增加至600 mg。
實例6用於選擇癌症患者之吉沃珠單抗劑量之計算。用於治療具有至少部分發炎性基礎之癌症之吉沃珠單抗之劑量選擇係基於由CANTOS試驗揭示的臨床有效投藥以及可用吉沃珠單抗PK數據，且應考慮以下情形： 吉沃珠單抗(IC50約為2-5 pM)展示高於卡那單抗(IC50約為42 ± 3.4 pM)約10倍之活體外功效。
0.3 mg/kg最高劑量(約20 mg，Q4W)之吉沃珠單抗展示患者hsCRP之非飽和降低(參見圖18a)。
接下來，使用藥物計量學模型來研究hsCRP暴露-反應關係並將臨床數據外推至較高範圍。因臨床數據展示hsCRP濃度與吉沃珠單抗濃度(皆以log-空間表示)之間之線性關聯，故使用線性模型。結果展示於圖18b中。基於該模擬，介於10000 ng/mL與25000 ng/mL之間之吉沃珠單抗濃度最佳，此乃因hsCRP在此範圍內大大減小，且在吉沃珠單抗濃度高於15000 ng/mL時僅具有遞減收益。
臨床數據展示，吉沃珠單抗藥物動力學遵循線性兩室模型且在皮下投與之後具有一階吸收。在經皮下投與時，吉沃珠單抗之生物可用度約為56%。使用100 mg/每4週(參見圖18c)及200 mg/每4週(參見圖18d)來模擬多劑量吉沃珠單抗。該等模擬展示，每4週給予之100 mg吉沃珠單抗之波谷濃度約為10700 ng/mL。吉沃珠單抗之半衰期約為35天。每4週給予之200 mg吉沃珠單抗之波谷濃度約為21500 ng/mL。
實例7高於抗IL-1β治療之效應之臨床前數據。卡那單抗(一種抗IL-1β人類IgG1抗體)不能直接在小鼠癌症模型中進行評估，此乃因其不與小鼠IL-1β交叉反應。已研發小鼠代用抗IL-1β抗體且用於評估阻斷IL-1β在小鼠癌症模型中之效應。代用抗體之此同型係IgG2a，其與人類IgG1密切相關。
在結腸癌之MC38小鼠模型中，在一個劑量之抗IL-1β抗體之後，可看到腫瘤浸潤淋巴球(TIL)之調節(圖19a、19b及19c)。將MC38腫瘤經皮下植入C57BL/6小鼠之側腹中且在腫瘤介於100-150mm3 之間時，使用一個劑量之同型抗體或抗IL-1β抗體治療小鼠。然後在投藥之後5天收穫腫瘤並處理以獲得免疫細胞之單一細胞懸浮液。然後離體染色細胞並經由流式細胞術進行分析。在單一劑量之IL-1β阻斷抗體後，浸潤腫瘤之CD4+ T細胞有所增加且CD8+ T細胞略有增加(圖19a)。CD8+ T細胞增加較為輕微，但可涉及腫瘤微環境中之更具活性之免疫反應，此可潛在地使用組合療法增強。CD4+ T細胞進一步再分成FoxP3+ 調控T細胞(Treg)，且此子組在阻斷IL-1β後有所降低(圖19b)。在骨髓樣細胞群體中，阻斷IL-1β使得可減少嗜中性球及M2子組巨噬球TAM2 (圖19c)。嗜中性球及M2巨噬球可對其他免疫細胞(例如經活化T細胞)具有阻抑性(Pillay等人，2013；Hao等人，2013；Oishi等人，2016)。總而言之，在IL-1β阻斷後MC38腫瘤微環境中之Treg、嗜中性球及M2巨噬球之減少證實，腫瘤微環境之免疫阻抑性變小。
在肺癌之LL2小鼠模型中，在一個劑量之抗IL-1β抗體之後，可看到朝向較小阻抑性免疫微環境之類似趨勢(圖19d及19e)。將LL2腫瘤經皮下植入C57BL/6小鼠之側腹中且在腫瘤介於100-150mm3 之間時，使用一個劑量之同型抗體或抗IL-1β抗體治療小鼠。然後在投藥之後5天收穫腫瘤並處理以獲得免疫細胞之單一細胞懸浮液。然後離體染色細胞並經由流式細胞術進行分析。Treg群體有所減少，如藉由FoxP3及Helios之表現所評估(圖19d)。使用FoxP3及Helios作為調控性T細胞標記物，同時其可定義不同子組之Treg (Thornton等人，2016)。類似於MC38模型，在阻斷IL-1β後嗜中性球及M2巨噬球(TAM2)皆有所降低(圖19e)。同樣，在IL-1β阻斷後LL2模型中之Treg、嗜中性球及M2巨噬球之減少證實，腫瘤微環境之免疫阻抑性變小。
因小鼠與人類之癌症起源之基因差異，小鼠模型並不總是與相同類型之人類癌症相關。然而，在檢驗浸潤免疫細胞時，癌症類型並不總是較為重要，此乃因免疫細胞更為相關。在此情形下，因兩種不同小鼠模型在阻抑性腫瘤微環境中展示類似降低，故阻斷IL-1β似乎可產生較小阻抑性之腫瘤微環境。
表1. 在隨訪期間發生及不發生癌症事件者之CANTOS中之參與者之基線臨床特性。 *展示特徵性連續變量之組內中值及二分變量百分比
表 2 .CANTOS中之所有癌症事件、肺癌及非肺癌之發生率(/100人年)及危害比。
