JP2023512657A - Ｉｌ－７タンパク質とｃａｒ保有免疫細胞の組み合わせで固形腫瘍を治療する方法 - Google Patents

Ｉｌ－７タンパク質とｃａｒ保有免疫細胞の組み合わせで固形腫瘍を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞またはｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞）及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質により、固形腫瘍を治療する方法に関する。本明細書では、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２０年２月５日に出願された米国特許仮出願第６２／９７０，５５４号に基づく優先権の利益を主張し、同仮出願の全体を参照により本明細書に組み込むものである。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子提出された配列表への言及
本出願と共に提出された、ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子提出された配列表（名称：４２４１＿０１４ＰＣ０１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：８３，４７５バイト、及び作成日：２０２１年２月３日）の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）免疫療法は、広く知られるようになってきている。Ｔ細胞が、抗原認識部分及びＴ細胞活性化ドメインから構成された融合タンパク質であるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう遺伝子改変される。ＣＡＲは、がん細胞で過剰発現する抗原を認識するよう設計されている。ＣＡＲ－Ｔは、Ｂ細胞悪性疾患に対して類例のない臨床的効力を示し、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標）（チサゲンレクルユーセル、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）（アキシカブタゲンシロロイセル、Ｋｉｔｅ／Ｇｉｌｅａｄ）の２つの療法がＦＤＡによって承認されている。最近の開示は、ＣＡＲ－Ｔ療法の反応をＴ細胞悪性疾患に対しても拡大すること、そして同種異系反応性なしに悪性疾患を治療するためにドナー由来の予め操作された細胞の「既製の（ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆ）」使用を可能にすることにおいても可能性を示している。
しかしながら、課題は残っている。ＣＡＲ－Ｔ免疫療法は、操作された細胞の増殖をレシピエントの体内で成功させるのに限界があり、通常、大量の細胞の注入が必要とされる。さらに、対象に注入されたＣＡＲ－Ｔ細胞の残存率の喪失が観察されており、臨床的効力の喪失及び再発の可能性につながっている。そしてこれまで、ＣＡＲ－Ｔ療法は、操作された細胞を含む腫瘍浸潤リンパ球による接近を腫瘍微小環境が妨げることから、血液悪性疾患に限定されてきた。したがって、がん患者、特に固形腫瘍患者において、許容できる安全性プロファイル及び高い効力を有する新たな治療選択肢が依然として必要とされている。
本明細書では、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの態様において、対象における腫瘍体積が、投与後に、参照腫瘍体積（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における腫瘍体積）と比較して低減する。ある特定の態様において、腫瘍体積は、投与後に、参照腫瘍体積と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。
いくつかの態様において、対象の生存期間が、投与後に、参照生存期間（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における生存期間）と比較して増大する。ある特定の態様において、生存期間は、投与後に、参照生存期間と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
本明細書では、固形腫瘍を有する対象におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の抗腫瘍活性を向上させる方法であって、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法も開示される。
いくつかの態様において、抗腫瘍活性は、腫瘍体積の低減、生存期間の増大、またはその両方を含む。いくつかの態様において、腫瘍体積は、投与後に、参照腫瘍体積（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における腫瘍体積）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する。いくつかの態様において、生存期間は、投与後に、参照生存期間（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における生存期間）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
本開示は、固形腫瘍を有する対象におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の増殖を増大させる方法であって、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法をさらに提供する。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の増殖は、投与後に、参照増殖（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の投与のみを受けた対応する対象におけるＣＡＲ保有免疫細胞の増殖）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
本明細書では、固形腫瘍を有する対象におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の生存率及び／または残存率を増大させる方法であって、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法が提供される。ある特定の態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の生存率及び／または残存率は、投与後に、参照生存率及び／または残存率（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の投与のみを受けた対応する対象におけるＣＡＲ保有免疫細胞の生存率及び／または残存率）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、本明細書で開示される方法は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量でＩＬ－７タンパク質を投与することを含む。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される。
いくつかの態様において、本明細書で開示される方法は、対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約１００，０００個未満の用量でＣＡＲ保有免疫細胞の集団を投与することを含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団は、対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約５０，０００個未満の用量で投与される。ある特定の態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団は、対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約１０，０００個未満の用量で投与される。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団は、対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約５，０００個未満の用量で投与される。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団は、対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約２，５００個未満の用量で投与される。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団は、対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約１，０００個未満の用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質及びＣＡＲ保有免疫細胞の集団は同時に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質及びＣＡＲ保有免疫細胞の集団は順次投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団を投与する前に対象に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団を投与した後に対象に投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団は静脈内投与される。
いくつかの態様において、本明細書で開示される方法のいずれかで使用され得るＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、改変されている）。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、半減期延長部分を含む。ある特定の態様において、半減期延長部分は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様において、半減期延長部分はＦｃである。ある特定の態様において、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６及び１５～２５と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は自己由来である。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は同種異系である。
いくつかの態様において、ＣＡＲは、固形腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む。いくつかの態様において、固形腫瘍抗原は、メソテリン、ＭＲ１、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、αｖβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様において、ＣＡＲは、ＣＤ２、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ１９、ＴＲＡＣ、ＢＣＭＡ、ＴＣＲβ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む。
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞、またはその両方を含む。ある特定の態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞である。いくつかの態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞である。いくつかの態様において、ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＤ２、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＴＲＡＣ、ＴＣＲβ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の抗原の欠失または改変を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞またはタンデムＣＡＲ－Ｔ細胞である。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は、ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞である。いくつかの態様において、ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞は、ゲノム編集されたＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞である。いくつかの態様において、ゲノム編集されたＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞は、ＣＤ２、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＴＲＡＣ、ＴＣＲβ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の抗原の欠失または改変を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞は、デュアルＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞またはタンデムＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞である。
本明細書では、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、トランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法が提供される。また、固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の抗腫瘍活性を向上させる方法であって、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法も提供される。本開示は、固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の増殖を増大させる方法であって、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法を提供する。本開示は、固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の生存率及び／または残存率を増大させる方法であって、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
いくつかの態様において、固形腫瘍は、中皮腫、子宮頸癌、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌（例えば上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌もしくは胃の癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮体癌もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌もしくは腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌、またはそれらの任意の組み合わせに由来する。
いくつかの態様において、本明細書で開示される方法は、少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。ある特定の態様において、追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、Ｔｉｍ－３、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの任意の組み合わせの阻害剤を含む。
膵臓癌のマウスモデルにおける、メソテリン特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞単独、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせた場合の抗腫瘍効果を示す。動物にＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞を注射し、その後、（ｉ）バッファー＋ビヒクル対照（「腫瘍単独」、三角形）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質＋ビヒクル対照（「腫瘍＋ＩＬ－７」、逆三角形）、（ｉｉｉ）バッファー＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ」、黒丸）、及び（ｉｖ）ＩＬ－７＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ＋ＩＬ－７」、白丸）のうちの１つで処置した。生物発光アッセイによって測定した腫瘍負荷の比較を提供する。 膵臓癌のマウスモデルにおける、メソテリン特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞単独、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせた場合の抗腫瘍効果を示す。動物にＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞を注射し、その後、（ｉ）バッファー＋ビヒクル対照（「腫瘍単独」、三角形）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質＋ビヒクル対照（「腫瘍＋ＩＬ－７」、逆三角形）、（ｉｉｉ）バッファー＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ」、黒丸）、及び（ｉｖ）ＩＬ－７＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ＋ＩＬ－７」、白丸）のうちの１つで処置した。キャリパーによって測定した腫瘍負荷の比較を提供する。 膵臓癌のマウスモデルにおける、メソテリン特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞単独、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせた場合の抗腫瘍効果を示す。動物にＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞を注射し、その後、（ｉ）バッファー＋ビヒクル対照（「腫瘍単独」、三角形）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質＋ビヒクル対照（「腫瘍＋ＩＬ－７」、逆三角形）、（ｉｉｉ）バッファー＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ」、黒丸）、及び（ｉｖ）ＩＬ－７＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ＋ＩＬ－７」、白丸）のうちの１つで処置した。生存率データの比較を提供する。 膵臓癌のマウスモデルにおける、メソテリン特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞単独の、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせた場合の抗腫瘍効果を示す。動物にＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞を注射し、その後、（ｉ）バッファー＋ビヒクル対照（「腫瘍単独」、三角形）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質＋ビヒクル対照（「腫瘍＋ＩＬ－７」、逆三角形）、（ｉｉｉ）バッファー＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ」、黒丸）、及び（ｉｖ）ＩＬ－７＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ＋ＩＬ－７」、白丸）のうちの１つで処置した。生物発光アッセイによって測定した腫瘍負荷の比較を提供する。 膵臓癌のマウスモデルにおける、メソテリン特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞単独の、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせた場合の抗腫瘍効果を示す。動物にＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞を注射し、その後、（ｉ）バッファー＋ビヒクル対照（「腫瘍単独」、三角形）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質＋ビヒクル対照（「腫瘍＋ＩＬ－７」、逆三角形）、（ｉｉｉ）バッファー＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ」、黒丸）、及び（ｉｖ）ＩＬ－７＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ＋ＩＬ－７」、白丸）のうちの１つで処置した。キャリパーによって測定した腫瘍負荷の比較を提供する。 膵臓癌のマウスモデルにおける、メソテリン特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞単独の、またはＩＬ－７タンパク質と組み合わせた場合の抗腫瘍効果を示す。動物にＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞を注射し、その後、（ｉ）バッファー＋ビヒクル対照（「腫瘍単独」、三角形）、（ｉｉ）ＩＬ－７タンパク質＋ビヒクル対照（「腫瘍＋ＩＬ－７」、逆三角形）、（ｉｉｉ）バッファー＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ」、黒丸）、及び（ｉｖ）ＩＬ－７＋ＣＡＲ－Ｔ細胞（「腫瘍＋ｍｅｓｏＣＡＲ＋ＩＬ－７」、白丸）のうちの１つで処置した。生存率データの比較を提供する。
Ｉ．定義
本開示をより容易に理解することができるように、ある特定の用語をまず定義する。本出願で使用するとき、本明細書に別段に明記されない限り、次の用語の各々は、下記に示す意味を有するものとする。さらなる定義は本明細書の随所に示される。
本開示の随所において、実体に付く「ａ」または「ａｎ」という用語は、１以上のその実体を意味する。例えば、「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１以上の抗体を表すものと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義に使用され得る。
さらに、「及び／または」は、本明細書で使用する場合、２つの特定の特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈され、他方の有無を問わないものとする。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含することが意図される。
本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が説明されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で説明されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。
別段に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓが、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供している。
単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含む。特記なき限り、アミノ酸配列はアミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、直下で定義する用語は、本明細書全体を参照することによって、より十分に定義される。
「約」という用語は、本明細書では、およそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、それは、示された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、ある数値を、例えば１０パーセント上または下の（より高いかまたはより低い）差異で、記載された値を上回るかまたは下回るように修飾することができる。
本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、当業者に知られている様々な方法及び送達系のいずれかを使用して、治療剤または治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。本明細書に記載される治療剤の様々な投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内投与経路、腹腔内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、脊髄投与経路、または他の非経口投与経路が含まれる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与及び局部投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、気管内、肺内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、心室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏエレクトロポレーションを含む。あるいは、本明細書に記載される治療剤は、局部投与経路、表皮投与経路、または粘膜投与経路などの非経口的でない経路によって、例えば、鼻腔内投与、経口投与、膣内投与、直腸投与、舌下投与、または局部投与することができる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／または１以上の長い期間にわたって行うことができる。
本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、タンパク質、ペプチド、またはハプテンなどの任意の天然または合成の免疫原性物質を意味する。ある特定の態様において、抗原は、腫瘍抗原を含む。「腫瘍抗原」という用語は、通常の健康な細胞と比較して腫瘍細胞において固有にまたは異なって発現する抗原を意味する。いくつかの態様において、腫瘍抗原は、固形腫瘍で発現する（すなわち、「固形腫瘍抗原」）。
本明細書で使用する「天然に存在する」という用語は、ある対象に適用される場合、対象を天然に見出すことができるという事実を指す。例えば、天然源から単離され得、かつ研究室において人間によって意図的に改変されていない生物（ウイルスを含む）に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。
「ポリペプチド」は、少なくとも２つの連続的に連結したアミノ酸残基を含む鎖を意味し、鎖の長さに上限はない。タンパク質中の１以上のアミノ酸残基は、限定するものではないが、グリコシル化、リン酸化、またはジスルフィド結合形成などの改変を含み得る。「タンパク質」は、１以上のポリペプチドを含み得る。特記なき限り、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は同義に使用され得る。
「核酸分子」という用語は、本明細書で使用する場合、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含むことが意図される。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、ｃＤＮＡであってもよい。
