UA121775C2 - 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl - Google Patents

1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl Download PDF

Info

Publication number
UA121775C2
UA121775C2 UAA201800853A UAA201800853A UA121775C2 UA 121775 C2 UA121775 C2 UA 121775C2 UA A201800853 A UAA201800853 A UA A201800853A UA A201800853 A UAA201800853 A UA A201800853A UA 121775 C2 UA121775 C2 UA 121775C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
trifluoro
oxa
formula
group
Prior art date
Application number
UAA201800853A
Other languages
English (en)
Inventor
Елізабет Мері Бекк
Элизабет Мэри Бекк
Майкл Аарон Бродні
Майкл Аарон Бродни
Крістофер Райан Батлер
Кристофер Райан Батлер
Адам Метью Гілберт
Адам Мэтью Гилберт
Крістофер Джон Хелал
Кристофер Джон Хелал
Даглас Скотт Джонсон
Лаура Енн МакАллістер
Лаура Энн МакАлистер
Юстін Ян Монтгомері
Юстин Ян Монтгомери
Стівен Віктор О'Нейл
Стивен Виктор О'Нейл
Брюс Нелсен Роджерс
Патрік Роберт Верхест
Патрик Роберт Верхест
Дем'єн Вебб
Демьен Вебб
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA121775C2 publication Critical patent/UA121775C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Description

(57) Реферат:
Даний винахід забезпечує, частково, сполуки Формули щ Я ше о СК Я вд! Ї ! хх КЕ ї
Іти дю га ща ее шо Щ шк (о) М За НВ их і-й Ге
В Му
Е та їх фармацевтично прийнятні солі; способи їх одержання; проміжні сполуки, що використовуються при одержанні; та композиції, що містять такі сполуки або солі, та їх застосування для лікування МАСІ -опосередкованих захворювань та розладів, включаючи, наприклад, біль, запальне захворювання, травматичне пошкодження мозку, депресію, тривогу, хворобу Альцгеймера, порушення обміну речовин, інсульт або рак.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід відноситься до нових 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл карбаматних похідних та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-іл карбаматних похідних, які є інгібіторами моноацилгліцерол-ліпази (МАСІ), їх фармацевтичних композицій та їх застосування для лікування МАСІ -опосередкованих розладів, таких як біль, запальне захворювання, травматичне пошкодження мозку, депресія, тривога, хвороба Альцгеймера, порушення обміну речовин, інсульт або рак.
Рівень техніки
МАСІ. є основним ферментом, що відповідає за руйнування іп-мімо 2-арахідоноїлгліцеролу (2-АС), ендогенного ліганда каннабіноїдних рецепторів (наприклад, СВІ і СВ2). Раїеї, .). 7. еї аї., "Гогаїадіпе апаїюдцез аз МАСІ іппірйоге, " Віоогд. Мей. Спет. Гей, 2015, 25(7):1436-42;
Меспошат, В. еї аї., "депійісайоп ої ап епдодепоив5 2-топодіусепіаде, ргезепі іп сапіпе диї, Штаї ріпа5 То саппабіпоїд гесеріоге" Віоспет. РНаптасої., 50 (1995), 83-90; Бидіига, Т. еї аї., "2-
Агаспідопоуїдіусего!: а роззіріе епдодепои5 саппаріпоїй гесеріог Ідапа іп Бгаїп, " Віоспет.
Віорпуз. Нез5. Соттип., 215 (1995), 89-97.
Продовжує існувати потреба в альтернативних інгібіторах МАСІ.
Суть винаходу
Даний винахід забезпечує, зокрема, нову сполуку Формули І: о СЕЗ ро ре 1 й Ж ут
І і в2 ОВ т або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кожен з Е" та К2? незалежно являє собою С: -валкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, С:-4алкокси,
Сі. «галогеналкокси та Сз-7циклоалкіл, де Сз-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, Сі-залкіл,
С: «галогеналкіл, С:-4алкокси та С:-«галогеналкокси; або КК та КК, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-14-членний гетероциклоалкіл, який необов'язково заміщений КЗ та необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним ЕК? або КЗо; кожен з КЗ та К" незалежно являє собою Н, галоген, ОН, Сі-валкіл або Сз.7циклоалкіл, де Сі-
Ко) валкіл в ВЗ та В" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, С.-4алкокси, С:.«галогеналкокси і Сз-єциклоалкіл, та де Сзуциклоалкіл в КЕ та КЕ" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, Сі-алкіл, Сі-«галогеналкіл, С---алкокси та
С: «галогеналкокси; або ЕЗ та ВУ, разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7циклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, Сі-залкіл, Сі-4«галогеналкіл, Сі-4-алкокси та С:--галогеналкокси; кожен з Р та К5 незалежно являє собою Н, Сі-валкіл або Сз.7циклоалкіл, де С:-валкіл в Е? та
ВУ необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, С.:-залкокси, С:-«-галогеналкокси і Сз-циклоалкіл, та де Сз-7циклоалкіл в
В? та РУ необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, С.і-залкіл, Сі-«галогеналкіл, С---алкокси та Сі-«галогеналкокси; або Р? та Ре, разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7циклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, Сі-залкіл, Сі-4«галогеналкіл, Сі-4-алкокси та С:--галогеналкокси;
В являє собою Н, Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл або КО, де Сівалкіл в К' необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, С:-4алкокси, Сі-галогеналкокси і Сзеєциклоалкіл, та де Сз7уциклоалкіл в Кк" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи,
БО що включає ОН, галоген, Сі-залкіл, Сі-4«галогеналкіл, Сі-4-алкокси та С:--галогеналкокси; або К" та Ке, разом з проміжним фрагментом "С(К»)-О", до якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, оксо, галоген, Сі-алкіл, Сі-«галогеналкіл, Сіалкокси та С;:«галогеналкокси, та де кожен з утворюючих кільце атомів у 4-7--ленному гетероциклоалкілі незалежно являє собою С, М, 0, 5 або Р, та де кожен з утворюючих кільце атомів у 5-10--ленному гетероарилі являє собою С, М,
О або 5; або КК" та КЗ, разом з проміжним фрагментом "С(В")-С(В»АВ)-О", до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, оксо, галоген, Сі-4алкіл, С:і-«галогеналкіл, Сі4алкокси та С:-«галогеналкокси, та, де кожен з утворюючих кільце атомів у 5-7--ленному гетероциклоалкілі незалежно являє собою С, М, 0, 5 або Р, та, де кожен з утворюючих кільце атомів у 5-10-ч-ленному гетероарилі являє собою С, М,
О або 5;
ВВ являє собою -171-811, -І 2-82, -І| 83-81, -14-Н1, -С(В Су усСуг), -С(А усу -АМА-5(-0) »-
Суг| або -1 5-М(-І 5-Сбузу-І 7-бу; кожен К? незалежно являє собою ОН, оксо, галоген, необов'язково заміщений С--залкіл, необов'язково заміщений Сі-залкокси або необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл;
Во являє собою -РІ-ЮОХОВ ОН) або -5(-0)20890: кожен з17, 12, ІЗ та І" незалежно відсутній або являє собою -(СВ? 22) т-, -МА28-, -0-, -(-0)-, -Щ-0)2-, -5(-0)2-(СН2 Н22)н-, -0(-0)-(СВ2 22), -5(-0)2-МН2-, -0(-0)-МН2-, -(С821В22)н-МІН2З- (Св В) е-, «(Сг -О-(СВ гг) ь-, -0(-0)-МАЗ-(СВ2 Вгг)р- або -5(-0)2-МА23-(СВ2 В) р-;
І» відсутній або являє собою -(СВ2 Нг2)-;
І 6 відсутній або являє собою -(СВ2 Нг2)-;
І" відсутній або являє собою -(СІВ2 г2)- або -5(-0)2-;
А" являє собою 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В? являє собою 4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЗ2;
В"З являє собою Св-ісарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз;
В" являє собою Сз-«циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЗ;
Ко) В"» являє собою Н, ОН, галоген, С:-4алкокси, С:-залкіл абоциклопропіл; кожен з В"! та 222 незалежно являє собою Н, ОН, галоген, С:-залкіл абоциклопропіл, де С:- залкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає ОН, галоген, Сі-залкокси, Сі-згалогеналкокси тациклопропіл;
Ве являє собою Н, Сі-4залкіл абоциклопропіл; кожен з КЗ0, ІЗ, Ід32, ДЗЗ та 37 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -М(В2)(АУ), -М(НеС(-0)Н89У), -М(Не(5(-0)289), -С(-0)-М(Ве)(А), -0(-0)-НЯ, -0(-0)-0Н8У, -ОС(-0)-НУ, -
Мм(Ве(5(-0)289), -5(-0)2-М(Вг)(Ве), -589, -5(-0)289, -ОНЯУ, -ОВ885, -СМ, Сі-валкіл, Совалкеніл, Се- валкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил, 5-10-ч-ленний гетероарил, (Сзлоциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4залкіл-, (Св-осарил)-С:-залкіл- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:і-залкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Сг-є алкінілу, Сз- тоциклоалкілу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Свє-оарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз- тоциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл-, (Свлоарил)-С:-залкіл- та (5- 10--ленний гетероарил)-Сі-алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЗ5: та, де кожен з Сі-валкілу, Сзлоциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Сзлоциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4залкіл-, (Св-осарил)-С:-залкіл- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-С1і--алкіл- додатково необов'язково заміщений одним або більше оксо; кожен КЗ» незалежно вибраний з групи, що включає Н, Сі-валкіл, Сз-оциклоалкіл, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-сарил, 5-10-ч-ленний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4- 10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл-, (Св-лоарил)-С:-залкіл- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-С- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Сзлоциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-іосарилу, 5- 10--ленного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С1-лалкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1- 4алкіл-, (Св-осарил)-С:1-4алкіл- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-залкіл- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, -СМ, -0(-0)Сі-алкіл, -С(-О)ОН, -С(-0)0О-Сі-залкіл, -С(-О)МНС -залкіл, -0(-О)М(Сз-залкіл)г, оксо, -ОН, -00(-0) -Сі-лалкіл, -0С(-0)0-Сі-алкіл, -МН», -МН(Сі-лалкіл), -М(Счі-залкіл)2», -МНО(-О)С:-залкіл, -МНО(-0)ОсСі.-лалкіл, -МНО(-О)МНе:-лалкіл та Сі-лалкокси; кожен 236 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, -МО», -СМ, -5Е5, Сі-валкіл,
С:-вгалогеналкіл, С:і-єгалогеналкокси, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Сз-7циклоалкіл, 4-10-членний бо гетероциклоалкіл, -М(Н)(В), -М(Не(С(-0)Н9У), -0(-0) -М(Ва(АР), -0(-0) -8Я, -(-0) -ОНУ,
-00(-0) -Не, -Щ(веу5(-0)289), -5(-0)2-М(ВгХ(В), -5859, -5(-0)289 та -ОНУ, де кожен з Сі-валкілу,
Сз-7циклоалкілу та гетероциклоалкілу необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -СМ, -ОН, С:-залкіл, С:-4алкокси,
С..лгалогеналкіл, Сі-4галогеналкокси, Сз-єциклоалкіл, -М(Н2г)(Не), -М(8(С(-0)Н82), -(-0) -ОНУ, -Щ(-О)Н, -Ф(-О)8У, -С-О(ВгХВе), -М(8е(5(-0)289), -5(-0)2-М(В) (Р), -589, -5(-0)289 та -ОНУ; кожен з КУ", ІВ2 та о незалежно вибраний з групи, що включає Н, С:-валкіл, Сз-7/циклоалкіл та (Сзуциклоалкіл) -Сі-лалкіл-, де кожен з С:валкілу, Сз7циклоалкілу та (Сз7циклоалкіл). -Сч- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -СМ, -ОН, оксо, -МН», -МН(Сі-залкіл), -М(Сі-«алкіл)г, Сі-залкіл,
С:-«алкокси, Сі.«галогеналкіл, С:і-«галогеналкокси, Сз-єциклоалкіл; або ОК та ОМ82, разом з Р(-О), до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл, який додатково необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -СМ, -ОН, оксо, -МН»е, -МН(Сз-залкіл), -М(Сз-лалкіл)г2, Сі-залкіл, Сі-4алкокси, С:-4галогеналкіл, Сі-4галогеналкокси, Сз.єциклоалкіл; кожен Су", Суг, Суз та Су" незалежно вибраний з групи, що включає К", В"2, В'З та ВК"; кожен Ка незалежно являє собою Н, Сі-алкіл, С:-«галогеналкіл, Сз-77циклоалкіл або (Сз-"циклоалкіл)-С:-залкіл-; кожен Б? незалежно являє собою Н або вибраний з групи, що включає С(і-лалкіл,
Сі.«галогеналкіл, Сз-циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сзциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл) / -Сі-«алкіл-, (Свлоарил)-Сі-лалкіл- та (5-10--ленний гетероарил)-Сі-алкіл-, де кожен із замісників, перерахованих у групі, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає -ОН, -СМ, Сті-лалкіл, Сзуциклоалкіл, Сч-4 гідроксилалкіл, -5-С1-4залкіл, -С(-О)Н, -С(-0) -Сі.лалкіл, -С(-0) -О-Сі.лалкіл, -С(-0) -МН»е, -С(-0) -М(Сз-лалкіл)2, Сі-4«галогеналкіл, С:-залкокси та Сі.«галогеналкокси; або Ка та ЕР, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, кожен необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, оксо, -
С(-О)Н, -С(-00)ОН, -С(-0)-Сілалкіл, -С0(-0)-МН», -0(-0)-М(Сі-залкіл)», -СОМ, Сі-залкіл,
Ко) Сз-єциклоалкіл, (Сз-єциклоалкіл)-С:-галкіл-, Сі--алкокси, Сі-4 гідроксилалкіл, С.і-«галогеналкіл та
С: «галогеналкокси; кожен Кг незалежно вибраний з групи, що включає Н, Сі-залкіл, Сз-7циклоалкіл та (Сз-"циклоалкіл) -С:-4алкіл-; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що включає Сі-валкіл, Сз-7/циклоалкіл, 4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-7циклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл-, (Св-оарил)-Сі-лалкіл- та (5-10--ленний гетероарил)-С:-залкіл-, де кожен із замісників, перерахованих у групі, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -СЕз, -СМ, -ОН, оксо, -5-С1-алкіл, Сі-залкіл, С:-«галогеналкіл, Со алкеніл, Со-в алкініл, Сз-7уциклоалкіл, С:-4алкокси та
С: «галогеналкокси; кожен Й та 12 незалежно означає 0, 1 або 2, за умови, що сума її та Ї2 складає 1, 2 або 3; т означає 1, 2 або 3; п означає 1, 2 або 3; р означає 1 або 2; та г означає 0 або 1, за умови, що, коли г означає 1 та кожен з КЗ, В", Во і КУ являє собою Н, тоді фрагмент «-
М(А'ХА2)» Є відмінним від необов'язково заміщеного 4-оксо-3ІН-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7-ілу.
В деяких варіантах здійснення, сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку Формули 1-1:
Ге) СЕЗ во в в! ве р В
І" о в2 в в Г
І або її фармацевтично прийнятну сіль.
В деяких варіантах здійснення, сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку Формули І1-а: в) СЕз
Е!
МЖК о й Тоді в2 во ре
І-а або її фармацевтично прийнятну сіль.
В деяких варіантах здійснення, сполука Формули І (або 1-1 або І-а) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку Формули І-а1: є) СЕз в!
МА о й Тоді в2 ро ре
І-а! або її фармацевтично прийнятну сіль.
В деяких варіантах здійснення, сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку Формули І-р: 5 6 в. 7
МК : 4 в3 в2 Кк
ІБ або її фармацевтично прийнятну сіль.
В деяких варіантах здійснення, сполука Формули І (або І-1 або 1-6) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку Формули 1-61: 5 6 о СЕз Кк Кк
Е! о р
Ме о 4 в3 в2 К
І-р1 або її фармацевтично прийнятну сіль.
Якщо не вказано інше, сполука Формули | або її сіль, описані в наступних варіантах здійснення, можуть бути сполукою Формули 1-1, І-а, І-а1, І-Б або І-Б1 чи її сіллю.
В деяких варіантах здійснення, К' та К?, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-14-членний гетероциклоалкіл, який необов'язково заміщений КЗ та необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЕ? або Ко,
В деяких варіантах здійснення, В' та КК, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-14-членний гетероциклоалкіл, який необов'язково заміщений РУ та необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним РУ.
В деяких варіантах здійснення, К' та КК, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл, який заміщений БУ та необов'язково заміщений
Ко) одним або більше незалежно вибраним КУ.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-1, а-2, а-3, а-4, а-5 або а-6:
В / х 8 Ш- ш--Н-т і гони х. г КТ Ї / ій 9 ра | А (Кк )а , (Ен | (В)и а-1 а-2 а-3 р / 8 т
М Кк -ж (К9)е | ві н-й
НМ М-- р-(де с (Кв
Мч Х/ з2 в
НМ; (В)н з Ге; (КУ)й а-4 а-5 а-6 кільце А" являє собою 4-7-членний циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
И означає 0, 1, 2 або 3; 12 означає 0, 1, 2 або 3;
ІЗ означає 0, 1, 2 або 3; 51 означає 1 або 2; та 52 означає 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент Формули а-6 являє собою франмент Формули а-6-1 або а-6-2: (8) 1 51 М (Е)е 1 51 М х Ше,
Ше (ве) « (в з2 52 53 з4
М
Н
З Ге а-6-1 а-6-2
Х' являє собою 0, МА" або С(К2)2; кожен з В"! та КЕ"? незалежно являє собою Н або КУ; 53 означає 0, 1 або 2, за умови, що, коли 53 означає 0, тоді Х' являє собою С(К2)»; та 54 означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(В')(Н2)» являє собою фрагмент Формули а-11, а-12, а-13, а-14, а-15, а-16-1 або а-16-2: шт т воли Й г в / й а / | в м (Ж во з ( )и ; (ВН а-11 а-12 а-13 р /
М у АТ
А (В) А (Р) , а-14 а-15 (В) ) вм (В) ) ві М
Х Ше ее шо « шо з2 з2 53 з4
Ї ве або ве а-16-1 а-16-2
Х' являє собою 0, МА" або С(К2)2; кожен з В"! та КЕ"? незалежно являє собою Н або КУ;
И означає 0, 1, 2 або 3; 12 означає 0, 1, 2 або 3; 13, означає 0, 1, 2 або 3; 51 означає 1 або 2; 52 означає 1 або 2; 53 означає 0, 1 або 2, за умови, що, коли 53 означає 0, тоді Х' являє собою С(К2)»; та 54 означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент Формули а-11 являє собою фрагмент Формули а-11-1:
За
Кк м - о / (ВУ)на ; а-11-1
Ва являє собою Н, ОН, необов'язково заміщений С:-4алкокси, С:-4алкіл абоциклопропіл абоциклобутил; та
На означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент Формули а-12 являє собою фрагмент Формули а-12-1: ра (ВУ) на ; а-12-1
Дт: являє собою Н, ОН або необов'язково заміщений С: -4алкокси; та
На означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-26:
9 С (Ко м, х , ск (Кв в а-26 кільце А? являє собою 5- або 6- членний циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 12 означає 0, 1, 2 або 3; та
ІЗ означає 0, 1, 2 або 3.
В деяких варіантах здійснення, кільце Аг? являє собою 5- або б-членний гетероциклоалкіл, та при цьому принаймні один з утворюючих кільце атомів у кільці А? являє собою 0.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а-36: ()о Ї і
Ше
А (2) в : а-36 кільце АЗ являє собою 5- або 6б-ч-ленний гетероциклоалкіл (де атом 0, наведений у кільці, безпосередньо зв'язаний з атомом вуглецю в голові мосту); 12 означає 0, 1, 2 або 3; та
ІЗ означає 0, 1, 2 або 3.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а-46-1, а-46-2, а-46-3 або а-46-4, а- 46-5, а-46-6 або а-46-7: р с - 9 А ж (В9)о м'я, о м'я 0 (во м» і м (вк Ла м х у дь х й (825 а (Кв й ро м М (7) во ве ве а-46-1 а-46-2 а-46-3 во о мя, (Ки о М ( ек М г їй ій о Шк 9 м (в зл ж (все / О |! в , е8 а-46-4 а-46-5
7 хо (ВУ) ) ії во й шо і (Ко у о х дь х х; Зо (Кв («в
Й ( / в во або Кк , а-46-6 а-46-7 12 означає 0, 1, 2 або 3;
ІЗ означає 0, 1 або 2; 14 означає 0, 1 або 2; та кожен Б? незалежно являє собою Е, СІ, метил або Сі фторалкіл. В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а-46-1 або а-46-2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а- 46-1.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а- 46-2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а- 46-4.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а- 46-6.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули а-26 являє собою фрагмент Формули а- 46-7.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-МЖ(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули Б-6: рай рн (ВО | вм х ши 9 (Кв з2 го р-6 кільце А" являє собою 4-7-членний циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
И1 означає 0, 1, 2 або 3;
ІЗ означає 0, 1, 2 або 3; 51 означає 1 або 2; та 52 означає 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент Формули 5-6 являє собою фрагмент Формули Б-6-1 або Б-6-2: (30) ха 81 М | 81 М-- 1 ва (в (вних, де т-ва ( й ГК (Во) 53 | з2 84
М й
Н , ' р-6-1 р-6-2
Х' являє собою О, МЕ" або С(В22)»; кожен з ЕЗ! та 22 незалежно являє собою Н або 230;
Ко) 53 означає 0, 1 або 2, за умови, що, коли 53 означає 0, тоді Х' являє собою С(К22)»; та 54 означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-26:
(ВО ця у (30 р х ше сх) (2) А (КР) р-26 р-36 кільце А? являє собою 5- або б--ленний циклоалкіл або гетероциклоалкіл; кільце АЗ являє собою 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл;
И1 означає 0, 1, 2 або 3; та
ІЗ означає 0, 1, 2 або 3.
В деяких варіантах здійснення, де фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули Б- 26, кільце А? являє собою 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл, та принаймні один з утворюючих кільце атомів у кільці А? являє собою 0.
В деяких варіантах здійснення, де фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули Б- 26: фрагмент Формули р-26 являє собою фрагмент Формули Б-46-1, р-46-2, 6-46-3, Б-46-4, р-46- 5, 6-46-6 або Б-46-7: р А 30 Ся (8304 м", х, (Кн м", т КУН ї І й х 9Ь Сх м й х 9Ь
Кк
М (Кв (К95)3 М (Кв
Н Н р-46-1 р-46-2 р-46-3 т (В30)ня м'я, зо М ре) плесо ї х - 9ь у (пе) о-8.. (Не,
НМ ЦІМ о н
Ь-46-4 р-46-5 м", м (во) т і (во) т і о- х КОТ» (5) (Кв
НМ Нм р-46-6 р-46-7
М1 означає 0, 1, 2 або 3;
ІЗ означає 0, 1 або 2; та кожен ЕР» незалежно являє собою ЕК, СІ, метил або С: фторалкіл.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В82)» являє собою фрагмент Формули Б-26, а фрагмент Формули р-26 являє собою фрагмент Формули р-46-1, 6-46-2 або Б-46-7.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-46- 1. В деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент Формули Б-46-1 являє собою фрагмент
Формули Б-46-1а:
Н и о. Е і г т х -й ї я
Н ги Ку
М р-46-1а кожен ВЗА незалежно являє собою галоген, Сі-лалкіл, С:і.4галогеналкіл, Сілалкокси або
Сі. «галогеналкокси; та 112 означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент Формули Б5-46-1а являє собою фрагмент Формули р-46-1а-1 або Б-46-1а-2:
ЗОА 7 ЗОА - (но м» (Ко м'я г х ше я рев й роь і (Кв М (Кв о-8-0 о. во в р-46-1а-1 або р-46-1а-2;
И2 означає 0, 1 або 2; та кожен КЗОА незалежно являє собою БЕ, СІ, метил, Сі фторалкіл, метокси або Сі фторалкокси.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули Б-46-
Та-1.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули Б-46-
Та-2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-46- 2.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент Формули Б-46-2; фрагмент Формули р-46-2 являє собою фрагмент Формули р-46-га: шк 7 ве М тя
Ї долу, зи С
М Хот, у, ш г ще ів - ! ще р-46-га кожен ВЗА незалежно являє собою галоген, Сі-лалкіл, С:і.4галогеналкіл, Сілалкокси або
Сі. «галогеналкокси; та
И2 означає 0, 1 або 2.
В деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент Формули р-46-2а являє собою фрагмент Формули Б-46-2а-1, 6-46-2а-2 або Б-46-г2а-3:
ЗОА м» м й
ЗОА 7 (Кк дна о ро (Кк )п25,О у ВЗА о М х, дов хх ( дна» й у (Кв (225) з х 9ь ве. с (Кв во Кк ; ' р-46-г2а-1 р-46-2га-2 або р-46-2га-3
Де являє собою Сі-залкіл абоциклопропіл;
И2 означає 0, 1 або 2; та кожен ВЗА незалежно являє собою Е, СІ, метил, Сі фторалкіл, метокси або Сі фторалкокси.
В деяких додаткових варіантах здійснення, КУ являє собою С:-залкіл. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, К- являє собою метил.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-46- да-1; Ве являє собою Сізалкіл; та кожен ВЗА незалежно являє собою Е, СІ, метил або Сі фторалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, Ке являє собою метил.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули Б-46- да-2; Ще являє собою Сі-залкіл; та кожен КЗоА незалежно являє собою РЕ, СІ, метил або Сі фторалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, Ке являє собою метил.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули Б-46- 2а-3.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули Б-46- 3.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-46- 7. В деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент Формули Б5-46-7 являє собою фрагмент
Формули Б-46-7а:
ЗОА х, (Кк пх Ї
ВЗОА мя, « р ( )и2 (2258 че ї 9Ь х (Кк
М З ово віз в о -8-м у г ті о й-
В Її ше в: ше Е не ШІ ох
ОН
(28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-(((4-фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса- 8-азаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилат
К
5 вч ев ЩО. - КИ та й о ме е і і ше бе й й чи
СО ши
ЛЕ
Е
(28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл / (3К)-3-(4-фтор-М-метилфеніл)сульфонамідо)-1- окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат р-46-7а р-46-7а-1 р-46-7а-2 кожен ВЗА незалежно являє собою галоген, Сі-залкіл, С: лгалогеналкіл, С:і.лалкокси або
Сі. «галогеналкокси; та
И2 означає 0, 1 або 2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-46-
Ко) 7а-1; та кожен ВЗА незалежно являє собою Е, СІ, метил або Сі фторалкіл.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули Б-46-
7а-2; та кожен ВЗА незалежно являє собою ЕК, СІ, метил або С: фторалкіл. В деяких варіантах здійснення наприклад, де фрагмент «-М(А')(А2)» являє собою фрагмент Формули а-6, а-6-1, а- 6-2, а-16-1, а-16-2, а-26, а-36, а-46-1, а-46-2, а-46-3, а-46-4, а-46-5, а-46-6, а-46-7, р-6, р-6-1, р-6- 2, 6-26, р-36, 6-46-1, р-46-2, Б-46-3, Б-46-4, р-46-5, р-46-6, 6-47, 5-46-1а-1, р-46-1а-2, Б-46-2а-1, р- 46-2а-2, 6-46-2а-3, р-46-7а-1 або р-46-7а-21, ІЗ означає 0 або 1. В деяких додаткових варіантах здійснення, ІЗ означає 0.
В деяких варіантах здійснення (наприклад, де фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент
Формули а-6, а-6-1, а-6-2, а-16-1, а-16-2, а-26, а-36, а-46-1, а-46-2, а-46-3, а-46-6 або а-46-7|), З означає 0 або 1; та 2 означає 0 або 1. В деяких додаткових варіантах здійснення, ІЗ означає 0.
В деяких варіантах здійснення (наприклад, де фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент
Формули р-6, р-6-1, р-6-2, р-26, 6-36, 6-46-1, 6-46-2, р-46-3, 6Б-46-4, р-46-5, р-46-6 або 6-47), З означає 0 або 1; та 11 означає 0, 1 або 2. В деяких додаткових варіантах здійснення, ІЗ означає
О та 11 означає 1 або 2. Ще в додаткових варіантах здійснення, 111 означає 1.
В деяких варіантах здійснення (наприклад, де фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент
Формули р-46-1а-1, р-46-1а-2, р-46-2а-1, рБ-46-2а-2, р-46-2а-3, рБ-46-7а-1 або р-46-7а-2), З означає 0 або 1; та 112 означає 0 або 1. В деяких додаткових варіантах здійснення, ІЗ означає 0.
Ще в додаткових варіантах здійснення, 112 означає 0.
В деяких варіантах здійснення, де фрагмент «-М(ВА')(А2)» являє собою фрагмент Формули бБ- 46-1а-1, 6-46-1а-2, Б-46-2а-1, Б-46-2а-2, 6-46-2а-3, Б-46-7а-1 або р-46-7а-2; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що включає Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл,
Св-оарил, 5-6-ч-ленний гетероарил, (Сз-7циклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-
Сі-залкіл-, (Св-лоарил)-Сі-залкіл- та (5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл-, де кожен із замісників, перерахованих у групі, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -СЕз, -СМ, -ОН, оксо, -5-С1-4залкіл, Сі-залкіл,
С: .«галогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-вєалкініл, Сз-7циклоалкіл, С:-4алкокси та Сі-«галогеналкокси.
В деяких варіантах здійснення, кожен з КЕ? та КЕ" незалежно являє собою Н, галоген або метил.
В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з ЕЗ та КЕ" незалежно являє собою Н або галоген (наприклад, Е). Ще в додаткових варіантах здійснення, кожен з КЕ? та КЕ" незалежно
Зо являє собою галоген (наприклад, РЕ).
В деяких інших варіантах здійснення, кожен з ЕЗ та 2" незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення, кожен з Ко? та КЄ незалежно являє собою Н або С.-лалкіл (наприклад, метил або етил). В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з КК? та Ке незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення, кожен з ЕЕ» та КУ являє собою Н.
В деяких варіантах здійснення, К'/ являє собою Н або КО; та БК"? являє собою -Р(І-ОХОВУ ХО ВВ).
В деяких варіантах здійснення, КЕ" являє собою Н.
В деяких варіантах здійснення, К" являє собою "9; та КО являє собою -РІ--ОХОВУ ХО НВ).
В деяких варіантах здійснення, кожен з КУ! та Кг незалежно вибраний з групи, що включає
Н, Сі-валкіл та (Сз.7циклоалкіл)-Сі-залкіл-, де кожен з С:і-валкілу та (Сз-7циклоалкіл)-С:-залкіл- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -СМ, -ОН, оксо, -МН», -МН(Сз-залкіл), -М(С:-залкіл)2, Сі-алкіл, Сі-4алкокси,
Сі-«галогеналкіл, С.і-4агалогеналкокси та Сзєциклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен КУ! та Кг незалежно являє собою Н або С.-4залкіл. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен КУ! та К82 являє собою Н.
В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(А")Х(ВА2)» являє собою фрагмент Формули а-1, а-2, а-3, а-11, а-12, а-13, а-16-2, а-46-2 або а-46-7;
БО ВУ являє собою -1І 1-8, -І 2-2, -І 3-Щ'З або -І 1-81; кожен з І", 12, ІЗ та І? незалежно відсутній або являє собою -0О-, -5(-0)2-, -"СН2Н22)-
Інаприклад, -(СНг)-|, -МА25-, -0-(СВ2 Нг2)-, -(С821822)-0-(С8Н2 Вгг)-, -(С82171822)-5(-0)2- |наприклад, -(бНег)-5(-0)2-), -МА23-5(-0)2- або -«СІН21822)-МА2З-5(-0)2- |наприклад, -(СНг)-МА23-5(-0) 2-|; кожен з В"! та К?2 незалежно являє собою Н, ОН, галоген, Сі-залкіл, циклопропілметил або
С: згалогеналкіл;
В23 являє собою Н або С. лалкіл;
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В"? являє собою 5-6-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше 60 незалежно вибраним КУ";
В'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним
ВЗ: та
В" являє собою Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-12 або а-13; та КЗ являє собою -І-ЩВ" або -15-В'З. В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою -В".
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-12 (або Формули а-12-1), де КЗ являє собою -В' або -В'З. В деяких додаткових варіантах здійснення, БЕЗ являє собою -В.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-13.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-13; та КУ являє собою -171-Щ8" або -13-Щ8!З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, КУ являє собою -В"! або -В"З3. Ще в додаткових варіантах здійснення, 8 являє собою -В.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2, ВЗ являє собою -МІН23-5(-0)2-87,. -МІА23-5(-0)2-І812,. -МІН23-5(-0)2-8З або -МІН23-5(-0)2-8!; та
А являє собою С залкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, 223 являє собою метил.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; ВВ являє собою -МІН23-0(-0)-81, -МА23-С(-0О)-І872, -МІН23-0(-0)-8'З або -МА23-С(-0)-8И: та 2 являє собою С-залкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою метил.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; та КЗ являє собою -В', -В/2, -В'З або -В"Х. В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою -В"! або -В'З.В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(Н2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2; та КЗ являє собою -1 1-8" або -13-В"З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, КУ являє собою -МН23-5(-0)2-Щ8! або -МА23-5(-0)2-Н'З. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Н або С.і-алкіл (наприклад, метил). В ще деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Сі-алкіл (наприклад, метил).
Зо В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; та КУ являє собою -О-В" або -О-В"3. В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2; та КЗ являє собою -12-Н". В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою -В'». В деяких варіантах здійснення: фрагмент «-М(А")Х(ВА2)» являє собою фрагмент Формули а-14, а-15, а-16-1, а-36, а-46-1, а-46-
З, а-46-4, а-46-5 або а-46-6;
ВУ? являє собою -1 1-8, -І 2-72, -13-В!З або -14-87: (наприклад, КЗ являє собою -171-8, -І| 2-
В" або -І 3-83); кожен з17, 12, ІЗ та І" незалежно відсутній або являє собою -(СІВ2 г2)- |наприклад, -(СіН2г)-І, -б(-0)-, -5(-03)2-, -5(-0)2-МН2З-, -54(-0)2-(С82Н22)-, -5(-0)2-МА23-(СН2Н22)- або -5(-0)2- (СВ?) »-; кожен з В"! та К?2 незалежно являє собою Н, ОН, галоген, Сі-залкіл, циклопропілметил або
Сі. згалогеналкіл (наприклад, Н, С:-залкіл абоциклопропіл);
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В"? являє собою 5-6-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним
ВЗ: та
В" являє собою Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно
БО вибраним 37, Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Н або С:-залкіл (наприклад, метил).
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-14 або а-15; та 28 являє собою -171-8" або -1І 3-83,
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-15;
ВУ являє собою -17-8" або -І13-В'З. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І! та ІЗ незалежно відсутній або являє собою - (СН Н2г2)-, -5(-0)2-, -5(-0)2-МІН2-, -5(-0)2-МА23- (Свгнгг)-, -5(-0)2-(СН2Нгг2)- або -5(-0)2-(СнНгНг2)2-; та кожен з БК! та К22 незалежно являє собою Н, С.:-залкіл абоциклопропіл. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І" та
ЇЗ незалежно являє собою - (СВ Вг2)- або -5(-0) 2-. 60 В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-16-
1, а-46-1, а-46-3, а-46-4 або а-46-6; та З являє собою -1І 1-8" або -І 3-83,
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 1. В деяких додаткових варіантах здійснення, ЕКЗ являє собою -1 1-8, -І 2-82, -І 3-Д'З або -І1 1-84; та кожен кожен з І", 12, ІЗ та 17 являє собою -5(-0)2- або -С(-О) -. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І", 12, ІЗ та 17 являє собою -5(-0)2-.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 1; та ЕЕ? являє собою -І 1-8" або -І3-В'З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з 1" та ІЗ незалежно відсутній або являє собою -(СВ2Н22)- або -5(-0)2-. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І та ІЗ незалежно являє собою, -(СВ2"Н22)- або -5(-0)2-. В ще деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І" та ІЗ являє собою -5(-0)»-.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 1; 88 являє собою -171-В"; та І" відсутній або являє собою - (СВН2"Нг2)- або -5(-0)2-. В деяких додаткових варіантах здійснення, /" відсутній або являє собою -5(-0)2-. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, І! являє собою -5(-0)2-.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 1; ВЗ являє собою -13-В'З; та ІЗ відсутній або являє собою -(СВ2Н22)- або -5(-0)2-. В деяких додаткових варіантах здійснення, З відсутній або являє собою -5(-0)2-. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, ІЗ являє собою -5(-0)2-.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 1; ВЗ являє собою -11-8" або -13-В"З; та кожен з І" та ІЗ являє собою -С(-0)- або -5(-0)2-. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з Ї!" та ІЗ являє собою -5(-0)2-. Ще в додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою -5(-0)2-Н'З; ЩВ'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЗЗ. В ще додаткових варіантах здійснення, кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що включає галоген (наприклад, Е або СІ), -СМ, С.і-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, С:-валкокси та Сі-вгалогеналкокси.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; та ЕЕ? являє собою -І 1-8" або -І13-В'З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з 1" та ІЗ незалежно відсутній або являє собою -О-, -МІН23-, -5(-0)2-(СВ82 Вг2)- |наприклад, БЕЗ являє собою -(СІ2Н22)-5(-0)2-8И! або -(СВН22)-5(-0)2-8"З), -0-(Сне"Не2)- |наприклад, КУ являє собою -О-(СН2Н22)-В!! або -0О-(С1821822)-ВИЯЇ, -5(-0)2-МА23- |наприклад, КУ являє собою -МА25-
З(-0)2-8!" або -МА23-5(-0)2-8'ЗІ| або -«"СтгНг2)-0-(СВгВг2)-. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Н або С.-залкіл (наприклад, метил) та кожен з 22! та К?2 незалежно являє собою Н, ОН, галоген, С:-залкіл, циклопропілметил або С/.-згалогеналкіл (наприклад, Н,
Сі-залкіл абоциклопропіл).
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; та ЕЕ? являє собою -І 1-8" або -І13-В'З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з 1" та ІЗ незалежно являє собою -5(-0)2-МН23- |Наприклад, КЗ являє собою -МІН23-5(-0)2-8" або -МА23-5(-0)2-8ЯЇ. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, Б? являє собою Н або
Сі-«алкіл (наприклад, метил). В ще деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою
Сі-залкіл (наприклад, метил).
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; ВЗ являє собою -11-Щ8'" або -13-Н!З: та кожен з Ї" та ЇЗ3 незалежно являє собою -МН23-. В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Н або С.і-алкіл (наприклад, метил).
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; ВЗ являє собою -1І 1-8! або -І 3-В'З; та кожен з І"! та ІЗ являє собою -О-.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; В? являє собою -1 2-8"; та І" являє собою -О-, -МІН28-, -5(-0)2-(С82В22)- |наприклад, КУ являє собою -(СН2"Н22)-55-0)»-8" або -(СвгВнг2)-5(-0)2-83| або -55-0)2-МА23- |наприклад, КУ являє собою -МА23-5(-0)2-А8"" або -МН3-5(-0)2-8'З|Ї. В деяких додаткових варіантах здійснення, 1" являє собою -5(-0)2-МН2З- (Наприклад, КЗ являє собою -МА23-5(-0)2-8'"|). Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Н або С.-алкіл (наприклад, метил).
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; ВВ являє собою -МІН23-0(-0)-81, -МА23-С(-0О)-І872, -МІН23-0(-0)-8'З або -МА23-С(-0)-8И: та 2 являє собою Сі-залкіл абоциклопропропіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою Сі-залкіл (наприклад, метил).
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46- 2; та ЕЗ являє собою -В"! або -В'3. 60 В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(А82)» являє собою фрагмент Формули а-46-
4 або а-46-6; та КУ являє собою -171-8" або -І 3-В'7З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з 7 та 3 незалежно являє собою -(СН2"Н22)- або -5(-0)2-. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І" та ІЗ являє собою -(СВ2 Нга)-.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(В'")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46- 6; та ЕУ являє собою -І 1-8" або -І13-В'З3. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з 1" та ІЗ незалежно являє собою -(СВ2"Н22)- або -5(-0)2-. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з І" та ІЗ являє собою -(СВ2'В22)-; та кожен з К"' та 2? незалежно являє собою Н або Сі-залкіл.
В деяких варіантах здійснення, фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою а-46-7; В? являє собою -
МА, -12-8Л2, -13-В!З або -15-8И; та кожен з 17, 12, ІЗ та 17 являє собою -С(-0)- або -55-0)»-
Інаприклад, -С(-0)-|. В деяких додаткових варіантах здійснення, КУ являє собою -І -В" або -І 5-
В"З; та кожен з І! та ІЗ являє собою -С(-0)-.
В деяких варіантах здійснення, кожен К? незалежно являє собою ОН, оксо, галоген,
Сі.алкіл, С:-4«галогеналкіл, С.-4 гідроксилалкіл, С:і-4алкокси, Сі-«галогеналкокси абоциклопропіл.
В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен КЕ? незалежно являє собою ОН, оксо або метил. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен РЕ? незалежно являє собою ОН або метил. В ще деяких додаткових варіантах здійснення, кожен В? являє собою ОН.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули 1/-а або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-12 (або Формули а-12-1), де 8 являє собою -К" або -В'З; кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В' являє собою Н або -Р(І--0ОХОВ" ОН) |наприклад, -РІ-ОХОНХОН));
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен з КЗ та 233 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, ОН, С.-валкокси,
Сі-вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Кз6; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, Сі-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з КЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І/-а або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В82)» являє собою фрагмент Формули а-13, де КЗ являє собою -В" або - в'яз; кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -РІ--ОХОНУ ОН) |наприклад, -РІ-ЮХОНХОН)|;
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним
ІВз3; кожен з КЗ" та КЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси, Сі-
БО вгалогеналкокси, -СМ, С-алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Кз6; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, Сі-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з КЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що 60 містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, С:і-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, КЗ являє собою -В".
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-15, де КУ являє собою -І 1-8" або -
І3-Д'З; кожен з І" та ІЗ незалежно відсутній або являє собою -(СВ2'В22)-, -5(-0)2-, -5(-0)2-МІВ28-, - 5(-0)2-МН-(СН2Вг2)-, -5(-0)2-(С82 ВНг2)- або -5(-0)2-(СН2 Н22)2- наприклад, кожен з І" та ІЗ незалежно являє собою -(СІВ2"Н22)- або -5(-0)2-)|; кожен з К2! та 22 незалежно являє собою Н, С:-залкіл абоциклопропіл; кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -РІ--ОХОНУ ОН) |наприклад, -РІ-ЮХОНХОН)|;
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
В"З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен з КЗ" та КЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси, Сі- вгалогеналкокси, -СМ, С-алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Кз6; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, Сі-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з БЕЗ! та ВЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
Зо В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-1, де КЗ являє собою -171-8" або -І 3-83; кожен з І! та ІЗ незалежно відсутній або являє собою -(СВ2ІВ22)- або -5(-0)2- |наприклад, кожен з 1 та ІЗ являє собою -5(-0)2-|; кожен з К2! та 22 незалежно являє собою Н, С:-залкіл абоциклопропіл; кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -Р(--ЮХОВ (ОН) |наприклад, -Р(-ОХОНХОН));
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен з КЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси, Сч- вгалогеналкокси, -СМ, С:-алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним 36; кожен 835 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, С:-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з ВЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-1, де КЗ являє собою -І 1-8;
Ї" незалежно відсутній або являє собою -(СВ2"Нг2)- або -5(-0)2- |наприклад, відсутній або - 60 0 5(-0)»|;
кожен з К2! та 22 незалежно являє собою Н, С:-залкіл абоциклопропіл; кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -Р(--ЮХОВ (ОН) |наприклад, -Р(-ОХОНХОН));
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ"; кожен з КЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси,
Сі-вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Нз6; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, Сі-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з ВЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-єгалогеналкіл та Сз«циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, /" являє собою -5(-0)2-.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-1, де КЗ являє собою -І 3-83;
ІЗ відсутній або являє собою -(СІВ2 Нг2)- або -5(-0)2- |наприклад, ІЗ являє собою -5(-0)2-|; кожен з К2! та 22 незалежно являє собою Н, С:-залкіл абоциклопропіл; кожен з Е: та 25 незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -Р(--ЮХОВ (ОН) |наприклад, -Р(-ОХОНХОН));
ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сг-валкокси,
Ко) Сі-вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Кз6; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, Сі-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, Б'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з галогену, С:-алкокси, Сі- агалогеналкокси, -СМ, Сч-4алкілу, Сі.4галогеналкілу та Сз.4циклоалкілу.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-1, де КЗ являє собою -І 3-83;
ІЗ являє собою -5(-0)2-; кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -РІ--ОХОНУ ОН) |наприклад, -РІ-ЮХОНХОН)|;
В'З являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз;
БО кожен КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сг-валкокси,
С:і-вгалогеналкокси, -СМ, С.-валкіл, С:-є гідроксилалкіл, С:-є ціаноалкіл, С:-вєгалогеналкіл та Сз. «ациклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з галогену, С:-4алкокси,
Сі. лгалогеналкокси, -СМ, Сі-залкілу, Сі.4галогеналкілу та Сз.-циклоалкілу.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-26 (наприклад, фрагмент Формули р-36); кожен з К? та КЄ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або 60 метил); та
В' являє собою Н або -РІ--ЮОХОВУ (ОН) |наприклад, -РІ-ОХХОНХОН)І). В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з К? та КУ незалежно являє собою Н або метил. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент «-М(В")(В2)» являє собою фрагмент Формули р-36.
В деяких варіантах здійснення сполук Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(Н2)» являє собою фрагмент Формули р-46-1а (наприклад, фрагмент
Формули Б-46-1а-1 або 6Б-46-1а-2); кожен з В? та КУ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або метил); та
В' являє собою Н або -РІ--ЮОХОВУ (ОН) |наприклад, -РІ-ОХХОНХОН)І). В деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент «-М(В')(Н82)» являє собою фрагмент Формули р-46-1а-1. Ще в деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з К? та КУ незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(В')(Н2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2, де РЗ являє собою -1 1-8" або -13-8'3; кожен з 7 та ІЗ незалежно відсутній або являє собою -0-, -МА28-, -5(-0)2-(СВ?В22)-
Інаприклад, КУ являє собою -(СВ2Н22)-5(-0)2-8! або -(СвВгВ22)-5(-0)2-873| або -5(-0)2-МА2-
Інаприклад, ЕР? являє собою -МІН23-5(-0)2-8" або -МА23-5(-0)2-831; кожен з В"! та К?2 незалежно являє собою Н, ОН, галоген, Сі-залкіл, циклопропілметил або
Сі. згалогеналкіл (наприклад, Н, С:-залкіл абоциклопропіл);
Ве являє собою Н або С.-лалкіл (наприклад, метил); кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -РІ--ОХОНУ ОН) |наприклад, -РІ-ЮХОНХОН)|;
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен з КЗ" та КЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси, Сі-
Ко) вгалогеналкокси, -СМ, С-алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Кз6; кожен НЄ незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, Сі-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з ВЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2, де КЗ являє собою -171-8" або -І 3-83; кожен з І та ІЗ являє собою -5(-0)2-МІН2- |наприклад, КУ являє собою -МА23-5(-0)2-8" або -МА23-5(-0)2-ВЇ;
Ве являє собою Н або С.-лалкіл (наприклад, метил); кожен з ЕЗ та Б5 незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -РІ--ФОХОВУ ОН) |наприклад, -Р(--ОХОНХОН)І|;
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен з КЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси,
Сі-вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного 60 гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10-
членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним Кз6; кожен 835 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, С:-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з ВЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2, де КЗ являє собою -171-8" або -І 3-83; кожен з Ї та ІЗ являє собою -О- або -МА28-;
Ве являє собою Н або С.-лалкіл (наприклад, метил); кожен з ЕК: та РУ незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -Р(--ЮХОВ (ОН) |наприклад, -Р(-ОХОНХОН));
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ";
ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним дз; кожен з КЗ" та КЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси, Сі- вгалогеналкокси, -СМ, С-алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним 36; кожен 835 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, С:-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В
Ко) деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з ВЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А')Н2)» являє собою фрагмент Формули Б-46-2 (наприклад, фрагмент
Формули Б-46-2а, Формули р-46-2а-1, 6-46-2а-2 або Б-46-2а-3); кожен з К? та КЄ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або метил); та
В" являє собою Н або -Р(І--ФОХОВ" ОВУ) |наприклад, -Р(ІХОХОНХОН)І). В деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент «-МЖ(А')(В82)» являє собою фрагмент Формули р-46-2а; та кожен з Е? та К5 незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2;
АВ являє собою -МА23-5(-0)2-8, -МА2З-5(-0)2-82, -МА23-5(-0)2-І3813, -МА23-5(-0)2-ІВ1Я, -МІН29-
С(-0)-8!, -МІН23-0(-0)-812, -МІН23-0(-0)-8'З або -МІН23-0(-0)-181;
Ве являє собою С.-залкіл (наприклад, метил); кожен з К? та КЄ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або метил); та
В" являє собою Н або -Р(І--ФОХОВ" ОВУ) |наприклад, -Р(ІХОХОНХОН)І). В деяких додаткових варіантах здійснення, ВЗ являє собою метил; та кожен з РЕ? та 25 незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-2;
В? являє собою -В", -В/2, -В'З або -В/7" (наприклад, КЗ являє собою -В"! або -В'3); кожен з К? та КЄ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або метил); та
В" являє собою Н або -РІ--ЮОХОВУ (ОН) |наприклад, -РІ-ОХХОНХОН)І). В деяких додаткових 60 варіантах здійснення, КЗ являє собою -В'"; та кожен з Е? та К9 незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятна сіль: фрагмент «-М(А')(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-7;
ВУ являє собою -1І 1-8, -І 2-2, -І 3-Щ'З або -І 1-81; кожен 317, 12, ІЗ та І" являє собою -С(-0)- або -5(-0)2- |наприклад, -С(-0)-|; кожен з КЕ? та КУ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або метил); та
В' являє собою Н або -РІ--ЮОХОВУ (ОН) |наприклад, -РІ-ОХХОНХОН)І). В деяких додаткових варіантах здійснення, КУ являє собою -171-В! або -1 3-85; кожен з І! та ІЗ являє собою -С(-0)-; та кожен з Е: та КУ незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А')Н2)» являє собою фрагмент Формули Б-46-7а (наприклад, фрагмент
Формули Б-46-7а-1 або фрагмент Формули р-46-7а-2); кожен з КЕ? та КУ незалежно являє собою Н, метил або Сі фторалкіл (наприклад, Н або метил); та
В" являє собою Н або -Р(І--ФОХОВ" ОВУ) |наприклад, -Р(ІХОХОНХОН)І). В деяких додаткових варіантах здійснення, фрагмент «-М(А')(Н2)» являє собою фрагмент Формули Б-46-7а-2; та кожен з Е? та РУ незалежно являє собою Н або метил.
В деяких варіантах здійснення сполуки Формули І-а (включаючи Формулу І-аї) або її фармацевтично прийнятної солі: фрагмент «-М(А")(В2)» являє собою фрагмент Формули а-46-4 або а-46-6, де КУ? являє собою -1 1-8"! або -13-8'з: кожен з І та ІЗ незалежно являє собою -(СВ2"Нг2)- або -5(-0) 2-; кожен з В"! та 222 незалежно являє собою Н, С.-залкіл абоциклопропіл; кожен з ЕЗ та Б5 незалежно являє собою Н або метил;
В" являє собою Н або -РІ--ФОХОВУ ОН) |наприклад, -Р(--ОХОНХОН)І|;
А" являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше
Ко) незалежно вибраним КУ";
ВЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним
ІВз3; кожен з КЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, С:-валкокси, Сч- вгалогеналкокси, -СМ, С-алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-оциклоалкіл)-Сі-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл-, де кожен з Сі-валкілу, Соє алкенілу, Со-є алкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С:1-залкіл-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-залкіл-, (Св-оарил)-С1і-алкіл- та (5-10-членний гетероарил)-С.1- 4алкіл- необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним 36; кожен 835 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, С:-валкокси,
С: -вгалогеналкокси, -СМ, С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл та Сз.7циклоалкіл. В деяких додаткових варіантах здійснення, кожен з КЗ! та КЗЗ незалежно вибраний з групи, що містить галоген, ОН, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкокси, -СМ, Сі-валкіл, Сі-є гідроксилалкіл, Сч1-6 ціаноалкіл, Сі-вєгалогеналкіл та Сз.ациклоалкіл.
В деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку, вибрану з Прикладів 1- 150 (наприклад, Прикладів 1-91) в розділі ПРИКЛАДИ, або її фармацевтично прийнятну сіль (або її вихідну сполуку, де ілюстративною сполукою є, наприклад, сіль), наведені в даній заявці нижче.
В деяких варіантах здійснення, даний винахід забезпечує сполуку, вибрану з групи, що включає: 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 6-П1-(5-метоксипіридин-2-іл)-1Н-піразол-З-іл1|-3- азабіцикло|3.1.О|гексан-З3-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 6-(1-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-З-іл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-З3-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. (1а,5а,ба)-6-(11-(5-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-піразол-З-іл|-
З-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-З-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл ОТа,ба,ба)-6-(11-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-З3-іл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-З3-карбоксилат; бо 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-
діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-(фенілсульфоніл)аміно |-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-І(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(4-фторбензил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат; 3,3,3-трифтор-2-(((3-(метил(фенілсульфоніл)аміно |-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- илукарбоніл)окси|пропіл дигідрогенфосфат; 3,3,3-трифтор-2-((14-К4-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илукарбоніл)окси|пропіл дигідрогенфосфат; 3,3,3-трифтор-2-((14-(З-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илукарбоніл)окси|пропіл дигідрогенфосфат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-3- іл|Іпіперидин-1-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл и 4-(4-фторбензил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-((3,4-дифторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-етинілфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат;
Зо 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(4-фторбензил)-2-оксо-1-окса-3,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; 3,3,3-трифтор-2-(Ц14-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илікарбонілюкси)пропіл дигідрогенфосфат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-((4-фторфеніл)сульфоніл)(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-Кциклопропілсульфоніл) (метил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл и 3-(бензоїл(іметил)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-Ї(циклопропілметил)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса- 8-азаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-ІЗ-«трифторметокси)феніл|/|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(циклопентилкарбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-їметилі(2,2,2-трифторетил)сульфонілі|аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-їметилі(2-метилпропіл)сульфоніл|аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат; та 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-Кциклопропілацетил)(метил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, або її фармацевтично прийнятну сіль; або фармацевтично прийнятну сіль, вибрану з групи, що включає: 3,3,3-трифтор-2-(((3-(метил(фенілсульфоніл)аміно |-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієву сіль; 3,3,3-трифтор-2-((14-К4-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илукарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієву сіль; 3,3,3-трифтор-2-((14-К4-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илукарбоніл)окси|пропіл фосфат, сіль (біс)-І -лізину; бо 3,3,3-трифтор-2-((14-(З-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9-
илукарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієву сіль; та 3,3,3-трифтор-2-(Ц14-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илікарбонілюкси)пропіл фосфат, динатрієву сіль.
Даний винахід включає будь-яку підгрупу будь-якого варіанта здійснення, описаного в даній заявці.
Даний винахід включає комбінації двох або більше варіантів здійснення, описаних в даній заявці вище, або будь-яку їх підгрупу.
Даний винахід додатково забезпечує сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль (включаючи всі варіанти здійснення та комбінації двох або більше варіантів здійснення, описаних в даній заявці, або будь-яку їх підкомбінацію) для застосування у лікуванні МАСІ - опосередкованого захворювання або розладу, описаних в даній заявці.
Даний винахід додатково забезпечує застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи всі варіанти здійснення та комбінації двох або більше варіантів здійснення, описаних в даній заявці, або будь-яку їх підкомбінацію) для лікування МАСІ - опосередкованого захворювання або розладу, описаних в даній заявці.
Даний винахід додатково забезпечує спосіб лікування МАСІ -опосередкованого захворювання або розладу у пацієнта (наприклад, ссавця, такого як людина), в якому пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи всі варіанти здійснення та комбінації двох або більше варіантів здійснення, описаних в даній заявці, або будь-яку їх підкомбінацію).
