CN116730921A - Ag-10的制备方法、其中间体及其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备式IX(AG‑10)化合物的改进方法。本发明还提供了式I和式Ib的药学上可接受的盐以及式IX(AG‑10)的晶型。本发明所述的方法具有改进的产率和效率，同时药学上可接受的盐和晶型具有意料不到的药代动力学性质。在阅读说明书的其余部分后，本发明的其他特征和方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

Description

AG-10的制备方法、其中间体及其盐
本申请是申请日为2018年02月16日、申请号为201880012698.5、发明名称为“AG-10的制备方法、其中间体及其盐”的中国发明申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C§119(e)要求2017年2月17日提交的美国临时申请序列号62/460,576的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
关于本发明在联邦政府资助的研究和开发下的权利的声明
无
对“序列表”、表格或提交的计算机程序列表光盘附录的引用
无
背景技术
通过蛋白质错误折叠或过度激活信号传导途径的异常蛋白质相互作用和聚集是导致多种人类退行性疾病的根本原因。因此，靶向蛋白蛋白相互作用(PPI)具有治疗意义。
迄今为止，已批准的PPI抑制剂均为蛋白质而非小分子抑制剂。例如，治疗性单克隆抗体(mAb)用于治疗癌症，自身免疫，传染性和神经变性疾病。治疗性mAb制造成本高，它们需要通过注射给药，并且会导致患者的免疫应答。由于这些原因，开发PPI小分子抑制剂是令人感兴趣的。
异常蛋白质聚集的一个例子是可溶性蛋白质转甲状腺素蛋白(TTR或前白蛋白)。TTR是一种存在于血液和脑脊髓液中，具有55kDa的同源四聚体蛋白质。当从其同源四聚体形式解离时，TTR二聚体将会错误折叠成淀粉样蛋白单体。这已经在野生型TTR以及100多种不同的突变变体中被发现。研究表明，稳定的TTR四聚体形式抑制淀粉样蛋白单体的错误折叠和随后的TTR淀粉样蛋白形成。
最近的研究确定3-((3-((3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基))丙氧基))-4-氟苯甲酸(AG-10)可以作为治疗TTR淀粉样蛋白相关疾病如TTR淀粉样心肌病的有望的候选药物。该化合物已在WO2014/100227中公开。值得注意的是，该发明没有提供任何其他形式的AG-10，并且所述合成方法不适用于工业生产。
因此，存在提出合成AG-10的改进方法并提供有利的药代动力学性质的其他形式的AG-10的需要。本发明解决了这些需求并且还提供了相关的优势。
发明内容
在一个方面，本发明提供了用于制备式IX化合物的改进方法
包括(a)使式II化合物
与式III化合物
第一种碱和第一种有机溶剂接触，得到式IV的化合物
其中，各R1独立地为卤素或磺酸酯；
(b)使式IV化合物与肼和第二种有机溶剂接触，得到式V的化合物
(c)使式V化合物与磺化剂或卤化剂接触，得到式VI的化合物
其中，R2为卤素或磺酸酯；
(d)使式VI化合物与式VII化合物
第二种碱和第三种有机溶剂接触，得到式VIII化合物
其中，R3选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C1-12炔基、C3-8环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一个是任选地被取代的，
(e)使式VIII化合物与第三种碱接触，得到式IX化合物。
在第二方面，本发明提供了由式I或Ib表示的药学上可接受的盐
其中，X为药学上可接受的质子酸阴离子，以及Y为多质子酸。
在第三方面，本发明提供式IX的晶型A-K。
根据附图和随后的详细描述，本发明的其他特征、要素和方面将是显而易见的。
附图说明
图1提供了如本发明所述用于制备AG-10及其中间体的方案。
图2显示了药代动力学结果，其证明了AG-10在多个物种中的高生物利用度。
图3显示了药代动力学结果，其证明了AG-10在不同剂量水平下在雄性和雌性狗中的高生物利用度。
图4显示了式IX的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图5显示了式IX的甲磺酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图6显示了式IX的乙二磺酸盐(edisylate)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图7显示了式IX的乙二磺酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图8显示了式IX的苯磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图9显示了式IX的苯磺酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图10显示了式IX的对甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图11显示了式IX的对甲苯磺酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图12显示了式IX的乙磺酸盐(esylate)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图13显示了式IX的乙磺酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图14显示了式IX的溴化物盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图15显示了式IX的溴化物盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图16显示了式IX的硝酸盐的形式a的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图17显示了式IX的硝酸盐的形式a的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图18显示了式IX的硝酸盐的形式b的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图19显示了式IX的硫酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图20显示了式IX的硫酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图21显示了式IX的草酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图22显示了式IX的草酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图23显示了式IX的马来酸盐的形式a的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图24显示了式IX的马来酸盐的形式a的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图25显示了式IX的马来酸盐的形式b的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图26显示了式IX的马来酸盐的形式b的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图27显示了式IX的乙酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图28显示了式IX的乙酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图29显示了式IX的L-苹果酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图30显示了式IX的L-苹果酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图31显示了式IX的晶型A(3种不同样品)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图32、图33、图34显示了式IX的晶型A的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图35显示了式IX的晶型A的偏振光显微镜(PLM)图像。
图36显示了式IX的晶型A的不对称单元。
图37显示了式IX的晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)数据。
图38显示了在DVS之前(下)和之后(上)的式IX的晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图39显示了汇总已确认的晶型A，B，C，E，G，H，I，J之间的相互转换的图表。
图40显示了式IX的晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图41显示了式IX的晶型B的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图42显示了式IX的晶型B在加热之前(顶部)，加热至100℃(自顶部第二个)，加热至170℃(自底部第二个)，和晶型I参照(底部)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。加热后，晶型B转换为晶型I。
图43显示了式IX的晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图44显示了式IX的晶型C的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图45显示了式IX的晶型D(上部)和式IX的晶型F(下部)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图46显示了式IX的晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图47显示了式IX的晶型E的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图48显示了式IX的晶型E在加热之前(顶部)，加热至195℃(中部)和晶型I参照(底部)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。加热后，晶型E转换为晶型I。
图49显示了式IX的晶型G的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图50显示了式IX的晶型G的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图51显示了式IX的晶型H的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图52显示了式IX的晶型H的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图53显示了式IX的晶型H的1H NMR谱。
图54显示了式IX的晶型H在加热之前(顶部)，加热至120℃(中部)和晶型I参照(底部)，的X-射线粉末衍射(XRPD)图。加热后，晶型H转换为晶型I。
图55显示了式IX的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图56显示了式IX的晶型I的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图57显示了式IX的晶型I(参照，顶部)，在N2吹扫前(从顶部第二个)，在N2吹扫1.5小时后(从底部第二个)，和晶型B参照(底部)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。在N2吹扫后，晶型I转换为晶型B。