表 3. 卡那單抗與安慰劑相比對血小板、白血球、嗜中性球及紅血球之效應，該等效應報告為在CANTOS期間使用研究藥物治療12個月之後之不良事件。 +標準化MedDRA詢問*值/mm3 ** ×1012
表4 .根據研究組分級之發生率(/100人年)、嚴重不良事件數量(N)及所選治療中安全性實驗室數據(%, N)。 +標準化MedDRA詢問++尤其關注之不良事件之發起人分類
表5. 第3個月hsCRP ＜分割點之比例(中值及95%預測區間)。 ##自情景1至情景3，肺癌嚴重程度增加。基線hsCRP之平均值分別為6.18 mg/L、9.75 mg/L及23.94 mg/L。
表S1 . CANTOS參與者根據治療狀態之基線臨床特性。 STEMI= ST抬高心肌梗塞；PCI=經皮冠狀動脈干預；CABG=冠狀動脈旁路移植手術；hsCRP=高敏感性C-反應蛋白；HDL=高密度脂蛋白膽固醇；LDL=低密度脂蛋白膽固醇；eGFR=估計腎小球過濾速率*β-阻斷劑、硝酸鹽或鈣通道阻斷劑 呈現所有量測血漿變量及身體質量指數之中值
表S2 . 當前吸煙者及過去吸煙者中之肺癌之發生率(/100人年)及危害比。
表 S3 . CANTOS中之肺癌類型及其他位點特異性非肺癌之發生率(/100人年)及(數量)。 NA -若事件數量＜ 10，則並不測試顯著性。
表 S4 . 基於CANTOS中之所有報告癌症而非判定癌症之發生率(/100人年)及危害比之敏感性分析。
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圖1 .CANTOS試驗特徵。圖2-4. 隨機分配安慰劑、50mg卡那單抗、150mg卡那單抗或300mg卡那單抗之CANTOS參與者之致命癌(圖2)、肺癌(圖3)及致命肺癌(圖4)之累積發生率。圖5 .危害比(證實肺癌患者)之森林繪圖(Forest plot) - 300mg對安慰劑。圖6 .治療組在第3個月時hsCRP自基線之中值變化(證實肺癌分析組)。圖7. 人類乳癌至人類骨之自發性轉移之活體內模型可預測IL-1β信號傳導在乳癌骨轉移中之關鍵作用。將人類股骨之兩個0.5cm3 切片經皮下植入8週齡雌性NOD SCID小鼠(n=10/組)中。4週後，將經螢光素酶標記之MDA-MB-231-luc2-TdTomato或T47D細胞注射至後乳房脂肪墊中。在每一重複中使用來自不同患者之骨單獨實施每一實驗3次。直方圖展示：在活體內生長之腫瘤細胞與生長于組織培養燒瓶中者相比IL-1B 、IL-1R1 、半胱天冬酶(Caspase)1 及IL-1Ra 拷貝數(dCT)相對於GAPDH 之倍數變化(a i)；轉移之乳房腫瘤與未轉移之乳房腫瘤之對比(a ii)；循環腫瘤細胞與保留於脂肪墊中之腫瘤細胞之對比(a iii)；及骨轉移與匹配原發性腫瘤之對比(a iv)。IL-1β蛋白表現之倍數變化展示於(b)中且與EMT有關之(E- 鈣黏蛋白、N- 鈣黏蛋白 及JUP )之基因之拷貝數與GAPDH 相比的倍數變化展示於(c)中。* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001，^^^ = P ＜ 0.001，其皆係與幼稚骨相比。圖8 .使用IL-1B 穩定轉染乳癌細胞。利用IL-1B 使用具有C-末端GFP標簽之人類cDNA ORF質體或對照質體穩定轉染MDA-MB-231、MCF7及T47D乳癌細胞。a)展示與隨機序列對照相比來自IL-1β-陽性腫瘤細胞裂解物之IL-1β蛋白(pg/ng)。b)展示來自10,000個IL-1β+及對照細胞之所分泌IL-1β (pg/ml)，如藉由ELISA所量測。IL-1B 過度表現對MDA-MB-231、MCF7及T47D細胞之增殖之效應分別展示於c、d及e中。所展示數據係平均值+/- SEM，* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001，其皆係與隨機序列對照相比。圖9. 腫瘤源IL-1β誘導活體外上皮至間質轉變。MDA-MB-231、MCF7及T47D細胞係經穩定轉染以表現高含量之IL-1β 或隨機序列(對照)，從而評價內源性IL-1B 對與轉移有關之參數之效應。增加之內源性IL-1B 使得腫瘤細胞自上皮表型變為間質表型(a)。b)展示IL-1B 、IL-1R1 、E- 鈣黏蛋白 、N- 鈣黏蛋白 及JUP 之拷貝數及蛋白質表現分別與GAPDH 及β- 連環蛋白 相比之倍數變化。腫瘤細胞經由基質膠及/或8 µM孔隙侵襲成骨細胞之能力展示於(c)中且使用傷口縫合分析來展示細胞在24h及48h內之遷移能力(d)。