BR112019016935A2 - processos para preparação de ag-10, seus intermediários e sais dos mesmos - Google Patents
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Abstract
são fornecidos aqui processos melhorados para a preparação de um composto de fórmula ix (ag-10). também são fornecidos aqui sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmula i e fórmula ib (i), (ib), assim como tipos cristalinos de fórmula ix (ag-10). os processos descritos aqui fornecem produções e eficiência melhorados, enquanto os sais farmaceuticamente aceitáveis e formas cristalinas proporcionam propriedades farmacocinéticas inesperadas. outras características e aspectos da presente descrição ficarão evidentes para uma pessoa versada na técnica ao ler o restante do relatório descritivo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE AG-10, SEUS INTERMEDIÁRIOS E SAIS DOS MESMOS.
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade em 35 U.S.C [002] 119(e) para Pedido Provisional dos Estados Unidos N2 de
Série 62/460.576 depositado em 17 de fevereiro de 2017, cuja descrição está aqui incorporada por referência em sua totalidade.
DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADOS [003] NÃO APLICÁVEL
REFERÊNCIA A UMA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS, UMA TABELA OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADO EM UM DISCO COMPACTO [004] NÃO APLICÁVEL
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [005] A interação e agregação de proteínas aberrantes, seja por meio do dobramento incorreto de proteína ou superativação de uma via de sinalização é a causa subjacente de um grande número de doenças degenerativas humanas. Como tal, o direcionamento de interações de proteína-proteína (PPIs) é de interesse terapêutico.
[006] Até a presente data, os inibidores aprovados de PPIs são proteínas em vez de inibidores de moléculas pequenas. Por exemplo, anticorpos monoclonais terapêuticos (mAbs) são usados no tratamento de câncer, doenças auto-imunes, infecciosas e neurodegenerativas. Os mAbs terapêuticos são caros para fabricar, requerem administração por injeção e podem provocar uma resposta imune no
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2/97 paciente. Por estas razões, o desenvolvimento de inibidores de moléculas pequenas de PPIs é de interesse.
[007] Um certo exemplo de agregação aberrante de proteínas é a proteína transtirretina solúvel (TTR ou pré-albumina). TTR é uma proteína homotetramérica de 55 kDa presente no sangue e no líquido cerebroespinhal. Quando dissociados de sua forma homotetramérica, os dímeros de TTR podem se transformar em monômeros amiloidogênicos. Isto foi observado com o TTR do tipo selvagem bem como com mais de 100 variantes mutadas diferentes. A pesquisa mostrou que a estabilização da forma tetramérica de TTR inibe o enrolamento incorreto de monômeros amiloidogênicos e subsequente formação amiloide de TTR.
[008] Recente trabalho identificou o ácido 3-(3-(3,5-dimetil-1 Hpirazol-4-il)propóxi)-4-fluorobenzoico (AG-10) como um candidato promissor para tratar doenças relacionadas com amiloide de TTR tais como miocardiopatia amiloide de TTR. Este composto foi descrito em WO 2014/100227. Notavelmente, a descrição não fornece quaisquer formas adicionais de AG-10 e o método de síntese descrito não seria adequado para fabricação industrial.
[009] Como tal, existe uma necessidade de produzir métodos melhorados para sintetizar AG-10 e para fornecer formas adicionais de AG-10 que ofereçam propriedades farmacocinéticas vantajosas. A presente descrição atende a essas necessidades e também fornece vantagens relacionadas.
BREVE SUMÁRIO [0010] Em um aspecto, a presente descrição fornece um método melhorado para a preparação de um composto de Fórmula IX
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3/97 compreendendo (a) contactar um composto de Fórmula II o o
X^^\(ll) com um composto de Fórmula III
R1^^R1 (III), uma primeira base, e um primeiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula IV ° (IV), em que cada R1 é independentemente um halogênio ou um éster de sulfonato;
(b) contactar um composto de Fórmula IV com hidrazina e um segundo solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula V
HN--A i \ N^/ \ (V) (c) contactar um composto de Fórmula V com um agente de sulfonação ou agente de halogenação para fornecer um composto de Fórmula VI
HN<\ i \ N^/ em que R2 é um halogênio ou um éster de sulfonato;
(d) contactar um composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII
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4/97
COOR3
F (VII) uma segunda base, e um terceiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula VIII
COOR3 / (VIII), em que R3 é selecionado do grupo que consiste em uma
C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C1-12 alquinila, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída.
(e) contactar um composto de Fórmula VIII com uma terceira base para fornecer um composto de Fórmula IX.
[0011] Em um segundo aspecto, a presente descrição fornece um sal farmaceuticamente aceitável representado pela Fórmula I ou Ib
COOH
NH · Y ____ / —N em que X é um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico, e Y é um ácido multiprótico.
[0012] Em um terceiro aspecto, a presente descrição fornece tipos cristalinos A-K de Fórmula IX.
[0013] Outras características, elementos e aspectos da presente descrição ficarão evidentes a partir dos desenhos anexos e da descrição detalhada que se segue.
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5/97
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0014] Figura 1 fornece um esquema tal como descrito aqui para a preparação de AG-10 e seus intermediários.
[0015] Figura 2 mostra resultados farmacocinéticos demonstrando a alta biodisponibilidade de AG-10 em múltiplas espécies.
[0016] Figura 3 mostra resultados farmacocinéticos demonstrando a alta biodisponibilidade de AG-10 em cães machos e fêmeas em diferentes níveis de dosagem.
[0017] Figura 4 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de mesilato de Fórmula IX.
[0018] Figura 5 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de mesilato de Fórmula IX.
[0019] Figura 6 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de edisilato de Fórmula IX.
[0020] Figura 7 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de edisilato de Fórmula IX.
[0021] Figura 8 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de besilato de Fórmula IX.
[0022] Figura 9 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de besilato de Fórmula IX.
[0023] Figura 10 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de tosilato de Fórmula IX.
[0024] Figura 11 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de tosilato de Fórmula IX.
[0025] Figura 12 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de esilato de Fórmula IX.
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6/97 [0026] Figura 13 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de esilato de Fórmula IX.
[0027] Figura 14 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de brometo de Fórmula IX.
[0028] Figura 15 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de brometo de Fórmula IX [0029] Figura 16 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) da forma a do sal de nitrato de Fórmula IX.
[0030] Figura 17 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) da forma a do sal de nitrato de Fórmula IX.
[0031] Figura 18 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) da forma b do sal de nitrato de Fórmula IX.
[0032] Figura 19 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de sulfato de Fórmula IX.
[0033] Figura 20 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de sulfato de Fórmula IX.
[0034] Figura 21 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de oxalato de Fórmula IX.
[0035] Figura 22 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de oxalato de Fórmula IX.
[0036] Figura 23 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) da forma a do sal de maleato de Fórmula IX.
[0037] Figura 24 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) da forma a do sal de maleato de Fórmula IX.
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7/97 [0038] Figura 25 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) da forma b do sal de maleato de Fórmula IX.
[0039] Figura 26 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) da forma b do sal de maleato de Fórmula IX.
[0040] Figura 27 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de ácido acético de Fórmula IX.
[0041] Figura 28 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de ácido acético de Fórmula IX.
[0042] Figura 29 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do sal de ácido L-málico de Fórmula IX.
[0043] Figura 30 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do sal de ácido L-málico de Fórmula IX.
[0044] Figura 31 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino A de Fórmula IX (3 amostras diferentes).
[0045] Figura 32, Figura 33, Figura 34 mostram as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino A de Fórmula IX.
[0046] Figura 35 mostra uma imagem de microscopia de luz polarizada (PLM) do Tipo cristalino A de Fórmula IX.
[0047] Figura 36 mostra a unidade assimétrica do Tipo cristalino A de Fórmula IX.
[0048] Figura 37 mostra dados de absorção dinâmica de vapor (DVS) do Tipo cristalino A de Fórmula IX.
[0049] Figura 38 mostra padrões de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino A de Fórmula IX antes (inferior) e depois (superior) da DVS.
[0050] Figura 39 mostra um diagrama resumindo as
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8/97 interconversões entre formas cristalinas identificadas Tipo A, B, C, E, G, Η, I, J.
[0051] Figura 40 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino B de Fórmula IX.
[0052] Figura 41 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino B de Fórmula IX.
[0053] Figura 42 mostra padrões de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino B de Fórmula IX antes do aquecimento (topo), aquecimento para 100°C (segundo a partir do topo), aquecimento para 170°C (segundo a partir da base), e referência do Tipo cristalino I (base). No aquecimento, o Tipo B converte-se em Tipo I.
[0054] Figura 43 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino C de Fórmula IX.
[0055] Figura 44 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino C de Fórmula IX.
[0056] Figura 45 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino D de Fórmula IX (plotagem superior) e Tipo cristalino F de Fórmula IX (plotagem inferior).
[0057] Figura 46 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino E de Fórmula IX.
[0058] Figura 47 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino E de Fórmula IX.
[0059] Figura 48 mostra padrões de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino E de Fórmula IX antes do aquecimento (topo), aquecimento para 195°C (meio), e referência do Tipo cristalino I (base). No aquecimento, o Tipo E converte-se em Tipo I.
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9/97 [0060] Figura 49 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino G de Fórmula IX.
[0061] Figura 50 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino G de Fórmula IX.
[0062] Figura 51 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino H de Fórmula IX.
[0063] Figura 52 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino H de Fórmula IX.
[0064] Figura 53 mostra o espectro de 1H RMN do Tipo cristalino H de Fórmula IX.
[0065] Figura 54 mostra padrões de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino H de Fórmula IX antes do aquecimento (topo), aquecimento para 120°C (meio), e referência do Tipo cristalino I (base). No aquecimento, o Tipo H converte-se em Tipo I.
[0066] Figura 55 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino I de Fórmula IX.
[0067] Figura 56 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino I de Fórmula IX.
[0068] Figura 57 mostra padrões de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino I de Fórmula IX (referência, topo), antes da purga de N2 (segundo a partir do topo), após a purga de N2 durante 1,5 horas (segundo a partir da base), e referência do Tipo cristalino B (base). Na purga de N2, 0 Tipo I converte-se em Tipo B.
[0069] Figura 58 mostra a plotagem da análise termogravimétrica (TGA) do Tipo cristalino I de Fórmula IX.
[0070] Figura 59 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino J de Fórmula IX.
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10/97 [0071] Figura 60 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino J de Fórmula IX.
[0072] Figura 61 mostra o espectro de 1H RMN do Tipo cristalino J de Fórmula IX.
[0073] Figura 62 mostra padrões de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino J de Fórmula IX antes do aquecimento (topo), aquecimento para 130°C (segundo a partir do topo), referência do Tipo cristalino A (segundo a partir da base), e referência do Tipo cristalino I (base). No aquecimento, o Tipo J converte-se em uma mistura do Tipo A e Tipo I.
[0074] Figura 63 mostra um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) do Tipo cristalino K de Fórmula IX.
[0075] Figura 64 mostra as plotagens da análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) do Tipo cristalino K de Fórmula IX.
DESCRIÇÃO DETALHADA
I. Geral [0076] A presente descrição, em parte, fornece um processo melhorado para a preparação de um composto de Fórmula IX (AG-10) e intermediários do mesmo. O processo recém-descrito fornece produções elevadas e eficiência melhorada.
[0077] Enquanto um esquema sintético completo é fornecido no resumo da invenção, assim como o Esquema 1 (Figura 1), alguém versado na técnica observará que as etapas selecionadas do presente processo são novas e podem ser realizadas independente da origem do material de partida ou intermediários.
[0078] Também é fornecido aqui um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I e Fórmula Ib. Sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I e Fórmula Ib possuem propriedades
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11/97 farmacocinéticas surpreendentes que melhoram a biodisponibilidade do composto de Fórmula IX. Sem ficar ligado a qualquer teoria em particular, acredita-se que o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I e Fórmula Ib fornecem um pirazol protonado no composto de Fórmula IX que combina com o ânion do ácido prótico ou ácido multiprótico. Ao contrário de sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I e Fórmula Ib, sais preparados a partir de hidróxidos de álcali, tais como NaOH, ou o zwiteríon do composto de Fórmula IX não fornecem as características vantajosas descritas aqui. Em formas de realização particulares, o composto de fórmula I é representado pelo composto de Fórmula Ia, o sal de HCI de Fórmula I.
II. Definições [0079] A expressão composto de Fórmula IX refere-se a ácido 3(3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)propóxi)-4-fluorobenzoico, também conhecido como AG-10, um composto com a seguinte estrutura
COOH
N [0080] Os termos um, uma, ou o tais como empregados aqui não apenas incluem aspectos com um membro, mas também incluem aspectos com mais de um membro. Por exemplo, as formas singulares um, uma e o incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, referência a uma célula inclui uma pluralidade de tais células e referência a o agente inclui referência a um ou mais agentes conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim por diante.
[0081] O termo alquila refere-se a um radical alifático, saturado, linear ou ramificado tendo o número de átomos de carbono indicado. Alquila pode incluir qualquer número de carbonos, tal como C1-2, C1-3,
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Ci-4, Cl-5, C1-6, C1-7, Cl-8, Cl-9, Ci-10, 02-3, 02-4, 02-5, C2-6, C3 4, Cs-5, C3-6, C4-5, C4-6 e C5-6. Por exemplo, C1-6 alquila inclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, isopentila, hexila, etc. Alquila também pode se referir a grupos alquila tendo até 20 átomos de carbono, tais como, mas não limitados a, heptila, octila, nonila, decila, etc. Grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Substituintes particulares incluem grupos hidroxila, halogênio, alcóxi e amino. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que vários substituintes podem ser adicionados aos grupos alquila sem se afastar dos ensinamentos inclusos.
[0082] O termo alquenila refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado tendo pelo menos 2 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Alquenila pode incluir qualquer número de carbonos, tal como C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, e Ce. Grupos alquenila podem ter qualquer número adequado de ligações duplas, incluindo, mas não limitado a, 1,2, 3, 4, 5 ou mais. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, vinila (etenila), propenila, isopropenila, 1butenila, 2-butenila, isobutenila, butadienila, 1-pentenila, 2-pentenila, isopentenila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1,3-hexadienila, 1,4-hexadienila, 1,5-hexadienila, 2,4hexadienila, ou 1,3,5-hexatrienila. Grupos alquenila, como os grupos alquila descritos acima, podem ser substituídos ou não substituídos.
[0083] O termo alquinila refere-se a qualquer um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado tendo pelo menos 2 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Alquinila pode incluir qualquer número de carbonos, tal como C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, o C6. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, isobutinila, sec-butinila, butadiinila, 1
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13/97 pentinila, 2-pentinila, isopentinila, 1,3-pentadiinila, 1,4-pentadiinila, 1hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 1,3-hexadiinila, 1,4-hexadiinila, 1,5hexadiinila, 2,4-hexadiinila, ou 1,3,5-hexatriinila. Grupos alquinila, como os grupos alquila descritos acima, podem ser substituídos ou não substituídos.
[0084] O termo cicloalquila refere-se a uma construção de anéis monocíclicos, bicíclicos fundidos ou policíclicos em ponte, saturados ou parcialmente não saturados contendo de 3 a 12 átomos de anel, ou o número de átomos indicado. Cicloalquila pode incluir qualquer número de carbonos, tal como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, Ce-8, C3-9, C3-10, C3-11, e C3-12. Anéis de cicloalquila monocíclicos saturados incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila. Grupos cicloalquila também podem ser parcialmente não saturados, tendo uma ou mais ligações duplas ou triplas no anel. Quando a cicloalquila é uma C3-8 cicloalquila monocíclica saturada, grupos exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Como uma pessoa versada na técnica reconhecerá, muitos diferentes substituintes de grupos cicloalquila podem ser incluídos sem nos afastarmos dos ensinamentos inclusos.
[0085] O termo heterocicloalquila refere-se a um sistema de anel saturado tendo de 3 a 12 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos dentre N, O e S. Heteroátomos adicionais também podem ser úteis, incluindo, mas não limitados a, B, Al, Si e P. Os heteroátomos também podem ser oxidados, tais como, mas não limitados a, -S(O)- e -S(O)2-. Grupos heterocicloalquila podem incluir qualquer número de átomos de anel, tal como, 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, ou 3 a 12 membros de anel. Qualquer número adequado de heteroátomos pode estar incluído nos grupos heterocicloalquila, tal
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14/97 como 1,2, 3, ou 4, ou 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 2 a 3, 2 a 4, ou 3 a 4. Grupos heterocicloalquila, como os grupos cicloalquila descritos acima, podem ser substituídos ou não substituídos.
[0086] O termo arila refere-se a um sistema de anel aromático tendo qualquer número adequado de átomos de anel e qualquer número adequado de anéis. Grupos arila podem incluir qualquer número adequado de átomos de anel, tal como, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de anel, assim como de 6 a 10, 6 a 12, ou 6 a 14 membros de anel. Grupos arila podem ser monocíclicos, fundidos para formar grupos bicíclicos ou tricíclicos, ou ligados por uma ligação para formar um grupo biarila. Grupos arila representativos incluem fenila, naftila e bifenila. Outros grupos arila incluem benzila, tendo um grupo de ligação de metileno. Alguns grupos arila têm de 6 a 12 membros de anel, tais como fenila, naftila ou bifenila. Outros grupos arila têm de 6 a 10 membros de anel, tais como fenila ou naftila. Alguns outros grupos arila têm 6 membros de anel, tais como fenila. Grupos arila, como os grupos cicloalquila descritos acima, podem ser substituídos ou não substituídos.
