JP2024513454A - キメラ抗原受容体細胞のための人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せおよびその使用 - Google Patents
キメラ抗原受容体細胞のための人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
リンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドに融合された単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)を含有する人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せが記載される。また、人工細胞死ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、人工細胞死ポリペプチドを発現する細胞および関連する方法も記載される。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2021年4月7日に出願された米国仮特許出願第63/171,652号明細書の利益を請求し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2021年4月7日に出願された米国仮特許出願第63/171,652号明細書の利益を請求し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本出願は、ヒト治療のためにCAR操作された免疫エフェクター細胞と共に使用するための人工細胞死/リポーターポリペプチドの組合せを提供する。また、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せを発現する遺伝子操作された人工多能性幹細胞(iPSC)またはその誘導体細胞も提供される。また、関連ベクター、ポリヌクレオチド、および医薬組成物も提供される。
本出願は、ヒト治療のためにCAR操作された免疫エフェクター細胞と共に使用するための人工細胞死/リポーターポリペプチドの組合せを提供する。また、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せを発現する遺伝子操作された人工多能性幹細胞(iPSC)またはその誘導体細胞も提供される。また、関連ベクター、ポリヌクレオチド、および医薬組成物も提供される。
電子的に提出された配列表の参照
本出願は、ファイル名「6WO1 Sequence Listing」および2022年3月24日の作成日および166kbのサイズを有する、ASCII形式の配列表としてEFS-Webにより電子的に提出される配列表を含有する。EFS-Webにより提出される配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ファイル名「6WO1 Sequence Listing」および2022年3月24日の作成日および166kbのサイズを有する、ASCII形式の配列表としてEFS-Webにより電子的に提出される配列表を含有する。EFS-Webにより提出される配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
キメラ抗原受容体(CAR)は、免疫エフェクター細胞の抗腫瘍活性を有意に増強する。CARは、典型的には、リンカーペプチドに連結されている細胞外標的化ドメイン、膜貫通(TM)ドメイン、および1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。伝統的には、細胞外ドメインは、所与の腫瘍関連抗原(TAA)または細胞表面標的に特異的である抗体の抗原結合断片(単鎖Fv、scFvなど)からなる。細胞外ドメインは、CARの腫瘍特異性を付与するが、細胞内シグナル伝達ドメインは、TAA/標的エンゲージメント時に、CARを発現するように遺伝子操作されたT細胞を活性化する。操作された免疫エフェクター細胞は、がん患者に再注入され、そこで、それらはCARのTAA標的を発現する細胞に特異的にエンゲージし、これらを殺滅する(Maus et al., Blood. 2014 Apr 24;123(17):2625-35;Curran and Brentjens, J Clin Oncol. 2015 May 20;33(15):1703-6)。
自己の、患者特異的CAR-T療法は、がん、特に、CD19陽性血液悪性腫瘍のための強力かつ潜在的に治癒的な療法として浮上してきた。しかしながら、自己T細胞は特注ベースで生成しなければならず、生産コストおよび生産失敗のリスクのため、大規模な臨床適用にとっては依然として大きな制限因子である。CAR-T技術の開発およびそのより幅広い適用も、例えば、a)固形腫瘍における不十分な抗腫瘍応答、b)免疫抑制微小腫瘍環境(TME)に対する養子導入されたCAR T細胞の限定的な浸透および感受性、c)in vivoでのCAR-T細胞の弱い持続性、d)CAR-Tによって媒介されるサイトカイン放出症候群(CRS)および移植片対宿主疾患(GVHD)を含む患者における重篤な有害事象、ならびにe)製造にとって必要な時間を含む、いくつかの他の重要な欠点のため、限定される。
CAR-T療法などの細胞療法は、長いか、または無限の半減期を有し、したがって、毒性が進行性であり得るため、細胞は、有害事象の場合に注入された細胞を除去するための安全スイッチを含むように操作されている。そのため、CAR細胞は、遺伝子改変された細胞の選択的アブレーションを可能にし、隣接する細胞および/または組織に対する付随的損傷を防止する、CAR細胞の選択的破壊を可能にする遺伝的にコードされた分子である人工細胞死ポリペプチドの遺伝子(「自殺遺伝子」)を含むように操作されている。人工細胞死ポリペプチドは、アポトーシスの誘導、タンパク質合成の阻害、DNA複製、増殖停止、転写および転写後遺伝子調節および/または抗体媒介性枯渇を媒介する。一部の例では、人工細胞死ポリペプチドは、外因性分子、例えば、抗体、抗ウイルス薬、または放射性同位体コンジュゲート薬によって活性化され、活性化された場合、治療細胞のアポトーシスおよび/または細胞死を誘発する。一例では、人工細胞死ポリペプチドは、抗ウイルス薬によって認識されるウイルス酵素を含む。ある特定の実施形態では、ウイルス酵素は、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)である(Bonini et al, Science. 1997 Jun 13;276(5319):1719-24)。
グリア芽腫患者では、CAR-T投与に関して見られる神経毒性は、全身投与と髄腔内投与との両方に関して見られたが、CNSにアクセスする細胞と常に関連する。毒性は、グリア芽腫細胞の標的化のために選択される結合剤が腫瘍細胞に特異的ではない「オンターゲット」毒性の結果として見られることがある。例えば、EGFRが標的化抗原として使用される場合、EGFRは、脳内の一部の正常細胞(神経幹細胞、ドーパミン作動性ニューロン、小脳、下垂体、視床下部のプルキンエ細胞)上で発現され、また、CNS外の多くの組織上でも発現され(EGFR親抗体の公知の毒性)、細胞溢出に由来するリスクを呈する。他の抗原は、他のリスクを呈し得る。「オフターゲット」毒性はまた、炎症性サイトカイン放出または急速な細胞拡大から生じ得る。したがって、これらの有害事象の場合に注入された細胞を除去するための安全スイッチを含むように細胞を操作することが有利である。
リポーター遺伝子イメージングは、生きている対象における内因性の生物学的プロセスの非侵襲的な評価を提供することができ、異なるイメージングモダリティを使用して実行することができる分子イメージングの構成要素である(Brader et al., J Nucl Med. 2013 Feb;54(2):167-72)。特に、遺伝子リポーター-プローブ系は現在、遺伝子療法をモニタリングするため、細胞の移動またはシグナル伝達経路の活性化を追跡するため、ならびにタンパク質間相互作用およびシグナル伝達の他の態様を研究するための非侵襲的な手段を提供する。国際公開第2015/143029号パンフレットは、転写プロモーターに作動可能に連結されたPSMA遺伝子を含むリポーター遺伝子構築物を細胞に導入すること、細胞にPSMAタンパク質を発現させた後、体内の細胞を検出および追跡するためにPSMAタンパク質を検出することができるイメージングプローブを使用することによって、イメージングリポーターとして前立腺特異的膜抗原(PSMA)を使用するための方法を開示する。HSV-tkリポーター遺伝子は、CNSにおけるウイルス遺伝子療法と、CAR-T療法との両方をイメージングするためにいくらかの成功をもって使用されてきた。しかしながら、存在するHSV-tk PETトレーサー(例えば、[18F]FHBG)は、血液脳関門を容易には通過せず、静脈内投与された場合、腫瘍関連血液脳関門破壊を必要とする。浮腫を有する部位での非特異的トレーサー保持は、一部の場合、解釈を複雑にし得る(細胞注入前および後のイメージングを必要とする)。
細胞療法の操作においては、細胞に対して加える必要がある遺伝子編集の数を最小化することが望ましい。かくして、最小数の編集を用いて操作することができる複数の機能を有する操作された細胞療法が必要である。
1つの一般的な態様では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチドが提供される。ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)およびリンカーを有する細胞内ドメイン、膜貫通領域、ならびに前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片を含む細胞外ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号48のアミノ酸配列からなるリンカーなどの、配列番号25~56からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、リンカーは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む。特定の実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、配列番号75または87のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである。
ある特定の実施形態ではHSV-tkは、配列番号71または89に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、リンカーを介してトランケートされたバリアントPSMAポリペプチドに融合されたHSV-tkを含む。
ある特定の実施形態では、トランケートされたバリアントPSMAポリペプチドは、配列番号72に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せは、配列番号73に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せは、配列番号76、93、または94に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号74、77、または95に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む。また、抗食作用シグナルの発現によってマクロファージ媒介性食作用を回避するための「don’t eat me signal」を細胞に提供するために、免疫チェックポイント阻害剤、CD24と組み合わされる人工細胞死/リポーター系ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも提供される。ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドの組合せは、人工細胞死/リポーター系として機能し得るペプチドリンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片に融合された分化抗原群24(CD24)を含む。
ある特定の実施形態では、CD24は、配列番号78に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せは、リンカーを介してトランケートされたバリアントPSMAポリペプチドに融合されたCD24を含む。
ある特定の実施形態では、トランケートされたバリアントPSMAポリペプチドは、配列番号72に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む。特定の実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、配列番号75のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドの組合せは、配列番号79に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号80に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む。
1つの一般的な態様では、人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチドが提供される。ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドは、ペプチドリンカーを介して単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)またはその断片に融合された分化抗原群52(CD52)を含む。
ある特定の実施形態では、CD52は、配列番号91に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドは、リンカーを介してトランケートされたバリアントHSV-tkポリペプチドに融合されたCD52を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む。特定の実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、配列番号75または87のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドは、配列番号96または97に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドは、配列番号98に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされる。
ある特定の実施形態ではHSV-tkは、配列番号71または89に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
また、本出願の実施形態によるポリヌクレオチドによってコードされる人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せも提供される。
また、本出願の実施形態によるポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。
また、本出願の実施形態によるポリヌクレオチドまたは本出願の実施形態によるベクターを含む免疫細胞、人工多能性幹細胞(iPSC)またはその誘導体細胞などの細胞であって、PSMAポリペプチドが細胞外で発現され、HSV-tkが細胞内で発現される、細胞も提供される。
ある特定の実施形態では、細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
また、本出願の実施形態による細胞を除去する方法であって、細胞と、人工細胞死ポリペプチドに結合する1つまたは複数の薬剤とを接触させることによって細胞死を誘導することを含む方法も提供される。
また、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドを発現する細胞を生産する方法であって、本出願の実施形態によるポリヌクレオチドまたは本出願の実施形態によるベクターを細胞中に導入することによって、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドを発現する細胞を生産することを含む方法も提供される。
前記概要、ならびに本出願の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と共に読んだ場合により良く理解されるであろう。しかしながら、本出願は、図面に示される正確な実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
様々な刊行物、論文および特許が、背景技術に、また、明細書を通して引用または記載されている;これらの参考文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれた文献、行為、材料、デバイス、論文などの考察は、本発明に関する文脈を提供するためのものである。そのような考察は、これらの事柄が、開示または特許請求される任意の発明に関して先行技術の一部を形成することの承認ではない。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。その他、本明細書で使用されるある特定の用語は、本明細書に記載される意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、本文が別途明確に記述しない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。
別途記述されない限り、本明細書に記載される濃度または濃度範囲などの、任意の数値は、あらゆる場合において、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。かくして、数値は、典型的には、記載される値の±10%を含む。例えば、1mg/mLの濃度は、0.9mg/mL~1.1mg/mLを含む。同様に、1%~10%(w/v)の濃度範囲は、0.9%(w/v)~11%(w/v)を含む。本明細書で使用される場合、数値範囲の使用は、本文が別途明確に指摘しない限り、値のそのような範囲および画分内の整数を含む、あらゆる可能なサブ範囲、その範囲内のあらゆる個々の数値を明示的に含む。
別途指摘しない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、その一連の中の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、規定を超えない実験を使用して、本明細書に記載される本出願の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することが可能であろう。そのような均等物は、本出願に包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(includes)」、「含む(including)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含有する(contains)」もしくは「含有する(containing)」またはその任意の他の変形は、任意の他の整数または整数群の排除ではなく、記述される整数または整数群の含有を意味すると理解され、包括的または非限定であることが意図される。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス、方法、論文、または装置は、これらの要素だけに必ずしも限定されないが、明示的に列挙されていないか、またはそのような組成物、混合物、プロセス、方法、論文、もしくは装置に固有の他の要素を含んでもよい。さらに、それとは反対に明示的に記述されない限り、「または」は、包括的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件AまたはBは、以下のいずれか1つによって満たされる:Aが真(または存在する)であり、Bが偽(または存在しない)である、Aが偽(または存在しない)であり、Bが真(または存在する)である、およびAとBとが両方とも真(または存在する)である。
本明細書で使用される場合、複数の記載される要素の間の接続用語「および/または」は、個々の選択肢と、組み合わせた選択肢との両方を包含すると理解される。例えば、2つの要素が「および/または」によって接続される場合、第1の選択肢は、第2の要素を含まない第1の要素の適用可能性を指す。第2の選択肢は、第1の要素を含まない第2の要素の適用可能性を指す。第3の選択肢は、第1および第2の要素の一緒の適用可能性を指す。これらの選択肢のいずれか1つは、その意味の中にあり、したがって、本明細書で使用される用語「および/または」の要件を満たすと理解される。1より多い選択肢の同時的適用可能性も、その意味の中にあり、したがって、用語「および/または」の要件を満たすと理解される。
本明細書で使用される場合、明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語「からなる(consists of)」または「からなる(consist of)」もしくは「からなる(consisting of)」などの変形は、任意の記載される整数または整数群の含有を示すが、追加の整数または整数群を、特定された方法、構造、または組成物に追加することができないことを示す。
本明細書で使用される場合、明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語「本質的にからなる(consists essentially of)」または「本質的にからなる(consist essentially of)」もしくは「本質的にからなる(consisting essentially of)」などの変形は、任意の記載される整数または整数群の含有、および特定された方法、構造または組成物の基本的な、または新規の特性を実質的に変化させない、任意の記載される整数または整数群の任意選択による含有を示す。M.P.E.P.§2111.03を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「対象」は、任意の動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、任意の哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが挙げられ、より好ましくは、ヒトである。
また、好ましい発明の構成要素の次元または特徴に関して言う場合に本明細書で使用される用語「約」、「およそ」、「一般的に」、「実質的に」などは、当業者であれば理解できるように、記載される次元/特徴が厳密な境界またはパラメータではなく、機能的に同じか、または類似する、それからのわずかな変化を排除しないことを示すことも理解されるべきである。少なくとも、数値パラメータを含むそのような参照は、当業界で受け入れられている数学的および工業的原理(例えば、丸み付け、測定または他の系統的誤差、製造公差など)を使用して、最下位の数字を変化させない変動を含む。
2つ以上の核酸またはポリペプチド配列(例えば、CARポリペプチドおよびそれらをコードするCARポリヌクレオチド)の文脈における用語「同一」または「同一性」パーセントは、以下の配列比較アルゴリズムの1つを使用して、または目視検査によって測定した場合、比較し、最大一致のために整列させた場合、同じであるか、または同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの特定のパーセンテージを有する2つ以上の配列またはサブ配列を指す。
配列比較のために、典型的には、1つの配列は、試験配列と比較される参照配列として働く。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験および参照配列を、コンピュータに入力し、必要に応じて、サブ配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列と比較した試験配列の配列同一性パーセントを算出する。
比較のための最適なアラインメントを、例えば、Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)の部分相同性アルゴリズムによって、Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Pearson & Lipman, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)の類似性検索方法によって、これらのアルゴリズム(Wisconsin Genetics Software Package、Genetics Computer Group、575 Science Dr.、Madison、WIにおけるGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA)のコンピュータ化された実装によって、または目視検査によって(例えば、一般的には、Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel)を参照されたい)行うことができる。
配列同一性および配列類似性パーセントを決定するための好適なアルゴリズムの例は、それぞれ、Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410およびAltschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402に記載されている、BLASTおよびBLAST2.0アルゴリズムである。BLAST分析を実施するためのソフトウェアは、National Center for Biotechnology Informationを介して公共的に利用可能である。このアルゴリズムは、データベース配列中の同じ長さのワードと整列させた場合に、一部の正の値の閾値スコアTと一致するか、またはそれを満たす、クエリー配列中の長さWの短いワードを同定することによって、高スコア配列ペア(HSP)を最初に同定することを含む。Tは、近隣ワードスコア閾値と称される(Altschulら、上掲)。これらの初期の近隣ワードヒットは、それらを含有するより長いHSPを発見するための検索を開始するためのシードとして作用する。次いで、ワードヒットは、累積アラインメントスコアを増大させることができる限り、それぞれの配列に沿って両方の向きに伸長される。