Даний винахід додатково забезпечує застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі (включаючи всі варіанти здійснення та комбінації двох або більше варіантів здійснення, описаних в даній заявці, або будь-яку їх підкомбінацію) для одержання лікарського засобу для лікування МАСІ -опосередкованого захворювання або розладу, описаних в даній заявці.
Сполука Формули | або її фармацевтично прийнятна сіль за даним винаходом (або її метаболіт) є інгібітором МАСІ. Таким чином, даний винахід додатково забезпечує спосіб інгібування МАС. (тобто, активності МАСІ. або іп міїго, або іп мімо), в якому вводять в контакт (включаючи інкубування) МАС. зі сполукою Формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю (як наприклад вибранною з Прикладів 1-91, наведених в даній заявці), описаних в даній заявці.
Кількість сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яку використовують в будь-якому зі способів (або застосуванні) за даним винаходом є ефективною у інгібуванні
МАСІ.
МА -осередковані захворювання або розлади включають, наприклад, порушення обміну речовин (наприклад, ожиріння); захворювання нирок (наприклад, гостру запальну ниркову недостатність та діабетичну нефропатію); блювання або позиви на блювання (наприклад, викликане хіміотерапією блювання); нудоту (наприклад, рефрактерну нудоту або викликану хіміотерапією нудоту); розлад харчової поведінки (наприклад, анорексію або булімію); невропатію (наприклад, діабетичну невропатію, пелагричну невропатію, алкогольну невропатію, невропатію бері-бері);) аліментарну мелалгію; нейродегенеративне порушення (|розсіяний склероз (М5), хворобу Паркінсона (РО), хворобу Хантінгтона, деменцію, хворобу Альцгеймера, аміотрофічний бічний склероз (АГ 5), епілепсію, лобно-скроневу деменцію, порушення сну, хворобу Крейтцуфельда-Якоба (С)О) або пріонне захворювання); серцево-судинне захворювання (наприклад, гіпертензію, дисліпідемію, атеросклероз, серцеву аритмію або серцеву ішемію); остеопороз; остеоартрит; шизофренію; депресію; біполярний розлад; тремор; дискінезію; дистонію; спастичність; синдром Турета; апное уві сні; втрату слуху; захворювання очей (наприклад, глаукому, очну гіпертензію, макулярну дегенерацію або захворювання, що виникло внаслідок підвищеного внутрішньоочного тиску); кахексію; інсомнію; менінгіт; сонну хворобу; прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію; захворювання де Віво; набряк мозку; церебральний параліч; абстинентний синдром (абстинентний алкогольний синдром, синдром відміни антидепресантів, синдром відміни нейролептиків, синдром відміни бензодіазепінів, синдром відміни маріхуани, синдром абстиненції новонароджених, синдром відміни нікотину або синдром відміни опіоїдівїї травматичне пошкодження мозку; не- травматичне пошкодження мозку; пошкодження спинного мозку; епілептичні припадки; вплив ексайтотоксину; ішемію (інсульт, ішемію або реперфузію печінки, ішемію або реперфузію ЦНС; фіброз печінки, перенасичення залізом, цироз печінки; захворювання легенів (астму, алергії,
ХОБЛ, хронічний бронхіт, емфізему, муковісцидоз, запалення легенів, туберкульоз, набряк легенів, рак легенів, синдром гострої дихальної недостатності, інтерстиціальне захворювання легенів (І), саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів, емболію легенів, плевральний випіт або бо мезотеліому|; розлад печінки (гостру печінкову недостатність, синдром Алажиля, гепатит,
збільшену печінку, синдром Жильберу, печінкові кісти, гемангіому печінки, жирову хворобу печінки, стеатогепатит, первинний склерозуючий холангіт, фасциолез, первинний біліарний цироз, синдром Бада-Кіарі, гемохроматоз, хворобу Вільсона-Коновалова або спадковий амілоїдоз, пов'язаний з транстиретиномі, інсульт Інаприклад, ішемічний інсульт; геморагічний інсульті; субарахноїдальний крововилив; внутрішньомозковий крововилив; вазоспазм; синдром виснаження при інфекції ВІЛ; ішемічне захворювання нирок; захворювання, пов'язане з ненормальним ростом клітин або проліферацією клітин (наприклад, доброякісну пухлину або рак, як наприклад, доброякісну пухлину шкіри, пухлину головного мозку, папілому, пухлину передміхурової залози, пухлину головного мозку (гліобластому, медулоепітеліому, медулобластому, нейробластому, астроцитому, астробластому, епендимому, олігодендрогліому, пухлину судинного сплетення, невроепітеліому, епіфізарну пухлину, епендимобластому, злоякісну менінгіому, саркоматоз, меланому, невриному), меланому, метастатичну пухлину, рак нирок, рак сечового міхура, рак головного мозку, гліобластому (СВМ), рак шлунково-кишкового тракту, лейкоз або гемобластозі|; аутоїмунне захворювання
Інаприклад, псоріаз, еритематозний вовчак, синдром Шегрена, анкілозуючий спондиліт, недиференційований спондиліт, хворобу Бехчета, гемолітичну анемію, відторгнення трансплантата|; запальне захворювання (наприклад, апендицит, бурсит, коліт, цистит, дерматит, флебіт, риніт, тендоніт, тонзиліт, васкуліт, звичайні вугри, хронічний простатит, гломерулонефрит, гіперчутливість, синдром роздратованого кишечника, запальне захворювання органів малого тазу, саркоїдоз, ВІЛ-асоційований енцефаліт, сказ, абсцес головного мозку, нейрозапалення, запалення у центральній нервовій системі (ЦНО)|; розлад імунної системи (наприклад, відторгнення трансплантата або глютенову хворобу); посттравматичний стресовий розлад (РТ5О); гострий стресовий розлад; панічний розлад; тривогу, викликану вживанням хімічних речовин; обсесивно-компульсивний розлад (ОС); агорафобію; специфічну фобію; соціофобію; тривожний розлад; розлад дефіциту уваги (АЮЮ); розлад дефіциту уваги з гіперактивністю (АОНО); синдром Аспергера; біль |наприклад, гострий біль; хронічний біль; запальний біль; вісцеральний біль; післяопераційний біль; мігрень; біль в попереку; біль у суглобах; біль у животі; біль у грудях; больовий синдром після мастектомії; менструальний біль; біль при ендометріозі; біль внаслідок фізичної травми; головний біль;
Зо синусний головний біль; тензіонний головний біль при арахноменінгіті, біль при вірусі герпеса, біль при діабеті; біль, обумовлений розладом, вибраним з: остеоартриту, ревматоїдного артриту, остеоартриту, спондиліту, подагри, розродження, захворювання опорно-рухового апарату, захворювання шкіри, одонталгії, пірезису, опіку, сонячного опіку, укусу змії, укусу отруйної змії, укусу павука, укусу комах, неврогенного сечового міхура, інтерстиціального циститу, інфекції сечовивідних шляхів (СТІ), риніту, контактного дерматиту/гіперчутливості, свербіжу, екземи, фарингіту, запалення слизової оболонки порожнини рота, ентериту, синдрому роздратованого кишечника (ІВ5), холециститу та панкреатиту; невропатичний біль (наприклад, невропатичний біль в нижній частині спини, комплексний регіонарний больовий синдром, постневралгію трійчастого нерва, каузалгію, токсичну невропатію, рефлекторну симпатичну дистрофію, діабетичну невропатію, хронічну невропатію від хіміотерапевтичного засобу або невралгію сідничного нерва)|; демієлінізуюче захворювання Інаприклад, розсіяний склероз (М5), хворобу Девіка, невропатії ЦНС, центральний понтинний мієліноліз, спинну сухотку, лейкоенцефалопатію, лейкодистрофію, синдром Гійєна-Баре, хронічну запальну демієлінізуючу поліневропатію, хронічну невропатію, асоційовану з анти-мієлін-асоційованим глікопротеїном (МАС), хворобу Шарко-Марі-Тута, периферичну невропатію, мієлопатію, оптичну невропатію, прогресуючу запальну невропатію, неврит зорового нерва, поперечний мієліті|; та когнітивне порушення Інаприклад, когнітивне порушення, асоційоване з синтромом Дауна; когнітивне порушення, асоційоване з хворобою Альцгеймера; когнітивне порушення, асоційоване з хворобою Паркінсона; помірне когнітивне порушення (МС), деменцію, когнітивне порушення після хіміотерапії (РССІ), післяопераційну когнітивну дисфункцію (РОСОЮ).
Термін "терапевтично ефективна кількість" який використовується в даній заявці, відноситься до тієї кількості сполуки (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль), яку вводять, та яка в певній мірі знімає один або більше симптомів розладу, який лікують. Що стосується лікування МАСІ -опосередкованого захворювання або розладу (наприклад, хвороби
Альцгеймера, запалення або болю), то терапевтично ефективна кількість відноситься до тієї кількості, яка має ефект полегшення в деякій мірі (або, наприклад, усунення) одного або більше симптомів, пов'язаних з МАСІ -опосередкованим захворюванням або розладом (наприклад, психотичного симптому хвороби Альцгеймера).
Термін "лікування", як використовується в даній заявці, якщо не зазначено інше, означає 60 реверсію, полегшення, інгібування прогресу або попередження розладу або стану, до якого застосовується такий термін, або одного або більше симптомів такого захворювання або стану.
Термін "лікування", як використовується в даній заявці, якщо не зазначено інше, означає акт лікування, як "лікування", визначено в даній заявці. Термін "лікування" також включає допоміжне та нео-допоміжне лікування суб'єкта.
Як використовується в даній заявці, термін "суміжний" при описі відносних положень двох груп замісників у кільцевій структурі відноситься до двох груп замісників, які відповідно приєднані до двох утворюючих кільце атомів того ж кільця, де два утворюючих кільце атоми зв'язані безпосередньо через хімічний зв'язок. Наприклад, в кожній з наступних структур: ртоо оо
Ге або Ге будь-яка з двох груп 2709 є суміжною групою з КСО,
Як використовується в даній заявці, термін "п--ленний", де п означає ціле число, як правило, описує кількість утворюючих кільце атомів у фрагменті, де кількість утворюючих кільце атомів становить п. Наприклад, піридин є прикладом б-членного гетероарильного кільця, а тіофен є прикладом 5-членної гетероарильної групи.
В різних місцях в даному описі замісники сполук за винаходом розкриті у групах або в діапазонах. Зокрема, передбачено, що винахід включає кожну та будь-яку окрему підкомбінацію членів таких груп та діапазонів. Наприклад, термін "Сівалкіл" спецально призначений для включення Сіалкілу (метилу), Сгалкілу (етилу), Сзалкілу, Слалкілу, Свалкілу та Свалкілу.. Як інший приклад, термін "5-10-ч-ленна гетероарильна група" спеціально призначена для включення будь-якої 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членної гетероарильної групи.
Як використовується в даній заявці, термін "алкіл" визначений як такий, що включає насичені аліфатичні вуглеводні, включаючи прямі ланцюги та розгалужені ланцюги. У деяких варіантах здійснення, алкільна група має від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад, термін "С.:-валкіл", а такожалкільні фрагменти інших груп, згадані в даній заявці (наприклад, Сі-валкокси), відноситься до лінійних або розгалужених радикалів, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил). Як ще один приклад, термін "С:-залкіл" відноситься до лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю; термін "Сі-залкіл"
Зо відноситься до лінійних або розгалужених аліфатичних вуглеводневих ланцюгів, що містять від 1 до З атомів вуглецю; термін "С:і-галкіл" відноситься до метилу та/або етилу; та термін "Сзалкіл" відноситься до метилу.алкільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "алкеніл" означає аліфатичні вуглеводні, що містять принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, включаючи прямі ланцюги та розгалужені ланцюги, що містять принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення, алкенільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю, від 2 до 6 атомів вуглецю, від З до б атомів вуглецю або від 2 до 4 атомів вуглецю. Наприклад, як використовується в даній заявці, термін "Сов алкеніл" означає ненасичені радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом (що містять принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок) з 2-6 атомами вуглецю, включаючи, але не обмежуючись наведеним, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2- бутеніл тощо. Алкенільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Коли сполуки Формули І містять алкенільну групу, то алкенільна група може існувати у вигляді чистої Е форми, чистої 2 форми або будь- якої їх суміші.
Як використовується в даній заявці, термін "алкініл" відноситься до аліфатичних вуглеводнів, що містять принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, включаючи прямі ланцюги та розгалужені ланцюги, що містять принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення, алкінільні групи мають від 2 до 20, від 2 до 10, від? до 6 або від З до 6 атомів вуглецю. Наприклад, як використовується в даній заявці, термін "С2-в алкініл" відноситься до алкінільних радикалів з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, як визначено вище, що містять від 2 до б атомів вуглецю. Алкінільна група необов'язково може бути заміщена одним або декількома (наприклад, 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "циклоалкіл" відноситься до насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (наприклад, біциклічних) вуглеводневих кілець (наприклад, моноциклів, таких якциклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, або біциклів, включаючи спіро, конденсовані або місточкові системи (такі як біцикло|1.1.1|пентаніл, біцикло(2.2.1|гептаніл, біциклоЇ3.2.1|октаніл або біциклої/5.2.О|нонаніл, декагідронафталеніл, тощо).циклоалкільна група містить від З до 15 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, циклоалкіл необов'язково може містити один, два або більше некумульованих неароматичних подвійних або потрійних зв'язків та/л"або від однієї до трьох оксогруп. В деяких варіантах здійснення, біциклоалкільна група містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Наприклад, термін "Сз--«циклоалкіл" відноситься до насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець, що містять від З до 14 утворюючих кільце атомів вуглецю (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло|1.1.1|Іпентаніл абоциклодеканіл); та термін "Сз-7циклоалкіл" відноситься до насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець, що містять від З до 7 утворюючих кільце атомів вуглецю (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло|(1.1.1|Іпентан-і-іл або біцикло|1.1.1|пентан-2-іл). Як інший приклад, термін "Сзєциклоалкіл" відноситься до насичених або ненасичених, неароматичних, моноциклічних або поліциклічних (таких як біциклічні) вуглеводневих кілець, що містять від З до 6 утворюючих кільце атомів вуглецю. Як ще один приклад, термін "Сз-ациклоалкіл" відноситься доциклопропілу абоциклобутилу. Також у визначенняциклоалкілу включені фрагменти, що мають одне або більше ароматичних кілець (у тому числіарил та гетероарил), конденсовані зциклоалкільним кільцем, наприклад, бензо або тієнільні похідніциклопентану, циклопентену, циклогексану та подібні (наприклад, 2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іл або 1Н-інден-2(ЗН)-он-1-ілуциклоалкільна група необов'язково може бути заміщена 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "арил" відноситься до повністю вуглецевих моноциклічних або конденсованих кільцевих поліциклічних ароматичних груп, що мають
Зо кон'юговану пі-електронну систему.арильна група містить 6 або 10 атомів вуглецю в кільці(ях).
Найчастіше, арильна група містить 6 атомів вуглецю в кільці. Наприклад, як використовується в даній заявці, термін "Св-оарил" означає ароматичні радикали, що містять від б до 10 атомів вуглецю, такі як феніл або нафтил.арильна група необов'язково може бути заміщена 1 або більше (наприклад, 1-5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "гетероарил" відноситься до моноциклічних або конденсованих кільцевих поліциклічних ароматичних гетероциклічних груп з одним або декількома гетероатомними кільцевими членами (утворюючі кільце атоми), кожен з яких незалежно вибраний з 0, 5 і М, принаймні, в одному кільці. Гетероарильна група містить від 5 до 14 утворюючих кільце атомів, що включають від 1 до 13 атомів вуглецю та від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з 0, 5 і М. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група містить від 5 до 10 утворюючих кільце, включаючи від одного до чотирьох гетероатомів. Гетероарильна група також може містити від однієї до трьох оксо або тіоно (тобто, -5) груп. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група містить від 5 до 8 утворюючих кільце атомів, включаючи один, два або три гетероатоми. Наприклад, термін "5-ч-ленний гетероарил" відноситься до моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5 утворюючими кільце атомами у моноциклічному гетероарильному кільці, термін "б--ленний гетероарил" означає моноциклічну гетероарильну групу, як визначено вище, з б утворюючими кільце атоми в моноциклічному гетероарильному кільці; та термін "5- або б--ленний гетероарил" відноситься до моноциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5 або б утворюючими кільце атомами у моноциклічному гетероарильному кільці. Як інший приклад, термін "5- або 10-членний гетероарил" відноситься до моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, як визначено вище, з 5, 6, 7, 8, 9 або 10 утворюючими кільце атомами в моноциклічному або біциклічному гетероарильному кільці. Гетероарильна група необов'язково може бути заміщена 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками. Приклади моноциклічних гетероарилів включають моноциклічні гетероарили, що містять 5 утворюючих кільце атомів, включаючи від одного до трьох гетероатомів, або моноциклічні гетероарили, що містять б утворюючих кільце атомів, включаючи один, два або три гетероатоми азоту. Приклади конденсованих біциклічних гетероарилів включають дво-конденсовані 5- та/або 6б-ч-ленні моноциклічні кільця, включаючи від одного до чотирьох гетероатомів. бо Приклади гетероарильних груп включають піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл,
тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2-оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3-тіазоліл), піразоліл (наприклад, піразол-1-іл, піразол-З-іл, піразол-4- іл), тетразоліл, триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), хіноліл, ізохіноліл, бензотієніл, бензофурил, індоліл, 1Н-імідазо/4,5-сІпіридиніл, імідазо|(1,2-а|Іпіридиніл, /1Н-піролоїЇ3,2- с|Іпіридиніл, імідазо|(1,2-а|піразиніл, імідазо|2,1-с|(11,2,4)гриазиніл, імідазо|1,5-а|піразиніл, імідазо|1,2-а|піримідиніл, 1Н-індазоліл, 9УН-пуриніл, імідазо|(1,2-а|піримідиніл, (1,2,4Ітриазоло|1,5- а|піримідиніл, (|1,2,4Їгриазолої|4,3-б|піридазиніл, ізоксазолої|5,4-с|Іпіридазиніл, ізоксазолої|3,4- с|Іпіридазиніл, піридон, піримідон, піразинон, піримідинон, 1Н-імідазол-2(ЗН)-он, 1Н-пірол-2,5- діон, З-оксо-2Н-піридазиніл, 1Н-2-оксо-піримідиніл, 1Н-2-оксо-піридиніл, 2,4(1Н, ЗН)-діоксо- піримідиніл, 1Н-2-оксо-піразиніл, тощо. Гетероарильна група необов'язково може бути заміщена 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічних або поліциклічних |в!кКлючаючи 2 або більше кільця, які конденсовані разом, включаючи спіро, конденсовані або місточкові системи, наприклад, біциклічну кільцеву систему), насичених або ненасичених, неароматичних 4-15-членних кільцевих систем (наприклад, 4-14-членної кільцевої системи, 4-12-членної кільцевої системи, 5-10-членної кільцевої системи, 4-7-членної кільцевої системи, 4-6-членної кільцевої системи або 5-6-ч-ленної кільцевої системи), що містять 1 до 14 утворюючих кільце атомів вуглецю та від 1 до 10 утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з 0, 5 і М (та необов'язково Р або В, якщо присутній). Гетероциклоалкільна група також може необов'язково містити одну або більше оксо (тобто, 0) або тіоно (тобто, 5) групи. Наприклад, термін "4-12--ленний гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої неароматичної 4-12-членної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з
О, З та М; та термін "4-10--ленний гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої неароматичної 4-10-ч-ленної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з
О, 5 і М. Як інший приклад, термін "4-6--ленний гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої неароматичної 4-6-членної кільцевої системи, яка
Зо містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з
О, 5 та М; та термін "5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічної або поліциклічної, насиченої або ненасиченої неароматичної 5-6--ленної кільцевої системи, яка містить один або більше утворюючих кільце гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з
О, 5 ї М. Крім того, у визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичне кільце (включаючиарил та гетероарил), конденсоване з неароматичним гетероциклоалкільним кільцем, наприклад, піридиніл, піримідиніл, тіофеніл, піразоліл, фталімідил, нафталімідил та бензопохідні неароматичних гетероциклоалкільних кілець.
Гетероциклоалкільна група необов'язково може бути заміщена 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "гало" або "галоген" визначений як такий, що включає фтор, хлор, бром або йод.
Як використовується в даній заявці, термін "галогеналкіл" відноситься доалкільної групи, що містить один або більше галогенових замісників (до пергалогеналкілу, тобто коли кожен атом воднюалкільної групи замінений на атом галогену). Наприклад, термін "С|і-вгалогеналкіл" відноситься до С:-валкільної групи, що містить один або більше галогенових замісників (до пергалогеналкілу, тобто коли кожен атом воднюалкільної групи замінений на атом галогену). Як інший приклад, термін "С..4галогеналкіл" відноситься до Сі-4залкільної групи, що містить один або більше галогенових замісників (до пергалогеналкілу, тобто кожен атом воднюалкільної групи замінений на атом галогену); термін "С:-згалогеналкіл" відноситься до С-залкільної групи, що містить один або більше галогенових замісників (до пергалогеналкілу, тобто коли кожен атом воднюалкільної групи замінений на атом галогену); та термін "Сі-ггалогеналкіл" відноситься до Сі-галкільної групи (тобто, метилу або етилу), що містить один або більше галогенових замісників (до пергалогеналкілу, тобто коли кожен атом воднюалкільної групи замінений на атом галогену) Як ще один приклад, термін "Сиігалогеналкіл" відноситься до метильної групи, що містить один, два або три галогенові замісники. Прикладигалогеналкільних груп включають СЕз, СаЕ5, СНЕ», СН»Е, СНеСЕ:», СНЕеСІ та подібні.
Як використовується в даній заявці, термін "алкокси" або "алкілокси" відноситься до -О- алкільної групи. Наприклад, термін "С:-валкокси" або "С:-валкілокси" відноситься до групи -О-(С.1- валкіл); та термін "Сі-лалкокси" або "Сі-залкілокси" відноситься до групи -О-(С:-залкіл). Як інший 60 приклад, термін "Сігалкокси" або "Сігалкілокси" відноситься до групи -О-(С:галкіл).
Прикладиалкокси включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси та подібні.алкокси абоалкілокси група необов'язково може бути заміщена 1 або більше (наприклад, від 1 до 5) прийнятними замісниками.
Як використовується в даній заявці, термін "галогеналкокси" відноситься до -О-галогеналкільної групи. Наприклад, термін "С; вгалогеналкокси" відноситься до групи -О-(С1- вгалогеналкіл). Як інший приклад, термін "С:і-агалогеналкокси" відноситься до групи -О-(С1- 4агалогеналкіл); та термін "Сі-ггалогеналкокси" відноситься до групи -О-(Сіггалогеналкіл). Як ще один приклад, термін "Сігалогеналкокси" відноситься до метокси групи, що містить один, два або три галогенові замісники. Прикладомгалогеналкокси є -ОСЕз або -ОСНЕ».
Як використовується в даній заявці, термін "фторалкіл" відноситься доалкільної групи, що містить один або більше фторних замісників (до перфторалкілу, тобто коли кожен атом воднюалкільної групи замінений на фтор). Наприклад, термін "Сі-2фторалкіл" відноситься до
Сі-галкільної групи, що містить один або більше фторних замісників (до перфторалкілу, тобто коли кожен атом водню Сі-галкільної групи замінений на фтор). Як інший приклад, термін "С фторалкіл" відноситься до Сіалкільної групи (наприклад, метилу), що містить 1, 2 або З фторних замісників). Приклади фторалкільних груп включають СЕз, СаЕ5, СН»СЕз, СНЕ», СНоЕ та подібні.
Як використовується в даній заявці, термін "фторалкокси" відноситься до -О-фторалкільної групи. Наприклад, термін "Сі-2фторалкокси" відноситься до -О-С:.2фторалкільної групи. Як інший приклад, термін "Сі фторалкокси" відноситься до метокси групи, що містить один, два або три фторні замісники. Прикладом Сіфторалкокси є -ОСЕз або -ОСНЕ».
Як використовується в даній заявці, термін "гідроксилалкіл" або "гідроксіалкіл" відноситься доалкільної групи, що містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) замісників ОН. Термін "Сі-вгідроксилалкіл" або "С: -вгідроксіалкіл" відноситься до Сі-валкілу групи, що містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) замісників ОН. Термін "Сі-«гідроксилалкіл" або "С.-4 гідроксіалкіл" відноситься до С:-4залкільної групи, що містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) замісників ОН; термін "С:-згідроксилалкіл" або "Сі-згідроксіалкіл" означає Сі-залкільну групу, що містить один або декілька (наприклад, 1, 2 або 3) замісників ОН; та термін "С.:.гідроксилалкіл" або "Сі-гідроксіалкіл" відноситься до С:і-галкільної групи, що містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) замісників ОН. Прикладом гідроксилалкілу є -СНг2ОН або -СНгСН2ОН.
Як використовується в даній заявці, термін "ціаносалкіл" відноситься доалкільної групи, що містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) замісників -СМ. Термін "С-:-вціаноалкіл" відноситься до Сі-валкільної групи, що містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) замісників -СМ. Наприклад, С: ціаноалкіл являє собою Салкіл (тобто, метил), що містить один або декілька (наприклад, один) замісників -СМ. Прикладом ціаноалкілу є -СН»СМ або -
СснННнСМ.
Як використовується в даній заявці, термін "оксо" відноситься до 50. Коли оксо заміщений на атомі вуглецю, вони разом утворюють карбонільний фрагмент |-С(-0)-|. Коли оксо заміщений на атомі сірки, вони разом утворюють сульфінільний фрагмент І-5(-0)-|; коли дві оксо групи заміщені на атомі сірки, вони разом утворюють сульфонільний фрагмент І-5(-0)2-|.
Як використовується в даній заявці, термін "тіоно" відноситься до -5. Коли тіоно заміщений на атомі вуглецю, вони разом утворюють фрагмент |-С(-5)-|.
Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений" означає, що заміщення є необов'язковим і тому включає як незаміщені, так і заміщені атоми і фрагменти. "Заміщений" атом або фрагмент вказує на те, що будь-який водень на позначеному атомі або фрагменті може бути замінений на замісник із вказаної групи замісників (до такого ступеня, що кожен атом водню на позначеному атомі або фрагменті замінений на замісник із зазначеної групи замісників), за умови, що нормальна валентність позначеного атома або фрагмента не перевищується, так що заміщення надає стабільну сполуку. Наприклад, якщо метильна група (тобто, СНз) є необов'язково заміщеною, то до З атомів водню на атомі вуглецю можна замінити на групи замісників.
Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений С.-4алкіл" відноситься до Сі-4аалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (наприклад, від 1 до 5) замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає -ОН, галоген, -СМ, -МН», -МН(Сч- 4алкіл), -М(Сі-залкіл)», Сі-алкокси та Сі-4галогеналкокси.
Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений Сз-ециклоалкіл" відноситься до Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше (наприклад, від 1 до 5) замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає -ОН, галоген, -СМ, -МН», -
МН(Сз-лалкіл), -М(Сі-залкіл)», С:і-4алкіл, Сі.4галогеналкіл, Сі-4 гідроксилалкіл, Сі-лалкокси та Сч- (516) 4галогеналкокси.
Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений "Сз-єциклоалкіл-С1- галкіл-» відноситься до Сзециклоалкіл-С:і-галкіл-, необов'язково заміщеного одним або декількома (наприклад, від 1 до 5) замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає -ОН, галоген, -СМ, -МН»е, -МН(С:-залкіл), -М(С:і-лалкіл)», Сі-4алкіл, Сі-галогеналкіл, Сч1-4 гідроксилалкіл, С:-4-алкокси та С.і.«галогеналкокси.
Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений С:-4алкокси" означає
С:ілалкокси, необов'язково заміщений одним або декількома (наприклад, від 1 до 5) замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає -ОН, галоген, -СМ, -МН», -МН(Сч- 4алкіл), -М(Сі-залкіл)», Сі-алкокси та Сі-4галогеналкокси.
Як використовується в даній заявці, якщо не зазначено інше, то точка приєднання замісника може бути з будь-якого прийнятного положення замісника. Наприклад, піперидиніл може бути піперидин-1-ілом (приєднаний через атом М піперидинілу), піперидин-2-ілом (приєднаний через атом С у 2-му положенні піперидинілу), піперидин-3З-ілом (приєднаний через атом С у 3-му положенні піперидинілу) або піперидин-4-ілом (приєднаний через атом С у 4-му положенні піперидінілу). Як інший приклад, піридиніл (або піридил) може бути 2-піридинілом (або піридин- 2-ілом), З-піридинілом (або піридин-3-ілом) або 4-піридинілом (або піридин-4-ілом).
Як використовується в даній заявці, точка приєднання замісника може бути вказана для позначення позиції, де замісник приєднаний до іншого фрагменту. Наприклад, «-С:1-2-алкіл-(Сз-4- циклоалкіл)» означає, що точка приєднання знаходиться на "Сі-галкільній" частині «-С:-галкіл- (Сзациклоалкіл)». Як інший приклад, «(Сз.ациклоалкіл)-Сі-галкіл-» також означає, що точка приєднання знаходиться на "С.і-галкільній" частині «(Сз.«циклоалкіл)-С1-галкіл-».
Коли показано, що зв'язок із замісником перетинає зв'язок, що з'єднує два атоми в кільці, то такий замісник може бути приєднаний до будь-якого з утворюючих кільце атомів у цьому кільці, які здатні до заміщення (тобто, зв'язані з одним або більше атомами водню), якщо не вказано інше або інше не слідує з контексту. Наприклад, як показано нижче в структурі Формули а-6, ВВ може бути зв'язаний з будь-яким з кільцевих атомів кільця Ат, але не кільця, що містить атом М, як показано в Формулі а-6. Як інший приклад, як показано нижче в Формулі а-5 (коли И означає 1), група Е? може бути зв'язана з будь-яким кільцевим атомом вуглецю або атомом М (з групи
МН), оскільки поперечний зв'язок відбуваються через обидва кільця біциклічної структури; з
Зо іншого боку, БЕЗ може бути пов'язаний лише з атомом М- (фрагмента МН-) і з двома атомами вуглецю, які безпосередньо зв'язані з атомом М (фрагмента МН). З не може бути зв'язаний ні з одним атомом вуглецю фрагмента "СН2СНе (атоми Н не показані) піролідинового кільця біциклічної системи Формули а-5, оскільки зв'язок не перетинає піролідинове кільце. еЗ 9 ( -- Ше (Юре в! М НМ й шо ХК 52 (В)н
Ге; а-6 а-ь
Як не використовується в даній заявці, якщо спеціально не вказано інше, зв'язок/лінкер - фрагмент, який зв'язує два інші фрагменти - може бути приєднаний до інших двох фрагментів в обох напрямках, якщо зв'язок/лінкер є асиметричним. Наприклад, коли КЕ? являє собою собою - 1-8" та І являє собою -5(-0)2-МІА23-, то ЕЗ може бути або -5(-0)2-МА2-В!! або -МА23-5(-0)2-
В" (якщо спеціально не вказано інше).
Коли заміщений або необов'язково заміщений фрагмент описаний без зазначення атома, через який такий фрагмент зв'язаний із замісником, то замісник може бути зв'язаний через будь- який придатний атом в такому фрагменті. Наприклад, у заміщеномуарилалкілі замісник наарилалкілі (наприклад, (Св-оарил)-С1-лалкіл-| може бути зв'язаний з будь-яким атомом вуглецю наалкільній частині або наарильній частиніарилалкілу. Комбінації замісників та/або змінних допускаються лише тоді, коли такі комбінації приводять до стабільних сполук.
Як зазначено вище, сполуки Формули І можуть існувати у формі фармацевтично прийнятних солей, таких як кислотно адитивні солі та/або основно адитивні солі сполук Формули І. Фраза "фармацевтично прийнятна сіль(і)», як використовується в даній заявці, якщо не зазначено інше, включає кислотно адитивні солі або основно адитивні солі, які можуть бути присутніми у сполуках Формули Ї.
Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули І включають їх кислотно адитивні солі або основно адитивні солі.
Кислотно адитивні солі можуть бути утворені з кислот, які утворюють нетоксичні солі.
Приклади включають ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, едисилат, есилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрогенфосфат/дигідрогенфосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, трифторацетат і ксинафоат.
Прийнятні основні солі утворюють з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатіун, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку.
Крім того, можуть бути утворені напівсолі кислот і основ, наприклад, гемісульфат та гемікальцієва сіль.
Для огляду прийнятних солей див. "Напаросок ої Рпаптасешіса! Зайв: Ргорегіє5, Зеїесіоп, апа Ове" ру еїапі апа М/єптшй (Упеу-МСН, 2002). Способи одержання фармацевтично прийнятних солей сполук Формули І відомі фахівцю в даній галузі техніки.
Як використовується в даній заявці, як визначено, терміни "Формули І!" або "Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль" включають всі форми сполуки Формули |! або її фармацевтичної солі, включаючи їх гідрати, сольвати, ізомери (включаючи, наприклад, обертальні стереоіїзомери), кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи, метаболіти та проліки.
Як відомо фахівцю у галузі техніки, амінні сполуки (тобто ті, що містять один або більше атомів азоту), наприклад, третинні аміни, можуть утворювати М-оксиди (також відомі як амінні оксиди або амінні М-оксиди). М-оксид має формулу (К'29)(/Н209)(Вз300)М:-07, де вихідним аміном (вто) (Н209)(ВЗ00)М може бути, наприклад, третинний амін (наприклад, кожен з Б'б0, Ід2бо, Ідзоо незалежно являє собоюалкіл, арилалкіл, арил, гетероарил або подібні), гетероциклічний або гетероароматичний амін Інаприклад, (К'00)(Н200)(Вз300)М разом утворює 1-алкілпіперидин, 1- алкілпіролідин, 1-бензилпіролідин або піридин|ї. Наприклад, імінний азот, особливо
Зо гетероциклічний або гетероароматичний імінний азот або атоми азоту піридинового типу (Я-М-3. (такий як атом азоту в піридіні, піридазині або піразині), може бути М-окисленим з о: утворенням М-оксиду, що містить групу (-М-У, Таким чином, сполука згідно з даним винаходом, що містить один або більше атомів азоту (наприклад, імінний атом азоту) може бути здатна утворювати її М-оксид (наприклад, моно-М-оксиди, біс-М-оксиди або мульти-М-оксиди або їх суміші залежно від кількості атомів азоту, придатних для утворення стабільних М- оксидів).
Як використовується в даній заявці, термін "М-оксид(и)» відноситься до всіх можливих та, зокрема, всіх стабільних, М-оксидних форм амінних сполук (наприклад, сполук, що містять один або більше амінних атомів азоту), описаних в даній заявці, таких як моно-М-оксиди (включаючи різні ізомери, коли більш ніж один атом азоту амінної сполуки може утворювати моно-М-оксид) або мульти-М-оксиди (наприклад, біс-М-оксиди) або їх суміші у будь-якому співвідношенні.
Сполуки Формули | та їх солі, описані в даній заявці, додатково включають їх М-оксиди.
У описі нижче, якщо не вказано інше, сполуки Формули | (або сполуки за винаходом) включають солі сполук та М-оксиди сполук або солей.
Як також відомо фахівцю в даній галузі техніки, третинні амінні сполуки (тобто ті, що містять один або більше атомів азоту третинного аміну) можуть утворювати четвертинні амонієві солі. У описі в даній заявці нижче, якщо не вказано інше, сполуки Формули | (або сполуки за винаходом) додатково включають їх четвертинні амонієві солі.
Сполуки Формули | можуть існувати в різних твердих станах, починаючи від повністю аморфних до повністю кристалічних. Термін "аморфний" відноситься до стану, в якому речовина не має дальнього порядку на молекулярному рівні і в залежності від температури може мати фізичні властивості твердої речовини або рідини. Як правило, такі речовини не дають відмітної рентгенівської дифракційної картини, і при демонстрації властивостей твердої речовини вони більш формально описані як рідина. При нагріванні відбувається перехід від видимої твердої речовини до речовини з властивостями рідини, що характеризується зміною стану, як правило, другого порядку ("температура склування"). Термін "кристалічний" відноситься до твердої фази, в якій речовина має регулярну упорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні і дає відмітну рентгенівську дифракційну картину з визначеними піками.
Такі речовини під час нагрівання також матимуть властивості рідини, але зміна від твердої до рідкої характеризується фазовою зміною, як правило, першим порядком ("точка плавлення").
Сполуки Формули І можуть існувати в несольватованій та сольватованій формах. Коли розчинник або вода тісно зв'язані, то комплекс буде мати чітко визначену стехіометрію незалежно від вологості. Однак, якщо розчинник або вода слабко зв'язані, як у канальних сольватах і гігроскопічних сполуках, то вміст води/розчинника буде залежати від вологості та умов висушування. У таких випадках нормою буде нестехіометрія.
Сполуки Формули І можуть існувати у формі клатратів або інших комплексів (наприклад, співкристали). В межі даного винаходу включені комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-»хазяїн", де лікарський засіб і "хазяїн" присутні в стехіометричних чи нестехіометричних кількостях. Також включені комплекси сполук Формули Ї, що містять два або більше органічних та/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неїіонізованими. Співкрістали, як правило, визначаються як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які зв'язані разом через нековалентні взаємодії, але також можуть бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Співкрістали можуть бути отримані шляхом кристалізації розплаву, шляхом перекристалізації з розчинників або шляхом фізичного подрібнення компонентів разом; див. О. АІтаге55оп апа М. .. 7амжогоїко,
Спет. Соттип. 2004, 17, 1889-1896. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів див. у. К. НаїІебіїан, у. Рпапт. 5сі. 1975, 64, 1269-1288.
Сполуки за винаходом також можуть існувати в мезоморфному стані (мезофаза або рідкий кристал), коли вони піддані прийнятним умовам. Мезоморфний стан є проміжним між істинним кристалічним станом та істинним рідким станом (або розплавом, або розчином). Мезоморфізм, що виникає внаслідок зміни температури, описаний як "тчермотропний", а мезоморфізм, який виникає в результаті додавання другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описаний як "ліотропний". Сполуки, що мають потенціал для утворення ліотропних мезофазів, описані як "амфіфільні" і складаються з молекул, які мають іонну (таку як -СОО Ма", -СООК або -5О3'Ма") або неіонну (таку як -ММ'У(СНз)з)) полярну головну групу. Для отримання додаткової інформації див. Стузіаіє апа Ше Роїагігіпд Містозсоре Бу М. Н. Нагпвпогтпе апа А.
Бщшай, 4" Едйоп (Едуага Агпоїд, 1970).
Винахід також відноситься до проліків сполук Формули І. Тому, деякі похідні сполук Формули
Ї, які самі по собі можуть мати незначні або не мають фармакологічної активності, можуть, при введенні в або на організм, бути перетворені на сполуки Формули І, що мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називають "проліками".
Додаткову інформацію про використання проліків можна знайти у Рго-дгид5 аз Моме! Оевїїмегу
Зузієтв, Мої. 14, АС5 бутрозішт 5егієв (Т. Нідиспі апа Му. егейПа) та Віогемегвзіріе Сагтівг5 іп Огид
ОРезідп, Регдатоп Ргев5, 1987 (Еа. Е.В. Роспе, Атегісап Рпаптасешііса! Ав55осіаїйоп).
Проліки відповідно до винаходу можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміни відповідних функціональних груп, присутніх у сполуках Формули І, на певні фрагменти, відомі фахівцям у даній галузі техніки як "про-фрагменти", як описано, наприклад, у Оеєезідп ої Ргодгиде
Бу Н. Випддаага (ЕїІземієг, 1985), або іп Ргодгид5: СпаПепде5 апа Кемага, 2007 еййіоп, едікейа Бу
Маїепіїпо біейа, ВКопаЇй ВогсНагаї, Міснаєї Надетап, Вега Оіїуаі, Напх Мааяа, УеНегзоп ТПеу, радев 134-175 (Зрііпдег, 2007).
Більше того, деякі сполуки Формули | самі по собі можуть діяти як проліки інших сполук
Формули І.
В межі винаходу також входять метаболіти сполук Формули І, тобто сполуки, утворені іп мімо після введення лікарського засобу.
Сполуки Формули І включають всі стереоізомери та таутомери. Стереоізомери Формули включають цис та транс-ізомери, оптичні ізомери, такі як К та 5 енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, обертальні ізомери, атропоїзомери та конформаційні ізомери сполук
Формули І, включаючи сполуки, що мають більше одного типу ізомерії; та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари). Також включені кислотно адитивні або основно адитивні солі, де протиїон є оптично активним, наприклад, Ю-лактат або І-лізин, або рацемічним, наприклад 0 -тартрат або бі -аргінін.
У деяких варіантах здійснення, сполуки Формули | (включаючи їх солі) можуть мати асиметричні атоми вуглецю. Вуглець-вуглецеві зв'язки в сполуках Формули | можуть бути зображені в даній заявці, використовуючи рівну лінію (-----), хвилясту лінію (-ллляалялм), суцільний клин (и) або пунктирний клин (сти), Використання рівної лінії для зображення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю має на меті вказувати на те, що бо включені всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші тощо)
Зо на цьому атомі вуглецю. Використання суцільного або пунктирного клина для зображення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю має на меті вказувати на те, що включений тільки вказаний стереоіїзомер. Використання хвилястої лінії для зображення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю має на меті вказувати на те, що стереохімія невідома (якщо не зазначено інше). Можливо, що сполуки Формули | можуть містити більше одного асиметричного атома вуглецю. У цих сполуках використання рівної лінії для зображення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю має на меті вказувати на те, що включені всі можливі стереоізомери.
Наприклад, якщо не вказано інше, передбачається, що сполуки Формули | можуть існувати як енантіомери та діастереомери або як рацемати та їх суміші. Використання рівної лінії для зображення зв'язків з одним або декількома асиметричними атомами вуглецю в сполуці
Формулі І та використання суцільного або пунктирного клина для зображення зв'язків з іншими асиметричними атомами вуглецю в тій же сполуці має на меті вказувати на те, що присутня суміш діастереомерів.
У деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І можуть існувати в та/або бути виділені як атропоізомери (наприклад, один або більше атропенантіомерів). Фахівці у даній галузі техніки визнають, що атропізомерія може існувати в сполуці, яка має два або більше ароматичних кілець (наприклад, два ароматичні кільця, з'єднані через єдиний зв'язок). Див. наприклад,
Егеєдтанп, Т. В. еї а)., Арзоїше Сопіїдигайоп Оеєїептіпаїйоп ої Спіга! Моїесціез іп їте Боішіоп еіаїе
Овіпа Мібгайопа! Сіксшаг Оіснгоіївт. СНігайу 2003, 15, 743-758; та Вііпдтапп, с. еї аї.,
Апорозеїесіїме Зупіпевів ої Ахіаїу Спіга! Віагу! Сотроипав5. Апдем/. Спет., Іпі. Ед. 2005, 44, 5384- 5427.
Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливі кристали різних типів. Одним з типів є рацемічна сполука (справжній рацемат), де утворюється одна однорідна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Іншим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де утворюються дві форми кристала у рівних або різних молярних кількостях, кожна з яких містить окремий енантіомер.
Сполуки Формули І можуть виявляти явища таутомерії та структурної ізомерії. Наприклад, сполуки Формули | можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи енольну та імінну форму, амідну та імідокислотну форму, і кето та енамінну форму, а також геометричні
Зо ізомери та їх суміші. Всі такі таутомерні форми включені в межі сполук Формули І. Таутомери можуть існувати у вигляді сумішей таутомерного комплексу в розчині. У твердій формі, як правило, переважає один таутомер. Незважаючи на те, що може бути описаний один таутометр, даний винахід включає всі таутомери сполук Формули І. Наприклад, коли розкритий один з наступних двох таутомерів (де К може бути, наприклад, фенілом, який додатково заміщений), фахівець в даній галузі техніки легко ідентифікує інший таутомер.
Н
ЕЕ. М КАМ т їх й; й; ех та .
Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно мічені сполуки Формули І або їх солі, де один або більше атомів замінені на атомами, що мають однакове атомне число, але атомна маса чи масове число відрізняються від атомної маси або масового числа, що переважає в природі.
Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, такі як 2Н та УЗН, вуглецю, такі як "С, 19С та 17С, хлору, такі як З56СІ, фтору, такі як "ВЕ, йоду, такі як 729| та 125І, азоту, такі як "ЗМ та "М, кисню, такі як 150, 170 та 180, фосфору, такі як згр, та сірки, такі як 355.
Деякі ізотопно мічені сполуки Формули І, наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, корисні в дослідженнях розподілу в тканинах лікарського засобу та/або субстрату. Радіоактивні ізотопи тритію, наприклад, ЗН та вуглець-14, тобто "С, є особливо корисними для цієї мети з огляду на легкість їх включення та наявні засоби виявлення.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може надавати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої метаболічної стійкості, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження дозувань і, отже, може бути переважним в деяких випадках.
Заміщення позитронно-випромінюючими ізотопами, такими як "С, "8Е, 150 та "ЗМ, може бути корисним у дослідженнях позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для вивчення ступеню занятості рецептора субстратом.
Ізотопічно мічені сполуки Формули І, як правило, можуть бути одержані за допомогою звичайних способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки, або способів, аналогічних описаним у доданих Прикладах і Одержаннях, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість попередньо використаного неміченого реагенту.
Даний винахід також забезпечує композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), що містять нову сполуку Формули І. Відповідно, в одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить (терапевтично ефективну кількість) нову сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково містить фармацевтично прийнятний носій. У ще одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить (терапевтично ефективну кількість) сполуку Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково містить фармацевтично прийнятний носій та необов'язково, принаймні, один додатковий лікарський або фармацевтичний засіб (такий як антипсихотичний засіб або засіб проти шизофренії, описаний нижче). В одному варіанті здійснення, додатковий лікарський або фармацевтичний засіб є засобом проти шизофренії, як описано нижче.
Фармацевтично прийнятний носій може містити будь-який звичайний фармацевтичний носій або наповнювач. Прийнятні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або заповнювачі, воду та різні органічні розчинники (як наприклад гідрати та сольвати).
Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі речовини, наповнювачі та подібні. Таким чином, для перорального введення таблетки, що містять різні наповнювачі, такі як лимонна кислота, можуть бути використані разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, альгінова кислота та певні комплексні силікати, і зі зв'язуючими речовинами, такими як сахароза, желатин та аравійська камідь. Крім того, для виготовлення таблеток часто корисні змазуючі речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Твердих композицій подібного типу також можуть бути використані в м'яких та твердих заповнених желатинових капсулах. Необмежуючі приклади речовин, таким чином, включають лактозу або молочний цукор та поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Коли для перорального введення бажане отримання водних суспензій або еліксирів, активна сполука в них може бути об'єднана з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, при бажанні, емульсгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол,
Зо пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінаціями.
Фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі, прийнятній для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, пілюлі, порошку, композиції з уповільненим вивільненням, розчину або суспензії, для парентерального введення у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему чи для ректального введення у вигляді супозиторію.
Приклади форм для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук у стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Такі лікарські форми можуть бути, якщо потрібно, буферними.
Фармацевтична композиція може бути в одиночних лікарських формах, прийнятних для одноразового застосування точних доз. Фахівець в даній галузі техніки оцінить, що композиція може бути сформована в субтерапевтичній дозі, так, що передбачається застосування декількох доз.
В одному варіанті здійснення композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки
Формули І або її солі та фармацевтично прийнятний носій.
Сполуки Формули І (включаючи їх солі) є інгібіторами МАС. У деяких варіантах здійснення,
ІСво сполуки Формули І (або її метаболіту) становить менше приблизно 10 мкМ, 5 мкМ, 2 мкМ, 1
МКМ, 500 НМ, 200 нМ, 100 нМ, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2 або 1 нМ, як визначено способом в
Прикладі АА, описаному в даній заявці нижче.
Введення сполук Формули І (включаючи їх солі) може здійснюватися будь-яким способом, який дозволяє доставку сполук до місця дії. Ці способи включають, наприклад, ентеральні шляхи (наприклад, пероральні шляхи, букальні шляхи сублабіальні шляхи, сублінгвальні шляхи), пероральні шляхи, інтраназальні шляхи, інгаляційні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральне введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне або інфузійне), інтратекальні шляхи, епідуральні шляхи, внутрішньоцеребральні шляхи, інтрацеребровентрикулярні шляхи, місцеве та ректальне введення.
В одному варіанті здійснення за даним винаходом сполуки Формули І можуть бути введені/діяти за допомогою парентеральних шляхів (наприклад, внутрішньовенної ін'єкції).
В одному варіанті здійснення за даним винаходом сполуки Формули | можуть бути 60 введені/діяти за допомогою пероральних шляхів.
Схеми прийому лікарського засобу можуть бути скоректовані таким чином, щоб забезпечити оптимальну бажану відповідь. Наприклад, може бути введена окрема велика доза, декілька невеликих доз можуть бути введені протягом тривалого періоду часу або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена, як вказано потребами терапевтичної ситуації.
Переважним може бути сформувати парентеральні композиції в одиничній дозованій формі для простоти введення та однорідності дозування. Одинична дозована форма, як використовується в даній заявці, відноситься до фізично дискретних одиниць, прийнятних як уніфіковані дози для суб'єктів-ссавців, які підлягають лікуванню; кожна одиниця містить визначену кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Характеристики одиничних дозованих форм за даним винаходом обумовлені різноманітними факторами, такими як унікальні характеристики лікарського засобу та конкретний терапевтичний або профілактичний ефект, який повинен бути досягнутий. В одному варіанті здійснення за даним винаходом сполуки Формули | можуть бути використані для лікування людей.
Слід зазначити, що значення дозування можуть відрізнятися залежно від типу та тяжкості стану, який необхідно полегшити, і можуть включати однократні або багатократні дози. Слід також зрозуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта спеціальні схеми прийому лікарського засобу мають бути скоректовані з часом відповідно до індивідуальної потреби та професійного судження особи, яка вводить або контролює введення композицій, а діапазони дозування, викладені в даній заявці, наведені лише з метою ілюстрації, а не з метою обмеження обсягу або застосування на практиці заявленої композиції. Наприклад, дози можуть бути скоректовані на основі фармакокінетичних або фармакодинамічних параметрів, які можуть включати клінічні ефекти, такі як токсичні ефекти та/або дані лабораторних аналізів. Таким чином, даний винахід охоплює індивудуальне підвищення дози, як визначено фахівцем в даній галузі техніки.
Визначення відповідних доз та схем для введення хіміотерапевтичного агента добре відоме з рівня техніки і слід розуміти, що воно буде ясним для фахівця в даній галузі техніки після того, як будуть надані принципи, описані в даній заявці.
Кількість сполуки Формули І, що вводиться, буде залежати від суб'єкта, що підлягає лікуванню, від тяжкості розладу або стану, швидкості введення, розподілу сполуки та рішення
Зо лікаря, що призначає препарат. Як правило, ефективна доза становить від приблизно 0,0001 до приблизно 50 мг на кг маси тіла на добу, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг/добу, у однократній або розділених дозах. Для людини масою 70 кг вона становитиме кількість від приблизно 0,007 мг до приблизно 3500 мг/добу, наприклад, від приблизно 0,7 мг до приблизно 700 мг/добу. У деяких випадках рівень дозування нижче нижньої межі вищезазначеного діапазону може бути більш, ніж достатнім, тоді як в інших випадках можна використовувати більші дози, не викликаючи жодного шкідливого побічного ефекту, за умови, що такі більші дози спочатку поділяються на декілька малих доз для введення протягом доби.
Як використовується в даній заявці, термін "комбінована терапія" відноситься до введення сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі разом з принаймні одним додатковим фармацевтичним або лікарським засобом (наприклад, засобом проти шизофренії), послідовно або одночасно.
Даний винахід включає застосування комбінації сполуки Формули І (включаючи її солі) та одного або декількох додаткових фармацевтично активних агентів. Якщо вводять комбінацію активних агентів, то вони можуть бути введені послідовно або одночасно, в окремих лікарських формах або об'єднані в єдину лікарську форму. Відповідно, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять кількість: (а) першого агента, що містить сполуку
Формули І (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль); (Б) другий фармацевтично активний агент; та (с) фармацевтично прийнятний носій, основу або розчинник.
Різні фармацевтично активні агенти можуть бути вибрані для застосування разом із сполуками Формули | залежно від захворювання, розладу або стану, що підлягає лікуванню.
Фармацевтично активні агенти, які можуть бути використані в комбінації з композиціями за даним винаходом, включають, без обмежень: (ї) інгібітори ацетилхолінестерази, такі як донепезилу гідрохлорид (АКІСЕРТ, МЕМАС); або антагоністи аденозинового рецептора Аза, такі як Преладенант (ЗСН 420814) або 5СН 412348; (ії) амілоїд-В (або його фрагмент), такий як АВ:-1і5, зв'язаний з універсальним НА ОБ- зв'язуючим епітопом (РАОКЕ) та АСС-001 (ЕІап///уеїй); (ії) антитіла до амілоїду-В (або його фрагменти), такі як бапінейзумаб (також відомий як
ААВ-001) та ААВ-002 (УУуеїп/Епап); (ім) засоби, що зменшують або інгібують амілоїд (включаючи ті, які знижують продукування, бо накопичення та фібрилізацію амілоїду), такі як колостринін та біснорцимсерин (також відомий як
ВМС); (м) агоністи альфа-адренергічних рецепторів, такі як клонідин (САТАРКЕЗ5); (м) блокатори бета-адренергічних рецепторів (бета-блокатори), такі як картеолол; (мії) антихолінергічні засоби, такі як амітриптилін (ЕГАМІЇ, ЕМОЕР); (мії) протисудомні засоби, такі як карбамазепін (ТЕСКЕТОЇ, САКВАТКОЇ); (іх) антипсихотичні засоби, такі як луразидон (також відомий як 5М-13496; Оаїіпірроп
Зитіото); (хХ) блокатори кальцієвих каналів, такі як нільвадипін (ЕБСОК, МІМАОІ); (хі) інгібітори катехін-О-метилтрансферази (СОМТ), такі як толкапон (ТАЗМАК); (хії) стимулятори центральної нервової системи, такі як кофеїн; (хії) кортикостероїди, такі як преднізон (ЗТЕКАРКЕО, ОБ! ТАБОМЕ); (хім) агоністи дофамінових рецепторів, такі як апоморфін (АРОКУМ); (ху) антагоністи дофамінових рецепторів, такі як тетрабеназин (МІТОМАМ, ХЕМАЛІМЕ, антагоніст дофаміну 02, такий як кветіапін); (хмі) інгібітори зворотного захоплення дофаміну, такі як номіфензин малеат (МЕКІТАЇ); (хмії) агоністи рецепторів гама-амінобутанової кислоти (САВА), такі як баклофен (ПОКЕЗАЇГ,
КЕМ5ТВО); (хміїї) антагоністи гістаміну З (НЗз), такі як ципроксифан; (хіх) імуномодулятори, такі як глатирамер ацетат (також відомий як кополімер-ї1;
СОРАХОМЕ); (о імуносупресанти, такі як метотрексат (ТКЕХАГІ, КНЕОМАТКЕХ); (ххі) інтерферони, включаючи інтерферон бета-1а (АМОМЕХ, КЕВІРЕ) та інтерферон бета-1р (ВЕТАЗБЕНОМ, ВЕТАРЕРОМ); (ххії) леводопа (або її метилові або етилові складні ефіри), окремо або в комбінації з інгібітором ДОФА-декарбоксилази (наприклад, карбідопа (ЗІМЕМЕТ, САЕВІГ ЕМ, РАКСОРА)); (ххії) антагоністи М-метил-О-аспартатного (ММОА) рецептора, такі як мемантин (МАМЕМОА,
АХИиИВА, ЕВІХА); (ххім) інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як селегілін (ЕМ5АМ); (хху) агоністи мускаринових рецепторів (зокрема підтипу МІ), такі як бетанехол хлорид
Коо) (РОМОІЮ, ОВЕСНОГ ІМЕ); (ххмї) нейропротекторні лікарські засоби, такі як 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-он оксим; (ххмії) агоністи нікотинових рецепторів, такі як епібатидин; (ххмії) інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (норадреналіну), такі як атомоксетин (ЗТВАТТЕВА); (ххіх) інгібітори фосфодіестерази (РОЕ), наприклад, інгібітори РОЕ9, такі як ВАМ 73-6691 (Вауєг АС) та інгібітори РОЕ 10 (наприклад, РОЕТОА), такі як папаверин; (бо) інші інгібітори РОЕ, включаючи (а) інгібітори РОЕ1 (наприклад, вінпоцетин), (Б) інгібітори РОЕ2 (наприклад, еритро-9-(2-гідрокси-З-нонілладенін (ЕНМА)), (с) інгібітори РОЕ4 (наприклад, роліпрам) та (4) інгібітори РОЕ5 (наприклад, сілденафіл (МАСКА, КЕМАТІО)); (хххі) хіноліни, такі як хінін (включаючи його гідрохлорид, дигідрохлорид, сульфат, бісульфат та глюконат); (хххії) інгібітори В-секретази, такі як М/М-25105; (хххіїї) інгібітори у-секретази, такі як І М-411575 (І Шу); (хххім) антагоністи серотонінових (5-гідрокситриптамін) ТА (5-НТ:л) рецепторів, такі як спіперон; (ххху) агоністи серотонінових (5-гідрокситриптамін) 4 (5-НТа) рецепторів, такі як РЕХ-03140 (Еріх); (хххмї) антагоністи серотонінових (5-гідрокситриптамін) б (5-НТвє) рецепторів, такі як міансерин (ТОЕМОЇ., ВОЇ МІСОМ, МОКМАМ; (хххмії) інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ), такі як алапроклат, циталопрам (СЕГЕХА, СІРВАМІЇ); (ххехмії) трофічні фактори, такі як фактор росту нервів (МОРЕ), основний фактор росту фібробластів (БЕСЕ; ЕКБОРЕКМІМ), нейротрофін-3 (МТ-3), кардіотрофін-1, нейротрофічний фактор з тканин мозку (ВОМЕ), нейбластин, метеорин та гліальний нейротрофічний фактор (СОМЕ) та засоби, які стимулюють продукування трофічних факторів, такі як пропентофілін; (хххіх) антигеморагічні (тобто гемостатичні) засоби, такі як ривароксабан або апіксабан; та подібні.