數據展示為平均值+/- SEM，* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001。圖10. IL-1B之藥理學阻斷可在活體內抑制自發性轉移至人類骨 。 向具有兩個0.5cm3 人類股骨切片之雌性NOD-SCID小鼠經乳房內注射MDA-MB-231Luc2-TdTomato細胞。在注射腫瘤細胞之後一週，使用1mg/kg/天之IL-1Ra、20mg/kg/14天之卡那單抗或安慰劑(對照)治療小鼠(n=10/組)。在注射腫瘤細胞後35天剔殺所有動物。在活體內及在死亡後立即藉由螢光素酶成像評價骨轉移效應(a)且在組織學切片上離體證實。數據展示為在經皮下注射D-螢光素後2分鐘每秒所發射之光子數。對循環中所檢測之腫瘤細胞數之效應展示於(b)中。* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001。圖11. 腫瘤源IL-1B促進活體內乳癌骨歸巢。 經由側向尾部靜脈向8週齡雌性BALB/c裸小鼠注射對照(隨機序列)或過度表現IL-1B 之MDA-MB-231-IL-1B+細胞。在活體內藉由GFP成像量測骨及肺中之腫瘤生長且發現離體證實於組織學切片上。a)展示骨中之腫瘤生長；b)展示具腫瘤脛骨之代表性µCT影像且該圖形展示指示對腫瘤誘導性骨破壞之效應之骨體積(BV)/組織體積(TV)比率；c)展示在來自每一細胞系之肺中所檢測之腫瘤之數量及大小。* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001。(B =骨，T =腫瘤，L =肺)圖 12. 腫瘤細胞-骨細胞相互作用可刺激IL-1B產生細胞增殖。 單獨或與活人類骨細胞、HS5骨髓細胞或OB1原代成骨細胞組合來培養MDA-MB-231或T47D人類乳癌細胞系。a)展示在活人類骨盤中培養MDA-MB-231或T47D細胞對分泌至培養基中之IL-1β濃度之效應。在細胞分選後共培養MDA-MB-231或T47D細胞與HS5骨細胞對衍生自個別細胞類型之IL-1β之效應及該等細胞之增殖展示於b)及c)中。共培養MDA-MB-231或T47D細胞與OB1 (成骨細胞)細胞對增殖之效應展示於d)中。數據展示為平均值+/- SEM，* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001。圖13. 骨微環境中之IL-1β刺激骨轉移性生態區位之擴增。 向MDA-MB-231或T47D乳癌細胞中添加40pg/ml或5ng/ml重組IL-1β之效應展示於(a)中且添加20 pg/ml、40 pg/ml或5 ng/ml IL-1B對HS5 (骨髓)或OB1 (成骨細胞)之增殖之效應分別展示於b)及c)中。(d)在CD34染色後於來自10-12週齡雌性IL-1R1剔除小鼠之脛骨之小梁區中量測IL-1驅動之骨血管系統變化。(e)使用1mg/ml/天之IL-1Ra治療BALB/c裸小鼠31天；及(f)使用10 µM卡那單抗治療C57BL/6小鼠4-96h。數據展示為平均值+/- SEM，* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001。圖14. 阻抑IL-1信號傳導可影響骨完整性及血管系統。分析來自不表現IL-1R1 (IL-1R1 KO)之小鼠、BALB/c裸小鼠(每天使用1mg/kg/天之IL-1R拮抗劑進行治療並持續21天及31天)及C57BL/6小鼠(使用10mg/kg卡那單抗(Ilaris)治療0-96h)之脛骨及血清以評價骨完整性(藉由µCT)及血管系統(使用ELISA分析內皮素1及泛VEGF)。a)展示IL-1R1 KO對骨體積/組織體積(i)、內皮素1濃度(ii)及分泌至血清中之VEGF濃度之效應；b)展示阿那白滯素(Anakinra)之效應；且c)展示卡那單抗之效應。所展示數據係平均值+/- SEM，* = P ＜ 0.01，** = P ＜ 0.001，*** = P ＜ 0.0001，其皆係與對照相比。圖15. 腫瘤源IL-1β預測II及III期乳癌患者中之將來復發及骨復發。對來自無轉移證據之II及III期乳癌患者之約1300份原發性乳癌試樣之17 kD活性IL-1β進行染色。針對腫瘤細胞群體中之IL-1β對腫瘤進行評分。所展示數據皆係卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan Meyer curve)，其代表在10年時間段內腫瘤源IL-1β與a)任一部位或b)骨中之後續復發之間之關聯。