ヌクレオチド配列については、パラメータM(一対のマッチする残基に関するリワードスコア;常に0を超える)およびN(ミスマッチ残基に関するペナルティスコア;常に0未満)を使用して、累積スコアを算出する。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して、累積スコアを算出する。それぞれの方向へのワードヒットの伸長は、累積アラインメントスコアがその最大達成値から量X下落する;累積スコアが、1つもしくは複数の負のスコアの残基アラインメントの累積のため、ゼロもしくはそれ未満になる;またはいずれかの配列の末端に達する場合に停止される。BLASTアルゴリズムパラメータW、T、およびXは、アラインメントの感度および速度を決定付ける。BLASTNプログラム(ヌクレオチド配列に関する)は、デフォルトとして、11のワード長(W)、10の期待値(E)、M=5、N=-4、および両鎖の比較を使用する。アミノ酸配列に関しては、BLASTPプログラムは、デフォルトとして、3のワード長(W)、10の期待値(E)、およびBLOSUM62スコアリングマトリックスを使用する(Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)を参照されたい)。
配列同一性パーセントの算出に加えて、BLASTアルゴリズムは、2つの配列間の類似性の統計分析も実施する(例えば、Karlin & Altschul, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993)を参照されたい)。BLASTアルゴリズムによって提供される類似性の1つの尺度は、2つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然生じる確率の指示を提供する、最小和確率(P(N))である。例えば、核酸は、試験核酸と参照核酸との比較における最小和確率が約0.1未満、より好ましくは、約0.01未満、最も好ましくは、約0.001未満である場合、参照配列と類似すると考えられる。
2つの核酸配列またはポリペプチドが実質的に同一であることのさらなる指示は、第1の核酸によってコードされるポリペプチドが、以下に記載されるように、第2の核酸によってコードされるポリペプチドと免疫学的に交差反応することである。かくして、ポリペプチドは、典型的には、例えば、2つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合、第2のポリペプチドと実質的に同一である。2つの核酸配列が実質的に同一であることの別の指示は、2つの分子がストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることである。
本明細書で使用される場合、用語「単離された」は、生物学的成分(核酸、ペプチド、タンパク質、または細胞など)が、その成分が天然に存在する生物の他の生物学的成分、すなわち、他の染色体および染色体外DNAおよびRNA、タンパク質、細胞、および組織から実質的に分離されている、から離れて生産されている、またはから精製されていることを意味する。かくして、「単離された」核酸、ペプチド、タンパク質、および細胞は、標準的な精製方法および本明細書に記載の精製方法によって精製された核酸、ペプチド、タンパク質、および細胞を含む。「単離された」核酸、ペプチド、タンパク質、および細胞は、組成物の一部であってよく、組成物が核酸、ペプチド、タンパク質、または細胞の天然環境の一部ではない場合、依然として単離されたものであってよい。この用語はまた、宿主細胞中での組換え発現によって調製された核酸、ペプチドおよびタンパク質ならびに化学的に合成された核酸も包含する。
「核酸分子」、「ヌクレオチド」または「核酸」と同義的に称される、本明細書で使用される用語「ポリヌクレオチド」は、非改変RNAもしくはDNAまたは改変RNAもしくはDNAであってもよい、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを指す。「ポリヌクレオチド」としては、限定されるものではないが、一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるDNA、一本鎖および二本鎖RNA、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物であるRNA、一本鎖、もしくはより典型的には、二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよい、DNAおよびRNAを含むハイブリッド分子が挙げられる。さらに、「ポリヌクレオチド」は、RNAまたはDNAまたはRNAとDNAとの両方を含む三本鎖領域を指す。ポリヌクレオチドという用語は、1つまたは複数の改変塩基を含有するDNAまたはRNAおよび安定性のため、もしくは他の理由から改変された骨格を有するDNAまたはRNAも含む。「改変」塩基としては、例えば、トリチル化塩基およびイノシンなどの非通常の塩基が挙げられる。様々な改変を、DNAおよびRNAに対して作製することができる;かくして、「ポリヌクレオチド」は、典型的には、天然に見出されるような、化学的、酵素的または代謝的に改変された形態のポリヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的な化学的形態のDNAおよびRNAを包含する。「ポリヌクレオチド」はまた、オリゴヌクレオチドと称されることが多い、比較的短い核酸鎖も包含する。
「構築物」とは、in vitroまたはin vivoで宿主細胞に送達されるポリヌクレオチドを含む高分子または分子の複合体を指す。本明細書で使用される場合、「ベクター」とは、外来遺伝物質の、それを複製および/または発現させることができる標的細胞への送達または移動を指令することができる任意の核酸構築物を指す。本明細書で使用される場合、用語「ベクター」は、送達される構築物を含む。ベクターは、線状または環状分子であってもよい。ベクターは、組込み型または非組込み型であってもよい。主な型のベクターとしては、限定されるものではないが、プラスミド、エピソームベクター、ウイルスベクター、コスミド、および人工染色体が挙げられる。ウイルスベクターとしては、限定されるものではないが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、センダイウイルスベクターなどが挙げられる。
「組込み」とは、構築物の1つまたは複数のヌクレオチドが、細胞ゲノム中に安定に挿入される、すなわち、細胞の染色体DNA内の核酸配列に共有結合的に連結されることを意味する。「標的化組込み」とは、構築物のヌクレオチドが、予め選択された部位または「組込み部位」で細胞の染色体またはミトコンドリアDNA中に挿入されることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「組込み」はさらに、組込み部位での内因性配列またはヌクレオチドの欠失あり、またはなしでの、構築物の1つまたは複数の外因性配列またはヌクレオチドの挿入を含むプロセスを指す。挿入部位に欠失がある場合、「組込み」は、欠失された内因性配列またはヌクレオチドの、1つまたは複数の挿入されたヌクレオチドによる置き換えをさらに含んでもよい。
本明細書で使用される場合、用語「外因性」は、参照された分子または参照された活性が宿主細胞中に導入されるか、または宿主細胞にとって非天然であることを意味することが意図される。分子を、例えば、宿主染色体への組込みなどによる、宿主遺伝物質へのコード核酸の導入によって、またはプラスミドなどの非染色体遺伝物質として導入することができる。したがって、この用語は、それがコード核酸の発現を参照して使用される場合、発現可能な形態のコード核酸の細胞中への導入を指す。用語「内因性」とは、宿主細胞中にその天然形態で存在する参照された分子または活性を指す。同様に、この用語は、コード核酸の発現を参照して使用される場合、細胞内に天然に含有され、外因的に導入されていないコード核酸の発現を指す。
本明細書で使用される場合、「目的の遺伝子」または「目的のポリヌクレオチド配列」は、適切な調節配列の制御下に置かれた場合、in vivoでRNAに転写され、一部の場合、ポリペプチドに翻訳されるDNA配列である。目的の遺伝子またはポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、原核生物の配列、真核生物のmRNAに由来するcDNA、真核生物(例えば、哺乳動物)のDNAに由来するゲノムDNA配列、および合成DNA配列を含んでもよい。例えば、目的の遺伝子は、miRNA、shRNA、天然ポリペプチド(すなわち、天然に見出されるポリペプチド)またはその断片;バリアントポリペプチド(すなわち、天然ポリペプチドとの100%未満の配列同一性を有する天然ポリペプチドの突然変異体)またはその断片;操作されたポリペプチドまたはペプチド断片、治療ペプチドまたはポリペプチド、イメージングマーカー、選択マーカーなどをコードしてもよい。
「作動可能に連結された」とは、一方の機能が他方によって影響されるような、単一の核酸断片上での核酸配列の結合を指す。例えば、プロモーターは、それがコード配列または機能的RNAの発現に影響することができる場合(すなわち、コード配列または機能的RNAがプロモーターの転写制御下にある場合)、そのコード配列または機能的RNAと作動可能に連結されている。コード配列を、センスまたはアンチセンスの配向で調節配列に作動可能に連結することができる。
本明細書で使用される場合、用語「発現」とは、遺伝子産物の生合成を指す。この用語は、遺伝子のRNAへの転写を包含する。この用語は、RNAの1つまたは複数のポリペプチドへの翻訳も包含し、さらに、全ての天然に存在する転写後および翻訳後改変を包含する。発現されるCARは、宿主細胞の細胞質内にあってもよい、細胞培養の増殖培地などの細胞外環境中にあってもよい、または細胞膜に固定されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」または「タンパク質」は、アミノ酸を含む分子を指してもよく、当業者であれば、タンパク質と認識することができる。アミノ酸残基に関する従来の一文字または三文字コードが本明細書で使用される。用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために本明細書で互換的に使用することができる。ポリマーは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語はまた、天然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作もしくは改変によって改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸の1つまたは複数のアナログ(例えば、非天然アミノ酸などを含む)、ならびに当業界で公知の他の改変を含有するポリペプチドもこの定義の中に含まれる。
本明細書に記載のペプチド配列は、ペプチドのN末端領域が左側にあり、C末端領域が右側にある通常の慣例に従って書かれる。アミノ酸の異性形態は公知であるが、別途明示的に示されない限り、表示されるのはL型のアミノ酸である。
本明細書で使用される場合、用語「操作された免疫細胞」は、DNAまたはRNAの形態の外因性遺伝物質の、細胞の全遺伝物質への付加によって遺伝的に改変された、免疫エフェクター細胞とも称される、免疫細胞を指す。
I.人工多能性幹細胞(IPSC)および免疫エフェクター細胞
IPSCは、無制限の自己再生能力を有する。IPSCの使用は、大量の均一な同種異系治療生成物を供給する所望の免疫エフェクター細胞に拡大および分化させることができる改変細胞の制御された細胞バンクを生産するための細胞操作を可能にする。
IPSCは、無制限の自己再生能力を有する。IPSCの使用は、大量の均一な同種異系治療生成物を供給する所望の免疫エフェクター細胞に拡大および分化させることができる改変細胞の制御された細胞バンクを生産するための細胞操作を可能にする。
遺伝子操作されたIPSCおよびその誘導体細胞が、本明細書で提供される。本明細書で提供される選択されたゲノム改変は、誘導体細胞の治療特性を増強する。誘導体細胞は、選択的モダリティの組合せをゲノム操作によってiPSCのレベルで細胞に導入した後に、機能的に改善されており、同種異系の市販の細胞療法にとって好適である。この手法は、CRS/GVHDによって媒介される副作用を低減させ、優れた有効性を提供しながら長期の自己免疫を防止するのに役立ち得る。
本明細書で使用される場合、用語「分化」は、特殊化されていない(「コミットされていない」)か、またはあまり特殊化されていない細胞が、特殊化された細胞の特徴を獲得するプロセスである。特殊化された細胞としては、例えば、血液細胞または筋肉細胞が挙げられる。分化した、または分化誘導された細胞は、細胞の系列内のより特殊化された(「コミットされた」)位置を獲得したものである。用語「コミットされた」は、分化のプロセスに適用される場合、通常の環境下で、それが特定の細胞型または細胞型のサブセットに分化し続け、通常の環境下で、異なる細胞型に分化することも、あまり分化していない細胞型に復帰することもできない点まで分化経路において進行した細胞を指す。本明細書で使用される場合、用語「多能性」とは、身体もしくは体細胞または胚の全ての系列を適切に形成する細胞の能力を指す。例えば、胚性幹細胞は、3つの胚葉、外胚葉、中胚葉、および内胚葉のそれぞれに由来する細胞を形成することができる多能性幹細胞の型である。多能性は、完全な生物を生じることができない、不完全に、または部分的に多能性の細胞(例えば、エピブラスト幹細胞またはEpiSC)から、完全な生物を生じることができる、より原始的で、より多能性の細胞(例えば、胚性幹細胞)までの範囲の一連の発生能力である。
本明細書で使用される場合、用語「再プログラミング」または「脱分化」とは、細胞の能力を増大させるか、または細胞を、あまり分化していない状態に脱分化させる方法を指す。例えば、増大した細胞能力を有する細胞は、再プログラミングされていない状態の同じ細胞と比較して、より高い発生可塑性を有する(すなわち、より多くの細胞型に分化することができる)。換言すれば、再プログラミングされた細胞は、再プログラミングされていない状態の同じ細胞よりも、あまり分化していない状態にあるものである。
本明細書で使用される場合、用語「人工多能性幹細胞」またはiPSCは、幹細胞が、3つ全ての胚葉または皮層:中胚葉、内胚葉、および外胚葉の組織に分化することができる細胞に誘導または変化または再プログラミングされた、分化した成人細胞、新生児細胞または胎児細胞から産生されることを意味する。産生されたiPSCは、天然に見出される細胞を指さない。
用語「造血幹細胞および前駆細胞」、「造血幹細胞」、「造血前駆体細胞」、または「造血前駆細胞」または「HPC」は、造血系列にコミットされるが、さらに造血分化を行うことができる細胞を指す。造血幹細胞としては、例えば、万能性造血幹細胞(血球母細胞)、骨髄前駆細胞、巨核球前駆細胞、赤血球前駆細胞、およびリンパ球前駆細胞が挙げられる。造血幹細胞および前駆細胞(HSC)は、骨髄系列(単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球/血小板、樹状細胞)およびリンパ系列(T細胞、B細胞、NK細胞)を含む、全ての血液細胞型を生じる万能性幹細胞である。本明細書で使用される場合、「CD34+造血前駆細胞」とは、その表面上にCD34を発現するHPCを指す。
本明細書で使用される場合、用語「免疫細胞」または「免疫エフェクター細胞」とは、免疫応答に関与する細胞を指す。免疫応答は、例えば、免疫エフェクター応答の促進を含む。免疫細胞の例としては、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、肥満細胞、および骨髄由来食細胞が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「Tリンパ球」および「T細胞」は、互換的に使用され、胸腺での成熟を完了し、免疫系において様々な役割を有する白血球の種類を指す。T細胞は、例えば、体内の特異的外来抗原の同定ならびに他の免疫細胞の活性化および脱活性化を含む役割を有してもよい。T細胞は、培養されたT細胞、例えば、一次T細胞、または培養されたT細胞系、例えば、Jurkat、SupTlなどに由来するT細胞、または哺乳動物から得られたT細胞などの、任意のT細胞であってもよい。T細胞は、CD3+細胞であってもよい。T細胞は、任意の型のT細胞であってもよく、限定されるものではないが、CD4+/CD8+二重陽性T細胞、CD4+ヘルパーT細胞(例えば、Th1およびTh2細胞)、CD8+T細胞(例えば、細胞傷害性T細胞)、末梢血単核細胞(PBMC)、末梢血白血球(PBL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、メモリーT細胞、ナイーブT細胞、調節性T細胞、ガンマデルタT細胞(gdT細胞)などを含む、任意の発生段階のものであってもよい。さらなる型のヘルパーT細胞としては、Th3(Treg)、Thl7、Th9、またはTfh細胞などの細胞が挙げられる。さらなる型のメモリーT細胞としては、セントラルメモリーT細胞(Tcm細胞)、エフェクターメモリーT細胞(Tern細胞およびTEMRA細胞)などの細胞が挙げられる。T細胞はまた、T細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変されたT細胞などの、遺伝子操作されたT細胞を指してもよい。T細胞は、幹細胞または前駆細胞から分化させることもできる。
「CD4+T細胞」とは、その表面上にCD4を発現し、細胞媒介性免疫応答と関連するT細胞のサブセットを指す。それらは、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、IL2、IL4およびIL10などのサイトカインの分泌を含むことができる、刺激後の分泌プロファイルによって特徴付けられる。「CD4」は、Tリンパ球上の分化抗原として元々定義された55kDの糖タンパク質であるが、単球/マクロファージを含む他の細胞上にも見出される。CD4抗原は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、MHC(主要組織適合性複合体)クラスII拘束性免疫応答における結合認識エレメントとして関与している。Tリンパ球上で、それらはヘルパー/インデューサーサブセットを定義する。
「CD8+T細胞」とは、その表面上にCD8を発現し、MHCクラスI拘束性であり、細胞傷害性T細胞として機能するT細胞のサブセットを指す。「CD8」分子は、胸腺細胞ならびに細胞傷害性および抑制性Tリンパ球上に見出される分化抗原である。CD8抗原は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、主要組織適合性複合体クラスI拘束性相互作用における結合認識エレメントである。
本明細書で使用される場合、用語「NK細胞」または「ナチュラルキラー細胞」とは、CD56およびCD45の発現ならびにT細胞受容体(TCR鎖)の非存在によって定義される末梢血リンパ球のサブセットを指す。NK細胞はまた、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように改変されたNK細胞などの、遺伝子操作されたNK細胞を指してもよい。NK細胞は、幹細胞または前駆細胞から分化させることもできる。
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子刷り込み」とは、供給源細胞またはiPSC中の優先的治療属性に寄与し、供給源細胞由来iPSC中、および/またはiPSC由来造血系列細胞中で保持可能である、遺伝子情報または遺伝子外情報を指す。本明細書で使用される場合、「供給源細胞」は、再プログラミングによってiPSCを生成するために使用することができる非多能性細胞であり、供給源細胞由来iPSCを、任意の造血系列細胞を含む特定の細胞型にさらに分化させることができる。供給源細胞由来iPSC、およびそれに由来する分化した細胞は、文脈に応じて、「由来」または「誘導体」細胞と集合的に呼ばれることもある。例えば、本出願を通して使用される、誘導体エフェクター細胞、または誘導体NK細胞もしくは「iNK」細胞または誘導体Tもしくは「iT」細胞は、末梢血、臍帯血、または他のドナー組織などの自然/天然源から得られたその一次対応物と比較して、iPSCから分化した細胞である。本明細書で使用される場合、優先的治療属性を付与する遺伝子刷り込みは、ドナー、疾患、もしくは処置応答特異的である選択された供給源細胞を再プログラミングすることによって、またはゲノム編集を使用して遺伝的に改変されたモダリティをiPSCに導入することによって、iPSC中に組み込まれる。
米国特許第8,546,140号明細書;同第9,644,184号明細書;同第9,328,332号明細書;および同第8,765,470号明細書(それらの完全な開示は参照により本明細書に組み込まれる)に以前に記載されたエピソームプラスミドに基づくプロセスなどの、非多能性細胞に再プログラミング因子を導入するための任意の公知の方法を使用して、末梢血単核細胞(PBMC)またはT細胞から、人工多能性幹細胞(iPSC)親細胞系を生成することができる。再プログラミング因子は、ポリヌクレオチドの形態にあってもよく、かくして、レトロウイルス、センダイウイルス、アデノウイルス、エピソーム、およびミニサークルなどのベクターによって非多能性細胞に導入される。特定の実施形態では、少なくとも1つの再プログラミング因子をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドは、レンチウイルスベクターによって導入される。一部の実施形態では、1つまたは複数のポリヌクレオチドは、エピソームベクターによって導入される。様々な他の実施形態では、1つまたは複数のポリヌクレオチドは、センダイウイルスベクターによって導入される。一部の実施形態では、iPSCは、クローン性iPSCであるか、またはiPSCのプールから得られ、ゲノム編集は、1つまたは複数の選択された部位に、1つまたは複数の標的化組込みおよび/またはインデルを作製することによって導入される。別の実施形態では、iPSCは、参照により本出願に組み込まれる米国特許第9,206,394号明細書および第10,787,642号明細書に記載された、抗原特異性および再構成されたTCR遺伝子を有するヒトT細胞(以後、「T-iPS」細胞とも称される)から得られる。
特定の態様によれば、本出願は、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチドを含む、人工多能性幹細胞(iPSC)またはその誘導体細胞に関する。ある特定の実施形態では、iPSCまたはその誘導体細胞は、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
II.キメラ抗原受容体(CAR)発現
本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗原受容体」(CAR)とは、抗原または標的に特異的に結合する少なくとも細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えポリペプチドを指す。標的細胞の表面上でのCARの細胞外ドメインと、標的抗原とのエンゲージメントは、CARのクラスター化をもたらし、CAR含有細胞に活性化刺激を送達する。CARは、免疫エフェクター細胞の特異性を向け直し、主要組織適合性(MHC)非依存的様式で、標的抗原を発現する細胞の増殖、サイトカイン産生、食作用および/またはその細胞の細胞死を媒介し得る分子の産生を誘発する。
本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗原受容体」(CAR)とは、抗原または標的に特異的に結合する少なくとも細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えポリペプチドを指す。標的細胞の表面上でのCARの細胞外ドメインと、標的抗原とのエンゲージメントは、CARのクラスター化をもたらし、CAR含有細胞に活性化刺激を送達する。CARは、免疫エフェクター細胞の特異性を向け直し、主要組織適合性(MHC)非依存的様式で、標的抗原を発現する細胞の増殖、サイトカイン産生、食作用および/またはその細胞の細胞死を媒介し得る分子の産生を誘発する。
本明細書で使用される場合、用語「シグナルペプチド」とは、新生CARタンパク質のアミノ末端(N末端)のリーダー配列を指し、新生タンパク質を小胞体に翻訳同時的または翻訳後的に指向させ、次いで、表面発現を指令する。
本明細書で使用される場合、用語「細胞外抗原結合ドメイン」、「細胞外ドメイン」または「細胞外リガンド結合ドメイン」とは、細胞膜の外部に位置し、抗原、標的またはリガンドに結合することができる、CARの一部を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒンジ領域」または「ヒンジドメイン」とは、CARタンパク質の2つの隣接ドメイン、すなわち、CARタンパク質の細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを接続するCARの一部を指す。
本明細書で使用される場合、用語「膜貫通ドメイン」とは、細胞膜にわたって伸長し、CARを細胞膜に固定するCARの一部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」、「細胞質シグナル伝達ドメイン」または「細胞内シグナル伝達ドメイン」とは、細胞膜の内部に位置し、エフェクターシグナルを伝達することができる、CARの一部を指す。