Сполука Формули І (включаючи її солі) необов'язково використовується в комбінації з іншим активним агентом. Такий активний агент може бути, наприклад, атиповим антипсихотичним 60 засобом або засобом проти хвороби Паркінсона чи засобом проти хвороби Альцгеймера.
Відповідно, інший варіант здійснення даного винаходу забезпечує способи лікування МАСІ - опосередкованого захворювання або розладу у ссавця, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки Формули | (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль) та додатково включає введення іншого активного агента.
Як використовується в даній заявці, термін "інший активний агент" відноситься до будь-якого терапевтичного агенту, відмінного від сполуки Формули | (включаючи її фармацевтично прийнятну сіль), який є корисним для лікування розладу у суб'єкта. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають антидепресанти, антипсихотичні засоби (такі як засоби проти шизофренії, засоби проти болю, засоби проти хвороби Паркінсона, засоби проти /ІО (дискінезія, викликана леводопою), засоби проти хвороби Альцгеймера, проти-тривожні засоби та антигеморагічні засоби. Приклади конкретних класів антидепресантів, які можуть бути використані зі сполуками за даним винаходом, включають інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (55КІ), антагоністи рецепторів МК-1, інгібітори моноамінооксидази (МАО), зворотні інгібітори моноамінооксидази (КІМА), інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (5МКІ), антагоністи кортикотропін-рилізінг фактора (СКЕ), с-адренергічні рецептори та типові антидепресанти.
Прийнятні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну включають трициклічні сполуки третинного аміну та трициклічні сполуки вторинного аміну. Приклади прийнятних третинних амінних трициклічних сполук та вторинних амінних трициклічних сполук включають амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, дотієпін, бутриптилін, іприндол, лофепрамін, нортриптилін, протриптилін, амоксапін, десипрамін і мапротилін. Приклади прийнятних селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну включають флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін. Приклади інгібіторів моноамінооксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин і транілциклопрамін. Приклади прийнятних зворотних інгібіторів моноамінооксидази включають моклобемід. Приклади прийнятних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну для застосування в даному винаході включають венлафаксін. Приклади прийнятних атипових антидепресантів включають бупропіон, літій, нефазодон, тразодон та вілоксазин. Приклади лікарських засобів проти хвороби Альцгеймера включають димебон, антагоністи ММОА-рецепторів, такі як мемантин; та інгібітори
Зо холінестерази, такі як донепезил та галантамін. Приклади прийнятних класів проти-тривожних засобів, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають бензодіазепіни та агоністи або антагоністи серотоніну ТА (5-НТТА), особливо 5-НТТА часткові агоністи та антагоністи кортикотропін-рилізінг фактора (СКЕ). Прийнятні бензодіазепіни включають альпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам. Прийнятні агоністи або антагоністи 5-НТТА рецептора включають буспірон, флесиноксан, гепірон та іпсапірон. Прийнятні атипові антипсихотичні засоби включають паліперидон, біфепрунокс, зипразидон, рисперидон, арипіпразол, оланзапін і кветіапін. Прийнятні нікотинові ацетилхолінові агоністи включають іспроніклін, вареніклін та
МЕМ 3454. Засоби проти болю включають прегабалін, габапентин, клонідин, неостигмін, баклофен, мідазолам, кеамін та зиконотид. Приклади прийнтяних засобів проти хвороби
Паркінсона включають І-допа (або його метиловий або етиловий складний ефір), інгібітор
ДОФА-декарбоксилази (наприклад, карбідопа (ЗІМЕМЕТ, САБВІГ ЕМ, РАКСОРА), антагоніст аденозинового рецептора Ага Інаприклад, Преладенант (ЗСН 420814) або ЗСН 412348), бензеразид (МАБОРАК), а-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин або м-гідроксибензилгідразин), агоніст дофаміну |(гакий як апоморфін (АРОКУМ), бромкриптин (РАКГООЕЇ), каберголін (0О5ТІМЕХ), дигідрексидин, дигідроергокриптин, фенолдопам (СОКІ ОРАМ), лізурид (ФОРЕКСІМ), перголід (РЕКМАХ), пірибедил (ТКІМАЗТАЇ, ТКАЗТАМ, праміпексол (МІКАРЕХ), квінпірол, ропінирол (КЕОШІР), ротиготин (МЕОРКО), 5КЕ-82958 (СіахозітійНКіїпе) та саризотані, інгібітор моноаміноксидази (МАС) |гакий як селегілін (ЕМ5АМ), гідрохлорид селегіліну (І-депреніл, ЕГ'ОЕРКУЇ, 2ЕГАРАК), диметилселегілен, брофаромін, фенелзин (МАКОІЇ), транілципромін (РАКМАТЕ), моклобемід (АШКОМКІХ, МАМЕНКІХ), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (МАБЕРІ АМ), ніаламід (МІАМІЮС), разагілін (АЛІГЕСТ), іпроніазид (МАКЗІШІЮО, ІРКО2ІОЮ, ІРКОМІВБ), СНЕ-3381 (Спієзі Раптасещшіісі), іпроклозид, толоксатон (НОМОКУЇ, РЕКЕМИОМ), біфемелан, дезоксипеганін, гармін (також відомий як телепатин або банастерин), гармалін, лінезолід (2УМОХ, 2УМОХІВ) та паргілін (ЕОБАТІМ,
ЗИРІКОМУЦ)Ї, інгібітор катехин-О-метилтрансферази (СОМТ) (такий як толкапон (ТАБМАК), ентакапон (СОМТАМ) та трополоні, антагоніст рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА) (такий як амантадин (ЗМММЕТРЕЕ|)), антихолінергічні засоби (такі як амітриптилін (ЕГАМІС, ЕМОЕР), бутриптилін, бензатропін мезилат (СОСЕМТІМ), тригексифенідил (АКТАМЕ), дифенгідрамін бо (ВЕМАОКУ!), орфенадрин (МОКРЇ ЕХ), гіосціамін, атропін (АТКОРЕМ), скополамін
(ТААМ5ОЕНМ-ЗСОР), скополамін метилбромід (РАКМІМЕ), дицикловерин (ВЕМТУЇ,
ВУСІ ОМІМЕ, БІВЕМТ, СІ ОМІМЕ, толтеродин (ОЕТКОЇ)), оксибутинін (ОІТКОРАМ, І УКІМЕЇГ. ХІ.,
ОХУТКОЇ)), пентієнат бромід, пропантелін (РЕО-ВАМТНІМЕ), циклізин, іміпрамін гідрохлорид (ТОЕКАМІЇ), іміпрамін малеат (ЗОКМОМТІ), лоферпрамін, десипрамін (МОКРКАМІКМ), доксепін (ЗІМЕООАМ, 2ОМАГОМ), триміпрамін (ЗОКМОМТІЇ) та глікопіролат (КОВІМОЇ))| або їх комбінації. Приклади засобів проти шизофренії включають зипрасидон, рисперидон, оланзапін, кветіапін, арипіпразол, азенапін, блонансерин або ілоперидон. Приклади деяких додаткових "Інших активних агентів" включають ривастигмін (екселон), клозапін, леводопа, ротиготин, арисепт, метилфенідат, мемантин, мілнаципран, гуанфацин, бупропіон та атомоксетин.
Приклади протигеморагічних засобів (включаючи, наприклад, фактори, активатори або стабілізатори коагуляції) включають інгібітори фактора Ха (наприклад, ривароксабан або апіксабан) та рекомбінантний фактор коагуляції Ма (наприклад, Момобемепф)).
Як зазначено вище, сполуки формули І або їх солі можуть бути використані в комбінації з одним або більше додатковими засобами проти хвороби Альцгеймера, описаними в даній заявці. При застосуванні комбінованої терапії один або декілька додаткових засобів проти хвороби Альцгеймера можуть бути введені послідовно або одночасно зі сполукою за винаходом. В одному варіанті здійснення, додатковий засіб(и) проти хвороби Альцгеймера вводять ссавцю (наприклад, людині) перед введенням сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення, додатковий засіб(и) проти хвороби Альцгеймера вводять ссавцю після введення сполуки за винаходом. В іншому варіанті здійснення, додатковий засіб(и) проти хвороби
Альцгеймера вводять ссавцю (наприклад, людині) одночасно з введенням сполуки за даним винаходом (або її фармацевтично прийнятної солі).
Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування запального захворювання (наприклад, нейрозапалення) у ссавця, включаючи людину, яка містить кількість сполуки Формули І (включаючи її сіль), як визначено вище (включаючи гідрати, сольвати та поліморфи зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятних солей) у комбінації з одним або більше (наприклад, від одного до трьох) протизапальних агентів, де кількості активного агента та комбінації якщо взяти в цілому, є терапевтично ефективними для лікування запального захворювання.
Зо Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування МАСІ - опосередкованого захворювання або розладу у ссавця, включаючи людину, яка містить кількість сполуки Формули І (включаючи її сіль), як визначено вище (включаючи гідрати, сольвати та поліморфи зазначеної сполуки або її солі) у комбінації з одним або більше (наприклад, від одного до трьох) інших агентів для лікування МАСІ -опосередкованого захворювання або розладу, де кількості активних агентів та комбінації, якщо взяти в цілому, є терапевтично ефективними для лікування МАСІ -опосередкованого захворювання або розладу.
Слід розуміти, що сполуки Формули І, зображені вище, не обмежуються наведеним певним стереоїзомером (наприклад, енантіомером або діастереоїзомером), а також включають всі стереоізомери та їх суміші.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки за винаходом, включаючи солі сполук, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу і можуть бути синтезовані за будь-яким з численних можливих шляхів синтезу. Реакції для одержання сполук за винаходом можуть бути проведені в прийнятних розчинниках, які можуть бути легко відібрані фахівцями в галузі органічного синтезу.
Прийнятні розчинники можуть бути, по суті, хімічно інертними до вихідних речовин (реагентів), проміжних речовин або продуктів при температурах, за яких проводять реакції, наприклад, температурах, які можуть варіювати від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Надану реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміші більш ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції, прийнятні розчинники для певної стадії реакції можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі.
Одержання сполук за винаходом може включати введення та видалення захисних груп з різних хімічних груп. Необхідність введення та видалення захисних груп і вибір відповідних захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі техніки. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, у Т. МУ. Сгееєпе апа Р. б. М. Умушї5, Ргоїесіїме ОСгоцр5 іп Огдапіс
Зупіпезів, ЗУ Еа., ММієеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ Могк (1999), який включений в дану заявку шляхом посилання в повному обсязі.
Реакції можна контролювати за допомогою будь-якого прийнятного способу, відомого з рівня техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними засобами, такими як ядерна магнітно-резонансна спектроскопія (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона бо спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФф-видима), мас-спектрометрія, або за допомогою хроматографічних методів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ).
Сполуки Формули І та їх проміжні сполуки можуть бути одержані відповідно до наступних схем реакцій та доданих пояснень. Якщо не зазначено інше, Б", 82, ВЗ, В", В», Не, В", г та структурні Формули | (включаючи І-а) в схемах реакції та доданих поясненнях є такими, як зазначено вище. Взагалі, сполуки за даним винаходом можуть бути одержані способами, які включають процеси, аналогічні тим, що відомі в галузі хімії, зокрема, відповідно до наведеного в даній заявці опису. Деякі способи одержання сполук за даним винаходом та їх проміжні сполуки надані як додаткові ознаки винаходу і ілюструються наступними схемами реакції. Інші процеси описані в експериментальному розділі. Наведені в даній заявці схеми та приклади (включаючи відповідний опис) наведені лише для ілюстрації, і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.
Схема 1 відноситься до синтезу сполук Формули І. Посилаючись на Схему 1, сполука
Формули 1-3 |де Рд' є захисною групою для спирту, такою як трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5) або п-метоксибензил| може бути одержана за допомогою реакції аміна Формули 1-1 зі сполукою
Формули 1-2, використовуючи стандартні способи утворення карбамату, добре відомі фахівцям в даній галузі техніки Інаприклад, в присутності фосгену, трифосгену або прийнятно активованого карбонатного реагенту, такого як біс(пентафторфеніл)укарбонат або М, М'- дисукцинімідилкарбонаті|. Аміни Формули 1-1 можуть бути отримані комерційно, синтезовані за допомогою способів, описаних в даній заявці, або одержані іншими способами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки. Утворення карбамату може бути проведене в присутності основи (такої як триетиламін або основи Хуніга). Сполука Формули 1-4 може бути одержана шляхом видалення захисних груп зі сполук Формули 1-3, використовуючи підходящі умови в залежності від вибору групи Ро". Наприклад, коли Рд' являє собою ТВОМ5, може бути застосована обробка кислотою, такою як трифтороцтова кислота, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан. Сполука Формули 1-4 (яка являє собою сполуку Формули І, в якій В/ являє собою Н) необов'язково може бути перетворена на сполуку Формули І!, в якій ВБ/ є відмінним від Н. Наприклад, реакцієюалкілування сполуки Формули 1-4 з галогенідною сполукою (алкілгалогенід абоциклоалкілгалогенід) можна одержати сполуку Формули І, в якій ЕК"
Зо являє собою Сі-валкіл, Сз7циклоалкіл. Як інший приклад, реакцією спирту Формули 1-4 з дифосфорил тетрахлоридом в прийнятному розчиннику, такому як ацетонітрил, одержують сполуку Формули І, в якій КЕ" являє собою -Р(-ОХОН)»:, або її сіль. Як ще інший приклад, реакцією спирту Формули 1-4 з сульфатуючим агентом Інаприклад, Оз, сульфамінова кислота
Нгм-5(-0)2(ОН), хлорсульфокислота НО-5(-0)2(СІ)| в прийнятних умовах можна одержати сполуку Формули І, в якій К" являє собою -5(-0)(ОН), або її сіль.
Схема 1
СОМ ЩО ве не : н Її ї х АЙ Феї що о Є з в їх де Й ЕС Пе: Ше З утворення ди А дит ще ВУ карбаматту і | Ех "
В й ще щи КУ
З ! 1-2 т К «й
ЕНДАЛЕННЯ -08-7 пи нн с ПИ 9 сб вве ор тон нео ц г -е во, що ГЕ Кк А т-4 і
Схема 2 відноситься до синтезу сполук Формули 1-а. Амін Формули 1-1 може бути підданий реакції зі сполукою Формули 2-2 |в якій Рд' являє собою прийнятну захисну групу для спирту, таку як ТВОМ5 або п-метоксибензилі, використовуючи способи, аналогічні описаним на Схемі 1, з одержанням карбамату Формули 2-3. Зі сполуки Формули 2-3 захисні групи можуть бути видалені з використанням підходящих умов в залежності від вибору Рд' з одержанням сполуки
Формули 2-4. Подібно до пояснень до Схеми 1, сполука Формули 2-4 (яка являє собою сполуку
Формули І-а, в якій К/ являє собою Н) необов'язково може бути перетворена на сполуку
Формули 1-а, в якій К" є відмінним від Н.
Схема 2 но ій з Еф; СЕ.
Ц Ї Я я утворення Га ї 7 ща лом нт карбамату ша сек ву
В! що ях Я й 7 М У Ре що ре щі т Й во В" ре 4-3 3.2 виналення тт
ЗВАЕНСНЕХ ос 2-3
ЕВ о шт ся аск» 7 600858 пи й КЗ вда і
М Ка: ре би й М Гай р вд з де ре б 2 2 5 що з-4 і-а
Схема З відноситься до одержання сполук Формули 3-4 де Рд' являє собою захисну групу для спирту, таку як ТВОМ5 або п-метоксибензил|, які можуть бути використані як сполука
Формули 1-2 на Схемі 1 |де г означає 1; та обидва РЕ» та К5 являють собою НІ. Посилаючись на
Схему 3, сполука Формули 3-3 може бути одержана за допомогою обробки сполуки 3-1 основою (такою як н-бутиллітій), з наступним додаванням формальдегіду 3-2 (або його еквіваленту, такого як параформальдегід) в присутності відновника, такого як боргідрид натрію. Захист спиртового фрагменту в сполуці Формули 3-3 може бути досягнутий за допомогою способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Наприклад, коли Рд являє собою ТВОМ5, введення захисних груп може бути досягнуте за допомогою обробки сполуки Формули 3-3 актиованим силільним реагентом |гаким як трет-бутил(ідиметил)силіл хлориді в присутності основи (такої як 1Н-імідазолу в прийнятному непротонному розчиннику (такому як ТГФ або ДМФА) при прийнятній температурі (наприклад, температурі навколишкнього середовища).
Схема З он он (о, й нт АХ - н-- - - Ес (Фін
ЕзС дз НН ві в ев - 3-2 3-1 3-3 он
Рад!"
В ва 3-4
Схема 4 відноситься до синтезу сполук Формули 4-3 |де Род? являє собою захисну групу для спирту, таку як п-метоксибензилі, які можуть бути використані як сполука Формули 1-2 на Схемі 1 Їде г означає 0). Посилаючись на Схему 4, реакцією епоксиду Формули 4-1 зі спиртом
Формули 4-2, в присутності основи (наприклад, МамМм(ТМ5)2) в непротонному розчиннику (наприклад, ТГФ або ДМФА), одержують сполуку Формули 4-3.
Схема 4
ЕзС --- ше
З вбо 7 РДА ЛТОН ЕзС Ро во во ре 4-1 4-2 4-3
Схема 4А відноситься до синтезу сполуки Формули 4А-5 або її солі (гобто сполуки Формули
І-а або її солі, в якій КЕ" являє собою -Р(-ОХОН)»г|. Посилаючись на Схему 4А, реакцією епоксиду
Формули 4А-1 з фосфорною сполукою Формули 4А-2 |в якій кожен Рд2? являє собою захисну групу для гідроксилу, таку як бензил|, необов'язково в присутності основи Інаприклад,
Мам(ТмМ5)2| в непротонному розчиннику (наприклад, ТГФ або ДМФА) одержують сполуку
Формули 4А-3. Подібно до реакції утворення карбамату, описаної на Схемах 1 та 2, реакцією сполуки Формули 4А-3 та аміну Формули 1-1 одержують сполуку Формули 4А-4. В залежності від вибору груп РдгА, видалення захисних груп Рог? в прийнятних умовах надасть сполуку
Формули 4А-5 або її сіль.
Схема 4А он о о Н во дв А ов ФАО Б Х но 9 Кк ро ОРДА 1-1
Ге ня 4д-1 4А-2 4д-3 (Ф) СЕЗ в! о СЕ з Ге)
В р о. 9 - р о.
ЇЇ ке; мя
Ї о Тв--ОвдгА | іч он 5 6 Х 2 в? ве
Схема 5 відноситься до одержання амінів Формули 5-8 (де КЗ! являє собоюарил або гетероарил, які необов'язково заміщені), які можуть бути використані як спеціальний тип аміну
Формули 1-1 для одержання сполук Формули | або І-а на Схемах 1 та 2. Амід Вайнреба
Формули 5-2 |де РодЗ являє собою захисну групу для аміна, таку як трет-бутоксикарбоніл (ВОС) може бути одержаний шляхом сполучення М-метоксиметанаміну з карбоновою кислотою
Формули 5-1, використовуючи прийнятний зв'язуючий агент наприклад, О-(7-азабензотриазол- 1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТЦ)). В результаті додавання реактиву
Гриньяра (наприклад, метилмагнію бромід) до аміду Вайнреба Формули 5-2 одержують кетон
Формули 5-3. Обробкою кетону Формули 5-3 М, М-диметилформамід-диметилацеталем при підвищених температурах одержують енамін Формули 5-4. Наступною обробкою гідразином (або його еквівалентом) в протонному розчиннику, такому як етанол, одержують піразол
Формули 5-5. Сполука Формули 5-7 може бути одержана за допомогою реакції піразолу
Формули 5-5 з (гетеро)дарилбороновою кислотою Формули 5-6 в присутності каталізатора (такого як ацетат міді) та основи (наприклад, піридину) в прийнятному розчиннику (такому як дихлорметан). Альтернативно, піразол Формули 5-5 може бути перетворений на сполуку
Формули 5-7 за допомогою сполучення, каталізованого паладієм, з прийнятним
Зо (гетеро)дарилгалогенідом Формули 5-9, де Х являє собою прийнятний галоген, такий як Сі, Вг або І. Сполучення може бути здійснене за допомогою реакції піразолу Формули 5-5 та (гетеро)дарилгалогеніду Формули 5-9 в присутності каталізатора на основі паладію, такого як
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(І!) (Ра(аррОСіІг|, разом з основою, такою як ацетат калію, при підвищеній температурі в непротонному розчиннику, такому як толуол.
Сполука Формули 5-8 може бути одержана шляхом видалення захисної групи Роз. Наприклад, коли Род? являє собою трет-бутоксикарбоніл (ВОС), відщеплення здійснюють в кислотних умовах шляхом обробки, наприклад, трифтороцтовою кислотою.
Схема 5
З
Ра Раз Ра"
М М М
Н Н Н н Х Н но М й / (о; -0 (в) (о; 5-1 5-2 5-3
Ра? ! Кк!
М Ро
М
-- НН с Н
Н
Н
(о; Їх
Ум Ї Й Ж / М
Н
5-4 5-5
Ра? ригитльч М
НО. д/оН Н МН ! 5-5 рр 5-6 Н й Нн
ВХ І г
М Ж
5-9 ви М
Ге) 5-7 5-8
Схема б відноситься до синтезу спіроморфоліну Формули 6-6 (де Род" являє собою прийнятну захисну групу для аміну, таку як ВОС), який може бути використаний як вихідна речовина на Схемі 7. Посилаючись на Схему 6, реакцією прийнятного захищеного піперидину
Формули 6-1 з нітрометаном в присутності слабкої основи, такої як триетиламін, одержують сполуку Формули 6-2. Відновлення нітрофрагменту сполуки Формули 6-2 з отриманням аміноспирту Формули 6-3 може бути здійснене з використанням способів, таких як гідрогенізація, каталізована паладієм, наприклад, використовуючи 10 95 паладій на вугіллі в спиртовому розчиннику в атмосфері водню. Ацетилювання сполуки Формули 6-3 може бути проведене обробкою хлорацетилхлоридом в присутності прийнятної основи, такої як карбонат калію. Замикання кільця хлоридної сполуки Формули 6-4 може бути здійснене обробкою прийнятною основою (наприклад, трет-бутоксидом калію) в непротонному розчиннику (наприклад, ТГФ) в умовах кипіння зі зворотним холодильником з утворенням сполуки Формули 6-5. Спіроморфолінова сполука Формули 6-6 може бути отримана за допомогою відновлення амідної функціональної групи в сполуці Формули 6-5, використовуючи прийнятний відновник (наприклад, боран-диметилсульфідний комплекс в ТГФ).
Схема 6
Ра? «Ра
МР" МО» М Много 6-1 6-2 6-3
Ро" сі Ро" м" З
А М о о) «Ра о одини ом
Нм М од! Н
Н
6-4 6-5 6-6
Схема 7 відноситься до синтезу сполук Формули 7-4, 7-7, 7-10 або 7-13 з аміну Формули 6-6.
Сполука Формули 7-3 |в якій К/9 може бути, наприклад, КК", ІВ", В'З або К'| може бути одержана за допомогою реакції аміну Формули 6-6 з альдегідом Формули 7-2, використовуючи умови відновного амінування, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки. Наприклад, може бути здійснена обробка ізопропоксидом титану(ІМ) та відновником, таким як боргідрид натрію. В результаті реакції аміну Формули 6-6 з сульфонілхлоридами Формули 7-5 |де КЕ" може бути, наприклад, КК", В", ВЗ або В'Я| в присутності прийнятної основи (такої як піридин або бікарбонат натрію) одержують сульфонамід Формули 7-6. Амін 6-6 може бути оброблений прийнятною активованою сполукою Формули 7-8 (в якій Їд' являє собою групу, що відходить, таку як СІ) з одержанням сполуки Формули 7-9 |в якій Е7 може бути, наприклад, КЗ; та В може бути, наприклад, КК", Ве, ІВ, Вт, -(Сбет гер, «(СН 1Вгг)р-В:, «(082 В22)р-ВЗ або -«(СнН Вгг)р-В'я або КЛ та КК", разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-14- членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений КЗ та одним або більше незалежно вибраним КУ). Сполука Формули 7-12 |в якій КЗ може бути, наприклад, К" або "| може бути одержана за допомогою каталізованого металом сполучення сполук Формули 6-6 зі сполукою
Формули 7-11 (в якій Х являє собою атом галогену, такий як СІ або Вг). Сполука Формули 7-3, 7- б, 7-9 або 7-12 може бути перетворена на сполуку Формули 7-4, 7-7, 7-10 або 7-13, відповідно, за допомогою підходящого видалення захисних груп. Наприклад, коли Рд" являє собою ВОС, видалення захисної групи може бути здійснене шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота. Сполука Формули 7-4, 7-7, 7-10 або 7-13 кожна може бути використана як проміжна сполука (як конкретний амін Формули 1-1| для синтезу сполук Формули (наприклад, Формули І1-а або І-Б), як описано на Схемах 1 та 2.
Схема 7
Н. ов А 173. Ра" «вай З мг Кк х М 9 о; ї о о 7-11 о (С 7-2 (С й
М М М
6-6 в 7-
М дто би сі Овиц" 1-12 / хх вИ--М о роо 171- 72 7-5 КО 7-8 -Ро" мя" о м" З о МН о МН о (С ( ( М ММ М
М' 7-4 ! 7-6 о-8-0 рт 773 щ 70 ово ці 7-9
Кк Кк
Щ 7д2
МН МН
2 2
М М
0о-5-0 о-5-0 то 7-1 А 7-10 в"! в"?
Схема 8 відноситься до синтезу сполук Формули 8-6 |де кожен ї2а незалежно означає 0 або 1; та ВЗА може бути, наприклад, КЕ", В", ВЗ або 2/1). Сполука Формули 8-3 може бути одержана шляхом обробки аміноспирту Формули 8-1 (який може бути одержаний з використанням способу, як описано на Схемі 6 для аміноспирту Формули 6-3) сульфонілхлоридом Формули 8-2 в присутності прийнятної основи (наприклад, піридину). В результаті реакції сполуки Формули 8-
З зі сполукою Формули 8-4 (в якій кожен Х незалежно являє собою прийнятну групу, що відходить, таку як Вг або СІ), в присутності основи, такої як карбонат калію, в полярному апротонному розчиннику, такому як ДМФА, одержують сполуку Формули 8-5. В результаті видалення захисної групи одержують сполук Формули 8-6, яка може бути використана як вихідна речовина (як конкретний амін Формули 1-1| на Схемах 1 та 2 для одержання сполук
Формули І (включаючи сполуки Формули І1-а або 1-5).
Схема 8
9 9 сі (Кк )са (Фк а // "ВВА У- 9 Ра" хх вд" но М ном С 8-2 8-4 дів) НМ. /Р 8. 8А / дв (6) 8-1 8-3 (К9)о мя (Ка МН ва ве (Ера й (Ка Ї о-85-0 0-57
ВА А
8-5 8-6
Схема 9 відноситься до одержання сполук Формули 9-3 |де ВА може бути, наприклад, В",
В", ВАЗ або ЕК"). Сполука Формули 9-1 |в якій Род" являє собою захисну групу для аміну (наприклад, ВОС)| може бути одержана комерційно або може бути легко синтезована за допомогою способів, добре відомих фахівцю в даній галузі техніки. Сполука Формули 9-2 може бути одержана за допомогою реакції сполуки Формули 9-1 з сульфонілхлоридами Формули 8-2 в прийнятному розчиннику (наприклад, дихлорметані) в присутності прийнятної основи (наприклад, бікарбонату натрію). Видаленням захисних груп зі сполук Формули 9-2, використовуючи підходящі умови, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки, одержують сполуку Формули 9-3. Сполука Формули 9-3 може бути використана як вихідна речовина (як конкретний амін Формули 1-1) на Схемах 1 та 2 для одержання сполук Формули І (включаючи сполуки Формули 1-а або І-Б).
Схема 9
А
Ра! (Ф); «Ра МН па; 5 ск 4 ог о // "ВА (в)
НМ
НМ Нм 82 | о-8-0 9-1 ВВА 9-2 ВВА 9-3
Додаткові вихідні речовини та проміжні сполуки, придатні для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути отримані від хімічних постачальників, таких як Зідта-Аїйагіси, або можуть бути одержані відповідно до способів, описаних у рівні техніки з хімії.
Фахівець в даній галузі техніки може визнати, що у всіх схемах, описаних в даній заявці, якщо існують функціональні (реакційно здатні) групи, присутні на частині структури сполуки, такі як група замісників, наприклад, К', В, ВЗ, ВУ, В», Не, В" і т.д., то подальша модифікація може бути зроблена, якщо це доречно та/або бажано, використовуючи способи, добре відомі фахівцю у даній галузі техніки. Наприклад, група -СМ може бути гідролізована з одержанням амідної групи; карбонова кислота може бути перетворена на амід; карбонова кислота може бути перетворена на складний ефір, який, в свою чергу, може бути відновлений до спирту, який, в свою чергу, може бути додатково модифікований. Як інший приклад, група ОН може бути перетворена на групу, що краще відходить, таку як метансульфонат, який, в свою чергу, є прийнятним для нуклеофільного заміщення, наприклад, ціанідним іоном (СМ). Як інший приклад, -5- може бути окислена до -5(-0)- та/або -5(-0)2-. Як ще один приклад, ненасичений зв'язок, такий як С-С або СЕС, може бути відновлений до насиченого зв'язку гідронегізацією.
Фахівець у даній галузі техніки розпізнає такі модифікації. Таким чином, сполука Формули І, що має замісник, який містить функціональну групу, може бути перетворена на іншу сполуку
Формули І, що має іншу групу замісників.
Аналогічним чином, фахівуць в даній галузі техніки також може визнати, що у всіх схемах, описаних в даній заявці, якщо існують функціональні (реакційно здатні) групи, присутні в групі замісників, такі як ЕК", г, ВЗ, Ве, В», Ве, В" та т.д., то на ці функціональні групи можуть бути введені/видалені захисні групи в ході описаної в даній заявці схеми синтезу, якщо це доречно та/"або бажано. Наприклад, група ОН може бути захищена бензильною, метильною або ацетильною групою, яка може бути видалена, і перетворена назад на групу ОН на більш пізній стадії процесу синтезу. Як інший приклад, група МН» може бути захищена бензилоксикарбонільною (Сб) або ВОС групою; перетворення назад на групу МНе може бути здійснене на більш пізній стадії процесу синтезу шляхом видалення захисної групи.
Як використовується в даній заявці, термін "реагує" (або "реакція" або "реагування") означає об'єднання разом позначених хімічних реагентів таким чином, що відбувається хімічне перетворення з утворенням сполуки, відмінної від будь-якого з вихідних реагентів, введених в систему. Реакції можуть відбуватися у присутності або за відсутності розчинника.
Сполуки Формули | можуть існувати як стереоізомери, такі як атропізомери, рацемати, енантіомери або діастереомери. Звичайні методи для одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату, використовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може бути підданий реакції з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом або, у випадку, коли сполука містить кислотний або основний фрагмент, кислотою або основою, наприклад, винною кислотою або 1-фенілетиламіном. Одержана діастереомерна суміш може бути розділена за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації та один або обидва діастереоіїзомери можуть бути перетворені на відповідний чистий енантіомер(и) за допомогою
Зо засобів, добре відомих фахівцю в даній галузі техніки. Хіральні сполуки Формули І (та їх хіральні попередники) можуть бути отримані в енантіомерно збагаченій формі, використовуючи хроматографію, звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з мобільною фазою, що складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, що містить від 095 до 50 95 2-пропанолу, як правило, від 295 до 2095, та від 095 до 5 9оалкіламіну, як правило, 0,195 діетиламіну.
Концентрування елюату надає збагачену суміш. Стереоіїзомерні конгломерати можуть бути розділені традиційними методами, відомими фахівцю в даній галузі техніки. Див., наприклад,
Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпавз ру Е. Г. Ейе!Ї апа 5. Н. М/Пеп (УМіїєу, Мем/ Могк, 1994), розкриття якого включено в даний опис як посилання в повному обсязі. Прийнятні стереоселективні методи добре відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Коли сполука Формули | містить алкенільну або алкеніленову (алкіліденову) групу, то можливі геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери. Цис/гранс-ізомери можуть бути розділені традиційними способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою хроматографії та фракційної кристалізації. Солі за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Сполуки Формули І, які є основними за своєю природою, здатні утворювати широкий спектр солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, часто на практиці бажано спочатку виділити сполуку за даним винаходом з реакційної суміші як фармацевтично неприйнятну сіль, а потім просто перетворити останню назад на вільну основну сполуку шляхом обробки лужним реагентом і згодом перетворити останню вільну основу на фармацевтично прийнятну кислотно адитивну сіль. Кислотно адитивні солі основних сполук за даним винаходом можуть бути одержані шляхом обробки основної сполуки по суті еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або в прийнятному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Після випарювання розчинника отримують бажану тверду сіль. Бажана кислотна сіль також може бути осаджена з розчину вільної основи в органічному розчиннику шляхом додавання до розчину відповідної мінеральної або органічної кислоти.
Якщо сполука винаходу є основою, бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким прийнятним способом, відомим з рівня техніки, наприклад, обробкою 60 вільної основи неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота,
сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібні, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, ізонікотинова кислота, молочна кислота, пантотенова кислота, бівинна кислота, аскорбінова кислота, 2,5-дигідроксибензойна кислота, глюконова кислота, сахарна кислота, мурашина кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота та памоєва (гобто 4,4'-метандіїлбіс(З-гідроксинафталін-2-карбонова кислота)| кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфокислота, така як етансульфокислота, або подібні.
Ті сполуки формули Ї, які є кислотними по природі, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або лужноземельних металів та, зокрема, солі натрію та калію. Всі ці солі одержують традиційними методами. Хімічні основи, які використовуються як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей за даним винаходом, є основами, які утворюють нетоксичні основні солі з кислими сполуками Формули І. Ці солі можуть бути отримані будь-яким підходящим способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельного металу тощо. Ці солі також можна одержати шляхом обробки відповідних кислих сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, а потім випарювання отриманого розчину досуха, наприклад, під зниженим тиском.
Альтернативно, вони також можуть бути отримані шляхом змішування нижчих алканольних розчинів кислих сполук та бажаногоалкоксиду лужного металу разом, а потім випарювання отриманого розчину досуха таким же чином, як і раніше. У обох випадках, для забезпечення повноти реакції та максимальних виходів бажаного кінцевого продукту використовуються, наприклад, стехіометричні кількості реагентів.
Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули І (включаючи сполуки Формули 1-а або 1-5) можуть бути одержані, наприклад, одним або декількома з трьох способів:
Зо (ї) за допомогою реакції сполуки Формули І з бажаною кислотою або основою; (і) за допомогою видалення кислотно- основно-лабільної захисної групи з прийнятного попередника сполуки Формули І або за допомогою розкриття кільця прийнятного циклічного попередника, наприклад, лактону або лактаму, використовуючи бажану кислоту або основу; або (ії) за допомогою перетворення однієї солі сполуки Формули І на іншу шляхом реакції з відповідною кислотою або основою або за допомогою прийнятної іонообмінної колонки.
Всі три реакції, як правило, проводять у розчині. Отримана сіль може випадати в осад, та бути зібрана шляхом фільтрування або може бути відновлена випарюванням розчинника.
Ступінь іонізації в отриманій солі може варіювати від повністю іонізованого до майже неіонізованого.
Поліморфи можуть бути отримані за допомогою методів, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, шляхом кристалізації.
Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливі кристали двох різних типів. Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), згадана вище, в якій утворюється одна однорідна форма кристала, яка містить обидва енантіомери у еквімолярних кількостях. Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, в якому утворюються дві форми кристала в еквімолярних кількостях, кожен з яких містить окремий енантіомер.
Хоча обидві кристалічні форми, присутні в рацемічній суміші, можуть мати майже однакові фізичні властивості, вони можуть мати різні фізичні властивості порівняно з справжнім рацематом. Рацемічні суміші можуть бути розділені традиційними методами, відомими фахівцям в даній галузі техніки - див., наприклад, 5іегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз Бу Б...
Еіїєї апа 5.Н. У/іеп (УМіеу, Мем МоїК, 1994).
Винахід також включає ізотопно мічені сполуки Формули І, де один або більше атомів замінені на атом, що має той самий атомний номер, але атомна маса чи масове число відрізняються від атомної маси або масового числа, звичайно виявлених у природі. Ізотопічно мічені сполуки Формули І (або їх фармацевтично прийнятні солі або їх М-оксиди) загалом можна одержати за допомогою традиційних методів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, або за допомогою способів, аналогічних описаним в даній заявці, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість неміченого реагенту, який використовується.
Проліки відповідно до винаходу можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміщення бо підходящих функціональних груп, присутніх у сполуках Формули І, на певні фрагменти, відомі фахівцям у даній галузі техніки як "про-фрагменти", як описано, наприклад, в ЮОевідп ої Ргодгид5 від Н. Випадаага (ЕїІземієг, 1985).
Сполуки Формули І слід оцінювати за їх біофармацевтичними властивостями, такими як розчинність і стабільність розчину (через рН), проникність, тощо, для вибору найбільш прийнятної лікарської форми та способу введення для лікування запропонованого показання.
Сполуки за винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можуть бути введені як кристалічні або аморфні продукти. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердої пресованої маси, порошків або плівок способами, такими як осадження, кристалізація, ліофільна сушка, розпилювальна сушка або сушка випарюванням. З цією метою можуть використовуватися мікрохвильові або радіочастотні сушарки.
Їх можна вводити окремо або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або як будь- яка їх комбінація). Як правило, вони будуть вводитись у вигляді композиції разом з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" використовується в даній заявці для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за винаходом.
Вибір наповнювача значною мірою буде залежати від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність та природу лікарської форми.
Фармацевтичні композиції, прийнятні для доставки сполук за даним винаходом (або їх фармацевтично прийнятних солей), та способи їх одержання будуть очевидними для фахівців у даній галузі техніки. Такі композиції та способи їх отримання можуть бути знайдені, наприклад, у
Ветіпдюп'в РНаптасеціїйса! Зсієпсев, 191п Едійоп (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, 1995).
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) можуть бути введені перорально. Пероральне введення може включати ковтання, так що ця сполука потрапляє в шлунково-кишковий тракт, і/або букальне, лінгвальне або під'язикове введення, за допомогою якого сполука потрапляє в ток крові безпосередньо з рота.
Композиції, прийнятні для перорального введення, включають тверді, напівтверді та рідкі системи, такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульти- або наночастинки, рідини або порошки; пастилки (включаючи наповнені рідиною); гумки; гелі; швидко диспергуючі лікарські форми; плівки; вагінальні супозиторії; спреї та букальні/мукоадгезивні плівки.
Зо Рідкі композиції включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можуть бути використані як начинка в м'яких або твердих капсулах (виготовлених, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) і, як правило, містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло та один або більше емульгуючих агентів та/або суспендуючих агентів. Рідкі композиції також можуть бути отримані шляхом відновлення твердої речовини, наприклад, з пакетика.
Сполуки за винаходом також можуть бути використані в швидкорозчинних, швидкорозпадаючих лікарських формах, таких як описані Папд апа Спеп, Ехрегі Оріпіоп іп
ТНнегарешіс Раїепів 2001, 11, 981-986.
Для лікарських форм у вигляді таблеток залежно від дози лікарський засіб може складати від 1 мас. 95 до 80 мас. 95 лікарської форми, більш типово, від 5 мас. 95 до 60 мас. 95 лікарської форми. Крім лікарського засобу, таблетки зазвичай містять розпушувач. Прикладами розпушувачів Є натрію крохмальгліколят, карбоксиметилцелюлоза натрію, карбоксиметилцелюлоза кальцію, кроскармелоза натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, заміщена нижчималкілом, крохмаль, прежелатинований крохмаль та альгінат натрію. Як правило, розпушувач буде складати від 1 мас. 95 до 25 мас. 95, наприклад, від 5 мас. 95 до 20 мас. 95 лікарської форми.
Зв'язуючі речовини, як правило, використовуються для надання когезійних властивостей таблетці. Прийнятними зв'язуючими речовинами є мікрокристалічна целюлоза, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза. Таблетки також можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводний тощо), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль та дигідрат двоосновного фосфату кальцію.
Таблетки також можуть необов'язково містити поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію та полісорбат 80, а також гліданти, такі як діоксид кремнію та тальк. У разі присутності поверхнево-активні речовини можуть складати від 0,2 мас. 90 до 5масб. Фо таблетки, а гліданти можуть складати від 0,2 мас. 95 до 1 мас. 95 таблетки.
Таблетки також звичайно містять змазуючі речовини, такі як стеарат магнію, стеарат бо кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію та суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змазуючі речовини, як правило, містять від 0,25 мас. 95 до 10 мас. 95, наприклад, від 0,5 мас. 95 до З мас. 95 таблетки.
Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизатори, консерванти та агенти, що маскують смак.
Приклади таблеток містять приблизно 80 95 лікарського засобу, від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 90 мас. 95 зв'язуючої речовини, від приблизно 0 мас. 96 до приблизно 85 мас. 95 розріджувача, від приблизно 2 мас. 96 до приблизно 10 мас. 95 розпушувача та від приблизно 0,25 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 змазуючої речовини.
Таблеткові суміші можуть бути спресовані безпосередньо або за допомогою ролика з формуванням таблеток. Таблеткові суміші або частини сумішей альтернативно можуть бути піддані вологому, сухому гранулюванню або гранулюванню розплаву, затвердінню розплаву або можуть бути екструдовані перед таблетуванням. Кінцева композиція може містити один або декілька шарів та може бути з оболонкою або без оболонки; вона може бути навіть інкапсульованою.
Склад таблеток обговорюється в Ріаптпасешіса! бозаде Еоптв:: Табіеїв5, Мої. 1, Н. Гіерегтап апа Г. Гасптап (Магсеї! ОекКег, Мем ХОоК, 1980).
Споживані пероральні плівки, призначені для людини або для використання у ветеринарії, як правило, є гнучкими, розчинними у воді або такими, що набухають у воді, тонкими плівковими дозованими формами, які можуть бути швидкорозчинними або є мукоадгезивними і, як правило, містять сполуку Формули !, плівкоутворюючий полімер, зв'язуючу речовину, розчинник, зволожуючу речовину, пластифікатор, стабілізатор або емульгатор, модифікуючий в'язкість агент і розчинник. Деякі компоненти композиції можуть виконувати більше, ніж одну функцію.
Сполука Формули | (або її фармацевтично прийнятні солі або її М-оксиди) може бути розчинною у воді або нерозчинною. Водорозчинна сполука звичайно складає від 1 мас. 95 до 80 мас. 95, більш типово від 20 мас. 95 до 50 мас. 95 розчинів. Менш розчинні сполуки можуть складати меншу частину композиції, як правило, до 30 мас. 95 розчинів. Альтернативно, сполука
Формули І може бути у формі багаточастинкових кульок.
Плівкоутворюючий полімер може бути вибраний з натуральних полісахаридів, білків або синтетичних гідроколоїдів і, як правило, присутній в діапазоні від 0,01 до 99 мас. 95, більш типово в діапазоні від 30 до 80 мас. 95.
Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизатори та підсилювачі смаку, консерванти, стимулятори слюновідділення, охолоджуючі агенти, співрозчинники (включаючи масла), пом'якшуючі речовини, утворюючі об'єм агенти, протиспінюючі агенти, поверхнево-активні речовини та агенти, що маскують смак.
Плівки, згідно з винаходом, зазвичай отримують шляхом висушування випарюванням тонких водних плівок, нанесених на підложку або папір, які відшаровуються. Це може бути зроблено в сушильній печі або тунелі, як правило, комбінованому пристрої для нанесення покриття на висушування, або шляхом сублімації або вакуумування.
Тверді композиції для перорального введення можуть бути сформульовані як композиції з негайним та/або модифікованим вивільненням. Композиції з модифікованим вивільненням включають відстрочене, уповільнене, переривчасте, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення.
Прийнятні композиції з модифікованим вивільненням для цілей даного винаходу описані в патенті США Моб,106,864. Детальніше про інші прийнятні технології вивільнення, такі як дисперсії при високих енергіях та осмотичні частинки і частинки з покриттям, можна знайти у
Метта еї аї., Рпагтасешіїса! Тесппоїоду Оп-іїпе, 25(2), 1-14 (2001). Використання жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення описано в УМО 00/35298.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть бути введені безпосередньо в ток крові, в м'яз або у внутрішній орган. Прийнятне парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове та підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голчасті (включаючи мікроголчасті) інжектори, безголчасті інжектори та інфузійні технології.
Парентеральні композиції як правило, є водними розчинами, які можуть містити наповнювачі, такі як солі, вуглеводи та буферні агенти (наприклад, до рнН від З до 9), але для деяких застосувань вони можуть бути більш прийнятно сформовані як стерильний неводний розчин або у вигляді сухої форми, яка буде використовуватися у поєднанні з прийнятним носієм, таким як стерильна, апірогенна вода. 60 Приготування парентеральних композицій у стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, можна легко здійснити, використовуючи стандартні фармацевтичні методи, добре відомі фахівцям в даній галузі техніки.
Розчинність сполук формули І! (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі), що використовуються при приготуванні парентеральних розчинів, може бути збільшена за допомогою відповідних методів формування, таких як включення агентів, що підвищують здатність до розчинення.
Композиції для парентерального введення можуть бути сформульовані як композиції з негайним та/або модифікованим вивільненням. Композиції з модифікованим вивільненням включають відстрочене, уповільнене, перерівчасте, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення. Таким чином, сполуки за винаходом можуть бути сформовані у вигляді суспензії або у вигляді твердої, напівтвердої форми або тиксотропної рідини для введення як імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки.
Приклади таких композицій включають стенти і напівтверді речовини, покриті лікарськими засобами, та суспензії, що містять мікросфери полі(ОіІ -молочної-когліколевої кислоти) (РІ СА), навантажені лікарським засобом.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть бути введені місцево, (внутрішньо)удермально або трансдермально через шкіру або слизову оболонку. Типовими композиціями для цієї мети є гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули-імплантати, імплантати, губки, волокна, бинти і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Можуть бути включені підсилювачі проникнення. Див. наприклад, Ріппіп апа
Могадап, у. Ріагт. 5сі. 1999, 88, 955-958.
Інші засоби місцевого введення включають введення за допомогою електропорації, іонтофорезу, фонофорезу, сонофорезу та мікроголчасті або безголчасті (наприклад,
Ромаегієесі м, Віоздесі "М та ін.) інжектори.
Композиції для місцевого введення можуть бути сформульовані як композиції з негайним та/або модифікованим вивільненням. Композиції з модифікованим вивільненням включають відстрочене, уповільнене, переривчасте, контрольоване, націлене та запрограмоване
Зо вивільнення.
Сполуки за даним винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) також можуть бути введені інтраназально або за допомгою інгаляції, як правило, у вигляді сухого порошку (окремо або як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як частинка змішаних компонентнів, наприклад, змішана з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора сухого порошку, як аерозольний спрей із контейнера під тиском, насосу, спрею, аерозольного інгалятору (наприклад, аерозольного інгалятору із застосуванням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсної рідини) або небулайзеру з або без використання підходящого пропеленту, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, або як краплі для носу. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад хітозан абоциклодекстрин.
Контейнер під тиском, насос, спрей, аерозольний інгалятор або небулайзер містить розчин або суспензію сполуки(сполук) за винаходом, що містить, наприклад, етанол, водний етанол або прийнятний альтернативний агент для диспергування, розчинення або продовження вивільнення активного агенту, пропелент(и) як розчинник і необов'язкову поверхнево-активну речовину, таку як сорбітантриолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.
Перед використанням у вигляді сухого порошку або суспензії лікарський продукт мікронізують до розміру, прийнятного для доставки за допомогою інгаляції (як правило, менше 5 мікрон). Це може бути досягнуто будь-яким відповідним методом подрібнення, такими як розмелювання на спіральному струменевому млині, розмелювання на струменевому млині з киплячим шаром, обробка надкритичної рідини, з утворенням наночастинок, гомогенізацією під високим тиском або висушуванням, розпиленням.
Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери та картриджі для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформовані таким чином, щоб вони містили порошкову суміш сполуки за винаходом, прийнятну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль, та модифікатор продуктивності, такий як І -лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату. Інші прийнятні наповнювачі включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Прийнятна композиція у вигляді розчину для використання в аерозольному інгаляторі за 60 допомогою електрогідродинаміки для одержання мілкодисперсної рідини може містити від 1 мкг до 20 мг сполуки за винаходом на натискання, а об'єм натискання може варіювати від 1 мкл до 100 мкл. Типова композиція може містити сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин та полієтиленгліколь.
Прийнятні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до тих композицій за винаходом, призначених для введення за допомогою інгаляції/інтраназального введення.
Композиції для введення за допомогою інгаляції/нтраназального введення можуть бути сформульовані як композиції з негайним та/або модифікованим вивільненням, використовуючи, наприклад, РОГА. Композиції з модифікованим вивільненням включають відстрочене, уповільнене, перерівчасте, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення.
У випадку інгалятору сухого порошку та аерозолів одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який доставляє дозовану кількість. Елементи відповідно до винаходу, як правило, призначені для введення дозованої дози або "впорскування", що містять від 0,01 до 100 мг сполуки Формули І. Загальна добова доза, як правило, становить від 1 мкг до 200 мг, яку можна вводити в одній дозі або, як правило, у вигляді розділених доз протягом дня.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, песарію або спринцівки. Какао- масло є стандартною основою для супозиторіїв, але за необхідності можуть бути використані різні альтернативи.
Композиції для ректального/вагінального введення можуть бути сформульовані як композиції з негайним та/або модифікованим вивільненням. Композиції з модифікованим вивільненням включають відстрочене, уповільнене, перерівчасте, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення.
Сполуки за винаходом (включаючи фармацевтично прийнятні солі) також можуть бути введені безпосередньо до ока або вуха, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-скоректованому, стерильному соляному розчині. Інші композиції, прийнятні для введення в око та вухо, включають мазі, гелі, біодеградуючі (наприклад, гельові губки, що розсмоктуються, колаген) і небіодеградуючі (наприклад, силікон) імплантати, капсули-
Зо імплантати, лінзи та крупнодисперсні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми.
Полімер, такий як поперечнозв'язана поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза чи гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камідь, можуть бути включені разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі композиції також можуть бути доставлені шляхом іонтофорезу.
Композиції для введення в око/вухо можуть бути сформульовані як композиції з негайним та/"або модифікованим вивільненням. Композиції з модифікованим вивільненням включають відстрочене, уповільнене, перерівчасте, контрольоване, націлене та запрограмоване вивільнення.
Сполуки за винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними структурами, такими якциклодекстрин та його прийнятні похідні або поліетиленглікольвмісні полімери, для поліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності та/або стабільності для застовування в будь- якому з вищезазначених способів введення.
Знайдено, що комплекси лікарський засіб-диклодекстрин, наприклад, як правило, корисні для більшості лікарських форм та шляхів введення. Можуть бути використані як комплекси включення, так і комплекси невключення. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарським засобом, циклодекстрин може використовуватися як допоміжна добавка, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найчастіше для цих цілей застосовуються альфа-, бета- та гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти в міжнародних заявках на патенти УМО 91/11172, МО 94/02518 і УМО 98/55148.
Оскільки даний винахід має аспект, що відноситься до лікування захворювання/станів, описаних в даній заявці, комбінацією активних інгредієнтів, які можуть бути введені окремо, то винахід також відноситься до об'єднання окремих фармацевтичних композицій у наборі. Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку Формули І, її проліки або сіль такої сполуки або проліків; та другу сполуку, як описано вище. Комплект містить засоби для зберігання окремих композицій, такі як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Як правило, набір містить інструкцію щодо введення окремих компонентів. Набір є особливо переважним, коли окремі компоненти, наприклад, вводяться у різних лікарських бо формах (наприклад, перорально та парентерально), вводяться в різних інтервалах дозування або коли зміна дозування окремих компонентів комбінації є необхідною вимогою лікаря, що призначає лікарський засіб.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості і широко застосовуються для упаковки фармацевтичних одиниць лікарських форм (таблетки, капсули тощо). Блістерні упаковки, як правило, складаються з листа відносно жорсткого матеріалу, покритого фольгою з прозорого пластичного матеріалу. У процесі упаковки у пластиковій фользі утворюються виїмки. Виїмки мають розмір та форму таблеток або капсул для упаковки. Далі таблетки або капсули поміщають у виїмки, а лист відносно жорсткого матеріалу герметизують проти пластикової фольги на лицьовій стороні фольги, яка протилежна напрямку, в якому були виготовлені виїмки. В результаті, таблетки або капсули герметизуються у виїмках між пластиковою фольгою і листом. В деяких варіантах здійснення міцність листа така, що таблетки або капсули можна видалити з блістерної упаковки шляхом натискання вручну на виїмки, при цьому в листі на місці виїмки утворюється отвір. Таблетку або капсулу потім можна видалити через вказаний отвір.
Може бути бажаним на наборі надавати пам'ятку, наприклад, у вигляді цифр поряд з таблетками чи капсулами, при цьому цифри відповідають дням схеми прийому лікарського засобу, в які зазначені таблетки або капсули потрібно приймати. Іншим прикладом такої пам'ятки є календар, надрукований на карті, наприклад, в наступній формі "Перший тиждень,
Понеділок, Вівторок та ін .... Другий тиждень, Понеділок, Вівторок, ...» тощо. Інші варіанти пам'ятки будуть очевидними. "Добова доза" може бути однією таблеткою чи капсулою або декількома таблетками або капсулами, які потрібно вживати в певний день. Крім того, добова доза сполуки Формули І може складатися з однієї таблетки або капсули, тоді як добова доза другої сполуки може складатися з декількох таблеток або капсул і навпаки. Пам'ятка має відображати це.