核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、染色体の他の部分）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知の他の技術を含む標準的技術によって精製されている場合、「単離されている」または「実質的に純粋になっている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）を参照されたい。
核酸、例えばｃＤＮＡを、標準的技術に従って変異させて、遺伝子配列をもたらすことができる。コード配列の場合、これらの変異は、所望のようにアミノ酸配列に影響を与えることができる。特に、天然のＶ、Ｄ、Ｊ、定常配列、スイッチ、及び本明細書に記載される他のかかる配列と実質的に相同であるか、またはそれらに由来するＤＮＡ配列が想定される（ここで、「由来」は、配列が別の配列と同一であるか、またはそれから改変されていることを示す）。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されることを意味する。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。ある特定の態様において、抗体中の予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。抗原結合性を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１１８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）、及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：４１２－４１７（１９９７）を参照されたい）。
核酸の場合、「実質的な相同性」という用語は、２つの核酸、またはそれらの指定された配列が、最適にアラインされ比較された場合、適切なヌクレオチドの挿入または欠失を伴って、ヌクレオチドの少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、またはヌクレオチドの少なくとも約９８％～９９．５％で同一であることを示す。あるいは、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイズする場合に、実質的な相同性が存在する。
ポリペプチドの場合、「実質的な相同性」という用語は、２つのポリペプチド、またはそれらの指定された配列が、最適にアラインされ比較された場合、適切なアミノ酸の挿入または欠失を伴って、アミノ酸の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％～９５％、またはアミノ酸の少なくとも約９８％～９９．５％で同一であることを示す。
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列に共通する同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、例えば以下の非限定的な例に記載されるような数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。
２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用して決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７（１９８９））のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用して決定することもできる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４－４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を使用して決定することができる。
本明細書に記載の核酸及びタンパク質配列をさらに、例えば、関連する配列を同定するために公共データベースに対して検索を行うための「クエリ配列」として使用することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較目的でギャップ付きのアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されている通りに、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
本明細書で使用する場合、「エフェクター機能」という用語は、分化した免疫細胞の特化された機能を意味する。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、またはメモリー型Ｔ細胞のエフェクター機能は、抗原依存性増殖を含むこともある。
本明細書で使用する「フラトリサイド」という用語は、ＣＡＲ－Ｔ細胞またはｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞が、ＣＡＲ－ＴまたはｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞の標的と同じキメラ抗原受容体を含む別のＣＡＲ－Ｔ細胞またはｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞の標的となって殺滅されるときに起こるプロセスを意味し、これは、標的となる細胞が、両方の細胞のキメラ抗原受容体によって特異的に認識される抗原を発現するために起こる。キメラ抗原受容体が特異的に結合する抗原が欠損している、キメラ抗原受容体を含むＣＡＲ－Ｔ細胞またはｉＮＫＴ－ＣＡＲは、「フラトリサイド耐性」となる。
本明細書で使用する「免疫細胞」という用語は、免疫応答に関与する細胞を意味する。したがって、いくつかの態様において、本開示で有用な免疫細胞は、固形腫瘍の治療及び／または根絶に関与し得る（例えば、抗腫瘍活性を有する）細胞である。いくつかの態様において、免疫細胞は、リンパ球、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の態様において、リンパ球は、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、リンホカイン活性化キラー細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、リンパ球はＴ細胞である。いくつかの態様において、リンパ球はＮＫＴ細胞（例えば、インバリアントＮＫＴ細胞）である。
本明細書に記載されるように、本開示で有用な免疫細胞は改変されている（すなわち、改変免疫細胞）。本明細書で使用する場合、「改変免疫細胞」という用語は、細胞が、対応する未改変免疫細胞には存在しない１以上の特性を呈するように、変化している（例えば、遺伝子的に）免疫細胞を意味する。例えば、いくつかの態様において、免疫細胞は、本明細書で開示されるキメラ抗原受容体を発現するように改変されている（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞またはｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞）。いくつかの態様において、免疫細胞は、トランスジェニックＴ細胞受容体を発現するように改変されている（例えば、操作されたＴ細胞）。本明細書で使用する場合、「トランスジェニックＴ細胞受容体」という用語は、改変されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）で、対応する未改変ＴＣＲと１以上の特性において異なるようになっているＴＣＲを意味する。例えば、いくつかの態様において、トランスジェニックＴ細胞受容体は、ＴＣＲを天然に発現しない免疫細胞で発現する（例えば、抗原Ａに特異的なトランスジェニックＴＣＲが、抗原Ｂに特異的なＴ細胞で発現する）。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲは、標的抗原（例えば、固形腫瘍抗原）に対して所望の親和性で特異的に結合するよう操作されている。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲは、標的抗原に対して所望の親和性を有し、ＴＣＲを天然に発現しない免疫細胞で発現するＴＣＲを指し得る。免疫細胞に行うことのできるさらなる改変（例えば、フラトリサイド耐性）については、本開示の他の箇所で提示する。
本明細書で使用する「ベクター」という用語は、連結している別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を意味することが意図される。ベクターの一種には「プラスミド」があり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを意味する。別の種類のベクターはウイルスベクターであり、ウイルスベクターの場合、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲートされ得る。ある特定のベクターは、導入された宿主細胞において自律複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれることができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、動作可能に連結した遺伝子の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。プラスミドは最も一般的に使用される形態のベクターであるため、本明細書において「プラスミド」及び「ベクター」は同義に使用され得る。しかしながら、均等な機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）のような他の形態の発現ベクターも含まれる。
本明細書で使用する「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、細胞に天然に存在しない核酸を含む細胞を意味するよう意図され、組換え発現ベクターが導入されている細胞であってもよい。かかる用語は、特定の対象細胞だけでなく、かかる細胞の子孫も意味するよう意図されることを理解されたい。変異または環境的影響のいずれかに起因して、後続世代においてある特定の改変が生じ得るため、かかる子孫は、実際には、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用する「宿主細胞」という用語の範囲に依然として含まれる。
本明細書で使用する場合、「連結した」という用語は、２つ以上の分子の会合を意味する。この結合は、共有結合性であっても非共有結合性であってもよい。この結合は、遺伝子学的な（すなわち、組換え的に融合された）ものであってもよい。このような結合は、化学的コンジュゲーション及び組換えタンパク質の産生といった、当該技術分野で認識されている広範な技術を使用して実現することができる。
「がん」とは、体内の異常細胞の成長がコントロールされないことを特徴とする様々な疾患の広範な群を意味する。細胞の分裂及び成長が制御されないことによって悪性腫瘍が形成され、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠位部に転移する場合もある。本開示で治療され得るがんには、固形腫瘍に関連するものが含まれる。
本明細書で使用する場合、「固形腫瘍」という用語は、通常は嚢胞または液状領域を含まない異常な組織塊を意味する。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する特定の細胞にちなんで名付けられており、例えば、肉腫は結合組織細胞（例えば、軟骨または脂肪）から形成され、癌腫は上皮組織細胞（例えば、乳房、結腸、または膵臓）から形成され、リンパ腫はリンパ組織細胞（例えば、リンパ節、脾臓、または胸腺）から形成される。本明細書に記載されるように、本開示は、あらゆるタイプの固形腫瘍を治療するために使用され得る。いくつかの態様において、がんは、原発性癌、転移癌、及び／または再発癌を含む。
「融合タンパク質」という用語は、元々別々のタンパク質をコードしていた２つ以上の遺伝子の結合によって作出されるタンパク質を意味する。この融合遺伝子の翻訳により、元のタンパク質の各々に由来する機能的特性を備えた単一のポリペプチドまたは複数のポリペプチドがもたらされる。いくつかの態様において、２つ以上の遺伝子は、そのヌクレオチド配列に置換、欠失、及び／または付加を含み得る。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲは、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライシング型を含め、ＦｃγＲファミリーの受容体を含む。ＦｃγＲファミリーは、３つの活性化受容体（マウスではＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ；ヒトではＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡ）及び１つの阻害性受容体（ＦｃγＲＩＩＢ）からなる。ヒトＦｃγＲの様々な特性が当該技術分野で知られている。先天性エフェクター細胞型の大部分は１以上の活性化ＦｃγＲ及び阻害性ＦｃγＲＩＩＢを共発現するのに対し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、１つの活性化Ｆｃ受容体（マウスではＦｃγＲＩＩＩ、ヒトではＦｃγＲＩＩＩＡ）を選択的に発現するが、マウス及びヒトの阻害性ＦｃγＲＩＩＢを選択的に発現しない。ヒトＩｇＧ１は、ほとんどのヒトＦｃ受容体に結合し、結合する活性化Ｆｃ受容体のタイプに関してマウスＩｇＧ２ａと均等であると考えられている。
「Ｆｃ領域」（断片結晶化可能領域）または「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ」は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）上に位置するＦｃ受容体または古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）への結合を含め、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介する、抗体の重鎖のＣ末端領域を意味する。したがって、Ｆｃ領域は、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１またはＣＬ）を除く抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤの抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）の定常ドメインに由来する２つの同一のタンパク質断片を含み、ＩｇＭ及びＩｇＥのＦｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を各ポリペプチド鎖に含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインのＣＨ２及びＣＨ３、ならびにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間のヒンジを含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界の定義は、本明細書で定義するように様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１ではアミノ酸残基Ｄ２２１、ＩｇＧ２ではＶ２２２、ＩｇＧ３ではＬ２２１、そしてＩｇＧ４ではＰ２２４から、重鎖のカルボキシ末端まで広がると定義され、ここで付番は、Ｋａｂａｔと同様にＥＵインデックスに従う。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは、アミノ酸２３７からアミノ酸３４０まで延び、ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ領域内のＣＨ２ドメインのＣ末端側に位置している。すなわち、ＩｇＧのアミノ酸３４１からアミノ酸４４７もしくは４４６（Ｃ末端リジン残基が存在しない場合）または４４５（Ｃ末端グリシン及びリジン残基が存在しない場合）まで延びる。本明細書で使用する場合、Ｆｃ領域は、あらゆるアロタイプバリアントを含む天然配列Ｆｃであっても、バリアントＦｃ（例えば、天然に存在しないＦｃ）であってもよい。Ｆｃは、この領域を、単独で、または「Ｆｃ融合タンパク質」（例えば、抗体またはイムノアドヘシン）とも称される「Ｆｃ領域を含む結合性タンパク質」といった、Ｆｃを含むタンパク質ポリペプチドとの関連で意味する場合もある。
「天然配列Ｆｃ領域」または「天然配列Ｆｃ」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、Ｆｃの様々なアロタイプが含まれる（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）ｍＡｂｓ １：１を参照されたい）。
さらに、本開示のＦｃ（天然またはバリアント）は、天然形態と比較して、天然の糖鎖、増大した糖鎖、もしくは減少した糖鎖を有する形態であってもよく、または脱グリコシル化形態であってもよい。免疫グロブリンのＦｃ糖鎖は、化学的方法、酵素的方法、及び微生物を使用する遺伝子操作方法などの従来の方法によって改変することができる。Ｆｃ断片から糖鎖を除去すると、補体第１成分Ｃ１のＣ１ｑ部分への結合親和性が大幅に減少し、ＡＤＣＣまたはＣＤＣが減少または喪失するため、ｉｎ ｖｉｖｏで不要な免疫応答が誘導されることはない。これに関して、脱グリコシル化または非グリコシル化形態の免疫グロブリンＦｃ領域は、薬物担体としての本開示の目的により好適であり得る。本明細書で使用する場合、「脱グリコシル化」という用語は、糖がＦｃ断片から酵素的に除去されているＦｃ領域を意味する。さらに、「非グリコシル化」という用語は、Ｆｃ断片が、原核生物により、好ましくはＥ．ｃｏｌｉにおいて、グリコシル化されていない形態で産生されることを意味する。
本明細書で使用する場合、「免疫応答」という用語は、外来作用物質に対する脊椎動物における生物学的応答であり、これらの作用物質及びそれらに起因する疾患から生物を保護する応答を意味する。免疫応答は、免疫系細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）、及びこれらの細胞のいずれかまたは肝臓で産生される可溶性高分子（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）の作用によって媒介され、脊椎動物の身体において、侵入病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん細胞もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病的炎症の場合は、正常なヒトの細胞もしくは組織の選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／または排除をもたらすものである。免疫反応には、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞などのエフェクターＴ細胞もしくはＴｈ細胞の活性化もしくは阻害、またはＴｒｅｇ細胞の阻害が含まれる。
「免疫調節剤」または「免疫制御剤」は、免疫応答の調節、制御、または改変に関与し得る薬剤、例えば、シグナル伝達経路の構成要素を意味する。免疫応答の「調節」、「制御」、または「改変」とは、免疫系の細胞またはかかる細胞（例えば、エフェクターＴ細胞）の活性における任意の変化を意味する。そのような調節には、様々な細胞型の数の増大もしくは減少、これらの細胞の活性の増大もしくは減少、または免疫系内で起こり得る任意の他の変化によって現れ得る、免疫系の刺激または抑制が含まれる。阻害性と刺激性の両方の免疫調節剤が同定されており、そのいくつかは、腫瘍微小環境で向上した機能を有し得る。好ましい態様において、免疫調節剤は、Ｔ細胞の表面に位置する。「免疫調節性標的」または「免疫制御性標的」とは、物質、薬剤、部分、化合物、または分子による結合の標的となり、その結合によって活性が変化する免疫調節剤である。免疫調節性標的には、例えば、細胞表面上の受容体（「免疫調節性受容体」）及び受容体リガンド（「免疫調節性リガンド」）が含まれる。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、向上させる、抑制する、または別様に改変することを含む方法による、疾患に罹患しているか、または疾患の罹患リスクもしくは再発リスクがある対象の治療を意味する。対象の「治療」または「療法」とは、症状、合併症もしくは病態、または疾患に関連する生化学的兆候の発生、進行、発達、重篤度もしくは再発を逆転、軽減、回復、阻害、緩徐化、または防止する目的で、対象に対して行われる任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象に対する活性剤の投与を意味する。
「免疫刺激療法」または「免疫刺激性療法」は、例えば、がんを治療するために、対象の免疫応答を増大させる（誘導または向上させる）結果となる療法を意味する。
「エフェクターＴ細胞」（Ｔｅｆｆ）という用語は、細胞溶解活性を有するＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞）、ならびにサイトカインを分泌して他の免疫細胞を活性化し誘導するＴヘルパー（Ｔｈ）細胞を意味するが、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は含まない。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質とＣＡＲ保有免疫細胞の集団との組み合わせは、対象の固形腫瘍における、Ｔｅｆｆ細胞、例えば、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ、及び／またはその頻度を増大させることができる。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質とトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団との組み合わせは、対象の固形腫瘍における、Ｔｅｆｆ細胞、例えば、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ、及び／またはその頻度を増大させることができる。
本明細書で使用する場合、「制御性Ｔ細胞」（Ｔｒｅｇ）という用語は、エフェクターＴ細胞の誘導及び増殖を低減または抑制し、これによって免疫応答を調節する能力を有するＴ細胞の集団を意味する。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、ナイーブＴ細胞の活性化及びエフェクターＴ細胞への分化を妨げ得る、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、及びＩＬ－３５などの抗炎症性サイトカインの分泌により、免疫応答を抑制し得る。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、エフェクターＴ細胞のアポトーシスを誘導し得るグランザイムＢなどの細胞溶解性分子を産生することもできる。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞は、内在性制御性Ｔ細胞（ｎＴｒｅｇ）である（すなわち、胸腺内で発達する）。いくつかの態様において、制御性Ｔ細胞は、誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）（すなわち、ある特定の刺激に曝露されると末梢組織でＴｒｅｇに分化するナイーブＴ細胞）である。Ｔｒｅｇを同定する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｔｒｅｇは、フローサイトメトリーを使用して測定できるある特定の表現型マーカー（例えば、ＣＤ２５、Ｆｏｘｐ３、またはＣＤ３９）を発現する。例えば、国際公開第ＷＯ２０１７／０６２０３５号Ａ１、Ｇｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４（６）：５２１－５２８（２０１７）を参照されたい。いくつかの態様において、Ｔｒｅｇは、ＣＤ４５ＲＡ－ＣＤ３９＋Ｔ細胞である。
本明細書で使用する場合、「腫瘍浸潤リンパ球」または「ＴＩＬ」という用語は、末梢から（例えば、血液から）腫瘍中に遊走したリンパ球（例えば、エフェクターＴ細胞）を意味する。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ４＋ＴＩＬである。いくつかの態様において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋ＴＩＬである。
免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、Ｔ細胞共刺激受容体のアゴニスト活性の向上及び／または抑制性受容体のアンタゴニスト活性の向上に起因し得る。免疫応答または免疫系を刺激する能力の増大は、免疫応答を測定するアッセイ、例えば、サイトカインまたはケモカインの放出、細胞溶解活性（標的細胞で直接的に、またはＣＤ１０７ａもしくはグランザイムを検出することによって間接的に決定される）、及び増殖の変化を測定するアッセイにおける、ＥＣ５０または最大活性レベルの増大倍率に反映され得る。免疫応答または免疫系の活性を刺激する能力は、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍、またはそれ以上向上し得る。
本明細書で使用する場合、「インターロイキン－７」または「ＩＬ－７」という用語は、ＩＬ－７ポリペプチド、ならびに、例えば、ＩＬ－７受容体結合親和性の標準的なバイオアッセイまたはアッセイにおいて、野生型成体哺乳動物ＩＬ－７タンパク質と実質的なアミノ酸配列同一性を有し、かつ実質的に均等な生物学的活性を有する、その誘導体及び類似体を意味する。本開示で使用することのできるＩＬ－７タンパク質に関するさらなる開示は、本明細書の他の箇所で提供する。
ＩＬ－７タンパク質の「バリアント」は、１以上のアミノ酸によって変化しているアミノ酸配列と定義される。バリアントは、置換されたアミノ酸が同様の構造特性または化学特性を有する、例えば、ロイシンのイソロイシンでの置き換えのような、「保存的」変化を有し得る。さほど一般的ではないが、バリアントは、「非保存的」変化、例えば、グリシンのトリプトファンでの置き換えを有してもよい。同様のマイナーな変化には、アミノ酸の欠失もしくは挿入、またはその両方も含まれ得る。生物学的活性を損なうことなく置換、挿入、または欠失できるアミノ酸残基の種類及び数を決定する際の指針は、当該技術分野で周知のコンピュータプログラム、例えば分子モデリングまたはアラインメント生成のためのソフトウェアを使用して見出すことができる。本開示に含まれるバリアントＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７活性を保持するＩＬ－７タンパク質を含む。タンパク質が実質的に均等な生物学的ＩＬ－７活性を保持する限り、付加、置換、または欠失も含むＩＬ－７ポリペプチドも本開示に含まれる。例えば、完全長型のＩＬ－７タンパク質と同等の生物学的活性を保持するＩＬ－７のトランケーションが本開示に含まれる。いくつかの態様において、バリアントＩＬ－７タンパク質はまた、野生型ＩＬ－７と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するポリペプチドを含む。
本明細書で使用する場合、「シグナル配列」または同等に「シグナルペプチド」という用語は、生物活性分子薬及び融合タンパク質の分泌を指示する断片を指し、宿主細胞で翻訳された後に切断される。本明細書で使用するシグナル配列は、小胞体（ＥＲ）膜を貫通するタンパク質の移動を開始させるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。有用なシグナル配列には、抗体軽鎖シグナル配列、例えば、抗体１４．１８（Ｇｉｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ １９８９．１２５：１９１－２０２）、抗体重鎖シグナル配列、例えば、ＭＯＰＣ１４１抗体重鎖シグナル配列（Ｓａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８０．２８６：６７６－６８３）、及び当該技術分野で知られている他のシグナル配列（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４．１２：５１４５－５１６４を参照されたい）が含まれる。シグナルペプチドの特徴は当該技術分野で周知であり、シグナルペプチドは従来１６～３０個のアミノ酸を有するが、より多いまたはより少ない数のアミノ酸残基を含んでもよい。従来のシグナルペプチドは、塩基性のＮ末端領域、中央の疎水性領域、及びより極性のＣ末端領域の３領域からなる。
