KR20240068787A - Ag-10, 이의 중간체, 및 이의 염을 제조하는 방법 - Google Patents

Ag-10, 이의 중간체, 및 이의 염을 제조하는 방법 Download PDF

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푸란 찬드
요게시 쿠마르 굽타
라케쉬 쿠마르 쿠마와트
마몽 알하마드쉬
로버트 잼보니
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에이도스 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 화학식 IX의 화합물(AG-10)의 제조를 위한 개선된 공정이 제공된다. 또한, 본원에는 화학식 (I) 및 화학식 (Ib)의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 화학식 IX(AG-10)의 결정질 타입이 제공된다. 본원에 기술된 공정은 개선된 수율 및 효율을 제공하며, 약제학적으로 허용되는 염 및 결정질 형태는 예상치 못한 약동학 성질을 제공한다. 본 개시내용의 다른 특징 및 양태는 명세서의 나머지 부분을 읽을 때에 당업자에게 명백할 것이다.

Description

AG-10, 이의 중간체, 및 이의 염을 제조하는 방법{PROCESSES FOR PREPARING AG-10, ITS INTERMEDIATES, AND SALTS THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 35 U.S.C § 119(e)에 따라 2017년 2월 17일에 출원된 미국가출원번호 제62/460,576호의 우선권의 이익을 주장하며, 이러한 문헌의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
연방 정부가 후원하는 연구 및 개발 하에서 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 사항 없음
컴팩트 디스크에 제출된 "서열 목록," 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급
해당 사항 없음
단백질 이상폴딩(protein misfolding) 또는 신호전달 경로의 과활성화를 통한, 이상 단백질 상호작용 및 응집은 다수의 인간 퇴행성 질병의 근본 원인이다. 이와 같이, 단백질 단백질 상호작용(PPI)을 타겟화하는 것은 고려되는 치료법이다.
현재까지 승인된 PPI의 억제제는 소분자 억제제보다는 단백질이다. 예를 들어, 치료용 모노클날 항체(mAb)는 암, 자가면역, 감염성 및 신경퇴행성 질병을 치료하는 데 사용된다. 치료용 mAb는 제조하는데 고가이며, 이러한 것은 주사에 의한 투여를 필요로 하고, 환자의 면역-반응에 악영향을 미칠 수 있다. 이러한 이유로, PPI의 소분자 억제제의 개발이 고려되고 있다.
이상 단백질 응집의 하나의 예는 가용성 단백질 트렌스티레틴(TTR 또는 프리알부민)이다. TTR은 혈액 및 뇌척수액에 존재하는 55 kDa 호모테트라머 단백질이다. 이의 호모테트라머 형태로부터 해리될 때, TTR 다이머는 아밀로이드 형성 모노머로 이상폴딩될 수 있다. 이는 야생형 TTR뿐만 아니라 100개 이상의 상이한 돌연변이된 변이체에서 관찰되었다. 연구에서는 TTR의 테트라머 형태를 안정화시키는 것이 아밀로이드 형성 모노머의 이상폴딩 및 후속 TTR 아밀로이드 형성을 억제한다는 것을 나타내었다.
최근 연구에서는 TTR 아밀로이드 심근증과 같은 TTR 아밀로이드 관련 질병을 치료하기 위한 유망한 후보물질로서 3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로폭시)-4-플루오로벤조산(AG-10)을 확인하였다. 이러한 화합물은 WO 2014/100227호에 개시되었다. 특히, 본 개시내용은 AG-10의 임의의 추가적인 형태를 제공하지 않으며, 기술된 합성 방법은 산업적 제조를 위해 적합하지 않을 것이다.
이와 같이, AG-10을 합성하는 개선된 방법을 생산하고, 유리한 약동학 성질을 제공하는 AG-10의 추가적인 형태를 제공할 필요가 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요를 해결하고 또한, 관련된 장점을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법으로서,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 제1 염기, 및 제1 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 IV의 화합물을 하이드라진 및 제2 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 V의 화합물을 설폰화제 또는 할로겐화제와 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물, 제2 염기, 및 제3 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계; 및
(e) 화학식 VIII의 화합물을 제3 염기와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, 각 R1은 독립적으로, 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
R2는 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
R3은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C1-12 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 치환된다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I 또는 Ib로 표현되는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, X는 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이며, Y는 다중양성자성 산이다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 화학식 IX의 결정질 타입 A 내지 K를 제공한다.
본 개시내용의 다른 특징, 구성요소 및 양태는 첨부된 도면으로부터 및 하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 AG-10 및 이의 중간체의 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 개략도를 제공한다.
도 2는 여러 종에서 AG-10의 높은 생체이용률을 나타낸 약동학 결과를 도시한 것이다.
도 3은 수컷 및 암컷 개에서 상이한 투약 수준에서의 AG-10의 높은 생체이용률을 나타낸 약동학 결과를 도시한 것이다.
도 4는 화학식 IX의 메실레이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 화학식 IX의 메실레이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 6은 화학식 IX의 에디실레이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 화학식 IX의 에디실레이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 8은 화학식 IX의 베실레이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 9는 화학식 IX의 베실레이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 10은 화학식 IX의 토실레이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 화학식 IX의 토실레이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 12는 화학식 IX의 에실레이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 13은 화학식 IX의 에실레이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 14는 화학식 IX의 브로마이드 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 15는 화학식 IX의 브로마이드 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 16은 화학식 IX의 니트레이트 염의 형태 a의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 17은 화학식 IX의 니트레이트 염의 형태 a의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 18은 화학식 IX의 니트레이트 염의 형태 b의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 19는 화학식 IX의 설페이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 20은 화학식 IX의 설페이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 21은 화학식 IX의 옥살레이트 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 22는 화학식 IX의 옥살레이트 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 23은 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 a의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 24는 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 a의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 25는 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 26은 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 27은 화학식 IX의 아세트산 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 28은 화학식 IX의 아세트산 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 29는 화학식 IX의 L-말산 염의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 30은 화학식 IX의 L-말산 염의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 31은 화학식 IX의 결정질 타입 A(3가지 상이한 샘플)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 32, 도 33, 도 34는 화학식 IX의 결정질 타입 A의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 35는 화학식 IX의 결정질 타입 A의 편광 현미경법(PLM) 이미지를 도시한 것이다.
도 36은 화학식 IX의 결정질 타입 A의 비대칭 단위를 도시한 것이다.
도 37은 화학식 IX의 결정질 타입 A의 동적 증기 수착(DVS) 데이터를 도시한 것이다.
도 38은 DVS 전(하부) 및 후(상부) 화학식 IX의 결정질 타입 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 39는 확인된 결정형 타입 A, B, C, E, G, H, I, J 간의 상호전환을 요약한 다이아그램을 도시한 것이다.
도 40은 화학식 IX의 결정질 타입 B의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 41은 화학식 IX의 결정질 타입 B의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 42는 가열 전(상부), 100℃까지 가열된(위에서 두번째), 170℃까지 가열된(아래에서 두번째) 화학식 IX의 결정질 타입 B, 및 결정질 타입 I 참조예(하부)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다. 가열 시에, 타입 B는 타입 I로 전환된다.
도 43은 화학식 IX의 결정질 타입 C의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 44는 화학식 IX의 결정질 타입 C의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 45는 화학식 IX의 결정질 타입 D(상부 플롯) 및 화학식 IX의 결정질 타입 F(하부 플롯)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 46은 화학식 IX의 결정질 타입 E의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 47은 화학식 IX의 결정질 타입 E의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 48은 가열 전(상부), 195℃까지의 가열 시(중간) 화학식 IX의 결정질 타입 E, 및 결정질 타입 I 참조예(하부)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다. 가열 시에, 타입 E는 타입 I로 전환된다.
도 49는 화학식 IX의 결정질 타입 G의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 50은 화학식 IX의 결정질 타입 G의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 51은 화학식 IX의 결정질 타입 H의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 52는 화학식 IX의 결정질 타입 H의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 53은 화학식 IX의 결정질 타입 H의 1H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 54는 가열 전(상부), 120℃까지 가열 시(중간) 화학식 IX의 결정질 타입 H, 및 결정질 타입 I 참조예(하부)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다. 가열 시에, 타입 H는 타입 I로 전환된다.
도 55는 화학식 IX의 결정질 타입 I의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 56은 화학식 IX의 결정질 타입 I의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 57은 화학식 IX의 결정질 타입 I(참조예, 상부), N2 퍼징 전(위에서 두번째), 1.5시간 동안 N2 퍼징 후(아래에서 두번째), 및 결정질 타입 B 참조예(하부)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다. N2 퍼징 시에, 타입 I은 타입 B로 전환된다.
도 58은 화학식 IX의 결정질 타입 I의 열-중량 분석(TGA) 플롯을 도시한 것이다.
도 59는 화학식 IX의 결정질 타입 J의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 60은 화학식 IX의 결정질 타입 J의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
도 61은 화학식 IX의 결정질 타입 J의 1H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 62는 가열 전(상부), 130℃까지 가열된(위에서 두번째) 화학식 IX의 결정질 타입 J, 결정질 타입 A 참조예(아래에서 두번째), 및 결정질 타입 I 참조예(하부)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다. 가열 시에, 타입 J는 타입 A와 타입 I의 혼합물로 전환된다.
도 63은 화학식 IX의 결정질 타입 K의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 64는 화학식 IX의 결정질 타입 K의 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯을 도시한 것이다.
I. 일반
본 개시내용은 일부, 화학식 IX의 화합물(AG-10) 및 이의 중간체의 제조를 위한 개선된 공정을 제공한다. 새로이 기술되는 공정은 높은 수율 및 개선된 효율을 제공한다.
완전한 합성식이 본 발명의 요약뿐만 아니라 반응식 1(도 1)에 제공되어 있지만, 당업자는 본 공정의 선택된 단계들이 신규하고 출발 물질 또는 중간체의 기원과는 독립적으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
또한, 본원에는 화학식 I 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 화학식 I 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 IX의 화합물의 생체이용률을 개선시키는 놀라운 약동학 성질을 지닌다. 임의의 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 화학식 I 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염이 양성자성 산 또는 다중양성자성 산의 음이온과 쌍을 이루는 화학식 IX의 화합물 상에 양성자화된 피라졸을 제공하는 것으로 여겨진다. 화학식 I 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염과는 달리, NaOH와 같은 알칼리 하이드록사이드로부터 제조된 염, 또는 화학식 IX의 화합물의 쯔비터이온은 본원에 기술된 유리한 특징을 제공하지 못한다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물, 화학식 I의 HCl 염으로 표현된다.
II. 정의
용어 "화학식 IX의 화합물"은 하기 구조를 갖는 화합물인, AG-10으로도 알려진, 3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로폭시)-4-플루오로벤조산을 지칭한다:
본원에서 사용되는 단수 용어("a," "an," 또는 "the")는 하나의 구성원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, "셀(a cell)"에 대한 언급은 복수의 이러한 셀들을 포함하며, "제제(the agent)"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 제제들에 대한 언급, 등등을 포함한다.
