UA118750C2 - Антитіло до lag-3 - Google Patents
Антитіло до lag-3 Download PDFInfo
- Publication number
- UA118750C2 UA118750C2 UAA201508519A UAA201508519A UA118750C2 UA 118750 C2 UA118750 C2 UA 118750C2 UA A201508519 A UAA201508519 A UA A201508519A UA A201508519 A UAA201508519 A UA A201508519A UA 118750 C2 UA118750 C2 UA 118750C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- zeg
- rgo
- mai
- antibody
- cells
- Prior art date
Links
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title description 7
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 153
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 104
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 76
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 32
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 7
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 abstract description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 154
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 154
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 85
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 85
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 55
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 51
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 51
- 101710199257 Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 43
- 102100035917 Peripheral myelin protein 22 Human genes 0.000 description 43
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 32
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 102100033772 Complement C4-A Human genes 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 8
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 8
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 8
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 7
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 101100298048 Mus musculus Pmp22 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 4
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 102000044446 human CD46 Human genes 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N (2r,3r)-5-iodo-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CN([C@@H]2CC3=C(I)C=CC=C3C[C@H]2O)CCC1C1=CC=CC=C1 FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101100406385 Caenorhabditis elegans ola-1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000942008 Homo sapiens Colorectal mutant cancer protein Proteins 0.000 description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001000631 Homo sapiens Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 101100491259 Oryza sativa subsp. japonica AP2-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 2
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 102000050077 human MCC Human genes 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 230000031998 transcytosis Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000922349 Apoma Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100268670 Caenorhabditis elegans acc-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100118680 Caenorhabditis elegans sec-61.G gene Proteins 0.000 description 1
- 101100545272 Caenorhabditis elegans zif-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241001539176 Hime Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001010890 Homo sapiens S-formylglutathione hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000801195 Homo sapiens TLE family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000012960 Immunoglobulin kappa-Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010090227 Immunoglobulin kappa-Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150003655 Mprip gene Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100037183 Myosin phosphatase Rho-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 108010046068 N-Acetyllactosamine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- WEWBCBSUTNUMTP-UHFFFAOYSA-N OBOI Chemical compound OBOI WEWBCBSUTNUMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 108700023707 TUG1 Proteins 0.000 description 1
- 241001655798 Taku Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005887 cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000008519 endogenous mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000056245 human TLE5 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000012427 human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000707 layer-by-layer assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006655 lysosomal degradation pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 230000006267 polysialylation Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід стосується гуманізованого антитіла, здатного до зв’язування гена активації лімфоцитів 3 (LAG-3), ізольованої молекули нуклеїнової кислоти, вектора експресії, клітини-хазяїна, способу отримання антитіла та фармацевтичної композиції, що містить дане антитіло.
Description
Винахід стосується антиген-зв'язуючих білків, зокрема антитіл, які зв'язують ген активування лімфоцитів (ГАС-3) та викликають виснаження активованих Т-клітин, які здійснюють експресію
ГАС-3, полінуклеотидів, які кодують такі антиген-зв'язуючі білки, фармацевтичних композицій, які містять ці антиген-зв'язуючі білки та застосування цих антиген-зв'язуючих білків у лікуванні та/або профілактиці хвороб, пов'язаних з залученням патогенних Т-клітин.
Ген активування лімфоцитів-3 (І АС-3) є негативним ко-стимуляторним рецептором, який змінює гомеостаз, проліферацію та активацію Т-клітин. (Зіего 5 еї а!; Ехрегі Оріп. Тег. Тагдеї5 (2010) 15: 91-101). Білок ГАС-3 належить до суперродини імуноглобуліну, є подібним до білка с0р4 та також, як і білок СО4, зв'язується з молекулами головного комплексу гістосумісності другого класу (МНС сіаз5 ІЇ), але має вдвічі більшу спорідненість та на сайті, що відрізняється від (Ниага В еї аї., (1997) Ргос Май Асай сі ОБА 94: 5744-9). Окрім функцій, що значно відрізняються, (204 є позитивним ко-стимуляторним рецептором), ці два рецептори також мають різний механізм регулювання. Експресія СО4 постійно відбувається на поверхні всіх зрілих СО4-Т-клітин, та тільки мала частина цього білка має внутрішньоклітинне розташування, тоді як великий відсоток молекул ГАС-3 залишається у клітині поруч з центром утворення мікротрубочок та лише викликає наступну антиген - специфічну Т-клітинну активацію (Му/со ЗЕ. єї аі., (2010) Еш У Іттипо!ї 40: 1768-77). Роль ГАС-3 як негативного регулятора Т-клітинних відповідей лежить в основі досліджень на мишах з "заблокованим" геном І АС-3 та застосування блокуючих антитіл до ІГ АС-3 у моделі систем іп міїго та іп мімо (Зіето 5 еї а!., Ехрегі Оріп. Тег.
Тагавїв (2010) 15: 91-101; Наппієг 5 єї а! (1998), У Іттипої! 161: 4058-65; Масоп-І етаїйнге | еї аї (2005), Іттипоіоду 115: 170-8; МоїКтап СУ еї а! (2003), Єик У Іттипої! 33:970-9).
Білок ГАС-3, який утворюється на клітинній поверхні внаслідок експресії має вигляд димеру, який є необхідним для утворення стійких сайтів зв'язування молекул головного комплексу гістосумісності другого класу (Ниага В еї аї. (1997) Ргос Майї! Асай сі О5А 94: 5744-9). Також
Гда-3 у розчинній формі зустрічається у сироватці здорових донорів та пацієнтів, хворих на рак та туберкульоз (Гіеппагаї С еї аїЇ. (2002), Еиг У Іттипої 32: 1605-13; Тпебеї Е еї а! (2006).
Захворювання на рак Гей 235: 147-53) та ця форма може корелюватися з кількістю ГАс-3--1- клітин (Зіаул"ауа У еї аї. (2008). У ої Іптесіоп 56: 340-7). Ключовою ознакою ГАС-3 як цільового антигену для агента підсиленого лімфоцитарного виснаження є його відносно вибірковий,
Зо порівняно до інших сучасних клінічно застосовних агентів, як-то Сатрашй"М (Т/В - клітини),
Атеміме (найбілош СВ45КОТ-клітини) або Вйшихап (В-клітини), профіль експресії. Було також визначено, що незначне число молекул, як-то І АС-3, ОХ40, МНС сіавз ІІ, СО69, СО38, ІСОБ та
СО40І. є стійкими маркерами активації Т-клітин іп мімо у людини. Однак, за винятком ІГАс-3 та
ОХ40, більша частина з цих молекул також є продуктом постійної експресії у природних регуляторних Т-клітинах (Т гед5) людини або інших типів клітин. Експресія | АС-3 відбувається у малому відсотку Т-клітин здорової людини (приблизно 1-4 95) та у подібному відсотку МК - клітин (Ваїхега5 Е еї а. (1992), У Ехр Меа 176: 327-37; Ниага В еї а! (1994), Іттиподепеїйсв5 39: 213-7).
Після активації анти-СОЗ антитілами приблизно 30-80 95 обох типів Т-клітин (СО4- та СОв'ю) впродовж 24-48 год. демонструють експресію ГАС-3 та цей відсоток зростає у присутності 112,
І-7 та 1712 (5ієїто 5 евї аї, Ехреп Оріп. Тег. Тагдеїв (2010) 15: 91-101; Вгипідиє! О еї а! (1998),
Іттиподепеїїйсз 48: 116-24). Після антиген-специфічного стимулювання з сенсибілізуючим антигеном (тобто із застосуванням цитомегаловірусу або анатоксину правця) більшість активованих Т-клітин є ГАС-3- клітинами. Крім того, експресія ГАС-3 у людини відбувається у субпопуляції (1-10 95) клітин СО4-С025-ЕохРЗТ гед5 в крові здорової людини. Схоже, що ця популяція є функціонально супресивною іп міго за рахунок клітинного контакту та І/10 - залежних механізмів, отже може бути популяцію нещодавно активованих природних або індукованих регуляторних Т-клітин |Сатізазспі С, Сазаїі С, Кіпі Е еї аї. (2010). Експресія ГАО-3 визначає субпопуляцію СО4-С025підпРохЗ3РяТ гед5 клітин, які поширюються у пухлинних місцях (9. Іттипої 184: 6545-51). Присутність І АО-3 також було виявлено у інших типах клітин кровотворних клітинних ліній, як-то плазмоцитоїдні дендритні клітини, В-клітини та МКТ-клітини, але тільки у мишей та, головним чином, після відповідної активації (біегго 5, Комеро Р 8. Зреїзег
Ор; Ехреп Оріп. Тнег. Тагаєїв (2010) 15: 91-101).
Виснаження І АС-3-Т-клітин може бути застосовано для лікування або запобігання появи залежних від Т-клітин імунозапальних розладів. У автоїмунних захворюваннях, коли більшість автореактивних клітин постійно знаходяться в активованому стані у місці захворювання та/або рециркулюють на периферії, короткий курс застосування виснажуючого антиген - зв'язувального білка може вибірково призвести до зменшення цього набору автоїмунних Т-клітин із забезпеченням довгострокової ремісії. Пріоритетність цього підходу було продемонстровано лікуванням із застосуванням антитіл Сатраїйй М, які виснажують пан-лімфоцити, в якому однією бо ін'єкцією (12 мл) зменшували відсоток рецидиву на 74 95 у порівнянні зі стандартним лікуванням під час досліджень розсіяного склерозу (Ппе САММ5223 Ттіа! Іпмевіїдацгв5 (2008), М Епа! У Мей. 359:1786-801). Завдяки більш вибірковій експресії ГАС-3 у порівнянні з СО52, мішенню для
Сатраїн"М є вплив на набір неушкоджених та позосталих Т-клітин пам'яті та природних клітин Т гед5, який треба зменшити. Це, як очікується, призведе до покращення терапевтичного індексу, збереження ефективності, але разом зі зменшенням ризику зараження та онкогеннності також можуть виникнути автоіїмунні прояви, пов'язані з антитілами Сатраїй"М, Крім того, у разі застосування моделі туберкулінової шкірної провокаційної проби у бабуїна, спрямовані до ГГ Ас-
З химерні антитіла ІМР7З1 опосередковували виснаження І АС-3--Т-клітин як на периферії, так і у місці шкірної провокаційної проби, що призвело до зменшення відповіді на цю туберкулінову шкірну провокаційну пробу (Роїгпег М еї аї. (2011), Сіїп Ехр Іттипої 164: 265-74). У наступних дослідженнях було відмічено виснаження І|АсС-3 поліклональними антитілами І Ас-3-- інфільтруючих Т-клітин з серцевого алотрансплантату у щурів та збільшення часу життя таких трансплантатів (Найдебоигао Т еї аї. (2007), Тгапзріапіайноп 84: 1500-1506).
Отже, у цій галузі існує необхідність отримання антиген-зв'язуючих білків, зокрема гуманізованих антитіл, які будуть зв'язувати ГАС-3 та викликати виснаження ІАс-3- активованих Т-клітин, та які може бути застосовано у лікуванні автоїмунних захворювань, як-то псоріаз, хвороба Крона, ревматоїдний артрит, первинний біліарний цироз, системний червоний вовчак (ЗІ Е), синдром Шегрена, розсіяний склероз, виразковий коліт та автоїмунний гепатит; інфекційних та алергічних захворювань та захворювань на рак.
У широкому сенсі цей винахід стосується антиген-зв'язуючих білків, як-то гуманізованих антитіл, які зв'язують ген активації лімфоцитів - З (ГАС-3) та можуть бути здатними викликати виснаження ІГАО-3- активованих Т-клітин. Крім того, антиген-зв'язуючі білюи винаходу можуть містити ділянки СОКІ1, СОРКІ 2 та СОКІ З послідовності 5ЕО ІЮ Мо 5.
Описані тут антиген-зв'язуючі білюи може бути застосовано у лікуванні або профілактиці захворювань, пов'язаних з втручанням патогенних Т-клітин, наприклад, автоіїмунних захворювань, як-то псоріаз, хвороба Крона, ревматоїдний артрит, первинний біліарний цироз, системний червоний вовчак (ЗЕ), синдром Шегрена, розсіяний склероз, виразковий коліт та автоїмунний гепатит; інфекційних захворювань, алергічних захворювань та захворювань на рак.
Відповідним чином цим винаходом додатково передбачені фармацевтичні композиції, які
Зо містять антиген - зв'язуючий білок за винаходом та вибірково один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин та/або носіїв.
Опис креслень.
Фіг. 1: Зв'язування антитіл з клітинами Е/4 (А), які здійснюють експресію ГАО-3 та активованими СОЗя-Т-клітинами людини (В). Як негативний контроль було застосовано препарат Синагіс (Зупадів), який являє собою моноклональні антитіла до незв'язаної мішені.
Фіг. 2: Дія внутрішньочеревно введених афукозилованих антитіл Н5І 7ВУМ на спільно введені активовані клітини МКПК людини, вилучені з черевної порожнини через 24 год. після ін'єкції. А)
Кількісний аналіз Т-клітин СО4-ІЇ ДО-3: та СО8-У дДа-3: людини, здійснений через 24 год. після спільного введення 1х107 активованих клітин МКПК людини та 5 мг/кг контрольних антитіл,
Н5БІ7ВУУ або Сатрат'"М (Донор А: контроль п-2; Н5БІ7ВУМ п-2, МарСатраїй п-1; Донор В: контроль п-2; Н5І7ВУМ п-3, Сатрайй"М п-2). В) Аналіз загальної кількості Т-клітин СО4: та
СО8. (ре0,001).
Фіг.3: Дія афукозилованих антитіл Н5І 7ВУУ та їх посиленого варіанту Н5І 7, позбавленого залежної від антитіл клітинної цитотоксичності (АЮСС) на спільному введені внутрішньочеревно активованих клітин МКПК людини, вилучених з черевної порожнини через 5 год. після ін'єкції. А)
Кількісний аналіз Т-клітин СО4-ІЇ ДО-3: та СО8:| АС-3" людини, здійснений через 5 год. після спільного введення 1х107 активованих клітин МКПК людини та 5 мг/кг контрольних антитіл
Н5БІ7ВУМ або Н5І7 (п-3 на групу). В) Аналіз загальної кількості Т-клітин СО4- та СО8». ("р«е0,001).
Фіг. 4: Дія афукозилованих антитіл Н5І7ВМУ, введених внутрішньовенно за 18 год. перед введенням активованих клітин МКПК людини у черевну порожнину мишей СІЮ. А) Кількісний аналіз Т-клітин СО44 АС-3: та СО8АСС-З: людини, здійснений через 5 год. після внутрішньочеревної ін'єкції 5х105 (п-1 на групу) або 1х107 О/М (п-:4 на групу) активованих клітин
МКПК людини. В) Аналіз загальної кількості СО4- та СО8-Т-клітин. 5 мг/кг антитіл Н5І 7ВУМ або контрольних антитіл вводили внутрішньовенною ін'єкцією за 18 год. перед введенням ін'єкцією активованих клітин МКПК людини. ("р«0,001, Ж р-0,0052).
Фіг. 5: Дія антитіл Н5І7ВМУ, Н5І 7 або ІМР 731 (5 мг/кг), внутрішньовенно введених за 18 год. до введення активованих клітин МКПК людини у черевну порожнину мишей СІЮ. А) Кількісний аналіз Т-клітин СО4 АС-3: та СО8 | АС-3Т людини, здійснений через 5 год. після бо внутрішньочеревної ін'єкції 1х107 (п-4 на групу) активованих клітини МКПК людини. 5 мг/кг антитіл Н5БІ.7ВММ, Н5БІ-7, ІМР731 або контрольних антитіл вводили внутрішньовенною ін'єкцією за 18 год. перед ін'єкцією активованих клітин МКПК людини. В) Аналіз загальної кількості СО4» та
СО8: Т-клітин. 5 мг/кг антитіл, які виснажують ГАС-3 або контрольних антитіл вводили внутрішньовенною ін'єкцією за 18 год. перед введенням ін'єкцією активованих клітин МКПК людини. ("р«е0,001).
У широкому сенсі цей винахід стосується антиген-зв'язуючих білків, які зв'язують ген активації лімфоцитів - З (| АСі-3) та зокрема антиген-зв'язуючих білків. які можуть викликати виснаження І АС-3-- активованих Т-клітин.
Термін "антиген - зв'язуючий білок", як тут застосовано, стосується антитіл та їх фрагментів, які є здатними до зв'язування з ГАС-3. Якщо не зазначено іншого, то термін "ГАС-3" як тут застосовано, стосується гена активації лімфоцитів - 3. Термін "САС-3" охоплює, але без обмеження, продукт експресії | АС-3 у вигляді димера, розташованого на поверхні, наприклад, активованих Т-клітин, МК - клітин та В - клітин (також відомий у цей галузі, наприклад, як СО223) та розчинну форму такого продукту, знайдену, наприклад, у сиворотці людини та позначену тут, як "5 АС-3". Якщо не зазначено іншого, то сполуки, позначені тут, як "5 А(О-3" та " Аб-3" є людськими поліпептидами. У особливому втіленні, винаходом передбачені антиген-зв'язуючі білки, здатні до зв'язування продукту експресії ГАС-3 у вигляді димера, розташованого на поверхні, наприклад, активованих Т-клітин, МК - клітин та В - клітин (також відомого, наприклад, як СО223). Точніше кажучи, винахід стосується антиген-зв'язуючих білків, здатних зв'язувати
І АС-3, який виникає внаслідок експресії на активованих Т-клітинах, а також здатних викликати виснаження цих активованих Т-клітин.
У одному аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який здатен зв'язувати | АО-3 та містить ділянку СОКІ 1 послідовності зХЕО ІЮ Мо 5 з проліном у положенні 27ЕБ.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, що містить ділянку
СОМ послідовності 5ЕО ІЮ Мо 1.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який здатен зв'язувати
Г АО-3 та містить ділянку СОКІ 1 послідовності зХЕО ІЮ Мо 5 та який додатково містить ділянку
СОКІ2 та/або СОРІ З послідовності 5ЕО ІО Мо 5 або їх СОК - варіант.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який також містить ділянку СОКІ 2 послідовності 5ЕО ІЮ Мо 2 та/або ділянку СОРІ З послідовності ЗЕО ІЮО Мо З або їх СОК - варіант.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який здатен зв'язувати
І да-3 та містить ділянки СОКІ 1, СОР 2 та СОВІ З послідовності 5ЕО ІЮ Мео5.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить одну або декілька ділянок СОКНІ, СОКН2 та СОКНЗ послідовності ЗЕО ІЮ Мо 10 або їх СОК -- варіант.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить ділянки
СОР, СОКІ2 та СОБІ З послідовності 5ЕО ІЮ Ме:5 та СОКНІ, СОКН?О2 та СОКНЗ послідовності
ЗЕО ІЮ Мо:10.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить одну або декілька ділянок СОМ або їх СОК - варіант, вибраний з групи, яка охоплює ділянку СОКНІ1 послідовності 5ЕОО ІЮО Мо б, діллнку СОКН2 послідовності 5ЕО ІО Мо 7 та ділянку СОКНЗ послідовності зЕО ІЮ Мо 8.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить наступні
СО - ділянки:
СОКІ: 5ЕО ІЮ Мо 1
СОКІ 2: 5ЕО ІЮ Ме 2
СОР З3: 5ЕО ІО Мо З
СОН: 5ЕО ІО Мо 6
СОН: 5ЕО ІЮО Мо 7
СОМКНЗ: 5ЕО ІО Мо 8.
У іншому аспекті, винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить змінний легкий ланцюг, який містить ділянки СОКІ 1, СОКІ2 та СОКІ З послідовності 5ЕОО ІЮ Мо:5 та змінний важкий ланцюг, який містить ділянки СОКНІ, СОКН2 та СОКНЗ послідовності ЗЕО ІЮ
Мо:10.
У іншому аспекті винаходу, антиген - зв'язуючий білок є гуманізованим антитілом, вибірково ща.
Термін "СОК" як тут застосовано, стосується ділянки визначення комплементарності амінокислотної послідовності антиген - зв'язуючого білка. Ці ділянки є гіперзмінними ділянками бо важкого та легкого ланцюгів імуноглобуліну. Взагалі у змінній частині імуноглобуліну існує три важколанцюгових та три легксоланцюгових СОК (або ділянок СОК).
Будь-якому фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що існують різні конвенції, згідно 3 якими нумерують послідовності СОК, як-то Споїпіа (Споїйіа єї аї. (1989) Маїиге 342: 877-883), Кабаї (Кабаї єї аЇ., Зедиепсев ої Ргоївїіп5 ої Іттипоіодіса! Іпіеге5і ("Послідовності білків, цікавих з імунологічної точки зору"), 4 Ейа., 0.5. ЮОерапйтепі ої Неацй апа Нитап 5егуісев5, Маїопаї
Іпзійшевз ої Неакп (1987)), АБМ (Опімегейу ої Ва) та Сопіасі (Опімегейу СоПеде Гопаоп). Для отримання "мінімальної одиниці зв'язування" може бути визначена мінімальна ділянка, яка перекривається та яку застосовують у принаймні двох з перелічених вище способів нумерації (як-то Караї, Споїйіа, АВМ та Сопіас), та ця мінімальна одиниця зв'язування може бути субчастиною ділянки СОК. Структура та просторова білкова конфігурація антитіла можуть обумовити становище, коли інші залишки будуть вважатися частиною послідовності СОК, що буде зрозумілим для досвідчених фахівців.
Якщо не зазначено іншого та/або у відсутність визначеної у зв'язку з цим послідовності, то посилання на "СОК", "СОКІ 1", "СОКІ 2", "СО 3", "СОКНІ", "СОКН2", "СОКНУ" мають відношення до амінокислотних послідовностей, нумерованих згідно з будь-якою з відомих конвенцій, визначених в Таблиці 1. У особливому втіленні, застосованою для нумерації конвенцією є конвенція Караї. Наведені тут посилання на "положення 27Е" стосується амінокислоти, що присутня у положенні 27Е легколанцюгового змінного домену, визначеного із застосуванням конвенції нумерації Караї. Досвідченому фахівцю буде зрозуміло, що це положення має еквівалентні положення за іншими відомими конвенціями, як-то, наприклад,
Споївіа, згідно з якою це положення 27Е є еквівалентним положенню ЗОВ.
В Таблиці 1 нижче наведено одне визначення, здійснене із застосуванням кожної нумераційної конвенції для кожного СОК або одиниці зв'язування. Слід зазначити, що деякі визначення СОК може бути змінено в залежності від окремої застосованої публікації.
Таблиця 1 сов сов сов Мінімальна
СО (Кабаї) (Споїйіа) (АЬМ) (Сопасі) зв'язувальна одиниця
Термін "варіант СОМ" як тут застосовано, стосується СОК, зміненого принаймні одним (наприклад 1, 2 або 3) амінокислотним заміщенням (заміщень), делецією (делецій) або додавання (додавань) за умови, що змінений антиген - зв'язуючий білок, який містить такий
Зо варіант СОК суттєво зберігає біологічні характеристики антиген - зв'язуючого білка перед внесенням змінень. Слід також мати на увазі, що кожен прийнятний для модифікації СОК може бути змінено окремо або у поєднанні з іншим СОК. У одному аспекті, такою модифікацією є заміщення, зокрема консервативне заміщення, як-то наведене в Таблиці 2.
Таблиця 2
Наприклад, амінокислотні залишки мінімальної одиниці зв'язування у варіанті СОК можуть залишатися такими ж саме, але прилеглі з обох боків залишки, які містять СОК, як частину визначення (визначень) згідно з конвенцією Караї або Споїйіа можуть бути заміщені консервативним амінокислотним залишком.
Такі антиген-зв'язуючі білки, які містять, як описано вище, змінені СОК або мінімальні одиниці зв'язування, можуть бути позначені тут, як "функціональні варіанти СОК" або "функціональні варіанти одиниці зв'язування".
Антиген-зв'язуючі білки винаходу можуть бути здатними зв'язувати 5ЇАС-3. У одному аспекті, рівноважна константа дисоціації (КО) взаємодії антиген - зв'язуючого білка з 5 4-3 дорівнює 10 нМ або менше, як-то 1 нМ або менше, наприклад, знаходиться у межах 1-300, 400, 500 пМ або у межах 500 пМ - 1 нМ. Фахівцям буде зрозуміло, що чим числове значення КО буде менше, тим сильніше буде зв'язування. Величина, яка є зворотною від КО (тобто 1/КО) є рівноважною константою асоціації (КА) та її вимірюють у одиницях М". Фахівцям буде зрозуміло, що чим числове значення КА буде вище, тим сильніше буде зв'язування.
У одному аспекті винаходом передбачені антиген-зв'язуючі білки, здатні зв'язувати рекомбінантний ІГАС-3 з КО, меншою за 1 нМ, наприклад, 1-300 пМ, як виявлено поверхневим плазмонним резонансом з аналізом із застосуванням біосенсора Віасоге М, та із застосуванням рекомбінантних позаклітинних доменів (ЕСО) І АС-3 людини або макаки-крабоїда (відповідно, послідовності 5ЕО ІЮ МоМо 51 та 52).
Крім того, антиген-зв'язуючі білки за винаходом можуть також бути здатними до зв'язування
ГАС-3, експресія якого відбувається на поверхні, наприклад, клітин Е/4 або активованих
СОЗ.--Т-клітин людини.
Антиген-зв'язуючі білки винаходу також можуть бути здатними виснажувати ІАс-3-- активовані Т-клітини, зокрема Т-клітини СО4-4| дО-3-4 та СО8-4| АО-Зж. Виснаження Т-клітин
ГАСб-3- може відбуватися, наприклад, залежною від антитіл клітинно- опосередкованою цитотоксичною активністю (АОСС) та/або залежною від комплемента цитотоксичною активністю (СО).
У одному аспекті, винаходом передбачені антиген-зв'язуючі білки, які Є здатними викликати більш, ніж 40 95 виснаження антиген-специфічних людських Т-клітин СО4 та/або СО8 І АС-
З'АРрСС у дослідженнях іп міїго із застосуванням примітивних Т-клітин людини.
У іншому аспекті винаходом передбачено антиген-зв'язуючі білки, які з концентрацією 0,1 мкг/мл є здатними викликати більш, ніж 50 96 виснаження у двогодинних дослідженнях АОСС іп мійго із застосуванням клітин Е/4, в яких відбувалася експресія міченого європієм ГАС-3 (клітини-мішені) та клітин МКПК людини (ефекторні клітини) зі співвідношенням ефекторних клітин до клітин-мішеней, яке не перевищує 50:1. Відсоток лізису клітин було обчислено на основі вивільнення європія з клітин ЕЇ 4, в яких відбувалася експресія І АС-3.
Вважають, що взаємодія між сталою ділянкою антиген - зв'язуючого білка та різними Ес - рецепторами (ЕСК), включаючи ЕсукІ (СОб64), ЕсуКІ! (СО32) та ЕсукІ (СО16), опосередковує ефекторні функції антиген - зв'язуючого білка, як-то АОСС та СОС. Значні біологічні ефекти також можуть бути наслідками ефекторної функціональності. Звичайно здатність до опосередковування ефекторної функції потребує зв'язування антиген - зв'язуючого білка з антигеном та не всі антиген-зв'язуючі білки будуть опосередковувати кожну ефекторну функцію.
Ефекторну функцію можна вимірювати різними способами, включаючи, наприклад, вимірювання із застосуванням зв'язування антиген - зв'язуючого білка винаходу, наприклад, антитіла, через білок ЕсукКІї! з природними кілерними клітинами або через білок Есукі з моноцитами / макрофагами для вимірювання ефекторної функції АОСС. Наприклад, ефекторну функцію АЮСС антиген - зв'язуючого білка за винаходом у може бути оцінено у аналізі природних клітин - кілерів. Приклади таких аналізів можна знайти в роботах Зпіеїаз еї аї, 2001
Тне Чоштаї ої Віоіодіса! Спетівігу, Мої. 276, рб591-6604; Спарреї! єї аІ, 1993 Тне доштаї ої
Віоіодіса! Спетівігу, Мої! 268, ра25124-25131; І агаг єї аі, 2006 РМАБ, 103; 4005-4010.
Приклади аналізів, що призначені для визначення функції СОС, також охоплюють описані приклади у 1995 .) Ітт Мей 184:29-38.
У одному аспекті винаходу, антиген - зв'язуючий білок є антитілом.
Термін "антитіло", як тут застосовано, стосується молекул з доменом, подібним до домену імуноглобуліну та охоплює моноклональні (наприклад дос, І9М, ІдА, дО або ІЧЕ), рекомбінантні, поліклональні, химерні, гуманізовані, біоспецифічні та гетерокон'югатні антитіла; одиничні змінні домени (наприклад МІ), доменні антитіла (ДАБФ)), антиген-зв'язуючі фрагменти, імунологічно ефективні фрагменти, Раб, Е(аб")», Ем-фрагменти, Ем-фрагменти з дисульфідним зв'язком, одноланцюгові Ем, мультиспецифічні антитіла закритої конформації, 5сЕм - фрагменти з дисульфідним зв'язком, діатіла, тандемні діатіла ТАМОАВ5 М тощо та модифіковані версії будь- чого з переліченого (огляд альтернативних форматів "антитіл" дивись у Ноїїїдег апа Ниазоп, бо Маїиге ВіоїесппоЇоду, 2005, Мо! 23, Мо 9, 1126-1136). Альтернативні формати "антитіл" також охоплюють альтернативні каркасні структури, в яких одну або декілька ділянок СОК будь-якої з молекул відповідно до опису можна буде перетворити на прийнятний неімуноглобуліновий білковий каркас або скелет, як-то на молекулу АйіродуфФ, каркас типу 5рА, домен ГО - рецептора класу А, авімер (дивись, наприклад Патент США Арріїсайоп Рибіїсайоп МоМо 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301) або на домен ЕСЕ.
У іншому аспекті, антиген - зв'язуючий білок є гуманізованим антитілом. "Гуманізоване антитіло" є типом штучно створених антитіл, які мають СОК-ділянки від донорного імуноглобуліну, який походить не від людини та позосталі частини молекули, які походять від одного (або кількох) людського імуноглобуліну (імуноглобулінів). Крім того, залишки, які підтримують каркас може бути змінено для збереження зв'язувальної спорідненості (дивись, наприклад Опееп еї аї., Ргос. Май! Асай 5сі ОБА, 86:10029-10032 (1989), Нодозоп еї аї.,
Віо/Тесппоіоду, 9:421 (1991)). Прийнятним акцепторним антитілом людини може бути антитіло, вибране з загальноприйнятної бази даних, наприклад з баз даних КАВАТТФ,, І о5 Аіато5 та Зм/і55
Ргоївіп на основі гомології до нуклеотидних та амінокислотних послідовностей донорного антитіла. Людське антитіло, яке відрізняється наявністю гомології з каркасними ділянками донорного антитіла (на основі амінокислот) може бути прийнятним для надання сталої ділянки важкого ланцюга та/або змінної каркасної ділянки важкого ланцюга для вставки донорних СОК.
Подібним чином також можна вибрати прийнятні акцепторні антитіла, здатні бути джерелом сталих або змінних каркасних ділянок легкого ланцюга. Слід також зазначити, що важкі та легкі ланцюги акцепторних антитіл не обов'язково можуть походити з того ж саме акцепторного антитіла. У роботах попереднього рівня техніки описано кілька шляхів отримання таких гуманізованих антитіл - дивись, наприклад, ЕР-А-0239400 та ЕР-А-054951.
У іншому аспекті, гуманізоване антитіло має сталу ділянку людського антитіла, яка є Ідс1, наприклад, сталу ділянку важкого ланцюга послідовності БЕО ІЮО Мо 46.
Слід розуміти, що цей винахід також стосується гуманізованих антитіл, які містять а) послідовність легкого ланцюга ЗЕО ІО Мо 5 або послідовність легкого ланцюга з принаймні 75 95, 80 Фо, 85 95, 90 95, 95 95, 96 о, 97 95, 98 95 або 99 95 тотожності до будь-якої послідовності ЗЕО
ІО Мо 5 та Б) послідовність важкого ланцюга ЗЕО ІЮ Мо 10 або послідовність важкого ланцюга з принаймні 75 95, 80 95, 85 905, 90 95, 95 95, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 тотожності до будь-якої послідовності зЕО ІЮ Мо 10.
У іншому аспекті, винаходом передбачено гуманізоване антитіло, яке містить а) послідовність легкого ланцюга з принаймні 90 95 тотожності до ЗЕО ІО Мо 5 та Б) послідовність важкого ланцюга з принаймні 90 95 тотожності до БЕО ІЮ Мо 10.
У іншому аспекті, винаходом передбачено гуманізоване антитіло, яке містить а) послідовність легкого ланцюга з принаймні 95 95 тотожності до ЗЕО ІО Мо 5 та Б) послідовність важкого ланцюга з принаймні 95 95 тотожності до БЕО ІЮ Мо 10.
У іншому аспекті, винаходом передбачено гуманізоване антитіло, яке містить а) послідовність легкого ланцюга з принаймні 97 95 тотожності до ЗЕО ІО Мо 5 та Б) послідовність важкого ланцюга з принаймні 97 95 тотожності до БЕО ІЮ Мо 10.
У іншому аспекті, винаходом передбачено гуманізоване антитіло, яке містить а) послідовність легкого ланцюга 5ЕО ІЮ Мо 5 та Б) послідовність важкого ланцюга ЗЕО ІО Мо 10.
Слід розуміти, що винаходом додатково передбачені гуманізовані антитіла, які містять а) послідовність легсого ланцюга 5ЕО ІЮ Мо 35 або послідовність легкого ланцюга з принаймні 7590, 80 9, 85 Зо, 90 о, 95 о, 96 о, 97 Уо, 98 95 або 99 95 тотожності до будь-якої послідовності 5ЕО ІЮ Мо 35 та
Б) послідовність важкого ланцюга 5ЕО ІО Мо 36 або послідовність важкого ланцюга з принаймні 75 95, 80 95, 85 905, 90 95, 95 95, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 тотожності до будь-якої послідовності зЕО ІЮ Мо 36.
У іншому аспекті, винаходом передбачені антиген-зв'язуючі білки, які містять послідовності
СОН 1-3 та СОБНІ-НЗ - відповідно 5ЕО ІЮ МоМо 35 та 36.
Для нуклеотидних та амінокислотних послідовностей термін "ідентичний" або "тотожність" вказує на рівень тотожності між двома нуклеїновими кислотами або двома амінокислотними послідовностями у разі оптимального вирівнювання та у порівнянні з відповідними вставками або делеціями.
Відсоток тотожності між двома послідовностями є функцією кількості ідентичних положень у цих послідовностях (тобто, "У6 тотожності" - "кількість ідентичних положень", розділено на "загальну кількість положень" та помножено на "100"), беручи до уваги кількість розривів у послідовності та довжину кожного такого розриву, який треба внести для оптимального вирівнювання цих двох послідовностей. Порівняння послідовностей та визначення відсотка 60 тотожності між двома послідовностями може бути здійснено із застосуванням математичного алгоритму, як описано нижче.
Відсоток тотожності між досліджуваною послідовністю нуклеїнової кислоти та послідовністю нуклеїнової кислоти зразка є значенням "тотожності" у відсотковому вигляді, обчисленим із застосуванням алгоритму ВІ А5ТМ у разі, якщо суб'єкт - послідовність нуклеїнової кислоти має 100 95 відсоток питомої довжини, включений у вирівняні сегменти з питомої послідовності нуклеїнової кислоти після здійснення попарного вирівнювання ВІ АЗТМ. Таке попарного вирівнювання ВІ АТМ між досліджуваною послідовністю нуклеїнової кислоти та послідовністю нуклеїнової кислоти зразка здійснюють із застосуванням параметрів алгоритму ВГАЗТМ за замовчуванням, які можна отримати в Національному центрі для веб-сайту Інституту біотехнологій разом з фільтром для виключення ділянок низької складності. Важливо відзначити, що досліджувана послідовність нуклеїнової кислоти може бути описана за амінокислотною послідовністю, визначеною в одному або в кількох пунктах наведеної тут
Формули Винаходу.
Антиген-зв'язуючі білки, наприклад антитіла, як-то гуманізовані антитіла винаходу можуть бути отримані трансфекцією клітини-хазяїна з вектором експресії, який містить кодуючу послідовність (послідовності) антиген - зв'язуючого білка за винаходом. Вектор експресії або рекомбінантну плазміду отримують розміщенням цих кодуючих послідовностей антиген - зв'язуючого білка у функціональному поєднанні з загальноприйнятними регуляторними контрольними послідовностями, здатними контролювати реплікацію та експресію у клітині- хазяїні та/або секрецію продукту з цієї клітини. Регуляторні послідовності охоплюють промоторні послідовності, наприклад промотор цитомегаловірусу та сигнальні послідовності, які можуть походити з інших відомих антитіл. Таким саме чином може бути отримано другий вектор експресії, який має послідовність ДНК, що кодує легкий або важкий ланцюг комплементарного антиген - зв'язуючого білка. У певному втіленні цей другий вектор експресії є ідентичним першому за виключенням випадків, коли залучені кодуючі послідовності та селективні маркери, для впевнення, наскільки це можливо, отримання функціональної експресії кожного поліпептидного ланцюга. Альтернативним чином, кодуючі послідовності важкого та легкого ланцюгів антиген - зв'язуючого білка можуть знаходитися у одиничному векторі.
Вибрану клітину-хазяїна піддають спільній трансфекції першим та другим векторами (або
Зо звичайній трансфекції одиничним вектором) із застосуванням загальноприйнятних способів для отримання трансфікованої клітини-хазяїна за винаходом, яка буде містити обидва ланцюги (легкий та важкий) рекомбінантного або синтетичного походження. Потім трансфіковані клітини культивують із застосуванням загальноприйнятних способів для отримання сконструйованого антиген - зв'язуючого білка за винаходом. Антиген - зв'язуючий білок, який містить комбінацію обох рекомбінантних ланцюгів (важкого ланцюга та/або легкого ланцюга) потім перевіряють у культурі відповідним аналізом, як-то ІФА, або радіоїмуноаналізом. Подібні загальноприйнятні способи можуть бути застосовані для конструювання інших антиген-зв'язуючих білків.
Також будь-який фахівець у цій галузі може вибрати прийнятні вектори для операцій клонування та субклонування для застосування у способах та конструюванні композицій за винаходом, як-то, наприклад, можуть бути застосовані загальноприйнятні серії рОС векторів для клонування. Один вектор, риС19, можна придбати у компанії - постачальника, як-то
Амегепат (ВисКіпопатепіге, Опіей Кіпддот) або Рпагтасіа (ррзаїа, Зуедеп). Крім того, будь- який вектор, здатний до легкої реплікації, має достатньо сайтів клонування та селективних генів (наприклад, генів стійкості до антибіотиків) та легке маніпулювання з ним може бути застосовано для клонування. Отже, вибір векторів для клонування не є обмежувальним фактором у цьому винаході.
Вектори експресії також можуть відрізнятися генами, прийнятними для ампліфікуючої експресії гетерологічної послідовності ДНК, наприклад гена дигідрофолатредуктази ссавців (ДГФР). Інші бажані векторні послідовності також охоплюють сигнальні послідовності полі-А, як- то сигнальні послідовності полі-А бичачого гормону росту (ВОН) та бетаглобінового промотора (регадіорго). Корисні тут вектори експресії можуть бути отримані синтетично із застосуванням способів, добре відомих фахівцям у цій галузі.
Компоненти таких векторів, як-то реплікони, промотори, маркерні гени, підсилюючі та, сигнальні послідовності тощо, можуть бути отримані з торгівельних або природних джерел або синтезовані відомими процедурами для застосування у контролюванні експресії та/або секреції продукту рекомбінантної ДНК у вибраному хазяїні. Також для цієї мети можуть бути вибрані інші прийнятні вектори експресії у клітинах ссавців, комах, дріжджів, бактерій та грибів.
Винахід також стосується клітинної лінії, трансфікованої рекомбінантною плазмідою, яка містить кодуючі послідовності антиген-зв'язуючих білків винаходу. Також прийнятним є бо застосування клітин-хазяїв, корисних для клонування та інших маніпуляцій з цими векторами клонування. Крім того, для реплікації векторів клонування та інших етапів конструювання антиген-зв'язуючих білків винаходу можуть бути застосовані клітини різних штамів Е. соїї.
Прийнятні клітини-хазяї або клітинні лінії для експресії антиген-зв'язуючих білків за винаходом охоплюють клітини ссавців, як-то МБО, Зрг/0, СНО (як-то ОС44), СО5, НЕК, клітини фібробластів (наприклад 373) та міеломи, наприклад у разі експресії у клітинах СНО або у клітинах міеломи. Також можуть бути застосовані клітини людини, що дозволяє здійснити модифікацію молекули з наданням цій молекулі прийнятних у цих клітинах особливостей глікозилування. Альтернативним чином, можуть бути застосовані інші еукаріотичні клітинні лінії.
Вибір прийнятних клітин-хазяїв ссавців та способів трансформації, культивування, ампліфікації, скринінгу та отримання та очищення продукту є добре відомим у цій галузі, дивись, наприклад, зазначену вище книгу Затрьгоок еї аї.
Бактеріальні клітини можуть виявитися корисними як клітин-хазяїв, прийнятних для експресії рекомбінантних ділянок Раб або інших втілень винаходу (дивись, наприклад РійсКійпип, А.,
Іттипої. Аем., 130:151-188 (1992)). Однак, через схильність білків, отриманих в результаті експресії у бактеріальних клітинах знаходитися у незгорнутій або неналежним чином згорнутій формі або у неглікозилованій форм, будь-яку отриману у бактеріальній клітині рекомбінантну ділянку необхідно піддати перевірці на збереження антиген - зв'язуючої активності. Якщо молекула, яка є наслідком експресії у бактеріальній клітині була отримана у належним чином згорнутій формі, ця бактеріальна клітина може вважатися бажаною клітиною-хазяїном або, у альтернативних втіленнях, цю молекулу можна спочатку отримати в результаті експресії у бактеріальних клітинах та потім піддати повторному згортанню. Наприклад, у біотехнології добре відомі різні штами ЕЕ. соїї, які застосовують для експресі як клітин-хазяїв. Також у цьому способі можуть бути застосовані різни штами В. 5,бБійї5, Зігеріотусев, інших бацил тощо.
У разі потреби, як клітини-хазяї також можна застосувати штами клітин дріжджів, а також клітини комах, як-то ЮОгозорпйа та І ерідорієга та вірусні системи експресії. Дивись, наприклад,
МіШег єї аі!., Сепеїйс Епаіпеегіпо, 8:277-298, Ріепит Ргез5 (1986), та наведені там посилання.
Головні способи конструювання векторів, способи трансфекції, необхідні для отримання клітин - хазяїв за винаходом та способи трансфекції, необхідні для отримання з цих клітин - хазяїв антиген - зв'язуючого білка за винаходом можуть бути загальноприйнятними способами.
Зо Звичайно спосіб культивування за винаходом є безсироватковим способом культивування, який полягає у застосуванні безсироваткового культивування клітин у суспензії. Крім того, антиген- зв'язуючі білки за винаходом одразу після отримання можуть бути очищені від залишків клітинної культури відповідно за прийнятними у цій галузі стандартними процедурами, включаючи осадження сульфатом амонію, афінну хроматографію, колоночну хроматографію, гель-електрофорез тощо. Ці способи відомі фахівцям у цій галузі та не обмежують заявлений винахід. Отримання препаратів на основі модифікованих антитіл, наприклад, описано у УУО 99/58679 та УМО 96/16990.
Іншим способом експресії антиген-зв'язуючих білків може бути застосування експресії у трансгенних тваринах, як описано у О.5. Раїепі Мо 4,873,316. Це відноситься до системи експресії із застосуванням тваринного промотору казеїну, який у разі трансгенного включення в організм ссавця дозволяє отримувати бажаний рекомбінантний білок в молоці самиці.
У іншому аспекті за винаходом передбачено спосіб отримання антиген - зв'язуючого білка (як-то гуманізованого антитіла) за винаходом, який, зокрема, полягає у культивуванні клітини- хазяїна, трансформованого або трансфікованого вектором, що кодує легкий та/або важкий ланцюг антитіла за винаходом та у відновленні отриманого таким чином антиген - зв'язуючого білка.
Відповідно за винаходом передбачено спосіб отримання анти-І АС-3 антиген - зв'язуючого білка (як-то гуманізованого антитіла) винаходу, що зв'язується з | АС-3 людини, який, зокрема, полягає у наступному: (а) надання першого вектора, який кодує важкий ланцюг антитіла; (Б) надання другого вектора, який кодує легкий ланцюг антитіла; (с) трансформація першим та другим вектором клітини-хазяїна ссавця (як-то СНО); (4) культивування клітини-хазяїна за п. (с) в умовах, які сприяють секреції антитіла з цього клітини-хазяїна у призначене культуральне середовище; (є) відновлення антитіл, отриманих в результаті секреції за п. (а).
Після експресії із застосуванням бажаного способу стає можливим здійснити перевірку активності антиген - зв'язуючого білка іп мійго відповідним аналізом, як-то поверхневим плазмонним резонансом із застосуванням біосенсора Віасоге"М, метою якого буде оцінка зв'язування антиген - зв'язуючого білка з ГАС-3. Крім того, для визначення здатності антиген - бо зв'язуючого білка викликати виснаження клітин, які здійснюють експресію І Ас-3, як-то популяцій активованих Т-клітин людини також можуть бути застосовані інші способи аналізу іп міїго та іп мімо.