本明細書で使用される場合、用語「刺激分子」とは、免疫細胞シグナル伝達経路の少なくとも一部の態様について、刺激様式で受容体の一次活性化を調節する一次細胞質シグナル伝達配列を提供する免疫細胞(例えば、T細胞)によって発現される分子を指す。刺激分子は、2つの異なるクラスの細胞質シグナル伝達配列、抗原依存的一次活性化を開始させるもの(「一次シグナル伝達ドメイン」と称される)、および第2の共刺激シグナルを提供する抗原非依存的様式で動作するもの(「共刺激シグナル伝達ドメイン」と称される)を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗原結合ドメインおよび/または抗原結合断片を含む。抗原結合断片は、例えば、腫瘍抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であってもよい。本出願の抗原結合断片は、限定されるものではないが、腫瘍抗原への高親和性結合などの望ましい機能特性を有する。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、広い意味で使用され、モノクローナルまたはポリクローナルである、ヒト、ヒト化、複合およびキメラ抗体ならびに抗体断片を含む、免疫グロブリンまたは抗体分子を含む。一般に、抗体は、特定の抗原に対する結合特異性を示すタンパク質またはペプチド鎖である。抗体構造は、周知である。免疫グロブリンに、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、5つの主要なクラス(すなわち、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgM)を割り当てることができる。IgAおよびIgGは、アイソタイプIgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4としてさらに下位分類される。したがって、本出願の抗体は、5つの主要なクラスまたは対応するサブクラスのいずれかのものであってもよい。好ましくは、本出願の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4である。脊椎動物種の抗体軽鎖に、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、2つの明確に異なる型、すなわち、カッパおよびラムダのうちの1つを割り当てることができる。したがって、本出願の抗体は、カッパまたはラムダ軽鎖定常ドメインを含有してもよい。特定の実施形態によれば、本出願の抗体は、ラットまたはヒト抗体に由来する重鎖および/または軽鎖定常領域を含む。重鎖および軽鎖定常ドメインに加えて、抗体は、軽鎖可変領域および重鎖可変領域から構成される抗原結合領域を含有し、それらはそれぞれ、3個のドメイン(すなわち、相補性決定領域1~3;CDR1、CDR2、およびCDR3)を含有する。軽鎖可変領域ドメインは、代替的に、LCDR1、LCDR2およびLCDR3と称され、重鎖可変領域ドメインは、代替的に、HCDR1、HCDR2およびHCDR3と称される。
本明細書で使用される場合、用語「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、特異的腫瘍抗原に特異的に結合する単離された抗体は、腫瘍抗原に結合しない抗体を実質的に含まない)。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および/または化学物質を実質的に含まない。
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、軽微な量で存在し得る可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である。本出願のモノクローナル抗体を、ハイブリドーマ法、ファージディスプレイ技術、単一リンパ球遺伝子クローニング技術、または組換えDNA法によって作製することができる。例えば、モノクローナル抗体を、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニックマウスまたはラットなどのトランスジェニック非ヒト動物から得られたB細胞を含むハイブリドーマによって生産することができる。
本明細書で使用される場合、用語「抗原結合断片」とは、例えば、ダイアボディ、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv断片、ジスルフィド安定化されたFv断片(dsFv)、(dsFv)2、二重特異性dsFv(dsFv-dsFv’)、ジスルフィド安定化されたダイアボディ(dsダイアボディ)、単鎖抗体分子(scFv)、単一ドメイン抗体(sdAb)、scFv二量体(二価ダイアボディ)、1つもしくは複数のCDRを含む抗体の一部分から形成される多重特異性抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ミニボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、二価ドメイン抗体、軽鎖可変ドメイン(VL)、ラクダ抗体の可変ドメイン(VHH)、または抗原に結合するが、完全な抗体構造を含まない任意の他の抗体断片などの、抗体断片を指す。抗原結合断片は、親抗体または親抗体断片が結合するのと同じ抗原に結合することができる。
本明細書で使用される場合、用語「単鎖抗体」とは、約15~約20個のアミノ酸の短いペプチド(例えば、リンカーペプチド)によって接続された重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、当業界における従来の単鎖抗体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「単一ドメイン抗体」とは、重鎖可変領域と重鎖定常領域とを含むか、または重鎖可変領域のみを含む、当業界における従来の単一ドメイン抗体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生される抗体または当業界で公知の任意の技術を使用して作製されたヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を指す。ヒト抗体のこの定義は、インタクトもしくは完全長抗体、その断片、および/または少なくとも1つのヒト重鎖および/もしくは軽鎖ポリペプチドを含む抗体を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ヒト化抗体」とは、抗体の抗原結合特性は保持されるが、ヒト体内でのその抗原性は低減されているような、ヒト抗体のものに対する配列相同性を増大させるように改変されている非ヒト抗体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗体」とは、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が2つ以上の種に由来する抗体を指す。軽鎖と重鎖との両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、および能力を有するある種の哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギなど)に由来する抗体の可変領域に対応することが多いが、定常領域は、その種において免疫応答を惹起するのを避けるために、別の種の哺乳動物(例えば、ヒト)に由来する抗体の配列に対応する。
本明細書で使用される場合、用語「多重特異性抗体」とは、複数の第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第1のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第2のエピトープに対する結合特異性を有する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む抗体を指す。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、重複するか、または実質的に重複する。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、重複しないか、または実質的に重複しない。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体は、第3、第4、または第5の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、または四重特異性抗体分子である。
本明細書で使用される場合、用語「二重特異性抗体」とは、2つ以下のエピトープまたは2つの抗原に結合する多重特異性抗体を指す。二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列および第2のエピトープに対する結合特異性を有する第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列を特徴とする。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、重複するか、または実質的に重複する。ある実施形態では、第1および第2のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列と、第2のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する、ハーフ抗体、またはその断片および第2のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体、またはその断片を含む。ある実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する、scFv、またはその断片、および第2のエピトープに対する結合特異性を有するscFv、またはその断片を含む。ある実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有するVHHおよび第2のエピトープに対する結合特異性を有するVHHを含む。
本明細書で使用される場合、「腫瘍抗原に特異的に結合する」抗原結合ドメインまたは抗原結合断片とは、1x10-7M以下、好ましくは、1x10-8M以下、より好ましくは、5x10-9M以下、1x10-9M以下、5x10-10M以下、または1x10-10M以下のKDで、腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメインまたは抗原結合断片を指す。用語「KD」は、KdのKaに対する比(すなわち、Kd/Ka)から得られ、モル濃度(M)として表される解離定数を指す。抗体のKD値は、本開示を考慮した当業界における方法を使用して決定することができる。例えば、抗原結合ドメインまたは抗原結合断片のKDを、バイオセンサーシステム、例えば、Biacore(登録商標)システムを使用することなどの表面プラズモン共鳴を使用することによって、またはOctet RED96システムなどのバイオレイヤー干渉技術を使用することによって決定することができる。
抗原結合ドメインまたは抗原結合断片のKDの値が小さいほど、抗原結合ドメインまたは抗原結合断片が標的抗原に結合する親和性が高い。
種々の実施形態では、本開示のCARにおける使用にとって好適な抗体または抗体断片としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ポリペプチド-Fc融合物、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片、ジスルフィド連結されたFv(sdFv)、マスクド抗体(例えば、Probodies(登録商標))、小型モジュール式免疫医薬品(「SMIP(商標)」、イントラボディ、ミニボディ、単一ドメイン抗体可変ドメイン、ナノボディ、VHH、ダイアボディ、タンデムダイアボディ(TandAb(登録商標))、抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば、抗原特異的TCRに対する抗Id抗体を含む)、および上記のいずれかのエピトープ結合断片が挙げられる。抗体および/または抗体断片は、マウス抗体、ウサギ抗体、ヒト抗体、完全ヒト化抗体、ラクダ抗体可変ドメインおよびヒト化バージョン、サメ抗体可変ドメインおよびヒト化バージョン、ならびにラクダ化抗体可変ドメインに由来してもよい。
一部の実施形態では、抗原結合断片は、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv断片、Fv断片、dsFvダイアボディ、VHH、VNAR、単一ドメイン抗体(sdAb)もしくはナノボディ、dAb断片、Fd’断片、Fd断片、重鎖可変領域、単離された相補性決定領域(CDR)、ダイアボディ、トリアボディ、またはデカボディである。一部の実施形態では、抗原結合断片は、scFv断片である。
ある特定の実施形態では、CARの抗原結合ドメインは、ナノボディとしても知られる、単一ドメイン抗体(sdAb)、ラクダにおいて見出される重鎖抗体を含む、単一モノマー可変抗体ドメインからなる抗体断片;いわゆるVHH断片である(Hamers-Casterman et al., Nature, 363, 446448 (1993);参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,759,808号明細書;米国特許第5,800,988号明細書;米国特許第5,840,526号明細書;および米国特許第5,874,541号明細書も参照されたい)。軟骨魚類も、重鎖抗体(IgNAR、「免疫グロブリン新抗原受容体」)を有し、そこから、VNAR断片と呼ばれる単一ドメイン抗体を取得し、これらのものを本発明において使用することができる。代替的な手法は、ヒトまたはマウスに由来する共通の免疫グロブリンG(IgG)に由来する二量体可変ドメインを単量体に分割することである。単一ドメイン抗体における多くの研究は現在、重鎖可変ドメインに基づいているが、軽鎖に由来するナノボディも、標的エピトープに特異的に結合することが示されており、これを用いることもできる。
標的生体分子の高親和性および特異的結合などの、類似する機能特性を示す免疫グロブリンドメインに対する代替的な足場を、本開示のCARにおいて使用することもできる。そのような足場は、より高い安定性または低減された免疫原性などの、改善された特性を有する分子をもたらすことが示されている。本開示のCARにおいて使用することができる代替的な足場の非限定例としては、操作された、テナシン由来、テナシンIII型ドメイン(例えば、Centyrin(商標));操作された、ガンマ-Bクリスタリン由来足場または操作された、ユビキチン由来足場(例えば、アフィリン);操作された、フィブロネクチン由来、第10フィブロネクチンIII型(10Fn3)ドメイン(例えば、モノボディ、AdNectin(商標)、またはAdNexin(商標));操作された、アンキリンリピートモチーフ含有ポリペプチド(例えば、DARPin(商標));操作された、低密度リポタンパク質受容体由来Aドメイン(LDLR-A)(例えば、Avimer(商標));リポカリン(例えば、アンチカリン);操作された、プロテアーゼ阻害剤由来Kunitzドメイン(例えば、EETI-II/AGRP、BPTI/LACI-D1/ITI-D2);操作された、プロテインA由来Zドメイン(Affibody(商標));Sac7d由来ポリペプチド(例えば、Nanoffitin(登録商標)またはアフィチン);操作されたFyn由来SH2ドメイン(例えば、Fynomer(登録商標));CTLD3(例えば、テトラネクチン);チオレドキシン(例えば、ペプチドアプタマー);KALBITOR(登録商標);β-サンドイッチ(例えば、iMab);ミニタンパク質;C型レクチン様ドメイン足場;操作された抗体模倣体;およびその結合機能を保持する上記のものの任意の遺伝子操作された対応物(それぞれ、その全体が参照により組み込まれる、Worn A, Pluckthun A, J Mol Biol 305: 989-1010 (2001);Xu L et al., Chem Biol 9: 933-42 (2002);Wikman M et al., Protein Eng Des Sel 17: 455-62 (2004);Binz H et al., Nat Biolechnol 23: 1257-68 (2005);Hey T et al., Trends Biotechnol 23:514-522 (2005);Holliger P, Hudson P, Nat Biotechnol 23: 1126-36 (2005);Gill D, Damle N, Curr Opin Biotech 17: 653-8 (2006);Koide A, Koide S, Methods Mol Biol 352: 95-109 (2007);Skerra, Current Opin. in Biotech., 2007 18: 295-304;Byla P et al., J Biol Chem 285: 12096 (2010);Zoller F et al., Molecules 16: 2467-85 (2011))が挙げられる。
一部の実施形態では、代替的な足場は、アフィリンまたはセンチリンである。
一部の実施形態では、本開示のCARの第1のポリペプチドは、リーダー配列を含む。リーダー配列は、細胞外結合ドメインのN末端に位置してもよい。必要に応じて、細胞プロセシングおよびCARの細胞膜への局在化の間に、細胞外結合ドメインからリーダー配列を切断してもよい。当業者には公知の任意の種々のリーダー配列を、リーダー配列として使用することができる。リーダー配列を誘導することができるペプチドの非限定例としては、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子受容体(GMCSFR)、FcεR、ヒト免疫グロブリン(IgG)重鎖(HC)可変領域、CD8α、またはT細胞によって分泌される任意の種々の他のタンパク質が挙げられる。種々の実施形態では、リーダー配列は、T細胞の分泌経路と適合する。ある特定の実施形態では、リーダー配列は、ヒト免疫グロブリン重鎖(HC)に由来する。
一部の実施形態では、リーダー配列は、GMCSFRに由来する。一実施形態では、GMCSFRリーダー配列は、配列番号1に記載のアミノ酸配列、または配列番号1との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、本開示のCARの第1のポリペプチドは、細胞外結合ドメインと、細胞質ドメインとの間でインフレームに融合された、膜貫通ドメインを含む。
膜貫通ドメインは、細胞外結合ドメインに寄与するタンパク質、シグナル伝達もしくは共シグナル伝達ドメインに寄与するタンパク質、または完全に異なるタンパク質に由来してもよい。一部の例では、膜貫通ドメインを、アミノ酸置換、欠失、または挿入によって選択または改変して、CAR複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化することができる。一部の例では、膜貫通ドメインを、アミノ酸置換、欠失、または挿入によって選択または改変して、膜貫通ドメインと天然に会合したタンパク質の結合を回避することができる。ある特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、膜貫通ドメインに接続されたドメイン間の可撓性および/または最適距離を可能にする追加のアミノ酸を含む。
膜貫通ドメインは、天然源または合成源に由来してもよい。供給源が天然である場合、ドメインは、任意の膜結合型タンパク質または膜貫通タンパク質に由来してもよい。本開示における特定の使用の膜貫通ドメインの非限定例は、T細胞受容体(TCR)のα、βまたはζ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD40、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、またはCD154に由来してもよい(すなわち、それらの少なくとも膜貫通領域を含んでもよい)。あるいは、膜貫通ドメインは、合成であってもよく、その場合、それはロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を主に含むであろう。例えば、フェニルアラニン、トリプトファンおよび/またはバリンのトリプレットを、合成膜貫通ドメインのそれぞれの末端に見出すことができる。
一部の実施形態では、得られるキメラタンパク質が、それ自身と、またはζ、ηもしくはFcεR1γ鎖の非改変バージョンもしくは関連タンパク質と、ジスルフィド結合した二量体を形成することができるような、ジスルフィド結合を可能とするシステイン残基を含有するζ、ηまたはFcεR1γ鎖の膜貫通ドメインを利用することが望ましい。一部の例では、膜貫通ドメインを、アミノ酸置換によって選択または改変して、そのようなドメインの、同じか、または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化する。他の場合、受容体複合体の他の膜との物理的会合を保持するために、ζ、ηまたはFcεR1γおよび-β、MB1(Igα)、B29またはCD3-γ、ζ、もしくはηの膜貫通ドメインを使用することが望ましいであろう。
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、CD8またはCD28に由来する。一実施形態では、CD8膜貫通ドメインは、配列番号23に記載のアミノ酸配列、または配列番号23との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。一実施形態では、CD28膜貫通ドメインは、配列番号24に記載のアミノ酸配列、または配列番号24との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、本開示のCARの第1のポリペプチドは、細胞外結合ドメインと膜貫通ドメインとの間にスペーサー領域を含み、結合ドメイン、リンカー、および膜貫通ドメインは、互いにインフレームである。
本明細書で使用される用語「スペーサー領域」は一般に、結合ドメインを膜貫通ドメインに連結するように機能する任意のオリゴまたはポリペプチドを意味する。スペーサー領域を使用して、結合ドメインに対するより高い可撓性および接近性を提供することができる。スペーサー領域は、最大で300個のアミノ酸、好ましくは、10~100個のアミノ酸、最も好ましくは、25~50個のアミノ酸を含んでもよい。スペーサー領域は、CD8、CD4もしくはCD28の細胞外領域の全部もしくは一部、または抗体定常領域の全部もしくは一部などに由来する、天然に存在する分子の全部または一部に由来してもよい。あるいは、スペーサー領域は、天然に存在するスペーサー領域配列に対応する合成配列であってもよいか、または完全に合成のスペーサー領域配列であってもよい。本開示に従って使用することができるスペーサー領域の非限定例としては、ヒトCD8α鎖の一部、CD28の部分的細胞外ドメイン、FcγRIIIa受容体、IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、Igヒンジ、またはその機能的断片が挙げられる。一部の実施形態では、追加の連結アミノ酸をスペーサー領域に付加して、抗原結合ドメインが膜貫通ドメインから最適な距離にあることを確保する。一部の実施形態では、スペーサーがIgに由来する場合、スペーサーを突然変異させて、Fc受容体結合を防止することができる。
一部の実施形態では、スペーサー領域は、ヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、CD8α、CD28、または免疫グロブリン(IgG)に由来してもよい。例えば、IgGヒンジは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM1、IgM2、IgA1、IgA2、IgD、IgE、またはそのキメラに由来してもよい。
ある特定の実施形態では、ヒンジドメインは、免疫グロブリンIgGヒンジまたはその機能的断片を含む。ある特定の実施形態では、IgGヒンジは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM1、IgM2、IgA1、IgA2、IgD、IgE、またはそのキメラに由来する。ある特定の実施形態では、ヒンジドメインは、免疫グロブリンのCH1、CH2、CH3および/またはヒンジ領域を含む。ある特定の実施形態では、ヒンジドメインは、免疫グロブリンのコアヒンジ領域を含む。用語「コアヒンジ」は、用語「ショートヒンジ」(「SH」としても知られる)と互換的に使用することができる。好適なヒンジドメインの非限定例は、コア免疫グロブリンヒンジ領域であり、IgG1に由来するEPKSCDKTHTCPPCP(配列番号57)、IgG2に由来するERKCCVECPPCP(配列番号58)、IgG3に由来するELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(配列番号59)、およびIgG4に由来するESKYGPPCPSCP(配列番号60)が挙げられる(あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Wypych et al., JBC 2008 283(23): 16194-16205も参照されたい)。ある特定の実施形態では、ヒンジドメインは、免疫グロブリンヒンジの断片である。
一部の実施形態では、ヒンジドメインは、CD8またはCD28に由来する。一実施形態では、CD8ヒンジドメインは、配列番号21に記載のアミノ酸配列、または配列番号21との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。一実施形態では、CD28ヒンジドメインは、配列番号22に記載のアミノ酸配列、または配列番号22との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、膜貫通ドメインおよび/またはヒンジドメインは、CD8またはCD28に由来する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインとヒンジドメインとは両方とも、CD8に由来する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインとヒンジドメインとは両方とも、CD28に由来する。
ある特定の態様では、本開示のCARの第1のポリペプチドは、少なくとも1つの細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞質ドメインは、1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインも含む。