图58显示了式IX的晶型I的热重分析(TGA)图。
图59显示了式IX的晶型J的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图60显示了式IX的晶型J的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
图61显示了式IX的晶型J的1H NMR谱。
图62显示了式IX的晶型J在加热之前(顶部)，加热至130℃(自顶部第二个)，晶型A参照(自底部第二个)和晶型I参照(底部)的X-射线粉末衍射(XRPD)图。加热后，晶型J转化为晶型A和晶型I混合物。
图63显示了式IX的晶型K的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图64显示了式IX的晶型K的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)图。
具体实施方式
I.通用
本发明部分地提供了一种改进的制备式IX化合物(AG-10)及其中间体的方法。新描述的方法具有高产率和改善的效果。
虽然在本发明的概述以及方案1(图1)中提供了完整的合成方案，但是本领域技术人员应理解，本方法的选定即时步骤是新颖的，并且可以独立于起始的原料或中间体来进行。
本发明还提供了式I和式Ib的药学上可接受的盐。式I和式Ib的药学上可接受的盐具有意料不到的药代动力学性质，其改善了式IX化合物的生物利用度。不受任何特定理论的束缚，应当认为，式I和式Ib的药学上可接受的盐在式IX化合物上具有质子化的吡唑，其可与质子酸的阴离子或多质子酸配对。与式I和式Ib的药学上可接受的盐不同，由碱金属氢氧化物(例如NaOH)或式IX化合物的两性离子制备的盐不具有本发明所述的有利特征。在特定的实施方案中，式I的化合物由式Ia的化合物，式I的HCl盐表示。
II.定义
术语“式IX化合物”是指3-((3-((3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基))丙氧基))-4-氟苯甲酸，也称为AG-10，具有如下结构的化合物
本文所用术语“一”“一个”或者“这个”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多个成员的方面。例如，单数形成“一”“一个”和“这个”包含复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，以及提及“这种试剂”包括本领域技术人员已知的一种或多种试剂等等。
术语“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链的饱和脂族基团。烷基可包括任何数量的碳原子，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有最多20个碳原子的烷基，例如，但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代的或未取代的。具体的取代基包括羟基、卤素、烷氧基和氨基。本领域技术人员将认识到，可以在不脱离本文的教导的情况下，将多个取代基引入烷基中。
术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳原子数，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1，2，3，4，5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基团))、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基，2-戊烯基，异戊烯基，1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、或1，3，5-己三烯基。与上述烷基一样，烯基可以是取代的或未取代的。
术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可包括任何数量的碳原子，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基、或1，3，5-己三炔基。与上述烷基一样，炔基可以是取代的或未取代的。
术语“环烷基”是指含有3至12个环原子或所示原子数的饱和或部分不饱和的单环，稠合双环或桥连多环组合。环烷基可包括任何数量的碳原子，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是部分不饱和的，其在环中具有一个或多个双键或三键。当环烷基是饱和的单环C3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是取代的或未取代的。如本领域技术人员将认识到的，在不脱离本文的教导的情况下，可包括许多不同的环烷基取代基。
术语“杂环烷基”是指具有3至12个环原子和1至4个N，O和S杂原子的饱和环系统。其他的杂原子也可以使用，其包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)和-S(O)2。杂环烷基可包括任何数目的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3到11或3到12个环原子。杂环烷基中可包括任何合适数目(例如1、2、3或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4)的杂原子。与上述环烷基类似，杂环烷基可以是取代的或未取代的。
术语“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳环系统。芳基可包括任何合适数量的环原子，例如、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子、以及6至10、6至12、或6至14个环原子。芳基可以是单环的，稠合的双环或三环基团，或通过键连接形成二芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基，其具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环原子，例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环原子，例如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环原子，例如苯基。与如上所述的环烷基一样，芳基可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳环组合，其中1至5个环原子为N，O或S的杂原子。其他的杂原子也可以使用，其包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可被氧化，例如但不限于-S(O)和-S(O)2。杂芳基可包括任意数量的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3到11或3到12个环原子。杂芳基中可包括任何合适数目的杂原子，例如1、2、3、4或5，或者1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4，、2至5、3至4或3至5。杂芳基可具有5至8个环原子和1至4个杂原子，或5至8个环原子和1至3个杂原子，或5至6个环原子和1至4个杂原子，或5至6个环原子和1至3个杂原子。杂芳基可包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑和异恶唑的基团。杂芳基，与如上所述的环烷基一样，可以是取代的或未取代的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“水合的”是指含有水的化学试剂。在本文步骤(a)的化学转化中，水合的是指具有足够量的水的化学试剂以完成所示的化学转化。在特定实施方案中，水合试剂包含至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％或20％重量计的水含量。
III.本发明的实施方案
A.式IX化合物的制备方法
在一个方面，本发明提供了用于制备式IX化合物的改进方法
包括
(a)使式II化合物
与式III化合物
第一种碱和第一种有机溶剂接触，得到式IV的化合物
其中，各R1独立地为卤素或磺酸酯；
(b)使式IV化合物与肼和第二种有机溶剂接触，得到式V的化合物
(c)使式V化合物与磺化剂或卤化剂接触，得到式VI的化合物
其中，R2为卤素或磺酸酯；
(d)使式VI化合物与式VII化合物
第二种碱和第三种有机溶剂接触，得到式VIII化合物
其中，R3选自下组：C1-12烷基，C2-12烯基，C1-12炔基，C3-8环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，其中的每一个任选地被取代。
(e)使式VIII化合物与第三种碱接触，得到式IX化合物。
步骤(a)包括使第一种碱和有机溶剂与式II化合物
和式III的化合物接触
得到式IV的化合物
本领域技术人员将认识到式IV化合物具有亲核和亲电位点，以及认识到取决于反应条件，分子内转化是可能的。例如，在某些条件下，式IV的醇基可以加成到其中一个羰基碳上以形成六元环(式IVa)。当前述加成与随后的消除反应结合时，式IV化合物具有式IVb的结构。式IV化合物也可以作为式IVc的烯醇互变异构体存在对于本领域技术人员而言也是显而易见的。
式IV，式IVa，式IVb，式IVc的化合物可相互转化，并且取决于反应条件存在这些种类的不同的浓度。在一些实施方案中，仅存在单一物质。
存在多种可用于该转化的合适的碱。例如，在一些实施方案中，第一种碱是一种碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其组合。碱金属碳酸盐可包括但不限于Li2CO3、Na2CO3和K2CO3，以及碱金属碳酸氢盐可包括但不限于LiHCO3、NaHCO3和KHCO3。在一些实施方案中，碱金属碳酸盐为K2CO3。
步骤(a)的有机溶剂是适合溶解式II和式III化合物的溶剂，并且可与所用的碱混溶。本领域技术人员将认识到存在多种满足这些条件的有机溶剂。在一些实施方案中，第一有机溶剂是极性有机溶剂。在一些实施方案中，极性有机溶剂选自：丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和乙腈。在一些实施方案中，有机溶剂为丙酮。
步骤(a)的转化还包括至少1当量的水以产生式IV的含羟基化合物。通常，该当量的水由反应中的试剂或溶剂提供，例如第一种碱或有机溶剂，而不是直接加入水。已经发现，在步骤(a)的化学转化中使用水合碱提供了非常有效的转化。因此，在一些实施方案中，步骤(a)的转化中的第一碱是水合碱。在一些实施方案中，第一种碱是水合碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，第一种碱是水合K2CO3。
式III化合物包括两个R1基团，每个基团独立地选自：氯、溴、甲苯磺酸基和甲磺酸基。在一些实施方案中，每个R1均为溴。
可以看出，各R1在步骤(a)的转换中充当离去基团；因此，在不脱离本文的教导的情况下，本领域技术人员将认识到，其他离去基团也可用于本发明中。
在一些实施方案中，步骤(a)中提供的式IV化合物直接用于步骤(b)的转化而无需纯化。
转到步骤(b)，所述化学转化包括式IV化合物
与肼(N2H4)和第二种有机溶剂，得到式V化合物
本领域技术人员将认识到，在该转化中可以使用各种不同的溶剂作为第二有机溶剂。在一些实施方案中，第二有机溶剂为极性质子有机溶剂。在一些实施方案中，极性质子有机溶剂为C1-8-OH。在一些实施方案中，极性质子有机溶剂为乙醇。
在一些实施方案中，步骤(b)中提供的式V化合物直接用于步骤(c)的转化而无需纯化。
步骤(c)的化学转化包括用卤素取代式(V)化合物中的羟基部分或将羟基转化为磺酸酯以得到式(VI)化合物
尽管在该转化中，磺化剂或卤化剂是特别理想的起始原料，但本领域技术人员将认识到，除卤素和硫酸酯之外的许多不同的离去基团均可作为R2的合适取代基。因此，任何在R2位置产生合适离去基团的起始材料都在本发明的范围内。