圖16. 卡那單抗PK特徵及hsCRP特徵之模擬。a)展示卡那單抗濃度時間特徵。實線及帶：個體之中值模擬具有2.5-97.5%預測區間之濃度(300 mg Q12W (底部線)、200 mg Q3W (中部線)及300 mg Q4W (頂部線))。b)展示對於三個不同群體(所有CANTOS患者(情景1)、經證實肺癌患者(情景2)及晚期肺癌患者(情景3))及三個不同劑量方案低於分割點1.8 mg/L之第3個月hsCRP之比例。c)類似於b)，其中分割點為2 mg/L。d)展示對於三個不同劑量隨時間之中值hsCRP濃度。e)展示在單一劑量之後自基線hsCRP之減小百分比。圖17. 接受PDR001與卡那單抗之組合、PDR001與依維莫司(everolimus)之組合及PDR001與其他藥劑之組合之結腸直腸癌患者中的基因表現分析(藉由RNA測序)。在熱圖中，每一行代表經標記基因之RNA含量。藉由垂直線來描述患者試樣，其中篩選(治療前)試樣位於左側欄中，且循環3 (治療中)試樣位於右側欄中。對每一基因之RNA含量進行行標準化，其中黑色表示具有較高RNA含量之試樣且白色表示具有較低RNA含量之試樣。對嗜中性球特異性基因FCGR3B 、CXCR2 、FFAR2 、OSM 及G0S2 加框。圖18 .吉沃珠單抗治療之後之臨床數據(圖a)及其向較高劑量之外推(圖b、c及d)。a)中展示患者hsCRP自基線之調節變化百分比。6個不同hsCRP基線濃度之hsCRP暴露-反應關係展示於b)中。兩個不同劑量(100 mg及200 mg)之吉沃珠單抗之模擬展示於b)及c)中。圖19 .兩個小鼠癌症模型中之抗-IL-1β治療之效應。a)、b)及c)展示來自MC38小鼠模型之數據，且d)及e)展示來自LL2小鼠模型之數據。

Claims (82)

  1. 一種IL-1β結合抗體或其功能片段，其用於有需要之患者中以治療及/或預防具有至少部分發炎性基礎之癌症。
  2. 一種IL-1β結合抗體或其功能片段，其用於有需要之患者中以治療具有至少部分發炎性基礎之癌症。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係選自由以下組成之清單：肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌(CRC)、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、膀胱癌、肝細胞癌(HCC)、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胰臟癌、神經內分泌癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓母細胞性白血病(AML)及膽道癌。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係選自由以下組成之清單：肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係結腸直腸癌(CRC)。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係腎細胞癌(RCC)。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係乳癌。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係肺癌、較佳地非小細胞肺癌(NSCLC)。
  9. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之前，該患者具有等於或大於約2mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)。
  10. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之前，該患者具有等於或大於4mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)。
  11. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之前，該患者具有等於或大於10mg/L之高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)。
