JP7457661B2 - 低減したエフェクター機能を有する抗vla-4抗体 - Google Patents
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- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Description
本願には、EFS-Webを介して提出され、その全体が参照により本明細書に援用される配列表が含まれる。前記配列表は、2019年4月12日に作成され、Anti_VLASequence PatentIN_ST25という名称であり、208キロバイトのサイズである。
- エフェクター機能が低減しているために治療薬として好適な、安定化アグリコシル化Fc領域を含む安定化アグリコシル化Fcポリペプチド、例えば、安定化融合タンパク質またはアグリコシル化IgG抗体の提供、
- エフェクター機能が低減しているために治療薬として好適な、IgG4抗体に由来するFc領域を含む安定化Fcポリペプチド、例えば、安定化グリコシル化もしくはアグリコシル化融合タンパク質またはIgG4抗体の提供、
- ポリペプチドの変化が最小限に抑えられた安定化Fcポリペプチドを生成する効率的な方法(例えば、安定化されていない親ポリペプチドに変化を導入すること、または安定化Fcポリペプチドをコードする核酸分子を発現することによる)、
- 免疫原性及び/またはエフェクター機能の増大を回避しながらFcポリペプチドの安定性を増強する方法、
- Fcポリペプチドのスケーラビリティ、製造性、及び/または長期安定性を高める方法、ならびに
- 治療を必要とする対象を、本発明の安定化Fcポリペプチドで処置する方法。
- 本明細書に記載の抗VLA-4 VL鎖、例えば、ドナー抗VLA-4抗体、例えば、本明細書に記載の抗VLA-4抗体のCDR、ならびに、VL鎖の配列のLCフレームワーク領域1、2、及び3を有するかまたはVL鎖の生殖系列可変領域配列との相違を5、10、もしくは15個以下有するVLフレームワークを有する、抗VLA-4 VL鎖(一実施形態において、可変領域4は、ヒトコンセンサス配列である)と、
- 本明細書に記載の抗VLA-4 VH鎖、例えば、ドナー抗VLA-4抗体、例えば、本明細書に記載の抗VLA-4抗体のCDR、ならびに、VL鎖の配列のLCフレームワーク領域1、2、及び3を有するかまたはVL鎖の生殖系列可変領域配列との相違を5、10、もしくは15個以下有するVLフレームワークを有する、抗VLA-4 VL鎖(一実施形態において、可変領域4は、ヒトコンセンサス配列である)と
を含む、抗体またはその抗原結合性断片を特長とする。
本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、Fc領域またはその一部分が免疫系のタンパク質及び/または細胞に結合し、様々な生物学的効果を媒介する機能的能力を意味する。エフェクター機能は、抗原依存性であっても抗原非依存性であってもよい。エフェクター機能の減少とは、抗体(またはその断片)の可変領域の抗原結合活性は維持されるものの、1つ以上のエフェクター機能が減少することを意味する。エフェクター機能、例えば、Fc受容体または補体タンパク質へのFc結合の増大または減少は、変化倍率(例えば、1倍の変化、2倍の変化など)の観点から表現することができ、例えば、当技術分野でよく知られるアッセイを使用して決定される結合活性の変化率に基づいて計算することができる。本明細書で使用される場合、「抗原依存性エフェクター機能」という用語は、対応する抗原に抗体が結合した後に通常誘導されるエフェクター機能を意味する。典型的な抗原依存性エフェクター機能には、補体タンパク質(例えばC1q)に結合する能力が含まれる。例えば、補体のCl成分がFc領域に結合すると、古典的補体系が活性化し、細胞病原体のオプソニン作用及び溶解がもたらされ得る。これは補体依存性細胞傷害(CDCC)と呼ばれるプロセスである。補体の活性化はまた、炎症応答も刺激し、自己免疫過敏症にも関与し得る。
本発明は、可変軽鎖(VL)及び可変重鎖(VH)フレームワークが、IGKV4-1抗体またはgeAAH70335.1抗体またはIGHV1-f抗体のような生殖系列または生殖系列操作抗体の配列から構築されたアクセプター配列を有する、アルファ4結合抗体及びその断片を提供する。CDR配列は、抗VLA-4抗体HP1/2などの非ヒト抗α4結合抗体に由来する。全体が参照により本明細書に援用される、PCT公開第WO2011/130603号を参照されたい。本明細書に記載される抗体は、例えば、そのマウス親と比べて、少なくとも1.5、2.0、2.5、3.0倍増大した親和性を有し得る。一実施形態において、親和性の増大は、少なくとも1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍だが、それぞれ25倍未満、20倍未満、または15倍未満である。
バリアントFcポリペプチドは、当技術分野において公知の親Fcポリペプチドまたは出発Fcポリペプチドに由来し得る。一実施形態において、親Fcポリペプチドは、全てのサブタイプのIgG及びそれらの組み合わせを含め、IgG免疫グロブリンなどの抗体である。いくつかの実施形態では、IgG抗体の親Fcポリペプチドは、1つのIgGサブタイプのもの、または2つ以上のIgGサブタイプのFc領域の異なる部分の組み合わせである。ヒトの場合、IgGサブタイプは、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む。親Fcポリペプチドは、免疫グロブリンに由来するFc領域を含むが、場合により、Fc領域に作動可能に連結または融合した結合部位をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、前述のポリペプチドは、リガンド、サイトカイン、受容体、細胞表面抗原、またはがん細胞抗原などの抗原に結合する。本明細書における実施例はIgG抗体を用いるが、本方法は、いずれのFcポリペプチドのFc領域にも等しく適用され得ると理解される。Fcポリペプチドが抗体である場合、この抗体は、合成、天然由来(例えば、血清由来)、細胞株(例えば、ハイブリドーマ)によって産生されたもの、またはトランスジェニック生物において産生されたものであり得る。
本発明の親Fcポリペプチドを生成するのに有用なFc部分は、いくつかの異なる起源から得ることができる。いくつかの実施形態では、結合ポリペプチドのFc部分は、ヒト免疫グロブリンに由来する。しかしながら、Fc部分は、例えば齧歯類(例えばマウス、ラット、ウサギ、モルモット)または非ヒト霊長類(例えばチンパンジー、マカク)の各種を含む、別の哺乳動物種の免疫グロブリンに由来してもよいことが理解される。さらに、Fcは、IgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む任意の免疫グロブリンクラス、ならびにIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む任意の免疫グロブリンアイソタイプに由来してもよい。例えば、Fcは、IgG1に由来するが、配列に特定の変異を有してもよい。いくつかの実施形態では、ヒトアイソタイプIgG1またはIgG4が使用される。いくつかの実施形態では、Fcは、1つのタイプのIg免疫グロブリン由来の部分(例えば、IgG1のCH3ドメイン)及び別のタイプのIg免疫グロブリン由来の他の部分(例えば、IgG4のCH1ドメイン)を含むキメラであってもよい。
特定の実施形態において、親Fcポリペプチドは、変化または低減したエフェクター機能を有する「エフェクターレス」Fcポリペプチドである。いくつかの実施形態では、低減または変化するエフェクター機能は、抗原依存性エフェクター機能である。例えば、親Fcポリペプチドは、ポリペプチドの抗原依存性エフェクター機能、特にADCCまたは補体活性化を、例えば、野生型Fcポリペプチドと比較して低減させる配列多様性(例えば、アミノ酸置換)を含み得る。残念ながら、そのような親Fcポリペプチドは、低減した安定性を有することが多く、本発明の方法による安定化のための理想的な候補となる。