[0087] O termo heteroarila refere-se a uma construção de anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos fundidos ou tricíclicos contendo 5 a 16 átomos de anel, onde de 1 a 5 dos átomos de anel são um heteroátomo tal como N, O ou S. Heteroátomos adicionais também podem ser úteis, incluindo, mas não limitados a, B, Al, Si e P. Os heteroátomos também podem ser oxidados, tais como, mas não limitados a, -S(O)- e -S(O)2-. Grupos heteroarila podem incluir qualquer número de átomos de anel, tal como, 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6, 3 a 8, 4 a 8, 5 a 8, 6 a 8, 3 a 9, 3 a 10, 3 a 11, ou 3 a 12 membros de anel. Qualquer número adequado de heteroátomos pode estar incluído nos grupos heteroarila, tal como 1,2, 3, 4, ou 5, ou 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 3 a 4, ou 3 a 5. Grupos heteroarila podem ter de 5 a 8
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15/97 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, ou de 5 a 8 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos, ou de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 4 heteroátomos, ou de 5 a 6 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos. O grupo heteroarila pode incluir grupos tais como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, e isoxazol. Grupos heteroarila, como os grupos cicloalquila descritos acima, podem ser substituídos ou não substituídos.
[0088] O termo halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0089] O termo hidratado refere-se a um reagente químico que contém água. Hidratado, no contexto da conversão química da etapa (a) refere-se a um reagente químico com uma quantidade suficiente de água para completar a conversão química mostrada. Em formas de realização particulares, um reagente hidratado inclui pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, ou 20% em peso de conteúdo de água.
III. Modalidades da Descrição
A. Processo para Preparação de um Composto de Fórmula IX [0090] Em um aspecto, a presente descrição fornece um método melhorado para a preparação de um composto de Fórmula IX
compreendendo [0091] (a) contactar um composto de Fórmula II
O o /KJk (II) com um composto de Fórmula III
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16/97 r1 (HI), uma primeira base, e um primeiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula IV
HO' 0 (IV), em que cada R1 é independentemente um halogênio ou um éster de sulfonato;
[0092] (b) contactar um composto de Fórmula IV com hidrazina e um segundo solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula V
HN^X
I \
OH [0093] (c) contactar um composto de Fórmula V com um agente de sulfonação ou agente de halogenação para fornecer um composto de Fórmula VI
HN^\
I \ ' (VI), em que R2 é um halogênio ou um éster de sulfonato;
[0094] (d) contactar um composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII
COOR3
Y OH F (VII) uma segunda base, e um terceiro solvente orgânico para
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17/97 fornecer um composto de Fórmula VIII
em que R3 é selecionado do grupo que consiste em uma C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C1-12 alquinila, Cs-ecicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[0095] (e) contactar um composto de Fórmula VIII com uma terceira base para fornecer um composto de Fórmula IX.
[0096] A etapa (a) compreende contactar uma primeira base e um solvente orgânico com um composto de Fórmula II
e um composto de Fórmula III
R1'^x/^'R1 (UI) para fornecer um composto de Fórmula IV
[0097] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que 0 composto de Fórmula IV tem ambos os sítios nucleofílicos e eletrofílicos e que, dependendo das condições de reação, conversões intramoleculares são possíveis. Por exemplo, sob algumas condições, 0 grupo álcool de Fórmula IV pode se juntar a um dos carbonos de carbonila para formar um anel de seis membros (Fórmula IVa). Quando a adição acima mencionada é acoplada com uma subsequente reação de eliminação, 0 composto de Fórmula IV tem a
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18/97 estrutura de Fórmula IVb. Fica também evidente para uma pessoa versada na técnica que o composto de Fórmula IV também pode existir como o tautômero de enol de Fórmula IVc.
[0094] Os compostos de Fórmula IV, Fórmula IVa, Fórmula IVb, Fórmula IVc interconvertem, e dependendo das condições de reação concentrações variadas dessas espécies estão presentes. Em algumas modalidades, apenas uma única espécie está presente.
[0095] Existem muitas bases adequadas que podem ser usadas nesta conversão. Por exemplo, em algumas modalidades, a primeira base é um carbonato de metal de álcali, um bicarbonate de metal de álcali ou uma combinação dos mesmos. Carbonates de metal de álcali podem incluir, mas não estão limitados a, LÍ2CO3, Na2COs, e K2CO3, e bicarbonatos de metal de álcali podem incluir, mas não estão limitados a, L1HCO3, NaHCOs, e KHCO3. Em algumas modalidades, 0 carbonato de metal de álcali é K2CO3.
[0096] O solvente orgânico da etapa (a) é aquele que dissolve adequadamente ambos os compostos de Fórmula II e Fórmula III em solução, e é miscível com a base sendo usada. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que existem vários solventes orgânicos que atendem a essas especificações. Em algumas modalidades, 0 primeiro solvente orgânico é um solvente orgânico polar. Em algumas modalidades, 0 solvente orgânico polar é selecionado do grupo que consiste em acetona, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida e acetonitrilo. Em algumas modalidades, 0 solvente orgânico é acetona.
[0097] A conversão da etapa (a) também inclui pelo menos 1
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19/97 equivalente de água para produzir a hidroxila contendo composto de Fórmula IV. Frequentemente, este equivalente de água é fornecido pelos reagentes ou solventes na reação, tal como a primeira base ou o solvente orgânico, em vez da adição direta de água. Verificou-se que o uso de base hidratada na conversão química da etapa (a) proporciona uma conversão excepcionalmente eficiente. Assim sendo, em algumas modalidades, a primeira base na conversão da etapa (a) é uma base hidratada. Em algumas modalidades, a primeira base é um carbonato de metal de álcali hidratado. Em algumas modalidades, a primeira base é um K2CO3 hidratado.
[0098] O composto de Fórmula III inclui dois grupos R1, cada um dos quais é independentemente selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, tosilato, e mesilato. Em algumas modalidades, cada R1 é brometo.
[0099] Pode ser observado que cada grupo R1 atua como um grupo de saída na conversão na etapa (a); assim, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que outros grupos de saída são úteis na presente invenção e não se afastam dos ensinamentos aqui descritos.
[00100] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula IV fornecido na etapa (a) é empregado diretamente na conversão da etapa (b) sem purificação.
[00101] Voltando à etapa (b), a conversão química descrita compreende um composto de Fórmula IV
com hidrazina (N2H4) e um segundo solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula V
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20/97
HN^X
I \
N^/
ΌΗ (V).
[00102] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que uma variedade de diferentes solventes pode ser empregada como o segundo solvente orgânico nesta conversão. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente orgânico prótico polar. Em algumas modalidades, o solvente orgânico prótico polar é C1-8-OH. Em algumas modalidades, 0 solvente orgânico prótico polar é etanol.
[00103] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula V fornecido na etapa (b) é empregado diretamente na conversão da etapa (c) sem purificação.
[00104] A conversão química da etapa (c) inclui a substituição da porção de hidroxila no composto de Fórmula (V) com halogênio ou uma conversão da hidroxila para um éster de sulfonato para fornecer um composto de Fórmula (VI)
HN^X
V [00105] Embora os agentes de sulfonação ou agentes de halogenação sejam particularmente vislumbrados como materiais de partida nesta conversão, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que muitos grupos de saída diferentes além de halogênios e ésteres de sulfato são substituintes apropriados para R2. Portanto, qualquer material de partida que produza um grupo de saída adequado na posição R2 está dentro do escopo desta invenção.
[00106] Existem vários solventes que são adequados para esta conversão; entretanto, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que 0 solvente escolhido para esta conversão química vai depender do
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21/97 agente de sulfonação ou agente de halogenação escolhido, assim como solventes particulares podem não ser adequados para todos os materiais de partida. Por exemplo, quando contactando o composto de Fórmula V com um agente de halogenação, solventes orgânicos polares são particularmente úteis. Em algumas modalidades, o solvente orgânico polar é 1,2-dicloroetano.
[00107] Agentes de halogenação útefis na conversão da etapa (c) incluem, mas não estão limitados a, PBrs, PCI3, PCI5, SOBr2, PBrs, e S0CI2. Agentes de sulfonação da conversão da etapa (c) incluem, mas não estão limitados a, cloreto de mesila (MsCI) e cloreto de tosila (TsCI). Em algumas modalidades, 0 agente de halogenação é PBrs.
[00108] Fica entendido que a identidade de R2 é dependente do material de partida escolhido para a conversão química na etapa (c). Por exemplo, se um agente de sulfonação é escolhido, a identidade de R2 é 0 sulfato correspondente. Em algumas modalidades, R2 é cloreto, brometo, tosilato, e mesilato. Em algumas modalidades, R2 é Br.
[00109] Focando na etapa (d), os compostos de Fórmula VI hn \
e Fórmula VII
COOR3 f (VII) são contactados na presença de uma base e um terceiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula VIII
COOR3
NH ____ / —N
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22/97 [00110] A conversão química da etapa (d) pode ser executada com uma variedade de diferentes bases. Por exemplo, em algumas modalidades, a segunda base é um carbonato de metal de álcali, um bicarbonato de metal de álcali ou uma combinação dos mesmos. Carbonates de metal de álcali podem incluir, mas não estão limitados a, LÍ2CO3, Na2COs, e K2CO3, e bicarbonatos de metal de álcali podem incluir, mas não estão limitados a, L1HCO3, NaHCOs, e KHCO3. Em algumas modalidades, 0 carbonato de metal de álcali é K2CO3.
[00111] O solvente orgânico da etapa (d) é aquele que dissolve adequadamente ambos os compostos de Fórmula VI e Fórmula VII em solução, e é miscível com a base sendo usada. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que existem vários solventes orgânicos que atendem a essas especificações. Em algumas modalidades, 0 terceiro solvente orgânico é um solvente orgânico aprótico polar. Em algumas modalidades, 0 solvente orgânico polar é selecionado do grupo que consiste em acetona, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e acetonitrilo. Em algumas modalidades, 0 terceiro solvente orgânico é dimetilformamida. Em algumas modalidades, 0 terceiro solvente orgânico é sulfóxido de dimetila.
[00112] Adequados substituintes para 0 grupo R3 incluem aqueles que não interferem com a conversão química da etapa (e), discutida com mais detalhes abaixo. Tais substituintes incluem, mas não estão limitados a, Ci-ealquila, C3-8 cicloalquila, Cs -izheterocicloalquila, arila, heteroarila, etc. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que muitos outros substituintes de éster de R3 são adequados sem nos afastarmos dos ensinamentos inclusos. Em algumas modalidades, R3 é Ci-ealquila. Em algumas modalidades, R3 é metila.
[00113] Em algumas modalidades, 0 processo da etapa (d) fornece
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23/97 um composto de Fórmula VIII com pelo menos uma produção de 70% (mol/mol) em relação à quantidade da Fórmula VII.
[00114] Em relação à etapa (e), um composto de Fórmula VIII
é contactado com uma terceira composto de Fórmula IX (VIII) base para fornecer um
(IX).
[00115] A terceira base na conversão química da etapa (e) pode ser várias bases diferentes. Por exemplo, em algumas modalidades, a terceira base é um hidróxido de metal. Em algumas modalidades, o hidróxido de metal é um hidróxido de metal de álcali. Em algumas modalidades, o hidróxido de metal de álcali é um selecionado do grupo que consiste em LiOH, NaOH, KOH, RbOH, e CsOH. Em algumas modalidades, o hidróxido de metal de álcali é LiOH. Em algumas modalidades, o hidróxido de metal de álcali é NaOH.
[00116] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que uma variedade de diferentes solventes pode ser empregada como o solvente na conversão da etapa (e). Por exemplo, em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente orgânico prótico polar ou água. Em algumas modalidades, o solvente orgânico prótico polar é Ci-e-OH. Em algumas modalidades, o solvente orgânico prótico polar é metanol. Em algumas modalidades, o solvente é água. Em algumas modalidades, o solvente é uma combinação de metanol e água.
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24/97 [00117] Em algumas modalidades, o processo na etapa (e) também compreende (e-i) remoção do solvente para fornecer um resíduo;
(e-ii) dissolução do resíduo em água para formar uma solução;
(e-iii) ácidoificação da solução para formar um precipitado; e (e-iv) filtragem da solução para fornecer a Fórmula IX isolada, onde as etapas (e-i) a (e-iv) são realizadas após a etapa (θ)· [00118] A etapa (e-i) pode ser realizada utilizando qualquer etapa de remoção adequada tal como pressão reduzida, elevação de temperatura ou uma combinação de ambos. Em algumas modalidades, o solvente é removido sob pressão reduzida. Em algumas modalidades, um sólido é produzido na etapa (e) e o solvente é removido por meio de filtragem. Além disso, a adição de água na etapa (e-ii) pode ser executada antes da etapa (e-i). Nesse caso, a remoção do solvente por meio de pressão reduzida fornece um componente aquoso concentrado (ou seja, a água não é removida). Fica entendido que a reordenação das etapas (e-i) e (e-ii) não se afasta dos processos aqui descritos.
[00119] A etapa (e-iii) pode ser acidificada com qualquer ácido adequado. Em algumas modalidades, o ácido adequado é HCI. Em algumas modalidades, a solução é acidificada para um pH abaixo de 3, 0-3, ou 2-3. Em algumas modalidades, a solução é acidificada para uma solução de cerca de 2. Em algumas modalidades, a solução é acidificada para um pH abaixo de 2, 0-2, ou 1-2. Em algumas modalidades, a solução é acidificada para um pH de cerca de 1,4-1,6.
[00120] O pH da etapa de acidificação (e-iii) determina as espécies
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25/97 predominantes produzidas. Em algumas modalidades, o pH da etapa de acidificação é na faixa de 5-6 e a forma zwitteriônica de Fórmula IX é produzida. Em algumas modalidades, o pH é acidificado com HCI para menos de cerca de 2 ou na faixa de 1,4 a 1,6 e o sal de HCI de Fórmula IX é produzido (isto é, o composto de Fórmula Ia).
[00121] O processo descrito na etapa (e) pode produzir um composto de Fórmula IX com produção e pureza elevadas. Em algumas modalidades, a produção da etapa (e) é maior que 85%, 90%, 93%, ou 95% (mol/mol) em relação à Fórmula VIII. Em algumas modalidades a pureza do composto de Fórmula IX produzido na etapa (e) é mais de 80%, 85%, 90%, 95%, ou 97% puro (mol/mol).
[00122] Em um outro aspecto, é fornecido aqui um método de preparação de um composto de Fórmula IX
compreendendo [00123] (a) contactar um composto de Fórmula II
O o
-AsJk (II) com um composto de Fórmula III
RlXXxzX^R1 (III), uma primeira base, e um primeiro solvente orgânico para fornecer um aduzido em que cada R1 é independentemente um halogênio ou um éster de sulfonato;
[00124] (b) contactar o aduzido com hidrazina e um segundo solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula V
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(V) [00125] (c) contactar um composto de Fórmula V com um agente de sulfonação ou agente de halogenação para fornecer um composto de Fórmula VI
(VI), em que R2 é um halogênio ou um éster de sulfonato;
[00126] (d) contactar um composto de Fórmula VI com um composto de Fórmula VII
COOR3
OH (VII) uma segunda base, e um terceiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula VIII
alquinila, cada uma (VIII), em que R3 é selecionado do grupo que consiste em uma Cs-ecicloalquila, das quais é
C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C1-12 heterocicloalquila, arila, e heteroarila, opcionalmente substituída. [00127] (e) contactar um composto terceira base para fornecer um composto de Fórmula IX. [00128] Em algumas modalidades, 0 aduzido produzido na etapa de Fórmula
VIII com uma
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27/97 (a) é um composto de Fórmula IV, Fórmula IVa, Fórmula IVb, e/ou Fórmula IVc.
(IVc).
[00129] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que os compostos mostrados acima podem interconverter e que as quantidades relativas de cada composto dependem das condições experimentais.
[00130] Como observado acima, uma pessoa versada na técnica compreenderá que etapas selecionadas no processo podem ser conduzidas independente da origem do material de partida ou intermediários.
B. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis de Fórmula I [00131] Em um segundo aspecto, a presente descrição fornece um sal farmaceuticamente aceitável representado pela Fórmula I
em que X é um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico.
[00132] Uma variedade de ácidos próticos é adequada para a produção de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I. Pode ver-se que o ânion farmaceuticamente aceitável do ácido prótico é dependente do ácido prótico utilizado. Por exemplo, ácidos próticos úteis na presente descrição incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfônico, ácido tosílico (ácido p-toluenossulfônico), ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ou ácido acético. Portanto, ânions
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28/97 farmaceuticamente aceitáveis de um ácido prótico incluem cloreto (Cl), brometo (Br), sulfonato (HS(O)2O), tosilato (TsO), mesilato (MsO), besilato (BeO), etanossulfonato (EtSOs), nitrato (NO3), acetato (CH3C(O)O ), glicolato (HO-CH2-C(O)O), ou combinações dos mesmos.
[00133] Em algumas modalidades, 0 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é mesilato. Em algumas modalidades, 0 sal de mesilato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 4.
[00134] Em algumas modalidades, 0 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é besilato. Em algumas modalidades, 0 sal de mesilato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 8.
[00135] Em algumas modalidades, 0 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é tosilato. Em algumas modalidades, 0 sal de tosilato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 10.
[00136] Em algumas modalidades, 0 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é esilato. Em algumas modalidades, 0 sal de esilato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 12.
[00137] Em algumas modalidades, 0 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é brometo. Em algumas modalidades, 0 sal de brometo de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 14.
[00138] Em algumas modalidades, 0 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é nitrato. Em algumas modalidades, 0 sal de nitrato é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente
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29/97 de acordo com a Figura 16. Em algumas modalidades, o sal de nitrato é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 18.
[00139] Em algumas modalidades, o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é cloreto, e o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I é representado pela Fórmula (Ia)
(Ia).
[00140] Em algumas modalidades, o sal de Fórmula Ia é Tipo cristalino A. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,0, 21,8, 25,9, 26,7, e 27,9 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raios X também compreende um ou mais picos em 7,0, 10,3, 13,9, 15,6, e/ou 17. O Tipo cristalino A de Fórmula Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 31.
[00141] Em algumas modalidades, um ácido multiprótico, tal como um ácido diprótico ou triprótico, é empregado para produzir sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula IX. Em tais modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é representado pela Fórmula Ib
(lb), onde Y é um ácido multiprótico.
