JP2020507618A - Ａｇ−１０、その中間体及びその塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
式IXの化合物の改善された調製方法が提供される。式Ｉおよび式Ｉｂの薬学的に許容される塩並びに式IXの結晶形（AG-10)も提供される。本明細書に記載の方法は改善された収率と効率を提供し、薬学的に許容される塩およびその結晶形は、予想外の薬物動態的性質を提供する。本開示の別の特徴と観点は、明細書の残りの部分を読むことにより当業者に明白であろう。【選択図】図１
Description
〔関連出願への相互参照〕
本出願は、2017年２月17日出願の米国仮出願第62/460,576号に対し米国特許法第119条(
e)項に基づく優先権を主張し、その開示は全内容が参照として本明細書に援用される。
本出願は、2017年２月17日出願の米国仮出願第62/460,576号に対し米国特許法第119条(
e)項に基づく優先権を主張し、その開示は全内容が参照として本明細書に援用される。
〔連邦政府の支援の下で研究開発を行った発明への権利に関する言及〕
該当なし。
該当なし。
〔付録として提出する、コンパクトディスク上の「配列表」、表、またはコンピュータ・プログラム・リストへの参照〕
該当なし。
該当なし。
〔発明の背景〕
タンパク質の誤った折り畳みやシグナル経路の過剰な活性化を通した、異常なタンパク質相互作用と凝集は、多数のヒト変性疾患の根本的な原因である。そのため、タンパク質間相互作用（PPI）をターゲットとすることが治療上重要である。
タンパク質の誤った折り畳みやシグナル経路の過剰な活性化を通した、異常なタンパク質相互作用と凝集は、多数のヒト変性疾患の根本的な原因である。そのため、タンパク質間相互作用（PPI）をターゲットとすることが治療上重要である。
今日までに承認されたPPI阻害剤は、小分子阻害剤ではなくタンパク質である。例えば、治療用モノクローナル抗体（mAb）は、癌、自己免疫、感染症、および神経変性疾患の治療に用いられている。治療用mAbは製造するのに費用がかかり、注射による投与を必要とし、そして患者において免疫応答を惹起させることがある。このような理由のため、PPIの小分子阻害剤の開発は興味深いものである。
異常なタンパク凝集の一例は、可溶性タンパク質トランスサイレチン（TTRまたはプレアルブミン）である。TTRは、血中と脳脊髄液中に存在する55 kDaのホモ四量体タンパク質である。そのホモ四量体形から解離される際に、TTR二量体がアミロイド形成性単量体に誤って折り畳まれ得る。これは野生型TTR並びに100を超える異なる変異体で観察されている。四量体形のTTRを安定化することが、アミロイド形成性単量体のミスフォールディングとその後のTTRアミロイド形成を抑制することを今までの研究は示している。
最近の研究は、TTRアミロイド関連疾患、例えばTTRアミロイド心筋症を治療するための有望な候補として３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸（AG-10）を同定した。この化合物はWO 2014/100227中に開示されている。特に、この開示はAG-10の追加の形態を全く提供しておらず、また記載の合成方法は工業的生産には適さないだろう。
そのため、AG-10の改善された合成方法を提案すること、および有利な薬物速度論的性質を付与するAG-10の他の形態を提供することの必要性が存在する。本発明は、これらの要求に対処し、関連する利点も提供する。
〔概要〕
一態様では、本開示は式IXの化合物の改善された調製方法であって、
一態様では、本開示は式IXの化合物の改善された調製方法であって、
(a) 式IIの化合物
を式IIIの化合物
第一の塩基および第一の有機溶媒と接触させ、式IVの化合物を提供し
（ここで各Ｒ1は独立にハロゲンまたはスルホン酸エステルである）；
(b) 式IVの化合物をヒドラジンおよび第二の有機溶媒と接触させ、式Ｖの化合物を提供し
(b) 式IVの化合物をヒドラジンおよび第二の有機溶媒と接触させ、式Ｖの化合物を提供し
(c) 式Ｖの化合物をスルホン化剤またはハロゲン化剤と接触させ、式VIの化合物を提供し
（ここでＲ2はハロゲンまたはスルホン酸エステルである）；
(d) 式VIの化合物を式VIIの化合物
、第二の塩基および第三の有機溶媒と接触させ、式VIIIの化合物を提供し
（ここでＲ3はＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、その各々が場合により置換される）；
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を与える
ことを含む方法を提供する。
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を与える
ことを含む方法を提供する。
第二の態様では、本開示は式ＩまたはＩｂにより表される薬学的に許容される塩を提供する：
（ここでＸはプロトン酸の薬学的に許容される陰イオンであり、そしてＹは多プロトン酸である）。
第三の観点では、本開示は式IXの結晶形Ａ〜Ｋ型を開示する。
本開示の他の特徴、要素および態様は、添付の図面と下記の詳細な説明から明白であろう。
〔詳細な説明〕
Ｉ．総論
Ｉ．総論
本開示は、一部は、式IXの化合物（AG-10）およびその中間体の改善された調製方法を提供する。本明細書に新しく記載される方法は、高収率でかつ改善された効力を提供する。
完全合成スキームは発明の要約の項目においてと、スキーム１（図１）に提供されるが、当業者は、本法の特定の工程が新規であり、出発物質または中間体の起源に関係なく実施できることを理解するだろう。
式Ｉおよび式Ｉｂの薬学的に許容される塩も提供される。式Ｉおよび式Ｉｂの薬学的に許容される塩は、式IXの化合物の生物学的利用能（バイオアバイラビリティ）を改善する驚くべき薬物速度論的性質を有する。特定の理論に縛られることなく、式Ｉおよび式Ｉｂの薬学的に許容される塩は、プロトン酸または多プロトン酸の陰イオンと対合する式IXの化合物上のプロトン化ピラゾールを提供する。式Ｉおよび式Ｉｂの薬学的に許容される塩とは異なり、NaOHのようなアルカリ水酸化物から調製された塩、または式IXの化合物の両性イオンは、本明細書中に記載されるような有益な特徴を提供しない。特定の態様では、式Ｉの化合物は、式ＩのHCl塩である式Ｉａの化合物により表される。
II．定義
II．定義
用語「式IXの化合物」は、AG-10としても知られる３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸、すなわち次の構造
を有する化合物を指す。
本明細書中で用いる用語「１つの（“ａ”、“an”）」または「その（“the”）」は、単一要素を有する態様を含むだけでなく、複数要素を有する態様も包含する。例えば、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈が明らかに異なって指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの細胞」は複数の細胞を含み、そして「その薬剤」への言及は、当業者に既知である１以上の薬剤への言及を含む、といったように。
用語「アルキル」は、指摘した炭素数を有する直鎖または分枝鎖の、飽和脂肪族基を指す。アルキルは、任意の炭素数を含むことができ、例えばＣ1-2, Ｃ1-3, Ｃ1-4, Ｃ1-5, Ｃ1-6, Ｃ1-7, Ｃ1-8, Ｃ1-9, Ｃ1-10, Ｃ2-3, Ｃ2-4, Ｃ2-5, Ｃ2-6, Ｃ3-4, Ｃ3-5, Ｃ3-6, Ｃ4-5, Ｃ4-6 およびＣ5-6を含むことができる。例えば、Ｃ1-6アルキルには、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が含まれる。アルキルは20個以下の炭素原子を有するアルキル基、例えば限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を指すことも可能である。アルキル基は置換されもよく非置換であってもよい。特定の置換基としては、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよびアミノ基が挙げられる。当業者は、本明細書中の教示から逸脱することなく、様々な置換基をアルキル基に付加できることを知っているだろう。
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルケニルは、任意の数の炭素、例えばＣ2, Ｃ2-3, Ｃ2-4, Ｃ2-5, Ｃ2-6, Ｃ2-7, Ｃ2-8, Ｃ2-9, Ｃ2-10, Ｃ3, Ｃ3-4, Ｃ3-5, Ｃ3-6, Ｃ4, Ｃ4-5, Ｃ4-6, Ｃ5, Ｃ5-6およびＣ6を含むことができる。アルケニル基は、適当な数の二重結合、例えば限定されないが１，２，３，４，５またはそれ以上の二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、イソペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、または１，３，５−ヘキサトリエニルが挙げられる。アルケニル基は、前記アルキル基と同様、置換されてもよく非置換であってもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキニルは任意の数の炭素、例えばＣ2, Ｃ2-3, Ｃ2-4, Ｃ2-5, Ｃ2-6, Ｃ2-7, Ｃ2-8, Ｃ2-9, Ｃ2-10, Ｃ3, Ｃ3-4, Ｃ3-5, Ｃ3-6, Ｃ4, Ｃ4-5, Ｃ4-6, Ｃ5, Ｃ5-6, およびＣ6を含むことができる。アルキニル基の例としては、限定されないが、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、sec-ブチニル、ブタジイニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、１，３−ペンタジイニル、１，４−ペンタジイニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル、１，４−ヘキサジイニル、１，５−ヘキサジイニル、２，４−ヘキサジイニルまたは１，３，５−ヘキサトリイニルが挙げられる。アルキニル基は、上述したアルキル基と同様、置換されてもよく非置換であってもよい。
用語「シクロアルキル」は、３〜12個の環原子または指摘した原子の数を含む飽和もしくは部分不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式の環系（assembly）を指す。シクロアルキルは任意の数の炭素、例えばＣ3-6, Ｃ4-6, Ｃ5-6, Ｃ3-8, Ｃ4-8, Ｃ5-8, Ｃ6-8, Ｃ3-9, Ｃ3-10, Ｃ3-11, およびＣ3-12を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、環の中に１個以上の二重または三重結合を有する部分不飽和であることもできる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ3-8シクロアルキルである時、典型的な基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基は置換されても非置換であってもよい。当業者は、本明細書中の教示から逸脱することなく、多数の様々な置換基をシクロアルキル基に含めることができることを理解するだろう。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜12個の環構成員と１〜４個のＮ，ＯおよびＳのようなヘテロ原子を有する飽和環系を指す。追加のヘテロ原子も有用であり、例えば限定されないが、Ｂ、Al、SiおよびＰを含む。ヘテロ原子は酸化されてもよく、例えば限定されないが、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)2−であることができる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば３〜６個、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜10、３〜11、または３〜12個の環構成員を含むことができる。任意の適当な数のヘテロ原子、例えば１，２，３もしくは４個、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、または３〜４個のヘテロ原子をヘテロシクロアルキル基中に含めることができる。ヘテロシクロアルキル基は、上述したシクロアルキル基と同様、置換されてもよく非置換であってもよい。
用語「アリール」は、任意の適当数の環原子と任意の適当数の環とを有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の適当な数、例えば６，７，８，９，10，11，12，13，14，15または16個の環原子と、６〜10個、６〜12個または６〜14個の環構成員とを含むことができる。アリール基は、単環式であるか、または縮合して二環式基もしくは三環式基を形成するか、または結合によって連結されてビアリール基を形成することができる。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。ある種のアリール基は６〜12個の環構成員を有し、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルであることができる。別のアリール基は６〜10個の環構成員を有し、例えばフェニルまたはナフチルであることができる。幾つかの別のアリール基は６個の環構成員を有し、例えばフェニルである。アリール基は、上述したシクロアルキル基と同様、置換されてもよく非置換であってもよい。
用語「ヘテロアリール」は、５〜16個の環原子を含む単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香環系であって、環原子の１〜５個がＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子である芳香環系を指す。追加のヘテロ原子、例えば非限定的にＢ、Al、SiおよびＰといったヘテロ原子も有用である。ヘテロ原子は酸化されてもよく、例えば限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ(Ｏ)2−であることができる。ヘテロアリール基は任意の数の環原子、例えば３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜10、３〜11、または３〜12個の環構成員を含むことができる。任意の適当な数のヘテロ原子、例えば１，２，３，４または５個、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、または３〜５個のヘテロ原子をヘテロアリール基中に含めることができる。ヘテロアリール基は５〜８個の環構成員と１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環構成員と１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環構成員と１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環構成員と１〜３個のヘテロ原子とを有することができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールのような基を含むことができる。ヘテロアリール基は、上述したシクロアルキル基と同様、置換されてもよく非置換であってもよい。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
用語「水和」は、水を含む化学試薬を指す。工程(a)の化学変換に関連した「水和」は、示された化学変換を完了させるのに十分な量の水を有する化学試薬を指す。特定の実施形態では、水和試薬は、重量で少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、10％、15％または20％の水分を含む。
III. 開示の実施形態
Ａ．式IXの化合物の調製方法
一態様では、本開示は式IXの化合物の改善された調製方法であって、
Ａ．式IXの化合物の調製方法
一態様では、本開示は式IXの化合物の改善された調製方法であって、
(a) 式IIの化合物
を式IIIの化合物
第一塩基、および第一の有機溶媒と接触させ、式IVの化合物を提供し
（ここで各Ｒ1は独立にハロゲンまたはスルホン酸エステルである）；
(b) 式IVの化合物を、ヒドラジンおよび第二の有機溶剤と接触させ、式Ｖの化合物
(b) 式IVの化合物を、ヒドラジンおよび第二の有機溶剤と接触させ、式Ｖの化合物
を提供し；
(c) 式Ｖの化合物をスルホン化剤またはハロゲン化剤と接触させ、式VIの化合物を提供し