有多种溶剂适于该转化；但是，本领域技术人员将认识到，用于该化学转化的溶剂将取决于所选择的磺化剂或卤化剂，因为特定溶剂可能并不适用于所有起始原料。例如，当使式V化合物与卤化剂接触时，极性有机溶剂是特别有利的。在一些实施方案中，极性有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
可用于步骤(c)的转化的卤化剂包括但不限于PBr3、PCl3、PCl5、SOBr2、PBr5和SOCl2。步骤(c)的转化的磺化剂包括但不限于甲磺酰氯(MsCl)和甲苯磺酰氯(TsCl)。在一些实施方案中，卤化剂为PBr3。
应理解，R2的特性取决于步骤(c)中化学转化所选择的起始原料。例如，如果选择磺化剂，则R2的特性是相应的磺酸酯。在一些实施方案中，R2为氯、溴、甲苯磺酸酯(tosylate)和甲磺酸酯(mesylate)。在一些实施方案中，R2为Br。
着眼于步骤(d)，式VI化合物
和式VII化合物
在碱和第三有机溶剂存在下接触，得到式VIII化合物
步骤(d)的化学转化可以用各种不同的碱进行。例如，在一些实施方案中，第二种碱为碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐或其组合。碱金属碳酸盐可包括但不限于Li2CO3、Na2CO3和K2CO3，以及碱金属碳酸氢盐可包括但不限于LiHCO3、NaHCO3和KHCO3。在一些实施方案中，碱金属碳酸盐为K2CO3。
步骤(d)的有机溶剂为适合溶解式VI和式VII化合物的溶剂，并且可与所用的碱混溶。本领域技术人员将认识到存在多种满足这些条件的有机溶剂。在一些实施方案中，第三有机溶剂是极性非质子有机溶剂。在一些实施方案中，极性有机溶剂选自下组：丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。在一些实施方案中，第三有机溶剂为二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，第三有机溶剂为二甲基亚砜。
R3基团的合适取代基包括不会干扰步骤(e)的化学转化的那些取代基，下面将更详细地讨论。此类取代基包括但不限于C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-12杂环烷基、芳基、杂芳基等。本领域技术人员将认识到，在不脱离本文的教导的情况下，R3的许多其他酯取代基也是合适的。在一些实施方案中，R3为C1-8烷基。在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，步骤(d)得到了式VIII化合物，其相对于式VII具有至少70％(mol/mol)的产率。
关于步骤(e)，式VIII化合物
与第三种碱接触，得到式IX的化合物
步骤(e)的化学转化中，第三种碱可以是多种不同的碱。例如，在一些实施方案中，第三种碱为金属氢氧化物。在一些实施方案中，金属氢氧化物为碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物选自下组：LiOH、NaOH、KOH、RbOH和CsOH。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为LiOH。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为NaOH。
本领域技术人员将认识到，在步骤(e)的转化中，可以使用各种不同的溶剂作为溶剂。例如，在一些实施方案中，第二有机溶剂是极性质子有机溶剂或水。在一些实施方案中，极性质子有机溶剂为C1-8-OH。在一些实施方案中，极性质子有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，溶剂为甲醇和水的组合。
在一些实施方案中，步骤(e)中的方法还包括
(e-i)除去溶剂得到残余物；
(e-ii)将残余物溶解在水中形成溶液；
(e-iii)酸化溶液以形成沉淀物；和
(e-iv)过滤溶液得到分离的式IX，
其中，步骤(e-i)至(e-iv)在步骤(e)之后进行。
步骤(e-i)可以使用任何合适的去除步骤进行，例如减压，升温或两者的组合。在一些实施方案中，在减压下除去溶剂。在一些实施方案中，在步骤(e)中生成了固体，然后通过过滤除去溶剂。此外，步骤(e-ii)中的水的添加可以在步骤(e-i)之前进行。在这种情况下，通过减压除去溶剂得到浓缩的含水组分(即不除水)。应理解，步骤(e-i)和(e-ii)的重新排序不脱离本文所述的方法。
步骤(e-iii)可以用任何合适的酸酸化。在一些实施方案中，合适的酸为HCl。在一些实施方案中，将溶液酸化至pH低于3，0-3或2-3。在一些实施方案中，将溶液酸化至pH约为2。在一些实施方案中，将溶液酸化至pH值低于2，0-2或1-2。在一些实施方案中，将溶液酸化至pH约1.4-1.6。
酸化步骤(e-iii)的pH决定了产生的主要种类。在一些实施方案中，酸化步骤的pH在5-6的范围内，然后得到式IX的两性离子形式。在一些实施方案中，用HCl将pH酸化至小于约2或在1.4至1.6的范围内，得到式IX的HCl盐(即式Ia的化合物)。
步骤(e)中描述的方法可以高产率和纯度制备式IX化合物。在一些实施方案中，相对于式VIII，步骤(e)的产率大于85％，90％，93％或95％(mol/mol)。在一些实施方案中，步骤(e)中制备的式IX化合物的纯度大于80％，85％，90％，95％或97％纯度(mol/mol)。
另一方面，本文提供了制备式IX化合物的方法
包括
(a)使式II化合物
与式III化合物
第一种碱和第一种有机溶剂接触，得到加成物
其中，各R1独立地为卤素或磺酸酯；
(b)使加成物与肼和第二种有机溶剂接触
得到式V的化合物
(c)使式V化合物与磺化剂或卤化剂接触
得到式VI的化合物
其中，R2为卤素或磺酸酯；
(d)使式VI化合物与式VII化合物
第二种碱和第三种有机溶剂接触，得到式VIII化合物
其中，R3选自下组：C1-12烷基，C2-12烯基，C1-12炔基，C3-8环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，其可各自任选地被取代。
(e)使式VIII化合物与第三种碱接触，得到式IX化合物。
在一些实施方案中，步骤(a)中产生的加成物为式IV化合物，式IVa，式IVb和/或式IVc的化合物。
本领域技术人员将认识到，上述化合物可以相互转化，并且每种化合物的相对量取决于实验条件。
如上所述，本领域技术人员将理解，该方法中的选定的步骤可以独立于原料或中间体的来源进行。
B.式I的药学上可接受的盐
在第二方面，本发明提供了由式I表示的药学上可接受的盐
其中，X为药学上可接受的质子酸阴离子。
多种质子酸适合于制备式I的药学上可接受的盐。可以看出，药学上可接受的质子酸阴离子取决于所用的质子酸。例如，可用于本发明的质子酸包括盐酸、氢溴酸、磺酸、甲苯磺酸(对甲苯磺酸)、甲磺酸、硝酸或乙酸。因此，药学上可接受的质子酸阴离子包括氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)，磺酸根(HS(O)2O-)，甲苯磺酸根(TsO-)，甲磺酸根(MsO-)，苯磺酸根(BeO-)，乙磺酸根(EtSO3 -)，硝酸根(NO3 -)，乙酸根(CH3C(O)O-)，乙醇酸根(HO-CH2-C(O)O-)，或其组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为甲磺酸根。在一些实施方案中，式IX的甲磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上与图4一致。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为苯磺酸根。在一些实施方案中，式IX的甲磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上与图8一致。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为甲苯磺酸根。在一些实施方案中，式IX的甲苯磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上与图10一致。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为乙磺酸根。在一些实施方案中，式IX的乙磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上与图12一致。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为溴离子。在一些实施方案中，式IX的溴化物盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上图14一致。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为硝酸根。在一些实施方案中，硝酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图16一致。在一些实施方案中，硝酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图18一致。
在一些实施方案中，药学上可接受的质子酸阴离子为氯离子，并且其式I的药学上可接受的盐由式(Ia)表示
在一些实施方案中，式Ia的盐为晶型A。在一些实施方案中，式Ia的晶型A的特征在于，X-射线粉末衍射图包含在12.0，21.8，25.9，26.7和27.9度的2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，X-射线粉末衍射图还包含在7.0，10.3，13.9，15.6和/或17处的一个或多个峰。式Ia的晶型A的X-射线粉末衍射图基本上与图31一致。
在一些实施方案中，多质子酸，例如二元酸或三元酸，被用于制备式IX的药学上可接受的盐。在此类实施方案中，药学上可接受的盐由式Ib表示
其中，Y为多质子酸。
在一些实施方案中，Y选自下组：1，2-乙二磺酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸和草酸。在一些实施方案中，Y为L-苹果酸或L-酒石酸。
在一些实施方案中，Y为1，2-乙二磺酸。在一些实施方案中，式IX的乙二磺酸盐的XRPD图基本上与图6一致。
在一些实施方案中，Y为硫酸。在一些实施方案中，式IX的硫酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图19一致。
在一些实施方案中，Y为草酸。在一些实施方案中，式IX的草酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图21一致。
在一些实施方案中，Y为马来酸。在一些实施方案中，式IX的马来酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图23一致。在一些实施方案中，式IX的马来酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图25一致。
在一些实施方案中，Y为乙酸。在一些实施方案中，式IX的乙酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图27一致。
在一些实施方案中，Y为L-苹果酸。在一些实施方案中，式IX的L-苹果酸盐的特征在于，其XRPD图基本上与图29一致。
式Ib中AG-10和Y的摩尔比可根据所用的多质子酸而变化。例如，当Y为马来酸时，AG-10与Y的摩尔比是1：1；当Y为乙二磺酸时，AG-10与Y的摩尔比为2：1；以及当Y为苹果酸时，AG-10与Y的摩尔比为1.8：1。
可以使用本领域的许多常规方法来生产式I的药学上可接受的盐。例如，在水、有机溶剂或两者的混合物中，式I化合物的游离酸形式可以与化学计量的适当的酸接触。在一些实施方案中，式I的药学上可接受的盐可以在非水介质(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中制备。在一些实施方案中，式I的药学上可接受的盐是通过将式IX的化合物溶解在水中，加入适量的HX以形成混合物，并添加非水溶剂(例如上述非水介质)以使盐结晶来制备。在一些实施方案中，合适量的HX是化学计量的。应理解，HX包含一个氢，和一个如上定义的药学上可接受的质子酸阴离子X。