Фахівцям також зрозуміло можливість виникнення посттрансляційних модифікацій під час продукування антиген - зв'язуючого білка, як-то антитіла, які зокрема залежать від певної амінокислотної послідовності цього білка та від застосованої клітинної лінії. Ці модифікації, наприклад, можуть охоплювати розщеплення певної лідерної послідовності, додавання різних цукрових функціональних груп у різні глікозиловані та фосфорильовані ділянки молекули, дезамідування, окислення, перетворення дисульфідного зв'язка, ізомеризацію, відщеплення С- кінцевого лізину та утворення кільця з М-кінцевим глютаміном. Винахід також передбачає застосування антиген-зв'язуючих білків, які зазнали або були піддані однієї або кількома посттрансляційними модифікаціями. Отже "антиген - зв'язуючий білок" або "антитіло" за винаходом також стосується "антиген - зв'язуючого білка " або "антитіла", який (яке), як відповідно визначено раніше, зазнав (зазнало) описаної тут посттрансляційної модифікації.
Відомо, що глікозилування антитіл у консервативних положеннях їх сталих ділянок дуже впливає на функціональну активність, зокрема на ефекторне функціонування цих антитіл, дивись, наприклад, Воуй еї а. (1996) Мої. Іттипої. 32: 1311-1318. Глікозиловані варіанти антиген-зв'язуючих білків за винаходом є такими, в яких передбачено додавання, заміщення, делеція або модифікація однієї або кількох вуглеводних функціональних груп. Введення характерної послідовності типу "аспарагін-Х-серин"' або "аспарагін-Х-треонін" створює потенційний сайт ферментативного прикріплення вуглеводних функціональних груп, отже воно може бути застосовано для маніпуляцій з глікозилуванням антитіл. У роботі Каї)ич еї аї. (2001)
Віоспетівігу 40: 8868-8876 ступінь силілування кінців ТМЕК-ІдО імуноадгезину зростає у процесі регалактозилування та/або ресіалілування із застосуванням бета-1, 4-галактозилтрансферази та/або альфа, 2,3 сіалілтрансферази. Вважається, що збільшення силілування кінців відповідно підвищує час напівжиття імуноглобуліну. Антитіла, які звичайно здебільшого є глікобілками, звичайно утворюються у вигляді суміші глікоформ, яка, зокрема, є помітною у разі утворення антитіл у еукаріотичних клітинах, особливо у клітинах ссавців. Для виробництва визначених глікоформ було розроблено багато різних способів, дивись 2Ппапо еї аї. (2004) Зсіепсе 303: 371: зеа!в евї аї. (2001) 5сівєпсе 291: 2344; МаскКег єї аї. (2002) Зсіепсе 298: 1790; Оаміз єї аї. (2002)
Зо Спет. Кем. 102: 579; Напд еї аї. (2001) Асс. Спет. Ке5 34: 727. Як тут описано, антитіла (наприклад, ізотипу ЇдС, як-то ЇДС1) можуть містити визначену кількість (як-то 7 або менше, наприклад 5 або менше, як-то 2 або 1) глікоформ.
Дезамідування є ферментативною реакцією, яка головним чином полягає у перетворенні аспарагіну (М) на ізоаспарагінову кислоту та аспарагінову кислоту (0) із приблизним співвідношенням 3:11. В набагато меншій мірі дезамідування також може аналогічним чином відбуватися із застосуванням глютамінових залишків. Дезамідування у СОЖК - ділянках призводить до змінення заряду молекул, але звичайно не призводить до змінення зв'язування антигену та не впливає на РК/РО.
Окислення може траплятися під час вироблення та зберігання (тобто за наявності окисних умов) та призводить до ковалентної модифікації білка, спричиненої або безпосередньо дією хімічно активних форм кисню або опосередковано реакцією з вторинними побічними продуктами окислювального стресу. Окислення відбувається в першу чергу у рослинних залишках метіоніну, але періодично може мати місце у залишках триптофану та вільного цистеїну.
Явище перетворення дисульфідного зв'язка може траплятися під час вироблення та у головних умовах зберігання. За певними обставинами може виникати руйнування або невірне утворення дисульфідних зв'язків, що призводить до появи неспарених цистеїнових залишків (-
ЗН). Ці вільні (неспарені) сульфгідрильні групи (-5Н) можуть сприяти виникненню перестановок у послідовності.
Ізомеризація звичайно трапляється під час вироблення, очищення та зберігання (в умовах кислого рН) та звичайно трапляється у разі перетворення аспарагінової кислоти на ізоаспарагінову кислоту хімічним процесом.
М-кінцевий глютамін у важкому ланцюзі талабо легсому ланцюзі швидше за все утворює піроглютамат (ром). Найчастіше утворення роми трапляється протягом роботи біореактора, але воно також може виникати неферментативно, в залежності від рН та температури умов обробки та зберігання. Утворення роОЇїш вважають одним з головних шляхів деградації рекомбінантних моноклональних антитіл.
Відщеплення С-кінцевого лізину є ферментативною реакцією, яку каталізують карбоксипептидази та яку звичайно спостерігають у рекомбінантних моноклональних антитілах. бо Варіанти цього процесу охоплюють усунення лізину з одного або з обох важких ланцюгів.
Відщеплення лізину здається не впливає на біологічну активність та на ефекторну функцію моноклональних антитіл.
Вважається, що взаємодія між сталою ділянкою антиген - зв'язуючого білка та різними Ес - рецепторами (ЕСК), включаючи ЕсукІ!І (СОб64), Есукі! (2032) та ЕСУКІ! (СО16) опосередковує ефекторні функції антиген - зв'язуючого білка, як-то АОСС та СОС.
Термін "ефекторна функція" як тут застосовано, стосується одного або кількох наступних явищ, як-то залежної від антитіл клітинно - опосередкованої цитотоксичної активності (АОСС), залежної від комплементу цитотоксичної активності (СОС), опосередкованих відповідей, Ес- опосередкованого фагоцитозу або залежного від антитіл клітинного фагоцитозу (АОСР) та у рециклінгу антитіл з допомогою ЕсКп рецептора.
АрСС - або СОС - властивості антиген-зв'язуючих білків винаходу можуть бути посилені різними шляхами.
Було виявлено, що сталі ділянки ЇДС1 людини, які містять особливі мутації або змінене глікозилування залишків Аб5п297 підсилюють зв'язування з Ес - рецепторами. Також було виявлено, що у деяких випадках ці мутації підсилюють АОСС- та СОсС-активність (і агаг еї аї.
РМАБ5 2006, 103; 4005-4010; 5Півїд5 еї аї. У Віої Спет 2001, 276; 6591-6604; МеспапзкКу еї аї. Мої
Іттипої, 2007, 44; 1815-1817).
У одному втіленні винаходу такі мутації є присутніми у одному або у кількох положеннях, вибраних з 239, 332 та 330 (1951), або у еквівалентних положеннях інших ізотипів Ідзс.
Прикладами прийнятних мутацій є 52390, ІЗЗ2Е та АЗЗОЇ. У одному втіленні, описаний тут антиген - зв'язуючий білок за винаходом має мутації у положеннях 239 та 332, наприклад 52390 та І332Е або у додатковому втіленні він має мутації у трьох або більш положеннях, вибраних з 239, 332 та 330, наприклад 52390 та ІЗ32Е та АЗЗОЇ. (нумерування відповідно індексу ЄС).
У одному втіленні винаходу, передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить сталу ділянку химерного важкого ланцюга, наприклад, антиген - зв'язуючий білок, який містить сталу ділянку химерного важкого ланцюга з принаймні одним СН2 доменом від ЇдДОЗ таким чином, що цей антиген - зв'язуючий білок має посилену ефекторну функцію, наприклад, має посилену
АрСС - або СОС-активність або обидві ці посилені функції. У одному такому втіленні, антиген - зв'язуючий білок може містити один домен СН2 від 3053 або обидва СН2 домени можуть походити від Ід.
Також передбачено спосіб отримання антиген - зв'язуючого білка за винаходом, який полягає у наступному: а) культивування рекомбінантної клітини-хазяїна, яка містить вектор експресії, до складу якого входить виділена нуклеїнова кислота, як тут описано та в якої вектор експресі містить послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує Ес - ділянку, яка містить домени, отримані з послідовностей Ідс1 та ІдоЗ зародкової лінії людини; та р) відновлення антиген - зв'язуючого білка.
Такі способи отримання антиген-зв'язуючих білків може бути здійснені, наприклад, із застосуванням системи з технологією СОМРІЕСЕМТ "М від компанії Віоума, Іпс. (а доПа, СА,
БА) та Куожша Накко Кодуо (пом, Куоула Накко Кігіп Со., а.) Со., Ца., в якої застосовують рекомбінантну клітину-хазяїна, що містить вектор експресії, в якому послідовності нуклеїнової кислоти, що кодують Ес - ділянку містять домени, отримані з послідовностей ІдДс1 та щдсз зародкової лінії людини та експресію якого застосовують для отримання антиген - зв'язуючого білка, який має посилену залежну від комплементу цитотоксичну активність (СОС), яка є збільшеною у порівнянні з ідентичним антиген - зв'язуючим білком, але позбавленим такого химерного Ес - домену. Аспекти системи із застосуванням технології СОМРІЕСЕМТ "М описані у
МО2007011041та 0520070148165, кожна з яких є включеною сюди посиланням. У альтернативному втіленні, СОС - активність може бути збільшеною введенням специфічних до послідовності мутацій у Ес - ділянку ланцюга до. Пересічним фахівцям у цій галузі також відомі й інші прийнятні системи.
У іншому втіленні винаходу, передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить сталу ділянку важкого ланцюга з профілем глікозилування, зміненим таким чином, що антиген - зв'язуючий білок отримує посилену ефекторну функцію, наприклад, таким чином, що антиген - зв'язуючий білок отримує посилену АЮОСС - або СОС - або обидві посилені АОСС- та СОС- ефекторні функції. Приклади прийнятних методологій отримання антиген-зв'язуючих білків зі зміненим профілем глікозилування описані у УМО2003011878, УМО2006014679 та ЕР1229125 та всі з них можуть бути застосовані до антиген-зв'язуючих білків винаходу.
Винаходом також передбачено спосіб отримання антиген - зв'язуючого білка за винаходом, який полягає у наступному: бо а) культивування рекомбінантної клітини-хазяїна, яка містить вектор експресії, що містить виділену нуклеїнову кислоту, як тут описано, в умовах, прийнятних для експресії антиген - зв'язуючого білка та в якому ген РОТ8, який кодує альфа-1,6-фукозилтрансферазу має бути інактивовано у рекомбінантній клітині-хазяїні; та р) виділення антиген - зв'язуючого білка, отриманого експресією у рекомбінантних клітинах- хазяях.
Винаходом також передбачено спосіб отримання антиген - зв'язуючого білка за винаходом, який полягає у наступному: а) експресія антиген - зв'язуючого білка за винаходом у рекомбінантних клітинах-хазяях, в яких ген ЕШТ8, який кодує альфа-1,6-фукозилтрансферазу має бути інактивовано; та
Б) виділення антиген - зв'язуючого білка, отриманого експресією у рекомбінантних клітинах- хазяях.
Такі способи отримання антиген-зв'язуючих білків може бути здійснено, наприклад, з допомогою системи із застосуванням технології РОТЕСГІСЕМТ М від компанії Віоума, Іпс. (Га
УоМа, СА, ОБА), в якій клітини СНОКІЗМ, позбавлені функціональної копії гена РИОТ8 виробляють моноклональні антитіла з посиленою залежною від антитіл клітинно- опосередкованою цитотоксичністю (АЮСС), активність якої є збільшеною у порівнянні з ідентичними моноклональними антитілами, отриманими з клітин з функціональним геном РТВ.
Аспекти системи із застосуванням технології РОТЕ ПІЗЕМТ"М описані у 057214775,
О56946292, УМО0061739 та МУМУО0231240, всі з яких є включеними сюди посиланням. Т
Пересічним фахівцям у цій галузі також відомі й інші прийнятні системи.
У іншому аспекті, винаходом передбачено нефукозиловані антитіла. Посилання у цій заявці на "нефукозиловані" або "афукозиловані" антитіла стосуються антитіл, які містять три-манозил ядерну структуру комплексного типу М-глюканів Ес без фукозних залишків. Нефукозиловані або афукозиловані антитіла винаходу не містять фукози у прикріпленій до А5п297 ядерній вуглеводній структурі. Ці отримані із застосуванням глікоінженерії антитіла, які втратили ядерні фукозні залишки від Ес М-глюканів можуть демонструвати сильнішу, ніж фукозиловані еквіваленти, АЮСС-активність завдяки підсиленню їх здатності зв'язуватися з рецептором
ЕсукШа.
Фахівцям у цей галузі зрозуміло, що такі модифікації можуть не тільки бути застосовані окремо, але й також вони можуть бути застосовані у поєднанні між собою з метою додаткового підсилення ефекторної функції.
У одному такому втіленні винаходу передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить сталу ділянку важкого ланцюга, що має мутантну та химерну ділянку. Наприклад, передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить принаймні один домен СНО від ЇДО3 людини та один домен СН2 від Ї901 людини, в якому домен СН2 від ЇДО1 має одну або декілька мутації у положеннях, вибраних з 239, 332 та 330 (наприклад, мутацію може бути вибрано від 52390,
ІЗ32Е та АЗЗОЇ) таким чином, що він отримує посилену ефекторну функцію. У цьому контексті посиленою ефекторною функцією можна вважати, наприклад, посилену АЮСС або посилену
СОС, як-то, наприклад, випадок, коли антиген - зв'язуючий білок має посилену АЮСС -та посилену СОС-активність. У одному втіленні, домен СНІ від ЇдДС1 має мутації 52390 та ІЗ32Е.
У іншому втіленні винаходу передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить сталу ділянку химерного важкого ланцюга та має змінений профіль глікозилування. У одному такому втіленні ця стала ділянка важкого ланцюга містить принаймні один домен СН? від ДОЗ та один домен СНІ від ІДО1 та має профіль глікозилування, змінений таким чином, що співвідношення фукози до манози дорівнює 0,8:3 або менше, наприклад, якщо антиген - зв'язуючий білок є дефукозилованим таким чином, що він набуває посиленої ефекторної функції у порівнянні з еквівалентним антиген - зв'язуючим білком з імуноглобуліновою сталою ділянкою важкого ланцюга, позбавленої цієї мутації та зміненого профілю глікозилування, наприклад, якщо він має одну або декілька наступних функцій, як-то посилену АЮОСС або посилену СОС, як-то, наприклад, він має посилену АОСС та посилену СОС.
У іншому втіленні антиген - зв'язуючий білок має принаймні один домен СНУІ2 з ЇДОЗ людини та принаймні один сталий домен важкого ланцюга з ЇД1 людини, в якому обидва ці домени
СН2 до мають мутації у відповідності з описаними тут обмеженнями.
У одному аспекті за винаходом передбачено спосіб отримання описаного тут антиген - зв'язуючого білка за винаходом, який полягає у наступному: а) культивування рекомбінантної клітини-хазяїна, яка містить вектор експресії, що містить виділену нуклеїнову кислоту, як тут описано та цей вектор експресії також містить Ес - послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує Ес - ділянку, яка містить домени, отримані з послідовностей Ідс1 та ІдеЗ зародкової лінії людини та в якої ген РОТ8, що кодує альфа-1,6- бо фукозилтрансферазу має бути інактивованим у рекомбінантній клітині-хазяїні;та р) відновлення антиген - зв'язуючого білка.
Для отримання антиген - зв'язуючого білка з покращеною АОСС - та СОС -- активністю, яка є збільшеною у порівнянні з іншим ідентичним моноклональним антитілом, позбавленим химерного Ес - домену, який має фукозу на олігосахариді, можуть бути застосовані подібні способи отримання антиген-зв'язуючих білків, наприклад, способи отримання з допомогою системи із застосуванням технології АссгетаМмабр "м від компанії Віоума, Іпс. (Са доМПа, СА, ОА), яка є поєднанням систем із застосуванням технології РОТЕСГІСЕМТ М та СОМРІ ЕСЕМТ "М,
У іншому втіленні винаходу передбачено антиген - зв'язуючий білок, який містить мутантну та химерну сталу ділянку важкого ланцюга та має змінений профіль глікозилування таким чином, що він отримує посилену ефекторну функцію, наприклад він має одну або декілька наступних функцій, як-то посилену АЮОСС або посилену СОС. У одному втіленні, ці мутації є вибраними з положень 239, 332 та 330, наприклад вони є вибраними з положень 52390 та
ІЗ32Е та АЗЗОЇ. У додатковому втіленні стала ділянка важкого ланцюга містить принаймні один домен СН2 людського імуноглобуліну ЇДе3 та один домен СН2 людського імуноглобуліну Ідс1.
У одному втіленні стала ділянка важкого ланцюга має профіль глікозилування, змінений таким чином, що співвідношення фукози до манози дорівнює 0.8:3 або менше, наприклад, антиген - зв'язуючий білок дефукозиловано таким чином, що він має посилену ефекторну функцію у порівнянні з еквівалентним нехимерним антиген - зв'язуючим білком або зі сталою ділянкою важкого ланцюга імуноглобуліну, позбавленої цієї мутації та зміненого профілю глікозилування.
Подовжений час напівжиття або подовження часу напівжиття може бути корисним у застосуваннях іп мімо антиген-зв'язуючих білків, особливо антитіл, та найбільш особливо фрагментів антитіл малого розміру. Такі фрагменти (Ем, дисульфідно зв'язані Ем, Габ, зсЕм, аАБ) звичайно відрізняються швидким виведенням з організму. Відповідно за цим описом, антиген- зв'язуючі білки можуть бути пристосовані або змінені для надання підвищеного сироваткового часу напівжиття іп мімо, отже збільшеної життєстійкості або тривалості знаходження в організмі та часу збереження функціональної активності антиген - зв'язуючого білка в організмі.
Відповідно, такі змінені молекули мають зменшений рівень виведення та збільшений середній час утримування сполуки в організмі у порівнянні з непристосованою до цього молекулою.
Збільшений час напівжиття також може покращити фармакокінетичні та фармакодинамічні
Зо властивості терапевтичної молекули та може також бути важливим для покращення комплаентності паціента.
Фрази "час напівжиття" ("|/г") та "час напівжиття сироватки" стосується часу, потрібного для зменшення концентрації антиген - зв'язуючого білка у сироватці (або у плазмі крові) за цим описом на 50 95 в умовах іп мімо, наприклад, його деградацією та/або виведення або ізоляції антиген - зв'язуючого білка природними механізмами.
Антиген-зв'язуючі білки за винаходом можуть бути стабілізовані іп мімо та їх час напівжиття зростає зв'язуванням з молекулами, які є стійкими до деградації та/або виведення або усунення ("функціональна група подовження часу напівжиття" або "молекула подовження часу напівжиття"). Огляд стратегій подовження часу напівжиття наведено, наприклад, у книзі "Тнегарецшіїс Ргоївїпев: 5ігагедієз Ю Моашіайе ТНеїг Ріазта Наг-І їмев" ("Білки для терапевтичного застосування та стратегії змінення їх часу напівжиття в крові"), еайеа ру Роїапа Копієптапп,
УМіеу-ВіІаскмуєїІЇ, 2012, ІЗВМ: 978-3-527-32849-9. Прийнятні стратегії збільшення часу напівжиття полягають у застосуванні ПЕГілування, полісіалілування, приєднання гідроксиетилкюерохмалю (ГЕКілування), застосування рекомбінантних ПЕГ - міметиков, М-глікозилування, 0О- глікозилування, злиття Ес-фрагменту, штучно сконструйованих Ес-фрагментів, зв'язування Ідс, злиття альбуміну, зв'язування альбуміну, приєднання альбуміну та у застосуванні наночастинок.
У одному втіленні, функціональною групою або молекулою подовження часу напівжиття є функціональна група поліетиленгліколю або міметик ПЕГ. У одному втіленні, антиген - зв'язуючий білок містить (вибірково складається 3) одиничного змінного домену за описом, з'єднаного з функціональною групою поліетиленгліколю (яка вибірково має розмір приблизно 20-50 кДа, вибірково приблизно 40 кДа та являє собою лінійний або розгалужений ПЕГ). Більш детальну інформацію про ПЕГілування доменних антитіл та зв'язуючих функціональних груп можна знайти у УУО04081026. У одному втіленні, антагоніст складається з мономеру доменного антитіла, з'єднаного з ПЕГ, який є одиничним змінним доменом за описом. Огляд прийнятних міметиків ПЕГ наведено у Розділі 4 (стор. 63-80) книги "Ппегарешіс Ргоївіп5: 5ігагедібє5 ї0
Модиїаге ТНеїг Ріаєта Най -Піме5" ("Білки для терапевтичного застосування та стратегії змінення їх часу напівжиття в крові"), еайей ру Коїапа Копіегтапп, УМієеу-ВіасКжеїЇ, 2012, ІЗВМ: 978-3-527- 32849-9.
Вважається, що взаємодія між Ес - ділянкою антитіла та різними Ес - рецепторами (Есук) бо опосередковує фагоцитоз та час напівжиття/виведення антитіла або фрагмента антитіла.
Вважають також, що неонатальний рецептор ЕсКп залучено до процесу виведення антитіл та до їх трансцитозу крізь тканини (дивись, Уипопапз (1997) Іттипої. Кез 16: 29-57; та ОПеїйіе еї аї. (2000) Аппи. Нему. Іттипої. 18: 739-766). У одному втіленні, функціональною групою подовження часу напівжиття може бути Ес - ділянка антитіл. Така Ес - ділянка може мати різні модифікації в залежності від бажаної властивості. Наприклад, для підвищення сироваткового часу напівжиття до складу антитіла може бути включено епітоп зв'язування рецептора реутилізації, дивись О5 5,739,277.
Залишки ІдсС1 людини, які, як визначено, безпосередньо взаємодіють з людським ЕсКп охоплюють Пе253, Бег254, І уз288, Тпг307, СіІпЗ311, А5зп434 та Ніз435. Відповідним чином, заміщення у будь-яких описаних у цьому розділі положеннях може дозволити підвищити час напівжиття сироватки та/або змінити ефекторні властивості антитіл.
Огляд способу збільшення часу напівжиття злиттям з Ес- ділянкою наведено, наприклад, у
Розділі 9 (стор. 157 - 188) книги ""Ппегарешіс Ргоїеїіп5: Зігагедіє5х то Модшіасге Тнеїг Ріазхта Наї-
Мімез" ("Білки для терапевтичного застосування та стратегії змінення їх часу напівжиття в крові"), едйеа Бу Коїапа Копіептапп, Уміеу-ВіасКууеїЇ, 2012, ІБВМ: 978-3-527-32849-9.
Звичайно, поліпептид, який збільшує час напівжиття сироватки іп мімо, тобто молекула подовження часу напівжиття, є поліпептидом, який зустрічається іп мімо в природі та який є стійким до деградації або до вилучення ендогенними механізмами, які усувають небажаний матеріал з організму (наприклад, з організму людини). Звичайно, такі молекули є білками, які існують у природі та мають тривалий час напівжиття іп мімо.
Наприклад, поліпептид, який збільшує час напівжиття сироватки іп мімо може бути вибрано з білків позаклітинного матриксу, білків, які знаходять у крові, у гематоенцефалічному бар'єрі або у нейтральній тканині, білків, які знаходяться у нирках, печінці, м'язах, легенях, серці, шкірі та кістках, білків стресу, білків, специфічних певним захворюванням, або білків, залучених до транспорту Ес. Прийнятні поліпептиди описані, наприклад, у УМО2008/096158.
Також подібний підхід можна застосувати для цільового доставляння антиген - зв'язуючого білка, як-то одиничного змінного домену за винаходом до інтересуючої тканини. У одному втіленні передбачено цільове доставляння високоспорідненого одиничного змінного домену за винаходом.
У одному втіленні, антиген - зв'язуючий білок, як-то одиничний змінний домен за винаходом може бути приєднано, тобто кон'юговано або зв'язано, до сироваткового альбуміну або його фрагментів та аналогів. Збільшення часу напівжиття злиттям з альбуміном оглянуто, наприклад у Розділі 12 (стор. 223 - 247) книги "Ппегарешііс Ргоїеїп5: Зігатедієз ою Моашаге ТНеїг Ріазхта На!/-
Мімез" ("Білки для терапевтичного застосування та стратегії змінення їх часу напівжиття в крові"), едйеа Бу Коїапа Копіептапп, Уміеу-ВіасКууеїЇ, 2012, ІБВМ: 978-3-527-32849-9.
Приклади прийнятного альбуміну, його фрагментів або варіантів описані, наприклад, у
УМО2005077042 та УМО2003076567.
У іншому втіленні, одиничний змінний домен, поліпептид або ліганд за винаходом може бути приєднано, тобто кон'юговано або зв'язано з трансферином, його фрагментами та аналогами.
У одному втіленні, збільшення часу напівжиття може бути досягнуто націлюванням антигену або епітопу, який збільшує час напівжиття іп мімо. Гідродінамічний розмір антиген - зв'язуючого білка та його час напівжиття сироватки може бути збільшено кон'югацією або об'єднанням антиген - зв'язуючого білка за винаходом зі зв'язувальним доменом, який зв'язується з молекулою природного походження та збільшує час напівжиття іп мімо.
Наприклад, антиген - зв'язуючий білок за винаходом може бути кон'юговано або з'єднано з антитілом до сироваткового альбуміну або до неонатального Ес - рецептора або з фрагментом аАБ, Раб, Рар" або 5сЕм такого антитіла або з антитілом Айібоду до сироваткового альбуміну або до неонатального Ес - рецептора або з авімером до сироваткового альбуміну або зі зв'язувальним доменом антитіла до сироваткового альбуміну, який містить каркасну основу,
БО вибрану з групи, яка охоплює, але без обмеження, СТІ А-4, ліпокалін, 5рА, Айібоду, авімер,
СгоЕІ та фібронектин (опис цих зв'язувальних доменів дивись у УУО2008096158). Під кон'югацією тут мається на увазі композиція, яка містить поліпептид, доменне антитіло (адб) або антагоніст за винаходом, зв'язане (ковалентно або нековалентно) зі зв'язувальним доменом, як-то зі зв'язувальним доменом, який зв'язується з сироватковим альбуміном.
У іншому втіленні, зв'язувальний домен може бути поліпептидним доменом, як-то доменом зв'язування альбуміну (АВО) або малою молекулою, яка зв'язується з альбуміном (огляд наведено, наприклад у Розділі 14 (стор. 269-283) та Розділі 15, (стор. 285-296) книги Тпегарешіс
Ргоївїпе: бігатедієв о Модиїайе Тнеїг Ріазта На їме5" ("Білки для терапевтичного застосування та стратегії змінення їх часу напівжиття в крові"), еайейа Бу Коїапа Копіегтапп, Умієу-ВіасКкмеїЇ, 60 2012, ІЗВМ: 978-3-527-32849-9.
У одному втіленні передбачено злитий білок, який містить антиген - зв'язуючий білок за винаходом та антитіло до сироваткового альбуміну або до неонатального Ес - рецептора або фрагмент такого антитіла.
Повідомлено, що тривалий час напівжиття антитіл дос залежить від їх зв'язування з ЕсКп, отже були докладно вивчені заміщення, які підвищують зв'язувальну спорідненість (ДО до ЕсКп з рН 6,0 з одночасним збереженням залежності рнН цієї взаємодії, отримані штучним утворенням сталої ділянки (ОПеїйе еї аї., Маїиге Віоїесй. 15: 637-640, 1997; Ніпюоп еї аї., УВС 279: 6213-6216, 2004; БаІгАсдца еї аї., 10 ) Іттипої 117: 1129-1138, 2006). Інші засоби модифікації антиген- зв'язуючих білків винаходу охоплюють збільшення часу напівжиття таких білків іп-мімо модифікацією сталого домену імуноглобуліну або зв'язувального домену ЕсКп (неонатального
Ес - рецептора).
У дорослих ссавців, рецептор ЕсКп, також відомий, як неонатальний Ес - рецептор, відіграє ключову роль у збереженні кількості антитіл у сироватці дією як захисного рецептора, що зв'язується та рятує антитіла ізотипу ІдсС від деградації. Молекули Іс захоплюються ендоцитозом ендотеліальними клітинами, однак у разі, якщо вони зв'язуються з РсКп, вони відновлюються у обізі. На відміну від цього, незв'язані з ЕСКп молекули ДС проникають у клітину та стають мішенню лізосомального шляху деградації.
Вважають, що неонатальний рецептор ЕсКп є залученим як до очищення антитіл, так і до їх трансцитозу крізь тканини (дивись дипойпап5 К.Р (1997) Іттипої.Ке5 16. 29-57 та СПейіе еї аї (2000) Аппи.Аем.Іттипої!. 18, 739-766). Визначено, що залишки ІдДС1людини, які безпосередньо взаємодіють з людським рецептором ЕсКп охоплюють Пе253, Зег254, І уз288, Тпг307, СІпЗ311,
А5п434 та Ніх435. Заміщення у будь-яких описаних у цьому розділі положеннях може дозволити підвищити час напівжиття сироватки та/або змінити ефекторні властивості антиген-зв'язуючих білків за винаходом.
Антиген-зв'язуючі білюи винаходу можуть мати амінокислотні модифікації, які підвищують спорідненість сталого домену або його фрагменту до ЕсКп. Збільшення часу напівжиття терапевтичних та діагностичних імуноглобулінів (до та інших біоактивних молекул має багато переваг, включаючи зменшення кількості талабо частоти дозування цих молекул. У одному втіленні таким чином передбачено зв'язування антигену за винаходом або злитий білок, який
Зо містить частину (частину зв'язування ЕсКп) або весь сталий домен Ідс, який має одну або декілька цих амінокислотних модифікацій та інший, ніж дО білок або небілкову молекулу, кон'юговану з таким зміненим сталим доменом Ідс, в якому наявність цього зміненого сталого домену до збільшує час напівжиття антиген - зв'язуючого білка іп мімо.
У РСТ Рибіїсайоп Ме УМО 00/42072 описано поліпептид, який містить варіант Ес - ділянки зі зміненою зв'язувальною спорідненістю до ЕсКп, що містить амінокислотну модифікацію у будь- якому або у кількох наступних амінокислотних положеннях, як--о положення Ес-ділянки 238, 252, 253, 254, 255, 256, 265, 272, 286, 288, 303, 305, 307, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 386,388, 400, 413, 415, 424, 433, 434,435, 436, 439 та 447, в якому нумерацію цих залишків Ес - ділянки наведено за індексом ЄС (КаБбаї еї аї).
У РСТ Рибіїсайоп Мо УМО 02/060919 А2 надано опис зміненого імуноглобуліну Їдс, який містить сталий домен Ідс з однією або кількома амінокислотними модифікаціями порівняно до сталого домену дб дикого типу та має збільшений, порівняно з ним, час напівжиття.
Амінокислотні модифікації цього сталого домену знаходяться в одному або в кількох з положень 251, 253, 255, 285-290, 308-314, 385-389 та 428-435.
ЗпівЇд5 єї аї. (2001, У Віої Спет; 276:6591-604) застосували скануючий аланіном мутагенез для змінення залишків у Ес - ділянці антитіл ЇДО51 людини та потім здійснили оцінку їх зв'язування з людським ЕсКп. Положення, які у разі змінення аланіну ефективно скасовували зв'язування з ЕсСКп охоплювали І253, 5254, Н4і435 та у436. У положеннях Е233-С236, Н255,
К288, 1309, 5415 та Ні33 було виявлено менш суттєве зменшення зв'язувальної здатності. У деяких амінокислотних положеннях було виявлено покращення зв'язування з ЕРсКп у разі змінення амінокислоти на аланін; найбільш помітними серед них були Р238, Т256, Е272, М305,
Т307, 90311, 0312, К317, 0376, ЕЗ80, Е382, 5424 та М434. У багатьох інших амінокислотних положеннях було виявлено лише легке покращення (0265, М286, М303, К360, 9362 та АЗ378) або жодних випадків змінення (5239, К246, К248, 0249, М252, Е258, Т260, 5267, Н268, 5269, рг?70, К274, М276, 278, 0280, М282, Е283, Н2г85, Т289, К290, 8292, Е293, Е294, 0295, М296,
М297, 5298, АЗ01, М315, ЕЗ18, КЗ20, КЗ322, 5324, КЗ326, АЗ27, РЗ29, РЗЗ1І, ЕЗ333, КЗ334, 335, 337, К338, К340, 0342, НЗ344, ЕЗ345, 0345, 0347, 8356, М358, 1359, КЗ60, М361, 373, 5375, 5383, М384, 9386, ЕЗ388, М389, М390, К392, 1398, 5400, 0401, К414, ВА16, 0418, 0419, М421,
У422, Е430, Т437, К439, 5440, 5442, 5444 та К447) зв'язування з ЕсКп. бо Найбільш значну дію було виявлено у разі поєднаних варіантів з покращеним зв'язуванням до ЕсКп. Варіант ЕЗВОАД/М434А в умовах рН 6,0 показав більш, ніж 8-разове покращення зв'язування з ГсКп порівняно до природного Ідс1, варіант ЕЗВОА виявив 2-разове збільшення зв'язування та варіант М434А виявив збільшення зв'язування у 3,5 рази. Додавання до цього
Т307А призвело до 12-разового покращення зв'язування у порівнянні з природним ІдС1. У одному втіленні, антиген - зв'язуючий білок за винаходом містить мутацію ЕЗВОА/М434А та також має підвищену здатність до зв'язування з ЕсКп. раігАсдциа та інші (2002, У Іттипої!.;169:5171-80) описали здійснений випадковим чином мутагенез та скринінг фаг-дисплейних бібліотек фрагменту ЇДО1 людини - шарнірної-Ес ділянки проти мишачого ЕсКп-рецептора. Дослідники описали здійснений випадковим чином мутагенез у положеннях 251, 252, 254-256, 308, 309, 311, 312, 314, 385-387, 389, 428, 433, 434 та 436.
Найбільш значні покращення стійкості комплексу людського антитіла (91 та рецептора БсКп мали місце у разі заміщення залишків, розташованих у смузі на стику розділу Гсо-ЕсНп (М252, 5254, 1256, Н4і33, М434 та у436) та менший вплив мали заміщення периферійних залишків, як- то М308, 1309, 23311, 5385, 5386, РЗ87 та М389. Варіант з найвищою спорідненістю до ЕсКп людини було отримано поєднанням мутацій М252у/52541/1256Е та Н4іЗ33К/М434ГЕ/у436Н та він виявив 57-разове підвищення спорідненості у порівнянні з ЇД1 дикого типу. Поведінка такого мутантного людського антитіла ІдсС1і іп мімо демонструє приблизно 4-разове підвищення сироваткового часу напівжиття у організмі макаки -- крабоїда у порівнянні з Ї91 дикого типу.
Отже, винаходом передбачено варіант антиген - зв'язуючого білка з оптимізованою зв'язувальною здатністю до ЕсКп. У бажаному втіленні цей варіант антиген - зв'язуючого білка містить принаймні одну амінокислотну модифікацію у власній Ес - ділянці, вибрану з групи, яка складається з положень 226, 227, 228, 230, 231, 233, 234, 239, 241, 243, 246, 250, 252, 256, 259, 264, 265, 267, 269, 270, 276, 284, 285, 288, 289, 290, 291, 292, 294, 297, 298, 299, 301, 302, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 315, 317, 320, 322, 325, 327, 330, 332, 334, 335, 338, 340, 342, 343, 345, 347, 350, 352, 354, 355, 356, 359, 360, 361, 362, 369, 370, 371, 375, 378, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 390, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401 403, 404, 408, 411, 412, 414, 415, 416, 418, 419, 420, 421, 422, 424, 426, 428, 433, 434, 438, 439, 440, 443, 444, 445, 446 та 447 Ес- ділянки, порівняно до батьківського поліпептиду, з наданням нумерації амінокислот Ес - ділянки за індексом ЄС (Кабаї еї аї).
Зо У іншому аспекті за винаходом модифікаціями є М252Уу/52541/1256БЕ.
Крім того, в різних публікаціях описано способи отримання фізіологічно-активних молекул, час напівжиття яких змінено, або введенням до їх складу ЕсКп-зв'язуючого поліпептиду (МО 97/43316; Патент США М" 5 869 046; Патент США М? 5 747 035; УМО 96/32478; УМО 91/14438) або злиттям цих молекул з антитілами, чия ЕсКп-зв'язувальна спорідненість зберігається разом з суттєвим зменшенням спорідненості до інших Ес - рецепторів (М/О 99/43713) або злиттям з
ЕсАп -зв'язуючими доменами антитіл (М/О 00/09560; патент США М"4 703 039).
Хоча заміщення у складі сталої ділянки є здатними значно покращити функції терапевтичних антитіл до, заміщення у ділянках з чіткою консервативністю людини надають ризик виникнення випадків імуногенності (Ргевіа, зирга, 2008; Ое Сгоої апа Мапіп, Сіїп Іттипо) 131: 189-201, 2009) та заміщення у послідовності змінної ділянки, яка має великий рівень неконсервативності повинні бути менш імуногенними. Наступні повідомлення присвячені дослідженню змінної ділянки, в тому числі конструюванню залишків СОК для покращення зв'язувальної спорідненості до антигену: Коїпе еї аїЇ., Ехрепі Оріп Віо! Тег 6: 177-187,2006;
Вовіют есеї аї., Меїнпод5 Мо! Віо! 525: 353-376,2009; Ті єї аї., Меїйподе5 Мої Віо! 525: 309-322, 2009) та конструюванню СОК-ділянок та каркасних залишків з метою покращення стійкості (УУот апа Рійскіпип, Мої Віо! 305: 989-1010, 2001; ЄЕменпі еї аї., Меїпод» 34: 184-199, 2004) та зниження ризику імуногенності (ЮОе Сгоої апа Мапйіп, зирга, 2009; щдопез еї а!Ї., Мештоаз Мої Віої!
Б25: 405-423, хім, 2009). Як було повідомлено, покращеної спорідненості до антигену можна досягнути "созріванням афінності" із застосуванням фагового або рибосомного дисплею
БО рандомізованої бібліотеки.
Покращена стійкість може бути раціонально отримано із застосуванням детального плану, побудованому на основі особливостей послідовності та структурних особливостей. Зниження ризику імуногенності (деімунізація) може бути досягнуто різними способами гуманізації та усунення Т-клітинних епітопів, наявність яких можна передбачити із застосуванням технологій комп'ютерного моделювання або визначити аналізами іп міїго. Крім того, змінні ділянки можуть бути побудованими з метою зниження показника рі. Для цих антитіл було спостережено більш тривалий, ніж для антитіл дикого типу, час напівжиття, незважаючи на порівнянний рівень зв'язування ЕсКп. Штучно побудовані або відібрані антитіла із залежним від рН зв'язуванням антигена для змінення часу напівжиття антитіл та/або антигена, наприклад, часу напівжиття бо антитіл ЇД52, можуть бути зменшені, якщо буде забезпечено звичайну деградацію антитіл механізмами їх антиген-опосередкованого усунення у разі зв'язування цих антитіл з антигеном.
Подібним чином, комплекс антиген - антитіло може впливати на час напівжиття антигена із забезпеченням або збільшення часу напівжиття захистом антигена від типових процесів руйнування або зменшення часу напівжиття через деградацію, опосередковану антитілом. Одне втілення стосується антитіл зі спорідненістю до антигену при рН 7,4, яка буде більшою, ніж спорідненість до антигену при ендосомальних значеннях рн (тобто рН 5,5-6,0) таким чином, що співвідношення КО при рнН5,5 / рн 7,4 або рН 6,0/ рН 7,4 буде дорівнювати 2 або більше.
Наприклад, для підсилення фармакокінетичних (РК) та фармакодинамічних (РО) властивостей антитіла, можливим є отримання рН-чутливого зв'язування з антитілом введенням гістидинів у залишки СОК.
Перед введенням пацієнту, антиген-зв'язуючі білки винаходу, звичайно, але не обов'язково, будуть отримані у вигляді фармацевтичних композицій. Відповідним чином, у іншому аспекті за винаходом передбачено фармацевтичну композицію, яка містить антиген - зв'язуючий білок за винаходом та один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин та/або носіїв.
Способи отримання таких фармацевтичних композицій добре відомі фахівцям (наприклад, дивись Кептіпдіоп5 РВНагтасешіса! Зсіепсеб5, 161 еайоп (1980) Маск Рибіїзпіпд Со апа
Рпаптасецшіїса! Віотесппоіоду; Ріепит рибіївєпіпу согрогайоп; МоЇштевз 2, 5 апа 9).
Антиген-зв'язуючі білюи винаходу може бути отримано для введення будь-яким зручним способом. Фармацевтичні композиції можуть, наприклад, бути введені ін'єкцією або безперервною інфузією (відповідні приклади охоплюють, але без обмеження, внутрішньовенне, внутрішньочеревне, внутрішньошкірне, підшкірне, внутрішньом'язове та інтрапортальне введення). У одному втіленні, композиція є прийнятною для підшкірної ін'єкції.
Фармацевтичні композиції можуть бути також прийнятними для місцевого введення (яке охоплює, але без обмеження, інтраназальне введення, введення на шкіру, у око або інгаляцією) або ентеральне введення (яке охоплює, але без обмеження, пероральне або ректальне введення).
Фармацевтичні композиції можуть містити 0,0001-10 мг/кг антиген - зв'язуючого білка, наприклад 0,1-5 мг/кг антиген - зв'язуючого білка. Альтернативним чином, ці композиції можуть містити 1,0-3,0 мг/кг.
Зо Крім антиген - зв'язуючого білка винаходу, фармацевтичні композиції можуть містити один або декілька інших терапевтичних агентів. Додаткові терапевтичні агенти, які можуть бути поєднані з антиген - зв'язуючим білком винаходу охоплюють, але без обмеження, анти-СТІ А-4 (як-то іпілімумаб та тремелімумаб), анти-ТІМ-3, анти-ОХ40, анти-ОХ40ІЇ, анти-РО1 (як-то ніволумаб, ламбролізумаб), анти-РО1Ї,, анти-СІТЕ, анти-1Ї -5 (як-то меполізумаб), стимулятор В- лімфоцитів (ВІ ух) (як-то белімумаб), анти-СІТКЇ,, анти-1І -7, анти-І/.-7К, анти-СО20, анти-ССІ 20, анти-ТМЕ а, анти-О5М та анти-1І-6 антитіла, а також інгібітори УАК, ССО, КІР-кінази, білки
ВЕТ, КОКУ! та тіопурини.
Антиген-зв'язуючі білюи винаходу та один або декілька інших терапевтичних агентів для комбінаційної терапії можуть бути отримані разом в одній композиції або бути присутніми у окремих композиціях, які можуть бути введені одночасно або послідовно.
Описані тут антиген-зв'язуючі білюим можуть бути застосовані у терапії. Антиген-зв'язуючі білки винаходу, які зв'язують ген активації лімфоцитів - З (ГАС-3) та викликають виснаження
ГАСі-3-- активованих Т-клітин можуть мати застосування у лікуванні або профілактиці хвороб, пов'язаних з втручанням патогенних Т-клітин, як-то автоїмунних, інфекційних, алергічних захворювань та захворювань на рак.
Приклади хворобливих станів, в яких ці антиген-зв'язуючі білки мають потенційно сприятливі дії охоплюють автоїмунні захворювання, які охоплюють, але без обмеження, псоріаз, запальну хворобу кишечника (наприклад хворобу Крона та/або виразковий коліт), ревматоїдний артрит, первинний біліарний цироз, системний червоний вовчак (5Е), синдром Шегрена, розсіяний склероз, автоїмунний гепатит, увеїт, цукровий діабет ! типу, анкілозуючий спондиліт, псоріатичний артрит, хворобу Граве, реакцію "трансплантат проти хазяїна", лікування та/або запобігання відторгення трансплантованого органу, як-то відторгнення ниркового або печінкового трансплантату, первинний склерозуючий холангіт, саркоїдоз, васкуліт, нефрит, хворобу Верльгофа, системний склероз, глютеїнову хворобу, синдром Хьюза, вогнищеву алопецію та тяжку міастенію; інфекційні захворювання, які охоплюють, але без обмеження, гепатит С, гепатит В, ВІЛ, туберкульоз та малярію; та алергічні захворювання, які охоплюють, але без обмеження, бронхіальну астму, атопічний дерматит та хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ).
Антиген-зв'язуючі білюи винаходу також можуть бути застосовані у лікуванні злоякісних 60 захворювань, які охоплюють, але без обмеження, рак яєчників, меланому (наприклад,
метастатичну злоякісну меланому), рак передміхурової залози, рак кишечника (наприклад, рак товстої кишки та рак тонкої кишки), рак шлунка, рак стравоходу, рак молочної залози, рак легенів, рак нирки (наприклад, світлоклітинну карциному), рак підшлункової залози, рак матки, рак печінки, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак порожнини рота, рак мозку, рак яєчка, рак шкіри, рак щитовидної залози та гематологічні злоякісні новоутворення, у тому числі мієломи та хронічний або гострий лейкози.
Фахівцям зрозуміло, що наведені тут посилання на "лікування" або "терапію" можуть також, в залежності від визначеного стану, окрім його лікування означати його профілактику.