「対象」には、あらゆるヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長動物、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、及びモルモットなどの齧歯動物といった脊椎動物を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、対象はヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では同義に使用される。
「治療有効量」または「治療上有効な投与量」という用語は、所望の生物学的結果、治療結果、及び／または予防結果をもたらす薬剤の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因のうちの１以上の低減、回復、緩和、減弱、遅延、及び／または軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を縮小させる及び／または腫瘍の成長速度を減少させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を防止もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の発達を遅延させるのに十分な量である。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の再発を防止または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。有効量の薬物または組成物は、（ｉ）がん細胞の数を低減させ、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小し、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し、遅らせ、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、停止する場合もあり、（ｖ）腫瘍成長を阻害し、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を防止もしくは遅延させ、及び／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１以上をある程度軽減することができる。いくつかの態様において、「治療有効量」は、進行固形腫瘍などのがんの著しい減少またはがんの進行の緩徐化（退行）に影響することが臨床的に証明されている、ＩＬ－７タンパク質の量と、本明細書で開示される改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団の量との組み合わせである。疾患退行を促進する治療剤の能力は、熟練した医師に知られている種々の方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象で、ヒトにおける効力を予測する動物モデル系で、またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで薬剤の活性をアッセイすることで評価することができる。
「投薬頻度」という用語は、治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団、またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団）が特定の期間内に対象に投与される回数を意味する。投薬頻度は、例えば、１日１回、１週間に１回、または２週間に１回など、所与の時間当たりの投薬回数として示すことができる。本明細書で使用する場合、「投薬頻度」は、対象が治療剤の複数（または反復）投与を受ける場合に適用可能である。
本明細書で使用する場合、「標準治療」という用語は、ある特定の種類の疾患に適切な治療として医療専門家に認められており、医療従事者によって広く使用されている治療を意味する。この用語は、次の用語：「ベストプラクティス」、「標準的医療」、及び「標準療法」のいずれとも同義に使用され得る。
例として、「抗がん剤」は、対象のがんの退行を促進するか、またはさらなる腫瘍成長を防止する。ある特定の態様において、治療有効量の薬物は、がんを消失させるまでに、がんの退行を促進する。「がんの退行を促進する」とは、有効量の薬物を単独で、または抗新生物剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患の無症状期間の頻度増大及び期間延長、または疾患の罹患による機能障害もしくは能力障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、治療に関する「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者のがんの退行を促進する薬物の能力を意味する。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する、細胞、器官、及び／または生物のレベルでの毒性または他の有害な生理学的効果（有害作用）のレベルを意味する。
例として、固形腫瘍の治療において、治療有効量の抗がん剤は、未治療の対象と比して、またはある特定の態様では、標準治療療法で治療された患者と比して、細胞成長または腫瘍成長を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害することができる。いくつかの態様において、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、または少なくとも約６０日の期間にわたり、固形腫瘍の退行が観察され、継続し得る。治療有効性のこれらの最終的な測定値にかかわらず、免疫療法薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮に入れなければならない。
本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、１以上の免疫チェックポイントタンパク質を完全または部分的に低減させる、阻害する、妨げる、または調節する分子を意味する。免疫チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドのＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ－１とそのリガンドのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２など、多数のチェックポイントタンパク質が公知である。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４（２０１２）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性相互作用または阻害性相互作用の原因である。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を制御し、維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
本明細書で使用する「参照」という用語は、ＩＬ－７タンパク質と、本明細書で開示される改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団との組み合わせを受けなかった対応する対象（例えば、固形腫瘍を有する対象）、例えば、ＩＬ－７タンパク質単独、またはＣＡＲ保有免疫細胞もしくはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団単独を受けた対象を意味する。いくつかの態様において、参照対象は、ＩＬ－７タンパク質も、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団も受けなかったものである。「参照」という用語は、同じがん対象だが、本明細書で開示される併用療法（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）の投与前を意味する場合もある。ある特定の態様において、「参照」という用語は、対象（例えば、固形腫瘍を有する対象）の集団の平均を意味する。
本明細書で使用する場合、「ｕｇ」及び「ｕＭ」という用語は、それぞれ、「μｇ」及び「μΜ」と同義に使用される。
本明細書に記載される様々な態様を、下記のサブセクションでさらに詳細に説明する。
ＩＩ．本開示の方法
本開示は、固形腫瘍（または固形腫瘍に関連するがん）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量のインターロイキン－７（ＩＬ－７）タンパク質を、有効量の、本明細書で開示される改変免疫細胞（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）保有免疫細胞またはトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）保有免疫細胞）の集団と組み合わせて、対象に投与することを含む方法を対象とする。本明細書に記載されるように、本開示で有用なＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞は、固形腫瘍で発現する抗原（すなわち、固形腫瘍抗原）に結合することができる。使用することのできる例示的なＩＬ－７タンパク質及び改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及びトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）に関するさらなる開示は、本開示の他の箇所で提供する。
いくつかの態様において、固形腫瘍の治療は、固形腫瘍のサイズ（すなわち、腫瘍体積）を低減させることを含む。ある特定の態様において、固形腫瘍を有する対象にＣＡＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与することは、腫瘍体積を、参照腫瘍体積（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞の集団単独のいずれかを受けた対応する対象における腫瘍体積）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少させ得る。ある特定の態様において、固形腫瘍を有する対象にトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与することは、腫瘍体積を、参照腫瘍体積（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団単独のいずれかを受けた対応する対象における腫瘍体積）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％減少させ得る。
いくつかの態様において、固形腫瘍の治療は、固形腫瘍を有する対象の生存期間を延長させる（すなわち、増大させる）ことを含む。ある特定の態様において、固形腫瘍を有する対象にＣＡＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与することは、対象の生存期間を、参照生存期間（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における生存期間）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、または少なくとも約２００％、またはそれ以上増大させ得る。いくつかの態様において、対象の（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質で治療された）生存期間は、少なくとも約１０日、少なくとも約２０日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、固形腫瘍を有する対象にトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与することは、対象の生存期間を、参照生存期間（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団単独のいずれかを受けた対応する対象における生存期間）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、または少なくとも約２００％、またはそれ以上増大させ得る。いくつかの態様において、対象の（すなわち、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質で治療された）生存期間は、少なくとも約１０日、少なくとも約２０日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、本開示の併用療法（すなわち、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）を投与することは、固形腫瘍を有する対象の無増悪生存期間を増大させる。本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間」という用語は、疾患の（例えば、本明細書で開示される改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質の投与による）治療の間または後に、対象が疾患を有するものの悪化せずに生存する（例えば、腫瘍のサイズが大きくならない）期間を意味する。いくつかの態様において、本明細書で開示される併用療法を投与した後、対象の無増悪生存期間は、参照対象（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）単独のいずれかを受けた対応する対象）と比較して、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１年増大する。
いくつかの態様において、本明細書で開示される併用療法（すなわち、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）を投与する、本明細書で開示される方法は、対象群における奏効率を効果的に増大させる。例えば、対象群における奏効率は、参照対象（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独または改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団単独で治療された対応する対象）と比較して、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％、またはそれ増大する。
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与することは、固形腫瘍を有する対象におけるＣＡＲ保有免疫細胞の抗腫瘍活性を向上及び／または改善させ得る。ある特定の態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の抗腫瘍活性は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における抗腫瘍活性）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与することは、固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の抗腫瘍活性を向上及び／または改善させ得る。ある特定の態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の抗腫瘍活性は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における抗腫瘍活性）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の抗腫瘍活性及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の抗腫瘍活性は、対象における固形腫瘍のサイズ（すなわち、腫瘍体積）を低減させる能力を含む。いくつかの態様において、抗腫瘍活性は、固形腫瘍を有する対象の生存期間を延長させる能力を含む。いくつかの態様において、抗腫瘍活性は、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞が（例えば、同族抗原による刺激を介して）活性化した際にエフェクター機能を呈する能力を含む。本明細書で使用する場合、「エフェクター機能」という用語は、固形腫瘍の根絶及び／または殺滅に役立ち得る、活性化された細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の１以上の特性を意味する。エフェクター機能の非限定的な例としては、増殖、細胞溶解性分子（例えば、パーフォリンまたはグランザイム）の発現、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及び／またはＩＬ－２）の産生、腫瘍組織への輸送、免疫チェックポイント阻害性シグナル伝達（例えば、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、またはＣＴＬＡ－４）の減衰及び／または抵抗、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
当業者には明らかなように、本明細書で開示される改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の抗腫瘍活性は、当該技術分野で知られている任意の関連する方法によって測定され得る。例えば、腫瘍体積を低減させる及び／または対象の生存期間を延長させる改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはＴＣＲ－トランスジェニック免疫細胞）の能力は、実施例に記載するように測定することができる。エフェクター機能を呈する改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の能力は、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、及び／またはＥＬＩＳＰＯＴなどのアッセイを使用して測定することができる。
本明細書に記載されるように、ＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書に記載されるもの）を、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団と組み合わせて投与すると、対象における改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）［すなわち、増殖（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）］が増大し得る。
したがって、いくつかの態様において、本開示は、固形腫瘍を有する対象におけるＣＡＲ保有免疫細胞の増殖を増大させる方法であって、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書では、固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の増殖を増大させる方法であって、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて対象に投与することを含む方法も提供される。ある特定の態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の増殖は、投与後に、参照増殖（例えば、改変免疫細胞（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団の投与のみを受けた対象における、対応する改変免疫細胞（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の増殖）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、固形腫瘍を有する対象において、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団と組み合わせて投与すると、本明細書で開示される改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の生存率及び／または残存率を増大させるのに役立ち得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与すると、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の生存率及び／または残存率は、参照（例えば、改変免疫細胞の集団の投与のみを受けた対応する対象における改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の生存率及び／または残存率）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、上述の改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の増殖、生存率、及び／または残存率の増大は、固形腫瘍を有する対象に存在する改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の総数の増大をもたらし得る。ある特定の態様において、対象に存在する改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の総数は、参照（例えば、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の投与のみを受けた対応する対象に存在する改変免疫細胞の総数）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する。
当業者には明らかなように、利用可能な標準治療のがん治療（例えば、化学療法及び放射線療法）の多くがリンパ球減少症を引き起こすことが知られているため、多くのがん患者はリンパ球減少性である。したがって、本明細書で開示される方法は、リンパ球減少性の対象における固形腫瘍（または固形腫瘍に関連するがん）を治療するために使用することもできる。
本明細書で使用する場合、「リンパ球減少性の対象」という用語は、リンパ球減少症を有する対象を意味する。本明細書で使用する場合、「リンパ球減少症（ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ）」及び「リンパ球減少症（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）」という用語は、同義に使用され、循環免疫細胞（例えば、リンパ球）の数が異常に低いことを特徴とする状態を意味する。リンパ球減少症を患う患者では、全てのタイプのリンパ球またはリンパ球の亜集団（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞）の末梢循環が枯渇しているか、または異常に低い場合がある。例えば、Ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ（１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）を参照されたい。いくつかの態様において、正常な対象（例えば、健康な個体）と比較して、リンパ球減少性の対象は、低減した数のＴ－リンパ球（「Ｔ－リンパ球減少症」）、Ｂ－リンパ球（「Ｂ－リンパ球減少症」）、及び／またはＮＫ細胞（「ＮＫリンパ球減少症」）を有する。
定量的には、リンパ球減少症は様々なカットオフによって説明することができる。いくつかの態様において、リンパ球減少性の対象は、リンパ球減少症を呈さない対応する対象における循環血中総リンパ球数と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％少ない循環血中総リンパ球数を有する。いくつかの態様において、対象が約１，５００リンパ球／μＬ未満、約１，０００リンパ球／μＬ未満、約８００リンパ球／μＬ未満、約５００リンパ球／μＬ未満、または約２００リンパ球／μＬ未満の循環血中総リンパ球数を有する場合、対象はリンパ球減少症を有する。
リンパ球減少症には、広範な原因が考えられる。いくつかの態様において、リンパ球減少症は、腫瘍に起因または関連する。いくつかの態様において、リンパ球減少症は、腫瘍に対する以前の療法（例えば、化学療法または放射線療法）に起因または関連する。いくつかの態様において、リンパ球減少症は、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶまたは肝炎感染）、細菌感染（例えば、活動性結核感染）、及び真菌感染を含む感染、右心室の慢性不全、ホジキン病及びリンパ系のがん、白血病、胸管の漏出または破裂、抗がん剤、抗ウイルス剤、及びグルココルチコイドを含む処方薬の副作用、低タンパク質の食事から生じる栄養失調、放射線療法、尿毒症、自己免疫障害、免疫不全症候群、高いストレスレベル、ならびに外傷に起因または関連する。
いくつかの態様において、リンパ球減少症は特発性である（すなわち、病因が不明である）。特発性リンパ球減少症の非限定的な例としては、特発性ＣＤ４陽性Ｔ－リンパ球減少症（ＩＣＬ）、急性放射線症候群（ＡＲＳ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書に記載されるように、本明細書で開示される方法は、固形腫瘍（または固形腫瘍に関連するがん）を治療するために使用され得る。いくつかの態様において、固形腫瘍は、中皮腫、子宮頸癌、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、黒色腫、メルケル細胞癌（ＭＣＣ））、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌もしくは胃の癌（例えば、胃腸癌）、食道癌（例えば、食道胃接合部癌）、膵臓癌、脳癌（例えば、グリア芽細胞腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌腫）、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮体癌もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌もしくは腎癌（例えば、腎細胞癌）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、またはそれらの任意の組み合わせに由来する。
いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、転移癌、切除不能の難治性癌（例えば、以前のがん療法、例えば抗ＰＤ－１遮断抗体を用いる免疫療法などに対して、難治性のがん）、及び／または再発癌を治療するために使用することもできる。ある特定の態様において、以前のがん療法は、化学療法を含む。いくつかの態様において、化学療法は、白金ベースの療法を含む。いくつかの態様において、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。ある特定の態様において、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。ある特定の態様において、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。
いくつかの態様において、本明細書で開示される方法によって治療される対象は、１、２、３、４、５、またはそれ以上のがん治療を以前に受けている。いくつかの態様において、対象は、治療ナイーブである（すなわち、以前にがん治療を受けたことがない）。いくつかの態様において、対象は、他のがん治療において進歩したものである。ある特定の態様において、以前のがん治療は、免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体を用いる）を含んでいた。いくつかの態様において、以前のがん治療は、化学療法を含んでいた。いくつかの態様において、固形腫瘍は再発したものである。いくつかの態様において、固形腫瘍は転移性である。いくつかの態様において、固形腫瘍は転移性ではない。
