ES2649037T3 - Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una molécula modificada que comprende una proteína o agente no de proteína y un dominio constante de IgG, en la que el dominio constante de IgG comprende un dominio CH3 humano en el que hay una sustitución de aminoácidos en los restos de aminoácidos 433, 434 y 436, numerados según el índice EU de Kabat, en la que la molécula modificada tiene una elevada semivida en comparación con la semivida de una molécula que comprende la proteína o el agente no de proteína y un dominio constante de IgG correspondiente que comprende un dominio CH3 humano no mutado, y en la que la sustitución en el resto de aminoácido 433 es una sustitución con una lisina, la sustitución en el resto de aminoácido 434 es una sustitución con una fenilalanina y la sustitución en el resto de aminoácido 436 es una sustitución con una histidina.

Description

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la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de identidad = número de posiciones de solapamiento idénticas/número total de posiciones x 100 %). En una realización, las dos secuencias son de la misma longitud.
La determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias también puede llevarse a cabo usando un algoritmo matemático. Un ejemplo no limitante preferido de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de dos secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2264-2268, modificado como en Karlin y Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 90:5873-5877. Un algoritmo tal se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403. Pueden realizarse búsquedas de nucleótidos con BLAST con el conjunto de parámetros de programa de nucleótidos de NBLAST, por ejemplo, para puntuación=100, longitud de palabra=12 para obtener secuencias de nucleótidos homólogas a las moléculas de ácidos nucleicos de la presente invención. Pueden realizarse búsquedas de proteínas con BLAST con el conjunto de parámetro del programa XBLAST, por ejemplo, para puntuación=50, longitud de palabra=3 para obtener secuencias de aminoácidos homólogas a una molécula de proteína de la presente invención. Para obtener alineamientos con huecos para fines de comparación, puede utilizarse Gapped BLAST como se describe en Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. Alternativamente, puede usarse PSI-BLAST para realizar una búsqueda iterada que detecta relaciones distantes entre moléculas (Id.). Si se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST y PSI-Blast, pueden usarse los parámetros por defecto de los programas respectivos (por ejemplo, de XBLAST y NBLAST) (véase, por ejemplo, http://www.ncbi.nlm.nih.gov). Otro ejemplo no limitante preferido de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, 1988, CABIOS 4:11-17. Un algoritmo tal se incorpora en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de software de alineamiento de secuencias GCG. Si se utiliza el programa ALIGN para comparar secuencias de aminoácidos, puede usarse una tabla de restos de peso PAM120, una penalización por longitud de hueco de 12 y una penalización por hueco de 4.
El porcentaje de identidad entre dos secuencias puede determinarse usando técnicas similares a aquellas descritas anteriormente, con o sin permitir huecos. En el cálculo del porcentaje de identidad, normalmente solo se cuentan correspondencias exactas.
4. Descripción de las figuras
La FIG. 1 muestra la estructura de la región bisagra-Fc de IgG que indica las localizaciones de los restos identificados por están implicados en la interacción con el receptor FcRn (Ghetie et al., Immunology Today, 18(12):592-598, 1997). La FIG. 2 muestra la secuencia de aminoácidos de la región bisagra-Fc de IgG1 humana (SEQ ID NO:83) que contiene una región bisagra (SEQ ID NO:82), dominio CH2 (SEQ ID NO:80) y dominio CH3 (SEQ ID NO:81). Las FIG. 3 (A y B) muestran las secuencias de aminoácidos de (A) FcRn humano (SEQ ID NO:84) y (B) FcRn de ratón (SEQ ID NO:85), respectivamente. La FIG. 4 muestra la secuencia de aminoácidos de la región bisagra-Fc de IgG1 humana (SEQ ID NO:83), en la que restos no mutados que son mutados por sustituciones de aminoácidos se indican en negrita subrayados. La FIG. 5 muestra un diagrama esquemático del proceso de inmunopurificación para la biblioteca de bisagra-Fc modificada presentada en fago. La FIG. 6 muestra un resumen de la aparición de restos mutantes seleccionados en las posiciones de variante en las bibliotecas cribadas. FIG. 7 (A-D). (A) muestra la unión de FcRn murino a IgG1 inmovilizada que tiene sustituciones M252Y/S254T/T256E. Se inyectó FcRn murino a 10 concentraciones diferentes que oscilaban de 1 nM a 556 nM sobre una superficie sobre la que se habían acoplado 4000 unidades de resonancia (UR) de IgG1. Después de que se alcanza el equilibrio, se eluyó proteína unida residual con un pulso de PBS, pH 7,4. (B) muestra la unión de FcRn humano a IgG1 inmovilizada/M252Y/S254T/T256E. Se inyectó FcRn murino a 8 concentraciones diferentes que oscilaban de 71 nM a 2,86 µM sobre una superficie sobre la que se habían acoplado 1000 UR de IgG1. Después de que se alcanza el equilibrio, se eluyó proteína unida residual con un pulso de PBS, pH 7,4. (C) y (D) muestran análisis de Scatchard de los datos en (A) y (B), respectivamente, después de la corrección para unión no específica. Req es la respuesta en equilibrio corregida a una concentración dada C. Las representaciones son lineales con coeficientes de correlación de 0,97 y 0,998, respectivamente. Kd aparentes son 24 nM y 225 nM, respectivamente. Las FIG. 8 (A-H). (A)-(D) muestran los resultados de análisis BIAcore de la unión de FcRn murino a pH 6,0 y pH 7,4 a (A) IgG1 humana no mutada, (B) M252Y/S254T/T256E, (C) H433K/N434F/Y436H, y (D) G385D/G386P/N389S, respectivamente, después de la corrección para unión no específica. Se inyectó FcRn murino a una concentración de 1,1 µm sobre una superficie sobre la que se habían acoplado 1000 UR de IgG1 no mutada, 1000 UR de M252Y/S254T/T256E, 955 UR de H433K/N434F/Y436H y 939 UR de G385D/Q386P/N389S. (E)-(H) muestran los resultados de análisis BIAcore de la unión de FcRn humano a pH 6,0 y pH 7,4 a (E) IgG1 humana no mutada, (F) M252Y/S254T/T256E, (G) H433K/N434F/Y436H, y (H) G385D/Q386P/N389S, respectivamente, después de corrección para unión no específica. Se inyectó FcRn humana a una concentración de 1,4 µm sobre una superficie sobre la que se habían acoplado 1000 UR de IgG1 no mutada, 1000 UR de M252Y/S254T/T256E, 955 UR de H433K/N434F/Y436H y 939 UR de G385D/Q386P/N389S.