  12. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之後至少約3個月時評價時，該患者之該高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量已減小至低於約3.5 mg/L。
  13. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之後至少約3個月時評價時，該患者之該高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量已減小至低於約2.3 mg/L、較佳地低於約2 mg/L、較佳地低於約1.8 mg/L。
  14. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之後至少約3個月時評價時，該患者之該高敏感性C-反應蛋白(hsCRP)含量與基線相比已減小至少20%。
  15. 如前述請求項中任一項之用途，其中在首次投與該IL-1β結合抗體或其功能片段之後至少約3個月時評價時，該患者之介白素-6 (IL-6)含量與基線相比已減小至少20%。
  16. 如前述請求項中任一項之用途，其中該用途包括在每一治療中投與約90 mg至約450 mg該IL-1β結合抗體或其功能片段之劑量。
  17. 如前述請求項中任一項之用途，其中該用途包括每兩週、三週或4週(每月)投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。
  18. 如前述請求項中任一項之用途，該IL-1β結合抗體或其功能片段之第二投與與第一投與相隔至多兩週、較佳地兩週。
  19. 如前述請求項中任一項之用途，其中該IL-1β結合抗體係卡那單抗(canakinumab)。
  20. 如前述請求項中任一項之用途，其包括在每一治療中向該患者投與約200 mg至約450 mg卡那單抗。
  21. 如前述請求項中任一項之用途，其包括在每一治療中向該患者投與至少150mg卡那單抗。
  22. 如請求項19或21之用途，其包括向該患者投與約200 mg卡那單抗。
  23. 如請求項16至22中任一項之用途，其中每三週投與卡那單抗。
  24. 如請求項16至22中任一項之用途，其中每4週(每月)投與卡那單抗。
  25. 如請求項16至24中任一項之用途，其中經皮下投與卡那單抗。
  26. 如請求項16至25中任一項之用途，其中以含於預填充注射器中之液體形式或以還原用凍乾形式來投與卡那單抗。
  27. 一種卡那單抗，其用於有需要之患者中以治療具有至少部分發炎性基礎之癌症、較佳地肺癌，其中該用途包括每三週經皮下投與200mg卡那單抗之劑量。
  28. 如請求項1至18中任一項之用途，其中該IL-1β結合抗體係吉沃珠單抗(gevokizumab) (XOMA-052)。
  29. 如請求項28之用途，其中該用途包括在每一治療中向該患者投與90 mg至270 mg吉沃珠單抗。
  30. 如請求項28之用途，其包括向該患者投與約90 mg至約120 mg吉沃珠單抗。
  31. 如請求項28至30中任一項之用途，其中每三週投與吉沃珠單抗。
  32. 如請求項28至30中任一項之用途，其中每4週(每月)投與吉沃珠單抗。
  33. 如請求項28至32中任一項之用途，其中經皮下投與吉沃珠單抗。
  34. 如請求項28至32中任一項之用途，其中經靜脈內投與吉沃珠單抗。
  35. 一種吉沃珠單抗，其用於有需要之患者中以治療具有至少部分發炎性基礎之癌症，其中該用途包括每4週(每月)經靜脈內投與120 mg吉沃珠單抗之劑量。
  36. 如請求項35之用途，其中該具有至少部分發炎性基礎之癌症係選自由以下組成之清單：肺癌、尤其NSCLC、結腸直腸癌、黑色素瘤、胃癌(包含食管癌)、腎細胞癌(RCC)、乳癌、肝細胞癌(HCC)、前列腺癌、膀胱癌、AML、多發性骨髓瘤及胰臟癌。
  37. 如前述請求項中任一項之用途，其中組合投與該IL-1β結合抗體或其功能片段與一或多種化學治療劑；其中較佳地該IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那單抗或吉沃珠單抗。
  38. 如請求項37之用途，其中該一或多種化學治療劑係用於該癌症之標準護理劑。
  39. 如請求項37或38之用途，其中該一或多種化學治療劑係用於肺癌、尤其用於NSCLC之標準護理劑。
