DE69839179T2

DE69839179T2 - Dermatologisches pflaster und verfahren zur herstellung seiner basisschicht

Info

Publication number: DE69839179T2
Application number: DE69839179T
Authority: DE
Inventors: Kimihiro Kobe-shi FUJII; Kazuo Kobe-shi TANAKA; Kazuya Kobe-shi IKAWA; Yasuhiro Tosu-shi IKEURA; Shinji Tosu-shi YAMASOTO
Original assignee: Bando Chemical Industries Ltd; Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Bando Chemical Industries Ltd; Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1997-10-28
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2018-10-27
Also published as: EP0968711A4; CA2275539A1; JP4395200B2; EP0968711A1; DE69839179D1; EP0968711B9; CN1152673C; CN1247468A; AU9648498A; WO1999021537A1; KR100719273B1; KR20000069728A; TW518228B; US6267983B1; ATE387192T1; EP0968711B1; AU730850B2

Description

TECHNISCHER BEREICH
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales oder dermatologisches Pflaster (d. h. das so genannte Heftpflaster), wobei eine Klebstofflage, die ein Pharmazeutikum enthält, auf einem Substrat ausgebildet wird, eine Substratschicht dafür und ein Verfahren zur Herstellung der Substratschicht.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein transdermales Heftpflaster, bei dem es zu keinem Transfer des Pharmazeutikums auf die Substratschicht kommt, die Haftung zwischen der Klebstofflage und dem Substrat stark ist, so dass es zu keinen so genannten Kleberrückständen beim Aufbringen und anschließenden Ablösen von der Haut kommt, die Folien, die die aus geschichteter Folie bestehende Substratschicht bilden, fest aneinander geklebt sind, keine Klebrigkeit auf der Oberfläche vorhanden ist und die Struktur, Glätte und Anpassung an die Haut gut sind, und betrifft außerdem eine Substratschicht dafür sowie ein Verfahren zur Herstellung des Substrats.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein transdermales Heftpflaster, bei dem ein Klebstoff mit einem Pharmazeutikum wie einem hautstimulierenden Mittel, entzündungshemmenden Mittel, Analgetikum usw. auf eine Substratschicht geschichtet wird, wird in der Medizin bereits häufig als transkutanes Mittel verwendet. Es ist bekannt, dass bei einem solchen Pflaster, wie in der JP-A-54-138124 beschrieben, ein Copolymer eines Dien-Typs, insbesondere ein Blockcopolymer eines Dien-Typs als Klebstoff geeignet ist, da das Hautpflaster nach dem Aufbringen eine gute Haftung und Anpassung an die Haut und eine geeignete Elastizität aufweist und ferner beim Entfernen nicht die Haut reizt, sondern sich leicht ablösen lässt.
Dahingegen ist als Substratschicht für das oben erwähnte transdermale Pflaster ein Vinylchloridharz geeignet, das weich ist und sich flexibel an die Haut anpasst. Allerdings hat eine Schicht aus Vinylchloridharz eine schwache Affinität zum Blockcopolymer eines Dien-Typs als Klebstoff, und vor allem im Falle eines Pflasters enthält das als Klebstoff verwendete Copolymer eines Dien-Typs höhere Fettsäuren, flüssiges Paraffin und dergleichen als Weichmacher zusammen mit den Pharmazeutika, so dass seine Affinität zu einem Klebstoff noch schlechter ist.
Wird ein Klebstoff, der aus einem Blockcopolymer eines Dien-Typs besteht, zur Herstellung eines Pflasters direkt und korrekt auf die Substratschicht aus Vinylchloridharz aufgebracht, dann ist die Haftung des Klebstoffs an der Substratschicht folglich schlecht.
Wenn ein transdermales Pflaster ferner eine aus Polyvinylchloridharz bestehende Substratschicht hat und ein Pharmazeutikum mit starker Diffusions- und Permeationseigenschaft enthält, dann permeiert und diffundiert das Pharmazeutikum auch in die Substratschicht, so dass die Substratschicht aufquillt und an Qualität verliert. In einigen Fällen wird der gewünschte therapeutische Effekt reduziert. Es ist natürlich möglich, dass die Schicht aus Vinylchloridharz mit einer geeigneten Grundierung behandelt wird, so dass die Affinität zum Blockcopolymer eines Dien-Typs verbessert wird. In diesem Fall geht jedoch der in dem Vinylchloridharz enthaltene Weichmacher auf die Klebstofflage über, so dass sich die Klebstoffeigenschaft verschlechtert.
Unter diesen Umständen hatten die Autoren der vorliegenden Erfindung bereits gefunden, dass, wenn eine weiche Vinylharzfolie, die einen Weichmacher enthält, zur Herstellung einer Verbundfolie auf eine Polyethylenterephthalatfolie geklebt wird und eine Klebstofflage, die ein Blockcopolymer eines Dien-Typs mit einem Pharmazeutikum umfasst, auf einer Seite der Polyethylenterephthalatfolie der Verbundfolie ausgebildet wird, das Polyethylenterephthalat als eine Sperrlage für den Weichmacher und das Pharmazeutikum dient. Folglich kommt es weder zu einem Transfer des Pharmazeutikums auf die Substratschicht noch zu einem Transfer des Weichmachers auf die Klebstofflage.
Selbst bei einem solchen transdermalen Pflaster blutet der in der Vinylchloridharzfolie enthaltene Weichmacher jedoch auf ihre Oberfläche aus, so dass die Oberfläche klebrig wird. Wird die Verbundfolie zu einer Rolle aufgewickelt, dann wird ein solches Ausbluten des Weichmachers auf die Oberfläche der Vinylchloridharzfolie zudem auf die Polyethylenterephthalatfolie übertragen, so dass die Haftung des Klebstoffs mit dem Pharmazeutikum an der Polyethylenterephthalatfolie schwach wird.
Angesichts des oben Erwähnten und zur Lösung der oben genannten Probleme bei bekannten transdermalen Pflastern schlugen die Autoren der vorliegenden Erfindung in der JP-A-5-65486 ein transdermales Pflaster vor, bei dem eine Polyethylenterephthalatfolie auf eine Folie aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff (der einen Polyesterweichmacher enthalten kann) geklebt und geschichtet wird, um eine Substratschicht herzustellen, und eine Klebstofflage aus einem Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum auf einer Seite der Polyethylenterephthalatfolie der Substratschicht ausgebildet wird.
Bei einem solchen transdermalen Pflaster wirkt die Polyethylenterephthalatfolie als effektive Sperrlage gegen den Weichmacher und das Pharmazeutikum. Demzufolge findet weder ein Transfer des Pharmazeutikums auf die Substratschicht noch ein Transfer des Weichmachers auf die Klebstofflage statt. Darüber hinaus kommt es zu keiner Klebrigkeit der Oberfläche infolge eines Ausblutens des Weichmachers auf die Folienoberfläche und auch die Struktur und Anpassung an die Haut sind gut.
Wird die Verbundfolie aus Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff, der ein Hauptbestandteil der Substratschicht des transdermalen Pflasters ist, durch eine Kalanderverarbeitung des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs hergestellt, dann hat der Verbundstoff keine gute Kalanderverarbeitungseigenschaft, sondern bildet eine Folie auf den Walzen, die sich oft nur schwer von den Walzen entfernen lässt, so dass nicht nur die Ausbeute gering ist, sondern die resultierende Folie außerdem einen schwachen Glanz oder Schimmer hat, so dass der kommerzielle Wert herabgesetzt wird.