용어 "알킬"은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알킬은 또한, 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예를 들어, 비제한적으로, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등을 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 치환체는 하이드록실, 할로겐, 알콕시 및 아미노 기를 포함한다. 당업자는, 다수의 치환체가 본원의 교시로부터 벗어나지 않고 알킬 기에 첨가될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알케닐 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐 기의 예는 비닐(에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상술된 알킬 기와 같이, 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, 2차-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알키닐 기는 상술된 알킬 기와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 명시된 원자의 수를 함유한 포화되거나 일부 불포화된, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 브릿징된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 사이클로알킬은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화된 모노시클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한, 고리에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는, 일부 불포화될 수 있다. 사이클로알킬이 포화된 모노시클릭 C3-8 사이클로알킬이며, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 사이클로알킬 기의 여러 상이한 치환체는 본원의 교시로부터 벗어나지 않고 포함될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원 및 1 내지 4개의 N, O 및 S의 헤테로원자를 갖는 포화된 고리 시스템을 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 추가적인 헤테로원자가 또한, 유용할 수 있다. 헤테로원자가 또한, 산화될 수 있다: 예를 들어, 비제한적으로, -S(O)- 및 -S(O)2-. 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 수의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로사이클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 사이클로알킬 기와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자뿐만 아니라, 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭이거나, 바이시클릭 또는 트리시클릭 기를 형성하기 위해 융합되거나, 바이아릴 기를 형성하기 위해 결합에 의해 연결될 수 있다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결 기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개 고리원, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 또는 바이페닐을 갖는다. 다른 아릴 기는 6 내지 10개 고리원, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 갖는다. 일부 다른 아릴 기는 6개의 고리원, 예를 들어 페닐을 갖는다. 아릴 기는 상술된 사이클로알킬 기와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유한 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서, 고리 원자들 중 1 내지 5개는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 추가적인 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자가 또한, 산화될 수 있다: 예를 들어, 비제한적으로, -S(O)- 및 -S(O)2-. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 상술된 사이클로알킬 기와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "수화된"은 물을 함유한 화학적 시약을 지칭한다. 수화된은, 단계 (a)의 화학적 전환의 맥락에서, 도시된 화학적 전환을 완료하기 위해 충분한 양의 물을 갖는 화학적 시약을 지칭한다. 특정 구체에에서, 수화된 시약은 적어도 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 또는 20 중량%의 물 함량을 포함한다.
III. 본 개시내용의 구체예
A. 화학식 IX의 화합물을 제조하는 공정
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법으로서,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 제1 염기, 및 제1 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 IV의 화합물을 하이드라진 및 제2 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 V의 화합물을 설폰화제 또는 할로겐화제와 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물, 제2 염기, 및 제3 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계; 및
(e) 화학식 VIII의 화합물을 제3 염기와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, 각 R1은 독립적으로, 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
R2는 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
R3은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C1-12 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 치환된다.
단계 (a)는 제1 염기 및 유기 용매를 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:
당업자는 화학식 IV의 화합물이 친핵성 부위 및 친전자성 부위 둘 모두를 가지며 반응 조건에 따라 분자내 전환이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 조건 하에서, 화학식 IV의 알코올 기는 6원 고리(하기 화학식 IVa)를 형성하기 위해 카보닐 탄소들 중 하나에 부가될 수 있다. 상술된 부가가 후속 제거 반응과 결합될 때, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVb의 구조를 갖는다. 화학식 IV의 화합물이 또한, 하기 화학식 IVc의 에놀 토토머로서 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 더욱 명백하다:
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc의 화합물은 상호전환되며, 반응 조건에 따라, 다양한 농도의 이러한 종들이 존재한다. 일부 구체예에서, 오로지 단일 종이 존재한다.
이러한 전환에서 사용될 수 있는 다수의 적합한 염기가 존재한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 제1 염기는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트 또는 이들의 조합이다. 알칼리 금속 카보네이트는 Li2CO3, Na2CO3, 및 K2CO3을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않으며, 알칼리 금속 바이카보네이트는 LiHCO3, NaHCO3, 및 KHCO3을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 알칼리 금속 카보네이트는 K2CO3이다.
단계 (a)의 유기 용매는 용액 중에 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 모두를 적합하게 용해하고 사용되는 염기와 혼화 가능한 용매이다. 당업자는, 이러한 사양을 충족하는 다수의 유기 용매가 존재한다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서, 제1 유기 용매는 극성 유기 용매이다. 일부 구체예에서, 극성 유기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 아세톤이다.
단계 (a)의 전환은 또한, 화학식 IV의 하이드록실 함유 화합물을 제조하기 위해 적어도 1 당량의 물을 포함한다. 흔히, 이러한 당량의 물은 물의 직접 첨가보다는 오히려, 제1 염기 또는 유기 용매와 같은, 반응에서의 시약 또는 용매에 의해 제공된다. 단계 (a)의 화학적 전환에서 수화된 염기의 사용이 매우 효율적인 전환을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이와 같이, 일부 구체예에서, 단계 (a)의 전환에서 제1 염기는 수화된 염기이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 수화된 알칼리 금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 수화된 K2CO3이다.
화학식 III의 화합물은 2개의 R1 기를 포함하며, 이들 각각은 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각 R1은 브로마이드이다.
각 R1 기가 단계 (a)에서의 전환에서 이탈기로서 역할을 하는 것을 알 수 있으며, 이에 따라, 당업자는 다른 이탈기가 본 발명에서 유용하고 본원의 교시로부터 벗어나지 않는 것임을 인식할 것이다.
일부 구체예에서, 단계 (a)에서 제공된 화학식 IV의 화합물은 정제 없이 단계 (b)의 전환에서 직접적으로 사용된다.
단계 (b)로 돌아가서, 기술된 화학적 전환은 하기 화학식 IV의 화합물을 하이드라진(N2H4) 및 제2 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 것을 포함한다:
당업자는, 다양한 상이한 용매가 이러한 전환에서 제2 유기 용매로서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서, 제2 유기 용매는 극성 양성자성 유기 용매이다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 유기 용매는 C1-8-OH이다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 유기 용매는 에탄올이다.
일부 구체예에서, 단계 (b)에서 제공되는 화학식 V의 화합물은 정제 없이 단계 (c)의 전환에서 직접적으로 사용된다.
단계 (c)의 화학적 전환은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하기 위한 화학식 (V)의 화합물에서의 하이드록실 모이어티의 할로겐으로의 대체 또는 하이드록실의 설포네이트 에스테르로의 전환을 포함한다:
설폰화제 또는 할로겐화제가 이러한 전환에서 출발 물질로서 특별히 구상되지만, 당업자는, 할로겐 및 설페이트 에스테르 이외의 다수의 상이한 이탈기가 R2에 대한 적절한 치환체라는 것을 인식할 것이다. 이에 따라, R2 위치에서 적합한 이탈기를 수득하는 임의의 출발 물질은 본 발명의 범위 내에 속한다.
이러한 전환을 위해 적합한 다수의 용매가 존재한다. 그러나, 당업자는, 특정 용매가 모든 출발 물질에 대해 적합하지 않을 수 있기 때문에 이러한 화학적 전환을 위해 선택된 용매가 선택된 설폰화제 또는 할로겐화제에 의존적일 것이라는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물을 할로겐화제와 접촉시킬 때, 극성 유기 용매가 특히 유용하다. 일부 구체예에서, 극성 유기 용매는 1,2-디클로로에탄이다.
단계 (c)의 전환에서 유용한 할로겐화제는 PBr3, PCl3, PCl5, SOBr2, PBr5, 및 SOCl2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 단계 (c)의 전환의 설폰화제는 메실 클로라이드(MsCl) 및 토실 클로라이드(TsCl)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 PBr3이다.
R2의 정체(identity)가 단계 (c)의 화학적 전환을 위해 선택된 출발 물질에 따르는 것으로 이해된다. 예를 들어, 설폰화제가 선택되는 경우에, R2의 정체는 상응하는 설페이트이다. 일부 구체예에서, R2는 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 및 메실레이트이다. 일부 구체예에서, R2는 Br이다.
단계 (d)에 초점을 맞추면, 하기 화학식 VI 및 하기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하기 위해 염기 및 제3 유기 용매의 존재 하에서 접촉된다:
단계 (d)의 화학적 전환은 다양한 상이한 염기로 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 제2 염기는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트 또는 이들의 조합이다. 알칼리 금속 카보네이트는 Li2CO3, Na2CO3, 및 K2CO3을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않으며, 알칼리 금속 바이카보네이트는 LiHCO3, NaHCO3, 및 KHCO3을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 알칼리 금속 카보네이트는 K2CO3이다.
단계 (d)의 유기 용매는 용액 중에 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물 모두를 적합하게 용해시키고, 사용되는 염기와 혼화 가능한 용매이다. 당업자는 이러한 사양을 충족하는 다수의 유기 용매가 존재하는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서, 제3 유기 용매는 극성 비양성자성 유기 용매이다. 일부 구체예에서, 극성 유기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 제3 유기 용매는 디메틸포름아미드이다. 일부 구체예에서, 제3 유기 용매는 디메틸 설폭사이드이다.
R3 기에 대한 적합한 치환체는 하기에서 더욱 상세히 논의된, 단계 (e)의 화학적 전환을 방해하지 않는 치환체를 포함한다. 이러한 치환체는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-12 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 당업자는 본원의 교시로부터 벗어나지 않으면서 R3의 다수의 다른 에스테르 치환체가 적합하다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서, R3은 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 메틸이다.
일부 구체예에서, 단계 (d)의 공정은 화학식 VII의 양에 대해 적어도 70% 수율(mol/mol)로 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
단계 (e)와 관련하여, 하기 화학식 VIII의 화합물은 제3 염기와 접촉되어 하기 화학식 IX의 화합물을 제공한다:
단계 (e)의 화학적 전환에서 제3 염기는 다수의 상이한 염기일 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 제3 염기는 금속 하이드록사이드이다. 일부 구체예에서, 금속 하이드록사이드는 알칼리 금속 하이드록사이드이다. 일부 구체예에서, 알칼리 금속 하이드록사이드는 LiOH, NaOH, KOH, RbOH, 및 CsOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 알칼리 금속 하이드록사이드는 LiOH이다. 일부 구체예에서, 알칼리 금속 하이드록사이드는 NaOH이다.
당업자는, 다양한 상이한 용매가 단계 (e)의 전환에서 용매로서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 제2 유기 용매는 극성 양성자성 유기 용매 또는 물이다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 유기 용매는 C1-8-OH이다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 유기 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 물이다. 일부 구체예에서, 용매는 메탄올과 물의 조합이다.
일부 구체예에서, 단계 (e)에서의 공정은
(e-i) 용매를 제거하여 잔류물을 제공하는 단계;
(e-ii) 잔류물을 수 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(e-iii) 용액을 산성화하여 침전물을 형성하는 단계; 및
(e-iv) 용액을 여과하여 단리된 화학식 IX를 제공하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 단계 (e-i) 내지 (e-iv)는 단계 (e) 이후에 수행된다.
단계 (e-i)은 감압, 온도 상승, 또는 둘 모두의 조합과 같은 임의의 적합한 제거 단계를 이용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 감압 하에서 제거된다. 일부 구체예에서, 고형물은 단계 (e)에서 생성되며, 용매는 여과를 통해 제거된다. 또한, 단계 (e-ii)에서 물의 첨가는 단계 (e-i) 이전에 수행될 수 있다. 이러한 이벤트(event)에서, 감압을 통한 용매의 제거는 진한 수성 성분을 제공한다(즉, 물은 제거되지 않는다). 단계 (e-i) 및 (e-ii)의 재-배열(re-ordering)이 본원에 기술된 공정으로부터 벗어나지 않는 것으로 이해된다.
단계 (e-iii)은 임의의 적합한 산으로 산성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 적합한 산은 HCl이다. 일부 구체예에서, 용액은 3 미만, 0 내지 3, 또는 2 내지 3의 pH까지 산성화된다. 일부 구체예에서, 용액은 약 2의 용액으로 산성화된다. 일부 구체예에서, 용액은 2 미만, 0 내지 2, 또는 1 내지 2의 pH까지 산성화된다. 일부 구체예에서, 용액은 약 1.4 내지 1.6의 pH까지 산성화된다.
산성화 단계 (e-iii)의 pH는 생성된 주요 종을 결정한다. 일부 구체예에서, 산성화 단계의 pH는 5 내지 6의 범위이며, 화학식 IX의 쯔비터이온 형태가 생성된다. 일부 구체예에서, pH는 HCl로 약 2 미만 또는 1.4 내지 1.6 범위까지 산성화되며, 화학식 IX의 HCl 염(즉, 화학식 Ia의 화합물)이 생성된다.
단계 (e)에 기술된 공정은 고수율 및 순도로 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (e)의 수율은 화학식 VIII에 대해 85%, 90%, 93%, 또는 95%(mol/mol)보다 높다. 일부 구체예에서, 단계 (e)에서 생성된 화학식 IX의 화합물의 순도는 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 순도(mol/mol)보다 높다.