(c) 式Ｖの化合物をスルホン化剤またはハロゲン化剤と接触させ、式VIの化合物を提供し
（ここでＲ2はハロゲンまたはスルホン酸エステルである）；
(d) 式VIの化合物を式VIIの化合物
(d) 式VIの化合物を式VIIの化合物
、第二の塩基および第三の有機溶媒と接触させ、式VIIIの化合物を提供し
（ここでＲ3はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ1-12アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、それらの各基は場合により置換される）；そして
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を提供することを含む方法を提供する。
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を提供することを含む方法を提供する。
工程(a)は、第一の塩基と有機溶媒を、式IIの化合物
および式IIIの化合物
と接触させ、式IVの化合物
を提供することを含む。
当業者は、式IVの化合物が求核性部位と親電子部位の両方を有し、反応条件に依存して分子内変換が可能であることを認識するだろう。例えば、ある一定の条件下では、式IVのアルコール基はカルボニル炭素の１つに付加して６員環を形成することができる（式IVａ）。上述した付加がその後の脱離反応とカップリングするとき、式IVの化合物は式IVｂの構造を有する。式IVの化合物が式IVｃのエノール互換異性体として存在しうることは、当業者に明白であろう。
式IV、式IVａ、式IVｂ、式IVｃの化合物は相互変換し、そして反応条件に依存して、変化する濃度のそれらの化合物種が存在する。幾つかの実施形態では、単一種のみが存在する。
この変換に使用することができる多くの適当な塩基が存在する。例えば、幾つかの実施形態では、第一の塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはそれの組み合わせである。アルカリ金属炭酸塩としては、限定されないが、Li2CO3、Na2CO3およびK2CO3が挙げられ；そしてアルカリ金属炭酸水素塩としては、限定されないが、LiHCO3、NaHCO3およびKHCO3が挙げられる。幾つかの実施形態では、アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である。
工程(a)の有機溶媒は、溶液中で式IIと式IIIの両化合物を適切に溶解させ、そして使用する塩基と混和性である溶媒である。当業者は、それらの特定事項を満足する多数の有機溶媒が存在することを当業者は認識するだろう。幾つかの実施形態では、第一の有機溶媒が極性有機溶媒である。幾つかの実施形態では、極性有機溶媒がアセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから成る群より選択される。幾つかの実施形態では、有機溶媒がアセトンである。
工程(a)の変換は、式IVのヒドロキシル含有化合物を生成させるために少なくとも１当量の水も含む。しばしば、この当量の水は、水の直接添加よりもむしろ、反応液中の試薬または溶媒、例えば第一の塩基または有機溶媒によって提供される。工程(a)の化学変換における水和塩基の使用が、非常に効率的な変換を提供する。そのため、幾つかの実施形態では、工程(a)の変換における第一の塩基は水和塩基（含水塩基）である。幾つかの実施形態では、第一の塩基は水和アルカリ金属炭酸塩である。幾つかの実施形態では、第一の塩基は水和K2CO3である。
式IIIの化合物は２つのＲ1基を含み、その各々が独立にクロリド、ブロミド、トシレートおよびメシレートから成る群より選択される。幾つかの実施形態では、各Ｒ1がブロミドである。
各Ｒ1基は工程(a)の変換において脱離基として作用する；ここで、当業者は、別の脱離基も本発明において有用であり、それが本明細書中の教示から逸脱しないことを認識するだろう。
幾つかの実施形態では、工程(a)において得られた式IVの化合物は精製せずに工程(b)の変換において直接用いられる。
工程(b)に移って、記載の化学変換は式IVの化合物
をヒドラジン（Ｎ2Ｈ4）および第二の有機溶媒と接触させ、式Ｖの化合物を提供することを含む。
当業者は、多種多様な溶媒をこの変換における第二の有機溶媒として使用できることを理解するだろう。幾つかの実施形態では、第二の有機溶媒が極性プロトン性有機溶媒である。幾つかの実施形態では、極性プロトン性有機溶媒がＣ1-8-ＯＨである。幾つかの実施形態では、極性プロトン性有機溶媒がエタノールである。
幾つかの実施形態では、工程(b)で得られた式Ｖの化合物が精製することなく直接工程(c)の変換に使用される。
工程(c)の化学変換は、式Ｖの化合物中のヒドロキシル成分のハロゲンによる置換、または該ヒドロキシル成分のスルホン酸エステルへの変換により、式（VI）の化合物を提供することを含む。
スルホン化剤またはハロゲン化剤は特にこの変換の出発物質として想定されるけれども、当業者はハロゲンやスルホン酸エステルの他に多数の様々な脱離基が、Ｒ2の適当な置換基であることを理解するだろう。よって、Ｒ2位に適当な脱離基を生成することのできる任意の出発物質が本発明の範囲内に入る。
この変換に適当である多数の溶媒が存在する；しかし、特定の溶媒が全ての出発物質に適当であるとは限らないので、この化学変換のために選ばれる溶媒がスルホン化剤またはハロゲン化剤の選択に依存するであろうことを当業者は認識するだろう。例えば、式Ｖの化合物をハロゲン化剤と接触させる際、極性有機溶媒が特に有用である。ある実施形態では、極性有機溶媒が１，２−ジクロロエタンである。
工程(c)の変換に有用であるハロゲン化剤としては、限定されないが、PBr3, PCl3, PCl5, SOBr2, PBr5, およびSOCl2が挙げられる。工程(c)の変換のスルホン化剤としては、限定されないが、塩化メシル（MsCl）および塩化トシル（TsCl）が挙げられる。幾つかの実施形態では、ハロゲン化剤がPBr3である。
Ｒ2の素性は、工程(c)の化学変換のために選択される出発物質に依存する。例えば、スルホン化剤が選ばれる場合、Ｒ2の素性は対応するスルフェートである。ある実施形態では、Ｒ2はクロリド、ブロミド、トシレートおよびメシレートである。ある実施形態では、Ｒ2がBrである。
工程(d)に注目すると、式VIの化合物
工程(d)に注目すると、式VIの化合物
と式VIIの化合物
とが塩基および第三の有機溶媒の存在下で接触され、式VIIIの化合物を提供する：
工程(d)の化学変換は多種多様な塩基を用いて実施することができる。例えば、幾つかの態様では、第二の塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはそれの組み合わせである。アルカリ金属炭酸塩としては非限定的に、Li2CO3, Na2CO3, およびK2CO3 が挙げられ、そしてアルカリ金属炭酸水素塩としては非限定的に、LiHCO3, NaHCO3, およびKHCO3が挙げられる。幾つかの実施形態では、アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である。
工程(d)の有機溶媒は、式VIと式VIIの両化合物を溶液中に適切に溶解し、そして使用する塩基と混和性であるものである。当業者は、それらの細目を満たす多数の有機溶媒があることを認識するだろう。幾つかの実施形態では、第三の有機溶媒が極性非プロトン性有機溶媒である。幾つかの実施形態では、極性有機溶媒がアセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびアセトニトリルからなる群より選択される。幾つかの実施形態では、第三の有機溶媒がジメチルホルムアミドである。幾つかの実施形態では、第三の有機溶媒がジメチルスルホキシドである。
Ｒ3基のための適当な置換基は、下記に詳細に記載される工程(e)の化学変換を妨害しないものを包含する。そのような置換基としては、限定されないが、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-12ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる。当業者は、Ｒ3の多数の他のエステル置換基が本明細書の教示を逸脱することなく適切であることを認識するだろう。幾つかの実施形態では、Ｒ3がＣ1-8アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ3がメチルである。
幾つかの実施形態では、工程(d)の方法は式VIIIの化合物を、式VIIの量に関して少なくとも70％の収率（モル／モル）で提供する。
工程(e)に関して、式VIIIの化合物
が第三の塩基と接触され、式IXの化合物を提供する
工程(e)の化学変換に使用する第三の塩基は、多数の様々な塩基であることができる。例えば、幾つかの実施形態では、第三の塩基が金属水酸化物である。幾つかの実施形態では、金属水酸化物がアルカリ金属水酸化物である。幾つかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物がLiOH, NaOH, KOH, RbOH, および CsOHからなる群より選択される。幾つかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物がLiOHである。幾つかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物がNaOHである。
当業者は、多種多様な溶媒を工程(e)の変換の溶媒として使用できることを知るだろう。例えば、幾つかの実施形態では、第二の有機溶媒が極性プロトン性有機溶媒または水である。幾つかの実施形態では、極性有機溶媒がＣ1-8−ＯＨである。幾つかの実施形態では、極性プロトン性有機溶媒がメタノールである。幾つかの実施形態では、該溶媒が水である。幾つかの実施形態では、該溶媒がメタノールと水の組み合わせである。
幾つかの実施形態では、工程(e)のプロセスは更に
(e-i) 溶媒を除去して残渣を与え；
(e-ii)前記残渣を水に溶解して溶液を生成し；
(e-iii)前記溶液を酸性化して沈澱を形成させ；そして
(e-iv) 前記溶液を濾過して単離された式IXを提供する
ことを更に含み、ここで工程（e-i）〜(e-iv)は工程（e）の後に行われる。
(e-i) 溶媒を除去して残渣を与え；
(e-ii)前記残渣を水に溶解して溶液を生成し；
(e-iii)前記溶液を酸性化して沈澱を形成させ；そして
(e-iv) 前記溶液を濾過して単離された式IXを提供する
ことを更に含み、ここで工程（e-i）〜(e-iv)は工程（e）の後に行われる。
工程（e-i）は任意の適当な除去工程、例えば減圧、昇温、またはその両方の併用を使って実施することができる。幾つかの実施工程では、溶媒が減圧留去される。幾つかの実施形態では、工程(e)において固体が生成され、そしてろ過により溶媒が除去される。更に、工程(e-ii)における水の添加を工程（e-i）の前に実施することができる。そのような場合には、減圧下での溶媒の除去が、濃縮された水性成分（すなわち水は除去されない）を提供する。工程(e-i)と(e-ii)の並べ替え（re-ordering）は本明細書に記載の方法の範囲から逸脱しない。
工程(e-iii)では、任意の適当な酸を用いて酸性化することができる。幾つかの実施形態では、適当な酸はHClである。幾つかの実施形態では、溶液は3以下、0-3、または2-3以下のpHに酸性化される。幾つかの実施形態では、溶液は約２の溶液に酸性化される。幾つかの実施形態では、溶液は2以下、0〜2または1〜2のpHに酸性化される。幾つかの実施形態では、溶液は約1.4〜1.6のpHに酸性化される。
酸性化工程(e-iii)のpHは、生成される優勢種を決定する。幾つかの実施形態では、酸性化工程のpHが５〜６の範囲内であり、式IXの両性イオン形が生成される。幾つかの実施形態では、HClで約２未満のpHにまたは1.4〜1.6の範囲内のpHに酸性化されて、式IXのHCl塩（すなわち式Ｉａの化合物）が生成される。
工程(e)に記載のプロセスは、高収率で高純度の式IXの化合物を製造することができる。幾つかの実施形態では、工程(e)の収率が、式VIIIの化合物に基づいて85％、90％、93％または95％（モル／モル）超である。幾つかの実施形態では、工程(e)で生産される式IXの化合物の純度が80％、85％、90％、95％または97％（モル／モル）より高純度である。
別の態様では、式IXの化合物の調製方法であって、
(a) 式IIの化合物
を式IIIの化合物
第一の塩基、および第一の有機溶媒と接触させて付加物を提供し、
ここで各Ｒ1は独立にハロゲンまたはスルホン酸エステルであり；
(b) 前記付加物をヒドラジンおよび第二の有機溶媒と接触させて、式Ｖの化合物を
提供し
ここで各Ｒ1は独立にハロゲンまたはスルホン酸エステルであり；
(b) 前記付加物をヒドラジンおよび第二の有機溶媒と接触させて、式Ｖの化合物を
提供し
(c) 式Ｖの化合物をスルホン化剤またはハロゲン化剤と接触させ、式VIの化合物を提供し
（ここでＲ2はハロゲンまたはスルホン酸エステルである）；
(d) 式VIの化合物を式VIIの化合物
(d) 式VIの化合物を式VIIの化合物
、第二の塩基および第三の有機溶媒と接触させて、式VIIIの化合物を提供し
ここでＲ3はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ1-12アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その各々の基は場合により置換され；そして
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を提供する
ことを含む方法が提供される。
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を提供する
ことを含む方法が提供される。
幾つかの実施形態では、工程(a)において生成される付加物は、式IV、式IVa、式IVb、および／または式IVcの化合物である。
当業者は、上記に示した化合物が互換性であり、そして各化合物の相対量が実験条件に依存することを理解するだろう。
上述したように、当業者は、該方法の特定の工程が出発物質や中間体の起源に関係なく実施できることを理解するだろう。
Ｂ．式Ｉの薬学的に許容される塩
Ｂ．式Ｉの薬学的に許容される塩
第二の態様において、本開示は式Ｉにより表される薬学的に許容される塩を提供する
（ここでＸはプロトン酸の薬学的に許容される塩である）。
多様なプロトン酸が式Ｉの薬学的に許容される塩を製造するのに適当である。プロトン酸の薬学的に許容される塩は使用するプロトン酸に依存することは理解できる。例えば、本開示に有用なプロトン酸としては、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、トシル酸（ｐ−トルエンスルホン酸）、メタンスルホン酸、硝酸、または酢酸が挙げられる。よって、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンとしては、塩化物イオン（Cl-）、臭化物イオン（Br-）、スルホン酸イオン（HS(O)2O-）、トシル酸イオン（トシレート）（TsO-）、メシル酸イオン（メシレート）（MsO-）、ベシル酸イオン（ベシレート）（BeO-）、エタンスルホン酸イオン（EtSO3 -）、硝酸イオン（NO3 -）、酢酸イオン（CH3C(O)O-）、グリコール酸イオン（HO-CH2-C(O)O-）、またはその組み合わせが挙げられる。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンはメシル酸イオンである。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXのメシル酸塩は図４と実質的に一致する。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンはベシル酸イオンである。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXのベシル酸塩は図８と実質的に一致する。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンはトシル酸イオンである。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXのトシル酸塩は図10と実質的に一致する。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンはエシル酸イオンである。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXのエシル酸塩は図12と実質的に一致する。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンは臭化物イオンである。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの臭化物塩は図14と実質的に一致する。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンは硝酸イオンである。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの硝酸塩は図18と実質的に一致する。