Wenn die resultierende Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie im Laufe der Herstellungsschritte für das erfindungsgemäße transdermale Pflaster in einem aufgerollten Zustand aufbewahrt wird, dann kommt es ferner zur so genannten „Blockierung", bei der die Folie zusammenklebt. Bei der Herstellung eines transdermalen Pflasters kommt es daher beim Abziehen (d. h. Abwickeln) der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie von der Rolle, woraufhin sie verschiedenen Prozessen ausgesetzt wird, zu einer Reihe von Ungelegenheiten, wodurch die reibungslose Herstellung gestört wird.
Wenn eine Polyethylenterephthalatfolie zur Herstellung einer Substratschicht auf die Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie geklebt wird und eine Klebstofflage mit einem Pharmazeutikum auf der Oberfläche der Substratschicht gebildet wird, um ein transdermales Pflaster herzustellen, dann reicht zudem die Haftung zwischen der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie und der Polyethylenterephthalatfolie nicht aus und es kommt unweigerlich zu verschiedenen Ungelegenheiten. Wird ein solches Pflaster zum Beispiel auf die Haut aufgebracht und dann wieder abgenommen, dann wird die Klebstofflage von der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie zusammen mit der Polyethylenterephthalatfolie abgelöst und bleibt auf der Haut zurück, so dass es zu so genannten „Kleberrückständen" (die ersten Kleberrückstände) kommt. Darüber hinaus kann es zu einer Zwischenlagenablösung in der Substratschicht während der Aufbewahrung kommen, wodurch der kommerzielle Wert des Produkts wesentlich herabgesetzt wird.
Ferner ist die Haftung zwischen der Klebstofflage und der Substratschicht schwach. Wenn ein solches Pflaster auf die Haut aufgebracht und dann abgenommen wird, kann es ebenfalls zu „Kleberrückständen" (die zweiten Kleberrückstände) kommen.
Zur Lösung des Letzteren der oben genannten Probleme bzw. zum Verbessern der Haftung zwischen der Klebstofflage und der Substratschicht ist es wie in der JP-A-6-35381 beschrieben möglich, verschiedene Grundierungen auf die Polyethylenterephthalatfolie aufzubringen, damit das Substrat und der Klebstoff fest verklebt werden. Einige Pharmazeutika können jedoch eine unerwünschte Interaktion mit den Grundierungen hervorrufen, so dass die Grundierungslage und die Klebstofflage eine gelbe oder andere Farbe annehmen. Dadurch wird der kommerzielle Wert des Produkts ebenfalls wesentlich herabgesetzt.
Die JP6287134 A offenbart eine Pflasterschicht für Haut, die durch Laminieren einer Vinylchloridharzfolie an eine Polyethylenterephthalatfolie, nacheinander Ausbilden einer 1. und 2. Grundierungslage auf der Oberfläche der Polyethylenterephthalatlage der erzeugten Verbundfolie und Ausbilden einer klebrigen Klebstofflage, die aus einem Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer besteht und ein Agens enthält, auf den Grundierungslagen hergestellt wird. Die 1. Grundierungslage besteht aus einer Zusammensetzung, die durch Compoundieren eines Polyurethans mit OH-Terminalen mit einem gesättigten Polyesterharz, einem Ethylenvinylacetatcopolymer, einem Chlorkautschuk und einem feinen Pulver von wasserfreiem Siliciumdioxid hergestellt wird.
Die vorliegende Erfindung soll die verschiedenen oben genannten Probleme bei konventionellen transdermalen Pflastern lösen. Demzufolge ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein transdermales Heftpflaster bereitzustellen, bei dem ein Pharmazeutikum nicht zur Substratschicht übergeht, die Haftung zwischen Klebstoff und Substrat hoch ist, die Folien, die die Substratschicht bilden, d. h. eine geschichtete Folie, fest aneinander kleben, es zu keinen der oben erwähnten ersten und zweiten Kleberrückständen kommt, wenn das Produkt auf die Haut aufgebracht und dann abgenommen wird, keine Klebrigkeit auf der Oberfläche vorhanden ist und die Struktur, Glätte und Anpassung an die Haut ausgezeichnet sind.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Substratschicht für ein solches transdermales Pflaster bereitzustellen.
Es ist noch eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Substratschicht bereitzustellen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Das transdermale Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst Folgendes: eine Substratschicht, die eine Verbundfolie umfasst, die aus einer Harzzusammensetzung besteht, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–20 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, eine erste Klebstofflage auf der einen Seite der Verbundfolie und eine Polyalkylenterephthalatfolie, die mithilfe der ersten Klebstofflage an die genannte eine Seite der Verbundfolie geklebt ist; eine Grundierungslage, die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst und auf der Oberfläche der Polyalkylenterephthalatfolie ausgebildet ist; und eine zweite Klebstofflage, die ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum umfasst, die auf die Grundierungslage geschichtet ist.
Die Substratschicht für ein transdermales Pflaster gemäß der Erfindung umfasst eine Verbundfolie, die aus einer Harzzusammensetzung besteht, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, eine Klebstofflage auf der einen Seite der Verbundfolie und eine Polyalkylenterephthalatfolie, die mithilfe der Klebstofflage auf die genannte eine Seite der Verbundfolie geklebt ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Substratschicht für ein transdermales Pflaster gemäß der Erfindung beinhaltet die folgenden Schritte: Herstellen einer Harzzusammensetzung, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, Formen der Harzzusammensetzung zu einer Verbundfolie mit einem Kalanderprozess und dann Kleben einer Polyalkylenterephthalatfolie auf eine Seite der Verbundfolie mithilfe einer Klebstofflage.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Querschnittsdarstellung eines einfachen Beispiels für die Substratschicht für das transdermale Pflaster gemäß der Erfindung.
2 ist eine Querschnittsdarstellung eines bevorzugten Beispiels für die Substratschicht für das transdermale Pflaster gemäß der Erfindung.
3 ist eine Querschnittsdarstellung eines Beispiels für das erfindungsgemäße transdermale Pflaster.
BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSGESTALTUNGEN DER ERFINDUNG
Wie 1 zeigt, wird die Substratschicht (4) für das transdermale Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung im Grunde durch Kleben einer Polyalkylenterephthalatfolie (3) mittels einer Klebstofflage (erste Klebstofflage) (2) auf eine Seite einer Verbundfolie (1) gebildet, die aus einer Harzzusammensetzung besteht, die einen Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und ein Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer umfasst.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung, die in 2 dargestellt ist, umfasst die Substratschicht (4) der Erfindung eine Verbundfolie (1), wobei eine Polyalkylenterephthalatfolie (3) auf eine Seite der Verbundfolie (1) mit einer Klebstofflage (2) geklebt ist, und eine Grundierungslage (5), die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst und auf der Außenfläche der Polylalkylenterephthalatfolie ausgebildet ist, während eine Rückseitenbehandlungslage (6) auf der anderen Seite der Verbundfolie ausgebildet ist.