다른 양태에서, 본원에는 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 제1 염기, 및 제1 유기 용매와 접촉시켜 부가물(adduct)을 제공하는 단계;
(b) 부가물을 하이드라진 및 제2 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 V의 화합물을 설폰화제 또는 할로겐화제와 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물, 제2 염기, 및 제3 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계; 및
(e) 화학식 VIII의 화합물을 제3 염기와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
상기 식에서, 각 R1은 독립적으로 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
R2는 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
R3은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C1-12 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 단계 (a)에서 생성된 부가물은 하기 화학식 IV, 하기 화학식 IVa, 하기 화학식 IVb, 및/또는 하기 화학식 IVc의 화합물이다:
당업자는 상기 나타낸 화합물이 상호전환될 수 있으며, 각 화합물의 상대적인 양이 실험 조건에 의존적이라는 것을 인식할 것이다.
상기에 주지된 바와 같이, 당업자는, 공정에서 선택된 단계가 출발 물질 또는 중간체의 기원에 독립적으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
B. 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염
제2 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I로 표현되는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, X는 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이다.
다양한 양성자성 산은 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기에 적합하다. 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이 사용되는 양성자성 산에 의존적인 것으로 볼 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에서 유용한 양성자성 산은 염산, 브롬화수소산, 설폰산, 토실산(p-톨루엔설폰산), 메탄설폰산, 질산, 또는 아세트산을 포함한다. 이에 따라, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 클로라이드(Cl-), 브로마이드(Br-), 설포네이트(HS(O)2O-), 토실레이트(TsO-), 메실레이트(MsO-), 베실레이트(BeO-), 에탄설포네이트(EtSO3 -), 니트레이트(NO3 -), 아세테이트(CH3C(O)O-), 글리콜레이트(HO-CH2-C(O)O-), 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 메실레이트이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 메실레이트 염은 실질적으로 도 4에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 베실레이트이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 메실레이트 염은 실질적으로 도 8에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 토실레이트이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 토실레이트 염은 실질적으로 도 10에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 에실레이트이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 에실레이트 염은 실질적으로 도 12에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 브로마이드이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 브로마이드 염은 실질적으로 도 14에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 니트레이트이다. 일부 구체예에서, 니트레이트 염은 실질적으로 도 16에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 니트레이트 염은 실질적으로 도 18에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온은 클로라이드이며, 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (Ia)로 표현된다:
일부 구체예에서, 화학식 Ia의 염은 결정질 타입 A이다. 일부 구체예에서, 화학식 Ia의 결정질 타입 A는 12.0, 21.8, 25.9, 26.7, 및 27.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, X선 분말 회절 패턴은 7.0, 10.3, 13.9, 15.6, 및/또는 17에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 화학식 Ia의 결정질 타입 A는 실질적으로 도 31에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 다중양성자성 산, 예를 들어, 이양성자성 또는 삼양성자성 산은 화학식 IX의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용된다. 이러한 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 Ib로 표현된다:
상기 식에서, Y는 다중양성자성 산이다.
일부 구체예에서, Y는 에탄-1,2-디설폰산, 황산, 시트르산, 말레산, 말산, 타르타르산, 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Y는 L-말산 또는 L-타르타르산이다.
일부 구체예에서, Y는 에탄-1,2,-디설폰산이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 에디실레이트 염은 실질적으로 도 6에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, Y는 황산이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 설페이트 염은 실질적으로 도 19에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, Y는 옥살산이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 옥살레이트 염은 실질적으로 도 21에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, Y는 말레산이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 말레에이트 염은 실질적으로 도 23에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 말레에이트 염은 실질적으로 도 25에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, Y는 아세트산이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 아세트산 염은 실질적으로 도 27에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, Y는 L-말산이다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 L-말산 염은 실질적으로 도 29에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징된다.
화학식 Ib에서 AG-10 및 Y의 몰비는 사용되는 다중양성자성 산에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, Y가 말레산일 때, AG-10 대 Y의 몰비는 1:1이며, Y가 에디실레이트일 때, AG-10 대 Y의 몰비는 2:1이며, Y가 말산일 때, AG-10 대 Y의 몰비는 1.8:1이다.
화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 다수의 통상적인 수단을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리산 형태는 물, 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 산과 접촉될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염은 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 중에서 제조된다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염은 수 중에 화학식 IX의 화합물을 용해시키고, 적합한 양의 HX를 첨가하여 혼합물을 형성하고 비수성 용매, 예를 들어, 상술된 비수성 매질을 첨가하여 염을 결정화시킴으로써 제조된다. 일부 구체예에서, HX의 적합한 양은 화학양론적인 양이다. HX는 수소를 포함하며, X는 상기에 규정된 바와 같은 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온인 것으로 이해된다.
화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염과 같이, 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 당해 분야에서 다수의 통상적인 수단을 이용하여 생성될 수 있다. 비제한적인 예로서, 화학식 Ib의 화합물의 유리산 염은 물, 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 화학양론적 또는 화학양론 미만의 양의 적절한 다중양성자성 산과 접촉되어 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염을 생성시킬 수 있다.
C. 화학식 IX의 결정질 형태
추가 양태에서, 본원에는 하기 화학식 IX의 결정질 형태가 제공된다:
본 개시내용은 화학식 IX의 11개의 결정질 형태, 즉, 6개의 HCl 염 형태(타입 A, 타입 B, 타입 E, 타입 H, 타입 I, 및 타입 J), 3개의 유리 염기 형태(타입 K, 타입 C 및 타입 G), 및 2개의 확인되지 않은 형태(타입 D 및 타입 F)를 기술한다. 확인된 형태의 성질들의 개요는 표 1 및 표 2에 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화학식 IX의 결정질 형태는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다. 용어 "실질적으로 존재하지 않는(substantially free)"은 10% 이하의 양의 다른 형태, 바람직하게, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 그 미만의 양의 다른 형태를 지칭한다.
표 1: HCl 염 결정 형태의 특징분석 결과
표 2: 유리 염기 형태의 특징분석 결과
일부 구체예에서, 본원에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 7.0, 10.4, 12.0, 13.0, 및 13.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 12.0, 21.8, 25.9, 26.7, 및 27.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, X선 분말 회절 패턴은 7.0, 10.3, 13.9, 15.6, 및/또는 17에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 실질적으로 도 31에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 0.7% 내지 약 1.9% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 중량 손실은 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 약 1.3%이다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 0% RH에서 사전-평형을 포함하는 동적 증기 수착 사이클을 수행한 후 25℃/80% 상대 습도(RH)에서 약 1.6%의 물 흡수에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 약 0% 상대 습도(RH) 내지 약 90% RH에서의 동적 증기 수착 사이클을 수행한 후 2.5 중량% 미만의 증가에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일을 갖는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 A는 대략 211 내지 214 및 237 내지 239℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 시차 주사 열량계 써모그램은 대략 11.7, 212.6, 및 237.3℃에서의 흡열 피크를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 B가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B는 12.0, 13.8, 17.2, 17.7, 및 19.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B는 12.1, 13.9, 19.8, 23.3, 및 24.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B는 실질적으로 도 40에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 0.6% 내지 약 2.0%의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 1.2%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 B는 대략 161.4, 232.2 및 262.3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 E가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E는 11.8, 14.0, 15.1, 19.9, 및 24.0도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E는 11.9, 14.0, 15.1, 및 25.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E는 실질적으로 도 46에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 0.5% 내지 약 2.5%의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 1.5%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 E는 대략 182.0 및 242.7℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 I가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I은 11.4, 12.1, 12.4, 13.6, 및 13.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I은 12.5, 17.3, 23.4, 25.0, 및 25.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I은 실질적으로 도 55에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I은 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 2.5% 내지 3.5% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I은 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 3.0%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 I은 대략 62.0 및 158.4, 215.7℃에서 흡연 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 H가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H는 11.8, 12.3, 13.8, 15.7, 및 16.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H는 11.9, 12.3, 21.7, 23.3, 및 25.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H는 실질적으로 도 51에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 3.5% 내지 약 5.5% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 4.6%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 H는 대략 90.4 및 200.5, 232.3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 J가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J는 4.6, 11.8, 12.8, 13.8, 및 14.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J는 13.8, 14.7, 22.9, 26.2, 및 27.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J는 실질적으로 도 59에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 17.5% 내지 약 24% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 21.5%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 J는 대략 120.8 및 197.8, 221.5℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 K가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K는 7.5 9.8, 13.9, 15.9, 및 19.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K는 7.2, 7.6, 9.9, 14.0, 및 19.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K는 실질적으로 도 59에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 5.0% 내지 약 7.0% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 6.1%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 K는 대략 159.3 및 176.2, 278.4℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 C가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C는 9.5, 11.7, 12.3, 13.4, 및 14.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C는 14.6, 16.8, 19.5, 20.7, 및 22.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C는 실질적으로 도 43에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 2.0% 내지 약 4.0% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 3.1%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 C는 대략 91.2 및 173.0℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 G가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G는 9.8, 12.2, 13.1, 13.4, 및 14.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G는 12.3, 13.2, 13.4, 17.8, 및 26.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G는 실질적으로 도 43에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G는 열 중량 분석에 의해 측정하는 경우, 대략 200℃까지 가열 시에, 약 1.7% 내지 약 2.7% 범위의 중량 손실에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G는 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 200℃까지 가열 시에, 약 3.7%의 중량 손실에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 G는 대략 231.1℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 특징된다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 D가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 D는 실질적으로 도 45(상부 플롯)에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 D에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에는 화학식 IX의 결정질 타입 F가 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 F는 실질적으로 도 45(하부 플롯)에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징된다. 일부 구체예에서, 화학식 IX의 결정질 타입 F에는 다른 결정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
기술된 결정질 타입들을 제조하는 방법은 본 명세서의 실시예에서 더욱 상세히 기술된다. 타입 A 내지 타입 K를 제조하기 위해 사용되는 결정화 조건은 반-용매 첨가(anti-solvent addition), 느린 증발, 느린 냉각, 실온(RT)에서의 슬리리 전환, 50℃에서의 슬러리 전환, 고체 증기 확산, 액체 증기 확산을 포함한다.
IV. 실시예
실시예 1: 3-(3-하이드록시-프로필)-펜탄-2,4-디온(화학식 IV의 화합물)의 제조
화학식 IIIa의 화합물(100 g, 495 mmol 1.0 당량)을 아세톤(1 L) 중에 용해하였다. 화학식 II의 화합물(49.59 g, 495 mmol, 1.0 당량)을 상기 용액에 첨가하고, 이후에, 교반하면서 실온에서 K2CO3(82.14 g, 594.38 mmol, 1.2 당량) 및 KI(41.11 g, 247 mmol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ± 5℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이후에 감압 하에서 농축하여 화학식 IV의 화합물(102 g)을 점성의 오렌지색 액체로서 수득하였다.
실시예 2: 3(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-1-올(화학식 V의 화합물)의 제조
화학식 IV의 화합물(100 g, 632 mmol, 1.0 당량)을 에탄올(1 L) 중에 용해하였다. 하이드라진 수화물(87 g, 1738 mmol, 2.75 당량) 및 진한 HCl(4.6 mL, 0.2 당량)을 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ± 5℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(70% 에틸 아세테이트: n-헥산, 요오드 중에서 식별 가능)에 의한 반응의 완료 및 질량 스펙트럼에서 생성물 피크의 관찰 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 화학식 V의 화합물(70 g)을 무색 액체 시럽으로서 수득하였으며, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다.
실시예 3: 4-(3-브로모-프로필)-3, 5-디메틸-1H-피라졸(화학식 VIa의 화합물)의 제조
화학식 V의 화합물(35 g, 227 mmol, 1.0 당량)을 1,2-디클로로에탄(525 mL) 중에 용해하였다. PBr3(64.67 mL, 681 mmol, 3 당량)을 30분에 걸쳐 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ± 5℃까지 가열시키고, 이러한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(50% 에틸 아세테이트: n-헥산, 요오드 중에서 식별 가능)에 의한 반응의 완료 및 질량 스펙트럼에서 생성물 피크의 관찰 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄(350 mL)으로 희석시키고, pH=7 내지 8까지 NaHCO3 포화용액으로 켄칭시켰다. 유기층 및 수성층 둘 모두를 분리하고, 수집하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 화학식 VIa의 화합물(38 g)을 점성의 오렌지색 액체로서 수득하였다.