細胞質ドメインは、CARが入れられた宿主細胞(例えば、T細胞)の少なくとも1つの正常なエフェクター機能の活性化を担う。用語「エフェクター機能」とは、細胞の特殊化された機能を指す。T細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカインの分泌を含む、細胞溶解活性またはヘルパー活性であってもよい。かくして、用語「シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを変換し、特殊化された機能を実施するように細胞を指令するタンパク質の部分を指す。通常はシグナル伝達ドメイン全体が存在するが、多くの場合、鎖全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインのトランケートされた部分が使用される程度で、そのようなトランケートされた部分が、エフェクター機能シグナルを変換する限り、それをインタクトな鎖の代わりに使用することができる。細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、かくして、エフェクター機能シグナルを変換するのに十分なシグナル伝達ドメインの任意のトランケートされた部分を含むことを意味する。
本開示のCARにおいて使用することができるシグナル伝達ドメインの非限定例としては、例えば、DAP10、DAP12、Fcイプシロン受容体Iγ鎖(FCER1G)、FcRβ、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD3ζ、CD2、CD5、CD22、CD226、CD66d、CD79A、およびCD79Bに由来するシグナル伝達ドメインが挙げられる。
一部の実施形態では、細胞質ドメインは、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む。一実施形態では、CD3ζシグナル伝達ドメインは、配列番号6に記載のアミノ酸配列、または配列番号6との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、細胞質ドメインは、1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインは、CD28、41BB、IL2Rb、CD40、OX40(CD134)、CD80、CD86、CD27、ICOS、NKG2D、DAP10、DAP12、2B4(CD244)、BTLA、CD30、GITR、CD226、CD79A、およびHVEMに由来する。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、41BBに由来する。一実施形態では、41BB共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号8に記載のアミノ酸配列、または配列番号8との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、IL2Rbに由来する。一実施形態では、IL2Rb共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号9に記載のアミノ酸配列、または配列番号9との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD40に由来する。一実施形態では、CD40共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号10に記載のアミノ酸配列、または配列番号10との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、OX40に由来する。一実施形態では、OX40共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号11に記載のアミノ酸配列、または配列番号11との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD80に由来する。一実施形態では、CD80共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号12に記載のアミノ酸配列、または配列番号12との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD86に由来する。一実施形態では、CD86共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号13に記載のアミノ酸配列、または配列番号13との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27に由来する。一実施形態では、CD27共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号14に記載のアミノ酸配列、または配列番号14との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、ICOSに由来する。一実施形態では、ICOS共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号15に記載のアミノ酸配列、または配列番号15との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、NKG2Dに由来する。一実施形態では、NKG2D共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号16に記載のアミノ酸配列、または配列番号16との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、DAP10に由来する。一実施形態では、DAP10共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号17に記載のアミノ酸配列、または配列番号17との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、DAP12に由来する。一実施形態では、DAP12共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号18に記載のアミノ酸配列、または配列番号18との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、2B4(CD244)に由来する。一実施形態では、2B4(CD244)共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号19に記載のアミノ酸配列、または配列番号19との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、本開示のCARは、1つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、本開示のCARは、2つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態では、本開示のCARは、2、3、4、5、6つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインは、任意の順序で入れてもよい。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインの上流にある。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインの下流にある。2つ以上の共刺激ドメインが含まれる場合、共刺激シグナル伝達ドメインの順序を切り替えてもよい。
CAR領域および配列の非限定例は、表1に提供される。
一部の実施形態では、第2のポリペプチドの抗原結合ドメインは、抗原に結合する。第2のポリペプチドの抗原結合ドメインは、1つより多い抗原または抗原中の1つより多いエピトープに結合することができる。例えば、第2のポリペプチドの抗原結合ドメインは、2、3、4、5、6、7、8個以上の抗原に結合することができる。別の例として、第2のポリペプチドの抗原結合ドメインは、同じ抗原中の2、3、4、5、6、7、8個以上のエピトープに結合することができる。
抗原結合ドメインの選択は、標的細胞の表面を規定する抗原の種類および数に依存してもよい。例えば、抗原結合ドメインを、特定の疾患状態と関連する標的細胞上で細胞表面マーカーとして作用する抗原を認識するように選択することができる。ある特定の実施形態では、本開示のCARを遺伝的に改変して、抗原(例えば、腫瘍細胞上の)に特異的に結合する所望の抗原結合ドメインを操作することによって目的の腫瘍抗原を標的化することができる。本開示のCARにおける抗原結合ドメインのための標的として作用し得る細胞表面マーカーの非限定例としては、腫瘍細胞または自己免疫疾患と関連するものが挙げられる。
一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、少なくとも1つの腫瘍抗原または自己免疫抗原に結合する。
一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、少なくとも1つの腫瘍抗原に結合する。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、2つ以上の腫瘍抗原に結合する。一部の実施形態では、2つ以上の腫瘍抗原は、同じ腫瘍と関連する。一部の実施形態では、2つ以上の腫瘍抗原は、異なる腫瘍と関連する。
一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、少なくとも1つの自己免疫抗原に結合する。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、2つ以上の自己免疫抗原に結合する。一部の実施形態では、2つ以上の自己免疫抗原は、同じ自己免疫疾患と関連する。一部の実施形態では、2つ以上の自己免疫抗原は、異なる自己免疫疾患と関連する。
一部の実施形態では、腫瘍抗原は、グリア芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝臓がん、前立腺がん、膵がん、腎細胞癌、膀胱がん、または血液悪性腫瘍と関連する。グリア芽腫と関連する腫瘍抗原の非限定例としては、HER2、EGFRvIII、EGFR、CD133、PDGFRA、FGFR1、FGFR3、MET、CD70、ROBO1およびIL13Rα2が挙げられる。卵巣がんと関連する腫瘍抗原の非限定例としては、FOLR1、FSHR、MUC16、MUC1、メソテリン、CA125、EpCAM、EGFR、PDGFRα、ネクチン-4、およびB7H4が挙げられる。子宮頸がんまたは頭頸部がんと関連する腫瘍抗原の非限定例としては、GD2、MUC1、メソテリン、HER2、およびEGFRが挙げられる。肝臓がんと関連する腫瘍抗原の非限定例としては、クローディン18.2、GPC-3、EpCAM、cMET、およびAFPが挙げられる。血液悪性腫瘍と関連する腫瘍抗原の非限定例としては、CD22、CD79(CD79aおよび/またはCD79b)、BCMA、GPRC5D、SLAMF7、CD33、CLL1、CD123、およびCD70が挙げられる。膀胱がんと関連する腫瘍抗原の非限定例としては、ネクチン-4およびSLITRK6が挙げられる。
抗原結合ドメインによって標的化することができる抗原のさらなる例としては、限定されるものではないが、アルファ-フェトタンパク質、A3、A33抗体に特異的な抗原、Ba733、BrE3抗原、カルボニックアンヒドラーゼEX、CD1、CD1a、CD3、CD5、CD15、CD16、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD74、CD79A、CD80、CD123、CD138、結腸特異的抗原-p(CSAp)、CEA (CEACAM5)、CEACAM6、CSAp、EGFR、EGP-I、EGP-2、Ep-CAM、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphA10、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、FIt-I、Flt-3、葉酸受容体、HLA-DR、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)およびそのサブユニット、低酸素誘導因子(HIF-I)、Ia、IL-2、IL-6、IL-8、インスリン増殖因子-1(IGF-I)、KC4抗原、KS-1抗原、KS1-4、Le-Y、マクロファージ阻害因子(MIF)、MAGE、MUC2、MUC3、MUC4、NCA66、NCA95、NCA90、PAM-4抗体に特異的な抗原、胎盤増殖因子、p53、前立腺酸ホスファターゼ、PSA、PSMA、RS5、S100、TAC、TAG-72、テナシン、TRAIL受容体、Tn抗原、Thomson-Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、ED-Bフィブロネクチン、17-1A抗原、血管新生マーカー、がん遺伝子マーカーまたはがん遺伝子産物が挙げられる。
一実施形態では、抗原結合ドメインによって標的化される抗原は、CD19である。一実施形態では、抗原結合ドメインは、抗CD19scFvを含む。一実施形態では、抗CD19scFvは、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、または配列番号2との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。一実施形態では、抗CD19scFvは、配列番号4に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、または配列番号4との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。一実施形態では、抗CD19scFvは、配列番号7に記載のアミノ酸配列、または配列番号7との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
一部の実施形態では、抗原は、自己免疫疾患または障害と関連する。そのような抗原は、細胞受容体および「自己」指向性抗体を産生する細胞に由来してもよい。一部の実施形態では、抗原は、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、1型糖尿病、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、自己免疫性甲状腺炎、反応製関節炎、強直性脊椎炎、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギラン・バレー症候群、クローン病または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患または障害と関連する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるCARによって標的化することができる自己免疫抗原としては、限定されるものではないが、血小板抗原、ミエリンタンパク質抗原、snRNPにおけるSm抗原、島細胞抗原、リウマチ因子、および抗シトルリン化タンパク質、シトルリン化タンパク質およびペプチド、例えば、CCP-1、CCP-2(環状シトルリン化ペプチド)、フィブリノゲン、フィブリン、ビメンチン、フィラグリン、コラーゲンIおよびIIペプチド、アルファ-エノラーゼ、翻訳開始因子4G1、核周囲因子、ケラチン、Sa(細胞骨格タンパク質ビメンチン)、関節軟骨の成分、例えば、コラーゲンII、IXおよびXI、循環血清タンパク質、例えば、RF(IgG、IgM)、フィブリノゲン、プラスミノーゲン、フェリチン、核成分、例えば、RA33/hnRNPA2、Sm、真核翻訳伸長因子1アルファ1、ストレスタンパク質、例えば、HSP-65、70、90、BiP、炎症/免疫因子、例えば、B7-H1、IL-1アルファ、およびIL-8、酵素、例えば、カルパスタチン、アルファ-エノラーゼ、アルドラーゼ-A、ジペプチジルペプチダーゼ、オステオポンチン、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ、受容体、例えば、リポコルチン1、好中球核タンパク質、例えば、ラクトフェリンおよび25~35kD核タンパク質、顆粒タンパク質、例えば、殺菌性透過性増加タンパク質(BPI)、エラスターゼ、カテプシンG、ミエロペルオキシダーゼ、プロテイナーゼ3、血小板抗原、ミエリンタンパク質抗原、島細胞抗原、リウマチ因子、ヒストン、リボソームPタンパク質、カルジオリピン、ビメンチン、核酸、例えば、dsDNA、ssDNA、およびRNA、リボ核粒子およびタンパク質、例えば、Sm抗原(限定されるものではないが、SmD’およびSmB’/Bを含む)、U1RNP、A2/B1 hnRNP、Ro(SSA)、およびLa(SSB)抗原が挙げられる。
種々の実施形態では、本開示のCARにおいて使用されるscFv断片は、VHとVLドメインとの間にリンカーを含んでもよい。リンカーは、ペプチドリンカーであってもよく、任意の天然に存在するアミノ酸を含んでもよい。リンカーに含有させることができる例示的なアミノ酸は、Gly、Ser Pro、Thr、Glu、Lys、Arg、Ile、Leu、HisおよびTheである。リンカーは、VHとVLとが、抗原への結合などの、所望の活性を保持するように互いに対して正確なコンフォメーションを形成するように、それらを連結するのに十分な長さを有するべきである。リンカーは、約5~50アミノ酸長であってもよい。一部の実施形態では、リンカーは、約10~40アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、約10~35アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、約10~30アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、約10~25アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、約10~20アミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、約15~20アミノ酸長である。使用することができる例示的なリンカーは、Glyリッチリンカー、GlyおよびSerを含有するリンカー、GlyおよびAlaを含有するリンカー、AlaおよびSerを含有するリンカー、ならびに他の可撓性リンカーである。
一実施形態では、リンカーは、Whitlowリンカーである。一実施形態では、Whitlowリンカーは、配列番号3に記載のアミノ酸配列、または配列番号3との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。別の実施形態では、リンカーは、(G4S)3リンカーである。一実施形態では、(G4S)3リンカーは、配列番号25に記載のアミノ酸配列、または配列番号25との少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するそのバリアントを含む。
他のリンカー配列は、任意の免疫グロブリン重鎖または軽鎖アイソタイプに由来する、免疫グロブリンヒンジ領域CLまたはCH1の一部を含んでもよい。使用することができる例示的なリンカーとしては、表1中の配列番号26~56のいずれかが挙げられる。さらなるリンカーは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2019/060695号パンフレットに記載されている。
III.人工細胞死/リポーター系ポリペプチド
一般的な態様では、本出願は、人工細胞死ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびそのようなポリペプチドを発現するように操作された免疫エフェクター細胞を提供する。
一般的な態様では、本出願は、人工細胞死ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびそのようなポリペプチドを発現するように操作された免疫エフェクター細胞を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「人工細胞死ポリペプチド」は、細胞療法の潜在的な毒性またはそうでなければ副作用を防止するために設計された操作されたタンパク質を指す。人工細胞死ポリペプチドは、アポトーシスの誘導、タンパク質合成の阻害、DNA複製、増殖停止、転写および転写後遺伝子調節および/または抗体媒介性枯渇を媒介する。一部の例では、人工細胞死ポリペプチドは、外因性分子、例えば、抗体、抗ウイルス薬、または放射性同位体コンジュゲート薬によって活性化され、活性化された場合、治療細胞のアポトーシスおよび/または細胞死を誘発する。
ある特定の実施形態では、人工細胞死ポリペプチドは、抗ウイルス薬によって認識されるウイルス酵素を含む。ある特定の実施形態では、ウイルス酵素は、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)である。ある特定の実施形態では、HSV-tkは、配列番号71と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、好ましくは、配列番号71のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。この酵素は、非毒性プロドラッグであるアシクロビルまたはガンシクロビルをリン酸化した後、内因性キナーゼによってGCV-三リン酸にリン酸化されるようになり、DNAへの組込み時に鎖終結および一本鎖切断を引き起こし、それによって、分裂細胞を殺滅する。ある特定の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する操作された免疫細胞中でのウイルス酵素の発現は、細胞を1つまたは複数の抗ウイルス薬と接触させた場合、操作された免疫細胞の細胞死を誘導する。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の抗ウイルス薬は、アシクロビルもしくはその誘導体、またはガンシクロビルもしくはその誘導体を含む。
別の一般的な態様では、本出願は、リポーター系をコードするポリヌクレオチドおよびそのようなリポーター系を発現するように操作された免疫エフェクター細胞を提供する。本明細書で使用される場合、用語「リポーター系」とは、イメージングプローブと共に、細胞をマーキングするために使用することができる操作されたタンパク質を指す。
リポーター系ポリペプチドは、低分子化合物、放射性同位体コンジュゲート、または抗体もしくはその抗原結合断片などの実体によって標的化される抗原を含む。ある特定の実施形態では、抗原は、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2とも称される、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドである。PSMAは、その膜貫通ドメインによって分泌経路に対して標的化されるII型膜タンパク質であり、生化学的には、切断されないシグナル配列と似ている。ある特定の実施形態では、リポーター系ポリペプチドは、前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片を含む。
ある特定の実施形態では、PSMAポリペプチドは、国際公開第2015143029A1号パンフレットおよび第2018187791A1号パンフレット(これらの開示は、その全体が参照により本出願に組み込まれる)に記載されたトランケートされたバリアントである。ある特定の実施形態では、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドは、配列番号72と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、好ましくは、配列番号72のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、PSMA抗原は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する操作された免疫細胞中でのトランケートされたPSMAの発現は、細胞を、ペプチドを介してPSMAに結合する放射性同位体コンジュゲート薬と接触させた場合、操作された免疫細胞の細胞死を誘導するため、人工細胞死ポリペプチドとして機能し得る。PSMA標的化化合物は、国際公開第2010/108125号パンフレットに記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
別の一般的な態様では、本出願は、人工細胞死ポリペプチド、リポーター系、または人工細胞死ポリペプチドとリポーター系との両方として機能し得る人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せを提供する。
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする。人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せは、人工細胞死ポリペプチド、リポーター系、または人工細胞死ポリペプチドとリポーター系との両方として機能し得る。単一のポリペプチドとして発現させることができる単一のポリヌクレオチド中に人工細胞死とリポーター系との組合せを有することは、免疫エフェクター細胞の遺伝子編集の数を低減させる利点を有する。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)およびリンカーを有する細胞内ドメイン、膜貫通領域、ならびに前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片を含む細胞外ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号48のアミノ酸配列からなるリンカーなどの、配列番号25~56からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、リンカーは、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む。特定の実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、配列番号75のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、リンカーを介してトランケートされたバリアントPSMAポリペプチドに融合されたHSV-tkを含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号73に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号76に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