В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу, передбачений дозатор, призначений для видачі добових доз одноразово в порядку їх призначення. Наприклад, дозатор обладнаний допоміжною пам'яткою для того, щоб полегшити дотримання смеми прийому. Прикладом такої пам'ятки є механічний лічильник, який вказує кількість добових доз, які було видано. Іншим прикладом такої пам'ятки є мікрочіпний запам'ятовуючий пристрій з живленням від
Зо акумуляторної батареї, який сполучений з рідкокристалічним приладом зчитування або звуковим сигнальним пристроєм нагадування, який, наприклад, зчитує дату останньої добової дози, та/або нагадує, коли наступна доза повинна бути взята.
Винахід буде більш детально описано у вигляді конкретних прикладів. Наведені нижче приклади надані для ілюстративних цілей і не мають на меті обмежувати винахід будь-яким чином. Спеціалісти у даній галузі техніки легко сможуть визначити різні некритичні параметри, які можна змінити або модифікувати, з одержання по суті аналогічних результатів. Додаткові сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, можуть бути отримані, використовуючи способи, проілюстровані в наведених прикладах, окремо або в комбінації зі способами, загальновідомими в даній галузі техніки. В наступних Прикладах та Одержаннях, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "М" при посиланні на концентрацію означає нормальний, "М" означає молярний, "мл" означає мілілітр, "ммоль" означає мілімоль, "мкмоль" означає мікромоль, "екв.» означає еквівалент, «"С" означає градуси Цельсію, "МГц" означає мегагерц, "ВЕРХ" означає високоефективна рідинна хроматографія.
ПРИКЛАДИ
Нижче проілюстрований синтез різних сполук за даним винаходом. Додаткові сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, можуть бути отримані, використовуючи способи, проілюстровані в наведених прикладах, окремо або в комбінації зі способами, загальновідомими в даній галузі.
Експерименти, як правило, проводилися в інертній атмосфері (азот або аргон), особливо в тих випадках, коли використовувались чутливі до кисню чи вологи реагенти або проміжні сполуки. Комерційні розчинники та реагенти, як правило, використовують без додаткової очистки. При необхідності, використовують безводні розчинники, як правило, продукти
АсгобЗеакю з продуктів Асго5 Огдапісх або Огібоїмю від ЕМО СпПеїтісаіє. В інших випадках комерційні розчинники пропускали через колонки, наповнені молекулярними ситами 4А, доки не були досягнуті наступні стандарти якості для води: а) «100 м.ч. для дихлорметану, толуолу, М,
М-диметилформаміну та тетрагідрофурану; б) «180 м.ч. для метанолу, етанолу, 1,4-діоксану та діізопропіламіну. Для дуже чутливих реакцій розчинники додатково обробляли металевим натрієм, гідридом кальцію або молекулярними ситами та переганяли безпосередньо перед застосуванням. 60 Продукти, як правило, сушили під вакуумом, а потім піддавали подальшим реакціям або 5О0 передавали на біологічне тестування. Мас-спектрометричні дані наведені з використанням рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (РХМС), хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ) або газової хроматографії-мас-спектрометрії (ГХМС). Хімічні зсуви для даних ядерного магнітного резонансу (ЯМР) виражені в частинах на мільйон (м.ч., б), що відносяться до залишкових піків з використовуваних дейтерованих розчинників. У деяких прикладах хіральне розділення проводили для розділення енантіомерів або діастереомерів певних сполук за даним винаходом (в деяких прикладах розділені енантіомери позначені як ЕМТ-1 і ЕМТ-2 або розділені діастереомери позначені як ОІА5Т-1 і ОІА5Т-2, відповідно до порядку їх елюювання). У деяких прикладах оптичне обертання енантіомеру вимірювали за допомогою поляриметра. Відповідно до його спостерігіємих даних обертання (або його специфічних даних обертання), енантіомер з обертанням за годинниковою стрілкою позначають як (ї-) - енантіомер, а енантіомер з обертанням проти годинникової стрілки позначають як (-) - енантіомер. Рацемічні сполуки позначені наявністю (ж/-) поряд зі структурою; у цих випадках зазначена стереохімія є відносною (а не абсолютною) конфігурацією замісників сполуки.
Реакції що відбуваються з використанням детектуємих проміжних сполук, зазвичай супроводжувалися РХМС і це дозволяє досягти повного перетворення перед додаванням наступних реагентів. Для синтезів, які посилаються на процедури в інших Прикладах або
Способах, умови реакції (час реакції та температура) можуть змінюватися. Загалом за реакціями слідувала тонкошарова хроматографія або мас-спектрометрія і, при необхідності, піддавали обробці. Очищення можуть змінюватися між експериментами: загалом, розчинники та співвідношення розчинників, які використовуються для елюентів/градієнтів, були вибрані для забезпечення відповідного ЕК: або часу утримання.
З метою ясності стереохімія замісників на 3-азабіціклоЇ3.1.0)гексиловому скелеті в
Прикладах та проміжних сполук в даній заявці вказана з використанням номенклатури Спетісаї
Арзігасі5. Стереохімія інших сполук у Прикладах та проміжних сполуках в даній заявці вказана за допомогою номенклатури ІОРАС.
Скорочення:
ВОС - трет-бутоксикарбоніл
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
МАОР - нікотинамід аденін динуклеотид фосфат
РМВ - пара-метоксибензил (або 4-метоксибензил) п-Т5ОН - пара-толуолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота фунт/кв.дюйм - фунт на квадратний дюйм
Приклад 1 (28)-1,1,1-Трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл. (1а,ба,ба)-6-(1-(5-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-піразол-
З-іл|- 3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-3-карбоксилат (1) зві ві -Здру я -- - -зк З о "50 но -о
Е Е с1
Е Е о Е Е Е
Ето о ЗИ й бо св ду" -6 Є ,. є обто7-о
МЕ й с2
/ мем м неї іх Со "М н «Ко ун рН мо но --- Ж -влх « Ь2Ь2ьщт - зо о 7 ол лм . НСІ с3
М. о " іє о - р
СНЗМоВг НН «Кук мМ о Н «Кук ж 1. ж Ї
ОН са о 0 М с5
Ге ще н лико
МОН Х ХХ ро 274 Ним о Вг жа ---ж к5099 ---лю--4- М-М
Н С55СО3 М- нМ-Мм сб о, ст
Вг о)
Н «Ак ї ук о о Нумо щи но в-в ТТ н маон (Ф) Ф) М-М а й Ї Н " М- н М-М
Ра(арросСі» х/ св М-- с9
КОАс хх о-8,
Кк но
Е
Е Е о ОО я огмв
СЕЗСООН вк; КЕ с2 -н--- М - А: : А: :3ї3-і-і-3-
М- "З СЕЗСООН МЕВ
У/ сло но
О СЕ» О СЕЗ
СНУ ях косо ие
ММ ШЧ- -я ИЙ 65« ВТ 2 '«яЯщ»л лк М-М
М- сС11 М- сС12 хи О сез уч но ном облоно 0-0
СЕЗСООН доня о. --ММ РМВ - «ХХ :
Ме -0
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-олу (С1). (4-Метоксифеніл)метанол (98 905, 1,14 мл, 8,96 ммоль) повільно додавали до охолодженого до 0 "С розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію в тетрагідрофурані (1,0 М, 8,9 мл, 8,9 ммоль) в колбі для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання. Після того, як реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 45 хвилин, за допомогою шприца додавали (28)-2-(трифторметил)оксиран (500 мг, 4,46 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) та колбу герметизували і нагрівали при 100 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли водою; суміш екстрагували двічі трет-бутил метиловим ефіром та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від О 95 до 6095 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді масла блідо-жовтого кольору. Вихід: 1,09 г, 4,36 ммоль, 98 95.
ГХМС т/я 250,1 МУ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,26 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,36 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,58 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-10,6, 4,5 Гц, 1Н), 3,48 (дд, половина картини АВХ сигналу, У-10,5, 6,3 Гц, 1Н).
Стадія 2. Синтез пентафторфеніл (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл карбонату (Сг).
Біс(пентафторфеніл)карбонат (1,33 г, 3,37 ммоль) додавали до охолодженого до 0" розчину С1 (929 мг, 3,71 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл). По краплям додавали триєтиламін (1,71 г, 16,9 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом 2 годин.
Одержаний в результаті розчин С2 використовували безпосередньо на Стадії 11. Для подальших описаних в даній заявці синтезів, в яких використовують С2, цю речовину отримували у відповідному та реакційний розчин С2 використовували безпосередньо в реакції сполучення.
Стадія 3. Синтез трет-бутил (Та,ба,ба)-6-(метокси(метил)карбамоїл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-3-карбоксилату (С3). 1-(ІЗ--«Диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (10,1 г, 52,7 ммоль) та 1Н- бензотриазол-1-ол (7,13 г, 52,8 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину (1а,Ба,ба)-3-
Зо (трет-бутоксикарбоніл)-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-бЄ-карбонової кислоти (8,00 г, 35 ммоль) в дихлорметані (80 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Потім по краплям додавали розчин М-метоксиметанаміну гідрохлориду (6,87 г, 70,4 ммоль) та М, М- дііззопропілетиламіну (13,6 г, 105 ммоль) в дихлорметані (50 мл) протягом періоду часу 10 хвилин та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (25 "С) протягом 2 годин.
Після додавання води (100 мл), суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл) та об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді масла світло-жовтого кольору. Вихід: 9,46 г, 35,0 ммоль, 100 95. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 3,72 (с, ЗН), 3,64 (д, половина АВ квартету, У-11,2 Гц, 1Н), 3,55 (д, половина АВ квартету, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,99-1,91 (ушир. с, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадія 4. Синтез трет-бутил (1а,5а,6а)-6-ацетил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилату (С4).
Метилмагнію бромід (3,0 М розчин в тетрагідрофурані; 23,3 мл, 69,9 ммоль) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину СЗ (9,46 г, 35,0 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (25 "С) протягом 1 години, відразу після цього його гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (200 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали послідовно водою (100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді твердої речовини червоного кольору. Вихід: 7,82 г, 34,7 ммоль, 99 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 3,62 (д, половина
АВ квартету, У-11,3 Гц, 1Н), 3,53 (д, половина АВ квартету, У-11,3 Гу, 1Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,05-2,01 (м, 2Н), 1,77 (дд, 9У-3,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Стадія 5. Синтез трет-бутил (Тоа,5а,6а)-6-К2Е)-3-(диметиламіно)проп-2-еноїл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-3-карбоксилату (С5).
До розчину С4 (7,82 г, 34,7 ммоль) в М, М-диметилформаміді (50 мл) додавали М, М- диметилформамід диметилацеталь (12,4 г, 104 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 16 годин. Суміш потім охолоджували, обробляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали послідовно водою (З х 100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (90 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді твердої речовини червоного кольору. Вихід: 9,20 г, 32,8 ммоль, 94 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,51 (д, У9-12,7 Гц, 1Н), 5,13 (д, 9-12,7 Гу, 1ТН), 3,63 (д, половина АВ квартету, У-11,2 Гц, 1Н), 3,54 (д, половина АВ квартету, 9-11,0 Гц, 1Н), 3,44-3,36 (м, 2Н), 3,15-2,93 (ушир. с, ЗН), 2,93- 2,10 (ушир. с, ЗН), 2,10-1,97 (м, 2Н), 1,60 (дд, 9У-2,9, 2,9 Гц, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадія 6. Синтез трет-бутил (Та,ба,ба)-6-(1Н-піразол-З3-іл)-3-азабіцикло(|3.1.О)гексан-3- карбоксилату (Сб).
Гідрат гідразину (1,97 г, 39,4 ммоль) додавали до розчину С5 (9,20 г, 32,8 ммоль) в етанолі (100 мл) та реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Після концентрування у вакуумі, залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Елюенти: 9 Фо, потім 17 9о, потім 50 95 етилацетату в діетиловому ефірі) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 7,00 г, 28,1 ммоль, 86 95. РХМС т/ 193,8 (М - 2-метилпроп-1-ен)-НІ. НН
ЯМР (400 МГу, СОСІ») б 7,47 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,01 (ушир. д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 3,78 (д, У-10,9 Гу,
Зо 1Н), 3,69 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 1,90-1,83 (м, 2Н), 1,80 (дд, У-3,4, 3,4 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 7. Синтез трет-бутил (Та,Ба,ба)-6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)-1Н-піразол-З-іл|-3- азабіцикло|3.1.О)гексан-3-карбоксилат (С7).
Суміш Сб (500 мг, 2,01 ммоль), 5-бром-2-фторпіридину (529 мг, 3,01 ммоль) та карбонату цезію (1,96 г, 6,02 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл) перемішували в мікрохвильовому реакторі при 160 С протягом 1 години. Реакційну суміш потім об'єднували з двома аналогічними реакційними сумішами, отриманими в результаті проведення реакцій з Сб (500 мг, 2,01 ммоль та 350 мг, 1,40 ммоль), розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл); об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 095 до 20 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 1,25 г, 3,08 ммоль, 57 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,41 (дд, 9-24, 0,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 7,87 (дд, половина картини АВХ сигналу, )-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,80 (дд, половина картини АВХ сигналу, У-8,7, 0,7 Гу, 1Н), 6,16 (д, У-2,6 Гу, 1Н), 3,80 (д,
У-11,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,85 (дд, 9У-3,5, 3,4 Гу, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 8. Синтез трет-бутил (Та,ба,ба)-6-11-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-2-іл|-1 Н-піразол-3-ілу-3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-карбоксилату (С8).
До суспензії С7 (1,00 г, 2,47 ммоль) в толуол (20 мл) додавали 4,4,4",4,5,5,5,5'-октаметил-
БО 2,2/-6і-14,3,2-діоксаборолан (940 МГ, 3,70 ммоль),
П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ) (181 мг, 0,247 ммоль) та ацетат калію (726 мг, 7,40 ммоль) та суміш дегазували азотом протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 120 "С, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 20 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 1,02 г, 2,25 ммоль, 91 95. РХМС т/ 453,3 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,73-8,69 (м, 1Н), 8,48 (д, 9У-2,5
Гу, 1Н), 8,14 (дд, 9У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (ушир. д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,16 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 3,81 (д,
У-11 Гу, 1Н), 3,73 (д, 9-11 Гу, 1Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,87 (дд, У-3,3, 3,3 Гу, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,37 (с, 12Н). бо Стадія 9. Синтез трет-бутил (Та,ба,ба)-6-11-(5-гідроксипіридин-2-іл)-1Н-піразол-3-іл|-3-
азабіцикло|3.1.О)гексан-3-карбоксилату (С9).
До охолодженої до 0 "С суміші С8 (1,02 г, 2,25 ммоль) в тетрагідрофурані та воді (суміш 1:1, 80 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (6 М, 1 мл, 6 ммоль), потім додавали перекис водню (30 95 розчин у воді, 0,77 г, 6,8 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до 257 та перемішували протягом 12 годин, відразу після цього її гасили водним розчином тіосульфату натрію, підкислювали до рН 6 водною соляною кислотою та екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 10 95 метанолу в дихлорметані) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 742 мг, 2,17 ммоль, 96 95. РХМС т/2 343,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,26 (д, 9-26 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-2,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,8, 0,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, У-8,8, 2,9 Гц, 1Н), 6,21 (д, 922,5 Гц, 1Н), 3,69 (д, 9У-10,9 Гц, 2Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,75 (дд, 9У-3,5, 3,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 10. Синтез 6-3-(Та,Ба,ба)-З-азабіцикло(|3.1.О|гекс-6-іл|-1 Н-піразол-1-іліпіридин-3-ол, солі тріс(трифтороцтової кислоти) (С10).
Розчин С9 (742 мг, 2,17 ммоль) в дихлорметані (5 мл) охолоджували на льодяній бані та потім обробляли трифтороцтвою кислотою (3 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 25 "С, відразу після цього її концентрували у вакуумі, одержуючи продукт (1,27 г) у вигляді смолистої речовини жовтого кольору. РХМС Іп/2 243,0 МАНІ".
Стадія 11. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. (1а,Ба,ба)-6-(11- (5-гідроксипіридин-2-іл)-1 Н-піразол-З3-іл|-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-З-карбоксилату (С11).
Триетиламін (1,10 г, 10,9 ммоль) повільно додавали до охолодженого до 0 "С розчину С10 (з попередньої стадії, 1,27 г, «2,17 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл), відразу після цього суміш перемішували протягом 1 години. Сполуку С2 |зі стадії 2, у вигляді неочищеної реакційної суміші в ацетонітрилі (30 мл); «1,6 г, 3,4 ммоль| додавали до охолодженої до 0 "С реакційної суміші, яку потім перемішували при 28 "С протягом 18 годин. Суміш потім охолоджували на бані лід-вода та повільно обробляли другою партією С2 (0,74 г, 1,6 ммоль). Після перемішування протягом 18 годин при 25 "С, реакційну суміш концентрували у вакуумі; залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 30 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. За допомогою аналізу
Зо ІН ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 430 мг, 0,83 ммоль, 38 95 за дві стадії. РХМС т/72 519,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,29-8,25 (м, 1Н), 7,93 (д, 3-2,9 Гц, 1Н), Г7,69 (д, У-8,8 Гц) та 7,68 (д, У-8,9 Гц), загальний 1НІ, 7,32 (дд, У-8,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), Іб,24 (д, 9У-2,5 Гу) та 6,20 (д, 9У-2,5 Гу), загальний 1НІ, 5,53- 5,40 (м, 1Н), 14,56 (д, половина АВ квартету, 9У-11,4 Гу) та 4,54 (д, половина АВ квартету, 9У-11,5
Гу), загальний НІ, 4,46 (д, половина АВ квартету, 9У-11,5 Гц, 1Н), 3,84-3,68 (м, 4Н), ІЗ,79 (с) та 3,73 (с), загальний ЗНІ, 3,60-3,53 (м, 2Н), 2,07-1,99 (м, 2Н), 1,77 (дд, 9У-3,5, 3,4 Гу) та 1,74 (дд, у-3,5, 3,3 Гу), загальний 1НІ.
Стадія 12. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. (1а,Ба,ба)-6-(11- (5-метоксипіридин-2-іл)-1Н-піразол-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-3-карбоксилату (С12).
До охолодженого до 0 "С розчину С11 (90,0 мг, 0,174 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали карбонат калію (36 мг, 0,26 ммоль) та йодметан (25,9 мг, 0,182 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 28 "С протягом 2 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 30 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 86 мг, 0,16 ммоль, 92 95. РХМС тп/2 533,3 |МаАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,33 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-9,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 6,94- 6,86 (м, 2Н), Іб,14 (д, 9У-2,3 Гу) та 6,13 (д, 9У-2,4 Гу), загальний 1НІ, 5,54-5,43 (м, 1Н), |4,57 (д, половина АВ квартету, У-11,7 Гу) та 4,56 (д, половина АВ квартету, У-11,7 Гу), загальний 1НІ, 4,48 (д, половина АВ квартету, У-11,7 Гц, 1Н), 3,92-3,65 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), ІЗ,81 (с) та 3,78 (с), загальний ЗНІ, 3,64-3,53 (м, 2Н), 2,06-1,97 (м, 2Н), 1,89-1,82 (м, 1Н).
Стадія 13. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (Та,ба,ба)-6-11-(5- метоксипіридин-2-іл)-1Н-піразол-З3-іл|-3-азабіциклоЇ3.1.0|)гексан-З-карбоксилату (1).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) повільно додавали до охолодженого до 0 "С розчину С12 (114 мг, 0,214 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 26 "С протягом
ЗО хвилин, відразу після цього її охолоджували на льодяній бані та повільно обробляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (З х 20 мл) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі бо (Елюент: 1:11 петролейний ефір:'етилацетат) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. За допомогою "Н ЯМР аналізу, було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 65 мг, 0,16 ммоль, 75 965. РХМС п/з: 4131 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,32 (д, У9-2,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (м, 1Н), 7,51 (дд, У-9,0, 3,0 Гц, 1Н), Іб,26 (д, 9-2,6 Гу) та 6,25 (д, У-2,8 Гу), загальний 1НІ, 5,34-5,24 (м, 1Н), 3,94-3,74 (м, 4Н), 3,90 (с, ЗН), 3,70-3,57 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 11,86 (дд, У-3,6, 3,5 Гу) та 1,79 (дд, У-3,5, 3,4 Гу), загальний 1ТНІ.
Приклад 2 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(1-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-З3-іл|піперидин-1- карбоксилат (2) (е) В о) Вон ме (ой). 7 гу 20 мо Е 7 йо: -М ЕБМ її С
НМ». 2 НС еМосіз | є СЩ(ОАс)» в)
Д Ж МН СЕЗ о. неї і по
Її М-М с1
М-М 05052 " НС нини чи
У с14 сС15 сс. у о СС
Е зві
Е (о М сх чо (є
М
О СЕЗ О се річ ОРМВ / І Не й Ї -М - 35 5635 5ж535 -ї5 щж -» -М
М Ра/С М о с16 о 2
Е Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(1Н-піразол-3-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (С13).
До охолодженої до 0 "С суміші 4-(1Н-піразол-3-іл)/піперидину, дигідрохлоридної солі (11,3 г, 50,4 ммоль) та триетиламіну (20,4 г, 202 ммоль) в дихлорметані (250 мл) повільно додавали ди- трет-бутил дикарбонат (11,0 г, 50,4 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш концентрували під зниженим тиском та очищали з використанням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 17 95 до 80 95 етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи продукт у вигляді смолистої речовини світло-жовтого кольору. Вихід: 9,50 г, 37,8 ммоль, 75 95. РХМС тп/: 195,8 (М - 2-метилпроп-1-ен)-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,50 (ушир. с, 1Н), 6,12 (ушир. с, 1Н), 4,30-4,03 (ушир. с, 2Н), 2,96-2,73 (м,
ЗН), 2,04-1,86 (м, 2Н), 1,73-1,55 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 4-(11-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-3-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (С14).
До суміші С13 (700 мг, 2,78 ммоль), (4-фторфеніл)боронової кислоти (429 мг, 3,07 ммоль) та молекулярних сит 4А (1,0 г) в сухому дихлорметані (40 мл) додавали піридин (441 мг, 5,58 ммоль) та ацетат мідік(Ії) (759 мг, 4,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі на відкритому повітрі та потім фільтрували. Фільтрат виливали у воду та екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл); об'єднані органічні шари промивали послідовно водою (100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над
Зо сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (Елюент: 25 96 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 700 мг, 2,0 ммоль, 72 95. "Н ЯМР (400
МГц, СОзОр) б 8,05 (ушир. д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 6,37 (ушир. д, у-2,5 Гц, 1Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 3,02-2,85 (м, ЗН), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,71-1,58 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія 3. Синтез 4-(1-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|Іпіперидину, гідрохлоридної солі (С15).
Розчин хлориду водню в етилацетаті (4 М, 10 мл, 40 ммоль) додавали до охолодженого до
ОС розчину С14 (700 мг, 2,0 ммоль) в етилацетаті (10 мл). Після того, як реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі (18 "С), її концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Цю речовину використовували без додаткового очищення. Вихід: 560 мг, припущений кількісний. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,13-8,10 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 6,44-6,42 (м, 1Н), 3,49 (ддд, 9У-13,4, 4 Гц, 2Н), 3,22-3,07 (м, ЗН), 2,31-2,22 (м, 2Н), 2,06-1,93 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл /- 4-П1-(4- фторфеніл)-1Н-піразол-3-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (С16).
До охолодженого до 0 С розчину біс(трихлорметил)карбонату (27,2 мг, 91,6 мкмоль) в дихлорметані (5 мл) додавали С1 (69,4 мг, 0,277 ммоль), потім додавали М, М- діізопропілетиламін (36 мг, 0,28 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (2,0 мг, 16 мкмоль). Після того, як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (15 "С) протягом 7 годин, її охолоджували до 0"С та обробляли розчином С15 (100 мг, 0,408 ммоль) та М, М- дііззопропілетиламіну (72 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш потім перемішували при 15 "С протягом 16 годин, відразу після цього її розбавляли дихлорметаном (10 мл) та послідовно промивали водою (3 х 20 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Хроматографією на силікагелі (Елюент: 20 96 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді безбарвного масла, яке не було чистим, як визначено за допомогою аналізу
ІН ЯМР. Вихід: 90 мг, «60 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб), характеристичні піки: б 8,04 (д, 9-2,5
Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,20 (ушир. дд, 9-8,8, 8,8 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,15-2,92 (м, ЗН), 2,06- 1,95 (м, 2Н), 1,75-1,61 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(1-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-3- іл|піперидин-1-карбоксилату (2).
До розчину С16 (50 мг, 96 мкмоль) в етанолі (50 мл) додавали паладій на вугіллі (30 мг) та
Зо реакційну суміш перемішували при 20 "С в атмосфері водню (40 фунт/кв.дюйм) протягом 6 годин. Суміш потім фільтрували через прокладку з діатомової землі та фільтрат концентрували у вакуумі; очищенням за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 25 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 15 мг, 37 мкмоль, 38 95. РХМС п/2 402,0 ІМеНІ". "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) 5 8,06 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,21 (ушир. дд, 9У-9,0, 8,4 Гц, 2Н), 6,38 (д, 9-2,5 Гу, 1Н), 5,32 (дквд, 9-7, 7, 4 Гу, 1Н), 4,29-4,16 (ушир. м, 2Н), 3,89 (ушир. дд, половина картини АВХ сигналу, У-12,5, 4 Гц, 1Н), 3,79 (ушир. дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-12,4, 6,9 Гц, 1Н), 3,19-3,0 (м, 2Н), 2,98 (тт, У-11,5, 4 Гу, 1Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,85-1,61 (ушир. м, 2Н).
Приклад З (28)-1,1,1-Трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,60)-6-11-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-З3-іл|-3- азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилат (3) (в)
Со еще) вой о
СЕЗ ду неьай с ї Хо
М. РМВ ноб-о МЕ о с1 С17 о он Н о Вон й нок йо й в /
Н мок Е роя свзсоонНо ЗОН ----к М-М ---ь ие СЩОАс) о «СЕЗСООН - х
ЯК ОО св
М Е с19
О се
Со оК огмв о СЕЗ О СЕЗ о ро зва Ним о ооРєМВ с17
Й СЕЗСООН я
М-М й М-М й о Кк! о с20
Е Е
Стадія 1. Синтез 1-42 8)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2- ілуюкси)карбоніл|окси)зпіролідин-2,5-діону (С17).
До розчину С1 (701 мг, 2,80 ммоль) в дихлорметані (20 мл) додавали триетиламін (850 мг, 8,40 ммоль) та 1,1-І(карбонілбіс(окси)|дипіролідин-2,5-діон (717 мг, 2,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 25 "С, потім безпосередньо використовували на Стадії 4.
Для подальших описаних в даній заявці синтезів, в яких використовують С17, цю речовину отримували у відповідному та реакційний розчин С17 використовували безпосередньо в реакції сполучення.
Стадія 2. Синтез трет-бутил (Та,5а,ба)-6-(11-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-З-іл|-3- азабіцикло|3.1.Огексан-3-карбоксилату (С18).
До охолодженого до 15 "С розчину Сб (4,0 г, 16 ммоль) в дихлорметані (300 мл) додавали (4-фторфеніл)боронову кислоту (2,92 г, 20,9 ммоль), ацетат міді(ІЇ) (4,37 г, 24,1 ммоль), піридин (3,81 г, 48,2 ммоль) та молекулярні сита 4А (0,5 г). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 30 "С, відразу після цього її промивали водним розчином гідроксиду амонію (100 мл).
Цей водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 095 до 25 9о етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 3,3 г, 9,6 ммоль, 60 95. РХМС тп/2 287,8 (М - 2-метилпроп-1- ен)-НІ. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,73 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 2Н), 7,12 (ушир. дд, у-8,9, 8,4 Гц, 2Н), 6,16 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 3,80 (д, половина АВ квартету, У-11,0 Гу, 1Н), 3,71 (д, половина АВ квартету, У-10,9 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 1,99-1,90 (м, 2Н), 1,85 (дд, 9У-3,4, 3,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 3. Синтез (Та,5а,ба)-6-(/1-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-З3-іл|-3-азабіциклої|3.1.О|гексану, трифторацетатної солі (С19).
Суміш С18 (1,0 г, 2,9 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин при 15 "С, відразу після цього її концентрували у вакуумі. Залишок розтирали в порошок з трет-бутил метиловим ефіром (10 мл) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини
Зо білого кольору, який безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС т/7 243,9
ІМ-АНІ".
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл (1а,5а,ба)-6-Г11-(4- фторфеніл)-1Н-піразол-3-іл|-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3-карбоксилату (С20).
До охолодженого до 15"С розчину С17 Іреакційна суміш зі Стадії 1; «2,80 ммоль в дихлорметані (20 мл)| додавали розчин С19 (з попередньої стадії, «2,9 ммоль) та триетиламіну (566 мг, 5,59 ммоль) в дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 18"С, відразу після цього її концентрували у вакуумі Очищенням з використанням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 095 до 2595 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді смолистої речовини. За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 900 мг, 1,7 ммоль, 61 95 за дві стадії.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,74 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,13 (ушир. дд, 9-8,9, 8,3 Гц, 2Н), 6,93-6,88 (м, 2Н), Іб,19 (д, 9У-2,4 Гу) та 6,16 (д, У-2,4 Гц), загальний 1НІ,
5,53-5,43 (м, 1Н), 4,60-4,54 (м, 1Н), 4,48 (д, половина АВ квартету, У-11,7 Гц, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,84-3,73 (м, 2Н), ІЗ,82 (с) та 3,79 (с), загальний ЗНІ, 3,73-3,65 (м, 1Н), 3,65-3,54 (м, 2Н), 2,04-2,00 (м, 2Н), 1,87-1,82 (м, 1Н).
Стадія 5. Синтез (2Н)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,ба)-6-(1-(4-фторфеніл)-1 Н- піразол-З-іл|-3-азабіцикло|/3.1.0)гексан-З3-карбоксилату (3).
Трифтороцтову кислоту (10 мл) додавали до розчину С20 (890 мг, 1,7 ммоль) в дихлорметані (30 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при 15 "С. Потім її повільно виливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію та одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 095 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 440 мг, 1,1 ммоль, 65 95.
РХМС т/ 399,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) б 7,74 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,13 (дд, У-8,7, 8,5 Гц, 2Н), 6,21-6,17 (м, 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,93-3,80 (м, ЗН), 15. 3,67-3,58 (м, 2Н), 2,38-2,27 (ушир. м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 1Н).
Приклади 4 та 5 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9- діазаспіро(5.5))ундекан-У-карбоксилат |з С25, ОБІАБТ-1| (4) та (28)-1,1,1-Трифтор-3- гідроксипропан-2-іл 4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат Із С26, ОІАЗТ-2І (5) (о; 6) () рі Ж о мок сив що) о ЕвооК о чок но пиурочня 8-23
КСО» ни Ж
МН» зро ОМ сг2 о о О сі ри
ВНа-ЗМе» о «Кок ро 7 Іс й З 2 ( о у, г) Коти і н
М б; с24 - щі с23 о. / н зт в 1) СЕЗСООН 2) мавн,
Е й Бо се 2) Е о чо7-ОРМВ
Е с2
МЕВ о СЕ» 0 Ока де ще з МІВ пев МА зро Со ито со
Шо : СУС ще І СЕМ . ! й ту А отмто и: оц 4 у, 1 жи : З дея що ІЗ С25, м ІЗ Сов. ши СПА ТАТІ | Й ГАТТ й Ка Шо то б 4 ще в
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-Щ((хлорацетил)аміно|метил)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату (С21).
Розчин карбонату калію (1,32 кг, 9,55 моль) у воді (11 л) додавали до розчину трет-бутил 4- (амінометил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (1,10 кг, 4,78 моль) в етилацетаті (11 л).
Суміш охолоджували до 0 "С та потім по краплям обробляли хлорацетил хлоридом (595 г, 5,27 моль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до 25"С та залишали перемішуватися протягом 16 годин. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 л) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; розтиранням в порошок залишку з трет-бутил метиловим ефіром (10 л) одержували продукт (1040 г). Фільтрат після розтирання концентрували та розтирали в порошок з сумішшю трет-бутил метилового ефіру та петролейного ефіру (1:11; 300 мл) з одрежанням додаткового продукту (123 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Об'єднаний вихід: 1,16 кг, 3,78 моль, 79 ув. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,02 (ушир. т, У-5 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,88-3,70 (ушир. м, 2Н), 3,43-3,28 (ушир. с, 2Н), 3,20 (ушир. дд, 9-11, 11 Гц, 2Н), 2,71 (с, 1Н), 1,62-1,46 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 3-оксо-1-окса-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату (С22).
Цю реакцію проводили в двох аналогічних партіях. До розчину С21 (540 г, 1,76 моль) в 2- пропанолі (20 л) додавали трет-бутоксид калію (1,98 кг, 17,6 моль) при 25 "С та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Після видалення розчинника у вакуумі, залишок розділяли між етилацетатом (15 л) і водою (20 л). Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 15 л) та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали в порошок з трет-бутил метиловим ефіром (2 л) при 25 "С протягом З годин з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Об'єднаний вихід з двох партій: 540 г, 2,00 ммоль, 57 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 6,78-6,59 (ушир. м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,96-3,74 (ушир. с, 2Н), 3,24 (д, 9-2,6 Гц, 2Н), 3,11 (ушир. дд, 9-12, 12 Гц, 2Н), 1,89 (ушир. д, 9у13 Гу, 2Н), 1,58-1,48 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С23).
Зо Цю реакцію проводили в 12 партіях, як наведено нижче. Комплекс боран-диметилсульфіду (10 М в диметилсульфіді, 75 мл, 750 ммоль) по краплям додавали до розчину С22 (50 г, 180 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 л). Реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником (70 "С) протягом 6 годин та потім залишали перемішуватися при 25 "С протягом 10 годин. Суміш потім гасили метанолом (500 мл), перемішували протягом 30 хвилин при 257 та концентрували під зниженим тиском. Одержану в результаті білу тверду речовину розчиняли в метанолі (1 л), обробляли М, М'-диметилетан-1 2-діаміном (65 г, 740 ммоль) та нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником (70 С) протягом 16 годин. 12 реакційних сумішей об'єднували та концентрували у вакуумі з одержанням масла світло-жовтого кольору; це масло розчиняли в дихлорметані (4 л), промивали водним розчином хлориду амонію (4 х 2 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали в порошок з петролейним ефіром (500 мл) при 25"С протягом 30 хвилин з одержанням продукту (304 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Фільтрат після бо розтирання концентрували у вакуумі та залишок розтирали в порошок з петролейним ефіром (200 мл) при 25 "С протягом 36 годин, одержуючи додатковий продукт (135 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Об'єднаний вихід: 439 г, 1,71 моль, 77 95. РХМС т/ 257,2 | МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,85-3,59 (м, 4Н), 3,14 (ушир. дд, 9-11, 11 Гц, 2Н), 2,84 (дд, 9У-4,9, 4,6
Гу, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 2,02-1,84 (ушир. м, 2Н), 1,47-1,33 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 4. Синтез трет-бутил 4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9- діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату (С24).
Ізопропоксид титану(ІМ) (998 мг, 3,51 ммоль) додавали до суміші С23 (300 мг, 1,17 ммоль) та тетрагідро-2Н-піран-З-карбальдегіду (160 мг, 1,40 ммоль) в етанолі (10 мл) при 27 "С та реакційну суміш перемішували при 27 "С протягом 15 годин. Суміш потім охолоджували до 0 "С, обробляли боргідридом натрію (88,6 мг, 2,34 ммоль) та залишали перемішуватися при 257 протягом 4 годин. Повільно додавали воду (10 мл) та одержану в результаті суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Після об'єднання з сумішшю, отриманою в результаті реакції з малим обсягом, яку проводили з С23 (50 мг, 0,20 ммоль), суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували у вакуумі; очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 095 до 595 метанолу в дихлорметані) одержували продукт у вигляді безбарвного масла.
Вихідну речовину С23 (200 мг) також відновлювали, у вигляді смолистої речовини жовтого кольору. Вихід: 106 мг, 0,299 ммоль, 22 95 (51 9о на основі відновленої вихідної речовини).
РХМС т/ 355,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 3,96-3,88 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,79-3,58 (м, 4Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 3,19-3,04 (м, ЗН), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,33-2,26 (м, 1Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, ЗН), 1,98-1,73 (м, 5Н), 1,64-1,53 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,44-1,34 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(тетрагідро-2 Н- піран-З-ілметил)-1-окса-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату, СІА5Т 1 (С25) та (28)-1,1,1- трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату, ОІАЗТ 2 (С26)
Розчин С24 (106 мг, 0,299 ммоль) в дихлорметані (2 мл) охолоджували до 0"С та обробляли трифтороцтовою кислотою (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 50 хвилин, відразу після цього її концентрували у вакуумі з одержанням 4-(тетрагідро-
Зо 2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекану, солі біс-трифтороцтової кислоти у вигляді масла жовтого кольору (100 мг). Цю речовину поміщали в ацетонітрил (5 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали триєтиламін (151 мг, 1,9 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися при 0 "С протягом декількох хвилин, відразу після цього по краплям додавали С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 0,49 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при 0 "С протягом декількох хвилин та потім залишали перемішуватися при 25 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та по краплям обробляли додатковим С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 0,22 ммоль).
Реакційну суміш знову перемішували протягом декількох хвилин при 0 "С, потім залишали перемішуватися при 25"С ще протягом 15 годин. Суміш потім концентрували у вакуумі та залишок піддавали препаративній тонкошаровій хроматографії на силікагелі (Елюент: 1:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням суміші діастереомерних продуктів (100 мгГг).
Діастереомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Спіга!
Тесппоодіеєз СпігаІрак А0, 5 мкм; Мобільна фаза: 1:3 етанол/діоксид вуглецю). Сполукою, що елюювалася першою, була С25, отриманий у вигляді смолистої речовини світло-жовтого кольору. Вихід: 50 мг, 94 мкмоль, 31 95. РХМС т/2 531,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»), характеристичні піки: б 7,28-7,23 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,89 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,53-5,44 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, дублет із зсувом у бік слабкого поля є уширенним, Удв-11,7 ГЦ, Дмдв-28 Гц, 2Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,45-3,36 (м, 1Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 3,15-3,07 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,06 (м, 2Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,47-1,35 (м, 2Н).
Діастереомером, що елюювався другим, був С26, також отриманий у вигляді смолистої речовини світло-жовтого кольору. Вихід: 50 мг, 94 мкмоль, 31 95. РХМС т/: 531,2 МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГу, СОСІзв), характеристичні піки: б 7,28-7,22 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,89 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет,
Удв-12 Гц, Дмав-:26 Гц, 2Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,29-3,16 (м, 2Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 2,03- 1,92 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,46-1,34 (м, 2Н).
Стадія 6. Синтез (2Н)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)- 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату Із С25, ОІАЗТ-11 (4). бо Трифтороцтову кислоту (1 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С25
(50 мг, 94 мкмоль) в дихлорметані (4 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися при 0 С протягом 1 години. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (20 мл) та суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюент: 1:11 етилацетат/петролейний ефір) одержували продукт у вигляді смолистої речовини світло-жовтого кольору. Вихід: 34,5 мг, 84,0 мкмоль, 89 965. РХМС т/2 411,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 5,31-5,18 (ушир. м, 1Н), 4,04-3,76 (м, 6Н), 3,76-3,66 (м, 2Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,32-3,15 (м, 2Н), 3,11 (ушир. дд, 9-10, 10 Гц, 1Н), 2,68-2,46 (ушир. м, 1Н), 2,47-2,28 (м, 2Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,20-1,93 (м, 5Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,65-1,54 (м, 2Н), 1,51-1,35 (м, 2Н).
Стадія 7. Синтез (2Н)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)- 1-окса-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату Із С26, СІАЗТ-21І (5)
Сполуку С26 перетворювали на продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 4 з
С25. Продукт виділяли у вигляді смолистої речовини жовтого кольору. Вихід: 34,0 мг, 82,8 мкмоль, 88 95. РХМС т/з 411,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 5,30-5,19 (ушир. м, 1Н), 4,05- 3,77 (м, 6Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,32-3,17 (м, 2Н), 3,12 (ушир. дд, 9-10, 10 Гц, 1Н), 2,61-2,20 (м, 4Н), 2,20-1,94 (м, 5Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,64-1,53 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,51-1,38 (м, 2Н).
Приклад 6 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (6)
З о
Оо-5-СЇ
Ор у ОВ о о (С «Ко ( СЕЗСООН МО свсООН о) виш іш М пий о-5-0 З (С мансоз 00/97 3О
М'с23 а с27 с2в
Е й ра Е
Е Е
О СЕЗ о СЕЗ О СЕЗ уві АД ОРМВ мон МХобооРМВ Р ї ого 2 2 " м СЕЗСООН м їв! 6 тв! с29
Е Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату (С27). 4-Фторбензолсульфоніл хлорид (4,18 г, 21,5 ммоль) порціями додавали до суміші С23 (5,0 г, 20 ммоль), насиченого водного розчину бікарбонату натрію (55 мл) та дихлорметану (195 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, відразу після цього водний шар екстрагували двічі дихлорметаном та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі
Зо (Градієнт: від 0 95 до 10 95 метанолу в дихлорметані) одержували продукт у вигляді піноподібної речовини білого кольору. Вихід: 8,4 г, 20 ммоль, кількісний. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 3,8-3,66 (м, 2Н), 3,79 (дд, уУ-5,0, 5,0 Гц, 2Н), 3,19-3,08 (м, 2Н), 3,08-2,89 (м, 2Н), 2,89-2,67 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,54-1,48 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекану, солі трифтороцтової кислоти (С28).
Трифтороцтову кислоту (15 мл) повільно додавали до розчину С27 (3,16 г, 7,62 ммоль) та дихлорметану (38 мл). Після того, як реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, її концентрували у вакуумі з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС п/2 315,4 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,681-7,75 (м, 2Н), 7,31-7,24 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 3,81 (ушир. дд, 9-51, 4,7 Гц, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 3,33-3,21 (м, 2Н), 3,04 (ушир. дд, уУ-4,9, 4,7
Гц, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,24 (ушир. д, У-14,4 Гц, 2Н), 1,82 (ддд, У-14,8, 13,3, 4,5 Гц, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С29).
Триеєтиламін (5,3 мл, 38 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С28 (з попередньої стадії, 57,62 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 0 "С протягом декількох хвилин, відразу після цього по краплям додавали
С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 9,9 ммоль). Температуру підтримували на 0 С протягом декількох хвилин та потім реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом З днів. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 50 95 етилацетату в гептані) з одержанням продукту у вигляді піноподібної речовини білого кольору. Вихід: 3,9 г, 6,6 ммоль, 87 95 за 2 стадії. РХМС т/: 635,5 (МАНСООН) - НЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,96-6,85 (м, 2Н), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, дублет із зсувом у бік слабкого поля є уширенним,
Удв-11,7 Гу, Дмав-:28 Гу, 2Н), 3,95-3,64 (м, 9Н), 3,26-3,13 (м, 2Н), 3,08-2,89 (м, 2Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,55-1,38 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-К4-фторфеніл)сульфоніл|-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (6).
Трифтороцтову кислоту (25 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С29 (3,р9 г, 6,6 ммоль) в дихлорметані (100 мл) та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 2 годин. Суміш потім концентрували у вакуумі; залишок розчиняли в етилацетат, промивали послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 100 95 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді піноподібної речовини білого кольору. Вихід: 2,6 г, 5,5 ммоль, 83 95. РХМС тп/2 471,5 |ІМАНІ. "Н ЯМР (400
Коо) МГц, ДМСО-ав) б 7,85-7,78 (м, 2Н), 7,51 (ушир. дд, 9-8,9, 8,8 Гц, 2Н), 5,30-5,16 (м, 2Н), 3,78-3,60 (м, 6Н), 3,20-3,02 (м, 2Н), 2,94-2,82 (м, 2Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,57-1,38 (м, 2Н).
Кристалізацію 6 (1 г) проводили з використанням етилацетату (10 мл) та гексанів (20 мл), одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору, точка плавлення 132 "С; було визначено, що ця речовина була кристалічною за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Вихід при кристалізації: 826 мг, 83 95. РХМС т/7 471,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 7,85-7,78 (м, 2Н), 7,51 (ушир. Дд, 9У-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,30-5,16 (м, 2Н), 3,78-3,60 (м, 6Н), 3,21-3,01 (м, 2Н), 2,95-2,82 (м, 2Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,58-1,38 (м, 2Н).
Приклад 7 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (7)
ЕЕ оо є о Єв, в кВ шк еле т Я. .
Мед ЧА вчи оо оРМВ 4 тн ув о ста й | я КЕ ЕН г че синікагель ТМ Ж су Шов
ЧЕ о З вч С яти С ее в мансозит Й и ох: и а: я : 7 Ок ас / нт Хо
М -к "М й о 7 Счая Є3З
Стадія 1. Синтез 4-трет-бутил. 9-(2Н8)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл) 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4,9-дикарбоксилату (С30).
Триетиламін (9,28 г, 91,7 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину трет-бутил 1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-4-карбоксилату (4,70 г, 18,3 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл); потім по краплям додавали С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 27,5 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом декількох хвилин. Суміш потім залишали нагріватися до 25 "С та перемішуватися протягом 15 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 9о до 100 95 дихлорметану в петролейному ефірі). Продукт (11,2 г) виділяли у вигляді масла жовтого кольору, яке за аналізом РХМС було забрудненим; цю речовину використовували без додаткового очищення. РХМС т/: 555,1 |Ма-Мач|.
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С31).
Суміш С30 (з попередньої стадії, 4,5 г, «7,4 ммоль) та силікагелю (5,0 г) перемішували при 150 "С протягом 3,5 годин, відразу після цього її об'єднували з сумішшю з аналогічної реакції, яку проводили з СЗ30 (4,5 г, «7,4 ммоль), та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 бо до 8 9о метанолу в дихлорметані). Продукт отримували у вигляді масла коричневого кольору. Вихід: 2,53 г, 5,85 ммоль, 40 95 за 2 стадії. РХМС т/: 433,2 МАНІ. "НН
ЯМР (400 МГц, СОСІз»з) б 7,25 (ушир. Д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. Д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,54-5,43 (ушир. М, 1Н), 4,51 (АВ квартет, дав-11,7 Гц, Дмадв-:27,5 Гц, 2Н), 3,95-3,79 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,79-3,63 (м, 4Н), 3,30-3,14 (м, 2Н), 2,86 (дд, 9-48, 4,5 Гц, 2Н), 2,73-2,62 (м, 2Н), 2,10-1,91 (м, 2Н), 1,50-1,29 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4- (фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С32).
Бензолсульфоніл хлорид (61,3 мг, 0,347 ммоль) додавали до охолодженого до 5 "С розчину
С31 (100 мг, 0,23 ммоль) в насиченому водному розчині бікарбонату натрію (2 мл) та дихлорметані (5 мл) та реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 16 годин. Водний шар екстрагували дихлорметаном та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюент: 3:1 петролейний ефір/етилацетат) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 116 мг, 0,203 ммоль, 88 95. РХМС п/2 594,9 |МаеМа"|.
Зо Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (7).
До розчину С32 (203 мг, 0,354 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (2 мл, 30 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хвилин.
Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію до рН -8 та реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех І ипа С18; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 4095 до 6095 В) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 101 мг, 0,224 ммоль, 63 95. РХМС т/ 452,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, 2Н), 5,32-5,20 (ушир. М, 1Н), 4,05-3,95 (ушир. М, 1Н), 3,95-3,8 (м, ЗН), 3,79 (дд, 9-51, 4,8 Гц, 2Н), 3,32-3,13 (м, 2Н), 3,10-2,92 (ушир. М, 2Н), 2,90-2,72 (м, 2Н), 2,34-2,22 (ушир.
М, ТТН), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,6-1,44 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води).
Приклад 8 та 9 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (35)-3-К(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (8) та (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (3А)-3-
Кфенілсульфоніл)аміно|-1 -окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (9) 9 о
О-5-Сї Ді Ж ) Іх ШК є; кое о М мансоз НМ сз3
НЬМ (ой 1) СЕЗСООН Е
З й КО се 2) є обо ОРМВ
Е с2 МЕВ
О СЕЗ О СЕЗ
ХХ он ЖД А оРМВ мо мо (в) в) о СЕЗСООН Фе - и 1
НМ о с35 НМ о с34 ща ща о О СЕЗ О СсеЕз
ХХ он Ж ХМ он мо І, ШК е) 2 і нм З нм З ща ща
Стадія 1. Синтез трет-бутил 3-Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|)декан-8- карбоксилату (С33).
Трет-Бутил 3-аміно-1-окса-8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат перетворювали на продукт, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С32 з С31 у Прикладі 7. Продукт виділяли у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 200 мг, 0,504 ммоль, 65 95. РХМС т/2 296,8
КМ-вВОС)-НІ. Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,91-7,85 (м, 2Н), 7,65-7,58 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 4,82 (ушир. Д, 9-8 Гц, 1Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,82 (дд, 9У-9,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,60-3,48 (м, ЗН), 3,31- 3,19 (м, 2Н), 1,97 (дд, 9У-13,3, 7,6 Гу, 71Н), 1,63-1,48 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,44 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-
Кфенілсульфоніл)аміно|-1 -окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату (С34).
Трифтороцтову кислоту (2 мл) додавали до розчину С33 (200 мг, 0,504 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 1 години.
Видаленням розчинників у вакуумі одержували ІМ-(1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-3- ил)бензолсульфонамід, сіль трифтороцтової кислоти, у вигляді безбарвної смолистої речовини,
РХМС ті/ 297,0 МАНІ. Цю речовину розчиняли в ацетонітрилі (5 мл), охолоджували до 0 "С та обробляли триетиламіном (153 мг, 1,51 ммоль). Після того, як цей розчин перемішували при 0 "С протягом декількох хвилин, по краплям додавали С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 0,755 ммоль) та перемішування продовжували при 0 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш потім залишали нагріватися до 25 "С та перемішуватися протягом 18 годин, відразу після цього її концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 1 95 до 34 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 180 мг, 0,314 ммоль, 62 95. РХМС т/л: 595,1 |Ма-Ма-|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,88 (ушир. Д, 9-7 Гц, 2Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,23 (ушир. Д, 9-8 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. Д, У-8 Гц, 2Н), 5,52-5,40 (м, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,50 (АВ квартет, дУлв-11,3 Гц, Дмав-28
Гц, 2Н), 4,01-3,91 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,88-3,78 (м, 1Н), 3,78-3,62 (м, 4Н), 3,59-3,47 (м, 1Н), 3,36- 3,21 (м, 2Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,72-1,38 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Зо Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса- 8-азаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилату (С35).
Трифтороцтову кислоту (2 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С34 (180 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметані (8 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, відразу після цього її обробляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію, доки не буде досягнуте рН вище 7. Водний шар екстрагували етилацетатом (5 х 5 мл) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюент: 1:11 петролейний ефір/етилацетат) одержували діастереомерну суміш продукту у вигляді безбарвного масла.
Вихід: 130 мг, 0,287 ммоль, 91 95.
Стадія 4. Виділення (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (35)-3-
Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (8) та (28)-1,1,1-трифтор-3- гідроксипропан-2-іл. (3Н8)-3-Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату (9).
Сполуку С35 (130 мг, 0,287 ммоль) розділяли на її складові діастереомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: СпПігаї Тесппоіодіеє Спігаїрак АО, 5 мкм;
Мобільна фаза: 3:7 2-пропанол/діоксид вуглецю). Діастереомер, що елюювався першим, додатково очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 1:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням 8 у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід при розділенні: 62,0 мг, 0,137 ммоль, 48 95. РХМС т/2 474,8 |М-Мач. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,91-7,85 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 5,30-5,18 (ушир. М, 1Н), 4,89-4,77 (ушир. М, 1Н), 4,03-3,90 (м, 2Н), 3,90-3,64 (м, 4Н), 3,58-3,50 (м, 1Н), 3,39-3,19 (м, 2Н), 1,99 (дд, 9У-13,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,75-1,44 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Діастереомером, що елюювався другим, був 9, також виділений у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід при розділенні: 67,0 мг, 0,148 ммоль, 52 95. РХМС т/ 475,1 М -4Мач|.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,91-7,85 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 5,29-5,18 (м, 1Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,04-3,90 (м, 2Н), 3,90-3,79 (м, 2Н), 3,79-3,66 (м, 2Н), 3,58-3,50 (м, 1Н), 3,41-3,21 (м, 2Н), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,75-1,39 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Абсолютні конфігурації, зазначені для 8 та 9, були встановлені відносно визначення рентгенівської структури кристалів С48 (див. Приклад 15) наступним чином: С48 та його енантіомер С49 перетворювали на зразки загальної структури 8 та 9, використовуючи способи, описані в цьому Прикладі. Надкритичною рідинною хроматографією (Колонка: СпПігаї
Тесппоодіе5 СВПігаграк АЮ, 5 мкм; Мобільна фаза А: діоксид вуглецю; Мобільна фаза В: 2- пропанол; Градієнт: від 5 95 до 60 95 В) одержували чітку кореляцію між речовиною, отриманою з С48 та 9 (час утримання 7,44 та 7,45 хвилин). Аналогічно, речовина, отримана з С49, демонструвала дуже схожий час утримання до часу утримання 8 (6,86 та 6,87 хвилин).
Приклад 10 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(5-циклопропілпіридин-2-іл)окси|піперидин-1- карбоксилат (10) 1) СЕЗСООН
СІ Е Е Е
М (в, 2) О СЕЗ О СЕЗ о у ру ОО ояЗогмв дует
КЕ с2 «Кок. 2, 9 А - л- У 9
ЕВООК з, с36 МЕ їх с37 но чу я
О СЕЗ ри ува СЕЗСООН о 10
Ма й
Стадія 1. Синтез трет-бутил. 4-(5-циклопропілпіридин-2-іл)/окси|піперидин-1-карбоксилату (С36).
Зо трет-Бутоксид калію (913 мг, 8,14 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (983 мг, 4,88 ммоль) в М, М-диметилформаміді (30 мл) та реакційну суміш нагрівали при 50"С протягом 2 годин. Потім додавали 2-хлор-5- циклопропілпіридин (250 мг, 1,63 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин. Після видалення розчинника у вакуумі, залишок розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл); об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 10 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 120 мг, 0,377 ммоль, 23 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,97-7,93 (м, 1Н), 7,3-7,21 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,62 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,22-5,13 (м, 1Н), 3,82-3,72 (м, 2Н), 3,34-3,24 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 0,97- 0,90 (м, 2Н), 0,65-0,59 (м, 2Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл А-((Б- циклопропілпіридин-2-іл)уокси|піперидин-1-карбоксилату (С37).
Перетворення С36 на С37 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 у Прикладах 8 та 9. Продукт виділяли у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 120 мг, 0,243 ммоль, 64 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) проміжного 5-циклопропіл-2-(піперидин-4-ілокси)піридину, солі трифтороцтової кислоти, характеристичні піки: б 8,07-8,03 (м, 1Н), 7,79 (ушир. д, 9-8 Гу, 1), 7,07 (д, 9-9 Гц, 1Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 2,46-2,34 (м, 2Н), 2,24-2,13 (м, 2Н), 2,01- 1,91 (м, 1Н), 1,17-1,09 (м, 2Н), 0,79-0,72 (м, 2Н).
Сполука С37: РХМС т/: 517,0 |МаМач|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,30- 7,22 (м, ЗН, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,89 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,64 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 5,55-5,44 (м, 1Н), 5,24-5,15 (м, 1Н), 4,52 (АВ квартет, длв-11,5 Гц, Дмдв-26,5 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,8-3,66 (м, 4Н), 3,52-3,39 (м, 2Н), 2,06-1,90 (м, 2Н), 1,89-1,70 (м, ЗН), 0,98-0,91 (м, 2Н), 0,66-0,59 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-(5-циклопропілпіридин-2- іл)уокси|піперидин-1-карбоксилату (10).
Трифтороцтову кислоту (5 мл) по краплям додавали до розчину С37 (120 мг, 0,243 ммоль) в дихлорметані (15 мл) та реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 2 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та розбавляли етилацетатом (20 мл). Одержану в результаті суміш виливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл); об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском. Препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюент: 1:11 петролейний ефір: етилацетат) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 70 мг, 0,19 ммоль, 78 95. РХМС т/з2 375,0 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,94 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,25 (дд, уУ-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 6,63 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,32-5,19 (м, 2Н), 4,01 (ушир. д, половина АВ квартету, 9-12 Гц, 1Н), 3,88 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9-12, 7 Гц, 1Н), 3,87-3,70 (м, 2Н), 3,57-3,40 (м, 2Н), 2,52-2,40 (ушир. с, 1Н), 2,07-1,93 (м, 2Н), 1,89-1,74 (м, ЗН), 0,98-0,91 (м, 2Н), 0,66-0,59 (м, 2Н).