Gemäß 3 umfasst das erfindungsgemäße transdermale Pflaster (8) eine Substratschicht (4), die Folgendes umfasst: eine Verbundfolie (4), eine erste Klebstofflage (2) auf einer Seite der Verbundfolie und eine auf die genannte eine Seite der Verbundfolie mithilfe der Klebstofflage geklebte Polyalkylenterephthalatfolie (3), eine Grundierungslage (5), die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst und auf der Außenfläche der Polyalkylenterephthalatfolie ausgebildet ist, und eine zweite Klebstofflage (7), die ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum umfasst und auf die Grundierung geschichtet ist. Eine Rückseitenbehandlungslage (6) ist auf der anderen Seite der Verbundfolie ausgebildet.
Es wird bevorzugt, dass das transdermale Pflaster der Erfindung durchsichtig ist und eine Lichtdurchlässigkeit von etwa 20–50 hat, so dass es nach dem Kleben auf die Haut gut aussieht.
Die Substratschicht der Erfindung ist eine geschichtete Folie, die aus einer Verbundfolie aus einer Harzzusammensetzung, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, und einer Polyalkylenterephthalatfolie besteht, die mithilfe eines Klebstoffs auf die Verbundfolie geklebt wird.
Wie in der JP-A-1-185312 beschrieben ist, kann der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff durch Imprägnieren von pulvrigem Polyvinylchlorid mit polyurethanbildenden Materialien und anschließendem Aussetzen des resultierenden Gemischs einer polyurethanproduzierenden Reaktion hergestellt werden.
Die polyurethanbildenden Materialien umfassen ein Polyisocyanat und ein Polyol sowie bei Bedarf einen Katalysator. Der Polyvinylchlorid-Polyurethanverbundstoff kann als pulvriges Produkt durch Mischen der oben genannten polyurethanbildenden Materialien und entweder durch Imprägnieren eines pulvrigen Polyvinylchlorids mit dem resultierenden flüssigen Gemisch der polyurethanbildenden Materialien (sowie bei Bedarf einem Katalysator) oder durch Imprägnieren des pulvrigen Polyvinylchlorids mit einem Polyol und dann mit einem Polyisocyanat (und bei Bedarf einem Katalysator) hergestellt werden, gefolgt von einer Erhitzung und Kühlung des resultierenden Gemischs nach Abschluss der Reaktion.
Bei der Herstellung eines solchen Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs kann das pulvrige Polyvinylchlorid bei Bedarf zuvor mit einem Stabilisator wie einem Calcium-Zink-Stabilisator, Calciumstearat, Zinkstearat oder Tris(nonylphenyl)phosphit sowie mit einem Schmiermittel, einem Färbemittel und dergleichen compoundiert werden. Alternativ kann die Compoundierung mit einem Stabilisator, Schmiermittel, Färbemittel usw. bei Bedarf nach der Herstellung eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs erfolgen.
Bei der Herstellung des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs wird ein Polyisocyanat gewöhnlich in einer solchen Menge verwendet, dass das Molverhältnis zwischen Isocyanatgruppe (NCO) und Hydroxylgruppe (OH) in einem Bereich von 0,5 bis 2,0 liegt, während ein Polyol gewöhnlich in einer Menge von 10–150 Gewichtsteilen oder vorzugsweise 20–100 Gewichtsteilen zu 100 Gewichtsteilen des Polyvinylchlorids verwendet wird.
Demzufolge ist der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff eine Art Gemisch (ein Verschnitt) aus Polyvinylchlorid und dem Polyurethan, das aus der Reaktion des Polyisocyanats mit dem Polyol in Anwesenheit von Polyvinylchlorid erhalten wurde. Der auf diese Weise hergestellte Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff wird dann geknetet, zu Pellets geformt und mit einem Extruder, der mit einer T-Düse ausgestattet ist, zu einem Film geformt, woraufhin eine Polvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie hergestellt wird.
Vorzugsweise hat der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff eine Shore-A-Härte (23°C) in einem Bereich von 40–90, so dass das daraus hervorgehende Schichtsubstrat als Substratschicht für das transdermale Pflaster sowohl eine gute Flexibilität als auch Festigkeit aufweist. Ein solcher Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff ist im Handel zum Beispiel als „Dominas" von Tosoh K. K. erhältlich. In der vorliegenden Erfindung kann ein solches handelsübliches Produkt angemessen verwendet werden.
Gemäß der Erfindung werden der so hergestellte Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und das Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer dann mit Walzen geknetet und aus der resultierenden Harzzusammensetzung wird mit einem beliebigen Mittel eine Folie hergestellt, die als Verbundfolie in der Herstellung einer Substratfolie verwendet wird. Die Harzzusammensetzung kann zum Beispiel geknetet, zu Pellets geformt und dann mit einem mit einer T-Düse ausgestatteten Extruder zu einer Folie geformt werden, um eine Verbundfolie zur Herstellung der Substratschicht zu erhalten. Wie an späterer Stelle erwähnt wird, wird aus der Harzzusammensetzung jedoch vorzugsweise durch Kalanderformung eine Folie hergestellt, so dass die resultierende Folie eine ausgezeichnete Dickenpräzision aufweist und ertragreich und kostengünstig hergestellt werden kann.
Wie in „Plastics", Bd. 34, Nr. 8, Seiten 29–35 (1983) beschrieben ist, ist zum Beispiel ein Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymer ein Blockcopolymer mit einer A-EB-A-Struktur, wobei A ein Block aus glasigem oder hartem, nicht elastischem thermoplastischem Polymer ist, das aus Ethylen besteht, wohingegen EB ein Block aus einem elastischen Polymer aus Ethylen und Butylen ist. Ein solches Blockcopolymer wird unter der Bezeichnung Kraton G1650, 1652 und 1657 (alle hergestellt von Shell Kagaku K. K.) verkauft und ist leicht erhältlich.
Wie oben erwähnt wurde, ist die Substratfolie in der vorliegenden Erfindung eine geschichtete Folie, die aus einer Verbundfolie aus einer Harzzusammensetzung, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, und einer Polyalkylenterephthalatfolie besteht, die mit einem Klebstoff auf eine Verbundfolie geklebt ist.
Vorzugsweise ist der oben genannte Klebstoff ein Polyurethanklebstoff oder insbesondere ein Zwei-Komponenten-Klebstoff, der speziell in der Lage ist, eine Polyalkylenterephthalatfolie fest mit der Verbundfolie zu verkleben. Es sind bereits verschiedene Arten von Polyurethanklebstoffen bekannt (z. B. „Handbook of Polyurethane Resins", herausgegeben von Keiji Iwata, Seiten 438–474, veröffentlicht von Nikkan Kogyo Shinbunsha, 1992) und im Handel sind auch verschiedene Produktarten erhältlich. In der Erfindung werden solche handelsüblichen Produkte vorzugsweise verwendet.
Erfindungsgemäß umfasst die Harzzusammensetzung 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymers je 100 Gewichtsteile eines Verbundstoffs aus Polyvinylchlorid und Polyurethan. Aus diesem Grund liefert die Harzzusammensetzung eine Verbundfolie, ohne dass es zu einer unerwünschten Haftung der Folie an den Walzen im Kalanderprozess kommt. Die Herstellung einer Verbundfolie mit einem Kalanderprozess wird folglich gemäß der Erfindung erleichtert. Darüber hinaus kann auch das Blockierungsproblem beim aufgerollten Aufbewahren der mit einem Kalanderverfahren hergestellten Verbundfolie gelöst werden.