[00142] Em algumas modalidades, Y é selecionado do grupo que
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30/97 consiste em ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, e ácido oxálico. Em algumas modalidades, Y é ácido L-málico ou L-ácido tartárico.
[00143] Em algumas modalidades Y é ácido etano-1,2-dissulfônico. Em algumas modalidades, o sal de edisilato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 6.
[00144] Em algumas modalidades Y é ácido sulfúrico. Em algumas modalidades, o sal de sulfato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 19.
[00145] Em algumas modalidades Y é ácido oxálico. Em algumas modalidades, o sal de oxalato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 21.
[00146] Em algumas modalidades Y é ácido maleico. Em algumas modalidades, o sal de maleato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 23. Em algumas modalidades, o sal de maleato de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 25 [00147] Em algumas modalidades Y é ácido acético. Em algumas modalidades, o sal de ácido acético de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 27.
[00148] Em algumas modalidades Y é ácido L-málico. Em algumas modalidades, o sal de ácido L-málico de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 29.
[00149] As relações molares de AG-10 e Y na Fórmula Ib podem variar dependendo do ácido multiprótico empregado. Por exemplo, quando Y é ácido maleico, a relação molar de AG-10 para Y é 1:1; quando Y é edisilato, a relação molar de AG-10 para Y é 2:1; e quando Y é ácido málico, a relação molar de AG-10 para Y é 1,8:1.
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31/97 [00150] Sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I podem ser produzidos empregando-se vários meios convencionais na técnica. Por exemplo, a forma de ácido livre de um composto de Fórmula I pode ser contactada com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado em água, um solvente orgânico, ou uma mistura dos dois. Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I são produzidos em meios não aquosos, tais como um éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I são produzidos por dissolução de um composto de Fórmula IX em água, adição de uma quantidade adequada de HX para formar uma mistura, e adição de um solvente não aquoso, tal como o meio não aquoso descrito acima para cristalizar o sal. Em algumas modalidades, uma quantidade adequada de HX é uma quantidade estequiométrica. Entende-se que o HX compreende um hidrogênio e um X é um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico como definido acima. [00151] Tal como com os sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula Ib também podem ser produzidos utilizando-se vários meios convencionais na técnica. Como um exemplo não limitante, a forma de ácido livre de um composto de Fórmula Ib pode ser colocada em contacto com uma quantidade estequiométrica ou sub-estequiométrica do ácido multiprótico apropriado em água, um solvente orgânico, ou uma mistura dos dois para produzir um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula Ib.
C. Formas Cristalinas de Fórmula IX [00152] Em um outro aspecto, são fornecidas aqui formas cristalinas de Fórmula IX
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32/97 [00153]
(IX).
A descrição atual descreve onze formas cristalinas de
Fórmula IX, seis formas de sal de HCI (Tipo A, Tipo B, Tipo E, Tipo H,
Tipo I, e Tipo J), três formas de base livre (Tipo K, Tipo C e Tipo G), e duas formas não identificadas (Tipo D e Tipo F). Um resumo das propriedades das formas identificadas é fornecido na Tabela 1 e
Tabela 2.
[00154] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de Fórmula IX são fornecidas aqui substancialmente livres de outras formas cristalinas. A expressão substancialmente livre refere-se a uma quantidade de 10% ou menos de outra forma, de preferência 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, ou menos de outra forma.
Tabela 1: Resultados de Caracterização de Formas Cristalinas de Sal de HCI
| Forma Cristalina Batelada N-. Tipo A | Perda de Peso% 1,3 | Endoterma (pico, 2C) 111,7, 212,6, 237,3 | Pureza de HPLC (área%) 98,76 | Estequiometria (ácido: FB)* 0,91 | Forma Especulada Anidrato |
| Tipo B | 1,2 | 161,4, 232,2, 262,3 | 97,86 | 0,86 | |
| Tipo E | 1,5 | 182,0, 242,7 | 98,60 | 0,91 | |
| Tipo 1 | 3,0 | 62,0, 158,4, 215,7 | 97,94 | 0,86 | Hidrato |
| Tipo H | 4,6 | 90,4, 200,5, 232,3 | 98,47 | 0,91 | Solvato de MeOH |
| Tipo J | 21,5 | 120,8, 197,8, 221,5 | 91,69 | 0,90 | solvato de |
DMAc *: a estequiometria foi determinada por HPLC/IC usando Tipo A de base livre (TRM-01658-2) como amostra padrão. Um método de rotina foi usado e nenhum desenvolvimento sistêmico e validação foram conduzidos.
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Tabela 2: Resultados de Caracterização de Formas de Base Livre
| Forma Cristalina | Perda de | Endoterma | Pureza de | Conteúdo |
| Batelada N-. | Peso% | (pico, 2C) | HPLC | de Cl' (%)* |
| Tipo K | 6,1 | 159,3, 176,2, 278,4 | (área%) 99,12 | -- |
| (monoidrato) Tipo C | 3,1 | 91,2, 173,0 | — | 0,17 |
| Tipo G | 3,7 | 231,1 | 99,46 | 0,14 |
nenhum dado disponível.
*: o conteúdo teórico de Cl’ do sal de mono-HCI é de 10,8%. Com base nos resultados do conteúdo de Cl·, os Tipos C e G foram determinados como formas de base livre.
[00155] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino A de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 7,0, 10,4, 12,0, 13,0, e 13,9 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,0, 21,8, 25,9, 26,7, e 27,9 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raios X também compreende um ou mais picos em 7,0, 10,3, 13,9, 15,6, e/ou 17. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 31. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00156] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 0,7% a cerca de 1,9% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, a perda de peso é cerca de 1,3% conforme medido por análise gravimétrica térmica.
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34/97 [00157] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter absorção de água de cerca de 1,6% a 25°C/80% de umidade relativa (RH) depois de passar por um ciclo de absorção dinâmica de vapor que inclui pré-equilíbrio a 0% de RH. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é caracterizado por ganhos de peso de menos de 2,5% depois de passar por um ciclo de absorção dinâmica de vapor de cerca de 0% de umidade relativa (RH) a cerca de 90% de RH. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX tem um perfil de absorção dinâmica de vapor substancialmente como mostrado na Figura 37.
[00158] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino A de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 211-214 e 237-239°C. Em algumas modalidades, o termograma de calorimetria de varredura diferencial compreende picos endotérmicos em torno de 11,7, 212,6, e 237,3°C.
[00159] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino B de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,0, 13,8, 17,2, 17,7, e 19,8 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,1, 13,9, 19,8, 23,3, e 24,4 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 40. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00160] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX
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35/97 é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 0,6% a cerca de 2,0% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 1,2% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00161] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino B de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 161,4, 232,2 e 262,3°C.
[00162] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino E de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,8, 14,0, 15,1, 19,9, e 24,0 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,9, 14,0, 15,1, e 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 46. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00163] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 0,5% a cerca de 2,5% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 1,5% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00164] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino E de Fórmula IX é
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36/97 caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 182,0 e 242,7°C.
[00165] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino I de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,4, 12,1, 12,4, 13,6, e 13,9 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,5, 17,3, 23,4, 25,0, e 25,4 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 55. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00166] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 2,5% a 3,5% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 3,0% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00167] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino I de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 62,0 e 158,4, 215,7°C.
[00168] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino H de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,8, 12,3, 13,8, 15,7, e 16,9 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX
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37/97 é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,9, 12,3, 21,7, 23,3, e 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 51. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00169] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 3,5% a cerca de 5,5% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 4,6% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00170] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino H de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 90,4 e 200,5, 232,3°C.
[00171] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino J de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 4,6, 11,8, 12,8, 13,8, e 14,6 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 13,8, 14,7, 22,9, 26,2, e 27,7 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 59. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
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38/97 [00172] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 17,5% a cerca de 24% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 21,5% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00173] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino J de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 120,8 e 197,8, 221,5°C.
[00174] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino K de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 7,5 9,8, 13,9, 15,9, e 19,3 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 7,2, 7,6, 9,9, 14,0, e 19,3 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 59. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00175] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 5,0% a cerca de 7,0% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 6,1% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
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39/97 [00176] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino K de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 159,3 e 176,2, 278,4°C.
[00177] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino C de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 9,5, 11,7, 12,3, 13,4, e 14,6 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 14,6, 16,8, 19,5, 20,7, e 22,5 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 43. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00178] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 2,0% a cerca de 4,0% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso de cerca de 3,1% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00179] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino C de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 91,2 e 173,0°C.
[00180] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino G de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X
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40/97 compreendendo picos em 9,8, 12,2, 13,1, 13,4, e 14,6 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,3, 13,2, 13,4, 17,8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 43. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00181] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso variando de cerca de 1,7% a cerca de 2,7% no aquecimento em torno de 200°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é caracterizado por uma perda de peso sobre 3,7% no aquecimento em torno de 200°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
[00182] Em algumas modalidades, o Tipo cristalino G de Fórmula IX é caracterizado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 231,1°C.
[00183] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino D de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino D de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 45 (plotagem superior). Em algumas modalidades, o Tipo cristalino D de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00184] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o Tipo cristalino F de Fórmula IX. Em algumas modalidades, o Tipo cristalino F de Fórmula IX é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 45 (plotagem inferior). Em
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41/97 algumas modalidades, o Tipo cristalino F de Fórmula IX é substancialmente livre de outras formas cristalinas.
[00185] Métodos de produção dos tipos cristalinos descritos são também detalhados nos Exemplos deste pedido. As condições de cristalização usadas para a produção dos Tipos A-K incluem adição de antissolvente, evaporação lenta, resfriamento lento, conversão de suspensão à temperatura ambiente (RT), conversão de suspensão a 50QC, difusão de vapor sólido, difusão de vapor líquido.
Exemplos
Exemplo 1: Preparação de 3-(3-Hidróxi-propil)-pentano-2, 4-diona (um composto de Fórmula IV).
El Hla iv [00186] Um composto de Fórmula llla (100 g, 495 mmols 1,0 equiv.) foi dissolvido em acetona (1 L). Um composto de Fórmula II (49,59 g, 495 mmols, 1,0 equiv.) foi adicionado à solução acima, seguido pela adição de K2CO3 (82,14 g, 594,38 mmols, 1,2 equiv.) e Kl (41,11 g, 247 mmols, 0,5 equiv.) à temperatura ambiente com agitação. A mistura reacional foi aquecida para 60 ± 5°C e agitada durante 40 h nesta temperatura. A mistura reacional foi filtrada e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto de Fórmula IV (102 g) como líquido laranja viscoso.
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Exemplo 2: Preparação de 3(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)propano-1-ol (um composto de Fórmula V).
[00187] [0001] Um composto de Fórmula IV (100 g, 632 mmols,
1,0 equiv.) foi dissolvido em etanol (1 L). Hidrato de hidrazina (87 g, 1738 mmols, 2,75 equiv.) e HCI conc. (4,6 ml_, 0,2 equiv.) foram adicionados à solução acima à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida para 75 ± 5°C e agitada durante 3 horas nesta temperatura. Após a conclusão da reação por TLC (70% acetato de etila: n-hexano, visível em iodo) e observação do pico do produto no espectro de massa, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto de Fórmula V (70 g) como um xarope líquido incolor que foi empregado como tal para a próxima etapa.
Exemplo 3: Preparação de 4-(3-Bromo-propil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol (um composto de Fórmula Via).
[00188] Um composto de Fórmula V (35 g, 227 mmols, 1,0 equiv.) foi dissolvido em 1, 2-dicloroetano (525 ml_). PBrs (64,67ml_, 681 mmols, 3 equiv.) foi adicionado em pequenas porções à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi aquecida até 75 ± 5°C e agitada durante 3 horas nesta temperatura. Após a conclusão da reação por TLC (50% acetato de etila: n-hexano, visível em iodo) e observação do pico do produto no espectro de massa, a mistura
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43/97 reacional foi diluída com diclorometano (350ml_) e interrompida bruscamente com solução saturada de NaHCOs até o pH = 7 a 8. Tanto as camadas orgânicas quanto as aquosas foram separadas e coletadas. A camada orgânica foi secada sobre MgSCri e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um composto de Fórmula Via (38 g) como um líquido laranja viscoso.
Exemplo 4: Preparação de Éster de metila de ácido 3-[3-(3,5-dimetil1 H-pirazol-4-il)-propóxi]-4-fluoro-benzoico (um composto de Fórmula
Villa).
DMF
K2CO3
[00189] Um composto de Fórmula Vila (19 g, 111 mmols, 1,0 equiv.) foi dissolvido em DMF (190 ml_). Um composto de Fórmula Via (31,5 g, 145,14 mmols, 1,3 equiv.) foi adicionado seguido por K2CO3 (38,6 g, 279,18 mmols, 2,5 equiv.) à temperatura ambiente sob condições de agitação. A mistura reacional foi agitada durante 16 a 18 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação em TLC (50% acetato de etila: n-hexano), a mistura reacional foi diluída com água (190 ml_) e acetato de etila (95 ml_). Tanto a camada orgânica quanto a camada aquosa foram separadas e coletadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (190 ml_). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (95 ml_), salmoura (95 ml_), secada sobre Na2SÜ4 e filtrada. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um líquido laranja viscoso bruto (40 g). O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna usando silica gel (285 g) e eluído com quantidade variada de acetato de etila em hexano para fornecer produto puro, um composto de Fórmula Villa (25 g) como um sólido esbranquiçado.
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Exemplo 5: Preparação de Éster de metila de ácido 3-[3-(3,5-dimetil1 H-pirazol-4-il)-propóxi]-4-fluoro-benzoico (um composto de Fórmula Villa).
[00190] Bromidrato de 4-(3-bromopropil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol (Via) e DMSO foram carregados no recipiente e agitados a 20 ± 10°C durante 10 minutos. A mistura foi em seguida aquecida para 55 ± 5°C com agitação. Para esta mistura foi transferida uma solução agitada contendo éster de metila de ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzoico (Vila), carbonato de potássio e DMSO anidroso. A solução de DMSO do brometo de alquila foi transferida lentamente a fim de manter uma temperatura interna de 55,0 ± 5°C. A adição foi concluída depois de 6 horas e a mistura foi agitada a 55,0 ± 5°C durante uma hora adicional a 55,0 ± 5°C. A mistura foi resfriada para 25 ± 5°C ao longo de 30 minutos e água adicionada enquanto mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada aquosa extraída novamente com acetato de etila. As soluções de acetato de etila reunidas foram lavadas com salmoura. As lavagens combinadas de acetato de etila foram concentradas a vácuo até um volume mínimo e heptano foi adicionado, que precipita o Villa. A mistura foi aquecida para 75 ± 5°C e envelhecido com agitação durante 1 hora. A mistura foi resfriada para 25 ± 5°C ao longo de duas horas e os sólidos resultantes coletados por filtragem. A massa filtrada foi lavada com acetato de etila em heptano (30%). Sólidos isolados foram secados com um fluxo de nitrogênio. Os sólidos são carregados no recipiente e combinados com acetato de etila e heptano. A mistura resultante é aquecida para 75 ± 5°C para dissolver sólidos. A solução foi resfriada para 25 ± 5°C ao longo de duas horas e os sólidos
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45/97 resultantes coletados por filtragem. Os sólidos foram lavados com uma mistura de solventes de acetato de etila a 30%/heptano e secados em forno a vácuo a 55°C para produzir Villa com >99,5% de pureza.
Exemplo 6: Preparação de ácido 3-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)propóxi]-4-fluoro-benzoico (um composto de Fórmula IX)
Vífla ix [00191] Um composto de Fórmula Villa (19 g, 62 mmols, 1 equiv.) foi dissolvido em metanol (95 ml_, 5 vol.) à temperatura ambiente. Uma solução de LÍOH.H2O (6,5 g, 155 mmols, 2,5 equiv.) em água (57 ml_) foi adicionada em pequenas porções à temperatura ambiente durante 10 a 15 minutos. A mistura reacional foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação por TLC (acetato de etila a 70% : n-hexano), a mistura reacional é concentrada abaixo de 45°C sob pressão reduzida para fornecer um resíduo sólido de Fórmula IX.
Exemplo 7: Preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I [00192] O resíduo sólido de Fórmula IX foi dissolvido em água (57 ml_) e agitado durante 10 min e resfriado para 0 ± 5°C. A solução aquosa foi acidificada com HCI conc. (20 - 25 ml_) para pH = 2 e agitada durante 30 minutos a 0 ± 5°C. Observou-se precipitação a qual foi filtrada e secada à temperatura ambiente para fornecer produto puro, um composto de Fórmula Ia (17,5 g) como um sólido esbranquiçado.
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Exemplo 8: Preparação Adicional de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I
[00193] Água e HCI concentrado foram carregados para um recipiente e resfriados com agitação para 10 ± 5°C. Composto de
Fórmula IX e água foram carregados para um segundo recipiente e resfriados com agitação para 10 ± 5°C. A solução de HCI no recipiente 1 foi transferida para um recipiente contendo mistura do composto de Fórmula IX durante não menos de 15 minutos, enquanto mantendo a temperatura de < 25°C. A suspensão resultante foi envelhecida com agitação a 20 ± 5°C durante 44 horas. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com HCI a 0,2 N (3 x) e secados a vácuo a > 55°C para fornecer Ia como sólido branco, >99,8% de pureza.
Exemplo 9: Preparação de sal de cloridrato de ácido 3-[3-(3,5-dimetil1 H-pirazol-4-il)propóxi]-4-fluorobenzoico (Composto Ia) a partir de Villa
[00194] Um recipiente de vidro encamisado é carregado com composto de Fórmula Villa (1,0 equiv.) e metanol. A mistura é resfriada com agitação para 10 ± 5°C e ao longo de 20 minutos uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 equiv.) é carregada. A mistura é envelhecida com agitação a 20 ± 5°C durante NLT 2 horas, ponto em que a reação está completa. A agitação é interrompida e água é adicionada. Metanol é em seguida removido por destilação a
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47/97 vácuo a uma temperatura interna de NMT 35°C. A solução aquosa clara, concentrada resultante é resfriada para 10°C e HCI concentrado é adicionado até que o pH fosse reduzido para entre 1,4-1,6 (medidor de pH) para precipitar o sal de HCI. Os sólidos são coletados por filtragem, lavados com HCI a 0,2 N e secados a vácuo a 50°C para produzir um composto de Fórmula Ia em NLT 99,5% de pureza.