特定の態様において、本発明は、上述の親Fcポリペプチドのいずれか1つのバリアントであるアミノ酸配列を含むバリアントFcポリペプチドを提供する。特に、本発明のバリアントFcポリペプチドは、親FcポリペプチドのFc領域(またはFc部分)に由来するアミノ酸配列を有するFc領域(またはFc部分)を含む。いくつかの実施形態では、バリアントFcポリペプチドは、本明細書に記載の安定化Fc変異のうちの少なくとも1つの存在により、親Fcポリペプチドと異なる。特定の実施形態において、Fcバリアントは、さらなるアミノ酸配列変化を含み得る。いくつかの実施形態では、Fcバリアントは、親Fcポリペプチドと比較して増強された安定性を有し、場合により、親Fcポリペプチドと比較して変化したエフェクター機能を有する。例えば、バリアントFcポリペプチドは、親Fcポリペプチドの抗原依存性エフェクター機能(例えば、ADCC及び/またはCDC)と同等か、またはそれよりも低い抗原依存性エフェクター機能を有し得る。さらに、または代替的には、バリアントFcポリペプチドは、親Fcポリペプチドと比べて抗原非依存性エフェクター機能(例えば、長期の半減期)を有し得る。
特定の実施形態において、本発明の安定化Fcポリペプチドは、297位にGln(Q)残基を有する、IgG4分子のCH2ドメイン(またはそのアミノ酸292~340)及びIgG1分子のCH3ドメインを含む。別の実施形態では、本発明の安定化Fcポリペプチドは、IgG1分子のCH2及びCH3ドメイン、ならびに、単独または297位のAsp(D)残基と組み合わせた299位のLys(K)残基を含む。
本発明の安定化Fc部分の例は、本明細書の随所、実施例、及び配列表で確認することができる。
特定の態様において、本発明は、Fc領域(例えば、アグリコシル化Fc領域)を含むポリペプチドを安定化させる方法であって、(a)出発Fc領域の少なくとも1つのFc部分内で変異のための1つ以上のアミノ酸位置を選択することと、(b)変異のために選択された1つ以上のアミノ酸位置を変異させることにより、ポリペプチドを安定化させることとを含む、方法に関する。
本発明の組成物の安定性特性は、当技術分野において公知の方法を使用して分析することができる。当業者に許容される安定性パラメータを用いてよい。例示的なパラメータについて、以下にさらに詳細に記載する。例示的な実施形態では、熱安定性が評価される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の発現レベル(例えば、収率%によって測定される)が評価される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の凝集レベルが評価される。
本発明の組成物の熱安定性は、当技術分野において公知のいくつかの非限定的な生物物理学的または生化学的な技術を使用して分析され得る。特定の実施形態において、熱安定性は、分析的分光法によって評価される。例示的な分析的分光法は、示差走査熱量測定(DSC)である。DSCは、ほとんどのタンパク質またはタンパク質ドメインのアンフォールディングに付随する熱吸収に感応する熱量計を用いる(例えば、Sanchez-Ruiz,et al.,Biochemistry,27:1648-52,1988を参照されたい)。タンパク質の熱安定性を決定するには、タンパク質のサンプルを熱量計に挿入し、Fcポリペプチド(またはそのCH2もしくはCH3ドメイン)がアンフォールディングするまで温度を上昇させる。タンパク質がアンフォールディングする温度が、全体的なタンパク質安定性を示す。
特定の実施形態において、本発明の組成物の安定性は、その凝集する傾向を測定することによって決定される。凝集は、いくつかの非限定的な生化学的または生物物理学的な技術によって測定することができる。例えば、本発明の組成物の凝集は、クロマトグラフィ、例えばサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)を使用して評価され得る。SECは、サイズに基づいて分子を分離する。カラムに、イオン及び小分子は内部に受け入れるが大きなものは受け入れないポリマーゲルの半固体ビーズを充填する。タンパク質組成物をカラム上部に加えると、小型のフォールディングしたタンパク質(すなわち、非凝集型タンパク質)は、溶媒中で大きなタンパク質凝集体が利用できるものよりも大きな容積に分配される。その結果、大きな凝集体がカラム中をより速く移動し、このようにして混合物をその成分に分離または分画することができる。各画分がゲルから溶出する際に、それを別々に(例えば光散乱によって)定量することができる。したがって、画分の濃度を、ゲルに加えたタンパク質の全濃度と比較することにより、本発明の組成物の凝集%を決定することができる。安定な組成物は本質的に単一の画分としてカラムから溶出し、本質的に単一のピークとして溶出プロファイルまたはクロマトグラムに現れる。
他の実施形態では、本発明の組成物の安定性は、タンパク質の発現(例えば組換え発現)後に回収されるタンパク質の量(本明細書では「収率%」)を測定することによって評価される。例えば、収率%は、宿主培養培地1ml当たりに回収されるタンパク質のミリグラム数(すなわちタンパク質のmg/ml)を決定することによって測定することができる。いくつかの実施形態では、収率%は、哺乳動物宿主細胞(例えばCHO細胞)における発現後に評価される。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物の安定性は、所定の期間にわたって保管した後、一連の温度(例えば-80~25℃)におけるタンパク質の損失をモニタリングすることによって評価される。回収されるタンパク質の量または濃度は、当技術分野において公知である任意のタンパク質定量法を使用して決定され、タンパク質の初期濃度と比較され得る。例示的なタンパク質定量法としては、SDS-PAGE分析またはBradfordアッセイ(Bradford,et al.,Anal.Biochem.72,248,(1976))が挙げられる。損失%を評価するための非限定的な方法は、上述の分析的SEC法のいずれかを用いる。損失%の測定値は、任意の所望の保管条件または保管処方、例えば凍結乾燥タンパク質調製物において決定することができる。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物の安定性は、標準条件下で保管した後にタンパク質分解されたタンパク質の量を決定することによって評価される。ある例示的な実施形態において、タンパク質分解は、タンパク質のサンプルのSDS-PAGEによって決定され、SDS-PAGEでは、インタクトなタンパク質の量を、SDS-PAGEゲル上に現れる低分子量断片の量と比較する。別の例示的な実施形態では、タンパク質分解は、マススペクトロメトリー(MS)によって決定され、MSでは、予想される分子量のタンパク質の量を、サンプル中の低分子量タンパク質断片の量と比較する。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物の安定性は、その標的結合親和性を決定することによって評価され得る。結合親和性を決定する多種多様な方法が、当技術分野において公知である。結合親和性を決定する例示的な方法は、表面プラズモン共鳴を用いる。表面プラズモン共鳴とは、バイオセンサマトリクス内のタンパク質濃度の変化を、例えばBIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden及びPiscataway,NJ)を使用して検出することにより、リアルタイムの生体分子特異的相互作用の分析を可能にする光学現象である。さらなる説明については、Jonsson,U.,et al.(1993)Ann.Biol.Clin.51:19-26、Jonsson,U.,et al.(1991)Biotechniques 11:620-627、Johnsson,B.,et al.(1995)/.MoI.Recognit.8:125-131、及びJohnnson,B.,et al.(1991)Anal.Biochem.198:268-277を参照されたい。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物安定性は、結合分子の変性またはアンフォールディングした部分に対する標識化合物の結合を定量することによって評価され得る。そのような分子は疎水性であり得るが、それは、これらの分子が、天然タンパク質の内部に通常は埋没しているが、変性またはアンフォールディングした結合分子では露出するアミノ酸の大きな疎水性パッチと結合または相互作用する可能性が高いためである。例示的な標識化合物は、疎水性蛍光色素の1-アニリノ-8-ナフタレンスルホン酸(ANS)である。