실시예 4: 3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-프로폭시]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(화학식 VIIIa의 화합물)의 제조
화학식 VIIa의 화합물(19 g, 111 mmol, 1.0 당량)을 DMF(190 mL) 중에 용해하였다. 화학식 VIa의 화합물(31.5 g, 145.14 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 이후에, 교반 조건 하에서 실온에서 K2CO3(38.6 g, 279.18 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 내지 18시간 동안 교반하였다. TLC(50% 에틸 아세테이트: n-헥산)에서 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물(190 mL) 및 에틸 아세테이트(95 mL)로 희석하였다. 유기층 및 수성층 둘 모두를 분리하고 수집하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(190 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(95 mL), 염수(95 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과된 유기층을 감압 하에서 농축하여 미정제의 점성 오렌지색 액체(40 g)를 수득하였다. 미정제물을 실리카겔(285 g)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 양을 변경하면서 용리하여 순수한 생성물, 화학식 VIIIa의 화합물(25 g)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-프로폭시]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(화학식 VIIIa의 화합물)의 제조
4-(3-브로모프로필)-3,5-디메틸-1H-피라졸 하이드로브로마이드(VIa) 및 DMSO를 용기 내에 채우고, 20 ± 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 교반하면서 55 ± 5℃까지 가열하였다. 이러한 혼합물에 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(VIIa), 칼륨 카보네이트 및 무수 DMSO를 함유한 교반 용액을 옮겼다. 55.0 ± 5℃의 내부 온도를 유지하기 위해 알킬 브로마이드의 DMSO 용액을 천천히 옮겼다. 6시간 후에 첨가를 완료하고, 혼합물을 55.0 ± 5℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30분의 과정에 걸쳐 25 ± 5℃까지 냉각시키고, 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 풀링된 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 세척물을 진공 하에서 최소 부피까지 농축시키고, 헵탄을 첨가하였으며, 이를 VIIIa를 침전시켰다. 혼합물을 75 ± 5℃까지 가열하고, 교반하면서 1시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 2시간의 과정에 걸쳐 25 ± 5℃까지 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헵탄 중 에틸 아세테이트(30%)로 세척하였다. 단리된 고형물을 질소 흐름으로 건조시켰다. 고형물을 용기에 채우고, 에틸 아세테이트 및 헵탄과 합하였다. 생성된 혼합물을 75 ± 5℃까지 가열하여 고형물을 용해하였다. 용액을 2시간의 과정에 걸쳐 25 ± 5℃까지 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 30% 에틸 아세테이트/헵탄 용매 혼합물로 세척하고, 진공 오븐에서 55℃에서 건조시켜 VIIIa를 99.5% 초과의 순도로 수득하였다.
실시예 6: 3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-프로폭시]-4-플루오로-벤조산(화학식 IX의 화합물)의 제조
화학식 VIIIa의 화합물(19 g, 62 mmol, 1 당량)을 실온에서 메탄올(95 mL, 5 vol.) 중에 용해하였다. 물(57 mL) 중 LiOH.H2O(6.5 g, 155 mmol, 2.5 당량)의 용액을 실온에서 10 내지 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(70% 에틸 아세테이트: n-헥산)에 의한 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하, 45℃ 미만에서 농축하여 화학식 IX의 고체 잔부를 수득하였다.
실시예 7: 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염의 제조
화학식 IX의 고체 잔부를 물(57 mL) 중에 용해하고, 10분 동안 교반하고, 0 ± 5℃까지 냉각하였다. 수용액을 진한 HCl(20 내지 25 mL)로 pH=2까지 산성화시키고, 0 ± 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전이 관찰되었으며, 이를 여과하고, 실온에서 건조시켜 순수한 생성물, 화학식 Ia의 화합물(17.5 g)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염의 추가적인 제조
물 및 진한 HCl을 용기에 채우고, 교반하면서 10 ± 5℃까지 냉각하였다. 화학식 IX의 화합물 및 물을 제2 용기에 채우고, 교반하면서 10 ± 5℃까지 냉각하였다. 온도를 25℃ 이하에서 유지하면서, 용기 1에서의 HCl 용액을 15분 이상에 걸쳐 화학식 IX의 화합물 혼합물을 함유한 용기로 옮겼다. 생성된 슬러리를 교반하면서 20 ± 5℃에서 44시간 동안 에이징하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 0.2 N HCl(3회)로 세척하고, 진공 하, 55℃ 이상에서 건조시켜 Ia를 백색 고체(99.8% 초과의 순도)로서 제공하였다.
실시예 9: VIIIa로부터 3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로폭시]-4-플루오로벤조산 하이드로클로라이드 염(화합물 Ia)의 제조
자켓장착된 유리 용기를 화학식 VIIIa의 화합물(1.0 당량) 및 메탄올로 채웠다. 혼합물을 교반하면서 10 ± 5℃까지 냉각시키고, 20분의 과정에 걸쳐 소듐 하이드록사이드 수용액(3 당량)을 채웠다. 혼합물을 교반하면서 20 ± 5℃에서 NLT 2시간 동안 에이징시켰으며, 이때에 반응이 완료되었다. 교반을 중지시키고 물을 첨가하였다. 이후에, 메탄올을 진공 증류에 의해 NMT 35℃의 초기 온도에서 제거하였다. 생성된 농축된, 투명한 수용액을 10℃까지 냉각시키고, 진한 HCl을 pH가 1.4 내지 1.6(pH 미터)까지 낮아질 때까지 첨가하여 HCl 염을 침전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 0.2 N HCl로 세척하고, 진공 하, 50℃에서 건조시켜 화학식 Ia의 화합물을 NLT 99.5% 순도로 수득하였다.
실시예 10: VIIIa로부터 3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로폭시]-4-플루오로벤조산(화학식 IX의 화합물)의 제조
메틸 3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로폭시)-4-플루오로벤조에이트(화학식 VIIIa의 화합물) 및 메탄올을 용기 내에 채우고, 생성된 혼합물을 용해될 때까지 20 ± 5℃에서 교반하였다. 용액을 10 ± 5℃까지 냉각시키고, 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 20분의 과정에 걸쳐 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물 온도를 25 ± 5℃로 조정하고, 교반하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서, 혼합물의 부피가 최소 부피로 감소될 때까지 농축시켰다. 물을 다시 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 혼합물의 부피가 최소 부피로 감소될 때까지 농축시켰다. 진한 염산을 첨가하고 이후에 0.5 N HCl을 첨가하여 수성 혼합물의 pH를 5.5 ± 0.5로 조정하였다. 혼합물의 온도를 7 ± 5℃로 조정하고, 교반하면서 추가 1시간 동안 에이징시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하, 55℃ 이상에서 일부 건조시켜 화학식 IX의 화합물을 99.5% 초과의 HPLC 순도를 갖는 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 11: 하이드로클로라이드 염의 유리 염기로의 전환
3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-프로폭시]-4-플루오로벤조산 하이드로클로라이드(10.0 g, 30.4 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 탈이온수(30.0 mL) 중에 넣고, 10 ± 5℃까지 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 포화된 소듐 바이카보네이트를 pH 6 내지 7까지 첨가하고, 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 오프 화이트 침전물을 여과하고, 탈이온수(20 mL)로 세척하였다. 고체 화합물을 실온에서 건조시켜 3-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-프로폭시]-4-플루오로벤조산(화학식 IX의 화합물)(7.40 g, 83.2%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
실시예 12: 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 경구 투여
하기 실시예는 다양한 염 및 쯔비터이온 형태의 화학식 IX의 화합물의 약동학 측정을 기술한다. 본원에 나타낸 결과는, 화학식 I의 화합물이 예상치 못하게 높은 약동학 프로파일을 가짐을 나타낸다.
랫트 또는 개에게 AG-10의 쯔비터이온, Na 염, 또는 HCl 염을 경구 투여하였다. 사용된 AG-10의 형태 및 투여량은 표 3에 명시된 바와 같다. 적용 가능한 경우, 각 랫트/개로부터의 혈장 샘플을 AG-10의 특정 형태의 투여 후 0 내지 96시간까지 측정하였다. 동물로부터의 단리 후에, 샘플에 500 ㎕의, 아세토니트릴 중 0.1% 포름아미드를 첨가함으로써 각 샘플(50 ㎕)을 단백질 침전시켰다. 포름아미드 용액을 첨가한 후에, 샘플을 와류시키고, 4℃에서 15분 동안 1400 rpm에서 원심분리하였다. 100 ㎕의 상청액을 제거하고, 100 ㎕ 물로 희석하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 5 ㎕의 희석된 샘플을 주입하였다. 약동학 데이터는 표 3에 나타낸 보고된 Cmax 및 노출(0-24h, ng.h/mL)로 계산되었다.
표 3: 여러 종의 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 투여
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 HCl 염은 쯔비터이온 및 Na 염과 비교하여 개 및 랫트에서 Cmax 값의 놀랍고도 상당한 개선을 제공하였다. 3열과 1열을, 6열과 4열을 비교하였다. 이에 따라, 동일한 수준의 생체이용률에 도달하기 위하여, 유의미하게 더 작은 용량의 화학식 I의 HCl 염이 요구된다.
실시예 13: 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염의 정맥내 투여
하기 실시예는 랫트 및 개에 정맥내로 투여될 때 다양한 염 및 쯔비터이온 형태의 화학식 IX의 화합물의 약동학 측정을 기술한다. 본원에 나타낸 결과는, 화학식 I의 화합물이 경구로 및 정맥내 둘 모두로 투여될 때 예상치 못하게 높은 약동학 프로파일을 가짐을 나타낸다.
마우스, 랫트 또는 개에 AG-10에 대한 쯔비터이온, Na 염, 또는 HCl 염을 정맥내 투여하였다. AG-10의 형태 및 투여량은 표 4에 명시된 바와 같다. 적용 가능한 경우에, 각 마우스/랫트/개로부터의 혈장 샘플을, AG-10의 특정 형태의 투여 후 0 내지 24시간에 측정하였다. 동물로부터의 단리 후에, 샘플에 500 ㎕의, 아세토니트릴 중 0.1% 포름아미드를 첨가함으로써 각 샘플(50 ㎕)을 단백질 침전시켰다. 포름아미드 용액을 첨가한 후에, 샘플을 와류시키고, 4℃에서 15분 동안 1400 rpm에서 원심분리하였다. 100 ㎕의 상청액을 제거하고, 100 ㎕ 물로 희석하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 5 ㎕의 희석된 샘플을 주입하였다. 약동학 데이터는 표 4에 나타낸 보고된 Cmax 및 노출(0-24h, ng.h/mL)로 계산되었다.
표 4: 여러 종의 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염의 정맥내 투여
실시예 14: 여러 종의 AG-10의 높은 생체이용률
도 2는 개, 랫트, 및 마우스에서 AG-10의 높은 생체이용률을 나타낸 약동학 결과를 도시한 것이다. AG-10의 평균 혈장 농도를 1 mg/kg의 AG-10을 정맥내로 및 5 mg/kg의 AG-10을 경구로 투여한 후에 0 내지 24시간에 측정하였다. 계산된 약동학 데이터는 도 2에 도시되어 있다.
실시예 15: 개에서 AG-10의 높은 생체이용률
도 3은 상이한 투여 수준에서 수컷 및 암컷 개에서의 AG-10의 높은 생체이용률을 나타낸 약동학 결과를 도시한 것이다. AG-10의 평균 혈장 농도를 5 mg/kg 또는 20 mg/kg의 AG-10의 경구 투여 후 2 내지 24시간에 측정하였다. 계산된 약동학 데이터는 도 3에 도시되어 있다.