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La FIG. 9 muestra el modelo de llenado del espacio de la superficie del fragmento Fc de una IgG1 humana basándose en la estructura de IgG1 humana de Deisenhofer, 1981, Biochemistry 20:2361-2370. Los restos están codificados por color según el aumento de libre energía de estabilización del complejo Fc-FcRn: rojo, se encontró que las sustituciones en estas posiciones aumentaban la afinidad un factor de al menos 2,5 veces en la interacción Fc/FcRn humano y de al menos 5 veces en la interacción de Fc/FcRn de ratón; azul, se encontró que las sustituciones en aquellas posiciones aumentaban la afinidad un factor de menos de 2 veces en tanto la interacción Fc-FcRn humano como Fc-FcRn de ratón. La figura se dibujó usando Swiss-PdbViewer (Guex y Peitsch, 1997, Electrophoresis 18:2714-2723). La FIG. 10 muestra los cambios en la concentración en suero ([Mab] ng/ml) con el tiempo (en días) de anticuerpo que tiene un dominio constante no mutado (SYNAGIS®) (cuadrados blancos), o dominios constantes con las siguientes mutaciones: M252Y/S254T/T256E (círculos blancos), G385D/Q386P/N389S (cuadrados rellanos) y H433K/N434F/Y436H (círculos rellenos). La concentración de anticuerpo se determinó usando ELISA anti-IgG humana.
5. Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a moléculas modificadas, particularmente proteínas, más particularmente inmunoglobulinas, que tienen una elevada semivida in vivo y comprenden un dominio constante de IgG, que se unen a un FcRn (preferentemente un dominio Fc o bisagra-Fc), que contienen una o más modificaciones de aminoácidos con respecto a un dominio constante de IgG no mutada, cuyas modificaciones aumentan la afinidad del dominio constante de IgG, o fragmento del mismo, por FcRn. En una realización preferida, la invención se refiere particularmente a la modificación de IgG humanas o humanizadas y otras moléculas bioactivas que contienen porciones de unión a FcRn de IgG humanas, que tienen uso particular en terapia humana, profilaxis y diagnóstico.
5.1 Moléculas con elevadas semividas in vivo
La presente invención se basa en la identificación de modificaciones de aminoácidos, en particular porciones del dominio constante de IgG que interaccionan con FcRn, cuyas modificaciones aumentan la afinidad de IgG, o fragmento del mismo, por FcRn. Por consiguiente, la invención se refiere a moléculas modificadas, preferentemente proteínas, más preferentemente inmunoglobulinas, que comprenden un dominio constante de IgG, que tienen una o más sustituciones de aminoácidos, en uno o más regiones que interaccionan con FcRn, cuyas modificaciones aumentan la afinidad de la IgG o fragmento de la misma, por FcRn, y también aumentan la semivida in vivo de la molécula. En realizaciones preferidas, la una o más modificaciones de aminoácidos se hacen en uno o más de los restos 251-256, 285-290, 308-314, 385-389 y 428-436 de la región bisagra-Fc de IgG (por ejemplo, como en la región bisagra-Fc de IgG1 humana representada en la Figura 4, SEQ ID NO:83), o restos análogos de la misma, como se ha determinado por alineamiento de secuencias de aminoácidos, en otras regiones bisagra-Fc de IgG. En una realización preferida, las modificaciones de aminoácidos se hacen en un dominio constante de IgG humana, o dominio de unión a FcRn del mismo. En una cierta realización, las modificaciones no se hacen en los restos 252, 254 o 256 (es decir, todas se hacen en uno o más de los restos 251, 253, 255, 285-290, 308-314, 385-389 o 428436) del dominio constante de IgG. En una realización más preferida, las modificaciones de aminoácidos no son la sustitución con leucina en el resto 252, con serina a 254 y/o con fenilalanina en la posición 256. En particular, en realizaciones preferidas, tales modificaciones se hacen cuando el dominio constante de IgG, dominio bisagra-Fc, dominio bisagra-Fc u otros fragmento de unión a FcRn de los mismos deriva de un ratón.
Las modificaciones de aminoácidos son sustituciones en uno o más de los restos 251-256, 285-290, 308-314, 385389 y 428-436, que aumentan la semivida in vivo del dominio constante de IgG, y cualquier molécula unida al mismo, y aumentan la afinidad de la IgG, o fragmento de la misma, por FcRn. Preferentemente, la una o más modificaciones también producen una mayor afinidad de unión del dominio constante por FcRn a pH 6,0 que a pH 7,4. En otras realizaciones, las modificaciones alteran (es decir, aumentan o disminuyen) la biodisponibilidad de la molécula, en particular, altera (es decir, aumenta o disminuye) el transporte (o concentración o semivida) de la molécula a superficies de la mucosa (por ejemplo, de los pulmones) u otras porciones de un tejido diana. En una realización preferida, las modificaciones de aminoácidos alteran (preferentemente, aumentan) el transporte o concentración o semivida de la molécula a los pulmones. En otras realizaciones, las modificaciones de aminoácidos alteran (preferentemente, aumentan) el transporte (o concentración o semivida) de la molécula al corazón, páncreas, hígado, riñón, vejiga, estómago, intestino grueso o delgado, vías respiratorias, ganglios linfáticos, tejido nervioso (tejido nervioso central y/o periférico), músculo, epidermis, hueso, cartílago, articulaciones, vasos sanguíneos, médula ósea, próstata, ovario, útero, tumor o tejido de cáncer, etc. En una realización preferida, las modificaciones de aminoácidos no suprimen, o, más preferentemente, no alteran, otras funciones efectoras inmunitarias o de unión a receptor del dominio constante, por ejemplo, pero no se limitan a fijación del complemento, ADCC y unión a FcγRI, FcγRII, y FcγRIII, como puede determinarse por métodos muy conocidos y rutinarios en la materia. En otra realización preferida, el fragmento de unión a FcRn modificado del dominio constante no contiene secuencias que medien en funciones efectoras inmunitarias u otra unión a receptor. Tales fragmentos pueden ser particularmente útiles para conjugación con una molécula no IgG o no de inmunoglobulina para aumentar la semivida in vivo de la misma. En otra realización más, las funciones efectoras se alteran selectivamente (por ejemplo, para reducir o aumentar las funciones efectoras).
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En realizaciones preferidas, las modificaciones de aminoácidos son sustituciones en uno o más de los restos 308, 309, 311, 312 y 314, particularmente una sustitución con treonina en la posición 308, prolina en la posición 309, serina en la posición 311, ácido aspártico en la posición 312 y/o leucina en la posición 314. Alternativamente, la modificación es la sustitución con una isoleucina en la posición 308, prolina en la posición 309 y/o un ácido glutámico en la posición 311. En otra realización más, restos en una o más de las posiciones 308, 309, 311, 312 y 314 están sustituidos con treonina, prolina, leucina, alanina, y alanina, respectivamente. Por consiguiente, en ciertas realizaciones el resto en la posición 308 está sustituido con treonina o isoleucina, el resto en la posición 309 está sustituido con prolina, el resto en la posición 311 está sustituido con serina, ácido glutámico o leucina, el resto en la posición 312 está sustituido con alanina, y/o el resto en la posición 314 está sustituido con leucina o alanina. En una realización preferida, la sustitución es una treonina en la posición 308, una prolina en la posición 309, una serina en la posición 311, un ácido aspártico en la posición 312 y/o una leucina en la posición 314.
En realizaciones preferidas, las modificaciones de aminoácidos son sustituciones en uno o más de los restos 251, 252, 254, 255 y 256. En realizaciones específicas, el resto 251 está sustituido con leucina o arginina, el resto 252 está sustituido con tirosina, fenilalanina, serina, triptófano o treonina, el resto 254 está sustituido con treonina o serina, el resto 255 está sustituido con arginina, leucina, glicina o isoleucina, y/o el resto 256 está sustituido con serina, arginina, glutamina, ácido glutámico, ácido aspártico, alanina, asparagina o treonina. En una realización más específica, el resto 251 está sustituido con leucina, el resto 252 está sustituido con tirosina, el resto 254 está sustituido con treonina o serina, el resto 255 está sustituido con arginina, y/o el resto 256 está sustituido con ácido glutámico.