いくつかの態様において、本開示で治療され得る対象は、ラットまたはマウスなどの非ヒト動物を含む。いくつかの態様において、治療され得る対象はヒトである。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質の（例えば、ヒトに使用するための）単位用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質の単位用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの態様において、単位用量は、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位用量は、治療される対象の疾患及び有害作用の存在によって異なり得る。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、体重ベースの用量で対象に投与され得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与され得る。ある特定の態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約２０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、または約６００μｇ／ｋｇの体重ベースの用量で投与され得る。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与され得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で対象に投与される。
いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。さらにある特定の態様では、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０２０μｇ／ｋｇ、約１，０４０μｇ／ｋｇ、約１，０６０μｇ／ｋｇ、約１，０８０μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ、約１，１２０μｇ／ｋｇ、約１，１４０μｇ／ｋｇ、約１，１６０μｇ／ｋｇ、約１，１８０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，２２０μｇ／ｋｇ、約１，２４０μｇ／ｋｇ、約１，２６０μｇ／ｋｇ、約１，２８０μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，３２０μｇ／ｋｇ、約１，３４０μｇ／ｋｇ、約１，３６０μｇ／ｋｇ、約１，３８０μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４２０μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，４６０μｇ／ｋｇ、約１，４８０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，５２０μｇ／ｋｇ、約１，５４０μｇ／ｋｇ、約１，５６０μｇ／ｋｇ、約１，５８０μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，６２０μｇ／ｋｇ、約１，６４０μｇ／ｋｇ、約１，６６０μｇ／ｋｇ、約１，６８０μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，７２０μｇ／ｋｇ、約１，７４０μｇ／ｋｇ、約１，７６０μｇ／ｋｇ、約１，７８０μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，８２０μｇ／ｋｇ、約１，８４０μｇ／ｋｇ、約１，８６０μｇ／ｋｇ、約１，８８０μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、約１，９２０μｇ／ｋｇ、約１，９４０μｇ／ｋｇ、約１，９６０μｇ／ｋｇ、約１，９８０μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約６５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、約６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，０８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，１８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，２８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，３８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，５８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，６８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，７８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，８８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１，９８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、一定用量で投与され得る。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約０．２５ｍｇ～約９ｍｇの一定用量で投与され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約０．２５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ、または約９ｍｇの一定用量で投与され得る。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、複数用量で対象に投与される（すなわち、反復投与）。ある特定の実施形態において、ＩＬ－７タンパク質は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回、またはそれ以上対象に投与される。他の実施形態において、対象は、ＩＬ－７タンパク質の単回投与を（例えば、本明細書で開示される改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の投与の前に、それと同時に、またはその後に）受ける。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回の投薬頻度で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１０日に１回、約２０日に１回、約３０日に１回、約４０日に１回、約５０日に１回、約６０日に１回、約７０日に１回、約８０日に１回、約９０日に１回、または約１００日に１回の投薬頻度で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間の間隔で、約７２０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、または約５週間の間隔で、約８４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の間隔で、約９６０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の間隔で、約１２００μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２ヶ月、約８週間、約１０週間、約１２週間、または約３ヶ月の間隔で、約１４４０μｇ／ｋｇの量で２回以上投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１１週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１２週間に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、２０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、３０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、４０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、５０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、６０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、７０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、８０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、９０日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、２４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、７２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、９６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，２００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，３００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４４０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４６０μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，４８０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，６００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、１，７００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、１００日に１回の投薬頻度で、２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質を、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団と組み合わせて投与することで、臨床的効力を維持するために必要な改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団の用量（例えば、腫瘍体積を低減させる及び／または対象の生存期間を増大させるために必要な用量）を減少させることができる。したがって、いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、参照用量（例えば、単独で、または本開示のＩＬ－７タンパク質以外の薬剤と組み合わせて投与されるときのＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、またはそれ以上低減する。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、参照用量（例えば、単独で、または本開示のＩＬ－７タンパク質以外の薬剤と組み合わせて投与されるときのトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、またはそれ以上低減する。
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１０，０００，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１，０００，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１００，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約５０，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１０，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。ある特定の態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約５，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約２，５００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１，０００個未満のＣＡＲ保有免疫細胞を含む。
いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１０，０００，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１，０００，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１０，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約５０，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１０，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。ある特定の態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約５，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約２，５００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団の用量は、対象の体重１キログラム当たり約１，０００個未満のトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を含む。
本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質及び改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団は、任意の適切な投与経路によって固形腫瘍を有する対象に投与され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様において、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団は、静脈内投与される。
いくつかの態様において、本明細書で開示される方法（例えば、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質を投与すること）は、１以上の追加の治療剤（例えば、抗がん剤及び／または免疫調節剤）と組み合わせて使用され得る。そのような薬剤には、例えば、化学療法薬、小分子薬、または所与のがんに対する免疫応答を刺激する抗体が含まれ得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、標準治療の処置（例えば、手術、放射線、及び化学療法）と組み合わせて使用される。本明細書に記載される方法は、維持療法、例えば、固形腫瘍の発生または再発を防止することを目的とした療法として使用することもできる。
いくつかの態様において、本開示で使用することのできる追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含む（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を遮断する）。本願の方法で使用することのできる免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様において、追加の治療剤は、免疫チェックポイント活性化因子を含む（すなわち、特定の免疫チェックポイント経路によるシグナル伝達を促進する）。ある特定の態様において、免疫チェックポイント活性化因子は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０抗体）、ＬＡＧ－３アゴニスト（例えば抗ＬＡＧ－３抗体）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニスト（例えば、抗ＣＤ１３７抗体）、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの態様において、本明細書で開示される併用療法（すなわち、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）で治療される固形腫瘍を有する対象は、リンパ球枯渇剤でさらに治療されてもよい。リンパ球枯渇剤の非限定的な例としては、抗体（例えば、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））及び化学療法剤（例えば、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））が挙げられる。いくつかの態様において、対象は、キナーゼ阻害剤（例えば、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））でさらに治療される。ある特定の態様において、キナーゼ阻害剤は、ＣＡＲ－Ｔ細胞機能を可逆的に遮断するために（例えば、サイトカイン放出症候群を軽減するために）使用され得る。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書で開示されるもの）と改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団とは、薬学的に許容できる担体中の単一の組成物として同時に投与され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団とは、別々の組成物として同時に投与され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団とは、順次投与され得る。例えば、ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団を投与する前に対象に投与される。ある特定の態様において、ＩＬ－７タンパク質は、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団を投与した後に対象に投与される。
ＩＩＩ．本開示で有用なＩＬ－７タンパク質
本明細書では、例えば固形腫瘍を治療するために、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団と組み合わせて使用され得るＩＬ－７タンパク質が開示される。いくつかの態様において、本願の使用に有用なＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７タンパク質が、例えば、ＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、初期のＴ細胞の発達を誘導し、Ｔ細胞の恒常性を促進するなど、ＩＬ－７の１以上の生物学的活性を含む限り、野生型ＩＬ－７であっても改変ＩＬ－７（すなわち、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない）（例えば、ＩＬ－７バリアント、ＩＬ－７機能性断片、ＩＬ－７誘導体、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば、融合タンパク質、キメラタンパク質など）であってもよい。ＥｌＫａｓｓａｒ ａｎｄ Ｇｒｅｓｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０ Ｍａｒ；７（１）：１－７を参照されたい。いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、１以上の改変を含む）。そのような改変の非限定的な例は、オリゴペプチド及び／または半減期延長部分を含み得る。全体として参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／２００２１９を参照されたい。
ＩＬ－７は、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）と共通するＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）（Ｚｉｅｇｌｅｒ ａｎｄ Ｌｉｕ，２００６）と、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－９及びＩＬ－２１と共通のγ鎖（ＣＤ１３２）との２つの鎖で構成される、その受容体に結合する。γｃがほとんどの造血細胞で発現するのに対し、ＩＬ－７Ｒαはほぼリンパ球細胞だけで発現する。ＩＬ－７は、その受容体に結合した後、分化及び生存をそれぞれ担う２つの異なる経路：Ｊａｋ－Ｓｔａｔ（ヤヌスキナーゼ－シグナル伝達性転写因子）及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを介してシグナルを伝達する。ＩＬ－７シグナル伝達の非存在は、抗ＩＬ－７中和モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を投与したマウス；Ｇｒａｂｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３）、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）、ＩＬ－７Ｒα－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、γｃ－／－マウス（Ｍａｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）、及びＪａｋ３－／－マウス（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，１９９５）において観察される胸腺細胞充実性の低減の原因である。ＩＬ－７シグナル伝達の非存在下では、マウスにはＴ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ－Ｔ細胞がない。ＩＬ－７α－／－マウス（Ｐｅｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）は、ＩＬ－７－／－マウス（ｖｏｎ Ｆｒｅｅｄｅｎ－Ｊｅｆｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５）と同様だがより重度の表現型を有し、これはＩＬ－７α－／－マウスではＴＳＬＰシグナル伝達も抑止されているためと思われる。ＩＬ－７は、γδ細胞（Ｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）及びＮＫ－Ｔ細胞（Ｂｏｅｓｔｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７）の発生に必要である。
いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、配列番号１～６の配列に対して約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、改変ＩＬ－７またはその断片を含み、改変ＩＬ－７または断片は、野生型ＩＬ－７の１以上の生物学的活性を保持する。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、ヒト、ラット、マウス、サル、ウシ、またはヒツジに由来し得る。
いくつかの態様において、ヒトＩＬ－７は、配列番号１によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１３２３２）を有し得、ラットＩＬ－７は、配列番号２によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ５６４７８）を有し得、マウスＩＬ－７は、配列番号３によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ１０１６８）を有し得、サルＩＬ－７は、配列番号４によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ００１２７９００８）を有し得、ウシＩＬ－７は、配列番号５によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ２６８９５）を有し得、ヒツジＩＬ－７は、配列番号６によって表されるアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｑ２８５４０）を有し得る。
いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、ＩＬ－７融合タンパク質を含む。ある特定の態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）オリゴペプチド及び（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアントを含む。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に連結している。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるオリゴペプチドは、１～１０個のアミノ酸からなる。ある特定の態様において、オリゴペプチドは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または１０個のアミノ酸からなる。いくつかの態様において、オリゴペプチドの１以上のアミノ酸は、メチオニン、グリシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の態様において、オリゴペプチドは、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である。
いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７またはそのバリアント、及び（ｉｉ）半減期延長部分を含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントの半減期を延長する。いくつかの態様において、半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に連結している。
いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、（ｉ）ＩＬ－７（第１のドメイン）、（ｉｉ）メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列、例えば、ＭＧＭを含む、第２のドメイン、及び（ｉｉｉ）半減期延長部分を含む第３のドメインを含む。いくつかの態様において、半減期延長部分は、第１のドメインまたは第２のドメインのＮ末端またはＣ末端に連結していてもよい。さらに、第１のドメイン及び第２のドメインを含むＩＬ－７は、第３のドメインの両末端に連結していてもよい。