실시예 16: 염 & 공결정 스크린(Salt & Cocrystal Screen)
다양한 약제학적으로 허용되는 염을 타겟으로 하여, 여러 염 및 공결정 조건을 시험하였다. 실험 세부사항은 표 5 및 표 6에서 확인될 수 있다. 실험을 냉각, 증발, 슬러리화, 및 용매 보조 그라인딩을 포함하는 다양한 결정화 기술을 이용하여 수행하였다. 염 및 공결정 스크리닝 실험으로부터 얻어진 고형물을 편광 현미경법(PLM)에 의해 관찰하고, XRPD에 의해 분석하였다. 단리된 고형물의 XRPD 패턴을 AG-10의 공지된 형태 및 반대이온/공형성제(coformer)의 XRPD 패턴과 비교하였다.
확인된 AG-10의 염을 강산, 상세하게, 메탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 에탄설폰산, 황산, 브롬화수소산 및 질산으로의 염 형성을 타겟으로 하는 실험으로부터 식별하였다.
AG-10의 염 또는 공결정을 또한, 시트르산, 아세트산, 말레산, 옥살산 및 말산과 같은 더 약한 유기산을 갖는 염/공결정 형성을 타겟으로 하는 실험으로부터 단리하였다.
L-타르타르산, 글리콜산, 및 푸마르산을 타겟으로 하는 실험을 또한, 설정하였다. 그러나, 단일 결정질 상으로서 이러한 물질을 단리시키기 위해 수행되는 실험은 성공적이지 않았고, 출발 물질, 또는 출발 물질과 독특한 추가적인 피크의 물리적 혼합물을 야기시켰다.
L-아스파르트산, 벤조산, 겐티스산, 및 숙신산을 갖는 AG-10의 염/공결정을 생성시키기 위한 시도는 성공적이지 않았다.
표 5: 화학식 I 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염의 제조
표 6: 화학식 I 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염의 제조
실시예 17: 화학식 IX의 메실레이트 염의 제조
상승된 온도에서 AG-10 MEK:DMF 2:0.3 v/v 용액에 1 몰당량의 메탄설폰산을 첨가하여 화학식 IX의 메실레이트 염을 제조하였다. 현탁액을 상승된 온도에서 약 20분 동안 유지시키고, 실온까지 냉각시키고, 고형물을 분리하였다.
XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있고, 결정질 물질을 나타내는 피크의 해상도를 나타낸다. XRPD 패턴의 인덱싱(indexing)이 시도되었다. 그러나, 가능하게, 결정질 상들의 혼합물을 함유한 샘플 또는 낮은 피크 해상도로 인해 인덱싱 솔루션이 발견되지 않았다.
1H NMR 스펙트럼을 2.37 ppm에서의 피크를 기초로 하여 1:1 몰 비에서의 AG-10 메실레이트 염과 일치하였다. 미량의 DMF 및 추가적인 미지의 피크가 또한 스펙트럼에서 관찰되었다.
DSC 써모그램(도 5)은 용융에 기인할 가능성이 있는 대략 233℃(최대 피크)에서 단일 흡열을 나타낸다. TGA(도 5)에서 약 200℃까지 유의미한 중량 손실이 관찰되지 않았는데, 이는 물질이 비용매화/무수일 수 있음을 시사한다.
실시예 18: 화학식 IX의 에디실레이트 염의 제조
상승된 온도에서 AG10 아세톤:DMA 용액에 1 몰당량의 1,2-에탄디설폰산을 첨가하여 화학식 IX의 에디실레이트 염을 제조하였다. 현탁액을 주변 온도까지 냉각시키고, 고형물을 분리하였다.
XRPD에 의해, 화학식 IX의 에디실레이트 염은 결정질 물질을 포함하였다(도 6). 1H NMR 스펙트럼은 2.7 ppm에서의 피크를 기초로 하여 2:1 몰비의 AG-10 에디실레이트와 일치한다. 대략 1 mol의 DMA가 또한 관찰되었는데, 이는 AG-10 에디실레이트 DMA(2:1:1) 용매화물을 시사한다.
DSC 써모그램(도 7)은 탈용매화로 인한 것일 수 있는 TGA(도 7) 데이터를 기초로 하여 11%의 중량 손실과 관련된 약 139℃에서 넓은 피쳐(broad feature)를 나타낸다. 탈용매화된 물질의 용융/분해에 기인할 가능성이 있는 313℃(최대 피크)에서의 더 뚜렷한 흡열이 관찰된다. 고온 스테이지 현미경법은 가열 시에 물질의 거동을 추가로 이해하기 위해 제안된다.
화학식 IX의 에디실레이트 염의 샘플을 180℃에서 10분 동안 건조시켰으며, XRPD를 기초로 하여 물리적 형태의 어떠한 변화도 나타나지 않았다.
실시예 19: 화학식 IX의 베실레이트 염의 제조
동일한 몰당량의 AG-10 및 벤젠설폰산을 함유한 THF 용액을 냉각시켜 화학식 IX의 베실레이트 염을 제조하였다.
화학식 IX의 베실레이트 염은 결정질 물질을 포함하며, XRPD 패턴은 도 8에 도시되어 있다. 1H NMR 스펙트럼은 일반적으로, 대략 1:1 비의 AG10 베실레이트 염과 일치한다. 스펙트럼에서 3.6 ppm에서의 피크를 기초로 하여 미량의 THF가 또한 관찰되었다.
DSC 써모그램에서 약 158℃ 및 177℃에서의 피크 최대를 갖는 2개의 흡열이 관찰된다(도 9). 0.2%의 중량 손실이 42℃ 내지 127℃에서 관찰된다(도 9).
실시예 20: 화학식 IX의 토실레이트 염의 제조
상승된 온도에서 AG-10 아세토니트릴 용액에 1 몰당량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하여 화학식 IX의 토실레이트 염을 제조하였다.
XRPD에 의해, 화학식 IX의 토실레이트 염은 결정질 물질을 포함한다(도 10). 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 주로 또는 오로지 단일 결정질 상을 포함함을 나타낸다. 인덱싱 솔루션으로부터 얻어진 단위 셀 부피는 분자 부피의 요건을 기초로 하여 AG10 토실레이트 1:1 염과 일치한다.
1H NMR 스펙트럼은 2.28 ppm에서의 피크를 기초로 하여 대략 1:1 몰비에서의 AG10 토실레이트 염과 전체적으로 일치한다.
DSC 써모그램은 용융에 기인할 가능성이 있는 대략 205℃(최대 피크)에서 단일 흡연을 나타낸다. TGA에서 약 160℃까지 유의미한 중량 손실이 관찰되지 않았으며, 이는 물질이 비용매화/무수일 가능성을 시사하는 것이다(도 11).
실시예 21: 화학식 IX의 에실레이트 염의 제조
화학식 IX의 에실레이트 염을 50℃에서 AG-10 및 에탄설폰산(1:1 몰비)을 함유한 THF 용액으로부터 침전시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 고형물을 분리하였다.
화학식 IX의 에실레이트 염은 XRPD(도 12)에 의해 확인되 바와 같이 결정질 물질을 포함한다. 1H NMR 스펙트럼은 2.4 ppm에서의 피크를 기초로 하여 1:1 몰비에서의 AG10 에실레이트 염과 일치한다. 대략 0.1 mol의 THF가 스펙트럼에서 관찰되었다.
DSC 써모그램에서 용융으로 기인한 것일 수 있는 199℃에서의 단일 흡열(최대 피크)이 관찰된다. 용융까지 가열 시에 유의미한 중량 손실이 나타나지 않았으며, 이는 물질이 비용매화되거나 무수임을 시사할 수 있다(도 13).
실시예 22: 화학식 IX의 브로마이드 염의 제조
약 60℃에서 MIBK: DMSO 2:0.4 v/v 용액에 동일한 몰량의 브롬화수소를 첨가하여 화학식 IX의 브로마이드 염을 제조하였다. 이는 황색 용액을 제조하였고, 오일을 형성하였다. 샘플을 실온에서 3일 동안 진공 오븐에 배치시켰으며, 고체가 존재하는 오일을 형성시켰다. MEK를 초음파처리와 함께 샘플에 첨가하고, 2회 60℃까지 가열시키고, 이후에, 냉각시켰다. 생성된 현탁액 중에 존재하는 고형물을 분리하고 분석하였다.
화학식 IX의 브로마이드 염은 결정질 물질을 포함한다(도 14). 1H NMR 스펙트럼은 AG-10의 화학 구조와 일치한다. 대략 1 mol의 DMSO가 또한, 2.54 ppm에서의 피크를 기초로 하여 관찰되었다.
브로마이드 함량은 IC를 기초로 하여 17.7 질량%인 것으로 확인되었고, AG10 브로마이드 DMSO 1:1:1 용매화물의 계산된 브로마이드 함량(17.7%)과 일치한다.
약 105℃(최대 피크)에서 흡열, 이후에, 155℃(최대 피크)에서의 발열 및 약 214℃에서의 흡열은 DSC 데이터에서 관찰된다(도 15). 19.9%의 중량 손실은 약 182℃가지의 가열 시에 관찰되는데, 이는 용매의 손실 및 비용매화된 형태로의 가능한 재결정화와 관련될 가능성이 있다(도 15).
실시예 23: 화학식 IX의 니트레이트 염의 제조
2가지의 화학식 IX의 니트레이트 염 형태를 확인하였다. 2가지 형태는 형태 a 및 형태 b로서 지칭된다.
니트레이트 염, 형태 a
화학식 IX의 니트레이트 염의 형태 a를 AG10 및 질산을 동일한 몰비로 함유한 DMSO 용액으로부터 침전시켰다. AG-10 니트레이트 물질 A는 XRPD 패턴의 성공적인 인덱싱을 기초로 하여 단일 결정질 상을 포함한다(도 16).
AG10 니트레이트 형태 a에 대한 용액 1H NMR 스펙트럼은 AG-10의 화학적 구조와 일치한다. 대략 0.8 mol의 DMSO는 2.54 ppm에서의 피크를 기초로 하여 존재한다. 물 및 작은 추가적인 피크가 또한 관찰된다.
DSC 써모그램은 약 117℃에서 넓은 흡열을 나타내며, 이는 휘발성 물질의 손실에 기여할 가능성이 있는 2.5%의 중량 손실과 관련이 있다(도 17). 넓은 흡열 이후에, 약 173℃에서 최대 피크를 갖는 발열로 이어지며, 이는 용융/분해로 기인한 것일 수 있는 약 16%의 중량 손실과 관련이 있다(도 17).
니트레이트 함량은 IC를 기초로 하여 7.5 질량%인 것으로 확인되었으며, 이는 비용매화된 1:1 니트레이트 염(이론적 니트레이트 함량: 17.5%) 또는 심지어 1:1:1 AG10 니트레이트 DMSO 용매화물(이론적 니트레이트: 14.3%)에 대해 예측된 계산된 니트레이트 함량과 일치하지 않는다.
니트레이트 염, 형태 b
AG-10 및 질산을 동일한 몰비로 함유한 THF 용액을 증발시켜 화학식 IX의 니트레이트 염의 형태 b를 제조하였다. 이러한 고형물의 XRPD 패턴은 도 18에 도시되어 있다.
AG10 니트레이트 물질 B에 대한 용액 1H NMR 스펙트럼은 AG-10의 화학 구조와 일치한다.
니트레이트 함량은 IC를 기초로 하여 16.9 질량%인 것으로 확인되었고, 일반적으로, 대략 1:1 AG-10 니트레이트 염과 일치한다.
실시예 24: 화학식 IX의 설페이트 염의 제조
냉각(60℃에서 2 내지 8℃까지) 시에 생성된 동일한 몰량의 AG-10 및 황산을 함유한 에탄올 용액을 증발시켜 화학식 IX의 설페이트 염을 제조하였다. 화학식 IX의 설페이트 염은 결정질 물질을 포함한다(도 19).
1H NMR 스펙트럼은 AG10의 존재를 확인하고, 1.06 및 3.4 ppm에서의 피크를 기초로 하여 대략 1 mol의 에탄올을 함유한다. 스펙트럼에서 추가적인 미지 피크가 또한 관찰되었다.
설페이트 함량은 IC를 기초로 하여 15.9 질량%인 것으로 확인되었으며, 이는 1:0.58의 AG10:설페이트 비에 해당한다.