Приклад 11 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (11) о О се О се
Ос ХХ оРМв Х Х"он
О СЕЗ с ого ого ро чу свзсоон (С о ---353 М ----3 М щі сза Мансоз 0-5-0 2 Ж сз8 О-8-0.. 14 ! ві Фі
Е Е
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл /- 4-((3- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С38).
Перетворення С31 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу
С32 з С31 в Прикладі 7, одержуючи С38 у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 130 мг, 0,220 ммоль, 79 95. РХМС т/ 612,9 |М'Мач|.
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (11).
Трифтороцтову кислоту (2 мл, 30 ммоль) додавали до розчину С38 (190 мг, 0,322 ммоль) в дихлорметані (10 мл) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хвилин, відразу після цього її обробляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію до рН «8. Суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою зворотно-фазової
ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех І ипа С18; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді;
Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 43 95 до 63 95 В) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 93,4 мг, 0,198 ммоль, 61 95. РХМС тп/2 470,9 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 5,31-5,20 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,95-3,83 (м, ЗН), 3,80 (дд, 9У-5,0, 4,9 Гц, 2Н), 3,32-3,14 (м, 2Н), 3,11-2,95 (м, 2Н), 2,91-2,75 (м, 2Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,6-1,45 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води).
Приклад 12 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-К4-фторфеніл)сульфоніл|-2,9- діазаспіро|5.5))ундекан-9-карбоксилат (12)
(о) (в)
МН Суто Ж ї м ши СЕЗСООН мо
М -нннНнНннНнНнН--- я - х (хщжЩ(Щ Х«-- мансо
ЗА, зр м оо с39 с40 р Н
Са
Мо
О-5-СЇІ
Х
МН сю со
Н Е
ТІ ра/С М о-550 --- - ШІ с42 0-50 см с
Р й Р о св» Ї
Е о О7-ОРМВ
Е
МЕ с2
З о СЕЗ о СЕЗ о О7-7ОРМВ -о о7-он
М СЕЗСООН М о-5:0 ДЛ ДСЗ о-5-0 Ж БКК 12
Е Е
Стадія 1. Синтез 9-бензил 2-трет-бутил 2,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-2,9-дикарбоксилату (С39).
Насичений водний розчин бікарбонату натрію (5 мл) та бензил хлорформіат (161 мг, 0,944 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину трет-бутил 2,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-2- карбоксилату (200 мг, 0,786 ммоль) в етилацетаті (5 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 30 "С. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 20 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді масла. Вихід: 235 мг, 0,605 ммоль, 77 У. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбСІ») б 7,41-7,29 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,48-3,19 (м, 6Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,28 (м, 6Н), 1,45 (м, 9Н).
Стадія 2. Синтез бензил 2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С40).
Трифтороцтову кислоту (3 мл) додавали до розчину С39 (235 мг, 0,605 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після видалення розчинника у вакуумі, залишок поміщали у водний розчин бікарбонату натрію (20 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини. Вихід: 116 мг, 0,402 ммоль, 66 95. РХМС т/2 289,1
ІМ-АНІ..
Стадія 3. Синтез бензил 2-(4-фторфеніл)сульфоніл)|-2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату (С41). 4-Фторбензолсульфоніл хлорид (117 мг, 0,601 ммоль) додавали до розчину С40 (116 мг, 0,402 ммоль) в піридині (2 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 30 "С, відразу після цього її концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між дихлорметаном (20 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл) та органічний шар концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від О 95 до 25 965 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді смолистої речовини. Вихід: 140 мг, 0,314 ммоль, 78 95. РХМС т/: 446,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 7,81-7,73 (м, 2Н), 7,41-7,29 (м, 5Н), 7,22 (дд, У-8,8, 8,4 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н), 3,22-3,04 (м, 1Н), 3,04-2,80 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 1Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,65-1,5 (м, 2Н, припущений; перекритий піком води), 1,44 (ддд, 9-14, 9, 4 Гц, 2Н), 1,39-1,29 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез 2-(4-фторфеніл)сульфоніл)|-2,9-діазаспіро|5.5)ундекану (С42).
До розчину С41 (60,0 мг, 0,134 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали 10 95 паладій на вугіллі (14,3 мг, 13,4 мкмоль) та суміш перемішували в атмосфері водню (45 фунт/кв.дюйм) протягом 18 годин при 50 "С. Після фільтрування реакційної суміші, осад на фільтрі промивали метанолом (20 мл); об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 42,0 мг, 0,134 ммоль, 100 95. РХМС т/72 312,9
ІМ-АНІ..
Стадія 5. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 2-(4- фторфеніл)сульфоніл)|-2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С43).
Перетворення С42 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу
С30 у Прикладі 7. В цьому випадку, очищення проводили за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 3:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини. Вихід: 55 мг, 93 мкмоль, 35 95. РХМС т/7 611,0 (М--Ма").
Стадія 6. Синтез (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 2-(4-фторфеніл)сульфоніл|)-2,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (12).
Перетворення С43 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 11 з С38 у Прикладі 11, за винятком того, що реакцію проводили при 0 "С. Очищення проводили за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 971 дихлорметан/метанол)у з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Вихід: 13 мг, 28 мкмоль, 30 95. РХМС п/з 491,1 |Ме-Ма-). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,77 (ушир. дд, У-8,5, 5,0 Гц, 2Н), 7,23 (дд, У-8,5, 8,3 Гц, 2Н), 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,69-3,53 (м, 2Н), 3,50-3,31 (м, 2Н), 3,16-3,02 (м, 1Н), 3,01-2,84 (м, 2Н), 2,81-2,69 (м, 1Н), 1,80-1,54 (м, 5Н), 1,54-1,42 (м, 2Н), 1,41-1,31 (м, 2Н).
Приклад 13
Зо (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (зан, ба5)-5-((3,4- дифторфеніл)сульфонілігексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат (13) (ев)
О-5-СІ в) ук
Ще о ва дог ж) У ду 7 Е
У Е Е
НМ мансоз Ге) О СЕЗ
Н 58 Сад 2) ОО ой зогме
Е Е
1) СЕЗСООН б2 МеВ
О СЕ» О СЕЗ н АЖ АК оон НА Ж. АК ООРМВ о СсЕЗСОоОоН о 5 ен 7 5 КН
Ге, (в) 58 13 58 Са5
Е Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил (Зав, баб)-5-(3,4-дифторфеніл)сульфонілігексагідропіроло|3,4- с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (С44). трет-Бутил (ЗаВ, баб)-гексагідропіролоЇЗ3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилат перетворювали на
С44, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С32 з С31 у Прикладі 7. Продукт одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 100 мг, 0,257 ммоль, 68 95. РХМС т/2 410,9 (М--Ма-). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,68 (ддд, 9-9, 7, 2 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,36 (ддд, 9-9, 9, 7 Гу, 1Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 3,48-3,39 (м, 2Н), 3,20-2,98 (м, 4Н), 2,89-2,80 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл (Зав, бавз)-5-|(3,4-
дифторфеніл)сульфонілігексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (С45).
Перетворення С44 на С45 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 у Прикладах 8 та 9. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) проміжного (ЗаВ, баб)-2-|(3,4- дифторфеніл)сульфонілі|октагідропіроло!|З3,4-с|піролу, солі трифтороцтової кислоти, б 7,80 (ддд, 99,7, 7,3,2,2 Гц, 1Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,58 (ддд, У-10,0, 8,7, 7,5 Гц, 1Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,38- 3,33 (м, 2Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 3,07-2,96 (м, 4Н). В цьому випадку, очищення проводили за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 2:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням С45 у вигляді безбарвної смолистої речовини. За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 100 мг, 0,18 ммоль, 69 95. РХМС т/2 587,0 |МаеМа-"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,71-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,57 (м, 71), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,94-6,85 (м, 2Н), 5,47-5,37 (м, 1Н), 4,58-4,41 (м, 2Н), ІЗ,83 (с) та 3,81 (с), загальний
ЗНІ, 3,77-3,55 (м, 4Н), 3,55-3,35 (м, 2Н), 3,29-3,05 (м, 4Н), 2,95-2,84 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (зав, ба5)-5-(3,4- дифторфеніл)сульфонілігексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату (13).
Перетворення С45 на 13 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С35 з
С34 у Прикладах 8 та 9. Продукт виділяли у вигляді безбарвного масла. Вихід: 40 мг, 90 мкмоль, 50 95. РХМС т/з 445,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 7,68 (ушир. дд, 9У-9,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,64- 7,58 (м, 1Н), 7,42-7,31 (м, 1Н), 5,29-5,18 (м, 1Н), 4,03-3,93 (м, 1Н), 3,90-3,79 (м, 1Н), 3,74-3,58 (м, 2Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,42-3,07 (м, 5Н), 2,99-2,84 (м, 2Н).
Приклад 14 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(5-фторпіридин-2-іл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (14)
ЕР Греки КР с бери тя
Сі-ра--сї Ге!
З НІ
( -33ннн-яя-я. М с46
С55СОз яд Е
М М
Н с23 а 2) Е о СЕЗ і Е ОО ОРМВ
Е с2 МЕВ 1) СЕЗСООН
О СЕЗ О се» мХо оон Мо ооРєМВ
Ф) (в)
С о СЕЗСООН С о
М -- - М 14 с47
М М
З З
Е Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(5-фторпіридин-2-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату (С46).
Суміш С23 (100 мг, 0,39 ммоль), 2-хлор-5-фторпіридину (103 мг, 0,783 ммоль), дихлориду
П1,9-біс(2,6-діїізопропілфеніл)імідазол-2-іліден|(З-хлорпіридил)паладіюк(і!) (26,6 мг, 39,1 мкмоль) та карбонату цезію (381 мг, 1,17 ммоль) в толуолі (10 мл) нагрівали при 120 "С протягом З днів.
Зо Реакційну суміш потім фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі; хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 10 95 метанолу в дихлорметані) одержували продукт у вигляді смолистої речовини коричневого кольору. Вихід: 135 мг, 0,384 ммоль, 98 956. РХМС т/2 352,3
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,03 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,26 (ддд, У-9,2, 7,7, 3,1 Гц, 1Н), 6,57 (дд, У-9,3, 3,3 Гц, 1Н), 3,83 (дд, У-6,0, 4,1 Гц, 2Н), 3,8-3,65 (м, 2Н), 3,42 (дд, 9-54, 4,8 Гц, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 3,19 (ушир. дд, уУ-12, 12 Гц, 2Н), 1,91 (ушир. д, 9-13 Гц, 2Н), 1,56-1,45 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(5-фторпіридин- 2-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С47)
Перетворення С46 на С47 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 у Прикладах 8 та 9. РХМС проміжного 4-(5-фторпіридин-2-іл)-1-окса-4,9- діазаспіро/5.5)ундекану, солі біс(трифтороцтової кислоти), Іт/2 252,1 МАНІ". В цьому випадку, очищення проводили, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію (Елюент: 3:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням С47 у вигляді смолистої речовини світло-жовтого кольору. Вихід: 70 мг, 0,13 ммоль, 68 95. РХМС п/з: 528,2 МАНІ".
Стадія 3. Синтез (218)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(5-фторпіридин-2-іл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (14).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С47 (70 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметані (5 мл) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Розчинники видаляли у вакуумі та залишок піддавали препаративній тонкошаровій хроматографії на силікагелі (Елюент: 2:3 петролейний ефір/етилацетат). Додатковим очищенням з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа Юигазпеїї С18, 5 мкм;
Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,225 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 38 95 до 58 95 В) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 33,4 мг, 82,0 мкмоль, 63 95. РХМС тп/2 408,1 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) б 8,04 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 6,59 (дд, У-9,2, 3,1 Гц, 1Н), 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,06-3,77 (м, 6Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,39-3,19 (м, 4Н), 2,68-2,38 (ушир. с, 1Н), 2,08-1,92 (м, 2Н), 1,62-1,48 (м, 2Н).
Приклад 15 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (15) о СІ ї р ї р (6) Шк) мо
ХХ 8 о св, мо й мансо нм о У но ансоз 5-0 сав 5 с49 й Ша; Ша; (е) (о); «Кук «Кук о Ман в)
СнНзі -- нм о У - 4-0 1) сезЗСООН, ох с48 ох с50 Е Е
ГУ ГУ 2) Х ОХ оРМВ
Е де)
Е 02 МЕ
О СЕЗ О СЕЗ
Д ХХ он ДЖ ооРМВ мо мо о); в);
СЕЗСООН
- :ц(8- -Мм о 15 -мМ о Сб51
Я:Я ря
Ша ща
Стадія 1. Синтез трет-бутил (3Н8)-3-(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8- карбоксилату (С48) та трет-бутил (35)-3-(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (С49).
Зо Реакцію трет-бутил 3-аміно-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату з бензолсульфоніл хлоридом проводили, як описано для синтезу С32 з С31 у Прикладі 7. Рацемічний продукт очищали з використанням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 20 95 до 50 95 етилацетату в гептані) з одержанням твердої речовини білого кольору (2,88 г), яку потім розділяли на складові енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Рпепотепех
Гих СеїЇшозе-3, 5 мкм; Елюент: 7,5 95 (1:11 метанол/ацетонітрил) в діоксиді вуглецю). Продукт, що елюювався першим, , отриманий у вигляді клейкої твердої речовини білого кольору, який демонстрував негативне (-) обертання, позначали як С48. Вихід: 1,35 г, 3,40 ммоль, 45 95. РХМС т/2 395,5 |М-НЯ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 4,81 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,00-3,91 (м, 1Н), 3,81 (дд, 99,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,59-3,48 (м, ЗН), 3,30- 3,19 (м, 2Н), 1,97 (дд, 913,4, 7,7 Гц, 1Н), 1,67-1,49 (м, 4Н), 1,48-1,38 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
Продукт, що елюювався другим, , отриманий у вигляді клейкої твердої речовини білого кольору, який демонстрував позитивне (ї4) обертання, позначали як С49. Вихід: 1,15 г, 2,90 ммоль, 38 95. РХМС т/: 395,5 |М-НУЯ|. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 4,79 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,00-3,91 (м, 1Н), 3,81 (дд, У-9,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,59- 3,48 (м, ЗН), 3,30-3,19 (м, 2Н), 1,97 (дд, 9У-13,4, 7,7 Гц, 1Н), 1,67-1,49 (м, 4Н), 1,47-1,38 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
Показані абсолютні конфігурації встановлювали наступним чином: частину цієї партії С48 перекристалізували з дихлорметану/трет-бутил метилового ефіру, і його абсолютну конфігурацію визначали шляхом рентгеноструктурного визначення монокристалічної структури:
Рентгеноструктурне визначення монокристалічної структури С48
Збір даних проводили на дифрактометрі ВгиКег АРЕХ при кімнатній температурі. Збір даних складався з омега та фі сканування.
Структура була розшифрована прямими методами, використовуючи пакет програм ЗНЕЇГХ у просторі групи Р212121. Згодом структуру було вдосконалено за допомогою методу найменших квадратів повної матриці. Всі атоми, що не є воднем, були знайдені та уточнені, використовуючи параметри анізотропного зсуву.
Атом водню, розташований на азоті, був знайдений за допомогою різницевої карти Фур'є та уточнений з обмеженнями. Решта атомів водню були розміщені в обчислені положення що дозволило зв'язати їх з атомами-носіями. Останнє уточнення включало параметри ізотропного зсуву для всіх атомів водню.
Зо Аналіз абсолютної структури з використанням методів правдоподібності (Ноой, 2008) виконується за допомогою РІАТОМ (Зрек, 2010). Результати показують, що абсолютна структура була визначена правильно. Метод розраховує, що ймовірність того, що структура представляє собою Правильний, становить 100,0. Параметр Нооїї повідомлений як 0,015 з еза 0,09.
Кінцевий К-індекс склав 4,295. Кінцева різниця Фур'є не виявила відсутньої або неправильної електронної густини.
Відповідний кристал, збір даних та інформація про уточнення зведені в Таблиці 1. Атомні координати, довжини зв'язків, кути зв'язків та параметри переміщення наведені Таблицях 2-5.
Программне забезпечення та посилання
ЗНЕЇГХТІ,.,, Мегзіоп 5.1, ВгиКег АХ5, 1997.
РІ АТОМ, А. Г.. 5рек, у. Аррі. Стуві. 2003, 36, 7-13.
МЕВСИНВУ, 0. Р. Мастає, Р. В. Едіпдюп, Р. МеСабе, Е. Ріасоск, с. Р. ЗнівїЇд», В. Тауїог, М.
Тоумег, апа у. мап де 5ігеек, у). Аррі. Стузі. 2006, 39, 453-457.
ОГЕХ2, 0. М. ЮоІотапом, І. 9. Воштів, В. 9. Сіїаєа, 9. А. К. Номага, апа Н. Ризсптанпи, ..
Аррі. Стувзі. 2009, 42, 339-341.
А. М. М. Нооїї, ГІ. Н. 5ігамег, апа А. 1. 5рек, 9. Аррі. Стуві. 2008, 41, 96-103.
Н. р. НіаскК, Асіа Стгузі. 1983, АЗ9, 867-881.
Таблиця 1
Дані кристалу та уточнення структури для С48
Емпірична формула СтеНгвМ2гО55
Молекулярна маса за формулою сполуки 396,50
Температура 276(2) К
Довжина хвилі 1,54178А
Кристалічна система Ромбічна
Просторова група Ра
Стала решітки а-9,79150(10) А а - 902 р-11,11580(10) А В-90"
Таблиця 1
Дані кристалу та уточнення структури для С48 с-18,6694(2) А у-9о"
Об'єм 2031,98(4) Аз 7 4
Густина (розрахована) 1,296 мг/м
Коефіцієнт абсорбції 1,686 мм'' (000) 848
Розмір кристалу 0,260х0,180х0,140 мм
Діапазон тета для збору даних 4,630-68,5687
Діапазони індексів -11--Н«-11,-1З«-Ка-13,-20«-Ї «-22
Відображення зібрані 9404
Незалежні відображення 3633 (А(іп) - 0,0247
Вираженість до тета - 70,31" 99,3 96
Поправка на абсорбцію Відсутня
Спосіб уточнення Методика найменших квадратів в повноматричному наближенні по ГЕ?
Дані / обмеження / параметри 3633 / 1 / 251
Критерій відповідності на ГЕ? 1,067
Кінцеві К індекси (І»сігма(І)| В81-0,0418, А 2-0,1074
Е індекси (всі дані) В81-0,0441, мВ 2-0,1098
Абсолютний структурний параметр 0,017(9)
Коефіцієнт екстинкції Н.В.
Найбільший диф. пік та отвер 0,428 та 0,457 е.ДЗ
Таблиця 2
Атомні координати (х 107) та параметри еквівалентного ізотопного заміщення (А? х 103) для С48. Ц(екв.) визначені як одна третина сліду ортогоналізованого Шї тензору х у 7 ЦО (екв.) (1) -3733(1) 10920(1) 849(1) 5З(1)
МИ) -3045(3) 9602(2) 839(2) 59(1)
М(г) 3033(2) 7292(2) 1366(2) 52(1) о) -5113(3) 10761(2) 1075(1) 74(1) ог) -2848(3) 11724(2) 1218(1) 6801)
О(3) 29(3) 8787(2) 178011) 6801)
О(4) 5295(2) 7383(2) 1100(1) 5З(1) о) 4386(2) 5806(2) 1709(1) 55(1)
СИ) -4868(3) 110713) -483(2) 63(1)
С(г2) -4920(4) 11465(4) -1195(2) 76(1)
С(З) -3910(5) 12188(4) -1452(2) 77(1)
С(4) -2853(5) 12532(4) -1029(2) 80(1)
С(5) -2775(3) 12136(3) -315(2) 64(1)
С(6) -3796(3) 11406(2) -54(2) 49(1)
С(7) -1575(3) 9468(3) 927(2) 49(1)
С(8) -1069(4) 9583(4) 1697(2) 77(1)
С(9) 248(3) 8100(3) 1135(2) 48(1)
С(10) -1087(3) 8216(3) 724(2) 51(1)
С(11) 6013) 6821(3) 1356(2) 621) (12) 1914(4) 6735(3) 1772(2) 6711)
С(13) 2776(3) 8526(3) 1137(2) 55(1)
С(14) 1463(3) 8609(3) 722(2) 49(1)
С(15) 4329(3) 68739(2) 1372(2) 46(1)
С(16) 5650(3) 5100(3) 1749(2) БО(1) (17) 6713(4) 5783(4) 2169(2) 69(1)
С(18) 6126(5) 4758(4) 1005(2) 82(1)
С(19) 5191(4) 3991(3) 2158(2) 62(1)
Таблиця З
Довжини зв'язків А) та кути Г"|Ї для С48
З(1)-О(2) 1,423(3)
З(1)-011) 1,426(2)
З(1)-М(1) 1,613(2)
З(1)-С(6) 1,772(3)
М(1)-С(7) 1,456(4)
М(2)-С(15) 1,353(4)
М(2)-С(13) 1,459(4)
М(2)-С(12) 1,468(4)
О(3)-С(8) 1,409(4)
О(3)-С(9) 1,441(4)
О(4)-С(15) 1,214(4)
О(5)-С(15) 1,344(3)
О(5)-С(16) 1,467(3)
С(1)-С(6) 1,372(5) б(1)-с(2) 1,400(5) с(2)-С(3) 1,362(6)
С(3)-С(4) 1,358(6)
С(4)-С(5) 1,405(5)
С(5)-С(6) 1,376(4)
С(7)-С(10) 1,529(4)
С(7)-С(8) 1,525(5)
С(9)-С(11) 1,529(4)
С(9)-С(10) 1,521(4)
С(9)-С(14) 1,526(4)
С(11)-С(12) 1,506(5)
С(13)-С(14) 1,503(4)
С(16)-С(17) 1,508(5)
С(16)-С(18) 1,514(5)
С(16)-С(19) 1,518(4)
О(2)-5(1)-0(1) 120,73(17)
О(2)-5(1)-М(1) 108,79(15)
О(1)-5Х1)-М(1) 106,64(15)
О(2)-5(1)-С(6) 106,86(14)
О(1)-5(1)-С(6) 106,70(15)
М(1)-5Х1)-С(6) 106,29(15)
С(7)-М(1)-541) 120,3(2)
С(15)-М(2)-С(13) 119,2(2) б(15)-М(2)-С(12) 123,4(2)
С(13)-М(2)-С(12) 114,8(3)
С(8)-0(3)-С(9) 110,9(2)
С(15)-0(5)-С(16) 122,1(2)
С(6)-С(1)-С(2) 119,8(3)
С(3)-С(2)-С(1) 119,6(4)
С(4)-С(3)-С(2) 120,9(4)
С(3)-С(4)-С(5) 120,4(4)
С(6)-С(5)-С(4) 118,7(3)
С(1)-С(6)-С(5) 120,6(3)
С(1)-С(6)-5(1) 119,9(2)
С(5)-С(6)-5(1) 119,4(3)
М(1)-С(7)-С(10) 112,1(3)
М(1)-С(7)-С(8) 114,8(3)
С(10)-С(7)-С(8) 102,1(3)
О(3)-С(8)-С(7) 107,5(3)
О(3)-С(9)-С(11) 107,7(3)
О(3)-С(9)-С(10) 104,4(2)
Таблиця З
Довжини зв'язків А) та кути Г"|Ї для С48
С(11)-С(9)-С(10) 114,3(3)
О(3)-С(9)-С(14) 109,9(3)
С(11)-С(9)-С(14) 107,9(2)
С(10)-С(9)-С(14) 112,6(2)
С(7)-С(10)-С(9) 102,8(2)
С(12)-С(11)-С(9) 113,1(3)
М(2)-С(12)-С(11) 110,1(3)
М(2)-С(13)-С(14) 110,9(3)
С(13)-С(14)-С(9) 112,6(2)
О(4)-С(15)-О(5) 125,2(3)
О(4)-С(15)-М(2) 124,5(3)
О(5)-С(15)-М(2) 110,3(2)
О(5)-С(16)-С(17) 109,8(3)
О(5)-С(16)-С(18) 110,3(3)
С(17)-С(16)-С(18) 113,0(3)
О(5)-С(16)-С(19) 102,1(2)
С(17)-С(16)-С(19) 110,6(3)
С(18)-С(16)-С(19) 110,4(3)
Перетворення симетрії використовуються для створення еквівалентних атомів
Таблиця 4
Анізотропні параметри заміщення (Аг х 103) для С48. Показник фактора анізатропного заміщення має вид: -2п"(п2 ауто п ках я. 0808080 (1) 48(1) 42(1) 69(1) 2(1) 10011) 811)
МИ) 44(1) 42(1) 91(2) 9(11) 4(1) З(1) мг) А) 49(1) 67(2) 1711) 2(1) 2(1)
Ф(1) 61) 69(1) 95(2) 19(1) 28(1) 1811) (г) во(г2) 52(1) 79(1) -2(1) -6(11) 9(11)
О(3) 6б(г) 88(2) 49(1) -811) -Б(1) 24(1)
О(4) 43(1) 49(1) 68(1) ті) 4(1) 0011)
ОБ) Аб(1) 46(1) 73(1) 16(1) 111) 4(1)
СІ) 45(2) 51(2) 92(2) (2) -4(2) -4(1)
С(г) 6б(г) 78(2) в4(2) -6(2) -29(2) 2(2)
С(З) 85(3) ти(г) 69(2) б(2) -14(2) 2(2)
С(4) 77"(г2) 83(3) 81(2) 12(2) 15(2) -22(2)
С(5) 5З(2) 65(2) т5(2) 1(2) 2(2) -18(2)
С(6) АО(1) З6(1) 79(2) -2(1) 5() 4(1)
С(7) 42(1) 44(1) 6о(2) 2(1) 4(1) 4(1)
С(8) 78(2) 83(2) 79(2) -22(2) -9(2) 27(2)
С(9) аг) 49(2) 4в(г) -143) З(1) 6011)
С(10) Аб(1) 49(1) 57(2) -Б(1) 111) ті)
С(11) 44(2) БА(2) 91(2) 21(2) 9(2) 111)
С(12) Бо(г) 69(2) 83(2) зБ(2) 19(2) 9(2)
С(13) 48(2) 4в(г) 68(2) 10011) -2(1) 0011) (14) 51(2) 45(1) 51(2) 5() 111) 5()
С(15) 44(1) 43(1) 5О(1) 2(1) -143) 2(1)
С(16) 51(2) 51(2) 4в(г) 5() 111) 13(1)
С(17) 56(г2) в9(2) 79(2) 17(2) -7(2) -6(2)
С(18) 120(4) 71(2) 56(2) 4(2) 14(2) З7(2)
С(19) 71(2) 51(2) ба(2) 1211) -(2) 19(2)
Таблиця 5
Координати водню (х 103) та параметри ізотропного заміщення (А? х 103) для С48 х у 7 ЦО(екв.)
НИХ) -3660(30) 8980(20) 932(17) 57(9)
НО) -5558 10584 -302 75 нг) -5639 11234 -1490 91
Н(З) -3946 12450 -1925 92
Н( -2177 13033 -1212 96 но) -2047 12362 -25 77
Н( -1107 10063 628 59
Н(ВА) -7176 10401 1791 92 н(ВВ) -1794 9380 2029 92
НОІОА) -938 8151 212 61 нов) -1738 7606 872 61
НОТА) -137 6501 1645 75
НОВ) 674 6326 929 75
НІА2А) 1811 т141 2229 81 на28В) 2127 5898 1865 81
НОІЗА) 3526 8801 840 66 нОзВ) 2726 9045 1554 66
НІТ4А) 1562 8173 275 59 нав) 1285 9446 607 59
Н(І7А) 7038 6448 1888 103 н(7в) 7462 5258 2281 103
Н(17С0) 6316 6о8о0 2605 103
НІТ8А) 5376 4423 тА 124 нів) 6844 4173 1040 124 н(18С) 6460 5461 763 124
НІТ8А) 4803 4229 2609 93 н(98) 5962 3476 2242 93 н(і9с) 4519 3565 1883 93
Стадія 2. Синтез трет-бутил (3А8)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (050).
До розчину С48 (1,5 г, 3,8 ммоль) в М, М-диметилформаміді при 0 "С додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія у мінеральному маслі; 227 мг, 5,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, відразу після цього додавали йодметан (1,61 г, 11,3 ммоль) та перемішування продовжували протягом 1 години. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію та водний шар екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту. Вихід: 1,53 г, 3,73 ммоль, 98 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,80-7,76 (м, 2Н), 7,63-7,58 (м, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 4,73-4,64 (м, 1Н), 3,78 (дд, 910,2, 7,4 Гц, 1Н), 3,64-3,51 (м, 2Н), 3,55 (дд, У-10,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,27-3,13 (м, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 1,87 (дд, 9У-13,5, 9,1 Гц, 1Н), 1,63-1,54 (м,
ЗН), 1,44 (дд, У-13,5, 6,8 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,37 (ушир. ддд, уУ-13, 10, 4 Гц, 1Н).
Стадія 3. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (38)-3-
Іметил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С51).
Перетворення С50 на С51 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 у Прикладах 8 та 9. Очищення в цьому випадку проводили за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від О 95 до 60 95 етилацетату в гептані) з одержанням продукту у вигляді безбарвного масла. Вихід: 1,7 г, 2,9 ммоль, 77 95. РХМС т/2 609,4 |МаМач|. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбСі») б 7,82-7,78 (м, 2Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 7,23 (ушир. д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,87 (ушир. д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,52-5,40 (м, 1Н), 4,75-4,63 (м, 1Н), 4,49 (АВ квартет, дублет, зміщений у бік сильного поля, є уширеним, ОУав-11,7 Гц, Дмдв-28,4 Гц, 2Н), 3,85-3,62 (м, 5Н), 3,81 (с, ЗН), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,34-3,17 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 1,85 (дд, У-13,5, 9,1 Гу, 1Н), 1,71-1,53 (м, ЗН), 1,46 (дд, 9У-13,5, 6,9 Гц, 1Н), 1,38 (ддд, 913,5, 11,2, 4,4 Гц, 1Н).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-
Іметил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (15).
Трифтороцтову кислоту (10,8 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину
С51 (1,7 г, 2,9 ммоль) в дихлорметані (30 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Після видалення розчинника у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 80 95 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 1,06 г, 2,27 ммоль, 78 95. РХМС т/;: 467,4 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,81-7,77 (м, 2Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 5,28-5,18 (м, 1Н), 4,74-4,65 (м, 1Н), 3,98 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-12,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,89-3,69 (м, ЗН), 3,80 (дд, 9У-10,3, 7,4
Гц, 1Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 3,38-3,19 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,4-2,0 (м ушир. с, 1Н), 1,94-1,81 (м, 1Н), 1,72-1,59 (м, ЗН), 1,48 (ушир. дд, 9-13, 6 Гц, 1Н), 1,45-1,34 (м, 1Н).
Приклад 16 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-гідрокси-4- (К(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (16) о о-5-СІ ук о То р Ж Н мо
НМ о, о --щжя ОМ мансо У но з Фі З» ОН Е Е й с52 2) у СЕз
Е о О7--ОРМВ
О СЕЗ о СЕЗ ц мХо7боон СЕЗСООН ц Мо оРєМВ чол ванн Зв сте сть 16 с53
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-гідрокси-4--(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин- 1- карбоксилату (С52). трет-Бутил 4-(амінометил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату перетворювали на сС52, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С32 з С31 у Прикладі 7. Очищенням за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (Елюент: 10:11 дихлорметан/метанол) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 127 мг, 0,343 ммоль, 79 95. РХМС т/: 393,0 |Ме-Ма"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 5,10 (ушир. т, У-6,6 Гц, 1Н), 3,83-3,70 (м, 2Н), 3,17 (ушир. дд, У-12, 11 Гц, 2Н), 2,92 (ушир. д, 9-6 Гц, 2Н), 2,16 (ушир. с, 1Н), 1,63-1,54 (м, 2Н), 1,53-1,45 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-гідрокси-4- (К(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (С53).
Перетворення С52 на С53 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 в Прикладах 8 та 9. Очищення в цьому випадку проводили за допомогою препаративної
Зо тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 1:11 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 60 мг, 0,11 ммоль, 58 95 за З стадії. РХМС т/л 569,1 |МаМач|.
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-гідрокси-4- (Кфенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (16).
Перетворення С53 на 16 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 1 з С12 у
Прикладі 1. Очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа Юигазпеї! С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,1 95 водної соляної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 28 95 до 48 95 В) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 23 мг, 54 мкмоль, 49 95. РХМС п/з 449,0 |(Ма-Ма"ч|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характеристичні піки: б 7,85 (ушир. д, 9-7 Гц, 2Н), 7,59 (ушир. дд, половина картини АВХ сигналу, 9-7, 7 Гц, 1Н), 7,53 (ушир. дд, половина картини АВХ сигналу, 9-7, 7 Гц, 2Н), 5,87-5,69 (м, 1Н), 5,33-5,20 (м, 1Н), 4,02-3,91 (м, 1Н), 3,92-3,74 (м, ЗН), 3,39-3,16 (м, 2Н), 1,74-1,38 (м, 4Н).
Приклад 17 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторбензил)-3-оксо-1-окса-4,9-
діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (17)
Вг о о р
ХК Сов ода
Ж с22 Св2бО3 ом свє й Бо сез
Н но ) о ЧО7УОРМВ
Е ЕК с2 єм 1) СЕЗСООН
О СЕЗ О СЕЗ
А УЖ он Ж ОХ ооРМвВ о! іх ШКФ) о мо
Ж СсЕЗСООН Х од! 17 ОМ с55 "С, "С,
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(4-фторбензил)-3-оксо-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату (С54).
Суміш С22 (100 мг, 0,370 ммоль), 1-(бромметил)-4-фторбензолу (119 мг, 0,629 ммоль) та карбонату цезію (241 мг, 0,740 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) перемішували при 100 С протягом 64 годин. Реакційну суміш потім фільтрували та концентрували у вакуумі; залишок очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 1:1 петролейний ефір/етилацетат), одержуючи продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 42 мг, 0,11 ммоль, 3095. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,28-7,21 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 7,04 (ушир. дд, 9У-8,7, 8,5 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,82-3,67 (м, 2Н), 3,14-3,03 (м, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 1,44 (с,
ОН), 1,42-1,32 (м, 2Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(4-фторбензил)-
З-оксо-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С55).
Перетворення С54 на С55 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 в Прикладах 8 та 9. Очищення проводили за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 1:1 етилацетат/петролейний ефір) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 48 мг, 87 мкмоль, 78 95 за 2 стадії. РХМС т/: 577,3 |МаМач. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,27-7,19 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 7,04 (ушир. дд, уУ-8,7, 8,4 Гц, 2Н), 6,92-6,82 (м, 2Н), 5,50-5,40 (м, 1Н), 4,64-4,40 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,96-3,78 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,24-2,97 (м, 4Н), 1,91-1,73 (м, 2Н), 1,44-1,28 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-(4-фторбензил)-3-оксо-1-окса- 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (17).
Перетворення С55 на 17 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С35 з
С34 в Прикладах 8 та 9. Очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа ригазпеїІ С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,225 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 30 Фо до 50 95 В) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 15,4 мг, 35,4 мкмоль, 41 95. РХМС т/2 435,0
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,28-7,21 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 7,05 (ушир. дд, У-8,5, 8,5 Гц, 2Н), 5,29-5,18 (м, 1Н), 4,66-4,49 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 3,93-3,79 (м, ЗН), 3,28-3,11 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,46-1,35 (м, 2Н).
Приклад 18 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-етил-4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (18)
о
О:-5-СІ є) о) о ре р за «Кук
ХХ нед о о мо Е Вг ще о ОН осо і
МЕ 8 свв 2773 О-8-0 сБ7
Мн» / ФІ о і З 1) СЕЗСООН он З ї о( Мо 7 ще Уві ще С1 МЕВ й 18 Е 9 є оо Е ото, о й а Е Е Е Е
Е Е
Е
3) СЕЗСООН
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-((4-фторфеніл)сульфоніл|аміно)метил)-4-гідроксипіперидин- 1-карбоксилату (С56). 4-Фторбензолсульфоніл хлорид (2,21 г, 11,4 ммоль) порціями додавали до охолодженого до 0 "С розчину трет-бутил 4-(амінометил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (2,95 г, 12,8 ммоль) та триетиламіну (4,7 мл, 33,7 ммоль) в дихлорметані (150 мл) та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 1 години. Суміш потім розбавляли дихлорметаном (100 мл) та послідовно промивали водою (200 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (20 мл); додавання гептану (100 мл) викликало осадження твердої речовини. Розчинники випарювали з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 4,3 г, 11,1 ммоль, 97 95. РХМС т/: 387,4 М-НУ.
ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,91-7,86 (м, 2Н), 7,22 (ушир. дд, У-8,6, 8,5 Гц, 2Н), 5,2-4,9 (м ушир. с, 1Н), 3,87-3,67 (м, 2Н), 3,24-3,09 (м, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 2,12-1,94 (ушир. с, 1Н), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,53-1,45 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 2-етил-4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату (С57). 1,2-Дибромбутан (0,14 мл, 1,2 ммоль) додавали до розчину С56 (150 мг, 0,386 ммоль) в М,
М-диметилформаміді (2 мл). Додавали карбонат калію (330 мг, 2,4 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 години. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури та обробляли додатковим 1,2-дибромбутаном (0,14 мл, 1,2 ммоль), потім карбонатом калію (330 мг, 2,4 ммоль). Температуру реакції підвищували до 110 "С протягом 1 години, відразу після цього реакційну суміш розділяли між етилацетатом (50 мл) та водою (50 мл). Органічний шар послідовно промивали водою (50 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 00 9о до 60 9о етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді безбарвного в'язкого масла. Вихід: 115 мг, 0,260 ммоль, 67 95. РХМС п/з 465,5 |МА-Мач|.
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-етил-4-((4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (18).
Зо Трифтороцтову кислоту (0,40 мл, 5,2 ммоль) додавали до розчину С57 (115 мг, 0,260 ммоль в дихлорметані (5 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 1 години при кімнатній температурі, відразу після цього її концентрували у вакуумі та змішували з дихлорметаном (5 мл) та триетиламіном (1,5 мл, 11 ммоль). В окремій колбі, розчин С1 (65,0 мг, 0,260 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) послідовно обробляли біс(пентафторфеніл) карбонатом (102 мг, 0,259 ммоль) та триетиламіном (1,8 мл, 13 ммоль) та цю реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин, що містить С57 з видаленими захисними групами, додавали до карбонатної реакційної суміші та перемішування продовжували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом (100 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (60 мл) та органічний шар промивали водним розчином гідрогенсульфату натрію (1 М, 60 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Одержане в результаті в'язке масло поміщали в дихлорметан (5 мл); додавали трифтороцтову кислоту (2 мл) при кімнатній температурі при перемішуванні реакційної суміші. Реакційну суміш залишали перемішуватися ще протягом 30 хвилин, відразу після цього її концентрували у вакуумі; залишок розчиняли в дихлорметані (5 мл) та концентрували ще раз. Очищення проводили за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ (Колонка: УМаїег5 Зипіїге С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (об./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (об./06.); Градієнт: від 35 95 до 55 95 В) з одержанням продукту. Вихід: 12,3 мг, 24,7 мкмоль, 1095. РХМС т/: 499,2 МАНІ. Час утримання: 2,79 хвилин |Аналітична колонка для ВЕРХ:
Умаїег5 АйМапіїз С18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (06./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (о0б./об.);
Градієнт: від 5,0 95 до 95 95 В, лінійний протягом 4,0 хвилин; Швидкість потоку: 2 мл/хві.
Приклади 19, 20 та 21 1,1,1,3,3-Пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|(5.5)ундекан-9У-карбоксилат (19); 1,1,1,3,3-Пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл о 4-(4- фторфеніл)сульфоніл|)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат, ЕМТ-1 (20); та 1,1,1,3,3-
Пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл/|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат, ЕМТ-2 (21) п-Висі сі-Ь; он (СН2О)р; он 7 -- ЕзС ві
Ж - -:Ч 8 - - --- - - ьз3м ЗІ вас тон М нок то не
ЕзС СЕЗ Ммавна ЕЕ ІЙ У ЕЕ
М с58 Н с59
Е ма
Е Е е осо Е
Е отого БОБ окортя
Е ЕЕ сС6о
Е
Е Е О СЕ о чн уві Х Хв ві «Ко сто
Е осо о) ні
С Е кое о ЕЕ ! " СЕЗСООН с6о 0-5-0 З - 5 6 « 4-4. -4--к М с28 МЕВ О-8-0 св1
З |рнаосон
Е у СЕЗ є СЕЗ Р у СЕЗ ог ото ог о тон ог о хто (С ЕЕ (С ЕЕ (С ЕЕ
М ЕМТ-1 я М ЕМТ-2 ж МБ (М о-550 о-550 о-550
Е Е Е
Стадія 1. Синтез 2,2,4,4,4-пентафторбутан-1,З-діолу (С58). н-Бутиллітій (2,5 М розчин в гексанах; 23,9 мл, 59,8 ммоль) по краплям додавали до охолодженого до -78 "С розчину 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-олу (4,90 г, 29,2 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при -78 "С, потім залишали нагріватися до 0 "С та перемішуватися протягом 1 години. Порціями додавали параформальдегід (8,7 г, 0,29 моль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл), потім додавали боргідрид натрію (3,7 г, 98 ммоль) Увага: екзотермічна реакція, що супроводжується виділенням газу!) в процесі додавання, реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, щоб контролювати реакцію. Після завершення додавання, перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі, відразу після цього реакційну суміш гасили додаванням 1 М водної соляної кислоти
ЧУвага:виділення газу). Одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді масла жовто-коричневого кольору. Вихід: 4,5 г, 25 ммоль, 86 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,50-4,38 (м, 1Н), 4,14-4,02 (м, 1Н), 4,00-3,89 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез 4-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1,1,1,3,3-пентафторбутан-2-олу (059).
М, М-Диметилформамід (5 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С58 (6,30 г, 35,0 ммоль) та 1Н-імідазолу (2,62 г, 38,5 ммоль) в дихлорметані (60 мл). Потім вводили порціями трет-бутил(ідиметил)силіл хлорид (5,27 г, 35,0 ммоль) та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 4 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (100 мл) та водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; хроматографією на силікагелі (Елюент: 5 9о етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді масла жовтого кольору. Вихід: 3,0 г, 10 ммоль, 29 95. "Н ЯМР (400
МгГу, СОС») б 4,44-4,31 (м, 1Н), 4,13-4,01 (м, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,57-3,46 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н), 0,13 (с, 6Н).
Стадія 3. Синтез 4-ЦЧтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1,1,1,3,3-пентафторбутан-2-іл пентафторфеніл карбонату (С60).
Біс(пентафторфеніл) карбонат (158 мг, 0,401 ммоль) додавали до охолодженого до 0" С розчину С59 (118 мг, 0,401 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл). По краплям додавали триетиламін (122 мг, 1,20 ммоль) до реакційної суміші, яку недовго перемішували на льодяній бані та потім залишали нагріватися до 25 "С та перемішуватися протягом 2 годин. Реакційний розчин СбО
Зо використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 4. Синтез 4-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1,1,1,3,3-пентафторбутан-2-іл.- 4-(4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С61).
Триетиламін (118 мг, 1,17 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С28 (100 мг, 0,233 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Через декілька хвилин СбО (реакційний розчин з попередньої стадії; 0,401 ммоль) по краплям додавали до охолодженої до 0 "С суміші, яку перемішували на льодяній бані протягом декількох хвилин, перемішували при 28 "С протягом 20 годин та потім охолоджували до 0 "С. Отримували другу партію Сб60О (використовуючи такий же обсяг та спосіб, як на стадії З вище; 0,401 ммоль) та її додавали до охолодженої до 0 С реакційної суміші, яку залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом ночі. Після видалення летких речовин у вакуумі, залишок очищали з використанням препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 3:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 120 мг, 0,189 ммоль, 81 95. За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,36 (ушир. дд, уУ-8,7, 8,7 Гц, 2Н), 5,84-5,70 (м, 1Н), 4,63-4,54 (м, 1Н), 3,97-3,77 (м, 5Н), 3,3-3,15 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 3,02-2,95 (м, 2Н), 2,86-2,78 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,61- 1,45 (м, 2Н), 10,93 (с) та 0,90 (с), загальний УНІ, (0,12 (с), 0,10 (с) та 0,08 (с), загальний НІ.
Стадія 5. Синтез 1,1,1,3,3-пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл. 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (19).
Трифтороцтову кислоту (4 мл) та воду (1 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С61 (120 мг, 0,189 ммоль) в дихлорметані (6 мл) та реакційну суміш перемішували при 28 "С протягом З годин. Суміш потім концентрували у вакуумі та розділяли між етилацетатом (50 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл); органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (3 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюент: 1:1 петролейний ефір/етилацетат) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 73 мг, 0,14 ммоль, 74 95. РХМС т/:2 521,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 7,84 (ушир. дд, уУ-8,8, 5,0 Гц, 2Н), 7,37 (ушир. дд, 9-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,86-5,73 (м, 1Н), 3,91-3,72 (м, 6Н), 3,3-3,17 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 3,01- 60 2,94 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,60-1,47 (м, 2Н).
Стадія 6. Виділення 1,1,1,3,3-пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату, ЕМТ-1 (20) та 1,1,1,3,3-пентафтор-4- гідроксибутан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату, ЕМТ-2 (21).
Рацемат 19 розділяли на складові енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Спіга! Тесппоїодіе5 СпігаІсеІ ОО, З мкм; Градієнт: від 5 95 до 40 9о (2- пропанол, що містить 0,05 95 діетиламіну) в діоксиді вуглецю). Енантіомером, що елюювався першим, був 20, отриманий у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 19,9 мг, 38,2 мкмоль, 27 95 при розділенні. РХМС Іп/2 521,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,84 (ушир. дд, 9У-8,7, 5,1 Гц, 2Н), 7,37 (ушир. дд, 9-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,86-5,73 (м, 1Н), 3,91-3,72 (м, 6Н), 3,3- 3,17 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 3,01-2,94 (м, 2Н), 2,86- 2,16 (м, 2Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н). Час утримання за допомогою надкритичної рідинної хроматографії: 3,97 хвилин (Колонка: Спіга! Тесппоїодіеє5 СпігаІсе! 00О-3, 4,6 мм х 150 мм 1І.О0., З мкм; Мобільна фаза А: діоксид вуглецю; Мобільна фаза В: 2-пропанол, що містить 0,05 95 діетиламіну; Градієнт: від 5 95 до 40 95 В; Швидкість потоку: 2,5 мл/хв).
Енантіомером, що елюювався другим, був 21, також виділений у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 19,6 мг, 37,6 мкмоль, 27 95 при розділенні. РХМС т/2 521,2 МАНІ».
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 5,85-5,73 (м, 1Н), 3,91-3,72 (м, 6Н), 3,3-3,17 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 3,01-2,94 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,60-1,47 (м, 2Н). Час утримання за допомогою надкритичної рідинної хроматографії: 4,38 хв (Аналогічні аналітичні умови, як ті, що описані для 20).
Приклад 22 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(морфолін-4-ілсульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (22) о о ре о Іс о-8--сї мо мо М о со :
С М
( о Ух Е
М с23 -- - -з3- о-5-0 с62 Е Е О СЕ
Мансоз М 2) З
С 3 Е о 075 ОРМВ о Е са МЕ 1) СЕЗСООН о СЕЗ О се
ХХ он ХХ ооРМВ
І ке; І ке) о) о) о стювоно С
М --- М о-5-0 22 о-5-0 с63
Си Си (6) (в)
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(морфолін-4-ілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату (С62).
Реакцію С23 з морфолін-4-сульфоніл хлоридом проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С32 з С31 в Прикладі 7, одержуючи продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 100 мг, 0,247 ммоль, 63 965. РХМС т/: 428,2 |М-МачЧ1Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 3,81-3,70 (м, 8Н), 3,29-3,21 (м, 6Н), 3,15 (ушир. дд, У-12, 12 Гц, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,52-1,41 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 4-(морфолін-4- ілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилату (С63).
Перетворення С62 на С63 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 в Прикладах 8 та 9. РХМС проміжного 4-(морфолін-4-ілсульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекану, солі трифтороцтової кислоти: т/72 306,0 (МАНІ. В цьому випадку, очищення проводили, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію (Елюент: 1:1 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням Сб63 у вигляді безбарвної смолистої речовини.
Вихід: 90,0 мг, 0,155 ммоль, 65 95. РХМС т/: 603,9 |МаМа".1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,23 (д,
3У-8,5 Гц, 2Н), 6,87 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,52-5,41 (м, 1Н), 4,50 (АВ квартет, Уав-11,7 Гц, Дмадв-28,2
Гц, 2Н), 3,95-3,80 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,78-3,64 (м, 8Н), 3,28-3,16 (м, 8Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 1,99- 1,90 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-(морфолін-4-ілсульфоніл)-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (22).
Перетворення С63 на 22 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С35 з
С34 в Прикладах 8 та 9. Очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа ригазпеїІ С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,225 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 25 9о до 45 95 В) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 33,4 мг, 72,3 мкмоль, 47 95. РХМС т/2 462,1
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,96-3,82 (м, ЗН), 3,82- 3,69 (м, 6Н), 3,34-3,18 (м, 8Н), 3,07 (с, 2Н), 2,34-2,21 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,6-1,42 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води).
Приклад 23 (28)-1,и1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл и 3-(4-фторбензил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- карбоксилат (23) (е);
Вг р мо
М
Х
НМ КоСОз Е
Р Е Е
2) у СЕз 1) СЕЗСООН й о огоРМе ) СЕЗ Р с2 МЕ
Хо ДЗ
Ко о7--оН Ка О7-7ОРМВ
М СЕЗСООН М
-- : ЗИ2Є0БВ (6 5 52Ьж;3- - о 23 З с65
Е Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил 3-(4-фторбензил)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилату (С64).
Розчин 1-(бромметил)-4-фторбензолу (134 мг, 0,709 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) повільно додавали при кімнатній температурі до суміші трет-бутил 3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан-8- карбоксилату (150 мг, 0,706 ммоль) та карбонату калію (293 мг, 2,12 ммоль) в ацетонітрилі (12 мл) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Суміш потім фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі; хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 бо до 20 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 226 мг, 0,705 ммоль, кількісний. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,30-7,24 (м, 2Н), 6,99 (ушир. дд, уУ-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 4,26-4,03 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,58 (дд, У-10,7, 2,3 Гц, 2Н), 2,36-2,16 (м, 2Н), 1,93-1,78 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-(4-фторбензил)-
Зо З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-карбоксилату (С65).
Перетворення С64 на С65 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 в Прикладах 8 та 9. РХМС проміжного 3-(4-фторбензил)-3,8-діазабіцикло|3,.2.1|октану, сіль біс(трифтороцтової кислоти): т/2 221,1 МАНІ. В цьому випадку, очищення проводили за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 5 956 метанолу в дихлорметані) з одержанням Сб65 у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 150 мг, 0,302 ммоль, 88 95 за 2 стадії. РХМС п/: 497 2 |МАНІ..
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(4-фторбензил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату (23).
Перетворення Сб65 на 23 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 7 з С32 у
Прикладі 7. В цьому випадку, очищення проводили за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа Юигазпеїї С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді;
Мобільна фаза В: 0,225 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 10 95 до 30 95 В) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 75 мг, 0,199 ммоль, 6695. РХМС т/2 377,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,31-7,23 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 7,01 (ушир. дд, у-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,33-5,22 (м, 1Н), 4,31-4,21 (м, 2Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,93-3,83 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 2,69-2,61 (м, 2Н), 2,38- 2,20 (м, ЗН), 2,00-1,84 (м, 4Н).
Приклад 24 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-гідрокси-4-Іметил(фенілсульфоніл) аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (24) в)
О-8-Сї () о о С Д Ж рих сна ода б. вид
М Я о ТОН сввбо0юсо»з Фі о он св
Е
1) СЕЗСООН / 2) Е го СЕЗ
Е о О7--ОРМВ о СЕЗ о СЕЗ Е б2 МЕ о | З оо свуСООН о | З О7-ОРМВ
М ван М
С СТЬ
24 с68
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-гідрокси-4-((метиламіно)метил|піперидин-1-карбоксилату (С66).
Метиламін (2 М розчин в тетрагідрофурані; 0,245 мл, 0,490 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 1-окса-6-азаспіро|2.5|октан-6-карбоксилату (95 мг, 0,44 ммоль) в етанолі (2 мл) та реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 20 годин. Концентрацією у вакуумі одержували продукт у вигляді масла (105 мг); цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. Синтез трет-бутил 4-гідрокси-4-Іметил(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин- 1- карбоксилату (С67).
До розчину С66 (з попередньої стадії; 105 мг, «0,44 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) додавали бензолсульфоніл хлорид (0,110 мл, 0,862 ммоль) та карбонат калію (119 мг, 0,861 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі; хроматографією на силікагелі (Елюент: етилацетат) одержували продукт у вигляді смолистої речовини. Вихід: 115 мг, 0,299 ммоль, 68 95 за 2 стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 3,95-3,81 (м, 2Н), 3,24-3,10 (м, 2Н), 3,04- 2,91 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,56-1,46 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Зо Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-гідрокси-4-
Чметил(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (С68).
Перетворення С67 на С68 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 в Прикладах 8 та 9. РХМС проміжного М-К4-гідроксипіперидин-4-ілуметил|)|-М- метилбензолсульфонаміду, солі трифтороцтової кислоти: т/2 285,0 (МАНІ. В цьому випадку, очищення проводили за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 40 9о до 60 95 етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи С68 у вигляді безбарвної смолистої речовини.
За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю діастереомерів.
Вихід: 130 мг, 0,232 ммоль, 78 95 за 2 стадії. РХМС т/: 583,1 |МаАМа-)|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,81 (ушир. д, У-8 Гц, 2Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,25 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,92-6,84 (м, 2Н), 5,55-5,43 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, дублет, зміщений у бік сильного поля, є уширеним,
Удв-11,7 Гу, Дмдв-29 Гц, 2Н), 4,07-3,90 (м, 2Н), 3,85-3,65 (м, 2Н), ІЗ,82 (с) та 3,77 (с), загальний
ЗНІ, 3,37-3,22 (м, 2Н), 3,01-2,79 (м, 2Н), 12,91 (с) та 2,87 (с), загальний ЗНІ, 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-гідрокси-4-
Чметил(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (24).
Трифтороцтову кислоту (1,2 мл, 16 ммоль) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С68 (130 мг, 0,232 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, відразу після цього додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, доки рН суміші не досягне приблизно 8. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини не зовсім білого кольору; очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа ригазпеїІ С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 30 95 до 50 95 В) одержували продукт. Вихід: 51,6 мг, 0,117 ммоль, 50 95. РХМС п/:2 463,1 Мама"). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,67-7,61 (м, 1Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 4,05-3,92 (м, ЗН), 3,90-3,81 (м, 1Н), 3,41-3,22 (м, 2Н), 3,04- 2,93 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,84-2,74 (ушир. с, 1Н), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,64-1,46 (м, 2Н).
Приклад 25 (28)-1и1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторбензил)піперазин-1-карбоксилат (25)
Вг в) ук то ()
Ху Шо (тм - -к Е
НМ. КоСО»з сво Е БО Се
Її ке Е оХчо7 оРМВ 1) сСЕЗСООН Є с2 МеВ
О СЕЗ О СЕЗ тм оон (тм бо ЛоРМВ
М СЕЗСООН М ж о 25 о сС70
Е Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(4-фторбензил)піперазин-1-карбоксилату (С69).