Ferner kann, wie bereits erwähnt, eine starke Haftung zwischen der Verbund- und der Polyethylenterephthalatfolie erreicht werden, da die Verbundfolie aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und einem Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymer besteht. Wenn das erfindungsgemäße transdermale Pflaster auf die Haut aufgebracht und dann wieder abgenommen wird, kommt es daher nicht zu der Unannehmlichkeit, dass die Klebstofflage von der Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundfolie zusammen mit der Polyalkylenterephthalatfolie abgelöst wird. Es kommt daher nicht zu dem Problem mit den oben erwähnten ersten Kleberrückständen, die beide auf der Haut zurückbleiben.
Gemäß der Erfindung wird besonders bevorzugt, 2–8 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymers mit 100 Gewichtsteilen des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs zu compoundieren.
Liegt die Menge des Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers in der Harzzusammensetzung unter 2 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs, dann kann keine starke Haftung zwischen der Verbundfolie aus der Harzzusammensetzung und der Polyalkylenterephthalatfolie bei der Herstellung einer Substratfolie durch Festkleben und Schichten dieser Folien mit einem Polyurethanklebstoff erreicht werden.
Liegt die Menge des Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers in der Harzzusammensetzung hingegen über 10 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs, dann wird die Kalanderverarbeitung der Harzzusammensetzung schlecht. Folglich kommt es zu einer starken Walzenschlüpfrigkeit und der Materialwulst rotiert nicht reibungslos, so dass die Folienherstellung gestört wird. Die Dickenpräzision der resultierenden Folie geht ebenfalls zurück.
Bei der Herstellung einer Substratschicht durch Kleben der Verbundfolie auf eine Polyalkylenterephthalatfolie mit einem Polyurethanklebstoff wird bevorzugt, einen Zwei-Komponenten-Polyurethanklebstoff auf die Polyalkylenterephthalatfolie aufzutragen und die zuvor erhitzte Verbundfolie zu trocknen und einer Trockenlaminierung zu unterziehen.
Es wird besonders bevorzugt, einen Zwei-Komponenten-Polyurethanklebstoff mit einem Feststoffgehalt von etwa 25–50% auf eine Polyalkylenterephthalatfolie in einem Maße von 8–16 g/m² (etwa 2,0–8,0 g/m² bezogen auf den Feststoff) aufzutragen und zu trocknen, um eine Klebstoffdicke nach dem Trocknen von etwa 1,0–8,0 μm oder vorzugsweise von etwa 1,5–5,0 μm zu erhalten, und eine zuvor erhitzte Verbundfolie einer Trockenlaminierung zu unterziehen.
Gemäß der Erfindung besteht die Verbundfolie aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und einem Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer wie zuvor erwähnt, so dass mit einem Polyurethanklebstoff eine starke Haftung zwischen der Verbundfolie und der Alkylenterephthalatfolie werden kann. Darüber hinaus ist die Substratschicht und demzufolge das daraus hergestellte resultierende transdermale Pflaster weich und flexibel, so dass sich die Schicht nach dem Aufbringen auf die Haut gut an die Haut anpasst und daher kein Inkompatibilitätsgefühl entsteht.
Die Harzzusammensetzung, die einen Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und ein Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer umfasst, kann einen Weichmacher von hoher relativer Molekülmasse mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von 1000–10.000 enthalten, so dass die resultierende Folie eine gute Struktur und Anpassung an die Haut aufweist und die resultierende Substratschicht sich zudem nach dem Aufbringen auf die Haut weder verzieht noch krümmt. Wenn die Harzzusammensetzung einen solchen Weichmacher in einer zu hohen Menge enthält, dann blutet dieser jedoch auf die Folienoberfläche aus. Die Menge des Weichmachers muss in einem Bereich von bis zu 30 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs liegen.
Als der oben genannte Weichmacher von hoher relativer Molekülmasse wird ein Polyester-Weichmacher besonders bevorzugt. Ein Polyester-Weichmacher ist ein viskoser und linearer Polyester mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von etwa 1000–10.000, der durch eine Kondensationspolymerisation einer zweibasigen Säure wie Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure oder Phthalsäure mit einem Glykol wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol erhalten wird. Bevorzugte spezifische Beispiele sind Polypropylenadipat (ein Polyester, der aus Adipinsäure und Propylenglykol besteht) und Polypropylensebacat (ein Polyester, der aus Sebacinsäure und Propylenglykol besteht).
Selbst bei Verwendung eines Weichmachers von hoher relativer Molekülmasse kommt es jedoch, wenn die Substratschicht aus einer Verbundfolie, die aus einer den Weichmacher enthaltenden Harzzusammensetzung gebildet wird, und einer daran geklebten Polyalkylenterephthalatfolie in einem aufgerollten Zustand in einer Umgebung mit hoher Temperatur über einen langen Zeitraum (z. B. drei Monate oder länger im Sommer) aufbewahrt wird, bevor eine Grundierung aus einem gesättigten Polyesterharz auf die Oberfläche der Polyalkylenterephthalatfolie gestrichen und ausgebildet wird und eine Klebstofflage aus einem Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum auf die Grundierungslage geschichtet wird, dann dazu, dass der Weichmacher von hoher relativer Molekülmasse auf die Rückseite (d. h. auf die Oberfläche der Grundierungslage) übergeht. Selbst wenn eine Klebstofflage aus einem Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer auf eine solche Grundierungslage geschichtet wird, ist es demzufolge manchmal unmöglich, eine starke Haftung zwischen der Substratschicht und der Klebstofflage zu erreichen.
Folglich wird es selbst bei einem Weichmacher von hoher relativer Molekülmasse bevorzugt, dass seine Menge in der Harzzusammensetzung höchstens 10 Gewichtsteile je 100 Gewichtsteile des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs beträgt. Am meisten wird jedoch bevorzugt, selbst in dem Fall eines Weichmachers von hoher relativer Molekülmasse, einen solchen Weichmacher nicht mit der Harzzusammensetzung zu compoundieren.
Vorzugsweise liegt die Dicke der aus einer Harzzusammensetzung aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und einem Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer gebildeten Verbundfolie innerhalb eines Bereichs von 50–150 μm, so dass es nach dem Aufbringen auf die Haut zu keinem Inkompatibilitätsgefühl kommt. Wenn sie zu dünn ist, dann reicht die Festigkeit praktisch nicht aus, wohingegen, wenn sie zu dick ist, die Schicht dazu neigt, sich nach dem Aufbringen auf die Haut abzulösen.
Es wird ferner bevorzugt, dass die Verbundfolie eine geeignete Menge eines Stabilisators eines so genannten nichttoxischen Typs enthält. Zu bevorzugten Beispielen für solche Stabilisatoren gehört der Calcium-Zink-Typ, der bereits als Stabilisator für Vinylchloridharz bestens bekannt ist, aber ein nützlicher Stabilisator ist nicht speziell darauf beschränkt, solange er nicht toxisch ist.
Die Verbundfolie kann ferner anorganische feine Partikel, insbesondere ein feines Pulver von wasserfreiem Siliciumdioxid oder Nephelinsyenit mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 3–10 μm als Füllstoff enthalten, sofern die Transparenz der Folie nicht beeinträchtigt wird. Vor allem dann, wenn ein solcher Füllstoff in der Verbundfolie enthalten ist, kann jetzt eine Verbundfolie hergestellt werden, die ohne weiteres von einer Rolle abgezogen (d. h. in einem Abwickelschritt abgewickelt) werden kann oder, mit anderen Worten, deren Abrollfähigkeit von einer Rolle (d. h. Antiblockierung) ausgezeichnet ist, selbst wenn das Verhältnis zwischen Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer und Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff in der Harzzusammensetzung relativ klein ist.