En realizaciones preferidas, las modificaciones de aminoácidos son sustituciones en uno o más de los restos 428, 433, 434 y 436. En realizaciones específicas, el resto 428 está sustituido con treonina, metionina, leucina, fenilalanina o serina.
En realizaciones preferidas, las modificaciones de aminoácidos son sustituciones en uno o más de los restos 385, 386, 387 y 389, más específicamente, que tienen sustituciones en una o más de estas posiciones. En realizaciones específicas, el resto 385 está sustituido con arginina, ácido aspártico, serina, treonina, histidina, lisina, alanina o glicina, el resto 386 está sustituido con treonina, prolina, ácido aspártico, serina, lisina, arginina, isoleucina o metionina, el resto 387 está sustituido con arginina, prolina, histidina, serina, treonina o alanina, y/o el resto 389 está sustituido con prolina, serina o asparagina. En realizaciones más específicas, restos en una o más de las posiciones 385, 386, 387 y 389 están sustituidos con arginina, treonina, arginina y prolina, respectivamente. En otra realización específica más, restos en una o más de las posiciones 385, 386 y 389 están sustituidos con ácido aspártico, prolina y serina, respectivamente.
En realizaciones particulares, las modificaciones de aminoácidos se hacen en uno o una combinación de los restos 251, 252, 254, 255, 256, 308, 309, 311, 312, 314, 385, 386, 387, 389, 428, 433, 434 y/o 436, particularmente donde las modificaciones son una o más de las sustituciones de aminoácidos descritas inmediatamente anteriormente para estos restos. En una realización preferida, la molécula de la invención contiene una región Fc, o dominio de unión a FcRn del mismo, que tiene una o más de las siguientes sustituciones: leucina en el resto 251, tirosina en el resto 252, treonina o serina en el resto 254, arginina en el resto 255, treonina en el resto 308, prolina en el resto 309, serina en el resto 311, ácido aspártico en el resto 312, leucina en el resto 314, arginina en el resto 385, treonina en el resto 386, arginina en el resto 387, prolina en el resto 389, metionina en el resto 428.
En una realización preferida, el dominio de unión a FcRn tiene una sustitución en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16 o los 18 de los restos 251, 252, 254, 255, 256, 308, 309, 311, 312, 314, 385, 386, 387, 389, 428, 433, 434 y/o
436.
Pueden hacerse modificaciones de aminoácidos por cualquier método conocido en la técnica y muchos de tales métodos son muy conocidos y rutinarios para el experto. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, pueden llevarse a cabo sustituciones, deleciones e inserciones de aminoácidos usando cualquier técnica basada en PCR muy conocida. Pueden hacerse sustituciones de aminoácidos por mutagénesis dirigida al sitio (véase, por ejemplo, Zoller y Smith, Nucl. Acids Res. 10:6487-6500, 1982; Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci USA 82:488, 1985). Pueden cribarse fácilmente mutantes que producen elevada afinidad por FcRn y elevada semivida in vivo usando ensayos muy conocidos y rutinarios, tales como aquellos descritos en la Sección 5.11, abajo. En un método preferido, se introducen sustituciones de aminoácidos en uno o más restos en el dominio constante de IgG o fragmento de unión a FcRn del mismo y los dominios constantes mutados o fragmentos se expresan sobre la superficie de bacteriófago que entonces se criban para elevada afinidad de unión por FcRn (véase, en particular, la Sección 5.2 y 5.11, abajo).
Preferentemente, los restos de aminoácidos que van a modificarse son restos expuestos en la superficie. Adicionalmente, en la preparación de sustituciones de aminoácidos, preferentemente el resto de aminoácido que va a ser sustituido es una sustitución de aminoácidos conservativa, por ejemplo, un resto polar está sustituido con un resto polar, un resto hidrófilo con un resto hidrófilo, el resto hidrófobo con un resto hidrófobo, un resto positivamente cargado con un resto positivamente cargado, o un resto negativamente cargado con un resto negativamente cargado. Además, preferentemente, el resto de aminoácido que va a modificarse no está altamente o completamente conservado a través de especies y/o es crítico para mantener la estructura terciaria del dominio
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constante o para unión a FcRn. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, no se prefiere la modificación de la histidina en el resto 310.
Mutantes específicos del dominio Fc que tienen elevada afinidad por FcRn que se aislaron después de la tercera
5 ronda de inmunopurificación (como se describe en la Sección 6) a partir de una biblioteca de moléculas de IgG1 humana mutante que tenía mutaciones en los restos 308-314 (histidina en la posición 310 y triptófano en la posición 313 están fijos), aquellos aislados después de la quinta ronda de inmunopurificación de la biblioteca para los restos 251-256 (isoleucina en la posición 253 está fija), aquellos aislados después de la cuarta ronda de inmunopurificación de la biblioteca para los restos 428-436 (histidina en la posición 429, ácido glutámico en la posición 430, alanina en
10 la posición 431, leucina en la posición 432 e histidina en la posición 435 están fijos), y aquellos aislados después de la sexta ronda de inmunopurificación de la biblioteca para los restos 385-389 (ácido glutámico en la posición 388 está fijo) se enumeran en la Tabla I. La IgG1 humana no mutante tiene una secuencia Val-Leu-His-Gln-Asp-Trp-Leu (SEQ ID NO:86) en las posiciones 308-314, Leu-Met-Ile-Ser-Arg-Thr (SEQ ID NO:87) en las posiciones 251-256, Met-His-Glu-Ala-Leu-His-Asn-His-Tyr (SEQ ID NO:88) en las posiciones 428-436 y Gly-Gln-Pro-Glu-Asn
15 (SEQ ID NO:89) en las posiciones 385-389.