与式I的药学上可接受的盐一样，式Ib的药学上可接受的盐也可以使用本领域的许多常规手段来生产。作为非限制性实例，在水、有机溶剂或两者的混合物中，式Ib化合物的游离酸形式可以与化学计量或亚化学计量的适当多元酸接触，得到药学上的可接受的式Ib盐。
C.式IX的晶型
在另一方面，本发明提供了式IX的晶型
本发明描述了式IX的11种晶型，6种HCl盐晶型(晶型A，晶型B，晶型E，晶型H，晶型I和晶型J)，三种游离碱晶型(晶型K，晶型C和晶型G)和两种未确认的晶型(晶型D和晶型F)。在表1和表2中汇总了已确认晶型的性质。
在一些实施方案中，本发明提供的式IX的晶型基本上不含其他晶型。术语“基本上不含”是指另一种晶型10％或更少，优选另一种晶型8％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％或更少的含量。
表1:HCl盐晶型的表征结果
*：使用游离碱晶型A(TRM-01658-2)作为标准样品，通过HPLC/IC测定化学计量。使用常规方法并且未进行系统开发和验证。
表2:游离碱晶型的表征结果
-：没有可用数据。
*：单HCl盐的理论Cl-含量为10.8％。基于Cl-含量的结果，确定晶型C和晶型G为游离碱形式。
在一些实施方案中，本发明提供式IX的晶型A。在一些实施方案中，式IX的晶型A的特征在于，X-射线粉末衍射图包含7.0，10.4，12.0，13.0和13.9度的2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型A的特征在于，X-射线粉末衍射图包含12.0，21.8，25.9，26.7和27.9度的2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，X-射线粉末衍射图还包含7.0，10.3，13.9，15.6和/或17处的一个或多个峰。在一些实施方案中，式IX的晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上与图31一致。在一些实施方案中，式IX的晶型A基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型A的特征在于，通过热重分析测试，加热至约150℃，重量损失范围为从约0.7％至约1.9％。在一些实施方案中，通过热重分析测试，重量损失为约1.3％。
在一些实施方案中，式IX的晶型A的特征在于，在经历动态蒸汽吸附循环后，在25℃/80％相对湿度(RH)下，吸水率为约1.6％，所述动态蒸汽吸附循环包括在0％RH下的预平衡。在一些实施方案中，式IX的晶型A的特征在于，在经历从约0％相对湿度(RH)至约90％(RH)的动态蒸汽吸附循环后，增重小于2.5％。在一些实施方案中，式IX的晶型A具有基本上如图37所示的动态蒸汽吸附曲线。
在一些实施方案中，式IX的晶型A的特征在于差示扫描量热法热谱图包含在211-214和237-239℃左右的吸热峰。在一些实施方案中，所述差示扫描量热法热谱图包括在11.7，212.6和237.3℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型B。在一些实施方案中，式IX的晶型B的的特征在于X-射线粉末衍射图包含在12.0，13.8，17.2，17.7和19.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型B的特征在于X-射线粉末衍射图包含在12.1，13.9，19.8，23.3和24.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型B的特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图40一致。在一些实施方案中，式IX的晶型B基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型B的特征在于，通过热重分析测试，加热至约150℃，其重量损失为约0.6％至约2.0％。在一些实施方案中，式IX的晶型B的特征在于，通过热重分析测量，加热至约150℃，其重量损失为约1.2％。
在一些实施方案中，式IX的晶型B的特征在于，其差示扫描量热法热谱图包含在161.4，232.2和262.3℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型E。在一些实施方案中，式IX的晶型E的特征在于，X-射线粉末衍射图包含在11.8，14.0，15.1，19.9和24.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型E的特征在于，X-射线粉末衍射图包含在11.9，14.0，15.1和25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型E的X-射线粉末衍射图的特征在于基本上与图46一致。在一些实施方案中，式IX的晶型E基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型E的特征在于，通过热重分析测试，加热至约150℃，其重量损失为约0.5％至约2.5％。在一些实施方案中，式IX的晶型E的特征在于，通过热重分析测试，加热至约150℃，其重量损失为约1.5％。
在一些实施方案中，式IX的晶型E的差示扫描量热法热谱图的特征在于，其包含在182.0和242.7℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型I。在一些实施方案中，式IX的晶型I的特征在于，X-射线粉末衍射图包含在11.4，12.1，12.4，13.6和13.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型I的特征在于，X-射线粉末衍射图包含在12.5，17.3，23.4，25.0和25.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型I的X-射线粉末衍射图的特征在于，基本上与图55一致。在一些实施方案中，式IX的晶型I基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型I的特征在于，通过热重分析测试，加热至约120℃，其重量损失范围为约2.5％至3.5％。在一些实施方案中，式IX的结晶I型的特征在于，通过热重分析测量，加热至约120℃，其重量损失为约3.0％。
在一些实施方案中，式IX的晶型I的特征在于差示扫描量热图包含在62.0和158.4，215.7℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型H。在一些实施方案中，式IX的晶型H的特征在于，X-射线粉末衍射图案包含在11.8，12.3，13.8，15.7和16.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型H的特征在于，X-射线粉末衍射图案包含在11.9，12.3，21.7，23.3和25.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型H的特征在于，X-射线粉末衍射图基本上与图51一致。在一些实施方案中，式IX的晶型H基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型H的特征在于通过热重分析测试，加热至约150℃时，其重量损失范围为约3.5％至约5.5％。在一些实施方案中，式IX的晶型H的特征在于通过热重分析测量，加热至约150℃时，其重量损失为约4.6％。
在一些实施方案中，式IX的晶型H的特征在于差示扫描量热法热谱图包含在90.4和200.5，232.3℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型J。在一些实施方案中，式IX的晶型J的X-射线粉末衍射图的特征在于，包含4.6，1.18，12.8，13.8和14.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型J的特征在于X-射线粉末衍射图包含13.8，14.7，22.9，26.2和27.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型J的特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图59一致。在一些实施方案中，式IX的晶型J基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型J的特征在于通过热重分析测试，加热至约120℃时其重量损失范围为约17.5％至约24％。在一些实施方案中，式IX的晶型J的特征在于通过热重分析测试，加热至约120℃时其重量损失为约21.5％。
在一些实施方案中，式IX的晶型J的特征在于差示扫描量热法热谱图包含在120.8和197.8，221.5℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型K。在一些实施方案中，式IX的晶型K的特征在于X-射线粉末衍射图包含7.5 9.8，13.9，15.9和19.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型K的特征在于的X-射线粉末衍射图案的特征在于，其包含7.2，7.6，9.9，14.0和19.3度2θ(±0.2度2θ)的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型K的特征在于其X-射线粉末衍射图基本上与图59一致。在一些实施方案中，式IX的晶型K基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型K的特征在于通过热重分析测试，加热至约120℃时其重量损失范围为约5.0％至约7.0％。在一些实施方案中，式IX的晶型K的特征在于通过热重分析测试，加热至约120℃时其重量损失为约6.1％。
在一些实施方案中，式IX的晶型K的特征在于差示扫描量热法热谱图包含在159.3和176.2，278.4℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型C。在一些实施方案中，式IX的晶型C的特征在于其X-射线粉末衍射图包含在9.5，11.7，12.3，13.4和14.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型C特征在于其X-射线粉末衍射图包含在14.6，16.8，19.5，20.7和22.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型C的特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图43一致。在一些实施方案中，式IX的晶型C基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型C的特征在于通过热重分析测试，加热至约150℃时其重量损失范围为约2.0％至约4.0％。在一些实施方案中，式IX的晶型C的特征在于通过热重分析测试，加热至约150℃时其重量损失为约3.1％。
在一些实施方案中，式IX的晶型C的特征在于差示扫描量热法热谱图包含在约91.2和173.0℃处的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型G。在一些实施方案中，式IX的晶型G的X-射线粉末衍射图的特征在于，其包含在9.8，12.2，13.1，13.4和14.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型G的X-射线粉末衍射图的特征在于，其包含在12.3，13.2，13.4，17.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式IX的晶型G的X-射线粉末衍射图的特征在于基本上与图43一致。在一些实施方案中，式IX的晶型G基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，式IX的晶型G的特征在于通过热重分析测量，加热至约200℃时，其重量损失范围为约1.7％至约2.7％。在一些实施方案中，式IX的晶型G的特征在于通过热重分析测量，加热至约200℃时，其重量损失为约3.7％。
