JP7211703B2 - 抗mertkアゴニスト抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2014年12月22日出願の米国仮特許出願第62/095,325号の利益を主張し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、Merチロシンキナーゼ(MERTK)(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に特異的に結合する抗体、及びそのような抗体を含む組成物を提供し、該抗体は、内皮細胞上でMERTKシグナル伝達を作動させる。本開示はまた、MERTKに特異的に結合し、内皮細胞上でMERTKシグナル伝達を作動させる、抗体を投与することによって、癌を治療するための方法を提供する。
c-mer、MER、癌原遺伝子c-Mer、受容体型チロシンキナーゼMerTK、チロシンプロテインキナーゼMer、STKキナーゼ、RP38、またはMGC133349とも称されるMerチロシンキナーゼ(MERTK)は、AXL及びTYRO3キナーゼも含む受容体型チロシンキナーゼのTAMファミリーのメンバーである。MERTKは、リガンド、最も注目すべきは、可溶性タンパク質であるGas-6の結合による活性化を介して、細胞外間隙からのシグナルを変換する。MERTKへのGas-6結合は、その細胞内ドメイン上のMERTKの自己リン酸化反応を誘発し、下流シグナル活性化をもたらす(Cummings CT et al.,(2013)Clin Cancer Res 19:5275-5280、Verma A et al.,(2011)Mol Cancer Ther 10:1763-1773)。
MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に特異的に結合し、内皮細胞でMERTKシグナル伝達を作動させる、抗体及びその抗原結合フラグメントが本明細書に開示される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトMERTKの細胞外部分を特異的に認識する。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウスMERTKの細胞外部分を特異的に認識する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)と結合するために、Gas-6と競合する。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体または抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。別の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、2つの同一の軽鎖及び2つの同一の重鎖を含む免疫グロブリンである。
(a)NYGMN(配列番号1)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNY(配列番号2)のVH CDR1、及び/または
(b)(配列番号7)のVH CDR2、及び/または
(c)STVVSRYFD(配列番号12)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPT(配列番号8)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)TNYGMN(配列番号4)のVH CDR1、及び/または
(b)WMGWINTYTGEPT(配列番号9)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDのVH CDR3(配列番号13)、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNYG(配列番号5)のVH CDR1、及び/または
(b)INTYTGEP(配列番号10)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDV(配列番号14)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(b)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)SQDVGDA(配列番号16)のVL CDR1、及び/または
(b)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(c)YRSYPL(配列番号23)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)GDAVTWC(配列番号17)のVL CDR1、及び/または
(b)LLIYWASTRH(配列番号21)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPL(配列番号24)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)QDVGDA(配列番号18)のVL CDR1、及び/または
(b)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)DYSMH(配列番号25)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDY(配列番号26)のVH CDR1、及び/または
(b)TDTG(配列番号31)のVH CDR2、及び/または
(c)FGAMD(配列番号36)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPT(配列番号32)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)TDYSMH(配列番号28)のVH CDR1、及び/または
(b)WVGWINTDTGEPT(配列番号33)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMD(配列番号37)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDYS(配列番号29)のVH CDR1、及び/または
(b)INTDTGEP(配列番号34)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMDY(配列番号38)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(b)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)SQDVTNV(配列番号40)のVL CDR1、及び/または
(b)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(c)YYRTPR(配列番号47)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)TNVVAWY(配列番号41)のVL CDR1、及び/または
(b)LLIYSASYRY(配列番号45)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPR(配列番号48)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)QDVTNV(配列番号42)のVL CDR1、及び/または
(b)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)NYGMN(配列番号1)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(e)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNY(配列番号2)のVH CDR1、及び/または
(b)(配列番号7)のVH CDR2、及び/または
(c)STVVSRYFD(配列番号12)のVH CDR3、及び/または
(d)SQDVGDA(配列番号16)のVL CDR1、及び/または
(e)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(f)YRSYPL(配列番号23)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPT(配列番号8)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(e)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)TNYGMN(配列番号4)のVH CDR1、及び/または
(b)WMGWINTYTGEPT(配列番号9)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFD(配列番号13)のVH CDR3、及び/または
(d)GDAVTWC(配列番号17)のVL CDR1、及び/または
(e)LLIYWASTRH(配列番号21)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPL(配列番号24)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNYG(配列番号5)のVH CDR1、及び/または
(b)INTYTGEP(配列番号10)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDV(配列番号14)のVH CDR3、及び/または
(d)QDVGDA(配列番号18)のVL CDR1、及び/または