Ist das Verhältnis zwischen Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer und Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff hoch, dann besteht die Tendenz, dass die Geliereigenschaft der Harzzusammensetzung bei der Herstellung der Verbundfolie mit einem Kalanderprozess zurückgeht, aber dieses Problem kann durch Verwenden des oben genannten Füllstoffs vermieden werden.
Es wird besonders bevorzugt, dass der Brechungsindex des verwendeten Füllstoffs möglichst nahe dem des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs ist, damit das resultierende transdermale Pflaster transluzent wird. In Anbetracht dessen wird vorzugsweise Nephelinsyenit mit einem Brechungsindex von 1,53 verwendet. Ein solcher Füllstoff wird gewöhnlich innerhalb eines Bereichs von 5–30 Gewichtsteilen oder, bevorzugt, 5–20 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs verwendet.
Die Verbundfolie kann bei Bedarf geeignete Mengen von Zusatzstoffen wie Pigmente, Antioxidationsmittel, Lichtstabilisatoren, Flammverzögerungsmittel, Antistatika, UV-Absorbierer, Antimykotika oder Schmiermittel enthalten.
Die Harzzusammensetzung kann ferner Polyvinylchlorid enthalten, wenn sie zu einer Verbundfolie geformt wird. Enthält die Harzzusammensetzung jedoch zu viel Polyvinylchlorid, dann weist die resultierende Verbundfolie eine schlechte Anpassung an die Haut auf. Folglich liegt die Polyvinylchloridmenge innerhalb eines Bereichs von bis zu 30 Gewichtsteilen je 100 Gewichtsteile des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs.
Die in der Erfindung verwendete Polyalkylenterephthalatfolie beinhaltet eine Polyethylenterephthalatfolie oder eine Polybutylenterephthalatfolie und vorzugsweise eine Polyethylenterephthalatfolie. Es wird bevorzugt, dass die Polyalkylenterephthalatfolie eine Dicke von nicht mehr als 10 μm hat. Liegt die Dicke der Polyalkylenterephthalatfolie über 10 μm, dann ist das resultierende transdermale Pflaster hart und seine Struktur und Anpassung an die Haut sind sehr schlecht. Eine Polyethylenterephthalatfolie mit einer Dicke von 3–5 μm wird zum Beispiel besonders bevorzugt verwendet.
Des Weiteren wird es bevorzugt, dass die verwendete Polyethylenterephthalatfolie eine Bruchfestigkeit (in Längsrichtung) in einem Bereich von 245–343 N/m² (25–35 kgf/mm²) und eine 2-Prozent-(längs)-Dehngrenze (Zugfestigkeit) in einem Bereich von 73,5–93,2 N/m² (7,5–9,5 kgf/mm²) hat. Eine Polyethylenterephthalatfolie mit einer Dicke von beispielsweise 3,5 μm, einer Bruchfestigkeit von 288,3 N/m² (29,4 kgf/mm²) und einer 2-Prozent-Dehngrenze von 84,3 N/m² (8,6 kgf/mm²) ist zum Beispiel überaus geeignet.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung hat die Substratschicht eine Rückseitenbehandlungslage auf einer Verbundfolie. Eine Grundierungslage, die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst, wird auf einer Polyalkylenterephthalatfolie einer solchen Substratschicht ausgebildet und ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum wird auf die Grundierungslage geschichtet und geklebt, so dass ein erfindungsgemäßes transdermales Pflaster erhalten wird.
Die Rückseitenbehandlungslage besteht vorzugsweise aus einer Beschichtung mit einer Dicke von etwa 0,5–2 μm, die ein mit feinem Siliciumdioxidpulver compoundiertes Polyurethanharz umfasst. Wenn die Oberfläche geprägt wird oder, bevorzugt, wenn die so genannte seidig geprägte Oberfläche hergestellt wird, wird die Oberfläche des resultierenden transdermalen Pflasters mattiert und erhält einen hautartigen Touch und ein hautartiges Aussehen, so dass sein Gefühl nach dem Aufbringen und sein Design verbessert werden können. Die Rückseitenbehandlungslage ist außerdem zum Verbessern der Abrollfähigkeit von Nutzen, wenn die Substratschicht in einem aufgerollten Zustand aufbewahrt wird.
Die Grundierungslage umfasst im Übrigen gesättigtes Polyesterharz. Dieses gesättigte Polyesterharz kann durch eine Kondensationspolymerisation einer aromatischen Dicarbonsäure (wie Terephthalsäure, Isophthalsäure oder ein Gemisch davon) oder ihres Gemischs mit einer aliphatischen Dicarbonsäure (wie Adipinsäure, Sebacinsäure oder ein Gemisch davon) mit einem gesättigten aliphatischen Diol (wie Ethylenglykol, Neopentylglykol, 1,4-Cyclohexandiol oder ein Gemisch davon) mit einem konventionellen Verfahren hergestellt werden.
Es wird bevorzugt, dass ein solches gesättigtes Polyesterharz eine relative Molekülmasse in einem Bereich von 15.000–20.000 hat. Ein solches gesättigtes Polyesterharz ist im Handel erhältlich. In der Erfindung kann ein handelsübliches Produkt geeignet verwendet werden.
Ein solcher gesättigter Polyester wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Toluol) gelöst, um eine Grundierung herzustellen, die auf die Oberfläche einer Polyalkylenterephthalatfolie aufgebracht und dann getrocknet wird, um eine Grundierungslage zu erhalten. Die Dicke der Grundierungslage liegt vorzugsweise in einem Bereich von 1–5 μm. Ist die Dicke der Grundierungslage zu gering, dann wird keine gewünschte starke Haftung erreicht, ist sie hingegen zu hoch, dann ist die Grundierungslage hart, so dass die für das resultierende transdermale Pflaster benötigte Weichheit und Flexibilität beeinträchtigt werden. Die Grundierungslage besteht aus einem gesättigten Polyesterharz und ist gegenüber einem Pharmazeutikum inaktiv, so dass die Farbe der Klebstofflage neben der Grundierungslage nicht verändert wird.
In der Erfindung ist es üblich, dass eine Verbundfolie und eine Polyalkylenterephthalatfolie durch einen Polyurethanklebstoff mithilfe einer Trockenlaminierung verklebt werden, um eine Substratschicht herzustellen, und anschließend eine Rückseitenbehandlungslage auf der Verbundfolie ausgebildet und eine Grundierungslage auf der Polyalkylenterephthalatfolie ausgebildet wird. Es ist aber auch möglich, dass sowohl Rückseitenbehandlungslage als auch Grundierungslage gleichzeitig auf der Substratschicht ausgebildet werden.
Wenn eine Grundierungslage auf der Substratschicht ausgebildet wird und eine Rückseitenbehandlungslage ebenfalls als solche darauf gebildet wird, dann kann eine Blockierung nach dem Aufbewahren der auf eine Rolle aufgewickelten Substratschicht verhindert werden und die Substratschicht kann bei Bedarf ohne weiteres von der Rolle abgewickelt werden. Wenn eine Klebstofflage aus einem Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum auf die Grundierungslage der so von der Rolle abgewickelten Substratlage gelegt wird, dann ist es möglich, ein transdermales Pflaster herzustellen, bei dem die Klebstofflage fest an der Substratschicht klebt.