Exemplo 10: Preparação de ácido 3-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4il)propóxi]-4-fluorobenzoico (composto de Fórmula IX) a partir de Villa
[00195] 3-(3-(3,5-Di meti I-1 H-pirazol-4-il)propóxi)-4-fluorobenzoato de metila (Composto de Fórmula Villa) e metanol foram carregados em um recipiente e a mistura resultante foi agitada a 20 ± 5°C até dissolver. A solução foi resfriada para 10 ± 5°C e ao longo de 20 minutos uma solução de hidróxido de sódio foi adicionada enquanto mantendo a temperatura < 25°C. A temperatura da mistura foi ajustada para 25 ± 5°C e envelhecida com agitação durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada. Água foi adicionada ao filtrado e a mistura resultante concentrada a vácuo até que o volume da mistura fosse reduzido a volume mínimo. Água foi novamente adicionada e a mistura resultante concentrada a vácuo até que o volume da mistura fosse reduzido a volume mínimo. O pH da mistura aquosa foi ajustado para 5,5 ± 0,5 pela adição de ácido clorídrico concentrado e em seguida HCI a 0,5N. A temperatura da mistura foi ajustada para 7 ± 5°C e envelhecida com agitação durante uma hora adicional. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com água e parcialmente secados a vácuo a > 55°C para fornecer composto de Fórmula IX como sólidos brancos com > 99,5% de pureza de HPLC.
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Exemplo 11: Conversão do sal de cloridrato para base livre [00196] Cloridrato de ácido 3-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-propóxi]-4fluorobenzoico (10,0 g, 30,4 mmols, 1,0 equiv.) foi absorvido em água desionizada (30,0 ml_) à temperatura ambiente e foi resfriado para 10 ± 5°C. A esta mistura foi adicionado bicarbonate de sódio saturado para pH = 6-7 e agitada durante 30 minutos nesta temperatura. O precipitado esbranquiçado obtido foi filtrado e lavado com água desionizada (20 ml_). O composto sólido foi secado à temperatura ambiente para fornecer ácido 3-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-propóxi]-4-fluorobenzoico (o composto de Fórmula IX) (7,40 g, 83,2%) como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 12: Dosagem Oral empregando Sal Farmacêutico Aceitável de Fórmula I [00197] Os seguintes exemplos descrevem medidas farmacocinéticas do composto de Fórmula IX em várias formas de sal e zwitteriônicas. Os resultados mostrados aqui mostram que compostos de Fórmula I possuem um perfil farmacocinético inesperadamente alto.
[00198] Ratos ou Cães foram oralmente dosados com o zwiteríon, sal de Na, ou sal de HCI para AG-10. A forma de AG-10 empregada e quantidade de dosagem são como indicadas na Tabela 3. Amostras de plasma de cada rato/cão, conforme aplicável, foram medidas entre 0 e até 96 horas depois da dosagem com a forma especificada de AG10. Depois do isolamento do animal, cada amostra (5 0μΙ_) foi precipitada pela adição de 500 μΙ de formamida a 0,1% em acetonitrilo à amostra. Após a adição da solução de formamida, a amostra foi turbilhonada e centrifugada a 1400 rpm durante 15 min a 4QC. 100 μΙ do sobrenadante foram removidos e diluídos com 100 μΙ_ de água. 5 μΙ_ da amostra diluída foram injetados para análise de LC-MS/MS. Os dados farmacocinéticos foram calculados com o Cmax e exposição (024h, ng.h/mL) relatados mostrados na Tabela 3.
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Tabela 3: Dosagem Oral de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I em múltiplas espécies
| Espécie | Forma | Dose (mg/kg) | Cmax (ng/mL) (μΜ) | Exposição ng.h/mL | (0-24h) | |
| 1 | Rato | Zwiteríon | 200 | 26,373 (90,3 μΜ) | —- | |
| 2 | Rato | Sal de Na | 50mg/kg diariamente durante 28 dias | 12,322 (42,2 μΜ) | .... | |
| 3 | Rato | Sal de HCI | 200 | 216,333 (741 μΜ) | 395,503 | |
| 4 | Cão | Zwiteríon | 25 | 17,533 (60 μΜ) | 89,786 | |
| 5 | Cão | Sal de HCI | 20 | 16,075 (55,1 μΜ) | 69,088 | |
| 6 | Cão | Sal de HCI | 25 | 25,067 (85,8 μΜ) | 128,374 | |
| 7 | Cão | Sal de HCI | 60 | 41,800 (143,2 μΜ) | 155,814 | |
| 8 | Cão | Sal de HCI | 200 | 154,333 (528,5 μΜ) | 1,020,640 |
[00199] Como pode ser observado na Tabela 3, o sal de HCI de Fórmula I forneceu uma surpreendente e significativa melhora em valores de Cmax em cães e ratos em comparação com o zwiteríon e o sal de Na. Compare a linha 3 com a linha 1 e a linha 6 com a linha 4. Portanto, a fim de atingir os mesmos níveis de biodisponibilidade, uma dose significativamente menor do sal de HCI de Fórmula I é necessária.
Exemplo 13: Dosagem Intravenosa de sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I [00200] Os seguintes exemplos descrevem medidas farmacocinéticas do composto de Fórmula IX em várias formas de sal e zwitteriônicas quando administrado intravenosamente a Ratos e Cães. Os resultados mostrados aqui mostram que compostos de Fórmula I possuem um perfil farmacocinético inesperadamente alto quando administrados tanto oralmente quanto intravenosamente.
[00201] Camundongos, Ratos ou Cães foram intravenosamente dosados com o zwiteríon, Sal de Na, ou sal de HCI de AG-10. A forma de AG-10 e quantidade de dosagem são como indicadas na Tabela 4.
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As amostras de plasma de cada camundongo/rato/cão, conforme aplicável, foram medidas entre 0 e 24 horas após a dosagem com a forma especificada de AG-10. Depois do isolamento do animal, cada amostra (5 0μΙ_) foi precipitada pela adição de 500 μΙ de formamida a 0,1% em acetonitrilo à amostra. Após a adição da solução de formamida, a amostra foi turbilhonada e centrifugada a 1400 rpm durante 15 min a 4QC. 100 μΙ_ do sobrenadante foram removidos e diluídos com 100 μΙ_ de água. 5μΙ_ das amostras diluídas foram injetadas para análise de LC-MS/MS. Os dados farmacocinéticos foram calculados com o Cmax e a exposição (0-24h, ng.h/mL) relatados mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: Dosagem intravenosa de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula I em múltiplas espécies
| Espécie | Form | Dose (mg/kg) | Cmax (ng/mL) (μΜ) | |
| 1 | Camundongo | Zwiteríon | 3 | 4,485 (15,4 μΜ) |
| 2 | Rato | Zwiteríon | 3,43 | 3,093 (10,6 μΜ) |
| 3 | Rato | Sal de Na | 10 | 3,150 (10 μΜ) |
| 4 | Rato | Sal de HCI | 1 | 4,275 (14,6 μΜ)* |
| 5 O Cmax | Cão Sal de HCI relatado é um Co extrapolado | 1 | 5,959 (20,4 μΜ)* |
Exemplo 14: Alta Biodisponibilidade de AG-10 em Múltiplas Espécies [00202] Figura 2 mostra resultados farmacocinéticos demonstrando a alta biodisponibilidade de AG-10 em cães, ratos, e camundongos. A concentração plasmática média de AG-10 foi medida a partir de 0-24 horas depois de dosagem com 1 mg/kg de AG-10 intravenosamente e 5 mg/kg de AG-10 oralmente. Os dados farmacocinéticos calculados são mostrados na Figura 2.
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Exemplo 15: Alta Biodisponibilidade de AG-10 em Cães [00203] Figura 3 mostra resultados farmacocinéticos demonstrando a alta biodisponibilidade de AG-10 em cães machos e fêmeas em diferentes níveis de dosagem. A concentração plasmática média de AG-10 foi medida a partir de 2-24 horas depois de dosagem oral com 5 mg/kg ou 20 mg/kg de AG-10. Os dados farmacocinéticos calculados são mostrados na Figura 3.
Exemplo 16: Análise de Sal & Cocristal [00204] Numerosas condições de sal e cocristal foram testadas direcionando vários sais farmaceuticamente aceitáveis. Detalhes experimentais podem ser encontrados nas Tabela 5 e Tabela 6. Experimentos foram conduzidos empregando-se uma variedade de técnicas de cristalização incluindo resfriamento, evaporação, suspensão, e moagem assistida por solvente. Sólidos resultantes de experimentos de análise de sal e cocristal foram observados por microscopia de luz polarizada (PLM) e analisados por XRPD. Padrões de XRPD de sólidos isolados foram comparados àqueles de formas conhecidas de AG10 e contraíon/coformador.
[00205] Os sais de AG10 confirmados foram identificados a partir de experimentos direcionando a formação de sal com ácidos fortes especificamente ácido metanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido sulfúrico, brometo de hidrogênio e ácido nítrico. [00206] Sais ou cocristais de AG10 foram também isolados a partir de experimentos direcionando a formação de sal/cocristal com ácidos orgânicos mais fracos, tais como ácido cítrico, ácido acético, ácido maleico, ácido oxálico e ácido málico.
[00207] Foram também preparados experimentos direcionando o ácido L-tartárico, o ácido glicólico e o ácido fumárico; entretanto, experimentos conduzidos com o objetivo de isolar esses materiais
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52/97 como fases cristalinas únicas não obtiveram sucesso e resultaram em materiais de partida ou uma mistura física de picos adicionais únicos com materiais de partida.
[00208] Tentativas de gerar sais/cocristais de AG 10 com ácido Laspártico, ácido benzoico, ácido gentísico e ácido succínico não foram bem sucedidas.
Tabela 5: Preparação de Sais Farmaceuticamente Aceitáveis de
| Fórmula I | I e Fórmula Ib | ||
| Contraíon | Condições b | Observações | Resultados |
| (X:Y)a | |||
| Ácido | 1. Adicionados | 1. Solução | Pó de minério, B/E |
| benzenossulfônico | 2,0mLde THF a | nebulosa | (Birrefringência e |
| (1:1) | 94,7 mg de AG-10 | extinção), aglomerados | |
| com agitação a | (PLM) | ||
| 60sC | 2. Solução clara | Besilato de AG 10 | |
| 2. Filtrados | Cristalino | ||
| quentes | (XRPD) | ||
| 3. Adicionados | 3. Solução clara | ||
| 52,3 mg de ácido | |||
| à solução clara, | |||
| deixado a ET | |||
| durante ~15 | |||
| minutos | |||
| 4. Resfriado para | 4. Solução com | ||
| a RT e em | sólidos | ||
| seguida agitado | permanece, | ||
| durante ~3 d | sólidos coletados | ||
| HBr | 1. Adicionados | 1. Sólidos | Pó de minério, B/E, |
| (1:1) | 2,0 mLde MIBK | permanecem | aglomerados (PLM) |
| aquecido a 94,2 | |||
| mg de AG-10 com | Brometo de AG10 | ||
| agitação a 60sC | |||
| 2. Adicionado 0,4 | 2. Solução clara | Cristalino | |
| mL de DMSO | (XRPD) | ||
| aquecido à | |||
| amostra com | |||
| agitação a 60sC | |||
| 3. Adicionados 55 | |||
| 3. Solução e |
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| μΙ_ de HBr à amostra com | óleo amarelos formados | |
| agitação a 60sC | 4. Óleo com | |
| 4. Resfriada para a RT, em seguida colocada em VO | sólidos | |
| a RT durante 3d | 5. Solução com | |
| 5. Adicionado 1,0 | sólidos | |
| mL de MEK à | permanece, | |
| amostra com | sólidos | |
| sonicação e aquecida para 60sC, resfriada x 2 | coletados | |
| Ácido | 1. Adicionados | 1. Solução |
| etanossulfônico | 3,0mLde THF à | turva |
| (1:1) | 110,9 mg de AG- | |
| 10 a 50sC com | 2. Solução clara | |
| agitação | 3. Sólidos | |
| 2. Filtrado quente | precipitaram | |
| 3. Adicionados 31 | depois de ~ | |
| μΙ_ de ácido à | 1 min de | |
| amostra com | agitação a ET | |
| agitação a 50sC | 4. Solução com sólidos | |
| 4. Resfriada para | permanece, | |
| a RT | sólidos coletados |
Esilato de AGIO Cristalino (XRPD)
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| Ácido 1,2- | 1. Adicionados | 1. Sólidos | Pó de minério, |
| etanodissulfônico | 2,0 mLde | permanecem | aglomerados (PLM) |
| (1:1) Ácido 1,2- | acetona aquecida a 101,8 mg de AG-10 com agitação a 50sC 2. Adicionado 0,5 mL de DMA aquecida à amostra com agitação 3. Adicionados 70 mg de ácido à amostra com agitação a 50sC 4. Mantida a ET durante ~10 min, resfriada para a RT 1.36,7 mg de | 2. Solução clara 3. Sólidos precipitaram 4. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados 1. Solução clara | Edisilato de AG10 Cristalino + ácido etanodissulfônico (XRPD) Pó de minério, B/E, |
| etanodissulfônico (2:1) | ácido foram dissolvidos em 400 μΙ_ de acetona a 60sC 2. 106,5 mg de AG-10 foram dissolvidos em 2,0 mL de DMA a 60sC 3. Solução de ácido foi adicionada à solução de AG-10 a ET com agitação e em seguida resfriada para a RT 4. Aquecida para 60sC, em seguida resfriada | 2. Solução clara 3. Solução nebulosa 4. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados | aglomerados (PLM) Edisilato de AG10 Cristalino (XRPD) |
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| Acido | 1. Adicionados | 1. Sólidos | Pó de minério, |
| metanossulfônico | 2,0 mLde MEK | permanecem | aglomerados (PLM) |
| (1:1) | aquecido a 100,7 | Mesilato de AG 10 | |
| mg de AG-10 com | Cristalino | ||
| agitação a 50sC | 2. Solução clara | ||
| 2. Adicionado 0,3 | (XRPD) | ||
| mL de DMF | |||
| aquecida à | 3. Sólidos | ||
| amostra com | precipitaram | ||
| agitação | |||
| 3. Adicionados 23 | 4. Solução com | ||
| μΙ_ de ácido à | sólidos | ||
| amostra com | permanece, | ||
| agitação a 50sC | sólidos | ||
| 4. Mantida a ET | coletados | ||
| durante ~20 min, | |||
| resfriada | |||
| Ácido p- | 1. Adicionados | 1. Sólidos | Pó de minério, |
| toluenossulfônico | 3,5 mL de ACN a | presentes | aglomerados (PLM) |
| (1:1) | 112,0 mg de AG- | 2. Solução | Tosilato de AG10 |
| 10 com agitação a | ligeiramente | Cristalino | |
| 60sC | limpa, em | (XRPD) | |
| 2. Adicionados | seguida | ||
| 74,5 mg de ácido | precipitação | ||
| à suspensão a ET | 3. Solução clara | ||
| 3. Aumentada | com sólidos nos | ||
| para 70sC com | lados | ||
| agitação | 4. Solução com | ||
| 4. Sólidos | sólidos | ||
| misturados de | permanece, | ||
| volta à solução, | sólidos | ||
| resfriados para a | coletados |
RT
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| Ácido nítrico | 1. Adicionado 0,7 | 1. Solução clara | Forma A de Nitrato de |
| (1:1) | mL de DMSO a 95,8 mg de AG-10 com agitação a RT 2. Adicionados 330 μΙ_ de ácido à solução a RT 3. Deixada a RT agitando durante 2d | 2. Solução clara 3. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados | AG10 Cristalina (XRPD) |
| Ácido nítrico | 1. Adicionados | 1. Sólidos | Forma B de Nitrato de |
| (1:1) | 3,0mLde THF a 97,2 mg de AG-10 com agitação a RT 2. Adicionados 330 μΙ_ de ácido à solução a RT 3. Deixado a RT agitando durante 2d 4. Colocada em VO a RT | permanecem 2. Solução clara 3. Solução clara 4. Sólidos permanecem | AG10 Cristalina (XRPD) |
| Ácido sulfúrico | 1. Adicionados | 1. Solução | Aglomerados Fan, B/E |
| (1:1) | 2,0 mLde EtOH aquecido a 108,5 mg de AG-10 com agitação a 60sC 2. Filtrado quente 3. Adicionados 22 μΙ_ de ácido à amostra com repouso a 60sC 4. Resfriada para a RT e agitada durante 2d 5. colocado a 2- | opaca 2. Solução clara 3. Solução turva 4. Solução nebulosa 5. Solução nebulosa permanece | (PLM) Sulfato de AG 10 (XRPD) |
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8SC durante 5d
| 6. Evaporação a RT durante 11d | 6. Solução clara |
| 7. Evaporação sob nitrogênio | 7. Sólidos permanecem |
durante 2 d
a. X:Y = relação molar de AG-10:Contraion
b. Temperaturas e tempos são aproximados
Tabela 6: Preparação de Sais Farmaceuticamente Aceitáveis de Fórmula I e Fórmula Ib
| Coformador (X:Y)a | Condiçõesb | Observações | Resultados |
| Ácido acético (1:2,2) | 1. Adicionados 2,0 mL de EtOH aquecido a 85,0 mg de AG-10 com agitação a 70aC 2. Adicionados 37 μΙ_ de ácido acético à amostra com agitação a 70aC 3. Resfriada para a RT, mantida durante a noite, e reaquecida para 60aC durante ~3 h 4. Resfriada para a RT e agitada durante ~2 d | 1. Solução clara 2. Sólidos presentes 3. Solução clara 4. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados | Pó de minério, B/E, aglomerados (PLM) AG10 Cristalino (Tipo G [2]) (XRPD) |
| Ácido acético | 1. Moídos 102,7 mg de AG-10 com | 1. Os sólidos | Forma A de |
| (1:1) | 40 pL de ácido acético | tornaram-se uma pasta, em seguida secada e sólidos brancos coletados | Ácido Acético de AG10 Cristalina (XRPD) |
| Ácido cítrico | 1. Adicionados 3,0 mL de solução | 1. Sólidos | Citrato de |
| (excesso) | de ácido cítrico saturado em IPA a 78,3 mg de AG-10 com agitação a RT 2. Agitados a RT em 1 d 3. Colocados a 2-8aC durante 1 d 4. Evaporados a RT depois de 10 d | presentes 2. Solução clara 3. Solução clara 4. Único cristal | AG10 (SCXRD) Ácido cítrico + Citrato de AG10 |