Отже, додатковим аспектом за винаходом передбачено антиген - зв'язуючий білок винаходу для застосування у терапії.
Також передбачено антиген - зв'язуючий білок винаходу для застосування у лікуванні псоріазу, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, первинного біліарного цирозу, системного червоного вовчака (ЗЕ), синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, виразкового коліту або автоїмунного гепатиту.
Додатковим втіленням передбачено антиген - зв'язуючий білок винаходу для застосування у лікуванні псоріазу.
Додатковим втіленням передбачено антиген - зв'язуючий білок винаходу для застосування у лікуванні хвороби Крона.
Додатковим втіленням передбачено антиген - зв'язуючий білок винаходу для застосування у лікуванні виразкового коліту.
Додатково передбачено застосування антиген - зв'язуючого білка винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування псоріазу, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, первинного біліарного цирозу, системного червоного вовчака (5ІЕ), синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, виразкового коліту або автоїмунного гепатиту.
Додатковим втіленням передбачено застосування антиген - зв'язуючого білка винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування псоріазу.
Додатковим втіленням передбачено застосування антиген - зв'язуючого білка винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Крона.
Додатковим втіленням передбачено застосування антиген - зв'язуючого білка винаходу у
Зо виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту.
Додатково передбачено спосіб лікування пацієнта - людини або тварини, який, зокрема, полягає у введенні терапевтично ефективної кількості антиген - зв'язуючого білка винаходу.
Додатково передбачено спосіб лікування захворювання, пов'язаного з втручанням патогенних Т-клітин у пацієнта - людини або тварини, який полягає у введенні терапевтично ефективної кількості антиген - зв'язуючого білка винаходу.
Додатково передбачено спосіб лікування псоріазу, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, первинного біліарного цирозу, системного червоного вовчака (5ІЕ), синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, виразкового коліту або автоїмунного гепатиту, який, зокрема, полягає у введенні пацієнтул/людині у разі потреби терапевтично ефективної кількості антиген - зв'язуючого білка винаходу.
Додатковим втіленням передбачено спосіб лікування псоріазу, який, зокрема, полягає у введенні пацієнтул/людині у разі потреби терапевтично ефективної кількості антиген - зв'язуючого білка винаходу.
Додатковим втіленням передбачено спосіб лікування хвороби Крона, який, зокрема, полягає у введенні пацієнтул/людині у разі потреби терапевтично ефективної кількості антиген - зв'язуючого білка винаходу.
Додатковим втіленням передбачено спосіб лікування виразкового коліту, який, зокрема, полягає у введенні пацієнту-людині у разі потреби терапевтично ефективної кількості антиген - зв'язуючого білка винаходу.
Фраза "терапевтично ефективна кількість", як тут застосовано, є кількістю антиген - зв'язуючого білка винаходу, необхідною для послаблення або для зменшення одного або кількох симптомів захворювання або для його запобігання або лікування.
Приклади.
Наступні Приклади лише ілюструють, але не обмежують винахід.
Приклад 1: Аналіз очищених гуманізованих антитіл до ГАС-3 поверхневим плазмонним резонансом із застосуванням біосенсора Віасоге "М,
Антитіло А9НІ1Т2 (ІМР731), як наведено у МО 2008/132601, було гуманізовано щепленням мишачих СОК -- ділянок у дві важколанцюгові та дві легколанцюгові акцепторні каркасні ділянки людини. Були отримані численні важколанцюгових та легколанцюгові гуманізовані анти-І АС-3 бо варіанти, які містили зворотні мутації (від генотипу людини до мишачого генотипу) та модифікації СОК - ділянок. Важколанцюгові варіанти отримали нумерацію НО-НВ8В та 90, У7-У13 та легколанцюгові варіанти отримали нумерацію 0-10 та МО-М1. Супернатанти культури тканини, які містили всі комбінації важксоланцюгових та легколанцюгових гуманізованих антій-
ГАС-3 варіантів дослідили на зв'язування з Ес-міченим рекомбінантним розчинним ГАс-3 (ІМРЗ21). Отримані дані піддали аналізу із застосуванням моделі 1:1, притаманній програмному забезпеченню Віасоге"М 4000. Вибір антитіл було здійснено на основі обчислених спорідненостей, а також візуальним порівнянням зв'язувальних сенсограм з химерним антитілом ІМР731. Загальним чином, повторному аналізу із застосуванням системи Віасоге"мМ 3000 було піддано 54 отриманих конструкцій, в яких було виявлено еквівалентне або покращене зв'язування до ІМР321. Отримані дані налаштували до моделі 1:1 та до бівалентної моделі, притаманних аналітичному програмному забезпеченню для ВіаСоге 3000 та результати зв'язування було порівняно нормалізацією кривих зв'язування у разі максимальної асоціації та порівняння швидкостей дисоціації антитіла та антигену з візуальним спостереженням антитіл
ІМР7З31. Це дозволило розрізнити антитіла з покращеними показниками швидкостей дисоціації антитіла та антигену від антитіл ІМР7З1. Загальним чином, для додаткового аналізу на основі або еквівалентних або покращених кінетичних характеристик зв'язування з рекомбінантним білком 5 АС-3 у порівнянні з ІМР7З31 було вибрано 18 гуманізованих антитіл до ГАс-3, які повторно отримали експресією та піддали наступному аналізу:
Гуманізовані антитіла до ГАС-3 отримали експресією у клітинах НЕК 293 6Е та очистили наступним чином із застосуванням афінної хроматографії:
Експресія НЕК 293 6Е у обсязі 100 мл.
Призначені для експресії плазміди, які кодували важкий та легкий ланцюги, що визначено в
Таблиці 3, гуманізованих антитіл транзієнтно спів-трансфікували у клітини НЕК 293 б6Е та здійснили експресію у обсязі 100 мл для отримання антитіл.
Очищення гуманізованих антитіл.
Отримані експресію молекули антитіл очистили афінною хроматографією. Потім до супернатантів клітинної культури додали сефарозні гранули з білком А (СЕ Неаййсаге Саї Мо 17-5280-04) та суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 30-60 хв., після чого сефарозні гранули з білююм А центрифугували та промили у РВ5. Отриману суміш потім
Зо нанесли на одноразову колонку (10 мл, Ріегсе Саї Мо: 29924) та дозволили стекти РВ5. Потім колонку ще тричі промили 10 мл РВ5 перед елююванням антитіла буфером для елюювання Ід (Ріегсе Саї Мо: 21009). Отримані внаслідок елюювання антитіла одразу нейтралізували із застосуванням 1М гідрохлоридного буферу Тгілтаф (Т2819), після чого буфер замінили на РВ5 на колонці Мумазріп 6 (межа затримування компонентів по молекулярній масі - 5000; Саї. Мо:
ЕОР-875-1050). Вихід було визначено вимірюванням поглинання з довжиною хвилі у 280 нм.
Рівень агрегації білка у очищеному зразку було визначено ексклюзійною хроматографією.
Кінетичні характеристики зв'язування.
Кінетичні характеристики зв'язування очищених антитіл з молекулами 5І АС-3 досліджували поверхневим плазмонним резонансом із застосуванням біосенсора Віасоге"М 3000. Антитіла кіз до каппа - ланцюга імуноглобуліну (ЗошПегп Віоїесіп, Сагаіюдце Мо 2060-01) імобілізували на чіпі
СМ5 зв'язуванням первинного аміну, та на цій поверхні виникало захоплення гуманізованих анти-Г АСЗ антитіл. Для подвійного порівняння кривих зв'язування було застосовано ІАсЗ-Ї4 молекулу ІМР321 (Спгувєіейе Вгідпопе, Сагоїпе Студаг, Мапоп Магси, Кпиї ЗснпакКеї, Егедегіс
Тпереї, Те уоштаї ої Іттипоіоаду, 2007, 179: 4202-4211), вжиту тут з концентрацією 64 нМ як аналіту з ін'єкцією буферу (тобто 0 нМ). Для відновлення було застосовано 10 мМ гліцин, рНІ,5.
Пробіг здійснювали з температурою 25 "С із застосуванням системи Віасоге"М 3000 та НВ5-ЕР як рухливий буфер. Сенсограми нормалізували для зв'язування з максимальною асоціацією та швидкості дисоціації антитіла та антигена у порівнянні з антитілами ІМР7З1 досліджували візуальним спостереженням графіків сенсограми.
Отримані результати свідчать, що очищені гуманізовані анти-І АС-3 антитіла може бути розподілено на З групи, як-то групу 1 з гуманізованими варіантами, які, як здається, краще, ніж химерні ІМР7З31, зв'язуються з ІМРЗ321, групу 2 з варіантами, які, як здається, зв'язуються з
ІМР321 дуже подібним до ІМР7З1 чином та групу З з варіантами, які виявили гірше зв'язування, ніж ІМР7З1. 10 досліджуваних гуманізованих варіантів потрапили до групи 1 та мали покращені (тобто зменшені) показники швидкостей дисоціації антитіла та антигена порівняно до ІМР7З1, що було виявлено візуальним спостереженням сенсограм Віасоге"М. Всі ці молекули містили легкий ланцюг І-7, який містив заміщення глицину проліном у положенні 27е СОКІ1 легкого ланцюга. Ці дані свідчать про те, що пролін у положенні 27е покращує швидкість дисоціації антитіла та 60 антигена для антитіла ІМР321, яке належить до гуманізованих анти-і АС-3 антитіл у разі спарювання з численними гуманізованими важкими ланцюгами. 4 молекули з позосталих досліджуваних антитіл знаходилися у групі 2 та мали подібну до химерних антитіл ІМР7З1 швидкість дисоціації антитіла та антигена, тоді, як 4 інші молекули знаходилися у групі З та мали гіршу, ніж химерні антитіла ІМР7З31 швидкість дисоціації антитіла та антигена. В Таблиці З наведено приблизне розташування характеристик цих молекул у порівнянні з ІМР7З1. У цих дослідженнях антитіла Н5БІ7 демонструють найкращу (тобто найнижчу) швидкість дисоціації антитіла та антигена, як було виявлено візуальним спостереженням сенсограм Віасоге "М,
Таблиця З
Порівняння отриманих значень швидкості дисоціації антитіла та антигена з подібним значенням для химерних антитіл ІМР 731 . па . Порядок ранжування значень
У антигена у порівнянні з ІМР7З31 та антигена нини лиш ши т при пил поли ня 01017111 ващаїу/ 101010101011701111100080 пи с ли ПО т о ПО: ПОЛ 001171117111подбнаїу/ 11101011 в 011717101117711111подбнаї/1110101011111111111111111111 я 00001171 подібні 00100101
М 111111111111подібнаї7////// | 77777771
В 11111111111прша7///// ЇЇ
Ним 11111111111111прша7///// Її м 1111111111прша7///// ЇЇ 11101117 вша 01110011
Приклад 2: Аналіз зв'язування фукозилованих антитіл до ГАС-3 дикого типу та афукозилованих гуманізованих антитіл до ГАС-3 з рекомбінантним ГАС-3-Ніх людини із застосуванням біосенсора Віасоге"МТ100.
Афукозиловані антитіла Н5І7ВУМ було отримано експресією плазмід, що кодують Н5І7 у лінії клітин СНО з інактивованим геном РИОТ8 (Віоума РОТЕГГІСЕМТФ). Виявлено, що у порівнянні з еквівалентними звичайними антитілами з високим рівнем фукозилування, афукозиловані антитіла, отримані із застосуванням технології РОТЕЇ ГІСЕМТФО завдяки власній збільшеній спорідненості до ЕсукШа (СО16) мали збільшену залежну від антитіл клітинно- опосередковану цитотоксичність (АОСС).
Здатність фукозилованих антитіл дикого типу та афукозилованих антитіл зв'язуватися з рекомбінантним ГАС-3 ЕСО людини з С-кінцевим Нібб (5ЕБО І Мое:51) порівнювали із застосуванням біосенсора Віасоге "м Т100 (СЕ Неайпсаге "М). Білок А імобілізували на чіпі СМ5 зв'язуванням первинного аміну та цю поверхню потім застосовували для захоплення гуманізованих антитіл. Потім рекомбінантний білок ГАЄ-3 ЕСО-Нізб людини пропускали над захопленими антитілами з концентраціями 32, 8, 2, 0,5 та 0,125 нМ та здійснювали процес відновлення із застосуванням 50 мМ Ммаон. Криві зв'язування двічі порівнювали з ін'єкцією буферу (тобто 0 нМ) та отримані дані пристосували до програмного забезпечення для аналізу
Т100 із застосуванням моделі 1:1. Пробіг здійснювали з температурою 25 "С із застосуванням
НВ5-ЕР як рухливого буфера.
Зо Для дослідження статистичної значущості цих кінетичних даних експеримент повторили тричі із застосуванням однакової партії чотирьох антитіл та химерного контролю. Кожен з параметрів КО, Ка та Ка було логарифмічно перетворено (у вигляді десятинного логарифму) перед розподіленням статистичних аналізів. Для кожного параметру було отримано змішану модель дисперсійного аналізу (Апома") із застосуванням перетворених даних, включаючи умови пробігу (вплив випадкового блокування) та характеристики антитіла.
Для цього дисперсійного аналізу були передбачені геометричні криві для кожного антитіла разом зі статистично передбаченими межами (9595 довірчі інтервали) для кожної кривої. У межах дисперсійного аналізу було здійснено заплановані порівняння антитіл у вигляді співвідношень двох підданих порівнянню антитіл знову з 95 95 довірчими інтервалами та р - величинами. Ці співвідношення також можуть бути розтлумаченими, як кратне змінення, як-то співвідношення у 0,1 буде відповідати 90 95 зниженню.
Для кожного гуманізованого антитіла та химерних контрольних антитіл ІМР7З31 були отримані геометричні криві зв'язувальної спорідненості (КО), наведені в Таблиці 4. Середнє значення КО для Н5УІ7 дорівнювало 0,2075 нМ, що у порівнянні з ІМР7З31 було значним зниженням на 9295 (тобто у 10 разів) з р«0,0001. Середнє значення КО для ІМР7З31 дорівнювало 2,76 нМ. Афукозиловані антитіла Н5І7ВУУ мали показники зв'язування, подібні до показників зв'язування фукозилованих антитіл Н5І 7 з геометричним показником КО у 0,2179 нм та без значної різниці (р-0,1790).
Покращення спорідненості, спостережене для антитіл Н5І7 у порівнянні з ІМР7З1, яке переважним чином було обумовлено відмінностями показників швидкості дисоціації антитіла та антигена для ГГ АС-3-ЕСО-Нібзб наведено в Таблиці 5. Було також спостережено приблизно 85 95 зниження (тобто зниження майже у 10 разів) Ка для антитіл Н5І 7 у порівнянні з ІМР7З1, яке має велику статистичну значущість. Значної різниці між показниками афукозилованих антитіл
Н5БІ7ВУУ та антитіл Н5І 7 спостережено не було (р-0,4408).
Таблиця 4
Статистична оцінка зв'язування (КО) фукозилованих та афукозилованих анти-! АС-3 варіантів з рекомбінантним людським І Ас-3-Нів
Геометричні середні значення КО (нМ) пи - тт попе
Геометричне середнє Нижній 95 95 довірчий Верхній 95 96 значення інтервал довірчий інтервал
НБІ7 свІТ542382 2,08Б-10 1,89Б-10 2,28БЕ-10
НОВУ сВвІТ542760 2,18Б-10 1,98Б-10 2,40Е-10
ІМР7З1 020909 2,716Б-09 2,51Е-09 3,04Е-09
Порівняння КО довірчий інтервал | довірчий інтервал
НОЬС7ВМІ-НОЇІ 7 1,0502 0,97268 1,13389 0,179
НБІ7-ІМР 731 0,07736 0,0715 0,0837 «,0001
Таблиця 5
Статистична оцінка зв'язування (Ка) фукозилованих та афукозилованих анти-Ї АС-3 варіантів з рекомбінантним людським І Ас-3-Нів
Геометричні середні значення Ка (1/сек) пос -то пев
Геометричне середнє Нижній 95 95 довірчий Верхній 95 95 значення інтервал довірчий інтервал
НБІ7 аАІТ542382 3,95БЕ-03 3,16Е-03 4,94Е-03
НОВУ аАІТ542760 4, 41-03 3,53Е-03 5,51Е-03
ІМР7З1 020909 2,75Б-02 2,20Е-02 3,44Б-02
Порвнянняка | Словдношення довіри нтервал довірчий нтереал, етична
Порівняння КО Співвідношення й 5. й 5. Р-величина довірчий інтервал | довірчий інтервал
Приклад 3: Оцінка епітопу зв'язування І АС-3-Ні5 гуманізованих варіантів анти-І АС-3 антитіл у порівнянні з химерним антитілом ІМР7З31, отримана із застосуванням системи РгоїеОп "М,
Експеримент по зв'язуванню епітопу було здійснено з антитілами Н5І7 для оцінки того, чи буде після гуманізації зберігатися епітоп | АС-3, в межах якого зв'язується антитіло ІМР731. Крім того, дослідники також здійснили порівняння зв'язуючого епітопу фукозилованих та афукозилованих гуманізованих варіантів.
Зв'язування епітопу оцінювали із застосуванням біосенсорного приладу РгоїеОп'"М ХРАЗб (Віовбай"М) дослідженням здатності анти-ЇАС-3 до одночасного зв'язування з ІАО-3-Ні5 в комплексі з антитілами, захопленими на поверхні чіпу РгоїеОп'"М, Як контролів у цьому аналізі було застосовано антитіла ІМР7З31 та неконкурентні мишачі антитіла 1784.
Досліджувані антитіла піддали біотинілуванню із застосуванням набору для біотинілування
Е2-Гіпк-зийо-МНО. Захоплення кожного біотинільованого антитіла здійснювали з допомогою окремої проточної кювети на сенсорному чіпі РгоїеОп МІС, який містив нейтравідин із застосуванням вертикальної ін'єкції. Після захоплення антитіл поверхню блокували біотином з концентрацією 2,5 мг/мл. З допомогою обладнання для одночасної ін'єкції, сумісного з програмним забезпеченням для аналізу із застосуванням системи РгоїеОп, ГАС-3 ЕСО-Нівзб нанесли ін'єкцією на зв'язані антитіла з концентрацією у 100 нМ з наступним нанесенням небіотинільованих антитіл з концентрацією у 100 нМ. Обидві ін'єкції було здійснено горизонтальним чином, щоб І АС-3-Ніх та антитіла перетнули всі б антитіл, захоплених на нейтравідині. Аналіз здійснювали з температурою 25 "С та у буфері НВ5-ЕР у системі РгоїєОп
ХРАЗБ Ргоївіп Іпіегасіюп Аттау 5Зувієт.
Аналіз даних здійснювали із застосуванням точок збору даних, отриманих після ін'єкції | Ас-
З-Ніє та отриманих після ін'єкції аналіта небіотинільованих антитіл. Загальну відповідь обчислювали відніманням відповіді, спостереженої у разі зв'язування антитіла від відповіді, спостереженої у разі зв'язування ГАС-3 ЕСО-Нібб. Значення позитивної резонансної одиниці (КУ) означало ін'єкцію аналіта антитіл, яка зв'язувалася з І АС-3 ЕСО-НІібб6, що знаходився у складі комплексу з біотинільованими антитілами, захопленими на нейтравидиновій поверхні та було показником зв'язування у випадку неконкурентних епітопів. Відсутність відповіді або
Зо негативна відповідь була показником того, що ін'єкція аналіта антитіл не зв'язується з | АС-3
ЕСО-НІвб6 у складі комплексу з біотинільованими антитілами, захопленими на нейтравидиновій поверхні та показником зв'язування у випадку конкурентних епітопів.
Гуманізовані варіанти анти-ЇАСб-3 (фукозиловані та афукозиловані) виявилися неспроможними до зв'язування з людським ГГ АС-3 ЕСО-Нів6б у комплексі з антитілом ІМР7З31, що є показником спільного застосування епітопу для ГАО-3 ЕСО-НІібб, який, отже, є в наявності.
Мишачі антитіла 1784 виявилися здатними до зв'язування з людським ГАС-3 ЕСО-Нівб у комплексі з антитілом ІМР7З31, що є показником неконкурентності цих антитіл для ГАС-3 ЕСО-
Нівб, зв'язаного з ІМР731. Навпаки, зазначені гуманізовані антитіла були здатними зв'язуватися з людським І АС-3 ЕСО-Нівбб у комплексі з 1784.
Отримані результати підтверджують факт відсутності змінень у епітопі у досліджених протягом цього експерименту химерних антитіл ІМР 731 та у їх гуманізованому варіанті, Також у цих дослідженнях було виявлено відсутність різниці для зв'язування між фукозилованими та афукозилованими антитілами.
Приклад 4: Аналіз зв'язування анти-І АС-3 гуманізованих антитіл з рекомбінантним ГАС-3
ЕСО-НІі56 макаки-крабоїда та бабуїна із застосуванням біосенсора Віасоге "МТ100.
У цих дослідженнях вивчали перехресну зв'язувальну активність гуманізованих анти-І АС-3 антитіл макаки-крабоїда (супо) та бабуїна до рекомбінантного ГАС-3 ЕСО-НІівб (відповідно, послідовності 5ЕО ІО МоМо 52 та 53) із застосуванням біосенсора Віасоге"м Т100 (СЕ
Неапнсаге "М).
Білок А імобілізували на чіпі СМ5 зв'язуванням первинного аміну та цю поверхню потім застосовували для захоплення гуманізованих антитіл. Потім отриманий у лабораторії рекомбінантний ГАС-3 ЕСО-Нібб макаки-крабоїда та бабуїна пропустили над захопленими антитілами з концентраціями 16, 4, 1, 0,25 та 0,0625 нМ та здійснили відновлення із застосуванням 50 мМ Маон. Криві зв'язування двічі порівнювали з ін'єкцією буферу (тобто 0
НМ) та отримані дані пристосували до програмного забезпечення для аналізу Т100 із застосуванням моделі 1:1. Пробіг здійснювали з температурою 25 "С із застосуванням НВЗ-ЕР як рухливого буфера.
Антитіла Н5БІ 7, Н5І 7ВМУ та ІМР7З31 зв'язувалися з рекомбінантним ГАС-3 ЕСО-Нібзб макаки- крабоїда та бабуїна з прийнятною для порівняння спорідненістю. Дані було отримано з окремих експериментів, однак із застосуванням химерних антитіл ІМР7З1 як контролю між ними.
Отримані дані свідчать, що обидві рекомбінантні ортологічні сполуки ГАС-3 зв'язувалися з антитілами на основі Н5І7 зі спорідненістю, яка була у 10 разів більшою, ніж спорідненість рекомбінантного ГАС-3 ЕСО-Нібзб людини (5ЕО ІЮО Мо: 51) (Н5БІ 7: І АС-3 людини - 0,208 нМ, І АС-
З макаки-крабоїда - 0,017 нМ та ГАС-3 бабуїна - 0,022 нм; Н5І7ВУМУ: Г АС-3 людини - 0,218 нМ,
ГАС-3 макаки-крабоїда - 0,021 нМ та ГАС-3 бабуїна - 0,024 нМ. В той же час обидві нелюдинні рекомбінантні ортологічні сполуки ІГ АС-3 приматів зв'язувалися з антитілами на основі ІМР 731 зі спорідненістю, яка була приблизно у 100 разів більшою, ніж спорідненість рекомбінантного І Ас-
З ЕСО-Нібзб людини (5ЕО ІЮ Мо: 51) (ІМР7З31: | АО-3 людини - 2,76 нМ, ГАС-3 макаки-крабоїда - 0,021 нМ та Г АС-3 бабуїна - 0,019 нм).
Приклад 5: Профілі зв'язування антитіл Н5І 7ВМУ, Н5І 7 та ІМР7З1 з клітинами ЕГ/Г 4 людини, які здійснюють експресію ГАО-3 та з попередньо активованими СОЗ--Т-клітинами людини.
Клітини ЕГ4 людини, які здійснюють експресію ГАс-3 інкубували з антитілами ІМР7З31 або з антитілами НОЇ 7 або з Н5І 7ВУУ АІехаб47-кон'югованими антитілами з різними концентраціями (до 50 мкг/мл) протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Потім клітини промили буфером ЕАС5 (РВ5--О,5 95 ВЗА) для видалення незв'язаних антитіл.
СОЗ3:Т-клітини отримали з МКПК негативним відбором із застосуванням гранул Т-клітин людини Опіоиспей від бСупаіф. СОЗ3-Т-клітини активували інкубуванням з імобілізованими анти-
СО3 та анти-СО28 антитілами та розчинним рекомбінантним 1-12 людини протягом З днів з температурою 37 "С. Активовані клітини інкубували з різними концентраціями (до З мкг/мл)
АІеха 647-кон'югованих антитіл протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Клітини промили буфером ЕАС5З (РВЗ 0,5 95 ВА).
Клітини ЕГ4 та СОЗ»Т-клітини дослідили ЕБАСзЗ-аналізом із застосуванням проточного цитометра Весктап СошКег ЕС 500. Отримані необроблені дані ЕАС5 - аналізу піддали обробці
Зо із застосуванням програмного забезпечення СХР Апаїувзіз зоїмаге (ВесКтап СошНег). Отримані дані спочатку нанесли на графік розподілу по інтенсивності прямого світлорозсіювання, порівнюючи його з графіком розподілу по інтенсивності бічного світлорозсіювання та виявили популяцію інтересуючих клітин з сигналом, перевищуючим порогове значення. Потім цю популяцію графічно зобразили у вигляді гістограми, яка відображала інтенсивність флуоресценції та обчислили середні значення інтенсивності флуоресценції (МЕЇ), з яких потім із застосуванням програмного забезпечення сгарпРаа Ргіхт 5 графічно склали криві залежності дози та відповіді.
Профілі зв'язування антитіл Н5І7ВМУУ, Н5І7 та ІМР7З1 з клітинами ЕЇ/4 людини, які здійснюють експресію Г АС-3 та з попередньо активованими СОЗ-Т-клітинами людини наведено у Фіг. 1. Ці три антитіла виявили схожі зв'язувальні характеристики відносно зв'язування з клітинами Е/4 людини, які здійснюють експресію ГАО-3 (Фіг1А) та активованими СОЗ«кТ- клітинами людини (Фіг.1В).
Приклад 6: Оцінка виснажуючої активності антитіл Н5І7ВУМ та Н5І7 залежною від антитіл клітинною цитотоксичністю (АОСС) у первинних Т-клітинах людини.
Донорів, які приймали участь у цих експериментах було перевірено на наявність вторинних імунних відповідей до антигенів СО4, присутніх у вакцині Кемахіб5, (дифтерія, правець, поліомієліт) та на наявність пептидної групи СММррб5 або СО8, яка містить пептидні епітопи до цитомегаловірусу, вірусу Епштейн-Барр та вірусу грипу. Як антигену для проведення початкових досліджень було застосовано пептидну групу СММррб5, однак через обмежену кількість донорів з вторинною імунною відповіддю на цей антиген, для отримання більшої частини даних щодо ефективності анти-Ї АСЗ антитіл було застосовано вакцину Кемахів та пептидну групу СОВ8.
Відбір периферичної крові від здорових людей-добровольців здійснювали у добу 0 (25 мл) та у добу 5 (75 мл) досліджень та цю кров застосували для отримання мононуклеарних клітин центрифугуванням у градієнті щільності середовища РісоїІ-Радиє. Отримані у добу 0 досліджень клітини МКПК помітили із застосуванням набору СейТгасе м Міоіеї СеїЇ Ргоїїїтегайоп Кії відповідно за інструкціями від виробника, після чого їх промили, посіяли у 24-луночні плоскодонні планшети для культури клітин зі щільністю 2х105 клітин/мл у середовищі та стимулювали антигеном (Кемахіх та пептидну групу СО8 застосували з розведенням 1 у 1000; пептид бо СММУррб5 застосували з розведенням 1 у 100). Потім клітини МКІК інкубували 5 діб з температурою 37 "С у зволоженому інкубаторі з 5 95 СО».
Автологічні донорні клітини МК очистили від клітин МКІПК, отриманих на добу 5 експерименту негативним відбором із застосуванням наборів від компанії Іпмігодеп або Мінкепуї
Віоїес у відповідності з особливими інструкціями від кожного виробника. Кількість очищених клітин МК підрахували та клітини розвели до досягнення у середовищі щільності у 1,3х106 клітин / мл.
Клітини, піддані 5-денному стимулюванню антигеном промили, підрахували та розвели до досягнення у середовищі щільності у 2х105 клітин / мл.
Автологічні донорні клітини МК (80 мкл) та клітини, активовані антигеном (100 мкл) завантажили піпеткою у 5 мл круглодонні полістиренові пробірки для БАСЗ - аналізу з досліджуваним антитілом або середовищем (20 мкл). Кінцеві концентрації анти-І АС-3 антитіл досліджували у межах 1000-0,015 нг/мл. Зразки інкубували протягом 18 год. при температурі 37 "С у зволоженому інкубаторі з 5 95 СО». Через 18 год. зразки, призначені для аналізу АОСС дослідили на наявність антиген-специфічних ГАС-3 - позитивних Т-клітин із застосуванням проточної цитометрії. Короче кажучи, ці зразки промили у буфері ЕАС5, блокували імуноглобуліном людини дос (3 мкг/пробірку) та інкубували з кон'югованими з флуорохромом мишачими антитілами до білків СО4, СО8, СО337, СО25 та | АС-3 людини протягом 30 хв. у темному місці при кімнатній температурі. Після додаткового етапу промивання у буфері РВ5 клітини піддали новому етапу інкубування у присутності барвника ГІМЕ/ЮЕАЮСФ Ріхаріеє Стееп
Оеай Сеї! протягом 30 хв. у темному місці при кімнатній температурі. Нарешті зразки промили
РВ5, зафіксували та дослідили проточною цитометрію із застосуванням часу експозиції у 60 сек. та швидкості потоку 1 мкл / сек.
Результати дослідження всіх зразків було отримано із застосуванням проточного цитометра
ВО БАСбЗбСапіо І з програмним забезпеченням ЕБАСЗ ОЮОіма зойПйулаге мегзіоп 61,3 (ВО
Віобсіепсе5). Як маркер для виключення загиблих клітин було застосовано барвник
ПМЕ/ЮЕБЕАСФ Ріхабіє Стеєп Оеай СеїЇ та для визначення негативних популяцій було застосовано відповідний ізотип та контролі ЕМО-1. Короче кажучи, вилучення мертвих клітин з аналізу було здійснено із застосуванням графіка відношення прямого світлорозсіювання (Е5С-
А) та флуоресценції у РІ 1 (барвник Стеєп ЮОєай Сеї). Потім з аналізу виключили дублети із
Зо застосуванням графіка відношення прямого світлорозсіювання (Е5С-А) та флуоресценції у РІ1 (барвник Сгееп) та тривалості імпульсу прямого світлорозсіювання (ЕЗС-М/) та висоти імпульсу прямого світлорозсіювання (Е5С-Н). Далі були визначені окремі життєздатні лімфоцити, яких виявили як клітин, що мають сигнал флуоресценції вище порогового значення із застосуванням графіка відношення прямого світлорозсіювання (Е5С-А) та бічного світлорозсіювання (З5С-А).
Потім з цієї популяції клітин, які мали сигнал флуоресценції вище порогового значення були виявлені Т - клітини, специфічні до антигену СО4 із застосуванням графіків відношення флуоресценції СО4 та 5550-А та, відповідно, відношення флуоресценції барвника Міоїєеї бує та флуоресценції СО4. Антиген - специфічні СО4 Т-клітини було визначено зменшенням флуоресценції барвника Міоїеї Юуе. Також було побудовано додатковий графік відношення флуоресценції СО25 та флуоресценції ГАО-3 для підтвердження стану активації цієї популяції клітин та експресії ними білка І АС-3. Подібні графіки також побудували для визначення антиген - специфічних СО8 Т-клітин.
Також було записано відсоткову кількість присутніх у кожному зразку антиген-специфічних сбр4 та СО8 Т-клітин (як відсоток життєздатної популяції лімфоцитів). Далі були графічно побудовані нелінійні змінні криві нахилу, налаштовані до цих даних та з допомогою програмного забезпечення сСгарпРаай Ргізт зоймаге (м5,03) були обчислені значення ЕС5О.
Для обчислення максимального спостереженого у аналізі рівня виснаження при найвищій концентрації досліджених антитіл було застосовано наступну формулу: (1-(відсоток позосталих після лікування антитілом антиген - специфічних Т-клітин) / (відсоток позосталих антиген - специфічних Т-клітин у відсутність антитіл))"100.
Дані ефективності виснаження ГАСЗ -позитивних антиген - специфічних СО8 та С04 Т- клітин дією антитіл Н5БІ7ВУУ та Н5І 7 було отримано із застосуванням детально описаної вище системи аналізу іп міїго. У 6 з 7 донорів, в яких досліджували зникнення відповідних клітинних типів, антитіла Н5І 7ВУМ викликали виснаження І АСЗ3- позитивних антиген - специфічних СО4 та
СО8 Т-клітин АОСсС-активністю. Ефективність антитіл Н5І 7ВУУ у антиген - специфічних СА Т- клітин, як було кількісно визначено із застосуванням значень ЕС50О, знаходилася в межах 14 пг / мл - 3,4 нг / мл з максимальними рівнями виснаження в межах 44-78 905. Ефективність цих антитіл у антиген - специфічних ГАО-3 - позитивних СОВ8 Т-клітинах знаходилася в межах 122 пг / мл - 17,5 нг / мл з максимальними рівнями виснаження в межах 39-87 95. Антитіла Н5І 7 бо опосередковували низькі рівні виснаження або були неактивними у досліджуваних донорів.
Приклад 7: Оцінка виснажуючої активності антитіл Н5І7ВУУ та Н5І7 у моделі ксенотрансплантату клітин МКПК людини / мишей СІЮ іп-мімо.
У цьому аналізі описано застосування моделі ксенотрансплантату клітин МКПК людини / мишей ЗСІЮ для оцінки виснажуючої ефективності іп мімо моноклональних, повністю гуманізованих, афукозилованих, здатних до виснаження ГАС-3 антитіл Н5БІ 7ВМУУ, спрямованої до активованих Т-клітин людини. Виділені від здорових добровольців мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) спочатку стимулювали протягом ночі (анти-СОЗ, 1-12) для викликання експресії ГАО-3, а потім ввели ін'єкцією у черевну порожнину мишам ЗСІО з імунною недостатністю. Антитіла, які виснажують (ГАС-3 або контрольні антитіла або спільно вводили у черевну порожнину або вводили внутрішньовенною ін'єкцією.
Виснаження І АО-3 - позитивних клітин оцінювали проточною цитометрією у зразках рідині лаважу (промивання) черевної порожнини, яке здійснювали через 5 або 24 год. після ін'єкції клітин.
Мишам вводили активовані клітини МКПК людини (4х105-2х107 клітин у 0,4 мл РВ5) внутрішньочеревною ін'єкцією. В залежності від певного шляху дослідження, антитіла ГАО-3 або контрольні антитіла (дсілюдини від ВіоУМма або спільно вводили внутрішньочеревно з клітинами МКПК людини або їх вводили мишам внутрішньовенно за 18 год. перед ін'єкцією клітин МКОК людини. Через 5 або 24 год. після ін'єкції клітин тварин піддали евтаназії, здійснили промивання черевної порожнини та клітинний вміст промивочного буферу дослідили проточною цитометрією. Короче кажучи, це промивання полягало у серії з трьох промивань (по 5 мл) інтактної черевної порожнини із застосуванням холодного буферу РВ5, який містив З мМ
ЕОТА.
Всі дані досліджень зразків були отримані із застосуванням проточного цитометру ВО
ЕАСзсСапіо ІІ з програмним забезпеченням ЕАС5З Оіма зоїмаге мегзіоп 6,1,3 (ВО Віозсіепсе5). У кожну пробірку для ГАСЗ - аналізу завантажували приблизно 1х105 клітин (у разі можливості), клітинні суспензії центрифугували при 1500 об/хв. протягом 10 хв. та отриманий осад потім ресуспендували у З мл РВ5. Далі супернатанти обережно зливали та клітині осади ресуспендували у 100 мкл холодного буфера БАС5 для промивання, після чого у кожну пробірку додали 15 мкл реагенту для блокування ЕсК та клітини інкубували протягом 10 хв. при кімнатній температурі. Потім до клітин відповідно додали 5 мкл кожного забарвленого антитіла (10 мкл попередньо розчинених (1:100) анти-І АС-3 антитіл блокування / визначення 1784-РЕ) або ізотипного контролю та суміш інкубували протягом 20 хв. при кімнатній температурі із захистом від світла. Далі клітини промили додаванням у кожну пробірку 4 мл. буферу РАСЗ та піддали 5-хвилинному центрифугуванню при 1500 об/хв., після чого супернатант повністю злили та етап промивання повторили знову, після чого клітини ресуспендували у 300 мкл буфера
ЕАС5 та піддали аналізу проточною цитометрією. Крім визначення ГАС-3 застосуванням флуоресцентно мічених антитіл 1784-РЕ, які блокують ГАС-3, для визначення фенотипу Т - клітин були застосовані наступні Т - клітинні маркери та маркери активації, як--о СО45, С04,
СО8 та СО25. Відсоткові кількості СО4 та СО8 Т-клітин отримано у вигляді відсотку СО45- позитивних клітин. ГА-3 - позитивні популяції Т-клітин було отримано експресією у вигляді відсотка від їх батьківських популяцій СО4 та СОВ8.
Для отримання аналізів партій, як-то підрахунку кількості окремих клітин / подій та відсоткового вмісту клітинної популяції було застосовано програмне забезпечення РАС5 Оіма зоймаге мегвіоп 6,1,3. Отримані дані піддали аналізу з допомогою програмного забезпечення
АБЗ мегзіоп 9,2,2 із застосуванням узагальненої лінійної моделі для біномінальних даних. Цей аналіз безпосередньо моделює підрахування кількості клітин у вигляді відсотка від їх батьківської популяції та таким чином цей розмір батьківської популяції також аналізу приймають до уваги під час аналізу. Для кожного лікування також були обчислені середні значення відсотків цільового типу клітин разом з 95 95 довірчими інтервалами. Ці дані було отримано у відсотковому вигляді.
Заплановані порівняння результатів лікування з контролями було здійснено (із застосуванням співвідношень ймовірностей, як-то ймовірностей отримання у одному лікуванні цільового типу клітин у вигляді співвідношення ймовірностей отримання у контрольному лікуванні цільового типу клітин. Співвідношення ймовірностей «1 є показником зменшення ймовірностей отримання певного клітинного типу у бажаному лікуванні у порівнянні з контролем.
Всі дослідження здійснювали із застосуванням клітин МКПК окремих здорових донорів та через необхідні для експерименту великі обсяги крові, відбір її з кожного донора здійснювали лише один раз. Рівні експресії | АС-3 після стимулювання сильно відрізнялися у різних донорів бо (експресія на клітинній поверхні знаходилася у межах 2-73 9б), але ці відмінності рівнів експресії жодним чином не діяли на дуже значну виснажувальну ефективність досліджуваних антитіл.
Модель клітин МКПК людини / мишей 5СІЮ була успішно застосована для виявлення виснаження активованих Т-клітин людини, в яких відбувається експресія ГАО-3 у черевній порожнині мишей 5СІЮО з імунною недостатністю. В залежності від донора, шляху введення та моменту часу аналізу, відсоток виснаження клітин дорівнював 84,22-99,71 95 для І|АдОш-3 позитивних СО4 Т-клітин людини та 84,64-99,62 95 для ГАС-3 позитивних СО8 Т-клітин. Як показано на Фіг. 2, спільне введення 5 мг/кг антитіл Н5І7ВУМ до активованих клітин МКПК людини у черевну порожнину мишей 5СІО призводить до суттєво значнішого виснаження І АО-3 - позитивних СО4 та СО8 -позитивних Т-клітин у порівнянні з контрольними тваринами, які отримали ін'єкцію антитіл до. Це виснаження було виявлено через 24 год. після ін'єкції.
На Фіг. З наведено порівняння дії 5 мг/кг антитіл Н5І7ВУМ та Н5І7 через 5 год. після спільного внутрішньочеревного введення до активованих клітин МКПК людини, як описано вище. Обидва антитіла викликали дуже значне виснаження ГГ АС-3 - позитивних СО4 та СОВ8 Т- клітин (Фіг. ЗА).
Як видно на Фіг. 4, введення 5 мг/кг антитіл Н5І7ВУМ внутрішньовенно призвело через 5 год. до появи сильного статистично значущого виснаження ГАС-3 - позитивних Т-клітин (Фіг. 4А), подібного до виснаження, яке було спостережено у експериментах з антитілами, які виснажують
ГАС-3, спільно введеними внутрішньочеревно. Порівняння дії внутрішньовенно введених антитіл Н5І7ВУМ, Н5БІ7 та ІМР7З1 (всі було введено з концентрацією 5 мг/кг), спостереженої через 5 год. після внутрішньочеревного введення активованих клітин МКПК людини виявило наявність дуже схожої ефективності виснаження у всіх трьох досліджуваних молекул порівняно до тварин, оброблених контролем (Фіг. 5). Всі три досліджених антитіла, які виснажують І Ас-3 викликали дуже значне зменшення кількості ГАС-3 -позитивних СО4 та СОВ8 Т-клітин (Фіг. 5А) та антитіло Н5І7ВУМ виявило найбільшу виснажувальну здатність у порівнянні з Н5І 7 або ІМР 731.
Приклад 8: Аналіз зв'язування анти-ЇАС-3 гуманізованих антитіл з рекомбінантними розчинними Есо-гамма - рецепторами людини із застосуванням біосенсорного приладу
РгоївєОп м,
Зв'язування ЕсуКІШа людини досліджували з метою оцінки здатності антитіл Н5І7 та
Н5ЗІ7ВУМУ викликати залежну від антитіл клітинно-опосередковану цитотоксичність (АОСС). Було
Зо здійснено оцінку зв'язування анти-І АС-3 антитіл Н5БІ 7 та Н5І 7ВМУ з рекомбінантним розчинним
ЕсукШа людини на додачу до рецепторів ЕсукіІ та ЕсукКіІ із застосуванням біосенсорного приладу РгоїеОп"М ХРАЗ6 (ВіоНаа М) у порівнянні з химерними антитілами ІМР731.
Анти-полі-гістидинові антитіла дос кіз імобілізували на біосенсорному чіпі СІ М зв'язуванням первинного аміну та цю поверхню застосували, як поверхню для захоплення мічених полігістидином Ро-гамма - рецепторів людини. Досліджувані антитіла застосували як аналіт та пропускали їх над поверхнею з концентраціями 2048 нМ, 512 нМ, 128 нМ, 32 нМ та 8 нМ та з ін'єкцією буферу (тобто 0 нМ) застосованою для подвійного порівняння кривих зв'язування.
Поверхню з анти-полі-гістидиновими антитілами Ідс кіз відновлювали між взаємодіями із застосуванням 100 мМ фосфорної кислоти. Пробіг здійснювали з допомогою системи РгоїеОп
ХРЕЗб6 Ргоївіп Агтау Іпіегасіоп бБузіет з температурою 25 С та із застосуванням НВЗ-ЕР як рухливого буферу. Отримані дані піддали аналізу для кожного рецептора окремо з встановленням загальної величини К-тах (максимальний можливий сигнал між парою "ліганд - аналіт") та із застосуванням рівноважної моделі, прийнятної для аналітичного програмного забезпечення від РгоїеОп. Пробіг контрольних молекул здійснювали спочатку та у кінці досліджуваного набору зразків для забезпечення порівнянності результатів. Дані двох експериментів порівнювали, та як контроль між експериментами було застосовано гібридні контрольні антитіла.
Результати показали, що антитіла Н5І 7ВУМ зв'язуються з обома поліморфними формами
ЕсукШа (як-то з формою з валіном М158 та з фенілаланіном Е158) з приблизно у 10 разів більшою спорідненістю, ніж антитіла Н5БІ7 (дивись Таблицю 6). Фукозиловані антитіла Н5Іі7 зв'язувалися з ЕсугПа зі спорідненістю, подібної до спорідненості химерних антитіл ІМР 731.
Жодних значних змінень у зв'язуванні гуманізованих фукозилованих та афукозилованих анти-І АС-3 антитіл до рецепторів ЕсукКІ або ЕсукКПа спостережено не було.
Таблиця 6
Зв'язування антитіл Н5І 7 та Н5БІ7ВУМ з Ес--амма-рецепторами людини (НМ) (НМ) (НМ) (нм) (НМ)
Послідовності.
Таблиця 7
Перелік послідовностей
Послідовність амінокислотна полінуклеотидна оот-нГовне | беекж
Кава!)
Кава!)
Кава!) я 0202020202010000000050000000000100076 гуманізований конструкт
Енн НО ТО ПОХКН
Кава!)