また、抗食作用シグナルの発現によってマクロファージ媒介性食作用を回避するための「don’t eat me signal」を細胞に提供するために、人工細胞死ポリペプチド/リポーター系を免疫チェックポイント阻害剤、分化抗原群24(CD24)と組み合わせる実施形態も提供される。新たなデータは、腫瘍が抗食作用シグナルの発現によってマクロファージ媒介性食作用を逃れることができる、免疫回避における先天性の免疫チェックポイントの役割を示す。1つのそのような「don’t eat me」シグナル、CD24は、腫瘍関連マクロファージ(TAM)上の阻害受容体シアル酸結合性Ig様レクチン10(Siglec-10)との相互作用によって新しい先天性免疫チェックポイントを調整する(Barkal et al., Nature, 2019 Aug;572(7769) 392-396)。ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドの組合せは、ペプチドリンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片に融合された分化抗原群24(CD24)を含む。次いで、CD24は、細胞表面上にPSMAポリペプチドと共に同時発現される。
ある特定の実施形態では、CD24は、配列番号78と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドは、リンカーを介してトランケートされたバリアントPSMAポリペプチドに融合されたCD24を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドは、配列番号79に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
IV.HLA発現
一態様では、MHC Iおよび/またはMHC IIノックアウトおよび/またはノックダウンを、「同種異系」細胞療法における使用のために細胞中に組み込むことができ、その細胞は、対象から収集され、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子発現をノックアウトまたはノックダウン、例えば、破壊するように改変された後、異なる対象に戻される。本明細書に記載されるB2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子のノックアウトまたはノックダウンは、(1)GvH応答を防止する;(2)HvG応答を防止する;ならびに/または(3)T細胞の安全性および有効性を改善する。したがって、ある特定の実施形態では、ここで開示される発明は、T細胞中のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子を独立にノックアウトおよび/またはノックダウンすることを含む。ある特定の実施形態では、ここで開示される方法は、T細胞中のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子からなる群から選択される2つの遺伝子、特に、B2MおよびCIITAを独立にノックアウトおよび/またはノックダウンして、クラスIおよびII HLAの破壊を達成することを含む。ある特定の実施形態では、本出願のiPSCまたはその誘導体細胞を、非古典的HLAクラスIタンパク質(例えば、HLA-EおよびHLA-G)などの、免疫回避と関連する1つまたは複数のタンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチドを導入することによってさらに改変することができる。特に、B2M遺伝子の破壊は、全てのMHCクラスI分子の表面発現を除去し、細胞を、「自己喪失」応答を介してNK細胞による溶解に対して脆弱にする。外因性HLA-E発現は、NK媒介性溶解に対する耐性をもたらし得る(Gornalusse et al., Nat Biotechnol. 2017; 35(8): 765-772)。
一態様では、MHC Iおよび/またはMHC IIノックアウトおよび/またはノックダウンを、「同種異系」細胞療法における使用のために細胞中に組み込むことができ、その細胞は、対象から収集され、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子発現をノックアウトまたはノックダウン、例えば、破壊するように改変された後、異なる対象に戻される。本明細書に記載されるB2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子のノックアウトまたはノックダウンは、(1)GvH応答を防止する;(2)HvG応答を防止する;ならびに/または(3)T細胞の安全性および有効性を改善する。したがって、ある特定の実施形態では、ここで開示される発明は、T細胞中のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子を独立にノックアウトおよび/またはノックダウンすることを含む。ある特定の実施形態では、ここで開示される方法は、T細胞中のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子からなる群から選択される2つの遺伝子、特に、B2MおよびCIITAを独立にノックアウトおよび/またはノックダウンして、クラスIおよびII HLAの破壊を達成することを含む。ある特定の実施形態では、本出願のiPSCまたはその誘導体細胞を、非古典的HLAクラスIタンパク質(例えば、HLA-EおよびHLA-G)などの、免疫回避と関連する1つまたは複数のタンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチドを導入することによってさらに改変することができる。特に、B2M遺伝子の破壊は、全てのMHCクラスI分子の表面発現を除去し、細胞を、「自己喪失」応答を介してNK細胞による溶解に対して脆弱にする。外因性HLA-E発現は、NK媒介性溶解に対する耐性をもたらし得る(Gornalusse et al., Nat Biotechnol. 2017; 35(8): 765-772)。
ある特定の実施形態では、iPSCまたはその誘導体細胞は、ヒト白血球抗原E(HLA-E)およびヒト白血球抗原G(HLA-G)の少なくとも一方をコードする外因性ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、HLA-Eは、配列番号65と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、好ましくは、配列番号65のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、HLA-Gは、配列番号68と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、好ましくは、配列番号68を含む。
ある特定の実施形態では、外因性ポリヌクレオチドは、リンカーを介してHLA-Eに融合された成熟B2Mタンパク質に作動可能に連結されたシグナルペプチドを含むポリペプチドをコードする。特定の実施形態では、外因性ポリペプチドは、配列番号66と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、外因性ポリヌクレオチドは、リンカーを介してHLA-Gに融合された成熟B2Mタンパク質に作動可能に連結されたシグナルペプチドを含むポリペプチドをコードする。特定の実施形態では、外因性ポリペプチドは、配列番号69と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
V.他の任意選択のゲノム編集
ある特定の実施形態では、本出願の細胞は、インターロイキン15(IL-15)および/もしくはインターロイキン(IL-15)受容体またはそのバリアントもしくはトランケーションをコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む。本明細書で使用される場合、「インターロイキン-15」または「IL-15」は、TおよびNK細胞の活性化および増殖を調節するサイトカインを指す。IL-15の「機能的部分」(「生物活性部分」)とは、完全長または成熟IL-15の1つまたは複数の機能を保持するIL-15の一部を指す。そのような機能は、NK細胞生存の促進、NK細胞の調節およびT細胞の活性化および増殖ならびに造血幹細胞からのNK細胞発生の支援を含む。当業者によって理解されるように、種々のIL-15分子の配列が当業界で公知である。ある特定の実施形態では、IL-15は、野生型IL-15である。ある特定の実施形態では、IL-15は、ヒトIL-15である。
ある特定の実施形態では、本出願の細胞は、インターロイキン15(IL-15)および/もしくはインターロイキン(IL-15)受容体またはそのバリアントもしくはトランケーションをコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む。本明細書で使用される場合、「インターロイキン-15」または「IL-15」は、TおよびNK細胞の活性化および増殖を調節するサイトカインを指す。IL-15の「機能的部分」(「生物活性部分」)とは、完全長または成熟IL-15の1つまたは複数の機能を保持するIL-15の一部を指す。そのような機能は、NK細胞生存の促進、NK細胞の調節およびT細胞の活性化および増殖ならびに造血幹細胞からのNK細胞発生の支援を含む。当業者によって理解されるように、種々のIL-15分子の配列が当業界で公知である。ある特定の実施形態では、IL-15は、野生型IL-15である。ある特定の実施形態では、IL-15は、ヒトIL-15である。
別の実施形態では、本出願の細胞は、FcγRIII(CD16)の天然に存在しないバリアント、例えば、hnCD16をコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む(例えば、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Zhu et al., Blood 2017, 130:4452を参照されたい)。本明細書で使用される場合、用語「hnCD16a」とは、CD16の高親和性の非切断性バリアント(抗体依存性細胞傷害(ADCC)に関与する低親和性Fcγ受容体)を指す。典型的には、CD16は、プロテアーゼによってADCC中に切断されるが、hnCD16 CARは、この切断を受けず、かくして、ADCCシグナルをより長く持続させる。一部の実施形態では、hnCD16は、その内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれるBlood 2016 128:3363に開示された通りである。
別の実施形態では、本出願の細胞は、インターロイキン12(IL-12)もしくはインターロイキン21(IL-21)またはそのバリアントをコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む。
別の実施形態では、本出願の細胞は、同種異系適用のために宿主対移植片免疫反応製を克服するためのNK阻害モダリティとして、白血球表面分化抗原群CD47(CD47)をコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む。本明細書で使用される場合、「インテグリン関連タンパク質」(IAP)とも称されることがある、用語「CD47」は、ヒトにおいてはCD47遺伝子によってコードされる膜貫通タンパク質を指す。CD47は、膜インテグリンとのパートナーである免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、リガンドであるトロンボスポンジン-1(TSP-1)およびシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPa)にも結合する。CD47は、CD47を発現する細胞に、マクロファージ攻撃を逃れさせるマクロファージに対するシグナルとして作用する。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Deuse-T, et al., Nature Biotechnology 2019 37: 252-258を参照されたい。
別の実施形態では、本出願の細胞は、構成的に活性なIL-7受容体またはそのバリアントをコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む。IL-7は、T細胞の発生および成熟において重要な役割を有する。それは、ナイーブおよびセントラルメモリーT細胞サブセットの生成を促進し、その恒常性を調節する。IL-7はin vivoで腫瘍特異的T細胞の生存時間を延長させたことが以前に報告されている。Cancer Medicine. 2014;3(3):550-554。以前の研究では、構成的に活性化されたIL-7受容体(C7R)は、リガンドの非存在下で、または共受容体のガンマ鎖(γc)の存在下で、IL-7シグナル伝達をもたらすことが報告された。Shum et al, Cancer Discovery. 2017;7(11):1238-1247。システインおよび/またはプロリンなどの膜貫通ドメインの挿入は、IL-7Rαのホモ二量体化をもたらした。ホモ二量体の形成時に、JAK1/JAK1の交差リン酸化は、STAT5を活性化し、それによって、IL-7の下流のシグナル伝達を活性化する。そのような構成的に活性化されたIL-7受容体(C7R)組成物のための構築物は、国際公開第2018/038945号パンフレットに開示されており、その内容は参照により本出願に組み込まれる。
別の実施形態では、本出願の細胞は、PSMAまたはHSV-tkなどの、1つまたは複数のイメージングもしくはリポータータンパク質をコードする外因性ポリヌクレオチドをさらに含む。例えば、細胞は、国際公開第2015/143029号パンフレットおよび同第2018/187791号パンフレットの開示(それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)によるイメージングリポーターとして前立腺特異的膜抗原(PSMA)をコードする外因性ポリヌクレオチドを含有してもよい。
上記細胞の一実施形態では、1つまたは複数の選択された部位でのゲノム編集は、他のさらなる人工細胞死ポリペプチドタンパク質、標的化モダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、薬学的に活性なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補、またはゲノム操作されたiPSCもしくはその誘導体細胞の生着、輸送、ホーミング、生存能力、自己再生、持続性、および/もしくは生存を促進するタンパク質をコードする1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドの挿入を含んでもよい。
一部の実施形態では、挿入のための外因性ポリヌクレオチドは、(1)CMV、EFla、PGK、CAG、UBC、もしくは他の構成的、誘導的、時間、組織、もしくは細胞型特異的プロモーターを含む1つもしくは複数の外因性プロモーター;または(2)AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、Hll、ベータ-2ミクログロブリン、GAPDH、TCRもしくはRUNX1、またはゲノムセーフハーバーの基準を満たす他の遺伝子座を含む選択された部位に含まれる1つもしくは複数の内因性プロモーターに作動可能に連結される。一部の実施形態では、上記方法を使用して生成されたゲノム操作されたiPSCは、カスパーゼ、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、B細胞CD20、ErbB2またはCD79bを含むタンパク質をコードする1つまたは複数の異なる外因性ポリヌクレオチドを含み、ゲノム操作されたiPSCが2つ以上の自殺遺伝子を含む場合、自殺遺伝子は、AAVSl、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、Hll、Hll、ベータ-2ミクログロブリン、GAPDH、TCRまたはRUNX1を含む異なるセーフハーバー遺伝子座に組み込まれる。タンパク質をコードする他の外因性ポリヌクレオチドは、PETリポーター、恒常性サイトカイン、および阻害チェックポイント阻害タンパク質、例えば、PD1、PD-L1、およびCTLA4をコードするものならびにCD47/シグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)軸を標的とするタンパク質を含んでもよい。一部の他の実施形態では、本明細書に提供される方法を使用して生成されたゲノム操作されたiPSCは、標的化モダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、薬物標的候補、免疫応答調節およびモジュレーション、またはiPSCもしくはその誘導体細胞の生着、輸送、ホーミング、生存能力、自己再生、持続性、および/もしくは生存を抑制するタンパク質と関連する1つまたは複数の内因性遺伝子にインデルを含む。
さらに、改変されたγδ細胞は、標的遺伝子における機能喪失をもたらす、そのゲノム中の1つまたは複数の編集を示してもよい。標的遺伝子の機能喪失は、ゲノム改変に基づく標的遺伝子の発現の低下、例えば、コードされた遺伝子産物の不活化、または発現もしくは機能の減少をもたらす標的遺伝子中のRNA誘導性ヌクレアーゼ媒介性切断を特徴とする。機能喪失のために標的化することができる遺伝子の例としては、B2M、PD-1、CISH、CIITA、HLAクラスII組織適合性アルファ鎖遺伝子(例えば、HLA-DQA1、HLA-DRA、HLA-DPA1、HLA-DMA-HLA-DQA2および/またはHLA-DOA)、HLAクラスII組織適合性ベータ鎖遺伝子(例えば、HLA-DMB、HLA-DOB、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DQB3、HLA-DRB1、HLADRB3、HLA-DRB4、および/またはHLA-DRB5)、CD32B、CTLA4、NKG2A、BIM、CCR5、CCR7、CD96、CDK8、CXCR3、EP4(PGE2受容体)、Fas、GITR、IL1R8、KIRDL1、KIR2DL1-3、LAG3、SOCS遺伝子、ソルチリン、TIM3、TRAC、RAG1、RAG2およびNLRC5が挙げられる。
本出願の改変された細胞は、記載された編集のいずれか、ならびに記載されたそのような編集の任意の組合せを示してもよい。
VI.iPSCにおける選択された遺伝子座での標的化ゲノム編集
本出願の実施形態によれば、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドは、iPSCの染色体上の1つまたは複数の遺伝子座に組み込まれる。
本出願の実施形態によれば、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドは、iPSCの染色体上の1つまたは複数の遺伝子座に組み込まれる。
本明細書で互換的に使用される、ゲノム編集、またはゲノミック編集、または遺伝子編集は、DNAが、標的化される細胞のゲノム中で挿入、欠失、および/または置換される遺伝子操作の型である。標的化ゲノム編集(「標的化ゲノミック編集」または「標的化遺伝子編集」と互換的である)は、ゲノム中の予め選択された部位での挿入、欠失、および/または置換を可能にする。内因性配列が標的化編集中に挿入部位で欠失または破壊される場合、影響される配列を含む内因性遺伝子は、配列欠失または破壊に起因してノックアウトまたはノックダウンされたものであってよい。したがって、標的化編集を使用して、内因性遺伝子発現を正確に破壊することもできる。同様に本明細書で使用されるのは、挿入部位に内因性配列の欠失を有する、または有しない、ゲノム中の予め選択された部位への1つまたは複数の外因性配列の挿入を含むプロセスを指す用語「標的化組込み」である。
標的化編集を、ヌクレアーゼ非依存的手法によって、またはヌクレアーゼ依存的手法によって達成することができる。ヌクレアーゼ非依存的標的化編集手法では、宿主細胞の酵素機構を介して、挿入される外因性ポリヌクレオチドを挟む相同配列によって相同組換えが誘導される。
あるいは、標的化編集を、特異的レアカットエンドヌクレアーゼによる二本鎖切断(DSB)の特異的導入によってより高い頻度で達成することができる。そのようなヌクレアーゼ依存的標的化編集は、DSBに応答して生じる非相同末端結合(NHEJ)を含むDNA修復機構を利用する。外因性遺伝物質を含有するドナーベクターがなければ、NHEJは、少数の内因性ヌクレオチドの無作為の挿入または欠失(インデル)をもたらすことが多い。比較して、一対の相同アームによって挟まれた外因性遺伝物質を含有するドナーベクターが存在する場合、外因性遺伝物質を、相同組換えによる相同性修復(HDR)の間にゲノム中に導入し、「標的化組込み」をもたらすことができる。
特異的かつ標的化されたDSBを導入することができる利用可能なエンドヌクレアーゼとしては、限定されるものではないが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)およびRNA誘導性CRISPR(クラスター化された規則的間隔の短いパリンドローム反復)系が挙げられる。さらに、phiC31およびBxblインテグラーゼを利用するDICE(デュアルインテグラーゼカセット交換)系も、標的化組込みのための有望な手段である。
ZFNは、ジンクフィンガーDNA結合ドメインに融合されたヌクレアーゼを含む標的化ヌクレアーゼである。「ジンクフィンガーDNA結合ドメイン」または「ZFBD」とは、1つまたは複数のジンクフィンガーを介して配列特異的様式でDNAに結合するポリペプチドドメインを意味する。ジンクフィンガーは、構造が亜鉛イオンの配位によって安定化されるジンクフィンガー結合ドメイン内の約30アミノ酸のドメインである。ジンクフィンガーの例としては、限定されるものではないが、C2H2ジンクフィンガー、C3Hジンクフィンガー、およびC4ジンクフィンガーが挙げられる。「設計された」ジンクフィンガードメインは、設計/組成が、原則として、合理的基準、例えば、存在するZFP設計および結合データの情報を保存するデータベース中の情報をプロセシングするための置換規則およびコンピュータアルゴリズムの適用の結果得られる、天然には存在しないドメインである。例えば、米国特許第6,140,081号明細書;同第6,453,242号明細書;および同第6,534,261号明細書を参照されたい;また、国際公開第98/53058号パンフレット;同第98/53059号パンフレット;同第98/53060号パンフレット;同第02/016536号パンフレットおよび同第03/016496号パンフレットを参照されたい。「選択された」ジンクフィンガードメインは、産生が主に、ファージディスプレイ、相互作用捕捉またはハイブリッド選択などの経験的プロセスの結果得られる、天然には見出されないドメインである。ZFNは、米国特許第7,888,121号明細書および米国特許第7,972,854号明細書により詳細に記載されており、これらの完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。当業界におけるZFNの最も認識された例は、FokIヌクレアーゼと、ジンクフィンガーDNA結合ドメインとの融合物である。
TALENは、TALエフェクターDNA結合ドメインに融合されたヌクレアーゼを含む標的化ヌクレアーゼである。「転写活性化因子様エフェクターDNA結合ドメイン」、「TALエフェクターDNA結合ドメイン」または「TALE DNA結合ドメイン」とは、TALエフェクタータンパク質のDNAへの結合を担うTALエフェクタータンパク質のポリペプチドドメインを意味する。TALエフェクタータンパク質は、感染の間にキサントモナス(Xanthomonas)属の植物病原体によって分泌される。これらのタンパク質は、植物細胞の核に進入し、そのDNA結合ドメインを介してエフェクター特異的DNA配列に結合し、その転写活性化ドメインを介してこれらの配列で遺伝子転写を活性化する。TALエフェクターDNA結合ドメイン特異性は、反復可変性2残基(RVD)と呼ばれる選択された反復位置に多型性を含む、エフェクター可変数の不完全な34アミノ酸の反復に依存する。TALENは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2011/0145940号明細書により詳細に記載されている。当業界におけるTALENの最も認識された例は、FokIヌクレアーゼと、TALエフェクターDNA結合ドメインとの融合ポリペプチドである。
本出願にとって好適な標的化ヌクレアーゼのさらなる例としては、限定されるものではないが、個別に使用されるにしても、組み合わせて使用されるにしても、Spol 1、Bxbl、phiC3 l、R4、PhiBTl、およびWp/SPBc/TP90l-lが挙げられる。