(e)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(e)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)DYSMH(配列番号25)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(e)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDY(配列番号26)のVH CDR1、及び/または
(b)TDTG(配列番号31)のVH CDR2、及び/または
(c)FGAMD(配列番号36)のVH CDR3、及び/または
(d)SQDVTNV(配列番号40)のVL CDR1、及び/または
(e)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(f)YYRTPR(配列番号47)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPT(配列番号32)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(e)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(a)TDYSMH(配列番号28)のVH CDR1、及び/または
(b)WVGWINTDTGEPT(配列番号33)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMD(配列番号37)のVH CDR3、及び/または
(d)TNVVAWY(配列番号41)のVL CDR1、及び/または
(e)LLIYSASYRY(配列番号45)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPR(配列番号48)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDYS(配列番号29)のVH CDR1、及び/または
(b)INTDTGEP(配列番号34)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMDY(配列番号38)のVH CDR3、及び/または
(d)QDVTNV(配列番号42)のVL CDR1、及び/または
(e)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(e)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(A)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(B)(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、ヒトMERTKに特異的に結合する免疫グロブリンが本明細書で提供される。
(a)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第1の免疫グロブリン、ならびに
(b)(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第2の免疫グロブリン、からなる群から選択される参照抗体と競合する、抗体が本明細書で提供される。
(A)配列番号1のVH CDR1、配列番号6のVH CDR2、及び配列番号11のVH CDR3、
(B)配列番号2のVH CDR1、配列番号7のVH CDR2、及び配列番号12のVH CDR3、
(C)配列番号3のVH CDR1、配列番号8のVH CDR2、及び配列番号11のVH CDR3、
(D)配列番号4のVH CDR1、配列番号9のVH CDR2、及び配列番号13のVH CDR3、
(E)配列番号5のVH CDR1、配列番号10のVH CDR2、及び配列番号14のVH CDR3、
(F)配列番号3のVH CDR1、配列番号6のVH CDR2、及び配列番号11のVH CDR3、
(G)配列番号25のVH CDR1、配列番号30のVH CDR2、及び配列番号35のVH CDR3、
(H)配列番号26のVH CDR1、配列番号31のVH CDR2、及び配列番号36のVH CDR3、
(I)配列番号27のVH CDR1、配列番号32のVH CDR2、及び配列番号35のVH CDR3、
(J)配列番号28のVH CDR1、配列番号33のVH CDR2、及び配列番号37のVH CDR3、
(K)配列番号29のVH CDR1、配列番号34のVH CDR2、及び配列番号38のVH CDR3、または
(L)配列番号27のVH CDR1、配列番号30のVH CDR2、及び配列番号35のVH CDR3、を含む、抗体重鎖が本明細書で提供される。
(A)配列番号15の軽鎖可変領域(VL)CDR1、配列番号19のVL CDR2、及び配列番号22のVL CDR3、
(B)配列番号16のVL CDR1、配列番号20のVL CDR2、及び配列番号23のVL CDR3、
(C)配列番号17のVL CDR1、配列番号21のVL CDR2、及び配列番号24のVL CDR3、
(D)配列番号18のVL CDR1、配列番号20のVL CDR2、及び配列番号22のVL CDR3、
(E)配列番号39のVL CDR1、配列番号43のVL CDR2、及び配列番号46のVL CDR3、
(F)配列番号40のVL CDR1、配列番号44のVL CDR2、及び配列番号47のVL CDR3、
(G)配列番号41のVL CDR1、配列番号45のVL CDR2、及び配列番号48のVL CDR3、または
(H)配列番号42のVL CDR1、配列番号44のVL CDR2、及び配列番号46のVL CDR3、を含む、抗体軽鎖が本明細書で提供される。
(a)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第1の免疫グロブリン、ならびに
(b)(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第2の免疫グロブリン、からなる群から選択される参照抗体と競合する抗体、をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含有する、エクスビボ細胞が本明細書で提供される。
(a)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第1の免疫グロブリン、ならびに
(b)(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第2の免疫グロブリン、からなる群から選択される参照抗体と競合する抗体、
をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含有する、エクスビボ細胞を培養することを含む。
(a)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第1の免疫グロブリン、ならびに
(b)(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、第2の免疫グロブリン、からなる群から選択される参照抗体と競合する抗体、
ならびに医薬的に許容される担体と含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に特異的に結合し、内皮細胞でMERTKシグナル伝達を作動させる、抗MERTK抗体(例えば、モノクローナル抗体)及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)の細胞外ドメインを特異的に認識する。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、Jurkat細胞内で発現する185キロダルトン(kD)MERTK糖型、単球細胞系U937内の205kD MERTK糖型、ヒト白血病細胞(例えば、ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病)内で発現する135~140kD MERTK糖型、またはヒト白血病細胞(例えば、ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病)内で発現する170~190kD MERTK糖型と結合しない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、癌細胞上のMERTKの発現レベルを減少させない。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、多形膠芽腫細胞株A172上のMERTKの発現レベルを減少させない。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、単離される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号57のアミノ酸配列を含むヒトMERTKタンパク質に特異的に結合する。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号58のアミノ酸配列を含むヒトMERTKの細胞外領域に特異的に結合する。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号58に特異的に結合する。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、MERTKに結合する2つの抗原結合部位を含み、特定の実施形態では、2つの抗原結合部位は、MERTK上の同じエピトープに結合し、特定の実施形態では、2つの抗原結合部位は、同一のCDRを含む。
6.1.1.配列及び変異体