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| 5. Retornados para evaporar a RT durante 7d e em seguida colocados em VO durante ~1 d | coletado 5. Sólidos com liquido permanecem | (XRPD) | |
| 6. Colocados para evaporar sob | 6. Sólidos | ||
| nitrogênio durante 1 d | permanecem | ||
| usados durante | |||
| XRPD | |||
| Ácido cítrico | 1. Adicionados 1,6 mL de IPA a | 1. Solução clara | Pó de |
| (1:1) | 72,9 mg de ácido a 50aC 2. Adicionada solução de ácido a 110,1 mg de AG-10 com agitação a 50aC durante a noite 3. Resfriada para a RT com agitação, deixada durante a noite | 2. Sólidos permanecem 3. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados | minério, aglomerados , B/E (PLM) AG10 Cristalino |
| (XRPD) | |||
| Ácido L-málico | 1. Adicionados 6,0 mL de ACN | 1. Sólidos | Starburst, |
| (1:1) | anidroso a 81,1 mg de AG-10 com agitação a 50aC | permanecem | aglomerados , B/E com |
| 2. Adicionados 2,0 mL de DCM à amostra com agitação a 50aC 3. Filtrada quente 4. Adicionado ácido à solução com agitação a 50aC | 2. Solução turva 3. Solução clara 4. Solução clara | gel (PLM) | |
| 5. Resfriada para a RT e deixada agitando a RT | 5. Solução clara | ||
| 6. Evaporação a RT | 6. Solução | ||
| permanece | |||
| 7. Colocada em VO a RT | 7. Sólidos com gel | ||
| permanecem | |||
| Ácido L-málico | 1. Adicionado 1,0 mL de solução | 1. Solução clara | Pó de |
| (excesso) | de ácido L-málico saturado em | minério, B/E, | |
| ACN a 89,3 mg de AG-10 com | aglomerados | ||
| agitação a 60aC | (PLM) | ||
| 2. Resfriada para a RT e agitada | 2.Solução clara | Ácido L- | |
| durante ~3 d | málico de | ||
| 3. Colocada a 2-8aC durante 3d | 3. Suspensão grossa, sólidos coletados | AG10 Cristalino |
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59/97 (XRPD)
| Ácido maleico | 1. Dissolvidos 85,7 mg de ácido | 1. Solução clara | Pó de |
| (1:2,2) | maleico em 1,5 mL de Nitrometano com agitação a 70aC 2. Adicionada solução de ácido a 87,8 mg de AG-10 com agitação a ET 3. Resfriada para a RT, mantida durante a noite, e reaquecida para 60aC durante ~3 h 4. Resfriada para a RT e agitada durante ~2 d | 2. Sólidos permanecem 3. Sólidos permanecem 4. Solução com sólidos permanece, sólidos calcários coletados | minério, B/E, aglomerados (PLM) Forma B de Maleato de AG10 + Material A (XRPD) |
| Ácido maleico | 1. LIMS 471312 secada a 110aC durante ~ 7 min 2. Resfriada para a RT | 1. Os sólidos tornaram-se gelatinosos com matiz amarelo 2. Sólidos permanecem | Aglomerado s com menor B/E (PLM) Forma B de Maleato de AG10 desordenada + halo amorfo (XRPD) |
| Ácido maleico | 1.2,0 mL de p-dioxano foram | 1. Sólidos | Forma B de |
| (1:1) | adicionados a 49,6 mg de ácido e 122,9 mg de AG-10 a RT com agitação 2. Suspensão foi aquecida para 50aC e 4,0 mL de p-dioxano foram adicionados a 50aC com agitação. 3. agitada a 50aC durante ~2 d | permanecem 2. Sólidos permanecem 3. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados | Maleato de AG10 (XRPD) |
| Ácido maleico | 1. Filtrado de suspensão de LIMS | 1. Sólidos | Forma B de |
| (1:1) | 474152 foi deixado evaporar a RT | permanecem | Maleato de AG 10 + pico |
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60/97 adicional
16,4 0 + halo amorfo
| (XRPD) | |
| Ácido oxálico 1. Adicionados 4,0 mL de Acetona anidrosa e 1,0 mL de DMA a 96,2 mg de AG-10 com agitação a 50aC | 1. Solução turva Oxalato de AG10 Cristalino |
| 2. Filtrados quentes | (XRPD) 2. Solução clara |
| 3. 34,5 mg de ácido adicionados à amostra a 50aC | 3. Solução clara, em seguida precipitação de sólidos |
| 4. Resfriada para a RT | 4. Solução com sólidos permanece, sólidos coletados |
a. X:Y = relação molar de AG-10:Contraion
b. Temperaturas e tempos são aproximados
Exemplo 17: A preparação do sal de mesilato de Fórmula IX [00209] O sal de mesilato de Fórmula IX foi produzido na adição de 1 equivalente molar de ácido metanossulfônico a uma solução de AGIO MEK: DMF 2:0,3 v/v a temperatura elevada. A suspensão foi mantida a temperatura elevada durante ~20 minutos, resfriada a temperatura ambiente e sólidos isolados.
[00210] O padrão de XRPD é mostrado na Figura 4 e exibe resolução de picos indicativos de material cristalino. A indexação do padrão de XRPD foi tentada; no entanto, uma solução de indexação não foi encontrada, possivelmente devido à amostra conter uma mistura de fases cristalinas ou baixa resolução de pico.
[00211] O espectro de 1H RMN foi consistente com sal de mesilato de AG-10 em uma relação molar de 1: 1 com base no pico a 2,37 ppm. Quantidades de traços de DMF e picos desconhecidos adicionais foram também observados no espectro.
[00212] O termograma de DSC (Figura 5) mostra um único
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61/97 endoterma a aprox. 233°C (pico max) provavelmente atribuível à fusão. Nenhuma perda significativa de peso é observada na TGA (Figura 5) até ~200°C sugerindo que o material é provavelmente não solvatado/anidroso.
Exemplo 18: A preparação do sal de edisilato de Fórmula IX [00213] O sal edisilato de Fórmula IX foi produzido após a adição de 1 equivalente molar de ácido 1,2-etanodissulfônico para uma solução de acetona de AG10: solução de DMA em temperatura elevada. A suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente e os sólidos isolados.
[00214] De acordo com XRPD, o sal de edisilato de Fórmula IX é composto de um material cristalino (Figura 6). O espectro de 1H RMN é consistente com edisilato de AG-10 em uma relação molar de 2: 1 com base no pico a 2,7 ppm. Aproximadamente um mole de DMA foi também observado sugerindo um solvato de DMA de edisilato de AG10 (2: 1: 1) [00215] O termograma de DSC (Figura 7) mostra um amplo aspecto a ~139°C associado com uma perda de peso de 11% com base em dados de TGA (7) que é provavelmente devido à dessolvatação. Um endoterma mais nítido a 313°C (pico max) provavelmente atribuível à fusão/decomposição do material dessolvatado é observado. A microscopia de estágio quente é sugerida para entender melhor o comportamento do material com aquecimento.
[00216] A amostra do sal de edisilato de Fórmula IX foi secada a 180QC durante 10 minutos e nenhuma mudança na forma física resultou com base em XRPD.
Exemplo 19: A preparação do sal de besilato de Fórmula IX [00217] O sal de besilato de Fórmula IX foi preparado a partir de resfriamento de uma solução de THF contendo equivalentes
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62/97 equimolares de AG-10 e ácido benzenossulfônico.
[00218] O sal de besilato de Fórmula IX é composto de um material cristalino e o padrão de XRPD é mostrado na Figura 8. O espectro de 1H RMN é geralmente consistente com o sal de besilato de AG10 em uma relação aproximada de 1: 1. Quantidades de traço de THF foram também observadas no espectro com base no pico a 3,6 ppm.
[00219] Dois endotermas são observados no termograma de DSC com pico máximo a ~158°C e 177°C (Figura 9). Uma perda de peso de 0,2% é observada entre 42°C e 127°C (Figura 9).
Exemplo 20: A preparação do sal de tosilato de Fórmula IX [00220] O sal de tosilato de Fórmula IX foi produzido na adição de 1 equivalente molar de ácido p-toluenossulfônico a uma solução de acetonitrilo de AG-10 a temperatura elevada.
[00221] De acordo com XRPD, o sal de tosilato de Fórmula IX é composto de um material cristalino (Figura 10). O padrão foi indexado com sucesso indicando que ele é composto principalmente ou exclusivamente de uma única fase cristalina. O volume de célula unitária obtido da solução de indexação é consistente com sal de tosilato de AG10 1: 1 com base em considerações de volume molecular.
[00222] O espectro de 1H RMN é em geral consistente com um sal de tosilato de AG10 em uma relação molar aproximada de 1:1 com base no pico a 2,28 ppm.
[00223] O termograma de DSC mostra um único endoterma a aproximadamente. 205°C (pico máximo) provavelmente atribuível à fusão (Figura 11). Nenhuma perda significativa de peso é observada na TGA até ~160°C sugerindo que o material é provavelmente não solvatado/anidroso (Figura 11).
Exemplo 21: A preparação do sal de esilato de Fórmula IX [00224] O sal de esilato de Fórmula IX precipitado de uma solução
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63/97 de THF contendo AG-10 e ácido etanossulfônico (relação molar de 1:1) a 50°C. A suspensão foi resfriada e os sólidos isolados.
[00225] O sal de esilato de Fórmula IX é composto de urn material cristalino como confirmado por XRPD (Figura 12). O espectro de 1H RMN é consistente com um sal de esilato de AG10 em uma relação molar de 1: 1 com base no pico a 2,4 ppm. THF, aproximadamente 0,1 mole foi observado no espectro.
[00226] Uma única endoterma a 199°C (pico màx) é observada no termograma de DSC provavelmente devido à fusão (Figura 13). Nenhuma perda de peso significativa no aquecimento até a fusão pode sugerir que o material é insolúvel ou anidroso (Figura 13).
Exemplo 22: A preparação do sal de brometo de Fórmula IX [00227] O sal de brometo de Fórmula IX foi preparado por meio da adição de uma quantidade equimolar de brometo de hidrogênio para uma solução de MIBK: DMSO 2:0,4 v/v de AG-10 a ~60°C. Isto produziu uma solução amarela e óleo formado. A amostra foi colocada em um forno a vácuo à temperatura ambiente durante 3 dias e resultou em óleo com sólidos presentes. MEK foi adicionado à amostra com sonicação, e aquecido para 60°C em seguida resfriado, duas vezes. Sólidos restantes na suspensão resultante foram isolados e analizados.
[00228] O sal de brometo de Fórmula IX é composto de um material cristalino (Figura 14). O espectro de 1H RMN é consistente com a estrutura química de AG-10. DMSO, aproximadamente 1 mole foi também observado com base no pico a 2,54 ppm.
[00229] O conteúdo de brometo foi verificado ser 17,7% em massa com base no IC e está de acordo com o conteúdo de brometo calculado (17,7%) de um solvato de DMSO de brometo de AG10 1:1:1. [00230] Um endoterma a ~105°C (pico máx), seguida por um exoterma a 155°C (pico máx) e um endoterma a ~214°C é observada
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64/97 nos dados de DSC (Figura 15). Uma perda de peso de 19,9% é observada até aquecimento para ~182°C, provavelmente associado com a perda do solvente e possível recristalização em uma forma não solvatada (Figura 15).
Exemplo 23: A preparação do sal de nitrato de Fórmula IX [00231] Duas formas de sal de nitrato de Fórmula IX foram identificadas. As duas formas são referidas como Forma a e Forma b. Sal de nitrato. Forma a [00232] Forma a do sal de nitrato de Fórmula IX precipitada a partir de uma solução de DMSO contendo AG10 e ácido nítrico em uma relação equimolar. Material A de nitrato de AG-10 é um composto de uma fase cristalina única com base na indexação bem sucedida do padrão de XRPD (Figura 16).
[00233] A solução Espectro de 1H RMN para Forma A de Nitrato de AG10 é consistente com a estrutura química de AG-10. DMSO, aproximadamente 0,8 mole está presente com base no pico a 2,54 ppm. Água e pequenos picos adicionais também são observados.
[00234] O termograma de DSC exibe uma ampla endoterma a ~117°C, que é associada com uma perda de peso de 2,5% provavelmente atribuída a perda de voláteis (Figura 17). A ampla endoterma é seguida por uma exoterma com pico máximo a ~173°C, que é associado com uma perda de peso de -16% provavelmente devido fusão/decomposição (Figura 17).
[00235] O conteúdo de nitrato foi estabelecido para ser 7,5% em massa com base em IC que é não consistente com o conteúdo de nitrato calculado antecipatado para um sal de nitrato 1:1 não solvato (conteúdo de nitrato teórico: 17,5%) ou até mesmo um solvato de nitrato de DMSO de AG10 1:1:1 (nitrato teórico: 14,3%).
sal de Nitrato, Forma b [00236] Forma b do sal de nitrato de Fórmula IX foi preparada por
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65/97 evaporação de uma solução de THF contendo AG-10 e ácido nítrico em uma relação equimolar. O padrão de XRPD deste sólido é mostrado na Figura 18.
[00237] A solução espectro de 1H RMN para Material B de Nitrato de AG10 é consistente com a estrutura química de AG-10.
[00238] O conteúdo de nitrato foi constatado ser 16,9% em massa com base em IC, e está em geral de acordo com um sal de nitrato de AG-10 aproximadamente 1:1.
Exemplo 24: A preparação do sal de sulfato de Fórmula IX [00239] O sal de sulfato de Fórmula IX foi preparado por evaporação de uma solução de etanol contendo quantidades equimolares de AG-10 e ácido sulfúrico que foi produzido até resfriamento (60°C para 2-8°C). O sal de sulfato de Fórmula IX é composto de um material cristalino (Figura 19).
[00240] O espectro de 1H RMN confirma a presença de AG 10 e contém aproximadamente 1 mole de etanol com base nos picos a 1,06 e 3,4 ppm. Picos desconhecidos adicionais também foram observados no espectro.
[00241] O conteúdo de sulfato foi constatado ser 15,9% em massa com base em IC, que corresponde a uma relação de AG10: sulfato de 1:0,58.
[00242] A perda de peso de 6,4% é observada no termograma de TGA entre ~30°C e 96°C, equivalente a 1 mole de etanol, assumindo um sal de sulfato de AG10 2:1 (Figura 20). Amplas características são observadas por DSC (Figura 20).
Exemplo 25: A preparação do sal de citrato de Fórmula IX [00243] Os cristais únicos do sal de citrato de Fórmula IX foram obtido depois de uma solução saturada de IPA com ácido cítrico e contendo AG-10 foi deixado para evaporar até a temperatura ambiente. Depois da recuperação de um cristal único adequado para
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SCXRD, a amostra foi deixada para evaporar mais e sólidos coletados foram compostos da mistura de citrato de AG-10 e ácido cítrico com base em XRPD.
[00244] A estrutura de citrato de AG10 foi determinada com sucesso. O sistema de cristal é triclínico e o grupo de espaço é ΡΪ. Os parâmetros de célula e volume calculado são: a = 7,64605(12) Á, b = 8,37443(13) Á, c = 17,8097(3) Á, α = 87,9509(14)°, β = 79,7770(14)°, γ = 88,3139(13)°, V = 1121,24(3) Á3. O peso de fórmula é 484,43 g moF1 com Z= 2, resultando em uma densidade calculada de 1,435 g cm-3.
[00245] Um segundo experimento foi realizado com objetivo de obter sólidos a granel de citrato de AG 10 como uma fase cristalina única para mais caracterização. O experimento também resulta em uma mistura física de citrato de AG10 e ácido cítrico.
Exemplo 26: A preparação do sal de oxalato de Fórmula IX [00246] O sal de oxalato de Fórmula IX precipitado a partir de uma solução de DMA contendo AG10 e ácido oxálico (relação molar de 1:1) a 50°C. A amostra foi resfriada para temperatura ambiente e sólidos isolados para caracterização.
[00247] De acordo com XRPD, o sal de oxalato de Fórmula IX é composto de um material cristalino (Figura 21). O padrão de XRPD da amostra foi indexado com sucesso indicando que a amostra é composta primariamente ou exclusivamente de uma única fase cristalina. O volume indexado é consistente com um hemi-oxalato de AG10 com base em considerações de volume molecular.
[00248] Espectro de 1H RMN é consistente com a estrutura química de AG-10. DMA, aproximadamente 0,1 mole e água também estão presentes no espectro.
[00249] De acordo com IC, o conteúdo de oxalato da amostra foi determinado ser 13,7%, confirmando a estequiometria ~2:1 de sal de hemi-oxalato de AG10.
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67/97 [00250] Uma única endoterma a ~225°C (pico máx) é observada nos dados de DSC provavelmente atribuível a fusão/decomposição com base em dados de TGA (Figura 22). O termograma de TGA exibe uma perda inicial de peso de 0,9% até aquecimento entre 33°C e 169QC, provavelmente devido à perda de solvente de superfície residual tal como DMA que foi observado por 1H RMN (Figura 22).