一実施形態において、本発明のポリペプチドは、IgG4抗体由来のCH1ドメイン、IgG4抗体由来のCH2ドメイン、及びIgG1抗体由来のCH3ドメインを含む。一実施形態において、ポリペプチドは、Ser228Pro置換をさらに含む。ポリペプチドは、アミノ酸297及び/または299の変異、例えば、297Q及び/または299K、あるいは297S及び/または299Kをさらに含んでもよい。ポリペプチドはまた、IgG1またはIgG4抗体由来のCH1ドメイン、IgG4抗体由来のCH2ドメイン、及びIgG1抗体由来のCH3ドメインを含んでもよく、このポリペプチドは、Ser228Pro、297Q、または299K置換のうちの1つ以上を含んでもよい。IgG4分子由来のCH1ドメイン(Ser228Pro置換を含む)、IgG4抗体由来のCH2ドメイン、及びIgG1抗体由来のCH3ドメインからなるFc領域のアミノ酸配列を、配列番号43に提示する。一実施形態において、本発明の安定化Fcポリペプチドは、配列番号40に示されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、本発明の安定化されたFcポリペプチドは、配列番号74に示されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、本発明の安定化されたFcポリペプチドは、配列番号75に示されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、本発明の安定化Fcポリペプチドは、配列番号76に示されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、本発明の安定化Fcポリペプチドは、配列番号77に示されるアミノ酸配列を含む。
本発明のバリアントFc含有ポリペプチドは、所望の効果をもたらすように、さらに修飾されていてもよい。例えば、バリアントFcポリペプチドのFc領域は、付加的な部分、すなわち、例えば、ブロッキング部分、検出可能部分、診断用部分、及び/または治療用部分などの機能的部分に、結合している、例えば共有結合している場合がある。例示的な機能的部分をまず以下に記載し、続いて、かかる機能的部分を異なるアミノ酸側鎖化学構造に結合させるのに有用な化学を記載する。
安定化Fc領域を有するVLA-4結合抗体などのα4結合剤は、医薬組成物として配合され得る。典型的には、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合性がある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。
安定化Fc領域を有するα4結合抗体は、対象、例えばヒト対象に、様々な方法によって投与することができる。多くの用途で、投与経路は、静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射のうちの1つである。α4結合抗体は、一定用量として、またはmg/kg単位の用量で投与してもよい。抗体は、静脈内(IV)または皮下(SC)に投与してもよい。例えば、抗体は、例えば4週毎に約50~600mg IV、または例えば1週間に少なくとも1回(例えば、1週間に2回)約50~100mg SC(例えば、75mg)の一定単位用量で投与してもよい。一実施形態において、抗体は、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、300mg、400mg、500mg、または600mg以上の一定単位用量でIV投与される。IV用量の投与は、1週間に1回もしくは2回もしくは3回以上、または2週間、3週間、4週間、もしくは5週間毎に1回、またはより低い頻度であってもよい。
本明細書に記載の抗体を含む製剤は、医療デバイスによって投与してもよい。このデバイスは、緊急事態において、例えば訓練されていない対象または現場の救急隊員によって使用され、医療施設及び他の医療機器に移動され得るように、可搬性、室温保管、及び使用の容易さなどの特長を備えて設計されてもよい。このデバイスは、例えば、α4結合抗体を含む医薬調製物を保管するための1つ以上の収容部を含むことができ、1つ以上の単位用量の薬剤を送達するように構成されていてもよい。
本明細書に記載のα4結合抗体及び方法は、固形癌及び血液系悪性腫瘍を含むがんを処置するために使用され得る。例示的な固形癌は、肺、乳房、膵臓、結腸、前立腺、膀胱、及び脳などの肉腫及び癌腫を含む。血液系悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、白血病、及びリンパ腫などのがんを含む。
本明細書に記載の製剤及び方法は、他の炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害、例えば、中枢神経系の炎症(例えば、多発性硬化症に加えて、髄膜炎、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、CNS血管炎、脳炎、及び横断性脊髄炎);組織もしくは臓器の移植片拒絶または移植片対宿主病;急性CNS傷害、例えば、脳卒中または脊髄傷害(SCI);慢性腎疾患;アレルギー、例えば、アレルギー性喘息、中等度から重度のアレルギー性鼻炎、眼アレルギー;1型真性糖尿病;炎症性腸障害、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎(例えば、処置または寛解の維持のため);てんかん;好酸球性胃腸炎;重症筋無力症;線維筋痛症;リウマチ学/免疫学に関連する障害、例えば関節炎障害、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎;皮膚科的障害、例えば炎症性/免疫皮膚障害、例えば、乾癬、白斑、皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎)、扁平苔癬、中等度から重度の慢性蕁麻疹;全身性エリテマトーデス(SLE;例えば、ループス腎炎);強皮症(例えば、進行性全身性硬化症(PSS)、例えば肺のPSS);急性または慢性の原発性好酸球性肺炎;シェーグレン症候群;急性冠症候群(ACS);急性心筋梗塞;粥状動脈硬化;ならびに線維性障害、例えば、肺線維症(例えば、特発性肺線維症)、肺線維症(例えば、XRT誘発性)、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、及び間質性腎線維症を処置するために使用することもできる。好ましい実施形態では、製剤は、てんかんを処置するために使用され得る。
本明細書に記載のアルファ4結合抗体を含む製剤は、多発性硬化症(MS)などの炎症性疾患の処置に有用である。多発性硬化症は、炎症及びミエリン鞘の喪失を特徴とする中枢神経系疾患である。
本明細書に記載のアルファ4結合抗体を含む製剤は、てんかんの処置に有用である。
アルファ4に結合する組換え抗体は、インビボまたはインビトロの方法、例えばファージディスプレイによって生成され得る。これらの方法を使用して、本明細書に記載のCDRグラフト抗体に使用される抗α4 CDRを供給することができる。さらに、ファージディスプレイなどの方法を使用して、例えば、フレームワークが生殖系列フレームワークであるライブラリを使用することにより、本明細書に開示される生殖系列フレームワークとの関連で、そのようなCDRを選択することができる。
抗体は、原核細胞及び真核細胞で産生され得る。一実施形態において、抗体(例えば、scFv)は、Pichia(例えば、Powers et al.(2001)J.Immunol.Methods 251:123-35)、Hanseula、またはSaccharomycesなどの酵母細胞で発現される。
いくつかの場合において、本明細書に記載の製剤、例えば、アルファ4結合抗体を含む製剤は、第2の薬剤を含むか、または第2の薬剤を含む製剤と組み合わせて投与される。
・インターフェロン、例えば、ヒトインターフェロンベータ-1a(例えば、AVONEX(登録商標)またはREBIF(登録商標))及びインターフェロンベータ-1b(BETASERON(商標);17位で置換されたヒトインターフェロンベータ;Berlex/Chiron)、