Tabla I
MUTANTES AISLADOS POR INMUNOPURIFICACIÓN
BIBLIOTECA
MUTANTES*
251-256
Leu Tyr Ile Thr Arg Glu (SEQ ID NO:90)
Leu Tyr Ile Ser Arg Thr (SEQ ID NO:91)
Leu Tyr Ile Ser Arg Ser (SEQ ID NO:92)
Leu Tyr Ile Ser Arg Arg (SEQ ID NO:93)
Leu Tyr Ile Ser Arg Gln (SEQ ID NO:94)
Leu Trp Ile Ser Arg Thr (SEQ ID NO:95)
Leu Tyr Ile Ser Leu Gln (SEQ ID NO:96)
Leu Phe Ile Ser Arg Asp (SEQ ID NO:97)
Leu Phe Ile Ser Arg Thr (SEQ ID NO:98)
Leu Phe Ile Ser Arg Arg (SEQ ID NO:99)
Leu Phe Ile Thr Gly Ala (SEQ ID NO:100)
Leu Ser Ile Ser Arg Glu (SEQ ID NO:101)
Arg Thr Ile Ser Ile Ser (SEQ ID NO:102)
308-314
Thr Pro His Ser Asp Trp Leu (SEQ ID NO:103)
Ile Pro His Glu Asp Trp Leu (SEQ ID NO:104)
385-389
Arg Thr Arg Glu Pro (SEQ ID NO:105)
Asp Pro Pro Glu Ser (SEQ ID NO:106)
Ser Asp Pro Glu Pro (SEQ ID NO:107)
Thr Ser His Glu Asn (SEQ ID NO:108)
Ser Lys Ser Glu Asn (SEQ ID NO:109)
His Arg Ser Glu Asn (SEQ ID NO: 110)
Lys Ile Arg Glu Asn (SEQ ID NO: 111)
Gly Ile Thr Glu Ser (SEQ ID NO:112)
Ser Met Ala Glu Pro (SEQ ID NO:113)
428-436
Met His Glu Ala Leu Arg Tyr His His (SEQ ID NO:114)
Met His Glu Ala Leu His Phe His His (SEQ ID NO:115)
Met His Glu Ala Leu Lys Phe His His (SEQ ID NO:116)
Met His Glu Ala Leu Ser Tyr His Arg (SEQ ID NO:117)
Thr His Glu Ala Leu His Tyr His Thr (SEQ ID NO:118)
Met His Glu Ala Leu His Tyr His Tyr (SEQ ID NO:119)
* Los restos de sustitución se indican en negrita
Las secuencias subrayadas en la Tabla I se corresponden con las secuencias que ocurrieron 10 a 20 veces en la
20 ronda final de inmunopurificación y las secuencias en cursiva se corresponden con las secuencias que ocurrieron 2 a 5 veces en la ronda final de inmunopurificación. Aquellas secuencias que ni están subrayadas ni en cursiva ocurrieron una vez en la ronda final de inmunopurificación.
En una realización preferida, la invención proporciona moléculas modificadas de inmunoglobulina (por ejemplo,
25 diversos anticuerpos) que tienen elevada semivida in vivo y afinidad por FcRn con respecto a moléculas no modificadas (y, en realizaciones preferidas, biodisponibilidad alterada tal como transporte elevado o reducido a superficies de la mucosa u otros tejidos diana). Tales moléculas de inmunoglobulina incluyen moléculas de IgG que contienen naturalmente un dominio de unión a FcRn y otras inmunoglobulinas no IgG (por ejemplo, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), o fragmentos de inmunoglobulinas que han sido manipulados para contener un fragmento de unión a
30 FcRn (es decir, proteínas de fusión que comprenden inmunoglobulina no IgG o una porción de la misma y un
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dominio de unión a FcRn). En ambos casos, el dominio de unión a FcRn tiene una o más modificaciones de aminoácidos que aumentan la afinidad del fragmento de dominio constante por FcRn.
Las inmunoglobulinas modificadas incluyen cualquier molécula de inmunoglobulina que se une (preferentemente, inmunoespecíficamente, es decir, compite fuera la unión no específica), como se ha determinado por inmunoensayos muy conocidos en la técnica para ensayar la unión específica antígeno-anticuerpo) a un antígeno y contiene un fragmento de unión a FcRn. Tales anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos policlonales, monoclonales, biespecíficos, multiespecíficos, humanos, humanizados, quiméricos, anticuerpos monocatenarios, fragmentos Fab, fragmentos F(ab')2, Fvs unidos por disulfuro y fragmentos que contienen ya sea un dominio VL o VH o incluso una región determinante de la complementariedad (CDR) que se une específicamente a un antígeno, en ciertos casos, manipulada para contener o fusionada con un dominio de unión a FcRn.
Las moléculas de IgG de la invención, y fragmentos de unión a FcRn de las mismas, son preferentemente subclases IgG1 de IgG, pero también pueden ser cualquier otra subclase de IgG de animales dados. Por ejemplo, en seres humanos, la clase IgG incluye IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; e IgG de ratón incluye IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c e IgG3. Se sabe que ciertas subclases de IgG, por ejemplo, IgG2b e IgG2c de ratón, tienen velocidades de eliminación más altas que, por ejemplo, IgG1 (Medesan et al., Eur. J. Immunol., 28:2092-2100, 1998). Así, si se usan subclases de IgG distintas de IgG1, puede ser ventajoso sustituir uno o más de los restos, particularmente en los dominios CH2 y CH3, que se diferencian de la secuencia de IgG1 con aquellos de IgG1, aumentando así la semivida in vivo de los otros tipos de IgG.
Las inmunoglobulinas (y otras proteínas usadas en el presente documento) pueden ser de cualquier origen animal que incluye aves y mamíferos. Preferentemente, los anticuerpos son humanos, de roedor (por ejemplo, ratón y rata), burro, oveja, conejo, cabra, cobaya, camello, caballo o pollo. Como se usa en el presente documento, anticuerpos "humanos" incluyen anticuerpos que tienen la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana e incluyen anticuerpos aislados de bibliotecas de inmunoglobulina humana o de animales transgénicos para una o más inmunoglobulinas humanas y que no expresan inmunoglobulinas endógenas, como se describe abajo y, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.º 5.939.598 por Kucherlapati et al.
Los anticuerpos de la presente invención pueden ser monoespecíficos, biespecíficos, triespecíficos o de mayor multiespecificidad. Los anticuerpos multiespecíficos pueden ser específicos para diferentes epítopes de un polipéptido o pueden ser específicos para epítopes heterólogos, tales como un polipéptido heterólogo o material de soporte sólido. Véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., J. Immunol., 147:60-69, 1991; las patentes de EE.UU. N.º 4.474.893; 4.714.681; 4.925.648; 5.573.920; 5.601.819; Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-1553, 1992.
Los anticuerpos de la invención incluyen derivados que están modificados de otro modo, es decir, por la unión covalente de cualquier tipo de molécula al anticuerpo de forma que la unión covalente no prevenga que el anticuerpo se una al antígeno y/o genere una respuesta antiidiotípica. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, los derivados de anticuerpo incluyen anticuerpos que han sido modificados, por ejemplo, por glucosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivatización por grupos protectores/bloqueantes conocidos, escisión proteolítica, enlace a un ligando celular u otra proteína, etc. Puede llevarse a cabo cualquiera de numerosas modificaciones químicas por técnicas conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, escisión química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica de tunicamicina, etc. Además, el derivado puede contener uno o más aminoácidos no clásicos.
Pueden prepararse anticuerpos monoclonales usando una amplia variedad de técnicas conocidas en la técnica que incluyen el uso de tecnologías de hibridomas, recombinantes y de presentación en fagos, o una combinación de las mismas. Por ejemplo, pueden producirse anticuerpos monoclonales usando técnicas de hibridomas que incluyen aquellas conocidas en la técnica y enseñadas, por ejemplo, en Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2ª ed. 1988); Hammerling, et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, pp. 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981). El término "anticuerpo monoclonal", como se usa en el presente documento, no se limita a anticuerpos producidos mediante tecnología de hibridomas. El término "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo que deriva de un único clon, que incluye cualquier clon eucariota, procariota, o de fago, y no al método por el que se produce.