具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT、またはExemplaryによって定義されるような、表1または3の抗体のVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT、またはExemplaryによって定義されるような、表1または3の抗体のVH CDR2を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT、またはExemplaryによって定義されるような、表1または3の抗体のVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、表1または3の抗体のVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つ全部を含む(例えば、表1の1列のVH CDR、例えば、抗体M6に対してKabat VH CDRのうちの全部)。
(a)NYGMN(配列番号1)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNY(配列番号2)のVH CDR1、及び/または
(b)TYTG(配列番号7)のVH CDR2、及び/または
(c)STVVSRYFD(配列番号12)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPT(配列番号8)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)TNYGMN(配列番号4)のVH CDR1、及び/または
(b)WMGWINTYTGEPT(配列番号9)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDのVH CDR3(配列番号13)、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNYG(配列番号5)のVH CDR1、及び/または
(b)INTYTGEP(配列番号10)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDV(配列番号14)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(b)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)SQDVGDA(配列番号16)のVL CDR1、及び/または
(b)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(c)YRSYPL(配列番号23)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)GDAVTWC(配列番号17)のVL CDR1、及び/または
(b)LLIYWASTRH(配列番号21)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPL(配列番号24)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)QDVGDA(配列番号18)のVL CDR1、及び/または
(b)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)DYSMH(配列番号25)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDY(配列番号26)のVH CDR1、及び/または
(b)TDTG(配列番号31)のVH CDR2、及び/または
(c)FGAMD(配列番号36)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPT(配列番号32)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)TDYSMH(配列番号28)のVH CDR1、及び/または
(b)WVGWINTDTGEPT(配列番号33)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMD(配列番号37)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDYS(配列番号29)のVH CDR1、及び/または
(b)INTDTGEP(配列番号34)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMDY(配列番号38)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含む、重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(b)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)SQDVTNV(配列番号40)のVL CDR1、及び/または
(b)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(c)YYRTPR(配列番号47)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)TNVVAWY(配列番号41)のVL CDR1、及び/または
(b)LLIYSASYRY(配列番号45)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPR(配列番号48)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)QDVTNV(配列番号42)のVL CDR1、及び/または
(b)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む、軽鎖可変領域(VL)を含む。
(a)NYGMN(配列番号1)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(e)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNY(配列番号2)のVH CDR1、及び/または
(b)TYTG(配列番号7)のVH CDR2、及び/または
(c)STVVSRYFD(配列番号12)のVH CDR3、及び/または
(d)SQDVGDA(配列番号16)のVL CDR1、及び/または
(e)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(f)YRSYPL(配列番号23)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPT(配列番号8)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(e)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)TNYGMN(配列番号4)のVH CDR1、及び/または
(b)WMGWINTYTGEPT(配列番号9)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFD(配列番号13)のVH CDR3、及び/または
(d)GDAVTWC(配列番号17)のVL CDR1、及び/または
(e)LLIYWASTRH(配列番号21)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPL(配列番号24)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNYG(配列番号5)のVH CDR1、及び/または
(b)INTYTGEP(配列番号10)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDV(配列番号14)のVH CDR3、及び/または
(d)QDVGDA(配列番号18)のVL CDR1、及び/または
(e)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(e)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(a)DYSMH(配列番号25)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(e)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDY(配列番号26)のVH CDR1、及び/または
(b)TDTG(配列番号31)のVH CDR2、及び/または
(c)FGAMD(配列番号36)のVH CDR3、及び/または
(d)SQDVTNV(配列番号40)のVL CDR1、及び/または
(e)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(f)YYRTPR(配列番号47)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPT(配列番号32)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(e)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(a)TDYSMH(配列番号28)のVH CDR1、及び/または
(b)WVGWINTDTGEPT(配列番号33)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMD(配列番号37)のVH CDR3、及び/または
(d)TNVVAWY(配列番号41)のVL CDR1、及び/または
(e)LLIYSASYRY(配列番号45)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPR(配列番号48)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDYS(配列番号29)のVH CDR1、及び/または