・グラチラマー酢酸塩(別称コポリマー1、Cop-1;COPAXONE(商標);Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)、
・RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、またはリツキシマブと競合するか、もしくはリツキシマブと重複するエピトープに結合する抗体を含む別の抗CD20抗体、
・ミトキサントロン(NOVANTRONE(登録商標)、Lederle)、
・オピシヌマブなどの髄鞘再生剤、
・化学療法薬、例えば、クラブリビン(clabribine)(LEUSTATIN(登録商標))、アザチオプリン(IMURAN(登録商標))、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、シクロスポリン-A、メトトレキサート、4-アミノピリジン、及びチザニジン、
・コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニゾロン(MEDRONE(登録商標)、Pfizer)、プレドニゾン、
・免疫グロブリン、例えば、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ);CTLA4Ig;アレムツズマブ(MABCAMPATH(登録商標))またはダクリズマブ(CD25に結合する抗体)、
・スタチン、及び
・TNFアンタゴニスト。
VL鎖には生殖系列フレームワークIGKV4-1(または設計L1及びL2)または生殖系列操作AAH7033.1(設計L3)、VHには生殖系列フレームワークIGHV1-fを使用し、抗VLA-4抗体を構築した。これらの抗体は、米国特許第6,602,503号に記載のヒト化HP1/2抗体よりも少ない逆変異を有した。
重鎖の3つのバリエーションの配列が、図1に設計H0、設計H1、及び設計H2として示されている。各設計で、マウスHP1/2のCDRがIGHV1-fフレームワークにグラフトされている。設計H0はフレームワーク領域の逆変異を含まないが、設計H1及びH2は、ヒト化抗体の親和性を最適化するために、様々な度合いの逆変異をフレームワーク領域配列に有する。
軽鎖の4つのバリエーションの配列が、図2に設計L0、設計L1、設計L2、及び設計L3(L0、L1、L2、L3とも呼ばれる)として示されている。各設計で、マウスHP1/2のCDRが生殖系列フレームワークにグラフトされている。IGKV4-1生殖系列フレームワークを設計L0、L1、及びL2に使用し、AAH70335生殖系列操作フレームワークを設計L3に使用した。設計L0はフレームワーク領域の逆変異を含まないが、設計L1、L2、及びL3は、ヒト化抗体の親和性を最適化するために、様々な度合いの逆変異をフレームワーク領域に有する。
様々な細胞株に対する抗VLA-4抗体HuHP1/2の結合を、フローサイトメトリーによって試験した。結合は、CLL(慢性リンパ性白血病)細胞株のMec1及びJM1、MM(多発性骨髄腫)細胞株のU266及びH929、ならびにAML(急性骨髄性白血病)細胞株のHL60及びKG1で試験した。HuHP1/2は、試験した全ての腫瘍細胞株に結合した(図6)。フローサイトメトリーデータを使用して、異なる細胞株のそれぞれに対する抗体結合のEC50値を計算した。この情報を下記の表4に示す。
特記なき限り、実施例3~13を通して、以下の材料及び方法を使用した。
本明細書に開示される安定化抗体を生成するために、モデルヒト抗体(例えば、hu5c8)、そのバリアント抗体、または対応するFc領域のいずれかをコードするポリヌクレオチドを、標準的な発現ベクターに導入した。ヒト抗体hu5c8及びそのバリアントは、例えば、米国特許第5,474,771号及び同第6,331,615号に記載されている。hu5c8 IgG4重鎖(配列番号52)、hu5c8軽鎖(配列番号53)、hu5c8 Fab(配列番号54)、親IgG4抗体の完全なFc部分(配列番号55)、S228P変異を含む親IgG4 Fc部分(配列番号56)、及びS228P/T299A変異を含む親アグリコシル化IgG4 Fc部分(配列番号57)のアミノ酸配列を、それぞれ以下に提示する。重鎖のリーダー配列は、MDWTWRVFCLLAVAPGAHSであった。また、親IgG1アグリコシル化hu5c8抗体の重鎖(配列番号58)及びFc部分(配列番号59)の各配列も提示する。
Hu 5c8 IgG4重鎖(EAG1807)(配列番号52)
Hu 5c8軽鎖(配列番号53)
Hu 5c8 VH/CH1ドメイン(配列番号54)
親IgG4 Fc部分(配列番号55)
S228P変異を含む親IgG4 Fc部分(配列番号56)
S228P/T299A変異を含む親IgG4アグリコシル化Fc部分(YC407)(配列番号57)
親IgG1アグリコシル化Fc部分(配列番号58)
S228P/N297Q変異を含む親IgG4アグリコシル化Fc(EAG2412)(配列番号59)
親IgG1(配列番号60)
アグリコシル化抗体は、免疫エフェクター機能が所望されない場合の治療用試薬の重要なクラスを表す。しかしながら、IgG1及びIgG4におけるCH2に会合したオリゴ糖の除去が抗体の立体構造及び安定性に影響することは十分に確立されている。抗体安定性の喪失は、プログラムのタイムライン及び資源に悪影響を及ぼすプロセス開発の課題を呈し得る。ここで、IgG Fcの増大した安定性をもたらすように、CH2及びCH3におけるアミノ酸位置のライブラリを設計するために利用した、いくつかの方法を詳述する。この実施例で示す全ての付番は、EU付番である。
多様なClクラスIgフォールド配列のデータベースを用い、以前に報告されているように(例えば、PCT公開第WO2007109254号、Wang et al,2009,Proteins 76:99,2009を参照されたい)、共変動分析を行った。ClクラスIgフォールド配列のコンパイル及び構造/HMMベースのアラインメントも、以前に報告されているように行った(参照により全体が本明細書に援用されるPCT公開第WO2007109254号)。共変動分析は、一対のアミノ酸がいかに特定のタンパク質配列内で共保存されていることが見出されるか否かに関連する相関係数であるφ値のデータセットからなり、φ値は、-1.0~1.0の範囲である。1.0のφ値は、あるアミノ酸が配列のサブセット内の1つの位置に見出される場合、異なる残基位置にある別のアミノ酸も常にそのサブセット内に存在することが見出されることを示す。-1.0のφ値は、あるアミノ酸が配列のサブセット内の1つの位置に見出される場合、異なる残基位置にある別のアミノ酸がその配列サブセットには決して存在しないことを示す。0.2超のφ絶対値は、分析されたデータセットで統計的に有意であることが見出された(PCT公開第WO2007109254号、Wang et al.,2009、上記)。データセットでの経験に基づき、φ値>0.25を有意義(すなわち、アミノ酸対の共存に物理的理由がある可能性が高い)とみなし、φ値>0.5は極めて強く、重要な機能的または構造的な理由で共保存されている可能性が高いとみなした。
共変動及び残基頻度の分析による変異の設計に加えた、インタクトなヒトIgGb.12抗体(pdbコード:1hzh、参照:Saphire,E.O.,et al.(2001)Crystal structure of a neutralizing human IGG against HIV-I:a template for vaccine design.Science 293:1155-1159)の公開されている結晶構造の構造分析。この構造分析により、IgG分子の安定性を向上させるように修飾され得る特定の構造的な質が同定された。IgG4分子の安定性をIgG1の安定性に近付けるため、いくつかの変異を行って、IgG1分子とIgG4分子との構造の差を補償した。そのような変異の1つは、IgG4の伸長ループ内のE269に位置する。ライブラリ手法を使用して、このループの追加の長さを補償し得る残基をスクリーニングした。このループは、本実施例のパートCに詳述する追加の変化にも供した。