Métodos de producción y cribado de anticuerpos específicos usando tecnología de hibridomas son rutinarios y muy conocidos en la técnica. En un ejemplo no limitante, pueden inmunizarse ratones con un antígeno de interés o una célula que expresa un antígeno tal. Una vez se detecta una respuesta inmunitaria, por ejemplo, se detectan anticuerpos específicos para el antígeno en el suero de ratón, se recoge el bazo del ratón y se aíslan los esplenocitos. Los esplenocitos se fusionan entonces por técnicas muy conocidas con cualquier célula de mieloma adecuada. Los hibridomas se seleccionan y clonan por dilución limitante. Entonces se ensayan los clones de hibridoma por métodos conocidos en la técnica para células que secretan anticuerpos capaces de unirse al antígeno. Puede generarse líquido ascítico, que generalmente contiene altos niveles de anticuerpos, inoculando ratones por vía intraperitoneal con clones de hibridoma positivos.
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Pueden generarse fragmentos de anticuerpos que reconocen epítopes específicos por técnicas conocidas. Por ejemplo, pueden producirse fragmentos Fab y F(ab')2 por escisión proteolítica de moléculas de inmunoglobulina, usando enzimas tales como papaína (para producir fragmentos Fab) o pepsina (para producir fragmentos F(ab')2). Los fragmentos F(ab')2 contienen la cadena ligera completa y la región variable, la región CH1 y la región bisagra de la cadena pesada.
Por ejemplo, también puede generarse anticuerpos usando diversos métodos de presentación en fagos conocidos en la técnica. En los métodos de presentación en fagos, dominios de anticuerpo funcionales se presentan sobre la superficie de partículas de fago que llevan las secuencias de polinucleótidos que las codifican. En una realización particular, tal fago puede utilizarse para presentar dominios de unión al antígeno, tales como Fab y Fv o Fv estabilizado por enlace disulfuro, expresado de un repertorio o biblioteca combinatoria de anticuerpos (por ejemplo, humana o murina). El fago que expresa un dominio de unión al antígeno que se une al antígeno de interés puede seleccionarse o identificarse con antígeno, por ejemplo, usando antígeno marcado o antígeno unido o capturado a una superficie sólida o perla. El fago usado en estos métodos normalmente es fago filamentoso, que incluye fd y M13. Los dominios de unión al antígeno se expresan como una proteína recombinantemente fusionada con cualquiera del gen III de fago o proteína del gen VIII. Alternativamente, la porción de unión a FcRn modificada de inmunoglobulinas de la presente invención también puede expresarse en un sistema de presentación en fagos.
Ejemplos de métodos de presentación en fagos que pueden usarse para preparar las inmunoglobulinas, o fragmentos de las mismas, de la presente invención incluyen los desvelados en Brinkman et al., J. Immunol. Methods, 182:41-50, 1995; Ames et al., J. Immunol. Methods, 184:177-186, 1995; Kettleborough et al., Eur. J. Immunol., 24:952-958, 1994; Persic et al., Gene, 187:9-18, 1997; Burton et al., Advances in Immunology, 57:191280, 1994; solicitud PCT N.º PCT/GB91/01134; publicaciones PCT WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; WO 93/1 1236; WO 95/15982; WO 95/20401; y las patentes de EE.UU. N.º 5.698.426; 5.223.409; 5.403.484; 5.580.717; 5.427.908; 5.750.753; 5.821.047; 5.571.698; 5.427.908; 5.516.637; 5.780.225; 5.658.727;
5.733.743 y 5.969.108;
Como se describe en las referencias anteriores, después de la selección en fago, las regiones codificantes de anticuerpo del fago pueden aislarse y usarse para generar anticuerpos completos, que incluyen anticuerpos humanos, o cualquier otro fragmento deseado, y expresarse en cualquier hospedador deseado, que incluye células de mamífero, células de insecto, células vegetales, levadura y bacterias, por ejemplo, como se describe en detalle a continuación. Por ejemplo, también pueden emplearse técnicas para producir recombinantemente fragmentos Fab, Fab' y F(ab')2 usando métodos conocidos en la técnica tales como los desvelados en la publicación PCT WO 92/22324; Mullinax et al., BioTechniques, 12(6):864-869, 1992; y Sawai et al., AJRI, 34:26-34, 1995; y Better et al., Science, 240:1041-1043, 1988. Ejemplos de técnicas que pueden usarse para producir Fvs y anticuerpos monocatenarios incluyen aquellas descritas en las patentes de EE.UU. N.º 4.946.778 y 5.258.498; Huston et al., Methods in Enzymology, 203:46-88, 1991; Shu et al., PNAS, 90:7995-7999, 1993; y Skerra et al., Science, 240:10381040, 1988.
Para algunos usos, que incluyen el uso in vivo de anticuerpos en seres humanos y ensayos de detección in vitro, puede ser preferible usar anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la que diferentes porciones del anticuerpo derivan de diferentes especies de animal, tales como anticuerpos que tienen una región variable derivada de un anticuerpo monoclonal murino y una región constante derivada de una inmunoglobulina humana. Se conocen en la técnica métodos de producción de anticuerpos quiméricos. Véase, por ejemplo, Morrison, Science, 229:1202, 1985; Oi et al., BioTechniques, 4:214 1986; Gillies et al., J. Immunol. Methods, 125:191-202, 1989; las patentes de EE.UU. N.º 5.807.715; 4.816.567; y 4.816.397. Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de especies no humanas que se unen el antígeno deseado que tienen una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la especie no humana y regiones estructurales de una molécula de inmunoglobulina humana. Frecuentemente, restos de la región estructural en las regiones estructurales humanas estarán sustituidos con el resto correspondiente del anticuerpo donante de CDR para alterar, preferentemente mejorar, la unión al antígeno. Estas sustituciones de la región estructural se identifican por métodos muy conocidos en la técnica, por ejemplo, por modelado de las interacciones de CDR y restos de la región estructural para identificar restos de la región estructural importantes para unión al antígeno y comparación de secuencias para identificar restos poco usuales de la región estructural en las posiciones particulares. Véase, por ejemplo, Queen et al., patente de EE.UU. N.º 5.585.089; Riechmann et al., Nature, 332:323, 1988. Los anticuerpos pueden humanizarse usando una variedad de técnicas conocidas en la técnica que incluyen, por ejemplo, injerto de CDR (documento EP 239.400; publicación PCT WO 91/09967; patentes de EE.UU. N.º 5.225.539; 5.530.101 y 5.585.089), inactivación o acondicionamiento superficial (documentos EP 592.106; EP 519.596; Padlan, Molecular Immunology, 28(4/5):489-498, 1991; Studnicka et al., Protein Engineering, 7(6):805-814, 1994; Roguska et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 91:969-973, 1994) y barajado de cadenas (patente de EE.UU. N.º 5.565.332).
Son particularmente deseables anticuerpos completamente humanos para el tratamiento terapéutico de pacientes humanos. Los anticuerpos humanos pueden prepararse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica que incluyen los métodos de presentación en fagos descritos anteriormente usando bibliotecas de anticuerpos derivadas de secuencias de inmunoglobulina humana. Véanse las patentes de EE.UU. N.º 4.444.887 y 4.716.111; y
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La secuencia de nucleótidos de IgG modificadas y los polinucleótidos que codifican la misma pueden obtenerse por cualquier método conocidos en la técnica, que incluye método general de secuenciación de ADN, tal como método de terminación de cadenas didesoxi (secuenciación de Sanger), y cebado de oligonucleótidos en combinación con PCR, respectivamente.