(b)INTDTGEP(配列番号34)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMDY(配列番号38)のVH CDR3、及び/または
(d)QDVTNV(配列番号42)のVL CDR1、及び/または
(e)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、及び/または
(d)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(e)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(f)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)DYSMH(配列番号25)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(b)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)NYTFTDY(配列番号26)のVH CDR1、及び/または
(b)TDTG(配列番号31)のVH CDR2、及び/または
(c)FGAMD(配列番号36)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)SQDVTNV(配列番号40)のVL CDR1、及び/または
(b)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(c)YYRTPR(配列番号47)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)NYGMN(配列番号1)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(b)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)GYTFTNY(配列番号2)のVH CDR1、及び/または
(b)TYTG(配列番号7)のVH CDR2、及び/または
(c)STVVSRYFD(配列番号12)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)SQDVGDA(配列番号16)のVL CDR1、及び/または
(b)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(c)YRSYPL(配列番号23)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPT(配列番号8)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(b)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)TNYGMN(配列番号4)のVH CDR1、及び/または
(b)WMGWINTYTGEPT(配列番号9)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFD(配列番号13)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)GDAVTWC(配列番号17)のVL CDR1、及び/または
(b)LLIYWASTRH(配列番号21)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPL(配列番号24)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)GYTFTNYG(配列番号5)のVH CDR1、及び/または
(b)INTYTGEP(配列番号10)のVH CDR2、及び/または
(c)ARKSTVVSRYFDV(配列番号14)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)QDVGDA(配列番号18)のVL CDR1、及び/または
(b)WAS(配列番号20)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)GYTFTNYGMN(配列番号3)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTYTGEPTYADDFKG(配列番号6)のVH CDR2、及び/または
(c)KSTVVSRYFDV(配列番号11)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)KASQDVGDAVT(配列番号15)のVL CDR1、及び/または
(b)WASTRHT(配列番号19)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYRSYPLT(配列番号22)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPT(配列番号32)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(b)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)TDYSMH(配列番号28)のVH CDR1、及び/または
(b)WVGWINTDTGEPT(配列番号33)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMD(配列番号37)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)TNVVAWY(配列番号41)のVL CDR1、及び/または
(b)LLIYSASYRY(配列番号45)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPR(配列番号48)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)NYTFTDYS(配列番号29)のVH CDR1、及び/または
(b)INTDTGEP(配列番号34)のVH CDR2、及び/または
(c)ARWFGAMDY(配列番号38)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)QDVTNV(配列番号42)のVL CDR1、及び/または
(b)SAS(配列番号44)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
(i)VHは、
(a)NYTFTDYSMH(配列番号27)のVH CDR1、及び/または
(b)WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号30)のVH CDR2、及び/または
(c)WFGAMDY(配列番号35)のVH CDR3、を含み、
(ii)VLは、
(a)KASQDVTNVVA(配列番号39)のVL CDR1、及び/または
(b)SASYRYT(配列番号43)のVL CDR2、及び/または
(c)QQYYRTPRT(配列番号46)のVL CDR3、を含む。
いくつかの態様では、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に免疫特異的に結合し、内皮細胞上でMERTKシグナル伝達を作動させる、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントは、内皮細胞上のMERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)活性を、少なくとも約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、または100倍増加させる。MERTK活性は、本明細書に記載される、または当業者に既知の方法によって、例えば、MERTKリン酸化反応の量を測定することによって評価され得る。別の具体的な実施形態では、MERTKのリン酸化反応の増加によって測定されるようなMERTK活性の増加は、いかなる抗体も用いない、または関係のない抗体(例えば、MERTKに免疫特異的に結合しない抗体)を用いた、内皮細胞上のMERTK活性(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方活性)と比較して、少なくとも3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、または30倍である。具体的な実施形態では、MERTK活性の増加は、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または100%である。具体的な実施形態では、MERTK活性の増加は、以下の実施例3に記載されるように評価される。
6.2.1.抗体の産生及びスクリーニング
別の態様では、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に特異的に結合し、内皮細胞でMERTKシグナル伝達を作動させる、抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する方法が本明細書で提供される。
ある特定の態様では、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)抗原に免疫特異的に結合する、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合フラグメント(例えば、可変軽鎖領域及び/または可変重鎖領域)をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド、ならびにベクター、例えば、宿主細胞(例えば、E.coli及び哺乳類細胞)内のそれらの効率的な発現のためにそのようなポリヌクレオチドを含むベクターが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離または精製される。