  40. 如請求項37至39之用途，其中該一或多種化學治療劑係基於鉑之化學療法或基於鉑之雙聯化學療法(PT-DC)。
  41. 如請求項37至40中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係酪胺酸激酶抑制劑。
  42. 如請求項37至41中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑。
  43. 如請求項37至42之用途，其中該一或多種化學治療劑係較佳地選自由以下組成之群之PD-1或PD-L1抑制劑：尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)及斯帕珠單抗(spartalizumab) (PDR-001)。
  44. 如前述請求項中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用該IL-1β結合抗體或其功能片段以在已手術去除具有至少部分發炎性基礎之癌症之後預防個體中該癌症之復發或再發。
  45. 如請求項44之用途，其中該具有部分發炎性基礎之癌症係肺癌。
  46. 如前述請求項中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用該IL-1β結合抗體或其功能片段以作為肺癌、尤其NSCLC之一線治療。
  47. 如前述請求項中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用該IL-1β結合抗體或其功能片段以作為肺癌、尤其NSCLC之二線或三線治療。
  48. 如請求項37至47中任一項之用途，其中該IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那單抗，其中該患者係吸煙者。
  49. 一種用於預防患者之肺癌之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中該患者具有等於或大於2 mg/L之高敏感C-反應蛋白(hsCRP)含量。
  50. 如請求項49之用途，其中該hsCRP含量等於或大於4 mg/L。
  51. 如請求項49至50中任一項之用途，其中該IL-1β結合抗體或其功能片段係卡那單抗或其功能片段或吉沃珠單抗或其功能片段。
  52. 如前述請求項中任一項之用途，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與一或多種化學治療劑。
  53. 如請求項52之用途，其中該一或多種化學治療劑係用於結腸直腸癌(CRC)之標準護理劑。
  54. 如請求項52或53之用途，其中該一或多種化學治療劑係一般細胞毒性劑，其中較佳地該一般細胞毒性劑係選自由FOLFOX、FOLFIRI、卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)組成之清單。
  55. 如請求項52或53之用途，其中該一或多種化學治療劑係VEGF抑制劑，其中較佳地該VEGF抑制劑係選自由貝伐珠單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)及ziv-阿柏西普(aflibercept)組成之清單。
  56. 如請求項52至55中任一項之用途，其中組合投與吉沃珠單抗或其功能片段與FOLFIRI+貝伐珠單抗或FOLFOX+貝伐珠單抗。
  57. 如請求項52至56中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑。
  58. 如請求項52至57中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係較佳地選自由以下組成之群之PD-1或PD-L1抑制劑：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
  59. 如請求項52至58中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以在已手術去除結腸直腸癌之後預防患者中該癌症之復發或再發。
  60. 如請求項52至59中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以作為結腸直腸癌之一線治療。