半減期延長部分の非限定的な例は、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、及びそれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様において、半減期延長部分はＦｃである。ある特定の態様において、Ｆｃは、Ｆｃ受容体及び／または補体との結合親和性の改変のために抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が弱まった改変免疫グロブリンに由来する。いくつかの態様において、改変免疫グロブリンは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの態様において、Ｆｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃ（「ｈＦｃ」または「ｈｙＦｃ」）である。ある特定の態様において、本明細書で開示されるハイブリッドＦｃのヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含む。ある特定の態様において、ハイブリッドＦｃのＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含む。ある特定の態様において、ハイブリッドＦｃのＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。したがって、いくつかの態様において、本明細書で開示されるハイブリッドＦｃは、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含み、ヒンジ領域は、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、ＣＨ２ドメインは、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、ＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃは、Ｆｃバリアントであり得る。本明細書で使用する場合、「Ｆｃバリアント」という用語は、Ｆｃ領域の中でアミノ酸の一部を置換することによって、または異なる種類のＦｃ領域を組み合わせることによって調製されたＦｃを意味する。Ｆｃ領域バリアントは、ヒンジ領域で切断されることを防止することができる。具体的には、いくつかの態様では、Ｆｃバリアントは、配列番号９の１４４番目のアミノ酸及び／または１４５番目のアミノ酸の改変を含む。ある特定の態様において、１４４番目のアミノ酸（Ｋ）及び／または１４５番目のアミノ酸（Ｋ）は、ＧまたはＳで置換される。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃまたはＦｃバリアントは、次式：Ｎ’－（Ｚ１）ｐ－Ｙ－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｃによって表すことができ、式中、
Ｎ’は、Ｎ末端を含み、
Ｚ１は、配列番号７の９０～９８位のアミノ酸残基のうち、９８位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～９個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｙは、配列番号７の９９～１６２位のアミノ酸残基のうち、１６２位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって５～６４個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ２は、配列番号７の１６３～１９９位のアミノ酸残基のうち、１６３位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって４～３７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ３は、配列番号８の１１５～２２０位のアミノ酸残基のうち、２２０位のアミノ酸残基からＮ末端に向かって７１～１０６個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含み、
Ｚ４は、配列番号８の２２１～３２７位のアミノ酸残基のうち、２２１位のアミノ酸残基からＣ末端に向かって８０～１０７個の連続したアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＦｃ領域は、配列番号９（ｈｙＦｃ）、配列番号１０（ｈｙＦｃＭ１）、配列番号１１（ｈｙＦｃＭ２）、配列番号１２（ｈｙＦｃＭ３）、または配列番号１３（ｈｙＦｃＭ４）のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの態様において、Ｆｃ領域は、配列番号１４（非溶解性マウスＦｃ）のアミノ酸配列を含み得る。
本開示で使用することのできるＦｃ領域の他の非限定的な例は、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８６７，４９１号に記載されている。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、オリゴペプチドと半減期延長部分の両方を含む。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、アルブミン、そのバリアント、または断片に融合していてもよい。ＩＬ－７－アルブミン融合タンパク質の例は、国際出願公開第ＷＯ２０１１／１２４７１８号Ａ１で確認することができる。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、場合により可動性リンカーによって、プレプロＢ細胞増殖刺激因子（ＰＰＢＳＦ）に融合している。ＵＳ２００２／００５８７９１Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、特定の三次元構造を有するＩＬ－７コンフォマーである。ＵＳ２００５／０２４９７０１ Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、Ｉｇ鎖に融合していてもよく、ここで、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基７０及び９１は、グリコシル化されており、ＩＬ－７タンパク質のアミノ酸残基１１６は、グリコシル化されていない。ＵＳ７，３２３，５４９ Ｂ２を参照されたい。いくつかの態様において、潜在的なＴ細胞エピトープを含まない（したがって抗ＩＬ－７ Ｔ細胞応答を低減させる）ＩＬ－７タンパク質を本開示で使用することもできる。ＵＳ２００６／０１４１５８１ Ａ１を参照されたい。いくつかの態様において、カルボキシ末端ヘリックスＤ領域に１以上のアミノ酸残基変異を有するＩＬ－７タンパク質を本開示で使用することができる。ＩＬ－７変異体は、受容体に対する結合親和性が低いにもかかわらず、ＩＬ－７Ｒ部分アゴニストとして作用し得る。ＵＳ２００５／００５４０５４Ａ１を参照されたい。上記の特許または刊行物に記載されているあらゆるＩＬ－７タンパク質が、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
加えて、本開示で有用な追加のＩＬ－７タンパク質の非限定的な例は、ＵＳ７７０８９８５、ＵＳ８０３４３２７、ＵＳ８１５３１１４、ＵＳ７５８９１７９、ＵＳ７３２３５４９、ＵＳ７９６０５１４、ＵＳ８３３８５７５、ＵＳ７１１８７５４、ＵＳ７４８８４８２、ＵＳ７６７０６０７、ＵＳ６７３０５１２、ＷＯ００１７３６２、ＧＢ２４３４５７８Ａ、ＷＯ２０１０／０２０７６６ Ａ２、ＷＯ９１／０１１４３、Ｂｅｑ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１１４（４），８１６，２３ Ｊｕｌｙ ２００９、Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．０２７６８－１５、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１２１（２２），４４８４，Ｍａｙ ３０，２０１３、ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，３４：３，４４７－４５１，Ｊｕｌｙ ８，２００９、及びＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０９：２７９－２８８，２０１８に記載されており、これらは全体として参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるオリゴペプチドは、ＩＬ－７またはそのバリアントのＮ末端領域に直接連結している。いくつかの態様において、オリゴペプチドは、リンカーを介してＮ末端領域に連結している。いくつかの態様において、本明細書で開示される半減期延長部分は、ＩＬ－７またはそのバリアントのＣ末端領域に直接連結している。ある特定の態様において、半減期延長部分は、リンカーを介してＣ末端領域に連結している。いくつかの態様において、リンカーはペプチドリンカーである。ある特定の態様において、ペプチドリンカーは、Ｇｌｙ及びＳｅｒ残基からなる１０～２０アミノ酸残基のペプチドを含む。いくつかの態様において、リンカーはアルブミンリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは化学結合である。ある特定の態様において、化学結合は、ジスルフィド結合、ジアミン結合、スルフィド－アミン結合、カルボキシ－アミン結合、エステル結合、共有結合、またはそれらの組み合わせを含む。リンカーがペプチドリンカーである場合、いくつかの態様では、任意の連結領域で接続が起こり得る。これらは、当該技術分野で知られている架橋剤を使用してカップリングされ得る。いくつかの態様において、架橋剤の例は、１，１－ビス（ジアゾアセチル）－２－フェニルエタン、グルタルアルデヒド、及び４－アジドサリチル酸などのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル；３，３’－ジチオビス（スクシンイミジルプロピオン酸）などのジスクシンイミジルエステルを含むイミドエステル、ならびにビス－Ｎマレイミド－１，８－オクタンなどの二官能性マレイミドを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ配列を含む。ある特定の態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質のＩＬ－７（またはそのバリアント）部分は、配列番号１５～２０に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、ＩＬ－７融合タンパク質は、ＩＬ－７の活性またはそれと同様の活性を有するポリペプチドを含む第１のドメインと、メチオニン、グリシン、またはそれらの組み合わせからなる１～１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２のドメインと、第１のドメインのＣ末端にカップリングされた、改変免疫グロブリンのＦｃ領域である第３のドメインとを含む。
いくつかの態様において、本願の方法で使用することのできるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一のアミノ配列を含む。ある特定の態様において、本開示のＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２１～２５に示されるアミノ酸配列を含む。ある特定の態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７融合タンパク質は、配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、本開示で有用なＩＬ－７タンパク質は、対象に投与された場合、対象における絶対リンパ球数を増大させることができる。ある特定の態様において、対象は、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、がん）を患っている。いくつかの態様において、対象は、健康な個体である（例えば、本明細書に記載される疾患または障害、例えば、がんを患っていない）。ある特定の態様において、絶対リンパ球数は、参照（例えば、ＩＬ－７タンパク質を受けなかった対象における対応するレベル）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％、またはそれ以上増大する。
ＩＶ．ＣＡＲ保有免疫細胞
Ａ．モノＣＡＲ－Ｔ細胞
本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、例えば固形腫瘍を治療するために、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与され得るＣＡＲ保有免疫細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む。本明細書で使用する場合、「ＣＡＲ－Ｔ細胞」という用語は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を意味する。「キメラ抗原受容体」という用語は、抗原が細胞外ドメインに結合すると特化された機能を果たすよう細胞を誘導する、細胞内ドメインにカップリングされた抗原特異的細胞外ドメインを有する組換え融合タンパク質を意味する。「人工Ｔ細胞受容体」、「キメラＴ細胞受容体」、及び「キメラ免疫受容体」という用語は各々、本明細書では「キメラ抗原受容体」という用語と同義に使用され得る。キメラ抗原受容体は、ＭＨＣ非依存性抗原に結合すると共に、その細胞内ドメインを介して活性化シグナルを伝達する能力により、他の抗原結合剤と区別される。ＣＡＲの細胞外部分及び細胞内部分については、以下にさらに詳細に記述する。
キメラ抗原受容体の抗原特異的細胞外ドメイン（すなわち、抗原結合性ドメイン）は、抗原、典型的には悪性疾患の表面発現抗原を認識し、それと特異的に結合する。いくつかの態様において、本明細書で開示されるＣＡＲの抗原結合性ドメインは、固形腫瘍抗原（すなわち、固形腫瘍で発現する抗原）に結合する。固形腫瘍抗原の非限定的な例は、メソテリン、ＭＲ１、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、αｖβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＣＡＲの抗原特異的細胞外ドメインは、約０．１ｐＭ～約１０μＭ、例えば、約０．１ｐＭ～約１μＭ、または約０．１ｐＭ～約１００ｎＭの親和性定数または相互作用の親和性（ＫＤ）で、抗原（例えば、固形腫瘍抗原）と特異的に結合する。相互作用の親和性を決定する方法は当該技術分野で知られている。本開示のＣＡＲで使用するのに好適な抗原特異的細胞外ドメインは、任意の抗原結合性ポリペプチドであってよく、これは当該技術分野で広範な種類が知られている。いくつかの態様において、抗原結合性ドメインは一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である。他の抗体ベースの認識ドメイン（ｃＡｂ ＶＨＨ（ラクダ科抗体可変ドメイン）及びそのヒト化版、ｌｇＮＡＲ ＶＨ（サメ抗体可変ドメイン）及びそのヒト化版、ｓｄＡｂ ＶＨ（単一ドメイン抗体可変ドメイン）ならびに「ラクダ化」抗体可変ドメインが使用に好適である。いくつかの態様において、一本鎖ＴＣＲ（ｓｃＴｖ、ＶアルファＶベータを含む一本鎖２ドメインＴＣＲ）などのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ベースの認識ドメインも使用に好適である。
本明細書に記載されるように、本明細書で開示されるキメラ抗原受容体は、抗原が抗原特異的細胞外ドメインに結合すると細胞内シグナルを細胞（ＣＡＲを発現するもの）に与える細胞内ドメインを含んでいてもよい。いくつかの態様において、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、キメラ受容体が発現されるＴ細胞のエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化の原因である。
「細胞内ドメイン」という用語は、ＣＡＲのうち、抗原が細胞外ドメインに結合するとエフェクター機能シグナルを伝達し、特化された機能を果たすようＴ細胞を誘導する部分を意味する。好適な細胞内ドメインの非限定的な例としては、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖またはその相同体のいずれか（例えば、イータ、デルタ、ガンマ、またはイプシロン）、ＭＢ１鎖、８２９、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃγＲＩ、及びシグナル伝達分子の組み合わせ、例えばＣＤ３ゼータ及びＣＤ２８、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＤＡＰ－１０、ＯＸ４０、及びそれらの組み合わせ、ならびに他の同様の分子及び断片が挙げられる。いくつかの態様において、本明細書で開示されるＣＡＲは、本明細書で開示されるタンパク質の細胞内ドメイン全体を含む。いくつかの態様において、細胞内ドメインは、トランケートされている。細胞内ドメインのトランケート部分は、依然としてエフェクター機能シグナルを伝達する限り、インタクトな鎖の代わりに使用されてもよい。したがって、細胞内ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内ドメインの任意のトランケート部分を含むことが意図される。
いくつかの態様において、抗原特異的細胞外ドメイン（すなわち、抗原結合性ドメイン）は、膜貫通ドメインによってキメラ抗原受容体の細胞内ドメインに連結している。膜貫通ドメインは、細胞膜を横断し、ＣＡＲをＴ細胞表面に固定し、細胞外ドメインを細胞内シグナル伝達ドメインに接続し、したがってＴ細胞表面におけるＣＡＲの発現に影響を及ぼす。いくつかの態様において、抗原特異的細胞外ドメインは、ペプチドヒンジまたはスペーサーによってＣＡＲの膜貫通ドメインに接続している。ある特定の態様において、抗原特異的細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間に、またタンデムＣＡＲの場合は複数のｓｃＦｖ間にスペーサードメインを含めると、抗原結合性ドメイン（複数可）の柔軟性、ひいてはＣＡＲ機能に影響が及び得る。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＣＡＲは、１以上の共刺激ドメインをさらに含み得る。いくつかの態様において、共刺激ドメインは、サイトカイン産生、増殖、細胞傷害性、及び／または残存率をｉｎ ｖｉｖｏで向上させ得る共刺激性タンパク質の細胞内シグナル伝達ドメインに由来する。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは共刺激ドメインに融合しており、任意選択で、共刺激ドメインは第２の共刺激ドメインに融合しており、共刺激ドメインは、ＣＤ３ζに限定されないシグナル伝達ドメインに融合している。本明細書で開示されるＣＡＲに使用され得る好適な膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、及びスペーサーは、当該技術分野で公知である。
Ｂ．ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞
いくつかの態様において、本開示で使用することのできるＣＡＲ保有免疫細胞は、ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞である。いくつかの態様において、そのような細胞は、ＣＡＲが特異的に結合する１以上の抗原が細胞において欠損するように改変されている。したがって、いくつかの態様において、本明細書で開示されるＣＡＲ保有免疫細胞には、フラトリサイド耐性がある。いくつかの態様において、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の１以上の抗原は、キメラ抗原受容体が１以上の改変抗原に特異的に結合しなくなるように改変される。例えば、キメラ抗原受容体によって認識される１以上の抗原のエピトープが１以上のアミノ酸変化（例えば、置換または欠失）によって改変されていてもよく、またはエピトープが抗原から欠失していてもよい。いくつかの態様において、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）において、１以上の抗原の発現は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはそれ以上低減する。タンパク質の発現を減少させる方法は、当該技術分野で知られており、タンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結したプロモーターを改変または置換することを含むが、これに限定されない。いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、例えば、１以上の抗原をコードする遺伝子の欠失または破壊により、１以上の抗原が発現されないように改変される。免疫細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）を遺伝子改変して１以上の抗原を欠損させる方法は、当該技術分野で周知である（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／ｃａｓ９遺伝子編集）。
いくつかの態様において、本開示に包含されるＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）－ＣＤ３複合体の一部を欠失させる結果として、内因性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達がさらに欠損していてもよい。いくつかの態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞を生成するために同種異系Ｔ細胞が使用される場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞における内因性ＴＣの一部、例えば、ＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）、ＴＣＲ受容体ベータ鎖（ＴＲＢＣ）、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、及び／またはＣＤ３γを欠失させることを含むが、これに限定されない。ＴＣＲ受容体複合体のＲシグナル伝達を減少または消失させると、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を防止または低減させることができる。内因性ＴＣＲシグナル伝達を消失させるまたは抑制する方法は、当該技術分野で知られており、ＴＣＲ－ＣＤ３受容体複合体一部を欠失させると、ＴＣＲ媒介性シグナル伝達を遮断することができ、したがって、生命を脅かすＧｖＨＤを誘導することなく、ＣＡＲ－Ｔ細胞源としての同種異系Ｔ細胞の安全な使用を可能にすることができる。
いくつかの態様において、本開示で有用なＣＡＲ－Ｔ細胞は、１以上の自殺遺伝子をさらに含み得る。本明細書で使用する場合、「自殺遺伝子」とは、当該技術分野で知られている標準的方法によってＣＡＲ－Ｔ細胞に導入され、活性化されるとＣＡＲ－Ｔ細胞の死をもたらす核酸配列を意味する。自殺遺伝子は、必要であれば、ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｖｏでの効果的な追跡及び排除を促進することができる。自殺遺伝子を活性化することによる殺滅の促進は、当該技術分野で知られている方法によって行われ得る。当該技術分野で知られている好適な自殺遺伝子療法システムは、様々な単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶｔｋ）／ガンシクロビル（ＧＣＶ）自殺遺伝子療法システムまたは誘導性カスパーゼ９タンパク質を含むが、これらに限定されない。ある特定の態様において、自殺遺伝子は、ＣＤ３４／チミジンキナーゼキメラ自殺遺伝子である。
Ｃ．デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は、デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞である。本明細書で使用する場合、「デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞」という用語は、同じエフェクター細胞内で発現する異なる標的抗原に対する親和性をもつ２つの別個のキメラ抗原受容体ポリペプチドを発現し、各ＣＡＲが独立して機能するＣＡＲ－Ｔ細胞である。ＣＡＲは、単一のポリヌクレオチド配列から発現されても複数のポリヌクレオチド配列から発現されてもよい。デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞の非限定的な例を以下に記載する。
ゲノム編集されたデュアルＣＡＲ－Ｔ細胞、すなわち、ＣＤ２＊ＣＤ３ｅ－ｄＣＡＲＴΔＣＤ２ΔＣＤ３Δは、商業的に合成された抗ＣＤ２一本鎖可変断片を、ＣＤ２８及び４－１ＢＢの内部シグナル伝達ドメインを有する第３世代ＣＡＲ骨格を含むレンチウイルスベクターにクローニングし、商業的に合成された抗ＣＤ３ｅ一本鎖可変を、ＣＤ２８及び４－１ＢＢの内部シグナル伝達ドメインを有する追加の第３世代ＣＡＲ骨格を含む同じレンチウイルスベクターにクローニングしてプラスミドをもたらし、同じベクターから２つのＣＡＲ構築物を発現させることにより、生成することができる。
いくつかの態様において、本開示は、デュアルキメラ抗原受容体（ｄＣＡＲ）、すなわち、ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合する単一のレンチウイルス構築物から発現した２つのＣＡＲを含む、操作されたＴ細胞であって、ＣＤ５及びＴＲＡＣが欠損しているＴ細胞（例えば、ＣＤ５＊ＴＲＡＣ－ｄＣＡＲＴΔＣＤ５ΔＴＲＡＣ細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合しなくなるような、Ｔ細胞によって発現されるＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の改変、（ｂ）Ｔ細胞において、ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、Ｔ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ５及び／またはＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）をコードする遺伝子の欠失または破壊による）Ｔ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、Ｔ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ５＊ＴＲＡＣ－ＣＡＲＴΔＣＤ５ΔＴＲＡＣ細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
いくつかの態様において、本開示は、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合するｄＣＡＲを損なう、操作されたＴ細胞であって、ＣＤ７及びＴＲＡＣが欠損しているＴ細胞（例えば、ＣＤ７＊ＴＲＡＣ－ｄＣＡＲＴΔＣＤ７ΔＴＲＡＣ細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合しなくなるような、Ｔ細胞によって発現されるＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の改変、（ｂ）Ｔ細胞において、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の発現が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくはそれ以上低減するような、Ｔ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ７及び／またはＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）をコードする遺伝子の欠失または破壊による）Ｔ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、Ｔ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ７＊ＴＲＡＣ－ｄＣＡＲＴΔＣＤ７ΔＴＲＡＣ細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｅＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
いくつかの態様において、本開示は、ＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合するｄＣＡＲを損なう、操作されたＴ細胞であって、ＣＤ２及びＴＲＡＣが欠損しているＴ細胞（例えば、ＣＤ２＊ＴＲＡＣ－ｄＣＡＲＴΔＣＤ２ΔＴＲＡＣ細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合しなくなるような、Ｔ細胞によって発現されるＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の改変、（ｂ）Ｔ細胞において、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の発現が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくはそれ以上低減するような、Ｔ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ２及び／またはＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）をコードする遺伝子の欠失または破壊による）Ｔ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、Ｔ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ２＊ＴＲＡＣ－ｄＣＡＲＴΔＣＤ２ΔＴＲＡＣ細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