5.2. Identificación de mutaciones dentro de la región bisagra-Fc de moléculas de inmunoglobulina
Pueden introducirse una o más modificaciones en los restos de aminoácidos 251-256, 285-290, 308-314, 385-389 y 428-436 del dominio constante utilizando cualquier técnica conocida para aquellos expertos en la materia. El dominio constante o fragmento del mismo que tiene una o más modificaciones en los restos de aminoácidos 251-256, 285290, 308-314, 385-389 y 428-436 puede cribarse, por ejemplo, por un ensayo de unión para identificar el dominio constante o fragmento del mismo con elevada afinidad por el receptor FcRn (por ejemplo, como se describe en la Sección 5.11, abajo). Aquellas modificaciones en el dominio bisagra-Fc o los fragmentos del mismo que aumentan la afinidad del dominio constante o fragmento del mismo por el receptor FcRn pueden introducirse en anticuerpos para aumentar las semividas in vivo de dichos anticuerpos. Además, aquellas modificaciones en el dominio constante o el fragmento del mismo que aumentan la afinidad del dominio constante o fragmento del mismo por FcRn pueden fusionarse con moléculas bioactivas para aumentar las semividas in vivo de dichas moléculas bioactivas (y, preferentemente alterar (aumentar o disminuir) la biodisponibilidad de la molécula, por ejemplo, para aumentar o disminuir el transporte a superficies de la mucosa (u otro tejido diana) (por ejemplo, los pulmones).
5.2.1. Mutagénesis
Puede realizarse mutagénesis según cualquiera de las técnicas conocidas en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, sintetizar un oligonucleótido que tiene una o más modificaciones dentro de la secuencia del dominio constante de un anticuerpo o un fragmento del mismo (por ejemplo, el dominio CH2 o CH3) que va a modificarse. La mutagénesis específica de sitio permite la producción de mutantes mediante el uso de secuencias de oligonucleótidos específicas que codifican la secuencia de ADN de la mutación deseada, además de un número suficiente de nucleótidos adyacentes, para proporcionar una primer secuencia de tamaño y complejidad de secuencia suficiente para formar un dúplex estable en ambos lados del empalme de deleción que se atraviesa. Normalmente, se prefiere un cebador de aproximadamente 17 a aproximadamente 75 nucleótidos o más de longitud, con aproximadamente 10 a aproximadamente 25 o más restos en ambos lados del empalme de la secuencia que se altera. Pueden usarse varios de tales cebadores que introducen una variedad de diferentes mutaciones en una o más de las posiciones para generar una biblioteca de mutantes.
La técnica de mutagénesis específica de sitio es muy conocida en la técnica, como se ejemplifica por diversas publicaciones (véase, por ejemplo, Kunkel et al., Methods Enzymol., 154:367-82, 1987). En general, la mutagénesis dirigida al sitio se realiza obteniendo primero un vector monocatenario o fundiendo separadas las dos hebras de un vector bicatenario que incluye dentro de su secuencia una secuencia de ADN que codifica el péptido deseado. Se prepara un cebador de oligonucleótidos que lleva la secuencia mutada deseada, generalmente sintéticamente. Este cebador se hibrida entonces con el vector monocatenario, y se somete a enzimas de polimerización de ADN tales como ADN polimerasa T7, con el fin de completar la síntesis de la hebra que lleva la mutación. Así, se forma un heterodúplex en el que una hebra codifica la secuencia no mutada original y la segunda hebra lleva la mutación deseada. Este vector de heterodúplex se usa entonces para transformar o transfectar células apropiadas, tales como células de E. coli, y se seleccionan clones que incluyen vectores recombinantes que llevan la disposición de secuencia mutada. Como se apreciará, la técnica normalmente emplea un vector de fago que existe en tanto una forma monocatenaria como bicatenaria. Vectores útiles típicos en la mutagénesis dirigida al sitio incluyen vectores tales como el fago M13. Estos fagos están fácilmente comercialmente disponibles y su uso es generalmente muy conocido para aquellos expertos en la materia. También se emplean rutinariamente plásmidos bicatenarios en la mutagénesis dirigida al sitio que elimina la etapa de transferir el gen de interés de un plásmido a un fago.
Alternativamente, el uso de PCR™ con enzimas termoestables comercialmente disponibles tales como ADN polimerasa Taq puede usarse para incorporar un cebador de oligonucleótidos mutagénico en un fragmento de ADN amplificado que puede entonces clonarse en un vector de clonación o de expresión apropiado. Véanse, por ejemplo, Tomic et al., Nucleic Acids Res., 18(6):1656, 1987, y Upender et al., Biotechniques, 18(1):29-30, 32, 1995, para los procedimientos de mutagénesis mediada por PCR™. También puede usarse PCR™ empleando una ligasa termoestable, además de una polimerasa termoestable, para incorporar un oligonucleótido mutagénico fosforilado en un fragmento de ADN amplificado que puede entonces clonarse en un vector de clonación o de expresión apropiado (véase, por ejemplo, Michael, Biotechniques, 16(3):410-2, 1994).
Pueden usarse otros métodos conocidos para aquellos expertos en la materia de producción de variantes de secuencia del dominio Fc de un anticuerpo o un fragmento del mismo. Por ejemplo, pueden tratarse vectores recombinantes que codifican la secuencia de aminoácidos del dominio constante de un anticuerpo o un fragmento del mismo con agentes mutagénicos, tales como hidroxilamina, para obtener variantes de secuencia.
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técnicas muy conocidas en la técnica. Así, se describen en el presente documento métodos de preparación de una proteína expresando un polinucleótido que contiene un anticuerpo que codifica la secuencia de nucleótidos. Pueden usarse métodos que son muy conocidos para aquellos expertos en la materia para construir vectores de expresión que contienen secuencias codificantes de anticuerpos y señales de control transcripcionales y traduccionales apropiadas. Estos métodos incluyen, por ejemplo, técnicas de ADN recombinante in vitro, técnicas sintéticas y recombinación genética in vivo. La invención, así, proporciona vectores replicables que comprenden una secuencia de nucleótidos que codifica la región constante de la molécula de anticuerpo con una o más modificaciones en los restos de aminoácidos implicados en la interacción con FcRn (véase, por ejemplo, la publicación PCT WO 86/05807; la publicación PCT WO 89/01036; y la patente de EE.UU. N.º 5.122.464). La secuencia de nucleótidos que codifica la región variable de cadena pesada, región variable de cadena ligera, tanto las regiones variables de cadena pesada como de cadena ligera, un fragmento de unión al epítope de la región variable de cadena pesada y/o ligera,
o una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de un anticuerpo puede clonarse en un vector tal para la expresión.
El vector de expresión se transfiere a una célula hospedadora por técnicas convencionales y las células transfectadas se cultivan entonces por técnicas convencionales para producir un anticuerpo que tiene una elevada afinidad por FcRn y una elevada semivida in vivo. Así, la invención incluye células hospedadoras que contienen un polinucleótido que codifica un anticuerpo, un dominio constante que tiene una o más modificaciones en los restos de aminoácidos 251-256, 285-290, 308-314, 385-389 y/o 428-436, preferentemente, operativamente unido a un promotor heterólogo.