Exemplo 27: A preparação do sal de maleato de Fórmula IX [00251] Duas formas de sal de maleato de Fórmula IX foram identificadas. As duas formas estão referidas como Forma a e Forma b.
Sal de maleato, Forma a [00252] A adição de uma solução de nitrometano de ácido maleico (2,2 mole equivalentes) para AG-10 a 70°C resultou em uma suspensão. A suspensão foi resfriada para temperatura ambiente e reaquecida para 60°C duas vezes, anteriormente sólidos foram isolados.
[00253] [0002] Forma a do sal de maleato de Fórmula IX é composta de um material cristalino com base em XRPD (Figura 23). O padrão de XRPD não pode ser indexado, o que sugere que o material não é composto de uma fase cristalina única e é uma possível mistura de formas. A análise de XRPD sugere que a forma a do sal de maleato de Fórmula IX foi isolada como uma mistura da forma b do sal de maleato de Fórmula IX.
[00254] O espectro de 1H RMN da amostra contendo AG-10: ácido maleico em aproximadamente relação molar de 1:1 com base no pico a 6,23 ppm. Aproximadamente 1,3 moles de nitrometano é observado para cada mole de AG 10 com base na presença do pico a 4,42 ppm. Picos desconhecidos menores adicionais também foram observados no espectro.
[00255] Um endoterma a ~160°C (pico máx) é observado nos
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68/97 dados de DSC (Figura 24). Uma perda de peso de 8,4% é vista até aquecimento para 110°C que pode ser devido a perda de solvente (Figura 24). A amostra da forma a do sal de maleato de Fórmula IX foi secada a 110QC durante aproximadamente 7 minutos e resultou em material desordenado com picos consistente com a forma b do sal de maleato de Fórmula IX com base em XRPD.
[00256] A amostra é provavelmente composta da mistura da forma b do sal de maleato de Fórmula IX e um possível solvato de nitrometano com base em XRPD e dados de 1H RMN.
Sal de Maleato, Forma b [00257] A Forma b do sal de maleato de Fórmula IX foi produzida a partir de uma experimento de suspensão em temperatura elevada contendo AG-10 e ácido maleico (1:1) em p-dioxano. O padrão de XRPD da forma b do sal de maleato de Fórmula IX (Figura 25) foi indexado com sucesso indicando o padrão sendo composto primariamente ou exclusivamente de uma fase cristalina única. O volume indexado é consistente com um sal de maleato de AG 10 1:1.
[00258] O espectro de 1H RMN da amostra é consistente com AG 10 e ácido maleico em uma relação molar de 1:1. Aproximadamente 0,3 moles de p-dioxano também foi observado no espectro.
[00259] Uma única endoterma é observada a -171 °C (pico máx) no termograma de DSC (Figura 26). Nenhuma perda de peso significante é observada até aquecimento da amostra entre 33°C e 120°C (Figura 26).
Exemplo 28: A preparação do sal de ácido acético de Fórmula IX [00260] O sal de ácido acético de Fórmula IX foi produzido por moagem direta de AG-10 com ácido acético em uma relação molar de 1:1.
[00261] De acordo com XRPD, o sal de ácido acético de Fórmula IX é composto de um material cristalino e é mostrado na Figura 27. O
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69/97 padrão de XRPD foi indexado com sucesso indicando que a amostra é composta primariamente ou exclusivamente de uma fase cristalina única.
[00262] O espectro de 1H RMN é consistente com a estrutura química de AG-10, com aproximadamente 0,9 mole de ácido acético presente.
[00263] O termograma de DSC apresenta uma ampla endoterma a ~113°C que é associado com uma perda de peso de -16% provavelmente devido a perda de ácido acético (Figura 28). Este é seguido por endotermas a 186QC e 192° (pico máx) que são provavelmente atribuíveis à fusão de forma livre de AG10 (Figura 28). Exemplo 29: A preparação do sal de ácido L-málico de Fórmula IX [00264] Resfriamento de uma solução produzido pela adição de uma solução saturada de ácido L-málico em nitrometano para AG-10 a 60°C, produz sólidos a temperatura sub-ambiente. O padrão de XRPD é composto de um material cristalino único designado do sal de ácido L-málico de Fórmula IX (Figura 29).
[00265] Espectro de 1H RMN contendo 1,8 moles de ácido málico por mole de AG-10 com base no pico a 4,2 ppm. ACN menor e água foram também observados no espectro.
[00266] Duas amplas endotermas são observadas nos dados de DSC com pico máximo a ~89°C e 199°C (Figura 30). Uma perda de peso de 0,2% é observada entre 33°C e 107°C (Figura 30).
Exemplo 30: Tipo A cristalino de Fórmula IX
O material de Fórmula Ia (sal de HCI de Fórmula IX) como preparado no Exemplo 7 foi caracterizado por difração de pó de raios X (XRPD) (Figura 31), análise termogravimétrica (TGA) (Figura 32 - Figura 34), calorimetria diferencial de varredura (DSC) (Figura 32 - Figura 34) e microscopia de luz polarizada (PLM) (Figura 35). Este material foi referido como Tipo A cristalino de Fórmula IX. Três diferentes
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70/97 plotagens de XRPD são sobrepostas na Figura 31 mostrando três diferentes preparações de acordo com o Exemplo 7.
[00267] Os valores de pico representativos das plotagens de XRPD mostrados na Figura 31 são fornecidos na Tabela 7, abaixo.
Tabela 7: Valores de pico de XRPD representativos para Tipo cristalino A de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 7,0 | 23,50 |
| 10,4 | 21,74 |
| 12,0 | 51,77 |
| 13,0 | 6,45 |
| 13,9 | 34,17 |
| 15,6 | 31,64 |
| 17,0 | 31,28 |
| 18,6 | 15,02 |
| 20,8 | 19,23 |
| 21,8 | 100,00 |
| 23,3 | 12,57 |
| 24,2 | 14,33 |
| 24,7 | 14,29 |
| 25,3 | 17,29 |
| 25,9 | 63,60 |
| 26,7 | 55,94 |
| 27,9 | 44,84 |
| 28,2 | 12,96 |
| 28,6 | 10,35 |
| 29,1 | 13,20 |
| 30,9 | 13,10 |
| 31,6 | 10,76 |
| 33,8 | 2,95 |
| 34,5 | 4,62 |
| 37,9 | 4,55 |
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71/97 [00268] Três plotagens de TGA/DSC separadas do Tipo cristalino A de Fórmula IX são mostrados nas Figuras 32 a Figura 35 . Perdas de peso de cerca de 0,7% a 1,9% no aquecimento para em torno de 150QC foram medidas por análise térmica gravimétrica, e caracterização adicional empregando calorimetria diferencial de varredura mostra pelo menos dois picos endotérmicos em cerca de 211-214°C e 237-239°C. A pureza de HPLC do Tipo cristalino A de Fórmula IX foi determinada em 98,76% de área.
[00269] A unidade assimétrica do Tipo cristalino A de Fórmula IX é mostrada na Figura 36. Ela inclui um cátion de base livre do composto AG 10 e um íon de cloreto (a molécula de HCI transferiu o próton para o átomo de N1 de base livre), indicando que o Tipo A era uma forma de sal de mono-HCI anidroso.
[00270] Para avaliar a higroscopicidade e estabilidade física do Tipo cristalino A de Fórmula IX sob diferentes humidades, dados de absorção dinâmica de vapor (DVS) foram coletados a 25QC depois que a amostra foi pré-equilibrada a 0% de RH para remover água não ligada. O resultado da DVS (Figura 37) mostrou uma captação de água de 1,6% a 25QC/80% de RH, sugerindo Tipo cristalino A de Fórmula IX ligeiramente higroscópico. Adicionalmente, os resultados da XRPD (Figura 38) não mostraram mudança de forma antes e depois do teste de DVS.
Exemplo 31: Rastreio Polimórfico de AG-10 [00271] Empregando Tipo cristalino A de Fórmula IX como o material de partida, experimentos de rastreio de polimorfos foram realizados sob 98 condições, através de métodos de difusão de vapor, adição de antissolvente, conversão de suspensão, evaporação lenta e resfriamento lento. A partir do rastreio de polimorfos e investigação de acompanhamento, um total de dez formas cristalinas adicionais foram obtidas, incluindo seis formas de sal de HCI (Tipo A/B/E/H/l/J), duas
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72/97 formas de base livre (Tipo C/G) e duas formas atualmente não identificadas (Tipo D/F). Formas do Tipo A/B/E foram identificadas como sendo anidratos. Tipo I foi identificado como sendo um hidrato. Tipo H e J foram identificados como sendo um solvato de MeOH e solvato de DMAc, respectivamente. Os métodos utilizados e as formas cristalinas identificadas estão resumidos na Tabela 8.
Tabela 8: Resumo do rastreio de polimorfos de AG 10
| Método | Ne de Experimentos | Formas Sólidas Isoladas |
| Adição de antissolvente | 24 | Tipo A, C, D, E, Tipo A + picos extras |
| Evaporação lenta | 7 | Tipo A, H |
| Resfriamento lento | 8 | Tipo A, E, J |
| Conversão de suspensão | 25 | Tipo A, C, F, G |
| Difusão de vapor sólido | 13 | Tipo A, Tipo A + picos extras |
| Difusão de vapor líquido | 21 | Tipo A |
| Total | 98 | Tipo A, C, D, E, F, G, H, J, Tipo A + picos extras |
Adição de antissolvente [00272] Um total de 24 experimentos de adição de antissolvente foram realizados. Para cada experimento, cerca de 15 mg do Tipo A de forma cristalina de Fórmula IX foram pesados em um frasco de vidro de 20 ml_, seguidos pela adição de 0,125-0,63 ml_ do correspondente solvente. A mistura foi em seguida magneticamente agitada à velocidade de 750 RPM para obter-se uma solução clara a RT. Subsequentemente, o correspondente antissolvente foi adicionado à solução para induzir a precipitação ou até que a quantidade total de antissolvente atingisse 10,0 ml_. As soluções claras foram transferidas para a suspensão a 5QC. Se não ocorreu precipitação, a solução foi então transferida para evaporação rápida à temperatura ambiente ou secagem a vácuo à
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73/97 temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 9 mostraram que os Tipos A, C, D, E e Tipo A com picos extras foram obtidos.
Tabela 9: Resumo dos experimentos de adição de antissolvente
| Solvente | Antissolvente | Resultados Finais |
| DMSO | IPA | Tipo A + um pico** |
| Acetona | Tipo A + um pico* | |
| EtOAc | Tipo A | |
| THF | Tipo A** | |
| ACN | Tipo A* | |
| Tolueno | Tipo E | |
| DCM | Tipo A | |
| H2O | Tipo C | |
| MeOH | MEK | Tipo A |
| IPAc | Tipo D | |
| 2-MeTHF | Tipo A* | |
| CPME | Tipo A | |
| ACN | Tipo A | |
| H2O | Tipo C | |
| CHCI3 | Tipo A + picos extras** | |
| Tolueno | Tipo A + picos extras | |
| EtOH | MIBK | Tipo A |
| EtOAc | Tipo A** | |
| 1,4-Dioxano | Gel | |
| Anisol | Tipo A** | |
| ACN | Tipo E* | |
| DCM | Tipo A** | |
| n-Heptano | Tipo A | |
| H2O | Tipo C |
*: sólidos foram obtidos por meio de agitação a 5QC.
**: sólidos foram obtidos por evaporação rápida ou secagem a vácuo a RT.
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Evaporação lenta [00273] Experimentos de evaporação lenta foram realizados sob 7 condições. Para cada experimento, em torno de 15 mg do Tipo cristalino A de Fórmula IX foram pesados em um frasco de vidro de 3 ml_, seguido pela adição de correspondente solvente ou mistura de solventes para obter-se uma solução clara. Subsequentemente, o frasco foi tampado com parafilme com 3~4 furos, e mantidos à temperatura ambiente para permitir que a solução evapore lentamente. Os sólidos isolados foram testados por XRPD. Como resumido na Tabela 10, os Tipos A e H foram gerados.
Tabela 10: Resumo de Experimentos de evaporação lenta
| Solvente (v:v) | Resultados Finais |
| MeOH | Tipo A |
| EtOH | Tipo A |
| DCM/MeOH,1:1 | Tipo A |
| Acetona/MeOH, 4:1 | Tipo H |
| EtOAc/EtOH, 4:1 | Gel |
| THF/MeOH,4:1 | Tipo A |
| ACN/EtOH,4:1 | Tipo A |
Resfriamento lento [00274] Experimentos de resfriamento lento foram conduzidos em 8 sistemas de solvente. Para cada experimento, cerca de 15-35 mg do Tipo cristalino A de Fórmula IX foram suspensos em 0,8-2,0 mL de correspondente solvente em um frasco de vidro de 3 mL a RT. A suspensão foi transferida para suspensão a 50QC com um agitador magnético à velocidade de 750 RPM. A amostra foi equilibrada a 50QC durante uma hora e filtrada empregando-se uma membrana de PTFE de 0,45 pm. Subsequentemente, o filtrado foi lentamente resfriado de
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50QC para 5QC a uma taxa de 0,1QC/min. Se não ocorreu precipitação, a solução foi então transferida para evaporação rápida à temperatura ambiente ou secagem a vácuo à temperatura ambiente. Os resultados resumidos na Tabela 11 indicaram que os Tipos A, E e J foram obtidos.
Tabela 11: Resumo de experimentos de resfriamento lento
| Solvente, v:v | Resultados Finais* |
| EtOH | Tipo E |
| IPA | Tipo A** |
| MEK/DMAc, 3:1 | Tipo J** |
| IPAc/EtOH, 3:1 | Tipo A |
| Anisol/MeOH, 3:1 | Tipo A |
| ACN/NMP, 3:1 | Solução clara |
| H2O/DMAC, 3:1 | Tipo J** |
| CHCIs/EtOH, 3:1 | Tipo E |
*: todas as amostras foram transferidas para evaporação lenta a RT. **: sólidos foram obtidos após a secagem a vácuo a 50QC que foi realizada sobre as soluções claras.
Conversão de Suspensão a RT [00275] Experimentos de conversão de suspensão foram conduzidos a RT em diferentes sistemas de solvente. Para cada experimento, cerca de 15-35 mg do Tipo cristalino A de Fórmula IX foram suspensos em 0,3-2,0 ml_ de correspondente solvente em um frasco de vidro de 1,5 ml_. Depois que a suspensão foi magneticamente agitada durante 4 dias a RT, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 12 mostraram que os Tipos A, C e G foram obtidos.
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Tabela 12: Resumo de experimentos de conversão de suspensão a RT
| Solvente, v:v | Resultados Finais |
| EtOH | Tipo A |
| H2O | Tipo C |
| EtOH/FLO, 97:3, aw=0,2 | Tipo A |
| EtOH/FLO, 927:73, aw=0,4 | Tipo A |
| EtOH/FLO, 86:14, aw=0,6 | Tipo A |
| EtOH/FLO, 71:29, aw=0,8 | Tipo A |
| H2O/DMAC, 3:1 | Tipo G |
| MIBK/MeOH, 1:1 | Tipo A |
| THF/H2O, 9:1 | Tipo A |
| ACN/EtOH, 3:1 | Tipo A |
| DCM/DMSO, 3:1 | Tipo A |
| EtOAc/DMF, 3:1 | Tipo A |
Conversão de suspensão a 502C [00276] Experimentos de conversão de suspensão foram conduzidos a 50QC em diferentes sistemas de solvente. Para cada experimento, cerca de 15 mg do Tipo cristalino A de Fórmula IX foram suspensos em 1,0 mL de correspondente solvente em um frasco de vidro de 1,5 mL. Depois que a suspensão foi magneticamente agitada durante 4 dias a 50QC, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na indicaram que os Tipos A e F foram obtidos.
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Tabela 13: Resumo de experimentos de conversão de suspensão a 502C
| Solvente | Temperatura, 2C | Resultados Finais |
| IPA | Tipo A | |
| CHCI3 | Tipo A | |
| Aceto na | Tipo A | |
| MEK | Tipo A | |
| IPAc | Tipo A | |
| EtOAc | Tipo A | |
| Anisol | 50 | Tipo A |
| THF | Tipo A | |
| 2-MeTHF | Tipo A | |
| 1,4-Dioxano | Tipo A | |
| ACN | Tipo A | |
| Tolueno | Tipo F | |
| 1-Butanol | Tipo A |
Difusão de Vapor Sólido [00277] Experimentos de difusão de vapor sólido foram conduzidos empregando 13 solventes. Para cada experimento, cerca de 15 mg do Tipo cristalino A de Fórmula IX foram pesados em um frasco de 3 mL, o qual foi colocado em um frasco de 20 mL com 4 mL do correspondente solvente. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido à temperatura ambiente durante 39 dias para permitir que o vapor do solvente interaja com a amostra sólida. Os sólidos isolados foram testados por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 14 indicaram que o Tipo A e o Tipo A com picos extras foram obtidos.
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| Tabela 14: Resumo de experimentos de difusão de vapor sólido | |
| Solvente | Resultados Finais |
| H2O | Tipo A |
| DCM | Tipo A |
| EtOH | Tipo A |
| MeOH | Tipo A |
| ACN | Tipo A |
| THF | Tipo A |
| CHCI3 | Tipo A |
| Acetona | Tipo A |
| DMF | Tipo A |
| EtOAc | Tipo A |
| 1,4-Dioxano | Tipo A |
| IPA | Tipo A |
| DMSO | Tipo A + picos extras |
Difusão de Vapor Líquido [00278] Vinte e um experimentos de difusão de vapor líquido foram conduzidos. Para cada experimento, cerca de 15 mg do Tipo cristalino A de Fórmula IX foram dissolvidos em 0,125-0,6 ml_ de correspondente solvente para obter-se uma solução clara em um frasco de 3 ml_. Subsequentemente, a solução foi colocada em um frasco de 20 ml_ com 4 ml_ de correspondente antissolvente. O frasco de 20 ml_ foi selado com uma tampa e mantido a RT, deixando tempo suficiente para o vapor de solvente interagir com a solução. Se nenhuma precipitação ocorreu, uma solução foi então transferida para rápida evaporação a RT. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 15: mostraram que o Tipo A foi obtido.