Das erfindungsgemäße transdermale Pflaster hat eine Klebstofflage, die ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum umfasst, dessen Dicke gewöhnlich in einem Bereich von 50–200 μm liegt. Liegt die Dicke der Klebstofflage unter 50 μm, dann ist die Haftung an die Haut schwach und nicht praktisch, wohingegen, wenn sie über 200 μm liegt, die Kohäsionskraft der Klebstofflage zurückgeht, so dass es nach dem Ablösen von der Haut zu Kleberrückständen auf der Haut kommen kann. Ist sie zu dick, dann wird das resultierende transdermale Pflaster unerwünschterweise undurchsichtig.
Spezifische Beispiele für das Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer, das die Klebstofflage in der Erfindung bildet, sind ein Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer und ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer. Ein solches Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer kann als Klebstoff entweder alleine oder in einem Gemisch verwendet werden. Darüber hinaus kann der Klebstoff verschiedene Zusatzstoffe wie Weichmacher, Klebrigmacherharz, Füllstoffe oder Alterungsverhüter enthalten, einschließlich Polyisobutylen, Rosin-modifiziertes Harz, hydrierter Rosinester, flüssiges Paraffin und dergleichen.
Ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer ist bereits bekannt und zum Beispiel ausführlich in der oben genannten JP-A-54-138124 beschrieben. Wenn A als ein glasiger oder harter, unelastischer thermoplastischer Polymerblock definiert ist, der aus Styrol besteht, und B als ein elastischer Polymerblock aus konjugiertem Dien wie Butadien oder Isopren definiert ist, ist das Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer ein Blockcopolymer mit der Struktur A-B-A, wobei der Block A 10–50 Gew.-% des Gesamtgewichts des Polymers ausmacht. Ein solches Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer ist im Handel zum Beispiel als Cariflex TR 1101 oder TR 1102 erhältlich, wohingegen ein solches Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer im Handel zum Beispiel als Cariflex TR 1107 (alle von Shell Kagaku K. K. hergestellt) erhältlich ist.
Es gibt keine spezielle Begrenzung im Hinblick auf das Verfahren zum Laminieren der Klebstofflage, die ein Pharmazeutikum enthält, auf die Substratschicht. Eine Klebstofflage mit einem Pharmazeutikum wird zum Beispiel geschmolzen und auf eine Substratschicht aufgetragen. Alternativ wird ein Pharmazeutikum in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einem Klebstoff gelöst, auf eine Substratschicht aufgetragen und anschließend getrocknet.
In einem spezifischen Beispiel wird eine Grundierungslage auf einer Substratschicht ausgebildet, während ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer bei Bedarf mit geeigneten Zusatzstoffen compoundiert, anschließend erhitzt, geschmolzen und gekühlt wird, ein Pharmazeutikum hinzugefügt und damit homogen vermischt und das Gemisch auf ein Ablösepapier aufgebracht und mit der oben hergestellten Substratschicht verklebt wird.
Es gibt keine spezielle Beschränkung im Hinblick auf das in der Erfindung verwendete Pharmazeutikum, solange es von der Haut absorbiert werden kann. Beispiele hierfür sind lokale Stimulanzien, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Agenzien, die auf das zentrale Nervensystem einwirken (wie Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika und Psychoneuroseagenzien), Diuretika, blutdrucksenkende Mittel, koronare Vasodilatoren, Antitussiva, Expektoranzien, Antiallergika, Antiarrhythmika, Herz-Kreislauf-Mittel, Sexualhormone, Nebennierenrindenhormone, Lokalanästhetika und Antimykotika. Solche Pharmazeutika können alleine oder zusammen durch Kombinieren von zwei oder mehr davon verwendet werden.
Im Spezielleren sind Beispiele für lokale Stimulanzien, entzündungshemmende Mittel und Analgetika Salicylsäure, Methylsalicylat, Salicylsäureglykol, L-Menthol, Pfefferminzöl, Thymol usw.
Die Menge des Pharmazeutikums in der Klebstofflage ist von der Art des verwendeten Agens abhängig und ist auch nicht speziell beschränkt. Gewöhnlich liegt sie jedoch in einem Bereich von 1–25 Gew.-% oder, bevorzugt, 5–20 Gew.-%.
Eine Polyalkylenterephthalatfolie hat eine hohe Affinität zu einer Grundierung aus einem gesättigten Polyesterharz und die Grundierung hat eine hohe Affinität zu einem Klebstoff aus Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum. Folglich kommt es zwischen der Klebstofflage und der Polyalkylenterephthalatfolie und folglich auch zwischen der Klebstofflage und der Substratschicht zu einer starken Haftung. Wenn das erfindungsgemäße Produkt auf die Haut aufgebracht und dann abgenommen wird, kommt es somit nicht zu den zuvor hierin erwähnten zweiten Kleberrückständen. Außerdem ist die Grundierung gegenüber dem Pharmazeutikum inaktiv und verändert somit die Farbe der Klebstofflage nicht.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie oben beschrieben, umfasst das erfindungsgemäße transdermale Heftpflaster eine Verbundfolie aus einer Harzzusammensetzung, die einen Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und ein Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer umfasst, und eine Polyalkylenterephthalatfolie, die mit einem ersten Klebstoff oder vorzugsweise einem Polyurethanklebstoff auf eine Seite der Verbundfolie geklebt ist, eine Grundierungslage, die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst und auf der Oberfläche der Polyalkylenterephthalatfolie ausgebildet ist, und eine zweite Klebstofflage, die ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum umfasst, die auf die Grundierungslage laminiert ist.
Folglich werden eine Polyalkylenterephthalatfolie und eine Verbundfolie durch den ersten Klebstoff (vorzugsweise ein Polyurethanklebstoff) fest verklebt, wobei es in keiner Umgebung und unter keinen Anwendungsbedingungen zu einer Zwischenlagenablösung kommt. Insbesondere kommt es, wenn sie auf die Haut aufgebracht und dann abgenommen wird, nicht zu den zuvor hierin erwähnten ersten Kleberrückständen, d. h. einem Phänomen, bei dem die Klebstofflage von der Verbundfolie zusammen mit der Polyelkylenterephthalatfolie abgelöst wird.
Darüber hinaus werden die Polyalkylenterephthalatfolie der Substratschicht und der Klebstoff durch eine Grundierung, die gesättigtes Polyesterharz umfasst, fest verklebt. Folglich kommt es nicht zu den zuvor hierin erwähnten zweiten Kleberrückständen, wenn das transdermale Pflaster auf die Haut aufgebracht und abgenommen wird. Ferner umfasst die Grundierung ein gesättigtes Polyesterharz und ist demzufolge gegenüber einem Pharmazeutikum inaktiv und führt zu keinem unerwünschten Farbwechsel in der Klebstofflage oder der Grundierungslage.
Ferner ist bei dem erfindungsgemäßen transdermalen Pflaster die Harzzusammensetzung, die die Oberfläche der Substratschicht bildet, eine Folie, die in erster Linie aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff besteht. Folglich sind die Struktur, Glätte und Anpassung an die Haut, die für ein transdermales Pflaster wichtig sind, ausgezeichnet. Wird kein Weichmacher mit der Verbundfolie compoundiert oder wird die Compoundierungsmenge reduziert, dann kommt es zu keiner Klebrigkeit der Oberfläche infolge eines Ausblutens des Weichmachers auf die Oberfläche der Verbundfolie und das Gefühl beim Gebrauch ist vorzüglich.