在一些实施方案中，式IX的晶型G的特征在于差示扫描量热图包含在231.1℃左右的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型D。在一些实施方案中，式IX的晶型D的特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图45(上部)一致。在一些实施方案中，式IX的晶型D基本上不含其他晶型。
在一些实施方案中，本发明提供了式IX的晶型F。在一些实施方案中，式IX的晶型F的特征在于X-射线粉末衍射图基本上与图45(下部)一致。在一些实施方案中，式IX的晶型F型基本上不含其他晶型。
制备所述晶型的方法在本申请的实施例中进一步详述。用于制备晶型A-K的结晶条件包括反溶剂添加、缓慢蒸发、缓慢冷却、室温(RT)下的混悬(slurry)转化、50℃下的混悬(slurry)转化、固体蒸汽扩散(solid vapor diffusion)、液体蒸汽扩散(liquid vapordiffusion)。
IV.实施例
实施例1:3-(3-羟基-丙基)-戊烷-2，4-二酮(式IV化合物)的制备。
将式IIIa化合物(100g，495mmol，1.0当量)溶解在丙酮(1L)中。将式II化合物(49.59g，495mmol，1.0当量)加入上述溶液中，然后在室温搅拌下，加入K2CO3(82.14g，594.38mmol，1.2当量)和KI(41.11g，247mmol，0.5当量)。将反应混合物加热至60±5℃，并在该温度下搅拌40小时。过滤反应混合物，然后减压浓缩，得到粘稠的橙色液体状的式IV化合物(102g)。
实施例2:3(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-醇(式V化合物)的制备。
将式IV化合物(100g，632mmol，1.0当量)溶解在乙醇(1L)中。在室温下，将水合肼(87g，1738mmol，2.75当量)和浓HCl(4.6mL，0.2当量)加入上述溶液中。将反应混合物加热至75±5℃，并在该温度下搅拌3小时。通过TLC(70％乙酸乙酯：正己烷，在碘中显色)并观察质谱中的产物峰指示反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到无色液体糖浆状的式V化合物(70g)，就这样用于下一步。
实施例3:4-(3-溴丙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑(式VIa化合物)的制备。
将式V化合物(35g，227mmol，1.0当量)溶解在1，2-二氯乙烷(525mL)中。在室温下，30分钟内，分小份地加入PBr3(64.67mL，681mmol，3当量)。将反应混合物加热至75±5℃，并在该温度下搅拌3小时。通过TLC(50％乙酸乙酯：正己烷，在碘中显色)并在质谱中观察产物峰，指示反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(350mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液淬灭至pH＝7到8。分离并收集有机层和水层。将有机层用MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到粘稠的橙色液体状的式VIa化合物(38g)。
实施例4:3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙氧基]-4-氟-苯甲酸甲酯(式VIIIa化合物)的制备。
将式VIIa化合物(19g，111mmol，1.0当量)溶于DMF(190mL)中。在室温搅拌条件下，加入式VIa化合物(31.5g，145.14mmol，1.3当量)，然后加入K2CO3(38.6g，279.18mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16至18小时。TLC(50％乙酸乙酯：正己烷)指示反应完成后，将反应混合物用水(190mL)和乙酸乙酯(95mL)稀释。分离并收集有机层和水层。用乙酸乙酯(190mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(95mL)，盐水(95mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将经过滤的有机层减压浓缩，得到粗粘稠的橙色液体(40g)。使用硅胶(285g)柱色谱法进一步纯化粗产物，并用不同量的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到纯产物，灰白色固体状的式VIIIa化合物(25g)。
实施例5:3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙氧基]-4-氟-苯甲酸甲酯(式VIIIa化合物)的制备。
将4-(3-溴丙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑氢溴酸盐(VIa)和DMSO加入容器中，并在20±10℃下搅拌10分钟。然后，在搅拌条件下，将混合物加热至55±5℃。向该混合物中加入含有4-氟-3-羟基-苯甲酸甲酯(VIIa)，碳酸钾和无水DMSO的搅拌下的溶液。缓慢加入烷基溴的DMSO溶液，以保持内部温度为55.0±5℃。6小时内完成添加，并将混合物在55.0±5℃下再搅拌1小时。在30分钟内，将混合物冷却至25±5℃，并加入水，同时保持温度低于25℃。用乙酸乙酯萃取混合物，水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。将合并的乙酸乙酯洗涤液真空浓缩至最小体积，并加入庚烷，其使VIIIa沉淀。将混合物加热至75±5℃，并搅拌老化1小时。在2小时内将混合物冷却至25±5℃，过滤收集所得固体。将滤饼用乙酸乙酯的庚烷溶液(30％)洗涤。用氮气流干燥分离的固体。将固体装入容器中并与乙酸乙酯和庚烷合并。将所得混合物加热至75±5℃以溶解固体。在2小时内将溶液冷却至25±5℃，过滤收集所得固体。将固体用30％乙酸乙酯/庚烷溶剂混合物洗涤，并在55℃的真空烘箱中干燥，得到纯度>99.5％的VIIIa。
实施例6:3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙氧基]-4-氟-苯甲酸(式IX化合物)的制备
在室温下，将式VIIIa化合物(19g，62mmol，1当量)溶解在甲醇(95mL，5体积)中。在室温下，在10-15分钟内，分小份地加入LiOH·H2O(6.5g，155mmol，2.5当量)的水(57mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC(70％乙酸乙酯：正己烷)指示完成反应后，将反应混合物在低于45℃的温度下减压浓缩，得到式IX的固体残余物。
实施例7:式I的药学上可接受的盐的制备
将式IX的固体残余物溶于水(57mL)中，搅拌10分钟后，冷却至0±5℃。将水溶液用浓盐酸(20-25mL)酸化至pH＝2，并在0±5℃下，搅拌30分钟。观察到沉淀，将其过滤，并在室温下干燥，得到纯产物，即灰白色固体状的式Ia化合物(17.5g)。
实施例8:式I的药学上可接受的盐的其他制备方法
将水和浓HCl加入容器中，搅拌下冷却至10±5℃。将式IX化合物和水加入第二容器中，搅拌冷却至10±5℃。将容器1中的HCl溶液在不少于15分钟的时间内转移到含有式IX化合物混合物的容器中，同时保持温度≤25℃。在20±5℃下，将所得混悬液搅拌老化44小时。过滤收集固体，用0.2N HCl(3×)洗涤，在≥55℃下真空干燥，得到白色固体，纯度>99.8％。
实施例9:从VIIIa制备3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基]-4-氟苯甲酸盐酸盐(化合物Ia)
在带夹套的玻璃容器中加入式VIIIa化合物(1.0当量)和甲醇。将混合物在搅拌下，冷却至10±5℃，并在20分钟内加入氢氧化钠水溶液(3当量)。将混合物在20±5℃下，搅拌老化2小时，此时反应完成。停止搅拌并加入水。然后在NMT 35℃的内部温度下，通过真空蒸馏除去甲醇。将得到的浓缩的澄清水溶液冷却至10℃并加入浓HCl直至pH降至1.4-1.6(pH计)以沉淀HCl盐。过滤收集固体，用0.2N HCl洗涤，并在50℃下真空干燥，得到NLT纯度为99.5％的式Ia化合物。
实施例10:从VIIIa制备3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基]-4-氟苯甲酸(式IX化合物)
将3-(3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(式VIIIa化合物)和甲醇加入容器中，并将所得混合物在20±5℃下搅拌直至溶解。将溶液冷却至10±5℃，并在20分钟内加入氢氧化钠溶液，同时保持温度≤25℃。将混合物温度调节至25±5℃，并在搅拌下老化18小时。过滤反应混合物。将水加入滤液中，并将所得混合物在真空下浓缩，直到混合物的体积减少至最小体积。再次加入水，并将所得混合物在真空下浓缩，直至混合物的体积减小至最小体积。通过加入浓盐酸，然后加入0.5N HCl，将含水混合物的pH调节至5.5±0.5。将混合物的温度调节至7±5℃，并在搅拌下再老化一小时。通过过滤收集固体，用水洗涤并在≥55℃下，真空条件，部分干燥，得到白色固体状的式IX化合物，HPLC纯度>99.5％。
实施例11:将盐酸盐转化为游离碱
在室温下，将3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙氧基]-4-氟苯甲酸盐酸盐(10.0g，30.4mmol，1.0当量)置于去离子水(30.0mL)中，并冷却至10±5℃。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠至并在该温度下，搅拌30分钟。过滤得到灰白色沉淀，用去离子水(20mL)洗涤。将固体化合物室温干燥，得到灰白色固体状的3-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙氧基]-4-氟苯甲酸(式IX化合物)(7.40g，83.2％)。
实施例12:使用式I的药学上可接受的盐口服给药
以下实施例描述了各种盐和两性离子形式的式IX化合物的药代动力学测试。本发明的结果显示式I化合物具有出乎意料的高药代动力学特征。
向大鼠或狗口服给予AG-10的两性离子，Na盐或HCl盐。使用的AG-10的形式和给药量如下所表3所示。在给予特定形式的AG-10后0至96小时之间，测量来自每只大鼠/狗的血浆样品(如果适用)。从动物中分离后，通过向样品中加入500μL0.1％甲酰胺的乙腈溶液使每个样品(50μL)蛋白质沉淀。加入甲酰胺溶液后，涡旋样品并在4℃以1400rpm离心15分钟。取出100μL上清液并用100μL水稀释。注入5μL稀释的样品用于LC-MS/MS分析。药代动力学数据用记录的Cmax和暴露量(0-24h，ng.h/mL)计算，如表3所示。
表3:多个物种中式I的药学上可接受的盐的口服给药
由表3可以看出，与两性离子和Na盐相比，式I的HCl盐在狗和大鼠中具有意料不到且显著改善的Cmax值。把第3行与第1行，和第6行与第4行比较。因此，为了达到相同水平的生物利用度，式I的HCl盐所需要的剂量显著减少。
实施例13:静脉内给予药式I的药学上可接受的盐
以下实施例描述了当向大鼠和狗静脉内给药时，各种盐和两性离子形式的式IX化合物的药代动力学测试。本发明所示的结果表明，式I化合物口服和静脉内给药时均具有出乎意料的高药代动力学特征。
向小鼠，大鼠或狗通过静脉注射给予AG-10的两性离子，Na盐或HCl盐。AG-10的形式和给药量如表4所示。在给予指定形式的AG-10后的0至24小时之间，测量来自每只小鼠/大鼠/狗的血浆样品(如果适用)。从动物中分离后，通过向样品中加入500μL0.1％甲酰胺的乙腈溶液，使每个样品(50μL)蛋白质沉淀。加入甲酰胺溶液后，涡旋样品并在4℃以1400rpm离心15分钟。取出100μL上清液，并用100μL水稀释。注入5μL稀释的样品用于LC-MS/MS分析。药代动力学数据用记录的Cmax和暴露量(0-24h，ng.h/mL)计算，如表4所示。
表4:在多个物种中式I的药学上可接受的盐的静脉内给药
物种 形式 剂量(mg/kg) Cmax(ng/mL)(μM)