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Tabela 15: Resumo de experimentos de difusão de vapor líquido
| Solvente, v:v | Antissolvente | Resultados Finais |
| DCM/MeOH, 1:1 | Tolueno | Tipo A |
| MIBK | Tipo A | |
| EtOAc | Tipo A | |
| ACN | Tipo A | |
| Anisol | Tipo A | |
| EtOH | MEK | Tipo A |
| IPAc | Tipo A | |
| 2-MeTHF | Tipo A | |
| ACN | Tipo A | |
| H2O | Tipo A | |
| CHCI3 | Tipo A | |
| n-Heptano | Tipo A | |
| Tolueno | Tipo A | |
| DMF | IPA | Solução clara |
| Acetona | Solução clara | |
| EtOAc | Solução clara | |
| THF | Solução clara | |
| ACN | Solução clara | |
| Tolueno | Solução clara | |
| H2O | Sólido limitado | |
| DCM | Solução clara |
[00279] Um quadro resumindo as interconversões entre as formas cristalinas identificadas é mostrado na Figura 39.
Abreviatura para Solventes
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Tabela 16: Lista de abreviaturas de solventes
| Abreviatura | Solvente | Abreviatura | Solvente |
| MeOH | Metanol | THF | Tetraidrofurano |
| EtOH | Etanol | 2-MeTHF | 2- Metiltetraidrofurano |
| IPA | Álcool de isopropila | AON | Acetonitrilo |
| MIBK | 4-Metil-2pentanona | DMSO | Dimetilsulfóxido |
| EtOAc | Acetato de etila | DCM | Diclorometano |
| IPAc | Acetato de isopropila | DMAc | N,N- Dimetilformamida |
| MTBE | Éter de terc-butila de metila | MEK | Metiletil cetona |
Instrumentos e Métodos
XRPD [00280] Para a análise de XRPD, difratômetros de pó de raios X PANalytical foram empregados. Os parâmetros de XRPD empregados estão listados na Tabela 17.
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Tabela 17: Parâmetros para teste de XRPD
| Parâmetros | PANalytical (Modo de Reflexão) | PANalytical (Modo de Reflexão) |
| Modelo | Empyrean | X’ Pert3 |
| Cu, ka, | Cu, ka, | |
| Comprimento de onda de raios X | Ka1 (Á): 1,540598, Ka2 (Á): 1,544426 relação de intensidade | Ka1 (Á): 1,540598, Ka2 (Á): 1,544426 relação de intensidade |
| Κα2/Κα1:0,50 | Κα2/Κα1:0,50 | |
| Configuração do tubo de raios X | 45 kV, 40 mA | 45 kV, 40 mA |
| Fenda de divergência | Automático | 1/8Q |
| Modo de varredura | Contínuo | Contínuo |
| Faixa de varredura (2TH) | 3Q-40Q | 3Q-40Q |
| Tempo da etapa de varredura (s) | 17,8 | 46,7 |
| Tamanho da etapa (Q2TH) | 0,0167 | 0,0263 |
| Tempo de Teste | 5 min 30 s | 5 min 04 s |
TGA& DSC [00281] Os dados de TGA foram coletados usando um TA Q500/Q5000 TGA da TA Instruments. DSC foi realizada usando um TA Q200/Q2000 DSC da TA Instruments. Os parâmetros detalhados utilizados estão listados na Tabela 18.
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Tabela 18: Parâmetros para teste de TGA e DSC
| Parâmetros | TGA | DSC |
| Método | Rampa | Rampa |
| Bandeja de amostra | Platina, aberta | Alumínio, frisada |
| Temperatura | RT-300QC | 25- temperatura alvo |
| Taxa de aquecimento | 10QC/min | 10QC/min |
| Gás de purga | n2 | n2 |
1H RMN [00282] Os dados de 1H RMN foram coletados em Espectrômetro Bruker 400M RMN usando DMSO-de.
DVS [00283] A DVS foi medida através de um sistema SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. Os parâmetros para o teste de DVS estão listados na Tabela 19.
Tabela 19: Parâmetros para teste de DVS
| Parâmetros | Valor |
| Temperatura | 25QC |
| Tamanho de amostra | 10-20 mg |
| Taxa de gás e fluxo | N2, 200 mL/min |
| dm/dt | 0,002%/min |
| Duração de estabilidade dm/dt | 10 min |
| Tempo de equilíbrio máx. | 180 min |
| Faixa de RH | 0%RH-95%RH-0%RH |
| Tamanho da etapa de RH | 10% (0%RH-90%RH-0%RH) 5% (90%RH-95%RH e 95%RH-90%RH) |
HPLC [00284] HPLC Agilent 1100/1260 foi utilizada para analisar pureza e solubilidade, e o método detalhado foi listado na Tabela 20.
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Tabela 20: Método de HPLC para teste de pureza e solubilidade
| Item | Pureza Solubilidade |
| Coluna | Phenomenex Gemini C18 110A, 4,6x250 mm, |
| Fase móvel | 5,0 pm A: 0,1% FA em H2O |
| Tabela de gradiente | B: 0,1% FA em Acetonitrilo Tempo (min) %B Tempo %B |
| (min) 0,0 5 0,0 5 | |
| 20,0 100 7,0 100 | |
| 20,1 5 7,1 5 | |
| 25,0 5 10,0 5 | |
| Tempo de execução | 25,0 min 10,0 min |
| Tempo de postagem | 0,0 min 0,0 min |
| Taxa de fluxo | 1,0 mL/min |
| Volume de injeção | 10 μΙ_ |
| Comprimento de onda do detector | UV a 254 nm |
| Temperatura da coluna | 30eC |
| Temperatura do coletor de | RT |
| amostras Diluente | ACN:H2O (1:1) |
| IC |
[00285] O método IC para medição do conteúdo de Cl’ foi listado na
Tabela 21.
Tabela 21: Método IC para medição do conteúdo de Cl'
| Item | Valor |
| Coluna | Coluna Analítica lonPac AS18 (4 x 250 mm) |
| Fase móvel | 25 mM NaOH |
| Volume de injeção | 25 μΙ_ |
| Taxa de fluxo | 1,0 mL/min |
| Volume de injeção | 5 pL |
| Temperatura da célula | 35QC |
| Temperatura da coluna | 35QC |
| Corrente | 80 mA |
| Tempo de execução | 6,0 min |
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Exemplo 32: A preparação do Tipo cristalino B de Fórmula IX [00286] O Tipo cristalino B de Fórmula IX foi obtido por meio de aquecimento de uma amostra do Tipo cristalino A para 212QC, resfriamento para 30QC sob proteção de nitrogênio e exposição à condições de ar. A pureza e estequiometria (ácido: FB) da HPLC do Tipo cristalino B foram determinadas como sendo 97,86% em área e 0,86, respectivamente. O padrão de XRPD é mostrado na Figura 40, e as curvas de TGA/DSC são mostradas na Figura 41. Os resultados indicaram que o Tipo B era cristalino com uma perda de peso de 1,2% antes de 150QC em TGA e três picos endotérmicos em 161,4, 232,2 e 262,3QC (pico) em DSC. Devido à perda de peso em TGA limitada e DSC limpa antes de 150QC, o Tipo B foi especulado como sendo um anidrato. Para investigar o sinal térmico, experimento de aquecimento foi conduzido. Como mostrado na Figura 42, o Tipo B converteu para o Tipo I (Tipo I é discutido com mais detalhes no) depois de ser aquecido para 100QC ou 170QC, resfriado para 30QC sob proteção de nitrogênio, e em seguida exposto ao ar.
[00287] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 40 são fornecidos na Tabela 22, abaixo.
Tabela 22: Valores de pico de XRPD para Tipo Cristalino B de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 9,8 | 2,40 |
| 12,0 | 100,00 |
| 13,8 | 25,37 |
| 17,2 | 12,82 |
| 17,7 | 13,85 |
| 18,8 | 2,52 |
| 19,8 | 38,56 |
| 20,7 | 3,48 |
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| 21,1 | 6,60 |
| 21,9 | 2,68 |
| 22,6 | 7,05 |
| 23,3 | 92,78 |
| 24,4 | 21,44 |
| 24,8 | 23,23 |
| 26,3 | 13,18 |
| 27,0 | 3,20 |
| 27,7 | 6,15 |
| 28,3 | 2,26 |
| 28,9 | 14,47 |
| 29,9 | 8,96 |
| 30,2 | 2,79 |
| 31,5 | 1,89 |
| 36,1 | 3,11 |
| 37,8 | 1,64 |
Exemplo 33: A preparação do Tipo cristalino C de Fórmula IX [00288] O Tipo cristalino C de Fórmula IX foi obtido por meio de adição de antissolvente em DMSO/H2O a RT e seu XRPD é mostrado na Figura 43. Resultados de TGA e DSC na Figura 44 mostraram uma perda de peso de 3,1% até 150QC e dois picos endotérmicos em 91,2 e 173,0QC. Uma vez que 0 conteúdo de Cl’ da amostra do Tipo C foi de 0,17% (0 conteúdo teórico de Cl· do sal de mono-HCI é de 10,8%), 0 Tipo C foi confirmado como sendo uma forma de base livre.
[00289] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 43 são fornecidos na Tabela 23, abaixo.
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Tabela 23: Valores de pico de XRPD para Tipo cristalino C de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 9,5 | 10,95 |
| 11,7 | 19,10 |
| 12,3 | 38,53 |
| 13,4 | 19,21 |
| 14,6 | 99,67 |
| 15,8 | 37,90 |
| 16,7 | 79,33 |
| 17,2 | 16,59 |
| 17,8 | 8,43 |
| 18,4 | 6,88 |
| 19,5 | 41,44 |
| 20,3 | 9,55 |
| 20,7 | 21,39 |
| 21,4 | 42,38 |
| 21,7 | 18,03 |
| 22,5 | 37,96 |
| 22,9 | 26,38 |
| 24,0 | 4,72 |
| 24,7 | 20,49 |
| 26,1 | 100,00 |
| 26,7 | 18,16 |
| 28,8 | 8,11 |
| 29,6 | 5,55 |
| 30,4 | 5,96 |
| 31,1 | 5,56 |
| 34,4 | 5,29 |
| 35,3 | 4,44 |
| 36,3 | 2,70 |
| 38,1 | 4,10 |
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Exemplo 34: A preparação dos Tipo D & Tipo F cristalinos de Fórmula IX [00290] O Tipo cristalino D de Fórmula IX foi obtido por meio de adição de antissolvente em sistema de MeOH/IPAc a RT. O Tipo F de Fórmula IX foi obtido por meio de suspensão do Tipo A em tolueno a 50QC. Seus padrões de XRPD são mostrados na Figura 45 (Tipo D, plotagem superior; Tipo F, plotagem inferior).
[00291] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 45 (Tipos D e F) são fornecidos na Tabela 24 e Tabela 25, abaixo.
Tabela 24: Valores de pico de XRPD para o Tipo Cristalino D de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 6,8 | 19,59 |
| 10,2 | 16,65 |
| 12,0 | 71,32 |
| 12,3 | 43,00 |
| 13,8 | 100,00 |
| 15,4 | 26,66 |
| 16,6 | 12,89 |
| 18,2 | 48,41 |
| 19,8 | 13,71 |
| 21,7 | 78,63 |
| 22,2 | 64,23 |
| 24,0 | 26,05 |
| 26,0 | 72,52 |
| 26,5 | 51,29 |
| 27,8 | 21,59 |
| 30,8 | 23,74 |
| 34,6 | 4,15 |
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Tabela 25: Valores de pico de XRPD para o Tipo Cristalino F de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 4,6 | 6,80 |
| 12,4 | 5,23 |
| 12,9 | 5,29 |
| 13,3 | 22,78 |
| 13,8 | 17,01 |
| 14,7 | 5,10 |
| 15,5 | 22,78 |
| 16,3 | 16,83 |
| 18,1 | 8,86 |
| 18,6 | 18,97 |
| 19,0 | 7,62 |
| 20,1 | 10,89 |
| 21,6 | 5,75 |
| 22,3 | 14,39 |
| 22,5 | 16,27 |
| 24,1 | 100,00 |
| 25,2 | 17,28 |
| 25,7 | 35,11 |
| 26,0 | 34,41 |
| 26,4 | 15,15 |
| 27,2 | 4,40 |
| 28,2 | 6,46 |
| 28,9 | 8,86 |
| 29,4 | 7,40 |
| 30,0 | 15,47 |
| 30,6 | 6,43 |
| 31,0 | 7,51 |
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| 31,3 | 5,94 |
| 32,0 | 3,26 |
| 34,4 | 1,81 |
| 35,1 | 1,46 |
| 36,3 | 2,36 |
| 37,0 | 2,00 |
| 37,8 | 3,29 |
Exemplo 35: A preparação do Tipo cristalino E de Fórmula IX [00292] O Tipo cristalino E de Fórmula IX foi obtido por meio de evaporação lenta em CHCIs/EtOH a RT. A pureza e estequiometria da HPLC (ácido: FB) do Tipo cristalino E de Fórmula IX foram determinadas como sendo 98,60% em área e 0,91, respectivamente. O padrão de XRPD é mostrado na Figura 46, e as curvas de TGA/DSC são mostradas na Figura 47. Os resultados indicaram que o Tipo cristalino E tem uma perda de peso de 1,5% antes de 130QC em TGA e dois picos endotérmicos em 182,0 e 242,7QC em DSC (pico). Devido à perda de peso em TGA limitada e DSC limpa antes de 170QC, o Tipo E foi especulado como sendo um anidrato. Para investigar o sinal térmico a 182,0QC (pico) em DSC, experimento de aquecimento foi conduzido. Como mostrado na Figura 48, o Tipo E converteu para hidrato do Tipo I depois de ser aquecido para 195QC, resfriado para 30QC sob proteção de nitrogênio, e em seguida exposto ao ar. Com base nos dados térmicos e experimento de aquecimento, o anidrato Tipo E pode se converter em uma nova forma de anidrato (o sinal endotérmico de DSC ~ 180QC pode ser um sinal de transição de forma) e em seguida a forma de anidrato tornou-se hidrato Tipo I por meio de interação com a umidade quando exposta à condição ambiental.
[00293] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 46 são fornecidos na Tabela 26, abaixo.
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Tabela 26: Valores de pico de XRPD para Tipo Cristalino E de
Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 11,8 | 29,29 |
| 14,0 | 18,45 |
| 15,1 | 12,00 |
| 17,2 | 2,51 |
| 18,2 | 0,97 |
| 19,9 | 3,73 |
| 20,6 | 2,90 |
| 21,4 | 1,43 |
| 24,0 | 3,14 |
| 25,8 | 100,00 |
| 27,8 | 2,34 |
| 29,1 | 2,06 |
| 33,2 | 1,16 |
Exemplo 36: A preparação do Tipo cristalino G de Fórmula IX [00294] O Tipo cristalino G de Fórmula IX foi obtido por meio de suspensão em DMAC/H2O (v:v, 1:3) a RT e seu XRPD é mostrado na Figura 49. Resultados de TGA e DSC na Figura 50 mostraram uma perda de peso de 3,7% até 200QC e um sinal endotérmico acentuado a 231,1QC (pico). Uma vez que 0 conteúdo de Cl’ da amostra do Tipo G foi 0,14% (0 conteúdo teórico de Cl’ do sal de mono-HCI é 10,8%), 0 Tipo G foi confirmado como sendo uma forma de base livre.
[00295] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 49 são fornecidos na Tabela 27, abaixo.
Tabela 27: Valores de pico de XRPD para Tipo Cristalino G de Fórmula IX
Posição [° 2Θ] Intensidade Relativa [%]
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| 6,6 | 1,33 |
| 9,8 | 3,80 |
| 12,2 | 47,25 |
| 13,1 | 66,55 |
| 13,4 | 46,87 |
| 14,6 | 8,71 |
| 15,1 | 8,08 |
| 16,4 | 3,87 |
| 17,1 | 5,54 |
| 17,8 | 46,61 |
| 18,4 | 14,28 |
| 18,7 | 13,76 |
| 19,4 | 16,96 |
| 19,9 | 8,02 |
| 20,3 | 4,92 |
| 21,0 | 5,62 |
| 21,7 | 32,86 |
| 22,8 | 5,34 |
| 23,2 | 13,61 |
| 23,7 | 8,42 |
| 24,3 | 29,93 |
| 24,7 | 23,96 |
| 24,9 | 25,98 |
| 25,4 | 8,92 |
| 26,0 | 13,52 |
| 26,6 | 100,00 |
| 28,3 | 24,14 |
| 29,2 | 2,64 |
| 30,5 | 8,98 |
| 30,9 | 7,92 |
| 33,1 | 1,62 |
| 35,0 | 1,54 |
| 35,7 | 2,29 |
Exemplo 37: A preparação do Tipo cristalino H de Fórmula IX [00296] O Tipo cristalino H de Fórmula IX foi obtido por meio de evaporação lenta em sistema de acetona/MeOH a RT, e seu XRPD é
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92/97 mostrado na Figura 51. A pureza e estequiometria da HPLC (acid:FB) do Tipo H (810119-11-A4) foram determinadas como sendo 98,47% em área e 0,91, respectivamente. As curvas de TGA e DSC (Figura 52) mostraram uma perda de peso de 4,6% antes de 120QC e três picos endotérmicos a 90,4, 200,5 e 232,3QC (pico). Como mostrado no espectro de 1H RMN (Figura 53), 0,36 equivalente de MeOH (-3,40% em peso) foi detectado. Combinado com o fato de que a mudança de forma para o Tipo I foi observada depois que o Tipo H foi aquecido para 120QC, resfriado para 30QC sob proteção de nitrogênio (Figura 54), e exposto às condições ambientais, a forma H foi especulada como sendo um solvato de MeOH.