1 mol의 에탄올과 동일한, 6.4%의 중량 손실이 약 30℃ 내지 96℃에서의 TGA 써모그램에서 관찰되는데, AG10 설페이트 2:1 염을 추정한다(도 20). 넓은 피쳐가 DSC에 의해 관찰된다(도 20).
실시예 25: 화학식 IX의 시트레이트 염의 제조
시트르산을 포화되고 AG-10을 함유한 IPA 용액이 실온에서 증발된 후에 화학식 IX의 시트레이트 염의 단일 결정을 수득하였다. SCXRD에 대한 적합한 단일 결정의 회수 후에, 샘플을 추가로 증발시켰으며, 수집된 고형물은 XRPD를 기초로 하여 AG-10 시트레이트와 시트르산의 혼합물을 포함하였다.
AG10 시트레이트의 구조는 성공적으로 결정되었다. 결정 시스템은 삼사정계이며, 공간 군은 이다. 셀 파라미터 및 계산된 부피는 a = 7.64605(12)Å, b = 8.37443(13)Å, c = 17.8097(3)Å, α = 87.9509(14)°, β = 79.7770(14)°, γ = 88.3139(13)°, V = 1121.24(3) A3이다. Z가 2인 경우 화학식량은 484.43 gmol-1이며, 1.435 gcm-3의 계산된 밀도를 야기시킨다.
제2 실험은 추가 특징분석을 위해 단일 결정질 상으로서 AG10 시트레이트의 벌크를 얻는 것을 목적으로 수행되었다. 실험은 또한, AG10 시트레이트와 시트르산의 물리적 혼합물을 야기시켰다.
실시예 26: 화학식 IX의 옥살레이트 염의 제조
50℃에서 AG10 및 옥살산(1:1 몰비)을 함유한 DMA 용액으로부터 화학식 IX의 옥살레이트 염을 침전시켰다. 샘플을 실온까지 냉각시키고, 특징분석을 위해 고형물을 분리하였다.
XRPD에 의해, 화학식 IX의 옥살레이트 염은 결정질 물질을 포함한다(도 21). 샘플의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 샘플이 주로 또는 오로지 단일 결정질 상을 포함한다. 인덱싱된 부피는 분자 부피의 요건을 기초로 하여 AG10 반-옥살레이트와 일치한다.
1H NMR 스펙트럼은 AG-10의 화학 구조와 일치한다. 대략 1 mol의 DMA 및 물이 또한 스펙트럼에 존재한다.
IC에 의해, 샘플의 옥살레이트 함량은 13.7%인 것으로 결정되었으며, 이는 약 2:1 화학양론의 AG10 반-옥살레이트 염을 확인한다.
DSC 데이터에서는 약 225℃(최대 피크)에서 단일 흡열이 관찰되는데, 이는 TGA 데이터를 기초로 하여 용융/분해에 기인한 것일 수 있다(도 22). TGA 써모그램은 33℃ 내지 169℃에서 가열 시에 0.9%의 초기 중량 손실을 나타내는데, 이는 1H NMR(도 22)에 의해 관찰된 DMA와 같은 잔류 표면 용매의 손실에 기인한 것일 수 있다.
실시예 27: 화학식 IX의 말레에이트 염의 제조
화학식 IX의 2개의 말레에이트 염 형태를 식별하였다. 2가지 형태는 형태 a 및 형태 b로 지칭된다.
말레에이트 염, 형태 a
70℃에서 AG-10에 말레산의 니트로메탄 용액(2.2 mol 당량)을 첨가하여 현탁액을 야기시켰다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 고형물을 분리하기 전에 60℃로 2회 재가열하였다.
화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 a는 XRPD를 기초로 한 결정질 물질을 포함한다(도 23). XRPD 패턴은 인덱싱할 수 없었는데, 이는 물질이 단일 결정질 상을 포함하지 않고 형태들의 가능한 혼합물임을 시사하는 것이다. XRPD 분석은, 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 a가 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b의 혼합물로서 분리됨을 시사한다.
샘플의 1H NMR 스펙트럼은 6.23 ppm에서의 피크를 기초로 하여 대략 1:1 몰비의 AG-10:말레산을 함유하였다. 4.42 ppm에서의 피크의 존재를 기초로 하여 각 mol의 AG10에 대해 대략 1.3 mol의 니트로메탄이 관찰된다. 또한, 스펙트럼에서 작은 추가적인 미지 피크가 관찰되었다.
DSC 데이터에서 약 160℃(최대 피크)에서의 흡열이 관찰된다(도 24). 110℃까지 가열 시에 8.4%의 중량 손실이 나타나는데, 이는 용매의 손실을 인한 것일 수 있다(도 24). 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 a의 샘플을 110℃에서 대략 7분 동안 건조시켰으며, 이는 XRPD를 기초로 하여 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b와 일치하는 피크를 갖는 불규칙한 물질을 형성하였다.
샘플은 XRPD 및 1H NMR 데이터를 기초로 하여 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b와 가능한 니트로메탄 용매화물의 혼합물을 포함할 것이다.
말레에이트 염, 형태 b
화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b를 p-디옥산 중 AG-10 및 말레산(1:1)을 함유한 상슬된 온도 슬러리 실험으로부터 제조하였다. 화학식 IX의 말레에이트 염의 형태 b의 XRPD 패턴(도 25)은 성공적으로 인덱싱되었는데, 이는 패턴이 주로 또는 오로지 단일 결정질 상을 포함함을 나타낸다. 인덱싱된 부피는 1:1 AG10 말레에이트 염과 일치한다.
샘플의 1H NMR 스펙트럼은 1:1 몰비의 AG10 및 말레산과 일치한다. 또한, 스펙트럼에서 대략 0.3 mol의 p-디옥산이 관찰되었다.
DSC 써모그램에서 약 171℃(최대 피크)에서 단일 흡열이 관찰된다. 33℃ 내지 120℃에서 샘플을 가열 시에 유의미한 중량 손실이 관찰되지 않는다(도 26).
실시예 28: 화학식 IX의 아세트산 염의 제조
AG-10을 아세트산과 함께 1:1 몰비로 직접적으로 밀링함으로써 화학식 IX의 아세트산 염을 제조하였다.
XRPD에 의해, 화학식 IX의 아세트산 염은 결정질 물질을 포함하고, 도 27에 도시된다. XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었는데, 이는 샘플이 주로 또는 오로지 단일 결정질 상을 포함함을 나타낸다.
1H NMR 스펙트럼은 AG-10의 화학적 구조와 일치하며, 대략 0.9 mol 아세트산이 존재한다.
DSC 써모그램은 아세트산의 손실에 기인할 수 있는 약 16%의 중량 손실과 관련된 약 113℃에서의 넓은 흡열을 나타내었다(도 28). 이후에 186℃ 및 192℃(최대 피크)에서 흡열로 이어지는데, 이는 AG10 유리 염기의 용융에 기인한 것일 수 있다(도 28).
실시예 29: 화학식 IX의 L-말산 염의 제조
60℃에서 AG-10에 니트로메탄 중 L-말산의 포화용액을 첨가하여 형성된 용액을 냉각하여, 주변 온도 미만의 온도에서 고형물을 제조하였다. XRPD 패턴은 화학식 IX의 L-말산 염으로 지정된 독특한 결정질 물질을 포함한다(도 29).
1H NMR 스펙트럼은 4.2 ppm에서의 피크를 기초로 하여 AG-10 mol 당 1.8 mol의 말단을 함유하였다. 또한, 스펙트럼에서 소량의 ACN 및 물이 관찰되었다.
DSC 데이터에서 약 89℃ 및 199℃에서의 최대 피크에서 2개의 넓은 흡열이 관찰된다(도 30). 33℃ 내지 107℃에서 0.2%의 중량 손실이 관찰된다(도 30).
실시예 30: 화학식 IX의 결정질 타입 A
실시예 7에서 제조된 바와 같이 화학식 Ia의 물질(화학식 IX의 HCl 염)을 X선 분말 회절(XRPD)(도 31), 열-중량 분석(TGA)(도 32 내지 도 34), 시차 주사 열량법(DSC)(도 32 내지 도 34) 및 편광 현미경법(PLM)(도 35)에 의해 특징분석하였다. 이러한 물질은 화학식 IX의 결정질 타입 A로서 지칭되었다. 3개의 상이한 XRPD 플롯은 도 31에 중첩되어 있으며, 이는 실시예 7에 따른 3개의 상이한 제제를 나타낸 것이다.
도 31에 도시된 XRPD 플롯의 예시적인 피크 값은 하기 표 7에 제공된다.
표 7: 화학식 IX의 결정질 타입 A에 대한 예시적인 XRPD 피크 값
화학식 IX의 결정질 타입 A의 3개의 별도의 TGA/DSC 플롯은 도 32 내지 도 35에 도시되어 있다. 열 중량 분석에 의해 대략 150℃까지의 가열 시에 약 0.7% 내지 1.9%의 중량 손실이 측정되었으며, 시차 주사 열량법을 이용한 추가의 특징분석은 약 211 내지 214℃ 및 237 내지 239℃에서 적어도 2개의 흡열 피크를 나타낸다. 화학식 IX의 결정질 타입 A의 HPLC 순도는 98.76 면적%인 것으로 결정되었다.
화학식 IX의 결정질 타입 A의 비대칭 단위는 도 36에 도시되어 있다. 이는 화합물 AG-10 유리 염기의 하나의 양이온 및 하나의 클로라이드 이온을 포함하며(HCl 분자는 양성자를 유리 염기의 N1 원자로 전달함), 이는 타입 A가 비정질 모노-HCl 염 형태임을 나타낸다.
상이한 습도 하에서 화학식 IX의 결정질 타입 A의 흡습성 및 물리적 안정성을 평가하기 위해, 결합되지 않은 물을 제거하기 위해 샘플을 0% RH에서 사전 평형화한 후에 25℃에서 동적 증기 수착(DVS) 데이터를 수집하였다. DVS 결과(도 37)는 25℃/80% RH에서 1.6%의 물 흡수를 나타내었는데, 이는 화학식 IX의 결정질 타입 A가 약간 흡습성임을 시사한다. 추가적으로, XRPD 결과(도 38)는 DVS 시험 전 및 후에 형태 변화를 나타내지 않았다.
실시예 31: AG-10의 다형체 스크린
출발 물질로서 화학식 IX의 결정질 타입 A를 사용하여, 다형체 스크리닝 실험을 증기 확산, 반용매 첨가, 슬러리 전환, 느린 증발, 및 느린 냉각의 방법을 통해, 98개의 조건 하에서 수행하였다. 다형체 스크리닝 및 후속 조사로부터, 6개의 HCl 염 형태(타입 A/B/E/H/I/J), 2개의 유리 염기 형태(타입 C/G), 및 2개의 현재 확인되지 않은 형태(타입 D/F)를 포함하는, 총 10가지의 추가적인 결정 형태를 수득하였다. 타입 A/B/E의 형태는 무수물인 것으로 확인되었다. 타입 I은 수화물인 것으로 확인되었다. 타입 H 및 J는 각각 MeOH 용매화물 DMAc 용매화물인 것으로 확인되었다. 확인된 방법 및 확인된 결정 형태는 표 8에 요약되어 있다.
표 8: AG-10의 다형체 스크리닝의 개요
반용매 첨가
총 24회 반용매 첨가 실험을 수행하였다. 각 실험을 위해, 약 15 mg의 화학식 IX의 결정질 형태 타입 A를 20-mL 유리 바이알 내에 계량하고, 이후에, 0.125 내지 0.63 mL의 상응하는 용매를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 RT에서 투명한 용액을 얻기 위해 750 RPM의 속도에서 자기적으로 교반하였다. 후속하여, 침전을 유도하기 위해 또는 반용매의 총량이 10.0 mL에 도달할 때까지 상응하는 반용매를 용액에 첨가하여 침전을 유도하였다. 투명한 용액을 5℃에서 슬러리로 변하였다. 침전이 일어나지 않는 경우에, 이후에 용액을 RT에서 고속 증발 또는 RT에서 진공 건조로 전달하였다. 고형물을 XRPD 분석을 위해 분리하였다. 표 9에서 요약된 결과는 타입 A, C, D, E 및 추가의 피크를 갖는 타입 A가 얻어졌음을 나타낸다.