Ｄ．タンデムＣＡＲ－Ｔ細胞
いくつかの態様において、ＣＡＲ保有免疫細胞は、タンデムＣＡＲ－Ｔ細胞である。本明細書で使用する場合、「タンデムＣＡＲ－Ｔ細胞」という用語は、異なる標的に対する親和性をもつ２つの別個の抗原認識ドメインを含む単一のキメラ抗原ポリペプチドを有するＣＡＲ－Ｔ細胞であって、抗原認識ドメインがペプチドリンカーを介して連結されており、共通の共刺激ドメイン（複数可）を共有し、いずれかの抗原認識ドメインの結合が共通の共刺激ドメイン（複数可）及びシグナル伝達ドメインを介してシグナル伝達するＣＡＲ－Ｔ細胞を意味する。タンデムＣＡＲ－Ｔ細胞の非限定的な例を以下に記載する。
いくつかの態様において、本開示は、タンデムキメラ抗原受容体（ｔＣＡＲ）、すなわち、ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合する単一の細胞内ドメインを共有する２つのｓｃＦｖを含む、操作されたＴ細胞であって、ＣＤ５及びＴＲＡＣが欠損しているＴ細胞（例えば、ＣＤ５＊ＴＲＡＣ－ｔＣＡＲＴΔＣＤ５ΔＴＲＡＣ細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合しなくなるような、Ｔ細胞によって発現されるＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の改変、（ｂ）Ｔ細胞において、ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、Ｔ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ５及び／またはＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）をコードする遺伝子の欠失または破壊による）Ｔ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、Ｔ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ５＊ＴＲＡＣ－ｔＣＡＲＴΔＣＤ５ΔＴＲＡＣ細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
いくつかの態様において、本開示は、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合するｔＣＡＲを損なう、操作されたＴ細胞であって、ＣＤ７及びＴＲＡＣが欠損しているＴ細胞（例えば、ＣＤ７＊ＴＲＡＣ－ｔＣＡＲＴΔＣＤ７ΔＴＲＡＣ細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合しなくなるような、Ｔ細胞によって発現されるＣＤ５及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の改変、（ｂ）Ｔ細胞において、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、Ｔ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ７及び／またはＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）をコードする遺伝子の欠失または破壊による）Ｔ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、Ｔ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ７＊ＴＲＡＣ－ｔＣＡＲＴΔＣＤ７ΔＴＲＡＣ細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
いくつかの態様において、本開示は、ＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合するｔＣＡＲを損なう、操作されたＴ細胞であって、ＣＤ２及びＴＲＡＣが欠損しているＴ細胞（例えば、ＣＤ２＊ＴＲＡＣ－ｔＣＡＲＴΔＣＤ２ΔＴＲＡＣ細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）と特異的に結合しなくなるような、Ｔ細胞によって発現されるＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の改変、（ｂ）Ｔ細胞において、ＣＤ７及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、Ｔ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ２及びＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ２及び／またはＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）をコードする遺伝子の欠失または破壊による）Ｔ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、Ｔ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ２＊ＴＲＡＣ－ｔＣＡＲＴΔＣＤ２ΔＴＲＡＣ細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
本開示により構築し使用することができるＣＡＲ－Ｔ細胞（例えば、モノＣＡＲ－Ｔ細胞、ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞、デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞、またはタンデムＣＡＲ－Ｔ細胞）の非限定的な例を、表１及び２に提供する。
Figure 2023512657000001
Figure 2023512657000002
Figure 2023512657000003
Figure 2023512657000004
Figure 2023512657000005
Figure 2023512657000006
Figure 2023512657000007
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Figure 2023512657000009
Figure 2023512657000010
Figure 2023512657000011
Figure 2023512657000012
Figure 2023512657000013
Ｅ．モノｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞
いくつかの態様において、本開示で使用することのできるＣＡＲ保有免疫細胞は、ｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞を含む。本明細書で使用する場合、「ｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞」または「ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞」という用語は、キメラ抗原受容体を発現するインバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞を意味する。本開示により構築し使用することができるｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞の非限定的な例を、以下にさらに記載する。
いくつかの態様において、本開示は、ＣＤ７と特異的に結合する単一のＣＡＲを含む操作されたｉＮＫＴ細胞であって、ＣＤ７が欠損しているｉＮＫＴ細胞（例えば、ＣＤ７－ｉＮＫＴ－ＣＡＲΔＣＤ７細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ７の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ７と特異的に結合しなくなるような、ｉＮＫＴ細胞によって発現されるＣＤ７の改変、（ｂ）ｉＮＫＴ細胞において、ＣＤ７の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、ｉＮＫＴ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ７が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ７をコードする遺伝子の欠失または破壊による）ｉＮＫＴ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、ｉＮＫＴ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ７－ｉＮＫＴ－ＣＡＲΔＣＤ７細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
ＣＤ７特異的ｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞のＣＡＲは、商業的に合成された抗ＣＤ７一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を、ＣＤ２８及び４－１ＢＢの内部シグナル伝達ドメインを有する第３世代ＣＡＲ骨格にクローニングすることによって生成することができる。細胞外ｈＣＤ３４ドメインをＰ２Ａペプチドの後に付加して、ウイルス形質導入後のＣＡＲの検出と、抗ｈＣＤ３４磁気ビーズを使用した精製の両方を可能にすることができる。同様の方法に従って、他の悪性Ｔ細胞抗原に特異的なＣＡＲを作製することができる。
Ｆ．デュアルｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞
いくつかの態様において、本開示で有用なＣＡＲ保有免疫細胞は、デュアルｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞を含む。本明細書で使用する場合、「デュアルｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞」または「ｉＮＫＴ－ｄＣＡＲ」という用語は、同じエフェクター細胞内で発現する異なる標的抗原に対する親和性をもつ２つの別個のキメラ抗原受容体ポリペプチドを発現し、各ＣＡＲが独立して機能するｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞を意味する。ＣＡＲは、単一のポリヌクレオチド配列から発現されても複数のポリヌクレオチド配列から発現されてもよい。そのようなＣＡＲ保有免疫細胞の非限定的な例を、以下にさらに記載する。
いくつかの態様において、本開示は、デュアルＣＡＲ（ｄＣＡＲ）、すなわち、ＣＤ７及びＣＤ２と特異的に結合する単一のレンチウイルス構築物から発現した２つのＣＡＲを含む、操作されたｉＮＫＴ細胞であって、ＣＤ７及びＣＤ２が欠損しているｉＮＫＴ細胞（例えば、ＣＤ７ｘＣＤ２－ｉＮＫＴ－ｄＣＡＲΔＣＤ７ΔＣＤ２細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ７及びＣＤ２の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ７またはＣＤ２と特異的に結合しなくなるような、ｉＮＫＴ細胞によって発現されるＣＤ７及びＣＤ２の改変、（ｂ）ｉＮＫＴ細胞において、ＣＤ７及びＣＤ２の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、ｉＮＫＴ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ７及びＣＤ２が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ７及び／またはＣＤ２をコードする遺伝子の欠失または破壊による）ｉＮＫＴ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、ｉＮＫＴ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ７＊ＣＤ２－ｉＮＫＴ－ｄＣＡＲΔＣＤ７ΔＣＤ２細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
Ｇ．タンデムｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞
いくつかの態様において、本開示で有用なＣＡＲ保有免疫細胞は、タンデムｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞を含む。本明細書で使用する場合、「タンデムｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞」または「ｉＮＫＴ－ｔＣＡＲ」という用語は、異なる標的に対する親和性をもつ２つの別個の抗原認識ドメインを含む単一のキメラ抗原ポリペプチドを有するｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞であって、抗原認識ドメインがペプチドリンカーを介して連結されており、共通の共刺激ドメイン（複数可）を共有し、いずれかの抗原認識ドメインの結合が共通の共刺激ドメイン（複数可）及びシグナル伝達ドメインを介してシグナル伝達するｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞を意味する。そのようなＣＡＲ保有免疫細胞の非限定的な例を、以下にさらに記載する。
いくつかの態様において、本開示は、タンデムＣＡＲ（ｔＣＡＲ）、すなわち、ＣＤ７及びＣＤ２と特異的に結合する単一の細胞内ドメインを共有する２つのｓｃＦｖを含む、操作されたｉＮＫＴ細胞であって、ＣＤ７及びＣＤ２が欠損しているｉＮＫＴ細胞（例えば、ＣＤ７ｘＣＤ２－ｉＮＫＴ－ｔＣＡＲΔＣＤ７ΔＣＤ２細胞）を提供する。非限定的な例において、ＣＤ７及びＣＤ２の欠損は、（ａ）キメラ抗原受容体が、改変されたＣＤ７またはＣＤ２と特異的に結合しなくなるような、ｉＮＫＴ細胞によって発現されるＣＤ７及びＣＤ２の改変、（ｂ）ｉＮＫＴ細胞において、ＣＤ７及びＣＤ２の発現が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくはそれ以上低減するような、ｉＮＫＴ細胞の改変、または（ｃ）ＣＤ７及びＣＤ２が発現されなくなるような（例えば、ＣＤ７及び／またはＣＤ２をコードする遺伝子の欠失または破壊による）ｉＮＫＴ細胞の改変から生じた。いくつかの態様において、ｉＮＫＴ細胞は自殺遺伝子を含む。非限定的な例において、ＣＤ７＊ＣＤ２－ｉＮＫＴ－ｔＣＡＲΔＣＤ７ΔＣＤ２細胞で発現する自殺遺伝子は、ヒトＣＤ３４ ｃＤＮＡの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにインフレームで融合した、改変されたヒト単純ヘルペスウイルス－１－チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子をコードする。
ゲノム編集されたタンデムｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞、すなわち、ＣＤ７＊ＣＤ２－ｉＮＫＴ－ｔＣＡＲΔＣＤ７ΔＣＤ２のためのｔＣＡＲは、商業的に合成された抗ＣＤ７一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）及び抗ＣＤ２一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を、ＣＤ２８及び４－１ＢＢの内部シグナル伝達ドメインを有する第３世代ＣＡＲ骨格にクローニングすることによって生成することができる。細胞外ｈＣＤ３４ドメインをＰ２Ａペプチドの後に付加して、ウイルス形質導入後のＣＡＲの検出と、抗ｈＣＤ３４磁気ビーズを使用した精製の両方を可能にすることができる。同様の方法に従って、他の悪性Ｔ細胞抗原に特異的なｔＣＡＲを作製することができる。
本開示により構築し使用することができるｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞（例えば、モノｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞、ゲノム編集されたｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞、デュアルｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞、またはタンデムｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞）の非限定的な例を、表１及び１に提供する。
Ｖ．トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞
本明細書に記載されるように、例えば固形腫瘍を治療するために、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質と組み合わせて、ＣＡＲ保有免疫細胞以外の改変免疫細胞を使用してもよい。例えば、いくつかの態様において、本明細書で開示される固形腫瘍を治療する方法は、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの態様において、トランスジェニック（ＴＣＲ）保有免疫細胞は、固形腫瘍抗原を特異的に標的とすることができる。いくつかの態様において、固形腫瘍抗原は、メソテリン、ＭＲ１、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、αｖβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、またはそれらの組み合わせから選択される。
本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、免疫細胞に形質導入して外因性導入遺伝子を発現させることは、導入遺伝子を発現するベクター（例えば、レンチウイルスまたはレトロウイルス）の使用を含み得る。しかしながら、トランスジェニックＴＣＲをコードするもののような導入遺伝子については、レンチウイルスまたはレトロウイルスによって導入遺伝子を挿入すると、複数の遺伝子座でランダムな組込み事象が発生し、したがって超生理的な発現レベルが生じ得る。トランスジェニックＴＣＲの場合、内因性ＴＣＲとの誤対合が（例えば、改変されている免疫細胞がＴ細胞である場合）、除去されなければ、望ましくない特異性及び低い収量につながる場合もある。したがって、ＣＡＲ保有免疫細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞またはｉＮＫＴ－ＣＡＲ細胞）について上述したように、免疫細胞で内因的に発現される１以上の遺伝子を、導入遺伝子（例えば、トランスジェニックＴＣＲをコードするもの）の発現に干渉しないように改変する（例えば、欠失させる）ことができる。
いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞は、Ｔ細胞を含む。ある特定の態様において、Ｔ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。ある特定の態様において、Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。いくつかの態様において、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＣＤ４＋Ｔ細胞の両方を含む。ある特定の態様において、トランスジェニックＴＣＲを発現するＴ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）－ＣＤ３複合体の一部を欠損させる結果として、内因性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達が欠損している。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞を生成するために同種異系Ｔ細胞が使用される場合、Ｔ細胞における内因性ＴＣＲシグナル伝達を減少または消失させると、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を防止または低減させることができる。いくつかの態様において、Ｔ細胞における内因性ＴＣＲシグナル伝達を減少または消失させると、細胞におけるトランスジェニックＴＣＲの発現を増大させるのに役立ち得る。内因性ＴＣＲシグナル伝達を消失させるまたは抑制する方法は、当該技術分野で知られており、ＴＣＲ－ＣＤ３受容体複合体の一部、例えば、ＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）、ＴＣＲ受容体ベータ鎖（ＴＲＢＣ）、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、及び／またはＣＤ３ガンマを欠失させることを含むが、これに限定されない。
いくつかの態様において、ＴＣＲ保有免疫細胞は、自己由来細胞、すなわち、本明細書で開示される併用療法を必要とする対象から採取された免疫細胞または細胞である。そのような態様では、対象から単離された免疫細胞を、トランスジェニックＴＣＲを発現するように改変し、次に対象に再導入してもよい。自己由来細胞には、免疫に基づく細胞の拒絶を回避する利点がある。あるいは、細胞は、同種異系、例えばドナーから採取されたものであってもよい。通常、細胞がドナーに由来する場合、細胞は、免疫抑制の必要性を低下または解消するために、レシピエントとの免疫学的適合性が十分にある、すなわち移植片拒絶反応が起こらないドナーに由来する。いくつかの態様において、細胞は、異種供給源、すなわち、レシピエントまたはレシピエントの種との免疫学的適合性が十分にあるように遺伝子操作されている非ヒト哺乳動物から採取される。免疫学的適合性を決定する方法は、当該技術分野で知られており、ＨＬＡ及びＡＢＯ決定因子についてドナーとレシピエントの適合性を評価するための組織型判定を含むが、これに限定されない。例えば、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｂａｃｈ ａｎｄ Ａｕｃｈｉｎｃｌｏｓｓ，Ｅｄｓ．（Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ １９９４）を参照されたい。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞は、ＨＬＡ非依存的に固形腫瘍抗原を認識する。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞は、固形腫瘍を選択的に殺滅することができる（すなわち、健康な細胞を殺滅せず、健康な、ストレスを受けた、または感染した健康な細胞でさえも殺滅しない）。いくつかの態様において、トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞は、単形性ＭＨＣクラス１関連タンパク質ＭＲ１を認識する。そのようなＴＣＲ保有免疫細胞の例は、Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１（２）：１７８－１８５（Ｆｅｂ．２０２０）及びＵＳ２０１９／０３８９９２６Ａ１に提供されており、これらは各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
ＶＩ．キメラ抗原受容体及びトランスジェニックＴ細胞受容体の構築
本開示で有用なＣＡＲ及び／またはトランスジェニックＴＣＲは、当該技術分野で知られている任意の適切な方法によって設計することができる。例えば、ＷＯ２０１８０２７０３６Ａ１及びＷＯ２０１９１３８２１７Ａ１を参照されたい。これらは各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。これらの文献で開示されているように、また、当該技術分野で知られている方法により、商業的供給源から、レンチウイルスベクター及び細胞株を取得し、ガイドＲＮＡを設計し、検証し、合成することができる。
操作されたＣＡＲ及び／またはトランスジェニックＴＣＲは、キメラ抗原受容体またはトランスジェニックＴＣＲをコードする核酸配列を標的細胞ゲノムに効率的かつ安定に組込むレトロウイルスを使用して、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞またはｉＮＫＴ細胞）に導入することができる。例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞の表面に見られる分子であり、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）分子に結合したペプチドとして標的抗原の断片を認識することに関与している。ＴＣＲは、２つの異なるタンパク質鎖から構成されるヘテロ二量体である。ヒトでは、Ｔ細胞の９５％において、ＴＣＲは、アルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖（それぞれＴＲＡ及びＴＲＢによってコードされる）からなるが、Ｔ細胞の５％では、ＴＣＲは、ガンマ及びデルタ（γ／δ）鎖（それぞれＴＲＧ及びＴＲＤによってコードされる）からなる。したがって、いくつかの態様において、本明細書で開示されるトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞は、人工的に（例えば、ベクターを介して）ＴＲＡ遺伝子及びＴＲＢ遺伝子またはＴＲＧ遺伝子及びＴＲＤ遺伝子を免疫細胞に導入することによって構築され得る。ある特定の態様において、ＴＲＡ遺伝子及びＴＲＢ遺伝子またはＴＲＧ遺伝子及びＴＲＤ遺伝子は、同じベクターにおいて発現され得る。いくつかの態様において、ＴＲＡ遺伝子及びＴＲＢ遺伝子またはＴＲＧ遺伝子及びＴＲＤ遺伝子は、別々のベクターにおいて発現される。
当該技術分野で知られている他の方法は、レンチウイルス形質導入、トランスポゾンベースのシステム、直接ＲＮＡトランスフェクション、及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム（例えば、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ５ｅ（またはＣａｓＤ）、Ｃａｓ６、Ｃａｓ６ｅ、Ｃａｓ６ｆ、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８ａ１、Ｃａｓ８ａ２、Ｃａｓ８ｂ、Ｃａｓ８ｃ、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１０、ＣａｓｌＯｄ、ＣａｓＦ、ＣａｓＧ、ＣａｓＨ、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１（またはＣａｓＡ）、Ｃｓｅ２（またはＣａｓＢ）、Ｃｓｅ３（またはＣａｓＥ）、Ｃｓｅ４（またはＣａｓＣ）、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｚ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、及びＣｕ１９６６などのような、好適なＣａｓタンパク質を使用するＩ型、ＩＩ型、またはＩｌｌ型システム）を含むが、これらに限定されない。ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）及び転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）を使用してもよい。例えば、Ｓｈｅａｒｅｒ ＲＦ ａｎｄ Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＤＮ，“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｓｔａｂｌｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ：ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ，”Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ ２０１５ Ｊａｎ；２０（１）：１－１０を参照されたい。
ＶＩＩ．核酸、ベクター、宿主細胞