Кава!) ша
Кава!) ян 20202 2 1 Й 2. ь«рЮЙ 2 1765 5 6 Щ паннннкниви гуманізований конструкт гуманізований конструкт ання гуманізований конструкт ання гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт
Таблиця 7
Перелік послідовностей
Ідентифікатор послідовності (5ЕО ІЮ Ме)
Послідовність амінокислотна полінуклеотидна послідовність послідовність 9117, важколанцюговий 18 74 гуманізований конструкт
Н2І7, легколанцюговий 19 75 гуманізований конструкт гуманізований конструкт 13/-7, легксоланцюговий 21 77 гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт
Н7І 7, важколанцюговий 24 гуманізований конструкт
У01І-7, легсоланцюговий 25 81 гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт
НТ, важколанцюговий зо гуманізований конструкт
НОЇ, легколанцюговий 81 87 гуманізований конструкт гуманізований конструкт 711, легколанцюговий 33 гуманізований конструкт 7711, важколанцюговий ЗА гуманізований конструкт
У1111, легколанцюговий З5 94 гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт гуманізований конструкт
Таблиця 7
Перелік послідовностей
Ідентифікатор послідовності (5ЕО ІЮ Ме)
Послідовність амінокислотна полінуклеотидна послідовність послідовність
НІ, важколанцюговий 40 гуманізований конструкт 9011, легколанцюговий ді 97 гуманізований конструкт 9011, важколанцюговий 42 гуманізований конструкт
НОЇ, легколанцюговий 43 гуманізований конструкт гуманізований конструкт людини стала ділянка 91 людини
ІМР7ЗТ, УН
ІМРЯЗІ, Мі ланцюга ланцюга
Рекомбінантний ГАС-3-ЕСО- БІ 107
Нізб людини
Рекомбінантний ГАЗ ЕСО- Бо 108
Нівб макаки-крабоїда
Рекомбінантний ГАС-З ЕСО-
Лідерна послідовність, застосована для гуманізованого варіанту 54 110 важколанцюгових та легколанцюгових конструкцій
Лідерна послідовність ІМР73!
Лідерна послідовність, застосована для розчинних 56 112 конструкцій ГГ АО-3
ЗЕО ІЮ Мо 1
КОЗИ МРОМОКММІ А
ЗЕО ІЮО Ме2
ЕАБТВО5
ЗЕО ІЮ МеЗ3
ГОНЕСтТРРТ
ЗЕО ІЮ Мо4
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСК5БОБІ І МРОМОКММУІ АММООКРОКАРКІ І ММЕАЗТНОБИаМ
РОВЕБОаЗаБаТОгЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУМСІЇ ОНЕСТРРТРООСТКІ БІКА
ЗЕО ІЮО Мео5
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСК5ОБОБІ І МРОМОКММІ АУУМООКРОКАРКІ І ММЕАЗТНОБИаМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБММСГІ.ММЕУРКЕАКМОУУКУДНКІ ОБОМЗОЕЗМТЕОЗКОЗТУВІ БТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІО Мо 6
АУСМУМ
ЗЕО ІО Ме 7 мі рразТОМО5АЇ Ко
ЗЕО ІО Ме 8
ЕВБОМАРОУ
ЗЕО ІЮ Ме 9
ОМОГОЕБОаРОЇ МКРЗЕТІ І ТСТУБОаББІ ТАМаММУМАОРРОКИаг єУЛОМІМсраБТОМОБАЇК
ЗАМТІЗМОТЗКМОНРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУУМУ ОСТІ МТ У55
ЗЕО ІО Ме 10
ОМОГОЕБОаРОЇ МКРЗЕТІ І ТСТУБОаББІ ТАМаММУМАОРРОКИаг єУЛОМІМсраБТОМОБАЇК
ЗАМТІЗМОТ5КМОГБІ КІ З5МТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ СОСТІ МТГМЗБАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ ССО РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РРЗНОЄСТКМОМІТОСІЇ МКОЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮО Ме11
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МРОМОКММІ АМУМООКРИЕКАРКИ МУгАЗТНОВБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮО Ме12
ОМОГОЕБОаРОЇ МКРЗЕТІ І ТСТУБОаББІ ТАМаММУМАОРРОКИагєУЛОМІМмрравторумМзАІк
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНнкКРЗОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ ЇЇ СаРЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМ5
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РРЗНОЄСТКМОМІТОСІЇ МКОЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме13
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме14
СОМОЇ МОБЕАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИгБІ ТАМОУММУМУУВОАРООСІ ЕМ МОМІМ ОраТОММЗА
І КЗАМТІТАОКЗТЗТАММЕЇ 55І ВЗЕОТАМУУСАВЕСОМАБОУМ СОСТІ МТГМЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АР зекетастТААасі МКОУЕРЕРУТУБМУМЗОАГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ ЗЗММТУРЗББІ ИаТОТ
МСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ СОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСОУМУМО
МЗНЕОРЕМКЕМУ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГИАУМЗМІ ТМ НОБУУЛ МОКЕУКСКМЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРОВОЕСТКМОМІТОСІЇ МК ЕМРЗОІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ О зразЕгКкІтМоКкЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ БІ РОК
ЗЕО ІЮО Ме15
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5 сТАЗБМУСГ ММЕУРКЕАКМОМКУДНКГОЗОМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІО Ме16
ОМОГОЕБОаРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУБОБ5І ТАМ УМУМІВОРРОКОаГЕУмМ СсМІМ ОравТтОомММЗАЇІК
ЗНАІГТІЗКОМЗКМОМБІ КІ З5МТААОТАМУУСАВЕСОМАРО УМ ОСТІ МТГМ5БАЗТКОРБМЕРІ АРББ Кк5тІБасТААГасі МКОМЕРЕРУТУБЗМУМЗСОАІ ТЗОИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 5Б5УМТМРЗЗБІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РРЗНОЄСТКМОМІТОСІЇ МКОЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК бо
ЗЕО ІО Ме17
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС ЕМТНОВІ 55РУТКЕМНаЕС
ЗЕО ІЮ Ме18
СОМОЇ МОБОАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИБЕБІ ТАМЕУММУМУУВОАРООСІ ЕМ МОМІМ ОраТОМОБА
І КЗАМТІТАОКЗТЗТАММЕЇ 55І ВЗЕОТАМУУСАВЕСОМАБОУМ СОСТІ МТГМЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АР зекетастТААасі МКОУЕРЕРУТУБМУМЗОАГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ ЗЗММТУРЗББІ ИаТОТ мМІСМУММНКРУОЬМТКМОККУМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ СаРЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМММО
МЗНЕОРЕМКЕМУ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГИАУМЗМІ ТМ НОБУУЛ МОКЕУКСКМЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРОВОЕСТКМОМІТОСІЇ МК ЕМРЗОІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ О зразЕгКкІтМоКкЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме19
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме20
ОМОГОЕБОРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУБОБ5І ТАМИ УМУМВОРРЕКОИСЕУОеМІМрорОТОММЗАЇ К
ЗАМТІЗКОМЗКМОМБІ КІ ББМТААОТАМУУСАНЕСОМАБОММУСОСТІ МТУЗБЗАЗТКаРОЗМЕРІ АРБО
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме21
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5 сТАЗМУСГ ММЕУРКЕАКМОМКУДНКГОЗОМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮО Ме22
СОМОЇ МОБОАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИСТЕЗАУОУМММВОАРООСІ ЕМ МЕМ ОразтоМо
АЇ КЗАМТІТАОКЗТЗТАУМЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАНЕСОМАБОММУСОСТІ МТ УЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ А
РЗЗКЗТЗИаСТААГ асСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАІ ТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ МУ ТУРЗЗІ ТО
ТМІСМУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ ЇЇ СОРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТОУММ
РУ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЮУМЗ ТАМ МТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАГ РА
РІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ. рЗООЗЕРІ УК ТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме23
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Мо24
ОМОГОЕБОРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУВОСБІБАМО УМ АОРРОКОИСЕМаИмІмрразТоОмМоЗАК
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5
НЕОРЕМКЕММУММрОаМЕУМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУАУММІСТМІ НОВУ МЕСКЕМКСКУЗМКАГРАРІЕ
КТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РРЗНОЄСТКМОМІТОСІЇ МКОЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮО Ме25
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме26
СОМОЇ МОБОАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИСТЕЗАУОУМММВОАРООСІ ЕУМСемМІМУОораз:томимМо 60 А КЗАМТІТАОКЗТЗТАМУМЕЇ 551 А5ЕОТАМУУСАВЕСОМАБОММСОСТІ МТГМЗЗАВТКаРЗМЕРІ А
РЗЗКЗТЗИаСТААГ асСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАІ ТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ МУ ТУРЗЗІ ТО
ТМІСМУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ ЇЇ СОРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТОУММ
РУ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЮУМЗ ТАМ МТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАГ РА
РІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ.
БОБЕР УК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАІНМНУТОКОІ 5І РОК
ЗЕО ІЮ Ме27
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТСКЗОБИ МРОМОКММІ АМУМООКРЕКАРКІЇ ММЕАЗТНОБИМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме28
ОМОГОЕБОРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУВОСБІБАМО УМ АОРРОКОИСЕМаИмІМмрравТОомМЗАК
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС МУМНнНКкКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ ЇЇ СОаРЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМ5
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РРЗНОЄСТКМОМІТОСІЇ МКОЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме29
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ МеЗО0
ОМОГОЕБОаРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУБОББІ ТАМИ УМУМВОРРОЕКОИСЕУЛОМІМсраБТОММЗАЇК
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКЕИОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме31
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
ОТАЗБМУСГ ММЕУРКЕАКМОМКУДНКГОЗОМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮО Ме32
ОМОГОЕБОаРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУБОББІ ТАМИ УМУМВОРРЕКОИСЕУОеМІМррОеТОМОЗАЇ К
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ кК5ТБастТААГасі МКОМЕРЕРУТУБМУМЗСОАІ ТЗОИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55 ТМРЗЗБІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5
НЕОРЕМКЕМУУМРОаМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РРЗНОЄСТКМОМІТОСІЇ МКОЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ МеЗЗ
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме34
СОМОЇ МОБЕАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИЕБІ ТАМОУММУМУУВОАРООСІ ЕМ МОМІМОраТОММЗА
І КЗАМТІТАОКЗТЗТАММЕЇ 55І ВЗЕОТАМУУСАВЕСОМАБОУМ СОСТІ МТГМЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АР зекетастТААасі МКОУЕРЕРУТУБМУМЗОАГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ ЗЗММТУРЗББІ ИаТОТ
МСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ СОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСОУМУМО
/ М5НЕОРЕМКЕМУУМРИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУВММЗМІ ТМ НОВУ МЕКЕМКОСКМУЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРОВОЕСТКМОМІТОСІЇ МК ЕМРЗОІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ О зразЕгКкІтМоКкЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме35
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ бо РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ МеЗб
СОМОЇ МОБЕАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИгБІ ТАМОУММУМУУВОАРООСІ ЕМ МОМІМ ОраТОМОБА
І КЗАМТІТАОКЗТЗТАМУМЕЇ 551 АБЕОТАМУУСАВЕСОМАБОММУ ОСТІ МТУБЗАЗТКаРЗМЕРІ АР зекетастТААасі МКОУЕРЕРУТУБМУМЗОАГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ ЗЗММТУРЗББІ ИаТОТ
МСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ СОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСОУМУМО
МЗНЕОРЕМКЕМУ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГИАУМЗМІ ТМ НОБУУЛ МОКЕУКСКМЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРОВОЕСТКМОМІТОСІЇ МК ЕМРЗОІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ О
ЗООаБЕРІ У5КІ ТМОКБАУМООСМУЕЗСЗММНЕАІНМНУТОКВІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме37
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ МеЗз8
СОМОЇ МОБОАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИСТЕЗАУОУМММВОАРООСІ ЕМ МЕМ ОразтоМо
АЇ КЗАМТІТАОКЗТЗТАУМЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАНЕСОМАБОММУСОСТІ МТ УЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ А
РЗЗКЗТЗИаСТААГ асСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАІ ТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ МУ ТУРЗЗІ ТО 20. ТМСМУМНнкКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕГ ССИРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМ
РУ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЮУМЗ ТАМ МТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАГ РА
РІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ. рЗООЗЕРІ УК ТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме39
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме40
ОМОГОЕБОРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУБОаБІБАМОУМУМАОРРОКОИСЕМСаемМІмрравтрюморздАк
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5
НЕОРЕМКЕМУУМРСОМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕСКЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКЕИОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5 разгЕгкІтМоКкАМООС,ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме41
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5 сТАБЗБМУСГ ММЕУРКЕАКМОМКУДНКГОЗОМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме42
СОМОЇ МОБОАЕУККРОБЗУКУЗСКАБИСТЕЗАУОУМММВОАРООСІ ЕМ МЕМ ОраТОММ5
АЇ КЗАМТІТАОКЗТЗТАУМЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАНЕСОМАБОММУСОСТІ МТ УЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ А
РЗЗКЗТЗИаСТААГ асСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАІ ТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ МУ ТУРЗЗІ ТО
ТМІСМУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ ЇЇ СОРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТОУММ
РУ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЮУМЗ ТАМ МТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАГ РА
РІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТОЇ МК ЕМРБОІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ. рЗООЗЕРІ УК ТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІЮ Ме4З
РІОМТОРББІ БАБМООВМТІТ СКОБ МаЗМОКММІ АММООКРОИКАРКІ І МУМЕАЗТНОБОМ
РЗАЕЗОБИаБОТОЕТІ ТІВ ОРЕОРАТУМСІЇ ОНРИТРРТРаОСТКІГЕІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕЄОЇ К5
СТАБУММСТ ММЕУРКЕАКМОУМКУДНКГО5ОМ5ОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКМУАС
ЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІЮ Ме44
ОМОГОЕБОРОЇ МКРЗЕТІ БІ ТСТУБОаБІБАМОУМУМАОРРОКОИСЕМСеаемМІмррав;тримзАк
ЗАМТІЗМОТЗКМОВРБІ КІ ББЕМТААОТАУУУСАВЕСОМАРОУМ ОСТІ МТМ5БАВТКОРБМУЕРІ АРБЗБ
КЗТЗастТАА асі МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СС РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМУМОМУ5 60 НЕОРЕУКЕМУ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЕОМУМЗТУАММЗМІ ТМ НОВУ МЕКЕУКСКМУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІБКАКИОРАЕРОММУТІ РРОНОЕЇТКМОМ5І ТС УКОЕМРБООІАМЕМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ 05 рРаТвЕР КІ ТМОКЗАМООаММЕЗСОММНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ЗЕО ІЮ Мо45
ТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ КЗСТАЗУМСІ І ММЕМРЕЕАКМОУУКУДНКІ О5ОМЗОЕЗМТЕООБКОЗТ
М5І 55ТІ ТІ БКАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55РУТКО5ЕМВИЕС
ЗЕО ІЮ Мо46
АБТКОаРБОМЕРІ АРОБ5КОТЗИасСТААГ ас МКОМЕРЕРУТУБМУМЗОАІ Т5ОаМНТЕРАМІ О55(11І М5І. 55ММТМРБОББВІ асТОТМІСМУММНКРУОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ ЇЇ ЯСРОМРЕЇ ЕРРКРКОТ
ІГМІЗАВТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕМУ УМВС МЕМНМАКТКРАЕЄєОММОТМАМУБМІ ТМ НОСОМ МО
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОММТІ РРОНОЄТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБРІ ЗК ТОКЗВУМОСОММЕЗСО5УМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ЗЕО ІЮ Мо47
ОМОЇ КЕБИа РОЇ МАРБОБІ БІТСТУ5БОБЕ5І ТАМОУММУМУМВОРРОаКаТгЕМІ МІ ОСТ ОММ5А
КОАГ 5ІБКОМОКООМРІ КММ5І ОТООТАВУМСАВЕСОМАєО УМ ССОСТТІ ТУ55
ЗЕО ІЮ Мо48
РІММТО5РББІ АММаОКУТМ5СКОБОБІ І Ма МОКММІ АММООКРООБРКІ І МУЕАВТНОЗа
МРОВЕІа5а5БаИатОЕТІТІЗВМОАЕОЇ АОМЕСІГ ОНЕСТРРТРССИТКІ ЕІКА
ЗЕО ІЮ Мео49 (інша лідерна послідовність, застосована для химерних антитіл)
ОМОЇ КЕБИа РОЇ МАРБОБІ БІТСТУ5БОБЕ5І ТАМОУММУМУМВОРРОаКИаИї ЕМ МІ ОДаЗТОУМЗАЇГ.
КОАГ 5ІЗБКОМОКООМРІ КММ5І ОТООТАВУУСАВЕСОМАБєО УМ СОС ТУ55АЗБТКОаРОУМЕРІ АРБ
ЗКО5ТОаатТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУБУМУМ5ИАІ ТЗаМНТЕРАМІ 05501 М5І 55 МТ МРБУББІ ИТОТУІ
СМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ СО РБМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУММ ОМ
ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЄЕОММО т УВУМ5МІ ТМ НОВУ МЕОКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІ
ЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОЮ 5ООа5БЕР МК ТМОКБАМООСММЕВСОММНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ЗЕО ІЮ Мо50
РІММТО5РББІ АММООКУТМ5СКОБОБІ І Ма МОКММІ АМУМООКРИОБРКІИЇ ММЕАВТНОБа
МРОВРІаБаБаИатОвТІТІЗ5МОАЕВІ АОУЕСІ ОНЕСТРРТРаСОИТКІ ЕІКАТМААРЗМУРІЕРРБОЕОЇ К
ЗСОТАЗУМСІ І ММЕУРКЕАКМОУУКУДНКГ О5ОМЗОЕЗМТЕОрЗКОЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАЮОМЕКНКМУА
Зо СЕМТНОСІ 55РУТКОЕМАВОЕС
ЗЕО ІЮ Ме51
ГОРЕАЕМРУММАОЕСАРАОІ РО5БРТІРІ О0І 51 ВААС МТМОНОРОБОаРРАААРОНРІ АРОРН
РААРББУМСОСРЕРАВУТМІ БМОаРОСІ АБОаВІ Р ОРВМОЇ ВЕНИ ВОВООЕ5І МІ АРАВВАРАСЕМНАА
МНІГВОВАГ5СВІ ВА аООАЗМТАБРРаОаБІ ВАБОМ/МІ МС5ЕЗАРОВРАБУНУ ЕВМАС ОС ВУРМУАВЕ
ЗРНННІ АЕБЕГ Р РОМБРМОБаРМ СІ ТУВОСЕММ5ІМУММ ТМ СГ ЕРРТРІ ТУМАСдДИаБАМИІ РО
ВІ РАСМатТА5ЗЕЇ ТАКУ ТРРОСОРОГІ МТЯОМОарЕТІ ВГЕОМ5ОАОАдСИТУТСНІНГ ОБСОЇ МАТМТІ А
ПТМТРКБЕО5РОБІ СК І СЕМТРИБИОЕВЕММ/55І ОТРООНЗЕЗО РМ ЕАОЕАОЇГ І БОРУМОСОЇ МО
СЕН СААММЕТЕЇ 55РНННННН
ЗЕО ІЮО Мо52
РОРОАЕІ5УУМАОЕСАРАОІ РС5РТІРІ О0І БІ АВАСМТМОНОРОБаРРАРАРОНРРАРИНА
РААРУБМОаРЕАЕРАВУТМІ БМОаРОСІ АБОВІ Р ОРВМОЇ СЕНС ВОВООБЕ5І МІ АРАВВАВАСЕМВАТ
МНІГВОВАГ5СВІ ВГАМООАЗМТАБРРОаБбБІ ВТЗОМ/ МІ МСЗЕЗАРОВРАБУНМ ЕНЗНИООСАУРМОС
ЗРНННІ АЕБЕГ Р РНМаРєРМОЗИаГ Мас тивоаСЕММ5ІМУМІ ТМ аг ЕРАТРІ ТМУМАСАСОВАВМЕЇІ РСВА
ГРРАМОаТтТО5РЕЇ ТАКМАРРИаСОаИРОЇ І МАСОМООЕТІ ВГЕОМБОАОАдСИТМІСНІВІ ОСООЇ МАТМТІ АЇЇ
ТМТРКБЕО5РОИБІ СКІ І СЕМТРАБСОЕНЕММ/5РІ МГТГРОНЗЕЗБО РУ ЕАОЕАОГ І БОРМОСОЇ НО
СЕН СААММЕТЕЇ 55РНННННН
ЗЕО ІЮ Мео53
РОРОАЕІ5УУМАОЕСАРАОІ РС5РТІРІ О0І БІ АВАСМТМОНОРОБаРРАРАРОНРРАРИНА
РААРУБМОаРЕАЕРАВУТМІ БМаРОСІ АБОВІ Р ОРВМОЇ ВЕНИ ВКОВОИОЕ5І МІ АРАВВАВАСЕМВАТ
МНІГВОВАГ5СВІ ВГАМООАЗМТАБРРОаБІ ВТЗОМ/ МІ МСЗЕЗАРОВРАБУМНМ ЕВЗНООСОМРМОЕ
ЗРНННІ АЕБЕГ Р РНМаРМОЗИаГ Мас тИвОсСЕММ5ІМММ ТМ СГЕРТТРІ ТМУАСАСОЗАМЕЇІ РСВА
ГРРАМаТтТО5РЕЇ ТАКМАРРИСОаРОГІ МУМООМОаМЕТІ ВГЕОМБОАОСАХСИТМІСНІВІ ОСООЇ МАТУМТІ АЇЇ
ТМТРКБЕО5РОИБІ СКІ І СЕМТРАБСОЕВЕММ/5РІ МГТГРОНЗЕЗБО РУ ЕАОЕАОГ І БОРМОСОЇ НО
СЕН СААММЕТЕЇ 55РНННННН
ЗЕО ІЮ Мо54
МОСТИ РІ МАТАТОУН5
ЗЕО ІЮО Мо55
МЕБОТОМІ МЕС М/М5ОАСА
ЗЕО ІЮ Мо56 бо МРІП С РІЇ М АСАГА
ЗЕО ІО Ме 57
ААдалаСсАдасСсАвАаСсСсТасСТаААССССАаСААССАВААСААСТАССТОСОС
ЗЕО ІО Ме 58 т сасСсСТСстТАССАСОСАТТОС
ЗЕО ІО Ме 59 стасСаасСАСТТССИСАССССТОССАСТ
ЗЕО ІО Ме 60
САСАТССАСАТОаАСССАсСАссосСстотАасстоАсСсассАасатавасвАСАаааТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА 1ї ССАССАСААДАССССОСЯСАА,аССсСССААаСсТаСтастстТАСТТСаССТоТАССАааСАТТоСОО сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООСАССССТОССАСТТТТООС
САдасОСАССААлаСстТасАсвАТТААИаСса|ат
ЗЕО ІО Ме 61
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА
ССАаСАСААдАССССЯСасСсАлаасссссААлаСстастасатсТАСТТСаССТотТАССАаОаСАТТоСОаО сетоссСсАаСсАваттсАдассеСАХаСссеаСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС САаОапСАССААдаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСсаСоСССАаСаИтаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАсСсассАсостаатТатстасСтаААСААСТТСТАСССС ссевбАаваСсСсАлдастаСАХатасААдааТавАСААТасСССсТаСАаАаСааСААСсАаСсСАасАсАС сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос батаАССААадаСТТСсААсСссоавасСсаАатОас
ЗЕО ІО Ме 62
ВсСстТАСОСОССТСААС
ЗЕО ІО Ме 63
АтТаАТСТаСОСАСОаАСОаСАаСАСССАСТАСОСАСАсССаСССтТаААСАаС
ЗО ЗЕО ІО Мо 64 сАассасаАсатаассСТТопАТТАС
ЗЕО ІО Ме 65
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАСССТОАлаСсвастстоССстАсСсассСстТАСааСОаТСААСтТавАТСАСсОСсАаСССССс
З; пОаСААдАсасстаслтавАттаеаааАтаАтотавАСвАСааСАаСАСССАСТАССОСАСАССИаСС
СстТаААаАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАастадас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ тАсСТаОСССССАаааССАСАСТАСТЯАССОСТатосСАсаС
ЗЕО ІО Ме 66
САасатаСАаастоСАаасАсАХасвассссвеасстатААласстАаСаАаАсССстаХасста
АостТасСАСССТОАлаСсвастстоССстаАсСсассСстТАСааСОаТСААСтТавАТСАСсаСАаССсСоСсс ваСААдАсасстасаатасАттаеааАтаАтотавАСвАСааСАаСАССвАСТАССАСА,СИаСс
СстТаААаАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАастадас дасатаАастасСаСсСОАСАССаССатстТАТТАСТОаСОССАаСсвАаааеСсвАСсостТааСсСтТоСАТ тТАСТОСОСОИССАсОаСАСАСТАаТОАСсСОСТатоСАааСасСсАаСАССААлСвеоСССАаСаТОаТТо ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССАсовасстТатТАСАасСстТавАаСсАссатастоАсоатасо
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС атТабАСААвААдсатТапАаСсССААаАаСтаТаАСААВАСССАСАССТОСССССсСсСсТОаСостаСс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААССсСсСсСссАсатаАсстататаатаставАтТатАаССАСсвсАсАсоСсталавата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС 5 пОСАдаСбАСатТАСААатТатТААдаатТатосСААСААсаСоСтТасстассссСтТАТССАЧААААССАТСА вСсААдааСсСААсаасСАассСАаАсАассссАвататТАСАСССТтаСССССтТАаСАСАСАТОАОС таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА во сеататпсаластастоСсатаАаТасСсАсвАааССсСтТасСАСААТСАСТАСАСССАЧААаАаСсСстаАас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 67
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАБСАвАААСССааСААсасссСсСААласта|астаа СстТАСТТСОССТСТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАаСсАваттсАдассеСАХаСссеаСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАсСсассАсостаатТатстасСтаААСААСТТСТАСССС
СссавАваССААХастасСАаатТасААлсатасАСААТассСстасСааАаСааСААСАаССАсОАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 68
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАСССТОАлаСсвастстоССстаАсСсассСстТАСааСОаТСААСтТавАТСАСсаСАаССсСоСсс вОаСААдАсасстасаатасАтаеаавАтТаАтотаваАСсАСоаСАаСАССОАСТАСААСАсСасс
СстТаААвАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАасталас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ тАСТОСОСОСССАсСОаСАСАСТАаТОАССОСТатТоСАаСасСсАаСАССААСОвеоСССАаСаТОаТТо ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССсАссасасстатАСАаССстАааСсАХсасатастаАсоатасс
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС атТабАСААшААдсатТасАаСсССААаАаСтаТаАСААВАСССАСАССТОСССССсСсСсТОаСостаСс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААСССсСсСссАсатаАсстататаатаатавАтатАаСсСАСсоАсоАСоСстаАсата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС зо спОаСАдаСбАатТАСААХататТААдаатТатосСААСАлсаСсоСстТасстассссСтТАТССАЧААААССАТСА вСсААдааСсСАлсаасСАассСАаАсАассссАаОаТатАСАСССТаСССССтТАаСАСАвАТалас таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА з; саеататсСА9астастоСатОАТаСАСОАвассстасСАСААТСАСТАСАСССАСААсАасСсталас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 69
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАаСАСААДАССССЯаСАлааССсСССсААлаСсТастастсТАСТТСаССТСТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС бобАваСсСсАлдвстаСАХатасААдааТавАСААТассстаСсАаАаСааСААСсАаСсСАасАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 70
СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата дастТаСААдсСаСсСАсоаасТсТоТсТсАСсТаССтТАСовеСаТаААСстТасиатаасаСАсастосс сесСсассесстеасАастааАатаваСАТОАТСТОСОАСаАСааСАаСАСССВАСТАСААСАСаСИС
ССстТОААСдаСАсаСТаАССАТСАССО,ССОАСААСАССАССАССАССИССТАСАТаСААСтТадо сХласстадасАХаСсоАасаАСАсСаССатаТАСТАТТаОСОССАСОВСАХсоеасспАсстаассттовА 5 гТАСТаОСОСОСССАсСайСАСАСТАСТОАаССОСЯТОтТоСАааСаССАаСАССААСаассССАсаСОаТаТТ сссостаавсССССАаСАаСААвАаСАССАсСсваеСсааСАсАсосасостсестасСстастОА
АдавАСТАСТТССССОААСсСсОватоАсСсстатоСтТавААСАаСсоеаАасССстаАССсАссваСсатас
АСсАССТТОСССОССОСТОаСсТаСАвАаСАССсавасстатАСАаСтствАааСсАасатастаАсСстас
СсСАаСсАаСАаСсСтаваСАСССАСАССТАСАТСТИатААСССТаААССАСААИСССАССААСАССАА во сиатТавпАСААаААасатасааСсССААвАасСТаТАСААСАСССАСАССсТассссссстасостас ссссвадестастассАасасрсссСсАаСата ТОСТаТТоССССССААаССтТААаСАСАСССТОАТ
САТСАИСАСААССССССвАсаатаАасстататастаатавАтТатаАаСсСАСваАдасАССсСтоАаваТ вААСТТСААСТОСТАСОТавАСссаСсатасАааТаСАСААТаССААвАССААаСССАсааАааА вСАСтТАСААСАаСАССТАССЯсСоетТаататосатастаасСсастастаСАССАаСАТТааСтТаАА СааСААаСАСТАСААаТаИатААааТатоСААСААХаасСостасстассссСтАТСВАСААААССАТО
АаСсАдааСсСАласассАассСАаАаАаосСсСАаататАСАСССтТасссссСтТАаСАСАСАТОАС
СстТаАССААСААССАсИататоссталстасстаатаАлаваст СТАССССАасСОАСАТССЯСС стасвдатасаАдаАдаСААСаасСсСАаСССвАвААСААСТАСААВАССАСССсССсСсСстатастасвАс дасаАТтТааСсАаСсттсттоСстТатАСАаСААаасСтаАССатасАСААвАХаСАвАтасСАаСАавОас 1ї ААСсССТаИТттсАааСсТастоСатТаАтТаСАСвАааСССтТаСАСААТСАСТАСАСССАСААсаАасССтТад состатТоооСстТаОсСАдО
ЗЕО ІО Ме 71
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАвСАСБААДАССССОСЯСААС,аССсСССААаСсТаСтастстТАСТТСаССТоТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС беавбАваСсСсАлдвстаСАХатасААдааТавАСААТассстаСсАаАаСааСААСсАаСсСАасАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 72
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАСССТОАлаСсвастстоССстаАсСсассСстТАСааСОаТСААСтТавАТСАСсаСАаССсСоСсс вОаСААдАсасстасастастасООАТОАтТотТааСАСаАСсаСАаСАСССАСТАСААСАС,Сас
ССТОААСдаСАваСтТаАССАТСАССААСОСАСААСАССААСААССАсСатТадасССстаААаСстаАа сласатаАастасСаССОАСАССаССатстТАТТАСТОСОЯССАСсОасАсосеСаАсатааСсСттоаА зо тТАСТаОСОСОСССАсСааСАСАСТАСТОАССОТОтоСАааСаССАаСАССААСаассССАсаСаТаТТ сссостаавсССССАаСАаСААвАаСАССАсСсваеСсааСАсАсосасостсестасСстастОА
АдавАСТАСТТССССОААСсСсОватоАсСсстатоСтТавААСАаСсоеаАасССстаАССсАссваСсатас
АСсАССТТОСССОССОСТОаСсТаСАвАаСАССсавасстатАСАаСтствАааСсАасатастаАсСстас
СсСАаСсАаСАаСсСтаваСАСССАСАССТАСАТСТИатААСССТаААССАСААИСССАССААСАССАА зб; сет абАСААвААлсатТасАаСсССААаАдаСтТаТаАСААвАСССАСАССТОаССССсСсСсСсТассстас ссссвадестастассАасасрсссСсАаСата ТОСТаТТоССССССААаССтТААаСАСАСССТОАТ
САТСАИСАСААССССССвАсаатаАасстататастаатавАтТатаАаСсСАСваАдасАССсСтоАаваТ вААСТТСААСТОСТАСОТавАСссаСсатасАааТаСАСААТаССААвАССААаСССАсааАааА вСАСтТАСААСАаСАССТАССЯсСоетТаататосатастаасСсастастаСАССАаСАТТааСтТаАА СбепСАдапАСтТАСААатТатААаатТатССААСААССЯСССТаССтТаССССТАТСОСАСААААССАТС
АаСсАдааСсСАласассАассСАаАаАаосСсСАаататАСАСССтТасссссСтТАаСАСАСАТОАС
СстТаАССААСААССАсИататоссталстасстаатаАлаваст СТАССССАасСОАСАТССЯСС стасвдатасаАдаАдаСААСаасСсСАаСССвАвААСААСТАСААВАССАСССсССсСсСстатастасвАс дасаАТтТааСсАаСсттсттоСстТатАСАаСААаасСтаАССатасАСААвАХаСАвАтасСАаСАавОас ААсОатТаттсАаастастоСаТаАТаСАСвАааСССтТасСАСААТСАСТАСАСССАСААаАасССстТад состатТоооСстТаОсСАдО
ЗЕО ІО Ме 73
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАаСАСААДАСССТЯасСАдаасссссААластастаатСстТАСТТСИаССТоТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС 5 боавбАсаСсСсАлдвстаСАХатасААдааТавАСААТассстаСсАаАаСааСААСсАаСсСАасАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Мо 74 60 СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата дастТаСААдсСаСсСАсоаасТсТоТсТсАСсТаССтТАСовеСаТаААСстТасиатаасаСАсастосс сесСсадссесстасАХатавАатавасСАТаАТСТОСОСАСОАСааСАаСАССВАСТАССАСАаСОС
ССстТОААСдаСАсаСТаАССАТСАССО,ССОАСААСАССАССАССАССИССТАСАТаСААСтТадо сХласстадасАХаСсоАасаАСАсСаССатаТАСТАТТаОСОССАСОВСАХсоеасспАсстаассттовА гпАСТаССО!ССАасаасСАСАСТАСТОАСССЯТОтТоСсАсоаСсСАаСАССААХСОЯССсСсСАсСсаТататт сссостаавсССССАаСАаСААвАаСАССАсСсваеСсааСАсАсосасостсестасСстастОА
АдавАСТАСТТССССОААСсСсОватоАсСсстатоСтТавААСАаСсоеаАасССстаАССсАссваСсатас
АСсАССТТОСССОССОСТОаСсТаСАвАаСАССсавасстатАСАаСтствАааСсАасатастаАсСстас
СсСАаСсАаСАаСсСтаваСАСССАСАССТАСАТСТИатААСССТаААССАСААИСССАССААСАССАА саетТОбАСААвААласТасАаСССААвАааСтТаТаАСААвАСССАСАССТОаССССсСсСсСсТасостас ссссвадестастассАасасрсссСсАаСата ТОСТаТТоССССССААаССтТААаСАСАСССТОАТ
САТСАИСАСААССССССвАсаатаАасстататастаатавАтТатаАаСсСАСваАдасАССсСтоАаваТ вААСТТСААСТОСТАСОТавАСссаСсатасАааТаСАСААТаССААвАССААаСССАсааАааА вСАСтТАСААСАаСАССТАССЯсСоетТаататосатастаасСсастастаСАССАаСАТТааСтТаАА СбаасСАДайАСТАСААСТатААааТатосСААСААСССЯСССТаССтТаССССтТАТСОСАСААААССАТС
АаСсАдааСсСАласассАассСАаАаАаосСсСАаататАСАСССтТасссссСтТАаСАСАСАТОАС
СстТаАССААСААССАсИататоссталстасстаатаАлаваст СТАССССАасСОАСАТССЯСС стасвдатасаАдаАдаСААСаасСсСАаСССвАвААСААСТАСААВАССАСССсССсСсСстатастасвАс дасаАТтТааСсАаСсттсттоСстТатАСАаСААаасСтаАССатасАСААвАХаСАвАтасСАаСАавОас ААСсСОСТаттсАаастастоСаТаАТаСАСвАХааСССтТасСАСААТСАСТАСАСССАСААаАасССстТад состатТоооСстТаОсСАдО
ЗЕО ІО Ме 75
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАаСАСААДАССССЯаСАлааССсСССААХаСсТастастсТАСТТСаССТСТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС зо СбесавАсаСсСсАлдвстаСАХатасААдааТавАСААТассстаСсАаАаСааСААСсАаСсСАасАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 76
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАСССТОАлаСсвастстоССстаАсСсассСстТАСааСОаТСААСтТавАТСАСсаСАаССсСоСсс вОаСААдАсасстасаатасАтаеаавАтТаАтотаваАСсАСоаСАаСАССОАСТАСААСАсСасс
СстТаААвАлаСАаасТаАССАТСАВСААаСАСААСАаСААСААССАсОаталассталластаАас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ 430 тТАСТОСОСОСССАсСОаСАСАСТАаТОАСсСОСТатоСАаСасСсАаСАССААСОвесСССАаСаТОаТТо ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССсАссасасстатАСАаССстАааСсАХсасатастаАсоатасс
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС стТабАСААвААдсатТапАаСсССААаАаСтаТаАСААВАСССАСАССТОСССССсСсСсТОаСоСстаСс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААСССсСсСссАсатаАсстататаатаатавАтатАаСсСАСсоАсоАСоСстаАсата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС пОаСАдебАатТАСААХататТААдаатТатосСААСАлсаСоСстТасстассссСтТАТССАЧААААССАТСА вСсААдааСсСАлсаасСАассСАаАсАассссАаОаТатАСАСССТаСССССтТАаСАСАвАТалас таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА 5 сататСА9астастоСатОАТаСАСОАвассстасСАСААТСАСТАСАСССАСААсАаСссталас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 77
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА 60 сССАаСАаААдАССсСааСААлсасСсСсССААластТастааСстТАСТТСИССТСтТАССАааСАТТоСОаО сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС СбаавАвеСсСААдсатасАаставАлаатавАСААтТассСєтасСАавАаСааСААСАаСсСАааАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 78
СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата даСстТСААдсСассАассаваСааСАСсСсттСАаСасстТАСсвеСсатаААстТасаталсеСАаастос сесесслдссасставаатТасАтаваСАТаАТСсТаСОАСОАСсааСАаСАССОАСТАСАСАаССИ
СсССТОААвпАаСАСасТаАССАТСАССаССОпАСААвАаСАССАаСАССасстАСАТаСААСТОаА ссласстодасаасвАХавАСАсСаССататТАСТАТТаИСЯССАСОССАСсСаассАсатавасстто БАТТАСТаСОСОСССАСОаСАСАСТАОТОАССОСТОаТоСАаСаССАаСАССААлСОаСсСсССАаСО Та теососставаассСсССАаСАаСААаАдаСАсСсАда,аСссеаСсваСАСсАсосасоставастасстастТ вААДССАСТАСТТСССССААСсСсСЯСОоТаАсСОТатоСстасААСАаСсавсАассстадссАХасвасСат
ССАСАССТТоСССОССОТОСТаСАсСАсССАсовесСстатТАСсАасСстаАлаСАсссастаатАССаТт соссАдссАсоАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАС СААдастТасАСААвААасатТасХаСссССААаАасСтТаТаАСААСАСССАСАССТОСССССоСстасСос тессссссаестаставсАасасосссАаоатат тост оССССССААаССтТААаСАСАСССТ
САТСАТСАИСАСААССССССвАсСИатаАсстТататастаатавАтТатаАаССАСИАаСАСССТаА сеТОААатТСААСТОСОаСтТАСатасАассеСсатавАааТаСАСААТЕССААСАССААДаСССАСаТацпА соАдаСАСтТАСААСАаСАСсСсТАССЯоЯтаататосатастАасСатастаСАССАаСаАТТОССТ бпААСаСпСАдаСАаТтТАСААаТатТААлаатТатоСААСААааСССТасстасСсСсСсСтТАТССАСААААСС
АТСАССААлдааСсСААласаСсСАаССсСАвАаАаССССАватаТАСАСССТаСССССтТАаСАСАСАТ вАССТОАССААСААССАсаТтатосстаАасстаєсєстаатАлавасСТТСстТАССССАССОСАСАТС сссатасХлатасаАвАаСААСсааСсСАаСССаАСААСААСТАСААВАССАССССсоСтатаста вАСАССОСАТОаССАаСТСТТоСтТатАСАаСААаСтТаАССстТапАСААсАаСАсАтааСАССАС зо спОаСААсататтсахастастоСаТАтТаСсАСаАаассстТаСАСААТСАСТАСАСССАСААСАСаСС телдасстТатосоСстТаасСАдО
ЗЕО ІО Ме 79
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАаСАБААдАСССВасСсалаасссссААлаСстТастаатСТАСТТСаССТСТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС 43 СбобАваССсАлдвстаСАХатасААдааТавАСААТассстаСсАаАаСааСААСсАаСсСАасАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 80
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАсСссталасааосастоСАТсАсСсасстАСсааСОТСААСТавАТтСАсСаСАаСоСсос ваСААдАсасстасаатасАттаеааАтаАтотавАСвАСааСАаСАССвАСТАССАСА,СИаСс
СстТаААвАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАасталас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ 5о тАСсСТОСОСОСССАсСОаСАСАСТАаТОАССОСТатоСАаСасСсАаСАССААСОеСсССАаСаТОаТТо ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССсАссасасстатАСАаССстАааСсАХсасатастаАсоатасс
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС 5 СстТабАСААБААХСсСТасАХаСссССААлаАдасСТаТаАСААвАСССАСАССТОСССССсСсСсТаСсостаСс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААСССсСсСссАсатаАсстататаатаатавАтатАаСсСАСсоАсоАСоСстаАсата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС 60 паСААдашАаТАСААаТаИатААааТатоСААСААсасостасстасссстАТСОССАСААААССАТСА вСсААдааСсСАлсаасСАассСАаАсАассссАаОаТатАСАСССТаСССССтТАаСАСАвАТалас таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА сатеаттсадастастоСатТаАтТаСАССАХааСССтТасСАСААТСАСТАСАСССАСААаА,СсСсталас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 81
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА 1) ССАССАСААДАССССОСЯСААСааССсСССААаСсТаСтастстТАСТТСаССТоТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС
СеавбАваССААХдастаСАаатТасААлсатасАСААТассСстасСааАаСааСААСАаССАсОАсАС сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Ме 82
СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата даСстТСААдсСассАассаваСааСАСсСсттСАаСасстТАСсвеСсатаААстТасаталсеСАаастос сесесслдссаеасставаатТасАатаваСАТОАТСсТааСАСОсАСсааСАаСАССОАСТАСААСАаСО
СсССТОААвпАаСАСасТаАССАТСАССаССОпАСААвАаСАССАаСАССасстАСАТаСААСТОаА ссласстодасаасвАХавАСАсСаССататТАСТАТТаИСЯССАСОССАСсСаассАсатавасстто бБАТТАСТаСОСаССАСОаСАСАСТАОТОАСсСОСТатТоСАаСаССАаСАССААлСаасСССАаСОо та теососставаассСсССАаСАаСААаАдаСАсСсАда,аСссеаСсваСАСсАсосасоставастасстастТ вААДССАСТАСТТСССССААСсСсСЯСОоТаАсСОТатоСстасААСАаСсавсАассстадссАХасвасСат
ССАСАССТТоСССОССОТОСТаСАсСАсССАсовесСстатТАСсАасСстаАлаСАсссастаатАССаТт соссАдссАсоАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАС СААдастТапАСААвААасатТасАасСсССААаАасСтТаТаАСААСАСССАСАССТОСССССоСстасСос тессссссаестаставсАасасосссАаоатат тост оССССССААаССтТААаСАСАСССТ
САТСАТСАИСАСААССССССвАсСИатаАсстТататастаатавАтТатаАаССАСИАаСАСССТаА сеТОААатТСААСТОСОаСтТАСатасАассеСсатавАааТаСАСААТЕССААСАССААДаСССАСаТацпА соАдаСАСтТАСААСАаСАСсСсТАССЯоЯтаататосатастАасСатастаСАССАаСаАТТОССТ пААСапСАдаСАаТтТАСААаТтатТААлаатТатоСААСААааСССТасстасСсСсСсСтТАТССАСААААСС
АТСАССААлдааСсСААласаСсСАаССсСАвАаАаССССАватаТАСАСССТаСССССтТАаСАСАСАТ вАССТОАССААСААССАсаТтатосстаАасстаєсєстаатАлавасСТТСстТАССССАССОСАСАТС сссатасХлатасаАвАаСААСсааСсСАаСССаАСААСААСТАСААВАССАССССсоСтатаста вАСАССОСАТОаССАаСТСТТоСтТатАСАаСААаСтТаАССстТапАСААсАаСАсАтааСАССАС 430 пОСААсататтсахастастоСаТАтТаСсАСаАаасссСтТаСАСААТСАСТАСАСССАСААСАСаСС телдасстТатосоСстТаасСАдО
ЗЕО ІО Ме 83
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАсАаССтТасСстаААССССАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОаСТА ССАаСАСААДАССССТаСАлааССсСССААлаСстТастаатСстТАСТТСИаССТоТАССАСОСАТТОСОС сетоссСсАааСсАваттсАдассеСАХассеСАаСааСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАСССТ сслассСаАдавАСТТСаССАССТАСТАСТОССТОСАаСАСТТСООаСАССССТОССАСТТТТОСОС
САдасОСАССААлаСстТасАвАТТААХаСсатассатасоСаСоСССАаСатТаТТСАТСТТоСССССс даСсаАтТадаСсАаСстТаАдАаАааСссаСАссассАаостааТтатстасСтаААСААСТТСТАСССС 5о СбеввАваСсСсАлдвстаСАХатасААдааТавАСААТассстаСсАаАаСааСААСсАаСсСАасАаАс сеатТаАСсСоАдаСАаОАСАаСААаСАСТоСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССТОАСССтТаАОасСАА сеСсСпАСтТАСаАСААаСАСААсатТатАсасстатаАааатаАСССАсСсАаааостаТССАаСос сетТаАССААаАдаСТТСААСсСсасаасаАатас
ЗЕО ІО Мо 84
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАсСссталасааосастоСАТсАсСсасстАСсааСОТСААСТавАТтСАсСаСАаСоСсос вОаСААдАсасстасаатасАтаеаавАтТаАтотаваАСсАСоаСАаСАССОАСТАСААСАсСасс
СстТаААвАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАасталас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ во тТАСсТаСОСОсССАСОааСАСАСТАСТОАСССЯТатТоСАаСаССАаСАССААССЯСоСССАаСаТаТтто ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССсАссасасстатАСАаССстАааСсАХсасатастаАсоатасс
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС атапвАСААДСДАаСТавАаСССААаАасСтТатаАСААвАСССАСАССТаССССсССсСстасостасс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААСССсСсСссАсатаАсстататаатаатавАтатАаСсСАСсоАсоАСоСстаАсата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС 1и пОаСАдабАСТтТАСААатТатТААлаатТатосСААСААсаСсоСтТасстассссСтТАТССАВААААССАТСА вСсААдааСсСАлсаасСАассСАаАсАассссАаОаТатАСАСССТаСССССтТАаСАСАвАТалас таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА сататтсАаастастоСатТаАтТасСсАСаАааСССтТасСАСААТСАСТАСАСССАВААсСАаСсСтТаАас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 85
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАСАаССстТастаААСааСАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОСТ
АССАВСАСААДАССССОСаСААСаСсССССААастТастааТСстТАСТТСИССТСТАССАСИСАТТОСО ссеатосССсАаСсАсоетсАдассеаСсАаассасАаСаасСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАССС таСАаСоСпАСаАСТТСаССАССТАСТАСТОССТаСАаСАСТТСОСаСАССССТОССАСТТТТОС
СсСАвОаСАССАДОаСтТасАвАТТААСССЯТАСОСТОССоСсассСсСАасаТат САТСТТОССССС
САдаСсаАтТаАдаСАаСстТАдАаАаСасаСАсСсассАсоататататстасСстаААСААСТТСТАСОС ббвавАвеСсСААлсатасАаатавАлсааТааАСААтТаСССстаСАвАааСааСААСАаССАааАсаА ссатТаАССОАаСАапАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССтТалоссталасА да,оСОбАСТАСОАСААаСАСААсататасасстатавдаатаАСССАССАсвесСстатоСАаСс сСатОАССААВАаСТТСААсСаоасаСовАстас
ЗЕО ІО Ме 86
ЗО САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАСССТОАлаСсвастстоССстаАсСсассСстТАСааСОаТСААСтТавАТСАСсаСАаССсСоСсс вОаСААдАсасстасаатасАтаеаавАтТаАтотаваАСсАСоаСАаСАССОАСТАСААСАсСасс
СстТаААвАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАасталас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ зб; тАСсСТОСОСОСССАсСОаСАСАСТАаТОАСсСОСТатоСАаСасСсАаСАССААСОесСССАаСаТОаТТо ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССсАссасасстатАСАаССстАааСсАХсасатастаАсоатасс
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС стТабАСААвААдсатТасАаСсССААаАаСтаТаАСААВАСССАСАССТОСССССсСсСсТОаСоСстаСс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААСССсСсСссАсатаАсстататаатаатавАтатАаСсСАСсоАсоАСоСстаАсата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС пОСАдебАСтТАСААататТААдаатТатосСААСАлсаСоСтТасстассссСтТАТССАВААААССАТСА вСсААдааСсСАлсаасСАассСАаАсАассссАаОаТатАСАСССТаСССССтТАаСАСАвАТалас таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА 5о саеататсСА9астастоСатОАТаСАСОАвассстасСАСААТСАСТАСАСССАСААсАасСсталас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 87
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАСАаССстТастаААСааСАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОСТ 5 АССАБСАСААДАСССОСаСААСаСсССССААастТастааТСстТАСТТСИССТСТАССАСИСАТТОСО ссеатосССсАаСсАсоетсАдассеаСсАаассасАаСаасСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАССС таСАаСоСпАСаАСТТСаССАССТАСТАСТОССТаСАаСАСТТСОСаСАССССТОССАСТТТТОС
СсСАвОаСАССАДОаСтТасАвАТТААСССЯТАСОСТОССоСсассСсСАасаТат САТСТТОССССС
САдаСсаАтТаАдаСАаСстТАдАаАаСасаСАсСсассАсоататататстасСстаААСААСТТСТАСОС во сСссавАваССААлсаТаСАаатавААсаТапАСААтТасСсСтаСАаАаСааСААСАаССАасАСА асатаАССсаАаСАапАСАаСААапАСТоСАССТАСАасССстАасСАаСАСССТаАСССтТаАасСА
АаваСсСаАСсТАСОАпААаСАСААд,аататасасстатАааТАСССАСсСАХааасстатссСАаосс
ССатОАСсСААпАастТТСсААСсСса,асааСсадатас
ЗЕО ІЮ Мо 88
САчватТасАдастСсАа,саАдсвАа,асаа,аосоСсвасстатаАдасстАаСаАаАсСсстАасста
АостасассаталасаастстсоСстАсСассСстТАСааСаТТСААСТавАТтСАачВаСАаСоСоССс ваСААдАдчасставдатаавАт,апаАтТадттаавАСаАСааЙСАаСАССаАСТАСаАСАаСасСо
СстТаААадасСАвааТаАССАТСАаСатапйАСАССАЧСААСпАдАСсСсАХаттсАаССстадАастадас дасатаАстасСсасСсСсаАСсАсСсасСатстТАТТАСТаСсСаСсСсА,сасАасаваСсаАдСсатасстТСаАТ тТАСТОСОСИССАапОаСАСАСТАИатТаАсСсатТаТатосАааСасССАасСАССААлд,аа,васСССА,са7Ттатто сссстааССсСССАаСАаСААдспАдаСАСсСсАа,аСсваСааСАсА,асоаоставастасстаатТаАА вОаАСТАСТТССССаАдАсСсаатаАассататСствААСсАа,аСсасвАдассстАсСАаа,асвасСсатТасА
СсАССТТОСССООССОЯТтастТаСАасАХ,аСсА,аСсаасСсТтТАСсАа,асстАаасСАааСса тата, тасс
СсАаСсАдаСАассТааСАСССАЧАССТАСАТСТатТААСаТтаААССАСААдаСССАаСААСАССААС атТапАСААадАасатапвАаССсСААпАастатаАСААаАСССАСАССсТаСССоСооостассстасс сссаластастасаАдаасСсССАасата т Стат сССССССААасСсСТААаСАСАСССТаАТИа
АТСАЧСАпААССССсСаАдаста7алсстатататватавАтТаТАаССАСаАдааАСоСстадаита
ААаТТСсААстТаатасатасАас,васатавАсватасСАСААТаССААаАССААласСсСАсацпАацАа
СсАТАСААСАаСАССТАССТЯВЬСИЯСТаататсатасталсСса,атастаСАССАапАТТааСТОаААС
СаСААдапАатТАСААаИтТатААааЙТатСсСААСААааСССсТасстасСсСсСтАТССАСААААССАТСА аСсААдааСсСАдс,савасСАасСсСА,аАавАаССССАваТатТАСАСсоСстаТасссссСтАаСАСАЧАТадас
ТОАССААСпААСсСсАавататсстАасстасстааТаАдаЧаасСТСсСтТАССССАСаСпАСАТСаССа т салдатапйапАпАаСААСааССАаСССпАаААСААСТАСААвАССАССоСосСстатастТапАсСАс
СбОАТОСаСАастТ ст сСстТатАСАЧСААдастТаАССатапйАСААдаАаСААтаасАаСАаааСАА сататсдастастСатаАтТасСсАСИаАдааСССтТаСАСААТСАСТАСАСССАпААдпдасСстадас
СстатсссСсСстТаасСААДС