IgG CH2ドメインは、多くの残基を共保存して、EU N297位のN結合型炭水化物との相互作用と、様々なFcγR型のCD16、CD32、及びCD64との相互作用の両方を維持する。炭水化物の除去は、IgG-FcによるFcγR結合の劇的な低減をもたらす(Taylor and Garber,2005)。ここに記載する設計では、IgG-Fc内におけるN結合型炭水化物付近の残基の共変異性を、他のCクラスIgフォールドドメインにおいて共保存されていることが見出されるアミノ酸と置換することによって調査した。これらの共変異がFcγR結合及びCH2ドメインの安定性に及ぼす影響を、N結合型炭水化物の存在下及び非存在下で調査した。その理由は、これらの修飾が、アグリコシル-Fc内で特に良好に耐容される可能性があり、また、アグリコシルFc部分とグリコシル化Fc部分の両方でFcγRとの相互作用を低減させ得る可能性があったためである。
所与の残基位置における特定のタイプの変異の特異性を試験するために、一連の付加的な変異を設計した。これらは、異なるアミノ酸タイプ(極性、疎水性、及び荷電)を、安定性を増大させることが示された残基位置で試験することを含む。様々なIgGアイソタイプ及びグリコシル化状態への全ての安定性獲得変異の適用についても試験する。これらの変異を表5.3に記載する。
安定性変異T299Kを有するペプチドから生成される潜在的なT細胞エピトープを低減させ、T307P及びD399Sの安定性変異を、アグリコシル化IgG1及びIgG4をもたらす他の変異と組み合わせて利用するために、次の構築物も生成する(表5.4)。
米国特許出願第11/725,970号に記載される改変された熱負荷アッセイを安定性スクリーンとして用い、pH4.5での熱負荷事象後に保持された40℃での可溶性IgG Fcタンパク質の量を決定した。
A.変異誘発、安定化IgG Fc部分のE.coliにおける一過性発現、及び精製
安定性変異を、前述の実施例4に詳述したBRM 13構築物に、Stratagene Quik-Change Lightning変異誘発キットを使用した部位特異的変異誘発によって組み込んだ。36~40塩基長であり、中央に変異を有し、10~15塩基の正しい配列が両側にあり、少なくとも40%のGC含量であり、1つ以上のC/G塩基で開始及び終結するプライマーを設計した。全ての変異体構築物を下記の表7.1に記載する。
安定性変異を、IgG4.P抗体(アミノ酸228にプロリンヒンジ変異を既に含むVH構築物)に、Stratagene Quik-Change Lightning変異誘発キットを使用した部位特異的変異誘発によって組み込んだ。抗原を認識するFabは、抗CD40抗体5c8に由来した。36~40塩基長であり、中央に変異を有し、10~15塩基の正しい配列が両側にあり、少なくとも40%のGC含量であり、1つ以上のC/G塩基で開始及び終結するプライマーを設計した。全てのグリコシル化及びアグリコシル化変異体構築物を表7.2に記載する。
サンプルを還元条件下で分析した。還元は、100mM DTT中、4MグアニジンHClの存在下で1時間にわたり、37℃で行った。注入の前に、サンプルをPBSで1:1に希釈した。氷酢酸をミックスに添加し、最終濃度2%(v/v)とした。5μgの各サンプルをフェニルカラム上に注入し、ESI-TOFによって分析した。結合溶出法を使用した。バッファーAは、0.03% TFA水溶液を含み、バッファーBは、0.025% TFAアセトニトリル溶液を含む。流速は100μl毎分で一定に保った。スペクトルをAnalystソフトウェアから取得し、MaxEntlを使用してデコンボリューションした。還元分析の後、サンプルの3つがグリコフォームとして検出され、したがって、EC323、EC326及びEAG2300の3つのサンプルに脱グリコシル化を行った。脱グリコシル化は、次の還元条件下で行った:N-グリカナーゼ1mU/タンパク質2μg、20mM DTT、10mM Trisの存在下、pH7.0。サンプルは37℃で脱グリコシル化した。2時間後、さらに30mMのDTTを、2.7MグアニジンHClの存在下でサンプルに添加し、37℃でさらに30分間インキュベートした。還元し、脱グリコシル化したサンプル各5μgをフェニルカラム上に注入し、上記に詳述したように分析した。
タンパク質安定性は、タンパク質治療薬の開発及びスケールアップに関する中心的課題である。不十分な安定性は、バイオリアクターにおけるスケールアップ生産に適さないことから、タンパク質の精製が困難であること、医薬品の調製及び使用に適さないことまで、いくつかの開発上の課題をもたらし得る。エフェクター機能が欠損したFc骨格を生成するため、agly IgG4.Pに変異を導入して(S228P)、CH2ドメイン及びCH3ドメインの全体的な安定性を増大させた。この試験の目標は、設計された変異が熱安定性を増大させるかどうかを調査することであった。したがって、示差走査熱量測定(DSC)を使用し、各構築物の熱安定性を評価した。E.coliで産生したFcドメイン構築物と全長抗体構築物の両方を、DSCによって評価した。E.coliで産生したFcドメイン構築物及び全長抗体構築物の発現及び精製の方法は、実施例5に詳述してある。
タンパク質治療薬は、長い有効期間を有し、製造生産及び保管中のタンパク質の物理的または化学的特性の変化がごくわずかであることが非常に望ましい。関連するストレスの評価は製剤開発の重要な一部であり、IgG Fc変異体について関連する2つのタイプのストレスを評価した。
撹拌は、製造及び加工中に生じるストレスを模倣するだけでなく、実際の搬送(すなわち薬物製品バイアルの試験場への搬送)中のストレスもシミュレートする。したがって、撹拌安定性を48時間にわたって分析し、分析的サイズ排除クロマトグラフィ(SEC)を使用してタンパク質の凝集または沈殿をモニタリングし、320nMでの吸光度をモニタリングすることによって濁度を測定した。濁度は、タンパク質/バッファー溶液を濁らせたり、または極端な場合には不透明にしたりさえする、凝集及び沈殿物の形成に起因する光散乱の尺度である。以下の方法を各実験セットで一貫して使用した:0.5mg/mlの各サンプル1mlを、3mlの試験管に入れ、650rpmで振盪し、ゴム栓で密封し、パラフィルムで再度密封した。100μlのサンプルを必要な時点(0、6、24、及び48時間)で抽出し、14,000rpmで5分間スピンダウンして、生じた凝集体または沈殿物をスピンダウンした。次いで、サンプルを分析的SECカラムに流して分析した。SEC溶出プロファイルにおいて、凝集したタンパク質は短い保持時間で溶出し、タンパク質分解産物は長い保持時間で溶出する。したがって、単量体種の百分率を使用して、所与の時点におけるタンパク質の全体的な安定性をモニタリングした。
タンパク質治療薬は、製造可能性及びスケーラビリティを有することが非常に望ましい。pH維持ステップ試験を行うことは、プロセス開発に必須である。pH維持試験は、タンパク質の生成及び精製段階中のプロセス開発を模倣する。生成段階では、タンパク質の再現性及び一貫性が品質保証のために必須である。この方法を使用すると、タンパク質の安定性を高pHまたは低pHのいずれにおいても測定することができる。この試験では、AKTA(Pharmacia Biotech、現在はGE Healthcare)を使用し、1mgのタンパク質をプロテインAカラムにロードし、pH3.1の酢酸バッファーで溶出させた。タンパク質を2時間間隔で6時間まで低pHに維持した。100μlのアリコートを取り、次いで分析的SECにかけて、分解及び凝集に起因するタンパク質の損失を測定した。結果を表9.3(下記参照)及び図13にまとめる。
本発明のアグリコシル化バリアント抗体のエフェクター機能を、Fc受容体またはC1qなどの補体分子に結合する能力によって解析した。