До нагрітого до 30 "С розчину трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (200 мг, 1,07 ммоль) та карбонату калію (445 мг, 3,22 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) по краплям додавали розчин 1- (бромметил)-4-фторбензолу (203 мг, 1,07 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 30 "С, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 20 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 250 мг, 0,849 ммоль, 79 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,28 (ушир. дд, уУ-8,2, 5,5 Гц, 2Н), 7,01 (ушир. дд, уУ-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,43 (ушир. дд, 9-5, 5 Гц, АН), 2,37 (ушир. дд, 9-5, 5 Гц,
АН), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(4- фторбензил)піперазин-1-карбоксилату (С70).
Перетворення С69 на С70 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
СЗ33 в Прикладах 8 та 9. В цьому випадку, очищення проводили, використовуючи препаративну
Зо тонкошарову хроматографію (Елюент: 3:11 петролейний ефір/етилацетат) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 71 мг, 0,15 ммоль, 74 95 за 2 стадії.
РХМС п/з 471,2 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,31-7,22 (м, 4Н), 7,01 (ушир. дд, 9У-8,8, 8,7
Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,53-5,43 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, Улдв-11,7 Гц, Дмав-27,9
Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,76 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-11,1, 4,0 Гц, 1Н), 3,69 (дд, половина картини АВХ сигналу, у9-11,2, 7,0 Гу, 1Н), 3,60-3,45 (м, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 2,51-2,36 (м,
АН).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 4-(4-фторбензил)піперазин-1- карбоксилату (25).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С70 (61 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметані (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години, відразу після цього її підлужували до рН 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Препаративну тонкошарову хроматографію (Елюент: 10:11 дихлорметан/метанол) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 24,2 мг, 69,1 мкмоль, 53 95. РХМС т/2 351,1 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 7,28 (ушир. дд, уУ-8,2, 5,6 Гц, 2Н), 7,02 (ушир. дд, 9-8,7, 8,7 Гц, 2Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,00 (ушир. дд, половина картини АВХ сигналу, 9-12, З Гц, 1Н), 3,86 (дд, половина картини
АВХ сигналу, У-12,4, 6,8 Гц, 1Н), 3,63-3,43 (м, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 2,52-2,34 (м, 4Н).
Приклад 26 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(ізохінолін-1-ілокси)піперидин-1-карбоксилат, сіль трифтороцтової кислоти (26) о 1) ЕВИОК о се
Х с Т 2)сезсоон мото оон фі оз ртмМ - - - -- но 3) є о " СЕЗСООН че
Е о О7-ОРМВ
ЕЕ с2 МЕ 4) СЕЗСООН
Розчин трет-бутил 4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (30,2 мг, 0,15 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,5 мл) додавали до 1-хлорізохіноліну (24,5 мг, 0,15 ммоль) в реакційній колбі. Додавали трет-бутоксид калію (1 М розчин в тетрагідрофурані; 0,45 мл, 0,45 ммоль) та реакційну суміш струшували при 60 "С протягом 18 годин, потім при 100 "С протягом 1 години.
Суміш потім розділяли між напів-насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1,5 мл) та етилацетатом (2,4 мл) та піддавали перемішуванню віхревим способом, потім центрифугуванню з руйнуванням емульсії. Органічний шар елюювали через картридж для твердофазної екстракції (6 мл), наповнений сульфатом натрію («1 г); цю процедуру екстракції повторювали двічі та об'єднані елюенти концентрували у вакуумі. Додавали суміш трифтороцтової кислоти та 1,2-дихлоретану (1:11, 1 мл) та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та розчиняли в 1,2-дихлоретані (2,4 мл) з перемішуванням віхревим способом. Цю речовину завантажували у ЗСХ (сильний катіонообмінник)у картридж для твердофазної екстракції (Зіїїсусіє, 6 мл, 1 г); колбу ополіскували сумішшю метанолу та 1,2-дихлоретану (1:1;2 х 2,4 мл).
Картридж елюювали метанолом (5 мл), потім розчином триетиламіну в метанолі (1 М, 7,5 мл), елююючи проміжну сполуку з видаленими захисними групами. Фракції, що містять бажану речовину, концентрували у вакуумі та залишок піддаватися азеотропній перегонці з толуолом (2 х 1 мл) для видалення слідів метанолу. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,5 мл).
Зо Неочищений розчин С2 одержували окремо наступним чином: Біс(пентафторфеніл) карбонат (1,89 г, 4,80 ммоль) та триетиламін (13,4 мл, 96,1 ммоль) додавали розчину С1 (1,23 г, 4,91 ммоль), що перемішувався, в тетрагідрофурані (15 мл). Додавали достатню кількість тетрагідрофурану, щоб довести загальний об'єм до 32 мл, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Частину цього неочищеного розчину С2 (1,0 мл, 0,15 ммоль С2 та З ммоль триєтиламіну) додавали амінного розчину з видаленими захисними групами, отриманого вище, та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш потім розділяли між напів-насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1,5 мл) та етилацетату (2,4 мл) та піддавали перемішуванню віхревим способом. Органічний шар елюювали через картридж для твердофазної екстракції (6 мл), наповнений сульфатом натрію (71 г); цю процедуру екстракції повторювали двічі та об'єднані елюенти концентрували у вакуумі. Цю речовину обробляли сумішшю трифтороцтової кислоти та 1,2-дихлоретану (171, 1 мл) та струшували при кімнатній температурі протягом 1 години, відразу після цього суміш концентрували у вакуумі та очищали з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Умагеге
Зипіїге С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (об./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (об./06.); Градієнт: від 20 95 до 100 95 В) з одержанням продукту. Вихід: 2,5 мг, 6,5 мкмоль, 4 95. РХМС т/: 385,1 МАНІ". Час утримання 3,01 хвилин (Умови аналітичної ВЕРХ - Колонка: Умаїег5 АйШапіїх аС18,4,6 х 50 м, 5 мкм;
Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (06б./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (0б./06.); Градієнт: від 5,095 до 9595 В, лінійний протягом 4,0 хвилин; Швидкість потоку: 2 мл/хві.
Приклад 27 (28)-1,1,1-Трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл 3-(піридин-2-іламіно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилат (27) (о) о о АХ
Х Ж М'о - 3 3(' / .5:-в'
Е
Ноїм у ст1 Е о ЗО7-ОРМВ 1)свзсоон СМ 00602 МеВ () ще в Хе
З ОРМВ
Хо ЖооРмво обнсо а й
І. Шк с; і) рин
Фе ек: РФ(ОАс); З мн ст2 ном РРНз Шо:
СІМ М,
Ж що О СЕЗ ОО сЕз й у - че
ОК, ян о М о7оРМВ о мХКой оон сі-ра-с 0 СвоСО»з СсЕЗСООН у НМ сС74 НМ 27 -т- шт.
Стадія 1. Синтез трет-бутил 3-(Кпроп-2-ен-1-ілокси)карбоніл|аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С71).
Проп-2-ен-1-іл карбонохлоридат (9,87 г, 81,9 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину трет-бутил 3-аміно-1-окса-8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилату (14,0 г, 54,6 ммоль) в насиченому водному розчині бікарбонату натрію (400 мл) та тетрагідрофурані (100 мл).
Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 16 годин, відразу після цього її фільтрували та осад на фільтрі промивали етилацетатом. Водний шар з об'єднаних фільтратів екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду амонію (3 х 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді масла жовтого кольору, яке затвердівало при витримуванні при кімнатній температурі. Вихід: 18,3 г, 53,8 ммоль, 98 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,98-5,85 (м, 1Н), 5,34-5,27 (м, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 4,95-4,86 (м, 1Н), 4,56 (ушир. д, У-4,6 Гц, 2Н), 4,38-4,28 (м, 1Н), 4,00 (дд, 9У-9,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,67 (ушир. дд, 9У-9,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,66-3,52 (м, 2Н), 3,37-3,24 (м, 2Н), 2,13 (дд, 9У-13,3, 7,6 Гц, 1Н), 1,72-1,49 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-4 (проп-2-ен-1- ілокси)карбоніл|аміно)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (С72).
Перетворення С71 на С72 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
СЗ33 в Прикладах 8 та 9. Продукт виділяли у вигляді масла світло-жовтого кольору. Вихід: 12,6 г, 24,2 ммоль, 89 95 за 2 стадії. РХМС п/2 539,1 |МаМач|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,24 (ушир. д, 3-8,5 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 5,98-5,85 (м, 1Н), 5,53-5,41 (м, 1Н), 5,35-5,26 (м, 1Н), 5,26-5,19 (м, 1Н), 5,00-4,89 (м, 1Н), 4,62-4,50 (м, ЗН), 4,46 (д, половина АВ квартету, У-11,7 Гц, 1Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,85-3,62 (м, 4Н), 3,81 (с, ЗН), 3,41-3,25 (м, 2Н), 2,19-2,06 (м, ТН), 1,78-1,46 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Зо Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл З-аміно-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С73).
Ацетат паладіюції) (520 мг, 2,32 ммоль) додавали до розчину С72 (12,6 г, 24,2 ммоль), 1,3- диметилпіримідин-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-триону (7,62 г, 48,8 ммоль) та трифенілфосфіну (1,92 г, 7,32 ммоль) в дихлорметані (100 мл). Реакційну суміш нагрівали до 35 "С протягом 5 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 100 96 етилацетат в петролейному ефірі, потім з градієнтом від 0 95 до 1095 метанолу в дихлорметані) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору. Вихід: 9,40 г, 21,7 ммоль, 90 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,24 (ушир. д, у-8,5 Гц, 2Н), 6,87 (ушир. д, У-8,5 Гц, 2Н), 5,53-5,41 (м, 1Н), 4,50 (АВ квартет, Оддв-11,7 Гц,
Дудв-26,7 Гц, 2Н), 4,02-3,94 (м, 1Н), 3,87-3,62 (м, 4Н), 3,80 (с, ЗН), 3,42-3,17 (м, 4Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 1,86-1,59 (м, 4Н), 1,55-1,46 (м, 1Н).
Стадія 4. Синтез (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-(піридин-2- іламіно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С74).
Суміш С7З (100 мг, 0,231 ммоль), 2-хлорпіридину (52,5 мг, 0,462 ммоль), дихлориду |(|1,3- біс(2,6-діізопропілфеніл)імідазол-2-іліден|(З-хлорпіридил)паладію(І!) (15,8 мг, 23,2 мкмоль) та карбонату цезію (226 мг, 0,694 ммоль) в толуолі (9 мл) нагрівали при 130 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш фільтрували, концентрували у вакуумі та піддавали препаративній тонкошаровій хроматографії (Елюент: етилацетат), потім другому очищенню за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії |(Елюент: (111 етилацетат/петролейний ефір), що містить 0,5 95 гідроксиду амонію| з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини світло- жовтого кольору. Вихід: 36 мг, 71 мкмоль, 31 95. РХМС т/2 532,2 |МаМа"|. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІ»з) б 8,10 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9-8, 8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, 9-8 Гц, 2Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 6,38 (д, 9-8 Гц, 1Н), 5,53-5,43 (м, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,55 (д, половина
АВ квартету, У-12 Гц, 1Н), 4,51-4,40 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,8-3,65 (м, 4Н), 3,44- 3,31 (м, 2Н), 2,27-2,15 (м, 1Н), 1,85-1,51 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Стадія 5. Синтез (2Н)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-(піридин-2-іламіно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (27).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С74 (18 мг, 35 мкмоль) в дихлорметані (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин, відразу після цього її обробляли водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ
Зо (Колонка: Адеіа Юигазпей С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,225 95 мурашиної кислоти у воді;
Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 8 95 до 2895 В) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 10,0 мг, 25,7 мкмоль, 73 95. РХМС Іп/2 389,9 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, СОзОб), характеристичні піки: б 7,93 (ушир. д, 9-5 Гц, 1Н), 7,42 (ушир. дд, 9-8, 7
Гц, 1ТН), 6,59-6,52 (м, 2Н), 5,33-5,24 (м, 1Н), 4,49-4,40 (м, 1Н), 4,14 (дд, 9-9, 6 Гц, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,81-3,67 (м, 4Н), 2,26 (дд, 9-13, 8 Гц, 1Н).
Приклад 28 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторбензил)-1-окса-3-тіа-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат 3,3-діоксид (28) о о о о, Ді р Д Ж
АД ра сі-/8. МО о( о хе) мае но ман г но шия 7оочв. ге ОМ ств ОН ооств
МН» ( СІ и, (в)
Вг
Ма!
СвьСОз
О св Е о «ХО фоРМв «Кок (Ф) (Ф) й о 1) СЕЗСООН г о
ОВ. --- н- - - - 52 о.
Ге) с78 2) Е Го С77
Фі Ой СЕЗ с
Е Е о бО7-ОРМВ Е ооресон БЕ с» МЕ о се мо 7оон (о) не о І 28
Е
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-«Ч(хлорметил)сульфоніліаміно)метил)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату (С75).
Піридин (3,0 мл, 37 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 4-(амінометил)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (2 г, 8,7 ммоль) в дихлорметані (40 мл) та реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Потім по краплям додавали розчин хлорметансульфоніл хлориду (0,930 мл, 10,2 ммоль) в дихлорметані (40 мл) протягом 25 хвилин та реакційну суміш залишали перемішуватися при 0 "С протягом 5 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури та перемішували протягом 2 днів. Після того, як розчинники видаляли у вакуумі, залишок розділяли між дихлорметаном та насиченим водним розчином хлориду амонію. Водний шар екстрагували дихлорметаном та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Елюенти: 50 905, потім 75 95, потім 90 о етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді клейкої твердої речовини жовтого кольору. Вихід: 851 мг, 2,48 ммоль, 28 95. РХМС п/з: 341,5 |МА-НЯ.'Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,28 (ушир. т, У-6,2 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,83 (ушир. ддд, У-13,6,4,4 Гц, 2Н), 3,24-3,15 (м, 4Н), 1,69-1,61 (м, 2Н), 1,56 (ддд, 9У-13,5, 11,1, 4,7 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 1-окса-3-тіа-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат 3,3- діоксиду (С76).
Розчин С75 (360 мг, 1,05 ммоль) в тетрагідрофурані (7 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли гідридом натрію (60 95 суспензія в мінеральному маслі; 109 мг, 2,72 ммоль). Після того, як реакційну суміш перемішували протягом двох днів при кімнатній температурі, додавали ще гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральному маслі; 109 мг, 2,72 ммоль) та перемішування продовжували протягом 2 днів при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію та суміш розбавляли етилацетатом; водний шар екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 2595 до 50 95 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 430 мг, припущений кількісний. ГХМС т/2 306,1 МУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 4,67 (с, 2Н), 4,63 (ушир. т, У-7 Гц, 1Н), 3,99-3,81 (м, 2Н), 3,45 (ушир. д, 9-7
Зо Гц, 2Н), 3,06 (ушир. дд, 9-12, 11 Гц, 2Н), 2,08-1,92 (м, 2Н), 1,49 (ддд, 9У-14,0, 11,8, 4,7 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил 4-(4-фторбензил)-1-окса-3-тіа-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-9- карбоксилат 3,3-діоксиду (С77).
Суміш С76 (100 мг, 0,326 ммоль), йодиду натрію (74 мг, 0,49 ммоль), карбонату цезію (319 мг, 0,979 ммоль) та ацетонітрилу (3 мл) обробляли 1-(бромметил)-4-фторбензолом (63 мкл, 0,51 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім фільтрували через діатомову землю та фільтруючу прокладку ополіскували ацетонітрилом.
Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі та залишок двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Мої - Градієнт: від 1095 до 33905 етилацетату в гептані; Ме2 - дихлорметан як елюент, потім з градієнтом від 595 до 33905 етилацетату в гептані) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 128 мг, 0,309 ммоль,
95 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,07 (ушир. дд, у-8,6, 8,6 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,27-4,17 (ушир. с, 2Н), 3,74-3,59 (м, 2Н), 3,14-2,99 (м, 4Н), 2,04-1,88 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,33 (ддд, У-14,1, 11,3, 4,6 Гц, 2Н).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(4-фторбензил)- 1-окса-3-тіа-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилату 3,3-діоксиду (С78).
Перетворення С77 на С78 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С34 з
С33 в Прикладах 8 та 9. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) проміжного 4-(4-фторбензил)-1-окса-3-тіа- 4,9-діазаспіро|5.5)ундекану 3,3-діоксиду, солі трифтороцтової кислоти, б 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,11 (ушир. дд, У-8,8, 8,8 Гц, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,26 (ушир. с, 2Н), 3,24-3,17 (м, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 3,17- 3,08 (м, 2Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 1,58 (ддд, 9-15, 13, 5 Гц, 2Н); РХМС т/: 315,3 МАНІ". В цьому випадку, очищення проводили за допомогою хроматографії на силікагелі (Елюенти: 10 95, потім 2590, потім 50 9о етилацетату в гептані), одержуючи С78 у вигляді клейкої твердої речовини білого кольору. Вихід: 156 мг, 0,264 ммоль, 85 95. РХМС т/: 613,1 (МаеМа-"| "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОС») б 7,29 (ушир. дд, 9-8,6, 5,3 Гц, 2Н), 7,26-7,16 (ушир. м, 2Н), 7,07 (ушир. дд, у-8,6, 8,6, 2Н), 6,91-6,81 (ушир. м, 2Н), 5,49-5,38 (м, 1Н), 4,73-4,63 (м, 2Н), 4,55-4,39 (м, 2Н), 4,33-4,14 (м, 2Н), 3,88-3,7 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,73 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9-11,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,65 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9-11,1, 7,2 Гц, 1Н), 3,22-2,99 (м, 4Н), 2,12-1,91 (м, 2Н), 1,40-1,23 (м, 2Н).
Стадія 5. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фторбензил)-1-окса-3-тіа-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату 3,3-діоксиду (28).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) додавали порціями до охолодженого до 0 "С розчину С78 (151 мг, 0,256 ммоль) в дихлорметані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, відразу після цього її концентрували у вакуумі та залишок розділяли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію та етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували під зниженим тиском та хроматографували на силікагелі (Елюенти: 10 95, потім 25 95, потім 50 956 етилацетату в гептані) з одержанням продукту у вигляді клейкої твердої речовини білого кольору. Вихід: 109 мг, 0,232 ммоль, 91 95.
РХМС т/: 471,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,30 (ушир. дд, 9У-8,5, 5,4 Гц, 2Н), 7,08 (ушир. дд, уУ-8,6, 8,5 Гц, 2Н), 5,27-5,17 (м, 1Н), 4,74-4,63 (м, 2Н), 4,34-4,13 (м, 2Н), 3,98 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9-12,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,92-3,73 (м, ЗН), 3,27-3,01 (м, 4Н), 2,15-1,96 (м, 2Н), 1,43-1,3 (м, 2Н).
Приклад 29 (28)-1,1,1-Трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл. 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (29)
О СЕЗ О СЕЗ
ДЖ ХХ он ДЖ ХХ он хе) мо оо Іо
М МСУР-РІ1.2-812 НО ! ---с:-яош-- ! о-5-0. 56 о-8-0 29
Е Е
Суміш реакційного буферу МісгоСурФф (Содехів; 519,0 мг) змішували з деіонізованою водою (28,1 мл) з одержанням буферного розчину, що містить МАОР", глюкозу, глюкозодегідрогеназу та фосфат калію. Сполуку 6 (6,0 мг, 13 мкмоль) розчиняли в суміші диметилсульфоксиду (0,72 мл) та буферного розчину (0,24 мл).
МОСУР-РІ,2-812 (Содехів; 6,8 мг, 0,72 нмоль/мг) обробляли буферним розчином, отриманим вище (27,4 мл), потім розчином 6, отриманим вище. Реакційну суміш розділяли навпіл (14,2 мл кожні) та поміщали у дві 25 мл скляні колби; реакційні суміші залишали ненакритими та струшували на орбітальному струшувачі (30 С, 225 об./хв) протягом 24 годин. Об'єднані реакційні суміші містили:
ІМСХУР-Р1,2-8121 - 0,24 мг/мл (0,17 мкм, 6,8 мг, 4,89 нмоль)
ІБ) - 0,21 мг/мл (0,44 мМ, 6,0 мг, 13 мкмоль) 2,5 У6о диметилсульфоксиду
ІМАОРУ - 0,75 мг/мл (0,99 мМ, 21,5 мг, 28,1 мкмоль)
ІГлюкоза)| - 3,55 мг/мл (19,7 мМ, 100,8 мг, 559,7 мкмоль)
ІГлюкозодегідрогеназа)| - 0,39 мг/мл (11,2 мг) буфер 0,1 М фосфат калію, рН 8,0
Через 24 години неочищені реакційні суміші об'єднували та очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех І ипа (2) С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 50 95 до 100 95 В) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини (3,0 мг), яка, як було передбачено, була сумішшю діастереомерів. 1-мірне та 2-мірне ЯМР спектроскопічні дослідження встановили регіохімію окислення, як наведено, для 29. "Н ЯМР вказує, що присутні деякі домішки; піки, що належать продукту, були ідентифіковані за допомогою 20 ЯМР. Вихід, скоректований кількісним ЯМР: 1,6 мг, 3,3 мкмоль, 25 965. РХМС т/: 469,2 (М - НгО)--НЕІ та 509,1 (ІМ--Ма-"). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав), характеристичні піки: б 7,93-7,88 (м, 2Н), 7,42 (ушир. дд, уУ-8,9, 8,8 Гц, 2Н), 5,25-5,17 (м, 1Н), 5,17 (ушир. с, 1Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,53 (м,
БН), 3,26-3,13 (м, 2Н), 3,19 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,79 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 1,53-1,41 (м, 2Н).
Приклад 30 (28)-3,3,3- Трифтор-2-(((3А)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно |-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль (30)
О СЕЗ сі. с О СЕЗ
Х ЖХоон СРО Х Хо мо О о Мо Р-он о с- о но
СІ
- -- яз
МО 15 - М що с79
Ще Ще;
О сЕз
ХХ Хо
Мо Рома" маон о Ко) а -- - хз» Ма" -М о зо
Ша
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-«(фосфоноокси)пропан-2-іл (38)-3-
Іметил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С79).
Дифосфорил тетрахлорид (98 95, 850 мкл, 6,02 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину 15 (560 мг, 1,20 ммоль) в ацетонітрилі (7,5 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, відразу після цього її виливали на лід. Після того, як суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,75 годин, одержану в результаті суміш концентрували у вакуумі, щоб видалити ацетонітрил. Водний залишок екстрагували 4 рази етилацетатом та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Одержане прозоре масло обробляли діетиловим ефіром та знову концентрували у вакуумі; цю обробку діетиловим ефіром повторювали, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 510 мг, 0,933 ммоль, 78 95. РХМС п/2 5472
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,63-7,57 (м, 2Н), 5,53-
Зо 5,43 (м, 1Н), 4,75-4,64 (м, 1Н), 4,30-4,16 (м, 2Н), 3,80 (дд, 9У-10,0, 7,4 Гц, 1Н), 3,77-3,63 (м, 2Н), 3,55 (дд, 9У-10,1, 5,0 Гу, 1Н), 3,38-3,18 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 2,76 (с, ЗН), 1,91 (ушир. дд, 9У-13,3, 9,3 Гц, 1Н), 1,78-1,57 (м, ЗН), 1,51 (дд, 9У-13,5, 6,68 Гц, 1Н), 1,48-1,37 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез (28)-3,3,3-трифтор-2-К(ЗА)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|дец-в-илікарбоніл)окси|пропіл фосфату, динатрієвої солі (30).
До розчину С79 (820 мг, 1,50 ммоль) в етанолі (9 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1 М; 2,9 мл, 2,9 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Додавали етанол (10 мл) та суміш концентрували у вакуумі; цю обробку етанолом повторювали три рази; одержану в результаті тверду речовину промивали етанолом та збирали фільтруванням, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Вихід: 660 мг, 1,12 ммоль, 75 95. РХМС т/ 547,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, 020О) б 7,85-7,80 (м,
2Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 5,46-5,36 (м, 1Н), 4,78-4,65 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 4,15-4,08 (м, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,85 (дд, 9-10, 8
Гц, 1Н), 3,63-3,25 (м, 5Н), 2,76 (с, ЗН), 1,94 (дд, 9У-13,6, 9,3 Гц, 1Н), 1,79-1,57 (м, ЗН), 1,57-1,40 (м, 1Н), 1,49 (дд, 9У-13,7, 6,7 Гц, 1Н).
Приклад 31 (28)-3,3,3- Трифтор-2-(((3Н)-3-Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро(|4.5|дец-8- ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль (31) еу
НО-Р-О о СЕЗ
ЕЗС ного бо ТО
І а с80 (о)
МН ого о
СсЕЗСООН
З --3-3 но" СсЕЗСООН мо с48 в С81 се я:Я Й З
Гей о нор, о о а сво
Кк
З СЕЗ о м! Чу о ст З
М ов; о) мотор о но он бо
Не нк Товас о 5 св3 О-8-0 св2 а; о
ЕВ оку, ї їз оо -ВиОМа М
М ов скрж (о -б О Ма
Ма"
НМ о яд 31 а;
Стадія 1. Синтез дибензил (2Н)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл фосфату (С80). (28)-2-"Трифторметил)оксиран (14,85 Г, 132,5 ммоль) додавали до дибензилгідрогенфосфату (99 95, 10,8 г, 38,4 ммоль) в склянці з темного скла та густу суспензію нагрівали на масляній бані при 65"С протягом 25 годин. Надлишок (2Н)-2- (трифторметил)оксирану видаляли щляхом концентрування у вакуумі. Одержане в результаті масло розбавляли дихлорметаном (10 мл) та піддавали хроматографії на силікагелі (Елюенти: 59, потім 10 95, потім 15 95, потім 20 95 етилацетату в дихлорметані) з одержанням масла блідо-жовтого кольору, яке обробляли гептаном (90 мл) та енергійно перемішували. Одержані тверді речовини залишали перетворюватися на гранули протягом 1,5 годин, відразу після цього їх збирали за допомогою фільтрування та промивали гептаном (38 мл), одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 9,11 г, 23,3 ммоль, 61 95. Точка плавлення: б за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 7,42-7,34 (м, ТОН), 5,06 (д, 9У-8,3 Гц, 4Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 4,14-4,05 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез /М-(З3А)-1-окса-8-азаспіро(4.5|дец-З-ил|рензолсульфонаміду, солі трифтороцтової кислоти (С81).
Перетворення С48 (1,3 г, 3,3 ммоль) на С81 проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С10 з СУ в Прикладі 1. Продукт одержували у вигляді безбарвного масла та використовували без додаткового очищення. За допомогою "Н ЯМР ідентифікували, що продукт був забрудненим. Вихід: 2,17 г, припущений кількісний. РХМС т/2 297,2 |МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»з), піки продукту лише: б 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 3,98- 3,91 (м, 1Н), 3,88 (дд, половина картини АВХ сигналу, 4)-9,7, 5,6 Гу, 1Н), 3,62 (ушир. дд, 9-9,8, 4,4 Гу, 1Н), 3,38-3,24 (м, 4Н), 2,05 (дд, 9У-13,6, 7,3 Гц, 1Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-3-Чбіс(бензилокси)уфосфориліокси)-1,1,1-трифторпропан-2-іл. (38)-3-
Кфенілсульфоніл)аміно|-1 -окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату (С82).
Сполуку С80 (1,90 г, 4,87 ммоль) додавали до розчину 1,1'-карбонілдіїмідазолу (790 мг, 4,87 ммоль) в ацетонітрилі (23 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 1,5 годин при кімнатній температурі, відразу після цього по краплям додавали розчин С81 (з попередньої стадії, 2,00 г) в ацетонітрилі (2 мл) протягом 1 хвилини. Після того, як суміш перемішували протягом додаткових 5 годин при кімнатній температурі, суміш розділяли між етилацетатом (250 мл) та водою (250 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі; хроматографією на силікагелі (Градієнт: від ЗО 95 до 80 95 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді безбарвного масла. Вихід: 2,02 г, 2,83 ммоль, 66 95 за 2 стадії. РХМС п/з 713,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,88 (ушир. д, 9-8 Гц, 2Н), 7,64-7,58 (м, 1), 7,57-7,51 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, ТОН), 5,46-5,36 (м, 1Н), 5,09-4,96 (м, 4Н), 4,73-4,62 (м, 1Н), 4,28-4,16 (м, 2Н), 3,99-3,86 (м, 1Н), 3,85-3,60 (м, ЗН), 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,31-3,14 (м, 2Н), 1,99-1,83 (м, 1Н), 1,67-1,45 (м, 4Н), 1,44-1,3 (м, 1Н).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-«(фосфоноокси)пропан-2-іл (38)-3-
Кфенілсульфоніл)аміно|-1 -окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату (С83).
Розчин С82 (1,80 г, 2,53 ммоль) в метанолі (50 мл) обробляли 10 95 паладію на вугіллі (180 мг) та гідрогенізували при 25 фунт/кв.дюйм, використовуючи реактор Пара, протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням масла, яке поміщали в метанол (20 мл) та знову
Зо концентрували під зниженим тиском. Продукт одержували у вигляді крихкої піноподібної речовини. Вихід: 1,14 г, 2,14 ммоль, 85 95. РХМС тп/2 533,0 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,87 (ушир. д, У-8 Гц, 2Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 5,53-5,41 (м, 1Н), 4,39-4,15 (м, 2Н), 3,98-3,18 (м, 7Н), 2,06-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,43 (м, 5Н).
Стадія 5. Синтез (28)-3,3,3-трифтор-2-((3НА)-3-Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|дец-в-илікарбоніл)окси|пропіл фосфату, динатрієвої солі (31). трет-Бутоксид натрію (2 М розчин в тетрагідрофурані, 1,98 мл, 3,96 ммоль) по краплям додавали протягом 5 хвилин до охолодженого до 0 "С розчину С83 (1,08 г, 2,03 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішуватися протягом 2 годин. Одержану в результаті тверду реовину збирали на тефлоновому фільтрі, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 1,02 г, 1,77 ммоль, 87 95. РХМС т/ 532,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, 02) б 7,90 (ушир. д, 9-8 Гц, 2Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,66 (ушир. дд, 9-8, 8 Гц, 2Н), 5,47-5,37 (м, 1Н), 4,14-4,05 (м, 1Н), 4,02- 3,86 (м, ЗН), 3,68-3,31 (м, 5Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,80-1,49 (м, 5Н).
Приклад 32 (28)-3,3,3- Трифтор-2-((14-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль (32)
О сеЕз О СЕЗ
А ХХ он со А Хо ого в ого Рон - --- д 9) з о-в-0..5 С о-8-0/СВа ) М )
І
О СЕ
Е З Е мови о -6 о Ма"
Е-ВиОМа й Ма" - юж «КМСЗКтж М 0-550 32
Е
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-«(фосфоноокси)пропан-2-іл 4-(4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С84). 4-Метилморфолін (14,5 мл, 132 ммоль) додавали до розчину 6 (12,3 г, 26,1 ммоль) в ацетонітрилі (750 мл) та реакційну суміш охолоджували до -10 "С на бані лід з сіллю. Додавали оксихлорид фосфору (2,9 мл, 31 ммоль) протягом 1 хвилини з енергійним перемішуванням та реакційну суміш залишали перемішуватися при -10 "С протягом однієї години, відразу після цього її виливали у льодяну воду (500 мл) та перемішували протягом 1,5 годин, щоб забезпечити повне гасіння надлишку реагенту. Після концентрування суміші до приблизно половини початкового об'єму залишкову рідину екстрагували етилацетатом (1 л) та органічний шар послідовно промивали водною соляною кислотою (1 М; З х 300 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді крихкої піноподібної речовини (15,0 г), що містить деяку кількість етилацетату, як визначено за допомогою аналізу "Н ЯМР. Вихід, скоректований на етилацетат: 14,2 г, 25,8 ммоль, 99 95. РХМС т/2 550,9 МАНІ". "Н ЯМР (500 МГц, СОС»), характеристичні піки: б 7,81-7,73 (м, 2Н), 5,57-5,48 (м, 1Н), 4,45-4,34 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, 1Н), 3,97-3,74 (м, 4Н), 3,35-3,11 (м, 2Н), 3,06-2,89 (м, 2Н), 2,89-2,72 (м, 2Н), 2,03-1,87 (м, 2Н), 1,68- 1,46 (м, 2Н).
Стадія 2. Синтез (28)-3,3,3-трифтор-2-((14-К4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|(5.5)ундец-9-ил)карбоніл)окси|пропіл фосфату, динатрієвої солі (32).
Розчин С84 (20,0 г, 36,3 ммоль) у воді (1,2 л), що перемішувався, обробляли твердим бікарбонатом натрію, доки рН суміші не буде приблизно 7. Суміш промивали етилацетатом (500 мл) та водний шар підкислювали до рн 1,5 - 2 додаванням порціями концентрованої соляної кислоти. Суміш потім екстрагували етилацетатом (1,5 л); органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини білого кольору (20 г). Цю речовину розчиняли в ацетонітрилі (600 мл), охолоджували до 0 "С та по краплям обробляли розчином трет-бутоксиду натрію в тетрагідрофурані (2 М; 35,4 мл, 70,9 ммоль) протягом 5 хвилин. Після того, як реакційну суміш перемішували протягом однієї години при 0 "С, її концентрували під
Зо зниженим тиском з одержанням твердої речовини (21,4 г). Цю речовину змішували з етанолом (30 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, відразу після цього тверду речовину збирали фільтруванням з одержанням продукту у вигляді твердої речовини (21,3 г), що містить деякі розчинники, як визначено за допомогою аналізу "Н ЯМР. Вихід, скоректований на розчинники: 20,8 г, 35,0 ммоль, 96 956. РХМС т/2 551,3 МАНІ". "Н ЯМР (500
МГц, 029) б 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,37 (дд, 98,9, 8,7 Гц, 2Н), 5,46-5,39 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,93-3,8 (м, 1Н), 3,83 (дд, У-5,0, 4,8 Гц, 2Н), 3,78-3,65 (м, 1Н), 3,34-3,13 (м, 2Н), 3,10-2,98 (м, 2Н), 2,97-2,85 (м, 2Н), 1,99-1,81 (м, 2Н), 1,75-1,51 (м, 2Н).
Приклад альтернативного синтезу 32 (28)-3,3,3- Трифтор-2-((14-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9-
ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль (32) в)
О-5-СЇІ Ге) о ре р
Х З «Мо оо) Й
Мо Р но вив с но --я - - же о - - - - 03» ) косо НМ. о-550
МН о фі
Е
Е
-ІзОН
СЕЗ о (в о бо ноО в ІФ) ТО
М о7-о ще о) чи, тео : : о то обої
М рив НИЦІ «но-6-4 У- о-5-0 о о-5-о0 о свб иа с85
Но - ши і Ра/С Е
О СЕЗ О СЕЗ о
А Хо ХХ ХМ о. шко) що мо РМ, с но Фін с -6 о Ма і. в
М маон М ма ! --- Ц 0-550 сва 0-550 32
Е Е
Стадія 1. Синтез 4-((4-фторфеніл)сульфоніл|)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан, сіль пара- толуолсульфокислоти (С85).
Карбонат калію (24,0 г, 174 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 4-(амінометил)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (5,00 г, 21,7 ммоль) в ацетонітрилі (35 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 5 хвилин. Повільно додавали розчин /-4- фторбензолсульфоніл хлориду (4,31 г, 22,1 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) протягом п'яти хвилин та одержану в результаті суспензію перемішували при 25 "С; через 1 годину додавали 1,2- диброметан (7,50 мл, 87,0 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 27 годин, відразу після цього її охолоджували до 25 "С та фільтрували. Реакційну колбу ополіскували ацетонітрилом (2 х 18 мл) та об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском та розбавляли етилацетатом (72 мл). Однією порцією додавали пара-толуолсульфокислоти моногідрат (8,38 г, 44,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, доки не утвориться розчин. Суміш потім нагрівали при 50 "С протягом 1,5 годин, в цей момент її охолоджували до 25 "С та перемішували протягом 2 годин, щоб гранулювати осад. Цю речовину збирали за допомогою фільтрування та промивали етилацетатом, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 7,26 г, 14,9 ммоль, 69 95. "Н ЯМР (600 МГц, СОзОб) б 7,84 (ушир. дд, 9-8, 5 Гц, 2Н), 7,71 (ушир. д, 9-7,9 Гц,
2Н), 7,38 (ушир. дд, 9У-8,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,24 (ушир. д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 3,81 (дд, 9-5,0, 4,7 Гц, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 2Н), 2,86 (ушир. с, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,20 (ушир. д, 9У-14,4 Гц, 2Н), 1,74-1,67 (м, 2Н).
Стадія 2. Синтез (2Н8)-3-Чбіс(бензилокси)фосфориліокси)-1,1,1-трифторпропан-2-іл.. 4-К(4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С86).
Розчин С80 (28,0 г, 71,7 ммоль) в ацетонітрилі (75 мл) додавали протягом 15 хвилин до суміші 1,1-карбонілдіїмідазолу (97 95, 12,6 г, 77,7 ммоль) в ацетонітрилі (93 мл). Розчин С80 промивали ацетонітрилом (5 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Однією порцією додавали сполуку С85 (37,0 г, 76,0 ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 6 годин, відразу після цього реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок змішували з етилацетатом (520 мл) та суміш двічі промивали водою (2 х 260 мл), потім концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в суміші етилацетату та гептану (111, 206 мл) та елюювали через прокладку з силікагелю (150 г), використовуючи суміш етилацетату та гептану (1:1, 1,3 л). Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту.
Вихід: 42,1 г, 57,6 ммоль, 80 95. "Н ЯМР (600 МГц, СОзСМ) б 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,44-7,34 (м, ТОН), 7,34 (дд, 9У-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,52-5,46 (м, 1Н), 5,09-4,99 (м, 4Н), 4,35-4,21 (м, 2Н), 3,77-3,67 (м,
АН), 3,16-3,02 (м, 2Н), 2,96-2,86 (м, 2Н), 2,79-2,63 (м, 2Н), 1,86-1,72 (м, 2Н), 1,51-1,26 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-«(фосфоноокси)пропан-2-іл 4-(4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С84).
Розчин С86 (2,0 г, 2,7 ммоль) в тетрагідрофурані (26 мл) додавали до 5 95 паладію на вугіллі (Емопік Мобіузі Р1142; 40 мг) в реакторі Віоїаде АЦапіїз. Щоб ополоснути посудину, що містить вихідну речовину, використовували додатковий тетрагідрофуран (4,0 мл); цей розчин додавали до реакційної суміші. Реактор три рази продували азотом при перемішуванні реакційної суміші, а потім три рази воднем без перемішування. Тиск водню доводили до 5 фунт/кв.дюйм при 25 С та потім до 15 фунт/кв.дюйм. Швидкість перемішування збільшували до 1200 обертів на хвилину протягом 4 годин, відразу після цього реактор продували три рази азотом та реакційну суміш фільтрували. Осад на фільтрі ополіскували тетрагідрофураном (20 мл), об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі та залишок розчиняли в трет-бутил метиловому ефірі (300
Зо мл) та знову концентрували. Цю процедуру розчинення/юонцентрування повторювали, одержуючи продукт у вигляді піноподібної речовини білого кольору. Вихід: 1,35 г, 2,45 ммоль, 91 б.
Стадія 4. Синтез (28)-3,3,3-трифтор-2-((14-К4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундец-9-ил)карбоніл)окси|пропіл фосфату, динатрієвої солі (32)
Водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 12,0 мл, 12,0 ммоль) по краплям додавали протягом 1 хвилину до розчину С84 (97 95, 3,50 г, 6,17 ммоль) в етанолі (35,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин; додавали етанол (120 мл) та перемішування продовжували протягом 30 хвилин, відразу після цього реакційну суміш фільтрували. Осад на фільтрі промивали етанолом (25 мл) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 2,88 г, 4,84 ммоль, 78 95. "Н ЯМР (600 МГц, 02О) б 7,85 (ушир. дд, 9-7, 5 Гц, 2Н), 7,38 (ушир. дд, 9-9, 8 Гц, 2Н), 5,47-5,39 (м, 1Н), 4,12-4,06 (м, 1Н), 4,01- 3,95 (м, 1Н), 3,94-3,66 (м, 2Н), 3,84 (ушир. дд, уУ-5, 4 Гц, 2Н), 3,35-3,15 (м, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,98-2,86 (м, 2Н), 2,00-1,82 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м, 2Н).
Приклад 33 (28)-3,3,3- Трифтор-2-((14-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, сіль (біс)-І -лізину (33)
О СЕЗ О СЕЗ
А Хо А Хо о І. шк в) Р-он о мо Й Ре й но Ге) (С Ге) о «Коли МВ ХА и МНУ
М ох МНз м бом МН о-5-0 МН» о-5-0 МН" ) с84 ' | 33
Е Е
Розчин І! -лізину (3,63 г, 24,8 ммоль) у воді (14 мл) додавали до розчину С84 (7,00 г, 12,7 ммоль) в метанолі (56 мл). Розчин лізину промивали водою (3 мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі Додавали метанол (280 мл), щоб покращити перемішування суспензії, та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С та перемішували протягом 30 хвилин, потім охолоджували до 0"С0-57С з перемішуванням. Після витримування при 0 "С протягом 30 хвилин, суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 30 хвилин, відразу після цього суміш фільтрували через лійку Бюхнера. Зібрану речовину промивали метанолом (140 мл) з одержанням білої твердої речовини (9,44 г). Більшу частину цієї речовини (8,44 г) суспендували в метанолі (140 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, відразу після цього її фільтрували через лійку Бюхнера, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 8,24 г, 9,77 ммоль, 86 95 (скоректований на речовину, яку видаляли перед повторним суспендуванням). РХМС т/7 551,2 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, рго) б 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,38 (ушир. дд, 9-8,8, 8,8 Гц, 2Н), 5,48-5,38 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,94-3,8 (м, 1Н), 3,84 (ушир. дд, уУ-5,0, 4,9 Гц, 2Н), 3,79-3,64 (м, 1Н), 3,71 (дд, 3-62, 6,0 Гц, 2Н), 3,36-3,13 (м, 2Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,99 (дд, 9У-7,7, 7,5 Гц, 4Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,01-1,81 (м, 6Н), 1,76-1,54 (м, 6Н), 1,54-1,34 (м, 4Н).
Приклад 34 (28)-3,3,3- Трифтор-2-((14-(З-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- ил)ікарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль (34)
О СЕЗ сі О СЕЗ «Хан оо Х Хо.9 о о б вою 9 Сон й САТ (С що)
СІ д нина о-5-0 (11 о-85-о0 2 С87
Фо ос о С м'о
Ф) -5 9 Ма маон (С Ма? -- Я - - -яз»в- М о-8-0 34
Фі
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-«(фосфоноокси)пропан-2-іл 4-(3- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату (С87).
Дифосфорил тетрахлорид (2,63 мл, 19,0 ммоль) по краплям додавали протягом 5 хвилин до охолодженого до 0 "С розчину 11 (1,74 г, 3,70 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, відразу після цього її виливали на лід (20 г) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,75 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та водний залишок розділяли між етилацетатом (50 мл) та водною соляною кислотою (1
М; 10 мл); органічний шар послідовно промивали водною соляною кислотою (1 М; 10 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 10 мл), потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Одержане в результаті в'язке масло поміщали у воду (75 мл), підлужували шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію та
Зо твердого бікарбонату натрію та промивали етилацетатом (50 мл). рН водного шару потім коригували до «2, використовуючи концентровану соляну кислоту та продукт екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок змішували з етилацетатом та фільтрували через 0,45 мкм мембранний фільтр; фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 1,36 г, 2,47 ммоль, 67 95. РХМС т/2 551,1
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,65-7,55 (м, ЗН), 5,50-5,40 (м, 1Н), 4,13- 3,98 (м, 2Н), 3,77-3,63 (м, 4Н), 3,21-3,02 (м, 2Н), 2,98-2,86 (м, 2Н), 2,84-2,73 (м, 2Н), 1,88-1,71 (м, 2Н), 1,62-1,38 (м, 2Н).
Стадія 2. Синтез (28)-3,3,3-трифтор-2-((4-(З-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундец-9-ил)карбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль (34).
Водний розчин гідроксиду натрію (1 М, 4,78 мл, 4,78 ммоль) по краплям додавали протягом
З хвилин до розчину С87 (1,35 г, 2,45 ммоль) в етанолі (15 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім до суспензії додавали етанол (50 мл), суміш залишали перемішуватися протягом 5 хвилин перед фільтруванням.
Осад на фільтрі промивали етанолом (10 мл) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 1,01 г, 1,70 ммоль, 69 95. РХМС т/2 551,1 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, 020) б 7,67 (ддд, половина картини АВХУ сигналу, 9У-8,0, 7,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, половина картини АВХУ сигналу, 9У- 7,8, 1,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,49 (аддд, У-8,7, 8,0, 2,5, 1 Гу, 1Н), 5,47-5,38 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 4,02-3,93 (м, 1Н), 3,93-3,64 (м, 2Н), 3,84 (дд, 9-52, 4,8 Гц, 2Н), 3,36-3,13 (м, 2Н), 3,13-3,01 (м, 2Н), 3,01-2,87 (м, 2Н), 2,02-1,81 (м, 2Н), 1,77- 1,50 (м, 2Н).
Спосіб А
Спосіб А описує характерний спосіб синтезу для одержання певних прикладів сполук за даним винаходом.
Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(879-сульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилатних аналогів (МА-2) шляхом сульфонілування С31 з наступним видаленням захисних груп 1)80с; о сез
М бо7-2ОРМВ 2) ог о со о щі с о оон о-5-он нн нн (С то с їх еЕ аа о-8-0
МА-1 во МА-2 3) СЕЗСООН
Розчин сульфокислоти МА-1 (0,15 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,15 мл) обробляли тіонілхлоридом (0,12 мл, 1,6 ммоль) та реакційну суміш нагрівали зі струшуванням при 50 С протягом 16 годин. Леткі речовини видаляли, використовуючи випарник Сепемас додавали; 1,2- дихлоретан (2 мл) та суміш знову концентрували. До неочищеного сульфонілхлориду додавали розчин С31 (25,9 мг, 60,0 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,5 мл), потім додавали М, М- діізопропілетиламін (0,225 мл, 1,29 ммоль) та реакційну суміш струшували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш потім розділяли між напів-нсасиченим водним розчином бікарбонату натрію (1,5 мл) та етилацетатом (2,4 мл) та піддавали перемішуванню віхревим способом. Органічний шар елюювали через картридж для твердофазної екстракції (б мл), наповнений сульфатом натрію («1 г); цю процедуру екстракції повторювали двічі та об'єднані елюенти концентрували у вакуумі. Додавали суміш трифтороцтової кислоти та 1,2-дихлоретану (171, 1 мл) та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та піддавали очищенню за допомогою зворотно-фазової
Зо ВЕРХ (Колонка: Умаїег5 Зипіїге С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (06./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (о0б./об.);
Градієнт: від 5 9о до 100 95 В).
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГЦу, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/2 (МАНІ речовини (якщо не вказно інше) о се мо ооон 8,25 (д, 9-51 ГЦ, 1Н), 6,41 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 5,33-5,22 (м, 1Н), 4,34-4,19 (м, 2Н),
АК 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,89 (ушир. дд,
Примітки 1, 2 М АМ половина картини АВХ сигналу, 9-12, 7 ве Гу, 1Н), 3,83-3,74 (м, 8Н), 3,08-2,88 (м,
М 2Н), 2,68 (тт, У-11,5, 3,6 Гц, 1Н), 1,99-
С З 1,88 (м, 2Н), 1,84-1,689 (м, 2Н); 405. (в)
За допомогою аналіза "Н ЯМР було
О се» визначено, що речовина була сумішшю
Н моб иоН ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б
СЕ 8,03 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,72-7,66 (м, 2Н),
Й З 7,20 (ушир. дд, у-8,9, 8,5 Гц, 2Н), 16,27 36 Сб1954 М-М Н (д, 9-2,5 Гц) та 6,26 (д, 9У-2,5 Гу), (н-) загальний 1НІ, 5,50-5,40 (м, 1Н), 4,43- 4,33 (м, 1Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 3,63-3,55 о (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), (1,77 (дд,
Е 93,6, 3,5 Гу) та 1,72 (дд, 9У-3,4, 3,4 Гц), загальний 1НІ; 468,0
За допомогою аналіза "Н ЯМР було
О СЕЗ визначено, "НЯМ 400 Ми СО) 6 ротамерів. ц, СОз н мон 8,51 (ушир. д, У-5 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, 9-7,8, 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, У-2,3 Гц, 37 Приклад 35; її Н 1Н), 7,33 (ддд, 9-7,3, 5,0,0,6 Гц, 1Н),
Сб, С17 М-М 7,03-6,98 (м, 1Н), Іб,11 (д, 9У-2,3 Гу) та 6,10 (д, 9-2,4 Гц), загальний 1НІ, 5,37 (с,
М 2Н), 5,32-5,22 (м, 1Н), 3,90-3,71 (м, 4Н), / З 3,65-3,52 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 11,76 - (дд, 9У-3,5, 3,4 Гц) та 1,70 (дд, 9У-3,6, 3,4
Гц), загальний 1НІ; 396,9
О СЕЗ І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,58 (д, р Ауон 9-24 Гу, 1Н), 6,13 (д, 9-24 Гу, 1Н), 5,35- ов) о 5,26 (м, 1Н), 4,38-4,28 (м, 1Н), 4,27-4,14 т. (м, 2Н), 4,09-4,01 (м, 2Н), 3,88 (ушир. дд, 38 стаклад 67 7 | половина картини АВХ сигналу, 9-12, 4
М-М Гц, 1Н), 3,79 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-12,4, 6,9 Гц, 1Н), 3,60-3,51 (м, 2Н), 3,13-2,94 (м, 2Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), (є; 2,10-1,87 (м, 6Н), 1,76-1,53 (м, 2Н); 391,9
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91. синтезу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр,
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ оечовини (якщо не вказно інше)
О СЕ За допомогою аналіза "Н ЯМР було
Д З визначено, що речовина була сумішшю
Ним ох тон ротамерів. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв)
Приклади ЕЕ б 8,33-8,30 (м, 1Н), 7,81-7,76 (м, 2Н), 39 19, 20 та 21; й Н 7,30 (ушир. дд, у-8,9, 8,68 Гц, 2Н), І6,33 ст9 С59 М (д, 952,4 ЩО та 6,31 (д, 9-24 Гу), " загальний 1НІ, 5,88-5,83 (м, 1Н), 5,82- о 5,73 (м, 1Н), 3,83-3,56 (м, 6Н), 2,06-1,98
Р (м, 2Н), 11,82 (дд, 9У-3,4, 3,4 Гц) та 1,76 (дд, У-3,4, 3,3 Гц), загальний 1НІ; 450,2
О СЕ "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,94-7,87 (м,
Н Х А"он 2Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 5,29-5,18 (м, 1Н),
Приклад 13; іх ке) 3,90-3,81 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 3,68- с17 ' О КМ 3,51 (м, 2Н), 3,49-3,25 (м, ЗН,
З, н припущений; частково перекривається
ХХ о піком розчинника), 3,21-3,00 (м, ЗН), 2,96-2,82 (м, 2Н); 426,9
О СЕЗ 7,82-7,21 (м, 2Н, припущений; частково р А он перекривається піком розчинника), 7,05- со о 6,95 (м, 2Н), 5,27-5,16 (м, 1Н), 4,03-3,93 , (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 4 сриклад 67; 2Н), 3,40 (ушир. с, 2Н), 3,35-3,16 (м, 2Н),
М 2,51-2,32 (м, ЗН), 2,21-2,06 (м, 2Н), 1,71- 1,41 (м, 6Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,41-1,30
Е (м, 2Н); 419,2 о) СЕз 7,31-7,23 (м, 2Н, припущений; частково
АЖ А он перекривається піком розчинника), 7,01 оо, о (ушир. дд, уУ-8,8, 8,5 Гц, 2Н), 5,28-5,18 й (м, 1Н), 3,99 (ушир. дд, половина 42 срай 23; С картини АВХ сигналу, /-12, З ГЦ, 1Н), " 3,91-3,77 (м, ЗН), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,46- 3,36 (м, 2Н), 3,33-3,15 (м, 2Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 2,13-1,97 (м,
Е 2Н), 1,48-1,36 (м, 2Н); 4211 о СЕЗ р А он 7,31-7,23 (м, 2Н, припущений; частково о Мо перекривається піком розчинника), 7,01
Приклад 139: (С (ушир. дд, уУ-8,8, 8,5 Гц, 2Н), 5,27-5,18 43 с23 с? " М (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 3,90-3,69 (м,
І " НСООН БН), 3,36-3,13 (м, ЗН), 2,69-2,55 (м, 1Н), 2,40-2,05 (м, 5Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,45- ор 1,3 (м, 2Н), 1,31 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН); 4352
Е
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ оечовини (якщо не вказно інше)
О СЕЗ
АХ А он 7,26 (ушир. дд, уУ-8,5, 5,6 Гц, 2Н), 7,00 50 о (ушир. дд, У-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,28-5,17 й (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,90-3,67 (м, 44 Приклад 1379 БН), 3,33-3,14 (м, ЗН), 2,65-2,44 (м, 2Н),
М ПІА5Т-1 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,24-2,05 (м, ЗН), 2,02- 1,84 (м, 1Н), 1,44-1,32 (м, 2Н), 1,29 (д, у-6,5 Гц, ЗН); 435,2
Е
О СЕЗ мХобоон 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,00 (ушир. дд, 9У-8,7, с 8,7 Гц, 2Н), 5,27-5,17 (м, 1Н), 4,02-3,94 (м, 1Н), 3,89-3,67 (м, 5Н), 3,32-3,12 (м, |Прикладї37 ОІАЄТ-? ЗН), 2,68-2,53 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,24-2,05 (м, ЗН), 1,98-1,63 (м, 2Н), 1,44- 1,32 (м, 2Н), 1,28 (д, У-6,6 Гц, ЗН); 435,2
Е
О СЕЗ мон "Н ЯМР (400 МГц, СОЗООБ) б 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,02 (ушир. дд, 9У-8,5, 8,5 Гц, 2Н),
Ж 5,33-5,22 (м, 1Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,91- 46 Приклад М он 3,72 (м, 6Н), 3,3-3,12 (м, 4Н, 241; сг припущений; частково перекривається
ІФ: піком розчинника), 2,83-2,71 (м, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,67-1,43 (м, 6Н); 4791
Е
О СЕЗ ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 7,95-7,88 (м, ре А он 2Н), 7,32 (ушир. дд, уУ-8,8, 8,8 Гц, 2Н), в) (в) 5,33-5,24 (м, 1Н), 4,21-4,08 (м, 2Н), 3,88 й (ушир. дд, половина картини АВХ 47 сриклад 13; о сигналу, 4-12, 4 ГЦ, 1Н), 3,78 (дд,
НМ.,.2 половина картини АВХ сигналу, у-12,3, ре 6,7 Гц, 1Н), 2,95-2,76 (м, 2Н), 2,77 (д, о 9-6,5 Гц, 2Н), 1,79-1,61 (м, ЗН), 1,24-1,01
Е (м, 2Н); 429,0 о се За допомогою аналіза "Н ЯМР було
Н мХо оон визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. І8,01 (д, У-6,0 Гц) та 7,96 (д, 48 Приклад 14; М го 9-6,0 Гу), загальний 1НІ, 6,35-6,23 (м, б2 її | Н 2Н), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,03-3,64 (м, 7Н), с 3,61-3,38 (м, ЗН), 3,18-3,07 (м, 2Н), 1,93- 1,82 (м, 1Н), 1,22-1,11 (м, 2Н), 0,92-0,83 (м, 2Н); 386,0
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГЦу, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ д (якщо не вказно інше) речовини ї СЕз он о М о 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 4,04- й 3,95 (м, 1Н), 3,95-3,80 (м, ЗН), 3,76 49 Приклад 13; М (ушир. дд, у-4,9, 4,8 Гц, 2Н), 3,45-3,32 б23, С2 в (м, 4Н), 3,32-3,10 (м, 5Н), 2,53-2,34 (м, о-5-0 1Н), 2,05-1,80 (м, 6Н), 1,60-1,43 (м, 2Н);
З 461,1 в)
О СЕЗ 7,31-7,23 (м, 2Н, припущений; частково мХо7боон перекривається піком розчинника), 7,00 (ушир. дд, 9У-8,5, 8,5 Гц, 2Н), 5,27-5,18 (м, 1Н), 4,18-3,95 (м, 5Н), 3,90-3,81 (м,
БО Приклад М 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,35-3,26 (м, 2Н), 2,87- 2312; б2 2,59 (м, ЗН), 2,47-2,38 (м, 1Н), 2,35 (д, е) 3-6,8 Гц, 2Н), 1,84-1,73 (м, 2Н), 1,70-1,46 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком розчинника), 1,09-
Е 0,92 (м, 2Н); 463,2
О СЕЗ мон 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,18 (дд, У-9,0, 8,7 Гц, о 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), й 3,95-3,82 (м, ЗН), 3,80 (ушир. дд, 9У-5,0,
БІ Приклад 13; М 5,0 Гц, 2Н), 3,32-3,13 (м, 2Н), 3,09-2,91 б23, С2 о-8-0 (м, 2Н), 2,89-2,71 (м, 2Н), 2,43-2,24 (м, 1Н), 2,37 (ушир. с, ЗН), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,69-1,43 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води); 485,1
Е
О СЕЗ мон о) 7,59 (ддд, 5-92, 7,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,56- й 7,50 (м, 1Н), 7,38 (ддд, 49,0, 8,8, 7,4 Гц, , 1Н), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), ва (сов 3,96-3,83 (м, ЗН), 3,81 (дд, 44,9, 4,9 Гу, ' о-5-0 2Н), 3,32-3,13 (м, 2Н), 3,10-2,95 (м, 2Н), 2,89-2,75 (м, 2Н), 2,5-2,2 (ушир. м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,6-1,43 (м, 2Н); 489,1
Е
Е
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91. спосо, "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) б; Мас-спектр,
Мо Прик- Некоме У ні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ д (якщо не вказно інше) речовини
О сЕз м'бо7-он 8,42 (ушир. с, 1Н), 7,79 (ушир. д, 3-8,8
Гу, 1Н), 6,81 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,41-5,32
БЗ Приклад 13; о) (м, 1Н), 5,32-5,23 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м,
Сг й 1Н), 3,93-3,72 (м, ЗН), 3,59-3,40 (м, 2Н), іч 2,55-2,32 (м, 1Н), 2,12-1,95 (м, 2Н), 1,92- с 1,75 (м, 2Н); 403,0
СЕз
О СЕЗ мон 2 54 |СпосібА М "СЕЗСООН 01,65 хвилин'з; 488,2
Що і;
О СЕЗ мон о
М і | « СЕЗСООН 13.