ある特定の態様では、宿主細胞内、好ましくは哺乳類細胞内の組み換え発現のために、MERTKアゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む、ベクター(例えば、発現ベクター)が本明細書で提供される。また、本明細書に記載されるMERTKアゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメント(例えば、ヒトまたはヒト化抗体)を組み換え的に発現させるためのそのようなベクターを含む、宿主細胞が本明細書で提供される。
本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物が本明細書で提供される。具体的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、精製される。具体的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、治療有効量で医薬組成物中に存在する。賦形剤または安定剤であり得る許容できるキャリアは、用いられる投与量及び濃度において受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10個未満の残基)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸;モノサッカライド、ジサッカライド、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない。
6.4.1.治療上の使用及び方法
6.4.1.1.癌
一態様では、対象における癌を治療するための方法が本明細書に示され、それを必要としている対象に、本明細書に記載される抗MERTK抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または明細書に記載される抗MERTK抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む。具体的な実施形態では、対象における癌を治療するための方法が本明細書に示され、それを必要としている対象に、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に特異的に結合し、内皮細胞上でMERTKシグナル伝達を作動させる、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、内皮細胞上でMERTKシグナル伝達を作動させること、例えば、血管新生を阻害することが望ましい癌を治療するための方法が本明細書に示され、それを必要としている対象に、MERTK(例えば、ヒトMERTK、またはヒト及びマウスMERTKの両方)に特異的に結合し、内皮細胞上でMERTKシグナル伝達を作動させる、抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に記載される抗MERTK抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または組成物は、様々な経路で対象に送達され得る。これらとしては、非経口、鼻腔内、気管内、経口、皮内、局部、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、腫瘍内、結膜、及び皮下経路が挙げられるがこれらに限定されない。経肺投与もまた、例えば、吸入器またはネブライザー、及びスプレーとしての使用のためのエアロゾル剤を有する製剤の使用によって用いられ得る。一実施形態では、本明細書に記載される抗MERTK抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または組成物は、対象に非経口的に投与される。具体的な実施形態では、該非経口投与は、静脈内、筋肉内、または皮下である。
具体的な実施形態では、癌の治療を必要としている対象に、本明細書に記載される抗MERTK抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む、対象における癌を治療するための本明細書で提供される方法はさらに、対象に1つ以上の追加の治療薬を投与することを含む。具体的な実施形態では、追加の治療薬は、癌を治療するためのものである。具体的な実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に記載されるMERTK抗体またはその抗原結合フラグメントを用いた治療のいかなる副作用も治療するためのものである。
また、本明細書に記載される1つ以上の抗体もしくはその抗原結合フラグメント、またはその抱合体を含むキットが本明細書で提供される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントなど、本明細書に記載される医薬組成物の成分のうちの1つ以上で充填された、1つ以上の容器を備える、薬学的パックまたはキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物及び予防薬または治療薬を含む。
7.1.実施例1:高親和性MERTK結合モノクローナル抗体の生成
本実施例は、MERTKに結合し、かつそのリン酸化反応を活性化することによって、転移性乳癌細胞による内皮動員を阻害する、モノクローナル抗体を記載する。本実施例に記載される抗体を生成するためにマウスを免疫化するために使用されるペプチド抗原を、R&D systems(Recombinant Human Mer Fc Chimera,#CF891-MR-100)から購入した。これは、間の小型リンカー(IEGRMD)を用いて、ヒトIgG1タンパク質(Pro100-Lys330)のFc領域の一部分と融合した、MERTKの細胞外ドメインの大きな部分(Arg26~Ala499、配列番号58)からなるキメラペプチドである。キメラペプチドの概略図に関して図1Aを参照されたい。マウスをキメラペプチドで免疫化した後、骨髄腫細胞株への免疫化マウスから単離したB細胞の融合によって、ハイブリドーマライブラリを生成した。次いで、これらのハイブリドーマからの上清を単離して、以下の第6.1.1節に記載されるように、抗体捕捉競合ELISAアッセイ(図2)を使用して、MERTKと結合する抗体を生成するハイブリドーマ細胞を識別した。いったん識別されると、MERTKに対して高親和性を有する抗体を生成するハイブリドーマをスクリーニングして、以下の第6.1.2節に記載されるように、抗体捕捉競合ELISAアッセイ(図2)を使用して、MERTKがGas-6と結合することを阻害することが可能な抗体を生成したハイブリドーマを識別した。単一クローン(モノクローナル)ハイブリドーマ細胞を単離するために、ハイブリドーマライブラリに分離及びスクリーニングを実施した。960個の単一ハイブリドーマクローン(モノクローナル)をこのライブラリからスクリーニングして、Gas-6結合を中和するために、高親和性でMERTKに結合したモノクローナル抗体を生成したハイブリドーマクローンを識別した。
MERTKに結合するモノクローナル抗体を識別するために、ELISA抗体捕捉アッセイを使用して、組み換えMERTKタンパク質で免疫化したマウスから生成した各ハイブリドーマクローンから生成した分泌抗体をスクリーニングした。第一に、ポリスチレンプレートをコーティング抗体(ヤギ抗マウスIgG(Fc)、ロット番号Jackson 98959、10ug/mLの抗体濃度)でコーティングした。次いで、各モノクローナルハイブリドーマクローンからの一次抗体を含有する上清をプレート内の各ウェルに添加した。次に、標識抗原(組み換えヒトMer-Fc、RnD systems #891-MR、ロット番号CXK0211051、濃度300ng/mL)を各ウェルに添加した。次いで、検出抗体(西洋ワサビペルオキシダーゼ[HRP]共役ヤギ抗ヒトIgG(Fc)、ロット番号Jackson 86954、希釈:1/5000)を各ウェルに添加した。これに続いて、HRP基質を添加し、続いて、停止液を添加して反応を完了した。分光光度計を使用して、各ウェルからのシグナル(O.D.)を読み取った。試験した960個の全てのハイブリドーマクローンのうち、20個が、>1のO.D.値を示し、ヒトMERTKに対する有意な結合親和性を示した。1のO.D.読み取り値は、0.22のO.D.値を有した陰性対照(抗体なしの空の培地)で観察されたシグナルの少なくとも4倍を示す。これらの20個のクローンを任意にM1~M20と名付け、図2に列挙した。図2の第2の縦列(「Mer」という見出し付き)は、各クローンに対するO.D.読み取り値(結合親和性を示す)を示す。
次いで、MERTKへのGas-6結合を阻害する抗体を識別するために、20個のMERTK結合抗体(M1~M20)に、Gas-6競合結合ELISAアッセイを実施した。第一に、ポリスチレンプレートを組み換えヒトGAS-6(RnD systems rhGas6 #885-GS-050、濃度7ug/mL)でコーティングした。次に、各モノクローナルハイブリドーマクローンからの一次抗体を含有する上清をプレート内の各ウェルに添加した。同時に、組み換えヒトMERTK(Mer-Fc RnD systems #891-MR、ロット番号CXK0211051、濃度300ng/mL)を各ウェルに添加した。次いで、検出抗体(西洋ワサビペルオキシダーゼ[HRP]共役ヤギ抗ヒトIgG(Fc)、ロット番号Jackson 86954、希釈:1/5000)を各ウェルに添加した。これに続いて、HRP基質及び停止液を添加して反応を完了した。分光光度計を使用して、シグナル(O.D.)を各プレートから測定した。このアッセイにおいて試験した全てのハイブリドーマクローンのうち、11個が<2.4のO.D.値を示し、それは、それらがMERTKへの Gas-6結合を阻害したことを示した。陰性対照(抗体なしの空の培地)で観察されたシグナルが2.43であったため、2.4のO.D.読み取り値は、MERTKへのGas-6結合の阻害を示す。これらの20個のクローンは、図2に列挙される。図2の第3の縦列(「(Mer+クローン)」という見出し付き)は、各クローンに対するO.D.読み取り値(Gas-6結合の阻害の量を示す)を示す。