  61. 如請求項52至59中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以作為結腸直腸癌之二線或三線治療。
  62. 如請求項52之用途，其中該一或多種化學治療劑係用於腎細胞癌(RCC)之標準護理劑。
  63. 如請求項52或62之用途，其中該一或多種化學治療劑係CTLA-4檢查點抑制劑，其中較佳地該CTLA-4檢查點抑制劑係伊匹單抗(ipilimumab)。
  64. 如請求項52及62至63中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係依維莫司(everolimus)。
  65. 如請求項52及62至64中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑。
  66. 如請求項52及62至65中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係較佳地選自由以下組成之群之PD-1或PD-L1抑制劑：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
  67. 如請求項52及62至66中任一項之用途，其中該檢查點抑制劑係尼沃魯單抗。
  68. 如請求項52及62至67中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗+伊匹單抗。
  69. 如請求項52及62至68中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係卡博替尼(cabozantinib)。
  70. 如請求項52及62至69中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以在已手術去除腎細胞癌(RCC)之後預防患者中該癌症之復發或再發。
  71. 如請求項52及62至70中任一項之用途，其中將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於腎細胞癌(RCC)之一線治療。
  72. 如請求項52及62至70中任一項之用途，其中將吉沃珠單抗或其功能片段單獨或較佳地組合用於腎細胞癌(RCC)之二線或三線治療。
  73. 如請求項52之用途，其中該一或多種化學治療劑係用於胃癌(包含食管癌)之標準護理劑。
  74. 如請求項52及73中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係有絲分裂抑制劑、較佳地紫杉烷(taxane)，其中較佳地該紫杉烷係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)。
  75. 如請求項52及73至74中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係太平洋紫杉醇及雷莫蘆單抗。
  76. 如請求項52及73至75中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係檢查點抑制劑。
  77. 如請求項52及73至76中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係較佳地選自由以下組成之群之PD-1或PD-L1抑制劑：尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及斯帕珠單抗(PDR-001)。
  78. 如請求項76及77中任一項之用途，其中該檢查點抑制劑係尼沃魯單抗。
  79. 如請求項52及73至78中任一項之用途，其中該一或多種化學治療劑係尼沃魯單抗及伊匹單抗。
  80. 如請求項52及73至79中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以在已手術去除胃癌(包含食管癌)之後預防患者中該癌症之復發或再發。
  81. 如請求項52及73至80中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以作為胃癌(包含食管癌)之一線治療。
  82. 如請求項52及73至81中任一項之用途，其中單獨或較佳地組合使用吉沃珠單抗或其功能片段以作為胃癌(包含食管癌)之二線或三線治療。
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