Fcγ受容体への結合を、溶液親和性表面プラズモン共鳴を使用して分析した(Day ES,Cachero TG,Qian F,Sun Y,Wen D,Pelletier M,Hsu YM,Whitty A.Selectivity of BAFF/BLyS and APRIL for binding to the TNF family receptors BAFFR/BR3 and BCMA.Biochemistry.2005 Feb 15;44(6):1919-31参照)。この方法は、いわゆる「物質輸送制限(mass-transport-limited)」結合という条件を利用し、この条件下では、リガンド結合(センサチップへのタンパク質の結合)の初期速度が、溶液中のリガンドの濃度に比例する(BIApplications Handbook(1994)Chapter 6:Concentration measurement,pp 6-1-6-10,Pharmacia Biosensor AB参照)。こうした条件下では、チップ上の固定化されたタンパク質に対する可溶性分析物(チップ表面上を流れるタンパク質)の結合が、チップ表面上のデキストラン基質中への分析物の拡散と比べて速い。したがって、分析物の拡散特性及びチップ表面上を流れる溶液中の分析物の濃度が、分析物がチップに結合する速度を決定する。この実験では、溶液中の遊離Fc受容体の濃度を、固定化されたIgG1 MAbを含むCM5 Biacoreチップへの結合の初期速度によって決定する。これらのFc受容体溶液中に、安定性操作構築物(下記の表10.1参照)を滴定した。これらの構築物の半数阻害濃度(50%阻害濃度)(IC50)を、センサチップの表面上に固定化された固定化IgG1抗体にFc受容体が結合することを阻害する能力によって示した。初期結合速度は生のセンサグラムデータ(図14)から得た。IC50を計算するために使用した滴定曲線を、CD64(FcγRI)については図15Aに、CD16(FcγRIIIa V158)については図15Bに示す。結果は表10.1に示し、2回の滴定の平均として報告している。
96ウェルMaxisorb ELISAプレート(Nalge-Nunc Rochester,NY,USA)に、4℃で一晩、PBS中で10ug/mlの組換え可溶性ヒトCD40リガンド50μlをコートすることにより、C1q結合アッセイを行った。ウェルを吸引し、洗浄バッファー(PBS、0.05% Tween 20)で3回洗浄し、200μl/ウェルのブロック/希釈バッファー(0.1M Na2HP04、pH7.0、1M NaCl、0.05% Tween 20、1%ゼラチン)で1時間ブロッキングした。抗体を3倍希釈でブロック/希釈バッファーに希釈し、室温で2時間インキュベートした。
このセクションに記載するタンパク質は5c8抗体に由来し、特記なき限り、IgG4由来のCH1領域、IgG4由来のCH2ドメイン、及びIgG1またはIgG4抗体由来(記載の通り)のCH3ドメインを含む。実施例3に記載したようにタンパク質を生成し、精製した。修飾抗体のCH2ドメイン及びCH3ドメインの熱安定性を、pH6.0及びpH4.5でのDSC(実施例6に詳述)によって測定した。撹拌ストレスの影響を、分析的SEC及びA320nmでの濁度測定(実施例7)によって測定した。本発明のアグリコシル化バリアント抗体のエフェクター機能を、Fc受容体またはC1qなどの補体分子に結合する能力によって解析した。Fcγ受容体への結合は溶液親和性表面プラズモン共鳴を使用して分析し、補体因子C1qへの結合はELISAによって分析した(実施例6)。最後に、Sprague-Dawleyラットで実施した薬物動態試験(実施例9)により、血清半減期を決定した。
このセクションに記載するタンパク質は全て5c8抗体に由来し、特記なき限り、IgG1抗体のCH1、CH2、及びCH3ドメインを含む。実施例5に記載したようにタンパク質を生成し、精製した。CH2ドメイン及びCH3ドメインの融解温度に対する変異の影響を、pH6.0及びpH4.5でのDSC(実施例6に詳述)によって測定した。本発明のアグリコシル化バリアント抗体のエフェクター機能を、Fc受容体またはC1qなどの補体分子に結合する能力によって解析した。Fcγ受容体への結合は溶液親和性表面プラズモン共鳴を使用して分析し、補体因子C1qへの結合はELISAによって分析した(実施例8)。
このセクションに記載するタンパク質は、5c8抗体に由来する結合部位を含む。EAG2476構築物は、IgG4免疫グロブリン分子由来のFc部分を含み、EAG2478は、IgG1分子由来のFc部分を含む(EAG2476及びEAG2478は、それぞれ、YC406及びCN578構築物のFc型(Fabなし)である)。
熱安定性、精製時の沈殿の少なさ、及び抗体分泌細胞からの抗体産生力価の向上を含め、望ましい特性を有する本発明の抗体を生成するために、ヒトカッパ軽鎖定常領域に結合した配列番号11の可変軽鎖配列を含む軽鎖と、様々な重鎖定常領域に結合した配列番号4の可変重鎖配列を含む重鎖とを用い、多数の抗体構築物を生成した。試験した様々な重鎖定常領域において、配列変化は驚くほど大きな結果をもたらした。
構造及び動態は、タンパク質の機能に著しく寄与する。根本的な構造機構を理解することは、観察される機能的効果を説明するために重要である。この理由のため、これまでに詳述した安定性獲得変異がタンパク質の構造及び動態に及ぼす影響を、水素/重水素交換質量分析(HfDX MS)とX線結晶解析の両方によって調査した。
水素/重水素交換の質量分析による検出は、タンパク質の動態及び立体構造を解析する手法である。タンパク質の動態/立体構造は、タンパク質中の水素が重水素で交換される速度に影響を及ぼし、したがって、タンパク質の重水素化を経時的に測定することで、タンパク質構造が(例えば変異で)修飾されるときの立体構造の変化を明らかにすることができる。したがって、アグリコシル化抗体Fc骨格の水素/重水素交換に対する安定化変異の影響を調査した。
EAG2476構築物(agly IgG4-Fc T299K、T307P、L309K、D399S)を結晶化させ、2.8Aの解像度でデータを収集した(全体的なデータ完全性92%;高解像度シェル66%)。この構造を電子密度に組み入れ、R/Rfreeがそれぞれ27.7/33.9%になるまで精密化した。この構造は、2つの鎖の間の偏差が非常にわずかで重ねることができる非対称ユニット(ASU)内の2つのFc鎖を明らかにした。ループV266-E272、特にP291-V302は、野生型IgG4結晶構造(pdb IADQ)で観察されるものとはかなり異なる。これは、変異T299Kの直接的な結果であり得る。
配列番号81の成熟軽鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND001の成熟軽鎖)及び配列番号80の成熟重鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND004/ND006の成熟重鎖)を有するタンパク質を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定に発現させ、精製した。結果として生じた分子を、HP1/2 H1L3アグリコシルIgG4P/IgG1キメラS228P N297Q(Kabat付番)またはHP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3と呼ぶ。
実施例14に記載したタンパク質を、後述するいくつかの異なる方法によって解析した。
図24は、配列番号81の成熟軽鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND001の成熟軽鎖)及び配列番号80の成熟重鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND004/ND006の成熟重鎖)を有するタンパク質のUVスペクトルを提示する。HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3(RS)のUVスペクトルは、25mMリン酸ナトリウム、140mM NaCl(pH7.0)中の未希釈サンプルから直接、NonoDrop 2000 Spectrophotometerで測定した。ε280 0.1%=1.49/cmの消衰係数計算値を使用して、17.74mg/mLのタンパク質濃度を決定した。
図25は、配列番号81の成熟軽鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND001の成熟軽鎖)及び配列番号80の成熟重鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND004/ND006の成熟重鎖)を有するタンパク質のSDS-PAGE結果を示す。HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3のアリコートを、還元サンプルについてはDTTを含むサンプルバッファーか、または非還元サンプルについてはDTTを含まないサンプルバッファー中で調製した。Invitrogenの4-20%ポリアクリルアミド勾配ゲルでSDS-PAGEを行い、ゲルをSimply Blue染料(Invitrogen)で染色し、蒸留水で脱染した。図25は、HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3(RS)の分析結果を示す。還元条件下のゲルは、HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3の重鎖及び軽鎖の予想分子量を表す、それぞれ50及び25kDaの2つのバンドを示す。非還元条件下では、主要なバンドの予想分子量は、抗体のHC2LC2四量体構造の150kDaである。このサンプルは、比較的高分子量の形態を0.5%未満で含む。