標的化ヌクレアーゼの他の非限定例としては、天然に存在するヌクレアーゼおよび組換えヌクレアーゼ;cas、cpf、cse、csy、csn、csd、cst、csh、csa、csm、およびcmrを含むファミリーに由来するCRISPR関連ヌクレアーゼ;制限エンドヌクレアーゼ;メガヌクレアーゼ;ホーミングエンドヌクレアーゼなどが挙げられる。例として、CRISPR/Cas9は、2つの主要な成分:(1)Cas9エンドヌクレアーゼおよび(2)crRNA-tracrRNA複合体を必要とする。同時発現された場合、2つの成分は、複合体を形成し、PAMおよびPAMの近くのシード領域を含む標的DNA配列に動員される。crRNAおよびtracrRNAを組み合わせて、キメラガイドRNA(gRNA)を形成させて、Cas9を誘導して選択された配列を標的化することができる。次いで、これらの2つの成分を、トランスフェクションまたは形質導入によって哺乳動物細胞に送達することができる。別の例として、CRISPR/Cpf1は、2つの主要な成分:(1)Cpf1エンドヌクレアーゼおよび(2)crRNAを含む。同時発現された場合、2つの成分は、リボ核タンパク質(RNP)複合体を形成し、PAMおよびPAMの近くのシード領域を含む標的DNA配列に動員される。crRNAを組み合わせて、キメラガイドRNA(gRNA)を形成させて、Cpf1を誘導して選択された配列を標的化することができる。次いで、これらの2つの成分を、トランスフェクションまたは形質導入によって哺乳動物細胞に送達することができる。
MAD7は、5’-TTTN-3’および5’-CTTN-3’PAM部位に対する優先性を有し、tracrRNAを必要としないユーバクテリウム・レクターレ(Eubacterium rectale)細菌を起源とする操作されたCas12aバリアントである。例えば、開示が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2018/236548号パンフレットを参照されたい。
DICE媒介性挿入は、一対のリコンビナーゼ、例えば、phiC31とBxblとを使用して、それぞれの酵素自身の小さいattBおよびattP認識部位に厳密に制限される、外因性DNAの単方向性組込みをもたらす。これらの標的att部位は哺乳動物ゲノム中に天然に存在しないため、それらを、所望の組込み部位で最初にゲノム中に導入しなければならない。例えば、開示が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2015/0140665号パンフレットを参照されたい。
本出願の一態様は、標的化ゲノム組込みのための1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含む構築物を提供する。一実施形態では、構築物は、所望の組込み部位に特異的な一対のホモロジーアームをさらに含み、標的化組込みの方法は、構築物を細胞に導入して、細胞宿主の酵素機構による部位特異的相同組換えを可能にすることを含む。別の実施形態では、細胞中での標的化組込みの方法は、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含む構築物を細胞に導入すること、および所望の組込み部位に特異的なDNA結合ドメインを含むZFN発現カセットを細胞に導入して、ZFN媒介性挿入を可能にすることを含む。さらに別の実施形態では、細胞中での標的化組込みの方法は、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含む構築物を細胞に導入すること、および所望の組込み部位に特異的なDNA結合ドメインを含むTALEN発現カセットを細胞に導入して、TALEN媒介性挿入を可能にすることを含む。別の実施形態では、細胞中での標的化組込みの方法は、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含む構築物を細胞に導入すること、Cpf1発現カセットを導入すること、および所望の組込み部位に特異的なガイド配列を含むgRNAを細胞に導入して、Cpf1媒介性挿入を可能にすることを含む。別の実施形態では、細胞中での標的化組込みの方法は、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含む構築物を細胞に導入すること、Cas9発現カセットを導入すること、および所望の組込み部位に特異的なガイド配列を含むgRNAを細胞に導入して、Cas9媒介性挿入を可能にすることを含む。さらに別の実施形態では、細胞中での標的化組込みの方法は、一対のDICEリコンビナーゼの1つまたは複数のatt部位を含む構築物を、細胞中の所望の組込み部位に導入すること、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを含む構築物を細胞に導入すること、およびDICEリコンビナーゼのための発現カセットを導入して、DICE媒介性標的化組込みを可能にすることを含む。
標的化組込みのための部位としては、限定されるものではないが、理論的には、宿主細胞または生物に対する有害効果なしに、新しく組み込まれたDNAの予測可能な発現を提供することができる、ヒトゲノムの遺伝子内または遺伝子外領域であるゲノムセーフハーバーが挙げられる。ある特定の実施形態では、標的化組込みのためのゲノムセーフハーバーは、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、Hll、GAPDH、TCRおよびRUNX1遺伝子からなる群から選択される遺伝子の1つまたは複数の遺伝子座である。
他の実施形態では、標的化組込みのための部位は、挿入部位での内因性遺伝子の欠失または発現の低下のために選択される。本明細書で使用される場合、遺伝子の発現に関する用語「欠失」とは、遺伝子の発現を無効化する任意の遺伝子改変を指す。遺伝子の発現の「欠失」の例としては、例えば、遺伝子の発現を無効化する、遺伝子のDNA配列の除去または欠失、遺伝子の遺伝子座での外因性ポリヌクレオチド配列の挿入、および遺伝子内の1つまたは複数の置換が挙げられる。
標的欠失のための遺伝子としては、限定されるものではないが、主要組織適合性複合体(MHC)クラスIおよびMHCクラスIIタンパク質の遺伝子が挙げられる。複数のMHCクラスIおよびクラスIIタンパク質は、同種異系拒絶問題を回避するために、同種異系レシピエントにおける組織適合性について一致しなければならない。MHCクラスI欠損、またはMHCクラスII欠損、またはその両方を含む「MHC欠損」とは、減少または低下したレベルが、他の細胞または合成法によって天然に検出可能なレベルより低くなるような、MHCクラスIタンパク質ヘテロ二量体および/またはMHCクラスIIヘテロ二量体を含む完全なMHC複合体の表面発現を欠く、または最早維持しない、またはそのレベルが低下している細胞を指す。MHCクラスI欠損を、MHCクラスI遺伝子座(染色体6p2l)の任意の領域の機能的欠失、または限定されるものではないが、ベータ-2ミクログロブリン(B2M)遺伝子、TAP1遺伝子、TAP2遺伝子およびタパシン遺伝子を含む1つまたは複数のMHCクラスI関連遺伝子の欠失またはその発現レベルの低下によって達成することができる。例えば、B2M遺伝子は、全てのMHCクラスIヘテロ二量体の細胞表面発現にとって必須の共通サブユニットをコードする。B2Mヌル細胞は、MHC-I欠損である。MHCクラスII欠損を、限定されるものではないが、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAPを含むMHC-II関連遺伝子の機能的欠失または低下によって達成することができる。CIITAは、クラスIIタンパク質発現にとって必要とされる転写因子RFX5の活性化によって機能する転写コアクチベーターである。CIITAヌル細胞は、MHC-II欠損である。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドを、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子からなる群から選択される遺伝子の1つまたは複数の遺伝子座に組み込むことによって、組込みを有する遺伝子を欠失させるか、またはその発現を低下させる。
標的欠失のための他の遺伝子としては、限定されるものではないが、組換え活性化遺伝子1および2(RAG1およびRAG2)が挙げられる。RAG1およびRAG2は、組換えシグナル配列(RSS)とコードセグメントとの間の境界に二本鎖切断を導入することによってV(D)J組換えを開始させるタンパク質複合体の部分をコードする。RAG1/RAG2遺伝子の欠失またはその発現レベルの低下は、細胞中でのさらなるTCR再構成を防止し、かくして、自己反応性TCRの予想外の生成を防止する(Minagawa et al., Cell Stem Cell. 2018 Dec 6;23(6):850-858)。
ある特定の実施形態では、1つまたは複数の遺伝子座のうちの少なくとも1つが、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、RFXANK、CIITA、RFX5およびRFXAP遺伝子からなる群から選択される遺伝子などのMHC遺伝子のものであるという条件で、外因性ポリヌクレオチドは、細胞の染色体上の1つまたは複数の遺伝子座に組み込まれ、好ましくは、1つまたは複数の遺伝子座は、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、Hll、GAPDH、RUNX1、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、TRAC、TRBC1、TRBC2、RAG1、RAG2、NKG2A、NKG2D、CD38、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、またはTIGIT遺伝子からなる群から選択される遺伝子のものである。好ましくは、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドは、ベータ-2ミクログロブリン(B2M)遺伝子、TAP1遺伝子、TAP2遺伝子またはタパシン遺伝子などのMHCクラスI関連遺伝子の遺伝子座;およびRFXANK、CIITA、RFX5、RFXAP、またはCIITA遺伝子などのMHC-II関連遺伝子の遺伝子座;および必要に応じてさらに、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、Hll、GAPDH、TCRおよびRUNX1遺伝子からなる群から選択されるセーフハーバー遺伝子の遺伝子座に組み込まれる。より好ましくは、1つまたは複数の外因性ポリヌクレオチドは、CIITA、AAVS1およびB2M遺伝子の遺伝子座に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする外因性ポリヌクレオチド(polypeptide)は、CIITA遺伝子の遺伝子座に組み込まれ、外因性ポリヌクレオチドの組込みは、CIITA遺伝子を欠失させるか、またはその発現を低下させる。
VII.誘導体細胞
別の態様では、本発明は、iPSCの分化に由来する細胞、誘導体細胞に関する。上記のように、iPSC細胞中に導入されたゲノム編集は、誘導体細胞中で保持される。iPSC分化から得られる誘導体細胞のある特定の実施形態では、誘導体細胞は、限定されるものではないが、HSC(造血幹細胞および前駆細胞)、造血多能性前駆細胞、T細胞前駆体、NK細胞前駆体、T細胞、NKT細胞、NK細胞、B細胞、抗原提示細胞(APC)、単球およびマクロファージを含む、造血細胞である。ある特定の実施形態では、誘導体細胞は、NK細胞またはT細胞などの免疫エフェクター細胞である。
別の態様では、本発明は、iPSCの分化に由来する細胞、誘導体細胞に関する。上記のように、iPSC細胞中に導入されたゲノム編集は、誘導体細胞中で保持される。iPSC分化から得られる誘導体細胞のある特定の実施形態では、誘導体細胞は、限定されるものではないが、HSC(造血幹細胞および前駆細胞)、造血多能性前駆細胞、T細胞前駆体、NK細胞前駆体、T細胞、NKT細胞、NK細胞、B細胞、抗原提示細胞(APC)、単球およびマクロファージを含む、造血細胞である。ある特定の実施形態では、誘導体細胞は、NK細胞またはT細胞などの免疫エフェクター細胞である。
本出願のiPSCを、当業界で公知の任意の方法によって分化させることができる。例示的な方法は、米国特許第8,846,395号明細書、同第8,945,922号明細書、同第8,318,491号明細書、国際公開第2010/099539号パンフレット、同第2012/109208号パンフレット、同第2017/070333号パンフレット、同第2017/179720号パンフレット、同第2016/010148号パンフレット、同第2018/048828号パンフレット、および同第2019/157597号パンフレットに記載されており、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。分化プロトコールは、フィーダー細胞を使用してもよいか、またはフィーダーフリーであってもよい。本明細書で使用される場合、「フィーダー細胞」または「フィーダー」は、フィーダー細胞は第2の細胞型の支援のための刺激、増殖因子および栄養素を提供するため、第2の型の細胞が増殖、拡大、または分化することができる環境を提供するために、第2の型の細胞と同時培養されるある型の細胞を記述する用語である。
ある特定の実施形態では、本出願は、本出願の実施形態による人工細胞死ポリペプチド(artificial cell polypeptide)をコードする外因性ポリヌクレオチドを含むCD34+造血前駆細胞(HPC)、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞を提供する。
VIII.ポリヌクレオチド、ベクター、および宿主細胞
(1)CARをコードする核酸
別の一般的な態様では、本発明は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なキメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離された核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、CARのコード配列を変化させる(例えば、置き換える、欠失させる、挿入するなど)ことができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、当業者であれば、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく本出願のCARをコードする核酸配列を変更することができることを理解するであろう。
(1)CARをコードする核酸
別の一般的な態様では、本発明は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なキメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離された核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、CARのコード配列を変化させる(例えば、置き換える、欠失させる、挿入するなど)ことができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、当業者であれば、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく本出願のCARをコードする核酸配列を変更することができることを理解するであろう。
ある特定の実施形態では、単離された核酸は、CD19を標的とするCARをコードする。特定の実施形態では、CARをコードする単離された核酸は、配列番号62と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号62のポリヌクレオチド配列を含む。
別の一般的な態様では、本出願は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なCARをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。プラスミド、コスミド、ファージベクターまたはウイルスベクターなどの、本開示を考慮した当業者には公知の任意のベクターを使用することができる。一部の実施形態では、ベクターは、プラスミドなどの組換え発現ベクターである。ベクターは、発現ベクターの従来の機能を確立するための任意のエレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合エレメント、ターミネーター、エンハンサー、選択マーカー、および複製起点を含んでもよい。プロモーターは、構成的、誘導的、または抑制的プロモーターであってもよい。核酸を細胞に送達することができるいくつかの発現ベクターが当業界で公知であり、細胞中でのCARの産生のために本明細書で使用することができる。従来のクローニング技術または人工遺伝子合成を使用して、本出願の実施形態による組換え発現ベクターを生成することができる。
特定の態様では、本出願は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なCARの標的化組込みのためのベクターを提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、5’から3’の順に、(a)プロモーター;(b)本出願の実施形態によるCARをコードするポリヌクレオチド配列;および(c)ターミネーター/ポリアデニル化シグナルを有する外因性ポリヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、プロモーターは、CAGプロモーターである。ある特定の実施形態では、CAGプロモーターは、配列番号63と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。他のプロモーターを使用することもでき、その例としては、限定されるものではないが、EF1a、UBC、CMV、SV40、PGK1、およびヒトベータアクチンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、ターミネーター/ポリアデニル化シグナルは、SV40シグナルである。ある特定の実施形態では、SV40シグナルは、配列番号64と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。他のターミネーター配列を使用することもでき、その例としては、限定されるものではないが、BGH、hGH、およびPGKが挙げられる。
ある特定の実施形態では、CARをコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号62と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、ベクターは、外因性ポリヌクレオチドを挟む左側ホモロジーアームおよび右側ホモロジーアームをさらに含む。本明細書で使用される場合、「左側ホモロジーアーム」および「右側ホモロジーアーム」は、外因性ポリヌクレオチドを挟み、外因性ポリヌクレオチドの特殊化された染色体遺伝子座への組込みを容易にする一対の核酸配列を指す。左側および右側ホモロジーアームの配列を、目的の組込み部位に基づいて設計することができる。一部の実施形態では、左側または右側ホモロジーアームは、組込み部位の左側または右側配列と相同である。
ある特定の実施形態では、左側ホモロジーアームは、配列番号84と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。ある特定の実施形態では、右側ホモロジーアームは、配列番号85と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。
特定の実施形態では、ベクターは、配列番号86と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも85%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号86のポリヌクレオチド配列を含む。
(2)人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする核酸
別の一般的な態様では、本発明は、本出願の実施形態による人工細胞死/リポーターポリペプチドの組合せをコードする単離された核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、人工細胞死/リポーターポリペプチドの組合せのコード配列を変化させる(例えば、置き換える、欠失させる、挿入するなど)ことができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、当業者であれば、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、本出願の人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする核酸配列を変更することができることを理解するであろう。
別の一般的な態様では、本発明は、本出願の実施形態による人工細胞死/リポーターポリペプチドの組合せをコードする単離された核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、人工細胞死/リポーターポリペプチドの組合せのコード配列を変化させる(例えば、置き換える、欠失させる、挿入するなど)ことができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、当業者であれば、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、本出願の人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする核酸配列を変更することができることを理解するであろう。
ある特定の実施形態では、単離された核酸は、必要に応じて、リンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドに融合された、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)を含むものなどの、本明細書に記載される人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの任意の組合せをコードする。ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチド、配列番号73、76、93、または94と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号74、77、および95からなる群から選択される配列に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされる。
ある特定の実施形態では、単離された核酸は、自己プロテアーゼペプチド配列によって作動可能に連結された、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)および前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする。
ある特定の実施形態では、単離された核酸は、自己プロテアーゼペプチド配列によって作動可能に連結された、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドおよび分化抗原群24(CD24)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする。ある特定の実施形態では、CD24ポリペプチドは、配列番号78と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドおよび分化抗原群24(CD24)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号79と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドおよび分化抗原群24(CD24)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号80に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされる。
ある特定の実施形態では、単離された核酸は、自己プロテアーゼペプチド配列によって作動可能に連結された、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)ポリペプチドおよび分化抗原群52(CD52)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする。ある特定の実施形態では、CD52ポリペプチドは、配列番号91と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、CD52ポリペプチドは、配列番号92に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)ポリペプチドおよび分化抗原群52(CD52)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号96または97と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)ポリペプチドおよび分化抗原群52(CD52)ポリペプチドを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドは、配列番号98と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。
ある特定の実施形態では、HSV-tkは、配列番号71または89と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、HSV-tkポリペプチドは、配列番号90に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされる。
ある特定の実施形態では、PSMAポリペプチドは、配列番号72と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、PSMAポリペプチドは、PSMAのN9delバリアントからなる。
ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号48のアミノ酸配列からなる。