Das erfindungsgemäße transdermale Pflaster ist transluzent und besonders wenn die Rückseitenbehandlungslage aus einer mattierten Polyurethanharzbeschichtung gebildet wird, indem die Oberfläche seidenartig geprägt wird, sieht es wie Haut aus und fühlt sich nach dem Aufbringen ausgezeichnet an und die Gestaltung des Produkts ist ausgezeichnet.
Es ist auch zu beachten, dass, wenn eine Grundierungslage selbst nach dem Aufbewahren in einem aufgerollten Zustand über einen langen Zeitraum auf der Substratschicht ausgebildet wird, der Weichmacher nicht auf die Rückseite (Grundierungslage) ausblutet. Folglich kann die Klebstofflage fest verklebt werden, was vom Standpunkt ihrer Herstellung aus betrachtet vorteilhaft ist.
Wenn die Harzzusammensetzung, die einen Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und ein Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer – und dieses in einem vorbestimmten Verhältnis – umfasst, dann kann zudem die Haftung auf der Polyalkylenterephthalatfolie durch einen Polyurethanklebstoff stark gehalten werden, während gleichzeitig gute Kalanderverarbeitungseigenschaften (d. h. Folienformfähigkeit) gewährleistet werden können und ferner selbst nach dem Aufbewahren in einem aufgerollten Zustand kein Ausbluten des Weichmachers zur Rückseite (Grundierungslage) erfolgt und die Klebstofflage fest verklebt werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung befindet sich selbstverständlich eine Polyalkylenterephthalatfolie auf der Seite der Klebstofflage, die ein Pharmazeutikum enthält, wobei die Polyalkylenterephthalatlage als eine effektive Sperrlage gegen Diffusion und Permeation des Pharmazeutikums auf die Verbundfolie dient. Selbst wenn das Pharmazeutikum eine starke Diffusions- und Permeationseigenschaft aufweist, diffundiert und permeiert kein Pharmazeutikum in die Verbundfolie. Selbst wenn die Verbundfolie einen Weichmacher enthält, können Diffusion und Permeation des Weichmachers auf die Klebstofflage inhibiert werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlicher erläutert. Wie bereits erwähnt, ist die Menge des Pharmazeutikums in der Klebstofflage gewöhnlich sehr klein. Daher wird in dieser Beschreibung ein Klebstoff, der kein Pharmazeutikum enthält, geschmolzen, auf eine Substratschicht aufgebracht und getrocknet, und die so hergestellte Klebstoffschicht wird in den Beispielen der Erfindung verwendet, wobei die Charakteristiken der Klebstoffschicht als die wesentlichen Charakteristiken des transdermalen Pflasters genommen werden.
Das heißt, die Haftung zwischen der Verbundfolie und der Polyethylenterephthalatfolie in der Substratschicht steht nicht mit Pharmazeutika in Zusammenhang, und ferner ist im transdermalen Pflaster der Effekt eines Pharmazeutikums, das in der Klebstoffschicht enthalten ist, bereits allgemein bekannt. Unter diesen Umständen wurde für das nachfolgend erwähnte transdermale Pflaster die Klebstofflage aus einem Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer ohne Pharmazeutikum geschmolzen und auf eine Substratschicht aufgebracht, um eine Klebstofflage zu bilden, die so hergestellte resultierende Klebstoffschicht wurde auf die Haut aufgebracht und Kleberrückstände und die Anpassung nach dem Ablösen wurden überprüft. Auch wurde die Haftung zwischen der Verbundfolie und der Polyethylenterephthalatfolie in der Substratschicht gemessen.
Beispiele 1–5 und Vergleichsbeispiele 1 und 2
Zunächst wurden die Komponenten aus Tabelle 1 zur Herstellung einer aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und einem Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer bestehenden Harzzusammensetzung verwendet, mit einem Kalanderprozess zu einer Folie (Verbundfolie) geformt, und die Geliereigenschaft (Walzenverarbeitungseigenschaft) der Harzzusammensetzung beim Kalanderformen wurde mit dem folgenden Verfahren überprüft. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 dargestellt. Dann wurde eine Polyethylenterephthalatfolie an die Verbundfolie durch Trockenlaminieren geklebt, um eine Substratschicht herzustellen, und die Haftung zwischen den Lagen in der Substratschicht wurde mit dem folgenden Verfahren geprüft.
Geliereigenschaft der Harzzusammensetzung (Walzenverarbeitungseigenschaft):
Wenn eine Harzzusammensetzung aus einem mit einem Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer compoundierten Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff mit einer Walze bearbeitet wurde, dann wurde der Fall, bei dem die Gelierung problemlos und ausreichend war, mit (A) bewertet, der Fall, bei dem die Gelierung teilweise unzureichend war, obschon es keine Probleme bei der Folienherstellung mit einem Kalanderprozess gab, mit (B) bewertet, und der Fall, bei dem die Gelierung unzureichend war und die mit einem Kalanderprozess erhaltene Folie eine wesentliche Unebenheit auf der Oberfläche aufwies und außerdem Stiftlöcher hatte, mit (C) bewertet.
Zwischenlagenhaftung in der Substratschicht:
Ein Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff wurde mit einer vorbestimmten Menge eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers compoundiert und einer Kalanderformung unterzogen, um eine Verbundfolie mit einer Dicke von 70 μm zu erhalten. Zwischenzeitlich wurde ein Polyurethanklebstoff (Zwei-Komponenten-Typ) auf eine Polyethylenterephthalatfolie mit einer Dicke von 50 μm in einem solchen Maße aufgebracht, dass eine Trockendicke des Klebstoffs von 2,0 μm erreicht wurde, durch Erhitzen auf 110°C zwei Minuten lang getrocknet und an die oben hergestellte Verbundfolie trockenlaminiert und anschließend bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gealtert.
Die resultierende geschichtete Folie wurde in 19 mm × 180 mm große Teststücke geschnitten. Die 180° Ablösehaftung wurde für die Stücke bei einer Zuggeschwindigkeit von 300 mm/min mit einem automatischen AGC-Zugdehnungstester gemessen. Als Ergebnis lag die 180° Ablösehaftung, wenn die Compoundierungsmengen des Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers zu 100 Gewichtsteilen des Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs bei 0,5 und 10 Gewichtsteilen lagen, bei jeweils 360, 580 und 730 g/19 mm.
Anschließend wurden die in Tabelle 1 dargestellten Mischungen verwendet, und eine Verbundfolie aus einem Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff und einem Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer mit einer Dicke von 80 μm wurde mit einem Kalanderverfahren hergestellt. Die Folie wurde zu einer Rolle aufgewickelt und die Abrollfähigkeit (Blockiereigenschaft) beim Abwickeln von dieser Rolle wurde mit einem Verfahren geprüft, das später erwähnt wird.
Anschließend wurde ein Polyurethanklebstoff (Zwei-Komponenten-Typ) auf eine Polyethylenterephthalatfolie mit einer Dicke von 3,5 μm aufgebracht und getrocknet, um eine Polyurethanklebstofflage mit einer Dicke von 2,0 μm zu bilden, und die genannte Lage wurde auf die zuvor erhitzte, oben genannte Verbundfolie trockenlaminiert, um die Polyethylenterephthalatfolie auf die Verbundfolie zu kleben.