幾つかの実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンは塩化物イオンであり、そして式Ｉの薬学的に許容される塩は式（Ｉａ）により表される：
幾つかの実施形態では、式Ｉａの塩は結晶形Ａ型である。幾つかの実施形態では、式Ｉの結晶形Ａ型は、12.0、21.8、25.9、26.7および27.9°2θ(±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンが7.0、10.3、13.9、15.6および／または17に１つ以上のピークを更に含む。式Ｉａの結晶形Ａ型は図31と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、多プロトン酸、例えばジプロトン酸またはトリプロトン酸が式IXの薬学的に許容される塩を製造するのに用いられる。そのような実施形態では、薬学的に許容される塩が式Ｉｂにより表される：
（ここでＹは多プロトン酸である）。
幾つかの実施形態では、Ｙはエタン−１，２−ジスルホン酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、およびシュウ酸から成る群より選択される。幾つかの実施形態では、ＹはＬ−リンゴ酸またはＬ−酒石酸である。
幾つかの実施形態では、Ｙはエタン−１，２−ジスルホン酸である。幾つかの実施形態では、式IXのエジシル酸塩が図６と実質的に一致するXRPDパターンにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、Ｙは硫酸である。幾つかの実施形態では、式IXの硫酸塩は図19と実質的に一致するXPRDパターンにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、Ｙはシュウ酸である。幾つかの実施形態では、式IXのシュウ酸塩は図21と実質的に一致するXPRDパターンにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、Ｙはマレイン酸である。幾つかの実施形態では、式IXのマレイン酸塩は図23と実質的に一致するXPRDパターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXのマレイン酸塩は図25と実質的に一致するXRPDパターンにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、Ｙは酢酸である。幾つかの実施形態では、式IXの酢酸塩は図27と実質的に一致するXRPDパターンにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、ＹはＬ−リンゴ酸である。幾つかの実施形態では、式IXのＬ−リンゴ酸塩は図29と実質的に一致するXRPDパターンにより特徴づけられる。
式Ｉｂ中のAG-10とＹのモル比は、使用する多プロトン酸によって変化しうる。例えば、Ｙがマレイン酸である場合、AG-10対Ｙのモル比は1：1であり、Ｙがエジシル酸基である場合、AG-10対Ｙのモル比は2：1であり、そしてＹがリンゴ酸である場合、AG-10対Ｙのモル比は1.8：１である。
式Ｉの薬学的に許容される塩は、多数の従来技術の常法を用いて製造することができる。例えば、式Ｉの化合物の遊離酸形は、水、有機溶媒またはその２つの混合物中で化学量論量の適当な酸と接触させることができる。幾つかの実施形態では、式Ｉの薬学的に許容される塩はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質中で形成される。幾つかの実施形態では、式Ｉの薬学的に許容される塩は、式IXの化合物を水に溶かし、適当な量のＨＸを添加して混合物とし、そこに非水性溶媒、例えば上記の非水性媒質を添加して、塩を晶出させることにより形成される。幾つかの実施形態では、ＨＸの適当量は化学量論量である。ＨＸが水素を含みそしてＸが上記で定義したプロトン酸の薬学的に許容される陰イオンであることは理解されよう。
式Ｉの薬学的に許容される塩に関してと同様に、式Ｉｂの薬学的に許容される塩も、多数の従来技術の常法を用いて製造することができる。非限定例として、式Ｉｂの化合物の遊離酸形を、水、有機溶媒またはその２つの混合物中で化学量論量または準化学量論量の適当な多プロトン酸と接触させ、式Ｉｂの薬学的に許容される塩を製造することができる。
Ｃ．式IXの結晶形
Ｃ．式IXの結晶形
別の態様において、式IXの結晶形が提供される
本開示は、11種の式IXの結晶形、すなわち６種のHCl塩形（Ａ型、Ｂ型、Ｅ型、Ｈ型、Ｉ型およびＪ型）、３種の遊離塩基形（Ｋ型、Ｃ型およびＧ型）、および２種の未同定形態（Ｄ型およびＦ型）を記載する。同定された形態の性質の要約が表１と表２に与えられる。
幾つかの実施形態では、本明細書中に提供される式IXの結晶形は、別の結晶形を実質的に含有しない。用語「実質的に含有しない」とは、別の結晶形の量が10％以下、好ましくは別の結晶形の量が８％、５％、４％、３％、２％、１％、0.5％またはそれ未満であることを言う。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は、7.0、10.4、12.0、13.0および13.9°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は12.0、21.8、25.9、26.7および27.9°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンが7.0、10.3、13.9、15.6、および／または17の所に１本以上のピークを更に含む。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は図31に実質的に従った粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は、熱重量分析により測定された時の、150℃付近への加熱時の約0.7％〜約1.9％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、重量減少は、熱重量分析により測定した時に約1.3％である。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は、0％相対湿度（RH）での予備平衡を含む動的蒸気収着循環を受けた後に、25℃／80％RHでの約1.6％の水分吸収により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は、約０％相対湿度（RH）から約90％RHまでの動的蒸気収着循環を受けた後で2.5重量％未満の増量により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は、実質的に図37に示される通りの動的蒸気収着プロファイルを有する。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ａ型は、211−214℃および237−239℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、示差走査熱量測定サーモグラムは、11.7、212.6および237.3℃付近に吸熱ピークを含む。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型は、12.0、13.8、17.2、17.7および19.8°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型は12.1、13.9、19.8、23.3および24.4°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型は図40と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型は、熱重量分析により測定された時の、150℃付近への加熱時の約0.6％〜約2.0％の範囲の重量減少により特徴づけられる。式IXの結晶形Ｂ型は、熱重量分析により測定された時の、150℃付近への加熱時の約1.2％の重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｂ型は、161.4℃、232.2℃および262.3℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型は、11.8、14.0、15.1、19.9および24.0°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型は11.9、14.0、15.1、および25.8°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型は図46と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型は別の結晶形を実質的に含まない。
式IXの結晶形Ｅ型は、熱重量分析により測定された時の、150℃付近への加熱時の約0.5％〜約2.5％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型は、熱重量分析により測定された時の、150℃付近への加熱時の約1.5％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｅ型は、182.0℃および242.7℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は、11.4、12.1、12.4、13.6および13.9°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は12.5、17.3、23.4、25.0および25.4°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は図55と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は、熱重量分析により測定した時の、120℃付近への加熱時の約2.5％〜約3.5％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は、熱重量分析により測定した時の、120℃付近への加熱時の約3.0％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｉ型は、62.0℃、158.4℃および215.7℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は、11.8、12.3、13.8、15.7および16.9°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は11.9、12.3、21.7、23.3および25.8°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は図51に実質的に従った粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は、熱重量分析により測定した時の、150℃付近への加熱時の約3.5％〜約5.5％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は、熱重量分析により測定した時の、150℃付近への加熱時の約4.6％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｈ型は、90.4℃、200.5℃、および232.3℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量法サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型は、4.6、11.8、12.8、13.8、および14.6°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型は13.8、14.7、22.9、26.2および27.7°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型は図59と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型は別の結晶形を実質的に含まない。
式IXの結晶形Ｊ型は、熱重量分析により測定した時の、120℃付近への加熱時の約17.5％〜約24％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型は、熱重量分析により測定した時の、120℃付近への加熱時の約21.5％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｊ型は、120.8℃、197.8℃および221.5℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は、7.5、9.8、13.9、15.9および19.3°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は7.2、7.6、9.9、14.0および19.3°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は図59と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は、熱重量分析により測定された時の、120℃付近への加熱時の約5.0％〜約7.0％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は、熱重量分析により測定した時の、120℃付近への加熱時の約6.1％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｋ型は、159.3℃、176.2℃および278.4℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は、9.5、11.7、12.3、13.4および14.6°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は14.6、16.8、19.5、20.7および22.5°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は図43と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は、熱重量分析により測定した時の、150℃付近への加熱時の約2.0％〜約4.0％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は、熱重量分析により測定した時の、150℃付近への加熱時の約3.1％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｃ型は、91.2℃および173.0℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は、9.8、12.2、13.1、13.4および14.6°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は12.3、13.2、13.4、17.8および26.6°2θ（±0.2°2θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は図43と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は、熱重量分析により測定した時の、200℃付近への加熱時の約1.7％〜約2.7％の範囲の重量減少により特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は、熱重量分析により測定した時の、200℃付近への加熱時の約3.7％重量減少により特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｇ型は、231.1℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより特徴づけられる。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｄ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｄ型は図45（上のプロット）と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｄ型は別の結晶形を実質的に含まない。
幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｆ型が提供される。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｆ型は図45（下のプロット）と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。幾つかの実施形態では、式IXの結晶形Ｆ型は別の結晶形を実質的に含まない。
記載した結晶形型を製造する方法は、本願明細書の実施例において更に詳細に説明する。Ａ〜Ｋ型を製造するのに用いられる晶析条件としては、貧溶媒の添加、低速蒸発、徐冷、室温でのスラリー変換、50℃でのスラリー変換、固相蒸気拡散、液相蒸気拡散が挙げられる。
IV. 実施例
実施例１：３−（３−ヒドロキシプロピル）ペンタン−２，４−ジオン（式IVの化合物）の調製
実施例１：３−（３−ヒドロキシプロピル）ペンタン−２，４−ジオン（式IVの化合物）の調製
式IIIaの化合物（100 g、495ミリモル、1.0当量）をアセトン（1 L）に溶かした。前記溶液に式IIの化合物（49.59 g、495ミリモル、1.0当量）を添加し、次いでK2CO3（82.14 g、594.38ミリモル、1.2当量）とKI（41.11 g、247ミリモル、0.5当量）を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物を60±5℃に加熱し、この温度で40時間攪拌した。反応混合物をろ過し、次いで減圧濃縮して、粘性のある橙色液体として式IVの化合物（102 g）を得た。
実施例２：３（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オールの調製（式Ｖの化合物）。
式IVの化合物（100 g、632ミリモル、1.0当量）をエタノール（1 L）中に溶かした。前記溶液に室温でヒドラジン水和物（87 g、1738ミリモル、2.75当量）と濃HCl（4.6 mL、0.2当量）を添加した。反応混合物を75±5℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。TLC（70％酢酸エチル：n-ヘキサン、ヨウ素中で可視）と質量スペクトル中の生成物ピークの観察により反応の完了を確認後、反応混合物を減圧濃縮し、無色液体シロップとして式Ｖの化合物（70 g）を与え、それをそのまま次の工程に使用した。
実施例３：４−（３−ブロモプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの調製（式VIａの化合物）
式Ｖの化合物（35 g、227ミリモル、1.0当量）を１，２−ジクロロエタン（525 mL）中に溶かした。PBr3（64.67 mL、681ミリモル、３当量）を少量ずつ室温で30分間に渡り添加した。反応混合物を75±5℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌した。TLC（50％酢酸エチル：n-ヘキサン、ヨウ素中で可視）と質量スペクトル中の生成物ピークの観察により反応の完了を確認後、反応混合物をジクロロメタン（350 mL）で希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH＝７〜８までクエンチングした。有機相と水性相を分離し、両方とも収集した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粘性のある橙色液体として式VIaの化合物（38 g）を得た。
実施例４：３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製（式VIIIａの化合物）
式VIIａの化合物（19 g、111ミリモル、1.0当量）をDMF（190 mL）に溶かした。式VIａの化合物（31.5 g、145.14ミリモル、1.3当量）に続いてK2CO3（38.6 g、279.18ミリモル、2.5当量）を攪拌条件下で室温で添加した。反応混合物を室温で16〜18時間攪拌した。TLC（50％酢酸エチル：n-ヘキサン）により反応の完了を確認後、反応混合物を水（190 mL）と酢酸エチル（95 mL）で希釈した。有機相と水性相を分離し、両方とも収集した。水性相を酢酸エチル（190 mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（95 mL）、ブライン（95 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ過した有機相を減圧濃縮し、粗製の粘性のある橙色液体（40 g）を得た。シリカゲルを用いて、ヘキサン中の酢酸エチルの量を変化させながら溶出させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を更に精製し、オフホワイト色固体として純粋な生成物、式VIIIaの化合物（25 g）を得た。
実施例５：３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製（式VIIIaの化合物）
４−（３−ブロモプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール臭化水素塩（VIa）とDMSOを容器に装入し、20±10℃で10分間攪拌した。次いで混合物を攪拌しながら55±5℃に加熱した。この混合物に、４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（VIIa）、炭酸カリウムおよび無水DMSOを含む攪拌溶液を移し入れた。内部温度を55.0±5℃に維持するために、前記臭化アルキルのDMSO溶液はゆっくりと投入した。添加は６時間後に完了し、混合物を55.0±5℃の温度で更に１時間攪拌した。混合物を30分間かけて25±5℃に冷まし、温度を25℃以下に維持しながら水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水性相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。合わせた酢酸エチル洗浄液を最小容積にまで減圧濃縮し、ヘプタンを加え、VIIIaを沈澱させた。その混合物を75±5℃に加熱し、１時間攪拌しながら熟成させた。混合物を２時間に渡り25±5℃に冷却し、生じた固体をろ過により収集した。ろ過ケークをヘプタン中酢酸エチル（30％）で洗浄した。単離した固体を窒素流のもとで乾燥した。固体を容器に入れ、酢酸エチルおよびヘプタンと混合した。生じた混合物を75±5℃に加熱して固体を溶かした。溶液を２時間かけて25±5℃に冷却し、生じた固体をろ過により収集した。固体を30％酢酸エチル／ヘプタン溶媒混合物で洗浄し、55℃のオーブン中で真空乾燥し、＞99.5％純度のVIIIaを得た。
実施例６：３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸の調製（式IXの化合物）
式VIIIaの化合物（19 g、62ミリモル、１当量）を室温でメタノール（95 mL、５容）中に溶かした。水（57 mL）中のLiOH・H2O（6.5 g、155ミリモル、2.5当量）溶液を室温で10〜15分間に渡り少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。TLC（70％酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）により反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で45℃以下で濃縮し、式IXの固体残渣を与えた。
実施例７：式Ｉの薬学的に許容される塩の調製
式IXの固体残渣を水（57 mL）に溶かし、10分攪拌し、０±５℃に冷却した。水溶液を濃HCl（20〜25 mL）でpH＝２に酸性化し、０±５℃で30分間攪拌した。沈澱が観察され、それをろ過し、室温で乾燥して、オフホワイト色固体として、純粋な生成物である式Ｉａの化合物（17.5 g）を得た。
式IXの固体残渣を水（57 mL）に溶かし、10分攪拌し、０±５℃に冷却した。水溶液を濃HCl（20〜25 mL）でpH＝２に酸性化し、０±５℃で30分間攪拌した。沈澱が観察され、それをろ過し、室温で乾燥して、オフホワイト色固体として、純粋な生成物である式Ｉａの化合物（17.5 g）を得た。
実施例８：式Ｉの薬学的に許容される塩の追加の調製
水と濃HClを容器に装填し、攪拌しながら10±5℃に冷却した。式IXの化合物と水を２つ目の容器に入れ、攪拌しながら10±5℃に冷却した。容器１中のHCl溶液を、温度を≦25℃に維持しながら、最大で15分間かけて式IX化合物の混合物の入った容器へと移し入れた。生じたスラリーを20±5℃で44時間攪拌しながら熟成させた。固体をろ過により収集し、0.2 N HCl (３×）で洗浄し、≧55℃で真空乾燥し、白色固体として＞99.8％純度でＩaを得た。
実施例９：VIIIaからの３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸塩酸塩（化合物Ｉａ）の調製
ジャケット付ガラス容器に、式VIIIaの化合物（1.0当量）とメタノールを装填した。その混合物を攪拌しながら10±5℃に冷却し、そして20分間に渡り水酸化ナトリウムの水溶液（３当量）を添加した。混合物を少なくとも（NLT）２時間、20±5℃で攪拌しながら熟成させ、その時点で反応が完了した。攪拌を止め、水を加えた。次いで35℃を超えない（NMT）内部温度で減圧蒸留によりメタノールを留去した。得られた濃縮透明水溶液を10℃に冷却し、1.4〜1.6の間（pHメータ値）にまでpHが下がるまで濃HClを加え、HCl塩を沈澱させた。固体をろ過により収集し、0.2 N HClで洗浄し、50℃で真空乾燥して、少なくとも（NLT）99.5％純度で式Ｉａの化合物を得た。
実施例10：VIIIaからの３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸（式IXの化合物）の調製
３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸メチル（式VIIIaの化合物）とメタノールを容器に装入し、生じた混合物を溶解するまで20±5℃で攪拌した。その溶液を10±5℃に冷却し、そして温度を≦25℃に維持しながら、20分間に渡り水酸化ナトリウム溶液を添加した。混合物の温度を25±5℃に調整し、18時間攪拌しながら熟成させた。次いで反応混合物をろ過した。ろ液に水を加え、混合物の容積が最小になるまで混合物を減圧下で濃縮した。再び水を添加し、混合物の容積が最小容積になるまで、生じた混合物を減圧濃縮した。水性混合物のpHを濃塩酸に続き0.5 N HClの添加により5.5±0.5に合わせた。混合物の温度を７±５℃に調整し、更に１時間攪拌しながら熟成させた。固体をろ過により収集し、水で洗浄し、≧55℃にて真空下で部分乾燥し、白色固体として＞99.5％HPLC純度で式IXの化合物を得た。
実施例11：塩酸塩から遊離塩基への変換
３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸塩酸塩（10.0 g、30.4ミリモル、1.0当量）を室温で脱イオン水（30.0 mL）中に取り、10±5℃に冷却した。この混合物にpH≒６〜７にまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、この温度で30分間攪拌した。得られたオフホワイト色沈澱をろ過し、脱イオン水（20 mL）で洗浄した。固体化合物を室温で乾燥し、オフホワイト色固体として３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸（式IXの化合物）（7.40 g、83.2％）を得た。
３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸塩酸塩（10.0 g、30.4ミリモル、1.0当量）を室温で脱イオン水（30.0 mL）中に取り、10±5℃に冷却した。この混合物にpH≒６〜７にまで飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、この温度で30分間攪拌した。得られたオフホワイト色沈澱をろ過し、脱イオン水（20 mL）で洗浄した。固体化合物を室温で乾燥し、オフホワイト色固体として３−〔３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ〕−４−フルオロ安息香酸（式IXの化合物）（7.40 g、83.2％）を得た。
実施例12：式Ｉの薬学的に許容される塩を使った経口投与
次の実施例は、様々な塩と両性イオン形態の式IXの化合物の薬物動態測定を記載する。ここに示す結果は、式Ｉの化合物が著しく高い薬物動態プロファイルを有することを示す。
次の実施例は、様々な塩と両性イオン形態の式IXの化合物の薬物動態測定を記載する。ここに示す結果は、式Ｉの化合物が著しく高い薬物動態プロファイルを有することを示す。
ラットまたはイヌに、AG-10の両性イオン、Na塩またはHCl塩を経口投与した。使用したAG-10の形態と投与量は表３に指摘の通りである。各ラット／イヌからの血漿試料を、適宜、AG-10の特定形態を投与してから０時間と96時間後までの間、測定した。動物からの単離後、各試料（50μL）に500μLのアセトニトリル中0.1％ホルムアミドを加えることによって、タンパクを沈澱させた。ホルムアミド溶液の添加後、試料をボルデックス攪拌し、1400 rpmで15分間４℃にて遠心分離した。100μLの上清を取り、100μLの水で希釈した。希釈試料5μLをLC-MS／MS分析に注入した。薬物動態データは、表３に示されるように、レポートされたＣmax値と露出量（0-24 h, ng.h/mL）を用いて計算した。
表３から分かるように、式ＩのHCl塩は、両性イオンやNa塩に比較して、イヌとラットにおいてＣmax値に顕著でかつ有意な改善を提供した。表の３行目を１行目と、そして６行目を４行目と比較されたい。このように、同レベルのバイオアベイラビリティに達するために、式ＩのHCl塩は有意に少ない投与量を必要とする。
実施例13：式Ｉの薬学的に許容される塩の静脈内投与
次の実施例は、ラットおよびイヌに静脈内投与した時の、様々な塩および両性イオン形の式IXの化合物の薬物動態測定を記載する。ここに示す結果は、式Ｉの化合物が経口投与した場合にも静脈内投与した場合にも、予測できない程高い薬物動態プロファイルを有することを証明する。
次の実施例は、ラットおよびイヌに静脈内投与した時の、様々な塩および両性イオン形の式IXの化合物の薬物動態測定を記載する。ここに示す結果は、式Ｉの化合物が経口投与した場合にも静脈内投与した場合にも、予測できない程高い薬物動態プロファイルを有することを証明する。
マウス、ラットまたはイヌにAG-10の両性イオン、Na塩またはHCl塩を静脈内投与した。AG-10の形態と投与量は表４に示す通りである。各マウス／ラット／イヌからの血漿試料を、適宜、AG-10の特定形態を投与してから０時間と24時間後の間に測定した。動物からの単離後、各試料（50μL）に500μLのアセトニトリル中0.1％ホルムアミドを加えることによって、タンパクを沈澱させた。ホルムアミド溶液の添加後、試料をボルデックス攪拌し、1400 rpmで15分間４℃にて遠心分離した。100μLの上清を取り、100μLの水で希釈した。希釈試料5μLをLC-MS／MS分析に注入した。薬物動態データは、表４に示されるように、レポートされたＣmax値と露出量（0-24 h, ng.h/mL）を用いて計算した。
実施例14：複数種におけるAG-10の高バイオアバイラビリティ
図２は、イヌ、ラットおよびマウスにおけるAG-10の高バイオアバイラビリティを証明する薬物動態結果を示す。AG-10の平均血漿濃度を、1 mg/kgのAG-10を静脈内にそして5 mg/kgのAG-10を経口投与してから０〜24時間後に測定した。計算された薬物動態データを図２に示す。
図２は、イヌ、ラットおよびマウスにおけるAG-10の高バイオアバイラビリティを証明する薬物動態結果を示す。AG-10の平均血漿濃度を、1 mg/kgのAG-10を静脈内にそして5 mg/kgのAG-10を経口投与してから０〜24時間後に測定した。計算された薬物動態データを図２に示す。
実施例15：イヌにおけるAG-10の高バイオアバイラビリティ
図３は、異なる投与レベルでのオス／メスのイヌにおけるAG-10の高バイオアベイラビリティを証明する薬物動態結果を示す。AG-10の平均血漿濃度を、5 mg/kgまたは20 mg/kgのAG-10を経口投与してから２〜24時間後に測定した。計算された薬物動態データを図３に示す。
図３は、異なる投与レベルでのオス／メスのイヌにおけるAG-10の高バイオアベイラビリティを証明する薬物動態結果を示す。AG-10の平均血漿濃度を、5 mg/kgまたは20 mg/kgのAG-10を経口投与してから２〜24時間後に測定した。計算された薬物動態データを図３に示す。