ЗЕО ІЮ Мо 89
САСАТССАСАТаАСССАсСАаСсоСссЄттАасССстоА,асСсасСа,асатацвасСаАСАаааТаАсССА
ТСсАСсСтТасСсААладасСАааССсАаАасстасСстаААСаасСАаСААССАпААпААСТАССТаваСсСстаат
Ко) АССАССАСААдАСССО,ааСААд,аассссєсААласта7астааСсТАСТСасСссСстТотТАССАаааАТТОСаИ асатсСсСсАааСсАасатсАаа,аСссаасХаСсаваСАаСапСАССИПАСТСАСАСТаАССАТСАаСАаСС тасАаСсСсСаАапАСТТСаССАССТАСТАСТОССТасСАасСАСТТСИаССАССССТоССАСТТТТОС
СсСсАсСааДСАССАДасСстапйАаАТТААаСсатассатааСсасссССАаСаТататТСсАТСТТОСОоСОоС
САаСаАдталаСсАастАдадасааСАсСсассАа,аса тат атстастаААСААСТТСТАСОС ссававАдваССААдсатасХатапАдааЙТайпйАСААтТассстасСсАааАаСааСААСАасСсСАацАсаА асатаАССсаАаСАапАСАаСААапАСТоСАССТАСАасССстАасСАаСАСССТаАСССтТаАасСА
АаваСсСаАСсТАСОАпААаСАСААд,аататасасстатАааТАСССАСсСАХааасстатссСАаосс
ССатОАСсСААпАастТТСсААСсСса,асааСсадатас
ЗЕО І Мо 90
САас7ватасластоатасад,вАа,аСсасаасСспААаТСААпйААдАссСсЧчасАастСатТадАцвата дастТСсАлдсассАааСсаастстТСсТсАстТасстТАСсаасСсатТаАдАстТасвсатал,ааА,аастосо свассдс7ааасстасвАаатавАтТаваСАТаАтотТаваАСаАСаасСАаСАССПАСТАСААСАаСас
ССТОАдАдаАдаСАпааТаАССАТСАССаССаАСААпАаСАССАаСАССасСсСтТАСАТОаСААСТтТаАа
СсАХдасСстаХасАаСсаАдапйАСАсСасСсаТтТатАСТАТТИСаССАсацдчАа,асаСсвАс,а ТтаайссСстТСаА т АСТаСасСОИасСсСАсСпаСАСАСТАСтТаАоСсататоСсАааСсасСсАасСАССААДСОСВваСсСсССАасСаТтатт сосссста,аоССССАаСАаСААдаАдаСсАсСАд,ассассаСсАсАХа,асоаоостава7астасстТаатаА
АавАСТАСТТССССаАдАасСсОосатаАассатаТатоставпйААСсАаасСаавАасостАсСсаасааСсатас
АСсАССТТОСССОЯьССОЯТаСстаСАаАдасСАа,ЧСсЧвасстТАСсАасСсталаСАаасатастаАаСсСсатас
СсСАаСАаСАасСсТааСАСССАСАССТАСАТСТаТААСаИатаААССАСААасСССАаСААСАССАА
БО ватапАСААаАдАд,аатавАаССсСААаАХастТатаАСААпАСССАСАССстасоооосстсоСстас ссссаластастасваАд,ваССССАаСата Стат СсССССССААаССтТААаСАСАСССТОАТ вАТСАаСАпйААССсССсСпвЧАасаатаАасстаттататавАтТатаАдаССАСадапАсСсСстадсат вААаТТсААстТаатасатасасдвасатавАааТаСАСААТаССААаАССААассСАаапАцаА аСАаСтТАСААСАаСАССТАССЯСвСатаатстосатастадссатастаСАССАапАТТааСТаАА
СсОаСАдаспСАаТАСААаТатААааТатСсСААСААд,ассстаСстасСсСсСсСтТАТССОСАСААААССАТС
АаСсААлааСсСАда,ачасСАасСсСА,аАавАаССССАаататТАСАСССТасссссСтТтАасСАпАСаАтТада
СсТтТаАССААЧАздАССсАсататсстАасстасстаатаАдАла,асваст СсСТАССССАасСОАСАТСОЯССО ставлатТаайпАпАаСААдСааСсСАаСССАпААСААСТАСААЧАХССАсСоСссосстатастацАс даСсаАдтТаасСАасСсТсТоСсТТАСАаСААдасСстаАдсСсатапйАСААдаАаСАпАтааСАаСАасОас бо ААСсСС!СТтаттсАХдастастоСатТаАТаСАСИАдааСССтТасСАСААТСАСТАСАСССАЧВААапдасСсстТаА ді состатТоооСстТаОсСАдО
ЗЕО ІО Ме 91
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАСАаССстТастаААСааСАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОСТ АССАаСАБАААСССааСААааСССССААаСстастастсТАСТСасССтТСТАССАСОСАТТОСО ссеатосССсАаСсАсоетсАдассеаСсАаассасАаСаасСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАССС таСАаСоСпАСаАСТТСаССАССТАСТАСТОССТаСАаСАСТТСОСаСАССССТОССАСТТТТОС
СсСАвОаСАССАДОаСтТасАвАТТААСССЯТАСОСТОССоСсассСсСАасаТат САТСТТОССССС
САдаСсаАтТаАдаСАаСстТАдАаАаСасаСАсСсассАсоататататстасСстаААСААСТТСТАСОС сСбаавАваСсСААдастТасСАставАлсатавсАСААтТассстасАасАаСааСААСАаССАСаАаА ссатТаАССОАаСАапАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССтТалоссталасА да,оСОбАСТАСОАСААаСАСААсататасасстатавдаатаАСССАССАсвесСстатоСАаСс сСатОАССААВАаСТТСААсСаоасаСовАстас
ЗЕО ІО Ме 92
СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата дастТаСААдсСаСсСАсоаасТсТоТсТсАСсТаССтТАСовеСаТаААСстТасиатаасаСАсастосс сесСсадссесстасАХатавАатавасСАТаАТСТОСОСАСОАСааСАаСАССВАСТАССАСАаСОС
ССстТОААСдаСАсаСТаАССАТСАССО,ССОАСААСАССАССАССАССИССТАСАТаСААСтТадо сХласстадасАХаСсоАасаАСАсСаССатаТАСТАТТаОСОССАСОВСАХсоеасспАсстаассттовА ТТАСТОССОССАсСааСАСАСТАСТОАаССОЯТОтоСАааСаССАаСАССААСаассССАсаСаТаТТ сссостаавсССССАаСАаСААвАаСАССАсСсваеСсааСАсАсосасостсестасСстастОА
АдавАСТАСТТССССОААСсСсОватоАсСсстатоСтТавААСАаСсоеаАасССстаАССсАссваСсатас
АСсАССТТОСССОССОСТОаСсТаСАвАаСАССсавасстатАСАаСтствАааСсАасатастаАсСстас
СсСАаСсАаСАаСсСтаваСАСССАСАССТАСАТСТИатААСССТаААССАСААИСССАССААСАССАА аатТабАСААвААлсатТасАаСсССААаАдаСТаТаАСААвАСССАСАССТОаССССсСсСсСсТассосстас ссссвадестастассАасасрсссСсАаСата ТОСТаТТоССССССААаССтТААаСАСАСССТОАТ
САТСАИСАСААССССССвАсаатаАасстататастаатавАтТатаАаСсСАСваАдасАССсСтоАаваТ вААСТТСААСТОСТАСОТавАСссаСсатасАааТаСАСААТаССААвАССААаСССАсааАааА вСАСтТАСААСАаСАССТАССЯсСоетТаататосатастаасСсастастаСАССАаСАТТааСтТаАА зо беаСААдаспАаТАСААатТатААаатТатССААСААССЯСССТаССТаССССТтАТСОСАСААААССАТС
АаСсАдааСсСАласассАассСАаАаАаосСсСАаататАСАСССтТасссссСтТАаСАСАСАТОАС
СстТаАССААСААССАсИататоссталстасстаатаАлаваст СТАССССАасСОАСАТССЯСС стасвдатасаАдаАдаСААСаасСсСАаСССвАвААСААСТАСААВАССАСССсССсСсСстатастасвАс дасаАТтТааСсАаСсттсттоСстТатАСАаСААаасСтаАССатасАСААвАХаСАвАтасСАаСАавОас ААСсСТаттсАаастастоСаТаАтТаСАСвАааСССтТасСАСААТСАСТАСАСССАСААаАасССстТад состатТоооСстТаОсСАдО
ЗЕО ІО Ме 93
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАСАаССстТастаААСааСАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОСТ
АССАБСАСААДАСССОСаСААСаСсССССААастТастааТСстТАСТТСИССТСТАССАСИСАТТОСО ссеатосССсАаСсАсоетсАдассеаСсАаассасАаСаасСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАССС таСАаСоСпАСаАСТТСаССАССТАСТАСТОССТаСАаСАСТТСОСаСАССССТОССАСТТТТОС
СсСАвОаСАССАДОаСтТасАвАТТААСССЯТАСОСТОССоСсассСсСАасаТат САТСТТОССССС
САдаСсаАтТаАдаСАаСстТАдАаАаСасаСАсСсассАсоататататстасСстаААСААСТТСТАСОС ббвавбАваСсСААдсатасАаатавАлсааТааАСААтТаСССстаСАвАааСааСААСАаССАааАсаА ссатТаАССОАаСАапАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССтТалоссталасА да,оСОбАСТАСОАСААаСАСААсататасасстатавдаатаАСССАССАсвесСстатоСАаСс сСатОАССААВАаСТТСААсСаоасаСовАстас
ЗЕО ІО Мо 94
СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата даСстТСААдсСассАассаваСааСАСсСсттСАаСасстТАСсвеСсатаААстТасаталсеСАаастос сесесслдссасставаатТасАтаваСАТаАТСсТаСОАСОАСсааСАаСАССОАСТАСАСАаССИ
СсССТОААвпАаСАСасТаАССАТСАССаССОпАСААвАаСАССАаСАССасстАСАТаСААСТОаА ссласстодасаасвАХавАСАсСаССататТАСТАТТаИСЯССАСОССАСсСаассАсатавасстто 5 СБАТТАСТаСОСаССАСОаСАСАСТАОТОАСсСсОСтТатТоСАаСаССАаСАССААл,ааССССАаСОо та теососставаассСсССАаСАаСААаАдаСАсСсАда,аСссеаСсваСАСсАсосасоставастасстастТ вААДССАСТАСТТСССССААСсСсСЯСОоТаАсСОТатоСстасААСАаСсавсАассстадссАХасвасСат
ССАСАССТТоСССОССОТОСТаСАсСАсССАсовесСстатТАСсАасСстаАлаСАсссастаатАССаТт соссАдссАсоАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАС 60 СААдСатТасАСААСААСатТасадасСсССААаАаСТатаАСААВАСССАСАССтТаСССССсстаСос тессссссаестаставсАасасосссАаоатат тост оССССССААаССтТААаСАСАСССТ
САТСАТСАИСАСААССССССвАсСИатаАсстТататастаатавАтТатаАаССАСИАаСАСССТаА сеТОААатТСААСТОСОаСтТАСатасАассеСсатавАааТаСАСААТЕССААСАССААДаСССАСаТацпА соАдаСАСтТАСААСАаСАСсСсТАССЯоЯтаататосатастАасСатастаСАССАаСаАТТОССТ апААбааСААдааАсаТАСААатТаТатАлаатТатоСААСААаассстасєтассСсСсСтТАТСВАСААААСС
АТСАССААлдааСсСААласаСсСАаССсСАвАаАаССССАватаТАСАСССТаСССССтТАаСАСАСАТ вАССТОАССААСААССАсаТтатосстаАасстаєсєстаатАлавасСТТСстТАССССАССОСАСАТС сссатасХлатасаАвАаСААСсааСсСАаСССаАСААСААСТАСААВАССАССССсоСтатаста вАСАССОСАТОаССАаСТСТТоСтТатАСАаСААаСтТаАССстТапАСААсАаСАсАтааСАССАС 17 вОСААсстТаттсАастТастосатТаАтТаСАСАааСССтТасСсАСААТСАСТАСАСССАСААСАаСС телдасстТатосоСстТаасСАдО
ЗЕО ІО Ме 95
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАСАаССстТастаААСааСАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОСТ АССАВСАСААДАСССОСаСААсСаСоСССААластТастаТСстТАСТТСИССТСТАССАСОСАТТОСО ссеатосССсАаСсАсоетсАдассеаСсАаассасАаСаасСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАССС таСАаСоСпАСаАСТТСаССАССТАСТАСТОССТаСАаСАСТТСОСаСАССССТОССАСТТТТОС
СсСАвОаСАССАДОаСтТасАвАТТААСССЯТАСОСТОССоСсассСсСАасаТат САТСТТОССССС
САдаСсаАтТаАдаСАаСстТАдАаАаСасаСАсСсассАсоататататстасСстаААСААСТТСТАСОС ббвавАваСсСААлсатасАаатавАлсааТааАСААтТаСССстаСАвАааСааСААСАаССАааАсаА ссатТаАССОАаСАапАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССтТалоссталасА да,оСОбАСТАСОАСААаСАСААсататасасстатавдаатаАСССАССАсвесСстатоСАаСс сСатОАССААВАаСТТСААсСаоасаСовАстас
ЗЕО ІО Ме 96
САааатаСАаастоСАсааАлвАхасвасоссвеасстстаАлдасстАаСсаАаАСССстаАласста
АостТасСАсСссталасааосастоСАТсАсСсасстАСсааСОТСААСТавАТтСАсСаСАаСоСсос ваСААдАсасстасаатасАттаеааАтаАтотавАСвАСааСАаСАССвАСТАССАСА,СИаСс
СстТаААвАлаСАаастаАССАтТоАаСсаТасАСАССАаСААвААССАсттсАасСстоАдАасталас дасатаАастасСаСсСОАСАсСсаССаТатсТАТТАСТаСОССАсасАсасовАсатавоСтТоСАТ зо тАСсСТОССОСССАсСОааСАСАСТАаТОАССОСТатоСАаСасСсАаСАССААСОеСсССАаСаТОаТТо ссостааССсСССАаСАаСААвАХаСАСсСсАХасваСвсасАсАассассєставастасстаатадА вОАСТАСТТССССОААССсооатТОАсСсататоСставААСАХаСсовАаооСстаАССАсоваСатТасА
СсАССТТоСССсОСсСсатаСстТаСАСАССсАссасасстатАСАаССстАааСсАХсасатастаАсоатасс
СсАдаСсАдаСАдасставаСАСССАВАССТАСАТСТИИТААСОТаААССАСААаСССАССААСАССААС атТабАСААвААдсатТапАаСсССААлаАаСтаТаАСААВАСССАСАССТОСССССсСсСсТОаСостаСс ссссалестастасасАасасоссА,асатат стат ссСССССААОССТААаСАСАСССТОАТО
АтТСАВСАСААСССсСсСссАсатаАсстататаатаатавАтатАаСсСАСсоАсоАСоСстаАсата
ААаттСсААСсСТОСасСтТАсатавасса!сатасАсаТаСАСААтТасСссСсААвАССААласССАсааАсаАО
СсАаТтТАСААСАВСАССТАСССЯССЯЯТаСТОтоСссастастаадссатасСстаСАСсСАавАТТааСтТОаААС пОСАдебАСтТАСААататТААдаатТатосСААСАлсаСоСтТасстассссСтТАТССАВААААССАТСА вСсААдааСсСАлсаасСАассСАаАсАассссАаОаТатАСАСССТаСССССтТАаСАСАвАТалас таАССААСААССсАсататоссєтаАасстаєєтастаААлавасСТТСстТАССССАаССАСАТСОСССТ севлатасОАсАаСААдсаассАасссапАвААСААСТАСААСАССАСССССССстатаСстасАСАС
СсоАТаССАаСсСТТСттоСтТатАСАаСААлаСтТаАССатапАСААвАХаСАваАтасАаСАааасСАА сетаттСсАаастастоСатТОАТаСАСОАвассстасСАСААТСАСТАСАСССАСААсАасСсталас статососсСтООсСААС
ЗЕО ІО Ме 97
САСАТССАСАТОАСССАсСАесссСстотАасстоАсСсассАасатааасвАсАсаатТаАССА
ТСАССТаСААсСАХаСАаСсСАСАаССстТастаААСааСАаСААССАСААСААСТАССТОСОСТОСТ АССАБСАСААДАСССОСаСААСаСССССААастТастааТСстТАСТТСИССТСТАССАСИСАТТОСО ссеатосССсАаСсАсоетсАдассеаСсАаассасАаСаасСАССаАСТТСАСАСТОАССАТСАССАССС таСАаСоСпАСаАСТТСаССАССТАСТАСТОССТаСАаСАСТТСОСаСАССССТОССАСТТТТОС
СсСАвОаСАССАДОаСтТасАвАТТААСССЯТАСОСТОССоСсассСсСАасаТат САТСТТОССССС
САдаСсаАтТаАдаСАаСстТАдАаАаСасаСАсСсассАсоататататстасСстаААСААСТТСТАСОС 5 ббвавАваСсСААлсатасАаатавАлсааТааАСААтТаСССстаСАвАааСааСААСАаССАааАсаА ссатТаАССОАаСАапАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТОАаСАаСАСССтТалоссталасА да,оСОбАСТАСОАСААаСАСААсататасасстатавдаатаАСССАССАсвесСстатоСАаСс сСатОАССААВАаСТТСААсСаоасаСовАстас
ЗЕО ІО Ме 98 60 СясатеаСсадастоатасАасАХасававаССаААаТСААвАААссСсваСАастосатаАдАсата дастТасСАлдсассааСсаваСсааСАсСстсА,аСсаСсСстАсавсасаТаААставатАааСАаасСтос сесасслссасстасвАасаставАатаваСАТаАТСТасаАСсаАСааСАаСАССОАСТАСААСАЯСаИ
СсССТОАдадаСсАапаТаАССАТСАССаССОпАСААпАаСАССАИСАССассСсТАСАТаСААСТОаА асдасстАд,саХаСаАдапАсАсСасСатТатАСТАТТаСООССАас,Са,асАасосаСсаАсаИтассто вАТТАСТОСОсСССАпаааСАСАСТАСТтаАСсСсатТатСсАааСсаССАасСАССААл,саасссСАасСИа та тесосостааСССССбАаСАасСААдчаАдаСАСсСсАа,аСсавасасасСАсАХа,асоасосстсвастасстТаат
СААдаспСАСТАСТТССССаАдАСсСсвчатТадсСсатТатоСстайпААСсАа,аСсаваАаССсСстаАСсСАХ,асаасСа т пСсАСАССТТОСССЯаССсСОЯВТаСстТаСАасСАаа,аСсАа,аСсавасстатАСА,асСстАааСсАасата,стаАССат аССсСАдаСсАдаСАассТааСАСССАЧАССТАСАТСТаТтТААСИаТаААССАСАДаСССАаСААСАС
САДССТОаСАСААдадАсатапвАаСССААпАастаТаАСААвАСССАСАССстТассосоостассс тассссСс,сластастасвсАд,ваСССсСАасаТата Стат СсССССССААасССтТААаСАСАСССТ
САТОАТСАаСАЧААСССССпвВАасатАасстататататааАтТатаАаССАСаАдапАСССтТаА ватаААатТСсААстасатТасатаЧвАаСса,асоатавАватаСАСААТаССААпАССААаСССАацваА ваАдаСАсатТАСААСАаСАСсСстТАсССсассаатаататсатастаадсса,атастаСАССАапАТТаастТ
СААдСсааСААпсАаТАСААаТатААааТатсСААСААааСсСсТасстаСсСсСсСтАТСОСАСААААСС
АТСсАаСААдааССАд,аачасСсАааСССАаАЧвАасСсССАааТаТАСАСССТасссСсСстТАаСАСпАСАТ вАаСсТаАССААвААССАаататсстаАдсстасстаатТаААд,асваст СТАССССАаСОаАСАТС сссатасдатапйпАпАаСААСааССАаСССцпАпААСААСТАСААпАССАСососоСстатаста вАСАаСаАтааСАастСсТоСстТатАСАаСААдасСстАсСатапйАСААдпдасСАаАТааСАасСАс васСААссата,аттсАаа,аста|астСаТтаАТаСАСаАдаасСССстТасСсАСААТСАСТАСАСССАПААпАаСС таАасСсТатосСссСстТаасСААС
ЗЕО І Мо 99
САСАТССАСАТаАСССАсСАаСсоСссЄттАасССстоА,асСсасСа,асатацвасСаАСАаааТаАсССА
ТСсАСсСтТасСсААладасСАааССсАаАасстасСстаААСаасСАаСААССАпААпААСТАССТаваСсСстаат
АССАССАСААдАСССО,ааСААд,аассссєсААласта7астааСсТАСТСасСссСстТотТАССАаааАТТОСаИ асатсСсСсАааСсАасатсАаа,аСссаасХаСсаваСАаСапСАССИПАСТСАСАСТаАССАТСАаСАаСС тасАаСсСсСаАапАСТТСаССАССТАСТАСТОССТасСАасСАСТТСИаССАССССТоССАСТТТТОС
СсСсАсСааДСАССАДасСстапйАаАТТААаСсатассатааСсасссССАаСаТататТСсАТСТТОСОоСОоС
САаСаАдталаСсАастАдадасааСАсСсассАа,аса тат атстастаААСААСТТСТАСОС
Ко) ссававАдваССААдсатасХатапАдааЙТайпйАСААтТассстасСсАааАаСааСААСАасСсСАацАсаА асатаАССсаАаСАапАСАаСААапАСТоСАССТАСАасССстАасСАаСАСССТаАСССтТаАасСА
АаваСсСаАСсТАСОАпААаСАСААд,аататасасстатАааТАСССАСсСАХааасстатссСАаосс
ССатОАСсСААпАастТТСсААСсСса,асааСсадатас
ЗЕО ІЮ Ме 100
САчватТасАдастСсАа,саАдсвАа,асаа,аосоСсвасстатаАдасстАаСаАаАсСсстАасста
Аостасассатал,аса,аасааСсТСАТтТСсАаСсассСстТАСааСатТСсСААСТасАтТоАсасСсАасссСсс васСААдАдчасставдатавАта,аааАтТаАттаапАСсаАСпаСАаСАССПАСТАСААСАаСасс
СстТаААадасСАвааТаАССАТСАаСатапйАСАССАЧСААСпАдАСсСсАХаттсАаССстадАастТадас дасатаАстасСсасСсСсаАСсАсСсасСатстТАТТАСТаСсСаСсСсА,сасАасаваСсаАдСсатасстТСаАТ тТАСТОСОСИССАапОаСАСАСТАИатТаАсСсатТаТатосАааСасССАасСАССААлд,аа,васСССА,са7Ттатто сссстааССсСССАаСАаСААдспАдаСАСсСсАа,аСсваСааСАсА,асоаоставастасстаатТаАА вОаАСТАСТТССССаАдАсСсаатаАссататСстпААСсАа,аСсавАасоСстАсСАаасавасСсатТасСА
СсАССТТОСССООССОЯТтастТаСАасАХ,аСсА,аСсаасСсТтТАСсАа,асстАаасСАааСса тата, тасс
СсАаСсАдаСАассТааСАСССАЧАССТАСАТСТатТААСаТтаААССАСААдаСССАаСААСАССААС атТапАСААадАасатапвАаССсСААпАастатаАСААаАСССАСАССсТаСССоСооостассстасс сссаластастасаАдаасСсССАасата т Стат сССССССААасСсСТААаСАСАСССТаАТИа
АТСАЧСАпААССССсСаАдаста7алсстатататватавАтТаТАаССАСаАдааАСоСстадаита
ААаТТСсААстТаатасатасАас,васатавАсватасСАСААТаССААаАССААласСсСАсацпАацАа
СсАТАСААСАаСАССТАССТЯВЬСИЯСТаататсатасталсСса,атастаСАССАапАТТааСТОаААС
БО СаСААдапАатТАСААаИтТатААааЙТатСсСААСААааСССсТасстасСсСсСтАТССАСААААССАТСА аСсААдааСсСААдс,са,аасСАасССА,аАавАаССССАдаТатАСАСоСстасссссСтАаСАСАЧАТадас
ТОАССААСпААСсСсАавататсстАасстасстааТаАдаЧаасСТСсСтТАССССАСаСпАСАТСаССа т салдатапйапАпАаСААСааССАаСССпАаААСААСТАСААвАССАССоСосСстатастТапАсСАс
СбОАТОСаСАастТ ст сСстТатАСАЧСААдастТаАССатапйАСААдаАаСААтаасАаСАаааСАА сататсдастастСатаАтТасСсАСИаАдааСССтТаСАСААТСАСТАСАСССАпАдадасСстадас
СстатсссСсСстТаасСААДС
ЗЕО ІЮ Мо 101 дс,аатаавсСсаСССсСсСА,аСатТатТСсАТСТСССССССАаСаАдтадаСАаСсТААаАаСаасСА ссассласататататстТасСстаААСААСТТСТАССсСсСсСс,аВваАЧаССААдсчатасСсАатапАдИаС бо тТОпАСААТаСсСоСсТасСсАаАдаСааЙСААСАаасСсСсАасасаАдаХаСсатаАсСаАаСАппАСАсСААдсаАсСТ
ССАССТАСАСССТОдаСАаСАСССтТалссСстаАаСААлааССаАСТАСОАСААаСАСААСОТат дяса,асстатадватаАСССАСсСсАХсаеостатсСАаосСсССаТАССААсАасСТТСААССсвавасСо датас
ЗЕО ІО Ме 102 воСАаСАССААХСОСЯСсСсСсСсАссататососствасСсСССАаСАаСААаАаСАССАаСавас сеСсАсАаассассставастасставтОААаСАСТАСТТССССаААсСсОосстТоАссататостас
ААСАаСсаалдасостаАссАасовсеСатаСАСАССТОоСССсОосСсатаСстасСсааАааСсАасаасстТ стТАСАСССТаАССсАСССЯСТастеаАасСсатасССсАсоА,аСсАаасставаСАСССАСАССТАСАТСТО
ТААСЕТОААССАСААаСССАСаСААСАССААСССТаСАСААСААсСИатасАаСССААвАасСтатад 1) СААСАСССАСАССТОСССССССТаСССТОССССССЯСАССТаСТасовАасасссСАаСсаТаттостТ
СТ оССССССААдаССтТААаСАСАСССТаатТаАТСАССАаААСССССсТВуаасталсстататассста ставАТОтТаАдаССАСОСАХсОаАСсССтТаАасаОаТаААСТТСААСстТастАсатасАсаасатавАаИта
САСААТаССААСАССААаССсСАсСасАапАаСАСТАСААСАаСАССТАССЯСоТаататоСата стадссатаСстаСАСсСАдавАТТааСТОААСОаСААдааАСаТАСААатаТААаатаТССААСААаС ссСстТеасССстТасСсССтТАТСОАСААААССАТСАССААСаССААлсСаассАассСАаАвАаСсСССАаО тТатАСАСССТаСССССтТАаСАвАвАТаАЛаСтТаАССААСААССАсататосстаАсстасстааст вААДССОССТТСТАССССАаСОАСАТоССсСсОСТОсСАсСтасОАсАаСААСааССАаСССпАСААСАА
СТАСААСАССАССССССЬС Та ТОСтТОБАСАСССАТОССАССТТСоТтоСтТатАСАаСААаСтТаАСс стабАСААвАХасСАвАтТасСАсСАаааСААсастатсХастастоСатАтТаСсАСсвАаасссто САСААТСАСТАСАСССАСААаАаСсСстаАласстаТатосєєтассСАда
ЗЕО ІО Ме 103
САапатаСАаСстТААласАатсАсатостсостаатааСасССсСтТСАСАСАаССтТатосСАТСА
САТаСАССОСТоТСАСОСТСТСАТТААССОССТАТИСТаТАААСТОСОСТТоСССАСССТоСАСОИ
ААдссатстасастаастаавААТОАТАТайсАТаАТавААаСАСАСАСТАТААТТСАО,СТОСТО АААТССАаАСТОАССАТСАСТААССОСАСААСТОСААСАСССААСТ ТТ СТТАААААТОААСАСТСТ
ССААДАСТОАТОАСАСАаССАасатТАСТАСТИТОССАСАСААсСааоАсатаасстттаАсСтТАСТОС ваССААваСАССАСТСОТСАСАИТСТОСТСА
ЗЕО ІО Ме 104
САСАТТаТОАТСАСАСАСТСОТОССТОСТОССТОССТИатТОатТСАатТАСаАСАСААаСИСТСАСТАТ
Зо пАаСтТасСААСТОСАСТСАСАаССТ ТП ТТАААтТааТАаСААТСААААСААСТАСТТОСССТОСТАСО
АССАСАААССАСОАСАСТСТОСТАААСТТСТасТАТАСТТТаСАТССАСТАССОСАТТСТОСОСТо
СсСТОАТСОСТТСАТАСССАСТОаСвАТСТОССАСАСАТТ ТСАСТОТТАССАТСАССАОСТИТаСАСОИ
СстТаААвАССТавСАСАТТАСТТСТатТСтТаСААСАТТттОааСАСТОСТОССОАССОТІсССсСТОасАСОИ
САССААДАСТасАААТСАААСОИС
ЗЕО ІО Ме 105
САапатаСАаастаААласАатсАсатостасстатавасаССсСтТСАСАвАаССтТатосСАТСА
САТаСАССОСТоТСАСОСТСТСАТТААССОССТАТИСТаТАААСТОСОСТТоСССАСССТоСАСОИ
ААдссатстасастаастаавААТОАТАТайсАТаАТавААаСАСАСАСТАТААТТСАО,СТОСТО
АААТССАСАСТОАССАТСАСТААССАСААСТОСААСАСССААСТ ПТ СТТААААДАТОААСАСТСТ
ССААдАСТОАТОАСАСАаССАасСтТАСТАСТОИТЕССАСАсСААлааааАСаИтАасСсСтТаАСТАСТОС ваССААСасСАССАСТОТСАСАСТСТОСТСАаСтТАаСАССААХСОаСССАТоОСаТСтТоСоосСтас
СсАСССТОСТоОСААСАЗССАССТОТОСОСОСССАСсАССсвасостТавсаСстасССтТааТСААСааАСТАСТ тоСоССОААССсСОсостаАссосТатоатавААСТоАсасаосстАсСсАХаоааСаТаСАСАССТТОС севестатТоСстТАСАСТоСТоАаСАСТСОТАСТОССТоАсССсАсСсотТастаАссатасссСтоСАССАС СсттевасСАСССАСАССТАСАТСТОСААСОаТаААТСАСААаСССАаСААСАССАдааТасАСААс
АААСТТаАаСССАААТСТТИТаАСААДААСТСАСАСАТАСССАССОСТИСССАССАССТОААСТОСТ свссавпАССаИаТСАаЙтсСТ ССС СоСССССАААДАСССААаСАСАСССТСАТаАТСТОССООАСС
СсСстТОАСаТСАСАТаСОТОСТОИтТавАССтТОАДаССАССААСАСССТОАааТСААСТТСААСТОаС тАсСатаслссасатасАааТаСАТААТаССААаАСААдАааСсСса,аСсаааАапАаСАСТАСААСАаС АСсССТАССОСТОтТОСТоАаСаТтоСтТСАССатТоСтТаСАССАХаоАСстТааСстТОААТаССААдасАСТАСА
АВТаСААВаТСТоСААСАААаСССтТоССАаСССССАТССАСААААССАТСТОСАААСССАДАСС сосАаССССпАвААССАСАсататТАСАСССТасссСССАТОССОСЯСАТИАССТОАССААСААССА сетоадесстАсСстасставТСАААаастСстТАТоССАасСсАСАТСЯСССТОСАСтТОоООАСАС
СсААТОСИСАсаССОапАСААСААСТАСААСАССАСОЯССТОССССТаСстТасАСтТоСвАсвастостт 5 СТТОСТСТАСАВСААДОаСтТоАССОатТапАСААлаАХаСсАсоатааСАаСАсаасААСаТСТТСТСАТОС тобатТаАТаСсАТаАдвасСтТСТасСАСААССАСТАСАСИСАСААаАаССстотоССстатстоСаватТА
АА
ЗЕО ІО Ме 106
САСАТТаТОАТСАСАСАСТСОТОССТОСТОССТОССТИатТОатТСАатТАСаАСАСААаСИСТСАСТАТ во пАдастаСААдатоСАаТСсАСвАаССТТТТАААТаСТАаСААТСААААаААСТАСТТОССССТасатТАСС
АССАСАААССАСОАСАСТСТОСТАААСТТСТасТАТАСТТТЕСАТССАСТАССОСАТТСТОСОСТо
ССТОАТСОСТТСАТАСССАСТОаСвАТСТОССАСАСАТТ ТСАСТОТТАССАТСАССАСТИИТтаСАСа
СстТаААвАССТавСАСАТТАСТТСТатТСтТаСААСАТТттОааСАСТОСТОССОАССОТІсССсСТОасАСОИ
САССААДАСТаайАААТСАААСОССАССсатТавСсТасСАССАТСТОТСТТСАТСТТСССОССАТСТОАТО АаСАСТТаАААТСТОСААСТОССТОТО ТТататасстасСтаААТААСТТСТАТСССАСаАсСАсИаСо
АААдаТАСАасаСтТасААсатТапАТААСаСССтТоСААтТоааСТААСТОССАаАсАСТаТСАСАСАСС даБАСАаСАдавАСАаСАССТАСАСССтТСАаСАасСАСССтТаАСсастаАаСАААаСАСАСТАСО
АСАААСАСАААСТСТАСсасстасСспААаИтСАСССАТСАСССоСТалаттсасСССаТСАСАААаАО
СсТТСААСАсСОоесАсАсатат
ЗЕО ІЮ Ме 107
СстТоСАаССсАсасасталсстосссатататасасоСсАсаАсоовастостассСсАасто соСстТаСАаССССАСААТОССССТоСАаСАТСТоАаСсСТТотТаСсААваАХхаСАсаватсАСсттаас
АаСАТСАСССАСАСАСТОССССОССсССсОСТаССОсссСсСсОСеССАТОСССТОССССССОбаСоСТ сАсоссаеассоесесостостостававасСсСАсесссСаССасСтТАСАСсОССсТасталассастасо тосбСбеоАдсосстаСасАасСссоесАасестасссстаслассссесетосАаСставАтТаАаСаСа сссавесадссасссавАСТІотТоаСтТАТОССТОСОСССАССсСсСООСсооасосваса,ассвасаА стассасаосеСсватТаСАССТоАсавАссЯСсессстстостассасстоссетотасаосстао соСАвасстовАтТОАСсТаССАаССССССАааАТСТОТСАСАааССтТоСОАСТОСОТСАТТТТОАА стасстосттсАдассассстаАсСсессСАсостотатаСАТТесттоСОпААсСссаоосСАсвас ббагатосстатоСавпАаТоСССССАТСАССАСТТАИСОвАААасСтТТоСтТоТТоСтТассссСАА сТсАвССССАТОСАСТСОТОСОСССТОСОСО,СтТасСАТССТСАССТАСАСАСАТОЯСТТСААСОИТСТ
ССАТСАТСТАТААССТСАСТО ТТСТаСТСТОСАССССССААСТОССТТОАСАсСтТатТАСастасА сслссттосАасосстассестасостассасостаєсєстастаататосевАссСсва7атстосто
АСтТаССААСТОСАСТОСТОСТОСОССОСАСОаСССтТОаАССТоСТастТОАСтТавАСАСААтТааССаАС пПТАСССТТСОАСТАСАДОасСАТОтТаАДаСсСАСассСАсаСТаОАССтТАСАССТОаССАТАТОСАТС таСАССААСАаСАаСТСААТаССАСТИИТСАСАТТОССААТСАТСАСАСТаАСТОССАААТОСТТТ сееТсАССсТавАТОССТаСОСОоСААаСсТастттатаАасатТОАСТоСАСТАТСТОСАСААСААСИСТ пататавдастотостТасСАСАССССАТСССАсСАсаАдаТТтстТоАсоАссСтаеесТавАааСАСА севлаасссХастостттосСсАаассттааСААтТасСсАаСсТатТАССАсасавАвАсаТсттсттас зо АаСАаСАаТатАСТТСАСААаСТаТСТАаСССАСАССАССАТСАТСАССАТ
ЗЕО ІЮ Ме 108 соССАаСсСсАавоевсастаАвАТСТОССТООСТОТаСОСоСсСАсосАСсСОвооеастоСстТаСССАОсСтТо соСстТаСАаССССАСААТОССССТоСАаСАТСТоАаСсСТТотТаСсААваАХхаСАсаватсАСсттаас
АдаСАТСААССАСАСАСТОССсСсСОоосСсастосса,асссссвесСсАссссссавассСССаОсСсСАТ з» сесоссоссасассстТАСТСТОасваСсССАсесосСаССОаСтТАСАСАСТОСТОАССОТаСО тостасасоесстаСсасАасСссасАасестасссстасаласоссасатоСАаСставАТаАаСОаСа сссавесадссасссесАСТІСоТССсТатеаастасаСссСАсссссаоесаосоАсаосвассА стТАСсСОЯСаССАСОСтТаСАССТоАСОоАсСсОСсесостотостассасюстостотасасстасо
СсСАваССсТовАТОАСТОССАИССССССАсасатоттСАсАССтотаАСстТавОаТСАТТТТОААС 430 тастосттсАаассаССсСтТОАсСасСсСсСАссстотатасСсаттесттосссАассстааоСАааОас селатосстатоСадааааТоСССССАТСАССАСТТАССОСАААЛаСТТ ОСТ оСТасСсСССАТО товасСсСсСАТаСАСТСОТОСОСТОТОСОСаСтТасАТСОСТОСАССТАСАСАСАТааСТТСААТаИтсто
САТСАТОТАТААССТСАСТОТТОТОССТоТаСсСАаСССасСААСТОССТТаАСАСТОаИтТАСсОаСтТасасА ссалсостосАасосотасалеастассстассассєтасстостастатавасАСССАСТСТТТОСТТ АСТаССААХОСОТОСОССТОСТОСТОСССОАСОсССсСТОАССТОСТООТааИастасАСАСААТОССИАС тПтТАСССТТСВАСТАСАСОАТатААаСсСсАаассСАааСТааоАССТАСАТСТИССАТАТОСИЯТО
ТАСАСОС,АСАаСАаСТСААТаССАСТИИТСАСАТТОССААТСАТСАСАСТаАСТОССАААТОСТТТ сваетосАасстаастосстававААлдаста7сттаталааТаАСТоСАаСАТСТавАСААСААСАСТ тпата,атавдасСсссСсСтТаААСАССССАТОССАСАаАаСАатТТТСсТоСАавАССАТООСТОаСАСаСССА пбААдаСССАаСстоСттоССсАаостааСААТассАаСсТасСАССАааоевАсАсасСттоттоо
АдВСАвСАатАТАСТТСАСАСААСТатстТАаСССАСАССАССАТСАТСАССАТ
ЗЕО ІЮ Ме 109 соССАаСсСсАавоевсастаАвАТСТОССТООСТОТаСОСоСсСАсосАСсСОвооеастоСстТаСССАОсСтТо соСстТаСАаССССАСААТОССССТоСАаСАТСТоАаСсСТТотТаСсААваАХхаСАсаватсАСсттаас 5 АССАТСААССАСАСАССТОСТСССОЯОСсССОстТеГссасосссвассАссссссвасоссСаасСсСАТ сесоссоессасессстТАСТСОТОСССосваСсССсАсеСсоссСаССаСтТАСАСАСТОСТОАССОСТаСО тостасасоесстаСсасАасСссасАасестасссстасаласоссасатоСАаСставАТаАаСОаСа сссавесадссасссесАСТІСоТССсТатеаастасаСссСАсссссаоесаосоАсаосвассА стТАСсСОЯСаССАСОСтТаСАССТоАСОоАсСсОСсесостотостассасюстостотасасстасо во сССсАшООССТОВАТОАСТОССАССССССССАсСаатсттСАаСАССттаАСстТаваТСАТТТТОААС тастосттсда,асса,ассстАасСсассСАа,ассттатасАтаесттосспвАаа,асс,атаасСАа,аас
САДатооСстТаТатоСсАасаАаТССССССАТСАССАСТТАаСОапАААаст ост оСТассссСАТаА тсааССССАТаСАСТОТОСОСТОТОСОаСТасСАТОСТСАССТАСАЧАЧАТааСТТСААТИаТтСтТо
САТСАТатТАТААССТСоАСТО ТПоТОСОТотТапАаСССАСААСТоССттадСАаатаТАСастасАс САватссАассатасаа,астассстассаєсєтасстстастатавадвАСССАаТСТТОСтТТАС таСсдяддатасастстостасассАасассстаАсстсєтаастаст тапАпАСААтТааСААСТТ тТАСССТТССаАСТАСАаССсАТатАласСА,аассбАаваставаАССтТАСАТСТаССАТАТССИатоСтТА сАдаппАСАаСАасСТСААТасССАСТаТСсАСАТТОаСААТСАТСАСАИТаАСТОССАААТОСТТТОС атсАасстасстсстасасА;лдастаєттатававатаАСТСАасСАТСТапАСААСпААСаТсттТ статавдасСоССстТаААСАССССАТСССАпАас,саАдаттоТсА,саАасСсатаастасАсассСАа вАДаСсоСАастосттосСАа,ассттаасСААтТасСАаасТасСАССАаассасАасА,аастсттааА
ССАССАСТАТАСТТСАСАСААСТаТаТтСсТАаСССАСАССАССАТСАТСАССАТ
ЗЕО ІЮ Мо 110 яатасастасАХаСТасСАТСАТСОСТОаТТоОСТОСТаваССАССЯаСтТАСССсавАа,аТасСАСАСС
ЗЕО ІЮ Мо 111
АТаСААТСАСАСАСССАааТоСТсАтТаТаттсопсотасттасватТАаттастасстатасСА
ЗЕО ІЮ Мо 112
Атассастас тастастаст асссостаста тасабАа,сава састАаст
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 ГЛАКСОСМІТКЛАЙН ІНТЕЛЛЕКТУАЛ ПРОПЕРТІ ДИВЕЛОПМЕНТ ЛІМІТЕД «120» Анти-І А(-3 зв'язуючі білки -1305 РВб5397Р -1605 112 «170» Програмне забезпечення Раїепінп мегзіоп 3.5 «-2105» 1 «2115 17 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ7, СОМ (визначення за системою нумерації Караю «400» 1
І уз бег бег Сп Зегі еи І еи Авп Рго 5ег Авп Сп Гуз Авп Туг І еи 1 5 10 15
Аа «2105 2 «2115 7 «212» білок «213» мишачий «4005» 2
Рпеє Аа 5ег Тнг Аго Агр 5ег 1 5 бо -2105» З «2115» 9 «212» білок «213» мишачий 65
«4005 З
Ї ем Сп Нів Рне Слу Тнг Рго Рго ТнНг 1 5 «210» 4 «Р115» 114 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» НБІ7, МІ «400» 4
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї
Зо 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80 35
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95 40
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110 45 Гуз Ага «210» 5 «2115» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ7, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 5
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су бо 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тиг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо 65
Зег Азп СіІп Гуз Авп Туг І єи Аа Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Су Гуз
35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег Тнг Агу Азр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Зо
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105» 6 «2115 5 «212» білок «213» мишачий «400» 6
Аа Туг Су Маї Азп 1 5 -2105 7 60 «2115 16 «212» білок «213» штучна послідовність «220» 65 «223» Н5БІ7, СОКНаІ (визначення за системою нумерації Караїю «4005 7
Мей! Пе Тгр Азр Авр Су Зег Тиг Азр Туг Авр 5ег Аа І єи І ув бег 1 5 10 15 «-2105» 8 «2115 8 «212» білок «213» мишачий «4005» 8 си Спу Азр Маї Аа Рне Азр Туг 1 5 «-2105» 9 «2115» 116 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ7, МН «4005» 9
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу І еи Ма! І уз Рго бег Сі 1 5 10 15
Зо
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Суз Тиг Ма! Зег Су Рне 5ег І еи Тпг Аа Туг 20 25 Зо сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Сіу Гуз СПУ Геи Сім Тр Пе 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 50 55 бо
Зег Агоу Ма! Тнг Пе Зег Ма! Авр Тнг Зег Гуз Авп СіІп РНе з5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНАг І еи Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег Зег 115 -2105 10 бо «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» 65 «223» Н5БІ7, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 10
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи Зег І еи Тиг Суз Тнг Маї Зег Спу Рне 5ег Геи Тпг Аа Туг 20 25 Зо сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Су І еи Спи Тгр Пе 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу бег ТНг Азр Туг Авр 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240 бо
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255 65
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гу ТАг Пе 5ег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Зо
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг Тиг Рго Рго Маї І еи Авр бег Азр 385 390 395 400
Сну бег Рпе Ре Геи Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Авр І уз Зег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сл Аа ГГ еи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105 11 «211» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н1І17, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 11
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15 бо
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо 65 Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Зо сп бЗег Сіу Авп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сім Сп Авр Зег І уз Азр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «-2105 12 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» НІ117, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 12
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15 60 ТигГеи ЗегІ еи Тпг Суз Тиг Ма! Зег Су Рне 5ег І еи Тпг Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Іе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Спу І еи Си Тгр Пе 65 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140
Ма! Гуз Азр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тиг Маї бег Тр Авп бег Су 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег
Зо 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз Тнг Ніз ТНг 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си І еи І еи Спу Спу Рго бег Ма! Рпе 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Ага Тнг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285 бо
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо 65 Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр Геи Авзп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго СіІп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авп Спу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег Ре РнНе І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Авр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Зо Авп Нів Туг Тнг Сп І уз 5ег і еи Зег І еи 5ег Рго ау Гуз 435 440 445 -2105 13 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 4717, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 13
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60 60 Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 65 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агд Тпг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Ріє Пе Ре Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз
Зо 210 215 220 «210» 14 «Р11» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 4717, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 14
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Маї Зег Суз І уз Аа бЗег Су Рпе 5ег І еи ТНг Аа Туг 20 25 Зо сту Ма! Азп Тгр Маї Аго Сп Аа Рго Спіу Сіп С1у І еи Сім Тгр Меї 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Тиг Аа Азвр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї бо 65 70 75 80
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95 65
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї
100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз Тнг Ніз ТНг 210 215 220 0)
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Ага Тнг Рго 245 250 255 си Ма! Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр Геи Авзп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 З30 335 60 І уз Аа Гуз Слпу Сп Рго Ага Спи Рго Сіп Маї Туг ТНг І еи Рго Рго 340 345 З50
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 65 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авп Спу 370 375 380 сп Рго Спи Авп Авзп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї Г еи Авр Зег Азр 385 390 395 400 ау бег Ре РнНе І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Авр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тиг Сп І уз Зег І еи бег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «-2105 15 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» На 7, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 15
Зо
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Нів Рпе Су Тнг Рго Рго Тпг Рпе Сіу СіІп Спіу Тиг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр бо 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140 65
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи
145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105» 16 «Р11» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Наї|7, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 16
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Суз Тиг Ма! Зег Су Рне 5ег І еи Тпг Аа Туг 20 25 Зо су Маї Авп Тгр Іе Ага Сіп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Си Тр Гей 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Ага І єи Тнг Пе Зег Гуз Авзр Авп 5ег Гуз Азп Сп Маї Зег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125 бо
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 65 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Ссіи Рго І уз Зег Сув Авр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Ага Тнг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
Зо
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Ага Спи Си Сп Туг Азп бег Тпг Туг Агу Маї Ма! Зег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр Геи Авзп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго СіІп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авп Спу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр бо 385 390 395 400 ау бег Ре РнНе І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Авр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 65 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз
420 425 430
Авп Нів Туг Тиг Сп І уз Зег І еи бег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105» 17 «2115» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41117, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 17
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи Геи Маї Туг Ріє Аа 5ег ТНг Аго Агр 5ег Слу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175 бо
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 65 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 -2105 18 «Р11» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41117, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 18
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Маї Зег Суз І уз Аа бЗег Су Рпе 5ег І еи ТНг Аа Туг 20 25 0) су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сіп Аа Рго слу Сп СПУ Ї еи СМ Тгр Меї
З5 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 0) 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Тиг Аа Азвр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175 бо
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 65 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї ем Рне Рго Рго І уз Рго І уз Азр Тнг Геи Ме! Пе 5ег Аго Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр І еи Авп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гу ТАг Пе 5ег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400
Сну бег Рпе Ре Геи Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Авр І уз Зег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 бо «-2105» 19 «2115 220 «212» білок 65 «213» штучна послідовність «220»
«223» Н2І7, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 19
Авр Пе Сіп Меї Тпг Сіп Зег Рго Зег 5ег І єи 5ег АІа 5ег Ма! Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе
Зо 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160 сп бЗег Сіу Авп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сім Сп Авр Зег І уз Азр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 бо «-2105» 20 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність 65 «220» «223» Н2І7, важколанцюговий гуманізований конструкт
«4005» 20
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Суз Тиг Ма! Зег Су Рне 5ег І еи Тпг Аа Туг 20 25 0) сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Су І еи Спи Тгр Пе 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег І уз Азр Авп зег І уз Азп СіІп Ма! Зег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110 0)
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз Тнг Ніз ТНг 210 215 220 бо Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Ага Тнг Рго 65 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
Гуз Рне Авп Ттгр Туг Ма! Азр Су Маї Спи Ма! Ні Авп Аа Гуз ТАг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр Геи Авзп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго СіІп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Авр Сім І єи Тпг І ув Азп Сп Маї Зег ем Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авп Спу
Зо 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег Ре РнНе І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Авр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз 5ег і еи Зег І еи 5ег Рго ау Гуз 435 440 445 «-2105 21 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41317, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 21
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су бо 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо 65
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув
35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Зо
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105» 22 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» .41317, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 22
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15 бо
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Спу Тиг Ре 5ег Аа Туг 20 25 Зо 65 су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сіп Аа Рго слу Сп СПУ Ї еи СМ Тгр Меї 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Тиг Аа Азвр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160 0)
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Ага Тнг Рго 245 250 255 си Ма! Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Сту Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг бо 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо 65
Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр І еи Авп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув
305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авзп Спіу 370 375 380 сп Рго Спи Авп Авзп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї Г еи Авр Зег Азр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Зо
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «-2105 23 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н/717, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 23
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп 5егіІ єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5ег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60 бо
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80 65
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Нів Рпе Су Тнг Рго Рго Тпг Рпе Сіу СіІп Спіу Тиг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зо
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «210» 24 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н717, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 24
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Су Тиг Ма! Зег Су Спіу Зег Пе бег Аа Туг 20 25 Зо сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Су І еи Спи Тгр Пе 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 50 55 60 бо
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80 65 Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Ссіи Рго І уз Зег Сув Авр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Ага Тнг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Ага Спи Си Сп Туг Азп бег Тпг Туг Агу Маї Ма! Зег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єи Ніз Сп Агр Тр Геи Авзп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335 бо
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго СіІп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 З50 65
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сци Зег Авп Спу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег Ре РнНе І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Авр І уз бег Ага Тр 405 а410 415
Сіп Сп Су Авп Маї Ріє 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І еи Нів 420 425 430
Авп Нів Туг Тиг Сп І уз Зег І еи бег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105» 25 «211» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 4017, легколанцюговий гуманізований конструкт
Зо «4005 25
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго 5ег 5ег І єи бег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп СіІп Гуз Авп Туг І єи Аа Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Су Гуз 35 40 45
Аа Рго І уз І єи Геи Маї Туг Ріє Аа 5ег ТНг Аго Агр 5ег Слу Маї 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 50 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95 55
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110 бо
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125 65 Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105 26 «Р11» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 4017, важколанцюговий гуманізований конструкт
Зо «400» 26
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Спу Тиг Ре 5ег Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сіп Аа Рго слу Сп СПУ Ї еи СМ Тгр Меї 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Тиг Аа Азвр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80 50
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95 55
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110 60 Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 65 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І єи Тнг Зег Сіу Маї Ніз Тпг Рпе Рго Аа Ма! Геи Сп Зег 5ег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 су Тнг сп Тнг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів І уз Рго Зег Авп ТАг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Си Геи Гей Спу Су Рго бег Ма! Рне 225 230 235 240
Ї ем Рне Рго Рго І уз Рго І уз Азр Тнг Геи Ме! Пе 5Зег Аг ТНпг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ні Си Авр Рго Спи Маї
Зо 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Маї Ма! бег Ма! 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гуз Тнг Пе 5ег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380 бо