本明細書に記載されるさらなる態様は、本明細書に記載される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質、ＣＡＲ、及び／またはトランスジェニックＴＣＲ）をコードする１以上の核酸分子に関する。核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、天然に単離ＤＮＡに連結している染色体ＤＮＡ）またはタンパク質から、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知の他の技術を含む標準的技術によって精製されている場合、「単離されている」または「実質的に純粋になっている」。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。本明細書に記載される核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであってもよく、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。ある特定の態様において、核酸はｃＤＮＡ分子である。本明細書に記載される核酸は、当該技術分野で知られている標準的な分子生物学技術を使用して得ることができる。
本明細書で開示されるある特定の核酸分子は、ＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書で開示されるもの）をコードするものである。本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質をコードする例示的な核酸配列は、配列番号２９～３９に示されている。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書で開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）をコードする単離された核酸分子を含むベクターを提供する。いくつかの態様において、ベクターは、遺伝子療法のために使用され得る。
遺伝子療法として（例えば、ヒトにおいて）使用される場合、本明細書で開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）をコードする核酸は、０．１ｍｇ～２００ｍｇの範囲の投与量で投与され得る。ある特定の態様において、投与量は、０．６ｍｇ～１００ｍｇの範囲である。ある特定の態様において、投与量は、１．２ｍｇ～５０ｍｇの範囲である。
本開示で好適なベクターには、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターが含まれる。いくつかの態様において、ベクターは、ウイルスベクターである。
本明細書で使用する場合、発現ベクターとは、適切な宿主細胞に導入したときに、挿入されるコード配列の転写及び翻訳のために必要な要素、またはＲＮＡウイルスベクターの場合には、複製及び翻訳に必要な要素を含む、任意の核酸構築物を意味する。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、及びそれらの誘導体を含み得る。
本明細書で使用する場合、ウイルスベクターは、限定するものではないが、次のウイルス：モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、及びラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイルス；レンチウイルス；アデノウイルス；アデノ随伴ウイルス；ＳＶ４０型ウイルス；ポリオーマウイルス；エプスタイン・バーウイルス；パピローマウイルス；ヘルペスウイルス；ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；ならびにレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来する核酸配列を含む。当該技術分野で周知の他のベクターも容易に用いることができる。ある特定のウイルスベクターは、非必須遺伝子が目的の遺伝子に置き換えられている非細胞変性真核生物ウイルスに基づく。非細胞変性ウイルスにはレトロウイルスが含まれ、レトロウイルスのライフサイクルは、ゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写を含み、その後、宿主細胞ＤＮＡにプロウイルスが組込まれる。
いくつかの態様において、ベクターはアデノ随伴ウイルスに由来する。いくつかの態様において、ベクターはレンチウイルスに由来する。レンチウイルスベクターの例は、ＷＯ９９３１２５１、ＷＯ９７１２６２２、ＷＯ９８１７８１５、ＷＯ９８１７８１６、及びＷＯ９８１８９３４に開示されており、これらは各々、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
他のベクターにはプラスミドベクターが含まれる。プラスミドベクターは当該技術分野で広く報告されており、当業者に周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９を参照されたい。過去数年間において、プラスミドベクターは、宿主ゲノム内で複製して宿主ゲノム内に組み込まれることがないため、ｉｎ ｖｉｖｏで遺伝子を細胞に送達するのに特に有利であることが見出されている。しかしながら、宿主細胞に適合するプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内で作動可能にコードされた遺伝子からペプチドを発現することができる。商業的供給者から入手可能ないくつかの一般的に使用されているプラスミドには、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、様々なｐｃＤＮＡプラスミド、ｐＲＣ／ＣＭＶ、様々なｐＣＭＶプラスミド、ｐＳＶ４０、及びｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔが含まれる。特定のプラスミドのさらなる例としては、ｐｃＤＮＡ３．１、カタログ番号Ｖ７９０２０；ｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ、カタログ番号Ｖ８７０２０；ｐｃＤＮＡ４／ｍｙｃ－Ｈｉｓ、カタログ番号Ｖ８６３２０；及びｐＢｕｄＣＥ４．１、カタログ番号Ｖ５３２２０が挙げられ、これらはすべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ．）によるものである。他のプラスミドも当業者には周知である。さらに、プラスミドは、特定のＤＮＡ断片を除去及び／または付加するように、標準的な分子生物学技術を使用してカスタム設計することができる。
本開示には、本明細書で開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を作製する方法も包含される。いくつかの態様において、そのような方法は、治療剤をコードする核酸分子、例えば、配列番号２９～３９を含む細胞において、治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を発現させることを含み得る。本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質を作製する方法に関する追加の詳細は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／２００２１９に提供されている。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は本明細書に包含されている。使用することのできる宿主細胞の非限定的な例には、不死ハイブリドーマ細胞、ＮＳ／０骨髄腫細胞、２９３細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ヒト羊水由来細胞（ＣａｐＴ細胞）、ＣＯＳ細胞、またはそれらの組み合わせが含まれる。
ＶＩＩＩ．医薬組成物
本明細書では、生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において所望の純度を有する１以上の治療剤（例えば、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質及び／または改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団）を含む組成物がさらに提供される。いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質、または改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団を含む。本明細書で開示されるように、そのような組成物は、組み合わせて使用することができる（例えば、第１の組成物がＩＬ－７タンパク質を含み、第２の組成物が改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団を含む）。いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、ＩＬ－７タンパク質と、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団の両方を含み得る。
許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノールアルコール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、もしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、増量剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の追加の成分を含む。
本開示で有用な緩衝剤は、別の酸または塩基の添加後に溶液の酸性（ｐＨ）を選択した値付近に維持するために使用される、弱酸または弱塩基であり得る。好適な緩衝剤は、組成物のｐＨコントロールを維持することにより、医薬組成物の安定性を最大化することができる。好適な緩衝剤はまた、生理学的適合性を確実にするか、または溶解度を最適化することができる。レオロジー、粘性、及び他の特性も、組成物のｐＨに依存し得る。一般的な緩衝剤は、Ｔｒｉｓバッファー、Ｔｒｉｓ－Ｃｌバッファー、ヒスチジンバッファー、ＴＡＥバッファー、ＨＥＰＥＳバッファー、ＴＢＥバッファー、リン酸ナトリウムバッファー、ＭＥＳバッファー、硫酸アンモニウムバッファー、リン酸カリウムバッファー、チオシアン酸カリウムバッファー、コハク酸バッファー、酒石酸バッファー、ＤＩＰＳＯバッファー、ＨＥＰＰＳＯバッファー、ＰＯＰＳＯバッファー、ＰＩＰＥＳバッファー、ＰＢＳバッファー、ＭＯＰＳバッファー、酢酸バッファー、リン酸バッファー、カコジル酸バッファー、グリシンバッファー、硫酸バッファー、イミダゾールバッファー、塩酸グアニジンバッファー、リン酸－クエン酸バッファー、ホウ酸バッファー、マロン酸バッファー、３－ピコリンバッファー、２－ピコリンバッファー、４－ピコリンバッファー、３，５－ルチジンバッファー、３，４－ルチジンバッファー、２，４－ルチジンバッファー、Ａｃｅｓ、マロン酸ジエチルバッファー、Ｎ－メチルイミダゾールバッファー、１，２－ジメチルイミダゾールバッファー、ＴＡＰＳバッファー、ｂｉｓ－Ｔｒｉｓバッファー、Ｌ－アルギニンバッファー、乳酸バッファー、グリコール酸バッファー、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、増量剤をさらに含む。増量剤は、生成物に体積及び質量を加えることで、その正確な計量及び取り扱いを容易にするために、医薬品に添加され得る。本開示で使用することのできる増量剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、マンニトール、グリシン、アラニン、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、安定化剤を含んでもよい。本開示で使用することのできる安定化剤の非限定的な例には、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物は、界面活性剤を含む。ある特定の態様において、界面活性剤は、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セチルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポリソルベート、ドデシルジメチルアミンオキシド、またはそれらの組み合わせから選択され得る。いくつかの態様において、界面活性剤は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。
いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質を含む組成物は、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団（例えば、ＩＬ－７タンパク質と組み合わせて使用される）のために使用されるものと同じ配合を使用して配合され得る。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団とは、異なる配合を使用して配合される。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、（ａ）基礎バッファー、（ｂ）糖、及び（ｃ）界面活性剤を含む組成物に配合される。ある特定の態様において、基礎バッファーは、ヒスチジン－酢酸またはクエン酸ナトリウムを含む。いくつかの態様において、基礎バッファーは、約１０～約５０ｎＭの濃度である。いくつかの態様において、糖は、スクロース、トレハロース、デキストロース、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、糖は、約２．５～約５．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する。ある特定の態様において、界面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキル硫酸塩、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、界面活性剤は、約０．０５％～約６．０ｗ／ｖ％の濃度である。
いくつかの態様において、本明細書で開示される組成物（例えば、ＩＬ－７タンパク質及び／または改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団を含む）は、アミノ酸をさらに含む。ある特定の態様において、アミノ酸は、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される。ある特定の態様において、組成物は、糖アルコールをさらに含む。糖アルコールの非限定的な例としては、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの態様において、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質は、（ａ）クエン酸ナトリウム（例えば、約２０ｍＭ）、（ｂ）スクロース（例えば、約５％）、（ｃ）ソルビトール（例えば、約１．５％）、及び（ｄ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０（例えば、約０．０５％）を含む組成物に配合される。
いくつかの態様において、本開示のＩＬ－７タンパク質は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／０７８３８５ Ａ１に記載されているように配合される。
医薬組成物は、対象に対するあらゆる投与経路用に配合され得る。投与経路の特定例としては、筋肉内、皮下、点眼、静脈内、腹腔内、皮内、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、心室内、髄腔内、大槽内、嚢内、または腫瘍内が挙げられる。皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とする非経口投与も、本明細書では想定される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団とは、同じ投与経路を使用して投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質と改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団とは、異なる投与経路を使用して投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７タンパク質は、静脈内投与、皮下投与、または腫瘍内投与される。いくつかの態様において、改変免疫細胞（例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞）の集団は、静脈内投与される。
注射物は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。注射物、溶液、及びエマルジョンはまた、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、所望の場合、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のかかる薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含んでもよい。
非経口調製物で使用される薬学的に許容できる担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、バッファー、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容できる物質が含まれる。水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、及びベンゼトニウムクロリドを含む複数用量容器に包装される非経口調製物に、静菌性または静真菌性の濃度の抗微生物剤を加えてもよい。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。バッファーは、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。薬学的担体は、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。
非経口投与用の調製物は、そのまま注射できる無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わされる無菌の乾燥した可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末を含み、皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる無菌の乾燥した不溶性製品、及び無菌エマルジョンを含む。溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物など）を含む溶液が含まれる。
抗体を含む局部混合物は、局所及び全身投与について記載されるように調製される。結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡剤、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の配合物として配合され得る。
本明細書に記載される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）は、吸入などによる局部適用のためのエアロゾルとして配合され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルについて説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道に投与するためのこれらの配合物は、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、吹送用の超微粒粉末であってもよい。そのような場合、配合物の粒子は、一態様では５０ミクロン未満、一態様では１０ミクロン未満の直径を有する。
本明細書で開示される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）は、局所または局部適用、例えば、皮膚及び粘膜、例えば、眼への局部適用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、かつ眼への適用、または嚢内もしくは髄腔内適用のために配合され得る。局部投与は、経皮送達のため、また、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法のために想定される。抗体単独の、または他の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた点鼻液を投与することもできる。
イオン泳動デバイス及び電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者に周知であり、抗体を投与するために使用することができる。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号、及び同第５，８６０，９５７号で開示されており、これらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の態様において、本明細書に記載される治療剤（例えば、ＩＬ－７タンパク質）を含む医薬組成物は、凍結乾燥粉末であり、溶液、エマルジョン、及び他の混合物として投与するために再構成することができる。固体またはゲルとして再構成及び配合することもできる。凍結乾燥粉末は、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性部分、またはその薬学的に許容できる誘導体を、好適な溶媒に溶解することによって調製される。いくつかの態様において、凍結乾燥粉末は無菌である。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。使用することのできる賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤を含むが、これらに限定されない。溶媒は、バッファー、例えば、クエン酸、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または当業者に知られている他のかかるバッファーを、一実施形態では、ほぼ中性のｐＨで含んでもよい。その後、当業者に知られている標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の配合物がもたらされる。いくつかの態様において、結果として得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配され得る。各バイアルは、単一投与量または複数投与量の化合物を含み得る。凍結乾燥粉末は、約４℃～室温などの適切な条件下で保管され得る。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与に使用するための配合物がもたらされる。再構成のためには、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の好適な担体に加える。正確な量は、選択される化合物によって異なる。かかる量は経験的に決定され得る。
本明細書で提供される組成物は、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域を標的化するように配合することもできる。そのような標的化方法の多くが当業者に周知である。本明細書では、そのような標的化方法のすべてが本発明の組成物で使用されることが想定される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。特定の態様において、本明細書で開示される併用療法（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）は、固形腫瘍を治療するために使用され得る。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される組成物は、滅菌されていてもよい。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に行われる。
以下の実施例は単なる例示であり、本開示を読めば当業者には多くの変形及び均等物が明らかになるので、断じて本開示の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
実施例１：抗メソテリンＣＡＲ－Ｔ細胞及びＩＬ－７タンパク質の併用療法の抗腫瘍効果の分析
固形腫瘍の治療における本明細書で開示される併用療法（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）の効力を評価するために、膵臓腫瘍マウスモデルを使用した。簡潔に述べると、馴化していないＮＳＧマウスにＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞（２×１０６細胞／マウス）を注射した。ｉｎ ｖｉｖｏ投与のためのＣＡＲ－Ｔ細胞を調製するため、健康なドナーから採取された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からＴ細胞を単離／精製した。次に、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体を使用してＴ細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化した。およそ２日後、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）を欠失させた。翌日、メソテリンを標的とするＣＡＲをＴ細胞に形質導入した。形質導入されたＴ細胞をおよそ１週間さらに増殖させた。遺伝子編集を回避した残留するＴＣＲ＋Ｔ細胞を磁気枯渇により除去し、その後、形質導入されたＴ細胞（すなわち、ＣＤ３－ＣＡＲ＋）を単離し、動物に投与した。
腫瘍細胞の注射からおよそ１５日後、動物に抗メソテリンＣＡＲ－Ｔ細胞（５×１０５細胞／マウス）を静脈内投与した。約２４時間後、動物をビヒクルまたは改変ＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書に開示される）のいずれかでさらに処置した。ＩＬ－７タンパク質は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で合計３用量を（ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後１日目、１５日目、及び２９日目に）動物に投与した。異なる処置群を表３（下記）に示す。腫瘍サイズと生存率の両方について動物を毎週モニタリングした。
Figure 2023512657000014
図１Ａ及び１Ｂに示すように、異なる処置群の間で腫瘍体積に有意な全体的低減はないようであった。ＩＬ－７タンパク質とＣＡＲ－Ｔ細胞の両方の組み合わせで処置された動物のうち少なくとも１頭は、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与の約７５～８０日後まで、腫瘍体積の有意な低減を呈した（図１Ｂを参照されたい）。腫瘍体積の有意な低減がないにもかかわらず、ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせたＩＬ－７タンパク質による動物の処置は、他の処置群と比較して全体的生存率を増大させた。
実施例２：抗メソテリンＣＡＲ－Ｔ細胞及びＩＬ－７タンパク質の併用療法の抗腫瘍効果のさらなる分析
固形腫瘍の治療における本明細書で開示される併用療法（すなわち、ＣＡＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）の効力をさらに評価するために、上記の実施例を次のように繰り返した。簡潔に述べると、馴化していないＮＳＧマウスにＧＦＰ標識ＡｓＰＣ－１腫瘍細胞（１．５×１０６細胞／マウス）を注射した。ｉｎ ｖｉｖｏ投与のためのＣＡＲ－Ｔ細胞を調製するため、健康なドナーから採取された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からＴ細胞を単離／精製した。次に、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体を使用してＴ細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化した。翌日、Ｔ細胞に抗メソテリンＣＡＲ（すなわち、実施例１で使用したものと同じ）を形質導入した。翌日、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＴＣＲ受容体アルファ鎖（ＴＲＡＣ）を欠失させた。形質導入されたＴ細胞をおよそ１週間さらに増殖させた。遺伝子編集を回避した残留するＴＣＲ＋Ｔ細胞を磁気枯渇により除去し、その後、形質導入されたＴ細胞（すなわち、ＣＤ３－ＣＡＲ＋）を単離し、動物に投与した。