実施例16：塩および共結晶スクリーニング
多数の塩および共結晶状態を、様々なターゲットとする薬学的に許容される塩について試験した。実験の詳細は表５と表６に見ることができる。実験は、冷却、蒸発、スラリー化、および溶媒を用いた粉砕といった様々な晶析技術を用いて実施した。塩と共結晶のスクリーニング実験から得られた固体を、偏光光学顕微鏡法（PLM）により観察し、そしてXRPDにより分析した。単離された固体のXRPDパターンを、既知形態のAG-10および対イオン／コホーマーの同パターンと比較した。
多数の塩および共結晶状態を、様々なターゲットとする薬学的に許容される塩について試験した。実験の詳細は表５と表６に見ることができる。実験は、冷却、蒸発、スラリー化、および溶媒を用いた粉砕といった様々な晶析技術を用いて実施した。塩と共結晶のスクリーニング実験から得られた固体を、偏光光学顕微鏡法（PLM）により観察し、そしてXRPDにより分析した。単離された固体のXRPDパターンを、既知形態のAG-10および対イオン／コホーマーの同パターンと比較した。
確かめられたAG10の塩は、強酸、特にメタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、硫酸、臭化水素および硝酸を用いた塩形成をターゲットとする実験から同定された。
AG10の塩または共結晶は、クエン酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸およびリンゴ酸のような弱有機酸を用いた塩／共結晶形成をターゲットとする実験からも単離された。
Ｌ−酒石酸、グリコール酸およびフマル酸をターゲットとする実験も計画した；しかしながら、単結晶相としてそれらの物質を単離することを目指して実施した実験は上手くいかず、出発物質またはユニークな追加のピークと出発物質との物理的混合物を生成した。
AG10とＬ−アスパラギン酸、安息香酸、ゲンチジン酸およびコハク酸との塩／共結晶を生成する試みは成功しなかった。
実施例17：式IXのメシル酸塩の調製
式IXのメシル酸塩は、１モル当量のメタンスルホン酸をAG-10 MEK：DMF＝2：0.3 (v/v)の溶液に高温で添加することにより生成された。懸濁液を約20分間高温に保ち、室温に冷却しそして固体を単離した。
式IXのメシル酸塩は、１モル当量のメタンスルホン酸をAG-10 MEK：DMF＝2：0.3 (v/v)の溶液に高温で添加することにより生成された。懸濁液を約20分間高温に保ち、室温に冷却しそして固体を単離した。
XRPDパターンを図４に示し、この図は結晶性物質であることを示すピークの分離を示す。XRPDパターンの指数付け（indexing）を試みたが、しかし、おそらく試料が結晶相の混合物を含んでいるか、またはピーク分解能が低いために、指数付けの解法は見つからなかった。
1H NMRスペクトルは、2.37 ppmのピークを基準にして1：1のモル比でAG-10メシル酸塩と一致した。痕跡量のDMFおよび追加の未知ピークもスペクトル中に観察された。
DSCサーモグラム（図５）は、約233℃（ピーク最大）のところに融解に起因すると考えられる単一の吸熱を示す。約200℃まではTGA（図５）に有意な重量損失は観察されず、このことは該物質が溶媒和されていない／無水である可能性が高いことを示唆している。
実施例18：式IXのエジシル酸塩の調製
式IXのエジシル酸塩は、１モル当量の１，２−エタンジスルホン酸をAG10アセトン：DMA溶液に高温で添加することにより製造された。懸濁液を周囲温度に冷却し、固体を単離した。
式IXのエジシル酸塩は、１モル当量の１，２−エタンジスルホン酸をAG10アセトン：DMA溶液に高温で添加することにより製造された。懸濁液を周囲温度に冷却し、固体を単離した。
XRPDによると、式IXのエジシル酸塩は結晶性物質からなる（図６）。1H NMRスペクトルは、2.7 ppmのピークを基準にして2：1モル比でのAG-10エジシル酸塩と一致する。およそ１モルのDMAも観察され、このことは、AG-10エジシル酸塩DMA（2：1：1）溶媒和物であることを示唆する。
DSCサーモグラム（図７）は、TGA（図７）データに基づき11％の重量減少に関連した〜139℃における幅広な特徴を示し、これはおそらく脱溶媒和によると思われる。脱溶媒和された物質の溶融／分解に起因すると思われる313℃（ピーク最大）の所に鋭い吸熱が観察される。加熱に伴う物質の挙動をさらに理解するためには、ホットステージ顕微鏡が推奨される。
式IXのエジシル酸塩の試料を180℃で10分間乾燥したところ、XRPDに基づくと物理的形態に全く変化は生じなかった。
実施例19：式IXのベシル酸塩の調製
式IXのベシル酸塩は、等モル当量のAG-10とベンゼンスルホン酸とを含有するTHF溶液を冷却することから調製した。
式IXのベシル酸塩は、等モル当量のAG-10とベンゼンスルホン酸とを含有するTHF溶液を冷却することから調製した。
式IXのベシル酸塩は結晶性物質から構成され、そしてXRPDパターンは図８に示される。1H NMRスペクトルは、およそ1：1の比のAG-10ベシル酸塩と一般的に一致する。3.6 ppmのピークを基準としたスペクトル中に微量のTHFも観察された。
DSCサーモグラムでは、約158℃および177℃にピーク最大を有する２つの吸熱が観察される（図９）。42℃から127℃の間で0.2％の重量減少が観察される（図９）。
実施例20：式IXのトシル酸塩の調製
式IXのトシル酸塩は、１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸をAG-10アセトニトリル溶液に高温で添加することにより製造された。
式IXのトシル酸塩は、１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸をAG-10アセトニトリル溶液に高温で添加することにより製造された。
XRPDによると、式IXのトシル酸塩は結晶性物質から構成される（図10）。該パターンは好結果に指数付けされ、該物質が主としてまたはもっぱら単結晶相からなることを示した。指数付けの解法より得られた単位格子体積は、分子体積を考慮すると、AG10トシル酸(1:1)塩と一致する。
1H NMRスペクトルは、2.28 ppmのピークを基準にして約1：1のモル比のAG10トシル酸塩と全般的に一致する。
DSCサーモグラムは、融解に起因すると思われる約205℃（ピーク最大）に単一の吸熱を示す（図11）。TGAでは約160℃まで有意な重量減少は観察されず、これは、該物質がおそらく溶媒和されていない／無水であろうということを示唆している（図11）。
実施例21：式IXのエシル酸塩の調製
式IXのエシル酸塩は、AG-10とエタンスルホン酸（1：1モル比）とを含有するTHF溶液から50℃で沈澱した。懸濁液を冷却し、固体を単離した。
式IXのエシル酸塩は、AG-10とエタンスルホン酸（1：1モル比）とを含有するTHF溶液から50℃で沈澱した。懸濁液を冷却し、固体を単離した。
式IXのエシル酸塩は、XRPDにより確認されるように結晶性物質からなる（図12）。1H NMRスペクトルは、2.4 ppmのピークに基づいて1：1モル比でのAG-10エシル酸塩と一致する。約0.1モルのTHFがスペクトル中に観察された。
DSCサーモグラムでは、おそらく融解に起因する、199℃（ピーク最大）に１つの吸熱が観察される（図13）。融解まで加熱しても全く有意な重量減少はなく、これは該物質が溶媒和されていないかまたは無水であることを示唆する（図13）。
実施例22：式IXの臭化物塩の調製
式IXの臭化物塩は、等モル量の臭化水素をAG-10のMIBK：DMSO 2：0.4 (v/v)溶液に〜60℃で添加することにより調製した。この結果、黄色溶液と油が形成された。試料を室温の真空オーブンに３日間入れたところ、固形物が存在する油が得られた。MEKを超音波処理しながら試料に添加し、60℃に加熱し、次いで２回冷却した。得られた懸濁液中に残っている固形物を単離し分析した。
式IXの臭化物塩は、等モル量の臭化水素をAG-10のMIBK：DMSO 2：0.4 (v/v)溶液に〜60℃で添加することにより調製した。この結果、黄色溶液と油が形成された。試料を室温の真空オーブンに３日間入れたところ、固形物が存在する油が得られた。MEKを超音波処理しながら試料に添加し、60℃に加熱し、次いで２回冷却した。得られた懸濁液中に残っている固形物を単離し分析した。
式IXの臭化物塩は結晶性物質からなる（図14）。1H NMRスペクトルは、AG-10の化学構造と一致する。2.54 ppmのピークに基づいて、約１モルのDMSOも観察された。
臭化物含量は、ICに基づいて17.7質量％であることが分かり、それはAG-10臭化物DMSO（1：1：1）溶媒和物の計算臭化物含量（17.7％）と一致する。
〜105℃のところの吸熱（ピーク最大）、続いて155℃の発熱（ピーク最大）および〜214℃のところの吸熱が、DSCデータにおいて観察される（図15）。約182℃まで加熱すると19.9％の重量減少が観察され、これはおそらく溶媒の減少や非溶媒和形態への起こり得る再晶析に関連すると思われる（図15）。
実施例23：式IXの硝酸塩の調製
式IXの２種の硝酸塩形態が同定された。この２形態はａ形とｂ形と称する。
・硝酸塩、ａ形
式IXの硝酸塩のａ形は、AG-10と硝酸とを等モル比で含有するDMSO溶液から沈殿した。AG-10硝酸塩物質Ａは、XRPDパターンの好結果の指数付けに基づくと単結晶相からなる（図16）。
式IXの２種の硝酸塩形態が同定された。この２形態はａ形とｂ形と称する。
・硝酸塩、ａ形
式IXの硝酸塩のａ形は、AG-10と硝酸とを等モル比で含有するDMSO溶液から沈殿した。AG-10硝酸塩物質Ａは、XRPDパターンの好結果の指数付けに基づくと単結晶相からなる（図16）。
AG10硝酸塩Ａ形の溶液1H NMRスペクトルは、AG-10の化学構造と一致する。2.54 ppmのピークに基づくと約0.8モルのDMSOが存在する。水およびわずかな追加のピークもまた観察される。
DSCサーモグラムは、約117℃付近に幅広の吸熱を示し、これは揮発性物質の損失に起因すると思われる2.5％の重量減少と関連づけられる（図17）。この幅広の吸熱の後に、〜173℃にピーク最大を有する発熱ピークが続き、これは溶融／分解に起因すると思われる〜16％の重量減少と関連づけられる（図17）。
硝酸塩含量は、ICに基づくと7.5質量％であることが分かり、この値は、非溶媒和形の1：1硝酸塩（理論硝酸塩含量：17.5％）について予測される計算硝酸塩含量と一致せず、または1：1：1 AG-10硝酸塩DMSO溶媒和物（理論硝酸塩含量：14.3％）について予測される計算硝酸塩含量とさえも一致しない。
・硝酸塩、ｂ形
式IXの硝酸塩のｂ形は、等モル比でAG-10と硝酸とを含有するTHF溶液を蒸発させることにより調製した。この固体のXRPDパターンを図18に示す。
AG-10硝酸塩物質Ｂの溶液1H NMRスペクトルは、AG-10の化学構造と一致する。
式IXの硝酸塩のｂ形は、等モル比でAG-10と硝酸とを含有するTHF溶液を蒸発させることにより調製した。この固体のXRPDパターンを図18に示す。
AG-10硝酸塩物質Ｂの溶液1H NMRスペクトルは、AG-10の化学構造と一致する。
硝酸塩含量は、ICに基づくと16.9質量％であることが分かり、これは約1：1のAG-10硝酸塩と一般的に一致する。
実施例24：式IXの硫酸塩の調製
式IXの硫酸塩は、等モル量のAG-10と硫酸とを含むエタノール溶液を蒸発させることにより調製し、それを冷却（60℃から2-8℃に）すると生成する。式IXの硫酸塩は結晶性物質からなる（図19）。
式IXの硫酸塩は、等モル量のAG-10と硫酸とを含むエタノール溶液を蒸発させることにより調製し、それを冷却（60℃から2-8℃に）すると生成する。式IXの硫酸塩は結晶性物質からなる（図19）。
1H NMRスペクトルはAG-10の存在を確証し、1.06 ppmおよび3.4 ppmのピークに基づいて約１モルのエタノールを含むことを示した。追加の未知ピークもスペクトル中に観察された。
硫酸塩含量は、ICに基づくと15.9質量％であることが分かり、これは1：0.58のAG-10：硫酸塩の比に相当する。
〜30℃と96℃の間のTGAサーモグラムに6.4％の重量減少が観察され、これは１モルのエタノールと等価であり、AG10硫酸塩2：1塩であると推測された（図20）。DSCにより幅広の特徴が観察された（図20）。
〜30℃と96℃の間のTGAサーモグラムに6.4％の重量減少が観察され、これは１モルのエタノールと等価であり、AG10硫酸塩2：1塩であると推測された（図20）。DSCにより幅広の特徴が観察された（図20）。
実施例25：式IXのクエン酸塩の調製
クエン酸で飽和されそしてAG-10を含有するIPA溶液を室温で蒸発させた後、式IXのクエン酸塩の単結晶を得た。SCXRD用に適当な単結晶を回収した後、試料をさらに蒸発させ、集めた固体はXRPDに基づくとAG-10クエン酸塩とクエン酸との混合物からなっていた。
AG-10クエン酸塩の構造はうまく決定された。結晶系は三斜晶系であり、空間群は
クエン酸で飽和されそしてAG-10を含有するIPA溶液を室温で蒸発させた後、式IXのクエン酸塩の単結晶を得た。SCXRD用に適当な単結晶を回収した後、試料をさらに蒸発させ、集めた固体はXRPDに基づくとAG-10クエン酸塩とクエン酸との混合物からなっていた。
AG-10クエン酸塩の構造はうまく決定された。結晶系は三斜晶系であり、空間群は
である。単位胞パラメータおよび計算体積は、
である。式量は484.43 g mol-1であり、Z＝2であり、その結果、計算密度は1.435 g cm-3である。
さらなる特徴付けのためにAG10クエン酸塩のバルク固体を単結晶相として得ることを目的として第２の実験を行った。この実験も、AG10クエン酸塩とクエン酸との物理的混合物をもたらした。
実施例26：式IXのシュウ酸塩の調製
式IXのシュウ酸塩は、AG-10とシュウ酸（1：1のモル比）とを含有するDMA溶液から50℃で沈殿した。試料を室温に冷却し、特性評価のために固体を単離した。
式IXのシュウ酸塩は、AG-10とシュウ酸（1：1のモル比）とを含有するDMA溶液から50℃で沈殿した。試料を室温に冷却し、特性評価のために固体を単離した。
XRPDによれば、式IXのシュウ酸塩は結晶性物質からなる（図21）。この試料のXRPDパターンはうまく指数付けされ、試料が主にまたはもっぱら単結晶相からなることを示した。指標付き体積は、分子体積の考察に基づいてAG-10ヘミシュウ酸塩と一致している。
1H NMRスペクトルはAG-10の化学構造と一致する。約0.1モルのDMAおよび水もスペクトル中に存在した。
ICにより、試料のシュウ酸塩含量は13.7％であると決定され、AG-10ヘミシュウ酸塩の約2：1 化学量論を確証した。
TGAデータに基づき融解／分解に起因すると思われる〜225℃（ピーク最大）のところにDSCデータ中に単一の吸熱が観察される（図22）。TGAサーモグラムは、おそらく1H NMRにより観察されたDMAのような残留表面溶媒の喪失に起因する、33℃〜169℃の間の加熱時に0.9％の初期重量減少を示す（図22）。
実施例27：式IXのマレイン酸塩の調製
式IXの２つのマレイン酸塩形態が同定された。２つの形態はａ形とｂ形と称する。
・マレイン酸塩、ａ形
70℃でAG-10にマレイン酸のニトロメタン溶液（2.2モル当量）を添加すると懸濁液が生じた。この懸濁液を室温に冷却し、そして60℃に２回再加熱した後、固体を単離した。
式IXの２つのマレイン酸塩形態が同定された。２つの形態はａ形とｂ形と称する。
・マレイン酸塩、ａ形
70℃でAG-10にマレイン酸のニトロメタン溶液（2.2モル当量）を添加すると懸濁液が生じた。この懸濁液を室温に冷却し、そして60℃に２回再加熱した後、固体を単離した。
式IXのマレイン酸塩のａ形は、XRPDに基づくと結晶性物質からなる（図23）。XRPDパターンは指数付けすることができず、これは該物質が単結晶相で構成されておらずそして可能な形態の混合物であることを示唆する。 XRPD分析は、式IXのマレイン酸塩のａ形が式IXのマレイン酸塩のｂ形との混合物として単離されたことを示唆する。
試料の1H NMRスペクトルは、6.23ppmのピークを基準にしてAG-10：マレイン酸を約1：1のモル比で含有した。4.42 ppmのピークの存在に基づくとAG-10各１モルにつき約1.3モルのニトロメタンが観察される。スペクトル中には追加の未知のわずかなピークも観察された。
DSCデータにおいて〜160℃（ピーク最大）のところに吸熱が観察される（図24）。110℃に加熱すると、8.4％の重量減少が認められるが、これは溶媒の減少によると思われる（図24）。式IXのマレイン酸塩のａ形の試料を110℃で約７分間乾燥すると、XRPDに基づいて式IXのマレイン酸塩のｂ形と一致するピークを有する無秩序な物質を生じた。
該試料は、XRPDおよび1H NMRデータに基づくと、式IXのマレイン酸塩のｂ形との混合物に加えて、可能なニトロメタン溶媒和物からなると思われる。
・マレイン酸塩、ｂ形