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 65 Сну бег Рпе Ре Геи Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Авр І уз Зег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105» 27 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» НОЇ 7, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 27
Авр Пе Сіп Меї Тпг Сіп Зег Рго Зег 5ег І єи 5ег АІа 5ег Ма! Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тниг Пе Тнг Суз І ув Зег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Рго 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув
Зо
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 60 35
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80 40 Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 45 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125 50
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140 55
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160 бо сп бЗег Сіу Авп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Сім Сп Авр Зег І уз Азр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 65 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «-2105 28 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» НОЇІ7, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 28
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Су Тиг Ма! Зег Су Спіу Зег Пе бег Аа Туг 20 25 Зо сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Су І еи Спи Тгр Пе
Зо су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 60 35 Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 40 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110 45
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125 50
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 55 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег бо 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег 5ег І ей 180 185 190 65 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг
195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агзр І уз Тиг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Ме! Пе Зег Ага Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Нів Авп Аїа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Авр Тгр Геи Авп Су Гуз Сім Туг Гуз Сув 305 310 315 320 0)
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Спи Рго Сіп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго 340 345 З50
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 зЗ80
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430 бо Авп Ні Туг Тнг Сп І уз 5егіІ еи Зег І еи Зег Рго ау Гуз 435 440 445 «2105» 29 65 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність
«223» Н1І11, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 29
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Зо
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агд Тпг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Ріє Пе Ре Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз бо 210 215 220 «2105» 30 «211» 446 65 «212» білок «213» штучна послідовність
«223» Н1І11, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 30
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Суз Тиг Ма! Зег Су Рне 5ег І еи Тпг Аа Туг 20 25 Зо сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Су І еи Спи Тгр Пе 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Зо Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тиг Зег Су Су Тиг Аа Аа І єи Слу Суз І єи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп бег бег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 су Тнг сп Тнг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГІ ув Рго Зег Авп ТАг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220 бо
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Гей Геи Спіу Спіу Рго бег Ма! Рне 225 230 235 240 65
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Агр Маї 5ег Ні Си Агвр Рго Сі Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Маї Ма! бег Ма! 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сіш Гуз Тнг Пе бег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
Зо
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380 сп Рго Спи Авп Авзп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї Г еи Авр Зег Азр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «-2105 31 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ1, легколанцюговий гуманізований конструкт -4005 31 бо
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15 65 Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Зо Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105» 32 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ1, важколанцюговий гуманізований конструкт «-4005 32 60 Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Суз Тиг Ма! Зег Су Рне 5ег І еи Тпг Аа Туг 65 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Іе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Спу І еи Си Тгр Пе
З5 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи 5ег Зег Ма! Тнг Ага Аа Агр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгтр Азп Зег Су
Зо 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго Зег бег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Ссіи Рго І уз Зег Суз Агр Гуз Тпг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТПг І єи Меї Пе Зег Ага Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270 бо
І ув Рне Азп Тр Туг Маї Ар Слу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285 65 Гуз Рго Ага Спи Си Сп Туг Азп бег Тпг Туг Агу Маї Ма! Зег Маї 290 295 Зоо в2
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
І уз Аіа Гуз Слпу Сп Рго Аго Сіши Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415
Сіп Сп Су Авп Маї Ріє 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І еи Нів 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105» 33 «211» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 4711, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 33
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45 60 Аа Рго І уз І єи Геи Маї Туг Ріє Аа 5ег ТНг Аго Агр 5ег Слу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Нів Рпе Су Тнг Рго Рго Тпг Рпе Сіу СіІп Спіу Тиг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег
Зо 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105» 34 «Р11» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 4711, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 34
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Маї Зег Суз І уз Аа бЗег Су Рпе 5ег І еи ТНг Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сіп Аа Рго слу Сп СПУ Ї еи СМ Тгр Меї 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз бо 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Тиг Аа Азвр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80 65
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа
85 90 95
Агу Сі Спу Азр Маї Аіа Рне Агр Туг Тгр Су Сіп Су ТНг ГГ еи Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тиг Зег Су слу Тиг Аа Аа І єм Стіу Суз І єи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тнг Рне Рго Аа Маї І еи Сіп Зег бЗег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 су Тнг сп Тнг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Ніз І уз Рго Зег Авп ТАг 195 200 205 0)
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сі І еи Гей Спу Су Рго бег Ма! Рне 225 230 235 240
Ї ем Рне Рго Рго І уз Рго І уз Азр Тнг Геи Ме! Пе 5Зег Аг ТНпг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Ма! Ма! Авр Маї Зег Ніз Си Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Маї Маї 5ег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 З10 315 320 60 І уз Маї Зег Авп Гуз Аа І єи Рго Аа Рго Пе Спи Гу ТАг Пе 5ег 325 З30 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 65 340 345 З50
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105 35 «211» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41111, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 35
Авр Пе Сіп Меї Тпг Сіп Зег Рго Зег 5ег І єи 5ег АІа 5ег Ма! Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 60 50
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80 55 Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе бо 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125 65
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп
130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп Су І еи ег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «2105» 36 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41111, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 36
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15
Зег Маї Гуз Маї Зег Суз І уз Аа бЗег Су Рпе 5ег І еи ТНг Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сіп Аа Рго слу Сп СПУ Ї еи СМ Тгр Меї 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 60 50 Зег Агоу Маї Тнг Пе Тиг Аа Азвр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 55 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110 бо
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Ре Рго І єи Аа 115 120 125 65
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тниг Ма! Зег Тгтр Авп 5ег Су 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Ма! Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Сім Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз ТНиг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Ме! Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255 0)
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Ріє Азп Ттгр Туг Ма! Ар Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
Гуз Рго Ага Спи Си Сп Туг Азп бег Тпг Туг Агу Маї Ма! Зег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 З30 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 З50
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу бо 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 65 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр
405 а410 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «-2105 37 «211» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41311, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 37
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зо Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 35 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80 40
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95 45
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Ре Стпу Сп Спу ТНг Гуз Гей Спи Пе 100 105 110
І уз Агд Тпг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Ріє Пе Ре Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І єи 145 150 155 160 бо
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175 65
Зег Тиг Туг Зег І еи бег Зег ТНг І єи Тнг Геи Зег Гуз Аа Агзр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпєе Азп Ага Спіу Сім Сув 210 215 220 «210» 38 «Р11» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 41311, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 38
Сп Маї Сіп І еи Маї Сіп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Су Зег 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Спу Тиг Ре 5ег Аа Туг 20 25 0) су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго слу Сп СПУ Ї еи СІМ Тр Меї 0) 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Бе! Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Аг Ма! Тнг Пе Тиг Аа Авр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Сіу Сп Спу ТНАг І еи Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг Ага Аа І єи Сту Суз І єи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160 бо
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ніз Тнг Рне Рго Аїа Маї І еи Сіп Зег бЗег 165 170 175 65 С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Ніз І уз Рго Зег Авзп ТНАг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си І еи І еи Спу Спу Рго бег Ма! Рпе 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 З30 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 З50
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 зЗ80 сп Рго Спи Авп Авзп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї Г еи Авр Зег Азр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а 415 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430 бо
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 65 «2105» 39 «2115 220
«212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» Н?7І1, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 39
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп
Зо 85 90 95
Нів Рпе Су Тнг Рго Рго Тпг Рпе Сіу СіІп Спіу Тиг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Сіу Тпг Ага бег Маї Ма! Суз І еи Геи Азп Авп 130 135 140
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр І уз Ма! Азр Авп Аа І еи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Си бег Ма! Тиг Сім Сп Авр Зег Гуз Ар 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сип Спу Геи Зег 195 200 205 бо
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 65 «-2105» 40 «211» 446 «212» білок
«213» штучна послідовність «223» Н711, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 40
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Су Тиг Ма! Зег пу Спіу Зег Пе бег Аа Туг 20 25 Зо сту Маї Азп Тгр Пе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Су І еи Спи Тгр Пе 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авр Зег Аа Г єи І уз 50 55 60
Зег Агоу Маї Тнг Пе Зег Маї Авр Тпг Зег Гуз Азп Сп РНе 5ег І еи 65 70 75 80
Гуз Геи бег Зег Ма! Тиг Аа Ага Азр Тнг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Зо
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Су Рго 5ег Маї Ре Рго І єи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп бег Су 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Ма! Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205 60 І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз бЗег Сув Авр Гуз ТНг Нів ТАг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 65 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255 си Ма! Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї
Зо 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415
Сіп Сп Су Авп Маї Ріє 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І еи Нів 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «210» 41 «2115» 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 49011, легколанцюговий гуманізований конструкт бо «400» 41
Авр Іе Сп Меї Тнг СіІп бег Рго бег бегГеи 5ег Аа бег Ма! Су 1 5 10 15 65
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу
20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Спу Тиг Азр Рпе Тпг єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Нів Рпе Су Тнг Рго Рго Тпг Рпе Сіу СіІп Спіу Тиг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї Рне Пе Рпе Рго Рго 5Зег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Зо
Рне Туг Рго Аго Сім Аа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Ма! Авр Азп Аа І єи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег І еи бег 5ег ТНг І єи Тнг І єи Зег Гуз Аа Агр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпєе Азп Ага Сіу Сіи Сув 210 215 220 «210» 42 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» 49011, важколанцюговий гуманізований конструкт бо «400» 42
Сп Маї Сіп І еи Ма! СіІп бег Сіу Аіа Спи Маї Гуз І уз Рго Спу 5ег 1 5 10 15 65
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Спу Тиг Ре 5ег Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго слу Сп Сіу Гей Спи Тгр Меї
З5 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Аг Маї Тнг Пе Тиг Аа Авр І уз бег ТНг Зег ТНг Аа Туг Меї 65 70 75 80
СИМ Ї еи Зег 5ег І еи Агу бЗег Си Авзр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр СУ Сіп Спу ТНАг І еи Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тиг Зег слу Спу Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І єи 130 135 140 0) ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тнг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Ніз І уз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї ем Рне Рго Рго І уз Рго І уз Азр Тнг Геи Ме! Пе 5Зег Аг ТНпг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї бо 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285 65
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї
290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 350
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415
Зо сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «210» 43 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» НОІ1, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 43
Авр Пе Сіп Меї Тпг Сіп Зег Рго Зег 5ег І єи 5ег АІа 5ег Ма! Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тнг Пе Тнг Суз І уз бЗег Зег Сп Зег І єи Геи Авп Спіу 20 25 Зо
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Гув 35 40 45 бо
Аа Рго І уз І єи І єи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Авр Зег Спу Маї 50 55 60 65
Рго бег Ага Рпе бег Сіу Зег Су Зег Сіу Тиг Азр Ріє Тпг І єи Тпг 65 70 75 80
Пе бег Зег ГГ еи Сп Рго Спи Авр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз І еи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Рне Стпу Сп пу ТАг І уз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125
Спи Сп І єи Гуз бег Сіу Тпг Ага 5ег Маї Ма! Суз І еи ГГ еи Авзп Авп 130 135 140
Рнпе Туг Рго Аг Сл Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Ма! Агр Авп Аа І єи 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр 5ег І уз Азр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190
Зо сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сіи Маї Тнг Нів Сип Спу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «210» 44 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» НОЇІ1, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 44
Сп Маї Сіп Геи Сп Спи Зег Спу Рго Слу ГГ еи Ма! Гуз Рго бег Си 1 5 10 15
ТигГеи ЗегІ еи Тпг Су Тиг Ма! Зег Спу Спіу Зег Пе бег Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Азп Тгр Іе Ага Сіп Рго Рго Су І уз Спу І еи Си Тгр Пе 35 40 45 бо су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Авр Туг Авп Зег Аа І єи І уз 50 55 60 65 Зег Агу Ма! ТНиг Пе Зег Маї Ар Тнг Зег Гуз Авп Сп Рпе 5егі еи 65 70 75 80
Гуз Геи бег Зег Ма! Тиг Аа Аа Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз Аа 85 90 95
Агу Сім слу Азр Маї Аіа Рне Азр Туг Тгр Су СіІп Су ТНг Ге Маї 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аіа Зег Тпг Гуз Су Рго 5ег Маї Рне Рго І єи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СПУ 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег Зег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Ма! Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190
Зо ау Тнг ап Тнг Туг Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг 195 200 205
Ї уз Маї Азр Гуз Гуз Маї Си Рго Гуз Зег Сув Агр Гуз Тнг Нів ТНг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Геи Гей Спу Су Рго Зег Ма! Ре 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї Зег Ніз Сі Агр Рго Си Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Ма! Ма! бег Маї 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 З10 315 320 бо
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сі Гуз Тнг Пе Зег 325 330 335 65
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 З50
Зег Агу Азр Си Геи ТАг Гуз Авп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365
І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400
Сну бег Рпе Ре Геи Туг Зег Гуз Геи Тпг Маї Авр І уз Зег Ага Тр 405 410 а15 сп Сп Спу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І єи Ніз 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «210» 45 «2115 106 «212» білок
Зо «213» людина «4005» 45
Тнг Маї Ага Аа Рго 5ег Маї Рне Пе Рне Рго Рго Зег Азр Спи Сп 1 5 10 15
Ї єм Гуз Зег Спу ТНг Ага Зег Маї Маї Суз І еи І єи Авп Азп Ріє Туг 20 25 Зо
Рго Ага Сім Аїа І уз Маї Сіп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сп бег 35 40 45 сту Авп 5ег СіІп Сіи бег Ма! Тиг Сім Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг 60 50 Туг Зегі єи бег 5ег ТНг І еи Тнг ГГ еи Зег Гуз Аа Авр Туг Спи Гув 65 70 75 80
Ні Гуз Маї Туг АІа Суз Сіи Ма! Тнг Нів Сп Су Геи бЗег Зег Рго 55 85 90 95
Маї Тиг Гуз Зег Рпе Авп Аго Спіу Сім Суз 100 105 бо «210» 46 «2115» 330 «212» білок 65 «213» людина «400» 46
Аа Зег Тпг Гуз Суу Рго 5ег Ма! Рне Рго І єи Аїа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15
Зег Тиг Зег Спіу СпІу Тнг Аа Аїа І єи Сіпу Суз І еи Ма! Гуз Агр Туг 20 25 Зо
Рпе Рго Сі Рго Маї Тиг Маї Зег Ттр Азп 5ег Су Аа І єи ТНг Зег 35 40 45 сту Маї Ні Тниг Рне Рго Аа Маї І еи Сп Зег Зег Спу Геи Туг Зег 50 55 бо
Ї ем Зег 5ег Ма! Ма! Тиг Маї Рго бег Зег Зег І єи Сіу ТАг Сп ТНг 65 70 75 80
Тут Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Азп ТНг І уз Маї Азр Гуз 85 90 95
І уз Ма! Спи Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тпг Ні Тниг Суз Рго Рго Суз 100 105 110
Рго Аа Рго Си ГГ еи І еи Слпу Слпу Рго бег Маї Рпе Г еи РНе Рго Рго 115 120 125
І уз Рго Гуз Агр Тпг Геи Меї Пе 5ег Агоу Тнг Рго Сіи Ма! Тиг Суз 130 135 140 ма! Ма! Ма! Азр Маї Зег Ніз Си Авр Рго Сім Ма! Гуз Рне Авп Тгр 145 150 155 160
Туг Маї Азр Су Ма! Си Маї Ні Авп Аїа І уз ТНг І уз Рго Ага Сіш 165 170 175
Спи сп Туг Азп 5ег Тпг Туг Ага Маї Ма! бег Ма! І єм Тнг Ма! І еи 180 185 190
Ні Сп Авр Тр І єм Авп Су Гуз Сім Туг Гуз Суз І уз Ма! бег Авп 195 200 205
І уз Аа Г еи Рго Аїа Рго Іе Спи Гув Тнг Пе Зег І уз Аа Гуз Су 210 215 220
Сп Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг Тнг І єи Рго Рго бег Агу Агр Си 225 230 235 240 бо
Ї еи Тиг Гуз Авп СіІп Маї ЗегГеи Тиг Суз І еи Ма! Гуз Спу Ре Туг 245 250 255 65
Рго бег Агр Іе Аа Маї Сіи Тгтр Сім Зег Азп Сіу Сп Рго Си Авп 260 265 270
Авп Туг Гуз Тпг Тнг Рго Рго Маї Геи Агвр Зег Авзр Су бег Рпе Ріє 275 280 285
Ї ем Туг Зег І уз І еи Тиг Маї Азр Гуз бег Аго Тр СіІп Сп Спу Авп 290 295 Зоо
Маї Рне 5ег Сув Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І єи Ні Авп Ніз Туг ТАг 305 310 315 320
Стпп Гуз Зегі єи бег І єм бег Рго Сіу Гуз 325 330 «210» 47 «2115 116 «212» білок «213» мишачий «400» 47
Сп Маї Сіп Ї еи Гуз Спи Зег Спу Рго Су ГІ еи Маї Аа Рго 5ег Сп 1 5 10 15
ЗегіІ еи Зег Пе Тпг Су Тиг Ма! Зег Спу Рне 5егГеи Тпг Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Авп Тгр Маї Ага Сіп Рго Рго слу Гуз СИУ Гей Спи Ттр Гей 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Ага І єи 5ег Пе Зег І уз Авр Авп 5ег Гуз 5ег Сп Маї РНе І єи 65 70 75 80
І уз Меї Авп 5ег ГГ еи Сп ТНг Азр Авр Тпг Аа Ага Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сі Спу Азр Маї Аіа Рне Агр Туг Тгр СіуУ Сіп Су ТНг ТНг Гей 100 105 110
ТНг Маї Зег 5ег 115 «-2105» 48 «Р115» 114 (516) «212» білок «213» мишачий «4005» 48 65 Авр Пе Маї Меї Тиг Сп бег Рго 5бег Зег І еи Аа Ма! 5ег Ма! Спу 1 5 10 15 стіп Гуз Маї ТНиг Меї Зег Сув Гув бег Зег СіІп 5ег І еи ГГ еи Авп Су 20 25 Зо
Зег Азп СіІп Гуз Авп Туг І єи Аа Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу СіІп 35 40 45
Зег Рго І уз І еи І еи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Азр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго Азр Ага Ре Пе Сту Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр РНе Тнг І еи ТНг 65 70 75 80
Пе Зег Зег Маї Сп Аа Спи Ар Ге Аа Азр Туг Рне Суз І єи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Рпе Спіу Спу Спу ТАг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
Гуз Ага «-2105» 49 «211» 446 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» |ІМР7З1, важколанцюгова послідовність «400» 49
Сп Маї Сіп Ї еи Гуз Спи Зег Спу Рго Су ГІ еи Маї Аа Рго 5ег Сп 1 5 10 15
Зегі єи Зег Пе Тпг Су Тиг Ма! Зег Спу Рпе Зег І еи Тпг Аа Туг 20 25 Зо су Ма! Авп Тгр Маї Ага Сіп Рго Рго слу Гуз СИУ Гей Спи Ттр Гей 35 40 45 су Ме! Пе Тгр Азр Авр Слу Зег Тиг Азр Туг Авп 5ег Аа І еи І уз 50 55 60
Зег Ага І єи 5ег Пе Зег І уз Авр Авп 5ег Гуз 5ег Сп Маї РНе І єи 65 70 75 80 60 І уз Меї Авп 5ег ГГ еи Сп ТНг Азр Авр Тпг Аа Ага Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Агу Сі Спу Азр Маї Аіа Рне Агр Туг Тгр СіуУ Сіп Су ТНг ТНг Гей 65 100 105 110
Тнг Маї Зег 5ег Аа бег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Ма! Рне Рго І еи Аа 115 120 125
Рго бег 5ег І уз Зег Тпиг Зег Спу Су Тиг Аа Аа І єи Спу Суз І еи 130 135 140 ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи Рго Маї Тиг Маї 5ег Тгр Авп бег Спу 145 150 155 160
Аа І еєи Тнг Зег Суу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї І еи Сп Зег бЗег 165 170 175
С.У Геи Туг Зег І еи Зег бег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 180 185 190 су Тнг сп Тнг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів І уз Рго Зег Авп ТАг 195 200 205
І уз Ма! Авр Гуз Гуз Маї Сім Рго І уз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Нів ТАг 210 215 220
Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Гей Гей С1іу Спіу Рго бег Ма! Рне
Зо 225 230 235 240
Ї еи Ріє Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І єи Меї Пе Зег Агу Тиг Рго 245 250 255
Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 5ег Ні Си Авр Рго Спи Маї 260 265 270
І ув Рне Азп Тр Туг Ма! Азр Слу Маї Спи Маї Ніз Авп Аа Гуз ТНг 275 280 285
І ув Рго Ага Спи Спи Сп Туг Азп Зег Тнг Туг Аг Маї Ма! бег Ма! 290 295 Зоо
Ї еєи Тиг Маї І єм Ніз Сп Агр Тгр Геи Авп Слу Гуз Сім Туг І уз Суз 305 310 315 320
І уз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Рго Аїа Рго Іе Сіш Гуз Тнг Пе бег 325 330 335
Ї уз Аа І уз Спу Сп Рго Агу Сім Рго Сіп Маї Туг Тнг ГГ еи Рго Рго 340 345 350 бо
Зег Агу Ар Си Геи ТАг Гуз Авзп СіІп Маї Зег І еи Тнг Суз І єи Маї 355 360 365 65 І уз Сіу Ріє Туг Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Авзп Спіу 370 375 380
Сп Рго Си Авп Авп Туг Гуз ТАг ТАг Рго Рго Маї І еи Агр бег Агр 385 390 395 400 ау бег РНе Рне І єи Туг бег І уз Геи Тнг Маї Азр І уз бег Ага Тр 405 а410 415
Сіп Сп Су Авп Маї Ріє 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа І еи Нів 420 425 430
Авп Нів Туг Тнг Сп І уз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Су ГГ ув 435 440 445 «2105» 50 «2115 220 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» |ІМР7З1, легколанцюгова послідовність «4005 50
Авр Пе Маї Меї Тиг Сп бег Рго 5бег Зег І еи Аа Ма! 5ег Ма! Спу 1 5 10 15 0)
Сіп Гуз Маї Тнг Меї Зег Сувз Гув бег Зег Сп 5ег І еи І еи Авп Су 20 25 0)
Зег Азп ап Гуз Азп Туг Г ем Аа Тр Туг СіІп Сп І уз Рго Сіу Сп
З5 40 45
Зег Рго І уз І еи І еи Маї Туг РНе Аа 5бег ТНг Агу Азр Зег Спу Маї 50 55 60
Рго Азр Ага Ре Пе Сту Зег Сіу Зег Сіу Тиг Азр РНе Тнг І еи ТНг 65 70 75 80
Пе Зег Зег Маї Сп Аа Спи Ар Ге Аа Азр Туг Рне Суз І єи Сп 85 90 95
Ніз Рпе Су Тнг Рго Рго Тиг Рпе Спіу Спу Спу ТАг Гуз Геи Спи Пе 100 105 110
І уз Агу Тнг Маї Аїа Аа Рго Зег Маї РНе Пе Рпе Рго Рго бег Азр 115 120 125 60 Спи Сп І єи Гуз бег Су ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Геи Авзп Авп 130 135 140
Рнпе Туг Рго Аг Сл Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Ма! Агр Авп Аа І єи 65 145 150 155 160
Сіп бЗег Спу Авп бег СіІп Сіи Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 165 170 175
Зег Тиг Туг Зег еи Зег Зег ТНг І еи Тнг І еи Зег І уз Аіа Авр Туг 180 185 190 сім Гуз Нів І уз Ма! Туг АІа Суз Сім Маї Тиг Нів Сп слу І еи Зег 195 200 205
Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Ріє Авзп Ага Спіу Сім Суз 210 215 220 «-2105 51 «2115» 417 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» послідовність рекомбінантного людського білка ГГ Ас-3-ЕСО-Нівзб «4005 51
Ї ем Сп Рго Слу Аа Спи Ма! Рго Маї Ма! Тгр Аа Сіп Ст Спу Аа 1 5 10 15
Зо
Рго Ага Сп І еи Рго Суз Зег Рго ТА Пе Рго І еи Сп Авр Геи бег 20 25 Зо
Ї ен Г ем Аго Ага Аїа Слу Маї Тпг Тгтр ап Нів Сіп Рго Авр Зег Спу 35 40 45
Рго Рго Айа Аа Айа Рго Су Нів Рго І єи Аа Рго Су Рго Нів Рго 50 55 бо
Аа Ага Рго 5ег 5ег Тр Су Рго Аго Рго Аго Аго Туг Тнг Ма! І еи 65 70 75 80
Зег Ма! Сіу Рго Сіу Спу Геи Аго бег Су Ага І еи Рго Геи Сп Рго 85 90 95
Аго Маї Сіп Г еи Азр Сім Аго Спіу Ага Сіп Агу Су Авр РНе 5ег І еи 100 105 110
Тр еи Аг Рго Аа Аго Аго Аа Азр Аїа Су Сіи Туг Агу Аа Аа 115 120 125
Маї Ніз Геи Аго Агр Аго Аа І єи бег Суз Аго І еи Аго І єи Аго І еи бо 130 135 140 сту Сп Аа Зег Меї Тнг Ага 5ег Рго Рго слу Зег І еи Аго Аа 5ег 145 150 155 160 65
Авр Тр Ма! Іе І еи Азп Суз 5ег Ре 5ег Аго Рго Агр Агу Рго Аа
165 170 175
Зег Ма! Ніз Тгтр Рне Аго Авп Аго Су Сіп Спу Аг Маї Рго Маї Агд 180 185 190 сім Зег Рго Ні Ніз Ні І єи Аа Сі бег Ре ГГ еи РнНе І єи Рго Сп 195 200 205
Маї Зег Рго Меї Авр 5ег С1у Рго Тр Суу Суз Пе І єи Тнг Туг Агд 210 215 220
Авр су Ре Авзп Маї 5ег Пе Меї Туг Азп Г еи Тнг Ма! І єи Слу Гей 225 230 235 240 ам Рго Рго Тнг Рго Г еи Тнг Маї Туг Аа Су Аа Спіу бег Ага Маї 245 250 255
С.У Геи Рго Суз Ага Г еи Рго Аа Сіу Ма! Спу Тиг Аго Зег РНе І єи 260 265 270
ТАг Ага Гуз Тгр Тпг Рго Рго Сіу Спу Сіу Рго Авр І еи І еи Маї ТНг 275 280 285 0) ау А5р Азп сту Авр Ре ТнНг Ге Аго І еи Сім Азр Маї Зег Сп Аа 290 295 Зоо сп Аа Слу Тиг Туг Тнг Сув Нів Пе Нів І и Сп Спи Сп Сп Гей 305 З10 315 320
Авп Аа Тпг Маї Тнг І еи Аїа Пе Пе Тнг Маї Тнг Рго Гуз Зег Рпе 325 З30 335
Сну Зег Рго Слу 5ег І еи Слу Гуз Г еи І еи Суз Спи Маї Тиг Рго Маї 340 345 З50
Зег Спу Сип Сім Агу РНе Маї Тгр 5ег 5ег І єи Авр Тпг Рго бег Сп 355 360 365
Агу бег Рпе 5ег С1у Рго Тгр І еєи Сім Аа Сп Сім Аа Сп І еи Гей 370 375 зЗ80
Зег Сп Рго Тгр СіІп Суз Сп Геи Туг СіІп Спу Сім Ага Ге ГГ еи Сіу 385 390 395 400 (516) Аа Аа Маї Туг Рпе Тнг Си І еи Зег Зег Рго Нів Ні Нів Нів Нів 405 а410 415
Ні 65
«-2105 52 «2115 417 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» послідовність рекомбінантного білка ГАС-3 ЕСО-Нівб макаки-крабоїда «-4005 52
Рго Сп Рго Силу Аа Спи Пе Зег Ма! Ма! Тгр Аіа Сп Спи Су Аа 1 5 10 15
Рго Ага Сп Геи Рго Суз 5ег Рго Тпг Пе Рго ГІ еи Сп Агр І еи 5ег
Зо
Ї ен Г ем Аго Ага Аїа Слу Маї Тпг Тгтр ап Нів Сіп Рго Авр Зег Спу 20 35 40 45
Рго Рго Аа Рго Аа Рго Су Нів Рго Рго Аїа Рго Су Нів Аго Рго 50 55 60 25
Аа Аїа Рго Туг 5ег Тгр Сіу Рго Аго Рго Ага Аго Туг ТНАг Ма! І еи 65 70 75 80
Зо
Зег Ма! Сіу Рго Сіу Спу Геи Аго 5бег Су Ага Г еи Рго І єи Сп Рго 85 90 95
Аго Маї Сіп Г еи Азр Сім Аго Спіу Ага Сіп Агу Су Авр РНе 5ег І еи 100 105 110
Тр еи Аг Рго Аа Аго Аго Аа Азр Аа Спу Спи Туг Аго Аа Тнг 115 120 125 ма! Ніз Гей Агу Авр Аго Аїа І єи Зег Суз Ага І еи Аго І еи Аго Маї 130 135 140 ау Сіп Аіа Зег Меї Тнг Аа 5ег Рго Рго Слу 5Зег І еи Аго ТНг 5ег 145 150 155 160
Авр Тр Ма! Іе І еи Азп Суз 5ег Ре 5ег Аго Рго Агр Агу Рго Аа 165 170 175
Зег Ма! Ніз Тгтр Рне Аго Зег Агд СіуУ Сіп Спу Аго Маї Рго Маї Сп 180 185 190 сту Зег Ріо Нів Ні Ніз І еи Аа Сіи Зег Рпє І єи Рне Геи Рго Нів бо 195 200 205
Ма! Су Рго Меї Агр 5ег Су І еи Тгр Слу Суз Пе І еи Тиг Туг Ага 210 215 220 65
Авр су Ре Авзп Маї 5ег Пе Меї Туг Азп Г еи Тнг Ма! І єи Слу Гей
225 230 235 240 сім Рго Аа Тпг Рго І єи Тнг Маї Туг Аіа Слу АІа Спу Зег Аг Маї 245 250 255 ам Гей Рго Суз Ага І єи Рго Рго Аїа Маї Сіу Тпг СіІп Зег РНе І еи 260 265 270
ТНАг Ага Гуз Тгр Аа Рго Рго Сіу Спу Сіу Рго Авр І єи І єи Маї Аіа 275 280 285 ау А5р Азп сту Авр Ре ТнНг Ге Аго І еи Сім Азр Маї Зег Сп Аа 290 295 Зоо сп Аа Спу Тиг Туг Пе Суз Нів Пе Ага ГГ еи Сп (чу Сп (п Гей 305 310 315 320
Авп Аа Тпг Маї ТНиг І еи Аа Іе Пе Тнг Маї Тиг Рго Гуз бег Ріє 325 З30 335
Сну бЗег Рго Слу 5ег І еи Слу Гуз І еи І еи Суз Сім Маї Тиг Рго Аа 340 345 З50 0)
Зег Спу Сіп Спи Ні Рне Маї Тр 5ег Рго І еи Азп Тнг Рго 5ег Сіп 355 360 365
Агу бег Рпе 5ег С1у Рго Тгр І еєи Сім Аа Сп Сім Аа Сп І еи Гей 370 375 зЗ80
Зег Сп Рго Тр СіІп Суз Сп Геи Ні Сіп Су Спи Ага І єи Гей Су 385 390 395 400
Аа Аа Маї Туг Рпе Тнг Си І еи Зег Зег Рго Нів Ні Нів Нів Нів 405 а410 415
Ні «2105 53 «Р115 417 «212» білок «213» штучна послідовність «220» «223» послідовність рекомбінантного білка ГАС-3 ЕСО-НІівв бабуїна бо «4005 53
Рго Сп Рго Силу Аа Спи Пе Зег Ма! Ма! Тгр Аіа Сп Спи Су Аа 1 5 10 15 65
Рго Ага СіІп І еи Рго Суз З5ег Рго ТА Пе Рго І еи Сп Авр Гей 5ег 20 25 0)
Ї ен Г ем Аго Ага Аїа Слу Маї Тпг Тгтр ап Нів Сіп Рго Авр Зег Спу
З5 40 45
Рго Рго Аа Рго Аа Рго Су Нів Рго Рго Аїа Рго Су Ніз Аго Рго 50 55 60
Аа Аїа Рго Туг 5ег Тгр Сіу Рго Аго Рго Ага Аго Туг ТНАг Ма! І еи 65 70 75 80
Зег Ма! Сіу Рго Сіу Су Геи Аго бег Су Аго І єи Рго І єи Сп Рго 85 90 95
Аго Маї Сіп Г еи Азр Сім Аго Спіу Ага Сіп Агу Су Авр РНе 5ег І еи 100 105 110
Тр еи Аг Рго Аа Аго Аго Аа Азр Аа Сліу Спи Туг Аго Аа Тнг 115 120 125 ма! Ніз Гей Агу Авр Аго Аїа І єи Зег Суз Ага І еи Аго І еи Аго Маї 130 135 140
Зо ау Сіп Аа Зег Меї Тнг Аа 5ег Рго Рго слу бег Гей Аго ТНг 5ег 145 150 155 160
Авр Тр Ма! Іе І еи Азп Суз 5ег Ре 5ег Аго Рго Агр Агу Рго Аа 165 170 175
Зег Ма! Ніз Тгтр Ріє Аго Зег Агуд Сіу Сіп Сіу Сп Маї Рго Маї Сіп 180 185 190 сім Зег Рго Ні Ніз Ні І єи Аа Си Зег РНе ГГ еи Ре І єи Рго Нів 195 200 205
Ма! Су Рго Меї Авр 5ег Су І еи Тгр Су Суз Пе Геи Тиг Туг Ага 210 215 220
Авр су Ре Авзп Маї 5ег Пе Меї Туг Азп Г еи Тнг Ма! І єи Слу Гей 225 230 235 240 сім Рго Тнг Тиг Рго Геи Тнг Маї Туг Аа Спу Аа Су Зег Агу Маї 245 250 255 ам Гей Рго Суз Ага І єи Рго Рго Аїа Маї Сіу Тпг СіІп Зег РНе І еи 60 260 265 270
ТНАг Ага Гуз Тгр Аа Рго Рго Су Спу Сіу Рго Авр І єи І єи Маї Маї 275 280 285 65 сту Азр Авп Су Азп Ре ТНг І єи Аго І єи Си Агр Маї бег Сп Аа
290 295 Зоо сп Аа Спу Тиг Туг Пе Суз Нів Пе Ага ГГ еи Сп (чу Сп (п Гей 305 310 315 320
Авп Аа Тпг Маї ТНиг І еи Аа Іе Пе Тнг Маї Тиг Рго Гуз бег Ріє 325 330 335
Сну бЗег Рго Слу 5ег І еи Слу Гуз І еи І еи Суз Сім Маї Тиг Рго Аа 340 345 350
Зег Спу Сип Сім Агу Ре Маї Тгр 5ег Рго І єи Авп Тпг Рго бег Сп 355 З6о0 365
Агу бег Рпе 5ег С1у Рго Тгр І еєи Сім Аа Сп Сім Аа Сп І еи Гей 370 375 380
Зег Сп Рго Тр СіІп Суз Сп Геи Ні Сіп Су Спи Ага І єи Гей Су 385 390 395 400
Аа Аа Маї Туг Рпе Тнг Си І еи Зег Зег Рго Нів Ні Нів Нів Нів 405 а410 415
Зо
Ні «2105» 54 «2115 19 «212» білок «213» мишачий «4005 54
Меї Сіу Тгр Зег Суз Пе Пе Геи РнНеє І єи Маї Аа Тнг Аа Тиг Су 1 5 10 15 ма! Ніз бег «2105 55 «2115 20 «212» білок «213» мишачий «4005 55
Меї Си Зег Сп Тиг Сп Ма! І еи Меї Рне ГГ еи Г еи І єи Тр Маї Зег 1 5 10 15 (516) су Аа Суз Аа 20 65 «2105» 56 «2115 16
«212» білок «213» людина «4005 56
МеїЇ Ріо! еп еп еп еи Ї еи Рго І еи І еи Тгр Аа Сту Аа І еи Аа 1 5 10 15 «2105 57 «2115 51 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ7, СОМ 1 (визначення за системою нумерації Кара) «4005» 57 аададсадсс ададссідсі даассссадс аассадаада асіассюдес 51 «2105 58 «2115 21 «212» ДНК «213» мишачий «4005 58 нсоссісіа ссадддацес 21
Зо «2105 59 «2115 27 «212» ДНК «213» мишачий «4005 59 сдсадсасі Ісддсасссс ісссасі 27 «2105» 60 «2115» 342 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» НБІ7, МІ «4005» 60 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддсс 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дисадсоддс адсдодсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії Пддссаддо сассаадсеід даданаадс ві 342 (516) «210» 61 «211» 660 «212» ДНК 65 «213» штучна послідовність «220»
«223» Н5БІ7, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 61 дасаїссада дасссадад ссоссісіадс сісадсдсса дсодчвдосда саддаюдасс (516)
аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддсос 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дисадсоддс адсдодсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасісодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії ддссаддо сассаадсію дадацаадс діасддідудс сдсссосадс 360 доксаїсі (сссссосад сдададсад сюаададсо дсассдссад соді 420 сюсдааса асисіассос ссдддадосс ааддідсаді ддааоддідда сааюсосід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасдссідї 600 даддащдассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада дснсаассо ддосдадіюс 660
«2105» 62 «2115 15 «212» ДНК «213» мишачий «400» 62 дссіасддсо їсаас 15
«2105» 63 «2115» 48 «212» ДНК «213» штучна послідовність
«220» «223» Н5БІ7, СОМНа (визначення за системою нумерації Караю «4005» 63 адасідод асдасддсад сассдасіас дасадсдссс Даададс 48 «210» 64 «2115» 24 «2122» ДНК «213» мишачий «400» 64 даддоасдасо додсснсда Час 24
«2105» 65 «2115» 348 «212» ДНК 10) «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ7, МН 65 «4005» 65 саддосадс (іссаддадад сддсесссддс сюдщдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассідсассуд юадсодсії сісссідасс дссіасддсо ісаасіддай садосадсос 120 сссддсааад дссіддачію дайоддаю аїсідддасо асддсадсас сдасіасдас 180 адсдсоссюа ададсадодої дассаїсадс діюддасасса дсаадаасса дісадссід 240 аадсюадса дсдідасідс сдссдасасс дссдісіан асідсодссад ддаддосодас 300 0 оюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадщдассо ідіссадс 348 «2105» 66 «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ7, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 66 саддідсадс (ссаддадад сддссосддс сіддчдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассідсассуд юадсодсії сісссідасс дссіасдосо ісаасіддаї садосадссс 120 сссддсааад дссіддавід чайддоаю аїсідддасо асддсадсас сдасіасдас 180 адсдсоссюа ададсадодої дассаїсадс діюддасасса дсаадаасса дісадссід 240 аадсюадса дсдідасідс сдссдасасс дссдісіан асідсдссад ддадодсдас 300 щ дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсддсод сасадсосдсс 420 сідддсюсс ддщдаадда сіасцсссс даассоддща ссоіцієсію даасадсдда 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 7 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс додадоссс садсдїдне 720 сідцессссс ссаадссіаа ддасасссід аїдаїсадса даасссссда доїдассідї 780 сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 дюдаддідс асааюссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдда 900 о оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддідісса асаадодсссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддоссааддос 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссссіадса дадацдадсідассаадаас 1080 саддщіссс щдассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сощддадчюо 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідіосі ддасадсдаї 1200 о досадснсі (ссдіасад саадсідасс діддасаада одсадаоса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссддаї дсасдаддес сідсасааїс асіасассса даададссід 1320 65 адссідієсс сюдсаад 1338
«210» 67 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність
«220» «223» Н1І17, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 67 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддащдасс (516) аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддсос 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсоддс адсддсадсо дсассдасі сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії пПддссаддо сассаадсід дадацаадс діасддіддс сдсссссадс 360 доксаїсі (сссссосад сдчададсад сюаададсо дсассдссад соді: 420 сюсщааса асісіассс ссдддаддсс ааддосаді ддаадоюоа саадсссід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасдссідї 600 даддаюдассс ассадддссі діссадсссс дідассаада дсисаассо ддосдадідс 660 «2105» 68 «2115» 1338 «2122» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н1І1І7, важколанцюговий гуманізований конструкт
«400» 68 саддосадс (іссаддадад сддсесссддс сіддчоаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассюсассуд дадсоддсії сісссідасс дссіасддсо їісаасюда саддсадссс 120 сссддсааад дссюдадід дчайддааю аїсідоддасо асддсадсас сдасіасаас 180 адсдсссіда ададсадддї дассаїсадс дюдасасса дсаадаасса дисадсосід 240 аадсщадса дсдащдасідс сдссдасасс дссодісіацй асідсоссад ддаддосдас 300 доФдсснсо айасіддодод ссадддсаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо юнсссссї ддоссосадс адсаададса ссадсдудсод сасадссдсс 420 сюдосідсс ддідаадда сіасноссс даассодіда ссдідіссід даасадсода 480 дсессщдасса дсддсдюса сассцсссс дссдщсюс ададсадсод ссідіасадс 0540 60 сюадсадсд ддщассої дсссадсадс адссідддса сссадассіа саїсідіаас 600 додаассаса адсссадсаа сассааддю дасаадаадо юдадсссаа дадсіющас 660 аадасссаса ссідссосссс сідсссідсс сссдадсідс ддодадоссс садсоїдне 720 65 сюйцссссс ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда доадассіді 780 ддоадоада адодадсса сдаддасссї даддідааді ісаасіддіа сдіддасддс 840 доддадаос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 ддащісса дсідассої дсдсассад дайодсіда асддсаадда діасаадіої 960 ааддшщісса асааддсссі дссідссссї аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадоддс 1020 садсссадад адссссадої діасасссю ссосссіадса дадададсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасод дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідідсі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадацддса дсадддсаас 1260 дюксаодсі дсіссддаї дсасдаддес сідсасаас асіасассса даададссід 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105» 69 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 4717, легколанцюговий гуманізований конструкт