M19及びM6をさらに特徴付けるために、これらの抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を配列した。M6の重鎖及び軽鎖可変領域の両方のアミノ酸配列は、表5に示される。M6の重鎖及び軽鎖可変領域の両方の核酸酸配列は、表7に示される。M6のCDRのアミノ酸配列は、表1(VHに関して)及び表2(VLに関して)に示される。
表3(VHに関して)及び表4(VLに関して)に示される。
Claims (19)
- ヒトMerチロシンキナーゼ(MERTK)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体は、重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含み、この際
(i)前記VHは、配列番号1の相補的決定領域(CDR)1、配列番号6のCDR2、及び配列番号11のCDR3を含み、前記VLは、配列番号15のCDR1、配列番号19のCDR2、及び配列番号22のCDR3を含む;
(ii)前記VHは、配列番号2のCDR1、配列番号7のCDR2、及び配列番号12のCDR3を含み、前記VLは、配列番号16のCDR1、配列番号20のCDR2、及び配列番号23のCDR3を含む;
(iii)前記VHは、配列番号3のCDR1、配列番号8のCDR2、及び配列番号11のCDR3を含み、前記VLは、配列番号15のCDR1、配列番号19のCDR2、及び配列番号22のCDR3を含む;
(iv)前記VHは、配列番号4のCDR1、配列番号9のCDR2、及び配列番号13のCDR3を含み、前記VLは、配列番号17のCDR1、配列番号21のCDR2、及び配列番号24のCDR3を含む;
(v)前記VHは、配列番号5のCDR1、配列番号10のCDR2、及び配列番号14のCDR3を含み、前記VLは、配列番号18のCDR1、配列番号20のCDR2、及び配列番号22のCDR3を含む;
(vi)前記VHは、配列番号25のCDR1、配列番号30のCDR2、及び配列番号35のCDR3を含み、前記VLは、配列番号39のCDR1、配列番号43のCDR2、及び配列番号46のCDR3を含む;
(vii)前記VHは、配列番号26のCDR1、配列番号31のCDR2、及び配列番号36のCDR3を含み、前記VLは、配列番号40のCDR1、配列番号44のCDR2、及び配列番号47のCDR3を含む;
(viii)前記VHは、配列番号27のCDR1、配列番号32のCDR2、及び配列番号35のCDR3を含み、前記VLは、配列番号39のCDR1、配列番号43のCDR2、及び配列番号46のCDR3を含む;
(ix)前記VHは、配列番号28のCDR1、配列番号33のCDR2、及び配列番号37のCDR3を含み、前記VLは、配列番号41のCDR1、配列番号45のCDR2、及び配列番号48のCDR3を含む;または
(x)前記VHは、配列番号29のCDR1、配列番号34のCDR2、及び配列番号38のCDR3を含み、前記VLは、配列番号42のCDR1、配列番号44のCDR2、及び配列番号46のCDR3を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (i)前記VHは、配列番号1の相補的決定領域(CDR)1、配列番号6のCDR2、及び配列番号11のCDR3を含み、前記VLは、配列番号15のCDR1、配列番号19のCDR2、及び配列番号22のCDR3を含む;
(ii)前記VHは、配列番号2のCDR1、配列番号7のCDR2、及び配列番号12のCDR3を含み、前記VLは、配列番号16のCDR1、配列番号20のCDR2、及び配列番号23のCDR3を含む;
(iii)前記VHは、配列番号3のCDR1、配列番号8のCDR2、及び配列番号11のCDR3を含み、前記VLは、配列番号15のCDR1、配列番号19のCDR2、及び配列番号22のCDR3を含む;
(iv)前記VHは、配列番号4のCDR1、配列番号9のCDR2、及び配列番号13のCDR3を含み、前記VLは、配列番号17のCDR1、配列番号21のCDR2、及び配列番号24のCDR3を含む;または
(v)前記VHは、配列番号5のCDR1、配列番号10のCDR2、及び配列番号14のCDR3を含み、前記VLは、配列番号18のCDR1、配列番号20のCDR2、及び配列番号22のCDR3を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (vi)前記VHは、配列番号25のCDR1、配列番号30のCDR2、及び配列番号35のCDR3を含み、前記VLは、配列番号39のCDR1、配列番号43のCDR2、及び配列番号46のCDR3を含む;
(vii)前記VHは、配列番号26のCDR1、配列番号31のCDR2、及び配列番号36のCDR3を含み、前記VLは、配列番号40のCDR1、配列番号44のCDR2、及び配列番号47のCDR3を含む;
(viii)前記VHは、配列番号27のCDR1、配列番号32のCDR2、及び配列番号35のCDR3を含み、前記VLは、配列番号39のCDR1、配列番号43のCDR2、及び配列番号46のCDR3を含む;
(ix)前記VHは、配列番号28のCDR1、配列番号33のCDR2、及び配列番号37のCDR3を含み、前記VLは、配列番号41のCDR1、配列番号45のCDR2、及び配列番号48のCDR3を含む;または
(x)前記VHは、配列番号29のCDR1、配列番号34のCDR2、及び配列番号38のCDR3を含み、前記VLは、配列番号42のCDR1、配列番号44のCDR2、及び配列番号46のCDR3を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (A)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(B)(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒト由来定常領域を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒト化されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~4のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 精製されている、請求項1~7のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1~8のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む、単離核酸。
- 請求項1~8のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、培養宿主細胞。
- 前記1つ以上のポリヌクレオチドが前記培養宿主細胞によって発現して、前記抗体またはその抗原結合フラグメントを産生するような条件下で、請求項10に記載の培養宿主細胞を培養することを含む、抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する方法。
- 治療有効量の請求項1~8のいずれかに記載の抗体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれかに記載の抗体を含む、ヘテロ共役抗体。
- 治療有効量の請求項13に記載のヘテロ共役抗体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの抱合体を含む、キット。
- 請求項1~8のいずれかに記載の抗体または請求項13に記載のヘテロ共役抗体を含む、癌治療用医薬組成物。
- 前記癌は、肺、胸、骨、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、頸、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、または甲状腺の癌である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、乳癌である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、トリプルネガティブ乳癌である、請求項16に記載の医薬組成物。
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AU2019328313A1 (en) | 2018-08-30 | 2021-02-25 | HCW Biologics, Inc. | Single-chain chimeric polypeptides and uses thereof |
JP2022512642A (ja) * | 2018-10-09 | 2022-02-07 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | がんを治療するための抗MerTK抗体 |
WO2020106461A2 (en) * | 2018-11-08 | 2020-05-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-mertk antibodies and methods of use thereof |
EP4378958A2 (en) | 2019-02-26 | 2024-06-05 | Inspirna, Inc. | High-affinity anti-mertk antibodies and uses thereof |
AU2020258480A1 (en) * | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