式IXのマレイン酸塩のｂ形は、ｐ−ジオキサン中にAG-10とマレイン酸（1：1）とを含有する昇温スラリー化実験から製造された。式IXのマレイン酸塩のｂ形のXRPDパターン（図25）はうまく指数付けされ、該物質が主としてまたはもっぱら単結晶相からなることを示した。指数付けされた量は、1：1のAG-10マレイン酸塩と一致する。
式IXのマレイン酸塩のｂ形は、ｐ−ジオキサン中にAG-10とマレイン酸（1：1）とを含有する昇温スラリー化実験から製造された。式IXのマレイン酸塩のｂ形のXRPDパターン（図25）はうまく指数付けされ、該物質が主としてまたはもっぱら単結晶相からなることを示した。指数付けされた量は、1：1のAG-10マレイン酸塩と一致する。
試料の1H NMRスペクトルは、1：1モル比のAG-10とマレイン酸と一致している。スペクトル中に約0.3モルのｐ−ジオキサンも観察された。
DSCサーモグラムにおいて、約171℃（ピーク最大）のところに単一の吸熱が観察される（図26）。試料を33℃から120℃の間で加熱しても有意な重量減少は観察されない（図26）。
実施例28：式IXの酢酸塩の調製
式IXの酢酸塩は、AG-10を酢酸と共に1：1のモル比で直接粉砕することによって製造した。
式IXの酢酸塩は、AG-10を酢酸と共に1：1のモル比で直接粉砕することによって製造した。
XRPDによると、式IXの酢酸塩は結晶性物質から構成され、図27に示される。 XRPDパターンは首尾よく指数付けされ、該試料が主にまたはもっぱら単結晶相からなることを示した。
1H NMRスペクトルは、約0.9モルの酢酸が存在することから、AG-10の化学構造と一致している。
1H NMRスペクトルは、約0.9モルの酢酸が存在することから、AG-10の化学構造と一致している。
DSCサーモグラムは、酢酸の喪失に起因しうる〜16％の重量減少と関連づけられる、〜113℃の所に幅広の吸熱ピークを示した（図28）。この後に、AG-10遊離形の融解によると思われる186℃と192℃（ピーク最大）の吸熱ピークが続く（図28）。
実施例29：式IXのＬ−リンゴ酸塩の調製
ニトロメタン中のＬ−リンゴ酸の飽和溶液をAG-10に60℃で添加することにより生成した溶液を冷却することで、周囲温度以下の温度で固体を生成した。XRPDパターンは、式IXのＬ−リンゴ酸塩と称する独特の結晶性物質からなる（図29）。
ニトロメタン中のＬ−リンゴ酸の飽和溶液をAG-10に60℃で添加することにより生成した溶液を冷却することで、周囲温度以下の温度で固体を生成した。XRPDパターンは、式IXのＬ−リンゴ酸塩と称する独特の結晶性物質からなる（図29）。
1H NMRスペクトルは、4.2 ppmのピークに基づいてAG-10 １モル当たり1.8モルのリンゴ酸を含有した。少量のACNおよび水もスペクトル中に観察された。
DSCデータにおいて、〜89℃および199℃にピーク最大を有する２つの幅広い吸熱が観察される（図30）。33℃〜107℃の間で0.2％の重量減少が観察される（図30）。
実施例30：式IXの結晶形Ａ型
実施例７で調製した式Ｉａの物質（式IXのHCl塩）を、粉末Ｘ線回折(XRPD)（図31）、熱重量分析(TGA)（図32〜図34）、示差走査熱量測定(DSC)（図32〜図34）および偏光顕微鏡(PLM)（図35）により特徴づけた。この物質を式IXの結晶形Ａ型と称した。実施例７に従って得られた３種の異なる調製物を示す３つの異なるXRPDプロットが図31において重ねられている。
図31に示されるXRPDプロットの代表的ピーク値を下記の表７に与える。
実施例７で調製した式Ｉａの物質（式IXのHCl塩）を、粉末Ｘ線回折(XRPD)（図31）、熱重量分析(TGA)（図32〜図34）、示差走査熱量測定(DSC)（図32〜図34）および偏光顕微鏡(PLM)（図35）により特徴づけた。この物質を式IXの結晶形Ａ型と称した。実施例７に従って得られた３種の異なる調製物を示す３つの異なるXRPDプロットが図31において重ねられている。
図31に示されるXRPDプロットの代表的ピーク値を下記の表７に与える。
式IXの結晶形Ａ型の３つの個々のTGA／DSCプロットを図32〜図35に示す。熱重量分析により、約150℃付近に加熱したときの約0.7％〜1.9％の重量減少が測定され、示差走査熱量測定を使用したさらなる特性評価は、約211〜214℃および237〜239℃の所に少なくとも２つの吸熱ピークを示す。式IXの結晶形Ａ型のHPLC純度は98.76面積％であると決定された。
式IXの結晶形Ａ型の非対称単位を図36に示す。これは、化合物AG10遊離塩基の１個のカチオンおよび１個の塩化物イオンを含み（HCl分子がプロトンを遊離塩基のＮ1原子に転移した）、Ａ型が無水モノHCl塩の形であることを示している。
異なる湿度下での式IXの結晶形Ａ型の吸湿性と物理的安定性を評価するために、試料を０％ＲＨで予備平衡化して未結合の水（自由水）を除去した後、動的蒸気収着（DVS）データを25℃で収集した。DVSの結果（図37）は25℃／80％RHで1.6％の吸水率を示し、この事実は式IXの結晶形Ａ型がわずかに吸湿性であることを示唆している。さらに、XRPDの結果（図38）は、DVS試験の前後で全く形態変化がないことを示した。
実施例31：AG-10の多形スクリーニング
出発物質として式IXの結晶形Ａ型を使用して、蒸気拡散、貧溶媒添加、スラリー変換、低速蒸発、および徐冷の方法により、98通りの条件下で多形スクリーニング実験を行った。多形スクリーニングおよび追跡調査から、６種類のHCl塩形（Ａ/Ｂ/Ｅ/Ｈ/Ｉ/Ｊ型）、２種類の遊離塩基形（Ｃ/Ｇ型）および２種類の現在のところ未同定の形態（Ｄ/Ｆ型）の合計10種類の追加の結晶形が得られた。Ａ/Ｂ/Ｅ型の結晶形態は無水物であると同定された。Ｉ型は水和物であると同定された。Ｈ型とＪ型は、それぞれMeOH溶媒和物とDMAc溶媒和物であると同定された。使用した方法および同定された結晶形を表８に要約する。
出発物質として式IXの結晶形Ａ型を使用して、蒸気拡散、貧溶媒添加、スラリー変換、低速蒸発、および徐冷の方法により、98通りの条件下で多形スクリーニング実験を行った。多形スクリーニングおよび追跡調査から、６種類のHCl塩形（Ａ/Ｂ/Ｅ/Ｈ/Ｉ/Ｊ型）、２種類の遊離塩基形（Ｃ/Ｇ型）および２種類の現在のところ未同定の形態（Ｄ/Ｆ型）の合計10種類の追加の結晶形が得られた。Ａ/Ｂ/Ｅ型の結晶形態は無水物であると同定された。Ｉ型は水和物であると同定された。Ｈ型とＪ型は、それぞれMeOH溶媒和物とDMAc溶媒和物であると同定された。使用した方法および同定された結晶形を表８に要約する。
貧溶媒添加
合計24回の貧溶媒添加実験を実施した。各実験について、式IXの結晶形Ａ型約15 mgを20 mLのガラスバイアルに秤量し、続いて対応する溶媒0.125〜0.63 mLを加えた。次いで混合物を室温において750 RPMの速度で磁気撹拌し、透明な溶液を得た。続いて、対応する貧溶媒を該溶液に添加して沈澱を誘導するか、あるいは貧溶媒の総量が10.0 mLに達するまで添加した。透明溶液を５℃でスラリーにした。沈澱が生じなかった場合、溶液をRTでの高速蒸発またはRTでの真空乾燥に移した。固体をXRPD分析のために単離した。表９に要約した結果は、Ａ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型および追加のピークを有するＡ型が得られたことを示す。
合計24回の貧溶媒添加実験を実施した。各実験について、式IXの結晶形Ａ型約15 mgを20 mLのガラスバイアルに秤量し、続いて対応する溶媒0.125〜0.63 mLを加えた。次いで混合物を室温において750 RPMの速度で磁気撹拌し、透明な溶液を得た。続いて、対応する貧溶媒を該溶液に添加して沈澱を誘導するか、あるいは貧溶媒の総量が10.0 mLに達するまで添加した。透明溶液を５℃でスラリーにした。沈澱が生じなかった場合、溶液をRTでの高速蒸発またはRTでの真空乾燥に移した。固体をXRPD分析のために単離した。表９に要約した結果は、Ａ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型および追加のピークを有するＡ型が得られたことを示す。
低速蒸発
低速蒸発実験を７条件下で実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を3 mLのガラスバイアルに秤量し、続いて対応する溶媒または溶媒混合物を加えて透明溶液を得た。その後、ピンで開けた穴３〜４個を有するパラフィルムでバイアルを覆い、溶液を室温に保持して溶液がゆっくり蒸発するようにした。単離した固体をXRPDにより試験した。表10に要約されるように、Ａ型とＨ型が生成された。
低速蒸発実験を７条件下で実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を3 mLのガラスバイアルに秤量し、続いて対応する溶媒または溶媒混合物を加えて透明溶液を得た。その後、ピンで開けた穴３〜４個を有するパラフィルムでバイアルを覆い、溶液を室温に保持して溶液がゆっくり蒸発するようにした。単離した固体をXRPDにより試験した。表10に要約されるように、Ａ型とＨ型が生成された。
徐冷
徐冷実験を８つの溶媒系で実施した。各実験について、約15〜35 mgの式IXの結晶形Ａ型を、3 mLのガラスバイアル中に入れた0.8〜2.0 mLの対応する溶媒中に室温で懸濁した。該懸濁液をマグネチックスターラーを用いて50℃にて750 RPMの速度でスラリーにした。試料を50℃で１時間平衡化し、そして0.45μmのPTFE膜を使ってろ過した。その後、ろ液を50℃から５℃まで0.1℃／分の速度でゆっくり冷却した。沈澱が生じなかった場合、溶液を室温での高速蒸発または室温での真空乾燥に移した。表11に要約した結果は、Ａ型、Ｅ型およびＪ型が得られたことを示す。
徐冷実験を８つの溶媒系で実施した。各実験について、約15〜35 mgの式IXの結晶形Ａ型を、3 mLのガラスバイアル中に入れた0.8〜2.0 mLの対応する溶媒中に室温で懸濁した。該懸濁液をマグネチックスターラーを用いて50℃にて750 RPMの速度でスラリーにした。試料を50℃で１時間平衡化し、そして0.45μmのPTFE膜を使ってろ過した。その後、ろ液を50℃から５℃まで0.1℃／分の速度でゆっくり冷却した。沈澱が生じなかった場合、溶液を室温での高速蒸発または室温での真空乾燥に移した。表11に要約した結果は、Ａ型、Ｅ型およびＪ型が得られたことを示す。
RTでのスラリー転換
スラリー転換実験は、異なる溶媒系において室温で実施した。各実験について、約15〜35 mgの式IXの結晶形Ａ型を1.5 mLのガラスバイアル中の0.3〜2.0 mLの対応する溶媒中に懸濁した。懸濁液を室温で４日間磁気攪拌した後、残った固体をXRPD分析用に単離した。表12に要約した結果は、Ａ型、Ｃ型およびＧ型が得られたことを示す。
スラリー転換実験は、異なる溶媒系において室温で実施した。各実験について、約15〜35 mgの式IXの結晶形Ａ型を1.5 mLのガラスバイアル中の0.3〜2.0 mLの対応する溶媒中に懸濁した。懸濁液を室温で４日間磁気攪拌した後、残った固体をXRPD分析用に単離した。表12に要約した結果は、Ａ型、Ｃ型およびＧ型が得られたことを示す。
50℃でのスラリー転換
スラリー転換実験は、異なる溶媒系において50℃で実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を1.5 mLのガラスバイアル中に入れた1.0 mLの対応する溶媒中に懸濁した。該懸濁液を50℃で4日間磁気撹拌した後、残った固体をXRPD分析用に単離した。表13に要約した結果は、Ａ型とＦ型が得られたことを示す。
スラリー転換実験は、異なる溶媒系において50℃で実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を1.5 mLのガラスバイアル中に入れた1.0 mLの対応する溶媒中に懸濁した。該懸濁液を50℃で4日間磁気撹拌した後、残った固体をXRPD分析用に単離した。表13に要約した結果は、Ａ型とＦ型が得られたことを示す。
固相蒸気拡散
固相蒸気拡散実験を13種の溶媒を用いて実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を3 mLのバイアルに秤量し、4 mLの対応する溶媒と一緒に20 mLのバイアルに入れた。その20 mLバイアルを蓋で密封し、室温で39日間維持して、溶媒蒸気が固体試料と相互作用できるように保った。単離した固体をXRPDにより試験した。表14に要約した結果は、結晶形Ａ型と余分なピークを有するＡ型が得られたことを示す。
固相蒸気拡散実験を13種の溶媒を用いて実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を3 mLのバイアルに秤量し、4 mLの対応する溶媒と一緒に20 mLのバイアルに入れた。その20 mLバイアルを蓋で密封し、室温で39日間維持して、溶媒蒸気が固体試料と相互作用できるように保った。単離した固体をXRPDにより試験した。表14に要約した結果は、結晶形Ａ型と余分なピークを有するＡ型が得られたことを示す。
液相蒸気拡散
21の液相蒸気拡散実験を実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を3 mLのバイアル中で0.125〜0.6 mLの対応する溶媒中に溶かして透明溶液を得た。続いて、該溶液を4 mLの対応する貧溶媒と一緒に20 mLのバイアルに入れた。その20 mLバイアルを蓋で密封し、室温に保ち、溶媒蒸気が該溶液と相互作用するのに十分な時間を取った。沈澱が生成しなかった場合、次いで溶液を室温での急速蒸発に移した。固体をXRPD分析用に単離した。表15に要約した結果は、Ａ型が得られたことを示す。
21の液相蒸気拡散実験を実施した。各実験について、約15 mgの式IXの結晶形Ａ型を3 mLのバイアル中で0.125〜0.6 mLの対応する溶媒中に溶かして透明溶液を得た。続いて、該溶液を4 mLの対応する貧溶媒と一緒に20 mLのバイアルに入れた。その20 mLバイアルを蓋で密封し、室温に保ち、溶媒蒸気が該溶液と相互作用するのに十分な時間を取った。沈澱が生成しなかった場合、次いで溶液を室温での急速蒸発に移した。固体をXRPD分析用に単離した。表15に要約した結果は、Ａ型が得られたことを示す。
同定された結晶形間の互換を要約したチャートを図39に示す。
溶媒の略語
溶媒の略語
機器および方法
XRPD
XRPD分析には、PANalytical 粉末Ｘ線回折計を使用した。使用したXRPDパラメーターは表17に列挙される。
XRPD
XRPD分析には、PANalytical 粉末Ｘ線回折計を使用した。使用したXRPDパラメーターは表17に列挙される。
TGAとDSC
TGAデータは、TA Instruments社製のTA Q500/Q5000 TGAを用いて収集した。DSCは、TA Instruments社製のTA Q200/Q2000 DSCを使って実施した。使用した詳細なパラメータは表18に列挙される。
TGAデータは、TA Instruments社製のTA Q500/Q5000 TGAを用いて収集した。DSCは、TA Instruments社製のTA Q200/Q2000 DSCを使って実施した。使用した詳細なパラメータは表18に列挙される。
1H NMR
1H NMRデータは、DMSO-d6を使ってBruker 400M NMR分光計上で収集した。
1H NMRデータは、DMSO-d6を使ってBruker 400M NMR分光計上で収集した。
DVS
DVSはSMS（Surface Measurement Systems社）のDVS Intrinsicによって測定した。DVS試験用のパラメータは表19に列挙される。
DVSはSMS（Surface Measurement Systems社）のDVS Intrinsicによって測定した。DVS試験用のパラメータは表19に列挙される。
HPLC
純度と溶解度を分析するためにAgilent 1100/1260 HPLCを使用した。詳細な方法は表20に挙げる。
純度と溶解度を分析するためにAgilent 1100/1260 HPLCを使用した。詳細な方法は表20に挙げる。
IC
Cl-含量測定のためのIC法は表21に挙げる。
Cl-含量測定のためのIC法は表21に挙げる。
実施例32：式IXの結晶形Ｂ型の調製
式IXの結晶形Ｂ型は、結晶形Ａ型の試料を212℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却しそして空調に曝すことにより得られた。結晶形Ｂ型のHPLC純度および化学量論（酸：遊離塩基(FB)）は、それぞれ97.86面積％および0.86であると決定された。XRPDパターンを図40に示し、TGA／DSC曲線を図41に示す。結果は、Ｂ型が、TGAにおいて150℃より以前に1.2％の重量減少を有しそしてDSCにおいて161.4、232.2および262.3℃（ピーク）に３つの吸熱ピークを有する結晶であることを示した。150℃より前の限定されたTGA重量減少とニートなDSCのため、Ｂ型は無水物であると推測された。熱的シグナルを調べるために加熱実験を行った。図42に示すように、100℃または170℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却し、次いで空気に暴露した後に、Ｂ型はＩ型に転換した（Ｉ型は実施例38で更に詳細に説明する）。