ある特定の実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、配列番号75または87のアミノ酸を有するゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである。
ある特定の実施形態では、CD24は、配列番号78と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%などの少なくとも90%同一であるアミノ酸配列からなる。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする単離された核酸は、配列番号74と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号74のポリヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする単離された核酸は、配列番号77と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号77のポリヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードする単離された核酸は、配列番号80と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号80のポリヌクレオチド配列を含む。
別の一般的な態様では、本出願は、本出願の実施形態による人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。プラスミド、コスミド、ファージベクターまたはウイルスベクターなどの、本開示を考慮した当業者には公知の任意のベクターを使用することができる。一部の実施形態では、ベクターは、プラスミドなどの組換え発現ベクターである。ベクターは、発現ベクターの従来の機能を確立するための任意のエレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合エレメント、ターミネーター、エンハンサー、選択マーカー、および複製起点を含んでもよい。プロモーターは、構成的、誘導的、または抑制的プロモーターであってもよい。核酸を細胞に送達することができるいくつかの発現ベクターが当業界で公知であり、細胞中での不活化された細胞表面受容体の産生のために本明細書で使用することができる。従来のクローニング技術または人工遺伝子合成を使用して、本出願の実施形態による組換え発現ベクターを生成することができる。
特定の態様では、本出願は、本出願の実施形態による人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せの発現のためのベクターを提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、5’から3’の順に、(a)プロモーター;(b)単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)のコード配列、リンカーのコード配列、および前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドのコード配列などの、人口細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチド配列、ならびに(c)ターミネーター/ポリアデニル化シグナルを有する外因性ポリヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、プロモーターは、CAGプロモーターである。ある特定の実施形態では、CAGプロモーターは、配列番号63と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。他のプロモーターを使用することもでき、その例としては、限定されるものではないが、EF1a、UBC、CMV、SV40、PGK1、およびヒトベータアクチンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、ターミネーター/ポリアデニル化シグナルは、SV40シグナルである。ある特定の実施形態では、SV40シグナルは、配列番号64と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。他のターミネーター配列を使用することもでき、その例としては、限定されるものではないが、BGH、hGH、およびPGKが挙げられる。
一部の実施形態では、ベクターは、外因性ポリヌクレオチドを挟む左側ホモロジーアームおよび右側ホモロジーアームをさらに含む。
(3)HLA構築物をコードする核酸
別の一般的な態様では、本発明は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なHLA構築物をコードする単離された核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、HLA構築物のコード配列を変化させる(例えば、置き換える、欠失させる、挿入するなど)ことができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、当業者であれば、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく本出願のHLA構築物をコードする核酸配列を変更することができることを理解するであろう。
別の一般的な態様では、本発明は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なHLA構築物をコードする単離された核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、HLA構築物のコード配列を変化させる(例えば、置き換える、欠失させる、挿入するなど)ことができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、当業者であれば、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく本出願のHLA構築物をコードする核酸配列を変更することができることを理解するであろう。
ある特定の実施形態では、単離された核酸は、成熟B2M、および/または成熟HLA-Eのコード配列などの、HLAコード配列に作動可能に連結された、HLA-Gシグナルペプチドなどのシグナルペプチドを含むHLA構築物をコードする。いくつかの実施形態では、HLAコード配列は、4X GGGGSリンカーによって作動可能に連結されているHLA-GおよびB2M、および/または3X GGGGSリンカーによって作動可能に連結されているB2MおよびHLA-Eをコードする。特定の実施形態では、HLA構築物をコードする単離された核酸は、配列番号67と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号67のポリヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、HLA構築物をコードする単離された核酸は、配列番号70と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号70のポリヌクレオチド配列を含む。
別の一般的な態様では、本出願は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なHLA構築物をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。プラスミド、コスミド、ファージベクターまたはウイルスベクターなどの、本開示を考慮した当業者には公知の任意のベクターを使用することができる。一部の実施形態では、ベクターは、プラスミドなどの組換え発現ベクターである。ベクターは、発現ベクターの従来の機能を確立するための任意のエレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合エレメント、ターミネーター、エンハンサー、選択マーカー、および複製起点を含んでもよい。プロモーターは、構成的、誘導的、または抑制的プロモーターであってもよい。核酸を細胞に送達することができるいくつかの発現ベクターが当業界で公知であり、細胞中でのHLA構築物の産生のために本明細書で使用することができる。従来のクローニング技術または人工遺伝子合成を使用して、本出願の実施形態による組換え発現ベクターを生成することができる。
特定の態様では、本出願は、本出願の実施形態による本発明にとって有用なHLA構築物の標的化組込みのためのベクターを提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、5’から3’の順に、(a)プロモーター;(b)HLA構築物をコードするポリヌクレオチド配列;および(c)ターミネーター/ポリアデニル化シグナルを有する外因性ポリヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、プロモーターは、CAGプロモーターである。ある特定の実施形態では、CAGプロモーターは、配列番号63と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。他のプロモーターを使用することもでき、その例としては、限定されるものではないが、EF1a、UBC、CMV、SV40、PGK1、およびヒトベータアクチンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、ターミネーター/ポリアデニル化シグナルは、SV40シグナルである。ある特定の実施形態では、SV40シグナルは、配列番号64と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。他のターミネーター配列を使用することもでき、その例としては、限定されるものではないが、BGH、hGH、およびPGKが挙げられる。
ある特定の実施形態では、HLA構築物をコードするポリヌクレオチド配列は、HLA-Gシグナルペプチドなどのシグナルペプチド、成熟B2M、および成熟HLA-Eを含み、ここで、HLA-GおよびB2Mは、4X GGGGSリンカー(配列番号31)によって作動可能に連結されており、B2M導入遺伝子およびHLA-Eは、3X GGGGSリンカー(配列番号25)によって作動可能に連結されている。特定の実施形態では、HLA構築物は、配列番号67と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号67のポリヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、HLA構築物は、配列番号70と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号70のポリヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、ベクターは、外因性ポリヌクレオチドを挟む左側ホモロジーアームおよび右側ホモロジーアームをさらに含む。
ある特定の実施形態では、左側ホモロジーアームは、配列番号81と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。ある特定の実施形態では、右側ホモロジーアームは、配列番号82と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む。
特定の実施形態では、ベクターは、配列番号85と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または100%などの少なくとも85%同一であるポリヌクレオチド配列、好ましくは、配列番号83のポリヌクレオチド配列を含む。
(4)宿主細胞
別の一般的な態様では、本出願は、本出願のベクターおよび/または本出願の構築物をコードする単離された核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示を考慮した当業者には公知の任意の宿主細胞を、本出願の外因性ポリヌクレオチドの組換え発現のために使用することができる。特定の実施形態によれば、組換え発現ベクターは、化学的トランスフェクション、ヒートショック、またはエレクトロポレーションなどの従来の方法によって宿主細胞中に形質転換され、そこで、それは組換え核酸が有効に発現されるように宿主細胞ゲノム中に安定的に組み込まれる。
別の一般的な態様では、本出願は、本出願のベクターおよび/または本出願の構築物をコードする単離された核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示を考慮した当業者には公知の任意の宿主細胞を、本出願の外因性ポリヌクレオチドの組換え発現のために使用することができる。特定の実施形態によれば、組換え発現ベクターは、化学的トランスフェクション、ヒートショック、またはエレクトロポレーションなどの従来の方法によって宿主細胞中に形質転換され、そこで、それは組換え核酸が有効に発現されるように宿主細胞ゲノム中に安定的に組み込まれる。
宿主細胞の例としては、例えば、目的のベクターもしくは構築物の産生にとって有用な本出願のベクターもしくは単離された核酸を含有する組換え細胞;または好ましくは、1つもしくは複数の染色体遺伝子座に組み込まれた、本出願の1つもしくは複数の単離された核酸を含有する操作されたiPSCもしくはその誘導体細胞が挙げられる。本出願の単離された核酸の宿主細胞はまた、本出願の1つまたは複数の単離された核酸を含む、T細胞などの免疫エフェクター細胞であってもよい。免疫エフェクター細胞を、本出願の操作されたiPSCの分化によって取得することができる。本開示を考慮して、当業界における任意の好適な方法を、分化のために使用することができる。免疫エフェクター細胞は、免疫エフェクター細胞に、本出願の1つまたは複数の単離された核酸をトランスフェクトすることによって取得することもできる。
IX.組成物
別の一般的な態様では、本出願は、本出願の単離されたポリヌクレオチド、本出願の宿主細胞および/またはiPSCもしくはその誘導体細胞を含む組成物を提供する。
別の一般的な態様では、本出願は、本出願の単離されたポリヌクレオチド、本出願の宿主細胞および/またはiPSCもしくはその誘導体細胞を含む組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、組成物は、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、増殖因子、低分子RNA、dsRNA(二本鎖RNA)、siRNA、オリゴヌクレオチド、単核血液細胞、目的の1つもしくは複数のポリ核酸を含むベクター、抗体、化学療法剤もしくは放射性部分、または免疫調節薬(IMiD)からなる群から選択される1つまたは複数の治療剤をさらに含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、本出願の単離されたポリヌクレオチド、本出願の宿主細胞および/またはiPSCもしくはその誘導体細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、薬学的に許容される担体と共に、本出願の単離されたポリヌクレオチド、本出願の単離されたポリペプチド、本出願の宿主細胞、および/または本出願のiPSCもしくはその誘導体細胞を含む生成物を意味する。本出願のポリヌクレオチド、ポリペプチド、宿主細胞、および/またはiPSCもしくはその誘導体細胞ならびにそれらを含む組成物はまた、本明細書に記載の治療適用のための薬剤の製造においても有用である。
本明細書で使用される場合、用語「担体」とは、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、油、脂質、脂質含有ベシクル、ミクロスフェア、リポソーム封入剤、または医薬製剤における使用について当業界で周知の他の材料を指す。担体、賦形剤または希釈剤の特徴は、特定の適用のための投与経路に依存することが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、本明細書に記載の組成物の有効性または本明細書に記載の組成物の生物活性を阻害しない非毒性材料を指す。特定の実施形態によれば、本開示を考慮すると、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、宿主細胞、および/またはiPSCもしくはその誘導体細胞における使用にとって好適な任意の薬学的に許容される担体を使用することができる。
薬学的に活性な成分と、薬学的に許容される担体との製剤は、当業界において、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(例えば、第21版(2005)、およびその後の版)で公知である。さらなる成分の非限定例としては、緩衝剤、希釈剤、溶媒、等張性調節剤、保存剤、安定剤、およびキレート剤が挙げられる。1つまたは複数の薬学的に許容される担体を、本出願の医薬組成物を製剤化する際に使用することができる。
X.使用方法
一般的な態様では、本出願は、本出願の実施形態による人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチドを含む細胞を除去する方法を提供する。
一般的な態様では、本出願は、本出願の実施形態による人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチドを含む細胞を除去する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、方法は、細胞と、人工細胞死ポリペプチドに結合する1つまたは複数の薬剤とを接触させることによって細胞死を誘導することを含む。
ある特定の実施形態では、1つまたは複数の薬剤は、アシクロビルもしくはその誘導体、またはガンシクロビルもしくはその誘導体を含む。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の薬剤は、PSMAポリペプチドに結合する放射性同位体コンジュゲートなどの、PSMA細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤をさらに含む。
また、それを必要とする対象における疾患または状態を処置する方法も提供する。方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本出願の細胞および/または本出願の組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、がんである。がんは、例えば、固形がんまたは液体がんであってもよい。がんは、例えば、肺がん、胃がん、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頸部がん、膵がん、子宮内膜がん、前立腺がん、甲状腺がん、神経膠腫、グリア芽腫、および他の固形腫瘍、ならびに非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫/ホジキン病(HD)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、および他の液体腫瘍からなる群から選択することができる。好ましい実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫(NHL)である。
また、それを必要とする対象における疾患または状態を処置する方法も提供する。方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本出願の細胞および/または本出願の組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、がんである。がんは、例えば、固形がんまたは液体がんであってもよい。がんは、例えば、肺がん、胃がん、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頸部がん、膵がん、子宮内膜がん、前立腺がん、甲状腺がん、神経膠腫、グリア芽腫、および他の固形腫瘍、ならびに非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫/ホジキン病(HD)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、および他の液体腫瘍からなる群から選択することができる。好ましい実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫(NHL)である。
本出願の実施形態によれば、組成物は、治療有効量の単離されたポリヌクレオチド、単離されたポリペプチド、宿主細胞、および/またはiPSCもしくはその誘導体細胞を含む。本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、対象において所望の生物学的応答または薬学的応答を惹起する活性成分または成分の量を指す。治療有効量を、記述される目的に関して、経験的に、および日常的な様式で決定することができる。
本出願の細胞および/または本出願の医薬組成物を参照して本明細書で使用される場合、治療有効量とは、それを必要とする対象における免疫応答をモジュレートする細胞および/または医薬組成物の量を意味する。
特定の実施形態によれば、治療有効量とは、以下の効果:(i)処置しようとする疾患、障害もしくは状態の重症度またはそれと関連する症状を低減させる、もしくは改善する;(ii)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状の持続期間を低減させる;(iii)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状の進行を防止する;(iv)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状の退縮を引き起こす;(v)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状の発達もしくは開始を防止する;(vi)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状の再発を防止する;(vii)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状を有する対象の入院を減らす;(viii)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状を有する対象の入院の長さを減らす;(ix)処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状を有する対象の生存を増加させる;(xi)対象における処置しようとする疾患、障害もしくは状態、またはそれと関連する症状を阻害する、もしくは低減させる;および/または(xii)別の療法の予防もしくは治療効果を増強する、もしくは改善する、のうちの1、2、3、4つ、またはそれ以上を達成するのに十分な療法の量を指す。
特定の実施形態では、本発明の細胞は、処置される患者にとって同種異系である。
治療有効量または投与量は、処置しようとする疾患、障害または状態、投与の手段、標的部位、対象の生理学的状態(例えば、年齢、体重、健康を含む)、対象がヒトまたは動物であるかどうか、投与される他の薬剤、および処置が予防的または治療的であるかどうかなどの、種々の因子に応じて変化してもよい。処置投与量は、安全性および有効性を最適化するために最適に滴定される。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載の組成物は、対象への意図される投与経路にとって好適であるように製剤化される。例えば、本明細書に記載の組成物を、静脈内、皮下、または筋肉内投与にとって好適であるように製剤化することができる。
本出願の細胞および/または本出願の医薬組成物を、当業者には公知の任意の都合のよい様式で投与することができる。例えば、本出願の細胞を、エアロゾル吸入、注射、摂取、輸注、埋込み、および/または移植によって対象に投与することができる。本出願の細胞を含む組成物を、髄腔内、経動脈、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、胸膜内、静脈内(i.v.)注射、または腹腔内的に投与することができる。ある特定の実施形態では、本出願の細胞を、対象のリンパ球枯渇なしで、またはありで投与することができる。
CAR細胞がグリア芽腫細胞中で発現される1つまたは複数の抗原を標的化しているグリア芽腫における使用のために、人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せを発現する免疫エフェクター細胞を、髄腔内投与することができる。髄腔内投与は、脊柱管、またはくも膜下腔への注入による薬物の投与経路であるので、それは脳脊髄液(CSF)に到達し、グリア芽腫患者の化学療法において有用である。この様式での薬物の投与は、薬物が血液脳関門によって阻止されるのを回避する。髄腔内経路によって与えられる場合、免疫エフェクター細胞は、それらが、いかなる保存剤も、標準的な注射可能な薬物調製物に見出されることがある他の潜在的に有害な不活性成分も含有しないような様式で製剤化されるであろう。医師であれば、細胞をイメージングして、生検を行うことなくその生体分布を決定することができるため、本発明におけるようなリポーター系を用いて操作された細胞の使用は、生検の必要性を潜在的に除去するか、または低減させる利点を有する。
本出願の細胞を含む医薬組成物を、滅菌液体調製物、典型的には、細胞懸濁液との等張性水性溶液中で、または必要に応じて、典型的には、選択されたpHに緩衝化される、エマルジョン、分散体として提供することができる。組成物は、担体、例えば、細胞の完全性および生存性にとって、ならびに細胞組成物の投与にとって好適な、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水などを含んでもよい。
本出願の細胞を、必要に応じて、様々な他の成分と共に好適な量の適切な溶媒中に組み入れることによって、滅菌注射溶液を調製することができる。そのような組成物は、細胞組成物と一緒の使用にとって、およびヒトなどの対象への投与にとって好適である、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでもよい。細胞組成物を提供するための好適な緩衝剤は、当業界で周知である。使用されるビヒクル、希釈剤、または添加剤はいずれも、本出願の細胞の完全性および生存性の保存と適合する。