Danach wurde ein gesättigtes Polyesterharz (Baylon 20SS, hergestellt von Toyo Boseki K. K.; mit einem Feststoffgehalt von 20%) auf die Seite der Polyethylenterephthalatfolie des laminierten Produkts aus der Verbundfolie und Polyethylenterephthalatfolie aufgebracht und getrocknet, um eine Grundierungslage zu erhalten. Dann wurde ein Klebstoff aus einem Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer geschmolzen und auf die Grundierungslage aufgebracht, um eine Klebstofflage zu bilden, so dass Heftpflaster-Beispiele und -Vergleichsbeispiele erhalten wurden.
Jedes dieser Heftpflaster wurde mit Bezug auf Kleberrückstände (d. h. Haftung des Klebstoffs an der Polyethylenterephthalatfolie) und die Anpassung an die Haut getestet. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 enthalten. Die Verfahren zur Beurteilung der Testgegenstände waren wie folgt:
Blockierungseigenschaft:
Wenn die Kraft zum Abziehen einer 45 cm breiten Verbundfolie mit einer Abwickelgeschwindigkeit von 8 m/min unter 1 kg/45 cm lag und die Folie ohne weiteres abgezogen werden konnte, dann wurde dies mit (A) bewertet; wenn die genannte Kraft in einem Bereich von 1–3 kg/45 cm lag und die Folie ohne wesentliche Probleme abgezogen werden konnte, dann wurde dies mit (B) bewertet; und wenn die genannte Kraft über 3 kg/45 cm lag und die Folie beim Abziehen leicht riss, dann wurde dies mit (C) bewertet.
Kleberrückstände:
Eine auf eine Größe von 5 cm × 5 cm ausgestanzte Klebstoffschicht wurde auf Haut aufgebracht, die zuvor mit Alkohol abgerieben worden war, mehrere Male mit der Hand abgerieben und abgenommen und der Klebstoffrückstand auf der Haut wurde beurteilt. „A" steht für keine Kleberrückstände; „B" steht für teilweise Kleberrückstände und dafür, dass Kleberrückstände vor allem an den Rändern der Schicht vorlagen (5 oder weniger); und „C" steht dafür, dass 5 oder mehr Klebstoff auf der Haut zurückblieben.
Anpassung an Haut:

Eine Schicht wurde auf den Handrücken gelegt und anschließend wurde eine Gesamtbeurteilung im Hinblick auf engen Kontakt, Anpassung, Faltung usw. mit dem bloßen Auge und durch Berühren mit der Hand durchgeführt. „A" steht dafür, dass die Schicht dem Handrücken gut folgte und dass ein guter enger Kontakt, eine gute Anpassung und Anpassbarkeit an die Haut vorlagen; „B" steht dafür, dass ein etwas hartes Gefühl bemerkt wurde, obschon es kein praktisches Problem gab; und „C" steht dafür, dass die Schicht hart war und kein praktischer Nutzen vorhanden war. TABELLE 1

Beispiele						Vergleichsbeispiele
	1	2	3	4	5	1	2
Formulierung der Verbundfolie (Gewichtsteile)
Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoff
Shore-A-Härte: 90			100
Shore-A-Härte: 80				100
Shore-A-Härte: 55	100	100			100	100	100
SEBS¹⁾	2	8	5	5	2	1	15
Stabilisator²⁾	2	2	2	2	2	2	2
Nephelinsyenit³ ⁾					10
Beurteilung
Geliereigenschaft (Walzenverarbeitungsfähigkeit)	A	B	B	A	A	A	C
Blockierungseigenschaft der Verbundfolie	B	A	A	A	AA	C	A
Zwischenlagenhaftung der Substratschicht	420	730	510	550	420	390	890
(g/19 mm)
Kleberrückstände	A	A	A	A	A	A	A
Anpassung an Haut	A	A	A	A	A	A	A
1) Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymer
2) Stabilisator eines Calcium-Zink-Typs
3) Minex 7, hergestellt von Shiraishi Kogyo K. K. (durchschnittliche Partikelgröße: 4,5 μm; Brechungsindex: 1,53)

Claims

Transdermales Pflaster, das Folgendes umfasst: eine Substratschicht, die eine Verbundfolie umfasst, die aus einer Harzzusammensetzung besteht, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, eine erste Klebstofflage auf der einen Seite der Verbundfolie und eine Polyalkylenterephthalatfolie, die mithilfe der ersten Klebstofflage an die genannte eine Seite der Verbundfolie geklebt ist; eine Grundierungslage, die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst und auf der Oberfläche der Polyalkylenterephthalatfolie ausgebildet ist; und eine zweite Klebstofflage, die ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer mit einem Pharmazeutikum umfasst, die auf die Grundierungslage geschichtet ist.
Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, wobei die erste Klebstofflage einen Polyurethanklebstoff umfasst und eine Dicke von 1,0–7,0 μm hat.
Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, wobei die Polyalkylenterephthalatfolie eine Polyethylenterephthalatfolie ist.
Substratschicht zur Verwendung in einem transdermalen Pflaster, umfassend eine Verbundfolie, die aus einer Harzzusammensetzung besteht, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Copolymers umfasst, eine Klebstofflage auf der einen Seite der Verbundfolie und eine Polyalkylenterephthalatfolie, die mithilfe der Klebstofflage an die Verbundfolie geklebt ist.
Substratschicht nach Anspruch 4, wobei die Harzzusammensetzung 5–30 Gewichtsteile anorganischer feiner Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 3–10 μm je 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs enthält.
Substratschicht nach Anspruch 5, wobei die anorganischen feinen Partikel Nephelinsyenit sind.
Substratschicht nach Anspruch 4, wobei die Klebstofflage eine Lage mit einer Dicke von 1,0–7,0 μm ist, die einen Polyurethanklebstoff umfasst.
Substratschicht nach Anspruch 4, wobei die Polyalkylenterephthalatfolie eine Polyethylenterephthalatfolie ist.
Substratschicht nach Anspruch 4, wobei sich auf der Oberfläche der Polyalkylenterephthalatfolie eine Grundierungslage befindet, die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst.
Substratschicht nach Anspruch 4, wobei sich auf der Oberfläche der Verbundfolie eine Rückseitenbehandlungslage befindet, die eine Polyurethanharzbeschichtung umfasst und eine geprägte Oberfläche aufweist.
Verfahren zur Herstellung einer Substratschicht zur Verwendung in einem transdermalen Pflaster, das die folgenden Schritte beinhaltet: Herstellen einer Harzzusammensetzung, die 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs und 2–10 Gewichtsteile eines Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymers umfasst, Formen der Harzzusammensetzung zu einer Verbundfolie mit einem Kalanderprozess und dann Kleben einer Polyalkylenterephthalatfolie auf eine Seite der Verbundfolie mithilfe einer Klebstofflage, wodurch die Substratschicht gebildet wird, und Bilden einer Grundierungslage, die ein gesättigtes Polyesterharz umfasst, auf der Außenfläche der Polyalkylenterephthalatfolie.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Harzzusammensetzung 5–30 Gewichtsteile anorganischer feiner Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 3–10 μm je 100 Gewichtsteile eines Polyvinylchlorid-Polyurethan-Verbundstoffs enthält.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die anorganischen feinen Partikel Nephelinsyenit sind.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Klebstofflage eine Lage ist, die einen Polyurethanklebstoff umfasst und eine Dicke von 1,0–7,0 μm hat.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Polyalkylenterephthalatfolie eine Polyethylenterephthalatfolie ist.