Зо «400» 69 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддсос 120 юдіассадс адааасссдду сааддсесссс аадсідсідо ісіасісос сісіассадда 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсоддс адсддсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії ддссаддо сассаадсію дадацаадс діасддідудс сдсссосадс 360 доксаїсі (сссссосад сдададсад сюаададсо дсассдссад соідоідюї 420 сідсюааса асисіассс ссдддаддсс ааддосаді ддааддюода саассосід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадої діасодссідї 600 даддащдассс ассаддоссі діссадсссос дідассаада дснсаассо ддосдадіюс 660 «2105» 70 «2115 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» 60 «223» 4717, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 70 саддосадс (ісддсадад сддддссдаа дісаадааас ссддсадсіс содааддчаю бо 65 адсюсаадд ссадсдодсії сісісісасі дссіасддсо даасідоді даддсаддсі 120 сссддсесадо дссіддадід дчаддодсаю аїсідддасо асддсадсас сдасіасаас 180 адсдоссюа ададсадоої дассаїсасс дссдасаада дсассадсас сдосіасаю 240 даасідадса дссюаддад сдаддасасс дссоідіасі айосодссад доадодсдас 300 ? дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсддсод сасадсосдсс 420 сідддсідсс (ддіщдаадда сіасцсссс даассоддща ссоіцієсію даасадсдда 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 й дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа дадсідідас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоїдне 0720 сідцессссс ссаадссіаа ддасасссід аїдаїсадса даасссссда доїдассідї 780 оюддоюа ашіюдадсса сдаддасссії даддіюдааді ісаасіддіа сдіддасддс 840 оюдаддідс асааюдссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 7 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддідісса асаадодсссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддоссааддос 1020
Зо садсссадад адссссадої діасасссід сссссіадса дадацдадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідіосі ддасадсдаї 1200 7 досадснсі (ссідіасад саадсідасс діддасаада дсадаоса дсаддосаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105 71 -2115 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» На 7, легколанцюговий гуманізований конструкт " «4005 71 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсодсса дсдіддосода садддюдасс 60 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддос 120 7 юдіассадс адааасссду сааддсососс аадсідсідо іІсіаснсос сісіассада 180 дацйссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсддсадсо дсассдасії сасасідасс 240 60 аїсадсадсс дсадсссда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса спсддсасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасоддідос сосссссадс 360 оюйсаїсі (сссссссад сдаюдадсад сюаададсо дсассоссад соідощідЕ 0420 7 сідсідааса асисіасос ссдддадосс ааддюсаді ддаадоюцда саадсссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сідадсадса сссідасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасоссідї 600 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660
«-2105 72 «2115 1338
«212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Наї|7, важколанцюговий гуманізований конструкт
7 «-4005 72 саддідсадс (ссаддадад сддссосддс сіддчдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассідсассуд юадсодсії сісссідасс дссіасддсо ісаасіддай садосадсос 120
7 сссддсааад дссіддавію дсюдодаю асіддодасо асдосадсас сдасіасаас 180 адсдсоссюа ададсаддсі дассаїсадс ааддасааса дсаадаасса доюдадссід 240 аадсщадса дсоідасідс сдссдасасс дссдісіац асідсоссад ддаддосдас - З00 дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсдосод сасадссдос 420 щ сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сюдадсадсод ддщассої дсссадсадс адссіддоса сссадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоїдне 0720
7 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 оюддоюа ашіюдадсса сдаддасссії даддаюааді ісаасіддіа сдіддасодс 840 дюдадаїос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддідісса асааддсоссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадддс 1020 о садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадаюадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс ссссідіосі ддасадсдаї 1200 досадснсі (іссюдіасад саадсідасс діддасаада осадаоса дсаддодсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 о адссідієсс сюдсаад 1338 «-2105 73
65 «211» 660 «212». ДНК «213» штучна послідовність
«223» 41117, легколанцюговий гуманізований конструкт -4005 73 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсодсса дсдіддосода садддюдасс 60 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддос 120 юдіассадс адааасссдду сааддсесссс аадсідсідо ісіасісос сісіассадда 180 дацйссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсддсадсо дсассдасії сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсосда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса сійсдосасс 300 й ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасддідос сосссссадс 360 оюйсаїсі (сссссссад сдаюдадсад сюаададсо дсассоссад соідощідЕ 0420 сідсюааса асисіассс ссдддаддсс ааддосаді ддааддюода саассосід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сідадсадса сссідасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасоссідї 600 7 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660 «2105» 74
Зо «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 41117, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 74 саддідсадс ісдідсадад сдддоссдаа дісаадааас ссддсадсіс соїдааоаа бо адсюсаадд ссадсдодсії сісісісасі дссіасддсо даасідоді даддсаддсі 120 сссддссада дссіддадід чаюдосаю аїсідддасо асдосадсас сдасіасдас 180 адсдоссюа ададсадоої дассаїсасс дссдасаада дсассадсас соссіасад 240 7 даасідадса дссюаддад сдаддасасс дссоідіасі айосодссад доадодсдас 300 дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсод юнсссссії ддсссссадс адсаададса ссадсдудсоду сасадссодсс 420 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 7 сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссідддса сссадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 (516) аадасссаса ссідсссссс сідсссідсс сссдадсідс щодаддссс садсоюнс 720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіді 780 сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 7 оюдаддідс асааюдссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 дФдщіссо дсідассої дсюсассад дайддсщда асддсаадда діасаадіуї 960 ааддшщісса асааддсссі дссідссссї аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссааддудс 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссссіадса дадацдадсідассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасод дссадсссда даасаасіас аадассассс ссосідідсі ддасадсдаї 1200 доасадснсі Іссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадаюдса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105 75 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н2І7, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 75 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддсос 120
Зо юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсоддс адсддсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса спйсддсасс 300 ссісссасії ддссаддо сассаадсію дадацаадс діасддідудс сдсссосадс 360 доксаїсі (сссссосад сдададсад сюаададсо дсассдссад соді 420 сюсщааса асісіассс ссдддаддсс ааддосаді ддаадоюоа саадсссід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сюдадсадса сссюдасссії дадсааддсес дасіасдада адсасааддаі діасоссідї 600 даддащдассс ассаддоссі діссадсссос дідассаада дснсаассо ддосдадіюс 660 «2105» 76 «2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н2І7, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 76 саддосадс (іссаддадад сддсесссддс сюдщдаадс сіадсдадас ссідадссід бо (516) ассюсассуд дадсоддсії сісссідасс дссіасддсо їісаасюда саддсадссс 120 сссддсааад дссюдадід дчайддааю асдддасо асддсадсас сдасіасаас 180 65 адсдсссіда ададсаддої дассаїсадс ааддасааса дсаадаасса ддідадссюд 240 аадсюдадса дсодідасідс сдссдасасс дссдісіац асюсоссад ддаддодсдас 300 оюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо (діссадсодс садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсддсод сасадсосдсс 420 ? сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сюадсадсд ддщассої дсссадсадс адссідддса сссадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоїдне 0720 й сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда доїдассідї 780 сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 дюдадаїос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадда діасаадіої 960 ааддідісса асаадодсссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддоссааддос 1020 7 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадаюадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140
Зо дададсаасо дссадсссда даасаасіас аадассассс ссссідіосі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссдіасад саадсідасс діддасаада одсадаоса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 7 адссщіссс стдсаад 1338 «-2105 77 -2115 660 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 41317, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005 77 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсодсса дсдіддосода садддюдасс 60 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддос 120 юдіассадс адааасссду сааддсососс аадсіосідо ісіасисос сістїассадда 180 дацйссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсддсадсо дсассдасії сасасідасс 240 7 аїсадсадсс дсадсосда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса сійсдодсасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасддідос сосссссадс 360 (516) доксаїсі Ісссссссад сдададсад сюаададсо дсассдссад сдддідіюї 420 сідсюдааса асисіассс ссдддадосс ааддідсаді ддаадоаіюда сааідсссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 7 сідадсадса сссідасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасоссідї 600 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660 «-2105 78 «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 41317, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005 78 саддідсадс ісдідсадад сдддоссдаа дісаадааас ссддсадсіс соїдааоаа бо адсюсаадд ссадсддсду сассисадс дссіасддсо даасіддоаг даддсаддсі 120 сссддссада дссіддадід чаюдосаю аїсідддасо асдосадсас сдасіасдас 180 адсдоссюа ададсадоої дассаїсасс дссдасаада дсассадсас соссіасад 240 7 даасідадса дссюаддад сдаддасасс дссоідіасі айосодссад доадодсдас 300 оюдссйсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддассссадсод юнсссссії ддсссссадс адсаададса ссадсдудсодд сасадссодсс 420 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дссдідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 щ сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 аадасссаса ссідсссссс сідсссідсс сссдадсідс оддаддссс садсонцс 720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 7 оюдаддідс асааюдссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 оюдідіссо юсідассої дсідсассад дзайдосюа асддсаадоа діасаадідї 960 ааддщісса асааддсссї дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссааддоє 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадаюадсі дассаадаас 1080 садащіссс Ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос соддадіюд 1140 о дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідіосі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссдіасад саадсідасс діддасаада одсадаоса дсадддсаас 1260 дюксаодсі дсіссдщдаї дсасдаддес сідсасааїс асіасассса даададссію 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 60 «-2105 79 -2115 660 «212». ДНК «213» штучна послідовність 65 «220» «223» Н/717, легколанцюговий гуманізований конструкт
«4005 79 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсосса дсдіддосда садддідасс 60 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддос 120 ? юдіассадс адааасссду сааддсососс аадсіосідо ісіасисос сістїассадда 180 дацссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсдодсадсо дсассдасії сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса спсддсасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасддідос сосссссадс 360 оюйсаїсі (сссссссад сдаюдадсад сюаададсо дсассоссад соідощідЕ 0420 й сідсідааса асисіасос ссдддадосс ааддюсасді ддаадоаюцда саасссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сюдадсадса сссюдасссії дадсааддсес дасіасдада адсасааддаі діасоссідї 600 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада осісаассо ддосдадідс 660 «2105» 80 «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н717, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 80 саддідсадс (ссаддадад сддссосддс сіддчдаадс сіадсдадас ссідадссід бо 7 ассідсассд щадсодосод сіссаїсадс дссіасдосо ісаасіюддаї садосадссс 120 сссддсааад дссіддадчію данодааю аїстодасо асддсадсас сдасіасдас 180 адсдсссіда ададсаддої дассаїсадс діддасасса дсаадаасса дисадссід 240 аадсюадса дсдідасідс сдссдасасс дссдісіан асідсоссад ддадодсдас 300 дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 7 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсддсод сасадсосдсс 420 сіддадсідсс юдоаадоа сіаснсссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 дсссщдасса дсддсдідса сассісссс дссддсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 7 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс додадоссс садсоуюнс 720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 (516) дщшадащао ашдодадсса сдаддасссї даддаюааді Іісаасіддіа сдіддасдодс 840 дюдаддідс асааюссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдда 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 7 ааддідісса асаадодсссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддоссааддос 1020 садсссадад адссссадої діасасссю сосссіадса дадаюдадсі дассаадаас 1080 саддіщіссс їдассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс ссссідіосі ддасадсдаї 1200 доасадснсі Іссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадаюдса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссддаї дсасдаддес сідсасааїс асіасассса даададссід 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «210» 81 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 4017, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 81 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассідса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддос 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсддс адсддсадсо дсассдасі сасасідасс 240
Зо аїсадсадсс дсадсссда ддасисодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії ддссаддо сассаадсію дадацаадс діасддідудс сдсссосадс 360 доксаїсі Ісссссссад сдададсад сюаададсо дсассдссад сода 420 сюсщааса асісіассс ссдддаддсс ааддосаді ддаадоюоа саадсссід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасдссідї 600 даддащдассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада дснсаассо ддосдадюс 660 «210» 82 «2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 4017, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 82 саддосадс (сддсадад сддддссодаа дісаадааас ссддсадсіс сдоюаадуюд (516) адсідсаадд ссадсддсодо сассисадс досіасддсо даасіддаг дадосаддсі 120 сссддсесадо дссіддадід дчаддодсаю аїсідддасо асддсадсас сдасіасаас 180 (516) адсдсссіда ададсаддді дассаїсасс дссдасаада дсассадсас сдссіасаю 240 даасдадса дссдаддад сдаддасасс дссдщіасі айосдссад ддадодсдас / З00 65 дідосснсод айасідддд ссаддосаса сіадідассо діссадсос садсассаад 360 ддссссадсо юнсссссї ддоссосадс адсаададса ссадсдудсод сасадссдсс 420 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсссс даассодіда ссдідіссід даасадсодда 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 ? сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідідас 660 аадасссаса ссідсссссс сідсссідсс сссдадсідс щодаддссс садсоюнс 720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 й оюдададідс асааідссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассод 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддщісса асааддсссї дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссааддоє 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадададсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 7 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідіосі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссідіасад саадсідасс діддасаада дсадаоса дсадддсаас 1260
Зо дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105» 83 -2115 660 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» НОЇ 7, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 83 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсодсса дсдіддосода садддюдасс 60 7 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аассссадса ассадаадаа сіассіддос 120 юдіассадс адааасссду сааддсоссосс аадсіосідо ісіасисос сістїассада 180 дайссдосо Іссссадсад дисадсоддс адсдодсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсосда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса сійсдосасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасддідос сосссссадс 360 7 оюйсаїсі (сссссссад сдаюдадсад сюаададсо дсассдссад содою 420 сідсідааса асисіасос ссдддадосс ааддюсаді ддаадоюцда саадсссід 480 (516) сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сідадсадса сссідасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадої діасоссід! 600 вв даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660 «-210» 84
«2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» НОЇ7, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 84 саддосадс (іссаддадад сддесссддс сіддчдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассюдсассуд дадсододсодо сіссаїсадс дссіасддсо Ісаасідда саддсадсос 120 сссддсааад дссюдадід дчайддааю аїсідоддасо асддсадсас сдасіасаас 180 адсдсссіда ададсаддої дассаїсадс діддасасса дсаадаасса дісадссіюд 240 аадсюдадса дсодідасідс сдссдасасс дссдісіац асюсоссад ддаддодсдас 300 доФдсснсо айасіддодод ссадддсаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо юнсссссї ддоссосадс адсаададса ссадсдудсоду сасадссдсс 420 сюдосідсс ддідаадда сіасноссс даассддшща ссдідіссю даасадсода 480 дсссщдасса дсддсдідса сассісссс дссддсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сщадсадсуд ддадассої дсссадсадс адссюдоса сссадассіа саїсідіаас 600 додаассаса адсссадсаа сассааддю дасаадааду юдадсссаа дадсіддас 660
Зо аадасссаса ссідссосссс сідсссідсс сссдадсідс ддодадоссс садсоїдне 720 сюйцссссс ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда доадассіді 780 дщоадФащао ашюдадсса сдаддасссї даддаюааді ісаасіюддіа союдасддс 840 доддадаос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 дФдщіссо дсідассої дсюсассад дайддсщда асддсаадда діасаадіуї 960 ааддшщісса асааддсссі дссідссссї аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадоддс 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сосссіадса дадаюдадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасод дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідідсі ддасадсдаї 1200 доасадснсі Іссідіасад саадсюдасс додасаада дсадаюдса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105» 85 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність (516) «220» «223» Н1І11, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 85 65 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіюддсс 120 юдіассадс адааасссду сааддсососс аадсідсідо ісіасцсос сісіассада 180 дацйссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсддсадсо дсассдасії сасасідасс 240 ? аїсадсадсс дсадсосда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса сійсдосасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасоддідос сосссосадс 360 доксаїсі Ісссссссад сдададсад сюаададсо дсассдссад сдддідіюї 420 сідсідааса асисіасос ссдддадосс ааддюсаді ддаадоюцда саадсссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 й сідадсадса сссюасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасоссідї 600 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660 «-2105» 86 «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» НІ1І11, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 86
Зо саддідсадс (ссаддадад сддссосддс сіддчдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассідсассуд юадсодсії сісссідасс дссіасддсо ісаасіддай садосадсос 120 сссддсааад дссіддадчію данодааю аїстодасо асддсадсас сдасіасаас 180 7 адсдсоссіюда ададсадодої дассаїсадс діюддасасса дсаадаасса дісадссід 240 аадсюадса дсдідасідс сдссдасасс дссдісіан асідсодссад ддаддосодас 300 дідосснсод айасідддд ссаддосаса сіадідассо діссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсдосод сасадссдос 420 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 7 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сдадсадсд ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 діаассаса адсссадсаа сассааддюд дасаадаадо ддадсссаа дадсідідас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоїдне 0720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 7 оюоддоюа ашюдадсса сдаддасссії даддаюааді ісаасіддіа сдіддасодс 840 оюдаддідс асааюдссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 60 ддащісса дсідассої дсдсассад дайодсіда асддсаадда діасаадіої 960 ааддідісса асаадодсоссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадддс 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадаюадсі дассаадаас 1080 7 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасод дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідідсі ддасадсдаї 1200 доасадснсі Іссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадаюдса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105» 87 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ1, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 87 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассідса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіюдсс 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дисадсоддс адсдодсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії Кддссаддо сассаадсю дадацаадс діасддідудс сдсссссадс 360
Зо доксаїсі (сссссосад сдададсад сюаададсо дсассдссад соді 420 сюсщааса асісіассс ссдддаддсс ааддосаді ддаадоюоа саадсссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасдссідї 600 даддащдассс ассаддоссі діссадсссос дідассаада дснсаассо ддосдадіюс 660 «2105» 88 «2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н5БІ1, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 88 саддосадс (іссаддадад сддсесссддс сюдщдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассюсассуд дадсоддсії сісссідасс дссіасддсо їісаасюда саддсадссс 120 сссддсааад дссіддавід чайддоаю аїсіддодасо асддсадсас сдасіасдас 180 адсдсссіда ададсадддї дассаїсадс дюдасасса дсаадаасса дисадсосід 240 аадсюдадса дсодідасідс сдссдасасс дссдісіац асюсоссад ддаддодсдас 300 (516) доФдсснсо айасіддодод ссадддсаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо юнсссссї ддоссосадс адсаададса ссадсдудсод сасадссдсс 420 65 сідддсюсс ддщдаадда сіасцсссс даассоддща ссоіцієсію даасадсдда 480 дсессщдасса дсддсдюса сассцсссс дссдщсюс ададсадсод ссідіасадс 0540 сщадсадсуд ддадассої дсссадсадс адссідддса сссадассіа саїсідіаас 600 додаассаса адсссадсаа сассааддід дасаадааду юдадсссаа дчадсідюдас 660 аадасссаса ссідссосссс сідсссідсс сссдадсідс ддодадоссс садсоїдне 720 сюйссссс ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда ддідассідї 780 дщшадащао ашдодадсса сдаддасссї даддаюааді Іісаасіддіа сдіддасдодс 840 доддадаос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 дФдщіссо дсідассої дсюсассад дайддсщда асддсаадда діасаадіуї 960 ааддшщісса асааддсссі дссідссссї аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссааддудс 1020 садсссадад адссссадої діасасссю сосссіадса дадаюдадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасод дссадсссда даасаасіас аадассассс ссосідідсі ддасадсдаї 1200 доасадснсі Іссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадаюдса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338
Зо «210» 89 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 4711, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 89 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассдса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіюддсс 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсоддс адсддсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасцсодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії пПддссаддо сассаадсід дадацаадс діасддіддс сдсссссадс 360 доксаїсі (сссссосад сдададсад сюаададсо дсассдссад соді 420 сюсщааса асісіассс ссдддаддсс ааддосаді ддаадоюоа саадсссід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасдссідї 600 60 даддаюдассс ассадддссі діссадссосс дідассаада дсцсаассо ддосдадіюс 660 «2105» 90 «2115» 1338 65 «2122» ДНК «213» штучна послідовність
«223» 4711, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 90 саддосадс (ісддсадад сддддссодаа дісаадааас ссддсадсіс сощаадаю (516) адсідсаадд ссадсодсії сісісісасі дссіасддсо даасіддо дадодсадосі 120 сссддесадо дссіюддадід даюддодсаю асюдддасо асддсадсас сдасіасаас 180 адсдсссіда ададсаддді дассаїсасс дссдасаада дсассадсас сдссіасаю 240 даасдадса дссдаддад сдаддасасс дссдщюіасі айосдссад ддадодсдас З00 ддосснсод айасідддд ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо юнсссссї ддоссосадс адсаададса ссадсдудсод сасадссдсс 420 сюдосідсс ддідаадда сіасноссс даассддшща ссдідіссю даасадсода 480 дсессщдасса дсддсдюса сассцсоссс дссдщсюс ададсадсод ссідіасадс 0540 сщадсадсуд ддадассої дсссадсадс адссюдоса сссадассіа саїсідіаас 600 діаассаса адсссадсаа сассааддюд дасаадаадо ддадсссаа дадсідідас 660 аадасссаса ссідссосссс сідсссідсс сссдадсідс ддодадоссс садсоїдне 720 сюйцссссс ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссоссда доадассіді 780
Зо ддоадоада адодадсса сдаддасссї даддідааді ісаасіддіа сдіддасддс 840 доддадаос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 дідащіссо дсідассої дсдсассад дайодсщда асддсаадда діасаадіцї 960 ааддшщісса асааддсссі дссідссссї аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадоддс 1020 садсссадад адссссадої діасасссю сосссіадса дадаюдадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасод дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідідсі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадацддса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «210» 91 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 41111, легколанцюговий гуманізований конструкт «400» 91 (516) дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс бо аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіюддсс 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 65 дайссдосо Іссссадсад дчисадсоддс адсддсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсосда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса сійсдодсасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасддідос сосссссадс 360 доксаїсі Ісссссссад сдададсад сюаададсо дсассдссад сдддідіюї 420 сідсюдааса асисіассс ссдддадосс ааддідсаді ддаадоаідоа сааідсссію 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 "7 сідадсадса сссідасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасоссідї 600 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660
«-2105» 92 «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність
«220» «223» 41111, важколанцюговий гуманізований конструкт «-4005 92 саддідсадс ісдідсадад сдддоссдаа дісаадааас ссддсадсіс соїдааоаа бо адсіюсаадо ссадсоодсії сісісісасі дссіасддсо даасіюдої дадодсадосі 120 сссддссада дссіддадід чаюдосаю аїсідддасо асдосадсас сдасіасдас 180 щ адсдоссюа ададсадоої дассаїсасс дссдасаада дсассадсас соссіасад 240 даасідадса дссюаддад сдаддасасс дссоідіасі айосодссад доадодсдас 300 дідосснсод айасідддд ссаддосаса сіадідассо діссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсддсод сасадсосдсс 420 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 7 доссюасса дсддсдідса сассцсссс дссдідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 діаассаса адсссадсаа сассааддюд дасаадаадо ддадсссаа дадсідідас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоідне 720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 о сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 оюдаддідс асааюдссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 ддащісса юсідассої дсдсассад дайддсіда асддсаадда діасаадідї 960 ааддідісса асаадодсссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддоссааддос 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадаюадсі дассаадаас 1080 о садащіссс Ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос соддадіюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідіосі ддасадсдаї 1200 65 досадснсі (ссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадацддса дсадддсаас 1260 дюксаодсі дсіссдщдаї дсасдаддес сідсасааїс асіасассса даададссід 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105» 93 «211» 660 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 41311, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 93 дасаїссада дасссадад ссоссісіадс сісадсдсса дсодіддосда садддащдасс бо аїсассідса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіддсесс 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсоддс адсддсадсо дсассдаси сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисодсос ассіасіасі дссідсадса спсдудсасс 300 ссісссасії ддссаддо сассаадсію дадацаадс діасддідудс сдсссосадс 360 доксаїсі Ісссссссад сдададсад сюаададсо дсассдссад сдддідіюї 420 сюсщааса асисіассс ссдддадодсс ааддідсаді ддаадоюдоа саасссід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540
Зо сдадсадса сссдасссї дадсааддсс дасіасдада адсасаадді діасдссідї 600 даддащдассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада одсісаассо ддосдадідс 660 «2105» 94 «2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 41311, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 94 саддосадс (ісддсадад сддддссодаа дісаадааас ссддсадсіс сощаадаю (516) адсідсаадд ссадсддсодод сассійсадс дссіасддсо даасіддаідадосаддсі 120 сссддсесадо дссіддадід дчадддсаю аїсідддасо асддсадсас сдасіасдас 180 адсдсссіда ададсаддої дассаїсасс дссдасаада дсассадсас сдссіасаю 240 даасдадса дссдаддад сдаддасасс дссошщіасіайосодссад ддадоддсдас З00 доФдсснсо айасіддодод ссадддсаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо юнсссссї ддоссосадс адсаададса ссадсдудсод сасадссдсс 420 сюдосідсс ддідаадда сіаснсоссс даассдудшща ссоідіссію даасадсода 480 (516) дсссщдасса дсддсдідса сассісссс дссддсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сщадсадсуд ддадассої дсссадсадс адссюдоса сссадассіа саїсідіаас 600 додаассаса адсссадсаа сассааддід дасаадааду юдадсссаа дчадсідюдас 660 65 аадасссаса ссідссосссс сідсссідсс сссдадсідс юддадоссс садсоюцс 720 сюйцссссс ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда доадассіді 780 ддоадоада адодадсса сдаддасссї даддідааді ісаасіддіа сдіддасддс 840 доддадаос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 дФдщіссо дсідассої дсюсассад дайддсщда асддсаадда діасаадіуї 960 ааддшщісса асааддсссі дссідссссї аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадоддс 1020 садсссадад адссссадої діасасссю сосссіадса дадаюдадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс ссссідіосі ддасадсдаї 1200 доасадснсі Іссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадаюдса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссддаї дсасдаддес сідсасааїс асіасассса даададссід 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 «2105» 95 «211» 660 «2122» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» Н711, легколанцюговий гуманізований конструкт
Зо «4005» 95 дасаїссада дасссадад ссссісіадс сісадсдсса дсощдчвдосда садддадасс (516) аїсассюдса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіюддсс 120 юдіассадс адааасссду сааддсссосс аадсідсідо ісіасцсос сісїассадд 180 дайссдосо Іссссадсад дчисадсддс адсддсадсо дсассдасі сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса спсддсасс 300 ссісссасії ддссаддо сассаадсію дадацаадс діасддідудс сдсссосадс 360 доксаїсі (сссссосад сдчададсад сюаададсо дсассдссад содою: 420 сюсщааса асісіассс ссдддаддсс ааддосаді ддаадоюоа саадсссід 480 сададсддса асадссадда дзадсдадасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сюдадсадса сссюдасссії дадсааддсес дасіасдада адсасааддаі діасоссідї 600 даддадассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада дснсаассо ддосдадіюс 660 «2105» 96 «2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність 60 «220» «223» Н711, важколанцюговий гуманізований конструкт «400» 96 саддосадс (іссаддадад сддсесссддс сіддчоаадс сіадсдадас ссдадссід бо 65 ассюдсассуд дадсододсодо сіссаїсадс дссіасддсо Ісаасідда саддсадсос 120 сссддсааад дссіддадчію данодааю аїстодасо асддсадсас сдасіасдас 180 адсдсоссюа ададсадодої дассаїсадс діюддасасса дсаадаасса дісадссід 240 аадсюадса дсдідасідс сдссдасасс дссдісіан асіюдсодссад ддаддодсдас 300 дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсддсод сасадсосдсс 420 "7 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсссс даассодіда ссодідіссід даасадсодда 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сюадсадсд ддщассої дсссадсадс адссідддса сссадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідїдас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоїдне 0720 7 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 сюда ашіюдадсса сдаддасссії даддаіюдаасді ісаасіддіа сдіддасодс 840 дюдадаїос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддідісса асаадодсссі дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддоссааддос 1020 щ садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадададсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс ссссідіосі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссідіасад саадсідасс діддасаада дсадаоса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 о адссідієсс сюдсаад 1338 «-2105» 97 -2115 660 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 4011, легколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 97 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсодсса дсдіддосода садддюдасс 60 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аасддсадса ассадаадаа сіассіддсесс 120 юдіассадс адааасссду сааддсоссосс аадсіосідо ісіасисос сістїассада 180 дацйссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсддсадсо дсассдасії сасасідасс 240 о аїсадсадсс дсадсосда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса сійсдосасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасддідос сосссссадс 360 65 доксаїсі Ісссссссад сдададсад сюаададсоу дсассдссад сід 420 сідсідааса асисіасос ссдддадосс ааддюсаді ддаадоюцда саадсссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сідадсадса сссідасссі дадсааддсс дасіасдада адсасаадої діасоссід! 600 ? даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660 «2105» 98 «2115 1338 «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» 4011, важколанцюговий гуманізований конструкт «4005» 98 саддідсадс ісдідсадад сдддоссоаа дісаадааас ссддсадсіс соідаадоід бо адсюсаадд ссадсддсд9 сассцсадс дссіасддсо даасіддаг дадосадосі 120 сссддссада дссіддадід чаюдосаю аїсідддасо асдосадсас сдасіасаас 180 адсдоссюа ададсадоої дассаїсасс дссдасаада дсассадсас сдсосіасаюд 240 7 даасідадса дссюаддад сдаддасасс дссоідіасі айосодссад доадодсдас 300 дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360
Зо ддссссадсоу днсссссії ддсссссадс адсаададса ссадсдудсодд сасадссдсс 420 сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 7 сдадсадсду ддщассої дсссадсадс адссюдоса сосадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассааддіюд дасаадаадо юдадсссаа дадсідюдас 660 аадасссаса ссідсссссс сідсссідсс сссдадсідс щодаддссс садсоюнс 720 сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 оюоддоюа ашіюдадсса сдаддасссії даддіюдаасді ісаасіддіа сдддасдодс 840 7 оюдаддідс асааюдссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддщісса асааддсссї дссідссссі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссааддоє 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадаюадсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 7 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс соссідіосі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссідіасад саадсідасс діддасаада дсадаоса дсаддосаас 1260 (516) дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338 65 «2105» 99 -2115 660 «212». ДНК
«213» штучна послідовність «223» НОІ1, легколанцюговий гуманізований конструкт й «4005» 99 дасаїссада дасссадад ссосісіадс сісадсодсса дсдіддосода садддюдасс 60 аїсассідса ададсадсса дадссідсід аасдодсадса ассадаадаа сіассіддсс 120 "7 юдіассадс адааасссду сааддсососс аадсідсідо ісіасцсос сісіассада 180 дацйссдодсо Іссссадсад дісадсодс адсддсадсо дсассдасії сасасідасс 240 аїсадсадсс дсадсссда ддасисосс ассіасіасі дссідсадса спсддсасс 300 ссісссасії Пддссадод сассаадсід дадацаадс діасоддідос сососсосадс 360 оюйсаїсі (сссссссад сдаюдадсад сюаададсо дсассоссад соідощідЕ 0420 7 сідсідааса асисіасос ссдддадосс ааддюсаді ддаадоюцда саадсссід 480 сададсддса асадссадда дадсдщдасс дадсаддаса дсааддасіс сассіасадс 540 сідадсадса сссюдасссії дадсааддсес дасіасдада адсасааддаг діасоссідї 600 даддаюассс ассаддоссі діссадсссс дідассаада досисаассо ддосдадідс 660 -2105 100 «2115 1338
Зо «212». ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» НОІ1, важколанцюговий гуманізований конструкт 7 «4005» 100 саддідсадс (ссаддадад сддссосддс сіддчдаадс сіадсдадас ссідадссід бо ассідсассд щадсоддсоо сіссаїсадс дссіасддсо ісаасіддаї садосадссс 120 7 сссддсааад дссіддадчію данодааю аїстодасо асддсадсас сдасіасаас 180 адсдоссіда ададсадодої дассаїсадс діддасасса дсаадаасса дісадссід 240 аадсщадса дсоідасідс сдссдасасс дссдісіац асідсоссад ддаддосдас - З00 дюдсснсо айасіюдодо ссаддосаса сіадідассо ідіссадсос садсассаад 360 ддссссадсо днсссссі ддсссссадс адсаададса ссадсдосод сасадссдос 420 о сідддсідсс юдоаадоа сіаснсоссс даассодіда ссдідіссід даасаосода 480 доссюасса дсддсдідса сассцосос дсодідсідс ададсадсод ссідіасадс 540 сюдадсадсод ддщассої дсссадсадс адссіддоса сссадассіа саїсідіаас 600 дюаассаса адсосадсаа сассаадою дасаадаадо юдадсссаа даосідюас 660 аадасссаса ссідссосос сідсссідсс сссдадсідс ддоадосос садсоїдне 0720 о сідноссос ссаадссіаа ддасасссід адаїсадса даасссссда одідассіюї 780 сюда ашдідадсса сдаддасссії даддаюааді ісаасіддіа сдіддасодс 840 65 дюдадаїос асаадссаа дассаадссс адддаддадс адіасаасад сассіассдд 900 оюдідіссод юсюдассої дсідсассад дакодсіда асддсаадоа діасаадідї 960 ааддщісса асааддсссі досідсссосі аїсдадаааа ссаїсадсаа ддссаадддс 1020 садсссадад адссссадої діасасссід сссосіадса дадададсі дассаадаас 1080 сададщіссс ідассідссї ддідааддос цсіасссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсаасд дссадсссда даасаасіас аадассассс ссоссідідсі ддасадсдаї 1200 досадснсі (ссідіасад саадсюдасс діддасаада дсадацддса дсадддсаас 1260 дюксадсі дсіссдщдаї дсасдаддсс сідсасааїс асіасассса даададссю 1320 адссідієсс сюдсаад 1338
«2105 101 «2115 318 «212» ДНК «213» людина
«4005» 101 асддадодссо сссссадсої дисаїсцо ссссосадсо ададсадсї даададсддс бо ассдссадсо дюдвідіцісї дсідаасаас (сіассссос дддадоссаа дадсадідд 120 ааддюдаса адсссюдса дадсддсаас адссаддада дсдідассда дсаддасадс 180 ааддасісса ссіасадссі дадсадсасс сдасссіда дсаадоссда сіасдадаад 240 сасааддюї асдссющда дощдасссас саддуссіді ссадсссосді дассаададс 300 нсаассдда дсдадиос 318 «2105 102 «2115» 990 «212» ДНК «213» людина «4005 102 дссадсасса адддссссад сдідноссс сіддссссоса дсадсаадад сассадсоддс (516) досасадссд сссіддосід ссіддвдаад дасіаснсос ссдаассоді дассдідіюс 120 юддаасадсо дадсссдас садсддсою сасассцсс ссдссдідсі дсададсадс 180 доссюіаса дссщдадсад соіддідасс дідсссадса дсадссіддуд сасссадасс 240 їасаїсщіа асдідаасса саадсссадс аасассааду юдасаадаа ддіюддадссс /- З00 аададсщдю асаадассса сассідсссс сссідсссід сссссдадсі осідддадос 360 сссадсдіді Ііссідносс ссссаадссі ааддасассс аїдаїсад ссадаасссос 420 дадощдассї дідщощої ддаююдаодс сасдаддасс сідадоюаа дісаасідд 480 їасдаюдасо дсоаюдадої дсасааідсс аадассаадс ссадддадда дсадіасаас 540 адсассіасс чдаюащіс содсщасс дідсюсасс аддайдосі даасддсаад бо (516) дадіасааді діааддідіє саасааддсс сідссідссос сіаїсдадаа аассаїсадс 660 ааддссаадд дссадсссад ададссссад дідїасассс дсссссіад садададад 720 65 сідассаада ассаддідіс ссідассідс сіддщаадо одсисіассссадсдасаїс 780 дссаюдаді дддададсаа сддссадссс дадаасаасі асаадассас ссссосідід 840 сюдасадсо аддсадсії снссдіас адсаадсіда ссоіддасаа дадсадаюд 900 садсадддса асдіднсад сіюдсіссою адсасдадо сссідсасааісасіасасс 960 садаададсс Фадссідіс сссіддсаад 990 «2105» 103 «2115» 348 «212» ДНК «213» мишачий «4005 103 саддаюсадс дааддадіс аддіссіддс сіддідосос ссісасадад ссідіссаїс бо асадсассо ісісаддой сісацаасс досіаодіо гааасіддді ісодссадсосї 120 ссаддааадао чісюдачю дсщдоддааю агаддода адодаадсас адасіаїааї 180 ісадсісіса ааіссадасі дадсаїсаді ааддасаасі ссаададсса адішсца 240 ааааюааса дісідсааас даїдасаса дссаддіасі асюідссададааддодас / З00 діадссщо асіастодо ссааддсасс асісісасад ісіссіса 348 «2105» 104 «2115» 342