1 小鼠 两性离子 3 4，485(15.4μM)
2 大鼠 两性离子 3.43 3，093(10.6μM)
3 大鼠 Na盐 10 3，150(10μM)
4 大鼠 HCl盐 1 4，275(14.6μM)*
5 狗 HCl盐 1 5，959(20.4μM)*
*记录的Cmax为外推的C0
实施例14:AG-10在多个物种中的高生物利用度
图2显示了药物动力学结果，其证明了AG-10在狗，大鼠和小鼠中的高生物利用度。测量通过静脉注射给予1mg/kg的AG-10和口服给予5mg/kg的AG-10后0-24小时内的AG-10的平均血浆浓度。计算出的药代动力学数据如图2所示。
实施例15:AG-10在狗体内的高生物利用度
图3显示了药代动力学结果，其证明了在不同剂量水平下的AG-10在雄性和雌性狗中的高生物利用度。测量口服给予5mg/kg或20mg/kg的AG-10后2-24小时内的AG-10的平均血浆浓度。计算出的药代动力学数据如图3所示。
实施例16:盐和共晶筛选
针对各种药学上可接受的盐测试了多种盐和共晶条件。可以在表5和表6中找到实验的详细资料。使用了各种结晶技术进行实验，包括冷却，蒸发，浆化和溶剂辅助研磨。通过偏振光显微镜(PLM)观察由盐和共晶筛选实验产生的固体，并通过XRPD分析。将分离的固体的XRPD图谱与AG10和平衡离子/共形成剂(coformer)的已知形式的XRPD图谱进行比较。
AG10经确定的盐是从针对与强酸(特别是甲磺酸、1，2-乙二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、硫酸、溴化氢和硝酸)形成盐的实验中鉴定的。
AG10的盐或共晶也是从针对与较弱有机酸(如柠檬酸、乙酸、马来酸、草酸和苹果酸)形成盐/共晶的实验中分离的。
还针对L-酒石酸、乙醇酸和富马酸进行了实验；然而，旨在将这些物质以单晶相分离的实验并不成功，并且结果是起始原料或具独特附加峰的与有起始材料的物理混合物。
用L-天冬氨酸、苯甲酸、龙胆酸和琥珀酸生成AG10的盐/共晶的尝试是不成功的。
表5:制备式I和式Ib的药学上可接受的盐
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表5续:制备具有式I和式Ib的药学上可接受的盐
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a.X：Y＝AG-10：平衡离子摩尔比
b.温度和时间是近似的
表6:式I和式Ib的药学上可接受的盐的制备
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a.X：Y＝AG-10：抗衡离子摩尔比
b.温度和时间是近似的
实施例17:式IX的甲磺酸盐的制备
通过在高温(elevated temperature)下向AG-10的MEK：DMF 2：0.3v/v溶液中加入1摩尔当量的甲磺酸，来制备式IX的甲磺酸盐。将悬浮液在高温下保持约20分钟，冷却至室温，并分离固体。
XRPD图如图4所示，并显示了指示结晶材料的峰的分辨率。尝试了解析XRPD图；然而，未找到解析方法，可能是由于样品含有结晶相的混合物或低分辨率峰。
基于2.37ppm的峰，1H NMR谱与AG-10甲磺酸盐(1：1摩尔比)一致。在光谱中也观察到痕量的DMF和其他的未知峰。
DSC热谱图(图5)显示了在大约233℃(最大峰值)处的单个吸热峰，其可能归因于熔化。在TGA(图5)中，高达约200℃下未观察到显著的重量损失，表明该材料可能是未溶剂化的/无水的。
实施例18:式IX的乙二磺酸盐的制备
通过在高温下向AG10的丙酮:DMA溶液中加入1摩尔当量的1，2-乙二磺酸来制备式IX的乙二磺酸盐。将悬浮液冷却至环境温度并分离固体。
根据XRPD，式IX的乙二磺酸盐由晶体物质(图6)组成。基于2.7ppm峰，1H NMR谱与AG-10乙二磺酸盐(2：1摩尔比)一致。还观察到大约1摩尔的DMA，其表明AG-10乙二磺酸DMA(2：1：1)溶剂化物。
DSC热谱图(图7)显示在～139℃的宽峰，其与基于TGA(图7)数据的11％的重量损失为有关，这可能是由于去溶剂化。在313℃(峰值最大值)处，观察到可能归因于去溶剂化物质的熔化/分解的更尖锐的吸热峰。使用热台显微镜进一步了解加热时材料的表现。
将式IX的乙二磺酸盐样品在180℃下干燥10分钟，并且基于XRPD，没有导致物理形式的变化。
实施例19:式IX的苯磺酸盐的制备
通过冷却含有等摩尔当量的AG-10和苯磺酸的THF溶液来制备式IX的苯磺酸盐。
式IX的苯磺酸盐由晶体物质组成，XRPD如图8所示。1H NMR谱大体与AG10苯磺酸盐(约1：1比例)一致。基于3.6ppm的峰，在光谱中也观察到痕量的THF。
在DSC热谱图中观察到两个吸热峰，其最大峰在～158℃和177℃(图9)。在42℃和127℃之间观察到0.2％的重量损失(图9)。
实施例20:式IX的对甲苯磺酸盐的制备
通过在高温下，向AG-10乙腈溶液中，加入1摩尔当量的对甲苯磺酸来制备式IX的对甲苯磺酸盐。
根据XRPD，式IX的对甲苯磺酸盐由晶体物质组成(图10)。该图被成功解析，表明其主要或完全由单晶相组成。基于分子体积的考虑，从解析方法中获得的晶胞体积与AG10甲苯磺酸盐1：1盐一致。
基于2.28ppm的峰，1H NMR谱与AG10对甲苯磺酸盐(摩尔比约为1：1)总体上是一致的。
DSC热谱图显示在205℃(峰值最大值)处的单个吸热峰，其可能归因于熔化(图11)。在高达约160℃的TGA中未观察到显著的重量损失，表明该材料可能是未溶剂化的/无水的(图11)。
实施例21:式IX的乙磺酸盐的制备
式IX的乙磺酸盐在50℃下从含有AG-10和乙磺酸(1：1摩尔比)的THF溶液中沉淀出来。冷却悬浮液并分离固体。
通过XRPD(图12)证实，式IX的乙磺酸盐由晶体物质组成。基于2.4ppm的峰，1H NMR谱与AG10乙磺酸盐(1：1摩尔比)的一致。在谱图中观察到约0.1摩尔的THF。
在DSC热谱图中观察到199℃(峰值最大值)的单一吸收峰，其可能是由于熔化(图13)导致的。加热到熔化时没有明显的重量损失，这表明该物质可能是未溶剂化的或无水的(图13)。
实施例22:式IX的溴化物盐的制备
通过在约60℃下向AG-10的MIBK：DMSO 2：0.4v/v溶液中加入等摩尔量的溴化氢，来制备式IX的溴化物盐。这样生成黄色溶液和油状物。将样品在室温下，真空烘箱中放置3天，得到含有固体的油。将MEK加入到用超声处理的样品中，并加热至60℃然后冷却两次。分离并分析残留在所得悬浮液中的固体。
式IX的溴化物盐由晶体物质组成(图14)。1H NMR谱与AG-10的化学结构一致。基于2.54ppm的峰，还观察到约1摩尔的DMSO。
基于IC，发现溴化物含量为17.7％，并且与AG10溴化物DMSO 1：1：1溶剂化物的计算的溴化物含量(17.7％)一致。
在DSC数据(图15)中观察到～105℃(峰值最大值)处的吸热峰，然后在155℃(峰值最大值)放热峰和在～214℃的吸热峰。加热至约182℃时观察到其重量损失为19.9％，其可能与溶剂损失和可能的重结晶形成非溶剂化形式有关(图15)。
实施例23:式IX的硝酸盐的制备
确认了两种式IX的硝酸盐形式。这两种形式称为形式a和形式b。
硝酸盐，形式a
从含有等摩尔比的AG10和硝酸的DMSO溶液中沉淀出式IX硝酸盐的形式a。基于XRPD图的成功解析，AG-10硝酸盐物质A由单晶相组成(图16)。
AG10硝酸盐形式A的溶液1H NMR谱与AG-10的化学结构一致。基于2.54ppm的峰，存在约0.8摩尔DMSO。还观察到水和较小的附加峰。
DSC热谱图显示在～117℃处有宽吸热峰，其与可能由挥发物的损失导致的2.5％的重量损失相关(图17)。宽吸热峰后有一个最大峰值在～173℃的吸热峰，其与约16％的重量损失相关，可能归因于熔化/分解导致的(图17)。
基于IC，发现硝酸盐含量为7.5重量％，这与未溶剂化的1：1硝酸盐的(理论硝酸盐含量：17.5％)或甚至1：1：1AG10硝酸盐DMSO溶剂化物(理论硝酸盐：14.3％)的预计硝酸盐含量不一致。
硝酸盐，形式b
通过蒸发含有等摩尔比的AG-10和硝酸的THF溶液来制备式IX的硝酸盐的形式b。该固体的XRPD如图18所示。
AG10硝酸盐物质B的溶液1H NMR谱与AG-10的化学结构一致。
基于IC，发现硝酸盐含量为16.9重量％，并且大体与约1：1的AG-10硝酸盐一致。
实施例24:式IX的硫酸盐的制备
通过蒸发含有等摩尔量的AG-10和硫酸的乙醇溶液，该乙醇溶液通过冷却(60℃至2-8℃)得到，来制备式IX的硫酸盐。式IX的硫酸盐由晶体物质组成(图19)。
1H NMR谱证实了AG10的存在，和基于1.06和3.4ppm的峰，含有约1摩尔乙醇。在光谱中也观察到其他的未知峰。
基于IC，发现硫酸盐含量为15.9重量％，其对应于AG10：硫酸盐比率为1：0.58
在TGA热谱图中观察到在约30℃至96℃之间6.4％的重量损失，相当于1摩尔乙醇，假定AG10硫酸盐2：1盐(图20)。DSC(图30)观察到宽峰特征。
实施例25:式IX的柠檬酸盐的制备
在用柠檬酸饱和并且含有AG-10的IPA溶液在室温下蒸发后，获得式IX的柠檬酸盐的单晶。回收适合SCXRD的单晶后，使样品进一步蒸发，基于XRPD，收集的固体由AG-10柠檬酸盐和柠檬酸的混合物组成。
成功测定了AG10柠檬酸盐的结构。晶系是三斜晶系，空间群是晶胞参数和计算体积为：/>α＝87.9509(14)°，β＝79.7770(14)°，γ＝88.3139(13)°，/>Z＝2时，分子量为484.43g mol-1，得到1.435g cm-3的计算密度。
进行第二个实验，目的是获得作为单晶相的AG10柠檬酸盐的大块固体，其用于进一步表征。该实验还生成了AG10柠檬酸盐和柠檬酸的物理混合物。
实施例26:式IX的草酸盐的制备
在50℃下，式IX的草酸盐从含有AG10和草酸(1：1摩尔比)的DMA溶液中沉淀出来。将样品冷却至室温，并分离固体用于表征。
通过XRPD，式IX的草酸盐由晶体物质组成(图21)。成功地对样品的XRPD图谱进行解析，表明样品主要或完全由单晶相组成。基于分子体积的考虑，解析体积与AG10半草酸盐一致。
1H NMR谱与AG-10的化学结构一致。在光谱中还存在约0.1摩尔的DMA和水。
通过IC，测定样品的草酸盐含量为13.7％，证实了AG10半草酸盐的化学计量为～2：1。
在DSC数据中观察到在～225℃(峰值最大值)的单一吸热峰，基于TGA数据，其可能归因于熔化/分解(图22)。TGA热谱图显示，在加热至33℃和169℃之间后初始重量损失为0.9％，其可能是由1H NMR(图22)观察到的残留表面溶剂如DMA的损失导致。
实施例27:式IX的马来酸盐的制备
鉴定了式IX的马来酸盐的两种形式。这两种形式称为形式a和形式b。
马来酸盐，形式a
在70℃下,向AG-10中加入马来酸(2.2摩尔当量)的硝基甲烷溶液，得到悬浮液。将悬浮液冷却至室温，并再次加热至60℃两次，然后分离出固体。
基于XRPD(图23)，式IX的马来酸盐的形式a由晶体物质组成。XRPD图不能被解析，这表明该材料不是由单一晶相组成的，并且其可能为形式的混合物。XRPD分析表明，式IX的马来酸盐的形式a作为式IX的马来酸盐的形式b的混合物被分离。
基于6.23ppm的峰，样品的1H NMR谱包含了摩尔比约为1：1的AG-10：马来酸。基于4.42ppm处的峰的存在，观察到每摩尔AG10大约1.3摩尔的硝基甲烷。在谱图中还观察到少量其他的未知峰。
在DSC数据(图24)中观察到～160℃(峰值最大值)的吸热峰。加热至110℃时，其重量损失8.4％，这可能是由于溶剂的损失(图24)。将式IX的马来酸盐的形式a的样品在110℃下干燥约7分钟，得到无序物质，其峰与基于XRPD的式IX的马来酸盐的形式b一致。
基于XRPD和1H NMR数据，样品可能由式IX的甲酸盐的形式b和可能的硝基甲烷溶剂化物的混合物组成。
马来酸盐，形式b
从高温含有AG-10和马来酸(1：1)于对二噁烷中的混悬实验中制备式IX的马来酸盐的形式b。式IX的马来酸盐的形式b的XRPD图谱(图25)被成功解析，表明该图主要或完全由单晶相组成。解析的体积与1：1AG10马来酸盐一致。
样品的1H NMR谱与以1：1的摩尔比的AG10和马来酸一致。在谱图中也观察到约0.3摩尔的对二噁烷。
在DSC热谱图(图26)中，在～171℃(峰值最大值)处观察到单一吸热峰。在33℃和120℃之间加热样品时没有观察到显著的重量损失(图26)。
实施例28:式IX的乙酸盐的制备
通过用1：1的摩尔比的乙酸与AG-10直接研磨来制备式IX的乙酸盐。