표 9: 반용매 첨가 실험의 개요
느린 증발
느린 증발 실험을 7가지 조건 하에서 수행하였다. 각 실험에 대하여, 대략 15 mg의 화학식 IX의 결정질 타입 A를 3-mL 유리 바이알 내에 계량하고, 이후에, 상응하는 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 후속하여, 바이알을 3 내지 4개의 핀홀을 갖는 파라필름으로 덮고, 용액을 서서히 증발시키기 위해 RT에서 유지시켰다. 분리된 고형물을 XRPD에 의해 시험하였다. 표 10에 요약된 바와 같이, 타입 A 및 H가 생성되었다.
표 10: 느린 증발 실험의 개요
느린 냉각
느린 냉각 실험을 8개의 용매 시스템에서 수행하였다. 각 실험에 대하여, 약 15 내지 35 mg의 화학식 IX의 결정질 타입 A를 RT에서 3-mL 유리 바이알에서 0.8 내지 2.0 mL의 상응하는 용매 중에 현탁시켰다. 현탁액을 750 RPM의 속도에서의 자석 교반기와 함께 50℃에서 슬러리로 옮겼다. 샘플을 50℃에서 1시간 동안 평형화하고, 0.45 ㎛ PTFE 막을 이용하여 여과하였다. 후속하여, 여액을 50℃에서 5℃까지 0.1℃/분의 속도로 서서히 냉각시켰다. 침전이 일어나지 않은 경우에, 용액을 이후에, RT에서 고속 증발 또는 RT에서 진공 건조로 이동시켰다. 표 11에서 요약된 결과는 타입 A, E 및 J가 수득되었음을 나타내었다.
표 11: 느린 냉각 실험의 개요
RT에서 슬러리 전환
슬러리 전환 실험을 RT에서 상이한 용매 시스템에서 수행하였다. 각 실험에 대하여, 약 15 내지 35 mg의 화학식 IX의 결정질 타입 A를 1.5-mL 유리 바이알에서 0.3 내지 2.0 mL의 상응하는 용매 중에 현탁시켰다. 현탁액을 RT에서 4일 동안 자기적으로 교반한 후에, 잔류하는 고형물을 XRPD 분석을 위해 분리하였다. 표 12에서 요약된 결과는 타입 A, C 및 G가 수득되었음을 나타낸다.
표 12: RT에서 슬러리 전환 실험의 개요
50℃에서의 슬러리 전환
슬러리 전환 실험을 50℃에서 상이한 용매 시스템에서 수행하였다. 각 실험에 대하여, 약 15 mg의 화학식 IX의 결정질 타입 A를 1.5-mL 유리 바이알에서 1.0 mL의 상응하는 용매 중에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃에서 4일 동안 자기적으로 교반한 후에, 잔류하는 고형물을 XRPD 분석을 위해 분리하였다. 표 13에서 요약된 결과는 타입 A 및 F가 수득되었음을 나타낸다.
표 13: 50℃에서 슬러리 전환 실험의 개요
고체 증기 확산
고체 증기 확산 실험을 13개의 용매를 사용하여 수행하였다. 각 실험에 대하여, 약 15 mg의 화학식 IX의 결정질 타입 A를 3-mL 바이알 내에 계량하고, 이를 4 mL의 상응하는 용매를 함유한 20-mL 바이알 내에 배치시켰다. 20-mL 바이알을 캡으로 시일링하고, 용매 증기를 고체 샘플과 상호작용하기 위해 RT에서 39일 동안 유지시켰다. 분리된 고형물을 XRPD에 의해 시험하였다. 표 14에 요약된 결과는 타입 A 및 추가의 피크를 갖는 타입 A가 얻어졌음을 나타내었다.
표 14: 고체 증기 확산 실험의 개요
액체 증기 확산
21개의 액체 증기 확산 실험을 수행하였다. 각 실험에 대하여, 약 15 mg의 화학식 IX의 결정질 타입 A를 0.125 내지 0.6 mL의 상응하는 용매 중에 용해시켜 3-mL 바이알에 투명한 용액을 수득하였다. 후속하여, 용액을 4 mL의 상응하는 반용매를 함유한 20-mL 바이알 내에 배치시켰다. 20-mL 바이알을 캡으로 시일링하고, 용매 증기를 고체 샘플과 상호작용하기 위해 RT에서 충분한 시간 동안 유지시켰다. 분리된 고형물을 XRPD에 의해 시험하였다. 표 15에 요약된 결과는 타입 A가 얻어졌음을 나타내었다.
표 15: 액체 증기 확산 실험의 개요
식별된 결정 형태들 간의 상호전환을 요약한 차트는 도 39에 도시되어 있다.
용매에 대한 약어
표 16: 용매 약어 리스트
기기 및 방법
XRPD
XRPD 분석에 대하여, PANalytical X선 분말 회절계를 이용하였다. 이용되는 XRPD 파라미터는 표 17에 나열되어 있다.
표 17: XRPD 시험에 대한 파라미터
TGA & DSC
TGA 데이터는 TA Instruments로부터의 TA Q500/Q5000 TGA를 이용하여 수집되었다. DSC는 TA Instruments로부터의 TA Q200/Q2000 DSC를 이용하여 수행되었다. 이용되는 상세한 파라미터는 표 18에 나열되어 있다.
표 18: TGA 및 DSC 시험에 대한 파라미터
1 H NMR
1H NMR 데이터를 Bruker 400M NMR 분광광도계 상에서 DMSO-d6을 사용하여 수집하였다.
DVS
DVS를 SMS(Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic을 통해 측정하였다. DVS 시험을 위한 파라미터는 표 19에 나열되어 있다.
표 19: DVS 시험에 대한 파라미터
HPLC
Agilent 1100/1260 HPLC를 순도 및 용해도를 분석하기 위해 이용하였으며, 상세한 방법은 표 20에 나열되었다.
표 20: 순도 및 용해도 시험을 위한 HPLC 방법
IC
Cl- 함량 측정을 위한 IC 방법은 표 21에 나열되었다.
표 21: Cl - 함량 측정을 위한 IC 방법
실시예 32: 화학식 IX의 결정질 타입 B의 제조
결정질 타입 A의 샘플을 212℃까지 가열하고, 질소 보호 하에서 30℃까지 냉각시키고 공기 조건에 노출시켜 화학식 IX의 결정질 타입 B를 수득하였다. 결정질 타입 B의 HPLC 순도 및 화학양론(산:FB)은 각각 97.86 면적% 및 0.86인 것으로 결정되었다. XRPD 패턴은 도 40에 도시되어 있으며, TGA/DSC 곡선은 도 41에 나타내었다. 결과는, 타입 B가 TGA에서 150℃ 이전에 1.2%의 중량 손실, 및 DSC에서 161.4, 232.2 및 262.3℃(피크)에서 3개의 흡열 피크를 갖는 결정질임을 나타내었다. 150℃ 이전에 제한된 TGA 중량 손실 및 순 DSC로 인하여, 타입 B는 무수인 것으로 추정되었다. 열적 신호를 조사하기 위하여, 가열 실험을 수행하였다. 도 42에 도시된 바와 같이, 타입 B는 100℃ 또는 170℃까지 가열되고 질소 보호 하에서 30℃까지 냉각되고 이후에 공기에 노출된 후에, 타입 I로 전환되었다(타입 I은 실시예 38에 더욱 상세히 논의됨).
도 40에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 22에 제공된다.
표 22: 화학식 IX의 결정질 타입 B에 대한 XRPD 피크 값
실시예 33: 화학식 IX의 결정질 타입 C의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 C를 RT에서 DMSO/H2O 중에 반용매 첨가를 통해 수득하였으며, 이의 XRPD는 도 43에 도시되어 있다. 도 44에서 TGA 및 DSC 결과는 150℃까지 3.1%의 중량 손실 및 91.2 및 173.0℃에서의 2개의 흡열 피크를 나타내었다. 타입 C 샘플의 Cl- 함량이 0.17%(모노-HCl 염의 이론적 Cl- 함량은 10.8%임)이기 때문에, 타입 C는 유리 염기 형태인 것으로 확인되었다.
도 43에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 23에 제공된다.
표 23: 화학식 IX의 결정질 타입 C에 대한 XRPD 피크 값
실시예 34: 화학식 IX의 결정질 타입 D & 타입 F의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 D를 RT에서 MeOH/IPAc 시스템 중 반용매 첨가를 통해 수득하였다. 화학식 IX의 타입 F를 50℃에서 톨루엔 중 타입 A의 슬러리를 통해 수득하였다. 이의 XRPD 패턴은 도 45(타입 D, 상부 플롯; 타입 F, 하부 플롯)에 도시되어 있다.
도 45에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값(타입 D 및 F)은 하기 표 24 및 표 25에 제공된다.
표 24: 화학식 IX의 결정질 타입 D에 대한 XRPD 피크 값
표 25: 화학식 IX의 결정질 타입 F에 대한 XRPD 피크 값
실시예 35: 화학식 IX의 결정질 타입 E의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 E를 RT에서 CHCl3/EtOH 중에서의 느린 증발을 통해 수득하였다. 화학식 IX의 결정질 타입 E의 HPLC 순도 및 화학양론(산:FB)은 각각 98.60 면적% 및 0.91인 것으로 결정되었다. XRPD 패턴은 도 46에 도시되어 있으며, TGA/DSC 곡선은 도 47에 나타내었다. 결과는 결정질 타입 E가 TGA에서 130℃ 전에 1.5%의 중량 손실, 및 DSC(피크)에서 182.0 및 242.7℃에 2개의 흡열 피크를 가짐을 나타내었다. 170℃ 전에 제한된 TGA 중량 손실 및 순 DSC로 인하여, 타입 E는 수화물인 것으로 추정되었다. DSC에서 182.0℃(피크)에서 열적 신호를 조사하기 위하여, 가열 실험을 수행하였다. 도 48에 도시된 바와 같이, 195℃까지 가열되고 질소 보호 하에서 30℃까지 냉각되고 이후에 공기에 노출된 후에, 타입 E는 수화물 타입 I로 전환되었다. 열적 데이터 및 가열 시험을 기초로 하여, 무수물 타입 E는 새로운 무수물 형태로 전환시킬 수 있으며(약 180℃에서의 DSC 흡열 신호는 형태 전이 신호일 수 있음), 이후에, 무수물 형태는 주변 조건에 노출될 때 수분과의 상호작용을 통해 수화물 타입 I으로 바뀌었다.
도 46에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 26에 제공된다.
표 26: 화학식 IX의 결정질 타입 E에 대한 XRPD 피크 값
실시예 36: 화학식 IX의 결정질 타입 G의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 G를 RT에서 DMAc/H2O(v:v, 1:3) 중의 슬러리를 통해 수득하였으며, 이의 XRPD는 도 49에 도시되어 있다. 도 50에서의 TGA 및 DSC 결과는 200℃까지의 3.7%의 중량 손실, 및 231.1℃(피크)에서 하나의 예리한 흡열 신호를 나타내었다. 타입 G 샘플의 Cl- 함량이 0.14%이기 때문에(모노-HCl 염의 이론적 Cl- 함량은 10.8%임), 타입 G는 유리 염기 형태인 것으로 확인되었다.
도 49에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 27에 제공된다.
표 27: 화학식 IX의 결정질 타입 G에 대한 XRPD 피크 값
실시예 37: 화학식 IX의 결정질 타입 H의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 H를 RT에서 아세톤/MeOH 시스템에서의 느린 증발을 통해 수득하였으며, 이의 XRPD는 도 51에 도시되어 있다. 타입 H(810119-11-A4)의 HPLC 순도 및 화학양론(산:FB)은 각각 98.47 면적% 및 0.91인 것으로 결정되었다. TGA 및 DSC 곡선(도 52)은, 120℃ 이전에 4.6%의 중량 손실 및 90.4, 200.5 및 232.3℃(피크)에서의 3개의 흡열 피크를 나타내었다. 1H NMR 스펙트럼(도 53)에 도시된 바와 같이, 0.36 당량의 MeOH(약 3.40 중량%)가 검출되었다. 타입 H가 120℃까지 가열되고 질소 보호 하에서 30℃까지 냉각되고(도 54) 주변 조건에 노출된 후에 타입 I로의 형태 변화가 관찰되었다는 사실과 비교하여, 형태 H는 MeOH 수화물인 것으로 추정되었다.