図40に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表22に与える。
式IXの結晶形Ｂ型は、結晶形Ａ型の試料を212℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却しそして空調に曝すことにより得られた。結晶形Ｂ型のHPLC純度および化学量論（酸：遊離塩基(FB)）は、それぞれ97.86面積％および0.86であると決定された。XRPDパターンを図40に示し、TGA／DSC曲線を図41に示す。結果は、Ｂ型が、TGAにおいて150℃より以前に1.2％の重量減少を有しそしてDSCにおいて161.4、232.2および262.3℃（ピーク）に３つの吸熱ピークを有する結晶であることを示した。150℃より前の限定されたTGA重量減少とニートなDSCのため、Ｂ型は無水物であると推測された。熱的シグナルを調べるために加熱実験を行った。図42に示すように、100℃または170℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却し、次いで空気に暴露した後に、Ｂ型はＩ型に転換した（Ｉ型は実施例38で更に詳細に説明する）。
図40に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表22に与える。
実施例33：式IXの結晶形Ｃ型の調製
式IXの結晶形Ｃ型は、室温でDMSO／H2O中の貧溶媒添加により得られ、そのXRPDは図43に示される。図44に示されるTGAとDSC結果は、150℃までの3.1％重量減少と、91.2℃と173.0℃に２つの吸熱ピークを示した。Ｃ型試料のCl-含量は0.17％であった（モノHCl塩の理論Cl-含量は10.8％である）ため、Ｃ型は遊離塩基形であることが確認された。
図43に示すXRPDプロットのピーク値を下記の表23に与える。
式IXの結晶形Ｃ型は、室温でDMSO／H2O中の貧溶媒添加により得られ、そのXRPDは図43に示される。図44に示されるTGAとDSC結果は、150℃までの3.1％重量減少と、91.2℃と173.0℃に２つの吸熱ピークを示した。Ｃ型試料のCl-含量は0.17％であった（モノHCl塩の理論Cl-含量は10.8％である）ため、Ｃ型は遊離塩基形であることが確認された。
図43に示すXRPDプロットのピーク値を下記の表23に与える。
実施例34：式IXの結晶形Ｄ型およびＦ型の調製
式IXの結晶形Ｄ型は、室温でMeOH／IPAc系に貧溶媒を添加することにより得られた。式IXのＦ型は、50℃でトルエン中へのＡ型のスラリー化を介して得られた。それらのXRPDパターンを図45に示す（Ｄ型、上のプロット；Ｆ型、下のプロット）。
図45に示されるXRPDプロット（Ｄ型とＦ型）のピーク値を下記の表24と表25に提供する。
式IXの結晶形Ｄ型は、室温でMeOH／IPAc系に貧溶媒を添加することにより得られた。式IXのＦ型は、50℃でトルエン中へのＡ型のスラリー化を介して得られた。それらのXRPDパターンを図45に示す（Ｄ型、上のプロット；Ｆ型、下のプロット）。
図45に示されるXRPDプロット（Ｄ型とＦ型）のピーク値を下記の表24と表25に提供する。
実施例35：式IXの結晶形Ｅ型の調製
式IXの結晶形Ｅ型は、室温でCHCl3／EtOH中で低速蒸発させることにより得られた。式IXの結晶形Ｅ型のHPLC純度および化学量論（酸：FB）は、それぞれ98.60面積％および0.91であると決定された。XRPDパターンを図46に示し、TGA／DSC曲線を図47に描写する。結果は、結晶形Ｅ型がTGAで130℃までに1.5％の重量減少、そしてDSC（ピーク）で182.0℃と242.7℃の２つの吸熱ピークを有することを示した。限定されたTGA重量減少と、170℃より前のニートな（滑らかな）DSCのため、Ｅ型は無水物であると推測された。DSCにおける182.0℃（ピーク）の熱シグナルを調べるために、加熱実験を行った。図48に示すように、Ｅ型は、195℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却し、その後空気に曝した後に水和物形のＩ型に転換された。熱データと加熱実験に基づくと、無水物Ｅ型は新規な無水物形に変換され（DSCの吸熱シグナル〜180℃は形態遷移シグナルである可能性がある）、次いで該無水物形は周囲条件に暴露されると水分との相互作用によって水和物形のＩ型に変化した。
図46に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表26に提供する。
式IXの結晶形Ｅ型は、室温でCHCl3／EtOH中で低速蒸発させることにより得られた。式IXの結晶形Ｅ型のHPLC純度および化学量論（酸：FB）は、それぞれ98.60面積％および0.91であると決定された。XRPDパターンを図46に示し、TGA／DSC曲線を図47に描写する。結果は、結晶形Ｅ型がTGAで130℃までに1.5％の重量減少、そしてDSC（ピーク）で182.0℃と242.7℃の２つの吸熱ピークを有することを示した。限定されたTGA重量減少と、170℃より前のニートな（滑らかな）DSCのため、Ｅ型は無水物であると推測された。DSCにおける182.0℃（ピーク）の熱シグナルを調べるために、加熱実験を行った。図48に示すように、Ｅ型は、195℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却し、その後空気に曝した後に水和物形のＩ型に転換された。熱データと加熱実験に基づくと、無水物Ｅ型は新規な無水物形に変換され（DSCの吸熱シグナル〜180℃は形態遷移シグナルである可能性がある）、次いで該無水物形は周囲条件に暴露されると水分との相互作用によって水和物形のＩ型に変化した。
図46に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表26に提供する。
実施例36：式IXの結晶形Ｇ型の調製
式IXの結晶形Ｇ型は、室温でDMAc／H2O（v:v、1：3）中でのスラリー化を介して得られ、そのXRPDは図49に示される。図50に示されたTGAおよびDSC結果は、200℃までの3.7％の重量減少と231.1℃（ピーク）の１本の鋭い吸熱シグナルを示した。Ｇ型試料のCl-含量は0.14％であった（モノHCl塩の理論的Cl-含量は10.8％である）ため、Ｇ型は遊離塩基形であることが確認された。
図49に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表27に提供する。
式IXの結晶形Ｇ型は、室温でDMAc／H2O（v:v、1：3）中でのスラリー化を介して得られ、そのXRPDは図49に示される。図50に示されたTGAおよびDSC結果は、200℃までの3.7％の重量減少と231.1℃（ピーク）の１本の鋭い吸熱シグナルを示した。Ｇ型試料のCl-含量は0.14％であった（モノHCl塩の理論的Cl-含量は10.8％である）ため、Ｇ型は遊離塩基形であることが確認された。
図49に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表27に提供する。
実施例37：式IXの結晶形Ｈ型の調製
式IXの結晶形Ｈ型は、RTでのアセトン／MeOH系中での低速蒸発により得られ、それのXRPDを図51に示す。Ｈ型（810119-11-A4)のHPLC純度と化学量論（酸：FB）は、それぞれ98.47面積％および0.91であると決定された。TGAおよびDSC曲線（図52）は、120℃の前に4.6％の重量減少を示し、そして90.4、200.5および232.3℃（ピーク）のところに３本の吸熱ピークを示した。1H NMRスペクトル（図53）に示されるように、0.36当量のMeOH（〜3.40重量％）が検出された。Ｈ型を窒素の保護下で120℃に加熱し、30℃に冷却し、そして周囲条件に暴露した後、Ｉ型への結晶形変化が観察された（図54）という事実と組み合わせると、Ｈ型はMeOH溶媒和物であると予測された。
図51に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表28に与える。
式IXの結晶形Ｈ型は、RTでのアセトン／MeOH系中での低速蒸発により得られ、それのXRPDを図51に示す。Ｈ型（810119-11-A4)のHPLC純度と化学量論（酸：FB）は、それぞれ98.47面積％および0.91であると決定された。TGAおよびDSC曲線（図52）は、120℃の前に4.6％の重量減少を示し、そして90.4、200.5および232.3℃（ピーク）のところに３本の吸熱ピークを示した。1H NMRスペクトル（図53）に示されるように、0.36当量のMeOH（〜3.40重量％）が検出された。Ｈ型を窒素の保護下で120℃に加熱し、30℃に冷却し、そして周囲条件に暴露した後、Ｉ型への結晶形変化が観察された（図54）という事実と組み合わせると、Ｈ型はMeOH溶媒和物であると予測された。
図51に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表28に与える。
実施例38：式IXの結晶形Ｉ型の調製
式IXの結晶形Ｉ型は、式IXの結晶形Ｂ型を100℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却し、次いで空気に暴露することによって得られた。そのXRPDを図55に示す。式IXの結晶形Ｉ型のHPLC純度と化学量論（酸：FB）は、それぞれ97.94面積％および0.86であると決定された。 結晶形Ｉ型は、無水形Ｂ型の固相遷移を介して得られ、62.0℃に吸熱ピーク（ピーク、図56）を有する3.0％の重量減少（0.5モルの水に相当）が観察されたので、Ｉ型は水和物であると推定された。
図55に示されるXRPDプロットのピーク値を以下の表29に与える。
式IXの結晶形Ｉ型は、式IXの結晶形Ｂ型を100℃に加熱し、窒素の保護下で30℃に冷却し、次いで空気に暴露することによって得られた。そのXRPDを図55に示す。式IXの結晶形Ｉ型のHPLC純度と化学量論（酸：FB）は、それぞれ97.94面積％および0.86であると決定された。 結晶形Ｉ型は、無水形Ｂ型の固相遷移を介して得られ、62.0℃に吸熱ピーク（ピーク、図56）を有する3.0％の重量減少（0.5モルの水に相当）が観察されたので、Ｉ型は水和物であると推定された。
図55に示されるXRPDプロットのピーク値を以下の表29に与える。
結晶形Ｉ型を更に同定し、その脱水挙動を調べるために、Ｎ2流を用いるin-situ XRPD分析を実施することによりＩ型の脱水形を観察し、そしてＫＦ（カールフィッシャー）試験を実施してTGA重量減少が水分が原因で引き起こされたかどうかを確認した。図57に示すように、約1.5時間のＮ2パージを用いた（30℃／16％RH）結晶形Ｉ型については、無水結晶形Ｂ型への形態変化が観察された。図58に示すように、結晶形Ｉ型では、120℃までで2.6％の重量減少が観察された。ＫＦ結果に基づくと、結晶形Ｉ型の試料において約3.48％の水分含量が観察された。Ｎ2流下での無水物Ｂ型への形態変化と組み合わせると、Ｉ型は水和物であると同定された。
実施例39：式IXの結晶形Ｊ型の調製
式IXの結晶形Ｊ型は、MEK／DMAc系中で低速蒸発させ、続いて50℃で真空乾燥させることによって得た。そのXRPDを図59に示す。式IXの結晶形Ｊ型のHPLC純度と化学量論（酸：FB）は、それぞれ、91.69面積％および0.90であると決定された。図60のTGAおよびDSC結果は、120℃までの21.5％の重量減少および120.8、197.8および221.5℃（ピーク）のところに３つの吸熱ピークを示した。1H NMRスペクトル（図61）に示されるように、4.9当量のDMAc（〜56.51重量％）が検出された。結晶形Ｊ型を130℃に加熱し、窒素保護下で30℃に冷却し、そして周囲条件に曝した後、結晶形Ｉ型と結晶形Ａ型の混合物への形態変化（強調表示）が観察された（図62）という事実と組み合わせると、Ｊ型はDMAc溶媒和物であると推測された。
式IXの結晶形Ｊ型は、MEK／DMAc系中で低速蒸発させ、続いて50℃で真空乾燥させることによって得た。そのXRPDを図59に示す。式IXの結晶形Ｊ型のHPLC純度と化学量論（酸：FB）は、それぞれ、91.69面積％および0.90であると決定された。図60のTGAおよびDSC結果は、120℃までの21.5％の重量減少および120.8、197.8および221.5℃（ピーク）のところに３つの吸熱ピークを示した。1H NMRスペクトル（図61）に示されるように、4.9当量のDMAc（〜56.51重量％）が検出された。結晶形Ｊ型を130℃に加熱し、窒素保護下で30℃に冷却し、そして周囲条件に曝した後、結晶形Ｉ型と結晶形Ａ型の混合物への形態変化（強調表示）が観察された（図62）という事実と組み合わせると、Ｊ型はDMAc溶媒和物であると推測された。
図59に示されるXRPDプロットのピーク値を下記の表30に与える。
実施例40：式IXの結晶形Ｋ型の調製
実施例11で調製された遊離塩基物質は、XRPD（図63）、TGA（図64）およびDSC（図64）によって特徴付けられた。この物質を式IXの結晶形Ｋ型と称した。TGAでは6.1％の重量減少が150℃までに観察され、そしてDSCの結果は159.3、176.2および278.4℃（ピーク）のところに吸熱ピークを示した。式IXの結晶形Ｋ型のHPLC純度は99.12面積％であると決定された。
図63に示されるXRPDプロットのピーク値を以下の表31に与える。
実施例11で調製された遊離塩基物質は、XRPD（図63）、TGA（図64）およびDSC（図64）によって特徴付けられた。この物質を式IXの結晶形Ｋ型と称した。TGAでは6.1％の重量減少が150℃までに観察され、そしてDSCの結果は159.3、176.2および278.4℃（ピーク）のところに吸熱ピークを示した。式IXの結晶形Ｋ型のHPLC純度は99.12面積％であると決定された。
図63に示されるXRPDプロットのピーク値を以下の表31に与える。
明確さと理解のために、説明と実施例によって上記にある程度詳細に説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で特定の変更および修正を実施できることを理解するであろう。さらに、本明細書に提供される各参考文献は、あたかも各参考文献が個別に参照により組み込まれたのと同程度にその全体が参照により組み込まれる。
Claims (98)
- 式Ｉ：
により表される薬学的に許容される塩。 - 前記プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンが、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、トシル酸イオン、メシル酸イオン、硝酸イオンおよび酢酸イオン、並びにそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
- 前記プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンがメシル酸イオンである、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
- 前記プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンがトシル酸イオンである、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
- 前記プロトン酸の薬学的に許容される陰イオンが塩化物イオンである、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
- 式Ｉｂ：
により表される薬学的に許容される塩。 - Ｙがエタン−１，２−ジスルホン酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびシュウ酸から成る群より選択される、請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
- 式IX：
(a) 式II：
の化合物を提供し；
(b) 式IVの化合物をヒドラジンおよび第二の有機溶媒と接触させ、式Ｖ：
(c) 式Ｖの化合物をスルホン化剤またはハロゲン化剤と接触させ、式VI：
(d) 式VIの化合物を式VII：
の化合物を提供し；そして
(e) 式VIIIの化合物を第三の塩基と接触させ、式IXの化合物を与えること、
を含む、方法。 - 各Ｒ1が独立にクロリド、ブロミド、トシレートおよびメシレートから成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
- 各Ｒ1がブロミドである、請求項９に記載の方法。