通过XRPD，式IX的乙酸盐由晶体物质组成，如图27所示。XRPD图谱被成功解析，表明样品主要或完全由单晶相组成。
1H NMR谱与AG-10的化学结构一致，其存在约0.9摩尔乙酸。
DSC热谱图显示在～113℃处具有宽吸热峰，其与可能由乙酸损失导致的约16％的重量损失相关(图28)。接下来是186℃和192°(峰值最大值)的吸热峰，其可能归因于AG10游离形式的熔化(图28)。
实施例29:式IX的L-苹果酸盐的制备
冷却通过60℃下将饱和L-苹果酸在硝基甲烷中的溶液加入到AG-10中产生的溶液，在低于室温的温度下产生固体。XRPD图谱由称为式IX的L-苹果酸盐的独特结晶材料组成(图29)。
基于4.2ppm的峰，1H NMR谱中每摩尔AG-10含有1.8摩尔苹果酸。在谱图中还观察到微量的ACN和水。
在DSC数据中观察到两个宽的吸热峰，在～89℃和199℃处有最大吸收峰(图30)。在33℃和107℃之间观察到0.2％的重量损失(图30)。
实施例30:式IX的晶型A
如实施例7所述的方法制备的式Ia的物质(式IX的HCl盐)通过X-射线粉末衍射(XRPD)(图31)，热重分析(TGA)(图32-图34)，差示扫描量热法(DSC)(图32-图34)和偏光显微镜(PLM)(图35)进行表征。该物质称为式IX的晶型A。表示实施例7的三种不同的制备方法制备的物质，在图31中三个不同的XRPD图重叠。
XRPD图的代表性峰值如下表7所示。
表7:式IX的晶型A的代表性XRPD峰值
/>
式IX的晶型A的三个单独的TGA/DSC如图32至35所示。通过热重分析测得加热至约150℃时约0.7％至1.9％的重量损失，并且使用差示扫描量热的进一步表征显示在约211-214℃和237-239℃处至少存在两个吸热峰。测定式IX的晶型A的HPLC纯度为98.76面积％。
式IX的晶型A的不对称单元如图36所示。它包括一个化合物AG10游离碱的阳离子和一个氯离子(HCl分子将质子转移到游离碱的N1原子)，表明晶型A是无水单HCl盐形式。
为了评估在不同湿度下式IX的晶型A的吸湿性和物理稳定性，对样品在0％RH下预平衡以除去无界水之后，在25℃下收集动态蒸汽吸附(DVS)数据。DVS结果(图37)表明，在25℃/80％RH下吸水率为1.6％，表明式IX的晶型A轻微吸湿。另外，XRPD结果(图38)显示在DVS测试之前和之后没有形式变化。
实施例31:AG-10的多晶筛选
使用式IX的晶型A作为起始原料，通过蒸气扩散，反溶剂添加，混悬转化(slurryconversion)，缓慢蒸发和缓慢冷却的方法在98种条件下进行多晶型物筛选实验。从多晶型筛选和后续研究中，共获得了十种其他晶型，包括六种HCl盐形式(晶型A/B/E/H/I/J)，两种游离碱形式(晶型C/G)，和两种目前未确认的形式(晶型D/F)。晶型A/B/E的形式被确定为无水物。晶型I被确定为水合物。晶型H和晶型J分别被鉴定为MeOH溶剂化物和DMAc溶剂化物。使用的方法和鉴定的晶型汇总于表8。
表8:AG 10的多晶型筛选汇总
反溶剂添加
总共进行了24次反溶剂添加实验。对于每个实验，将约15mg结晶形式的式IX的晶型A称入20mL玻璃小瓶中，然后加入0.125-0.63mL相应的溶剂。然后在室温下将混合物以750RPM的速度磁力搅拌，得到澄清溶液。随后，将相应的反溶剂加入到溶液中以诱导沉淀或直至反溶剂的总量达到10.0mL。将澄清的溶液转移至5℃的混悬液中。如果没有发生沉淀，则将溶液转移至室温下快速蒸发或在室温下真空干燥。分离固体用于XRPD分析。汇总于表9的结果表明获得了晶型A、C、D、E和具有额外峰的晶型A。
表9:反溶剂添加实验总结
/>
*：通过在5℃下搅拌获得固体。
**：通过快速蒸发或在室温下真空干燥获得固体。
缓慢蒸发
在7种条件下进行缓慢蒸发实验。对于每个实验，将约15mg式IX的晶型A称入3mL玻璃小瓶中，然后加入相应的溶剂或溶剂混合物以得到澄清溶液。随后，用具有3～4个针孔的封口膜覆盖小瓶，并维持在室温下以使溶液缓慢蒸发。通过XRPD测试分离的固体。如表10中所汇总的，生成了晶型A和晶型H。
表10:缓慢蒸发实验汇总
缓慢冷却
在8个溶剂体系中进行缓慢冷却实验。对于每个实验，在室温下，将约15-35mg的式IX的晶型A悬浮于在3mL玻璃小瓶中的0.8-2.0mL相应溶剂中。将悬浮液转移到50℃下具有750RPM速度的磁力搅拌器的混悬液中。将样品在50℃下平衡1小时。并使用0.45μmPTFE膜过滤。随后，将滤液以0.1℃/min的速度从50℃缓慢冷却至5℃。如果没有沉淀生成，则将溶液转移至室温下快速蒸发或在室温下真空干燥。汇总于表11的结果表明获得了晶型A，E和J。
表11:缓慢冷实验汇总
*：将所有样品转移至室温下缓慢蒸发。
**：在50℃下真空干燥后，从澄清溶液中获得固体。
在室温下进行混悬转化
在室温下，在不同溶剂体系中进行混悬转化实验。对于每个实验，将约15-35mg式IX的晶型A悬浮在1.5mL的玻璃小瓶中的0.3-2.0mL相应溶剂中。将悬浮液在室温下，磁力搅拌4天后，分离剩余的固体用于XRPD分析。汇总于表12的结果表明获得了晶型A，C和G。
表12:RT下的混悬转化实验总结
50℃下的混悬转化
在50℃下，在不同溶剂体系中进行混悬转化实验。对于每个实验，将约15mg式IX的晶型A悬浮在于1.5mL玻璃小瓶中的1.0mL相应溶剂中。将悬浮液在50℃下磁力搅拌4天后，分离剩余的固体用于XRPD分析。汇总于表13的结果表明获得了晶型A和晶型F。
表13:50℃下的混悬转化汇总
固体蒸汽扩散
使用13种溶剂进行固体蒸汽扩散实验。对于每个实验，将约15mg式IX的晶型A称入3mL小瓶中，将其置于具有4mL相应溶剂的20mL小瓶中。将20-mL小瓶用盖子密封，并在室温下放置39天，以使溶剂蒸气与固体样品相互作用。通过XRPD测试分离的固体。汇总于表14的结果表明获得了晶型A和具有额外峰的晶型A。
表14:固体蒸汽扩散实验汇总
/>
液体蒸汽扩散
进行了21次液体蒸汽扩散实验。对于每个实验，在3mL小瓶中，将约15mg式IX的晶型A溶解在0.125-0.6mL的相应溶剂中，以获得澄清溶液。随后，将溶液置于具有4mL相应反溶剂的20mL小瓶中。将20-mL小瓶用盖子密封并保持在室温下，使溶剂蒸气有足够的时间与溶液相互作用。如果没有沉淀生成，则将溶液转移至室温下快速蒸发。分离固体用于XRPD分析。汇总于表15的结果表明获得了晶型A。
表15:液体蒸汽扩散实验汇总
总结所鉴定的晶型之间的相互转换的图表如图39所示。
溶剂的缩写
表16:溶剂缩写列表
仪器和方法
XRPD
对于XRPD分析，使用帕纳科(PANalytical)X-射线粉末衍射仪。使用的XRPD参数列于表17中。
表17:XRPD测试的参数
TGA和DSC
使用来自TA仪器的TA Q500/Q5000 TGA收集TGA数据。使用TA仪器的TA Q200/Q2000 DSC进行DSC。使用的详细参数列于表18中。
表18:TGA和DSC测试的参数
1H NMR
使用DMSO-d6在Bruker 400M核磁共振仪上收集1H NMR数据。
DVS
通过SMS(表面测量系统)DVS Intrinsic测量DVS。DVS测试的参数列表于19中。
表19:DVS测试的参数
HPLC
使用安捷伦(Agilent)1100/1260HPLC分析纯度和溶解度，详细方法列于表20中。
表20:用于纯度和溶解度测试的HPLC方法
IC
用于Cl-含量测量的IC方法列于表21。
表21:用Cl-含量测量的IC方法
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实施例32:式IX的晶型B的制备
式IX的晶型B是通过将晶型A样品加热至212℃，在氮气保护下冷却至30℃，并暴露于空气条件下获得的。晶型B的HPLC纯度和化学计量(酸：FB)测定分别为97.86面积％和0.86。XRPD如图40所示，并且TGA/DSC曲线如图41所示。结果表明，在TGA中，晶型B在150℃前，其重量损失为1.2％，在DSC中161.4，232.2和262.3℃(峰值)处具有三个吸热峰。由于在150℃之前TGA重量损失有限并且DSC平滑，因此推测晶型B为无水物。为了研究热信号，进行了加热实验。如图42所示，在加热到100℃或170℃后，在氮气保护下冷却至30℃，然后暴露在空气中，晶型B转换为晶型I(晶型I将在实施例38中进一步详细讨论)。
图40中所示XRPD图的峰值如下表22所示。
表22:式IX的晶型B的XRPD峰值
/>
实施例33:式IX的晶型C的制备
通过室温下DMSO/H2O中的反溶剂添加获得式IX的晶型C，并且其XRPD如图43所示。图44中TGA和DSC结果显示在高达150℃时，重量损失为3.1％和在91.2和173.0℃时有两个吸热峰。由于晶型C样品的Cl-含量为0.17％(单HCl盐的理论Cl-含量为10.8％)，因此确认晶型C为游离碱形式。
图43中所示XRPD图的峰值如下表23所示。
表23:式IX的晶型C的XRPD峰值
/>
实施例34:式IX的晶型D和晶型F的制备
通过室温下MeOH/IPAc体系中的反溶剂添加获得式IX的晶型D。通过在50℃下，晶型A型于甲苯的悬浮液获得式IX的晶型F。它们的XRPD图如图45所示(晶型D，上部；晶型F，下部)。
图45中所示的XRPD图(晶型D和晶型F)的峰值如下表24和表25所示。
表24:式IX的晶型D的XRPD峰值
/>
表25:式IX的晶型F的XRPD峰值
/>
实施例35:式IX的晶型E的制备
通过在室温下，CHCl3/EtOH中缓慢蒸发获得式IX的晶型E。测定式IX的晶型E的HPLC纯度和化学计量(酸：FB)分别为98.60面积％和0.91。XRPD如图46所示以及TGA/DSC曲线如图47所示。结果表明，在TGA中，晶型E在130℃前的重量损失为1.5％，在DSC中，在182.0和242.7℃处具有两个吸热峰(峰值)。由于在170℃之前TGA重量损失有限且DSC平滑，因此推测晶型E为无水物。为了研究DSC中182.0℃(峰)处的热信号，进行了加热实验。如图48所示，晶型E在加热至195℃后，在氮气保护下冷却至30℃，然后暴露在空气中转化为晶型I水合物。根据热数据和加热实验，无水晶型E可能会转化为新的无水形式(DSC吸热信号～180℃可能是一种形式转换信号)，然后无水形式通过暴露于环境条件时与水分的相互作用转变为水合物晶型I。
图46中所示的XRPD图的峰值如下表26所示。
表26:式IX的晶型E的XRPD峰值
/>
实施例36:式IX的晶型G的制备
通过在室温下DMAc/H2O(v：v，1：3)中的混悬获得式IX的晶型G，其XRPD如图49所示。TGA和DSC结果如图50所示，在200℃时，重量损失为3.7％，在231.1℃(峰值)时有一个尖锐吸热信号。由于晶型G样品的Cl-含量为0.14％(单HCl盐的理论Cl-含量为10.8％)，因此确认晶型G为游离碱形式。
图49中所示的XRPD图的峰值如下表27所示。
表27:式IX的晶型G的XRPD峰值
/>
实施例37:式IX的结晶H型的制备
通过在室温下在丙酮/MeOH体系中的缓慢蒸发获得式IX的晶型H，并且其XRPD如图51所示。晶型H(810119-11-A4)的HPLC纯度和化学计量(酸：FB)经测定分别为98.47面积％和0.91。TGA和DSC曲线(图52)显示，在120℃之前其重量损失为4.6％，以及显示在90.4，200.5和232.3℃(峰值)处的三个吸热峰。如1H NMR谱(图53)所示，检测到0.36当量的MeOH(～3.40wt％)。结合晶型H加热至120℃后，在氮气保护下冷却至30℃(图54)，并暴露于环境条件下观察到其转变为晶型I的事实，推测晶型H为MeOH溶剂化物。
图51所示的XRPD图的峰值如下表28所示。
表28:式IX的晶型H的XRPD峰值
实施例38:式IX的晶型I的制备
通过将式IX的晶型B加热至100℃，在氮气保护下冷却至30℃，然后暴露于空气中，得到式IX的晶型I。其XRPD如图55所示。测定式IX的晶型I的HPLC纯度和化学计量(酸：FB)分别为97.94面积％和0.86。由于通过无水晶型B的固态转变获得晶型I，并且观察到在62.0℃(峰值，图56)处具有吸热峰处伴随着3.0％的重量损失(相当于0.5摩尔水)，推测晶型I为水合物。
图55中所示的XRPD图的峰值如下表29所示。
表29:式IX的晶型I的XRPD峰值
/>
为了进一步鉴定晶型I，并研究其脱水行为，进行具有N2流的原位XRPD以观察晶型I的脱水形式，并且进行KF测试以确认TGA重量损失是否是由水含量引起的。如图57所示，N2吹扫约1.5小时(30℃/16％RH)后，观察到晶型I变为无水晶型B。如图58所示，在晶型I中，加热至120℃时，重量损失为2.6％。基于KF结果，在晶型I样品中观察到约3.48％的水含量。结合在N2流下转变为无水的晶型B，确定晶型I为水合物。