US11738052B2 (en) | 2019-06-21 | 2023-08-29 | HCW Biologics, Inc. | Multi-chain chimeric polypeptides and uses thereof |
IL293827A (en) | 2019-12-13 | 2022-08-01 | Alector Llc | Anti-mertko antibodies and methods of using them |
EP4087657A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-11-16 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
CA3169243A1 (en) | 2020-02-11 | 2021-08-19 | HCW Biologics, Inc. | Methods of activating regulatory t cells |
JP2023519106A (ja) | 2020-02-11 | 2023-05-10 | エイチシーダブリュー バイオロジックス インコーポレイテッド | クロマトグラフィー樹脂およびその使用 |
EP4103601A2 (en) | 2020-02-11 | 2022-12-21 | HCW Biologics, Inc. | Methods of treating age-related and inflammatory diseases |
WO2021202590A1 (en) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Alector Llc | Anti-mertk antibodies and methods of use thereof |
CN115836087A (zh) | 2020-04-29 | 2023-03-21 | Hcw生物科技公司 | 抗cd26蛋白及其用途 |
WO2021247003A1 (en) | 2020-06-01 | 2021-12-09 | HCW Biologics, Inc. | Methods of treating aging-related disorders |
IL298608A (en) | 2020-06-01 | 2023-01-01 | Hcw Biologics Inc | Methods for treating disorders related to aging |
JP2024519333A (ja) * | 2021-05-14 | 2024-05-10 | インスピアーナ, インコーポレイテッド | Mertkペプチドおよびその使用 |
EP4355786A1 (en) | 2021-06-16 | 2024-04-24 | Alector LLC | Bispecific anti-mertk and anti-pdl1 antibodies and methods of use thereof |
WO2022266221A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Alector Llc | Monovalent anti-mertk antibodies and methods of use thereof |
WO2023168363A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | HCW Biologics, Inc. | Method of treating pancreatic cancer |
WO2024022495A1 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Concept To Medicine Biotech Co., Ltd. | Anti-MerTK ANTIBODIES AND USES THEREOF |
Family Cites Families (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5569A (en) | 1848-05-16 | Corn-sheller | ||
US825A (en) | 1838-07-09 | Bail way cooking-stove | ||
US985317A (en) | 1910-07-11 | 1911-02-28 | Julius R W Anderson | Clam-shell bucket. |
US4044126A (en) | 1972-04-20 | 1977-08-23 | Allen & Hanburys Limited | Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof |
GB1429184A (en) | 1972-04-20 | 1976-03-24 | Allen & Hanburys Ltd | Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
JP2532858B2 (ja) | 1985-04-01 | 1996-09-11 | セルテツク リミテツド | 形質転換したミエロ―マ細胞系 |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
ATE151110T1 (de) | 1988-09-02 | 1997-04-15 | Protein Eng Corp | Herstellung und auswahl von rekombinantproteinen mit verschiedenen bindestellen |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
JP3672306B2 (ja) | 1991-04-10 | 2005-07-20 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP0590067A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-04-06 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ATE275198T1 (de) | 1991-12-02 | 2004-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von antikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken. |
US5766886A (en) | 1991-12-13 | 1998-06-16 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
GB9203459D0 (en) | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Scotgen Ltd | Antibodies with germ-line variable regions |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US6010715A (en) | 1992-04-01 | 2000-01-04 | Bertek, Inc. | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
US6024975A (en) | 1992-04-08 | 2000-02-15 | Americare International Diagnostics, Inc. | Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
DK0656946T4 (da) | 1992-08-21 | 2010-07-26 | Univ Bruxelles | Immunoglobuliner uden lette kæder |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5837242A (en) | 1992-12-04 | 1998-11-17 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
AU6796094A (en) | 1993-04-29 | 1994-11-21 | Raymond Hamers | Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of (camelidae) |
US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
WO1995015982A2 (en) | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
WO1995020401A1 (en) | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Trustees Of Boston University | Polyclonal antibody libraries |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US5983134A (en) | 1995-04-23 | 1999-11-09 | Electromagnetic Bracing Systems Inc. | Electrophoretic cuff apparatus drug delivery system |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