本出願の細胞および/または本出願の医薬組成物を、任意の生理学的に許容されるビヒクル中で投与することができる。本出願の細胞を含む細胞集団は、精製された細胞集団を含んでもよい。当業者であれば、様々な周知の方法を使用して細胞集団中の細胞を容易に決定することができる。本出願の遺伝的に改変された細胞を含む細胞集団中の純度の範囲は、約50%~約55%、約55%~約60%、約60%~約65%、約65%~約70%、約70%~約75%、約75%~約80%、約80%~約85%、約85%~約90%、約90%~約95%、または約95%~約100%であってもよい。当業者であれば、投与量を容易に調整することができ、例えば、純度の低下は、投与量の増加を必要とし得る。
本出願の細胞は一般に、細胞および/または細胞を含む医薬組成物が投与される対象の体重1キログラムあたりの細胞数(細胞/kg)に基づく用量として投与される。一般に、細胞用量は、投与の様式および位置に応じて、約104~約1010、例えば、約105~約109、約105~約108、約105~約107、または約105~約106細胞/kg体重の範囲である。一般に、全身投与の場合、本出願の免疫細胞が、腫瘍および/またはがんの領域において投与される領域投与よりも高い用量が使用される。例示的な用量範囲としては、限定されるものではないが、1x104~1x108、2~104~1x108、3x104~1x108、4x104~1x108、5x104~6x108、7x104~1x108、8x104~1x108、9x104~1x108、1x105~1x108、1x105~9x107、1x105~8x107、1x105~7x107、1x105~6x107、1x105~5x107、1x105~4x107、1x105~4x107、1x105~3x107、1x105~2x107、1x105~1x107、1x105~9x106、1x105~8x106、1x105~7x106、1x105~6x106、1x105~5x106、1x105~4x106、1x105~4x106、1x105~3x106、1x105~2x106、1x105~1x106、2x105~9x107、2x105~8x107、2x105~7x107、2x105~6x107、2x105~5x107、2x105~4x107、2x105~4x107、2x105~3x107、2x105~2x107、2x105~1x107、2x105~9x106、2x105~8x106、2x105~7x106、2x105~6x106、2x105~5x106、2x105~4x106、2x105~4x106、2x105~3x106、2x105~2x106、2x105~1x106、3x105~3x106細胞/kgなどが挙げられる。さらに、単回用量が投与されるかどうか、または複数用量が投与されるかどうかを説明するために、用量を調整することができる。どの有効用量が考慮されるかの正確な決定は、各対象にとって個別の因子に基づくものであってよい。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は全て、対象において必ず識別できるわけではないが、対象において識別可能であってもよい、がんと関連する少なくとも1つの測定可能な身体パラメータの改善または好転を指すことが意図される。用語「処置する」、「処置すること」および「処置」はまた、疾患、障害、または状態の退縮を引き起こすこと、その進行を防止すること、またはその進行を少なくとも減速させることを指してもよい。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、腫瘍またはより好ましくは、がんなどの疾患、障害、または状態と関連する1つまたは複数の症状の軽減、その発達もしくは開始の防止、またはその持続期間の低減を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、疾患、障害、または状態の再発の防止を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、疾患、障害、または状態を有する対象の生存の増加を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、対象における疾患、障害、または状態の除去を指す。
本出願の細胞および/または本出願の医薬組成物を、1つまたは複数の追加の治療剤と共に投与することができる。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、増殖因子、低分子RNA、dsRNA(二本鎖RNA)、siRNA、オリゴヌクレオチド、単核血液細胞、目的の1つもしくは複数のポリ核酸を含むベクター、抗体、化学療法剤もしくは放射性部分、または免疫調節薬(IMiD)からなる群から選択される。本発明の細胞と共に使用することができる有用な第2の治療剤または補助治療剤としては、限定されるものではないが、化学療法剤、例えば、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド(cyclophaophamide)など、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなど;アジリジン、例えば、ベンゾドパ、コルボクオン;エチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamine)、例えば、アルトレタミン(altreamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド;デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール;カンプトテシン、イリノテカン、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および9-アミノカンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログ、KW-2189およびCB1-TMIを含む);エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)など;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマIIおよびカリケアミシンオメガII(例えば、Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照されたい);ジネミシン、例えば、ジネミシンAなど;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射(DOXIL(登録商標))およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンCなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、テガフル(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポチロン、および5-フルオロウラシル(5-FU)など;葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど;アンドロゲン剤、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど;抗副腎抗体、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど;葉酸補充薬、例えば、フロリン酸など;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デホファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシンなど;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモル(mopidanmol);ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2トキシン、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤(ABRAXANET(商標))、およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標));クロラムブシル;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標));白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));オキサリプラチン;ロイコボリン(leucovovin);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;シクロスポリン、シロリムス、ラパマイシン、ラパログ、イバンドロン酸;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸など;シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の省略形であるCHOP、および5-FU、ロイコボリンと併せてオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を用いる処置レジメンの省略形であるFOLFOX;抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(EVISTA(登録商標))、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LYI17018、オナプリストン、およびトレミフェン(FARESTON(登録商標))など;抗プロゲステロン剤;エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(ERD);エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、フルベストラント(FASLODEX(登録商標))など;卵巣を抑制するか、または閉鎖するように機能する薬剤、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、例えば、酢酸ロイプロリド(LUPRON(登録商標)およびELIGARD(登録商標))、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリンなど;他の抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなど;ならびに副腎におけるエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGASE(登録商標))、エキセメスタン(AROMASIN(登録商標))、ホルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、およびアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))など;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標))など;トロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,344,321号明細書に記載されたアプタマー;抗HGFモノクローナル抗体(例えば、AveoからのAV299、AmgenからのAMG102);トランケートされたmTORバリアント(例えば、CompugenからのCGEN241);mTOR誘導経路を遮断するタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ArquleからのARQ197、ExelexisからのXL880、SGX PharmaceuticalsからのSGX523、SupergenからのMP470、PfizerからのPF2341066);ワクチン、例えば、THERATOPE(登録商標)ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、およびVAXID(登録商標)ワクチンなど;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、LURTOTECAN(登録商標));rmRH(例えば、ABARELIX(登録商標));ラパチニブジトシレート(GW572016としても知られる、ErbB-2およびEGFRのデュアルチロシンキナーゼ低分子阻害剤);COX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ(CELEBREX(登録商標);4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
[実施例1]
HSV-TK-PSMA融合物を発現するiPSCの生成
HSV-TK-PSMA融合物は、Whitlowリンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドに融合された単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)を含む。配列番号74の導入遺伝子配列を、IDT,Inc.(Coralville、IA)からの2gBlocks中で合成し、哺乳動物細胞中での強力な発現のためのCAGプロモーターおよびSV40ターミネーターを有するp1355ベクター中へのInfusionクローニング(Takara,Inc;Shiga、Japan)によってクローニングした。得られたプラスミド(p1499;図1に示される)を配列決定し、Qiagen maxi-prepキット(Qiagen,Inc;Hilden、Germany)を使用する精製のために成長させた。細胞中にトランスフェクトされたら、融合タンパク質は、細胞表面で発現され、PSMAポリペプチドは細胞外膜表面上に、およびHSV-tkは細胞内膜表面上に発現される(図2)。
HSV-TK-PSMA融合物を発現するiPSCの生成
HSV-TK-PSMA融合物は、Whitlowリンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)ポリペプチドに融合された単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)を含む。配列番号74の導入遺伝子配列を、IDT,Inc.(Coralville、IA)からの2gBlocks中で合成し、哺乳動物細胞中での強力な発現のためのCAGプロモーターおよびSV40ターミネーターを有するp1355ベクター中へのInfusionクローニング(Takara,Inc;Shiga、Japan)によってクローニングした。得られたプラスミド(p1499;図1に示される)を配列決定し、Qiagen maxi-prepキット(Qiagen,Inc;Hilden、Germany)を使用する精製のために成長させた。細胞中にトランスフェクトされたら、融合タンパク質は、細胞表面で発現され、PSMAポリペプチドは細胞外膜表面上に、およびHSV-tkは細胞内膜表面上に発現される(図2)。
精製されたプラスミドを、Stemfectamine(Thermofisher,Inc.;Waltham、MA)を使用して、iPSC中にトランスフェクトした。トランスフェクションの3日後、トランスフェクトされた細胞およびトランスフェクトされなかった細胞(WT対照)を、APCで標識された抗PSMA抗体(カタログ番号342507、Biolegend;San Diego、CA)で染色した。次いで、PSMAを発現する細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。結果は、HSV-TK-PSMAをトランスフェクトされたiPSCはPSMAを検出可能に発現したが、トランスフェクトされなかった細胞は発現しなかったことを示す(図3A~C)。
次に、HSV-TK-PSMA融合物またはHSV-TKのみを発現する細胞中で細胞死を誘導する能力を試験した。WT HSV-TKコード配列を合成し、CAGプロモーターおよびSV40ターミネーターを有するp1355ベクター中にクローニングした。得られたプラスミド(p1474;図4に示される)を配列決定し、Qiagen maxi-prepキットを使用する精製のために成長させた。次に、iPSCに、p1499またはp1474プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞およびトランスフェクトされなかった細胞を、6ウェル皿(2x105細胞/ウェル)に播種し、1μMのガンシクロビルで処理し、および処理せず、24および48時間でイメージングして、細胞増殖をモニタリングした。図5Aおよび図5Bは、それぞれ、24時間および48時間で、ガンシクロビル処理には、トランスフェクトされなかったiPSCの細胞増殖に対する効果がなかったことを示す。しかしながら、HSV-TK-PSMA融合物またはHSV-TKのみを発現するiPSCは、未処理の細胞と比較して、ガンシクロビル処理後、24および48時間で減少した集密度を有していた。ガンシクロビルで処理したWT細胞の細胞集密度が48時間後に73%であったのと比較して、HSV-TK-PSMAを発現し、ガンシクロビルで処理したiPSCは同じ時点で6%の集密度を有していた(図5C)。このデータは、HSV-TK-PSMA融合物を発現する細胞を、ガンシクロビル処理を使用して有効に殺滅することができることを示している。
当業者であれば、広い発明の概念から逸脱することなく、上記の実施形態に対して変更を加えることができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されないが、本明細書によって定義される本発明の精神および範囲内の改変を包含することが意図されることが理解される。
Claims (34)
- 単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)およびリンカーを有する細胞内ドメイン、膜貫通領域、ならびに前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片を含む細胞外ドメインを含む人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチド。
- 前記リンカーが、配列番号48のアミノ酸配列からなるリンカーなどの、配列番号25~56からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなる、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記リンカーが、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記自己プロテアーゼペプチドが、配列番号75または87のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- HSV-tkが、配列番号71または89に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系ポリペプチドが、前記リンカーを介してトランケートされたバリアントPSMAポリペプチドに融合されたHSV-tkを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記トランケートされたバリアントPSMAポリペプチドが、配列番号72に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項6に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系ポリペプチドが、配列番号73に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系ポリペプチドが、配列番号76、93、および94からなる群から選択される配列に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号74、77、および95からなる群から選択される配列に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- ペプチドリンカーを介して前立腺特異的膜抗原(PSMA)細胞外ドメインまたはその断片に融合された分化抗原群24(CD24)を含む、人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチド。
- 前記CD24が、配列番号78に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドが、前記リンカーを介してトランケートされたバリアントPSMAポリペプチドに融合されたCD24を含む、請求項11または12に記載のポリヌクレオチド。
- 前記トランケートされたバリアントPSMAポリペプチドが、配列番号72に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
- 前記リンカーが、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む、請求項11から14のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記自己プロテアーゼペプチドが、配列番号75または87のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである、請求項15に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系/CD24ポリペプチドが、配列番号79に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号80に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- ペプチドリンカーを介して単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-tk)またはその断片に融合された分化抗原群52(CD52)を含む人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドの組合せをコードするポリヌクレオチド。
- 前記CD52が、配列番号91に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドが、前記リンカーを介してトランケートされたバリアントHSV-tkポリペプチドに融合されたCD52を含む、請求項19または20に記載のポリヌクレオチド。
- 前記リンカーが、ブタテッショウウイルス-1 2A(P2A)、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)、ウマ鼻炎Aウイルス2A(E2A)、手足口病ウイルス18 2A(F2A)からなる群から選択される自己プロテアーゼペプチド配列などの、自己プロテアーゼペプチド配列を含む、請求項19から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記自己プロテアーゼペプチドが、配列番号75または87のアミノ酸を含むゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2A(T2A)ペプチドである、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
- 前記人工細胞死/リポーター系/CD52ポリペプチドが、配列番号96または97に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号98に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む、請求項19に記載のポリヌクレオチド。
- 前記HSV-tkが、配列番号71または89に対する少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項19から25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドによってコードされる人工細胞死/リポーター系ポリペプチド。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項28に記載のベクターを含む免疫細胞、人工多能性幹細胞(iPSC)またはその誘導体細胞などの細胞であって、前記PSMAポリペプチドが細胞外で発現され、前記HSV-tkが細胞内で発現される、細胞。
- キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項29に記載の細胞。
- 請求項29または30に記載の細胞を除去する方法であって、前記細胞と、前記人工細胞死ポリペプチドに結合する1つまたは複数の薬剤とを接触させることによって細胞死を誘導することを含む方法。
- 1つまたは複数の薬剤が、アシクロビルもしくはその誘導体、またはガンシクロビルもしくはその誘導体を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の薬剤が、PSMAポリペプチドに結合する放射性同位体コンジュゲートなどの、PSMA細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤をさらに含む、請求項31または32に記載の方法。
- 人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せを発現する細胞を生産する方法であって、請求項1から26のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項28に記載のベクターを細胞中に導入することによって、前記人工細胞死/リポーター系ポリペプチドの組合せを発現する前記細胞を生産することを含む方法。
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