Спосіб А о-5-0 3 1,65 хвилин"; 482,1
М хо
О СЕЗ мХо7оон с 56 |СпосібА І " СЕЗСООН 1,63 хвилин"; 485,1 о-5-0 ' б мк ем
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91. спосо, "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) б; Мас-спектр,
Мо Прик- Некоме У ні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ зечовини (якщо не вказно інше)
О СЕЗ 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 6,65 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,32-5,20 (м, 2Н), 4,02 ува (дд, половина картини АВХ сигналу, й у-12,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,89 (дд, половина 57 сриклад 10; 9) картини АВХ сигналу, 4-12,5, 6,8 ГЦ, 1Н), акт 3,88-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 2,25 і (с, ЗН), 2,07-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,73 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води); 348,9 /Бе он у, о 8,46 (с, 1Н), 7,57 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,32-5,22 (м, 2Н), 4,07 58 сриклад 10; р (с, ЗН), 4,05-3,98 (м, 1Н), 3,93-3,73 (м, ат ЗН), 3,63-3,45 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,10- чу К 1,87 (м, 4Н); 430,1 /М ї/
О СЕЗ 7,72 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,52 (дд, половина мон картини АВХ сигналу, У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), (Ф) 7,43 (д, половина АВ квартету, У-8,3 Гц, й 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н),
Б9 Приклад 13; М 3,95-3,82 (м, ЗН), 3,80 (дд, 9У-5,0, 4,8 Гу, с23, С2 -8- 2Н), 3,32-3,13 (м, 2Н), 3,10-2,94 (м, 2Н), о-5-0 2,89-2,73 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,39-2,26 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,6-1,44 (м, 2Н, припущений; частково перекривається
СІ піком води); 523,1 |МеМач
О СЕЗ
Моб оон о (1,82 (дд, 2-66, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (ддд, о 4-86, 4,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У-8,5, 8,4 й Гц, 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,96-3,83 (м, ЗН), 3,81 (дд, 9-5,0, 4,9 срай 13; М Гц, ?Н), 3,31-3,13 (м, 2Н), 3,11-2,96 (м, ' о-5-0 2Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,35-2,23 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 2Н), 1,6-1,45 (м, 2Н, припущений; частково перекривається
СІ піком води); 5271 |Ма-Мач
Е
О СЕЗ ІН ЯМР (400 МГц, СОЗзОБ) б 7,73 (ушир. р ОН с, 1Н), 7,34 (ушир. с, 1Н), 5,36-5,27 (м,
УФ, о 1Н), 5,27-5,19 (м, 1Н), 3,89 (дд, половина й картини АВХ сигналу, 9У-12,4, 3,8 Гц, 1Н), ві сриклад 10; (о, 3,84-3,69 (м, 2Н), 3,79 (дд, половина
М картини АВХ сигналу, 9У-12,4, 6,6 Гц, 1Н), 3,60-3,44 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,16 (с, й ЗН), 2,08-1,92 (м, 2Н), 1,86-1,68 (м, 2Н), 363,0
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГЦу, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ д (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ мон 7,84-7,77 (м, 2Н), 7.23 (дд, 9-87, 8,5 Гц, 2Н), 5,31-5,20 (м, 1Н), 4,28-4,12 (м, 2Н), во Приклад 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,88 (дд, половина 1314; С2 М |) картини АВХ сигналу, 9У-12,5, 7 Гц, 1Н), 5-8 2,96-2,78 (м, 4Н), 2,76 (с, ЗН), 1,88-1,75 о Фі (м, ЗН), 1,30-1,15 (м, 2Н); 443,1
Е
Я он г ів) 8,33-8,30 (м, 1Н), 7,87 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 5,50-5,41 (м, 1Н), 5,33-5,24 (м, 1Н), 4,07- 63 сриклад 10; о сі 3,98 (м, 1Н), 3,94-3,85 (м, 1Н), 3,83-3,54
М» (м, 4Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,09-1,87 (м,
Ї ЗН); 437,0
СЕЗ ї СЕз 8,21 (д, 95,4 Гц, 1Н), 17,54 (д, у 8 Гу,
ОН 1Н), 6,95 (дд, 9-53, 1,5 Гц, 1Н), 6,80-6,78 у, о (м, НУ, 6,41 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,39-5,31 (м, 1Н), 5,31-5,24 (м, 1Н), 4,03 (дд, 64 Дня о половина картини АВХ сигналу, 9-12, З ; М Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,92-3,76 (м, 2Н), щ | М 3,90 (дд, 9-13, 7 Гц, 1Н), 3,59-3,42 (м, . 2Н), 2,12-1,98 (м, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н);
М
/ лм15и
О СЕЗ
АД ЛОНО 7,65 (дд, 9-79, 7,8 Гу, 1Н), 7,49 (д, 9-1,6 г о гц, 1Н), 7,20 (д, 257,4 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 5,37- 65 Дня о 5,24 (м, 2Н), 4,21 (с, ЗН), 4,06-3,97 (м, ; Кант 1Н), 3,93-3,69 (м, ЗН), 3,62-3,45 (м, 2Н),
І 2,72-2,64 (м, 1Н), 2,09-1,96 (м, 2Н), 1,95- з М. 1,83 (м, 2Н); 415,1
М
/
ОО сЕз
Ж ХМ он тод с
С3117 М 3,22 хвилин'8; 495 о-5-0
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГЦу, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/2 МАНІ" д (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ
А А оон о мо 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,58- 4,49 (м, 1Н), 4,24 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 4,04- 67 Приклад 779; М 3,95 (м, 1Н), 3,92-3,77 (м, ЗН), 3,71 (дд,
С31 0о-55:0 94,9, 4,8 Гц, 2Н), 3,31-3,09 (м, 4Н), 2,95
НМ (ушир. с, 2Н), 2,44-2,30 (м, 1Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,53-1,36 (м, 2Н); 481,9
О СЕЗ
А ХХ оон о М'о й о "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6 7,73 (бг АВ
М квартет, Удв-8,5 Гц, Дмдв-22,4 Гц, 4Н),
Приклад 729; Й 5,33-5,24 (м, 1Н), 3,92-3,73 (м, 7Н), 3,3-
С31 о-5-0 3,14 (м, 2Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,64-1,45 (м, 2Н); 477,5 ї ХО он За допомогою аналіза "Н ЯМР було
Н І Шк е) визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. 8,39 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,90- , А 7,85 (м, 1Н), 7,71 (д, 952,3 Гц, 1Н), 6,83 свя 3; мм (д, 94-8,9 ГЦ, 1Н), 6,20 (д, 9-2,3 ГЦ) та " шт 6,19 (д, У-2,3 Гц), загальний 1НІ, 5,31- ч 5,21 (м, 1Н), 4,04-3,98 (м, 1Н), 3,97 (с,
М ЗН), 3,92-3,81 (м, ЗН), 3,66-3,58 (м, 2Н), о, 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 1Н); 413,0 о СЕЗ м о7оон (о! За допомогою аналіза "Н ЯМР було й визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. 7,84-7,76 (м, 2Н), 7,20 (ушир. то ее ОМ рідвти дд, 4-85, 8,5 ГЦ, 2Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), , о-5-0 4,04-3,63 (м, 7Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,31- 2,96 (м, ЗН), 2,59-2,47 (м, 1Н), 1,62-1,23 (м, 4Н), 1,04-0,91 (м, ЗН); 485,0
Е
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ д (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ
Д ХХ он о мМ За допомогою аналіза "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю (С ротамерів. 7,84-7,76 (м, 2Н), 7,21 (ушир. 74 Приклад М РІАЄТ-2 дд, У-8,8, 8,3 Гц, 2Н), 5,31-5,19 (м, 1Н), 1821522: б2 о-8-0 4,04-3,94 (м, 1Н), 3,94-3,63 (м, 6Н), 3,55- 3,45 (м, 1Н), 3,32-2,99 (м, ЗН), 2,60-2,43 (м, 2Н), 1,62-1,50 (м, 1Н), 1,48-1,34 (м, 2Н), 1,03-0,91 (м, ЗН); 485,0
Е
О СЕЗ м Хо7оон ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 7,32 є) Ф) (ушир. дд, У-8,4, 5,7 Гц, 2Н), 7,19 (ушир.
Прикла - дд, У-9,0, 8,8 Гц, 2Н), 5,26-5,17 (м, 2Н), 72 твоя. Со М 4,35 (с, 2Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,71-3,61 " (м, ЗН), 3,38-3,24 (м, 2Н, припущений; перекритий піком води), 3,24-3,20 (м, 2Н), 1,86-1,63 (м, 4Н); 4212
Е
О СЕЗ
Ж АХ оон р с 73 С3125 М 3,20 хвилинге; 485 о-550 й
О СЕЗ м о7он 8,59-8,54 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,30- о 7,23 (м, 2Н, припущений; частково (С перекривається піком розчинника), 5,75 74 Приклад 727; М (ушир. т, У-5 Гц, 1Н), 5,29-5,20 (м, 1Н),
С31 о-5-0 4,37 (д, 9У-5,0 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (м, 1Н),
НМ 3,91-3,77 (м, ЗН), 3,74-3,69 (м, 2Н), 3,30- 3,11 (м, 4Н), 3,04-2,98 (м, 2Н), 1,98-1,89
М» (м, 2Н), 1,52-1,33 (м, 2Н); 483,0
Її ж
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб: "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ д (якщо не вказно інше) речовини ї СЕЗ . о 75 Приклад 26; 1,72 хвилин'З; 365,1 б2 М» ще он
О СЕЗ м о7оон о) 8,15 (с, 2Н), 5,31-5,19 (м, 1Н), 4,04-3,94
Приклад 27: (С (м, 1Н), 3,91-3,72 (м, 7Н), 3,72-3,62 (м, 76 СВІ де М 2Н), 3,40-3,22 (м, 2Н), 2,56-2,37 (ушир. с, ре 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,63-
МОМ 1,48 (м, 2Н); 405,0 й о сеЕз
Д ХМ он од с 77 С3117 М 3,26 хвилинге; 481 о-8-0
О СЕЗ
А ХХ он тоди с
М
78 С3177 0о-550 3,30 хвилинге; 511 що
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ
Ж ХХ он ог мо "Н ЯМР (400 МГЦ, СОЗОО) б 7,83 (ушир. й с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,62 (дд, 9У-7,9, 79 Приклад 68; М 7,7 Гц, 1Н), 5,33-5,24 (м, 1Н), 3,92-3,76
С31 о-8-0 (м, 6Н), 3,75 (с, 1Н), 3,29-3,14 (м, 2Н), 3,05-2,94 (м, 2Н), 2,88-2,77 (м, 2Н), 2,01- 2 1,89 (м, 2Н), 1,65-1,46 (м, 2Н); 477,5
ВЗ о СЕ. й
Х Х"он Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6 8,14 (ушир.
Мм'со с, 1Н), 7,63 (АВ квартет, Улв--7,7 Гц,
Дудв-66,8 Гц, 4Н), 6,40 (ушир. с, 1Н),
Приклад 7 5,36-5,27 (м, 1Н), 4,28-4,15 (м, 2Н), 3,89 1928. С? М-М (дд, половина картини АВХ сигналу, " у-12,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,79 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-12,3, 6,9 Гц, 1Н), 3,53 (с, 1Н), 3,18-2,93 (м, ЗН), 2,08-1,96 / (м, 2Н), 1,85-1,61 (м, 2Н); 408,2
О СЕЗ
Н мХооон 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,58 (ушир. АВ квартет, роя Удв-8,3 Гц, Дмдв-21,3 Гц, 4Н), 6,24-6,19 81 Приклад 3; М-М н (м, 1Н), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м,
Сб, С17 1Н), 3,93-3,81 (м, ЗН), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,12 (с, 1Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 1Н); 406,0 /
О СЕЗ приба на 7,82 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,58 (ушир. АВ роя квартет, Удв-8,6 Гц, Дмдв-21,2 Гц, 4Н), 82 Приклад 329; м-й н 6б,24-6,19 (м, 1Н), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,05- (05) 3,97 (м, 1Н), 3,93-3,81 (м, ЗН), 3,69-3,57 (м, 2Н), 3,12 (с, 1Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 1Н); 406,0 /
О СЕЗ
ДІ А он І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБб) 5 7,81-7,77 (м, ів) 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,63 (дд, (С компонент АВС системи, 9-7,8, 7,8 Гц, 83 Приклад 6; М 1Н), 5,33-5,25 (м, 1Н), 3,92-3,74 (м, 6Н),
С23, С2 Щи З3,3-3,12 (м, 2Н, припущений; частково о-8-0 перекривається піком розчинника), 3,04- 2,97 (м, 2Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,64-1,46 (м, 2Н); 486,9
СІ
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91. спосо, "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) б; Мас-спектр,
Мо Прик- Некоме У ні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихі це руктур утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ д (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ
ДЖ ХХ он од с 84 С3125 М 3,00 хвилинге; 471 о-85-0
Фі
О СЕ» Передбачається, що це суміш ме оов р діастереомерів навколо атома фосфору; ) -0 Ко) ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 7,88-7,81 (м, (С МН," 2Н), 7,37 (ушир. д, У-9,0, 8,6 Гц, 2Н), 85 630,31 М 5,53-5,43 (м, 1Н), 4,20-4,12 (м, 1Н), 4,12- о-5-0 4,03 (м, 1Н), 3,94-3,76 (м, 2Н), 3,79 (дд, 9-51, 4,9 Гц, 2Н), 3,62-3,52 (м, ЗН), 3,29- 3,12 (м, 2Н), 3,06-2,90 (м, 2Н), 2,90-2,73 (м, 2Н), 2,02-1,83 (м, 2Н), 1,67-1,44 (м,
Е 2Н); 565,3
Го
О. о мМ о Рду |Н'ЯМР (400 МГц, СОЗОБ), й 9 характеристичні піки: б 7,87-7,81 (м, 2Н),
М 7,37 (дд, 9У-8,7, 8,7 Гц, 2Н), 5,59-5,50 (м, 630,31 во 1Н), 4,48-4,31 (м, 2Н), 3,93-3,73 (м, 8Н), о-5-0 3,3-3,15 (м, 2Н), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,87- 2,16 (м, 2Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,64-1,47 (м, 2Н); 579,3
Е ї Хо |) Передбачається, що це суміш о мо Рот діастереомерів навколо атома фосфору; (С ке) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,87-7,81 (м,
М Мн 2Н), 7,37 (дд, У-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,52-5,43 87 63032 о-5-0 (м, 1Н), 4,20-4,13 (м, 1Н), 4,11-4,03 (м, в 1Н), 3,97-3,82 (м, 4Н), 3,79 (дд, У-5,1, 4,8
Гц, 2Н), 3,3-3,12 (м, 2Н), 3,06-2,89 (м, 2Н), 2,89-2,74 (м, 2Н), 2,02-1,84 (м, 2Н),
Е 1,66-1,44 (м, 2Н), 1,31-1,20 (м, ЗН); 579,2
Таблиця 6
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 35 - 91.
Спосіб: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; Я ще
Мо Прик- Некомерційні Структура спостерігаємий іон т/: (МАНІ або час ладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт п/2 (МАНІ (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ о о моих, "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,87-7,80 (м, (С о 2Н), 7,37 (дд, уУ-8,7, 8,6 Гц, 2Н), 5,58-5,49
М / (м, 1Н), 4,44-4,28 (м, 2Н), 4,21-4,07 (м, 88 630,32 о-5-0 АН), 3,93-3,8 (м, 2Н), 3,80 (дд, 9У-5,1, 4,8
Гц, 2Н), 3,3-3,15 (м, 2Н), 3,03-2,93 (м, 2Н), 2,87-2,75 (м, 2Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,63-1,47 (м, 2Н), 1,40-1,27 (м, 6Н); 607,2
Е о СЕЗ
А Хо. О /|Передбачається, що це суміш о! М'о РО діастереомерів навколо атома фосфору; ( що "Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ) б 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,37 (дд, у-8,8, 8,7 Гц, 2Н), 5,56-5,46 дн о-5-О А (м, тн), 4,28-4,20 (м, 1Н), 4,20-4,07 (м, ' се ЗН), 3,93-3,82 (м, 2Н), 3,80 (дд, У-5,0, 4,9
Гц, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 3,3-3,14 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 8Н), 2,85-2,79 (м, 2Н), 2,01-1,89 (м, 2Н), 1,68-1,44 (м, 2Н); 622,5
Е
О СЕЗ мА ооо. Передбачається, що це суміш
Ге! «ТО |діастереомерів навколо атома фосфору; (С о ще "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,37 (дд, уУ-8,7, 8,7 Гц, 2Н), 5,55-5,46 дов о-5-0 МО (м, тн), 4,33-4,20 (м, ЗН), 4,15-4,07 (м, ' тр | 1Н), 3,93-3,82 (м, 2Н), 3,80 (дд, У-5,2, 4,7
Гц, 2Н), 3,69-3,60 (м, 2Н), 3,28-3,17 (м, 11), 3,01-2,95 (м, 2Н), 2,86-2,78 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,67-1,44 (м, 2Н); 636,2
Е у хо |в); І"Н ЯМР (400 МГц, 02О) б 7,82-7,77 (м, ог мо «(Ома" 2Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н),
Приклад 30; С ма" 5,47-5,37 (м, 1Н), 4,12-4,04 (м, 1Н), 4,01- 91 7 ' М 3,93 (м, 1Н), 3,93-3,63 (м, 2Н), 3,83 (дд, о-5-0 9-51, 4,9 Гц, 2Н), 3,36-3,12 (м, 2Н), 3,11- 2,98 (м, 2Н), 2,97-2,84 (м, 2Н), 2,00-1,80 8 (м, 2Н), 1,76-1,49 (м, 2Н); 533,1 1. 3,3,3-Трифторпропан-1,2-діол перетворювали на 3-ПЦтрет-бутил(диметил)силіл|окси)- 1,1,1-трифторпропан-2-ол, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С59 з С58 в
Прикладах 19, 20 та 21. 2. Реакцією 4-(4-(піперидин-4-іл)/піримідин-2-ілїіморфоліну, гідрохлоридної солі з біс(трихлорметил)карбонатом та 3-ПЦгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1,1,1-трифторпропан-2- олом (див. примітку 1) в присутності М, М-діїззопропілетиламіну одержували 3-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-1,1,1-трифторпропан-2-іл 4-(2-(морфолін-4-іл)піримідин-4- іл|Іпіперидин-1-карбоксилат. Цю речовину десилілували шляхом обробки оцтовою кислотою в суміші води та тетрагідрофурану з одержанням Прикладу 35.
3. Вивчення констант зв'язку в ЯМР спектрі рел-(25, З3В)-1,1,1,4,4,4-гексафторбутан-2,3- діолу та рел-(28А8, 3В)-1,1,1,4,4,4-гексафторбутан-2,3-діолу дозволило експериментальне позначення вихідної речовини, що використовується, наприклад, 36 як рел-(25, ЗЕ) ізомер. 4. Реакцією С19 з біс(трихлорметил)карбонатом та рел-(25, 38)-1,1,1,4,4,4-гексафторбутан- 2,3-діолу в присутності М, М-діїізопропілетиламіну одержували Приклад 36. 5.алкілуванням Сб 2-(хлорметил)піридином в присутності гідроксиду калію в ацетоні одержували цільовий трет-бутил (Та,Бба,ба)-6-П1-(піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-3-іл|-З3- азабіцикло!|3.1.О)гексан-3-карбоксилат. 6. Реакцією С13 з тетрагідро-2Н-піран-4-ілметансульфонатом в присутності карбонату цезію та йодиду калію, при підвищеній температурі в М, М-диметилформаміді, одержували цільовий трет-бутил 4-11-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-З-іл|піперидин-1-карбоксилат. 7. Карбонатним реагентом, який використовували в цьому випадку, був 1-((3-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)окси|карбоніліюкси)піролідин-2,5-діон, одержаний з 3-ПЦтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (див. примітку 1), використовуючи загальний спосіб, описаний для синтезу С17 в Прикладі 3. 8. трет-Бутил 2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2-карбоксилат перетворювали на 2-трет-бутил 9- (2В)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл) 2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2,9- дикарбоксилат, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С29 в Прикладі 6. Обробкою трифтороцтовою кислотою видаляли захисні групи, одержуючи (2Н)-1,1,1-трифтор-3- гідроксипропан-2-іл 2,9-діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат, який потім піддавали відновному амінуванню з 4-фторбензальдегід та триацетоксиборгідрид натрію з одержанням Прикладу 41. 9. Реакцією С23 з 4-фторбензальдегідом в присутності 1 Н-бензотриазолу та оцтової кислоти одержували відповідний імін; обробкою іп 5йи бромідом метилмагнію потім одержували цільовий трет-бутил 4-(11-(4-фторфеніл)етил|-1-окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат.
Приклад 43 є діастереомерною сумішшю, де обидві стереохімії присутні при метильній групі. 10. Розділення Прикладу 43 на складові діастереомери проводили за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: СпПігаї ТесппоЇодіеє СВігаврак АЮО, 5 мкм;
Мобільна фаза: 4:1 діоксид вуглецю :(0,1 95 гідроксиду амонію в етанолі)). Діастереомером, що елюювався першим, був Приклад 44, а діастереомером, що елюювався другим, був Приклад
Коо) 45. 11. В цьому випадку, трет-бутил 1-окса-6-азаспіро|(2.5|)октан-б-карбоксилат вводили в реакцію з тетрагідро-2Н-піран-4-аміном та одержаний в результаті трет-бутил 4-гідрокси-4-
ІКтетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)уметил|піперидин-1-карбоксилат М-алкілували 1-(бромметил)-4- фторбензолом в присутності карбонату калію; цим одержували цільовий трет-бутил 4-((4- фторбензил)(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)іаміно|метил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат. 12. трет-Бутил 4-Ктетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбоксилат синтезували за допомогою відновного амінування тетрагідро-4Н-піран-4-ону трет-бутил 4- (амінометил)піперидин-1-карбоксилатом, використовуючи сульфат магнію та силікагель, потім триацетоксиборгідрид натрію. 13. Умови аналітичної ВЕРХ. Колонка: У/агего Айапііїх асС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,0595 трифтороцтової кислоти у воді (06б./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (0б./06.); Градієнт: від 5,095 до 9595 В, лінійний протягом 4,0 хвилин; Швидкість потоку: 2 мл/хв. 14. Проміжний трет-бутил 4-4((4-фторфеніл)сульфоніл|аміно)метил)піперидин- 1- карбоксилат вводили в реакцію з йодометаном та карбонатом калію з одержанням трет-бутил 4- ((4-фторфеніл)сульфоніл)(метил)аміно)метил)піперидин-1-карбоксилату. 15. Цільовий 2-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)упіридин одержували за допомогою реакції
Сузукі між 2-хлор-4-йодпіридином та 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразолом, активованої |(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіємці). 16. Реакцією Сузукі 2-бром-б-хлорпіридину та 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу, активованою П,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладієм(ІЇ), одержували 2-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)упіридин. 17. Цільову сульфокислоту одержували з відповідної бром-сполуки за допомогою реакції з сумішшю дисульфіту калію, ацетату паладію(І!), трифенілфосфіну, броміду тетраетиламонію, форміату натрію та 1,10-фенантроліну в М, М-диметилформаміді при підвищеній температурі.
Сульфокислоту охолоджували до 0 "С, обробляли С31 і М-хлорсукцинімідом та перемішували при 30 "С протягом 1 години. З одержаного в результаті сульфонаміду видаляли захисні групи шляхом обробки трифтороцтовою кислотою в дихлорметані з одержанням продукту з Прикладу. 60 18. Умови аналітичної ВЕРХ. Колонка: У/аїег5 ХВгідде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,0375 95 трифтороцтової кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,01875 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 10 95 до 100 95 В протягом 4,0 хвилин; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв. 19. М-Бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-сульфонамід використовували в цьому випадку як сульфонілюючий реагент, в суміші триетиламіну та ацетонітрилу. 20. Реакцією С31 та 4-бромбензолсульфоніл хлориду одержували (28)-1,1,1-трифтор-3-|(4- метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 4-(4-бромфеніл)сульфоніл)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 9-карбоксилат, який потім перетворювали на (28)-1,1,1-трифтор-3-(4- метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(14-Ктриметилсиліл)етинілІфенілусульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро(5.51ундекан-У-карбоксилат за допомогою реакції з етиніл(триметил)силаном, йодидом міді() та (1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладієм(І!). Десилілування проводили шляхом обробки карбонатом калію та метанолом з одержанням (2Н)-1,1,1-трифтор- 3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 4-(4-етинілфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|(5.5)ундекан-9-карбоксилату; кінцевим видаленням захисних груп з використанням трифтороцтової кислоти одержували Приклад 68. 21. Реакцією трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату з нітроетаном та триетиламіном одержували трет-бутил 4-гідрокси-4-(1-нітроетил)піперидин-1-карбоксилат, який гідрогенізували з одержанням трет-бутил 4-(1-аміноетил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату. Цю речовину обробляли 4-фторбензолсульфоніл хлоридом та карбонатом калію, потім 1,2-диброметаном, з одержанням цільового проміжного трет-бутил 4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-5-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату. 22. Розділення з одержанням діастереомерів Прикладів 70 та 71 проводили за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: СпПігаї ТесппоЇодіеє СВігаврак АЮО, 5 мкм;
Мобільна фаза А: діоксид вуглецю; Мобільна фаза В: 2-пропанол; Градієнт: від 25 95 до 100 95
В). Діаастереомером, що елюювався першим, був Приклад 70, а діастереомером, що елюювався другим, був Приклад 71. 23. трет-Бутил 2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилат обробляли гідридом натрію та 1-(хлорметил)-4-фторбензолом з одержанням трет-бутил 3-(4-фторбензил)-2-оксо-1- окса-3,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; видалення захисних груп хлоридом водню в 1,4-
Зо діоксані одержували цільовий 3-(4-фторбензил)-1-окса-3,8-діазаспіро(4.5|декан-2-он. 24. В цьому випадку, кінцеве видалення захисних груп проводили хлоридом водню в 1,4- діоксані, замість трифтороцтової кислоти. 25. Сполуку С31 залишали взаємодіяти з відповідним сульфонілхлоридом та триеєтиламіном; з одержаного в результаті сульфонаміду видаляли захисні групи трифтороцтовою кислотою в дихлорметані з одержанням продукту Прикладу. 26. Умови аналітичної ВЕРХ. Колонка: Уагег5 ХВгідде С18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,0375 95 трифтороцтової кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,01875 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 1 95 до 595 В протягом 0,6 хвилин; від 5 95 до 100 95 В протягом 3,4 хвилин; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв. 27. 2-Брометанол повільно додавали до розчину хлорсульфоніл ізоціанату в дихлорметані при 0 "С. Через годину суміш 1-(піридин-2-іл)уметанаміну та триетиламіну повільно додавали до охолодженої до 0 "С реакційної суміші. Видаленням розчинника одержували 2-оксо-М-(піридин- 2-ілметил)-1,3-оксазолідин-3-сульфонамід, який в цьому випадку використовували як сульфонілюючий реагент, в суміші триетиламіну та ацетонітрилу. 28. Цільовий трет-бутил 4-(/1-(4-етинілфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат одержували наступним чином: трет-бутил 4-ацетилпіперидин-1-карбоксилат перетворювали на трет-бутил 4-11-(4-бромфеніл)-1 Н-піразол-З-іл|піперидин-1-карбоксилат, використовуючи способи, описані для синтезів С18 з С4, які наведені в Прикладах 1 та 3. Реакцією з етиніл(триметил)силаном, йодидом міді(І) та тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0), з наступним видаленням силільної групи шляхом обробки карбонатом калію в метанолі, одержували трет- бутил 4-(1-(4-етинілфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|піперидин-1-карбоксилат. 29. В цьому випадку, використовували енантіомер С1; сполука може бути одержана аналогічно, шляхом використання (25)-2-(трифторметил)оксирану замість /(28)-2- (трифторметил)оксирану. 30. Охолоджений до 0"С розчин б в ацетонітрилі обробляли 5 еквівалентами дифосфорилтетрахлориду; через одну-дві години при 0 "С, додавали відповідний спирт (40 еквівалентів), одержуючи суміш моно- та ди-алкіл фосфатних ефірів. 31. Зворотно-фазову ВЕРХ використовували для розділення монометил та диметил фосфатних ефірів. Колонка: Рпепотепех Сетіпі МХ С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,1 95 60 гідроксиду амонію у воді; Мобільна фаза В: 0,1 95 гідроксиду амонію в ацетонітрилі; Градієнт: від
5095 до 10095 В. Продуктом, що елюювався першим, був Приклад 85, а продуктом, що елюювався другим, був Приклад 86. 32. Зворотно-фазову ВЕРХ використовували для розділення моноетил та діетил фосфатних ефірів. Колонка: Рпепотепех Сетіпі МХ С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,1 95 гідроксиду амонію у воді; Мобільна фаза В: 0,1 95 гідроксиду амонію в ацетонітрилу; Градієнт: від 50 95 до 100 925 В.
Продуктом, що елюювався першим, був Приклад 87, а продуктом, що елюювався другим, був
Приклад 88. 33. В цьому випадку, 2-(диметиламіно)етанол використовували замість метанолу. Продукт очищали з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех Гипа С18, 5 мкм;
Мобільна фаза А: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді; Мобільна фаза В: 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; Градієнт: від 50 905 до 100 95 В). 34. В цьому випадку, 2-гідрокси-М, М,М-триметилетанамінію хлорид використовували замість метанолу.
Приклад 92 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (3А8)-3-(етил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (92) (в) с (в) с о мо о мо
Ве - - з»
НМ о ман Мо ся г о ОсЕзсОоН о а, вач: 2) А А ооРМВ слав свв й оо
Е с2
МЕВ
О СЕЗ О СЕЗ
Ж ХХ он А ХХ ооРМВ
ШК) І. ШКФ) і) о г СЕЗСООН 2 -ЕКА- ( (6| 2 ( « 6 6 6-52
Мо Мо
Гов Гв
ГУ 92 ГУ сво
Стадія 1. Синтез трет-бутил (3Н2)-3-(етил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилату (С88).
Гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі; 15 мг, 0,38 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С48 (50,0 мг, 0,126 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1 мл).
Після того, як реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, додавали розчин брометану (27,5 мг, 0,252 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,1 мл) та реакційну суміш залишали перемішуватися при 25 "С протягом 16 годин. Суміш потім охолоджували до 0 "с та додавали додатковий гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 15 мг, 0,38 ммоль); перемішування продовжували при 0 "С протягом 30 хвилин, відразу після цього додавали розчин брометану (20 мг, 0,18 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,1 мл). Реакційну суміш потім перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Додавали воду (30 мл) та одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Зо сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі та піддавали препаративній тонкошаровій хроматографії на силікагелі (Елюент: 2:11 петролейний ефір/етилацетат), одержуючи продукт у вигляді смолистої речовини світло-жовтого кольору. Вихід: 40 мг, 94 мкмоль, 75 95. РХМС п/з 447,2 |МаМач|. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,81 (ушир. д, 9У-7 Гц, 2Н), 7,58 (ушир. дд, 9-74, 7,3 Гц, 1Н), 7,51 (ушир. дд, 9У-7,9, 7,2 Гц, 2Н), 4,64-4,54 (м, 1Н), 3,80 (дд, 929,8, 7,6 Гц, 1Н), 3,66-3,5 (м, 2Н), 3,50 (дд, У-9,9,6,2 Гц, 1Н), 3,28-3,10 (м, 4Н), 1,94 (дд, У-13,2, 8,68 Гу, 1Н), 1,63-1,53 (м, ЗН), 1,47 (дд, У-13,3, 8,0 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,42-1,33 (м, 1Н), 1,30 (т,
У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (38)-3-
Іетил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (С89).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С88 (39,0 мг, 91,9 мкмоль) в дихлорметані (1 мл) та реакційну суміш перемішували при 157 протягом 1 години. Видаленням летких речовин під зниженим тиском одержували М-етил-М-
ЗА)-1-окса-8-азаспіро(4.5|дец-3-ил|Ірензолсульфонаміду, трифторацетатну сіль, у вигляді смолистої речовини жовтого кольору, РХМС т/2 325,1 |МаНІ. Цю речовину розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), охолоджували до 0 "С та обробляли С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містив 0,11 ммоль) та триетиламіном (73,3 мг, 0,724 ммоль). Після того, як реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин, її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 35 мг, 58 мкмоль, 63 95. РХМС тп/2 623,1 |МаеМа"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,84-7,80 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,23 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,87 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 5,52-5,40 (м, 1Н), 4,66-4,53 (м, 1Н), 4,49 (АВ квартет, дублет, зміщений у бік сильного поля, є уширеним,
Удв-11,7 ГЦ, Дмдв-28,4 Гц, 2Н), 3,88-3,62 (м, 5Н), 3,81 (с, ЗН), 3,58-3,47 (м, 1Н), 3,36-3,10 (м, 4Н), 1,93 (дд, 9У-13,2, 8,8 Гц, 1Н), 1,7-1,55 (м, ЗН, припущений; частково перекривається піком води), 1,50 (дд, 9У-13,2, 8,1 Гу, 1Н), 1,39 (ддд, У-13,5, 11,2, 4,3 Гц, 1Н), 1,31 (т, 927,1 Гц, ЗН).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (3А)-3-
Іетил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (92).
До охолодженої до 0 "С суспензії С89 (35 мг, 58 мкмоль) в дихлорметані (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 1 години, відразу після цього її охолоджували до 0 С та повільно обробляли водним розчином бікарбонату натрію (30 мл), при цьому суміш пурпурного кольору ставала безбарвною. Суміш потім екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа ЮигазпеїЇ, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 956 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 44 95 до 84 95 В), з одержанням продукту у вигляді безбарвного масла. Вихід: 7,5 мг, 16 мкмоль, 28 95. РХМС т/2 481,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,82 (ушир. д, 9-8 Гц, 2Н), 7,60 (ушир. дд, 9-7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,52 (ушир. дд, У-7,5, 7,5 Гц, 2Н), 5,30-5,17 (м, 1Н), 4,66-4,55 (м, 1Н), 4,04-3,93 (м, 1Н), 3,91-
Зо 3,69 (м, 4Н), 3,58-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,09 (м, 4Н), 2,50-2,36 (м, 1Н), 2,01-1,88 (м, 1Н), 1,7-1,6 (м, 2Н, припущений; в значній мірі перекритий піком води), 1,57-1,35 (м, 2Н), 1,31 (т, 9У-7,0 Гу, ЗН).
Приклади 93 та 94 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-Кциклопропілсульфоніл) (метил)аміно |-1- окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат (93) та (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (35)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (94) о О СЕЗ
О СЕЗ р-5-с РМВ
ЖД ХМ ооРМВ о о м'боо о мМ'о - т
Фе МЕ сС73 НМ о с90
НьЬМ й:Я 2 о
Ман ме /
О СЕЗ о СЕ.
АД ХУ ооРМВ ДЖ ХХ ооРМВ мо І. Шк) ? 2
Фе .
ПІА5Т-1 гу ПІА5Т-2 -М о --5 зе С91 зе сС92
СсЕЗСОоОоН | |сеюооон
О СЕЗ О СЕЗ
Ж ХМ он ДЖ ХХ он мо І Ше) 2 ее - М 93 -мк 94 во о ,; 5 (в) 5
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-
Кциклопропілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату (С90).
Циклопропансульфоніл хлорид (650 мг, 4,62 ммоль) та триетиламін (1,17 г, 11,6 ммоль) додавали до суспензії С7З (1,00 г, 2,31 ммоль) в дихлорметані (8 мл), яку утримували при 18 "С, та реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 12 годин. Після того, як реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували під зниженим тиском та очищали з використанням хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 Фо до 1595 метанолу в дихлорметані), одержуючи продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 641 мг, 1,19 ммоль, 52 95. РХМС т/2 559,1 М--Мач|.
Стадія 2. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (38)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (ПІА5Т-1) (С91) та (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл (35)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (ОІА5Т-2) (С92).
До охолодженого до 0 "С розчину С90 (641 мг, 1,19 ммоль) в М, М-диметилформаміді (8 мл) додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі; 95,6 мг, 2,39 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Додавали йодометан (254 мг, 1,79 ммоль) при 0"С та реакційну суміш залишали перемішуватися при 15 "С протягом З годин, відразу після цього її розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням суміші С91 та С92 у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 310 мг, 0,563 ммоль, 4795. Складові діастереомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Спіга! ТесппоЇодіез СпігаІрак ІС, 10 мкм; Мобільна фаза: 40 95 (0,1 95 гідроксиду амонію в 2-пропанолі) в діоксиді вуглецюї, з одержанням С91 як діастереомеру, що елюювався першим, та С92 як діастереомеру, що елюювався другим, , обидва у вигляді безбарвних смолистих речовин. Вказані стереохімії при сульфонамідних положеннях позначені
Зо на основі хірального синтезу 93 (див. Приклад альтернативного синтезу 93, наведений нижче).
С91 - Вихід: 147 мг, 0,267 ммоль, 22 95. РХМС т/: 573,0 |МаеМач|. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,25 (ушир. д, у-8,5 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, У-8,5 Гц, 2Н), 5,55-5,42 (м, 1Н), 4,73-4,62 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, Уалв-11,7 Гц, Дмав-29,3 Гц, 2Н), 3,96 (дд, половина картини АВХ сигналу, У-10,0, 7,5
Гц, 1Н), 3,85 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-10,1, 5,2 Гу, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,8-3,64 (м,
АН), 3,41-3,22 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,26 (тт, У-8,0, 4,9 Гц, 1Н), 2,11-1,97 (м, 1Н), 1,85-1,64 (м, 4Н), 1,45 (ддд, 9У-13,7, 11,2, 4,4 Гц, 1Н), 1,21-1,15 (м, 2Н), 1,03-0,97 (м, 2Н).
С92 - Вихід: 155 мг, 0,282 ммоль, 24 95. РХМС т/2 573,0 |МаМа-|. "Н ЯМР (400 МГц, СОС зв), характеристичні піки: б 7,25 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,73-4,63 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, зміщений у бік сильного поля 4 є уширеним, Удв-11,9 Гц,
Дудв-29,0 Гц, 2Н), 4,01-3,91 (м, 1Н), 3,89-3,78 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,79-3,64 (м, ЗН), 3,40-3,20 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,26 (тт, 9-8, 5 Гц, 1Н), 2,14-1,95 (м, 1Н), 1,84-1,7 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,21-1,15 (м, 2Н), 1,03-0,97 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (93).
Трифтороцтову кислоту (2 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С91 (147 мг, 0,267 ммоль) в дихлорметані (8 мл). Реакційну суміш перемішували при 16 "С протягом 1 години, відразу після цього її охолоджували до 0 "С та повільно обробляли водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), при цьому суміш пурпурного кольору ставала безбарвною.
Одержану в результаті суміш екстрагували послідовно дихлорметаном (20 мл) та етилацетатом (2 х 20 мл); об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 70 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді масла жовтого кольору. Вихід: 49,7 мг, 0,115 ммоль, 43 95. РХМС т/; 431,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,73- 4,64 (м, 1Н), 4,05-3,93 (м, 2Н), 3,94-3,75 (м, 4Н), 3,46-3,24 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,39-2,21 (м, 1Н), 2,26 (тт, 9У-8,0, 4,9 Гц, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,86-1,69 (м, 4Н), 1,56-1,41 (м, 1Н), 1,22-1,15 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (35)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (94).
Перетворення С92 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 93 з С91. Продукт виділяли у вигляді масла жовтого кольору. Вихід: 63 мг, 0,15 ммоль, 53 95. РХМС т/2 431,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 5,31-5,20 (м, 1Н), 4,74-4,64 (м, 1Н), 4,05-3,93 (м, 2Н), 3,92-3,71 (м, 4Н), 3,42-3,20 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,37-2,22 (м, 2Н), 2,08 (дд, 9У-13,3, 9,0 Гу, 1Н), 1,86-1,67 (м, ЗН), 1,81 (дд, 9У-13,6, 7,0 Гц, 1Н), 1,55-1,45 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,22-1,15 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 2Н).
Приклад альтернативного синтезу 93 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-Кциклопропілсульфоніл) (метил)аміно |-1- окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (93)
С ї о. ! М ро
Є Вч кий й Сав
М І и й 00ФІ-8-6У й І ни ян
МН с мансо. й и ТО . но ши
ЖД ДЖ АТАЛЮ ОМ фон утиутое
ЙО МО 7 трансаміназа АБО -О- ма ЩІ. І а Ї нина пи В | пн "М о с: ни чи пр Ж т но в я Но й зн пн
С ще со
Му тові о» жк МЕ
(о) (в) о «Кок Ме! о «Кок
Ман -ш (Ь ке соб охо с95 1) СЕЗСООН о сез О СЕЗ є мо ооРМВ мо боон й бо се о СЕЗСООН о 2) КЕ о ч07ОРМВ тт
Е с? що сС97 ше 93
МЕВ о 5 о Мр.
Стадія 1. Синтез трет-бутил (ЗА)-3-аміно-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (С93).
Одержували буферний розчин з рН 8,0, що містить 0,1 М водного фосфату калію та 2 мМ хлориду магнію. Вихідний розчин субстрату одержували наступним чином: трет-бутил 3-оксо-1- окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат (18,0 г, 70,5 ммоль) розчиняли у воді, що містить 4 95 диметилсульфоксиду (14,4 мл). Нагрівання та перемішування були необхідні для розчинення та одержаний в результаті розчин витримували при 40 "С. До суміші піридоксал 5'-фосфат моногідрату (1,87 г, 7,05 ммоль) та буферу з рН 8,0 (300 мл) додавали пропан-2-амін, гідрохлоридну сіль (16,8 г, 176 ммоль). рН в результаті складав приблизно 6,5; рН коригували до 8 шляхом додавання водного розчину гідроксиду калію (б М; приблизно 4 мл). Вихідний розчин субстрату додавали за допомогою шприца, порціями по 5 мл, одержуючи в результаті суспензію, ще при рН 8. Трансаміназу СодехФ АТА-200 (партія Ме11099; 1,4 г) майже повністю розчиняли в буфері з рН 8 (20 мл) та виливали в реакційну суміш. Для забезпечення повного перенесення ферменту використовували додатковий буфер з рН 8 (25,6 мл). Реакційну суміш перемішували при 35"С з пропусканням азоту (32 мл/хв) через голку, розташовану на приблизно 0,5 см вище реакційної поверхні. Через труднощі при перемішуванні через З години застосовували вакуум (220 торр, 300 мбар), щоб видалити ацетон, який утворювався в результаті реакцієї трансамінування. Суспендовані тверді речовини подрібнювали вручну, що покрашувало перемішування реакційної суміші. Через 26 годин реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури та додавали водну соляну кислоту (6 М, 5 мл), щоб довести рН з 8 до 6,5. Після додавання етилацетату (200 мл), суміш енергійно перемішували протягом 5 хвилин та потім фільтрували через діатомову землю (43 г; цю допоміжну фільтрувальну речовину суспендували у воді, перед тим, як її вводили у фільтрувальну лійку.
Воду потім видаляли, одержуючи щільноупаковані гранули). Фільтрувальну прокладку послідовно промивали водою (120 мл) і етилацетатом (100 мл) та водний шар об'єднаних фільтратів коригували до рн 9 - 9,5 водним розчином гідроксиду калію (6 М; приблизно 10 мл).
Водний шар потім обробляли дихлорметаном (200 мл) та одержану в результаті суміш енергійно перемішували протягом 5 хвилин перед фільтруванням через прокладку з діатомової землі. Фільтрувальну прокладку промивали дихлорметаном (100 мл) та водний шар об'єднаних
Зо фільтратів екстрагували двічі дихлорметаном, так само, як описано вище, з коригуванням рН до 9 -10 (для цього було необхідно приблизно 2 мл 6 М водного розчину гідроксиду калію в обох випадках). Всі екстракти дихлорметану об'єднували та сушили над сульфатом натрію з енергійним перемішуванням. Фільтруванням та концентруванням у вакуумі одержували продукт у вигляді маслянистої твердої речовини жовтого кольору (14,76 г). Четверту екстракцію проводили так само, але в цьому випадку водний шар коригували до рН 210. Продукт, отриманий в результаті цієї екстракції, був у вигляді твердої речовини білого кольору (1,9 г).
Об'єднаний вихід: 16,61 г, 64,79 ммоль, 92 95. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІЗ»з) б 3,95 (дд, 9У-9,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, ЗН), 3,38-3,27 (м, 2Н), 2,6-2,2 (м ушир. с, 2Н), 2,07 (дд, У-13,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,56 (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил (ЗА)-3-аміно-1-окса-8-азаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилату, (28)-5- оксопіролідин-2-карбоксилатної солі (С94).
Розчин С93 (16,61 г, 64,79 ммоль) в етанолі (400 мл) нагрівали до 63 "С та обробляли порціями (22)-5-оксопіролідин-2-карбонової кислоти (7,78 г, 60,3 ммоль). Реакційну суміш потім видаляли з нагріваючої бані та залишали охолоджуватися протягом ночі. Суміш охолоджували до 12"С на льодяній бані та фільтрували. Зібрані тверді речовини промивали холодним етанолом (2 х 50 мл) та потім діетиловим ефіром (100 мл), одержуючи продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (19,2 г). Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, з видаленням приблизно 400 мл розчинників. Навколо внутрішньої поверхні колби утворювалася тонка лінія твердої речовини. Її повертали назад до розчинників, що залишилися; додавали діетиловий ефір (100 мл) та суміш охолоджували на льодяній бані з перемішуванням. Через приблизно 15 хвилин, суміш фільтрували та зібрані тверді речовини промивали діетиловим ефіром (100 мл), одержуючи додатковий продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,5 г). Об'єднаний вихід: 20,7 г, 53,7 ммоль, 89 95. "Н ЯМР (500 МГц, О2О) 5 4,16 (дд, 9У-8,9, 5,9
Гц, 1Н), 4,11 (дд, половина картини АВХ сигналу, У-10,4, 5,8 Гц, 1Н), 4,09-4,03 (м, 1Н), 3,93 (дд, 910,3, 3,1 Гу, 1Н), 3,61-3,46 (м, 2Н), 3,46-3,30 (м, 2Н), 2,53-2,36 (м, 4Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,85 (дд, 9У-14,1, 4,6 Гу, 1Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,59 (ддд, половина картини АВХУ сигналу, 9-18, 9, 4,5 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Перетворення С94 на С48, для оцінки абсолютної стереохімії
Маленький зразок С94 дериватизували за допомогою реакції з бензолсульфоніл хлоридом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію протягом 1 години при 40 "С. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом та розчинник видаляли з екстракту під потоком азоту.
Надкритичною рідинною хроматографією (Колонка: Спіга! Тесппоіодієз Спігаісе! 00-Н, 5 мкм;
Мобільна фаза А: діоксид вуглецю; Мобільна фаза В: метанол; Градієнт: від 5 95 до 60 95 В) виявляли, що продукт має енантіомерний надлишок х»99 9о. Впорскуванням при тих же умовах зразків С48 і С49 встановили продукт дериватизації як ідентичний С48, абсолютну конфігурацію якого визначали за допомогою рентгенівського кристалографічного аналізу (див. вище).
Стадія 3. Синтез трет-бутил (32А)-3-Кциклопропілсульфоніл)аміно |-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С95).
Циклопропансульфоніл хлорид (56,8 мг, 0,404 ммоль) та триетиламін (136 мг, 1,34 ммоль) додавали до суспензії С94 (100 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметані (1 мл) при 16 "С. Реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 14 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та об'єднували з речовиною з аналогічної реакції, яку проводили з використанням С94 (30 мг, 78 мкмоль). Одержану в результаті суміш очищали за допомогою хроматографії на
Зо силікагелі (Градієнт: від 095 до 1590 метанолу в дихлорметані) з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини жовтого кольору. Вихід: 90 мг, 0,25 ммоль, 74 95. РХМС т/2 383,3
ІМ--Мач).
Стадія 4. Синтез трет-бутил (3Н8)-3-(циклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С96).
До охолодженої до 0 "С суспензії С95 (90 мг, 0,25 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали гідрид натрію (60 9о дисперсія в мінеральному маслі; 20 мг, 0,50 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. При 0 "С додавали йодометан (53,2 мг, 0,375 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Суміш потім обробляли насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 78 мг, 0,21 ммоль, 84 965. РХМС т/ 397,3 |МаМач).
Стадія 5. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (38)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату (С97).
Перетворення С9б на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу
С89 з С88 в Прикладі 92. Продукт одержували у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 67 мг, 0,12 ммоль, 57 95. РХМС т/: 573,0 |Ма-Мач|.
Стадія 6. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-
Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (93).
Перетворення С97 (67 мг, 0,12 ммоль) на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 93 з С91 в Прикладі 93. В цьому випадку, очищення проводили з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа Юигазпеї! С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 35 95 до 55 905 В), одержуючи продукт у вигляді смолистої речовини коричневого кольору. Вихід: 10,0 мг, 23,2 мкмоль, 19 965. РХМС т/: 431,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,73-4,63 (м, 1Н), 4,04-3,93 (м, 2Н), 3,93-3,74 (м, 4Н), 3,46-3,24 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,55-2,25 (м ушир. с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,14-2,02 (м, 1Н), 1,86-1,68 (м, 4Н), 1,56-1,41 (м, 1Н), 1,22-1,14 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 2Н). 60 Приклад 95
(28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-феніл-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату Із С101, ЕМТ-21 (95) о ХК ХА
Ж ра Вго Ше, КСО» Мо мк е, нин щі) - - -з6 но о Ве меон
Вг с98 Вг сС99
Мо ЩІ |.
Мк ХА шк ке, Мм'со Ма (Ф) (Ф) ен! ко
Й Мн Фі он
ЕМТ-1 ЕМТ-2 (на)
С100 С101
Бе ! пдют сля х Ї би -- к Я в я г сом,
Пен еЕМТ-» й не о з сь ЕМт- іх а 2 «Кт АКА сек ї й
У ен З фезитоусе ем стоз
КЕ с2 ра
МЕ ж СвжООН о 0 Свз ст ОН ши ШК: я В,
У ! ше т ІЗ СТО, р, ЕТ в ння че
Стадія 1. Синтез трет-бутил 4-(2,3-дибромпропіл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (С98).
Цю реакцію проводили в двох аналогічних партіях. Розчин трет-бутил 4-гідрокси-4-(проп-2- ен-1-іл)упіперидин-1-карбоксилату (209 г, 0,866 моль) в дихлорметані (1,2 л) охолоджували на бані з холодною водою. Розчин брому (152 г, 0,951 моль) в дихлорметані (250 мл) додавали з такою швидкістю, щоб колір реакційної суміші не ставав інтенсивнішим. При завершенні додавання до реакційної суміші додавали водний розчин, що містить тіосульфат натрію та бікарбонат натрію та перемішування продовжували до тих пір, поки суміш не ставала повністю безбарвною. На цій стадії об'єднували дві партії. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х 400 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 200 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини червоного кольору. Вихід: 600 г, 1,5 моль, 87 б». "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 4,43-4,33 (м, 1Н), 3,96-3,74 (м, 2Н), 3,91 (дд, У-10,3, 4,0 Гц, 1Н), 3,66 (дд, У-10,0, 9,8 Гц, 1Н), 3,27-3,13 (м, 2Н), 2,47 (дд, половина картини АВХ сигналу, у-15,8, 2,8 Гу, 1Н), 2,13 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-15,7, 8,9 Гц, 1Н), 1,78-168 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 2Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил З3-бром-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С99).
Карбонат калію (119 г, 861 ммоль) додавали до охолодженого розчину С98 (230 г, 573 ммоль) в метанолі (1,5 л) та реакційну суміш перемішували при 10 "0-15 "С протягом 16 годин.
Неочищену реакційну суміш об'єднували з неочищеними реакційними сумішами, отриманими в результаті двох аналогічних реакцій з використанням С98 (350 г, 873 ммоль; та 20 г, 50 ммоль)
та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та одержане в результат масло червоного кольору перекристалізовували з петролейного ефіру (150 мл) при 0 "С з одержанням твердої речовини світло-жовтого кольору (360 г). Цю речовину піддавали хроматографії на силікагелі (Елюент:дихлорметан) та очищену речовину перекристалізовували з петролейного ефіру (120 мл) та промивали петролейним ефіром (3 х 40 мл) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (180 г). Маткові розчини після перекристалізації концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 95 до 2095 етилацетату в петролейному ефірі). Одержану в результаті речовину перекристалізовували з петролейного ефіру (100 мл) та промивали петролейним ефіром (3 х 40 мл), одержуючи додатковий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (95 г).
Об'єднаний вихід: 275 г, 0,859 моль, 57 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 4,71-4,63 (м, 1Н), 4,12 (дд, У-10,4, 4,9 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У-10,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,52-3,40 (м, 2Н), 3,3-3,15 (м, 2Н), 2,41 (дд, у-14,3, 7,3 Гу, 1), 2,10 (дд, 9У-14,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,65 (ушир. ддд, половина картини АВХУ сигналу, У-13, 10, 4 Гц, 1Н), 1,55-1,41 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил З-феніл-1-окса-8-азаспіро|(4.5|)декан-8-карбоксилату, ЕМТ-1 (С100) та трет-бутил 3-феніл-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату, ЕМТ-2 (С101).
Суміш С99 (150 мг, 0,468 ммоль), фенілборонової кислоти (114 мг, 0,935 ммоль), транос-2- аміноциклогексанолу (10,8 мг, 93,7 мкмоль) та йодиду нікелюХії) (29,3 мг, 93,7 мкмоль) в 2- пропанолі (3 мл, попередньо висушений над молекулярними ситами) обробляли біс(триметилсилілламідом натрію (1 М розчин в тетрагідрофурані; 0,937 мл, 0,937 ммоль).
Реакційну посудину закривали, нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 14 годин.