腫瘍細胞の皮下注射から７日後、動物に抗メソテリンＣＡＲ－Ｔ細胞（１×１０６細胞／マウス）を静脈内投与した。約２４時間後、動物をビヒクルまたは改変ＩＬ－７タンパク質（例えば、本明細書に開示される）のいずれかでさらに処置した。ＩＬ－７タンパク質は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で合計３用量を動物に隔週投与した。異なる処置群は、実施例１と同じである（表３を参照されたい）。腫瘍サイズと生存率の両方について動物を毎週モニタリングした。
実施例１とは異なり、ＩＬ－７タンパク質とＣＡＲ－Ｔ細胞との組み合わせで処置された動物は、他の処置群と比較して腫瘍体積の有意な低減を呈した（図２Ａ及び２Ｂを参照されたい）。腫瘍体積の低減は、早くもＣＡＲ－Ｔ細胞投与から約２週間後には顕著であった。図２Ｃに示すように、腫瘍体積の低減は生存率の増大に関連していた。他の処置群と比較すると、併用療法（すなわち、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）を受けたすべての動物が、実験期間全体（すなわち、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後１００日間）にわたって生存した。
まとめると、上記の結果は、本明細書で開示されるＩＬ－７タンパク質がＣＡＲ－Ｔ細胞の抗腫瘍効果を大きく改善し得ることを示す。したがって、上記の結果は、本明細書で開示される併用療法（すなわち、改変免疫細胞、例えば、ＣＡＲ保有免疫細胞及び／またはトランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団と組み合わせたＩＬ－７タンパク質）が、固形腫瘍の治療において効果的であり得ることを示唆する。

Claims (61)

  1. 固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  2. 前記対象における腫瘍体積が、前記投与後に、参照腫瘍体積（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における腫瘍体積）と比較して低減する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記腫瘍体積が、前記投与後に、前記参照腫瘍体積と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する、請求項２に記載の方法。
  4. 前記対象の生存期間が、前記投与後に、参照生存期間（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における生存期間）と比較して増大する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記生存期間が、前記投与後に、前記参照生存期間と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する、請求項４に記載の方法。
  6. 固形腫瘍を有する対象におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の抗腫瘍活性を向上させる方法であって、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  7. 前記抗腫瘍活性が、腫瘍体積の低減、生存期間の増大、またはその両方を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記腫瘍体積が、前記投与後に、参照腫瘍体積（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における腫瘍体積）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％低減する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記生存期間が、前記投与後に、参照生存期間（例えば、ＩＬ－７タンパク質単独またはＣＡＲ保有免疫細胞単独のいずれかを受けた対応する対象における生存期間）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する、請求項７または８に記載の方法。
  10. 固形腫瘍を有する対象におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の増殖を増大させる方法であって、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む前記方法。
  11. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の前記増殖が、前記投与後に、参照増殖（例えば、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の投与のみを受けた対応する対象におけるＣＡＲ保有免疫細胞の増殖）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する、請求項１０に記載の方法。
  12. 固形腫瘍を有する対象におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞（「ＣＡＲ保有免疫細胞」）の生存率及び／または残存率を増大させる方法であって、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む前記方法。
  13. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の前記生存率及び／または残存率が、前記投与後に、参照生存率及び／または残存率（例えば、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団の投与のみを受けた対応する対象におけるＣＡＲ保有免疫細胞の生存率及び／または残存率）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、またはそれ以上増大する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＩＬ－７タンパク質が、約６００μｇ／ｋｇ超、約７００μｇ／ｋｇ超、約８００μｇ／ｋｇ超、約９００μｇ／ｋｇ超、約１，０００μｇ／ｋｇ超、約１，１００μｇ／ｋｇ超、約１，２００μｇ／ｋｇ超、約１，３００μｇ／ｋｇ超、約１，４００μｇ／ｋｇ超、約１，５００μｇ／ｋｇ超、約１，６００μｇ／ｋｇ超、約１，７００μｇ／ｋｇ超、約１，８００μｇ／ｋｇ超、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇ超の用量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＩＬ－７タンパク質が、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，０５０μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，１００μｇ／ｋｇ～約１，２００μｇ／ｋｇ、約１，２００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ～約２，０００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＩＬ－７タンパク質が、約７００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、または約８５０μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＩＬ－７タンパク質が、約６５０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１，３００μｇ／ｋｇ、約１，４００μｇ／ｋｇ、約１，４４０μｇ／ｋｇ、約１，５００μｇ／ｋｇ、約１，６００μｇ／ｋｇ、約１，７００μｇ／ｋｇ、約１，８００μｇ／ｋｇ、約１，９００μｇ／ｋｇ、または約２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＩＬ－７タンパク質が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、または１２週間に１回の投薬頻度で投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が、前記対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約１００，０００個未満の用量で投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が、前記対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約５０，０００個未満の用量で投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が、前記対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約１０，０００個未満の用量で投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が、前記対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約５，０００個未満の用量で投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が、前記対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約２，５００個未満の用量で投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が、前記対象の体重１キログラム当たりのＣＡＲ保有免疫細胞が約１，０００個未満の用量で投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記ＩＬ－７タンパク質及び前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が同時に投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ＩＬ－７タンパク質及び前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が順次投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記ＩＬ－７タンパク質が、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団を投与する前に前記対象に投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＩＬ－７タンパク質が、前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団を投与した後に前記対象に投与される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記ＩＬ－７タンパク質が、前記対象に、補足的投与、筋肉内投与、皮下投与、点眼、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、眼窩内投与、脳内投与、頭蓋内投与、脊髄内投与、心室内投与、髄腔内投与、大槽内投与、嚢内投与、または腫瘍内投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞の集団が静脈内投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ＩＬ－７タンパク質が、野生型ＩＬ－７タンパク質ではない（すなわち、改変されている）、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記ＩＬ－７タンパク質が、１～１０個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドを含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記オリゴペプチドが、メチオニン（Ｍ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン－メチオニン（ＭＭ）、グリシン－グリシン（ＧＧ）、メチオニン－グリシン（ＭＧ）、グリシン－メチオニン（ＧＭ）、メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＭ）、メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧ）、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）、グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＭＭ）、メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＧＧ）、グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧ）、グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭ）、グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＭ）（配列番号４１）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧ）（配列番号４２）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭ）（配列番号４３）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＧ）（配列番号４４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＧ）（配列番号４５）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＭ）（配列番号４６）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＧＧＧ）（配列番号４７）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧ）（配列番号４８）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＧ）（配列番号４９）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＭＭＭ）（配列番号５０）、グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＧＧＧＭＭ）（配列番号５１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＧＧＧＭ）（配列番号５２）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＭＭＭ）（配列番号５３）、メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＧＧＭＭ）（配列番号５４）、メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＧＧＧＭ）（配列番号５５）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン（ＭＭＧＭＭ）（配列番号５６）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＭＭＧＧＭ）（配列番号５７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＭＭＧＧＧ）（配列番号５８）、メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＭＭＧＭ）（配列番号５９）、メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭＧＭ）（配列番号６０）、グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＧＭＧＭＧ）（配列番号６１）、グリシン－メチオニン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＭＭＭＧ）（配列番号６２）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＧＭＧＭ）（配列番号６３）、グリシン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＧＧＭＭＧ）（配列番号６４）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン（ＧＭＭＧＭ）（配列番号６５）、メチオニン－グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン（ＭＧＭＭＧ）（配列番号６６）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－メチオニン（ＧＭＧＧＭ）（配列番号６７）、メチオニン－メチオニン－グリシン－メチオニン－グリシン（ＭＭＧＭＧ）（配列番号６８）、グリシン－メチオニン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＭＭＧＧ）（配列番号６９）、グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＭＧＧＧ）（配列番号７０）、グリシン－グリシン－メチオニン－グリシン－グリシン（ＧＧＭＧＧ）（配列番号７１）、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧＧＧ）（配列番号７２）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記オリゴペプチドが、メチオニン－グリシン－メチオニン（ＭＧＭ）である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＩＬ－７タンパク質が、半減期延長部分を含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記半減期延長部分が、Ｆｃ、アルブミン、アルブミン結合性ポリペプチド、Ｐｒｏ／Ａｌａ／Ｓｅｒ（ＰＡＳ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、長い構造不定の親水性アミノ酸配列（ＸＴＥＮ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性小分子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記半減期延長部分がＦｃである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記Ｆｃが、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含むハイブリッドＦｃであり、
    前記ヒンジ領域が、ヒトＩｇＤヒンジ領域を含み、
    前記ＣＨ２ドメインが、ヒトＩｇＤ ＣＨ２ドメインの一部及びヒトＩｇＧ４ ＣＨ２ドメインの一部を含み、
    前記ＣＨ３ドメインが、ヒトＩｇＧ４ ＣＨ３ドメインの一部を含む、
    請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 前記ＩＬ－７タンパク質が、配列番号１～６及び１５～２５と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞が自己由来である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞が同種異系である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記ＣＡＲが、固形腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記固形腫瘍抗原が、メソテリン、ＭＲ１、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ－１）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２またはｅｒｂＢ２）、ｅｒｂＢ－３、ｅｒｂＢ－４、ＭＵＣ－１、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＣＸＣＲ５、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲＶ－エンベロープタンパク質、エリオスチン、Ｂｉｇｈ３、ＳＰＡＲＣ、ＢＣＲ、ＣＤ７９、ＣＤ３７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＩＧＦｒ、Ｌ１ＣＡＭ、ＡＸＬ、組織因子（ＴＦ）、ＣＤ７４、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＭＲＰ３カドヘリン１９（ＣＤＨ１９）、上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）、５Ｔ４、８Ｈ９、αｖβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＡ９、ＦＡＰ、ＦＢＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲｃｃ、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン－１（ＧＰＣ１）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ－Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ－Ａ１＋ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＩＬ－１３Ｒｃｃ２、Ｌｅｗｉｓ－Ｙ、ＫＤＲ、ＭＣＳＰ、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＰ１７、サバイビング、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、癌胎児抗原、ＨＭＷ－ＭＡＡ、ＶＥＧＦ、ＣＬＤＮ１８．２、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＣＡＲが、ＣＤ２、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ１９、ＴＲＡＣ、ＢＣＭＡ、ＴＣＲβ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞が、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞、またはその両方を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞が、ＣＡＲ－Ｔ細胞である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が、ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記ゲノム編集されたＣＡＲ－Ｔ細胞が、ＣＤ２、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＴＲＡＣ、ＴＣＲβ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の抗原の欠失または改変を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が、デュアルＣＡＲ－Ｔ細胞またはタンデムＣＡＲ－Ｔ細胞である、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ＣＡＲ保有免疫細胞が、ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞である、請求項４５に記載の方法。
  51. 前記ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞が、ゲノム編集されたＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ゲノム編集されたＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞が、ＣＤ２、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＴＲＡＣ、ＴＣＲβ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の抗原の欠失または改変を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記ＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞が、デュアルＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞またはタンデムＣＡＲ－ｉＮＫＴ細胞である、請求項５０～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、トランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  55. 固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の抗腫瘍活性を向上させる方法であって、前記トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  56. 固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の増殖を増大させる方法であって、前記トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  57. 固形腫瘍を有する対象におけるトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む免疫細胞（「トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞」）の生存率及び／または残存率を増大させる方法であって、前記トランスジェニックＴＣＲ保有免疫細胞の集団をＩＬ－７タンパク質と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  58. 前記固形腫瘍が、中皮腫、子宮頸癌、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌（例えば上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌もしくは胃の癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮体癌もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌もしくは腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌、またはそれらの任意の組み合わせに由来する、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 少なくとも１つの追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記追加の治療剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、Ｔｉｍ－３、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの任意の組み合わせの阻害剤を含む、請求項６０に記載の方法。
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