図26は、配列番号81の成熟軽鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND001の成熟軽鎖)及び配列番号80の成熟重鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND004/ND006の成熟重鎖)を有するタンパク質のIEF結果を示す。サンプルをIEFサンプルバッファー3-10中で調製し、Novex pH 3-10 IEF Gel(Thermo Fisher EC66552BOX)上で、130V定圧で92分間泳動した。ゲルを12%TCAで10分間固定し、Simply Blue染料(Invitrogen)で染色し、蒸留水で脱染した。HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 RSは、単一の主要なバンド、及びいくつかの小さい酢酸をより多く含むバリアントとして泳動する。HP1/2 hG4P agly(N297Q) G1 H1L3のpI計算値は6.22である。図26は、CHO DG44i細胞で発現させた同じ構築物、野生型IgG4P Fc及びIgG4PE Fcに融合した2つの他のHP1/2 H1L3構築物も示す。これらの分子のゲル移動性は、分子の異なるpI値と整合する。レーンの表記には、全サンプルのpI計算値が注記されている。
図27は、配列番号81の成熟軽鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND001の成熟軽鎖)及び配列番号80の成熟重鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND004/ND006の成熟重鎖)を有するタンパク質の分析的サイズ排除クロマトグラフィの結果を示す。Agilent 1200 Series HPLCシステムを使用し、20μgの試験標品を、20×PBS(Thermo Scientific 28348)から希釈したPBS(10mMリン酸ナトリウム、0.15M NaCl、pH7.5)中、0.2ml/分の流速で、Superdex 200 Increase 5/150 GLカラム(GE 28-9909-45)に流した。溶離液の吸光度を280nmでモニタリングした。これを図27に示す。HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3は、7.8分で単一のピークとして溶出し、検出可能な凝集体または低分子量成分はなかった。
Charles River Endosafe PTS20カートリッジ(0.05~5EU/ml)をメーカーの説明に従って使用して、内毒素を定量した。試験標品中に見られた内毒素レベルは<0.06EU/mgであり、これはNHPでの注射に好適であった。
図28~30は、配列番号81の成熟軽鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND001の成熟軽鎖)及び配列番号80の成熟重鎖(HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 ND004/ND006の成熟重鎖)を有するタンパク質のDSC結果を示す。HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3試験標品をPBS中で約1mg/mLに希釈し、次いで4℃のPBSに対して約20時間透析した。各サンプルおよそ400μg(400μL)を96ウェルプレートに加えた。スキャンは、高いピーク解像度のためにミディアムフィードバックモードを使用し、20~120℃まで2℃/分で行った。Tm値(タンパク質分子の50%が動的な非可逆の二状態平衡でアンフォールディングする相転移温度)を、各ドメインについて、MicroCal DSC計器を使用して測定した。2回のバッファースキャンを行って減算のためのベースラインを定義し、Originソフトウェアを使用してデータを分析した。比較のために、HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3 Fc断片(バッチBJG2018-1-3-0088-E2)のサンプルも分析した。Fabドメインの割り当ての検証として、試験標品のFab2断片を生成し、分析した。図28、図29、及び図30にはそれぞれ、HP1/2 hG4P agly(N297Q)G1 H1L3インタクト抗体、Fc断片、及びFab2断片の融解曲線を示し、表11には、ドメイン融解温度(Tm)をまとめている。Tm値に基づくと、インタクト抗体の場合、抗体のG4P CH2ドメインは相転移温度が59.6℃で安定性が最も低く、これにFabドメインの69.1℃、及びG1 CH3ドメインの85.9℃が続いた。単離されたFc断片では、抗体のG4P CH2ドメインのTm値は57.4℃であり、G1 CH3ドメインでは84.5℃であった。Fab2断片では、FabドメインのTmは69.4℃であった。
2つの異なるHP1/2タンパク質の製品特質を調査した。第1の構築物であるヒト化HP1/2 H1/L3 huIgG4P agly(N297Q EU付番)/IgG1キメラまたはHP1/2 G4P agly/G1は、配列番号81の成熟軽鎖及び配列番号80の成熟重鎖を含む。第2の構築物であるヒト化 HP1/2 H1/L3 huIgG4P agly(T299A EU付番)またはHP1/2 G4P aglyは、配列番号81の成熟軽鎖及び配列番号89の成熟重鎖を含む。これら2つの操作型のHP1/2を設計し、発現させ、精製し、解析した。これらの構築物はCHO細胞で一過性に発現させた。
臨床的インプットの逆翻訳による統合を使用して、臨床薬物動態及び薬力学に関連する予測の信頼性を高めることができる。本実施例では、この技術を使用して、ナタリズマブ(NTZ)と同じアルファ4エピトープサブクラスのものである組換えヒト化抗アルファ4インテグリン抗体、HP1/2 H1/L3 huIgG4P agly(N297Q、EU付番)/IgG1キメラ(本実施例では「HP1/2」または「BIIB107」という)の臨床薬物動態及び薬力学の情報を得た。全人的データの統合を使用して、HP1/2ヒトの薬物動態(PK)及び有効用量の予測における予測可能性及び信頼性を増大させた。
Claims (16)
- 組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片であって、
(a)配列番号80の配列を含む重鎖と、
(b)配列番号81の配列を含む軽鎖と
を含む、組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片。 - 請求項1に記載の組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片において、さらに、野生型IgG4定常領域を含む抗体または結合性断片と比べて、スクランブリングに対する感受性が低減していることを特徴とする組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片。
- 組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片であって、
(a)配列番号11の配列を含む可変軽鎖と、
(b)配列番号4の配列を含む可変重鎖と、
(c)ヒトカッパ軽鎖(配列番号82)の定常軽鎖と、
(d)IgG4アイソタイプのIgG抗体のヒンジ、CH1ドメイン、及びCH2ドメイン、ならびにIgG1アイソタイプのIgG抗体のCH3ドメインを含むキメラFc領域であり、前記CH2領域のEU付番297位(Kabat付番314位)におけるグルタミン(Q)への置換、前記ヒンジ領域のEU付番アミノ酸228位(Kabat付番241位)におけるプロリン(P)への置換、及び前記CH3領域のEU付番447位(Kabat付番478位)におけるリジン(K)の欠失を含む、前記キメラFc領域と