- 前記第一の塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはその組み合わせである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属炭酸塩がLi2CO3、Na2CO3およびK2CO3から成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
- 前記アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である、請求項１２に記載の方法。
- 前記アルカリ金属炭酸水素塩がLiHCO3、NaHCO3およびKHCO3から成る群より選択される、請求項１１に記載の方法。
- 前記第一の有機溶媒が極性非プロトン性有機溶媒である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒がアセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから成る群より選択される、請求項１５に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒がアセトンである、請求項１６に記載の方法。
- 前記第二の有機溶媒が極性プロトン性有機溶媒である、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性プロトン性有機溶媒がＣ1-10−ＯＨである、請求項１８に記載の方法。
- 前記極性プロトン性有機溶媒がエタノールである、請求項１９に記載の方法。
- 前記スルホン化剤が塩化メシルまたは塩化トシルである、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化剤がPBr3、PCl3、PCl5、SOBr2、PBr5およびSOCl2から成る群より選択される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化剤がPBr3である、請求項２２に記載の方法。
- Ｒ2がクロリド、ブロミド、トシレートおよびメシレートから成る群より選択される、請求項８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ2がBrである、請求項２４に記載の方法。
- 前記第二の塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはその組み合わせから成る群より選択される、請求項８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属炭酸塩がLi2CO3、Na2CO3およびK2CO3またはその組み合わせから成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
- 前記アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である、請求項２７に記載の方法。
- 前記アルカリ金属炭酸水素塩がLiHCO3、NaHCO3およびKHCO3、またはその組み合わせから成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
- 前記第三の有機溶媒が極性非プロトン性有機溶媒である、請求項８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒がアセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルから成る群より選択される、請求項３０に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３１に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項３１に記載の方法。
- Ｒ3がＣ1-8アルキルである、請求項８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ3がメチルである、請求項３４に記載の方法。
- 前記第三の塩基が金属水酸化物である、請求項８〜３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金属水酸化物がアルカリ金属水酸化物である、請求項３６に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物がLiOH、NaOH、KOH、RbOHおよびCsOHから成る群より選択される、請求項３７に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物がLiOHである、請求項３８に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物がNaOHである、請求項３８に記載の方法。
- 12.0、21.8、25.9、26.7および27.9°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ａ型。
- 図31と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの結晶形Ａ型。
- 他の式IX結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項４１または４２に記載の式IXの結晶形Ａ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約0.7％〜約1.9％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項４１〜４２のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ａ型。
- 前記重量減少が約1.3％である、請求項４４に記載の式IXの結晶形Ａ型。
- ０％相対湿度（RH）での予備平衡を含む動的蒸気収着循環を受けた後、25℃／80％RHにおいて約1.6％の吸水率により特徴づけられる式IXの結晶形Ａ型。
- 約０％相対湿度（RH）から約90％RHまでの動的蒸気収着循環を受けた後、2.5重量％未満の増量により特徴づけられる、式IXの結晶形Ａ型。
- 図37に示されるのと実質的に同じ動的蒸気収着プロファイルを有する、式IXの結晶形Ａ型。
- 211〜214℃および237〜239℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ａ型。
- 前記示差走査熱量測定サーモグラムが11.7℃、212.6℃および237.3℃付近に吸熱ピークを含む、請求項４９に記載の式IXの結晶形Ａ型。
- 12.1、13.9、19.8、23.3および24.4°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｂ型。
- 図40と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの結晶形Ｂ型。
- 他の式IX結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項５１または５２に記載の式IXの結晶形Ｂ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約0.6％〜約2.0％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項５１または５２に記載の式IXの結晶形Ｂ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約1.2％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項５１または５２に記載の式IXの結晶形Ｂ型。
- 161.4℃、232.2℃および262.3℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｂ型。
- 11.9、14.0、15.1および25.8°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｅ型。
- 図46と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの結晶形Ｅ型。
- 他の式IX結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項５７または５８に記載の式IXの結晶形Ｅ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約0.5％〜約2.5％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項５７または５８に記載の式IXの結晶形Ｅ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約1.5％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項５７または５８に記載の式IXの結晶形Ｅ型。
- 182.0℃および242.7℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｅ型。
- 12.5、17.3、23.4、25.0および25.4°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｉ型。
- 図55と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｉ型。
- 他の式IX結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項６３または６４に記載の式IXの結晶形Ｉ型。
- 熱重量分析により測定した時に、120℃付近に加熱した時約2.5％〜約3.5％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項６３または６４に記載の式IXの結晶形Ｉ型。
- 熱重量分析により測定した時に、120℃付近に加熱した時約3.0％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項６３または６４に記載の式IXの結晶形Ｉ型。
- 62.0℃、158.4℃および215.7℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｉ型。
- 11.9、12.3、21.7、23.3および25.8°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｈ型。
- 図51と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの結晶形Ｈ型。
- 他の式IX結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項６９または７０に記載の式IXの結晶形Ｈ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約3.5％〜約5.5％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項６９または７０に記載の式IXの結晶形Ｈ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約4.6％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項６９または７０に記載の式IXの結晶形Ｈ型。
- 90.4℃、200.5℃および232.3℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項６９〜７３のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｈ型。
- 13.8、14.7、22.9、26.2および27.7°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｊ型。
- 図59と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの結晶形Ｊ型。
- 他の式IX結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項７５または７６に記載の式IXの結晶形Ｊ型。
- 熱重量分析により測定した時に、120℃付近に加熱した時約17.5％〜約24％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項７５または７６に記載の式IXの結晶形Ｊ型。
- 熱重量分析により測定した時に、120℃付近に加熱した時約21.5％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項７５または７６に記載の式IXの結晶形Ｊ型。
- 120.8℃、197.8℃および221.5℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項７５〜７９のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｊ型。
- 7.2、7.6、9.9、14.0および19.3°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｋ型。
- 図59と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる式IXの結晶形Ｋ型。
- 他の式IXの結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項８１または８２に記載の式IXの結晶形Ｋ型。
- 熱重量分析により測定した時に、120℃付近に加熱した時約5.0％〜約7.0％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項８１または８２に記載の式IXの結晶形Ｋ型。
- 熱重量分析により測定した時に、120℃付近に加熱した時約6.1％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項８１または８２に記載の式IXの結晶形Ｋ型。
- 159.3℃、176.2℃および278.4℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項８１〜８５のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｋ型。
- 14.6、16.8、19.5、20.7および22.5°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｃ型。
- 図43と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｃ型。
- 他の式IXの結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項８７または８８に記載の式IXの結晶形Ｃ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約2.0％〜約4.0％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項８７または８８に記載の式IXの結晶形Ｃ型。
- 熱重量分析により測定した時に、150℃付近に加熱した時約3.1％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項８７または８８に記載の式IXの結晶形Ｃ型。
- 91.2℃および173.0℃の付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｃ型。
- 12.3、13.2、13.4、17.8および26.6°2θ（±0.2°2θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｇ型。
- 図43と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、式IXの結晶形Ｇ型。
- 他の式IXの結晶形または非晶質形を実質的に含まない、請求項９３または９４に記載の式IXの結晶形Ｇ型。
- 熱重量分析により測定した時に、200℃付近に加熱した時約1.7％〜約2.7％の範囲の重量減少により更に特徴づけられる、請求項９３または９４に記載の式IXの結晶形Ｇ型。
- 熱重量分析により測定した時に、200℃付近に加熱した時約3.7％の重量減少により更に特徴づけられる、請求項９３または９４に記載の式IXの結晶形Ｇ型。
- 231.1℃付近に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムにより更に特徴づけられる、請求項９３〜９７のいずれか一項に記載の式IXの結晶形Ｇ型。
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