Puede utilizarse una variedad de sistemas huésped-vector de expresión para expresar las moléculas de anticuerpo de la invención. Tales sistemas huésped-expresión representan vehículos por los que las secuencias codificantes de interés pueden producirse y posteriormente purificarse, pero también representan células que pueden, cuando se transforman o transfectan con las secuencias codificantes de nucleótidos apropiadas, expresar una molécula de anticuerpo de la invención in situ. Éstos incluyen, pero no se limitan a, microorganismos tales como bacterias (por ejemplo, E. coli y B. subtilis) transformadas con vectores de expresión de ADN de bacteriófago recombinante, ADN de plásmido o ADN de cósmido que contienen secuencias codificantes de anticuerpos; levadura (por ejemplo, Saccharomyces y Pichia) transformada con vectores de expresión en levadura recombinantes que contienen secuencias codificantes de anticuerpos; sistemas de células de insecto infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, baculovirus) que contienen secuencias codificantes de anticuerpos; sistemas de células de planta infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor, CaMV; y virus del mosaico del tabaco, TMV) o transformados con vectores de expresión plasmídicos recombinantes (por ejemplo, plásmido Ti) que contienen secuencias codificantes de anticuerpos; y sistemas de célula de mamífero (por ejemplo, células COS, CHO, BHK, 293, 3T3 y NSO) que alojan construcciones de expresión recombinantes que contienen promotores derivados del genoma de células de mamífero (por ejemplo, promotor de la metalotioneína) o de virus de mamífero (por ejemplo, el promotor tardío del adenovirus; el promotor 7.5K del virus de la variolovacuna). Preferentemente, se usan células bacterianas tales como Escherichia coli, y más preferentemente, células eucariotas, especialmente para la expresión de la molécula de anticuerpo recombinante completo, para la expresión de una molécula de anticuerpo recombinante. Por ejemplo, las células de mamífero tales como células de ovario de hámster chino (CHO), conjuntamente con un vector tal como el elemento promotor del gen temprano intermedio principal del citomegalovirus humano, es un sistema de expresión eficaz para anticuerpos (Foecking et al., Gene, 45:101, 1986, y Cockett et al., Bio/Technology, 8:2, 1990).
En sistemas bacterianos, pueden seleccionarse ventajosamente varios vectores de expresión que dependen del uso previsto para la molécula de anticuerpo que se expresa. Por ejemplo, cuando va a producirse una gran cantidad de una proteína tal, para la generación de composiciones farmacéuticas de una molécula de anticuerpo, pueden ser deseables vectores que dirigen la expresión de altos niveles de productos de proteína de fusión que son fácilmente purificados. Tales vectores incluyen, pero no se limitan a, el vector de expresión de E. coli pUR278 (Ruther et al., EMBO, 12:1791, 1983), en el que la secuencia codificante de anticuerpos puede unirse individualmente en el vector en marco con la región codificante lacZ de manera que se produzca una proteína de fusión; y vectores pIN (Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res., 13:3101-3109, 1985 y Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem., 24:5503-5509, 1989).
En un sistema de insecto, se usa virus de la poliedrosis nuclear de Autographa californica (AcNPV) como vector para expresar genes extraños. El virus crece en células de Spodoptera frugiperda. La secuencia codificante de los anticuerpos puede clonarse individualmente en regiones no esenciales (por ejemplo, el gen de poliedrina) del virus y ponerse bajo el control de un promotor de AcNPV (por ejemplo, el promotor de poliedrina).
En células hospedadoras de mamífero, pueden utilizarse varios sistemas de expresión basados en virus para expresar una molécula de anticuerpo de la invención. En los casos en los que se usa un adenovirus como vector de expresión, la secuencia codificante de anticuerpos de interés puede unirse a un complejo de control de transcripción/traducción de adenovirus, por ejemplo, el promotor tardío y la secuencia conductora tripartita. Este gen quimérico puede entonces insertarse en el genoma del adenovirus por recombinación in vitro o in vivo. La inserción en una región no esencial del genoma viral (por ejemplo, región E1 o E3) producirá un virus recombinante que es viable y capaz de expresar el molécula de anticuerpo en huéspedes infectados (por ejemplo, véase Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:355-359, 1984). También pueden requerirse señales de iniciación específicas para la
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polipéptidos de cadena pesada como ligera. En tales situaciones, la cadena ligera debe ponerse antes de la cadena pesada para evitar un exceso de cadena pesada libre tóxica (Proudfoot, Nature, 322:52, 1986; y Kohler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:2 197, 1980). Las secuencias codificantes para las cadenas pesadas y ligeras pueden comprender ADNc o ADN genómico.
Una vez se ha producido una molécula de anticuerpo de la invención por expresión recombinante, puede purificarse por cualquier método conocido en la técnica para la purificación de una molécula de inmunoglobulina, por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo, intercambio iónico, afinidad, particularmente por afinidad por el antígeno específico después de purificación en Proteína A, y cromatografía de exclusión molecular), centrifugación, solubilidad diferencial o por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas. Además, los anticuerpos de la presente invención o fragmentos de los mismos pueden fusionarse con secuencias de polipéptidos heterólogas descritas en el presente documento o conocidas de otro modo en la técnica para facilitar la purificación.
5.3.1. Conjugados de anticuerpo
La presente invención engloba anticuerpos recombinantemente fusionados o químicamente conjugados (incluyendo tanto conjugaciones covalentes como no covalentes) con polipéptidos heterólogos (es decir, un polipéptido sin relacionar; o porción del mismo, preferentemente al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90 o al menos 100 aminoácidos del polipéptido) para generar proteínas de fusión. La fusión no necesita ser necesariamente directa, pero puede producirse mediante secuencias conectoras. Anticuerpos fusionados o conjugados con polipéptidos heterólogos también pueden usarse en inmunoensayos in vitro y métodos de purificación usando métodos conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, la publicación PCT N.º WO 93/21232; documento EP 439,095; Naramura et al., Immunol. Lett., 39:91-99, 1994; la patente de EE.UU. 5.474.981; Gillies et al., PNAS, 89:1428-1432, 1992; y Fell et al., J. Immunol., 146:24462452,1991.
Pueden fusionarse anticuerpos con secuencias de marcador, tales como un péptido para facilitar la purificación. En realizaciones preferidas, la secuencia de aminoácidos de marcador es un péptido de hexa-histidina, tal como la marca proporcionada en un vector pQE (QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311), entre otros, muchos de los cuales están comercialmente disponibles. Como se describe en Gentz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:821-824, 1989, por ejemplo, la hexa-histidina proporciona purificación conveniente de la proteína de fusión. Otras marcas de péptido útiles para la purificación incluyen, pero no se limitan a, la marca de hemaglutinina "HA", que se corresponde con un epítope derivado de la proteína de hemaglutinina de la gripe (Wilson et al., Cell, 37:767 1984) y la marca "flag" (Knappik et al., Biotechniques, 17(4):754-761, 1994).