도 51에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 28에 제공된다.
표 28: 화학식 IX의 결정질 타입 H에 대한 XRPD 피크 값
실시예 38: 화학식 IX의 결정질 타입 I의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 I을, 화학식 IX의 결정질 타입 B를 100℃까지 가열하고 질소 보호 하에서 30℃까지 냉각시키고 이후에 공기에 노출시킴으로써 수득하였다. 이의 XRPD는 도 55에 도시되어 있다. 화학식 IX의 결정질 타입 I의 HPLC 순도 및 화학양론(산:FB)은 각각 97.94 면적% 및 0.86인 것으로 결정되었다. 결정질 타입 I이 무수물 타입 B의 고체-상태 전이 및 62.0℃에서 흡열 피크와 함께 3.0% 중량 손실(0.5 몰 물과 동일함)(피크, 도 56)을 통해 수득되었기 때문에, 타입 I은 수화물인 것으로 추정되었다.
도 55에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 29에 제공된다.
표 29: 화학식 IX의 결정질 타입 I에 대한 XRPD 피크 값
결정질 타입 I을 추가로 식별하고 이의 탈수 거동을 조사하기 위하여, N2 흐름과 함께 인시튜 XRPD를 수행하여 타입 I의 탈수된 형태를 관찰하였으며, KF 시험을 수행하여 TGA 중량 손실이 물 함량에 의해 야기되는 지의 여부를 확인하였다. 도 57에 도시된 바와 같이, 무수물 결정질 타입 B에 대한 형태 변화는 약 1.5시간(30℃/16%RH) 동안 N2 퍼징과 함께 결정질 타입 I에 대해 관찰되었다. 도 58에 도시된 바와 같이, 결정질 타입 I에서 120℃까지 2.6%의 중량 손실이 관찰되었다. KF 결과를 기초로 하여, 결정질 타입 I 샘플에서 대략 3.48% 물 함량이 관찰되었다. N2 흐름 하에서 무수물 타입 B에 대한 형태 변화와 비교하여, 타입 I은 수화물인 것으로 식별되었다.
실시예 39: 화학식 IX의 결정질 타입 J의 제조
화학식 IX의 결정질 타입 J를 50℃에서 MEK/DMAc 시스템 중에서의 느린 증발 이후 진공 건조에 의해 수득하였으며, 이의 XRPD는 도 59에 도시되어 있다. 화학식 IX의 결정질 타입 J의 HPLC 순도 및 화학양론(산:FB)은 각각 91.69 면적% 및 0.90인 것으로 결정되었다. 도 60에서 TGA 및 DSC 결과는 120℃까지 21.5%의 중량 손실 및 120.8, 197.8 및 221.5℃(피크)에서 3개의 흡열 피크를 나타내었다. 1H NMR 스펙트럼(도 61)에 도시된 바와 같이, 4.9 당량의 DMAc(약 56.51 중량%)가 검출되었다. 결정질 타입 J가 130℃까지 가열되고 질소 보호 하에서 30℃까지 냉각되고 주변 조건(도 62)에 노출된 후에 결정질 타입 I(강조됨)와 결정질 타입 A의 혼합물에 대한 형태 변화가 관찰되었다는 사실과 비교하여, 타입 J는 DMAc 용매화물인 것으로 추정되었다.
도 59에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 30에 제공된다.
표 30: 화학식 IX의 결정질 타입 J에 대한 XRPD 피크 값
실시예 40: 화학식 IX의 결정질 타입 K의 제조
실시예 11에서 제조된 바와 같은 유리 염기 물질을 XRPD(도 63), TGA(도 64), 및 DSC(도 64)에 의해 특징분석하였다. 이러한 물질은 화학식 IX의 결정질 타입 K로서 지칭되었다. TGA에서 150℃까지의 6.1%의 중량 손실이 관찰되었으며, DSC는 159.3, 176.2 및 278.4℃(피크)에서 흡열 피크를 나타내었다. 화학식 IX의 결정질 타입 K의 HPLC 순도는 99.12 면적%인 것으로 결정되었다.
도 63에 도시된 XRPD 플롯의 피크 값은 하기 표 31에 제공된다.
표 31: 화학식 IX의 결정질 타입 K에 대한 XRPD 피크 값
전술한 내용이 명확성 및 이해를 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는, 첨부된 청구범위 내에서 특정 변경 및 개질이 실시될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로, 전문이 참고로 포함된다.

Claims (98)

  1. 하기 화학식 I로 표현되는 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서, X는 양성자성 산(protic acid)의 약제학적으로 허용되는 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이 클로라이드, 브로마이드, 설포네이트, 토실레이트, 메실레이트, 니트레이트 및 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이 메실레이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이 토실레이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, 양성자성 산의 약제학적으로 허용되는 음이온이 클로라이드인, 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 하기 화학식 Ib로 표현되는 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서, Y는 다중양성자성 산(multiprotic acid)이다.
  7. 제2항에 있어서, Y가 에탄-1,2,-디설폰산, 황산, 시트르산, 말레산, 말산, 타르타르산, 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 제1 염기, 및 제1 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 IV의 화합물을 하이드라진 및 제2 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 화학식 V의 화합물을 설폰화제 또는 할로겐화제와 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
    (d) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물, 제2 염기, 및 제3 유기 용매와 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (e) 화학식 VIII의 화합물을 제3 염기와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법:








    상기 식에서, 각 R1은 독립적으로, 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
    R2는 할로겐 또는 설포네이트 에스테르이며;
    R3은 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C1-12 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-12 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 치환된다.
  9. 제8항에 있어서, 각 R1이 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 방법.
  10. 제9항에 있어서, 각 R1이 브로마이드인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 염기가 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트 또는 이들의 조합인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 알칼리 금속 카보네이트가 Li2CO3, Na2CO3, 및 K2CO3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  13. 제12항에 있어서, 알칼리 금속 카보네이트가 K2CO3인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 알칼리 금속 바이카보네이트가 LiHCO3, NaHCO3, 및 KHCO3,또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유기 용매가 극성 비양성자성 유기 용매인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 극성 유기 용매가 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  17. 제16항에 있어서, 극성 유기 용매가 아세톤인 방법.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유기 용매가 극성 양성자성 유기 용매인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 극성 양성자성 유기 용매가 C1-10-OH인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 극성 양성자성 유기 용매가 에탄올인 방법.
  21. 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 설폰화제가 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드인 방법.
  22. 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제가 PBr3, PCl3, PCl5, SOBr2, PBr5, 및 SOCl2로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  23. 제22항에 있어서, 할로겐화제가 PBr3인 방법.
  24. 제8항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  25. 제24항에 있어서, R2가 Br인 방법.
  26. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 염기가 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트 또는 이들의 조합인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 알칼리 금속 카보네이트가 Li2CO3, Na2CO3, 및 K2CO3, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  28. 제27항에 있어서, 알칼리 금속 카보네이트가 K2CO3인 방법.
  29. 제25항에 있어서, 알칼리 금속 바이카보네이트가 LiHCO3, NaHCO3, 및 KHCO3,또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  30. 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 유기 용매가 극성 비양성자성 유기 용매인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 극성 유기 용매가 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  32. 제31항에 있어서, 극성 유기 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 극성 유기 용매가 디메틸설폭사이드인 방법.
  34. 제8항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-8 알킬인 방법.
  35. 제34항에 있어서, R3이 메틸인 방법.
  36. 제8항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 염기가 금속 하이드록사이드인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 금속 하이드록사이드가 알칼리 금속 하이드록사이드인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 LiOH, NaOH, KOH, RbOH, 및 CsOH로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  39. 제38항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 LiOH인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 NaOH인 방법.
  41. 12.0, 21.8, 25.9, 26.7, 및 27.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  42. 실질적으로 도 31에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 0.7% 내지 약 1.9% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  45. 제44항에 있어서, 중량 손실이 약 1.3%인, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  46. 0% RH에서 사전-평형을 포함하는 동적 증기 수착 사이클(dynamic vapor sorption cycle)을 수행한 후에 25℃/80% 상대 습도(RH)에서 약 1.6%의 물 흡수에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  47. 약 0% 상대 습도(RH) 내지 약 90% RH에서의 동적 증기 수착 사이클을 수행한 후에 2.5 중량% 미만의 증가에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  48. 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일을 갖는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  49. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 211 내지 214 및 237 내지 239℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램(differential scanning calorimetry thermogram)에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  50. 제49항에 있어서, 상기 시차 주사 열량계 써모그램이 대략 11.7, 212.6, 및 237.3℃에서 흡열 피크를 포함하는, 화학식 IX의 결정질 타입 A.
  51. 12.1, 13.9, 19.8, 23.3, 및 24.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 B.
  52. 실질적으로 도 40에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 B.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 B.
  54. 제51항 또는 제52항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 0.6% 내지 약 2.0% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 B.
  55. 제51항 또는 제52항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 1.2%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 B.
  56. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 161.4, 232.2 및 262.3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 B.
  57. 11.9, 14.0, 15.1, 및 25.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 E.
  58. 실질적으로 도 46에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 E.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 E.
  60. 제57항 또는 제58항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 0.5% 내지 약 2.5% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 E.
  61. 제57항 또는 제58항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 1.5%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 E.
  62. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 182.0 및 242.7℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 E.
  63. 12.5, 17.3, 23.4, 25.0, 및 25.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 I.
  64. 실질적으로 도 55에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 I.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 I.
  66. 제63항 또는 제64항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 2.5% 내지 3.5% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 I.
  67. 제63항 또는 제64항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 3.0%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 I.
  68. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 62.0 및 158.4, 215.7℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 I.
  69. 11.9, 12.3, 21.7, 23.3, 및 25.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 H.
  70. 실질적으로 도 51에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 H.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 H.
  72. 제69항 또는 제70항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 3.5% 내지 약 5.5% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 H.
  73. 제69항 또는 제70항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 4.6%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 H.
  74. 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 90.4 및 200.5, 232.3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 H.
  75. 13.8, 14.7, 22.9, 26.2, 및 27.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 J.
  76. 실질적으로 도 59에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 J.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 J.
  78. 제75항 또는 제76항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 17.5% 내지 약 24% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 J.
  79. 제75항 또는 제76항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 21.5%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 J.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 120.8 및 197.8, 221.5℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열랑 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 J.
  81. 7.2, 7.6, 9.9, 14.0, 및 19.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 K.
  82. 실질적으로 도 59에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 K.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 K.
  84. 제81항 또는 제82항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 5.0% 내지 약 7.0% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 K.
  85. 제81항 또는 제82항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 120℃까지 가열 시에, 약 6.1% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 K.
  86. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 159.3 및 176.2, 278.4℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 K.
  87. 14.6, 16.8, 19.5, 20.7, 및 22.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 C.
  88. 실질적으로 도 43에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 C.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 C.
  90. 제87항 또는 제88항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 2.0% 내지 약 4.0% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 C.
  91. 제87항 또는 제88항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 150℃까지 가열 시에, 약 3.1%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 C.
  92. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 91.2 및 173.0℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 C.
  93. 12.3, 13.2, 13.4, 17.8, 및 26.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 G.
  94. 실질적으로 도 43에 따른 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 G.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 다른 화학식 IX 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IX의 결정질 타입 G.
  96. 제93항 또는 제94항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 200℃까지 가열 시에, 약 1.7% 내지 약 2.7% 범위의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 G.
  97. 제93항 또는 제94항에 있어서, 열 중량 분석에 의해 측정한 경우에, 대략 200℃까지 가열 시에, 약 3.7%의 중량 손실에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 G.
  98. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 대략 231.1℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 써모그램에 의해 추가로 특징되는, 화학식 IX의 결정질 타입 G.
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