实施例39:式IX的晶型J的制备
通过MEK/DMAc体系中的缓慢蒸发，然后在50℃下的真空干燥获得式IX的晶型J，其XRPD如图59所示。测定式IX的晶型J的HPLC纯度和化学计量(酸：FB)分别为91.69面积％和0.90。图60中的TGA和DSC结果显示，在至120℃时，其重量损失为21.5％，和在120.8，197.8和221.5℃(峰值)处有三个吸热峰。如1H NMR谱(图61)所示，检测到4.9当量的DMAc(～56.51wt％)。结合观察到晶型J加热至130℃，在氮气保护下冷却至30℃，并暴露于环境条件(图62)后，转化为晶型I(突出显示)和晶型A的混合物的事实，推测晶型J为DMAc溶剂化物。
图59中所示的XRPD图的峰值如下表30所示。
表30:式IX的晶型J型XRPD峰值
/>
实施例40:式IX的结晶K型的制备
如实施例11制备的游离碱物质，其通过XRPD(图63)，TGA(图64)和DSC(图64)表征。该物质称为式IX的晶型K。在TGA中，观察到至150℃时的重量损失为6.1％，并且DSC结果显示在159.3，176.2和278.4℃(峰值)处的吸热峰。测定式IX的晶型K的HPLC纯度为99.12面积％。
图63所示的XRPD图的峰值如下表31所示。
表31:式IX的晶型K的XRPD峰值
/>
尽管为了清楚和理解的目的，通过附图和实施例详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入本文，如同每篇参考文献通过引用单独并入一样。

Claims (55)

1.一种制备式IX化合物的方法
包括
(a)使式II化合物
与式III化合物
第一种碱和第一种有机溶剂接触，得到式IV化合物
其中，各R1独立地为卤素或磺酸酯；
(b)使式IV化合物与肼和第二种有机溶剂接触，得到式V化合物
(c)使式V化合物与磺化剂或卤化剂接触，得到式VI化合物
其中，R2为卤素或磺酸酯；
(d)使式VI化合物与式VII化合物
第二种碱和第三种有机溶剂接触，得到式VIII化合物
其中，R3选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-12杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一个任选地被取代；和
(e)使式VIII化合物与第三种碱接触，得到式IX化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各R1独立地选自下组：氯、溴、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，各R1为溴。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其特征在于，所述第一种碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其组合。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐选自下组：Li2CO3、Na2CO3和K2CO3，或其组合。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为K2CO3。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸氢盐选自下组：LiHCO3、NaHCO3和KHCO3，或其组合。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂为极性非质子有机溶剂。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述极性非质子有机溶剂选自下组：丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和乙腈。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述极性非质子有机溶剂为丙酮。
11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其特征在于，所述第二种有机溶剂为极性质子有机溶剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述极性质子有机溶剂为C1-10-OH。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述极性质子有机溶剂为乙醇。
14.如权利要求1至13任一项所述的方法，其特征在于，所述磺化剂为甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。
15.如权利要求1至13任一项所述的方法，其特征在于，所述卤化剂选自下组：PBr3、PCl3、PCl5、SOBr2、PBr5和SOCl2。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述卤化剂为PBr3。
17.如权利要求1至16任一项所述的方法，其特征在于，R2选自下组：氯、溴、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，R2为Br。
19.如权利要求1至18任一项所述的方法，其特征在于，所述第二种碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其组合。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐选自下组：Li2CO3、Na2CO3和K2CO3，或其组合。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为K2CO3。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸氢盐选自下组：LiHCO3、NaHCO3和KHCO3，或其组合。
23.如权利要求1至22任一项所述的方法，其特征在于，所述第三种有机溶剂为极性非质子有机溶剂。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，极性有机溶剂选自下组：丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，极性有机溶剂为二甲基甲酰胺。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，极性有机溶剂为二甲基亚砜。
27.如权利要求1至25任一项所述的方法，其特征在于，R3为C1-8烷基。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，R3为甲基。
29.如权利要求1至28任一项所述的方法，其特征在于，所述第三种碱为金属氢氧化物。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述金属氢氧化物为碱金属氢氧化物。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自下组：LiOH、NaOH、KOH、RbOH和CsOH。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为LiOH。
33.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为NaOH。
34.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一种碱为水合碱。
35.一种制备式IX化合物的方法
包括
(a)使式II化合物
与式III化合物
K2CO3和丙酮接触，得到式IV化合物
其中，各R1独立地为卤素或磺酸酯；
(b)使式IV化合物与肼和乙醇接触，得到式V化合物
(c)使式V化合物与磺化剂或卤化剂接触，得到式VI化合物
其中，R2为卤素或磺酸酯；
(d)使式VI化合物与式VII化合物
K2CO3和二甲基甲酰胺或二甲基亚砜接触，得到式VIII化合物
其中，R3选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-12杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一个任选地被取代；和
(e)使式VIII化合物与LiOH或NaOH接触，得到式IX化合物。
36.一种制备式Ia化合物的方法，
包括
(e)使式VIII化合物
与溶剂和第三种碱接触，得到固体，
其中，R3选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-12杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一个任选地被取代；
(f)去除溶剂得到残留物；
(g)将残留物溶于水，形成溶液；
(h)用HCl酸化所述溶液，得到式Ia化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
(i)过滤溶液，得到分离的式Ia化合物。
38.如权利要求36所述的方法，其特征在于，步骤(f)中的溶剂通过过滤除去。
39.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述溶剂是极性质子有机溶剂。
40.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述溶剂是C1-8-OH。
41.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述溶剂是甲醇。
42.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述第三种碱是碱金属氢氧化物。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自下组：LiOH、NaOH、KOH、RbOH和CsOH。
44.如权利要求36所述的方法，其特征在于，步骤(h)后溶液的pH值小于约2。
45.如权利要求36所述的方法，其特征在于，步骤(h)后溶液的pH值小于约1.4-1.6。
46.一种制备式Ia化合物的方法，
包括
(e)使式VIII化合物
与溶剂和第三种碱接触，得到中间体，
其中，R3选自下组：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-12杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一个任选地被取代；
(f)将中间体与水接触；
(g)去除溶剂，得到浓缩的含水组分；
(h)用HCl酸化所述浓缩的含水组分，得到式Ia化合物。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
(i)过滤所述浓缩的水性成分，得到分离的式Ia化合物。
48.如权利要求46所述的方法，其特征在于，步骤(e-ii)中的溶剂用减压去除。
49.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述溶剂是极性质子有机溶剂。
50.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述溶剂是C1-8-OH。
51.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述溶剂是甲醇。
52.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述第三种碱是碱金属氢氧化物。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物选自下组：LiOH、NaOH、KOH、RbOH和CsOH。
54.如权利要求46所述的方法，其特征在于，步骤(h)后浓缩的含水组分的pH值小于约2。
55.如权利要求46所述的方法，其特征在于，步骤(h)后浓缩的含水组分的pH值小于约1.4-1.6。
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