US6167301A (en) | 1995-08-29 | 2000-12-26 | Flower; Ronald J. | Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit |
GB9601081D0 (en) | 1995-10-06 | 1996-03-20 | Cambridge Antibody Tech | Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods |
US5989830A (en) | 1995-10-16 | 1999-11-23 | Unilever Patent Holdings Bv | Bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
US6027947A (en) | 1996-08-20 | 2000-02-22 | Ramtron International Corporation | Partially or completely encapsulated top electrode of a ferroelectric capacitor |
US5985317A (en) | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
AU722289B2 (en) | 1996-10-01 | 2000-07-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
US5860957A (en) | 1997-02-07 | 1999-01-19 | Sarcos, Inc. | Multipathway electronically-controlled drug delivery system |
WO1998037200A2 (en) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Genentech, Inc. | Antibody fragment-polymer conjugates and humanized anti-il-8 monoclonal antibodies |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
CZ294425B6 (cs) | 1997-04-14 | 2005-01-12 | Micromet Ag | Způsob výroby anti-humánního antigenového receptoru, anti-humánní antigenový receptor, řetězec VH a VL, souprava pro selekci anti-humánních antigenových receptorů a farmaceutická kompozice, obsahující uvedený receptor |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
US7951917B1 (en) | 1997-05-02 | 2011-05-31 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5948433A (en) | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
DE69839179T2 (de) | 1997-10-28 | 2009-02-19 | Bando Chemical Industries, Ltd., Kobe | Dermatologisches pflaster und verfahren zur herstellung seiner basisschicht |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
ATE440111T1 (de) | 1999-11-29 | 2009-09-15 | Bac Ip B V | Immobilisierte antigenbindende moleküle aus einer domäne |
US6261595B1 (en) | 2000-02-29 | 2001-07-17 | Zars, Inc. | Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US20040014194A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-01-22 | Schering Corporation | Beta-secretase crystals and methods for preparing and using the same |
US7541440B2 (en) * | 2002-09-30 | 2009-06-02 | Immunomedics, Inc. | Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use |
US9068234B2 (en) | 2003-01-21 | 2015-06-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression |
EP1660534A2 (en) | 2003-08-22 | 2006-05-31 | MedImmune, Inc. | Humanization of antibodies |
EP1825005B1 (en) | 2004-11-24 | 2015-07-15 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Mer diagnostic and therapeutic agents |
JP2006315964A (ja) * | 2005-05-10 | 2006-11-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗体安定化方法 |
CA2960659C (en) | 2007-11-09 | 2021-07-13 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
CN102471378B (zh) | 2009-06-26 | 2014-04-02 | 瑞泽恩制药公司 | 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体 |
US9139879B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-09-22 | Howard Florey Institute | TAM receptors and TAM receptor ligands in detection and modulation of neuropathological disease |
US20150315552A1 (en) | 2012-12-14 | 2015-11-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibition of AXL Signaling in Primary Tumor Therapy |
EP3116909B1 (en) * | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
EP3789039A1 (en) | 2014-12-22 | 2021-03-10 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
-
2015
- 2015-12-21 EP EP20201416.3A patent/EP3789039A1/en active Pending
- 2015-12-21 EP EP15874253.6A patent/EP3237450B1/en active Active
- 2015-12-21 JP JP2017533597A patent/JP7211703B2/ja active Active
- 2015-12-21 WO PCT/US2015/067118 patent/WO2016106221A1/en active Application Filing
- 2015-12-21 ES ES15874253T patent/ES2862701T3/es active Active
- 2015-12-21 CA CA2972048A patent/CA2972048C/en active Active
- 2015-12-21 US US15/538,510 patent/US10221248B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-19 HK HK18105107.9A patent/HK1245807A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-24 US US16/256,737 patent/US11225524B2/en active Active
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
AXELROD, H. et al.,Oncotarget,(11 Nov.2014),Vol.5, No.19, pp.8818-8852 |
CHEN,J.et al.,Oncogene,(1997),Vol.14,pp.2033-2039 |
GALLICCHIO, M. et al.,Blood,(2005),Vol.105,No.5,pp.1970-1976 |
LINGER,R.M.A.et al.,Adv.Cancer Res.,(2008),Vol.100,pp.35-83 |
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