Зо «2122» ДНК «213» мишачий «4005» 104 дасацоюа дасасадіс ісссіссісс сусщюі садіаддаса дааддісасі (516) ададсідса адіссадіса дадссіща ааддіадса аїсаааадаа сіасцддеос 120 юдіассадс адааассадо асадісіссї ааасцсщо їагасшщос аїсасіаод 180 дчайсіддодо Ісссідаїсо сисагаддс адддаїсю додасадаші сасісцасс 240 агсадсадю дсаддсщда адассюддса дацасисі дісідсааса Шодсасі /-З00 ссіссдасої Іісддюдадо сассааасію дааагсааас 99 342 «2105» 105 «2115» 1338 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» |ІМР7З1, важколанцюгова послідовність «4005» 105 садддсадс дааддацдіс аддісєсюдсе сіддщодсос ссісасадад ссідіссаїс бо асадсассо ісісаддоії сісайаасс дссіадію гааасіддді ісдссадссї 120 (516) ссаддааадо дісіддавія дсюддааю агадодда аддаадсас адасіаааї 180 ісадсісіса ааіссадасі дадсаїсаді ааддасаасі ссаададсса адішсца 240 ааааюааса дісюсааас дадасаса дссаддіасі асюідссададааддддас З00 65 діадссщо асіасюдддд ссааддсасс асісісасад Ісіссісадсіадсассаад 360 додсссаїсод ісцосососі досасссісс Іссаададса ссісюдодо сасадсддос 0420 сіддасідсс юддісаадда сіасцсссс даассддщюа содідісоїюд даасісадос 480 дсссщдасса дсддсдюдса сассісссо дсідіссіас адіссісадо асістасіос 540 сісадсадсуд юдідассої дсссіссадс адсйддоса сосадассіа саїсідсаас 600 дюааїсаса адсссадсаа сассааддід дасаадааад Коадсссаа айсноїдас 660
"7 аааасісаса саюсссасс дюсссадса ссідаасісс (ддододасс дісадієнс 720 сісцссосс саааасссаа ддасасссіс адаїйсіссс ддассссіда ддісасаюс 780 дщоадащо асддадсса сдаадасссї даддісааді Іісаасіддіа соддасддс 840 оюдаодадіос ааассаа дасааадссо сдддаддадс адіасаасад сасдіассої 900 оюдісадсао іссісассої ссідсассад дасідосіда аїдосаадда діасаадіос 960
7 ааддісісса асааадсссі сосадссссс аїсдадаааа ссаїсіссаа адссааадод 1020 садссссдад аассасадої діасасссід сссосаїссс дддаюадсі дассаадаас 1080 саддісадсс дассідссї ддісааадодс Неїаїссса дсдасаїсос сдюдадчюд 1140 дададсааю додсадссдда даасаасіас аадассасодс сіссосдідсі ддасіссдас 1200 досіссцсі (ссісіасад саадсісасс діддасаада дсаддідодса дсаддддаас 1260 щ діснсісаї дсіссддаї дсададосії сідсасаасс асіасасдса даададсосіс 1320 ісссідієсїс сдддїааа 1338
«-2105 106 -2115 660 «212». ДНК «213» штучна послідовність
«220» «223» |ІМР7З1, легколанцюгова послідовність «400» 106 дасацоюа дасасадіс ісссіссісс сіддсідюї садіаддаса дааддісасі (516) адаодсідса адіссадіса дадссіща ааддіадса аїсаааадаа сіасйддос 120 юдіассадс адааассадо асадісіссї аааснсюд (аїасщос аїссасіадд 180 о дансідодо Ісссідаїсо сисагадос адіддаїсю додасадай сасісцасс 240 аїсадсадід дсадосюа адассіддса дацасцнсї дісідсааса Шодсасі 300 ссіссдасо Ісддюдадо сассааасіюд даааїсааас ддассоіддсідсассаїсї 360 діснсаїсі Іісссдссаїс дададсад коаааїсід даасідосісіоноїюс 420 сідсюаага асісіаїсс садададосс ааадіасаді ддаадоюда аасососіс 480 о сааісдодіа асісссадда дадідісаса дадсаддаса дсааддасад сассіасадс 540 сісадсадса сссюасодсі дадсааадса дасіасдада аасасаааді сіасдссідс 600
65 даадісассс аїсадддссі даднсоссс дісасааада дсисаасад додададіаї 660
«2105 107 «2115 1251 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» рекомбінантна послідовність | АС-3-ЕСО-Нізб людини «4005» 107 сіссадссад дддасщдадої сссддащою ддосссадду аддддосісс дсссадсіс бо сссюсадсс ссасааїссс ссіссаддаї сісадссіс дсоддаададс аддддісасі 120 юодсадсаїс адссадасад (ддсссдсосс дсідссдсос ссддссаїсс ссіддссссс 180 досссісасс сддсддсосс сіссіссідд дддсссаддс сссдссосіа сасддідсю 240 адсодщодіс ссддаддссії дсдсадсд9д9 аддсідсссс юсадссссо сдіссадсід /-З00 дащдадсосо дссддсадсд сддддаснс ісосіадс дсодсссадс ссддсосодся 360 дасдссдоса адіассдсдс сдсддідсас сісадддасс дсосссісіс сідссдссіс 420 сдісідсосс ддоссадос сісдадасі дссадссссос саддаїсісі сададссісс 480 дасідддіса шодаасід сіссцйсадс сдсссідасс дсссадссіс щдідсацод 540 нссддаасс ддддссадодо ссдадісссі діссдддаді ссссосаїса ссасцадсо 600 дааадсцес іІсцссідсс ссаадісадс сссаюдасі сідддсссід доадсідсаїс 660 сісассіаса дададосії саасдісісс аїсащіаа ассісасіді ісідодією 720 дадссссосаа сісссідас адшіасосі ддадсадой ссадодіддо осідсссідс 780 сдссщссю сюдідюоо дасссоддісі цосісасід ссаадіддас іссіссіддо 840 ддаддсссю ассіссідді дзасюдадас ааддсодасі йассснсо асіададдаї 900 дщадссадад сссаддсідд дассіасасс дссаїаїсс аїсідсадда асадсадсіс 960 ааюдссасід Ісасацодс аагсаїсаса дідасіссса ааіїссшщод дісассідда 1020
Іісссюдода адсюдсщо (дадащюдасі ссадіаєю дасаадаасо сшоююаЯа 1080 адсісісідд асассссаїс ссададдаді ссісаддас спддсюдда додсасаддад 1140 дсссадсісс Шессадсс Коддсаас садсідіасс адддодадад дсйснцода 1200 дсадсадіої асисасада дсідісіадс ссасассасс аїсаїсасса ї 1251 «2105» 108 «2115 1251 «2122» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» рекомбінантна послідовність ГАС-3 ЕСО-Нівб макаки-крабоїда (516) «4005» 108 ссосадссад ддосідадаї сісддаюдіюд дшдосссадо аддддосісс (дсссадсіс бо сссюсадсс ссасааїссс ссіссаддаї сісадссіс дсоддаададс аддддісасі 120 65 щосадсаїс аассадасад (ддсссдсосс дсісссдссс ссдудсосассос сссддсссос 180 додссаїсдсс сддсдососс сіасіснод ддосссадодс сссдососіа сасадідсід 240 адсащовдіс сіюддадодссі дсдсадсо9д9 адосідсссс (дсадсоссо сдіосадсія 300 даюадсосо дссддсадсо сддодаснс ісдсідідос дсососадс ссддсососо 360 дасдссддсо адіассдсос сасодідсас сісадддасс дсодсссісіс сідссоссй 420 сдісідсдсо юдоссадос сісдадасі дссадсосос садодісісі саддассісї 480 "7 дасідддіса (Щодаасід сіссйсадс сосссідасс дсосадссіс ідюсацод 540
Носддадсс діддоссадод ссдадісссі діссадддої ссссосаїса ссасйадсо 600 дааадсцес іІсцссідсс ссащісоддс сссадасі сіддосісю додсідсаїс 660 сісассіаса дадаюдсії сааідісісс аїсаюіаца ассісасіді ісідодією 720 дадсссдсаа сісссідас адшіасосї ддадсадой ссадодідда дсідсссідс 780 7 сдссіюссіс сідсідідоо дасссадісї Носнасід ссаадіддос іссіссіддау 840 ддаддсссід ассіссіддої ддасюдадас ааддсодасі Часссісо асіададдає 900 діаадссадд сссаддсіддод дассіасаїс (дссаїаїсс дісіасадду асадсадсіс 960 ааюдссасід Ісасацодс ааісаїсаса дідасіссса ааіссщод дісассіддс 1020
Ісссюдода адсіюдсщо (дадаоасі ссадсаїсію дасаадааса сшщошіоо 1080 щ адсссссіда асассссаїс ссададдаді Ксісаддас саїдосідда додсссаддаа 1140 дсссадсісс Шессадсс Коддсаас садсідсасс адддодадад дсійснцода 1200 дсадсадіаї асисасада асідісіадс ссасассасс аїісаїсасса ї 1251 -2105 109 «2115 1251 «212» ДНК «213» штучна послідовність «220» «223» рекомбінантна послідовність ГАС-3 ЕСО-Нівв бабуїна з «400» 109 ссссадссад даосідадаї сісдаюоію юдосссадо аддодосіссідсссадсіс 60 сссюсадсс ссасааїсссо ссіссаддаї сісадсснс юсдаададс аддодісасі 120 о юдсаодсаїс аассадасад (ддоссдссс дсісссдосо ссддссассос сссддсоссос 180 додссаїсдсс сддсдососс сіасіснод ддосссадодс сссдососіа сасадідсід 240 адсдщаодіс сіддадоассї дсдсадсдда адодсідсссс їдсадсссосо сдіссадсід 300 даюадсосо дссддсадсо сддодаснс ісдсіддос дсососадс ссддсососо 360 дасдссддсо адіассдсос сасодідсас сісадддасс дсодсссісіс сідссоссй 420 о сдісідсдсо юддоссадос сісдадасі дссадсосос садодісісі саддассісї 480 дасідддіса (Щодаасід сіссйсадс сдсосюасс дсссадссіс ідідсанод 540 65 нссддадсс діддссадодд ссаадісссі діссаддаді ссссссаїса ссасцадся 600 дааадснсс Ісцосідсс ссащісоддс сссаддасі сюдосісід доосідсаїс 660 сісассіаса дададосії сааіцісісс аїсащіаца ассісасіді ісідддіє 720 дадсссасаа сісссндас адіюдіасосі ддадсадой ссадодідоа дсідссосідс 780 сдссідссіс сідсідюдо дасссадісі цоснасід ссаадіддосіссіссіюоЯ 840 доааддсссід ассіссідої ддакддадас ааїддсаасі Часссійсо асіададдаї 900 діаадссадд сссаддсіддод дассіасаїс дссаїасс дісіасадду асадсадсіс 960 ааюдссасід Ісасацодс ааісаїсаса дідасіссса ааіссщод дісассіддс 1020
Ісссюдода адсіюдсщо (дадаоасі ссадсаїсю дасаадаасо сшщоюа 1080 адсссссіда асассссаїс ссададдаді Нсісаддас содідосідда додсссаддаа 1140 дсссадсісс Шессадсс Коддсаас садсідсасс адддодадад дсійснцода 1200 дсадсадіаї асисасада асідісіадс ссасассасс аїісаїсасса ї 1251 «2105» 110 «2115 57 «212» ДНК «213» мишачий «4005 110 аддоасюда дсюсаїсаї ссідйнссю діддссассо сіассддаді дсасадс 57
Зо «2105 111 «2115» 60 «212» ДНК «213» мишачий «4005» 111 аюддааїсас адасссададї ссісадш снсюсісї дддіасідо юссююса 60 «2105» 112 «2115» 48 «212» ДНК «213» людина «4005 112 адссдсідс сіасідсі дссссідсід (ддосадо9о сосіадсі 48
Claims (19)
1. Антитіло або його фрагмент, здатне до зв'язування гена активації лімфоцитів З (ГАС-3) і що містить СОКІ 1, СОКІ2 та СОКІЗ з послідовності БЕО ІО МО: 5 та СОКНІ, СОКНаО2 та СОКНЗ з ЗЕО ІО МО: 10.
2. Антитіло або його фрагмент за п. 1, що містить наступні СОБ: СОВІ1:5ЕО ІЮ МО: 1, СОВІ2: 5ЕО ІЮ МО: 2, СОВІ З: БЕОІЮО МО: З, СОВНІ: ЗЕОІЮ МО: 6, СОВН2: ЗЕО ІЮ МО: 7, бо СОВНЗ: 5ЕО ІЮ МО: 8.
3. Антитіло або його фрагмент за п. 1 або 2, що містить а) варіабельний легкий ланцюг (МІ) послідовності ЗЕО ІЮ МО: 4 та р) варіабельний важкий ланцюг (УН) послідовності ЗЕО ІЮ МО: 9.
4. Антитіло або його фрагмент за будь-яким з пп. 1-3, де антитіло або його фрагмент здатні до зв'язування Г АС-3, що експресується на активованих Т-клітинах.
5. Антитіло або його фрагмент за будь-яким з пп. 1-4, де антитіло або його фрагмент здатні до виснаження ГГ АС-3-- активованих Т-клітин людини.
6. Антитіло за будь-яким з пп. 1-5, що є гуманізованим антитілом.
7. Гуманізоване антитіло за п. 6, де гуманізоване антитіло містить константну ділянку Ідс1 людини.
8. Гуманізоване антитіло за п. 7, що містить а) послідовність легкого ланцюга з принаймні 97 90 ідентичності з «ЕО ІЮ МО: 5 та р) послідовність важкого ланцюга з принаймні 97 905 ідентичності з ЗЕО ІЮ МО: 10.
9. Гуманізоване антитіло за п. 8, що містить а) послідовність легкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО: 5 та Б) послідовність важкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО: 10.
10. Гуманізоване антитіло за будь-яким з пп. 7-9, що є нефукозилованим.
11. Гуманізоване антитіло, що містить варіабельний легкий ланцюг (МІ) послідовності ЗЕО ІЮ МО: 4 та варіабельний важкий ланцюг (УН) послідовності ЗЕО ІО МО: 9, та що не містить фукози на коровій вуглеводній структурі, прикріпленої до Азп297.
12. Ізольована молекула нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло або його фрагмент за будь- яким з пп. 1-6 або гуманізоване антитіло за будь-яким з пп. 7-11.
13. Вектор експресії, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за п. 12.
14. Клітина-хазяїн, що містить вектор експресії за п. 13.
15. Клітина-хазяїн, що містить вектор експресії за п. 13 та в якій ген РОТ8, що кодує альфа-1,6- фукозилтрансферазу, було інактивовано в клітині-хазяїні.
16. Антитіло або його фрагмент, продуковані клітиною-хазяїном за п. 14 або 15.
17. Спосіб отримання антитіла або його фрагмента за будь-яким з пп. 1-6 або гуманізованого антитіла за будь-яким з пп. 7-11, що полягає у а) культивуванні клітини-хазяїна за п. 14 в умовах, прийнятних для експресії антитіла або його фрагмента або гуманізованого антитіла, та р) ізолюванні антитіла або його фрагмента або гуманізованого антитіла.
18. Спосіб отримання гуманізованого антитіла за п. 10 або 11, що полягає в а) культивуванні клітини-хазяїна за п. 15 в умовах, придатних для експресії гуманізованого антитіла, та в якому ген РОТ8, що кодує альфа-1,6-фукозилтрансферазу, було інактивовано у рекомбінантній клітині-хазяїні, та 5) ізолюванні гуманізованого антитіла. Зо
19. Фармацевтична композиція, що містить а) антитіло або його фрагмент за будь-яким з пп. 1-6 або гуманізоване антитіло за будь-яким з пп. 7-11 та Б) фармацевтично прийнятний носій.
20. Антитіло або його фрагмент за будь-яким з пп. 1-6 або гуманізоване антитіло за будь-яким з пп. 7-11 для застосування в терапії.
21. Антитіло або його фрагмент за будь-яким з пп. 1-6 або гуманізоване антитіло за будь-яким з пп. 7-11 для застосування у лікуванні автоїмунного захворювання, вибраного з групи, що складається з псоріазу, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, первинного біліарного цирозу, системного червоного вовчака (5ІЕ), синдрому Шегрена, розсіяного склерозу, виразкового коліту та автоїмунного гепатиту, інфекційного захворювання, алергічного захворювання або раку.
22. Антитіло або його фрагмент за будь-яким з пп. 1-6 або гуманізоване антитіло за будь-яким з пп. 7-11 для застосування у лікуванні виразкового коліту.
Зв'язування анти- САО-Я антитів з клітинами Б1.4, в яких ! Е відбувається екопревін КАС Е Ку Е ве т, | Де «ке НВ? й я НЄ як НЕЛВМ е Аа че ІМРЯЗІ і-й З води і --- препараух Синагіє В ни Ї са х | Кн е нн є вини ПИЛ В ОНИ Е вощи ща 7 ча 0 нКике ча0о000 Концентрація антятів гне є нення я ук ше ши: ши, сш: В до Зв'язування анти.
А антитій з активованими - СОУ тТ-коітинами людини 5 ж : що й й Що ве |МРТЗІ 5 обо Й ож нау г Шк ві: і зов Й «а НОСУВУУ з їй «В препарат Синагіє В Зоб» т і Ж ДЕ : а в ОМ о я зо 1000 є ї Концентраців антитн (нгм) ГЕ ши оси виє ши шпон о НН ше: ние к них ИН кс ПН Б оо СИ фік 1
А . . ідеотох СОВА Тк 70 Відсоток СВІТА Ткатин до я Відсоток СО САБЯ Теклітнн жк. : Шдонорйя «В І нове г ейонорВ кн ши р : і З 5 я ! що т. ян Е Є В ЩЕ дО
30. че Ва. ' В і й ВЖК ЗО ше не щі Ж. Кз. її. вії 5. «ВВ хх. ші ша. юю в їх ЩЕ пуеснінн як а ВВ зпнкчелннто: ВВ ке Ко 2 м КУ Ж сок Ей 8 ЗЕ В в 5 В . ге вх є й 5 ї в За я Відсоток СОЯ Ткаіин вок о Відботок СО тканин зм є дово В в Бо дуже в ; ша ще Ю шо За Ж, 3 кі ШЕ ХНН ВЕ: ЩЕ ю В з в шк ши ши я 1 В ВХ ІВ ВМ зе нак НКИ а ЯН й с Ще г ж в й - БЕ о і 15 іі в вв іч і ВЕ за Б Ж ж ши ше. -к ра се В Фіг»
А Відсоток СОМ КАСИ Текпітни Відсоток СОВЛ.АОТ Т-нлітин во ; нн пи : ин тю в алтея чячпчв' вч вт вв вчила в втю лють ль льл в в я'ятьтьтьчь жить тя Н с Ж Ж во пп ши нич «я ше ї ше й тю Ба 3 нн с я щЕ й ї В ща КЖожревнь НЕТВ НЕл Нонтреме МТВ Не В Відсоток СОМ Т-клітин Відсоток СО Т-куйтив «о ин 0 й об ши Шон й за .
жо. І щі Ж ШЕ й 7 шк -- що . Контрень НЕЕТВУЄ МЕС Контроль НЕЛВУУ НЕВО
«нг. З
А Відсоток СОЯ АСУ Таітим Відсоток СОЮ ЕАВО Таітин Зб я Еш - 25 НВ Зі ще бю ОВ з ЇВ Я щи Я їх З ЕТО бю. | сю ШІ як Ж 5 шо я Ж є. щЩИЩ ; М оо і ЛІВ А сш ИН: Вр рон ВВЕ Ж - -4 « г контроль НЕТ Контропіх МНЯСУВУУ в Відсоток СЯ Т-клітин Відсоток СВ Тклітив . ! денно: Ж КУ: Ж я Я ве х кв й й ШЕ с М 8 : , Я сн ВН нн пн 00 ни Ковтраоме Наст Контроль нта фіг. 4 й - Відсоток СОМ'АВО Тклітин Відсоток СОН АОУ Тклітин Як а ОК 8 щ мін сив за щ ни ах гх : и ин со ! -й ден для бою Бо
5. « сю нн он сю. птн снення їх : ще НИшЕ - З Е м зв В Об. пекотенкнниняхя її й ш й Десерт сну ЗХ декор нн й ке М С СЕ дод мн Ковнтрань НЕ ТВУМ НеБТ Мет Комнеаювь ОМБЛЕМ НУ Ме е в Відсотек СІ Т-клітин Бідсосток СВО Т-клітин в я зе і С --к ве 15 в НЕ і ще ще. з | Ж Н ХВ ХЕ ПК 1 Вк З й Бе о с гію їй з ж й Н ЩО з ОХ : ї ве зах: зе ке Фо с . о. Ж и ши ше М З З ї ще Бе ЕЕ Е я БУ КО : ЗО ТО КОКО Контроль ОНаУВУуУ МУ НЯРУЗі Ковтройь МЕТУ НВ МРІЯ фіг. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361789325P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/EP2014/054967 WO2014140180A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Anti-lag-3 binding proteins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA118750C2 true UA118750C2 (uk) | 2019-03-11 |
Family
ID=50272641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201508519A UA118750C2 (uk) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Антитіло до lag-3 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US10280221B2 (uk) |
| EP (2) | EP3712177A1 (uk) |
| JP (3) | JP6224739B2 (uk) |
| KR (1) | KR101763352B1 (uk) |
| CN (1) | CN105209494B (uk) |
| AR (1) | AR095432A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014230741B2 (uk) |
| CA (1) | CA2902831C (uk) |
| CL (1) | CL2015002517A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150492A (uk) |
| CY (1) | CY1123220T1 (uk) |
| DK (1) | DK2970464T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2015000243A (uk) |
| EA (1) | EA037554B1 (uk) |
| ES (1) | ES2808654T3 (uk) |
| HK (1) | HK1219966A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20201113T1 (uk) |
| HU (1) | HUE049957T2 (uk) |
| IL (1) | IL240838B (uk) |
| LT (1) | LT2970464T (uk) |
| MA (1) | MA38498B1 (uk) |
| ME (1) | ME03796B (uk) |
| MX (1) | MX351349B (uk) |
| NZ (1) | NZ711355A (uk) |
| PE (1) | PE20151530A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015502039A1 (uk) |
| PL (1) | PL2970464T3 (uk) |
| PT (1) | PT2970464T (uk) |
| RS (1) | RS60538B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201506807RA (uk) |
| SI (1) | SI2970464T1 (uk) |
| TW (1) | TWI658051B (uk) |
| UA (1) | UA118750C2 (uk) |
| UY (1) | UY35415A (uk) |
| WO (1) | WO2014140180A1 (uk) |
Families Citing this family (162)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2609118T (pt) | 2010-08-23 | 2017-03-22 | Univ Texas | Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização dos mesmos |
| ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
| UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| US10280221B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
| EP3508502B1 (en) | 2013-09-20 | 2023-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
| MA41463A (fr) * | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
| US10144779B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-12-04 | Agenus Inc. | Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof |
| TWI773646B (zh) * | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| WO2017009842A2 (en) | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Biokine Therapeutics Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
| IL297090A (en) | 2015-07-30 | 2022-12-01 | Macrogenics Inc | Molecules that bind pd-1 and methods of using them |
| EP3798234A1 (en) * | 2015-09-02 | 2021-03-31 | Immutep S.A.S. | Anti-lag-3 agonistic antibodies |
| WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
| TWI756187B (zh) * | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ｌａｇ３抗體及其用途 |
| JP6945456B2 (ja) * | 2015-11-13 | 2021-10-06 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | Ｌａｇ‐３結合分子及びその使用方法 |
| WO2017087901A2 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies |
| TWI758267B (zh) | 2015-12-14 | 2022-03-21 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 對於pd-1和ctla-4具有免疫反應性的雙特異性分子及其使用方法 |
| RU2018123481A (ru) | 2015-12-16 | 2020-01-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Анти-lag3 антитела и антигенсвязывающие фрагменты |
| SG10201601719RA (en) * | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
| LT3458478T (lt) * | 2016-05-18 | 2021-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antikūnai prieš pd-1 ir lag-3, skirti vėžio gydymui |
| WO2017218533A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
| EP3471754A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 antibodies |
| US11214618B2 (en) | 2016-06-20 | 2022-01-04 | F-Star Therapeutics Limited | LAG-3 binding members |
| CA3027612A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | F-Star Delta Limited | Binding molecules binding pd-l1 and lag-3 |
| ES2915410T3 (es) | 2016-06-23 | 2022-06-22 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo contra LAG-3, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación farmacéutica del mismo |
| GB201612520D0 (en) | 2016-07-19 | 2016-08-31 | F-Star Beta Ltd | Binding molecules |
| EA039718B1 (ru) * | 2016-07-21 | 2022-03-03 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела к lag3 и их применения |
| PT3347379T (pt) | 2016-08-17 | 2020-02-18 | Compugen Ltd | Anticorpos anti-tígitos, anticorpos anti-pvrig e as suas combinações |
| US20190202911A1 (en) * | 2016-09-08 | 2019-07-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody for treating autoimmune diseases |
| KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
| MX2019004241A (es) * | 2016-10-13 | 2019-08-05 | Symphogen As | Composiciones y anticuerpos anti-gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3). |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| MX2019006340A (es) | 2016-12-07 | 2019-11-07 | Agenus Inc | Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos. |
| SG11201907208XA (en) * | 2017-02-10 | 2019-09-27 | Regeneron Pharma | Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging |
| KR102236259B1 (ko) * | 2017-02-22 | 2021-04-06 | 아이-맵 바이오파마 유에스 리미티드 | 항-lag-3 항체 및 그것의 사용 |
| UA125700C2 (uk) | 2017-04-03 | 2022-05-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Імунокон'югати антитіла до pd-1 з мутантом il-2 |
| SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
| PE20191741A1 (es) | 2017-04-05 | 2019-12-12 | Symphogen As | Terapias combinadas dirigidas a pd-1, tim-3, y lag-3 |
| EP3606954B1 (en) | 2017-04-05 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-lag3 antibodies |
| CN110799541A (zh) * | 2017-04-27 | 2020-02-14 | 特沙诺有限公司 | 针对淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体药剂及其用途 |
| AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
| AU2018277824A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of LAG-3 positive tumors |
| MX2019012076A (es) | 2017-05-30 | 2019-12-09 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1). |
| MX2019012038A (es) | 2017-05-30 | 2019-11-18 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones que comprenden una combinacion de un anticuerpo anti gen 3 de activacion del linfocito (lag-3), un inhibidor de la trayectoria del receptor de muerte programada 1 (pd-1), y un agente inmunoterapeutico. |
| WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
| WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
| PE20200717A1 (es) | 2017-06-22 | 2020-07-21 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas |
| JP2020524694A (ja) | 2017-06-22 | 2020-08-20 | ノバルティス アーゲー | がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体 |
| EP3645037A1 (en) | 2017-06-27 | 2020-05-06 | Novartis AG | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
| EP3652212A4 (en) * | 2017-07-13 | 2021-04-14 | Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. | LAG-3 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| US20200172617A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
| JP7250764B2 (ja) | 2017-08-18 | 2023-04-03 | コセラ バイオサイエンス， インコーポレイテッド | Ｔｇ０２の多形形態 |
| JP2020536495A (ja) * | 2017-08-30 | 2020-12-17 | フェインズ セラピューティクス，インコーポレーテッド | 抗ｌａｇ−３抗体及びその使用 |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| TW201927336A (zh) * | 2017-10-05 | 2019-07-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 細胞毒性ｔ細胞耗竭用組成物 |
| WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
| MX2020004756A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Terapias de combinacion. |
| BR112020010579A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-10 | Novartis Ag | receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo |
| WO2019121906A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | F-Star Beta Limited | Specific pd-l1 binding sequences inserted in a ch3 domain |
| CN111356476B (zh) | 2017-12-22 | 2023-03-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Lag-3抗体药物组合物及其用途 |
| CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
| CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
| EP3746480A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3 |
| AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
| WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
| JP7438180B2 (ja) * | 2018-03-20 | 2024-02-26 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗ｌａｇ－３抗体ポリペプチド |
| JP7104458B2 (ja) * | 2018-04-02 | 2022-07-21 | 上海博威生物医薬有限公司 | リンパ球活性化遺伝子－３（ｌａｇ－３）結合抗体およびその使用 |
| US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
| CN110615840A (zh) * | 2018-06-19 | 2019-12-27 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 全人源的抗lag-3抗体及其应用 |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| CR20210001A (es) | 2018-07-10 | 2021-04-19 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de trastornos dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (1kzf2) |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| MX2021000726A (es) | 2018-07-26 | 2021-03-25 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia combinada de gen de activacion de linfocitos 3(lag-3) para el tratamiento del cancer. |
| KR20210080437A (ko) | 2018-10-19 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종을 위한 조합 요법 |
| WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
| EP3890749A4 (en) | 2018-12-04 | 2022-08-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT |
| KR20210106437A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 |
| AU2019408408A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-03 | Valerio Therapeutics | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
| WO2020128613A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
| WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
| AU2019409139A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-03 | Novartis Ag | Use of IL-1β binding antibodies |
| JP2022516850A (ja) | 2018-12-21 | 2022-03-03 | ノバルティス アーゲー | 骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるＩＬ－１β抗体の使用 |
| KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
| EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| JP2022523564A (ja) | 2019-03-04 | 2022-04-25 | アイオーカレンツ， インコーポレイテッド | 機械学習を使用するデータ圧縮および通信 |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| WO2020198077A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
| SG11202110449YA (en) | 2019-03-26 | 2021-10-28 | Univ Michigan Regents | Small molecule degraders of stat3 |
| WO2020205467A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Stat3 protein degraders |
| WO2020203160A1 (ja) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 日東電工株式会社 | 積層体の製造方法、塗装物の製造方法、接合構造体の製造方法、熱転写シート、及び積層体 |
| BR112021021713A2 (pt) | 2019-05-13 | 2022-04-19 | Regeneron Pharma | Método de tratamento de câncer ou inibição do crescimento de um tumor |
| KR20220016157A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법 |
| CN114174538A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-11 | 百时美施贵宝公司 | 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 |
| WO2020243568A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
| CN115340606B (zh) * | 2019-05-31 | 2023-12-19 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 与人lag-3蛋白结合的抗体及其编码基因和应用 |
| WO2020250940A1 (ja) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | 小野薬品工業株式会社 | 免疫抑制剤 |
| EP3983084A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Vanderbilt University | Amino acid transport inhibitors and the uses thereof |
| CA3141414A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Vanderbilt University | Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors |
| CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
| CN114127073B (zh) | 2019-07-16 | 2024-05-31 | 密歇根大学董事会 | 作为eed抑制剂的咪唑并嘧啶和其用途 |
| WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
| US20220388978A1 (en) | 2019-08-27 | 2022-12-08 | Regents Of The University Of Michigan | Cereblon e3 ligase inhibitors |
| CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
| US20220380368A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-12-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Spirocyclic androgen receptor protein degraders |
| JP2022549273A (ja) | 2019-09-22 | 2022-11-24 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｌａｇ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング |
| WO2021079195A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Tim-3 inhibitors and uses thereof |
| BR112022007376A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-07-05 | Novartis Ag | Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3 |
| WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
| WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
| KR20220093349A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법 |
| WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| JP2023510393A (ja) | 2020-01-17 | 2023-03-13 | ノバルティス アーゲー | 骨髄異形成症候群または慢性骨髄単球性白血病の処置に使用するためのｔｉｍ－３阻害剤と低メチル化剤とを含む組合せ |
| JP2023514152A (ja) | 2020-02-06 | 2023-04-05 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｉｌ－１０およびその使用 |
| WO2021195481A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule stat protein degraders |
| AR122644A1 (es) | 2020-06-19 | 2022-09-28 | Onxeo | Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos |
| CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
| AU2021306613A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-02-02 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV-positive cancer |
| WO2022011204A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule androgen receptor protein degraders |
| WO2022011205A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Androgen receptor protein degraders |
| US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| AU2021331476A1 (en) | 2020-08-28 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
| WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| US20230303700A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
| JP2023548051A (ja) | 2020-10-23 | 2023-11-15 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 肺がんのためのｌａｇ－３アンタゴニスト療法 |
| KR20230104651A (ko) | 2020-11-06 | 2023-07-10 | 노파르티스 아게 | Cd19 결합 분자 및 이의 용도 |
| US20240018248A1 (en) | 2020-12-02 | 2024-01-18 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
| WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| KR20220082558A (ko) | 2020-12-10 | 2022-06-17 | 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 | 면역 증진 활성이 있는 신규 crs 단편 펩타이드 및 이의 용도 |
| WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
| TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性ｒｎａ |
| WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
| EP4267105A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
| EP4267172A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
| US20240166647A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-05-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon Ligands |
| US20240190874A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule degraders of androgen receptor |
| IL307262A (en) | 2021-03-29 | 2023-11-01 | Juno Therapeutics Inc | METHODS FOR DOSAGE AND THERAPY IN COMBINATION OF CHECKPOINT INHIBITOR AND CAR T CELL THERAPY |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
| WO2022240741A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lag3 and gal3 inhibitory agents, xbp1, cs1, and cd138 peptides, and methods of use thereof |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| WO2023285552A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
| TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
| CA3224890A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
| WO2023111203A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
| WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
| WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
| WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
| WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
| WO2023178192A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Compugen Ltd. | Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer |
| WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
| WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
| WO2024116140A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Medimmune Limited | Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies |
| WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57106673A (en) | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
| US4666884A (en) | 1984-04-10 | 1987-05-19 | New England Deaconess Hospital | Method of inhibiting binding of von Willebrand factor to human platelets and inducing interaction of platelets with vessel walls |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
| US5976877A (en) | 1990-01-08 | 1999-11-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses |
| JP3319594B2 (ja) | 1990-03-20 | 2002-09-03 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | 定常領域の代わりに受容体結合性リガンドを有するキメラ抗体 |
| GB9424449D0 (en) | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
| US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
| US5747035A (en) | 1995-04-14 | 1998-05-05 | Genentech, Inc. | Polypeptides with increased half-life for use in treating disorders involving the LFA-1 receptor |
| US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| ATE227586T1 (de) | 1995-07-21 | 2002-11-15 | Applied Research Systems | Verfahren zur erkennung, identifizierung, isolierung, selektiver markierung und zielgerichteter erkennung von th1 lymphozyten mit hilfe von lag-3 protein |
| CA2249998A1 (en) | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Crc For Biopharmaceutical Research Pty. Ltd. | The use of antibodies against cd48 for the treatment of t and b cell lymphomas and leukemias |
| WO1997043316A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Physiologically active molecules with extended half-lives and methods of using same |
| EP1017723B1 (de) | 1997-09-23 | 2007-01-10 | Bundesrepublik Deutschland letztvertreten durch Den Direktor des Robert-Koch-Instituts | Ko-stimulierendes polypeptid von t-zellen, monoklonale antikörper sowie die herstellung und deren verwendung |
| CZ20003099A3 (cs) | 1998-02-25 | 2002-04-17 | Lexigen Pharmaceuticals Corporation | Zvýąení doby poloviční ľivotnosti cirkulujících fúzních proteinů odvozených od protilátek |
| GB9809839D0 (en) | 1998-05-09 | 1998-07-08 | Glaxo Group Ltd | Antibody |
| CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
| KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
| ES2571230T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
| JP4210454B2 (ja) | 2001-03-27 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 炎症性腸疾患治療剤 |
| JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
| JP3597140B2 (ja) | 2000-05-18 | 2004-12-02 | 日本たばこ産業株式会社 | 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途 |
| US6374470B1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-23 | Milliken & Company | Face plate for spun-like textured yarn |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
| US20050053973A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
| US20050089932A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-04-28 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
| CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| AU2003210806A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-22 | Eli Lilly And Company | Heterologous g-csf fusion proteins |
| US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
| AU2004217526B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-02-04 | St. Jude Children's Research Hospital Inc. | T cell regulation |
| CA2529819A1 (en) | 2003-06-30 | 2004-09-23 | Domantis Limited | Pegylated single domain antibodies |
| US20050164301A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-07-28 | Avidia Research Institute | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
| PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
| WO2005103086A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Bundesrepublik Deutschland letztvertreten durch das Robert-Koch-Institut vertreten durch seinen Präsidenten | Method for the treatment of t cell mediated conditions by depletion of icos-positive cells in vivo |
| CA2573745A1 (en) | 2004-07-21 | 2007-01-12 | Glycofi, Inc. | Immunoglobulins comprising predominantly a glcnac2man3glcnac2 glycoform |
| CA2573359A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method of treating sjogren's syndrome |
| US7923538B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-04-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Recombinant antibody composition |
| TWI397536B (zh) | 2005-07-22 | 2013-06-01 | 基因重組之抗體組成物 | |
| EP1987839A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
| US9244059B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-01-26 | Immutep Parc Club Orsay | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
| WO2009033161A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | The John Hopkins University | Adenosine receptor agonists and antagonists to modulate t cell responses |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| UY34887A (es) * | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| US10280221B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
-
2014
- 2014-03-13 US US14/774,728 patent/US10280221B2/en active Active
- 2014-03-13 ME MEP-2020-152A patent/ME03796B/me unknown
- 2014-03-13 MA MA38498A patent/MA38498B1/fr unknown
- 2014-03-13 PE PE2015001933A patent/PE20151530A1/es unknown
- 2014-03-13 UA UAA201508519A patent/UA118750C2/uk unknown
- 2014-03-13 KR KR1020157027994A patent/KR101763352B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 AU AU2014230741A patent/AU2014230741B2/en active Active
- 2014-03-13 IL IL240838A patent/IL240838B/en unknown
- 2014-03-13 SG SG11201506807RA patent/SG11201506807RA/en unknown
- 2014-03-13 TW TW103109180A patent/TWI658051B/zh active
- 2014-03-13 EP EP20171790.7A patent/EP3712177A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-13 HU HUE14709691A patent/HUE049957T2/hu unknown
- 2014-03-13 WO PCT/EP2014/054967 patent/WO2014140180A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 CA CA2902831A patent/CA2902831C/en active Active
- 2014-03-13 PL PL14709691T patent/PL2970464T3/pl unknown
- 2014-03-13 JP JP2015562153A patent/JP6224739B2/ja active Active
- 2014-03-13 EP EP14709691.1A patent/EP2970464B1/en active Active
- 2014-03-13 AR ARP140100978A patent/AR095432A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 CN CN201480028079.7A patent/CN105209494B/zh active Active
- 2014-03-13 NZ NZ711355A patent/NZ711355A/en unknown
- 2014-03-13 SI SI201431619T patent/SI2970464T1/sl unknown
- 2014-03-13 UY UY0001035415A patent/UY35415A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 RS RS20200878A patent/RS60538B1/sr unknown
- 2014-03-13 DK DK14709691.1T patent/DK2970464T3/da active
- 2014-03-13 US US14/208,684 patent/US10344088B2/en active Active
- 2014-03-13 PT PT147096911T patent/PT2970464T/pt unknown
- 2014-03-13 ES ES14709691T patent/ES2808654T3/es active Active
- 2014-03-13 MX MX2015012987A patent/MX351349B/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 EA EA201591467A patent/EA037554B1/ru unknown
- 2014-03-13 LT LTEP14709691.1T patent/LT2970464T/lt unknown
-
2015
- 2015-09-08 CL CL2015002517A patent/CL2015002517A1/es unknown
- 2015-09-10 PH PH12015502039A patent/PH12015502039A1/en unknown
- 2015-09-14 CR CR20150492A patent/CR20150492A/es unknown
- 2015-09-15 DO DO2015000243A patent/DOP2015000243A/es unknown
-
2016
- 2016-07-11 HK HK16108055.7A patent/HK1219966A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-06 JP JP2017133125A patent/JP2018007668A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-12-19 JP JP2018236865A patent/JP6833798B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-19 US US16/357,541 patent/US20190276535A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-30 US US16/426,321 patent/US20190382482A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-15 HR HRP20201113TT patent/HRP20201113T1/hr unknown
- 2020-07-29 CY CY20201100703T patent/CY1123220T1/el unknown
-
2023
- 2023-01-11 US US18/095,854 patent/US20230242642A1/en active Pending
- 2023-01-19 US US18/098,792 patent/US20230295295A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA118750C2 (uk) | Антитіло до lag-3 | |
| Liu | Pharmacokinetics of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins | |
| Dirks et al. | Population pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies | |
| EP3838289A1 (en) | Anti-tigit antibody and uses thereof | |
| ES2713859T3 (es) | Proteínas de unión, incluyendo anticuerpos, derivados de anticuerpo y fragmentos de anticuerpo, que se unen específicamente a CD154 y usos de los mismos | |
| JP3920215B2 (ja) | ヒトｍｃｐ−１に対する抗体 | |
| ES2814150T3 (es) | Moléculas de unión específicas para IL-21 y usos de las mismas | |
| KR20100028571A (ko) | 신규한 래빗 항체 인간화 방법 및 인간화된 래빗 항체 | |
| US7264967B2 (en) | Anti-CD14 monoclonal antibody having effect of inhibiting CD14/TLR binding | |
| TWI793395B (zh) | 結合ｐｄ-ｌ１和ｏｘ４０的雙特異性抗體 | |
| BR112019022702A2 (pt) | gama de anticorpos anti-interferon e utilizações dos mesmos. | |
| US20140286957A1 (en) | ANTIBODIES TO CD1d | |
| KR20170116050A (ko) | 항-당단백질 항체 및 그의 용도 | |
| US20240067745A1 (en) | Anti-C5 humanized monoclonal antibody with low immunogenicity and low ADCC/CDC function and its application | |
| KR20230137393A (ko) | Psma 결합 단백질 및 이의 용도 | |
| EP4169947A1 (en) | Anti-claudin18.2 antibody and use thereof | |
| KR20210070303A (ko) | 항-인간 cd45rc 항체 및 이의 용도 | |
| JP6872756B2 (ja) | 抗Ｍｙｌ９抗体 | |
| CA3219221A1 (en) | Bispecific antibody specifically binding to cd47 and pd-l1 | |
| CN115996951A (zh) | 抗cd103抗体 | |
| CN114364695B (zh) | 特异性识别c5a的抗体及其应用 | |
| EP4349368A1 (en) | Therapy using combination of anti-cd26 antibody and immune checkpoint inhibitor | |
| WO2024017336A1 (en) | Anti-siglec15 antibodies and uses thereof | |
| EP4382538A1 (en) | Anti-cd79b×cd3 bispecific antibody and use thereof | |
| US20230242646A1 (en) | Humanized Anti-Human CD89 Antibodies and Uses Thereof |