を含む、組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片。 - 請求項3に記載の組換え抗アルファ4抗体またはアルファ4結合性断片において、(a)配列番号11の配列を含む可変軽鎖と、(b)配列番号4の配列を含む可変重鎖と、(c)ヒトカッパ軽鎖(配列番号82)の定常軽鎖と、(d)前記IgG4アイソタイプのIgG抗体のヒンジ、CH1ドメイン、CH2ドメイン、及びCH3ドメインを含み、かつ、EU付番297位(Kabat付番314位)の非アスパラギン残基への置換を含むかまたはそれからなるFc領域とを含む抗体と比較して、増大した熱安定性を有することを特徴とする抗体または断片。
- タンパク質をコードするポリヌクレオチドであって、
前記タンパク質が、
(a)配列番号11の配列を含む可変軽鎖と、
(b)配列番号4の配列を含む可変重鎖と、
(c)ヒトカッパ軽鎖(配列番号82)の定常軽鎖と、
(d)IgG4アイソタイプのIgG抗体のヒンジ、CH1ドメイン、及びCH2ドメイン、ならびにIgG1アイソタイプのIgG抗体のCH3ドメインを含むキメラFc領域であり、前記CH2領域のEU付番297位(Kabat付番314位)におけるグルタミン(Q)への置換、前記ヒンジ領域のEU付番アミノ酸228位(Kabat付番241位)におけるプロリン(P)への置換、及び前記CH3領域のEU付番447位(Kabat付番478位)におけるリジン(K)の欠失を含む、前記キメラFc領域と
を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項5に記載のポリヌクレオチドにおいて、
前記ポリヌクレオチドが、
(a)配列番号80の配列を含む重鎖と、
(b)配列番号81の配列を含む軽鎖と
を含むタンパク質をコードすることを特徴とするポリヌクレオチド。 - 多発性硬化症の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、(i)組換え抗アルファ4抗体と、(ii)薬学的に許容される担体とを含み,
前記組換え抗アルファ4抗体が、
(a)配列番号11の配列を含む可変軽鎖と、
(b)配列番号4の配列を含む可変重鎖と、
(c)ヒトカッパ軽鎖(配列番号82)の定常軽鎖と、
(d)IgG4アイソタイプのIgG抗体のヒンジ、CH1ドメイン、及びCH2ドメイン、ならびにIgG1アイソタイプのIgG抗体のCH3ドメインを含むキメラFc領域であり、前記CH2領域のEU付番297位(Kabat付番314位)におけるグルタミン(Q)への置換、前記ヒンジ領域のEU付番アミノ酸228位(Kabat付番241位)におけるプロリン(P)への置換、及び前記CH3領域のEU付番447位(Kabat付番478位)におけるリジン(K)の欠失を含む、前記キメラFc領域とを含む、医薬組成物。 - 請求項7に記載の医薬組成物において、
前記組換え抗アルファ4抗体が、
(a)配列番号80の配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる重鎖と、
(b)配列番号81の配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる軽鎖とを含むことを特徴とする医薬組成物。 - 宿主細胞であって、
(a)抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドであり、前記抗体重鎖が、
配列番号4の配列を含む可変重鎖、及び
IgG4アイソタイプのIgG抗体のヒンジ、CH1ドメイン、及びCH2ドメイン、ならびにIgG1アイソタイプのIgG抗体のCH3ドメインを含むキメラFc領域であり、前記CH2領域のEU付番297位(Kabat付番314位)におけるグルタミン(Q)への置換、前記ヒンジ領域のEU付番アミノ酸228位(Kabat付番241位)におけるプロリン(P)への置換、及び前記CH3領域のEU付番447位(Kabat付番478位)におけるリジン(K)の欠失を含む、前記キメラFc領域
を含む、前記ポリヌクレオチドと、
(b)抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドであり、前記抗体軽鎖が、配列番号11の配列を含む可変軽鎖、及びヒトカッパ軽鎖(配列番号82)の定常軽鎖を含む、前記ポリヌクレオチドとがトランスフェクトされている、宿主細胞。 - 請求項9に記載の宿主細胞において、
(a)配列番号80の配列を含む抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、
(b)配列番号81の配列を含む軽鎖をコードするポリヌクレオチドとがトランスフェクトされていることを特徴とする宿主細胞。 - 組換え抗α4抗体またはそのα4結合性断片を作製する方法であって、
宿主細胞を用意するステップであって、
前記宿主細胞に、
(a)前記細胞における発現のために配置された、配列番号80の配列を含む抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、
(b)前記細胞における発現のために配置された、配列番号81の配列を含む軽鎖をコードするポリヌクレオチドとがトランスフェクトされているステップ、及び、
前記トランスフェクトされた宿主細胞を培養するステップにより、前記組換え抗α4抗体分子またはそのα4結合性断片を生成する、方法。 - 請求項11に記載の方法において、前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片において、さらに、野生型IgG4定常領域を含む抗体または結合性断片と比べて、スクランブリングに対する感受性が低減していることを特徴とする組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片。
- 組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片のスクランブリングに対する感受性を、野生型IgG4定常領域を含む抗体または結合性断片と比べて低減させる方法であって、前記方法が、
宿主細胞を用意するステップであって、
前記宿主細胞に、
(a)前記細胞における発現のために配置された、抗体軽鎖をコードするポリヌクレオチドであり、前記抗体軽鎖が、配列番号11の配列を含む可変軽鎖、及びヒトカッパ軽鎖(配列番号82)の定常軽鎖を含む、前記ポリヌクレオチドと、
(b)前記細胞における発現のために配置された、抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドであり、前記抗体重鎖が、
配列番号4の配列を含む可変重鎖、及び
IgG4アイソタイプのIgG抗体のヒンジ、CH1ドメイン、及びCH2ドメイン、ならびにIgG1アイソタイプのIgG抗体のCH3ドメインを含むキメラFc領域であり、前記CH2領域のEU付番297位(Kabat付番314位)におけるグルタミン(Q)への置換、前記ヒンジ領域のEU付番アミノ酸228位(Kabat付番241位)におけるプロリン(P)への置換、及び前記CH3領域のEU付番447位(Kabat付番478位)におけるリジン(K)の欠失を含む、前記キメラFc領域を含む定常重鎖
を含む、前記ポリヌクレオチドとがトランスフェクトされているステップ
を備える、方法。 - 野生型IgG4定常領域を含む抗体または結合性断片と比べて、スクランブリングに対する感受性が低減している、組換え抗アルファ4抗体またはそのアルファ4結合性断片を生成する方法であって、前記方法が、
宿主細胞を用意するステップであって、
前記宿主細胞に、
(a)前記細胞における発現のために配置された、配列番号80の配列を含む抗体重鎖をコードするポリヌクレオチドと、
(b)前記細胞における発現のために配置された、配列番号81の配列を含む軽鎖をコードするポリヌクレオチドとがトランスフェクトされているステップ、及び、
前記トランスフェクトされた宿主細胞を培養することにより、前記組換え抗α4抗体分子またはそのα4結合性断片を生成するステップ
を備える、方法。 - 請求項14または15に記載の方法において、前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞であることを特徴とする方法。
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