La presente invención también engloba anticuerpos conjugados con un agente de diagnóstico o terapéutico o cualquier otra molécula para la que se desea aumentar la semivida in vivo. Los anticuerpos pueden usarse diagnósticamente para, por ejemplo, monitorizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad, trastorno o infección como parte de un procedimiento de ensayo clínico para, por ejemplo, determinar la eficacia de una pauta de tratamiento dada. La detección puede facilitarse acoplando el anticuerpo a una sustancia detectable. Ejemplos de sustancias detectables incluyen diversas enzimas, grupos prostéticos, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes, materiales radiactivos, metales emisores de positrones e iones metálicos paramagnéticos no radiactivos. La sustancia detectable puede acoplarse o conjugarse ya sea directamente al anticuerpo o indirectamente mediante un producto intermedio (tal como, por ejemplo, un conector conocido en la técnica) usando técnicas conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.º 4.741.900 para iones metálicos que pueden conjugarse con anticuerpos para su uso como diagnósticos según la presente invención. Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, βgalactosidasa o acetilcolinesterasa; ejemplos de complejos de grupos prostéticos adecuados incluyen estreptavidina/biotina y avidina/biotina; ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen umbeliferona, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, diclorotriazinilamina fluoresceína, cloruro de dansilo o ficoeritrina; un ejemplo de un material luminiscente incluye luminol; ejemplos de materiales bioluminiscentes incluyen luciferasa, luciferina y aecuorina; y ejemplos de material radiactivo adecuado incluyen 125I, 131I, 111In o 99mTc.
Un anticuerpo puede conjugarse con un resto terapéutico tal como una citotoxina (por ejemplo, un agente citostático
o citocida), un agente terapéutico o un elemento radiactivo (por ejemplo, emisores alfa, emisores gamma, etc.). Citotoxinas o agentes citotóxicos incluyen cualquier agente que sea perjudicial para las células. Ejemplos incluyen paclitaxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorubicina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxiantracina diona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, y puromicina y análogos u homólogos de la misma. Agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo, dacarbazina), agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, tioepa, clorambucilo, melfalán, carmustina (BSNU) y lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfán, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C y cis-diclorodiamina platino (II) (DDP) cisplatino), antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina (antiguamente daunomicina) y doxorubicina), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (antiguamente actinomicina), bleomicina, mitramicina y antramicina (AMC)), y agentes antimitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina).
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secuenciación de didesoxinucleótido (Sanger et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 74:5463-5467, 1977) usando un analizador genómico ABI3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA).
Como resultado de la inmunopurificación, se aislaron dos mutantes de la biblioteca de fagos que contenían mutaciones en los restos 308-314 (H310 y W313 fijos), trece mutantes de la biblioteca para los restos 251-256 (I253 fijo), seis mutantes de la biblioteca para los restos 428-436 (H429, E430, A431, L432 y H435 fijos) y nueve mutantes de la biblioteca para los restos 385-389 (E388 fijo). Los mutantes aislados de las bibliotecas se enumeran en la Tabla VIII.
Tabla VIII
MUTANTES AISLADOS POR INMUNOPURIFICACIÓN
BIBLIOTECA
MUTANTES*
251-256
Leu Tyr Ile Thr Arg Glu (SEQ ID NO:90)
Leu Tyr Ile Ser Arg Thr (SEQ ID NO:91)
Leu Tyr Ile Ser Arg Ser (SEQ ID NO:92)
Leu Tyr Ile Ser Arg Arg (SEQ ID NO:93)
Leu Tyr Ile Ser Arg Gln (SEQ ID NO:94)
Leu Trp Ile Ser Arg Thr (SEQ ID NO:95)
Leu Tyr Ile Ser Leu Gln (SEQ ID NO:96)
Leu Phe Ile Ser Arg Asp (SEQ ID NO:97)
Leu Phe Ile Ser Arg Thr (SEQ ID NO:98)
Leu Phe Ile Ser Arg Arg (SEQ ID NO:99)
Leu Phe Ile Thr Gly Ala (SEQ ID NO:100)
Leu Ser Ile Ser Arg Glu (SEQ ID NO:101)
Arg Thr Ile Ser Ile Ser (SEQ ID NO:102)
308-314
Thr Pro His Ser Asp Trp Leu (SEQ ID NO:103)
Ile Pro His Glu Asp Trp Leu (SEQ ID NO:104)
385-389
Arg Thr Arg Glu Pro (SEQ ID NO:105)
Asp Pro Pro Glu Ser (SEQ ID NO:106)
Ser Asp Pro Glu Pro (SEQ ID NO:107)
Thr Ser His Glu Asn (SEQ ID NO:108)
Ser Lys Ser Glu Asn (SEQ ID NO:109)
His Arg Ser Glu Asn (SEQ ID NO:110)
Lys Ile Arg Glu Asn (SEQ ID NO:111)
Gly Ile Thr Glu Ser (SEQ ID NO:112)
Ser Met Ala Glu Pro (SEQ ID NO:113)
428-436
Met His Glu Ala Leu Arg Tyr His His (SEQ ID NO:114)
Met His Glu Ala Leu His Phe His His (SEQ ID NO: 15)
Met His Glu Ala Leu Lys Phe His His (SEQ ID NO: 116)
Met His Glu Ala Leu Ser Tyr His Arg (SEQ ID NO: 117)
Thr His Glu Ala Leu His Tyr His Thr (SEQ ID NO:118)
Met His Glu Ala Leu His Tyr His Tyr (SEQ ID NO: 119)
* Los restos de sustitución se indican en negrita
10 Las secuencias subrayadas en la Tabla VIII se corresponden con secuencias que ocurrieron 10 a 20 veces en la ronda final de inmunopurificación y las secuencias en cursiva se corresponden con secuencias que ocurrieron 2 a 5 veces en la ronda final de inmunopurificación. Aquellas secuencias que ni están subrayadas ni en cursiva ocurrieron una vez en la ronda final de inmunopurificación.
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6.4 Expresión y purificación de la región bisagra-Fc de mutantes soluble
Se escinden los genes que codifican fragmentos bisagra-Fc mutados con enzimas de restricción apropiadas y se reclonan en un vector de expresión, por ejemplo, VβpelBhis (Ward, J. Mol. Biol., 224:885-890, 1992). Pueden usarse 20 vectores que contienen cualquier otro tipo de secuencia de marca, tal como marca c-myc, marca de decapéptido (Huse et al., Science, 246:1275-1281, 1989), marcas Flag™ (Immunex). Se cultivan clones recombinantes, tales como E. coli, y se inducen para expresar fragmentos bisagra-Fc solubles, que pueden aislarse de los medios de cultivo o lisado celular después de choque osmótico, basándose en la marca usada, o por cualquier otro método de purificación muy conocido para aquellos expertos en la materia y caracterizado por los métodos que se enumeran a
25 continuación.
6.5 Construcción, producción y purificación de variantes de IgG1
Se incorporaron mutaciones Fc representativas tales como I253A, M252Y/S254T/T256E, M252W, M252Y, 30 M252Y/T256Q, M252F/T256D, V308T/L309P/Q311S, G385D/Q386P/N389S, G385R/Q386T/P387R/N389P, H433K/N434F/Y436H y N434F/Y436 en la IgG1 humana MEDI-493 (SYNAGIS®) (Johnson et al., 1997, arriba). La
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