[00297] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 51 são fornecidos na Tabela 28, abaixo.
Tabela 28: Valores de pico de XRPD para Tipo Cristalino H de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 11,8 | 28,73 |
| 12,3 | 21,19 |
| 13,8 | 14,54 |
| 15,7 | 5,38 |
| 16,9 | 16,03 |
| 20,6 | 4,73 |
| 21,7 | 100,00 |
| 23,2 | 17,57 |
| 24,7 | 12,94 |
| 25,7 | 58,09 |
| 26,7 | 6,83 |
| 27,8 | 9,32 |
| 28,1 | 9,00 |
Exemplo 38: A preparação do Tipo cristalino I de Fórmula IX [00298] O Tipo cristalino I de Fórmula IX foi obtido por meio de aquecimento do Tipo cristalino B de Fórmula IX para 100QC, resfriado
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93/97 para 30QC sob proteção de nitrogênio, e em seguida exposto ao ar. Seu XRPD é mostrado na Figura 55. A pureza e estequiometria da HPLC (ácido: FB) do Tipo cristalino I de Fórmula IX foram determinadas como sendo 97,94% em área e 0,86, respectivamente. Como o Tipo I cristalino foi obtido por meio de transição em estado sólido do Tipo B de anidrato e perda de peso de 3,0% (equivalente a 0,5 água molar) com pico endotérmico a 62,0QC (pico, Figura 56) foi observada, o Tipo I foi especulado como sendo um hidrato.
[00299] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 55 são fornecidos na Tabela 29, abaixo.
Tabela 29: Valores de pico de XRPD para Tipo Cristalino I de
| Fórmula IX | |
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 11,4 | 4,60 |
| 12,1 | 35,57 |
| 12,4 | 89,18 |
| 13,6 | 8,36 |
| 13,9 | 14,40 |
| 14,2 | 10,59 |
| 14,8 | 6,38 |
| 16,8 | 9,64 |
| 17,2 | 41,23 |
| 17,8 | 21,69 |
| 18,7 | 10,82 |
| 19,1 | 9,61 |
| 19,9 | 15,55 |
| 20,7 | 27,63 |
| 21,2 | 8,33 |
| 21,7 | 12,83 |
| 22,2 | 10,01 |
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| 22,8 | 18,37 |
| 23,3 | 100,00 |
| 24,1 | 9,53 |
| 24,9 | 41,18 |
| 25,4 | 52,09 |
| 25,9 | 10,04 |
| 27,0 | 26,02 |
| 28,3 | 14,09 |
| 29,0 | 11,22 |
| 29,6 | 8,99 |
| 30,0 | 8,40 |
| 30,8 | 5,50 |
| 32,8 | 6,13 |
| 33,3 | 6,37 |
| 33,8 | 4,22 |
| 36,1 | 1,88 |
| 36,9 | 2,91 |
| 37,8 | 2,89 |
[00300] Para identificar ainda mais o Tipo cristalino I e investigar seu comportamento de desidratação, XRPD in-situ com fluxo de N2 foi realizado para observar a forma desidratada do Tipo I, e 0 teste de KF foi conduzido para confirmar se a perda de peso em TGA foi causada pelo conteúdo de água ou não. Como mostrado na Figura 57, a mudança de forma para 0 Tipo cristalino B de anidrato foi observada para 0 Tipo cristalino I com purga de N2 durante cerca de 1,5 hora (30QC/16% de RH). Como mostrado na Figura 58 uma perda de peso de 2,6% até 120QC foi observada no Tipo cristalino I. Com base no resultado de KF, conteúdo de água em torno de 3,48% foi observado na amostra do Tipo cristalino I. Combinado com a mudança de forma para 0 Tipo B de anidrato sob fluxo de N2, 0 Tipo I foi identificado
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95/97 como sendo um hidrato.
Exemplo 39: A preparação do Tipo cristalino J de Fórmula IX [00301] O Tipo cristalino J de Fórmula IX foi obtido por evaporação lenta seguida por secagem a vácuo a 50QC no sistema de MEK/DMAc, e seu XRPD é mostrado na Figura 59. A pureza e estequiometria da HPLC (ácido: FB) do Tipo cristalino J de Fórmula IX foi determinada como sendo 91,69% em área e 0,90, respectivamente. Os resultados de TGA e DSC na Figura 60 mostraram uma perda de peso de 21,5% até 120QC e três picos endotérmicos a 120,8, 197,8 e 221,5QC (pico). Como mostrado no espectro de 1H RMN (Figura 61), 4,9 equivalentes de DMAc (-56,51% em peso) foram detectados. Combinado com o fato de que a mudança de forma para uma mistura do Tipo I cristalino (destacado) e Tipo A cristalino foi observada após o Tipo J cristalino ter sido aquecido para 130QC, resfriado para 30QC sob proteção de nitrogênio e exposto às condições ambientais (Figura 62), o Tipo J foi especulado como sendo um solvato de DMAc.
[00302] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 59 são fornecidos na Tabela 30, abaixo.
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Tabela 30: Valores de pico de XRPD para o Tipo Cristalino J de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 4,6 | 18,19 |
| 11,8 | 8,94 |
| 12,8 | 9,10 |
| 13,8 | 87,83 |
| 14,6 | 29,55 |
| 18,4 | 26,65 |
| 20,5 | 18,63 |
| 21,1 | 8,10 |
| 21,9 | 8,04 |
| 22,8 | 100,00 |
| 23,7 | 18,41 |
| 26,2 | 33,09 |
| 27,7 | 35,16 |
| 28,8 | 29,02 |
| 30,4 | 12,86 |
| 30,8 | 8,86 |
| 31,3 | 6,46 |
| 32,6 | 8,32 |
| 36,0 | 3,83 |
Exemplo 40: A preparação do Tipo cristalino K de Fórmula IX [00303] Material de base livre como preparado no Exemplo 11 foi caracterizado por XRPD (Figura 63), TGA (Figura 64), e DSC (Figura 64). Este material foi referido como Tipo cristalino K de Fórmula IX. Uma perda de peso de 6,1% até 150QC foi observada em TGA, e o resultado de DSC mostrou picos endotérmicos a 159,3, 176,2 e 278,4QC (pico). A pureza de HPLC do Tipo cristalino K de Fórmula IX
Petição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 113/182
97/97 foi determinada como sendo 99,12% em área.
[00304] Valores de pico da plotagem de XRPD mostrados na Figura 63 são fornecidos na Tabela 31, abaixo.
Tabela 31: Valores de pico de XRPD para o Tipo Cristalino K de Fórmula IX
| Posição [° 2Θ] | Intensidade Relativa [%] |
| 7,1 | 21,72 |
| 7,5 | 20,44 |
| 9,8 | 11,27 |
| 13,9 | 100,00 |
| 15,9 | 6,59 |
| 19,3 | 7,18 |
| 20,9 | 2,30 |
| 21,9 | 7,51 |
| 22,7 | 5,79 |
| 23,0 | 3,40 |
| 24,0 | 2,73 |
| 24,9 | 3,09 |
| 25,5 | 1,35 |
| 27,3 | 2,70 |
| 28,1 | 1,86 |
| 29,1 | 1,70 |
| 35,0 | 1,79 |
[00305] Embora o precedente tenha sido descrito com algum detalhe a título ilustrativo e exemplificativo para fins de clareza e entendimento, alguém versado na técnica compreenderá que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, cada referência aqui fornecida é incorporada por referência em sua totalidade na mesma extensão como se cada referência fosse individualmente incorporada por referência.
Claims (95)
- REIVINDICAÇÕES1. Sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula ICOOH
em que X é um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico. - 2. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, sulfonato, tosilato, mesilato, nitrato e acetato, e combinações dos mesmos.
- 3. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é mesilato.
- 4. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é tosilato.
- 5. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é cloreto.
- 6. Sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Ib
em que Y é um ácido multiprótico.Petição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 115/1822/14 - 7. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, e ácido oxálico.
- 8. Método para a preparação de um composto de Fórmula IX
caracterizado pelo fato de compreender (a) contactar um composto de Fórmula II
com um composto de Fórmula IIIR1'^X^R1 (UI), uma primeira base, e um primeiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula IV
em que cada R1 é independentemente um halogênio ou um éster de sulfonato;(b) contactar um composto de Fórmula IV com hidrazina e um segundo solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula VPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 116/1823/14 \ (V) (c) contactar um composto de Fórmula V com um agente de sulfonação ou agente de halogenação para fornecer um composto de Fórmula VI em que R2 é um halogênio ou um éster de sulfonato;(d) contactar um composto de Fórmula VI com urn composto de Fórmula VIICOOR3F (VII) uma segunda base, e um terceiro solvente orgânico para fornecer um composto de Fórmula VIIICOOR3 / (VIII), em que R3 é selecionado do grupo que consiste em umaC1-12 alquila, C2-12 alquenila, C1-12 alquinila, C3-8 cicloalquila, C3-12 heterocicloalquila, arila, e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída;(e) contactar um composto de Fórmula VIII com uma terceira base para fornecer um composto de Fórmula IX. - 9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizadoPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 117/1824/14 pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, tosilato, e mesilato.
- 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que cada R1 é brometo.
- 11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a primeira base é um carbonato de metal de álcali, um bicarbonate de metal de álcali ou uma combinação dos mesmos.
- 12. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o carbonato de metal de álcali é selecionado do grupo que consiste em LÍ2CO3, Na2COs, e K2CO3, ou uma combinação dos mesmos.
- 13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que 0 carbonato de metal de álcali é K2CO3.
- 14. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que 0 bicarbonate de metal de álcali é selecionado do grupo que consiste em L1HCO3, NaHCOs, e KHCOs.or uma combinação dos mesmos.
- 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14, caracterizado pelo fato de que 0 primeiro solvente orgânico é um solvente orgânico aprótico polar.
- 16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que 0 solvente orgânico polar é selecionado do grupo que consiste em acetona, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida e acetonitrilo.
- 17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que 0 solvente orgânico polar é acetona.
- 18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 17, caracterizado pelo fato de que 0 segundo solvente orgânico é um solvente orgânico prótico polar.Petição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 118/1825/14
- 19. Método de acordo com a reivindicação18, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico prótico polar é C1-10-OH.
- 20. Método de acordo com a reivindicação19, caracterizado pelo fato de que 0 solvente orgânico prótico polar é etanol.
- 21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 20, caracterizado pelo fato de que 0 agente de sulfonação é cloreto de mesila ou cloreto de tosila.
- 22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 20 caracterizado pelo fato de que 0 agente de halogenação é selecionado do grupo que consiste em PBrs, PCI3, PCI5, SOBr2, PBr5, e SOCI2.
- 23. Método de acordo com a reivindicação22, caracterizado pelo fato de que 0 agente de halogenação é PBrs.
- 24. Método de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 a 23, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, tosilato, e mesilato.
- 25. Método de acordo com a reivindicação24, caracterizado pelo fato de que R2 é Br.
- 26. Método de acordo com qualquer umadas reivindicações 8 a 25, caracterizado pelo fato de que a segunda base é um carbonato de metal de álcali, um bicarbonate de metal de álcali ou uma combinação dos mesmos.
- 27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que 0 carbonato de metal de álcali é selecionado do grupo que consiste em LÍ2CO3, NasCOs, e K2CO3, ou uma combinação dos mesmos.
- 28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que 0 carbonato de metal de álcali é K2CO3.
- 29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que 0 bicarbonate de metal de álcali éPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 119/1826/14 selecionado do grupo que consiste em L1HCO3, NaHCOs, e KHCOs,or uma combinação dos mesmos.
- 30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 29, caracterizado pelo fato de que 0 terceiro solvente orgânico é um solvente orgânico aprótico polar.
- 31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que 0 solvente orgânico polar é selecionado do grupo que consiste em acetona, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e acetonitrilo.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar é dimetilformamida. 33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar é dimetilsulfóxido 34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 32, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-8 alquila. - 35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
- 36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 35, caracterizado pelo fato de que a terceira base é um hidróxido de metal.
- 37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que 0 hidróxido de metal é um hidróxido de metal de álcali.
- 38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que 0 hidróxido de metal de álcali é um selecionado do grupo que consiste em LiOH, NaOH, KOH, RbOH, e CsOH.
- 39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que 0 hidróxido de metal de álcali é LiOH.Petição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 120/1827/14
- 40. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o hidróxido de metal de álcali é NaOH.
- 41. Tipo cristalino A de Fórmula IX caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,0, 21,8, 25,9, 26,7, e 27,9 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 42. Tipo cristalino A de Fórmula IX caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 31.
- 43. Tipo cristalino A de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 44. Tipo cristalino A de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 ou 42, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 0,7% a cerca de 1,9% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 45. Tipo cristalino A de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a perda de peso é cerca de 1,3%.
- 46. Tipo cristalino A de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter absorção de água de cerca de 1,6% a 25°C/80% de umidade relativa (RH) depois de passar por um ciclo de absorção dinâmica de vapor que inclui pré-equilíbrio a 0% de RH.
- 47. Tipo cristalino A de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter ganhos de peso de menos de 2,5% depois de passar por um ciclo de absorção dinâmica de vapor de cerca de 0% de umidade relativa (RH) a cerca de 90% de RH.
- 48. Tipo cristalino A de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um perfil de absorção dinâmica de vapor substancialmente como mostrado na Figura 37.Petição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 121/1828/14
- 49. Tipo cristalino A de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 45, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 211-214 e 237239°C.
- 50. Tipo cristalino A de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o referido termograma de calorimetria de varredura diferencial compreende picos endotérmicos em torno de 11,7, 212,6, e 237,3°C.
- 51. Tipo cristalino B de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,1, 13,9, 19,8, 23,3, e 24,4 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 52. Tipo cristalino B de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 40.
- 53. Tipo cristalino B de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 54. Tipo cristalino B de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 0,6% a cerca de 2,0% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 55. Tipo cristalino B de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso de cerca de 1,2% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 56. Tipo cristalino B de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 54, caracterizado pelo fato de ter tambémPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 122/1829/14 um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 161,4, 232,2 e 262,3°C.
- 57. Tipo cristalino E de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,9, 14,0, 15,1, e 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 58. Tipo cristalino E de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 46.
- 59. Tipo cristalino E de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 57 ou 58, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 60. Tipo cristalino E de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 57 ou 58, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 0,5% a cerca de 2,5% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 61. Tipo cristalino E de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 57 ou 58, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso de cerca de 1,5% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 62. Tipo cristalino E de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 60, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 182,0 e 242,7°C.
- 63. Tipo cristalino I de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,5, 17,3, 23,4, 25,0, e 25,4 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 64. Tipo cristalino I de Fórmula IX caracterizado pelo fatoPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 123/18210/14 de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 55.
- 65. Tipo cristalino I de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 66. Tipo cristalino I de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 2,5% a 3,5% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 67. Tipo cristalino I de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso de cerca de 3,0% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 68. Tipo cristalino I de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 66, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 62,0 e 158,4, 215,7°C.
- 69. Tipo cristalino H de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 11,9, 12,3, 21,7, 23,3, e 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 70. Tipo cristalino H de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 51.
- 71. Tipo cristalino H de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 69 ou 70, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 72. Tipo cristalino H de Fórmula IX de acordo com aPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 124/18211/14 reivindicação 69 ou 70, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 3,5% a cerca de 5,5% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 73. Tipo cristalino H de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 69 ou 70, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso de cerca de 4,6% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 74. Tipo cristalino H de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 73, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 90,4 e 200,5, 232,3°C.
- 75. Tipo cristalino J de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 13,8, 14,7, 22,9, 26,2, e 27,7 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 76. Tipo cristalino J de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 59.
- 77. Tipo cristalino J de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 78. Tipo cristalino J de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 17,5% a cerca de 24% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 79. Tipo cristalino J de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de ter também umaPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 125/18212/14 perda de peso de cerca de 21,5% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 80. Tipo cristalino J de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 79, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 120,8 e 197,8, 221,5°C.
- 81. Tipo cristalino K de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 7,2, 7,6, 9,9, 14,0, e 19,3 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 82. Tipo cristalino K de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 59.
- 83. Tipo cristalino K de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 84. Tipo cristalino K de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 5,0% a cerca de 7,0% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 85. Tipo cristalino K de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 6,1% no aquecimento em torno de 120°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 86. Tipo cristalino K de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 85, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 159,3 e 176,2, 278,4°C.Petição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 126/18213/14
- 87. Tipo cristalino C de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 14,6, 16,8, 19,5, 20,7, e 22,5 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 88. Tipo cristalino C de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 43.
- 89. Tipo cristalino C de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 87 ou 88, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 90. Tipo cristalino C de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 87 ou 88, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 2,0% a cerca de 4,0% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 91. Tipo cristalino C de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 87 ou 88, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso de cerca de 3,1% no aquecimento em torno de 150°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 92. Tipo cristalino C de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 91, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 91,2 e 173,0°C.
- 93. Tipo cristalino G de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos em 12,3, 13,2, 13,4, 17,8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20).
- 94. Tipo cristalino G de Fórmula IX caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 43.
- 95. Tipo cristalino G de Fórmula IX de acordo com aPetição 870190079040, de 15/08/2019, pág. 127/18214/14 reivindicação 93 ou 94, caracterizado pelo fato de ser substancialmente livre de outras formas cristalinas ou amorfas da Fórmula IX.
- 96. Tipo cristalino G de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 93 ou 94, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso variando de cerca de 1,7% a cerca de 2,7% no aquecimento em torno de 200°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 97. Tipo cristalino G de Fórmula IX de acordo com a reivindicação 93 ou 94, caracterizado pelo fato de ter também uma perda de peso de cerca de 3,7% no aquecimento em torno de 200°C, conforme medido por análise gravimétrica térmica.
- 98. Tipo cristalino G de Fórmula IX de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 97, caracterizado pelo fato de ter também um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo picos endotérmicos em torno de 231,1 °C.
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