Отриману суспензію об'єднували з аналогічною реакційною сумішшю, одержаною в результаті реакції, яку проводили з використанням С99 (50 мг, 0,16 ммоль), фільтрували через прокладку з діатомової землі та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 09 до 40 9о етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням рацемічного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 170 мг, 0,536 ммоль, 8595. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,3-7,21 (м, ЗН, припущений; частково перекривається піком розчинника), 4,23 (дд, 9-8, 8 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 9-9, 9 Гц, 1Н), 3,70-3,47 (м,
ЗН), 3,44-3,33 (м, 2Н), 2,27 (дд, 9У-12,5, 8 Гц, 1Н), 1,84 (дд, 9-12, 11 Гц, 1Н), 1,79-1,67 (м, ЗН), 1,64-1,55 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,47 (с, 9Н).
Складові енантіомери розділяли з використанням надкритичної рідинної хроматографії
ІКолонка: Спіга! Тесппоїодіез СВігаїрак АЮ, 10 мкм; Мобільна фаза: 35 95 (0,1 95 гідроксиду амонію в метанолі) в діоксиді вуглецю). Енантіомер, що елюювався першим, позначали як С100.
Вихід: 65 мг, 38 9о при розділенні. РХМС іп/2 262,1 (М - 2-метилпроп-1-ен)--НІ». Енантіомер, що елюювався другим, позначали як С101. Вихід: 70 мг, 41 95 при розділенні. РХМС т/2 262,1 (М - 2-метилпроп-1-ен)--НІ".
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-феніл-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С10О1, ЕМТ-21 (С102).
Трифтороцтову кислоту (0,6 мл) по краплям додавали до розчину С101 (70,0 мг, 0,220 ммоль) в дихлорметані (2 мл) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин.
Леткі речовини видаляли під зниженим тиском з одержанням /З-феніл-1-окса-8- азаспіро|4.5|декану, трифторацетатної солі, у вигляді смолистої речовини жовтого кольору. Цю речовину розчиняли в ацетонітрилі (2 мл), охолоджували до 0 С та повільно обробляли триетиламіном (89,5 мг, 0,884 ммоль). Після того, як цей розчин перемішували протягом 30 хвилин, при 0 "С додавали С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 0,221 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 18 годин, відразу після цього Її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (Елюент: 3:11 петролейний ефір/етилацетат), одержуючи продукт у вигляді смолистої речовини жовтого кольору (120 мг). Цю речовину використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС пт/ 516,1 |Ма-Мач|.
Стадія 5. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-феніл-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С10О1, ЕМТ-21 (95).
Трифтороцтову кислоту (0,5 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С102 (з попередньої стадії; 120 мг, х0,220 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та піддавали препаративній тонкошаровій хроматографії на силікагелі (Елюент: 3:1 петролейний ефір/етилацетат). Отриману речовину (40 мг) потім очищали з використанням зворотно-фазової
ВЕРХ (Колонка: Юаїхо С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 42 95 до 72 95 В) з одержанням продукту у 60 вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 10,1 мг, 27,0 мкмоль, 12 95 за 2 стадії. РХМС т/2
373,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, ЗН), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,24 (дд, У-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,01 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-12,4, 2,9 Гу, 1Н), 3,92- 3,74 (м, 4Н), 3,60-3,35 (м, ЗН), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,92-1,55 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Приклад 96 (28)-1и1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-феніл-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
Її С100, ЕМТ-1) (96) о ; О ОБ ак Хо сідколиі стек ру о ОРМ в о. і ) А 1СвМ ОН о Щ 7 я й «Я 7 ІВ ет, т, МТ-Ї ср о Сх У МТ в; стою 2! 7 зо тов МВ М. стоз
Е Се й ме ж сеьСООН
Й м беру у;
Я ій й ет й ІВ сю, ги вч ЕКТ-
Бк ще
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-феніл-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С100, ЕМТ-11 (С103).
Трифтороцтову кислоту (2 мл) додавали до охолодженої до 0 "С суспензії С100 (65 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметані (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 2 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі з одержанням речовини з видаленими захисними групами у вигляді смолистої речовини жовтого кольору. Смолисту речовину розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), охолоджували до 0 "С та обробляли С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 0,24 ммоль) та триеєтиламіном (166 мг, 1,64 ммоль). Цю реакційну суміш перемішували при 18 С протягом 16 годин та потім обробляли додатковим С2 (реакційний розчин в ацетонітрилі, що містить 0,24 ммоль). Перемішування продовжували при 18 С ще протягом 16 годин. Леткі речовини видаляли під зниженим тиском та залишок піддавали хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 9о до 100 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини жовтого кольору (101 мг). Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Іп/2 516,1 |Мае-Ма"
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-феніл-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С100, ЕМТ-11 (96).
Трифтороцтову кислоту (2 мл) додавали до охолодженої до 0 "С суспензії С103 (з попередньої стадії; «0,20 ммоль) в дихлорметані (2 мл) та реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Після того, як реакційну суміш охолоджували до 0 "С, повільно додавали водний розчин бікарбонату натрію (40 мл) та суміш пурпурного кольору ставала безбарвною. Її екстрагували дихлорметаном (3 х 20 мл) та об'єднані органічні шари сушили над
Зо сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від О 95 до 50 96 етилацетату в петролейному ефірі) передувала зворотно-фазовій
ВЕРХ (Колонка: Адеїа ЮигазпеїЇ, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 5 95 до 9595 В), одержуючи продукт у вигляді масла жовтого кольору. Вихід: 15,2 мг, 40,7 мкмоль, 20 95 за 2 стадії. РХМС т/2 373,9
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, ЗН), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,24 (дд, У-8,3, 7,8 Гц, 1Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,93-3,74 (м, 4Н), 3,60-3,32 (м, ЗН), 2,49-2,38 (м, 1Н), 2,21 (дд, У-12,6, 8,3 Гу, 1Н), 1,89-1,6 (м, 4Н), 1,87 (дд, 9У-12,0, 10,8 Гц, 1Н).
Приклад 97 (28)-1,1,1-Трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл 3-(5-фторпіридин-2-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан- 8-карбоксилат, трифторацетатна сіль (97)
Е й Ко сез о іс Е оо оРМВ О СЕЗ
МАХ свсоон о МН в с Мо ооРМВ хе) - -- -з - - - -5653-- хо)
ВО СезСООН МЕ в
Вг Вг с99 сС104 С105
ОО 0 свз в еф рух ї Пе зекяв яв ЖЖ ов щі пе . ем я прут КАМ КК» ю 4 і щи зв'язаний з ре ЩІ. чи не Ше полімером ЕРБ5
У 4 - т - й сн ОВ. сов
КА й й ке: дк
У Ше Со я Я
Ї М ми ск Пн, Ен | ще КИ чу чик в; М --ї т Е ог З ня зе СКС Ай й й ся Б Й евітно, пн чи о нік Ж вх Ж КЕ щей жи Ка РЕ - в, : ! Мо ор Е в" я
Стадія 1. Синтез З-бром-1-окса-8-азаспіро|4.5|декану, трифторацетатної солі (С104).
Трифтороцтову кислоту (100 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину
С99 (25,0 г, 78,1 ммоль) в дихлорметані (400 мл). Після того, як реакційну суміш перемішували при 13 "С протягом 15 годин, її концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді масла коричневого кольору (30 г). Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 4,63-4,55 (м, 1Н), 4,20 (дд, половина картини АВХ сигналу, у-10,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,04 (дд, половина картини АВХ сигналу, 4-10,5, 3,5 Гу, 1Н), 3,3- 3,21 (м, 4Н), 2,50 (дд, половина картини АВХ сигналу, 4-14,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,30-2,18 (м, 2Н), 1,97 (ддд, У-14, 10, 6,5 Гц, 1Н), 1,91-1,77 (м, 2Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-бром-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С105).
Триетиламін (39,5 г, 390 ммоль) додавали до розчину С104 (з попередньої стадії; 30 г, «78,1 ммоль), що мав температуру 15 "С, в ацетонітрилі (400 мл). Одержаний розчин перемішували при 15 "С протягом 1 години, відразу після цього його охолоджували до 0 "С та обробляли С2
Іреакційний розчин в ацетонітрилі (400 мл), що містить 85,9 ммоль). Після того, як реакційну суміш перемішували при 13 "С протягом 15 годин, її концентрували у вакуумі та двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 5595 до 9595 етилацетату в петролейному ефірі). В результаті кінцевого очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 9о до 9 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 20,3 г, 40,9 ммоль, 52 95 за 2 стадії. РХМС т/2 519,8 (спостерігається ізотопний бром) (МаеМа"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,25 (д, 9У-8,5 Гу, 2Н), 6,89 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, дублет, зміщений у бік сильного поля, є уширеним, дв-11,7 Гц, Дмдв-29,1 Гц, 2Н), 4,44-4,36 (м, 1Н), 4,19 (дд, 9У-10,4, 5,3 Гц, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,91-3,63 (м, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 3,44-3,27 (м, 2Н), 2,42-2,25 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, 1Н), 2,04-1,89 (м, 1Н), 1,81-1,47 (м, ЗН).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-окса-8-азаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилату (С106).
Суміш С105 (6,50 г, 13,1 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і-14,3,2-діоксаборолану (4,99 г, 19,6 ммоль), зв'язаного з полімером трифенілфосфіну (687 мг, 2,62 ммоль), метоксиду літію (995 мг, 26,2 ммоль) та йодиду міді(І) (249 мг, 1,31 ммоль) в М, М-диметилформаміді (50 мл) перемішували при 1 "С-107С протягом 16 годин. Реакційну суміш потім розбавляли дихлорметаном (150 мл) та фільтрували; осад на фільтрі промивали дихлорметаном (150 мл) та об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі. Одержане в результаті масло змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію (150 мл) та екстрагували діетиловим ефіром (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали послідовно водою (150 мл) та насиченим водним розином хлориду натрію (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини блідо-жовтого кольору. Вихід: 7,00 г, 12,9 ммоль, 98 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,24 (ушир. д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,53-5,42 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, ЧУав-11,7 Гц,
Дмудв-:27,2 Гц, 2Н), 4,03 (дд, У-8,3, 8,2 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,80-3,63 (м, 5Н), 3,45-3,30 (м, 2Н), 1,98-1,74 (м, 2Н), 1,72-1,40 (м, 5Н), 1,25 (с, 12Н).
Стадія 4. Синтез калію трифтор/8-К(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2- ілуюкси)карбоніл|-1-окса-8-азаспіро|(4.5|дец-3З-иліборат(1-) (С107).
Водний розчин гідрогенфториду калію (4,5 М, 11,5 мл, 51,8 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С106 (7,00 г, 12,9 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "0-57 протягом 16 годин. Видаленням летких речовин у вакуумі одержували в'язке масло, яке екстрагували ацетоном (4 х 75 мл). Об'єднані ацетонові шари фільтрували та фільтрат концентрували до об'єму приблизно 20 мл, охолоджували до 0 "с та розбавляли діетиловим ефіром (150 мл). Одержували клейку речовину білого кольору; розчинник видаляли шляхом декантації та залишену смолисту речовину розтирали в порошок з діетиловим ефіром (150 мл) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Вихід: 3,8 г, 7,26 ммоль, 56 95. РХМС Іп/:2 483,9 М. "Н ЯМР (400 МГц, ацетон-ав) б 7,27 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,91 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 5,55-5,43 (м, 1Н), 4,52 (АВ квартет, Одлв-11,6 Гц,
Дмдв-19,0 Гц, 2Н), 3,84-3,70 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,70-3,53 (м, ЗН), 3,44-3,23 (м, 2Н), 1,70-1,58 (м, 1Н), 1,58-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,30-1,14 (м, 1Н).
Стадія 5. Синтез (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-(5-фторпіридин-2-іл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату, трифторацетатної солі (97).
Суміш 2-бром-5-фторпіридину (17,6 мг, 0,100 ммоль), С107 (78,3 мг, 0,150 ммоль), зо П(агсСЕзрру)г(Бру)!" РЕв (2,5 мг, 2,4 мкмоль), карбонату цезію (48,9 мг, 0,150 ммоль), хлориду нікелю(Ії), адукту 1,2-диметоксіетану (1,1 мг, 5,0 мкмоль) та 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридину (1,4 мг, 5,2 мкмоль) дегазували у вакуумі та потім продували азотом; цей цикл вакуумування- продувки проводили в цілому три рази. Додавали 1,4-діоксан (7 мл) та реакційну суміш диспергували за допомогою ультразвуку та струшували з одержанням суспензії. Реакційну суміш потім піддавали дії блакитного видимого випромінювання (довжина хвилі: 460 нм) від блакитної світлодіодної смуги 60 Ват протягом 18 годин. Після видалення летких речовин у вакуумі, додавали суміш дихлорметану (0,5 мл) та трифтороцтової кислоти (0,5 мл) та одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою зворотно-фазової
ВЕРХ (Колонка: Умаїег5 Зипіїге С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (06./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (о0б./об.);
Градієнт: від 10 95 до 100 95 В). Було припущено, що продукт був сумішшю двох діастереомерів.
Вихід: 1,4 мг, 2,7 мкмоль, З 96. РХМС т/72 393,3 МАНІ". Час утримання: 2,96 хвилин (Умови аналітичної ВЕРХ - Колонка: УМаїгег5 Айапії5 аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (06б./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (06./06.); Градієнт: від 5,0 95 до 95 95 В, лінійний протягом 4,0 хвилин Швидкість потоку: 2 мл/хві.
Приклад 98 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(2-фторбензоїл)-2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8- карбоксилат (98)
(в); но Е
Хі о І. ШК) «Кок НАТО
М оо слов
НМ М то т 1) СЕЗСООН Е ше аа о св
Е о О7--7ОРМВ
Р с2 МЕ ї СЕЗ їх СЕЗ
М оон М О7--7ОРМВ
СЕЗСООН
М і М о Р о) Р 98 С109
Стадія 1. Синтез трет-бутил 2-(2-фторбензоїл)-2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С108).
До суспензії трет-бутил 2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (200 мг, 0,832 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) додавали 2-фторбензойну кислоту (175 мг, 1,25 ммоль), О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТИ; 506 мг, 1,33 ммоль) та М, М-діїізопропілетиламін (323 мг, 2,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 16 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у метанолі (8 мл), обробляли іоно-обмінною смолою Атрегіузі? А26, гідроксидною формою ІЗ,6 г, замоченої у метанолі (7 мл)), перемішували при 25 "С протягом 1 години та фільтрували.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском та піддавали хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 0 бо до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі), одержуючи продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 231 мг, 0,637 ммоль, 77 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,55- 7,Аб (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 3,72-3,66 (м, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 3,46-3,3 (м, 4Н), 3,21 (ушир. с, 1Н), (11,94 (дд, 9У-7,5, 7,3 Гц) та 1,87 (дд, 9У-7,3, 7,0 Гу), загальний 2НІ, 1,66-1,48 (м, 4Н), П,47 (с) та 1,43 (с), загальний УНІ.
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 2-(2- фторбензоїл)-2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С109).
Перетворення С108 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу
С89 з С88 в Прикладі 92. Продукт одержували у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 500 мг, 0,93 ммоль, кількісний. РХМС п/2 539,1 МАНІ".
Стадія 3. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл о 2-(2-фторбензоїл)-2,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (98).
Перетворення С109 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 92 з С89 в Прикладі 92. В цьому випадку, градієнт, що використовувався для очищення ВЕРХ, складав від 36 95 до 56 95 В, та продукт виділяли у вигляді безбарвної смолистої речовини. За допомогою аналізу "Н ЯМР було визначено, що речовина була сумішшю ротамерів. Вихід: 89
Зо мг, 0,21 ммоль, 23 95. РХМС п/з 419,0 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ») б 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,25- 7,19 (м, 1Н), 7,15-7,08 (м, 1Н), 5,32-5,19 (м, 1Н), 4,04-3,94 (м, 1Н), 3,92-3,79 (м, 1Н), 3,79-3,62 (м, 2Н), 3,58 (с, 1Н), 3,56-3,30 (м, 4Н), 3,20 (с, 1Н), 2,6-2,3 (ушир. м, 1Н), 1,90 (дд, 9У-7,5, 7,3 Гц) та 1,82 (дд, 9У-7,0, 7,0 Гц), загальний 2НІ, 1,74-1,47 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком води).
Приклади 99 та 100 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(бензоїл(іметил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат |з С112, ОІАЗТ-2) (99) та (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-
2-іл 3-І(бензоїл(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилат |з С111, ОІАЗТ-1) (100) (Ф)
О СЕЗ
О СЕЗ СІ мо ооРМВ
Мо гоРМВ а
Ге) - -Я«ЯЯ 2-5 6юЯ Ж-ьз-
МЕВ с Нм с110 (9) ман
О СЕЗ Меї О сЕз
ЖД ОХ ооРМВ АД ОХ ооРМВ
Мо мо
Ф) Ф) м ПІА5Т-1 -м ПІА5Т-2 я; « ) С111 я, « ) С112
СЕЗСООН | | СЕЗСООН сш 7 от оби чна - Іст, У Іс, -М и-0 МАЗІ -К я-я- БАЗ
Й й й ! 00109 бо
Стадія 1. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-(бензоїламіно)- 1-окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилату (С110).
Розчин бензоїлхлориду (58,5 мг, 0,416 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С7З (150 мг, 0,347 ммоль) та триетиламіну (105 мг, 1,04 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З годин, відразу після цього додавали насичений водний розчин хлориду амонію (2 мл) та одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х З мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х З мл), фільтрували та концентрували у вакуумі.
Хроматографією на силікагелі (Градієнт: від 5 95 до 20 95 етилацетату в петролейному ефірі) одержували продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 135 мг, 0,252 ммоль, 73 96. РХМС т/л 559,1 |Ма-Мач|.
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-
Ібензоїл(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату, ОІАЗТ-1 (С111) та (28)-1,1,1- трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-(бензоїл(іметил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату, ОІА5Т-2 (С112).
Гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 17,1 мг, 0,428 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С110 (115 мг, 0,214 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (2 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Додавали йодометан (45,6 мг, 0,321 ммоль) та перемішування продовжували при 25 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш потім об'єднували з сумішшю, отриманою в результаті аналогічної реакції з використанням
С110 (20 мг, 37 мкмоль) та охолоджували до 0 "С. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл) та одержану в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 5 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту, діаастереомерної суміші С111 та С112, у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід діастереомерної суміші продуктів: 130 мг, 0,236 ммоль, 94 95. РХМС т/: 573,2 |Ма-Ма"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характеристичні піки: б 7,46-
Зо 7,40 (м, ЗН), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,24 (ушир. д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 5,53-5,42
(м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, Удв-11,7 Гу, Дмдв-28,4 Гц, 2Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,85-3,63 (м, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,42-3,19 (м, 2Н), 3,07-2,89 (м, ЗН), 1,85-1,67 (м, ЗН).
Складові діастереомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Спіга! Тесппоїодіез СПВігарак ІС, 10 мкм; Мобільна фаза: 40 95 (0,1 95 гідроксиду амонію в 2-пропанолі) в діоксиді вуглецю). Діастереомером, що елюювався першим, був С111 (50 мг) та діастереомером, що елюювався другим, був С112 (55 мг).
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-Ібензоїл(метил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С112, ОІА5Т-2І (99).
Трифтороцтову кислоту (0,5 мл) додавали до розчину С112 (55 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметані (1 мл) та реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 2 годин. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, доки рН не досягне 8 - 9, та одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Зворотно-фазовою ВЕРХ (Колонка: Адеїа ЮигазпеїЇ, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 8 95 до 58 95 В) одержували продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 15,6 мг, 36,2 мкмоль, 36 95. РХМС тп/: 431,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»), характеристичні піки: б 7,46-7,34 (м, 5Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,92-3,68 (м, 4Н), 3,44-3,15 (м, 2Н), 3,07- 2,89 (м, ЗН), 2,46-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,72 (м, ЗН).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-Ібензоїл(метил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С111, ОІА5Т-1| (100).
Перетворення С111 на продукт проводили, використовуючи спосіб, що застосовується для синтезу 99 з С112. Вихід: 17,4 мг, 40,4 мкмоль, 44 95. РХМС п/з: 431,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС»), характеристичні піки: б 7,46-7,40 (м, ЗН), 7,40-7,34 (м, 2Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,94-3,70 (м, 4Н), 3,48-3,21 (м, 2Н), 3,08-2,88 (м, ЗН), 2,43-2,27 (м, 1Н), 1,88-1,72 (м, ЗН).
Приклад 101 (28)-1,и1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1,1-діоксидо-1,2-бензотіазол-2(ЗН)-іл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (101)
О сСеЕз о Мо оРМВ О СЕЗ
Мо7ооРМВ о, МН ПАНА МН ве сто5 о в)
КІ М Ко) сл113 Св2СОз Су ОО сіла
О СЕЗ ра мон СЕЗСООН г
МО
У з) 101
Ко) Стадія 1. Синтез 2,3-дигідро-1,2-бензотіазол1, 1-діоксиду (С113).
Розчин 1,2-бензотіазол-З(2Н)-ону 1,1-діоксиду (200 мг, 1,09 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) по краплям додавали до охолодженої до 0 "С суспензії алюмогідриду літію (45,6 мг, 1,20 ммоль) в тетрагідрофурані (З мл). Після того, як реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С, суміш поступово нагрівали до 15 "С та перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суспензію білого кольору обробляли насиченим водним розчином хлориду амонію та потім екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді твердої речовини сірого кольору. Вихід: 160 мг, 0,946 ммоль, 87 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,81 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-7,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,54 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9-7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (ушир. с, 1Н), 4,55 (с, 2Н).
Стадія 2. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-(1,1-діоксидо- 1,2-бензотіазол-2(ЗН)-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (С114).
Суміш С105 (80 мг, 0,16 ммоль), С113 (39,3 мг, 0,232 ммоль), карбонату цезію (114 мг, 0,350 ммоль) та йодиду калію (28,9 мг, 0,174 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) перемішували при 80 С протягом 16 годин. Реакційну суміш потім розбавляли етилацетатом (30 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 х 30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (Елюент: 1:3 етилацетат/петролейний ефір) одержували продукт у вигляді масла світло-жовтого кольору. Вихід: 55 мг, 94 мкмоль, 59 95. РХМС т/2 607,0 |(М-аМач|.
Стадія 3. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл. 3-(1,1-діоксидо-1,2-бензотіазол- 2(ЗН)-іл)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату (101).
Трифтороцтову кислоту (2 мл) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С114 (55 мг, 94 мкмоль) в дихлорметані (б мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, відразу після цього її розбавляли насиченим водним бікарбонатом натрію (30 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі та очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Адеїа ЮБигазпеїї С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 30 95 до 50 95 В). Продукт одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, яка, як передбачено, була сумішшю діастереомерів.
Вихід: 6,0 мг, 13 мкмоль, 14 95. РХМС т/: 487,0 |МаМа"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,81 (ушир. д, У-7,5 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, 927,5, 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,56 (ушир. дд, 9-7, 7 Гц, 1Н), 7,42 (ушир. д, 97,68 Гц, 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 4,41 (ушир. АВ квартет, Удв-14 Гу, Дмадв-12 Гц, 2Н), 4,4-4,30 (м, 1Н), 4,16 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9-9,7, 6,4 Гц, 1Н), 4,05 (дд, половина картини АВХ сигналу, У-9,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,05-3,96 (м, 1Н), 3,93-3,73 (м, ЗН), 3,50-3,28 (м, 2Н), 2,42-2,25 (м, 2Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 1,89-1,70 (м, ЗН).
Приклад 102 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-Ко-метилпіридин-2-іл)метил/-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (102) і
М. Н о в
Вг о о оо «Кок о «Кок (РпзРМе)" Ве «Кк - - ля т ть» двоОт -« - - --
Ман а Ра(арросіІ. -М с116 о с115 юСОз чу
О се Й Й Кс сооН
К! Е ЕдЕ Е З
Мо фоРМВ уві 2 ог МН о) Е оо) Е
Е Е "- СЕЗСООН - ---
Ге) -М -М 0 с118 СЕЗ ДТ ії: с117 хи
ЧИ, ноб-о й ЕвМ о
СсЕЗСООН О СЕЗ моло он хо) -М Дщ ю102 хи
Стадія 1. Синтез трет-бутил З-метиліден-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С115).
Метилтрифенілфосфонію бромід (8,4 г, 24 ммоль) додавали порціями до суміші гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 940 мг, 23,5 ммоль) в диметилсульфоксиді (40
Зо мл) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім по краплям додавали розчин трет-бутил 3-оксо-1-окса-8-азаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилату (2,0 г, 7,8 ммоль) в диметилсульфоксиді (18 мл) та реакційну суміш залишали, продовжуючи перемішування при кімнатній температурі протягом 72 годин. Потім реакційну суміш обережно гасили водою (250 мл) та екстрагували діетиловим ефіром (5 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 25 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок три рази розтирали в порошок з гептаном з одержанням твердої речовини не зовсім білого кольору, яка виявилася в основному трифенілфосфіноксидом при аналізі.
Об'єднані гептанові порції після розтирань в порошок концентрували у вакуумі та піддавали хроматографії на силікагелі (Елюенти: 0 95, потім 1095 та 2095 етилацетату в гептані), в результаті якої одержували продукт у вигляді безбарвного масла. Вихід: 1,77 г, 6,99 ммоль, 90 95. ГХМСО т/2 253,1 (МУ). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,02-4,98 (м, 1Н), 4,95-4,91 (м, 1Н), 4,37- 4,33 (м, 2Н), 3,60 (ддд, 9-13, 5, 5 Гц, 2Н), 3,34 (ддд, 9У-13,3, 9,9, 3,3 Гц, 2Н), 2,42-2,38 (м, 2Н), 1,70-1,63 (м, 2Н), 1,55 (ддд, У-13,3, 10,0, 4,5 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил 3-(5-метилпіридин-2-іл)метил/|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8- карбоксилату (С116).
Сполуку С115 (200 мг, 0,789 ммоль) розчиняли в 9-борабіциклоЇ3.3.1|нонановому розчині (0,5 М в тетрагідрофурані; 1,58 мл, 0,79 ммоль). Після того як реакційну посудину закривали, реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 1 години, відразу після цього її охолоджували до кімнатної температури та додавали до суміші 2-бром-5-метилпіридину (123 мг, 0,715 ммоль), (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ІЇ), дихлорметанового комплексу (32 мг, 39 мкмоль) та карбонату калію (109 мг, 0,789 ммоль) в суміші М, М- диметилформаміду (1,7 мл) та води (170 мкл). Реакційну посудину закривали та перемішували при 60 "С протягом ночі. Після того, як реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, її виливали у воду та три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Елюенти: 10 95, потім 25 95, 50 9о та 7595 етилацетату в гептані) з одержанням продукту у вигляді безбарвного масла. Вихід: 91 мг, 0,26 ммоль, 36 95. РХМС тп/2 347,3 МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,39-8,35 (м, 1Н), 7,44 (ушир. д, 9-7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 3,95 (дд, уУ-8,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,61-3,47 (м, 2Н), 3,55 (дд, У-8,5, 7,8 Гц, 1Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 2,92- 2,75 (м, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,92 (дд, 9У-12,5, 7,3 Гц, 1Н), 1,7-1,5 (м, 4Н), 1,51-1,41 (м, 1Н), 1,45 (с,
Зо 9Н).
Стадія 3. Синтез 3-К(5-метилпіридин-2-іл)метил|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декану, трифторацетатної солі (С117).
Розчин С116 (91 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметані (3 мл) охолоджували до 0 "с.
Трифтороцтову кислоту (1,5 мл) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинники видаляли під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді масла блідо-жовтого кольору (185 мг), яке безпосередньо використовували на наступній стадії. ГХМС пт/: 246,1 МУ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,65-8,62 (ушир. с, 1Н), 8,17 (ушир. д, 9-8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 9У-8,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,58 (дд, У-8,6, 8,2 Гу, 1Н), 3,40-3,26 (м, 4Н), 3,25 (дд, половина картини АВХ сигналу, уУ-14,4, 7,0 Гу, 1Н), 3,13 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-14,3, 8,3 Гц, 1Н), 2,90-2,77 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,11-1,80 (м,
БН), 1,63-1,54 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком води).
Стадія 4. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-(5- метилпіридин-2-іл)уметил/|-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (С118).
Біс(пентафторфеніл) карбонат (132 мг, 0,335 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С1 (84 мг, 0,34 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Потім додавали триетиламін (180 мкл, 1,29 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. В окремій колбі, розчин С117 (з попередньої стадії; 185 мг, «0,26 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) охолоджували до 0 С та обробляли триетиламіном (360 мкл, 2,6 ммоль); потім суміш перемішували на льодяній бані протягом декількох хвилин, карбонатний розчин, отриманий з
С1, по краплям додавали до розчину, що містить С117. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом декількох хвилин та потім залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш потім концентрували у вакуумі та одержане в результаті масло поміщали в етилацетат та послідовно промивали водною 1 М соляною кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском.
Хроматографією на силікагелі (Елюенти: 10 95, потім 25 9Уо, 50 9о та 75 95 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді безбарвного масла. Вихід: 93 мг, 0,18 ммоль, 69 95 за дві стадії.
РХМС т/г2 523,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,38-8,35 (м, 1Н), 7,42 (ушир. дд, 9-7,8, 1,8
Гц, 1Н), 7,24 (ушир. д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,88 (ушир. д, У-8,5 Гц, 2Н), 5,53-5,41 60 (м, 1ТН), 4,50 (АВ квартет, дублет, зміщений у бік сильного поля, є уширеним, ОУдв-11,7 Гц,
Дудв-26,8 Гц, 2Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,79-3,62 (м, 4Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,44-3,27 (м, 2Н), 2,90-2,75 (м, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,96-1,83 (м, 1Н), 1,74-1,38 (м, 5Н).
Стадія 5. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(5-метилпіридин-2-іл)метил|-1- окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (102).
Трифтороцтову кислоту (2,5 мл) додавали порціями до охолодженого до 0 "С розчину С118 (93 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 75 хвилин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та розділяли між дихлорметаном та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар екстрагували двічі дихлорметаном та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на силікагелі (Елюенти: 50 95, потім 100 95 етилацетату в гептані) одержували продукт у вигляді безбарвного масла, яка, як передбачено, була сумішшю діастереомерів. Вихід: 54 мг, 0,13 ммоль, 72 965. РХМС т/: 403,2
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,38-8,34 (м, 1Н), 7,43 (ушир. дд, У-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, 15. 9-7, Гц, 1ТН), 5,30-5,18 (м, 1Н), 4,03-3,91 (м, 2Н), 3,85 (дд, половина картини АВХ сигналу, уУ-12,3, 6,8 Гц, 1Н), 3,82-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,48-3,25 (м, 2Н), 2,90-2,72 (м, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,75-1,59 (м, ЗН), 1,56-1,41 (м, 2Н).
Приклади 103 та 104 (28)-1,1,1-Трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл и 3-(1Н-піразол-1-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату Із С120, ПОІАЗТ-2) (103) та (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1 Н-піразол- 1-іл)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату Із С119, ОІАЗТ-1) (104)
ОС сич Ки ЛоРМА до, Й 7 с и М г апЕ щу о се 9 СЕ»
Ве сто сво се" ста ом сперму ВМІВ 0. и у І - ях Ж У п ге -- т ЕНАХТ-Ї кт ЇМАЗТ-Є їн си їК сіг2о сЕЖОСН лсвусОоон і ї з ї7 5 рн о як и На в дя - оч не; Її тя ц -
Кк н в'ї 19, Ка - с 120, й М Пп Т-3 | ї М ГНАТ -в
І 104 й то3
Стадія 1. Синтез (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-(1Н-піразол-1- іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату, ОІАБТ-1 (С119) та (28)-1,1,1-трифтор-3-(4- метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-(1Н-піразол-1-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату,
РІАЗТ-2 (С120).
Суміш С105 (200 мг, 0,403 ммоль), 1Н-піразолу (54,9 мг, 0,806 ммоль) та карбонату цезію (394 мг, 1,21 ммоль) в М, М-диметилформаміді (б мл) перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл);
Зо об'єднані органічні шари промивали водою (3 х 10 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (3 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Хроматографією на силікагелі (Елюенти: 095, потім 1095, потім 2595 етилацетату в петролейному ефірі) одержували суміш діастереомерних продуктів С119 та С120 у вигляді безбарвного масла. Вихід: 60 мг, 0,124 ммоль, 31 95. Цю речовину об'єднували з сумішшю діастереомерних продуктів (30 мг), одержаною в результаті аналогічної реакції, яку проводили з
С105, та піддавали розділенню за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка:
Спіга! ТесппоЇодіеє СпПігаїрак АЮ, 10 мкм; Мобільна фаза: 2:3 (0,1 95 гідроксиду амонію в метанолі)/діоксид вуглецю). Діастереомер, що елюювався першим, позначали як С119 та діастереомер, що елюювався другим, як С120. Обидва отримували у вигляді безбарвного масла. С119: Вихід: 43 мг, 48 95 при розділенні. РХМС т/7 506,1 (М--Ма-"|. С120: Вихід: 38 мг,
42 95 при розділенні. РХМС Іп/: 506,1 |(Ма-Мач|.
Стадія 2. Синтез (2К)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1Н-піразол-1-іл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С120, ОІА5Т-2І (103).
До охолодженого до 0 "С розчину С120 (38 мг, 78 мкмоль) в дихлорметані (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Після того, як розчинники видаляли у вакуумі, залишок розділяли між дихлорметаном (10 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл) та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Зворотно-фазовою ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех Зупегоді С18, 4 мкм;
Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил;
Градієнт: від 19 95 до 49 95 В) одержували продукт у вигляді смолистої речовини коричневого кольору. Вихід: 17,0 мг, 46,7 мкмоль, 60 95. РХМС Ітп/2 363,8 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,54 (д, 91,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-52,1 Гц, 1Н), 6,28 (дд, 9-2, 2 Гц, 1Н), 5,30-5,21 (м, 1Н), 5,05-4,97 (м, 1ТН), 4,26-4,17 (м, 2Н), 4,01 (ушир. дд, 9У-12,5, З Гц, 1Н), 3,92-3,73 (м, ЗН), 3,50-3,31 (м, 2Н), 2,38-2,25 (м, 2Н), 1,94-1,56 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком води).
Стадія 3. Синтез (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1Н-піразол-1-іл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату Із С119, ОІАБТ-11 (104).
Перетворення С119 на продукт проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу 103 з С120. В цьому випадку, зворотно-фазову ВЕРХ проводили, використовуючи градієнт від 37 9о до 57 956 В, з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини коричневого кольору.
Вихід: 18,2 мг, 50,0 мкмоль, 56 95. РХМС т/72 363,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС з), характеристичні піки: б 7,55 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,50 (ушир. с, 1Н), 6,28 (ушир. с, 1Н), 5,31-5,20 (м, 1Н), 5,05-4,96 (м, 1Н), 4,26-4,16 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,93-3,74 (м, ЗН), 3,49-3,30 (м, 2Н), 2,39-2,25 (м, 2Н).
Приклад 105 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(фенілсульфоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат (105) о, сі мк С »
СЕЗСООН дог з а - 3 Й - --- М
Зщ7 Оз. ; ау
Н й со
М ра Е
О СЕЗ й Ко сез мХобоон 1) ОД Я ом
Е с2 МЕВ о- М 2) СЕЗСООН
Зо г 105
Розчин трет-бутил 2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (36 мг, 0,15 ммоль) в піридині
Зо (0,4 мл) додавали до розчину бензолсульфонілхлориду (39,7 мг, 0,225 ммоль) та М, М- диметилпіридин-4-аміну (0,25 мг, 2,0 мкмоль) в піридині (0,4 мл) та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Піридин видаляли у вакуумі та залишок розділяли між напів-насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1,5 мл) та етилацетату (2,4 мл).
Після того, як суміш перемішували віхревим способом, органічний шар елюювали через картридж для твердофазної екстракції (б мл), наповнений сульфатом натрію (-1 г); цю процедуру екстракції повторювали двічі та об'єднані елюенти концентрували у вакуумі. Залишок обробляли сумішшю 1,2-дихлоретану та трифтороцтової кислоти (1:1; 1 мл), струшували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин та концентрували під зниженим тиском. Речовину, що залишилася, розчиняли в 1,2-дихлоретані (2,4 мл), перемішували віхревим способом та завантажували у ЗСХ (сильний катіонообмінник)у картридж для твердофазної екстракції (Зійсусіє, 6 мл, 1 г); колбу ополіскували сумішшю метанолу та 1,2-дихлоретану (1:1;2 х 2,4 мл).
Картридж елюювали метанолом (5 мл), потім розчином триетиламіну в метанолі (1 М, 7,5 мл), елююючи проміжну сполуку з видаленими захисними групами. Фракції, що містять бажану речовину, концентрували у вакуумі та залишок піддаватися азеотропній перегонці з толуолом (2 х 1 мл) для видалення слідів метанолу. Одержану речовину розчиняли в дихлорметані (0,5 мл).
Неочищений розчин С2 одержували окремо наступним чином: Біс(пентафторфеніл) карбонат (5,8 г, 15 ммоль) та триетиламін (41 мл, 290 ммоль) додавали до розчину С1 (3,75 г, 15,0 ммоль), що перемішувався, в тетрагідрофурані (30 мл). Додавали достатню кількість тетрагідрофурану, щоб довести загальний об'єм до 98 мл та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Частину цього неочищеного розчину С2 (1,0 мл, 0,15 ммоль С2 та З ммоль триетиламіну) додавали до амінного розчину з видаленими захисними групами, отриманого вище, та реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Суміш потім розділяли між напів-насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1,5 мл) та етилацетату (2,4 мл) та піддавали перемішуванню віхревим способом. Органічний шар елюювали через картридж для твердофазної екстракції (б мл), наповнений сульфатом натрію (71 г); цю процедуру екстракції повторювали двічі та об'єднані елюенти концентрували у вакуумі. Цю речовину обробляли сумішшю трифтороцтової кислоти та 1,2-дихлоретану (171, 1 мл) та струшували при кімнатній температурі протягом 1 години, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: У/аїетгв5
Зипіїге С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (0б./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (06./06.); Градієнт: від 25 95 до 95 95 В).
Вихід: 4,8 мг, 11 мкмоль, 7 95. Аналітичний час утримання: 2,64 хвилин (Умови аналітичної ВЕРХ - Колонка: Умаїег5 Айапіїз аС18, 4,6 х 50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза А: 0,05 95 трифтороцтової кислоти у воді (об./06.); Мобільна фаза В: 0,05 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі (об./06.); Градієнт: від 5,0 95 до 9595 В, лінійний протягом 4,0 хвилин; Швидкість потоку: 2 мл/хв). РХМС т/ 437 1 (МАНІ.
Приклад 106 (28)-1,1,1-Трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3- (К(циклопропілметил)сульфоніл)(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (106) (в) о) (в) «Кк ї у «Кок Ме! «Кок о) сито. се) ман в)
Н Ге) - 53 - - - -37- - - нак о-осуон Ммансоз уд с121 ще с122 уо й с94 Е ра
О СЕЗ й Е о СЕЗ СЕЗСООН
МмХо7.оРМВ Е ОО ОРМВ он о Е с2 " МЕ -К " СЕЗСООН -кйк 124 З о у нд - 0-3
С123 (ев)
РФ(РРНз) ві 3/4 Ж од Ше; сі ! -4- О СЕ
О СЕЗ очко р в Хо оРМв
М Хо7МооРМВ у 2 о о - - -зк -МН йо О сЕз ох г мХобоон ем -і- о 106 ох 4
Стадія 1. Синтез трет-бутил (3Н)-3-"(проп-2-ен-1-ілокси)карбоніл|іаміно)-1-окса-8-
Зо азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С121).
Проп-2-ен-1-іл карбонохлоридат (7,13 г, 59,2 ммоль) по краплям додавали до охолодженого до 0 "С розчину С94 (15,2 г, 39,4 ммоль) в насиченому водному розчині бікарбонату натрію (160 мл) та тетрагідрофурані (40 мл). Реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 14 годин, відразу після цього її екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини блідо-жовтого кольору (13,6 г). Цю речовину безпосередньо використовували на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,98-5,85 (м, 1Н), 5,31 (видимий ушир. дд, 9У-17,2, 1,4 Гц, 1Н), 5,23 (ушир. д, У-10,3 Гц, 1Н), 4,95-4,84 (м, 1Н), 4,62-4,51 (м, 2Н), 4,39-4,27 (м, 1Н), 4,00 (дд, У-9,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,73-3,52 (м, ЗН), 3,38-3,24 (м, 2Н), 2,13 (дд, У-13,3, 7,8 Гц, 1), 1,74-1,57 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,56-1,46 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил (З3А)-3-їметилі(проп-2-ен-1-ілокси)карбоніл|іаміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С122).
Гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 2,36 г, 59,0 ммоль) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С121 (з попередньої стадії; 13,4 г, х38,8 ммоль) в тетрагідрофурані (200 мл) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. По краплям додавали йодометан (16,8 г, 118 ммоль) та перемішування продовжували протягом 16 годин при 0 "0-5 70. Знову додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі; 2,36 г, 59,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин, відразу після цього її виливали в насичений водний розчин хлориду амонію (200 мл) та екстрагували етилацетатом (3х300 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (600 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини коричневого кольору (16 г). Цю речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 5,99-5,89 (м, 1Н), 5,34-5,27 (м, 1Н), 5,24-5,19 (м, 1Н), 5,09-4,85 (ушир. м, 1Н), 4,59 (ддд, 9-5,5, 1,5, 1,4 Гц, 2Н), 3,94 (дд, половина картини АВХ сигналу, У-9,7, 7,6 Гц, 1Н), 3,76 (дд, половина картини АВХ сигналу, 9У-9,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,69-3,52 (м, 2Н), 3,38-3,23 (м, 2Н), 2,87 (с,
ЗН), 2,09 (дд, 9У-13,1, 9,0 Гц, 1Н), 1,75-1,60 (м, 4Н, припущений; частково перекривається піком води), 1,51-1,41 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Зо Стадія 3. Синтез проп-2-ен-і1-іл метилі(З3А)-1-окса-8-азаспіро|4.5)дец-З-илІікарбамату, трифторацетатної солі (С123).
Трифтороцтову кислоту (20 мл) додавали до розчину С122 (з попередньої стадії; 16 г, «38,8 ммоль) в дихлорметані (100 мл) та реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин.
Видаленням летких речовин у вакуумі одержували продукт у вигляді смолистої речовини коричневого кольору (20 г). Цю речовину безпосередньо використовували на наступній стадії.
РХМС т/ 255,2 |МАНЕІ.
Стадія 4. Синтез /(28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (38)-3- іметилі(проп-2-ен-1-ілокси)карбоніл|аміно)-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (С124).
Триетиламін (19,9 г, 197 ммоль) повільно додавали до охолодженого до 0 "С розчину С123 (з попередньої стадії; 20 г, «38,8 ммоль) в ацетонітрилі (250 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, відразу після цього додавали С2 Іреакційний розчин в ацетонітрилі (80 мл), що містить 40 ммоль) та перемішування продовжували при 13 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 9 95 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням продукту у вигляді смолистої речовини блідо-жовтого кольору. Вихід: 16,67 г, 31,4 ммоль, 81 95 за 4 стадії. РХМС п/2 553,1 |МаеМа-"|. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,24 (ушир. д, 928,6 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,01-5,89 (м, 1Н), 5,53-5,43 (м, 1Н), 5,35-5,27 (м, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 5,08-4,86 (ушир. м, 1Н), 4,60 (ддд, 9У-5,5, 1,5, 1,2 Гц, 2Н), 4,51 (АВ квартет,
Удв-11,5 ГЦ, Дмдв-28,3 Гц, 2Н), 3,94 (дд, У-9,8, 7,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,80-3,64 (м, 5Н), 3,43- 3,25 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 4Н), 1,47 (ддд, У-13,6, 10,8, 4,3 Гц, 1Н).
Стадія 5. Синтез /(2К)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (3К)-3- (метиламіно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С125).
Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (2,12 г, 1,83 ммоль) додавали до охолодженого до 10 "С розчину С124 (6,50 г, 12,2 ммоль) та 1,3-диметилпіримідин-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-триону (2,87 г, 18,4 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл). Після того, як реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 годин, додавали твердий карбонат натрію (65 мг, 0,61 ммоль) та перемішування продовжували при 10 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 095 до 1095 метанолу в дихлорметані) з одержанням продукту у 60 вигляді смолистої речовини жовтого кольору. Вихід: 3,8 г, 8,5 ммоль, 70 95. РХМС т/: 447,3
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,24 (ушир. д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 5,53-5,42 (м, 1Н), 4,51 (АВ квартет, дУлв-11,6 Гц, Дмав-28,0 Гц, 2Н), 3,96 (дд, 9У-9,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,8-3,64 (м, 5Н), 3,43-3,28 (м, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,85-1,46 (м, 5Н, припущений; частково перекривається піком води).
Стадія 6. Синтез / (2К)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл / (3К)-3- ((циклопропілметил)сульфоніл)(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (С126).
До охолодженого до 15 "С розчину С125 (400 мг, 0,896 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавалициклопропілметансульфонілхлорид (208 мг, 1,35 ммоль) та триетиламін (453 мг, 4,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин, відразу після цього її концентрували у вакуумі та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Градієнт: від 095 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі). Продукт одержували у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 430 мг, 0,762 ммоль, 85 95. РХМС пп/2 587,1 |МаеМач).
Стадія 7. Синтез (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3- (К(циклопропілметил)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (106).
Трифтороцтову кислоту (3 мл) додавали до охолодженого до 0 "С розчину С126 (430 мг, 0,762 ммоль) в дихлорметані (12 мл). Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин, відразу після цього рН коригували до б - 7 шляхом додавання бікарбонату натрію.
Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (15 мл) та етилацетатом (2х15 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (Градієнт: від О 95 до 50 96 етилацетату в петролейному ефірі) передувала зворотно-фазовій ВЕРХ (Колонка: Адеїа Юигазпеї! С18, 5 мкм; Мобільна фаза
А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від
ЗО 95 до 50 95 В), одержуючи продукт у вигляді безбарвної смолистої речовини. Вихід: 211 мг, 0,475 ммоль, 62 95. РХМС т/; 445,2 |МНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,30-5,19 (м, 1Н), 4,72- 4,62 (м, 1Н), 4,01-3,90 (м, 2Н), 3,89-3,69 (м, 4Н), 3,44-3,23 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,82-2,64 (ушир. м, 1Н), 2,13-2,01 (м, 1Н), 1,81-1,65 (м, 4Н), 1,55-1,39 (м, 1Н), 1,13-1,01 (м, 1Н), 0,76-0,62 (м, 2Н), 0,42-0,29 (м, 2Н).
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150. синтезу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр,
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7
ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини ї СЕЗ 7,83 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,57 (ушир. дд, половина картини АВХ сигналу, 9-7,5, є) М оон 7,0 Гу, 1Н), 7,51 (ушир. дд, половина
Приклад картини АВХ сигналу, 9-7,5, 7,0 Гц, 2Н), 107 9235. САВ8 5,31-5,19 (м, 1Н), 4,16-3,95 (м, ЗН), 3,92-
Со " " М 3,68 (м, 5Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,52-2,35 що (м, 1Н), 2,29-2,15 (м, 1Н), 1,99-1,82 (м, о 2Н), 1,79-1,47 (м, ЗН, припущений;
ГУ частково перекривається піком води), 1,26-1,18 (м, 6Н); 495,1 г СЕЗ
Н о о7-9 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7,72-7,63 (м, ЗН), 7,61-7,55 (м, 1Н), 5,24-5,14 (м,
Приклад 1Н), 4,68-4,59 (м, 1Н), 3,77-3,59 (м, 4Н), 108 )уузв87, С7З шк ПІАЗТ-1 3,57-3,44 (м, ЗН), 3,3-3,12 (м, 2Н), 2,70 о (с, ЗН), 1,96-1,85 (м, 1Н), 1,65-1,49 (м, о: ЗН), 1,49-1,35 (м, 2Н); 485,3
З7-
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; . .
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихі їх укту утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7 д ІМ-ААНІ" (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ мен ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,73-7,62 (Ф) (м, ЗН), 7,62-7,54 (м, 1Н), 5,23-5,14 (м,
Прикла 1Н), 4,69-4,58 (м, 1Н), 3,78-3,58 (м, 4Н), 109 1Товх. Ст РІА5Т-2 3,58-3,44 (м, ЗН), 3,3-3,11 (м, 2Н), 2,70 ' -М О (с, ЗН), 1,91 (дд, У-13,4, 91 Гц, 1Н),
Я 1,67-1,49 (м, ЗН), 1,48-1,31 (м, 2Н); о (ук 485,3
О СЕЗ м Хо7оон "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б) б 7,91-7,84 о (м, 2Н), 7,46 (ушир. дд, у-8,8, 8,8 Гц, 2Н), 5,24-5,14 (м, 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н),
Приклад З,78-3,68 (м, ЗН), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,57- по 109958; С7З -ккК Ко) рі 3,43 (м, ЗН), 3,3-3,12 (м, 2Н), 2,67 (с, о ЗН), 1,89 (ушир. дд, 9-13, 9,5 Гц, 1Н), 1,65-1,49 (м, ЗН), 1,49-1,34 (м, 2Н); 485,3
Е
О СЕЗ мон "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,91-7,85 (Ф) (м, 2Н), 7,46 (ушир. дд, у-8,8, 8,8 Гц, 2Н), 5,24-5,14 (м, 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н),
Приклад З,78-3,68 (м, ЗН), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,57- 110 )чо9з»;суз 00 -М оо 0 бІАБТ2 3,44 (м, ЗН), 3,3-3,13 (м, 2Н), 2,67 (с, о ЗН), 1,89 (ушир. дд, 9-13, 9,5 Гц, 1Н), 1,65-1,48 (м, ЗН), 1,48-1,34 (м, 2Н); 485,3
Е
О СЕЗ моб оон Суміш 2 діастереомерів; (Ф) характеристичні піки: 5,30-5,20 (м, 1Н),
Приклади 93 4,76-4,66 (м, 1Н), 4,05-3,92 (м, 2Н), 3,92- 112 та дао. С73 3,70 (м, 4Н), 3,48-3,23 (м, ЗН), 2,87 (с, ' -М о ЗН), 2,35-2,22 (м, 1Н), 2,13-2,02 (м, 1Н), й: 2,02-1,91 (м, ЗН), 1,88-1,59 (м, 7Н); о) ід! 459,3
О СЕЗ мХо7оон Суміш 2 діастереомерів; 5,32-5,19 (м, о 1Н), 4,72-4,61 (м, 1Н), 4,05-3,96 (м, 1Н), 113 Приклади 93 3,96-3,68 (м, 6Н), 3,44-3,19 (м, 2Н), 2,83 та 9439: 773 (с, ЗН), 2,60-2,46 (м, 2Н), 2,46-2,19 (м, --кХх, Ко) ЗН), 2,10-1,96 (м, ЗН), 1,81-1,67 (м, 4Н), о 1,55-1,43 (м, 1Н); 445,2
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150. синтезу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр,
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7
ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини ї Хо Суміш 2 діастереомерів; 9,02 (д, 9У-2,0 о ОН |Ггу, тн), 8,85 (дд, 9-48, 1,5 Гц, 1Н), 8,09 о; (ддд, У-8,0, 2,1, 1,68 Гц, 1Н), 7,51 (дд,
Приклад У-8,0, 5,0 Гц, 1Н), 5,29-5,18 (м, 1Н), 114 144089. 773 4,80-4,69 (м, 1Н), 4,04-3,94 (м, 1Н), 3,91-
І -М о 3,69 (м, 4Н), 3,65 (дд, 9-10. 4,5 Гц, 1Н),
Я 3,38-3,13 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,37-2,22 9) І (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,74-1,6 (м,
М ЗН), 1,54-1,39 (м, 2Н); 468,0 о СЕ, Суміш 2 діастереомерів; 9,42 (с, 1Н),
Ж ХХ он 90 (с, 2Н), 5,29-5,19 (м, 1Н), 4,81-4,71 о мо (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,95-3,74 (м,
АН), 3,70 (дд, 9У-10,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,38- 115 Приклад 3,14 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,45-2,22 114471; С73 -- о (ушир. м, 1Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,76-1,6
Й:Я (м, ЗН, припущений; частково б З перекривається піком води), 1,52 (дд, їм У-13,6, 6,5 Гц, 1Н), 1,5-1,40 (м, 1Н);
М- 469,0
ОО св.
А ОМ 5,31-5,20 (м, 1Н), 4,70-4,61 (м, 1Н), 4,14-
Приклад Тв 4,05 (м, 2Н), 4,05-3,92 (м, 2Н), 3,92-3,70 116 9228. С99 чні с3 ПіДеТ-З. (м, 4Н), 3,43-3,20 (м, 4Н), 3,16-3,05 (м,
Со " " - г див. примітку 4 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,44-2,23 (м, 1Н), 2,10 су, ' 77 (дд, 9-13,3, 9,0 Гц, 1Н), 1,98-1,67 (м, гл 8Н), 1,6-1,46 (м, 1Н); 475,1 кс о св
З Г Ш шем ин 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 4,14-
Приклад й шщ 4,06 (м, 2Н), 4,05-3,92 (м, 2Н), 3,92-3,73 117 доагмз. С99 я гз САТ; (м, 4Н), 3,46-3,26 (м, 4Н), 3,16-3,06 (м,
Со " " - а див. примітку 4 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,41-2,24 (м, 1Н), 2,15- ме СТЕ Я 12,04 (м, 1Н), 1,98-1,68 (м, 8Н), 1,6-1,42 о я (м, 1Н); 475,1 й -а
О СЕЗ мол оон в) 118 тон. Свв, Бій см 2 діастереомерів; 3,35 хвилин"; 58,2
Ст
ОСЕз
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; . у.
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихі їх УктУ утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7 д ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ
ХХ он о І. ШК в) 119 Приклад Суміш 2 діастереомерів; 3,25 хвилин"; 10225; С1 408,2
СІ
О СЕЗ
ХХ он
І ШК є) (о) 120 Приклад 97; Суміш 2 діастереомерів; 2,45 хвилин";
С107 393,3 /;
У м
Е
О СЕЗ мХо7оон
Ф) 124 Приклад 97; Суміш 2 діастереомерів; 2,18 хвилин";
С107 405,3 х їй -0
О СЕЗ м Хо7оон
Приклад 97; о Суміш 2 діастереомерів; 1,40 хвилин"; 122
С107 375,1 -- " СЕЗСООН /;
Х М о СЕЗ
ХА ХХ он о І Шк о)
Приклад 97; Суміш 2 діастереомерів; 2,36 хвилин"; 123. |с107 389,3 п " СЕЗСООН ' /
У М
О СЕЗ мон 5,33-5,20 (м, 1Н), 4,02-3,91 (м, 1Н), 3,89- 124 Приклад 98; 3,77 (м, 1Н), 3,76-3,07 (м, 9Н), 2,81-2,66
С2 М (м, 1Н), 1,90-1,66 (м, 8Н), 1,64-1,46 (м, о- 6Н); 392,9
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр,
Мо синтезу, спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час й Некомерційні Структура постерігаємий он ту І ! й
Прикладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7 д ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини
О сЕз кода
Приклад 13. 125 10546; С? М 2,35 хвилин"; 408,2 о
З
М
О СЕЗ рр
Приклад 183. 126 1056; С? М 2,38 хвилин'З; 401,3
О СЕЗ мХо7оон
Характеристичні піки: 5,33-5,20 (м, 1Н), 127 Приклад 98; М 4,05-3,96 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 3,78- б2 3,24 (м, 8Н), 2,47-2,33 (м, 1Н), 2,29-2,15 (Ф) (м, 2Н), 1,99-1,65 (м, 9Н); 443,0
Е
Е о се рр
Приклад 13. 128 1056; С? М 1,97 хвилин'"з; 402,3 о М
Й
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6 8,11 (ддд,
У -5,0, 2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, У-8,4, о СЕЗ 7,1,2,0 Гц, 1Н), 6,94 (ддд, У-7,2, 5,1, 0,9 моно |Гц, тн), 6,79 (ддд, У-8,3, 0,9, 0,8 Гу, о 1Н), 5,55-5,50 (м, 1Н), 5,33-5,24 (м, 1Н), 129 Приклад 4,18 (дд, 9У-10,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,01-3,96 9282 ПІАбТ-1 (м, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,84-3,69 (м, о М ЗН), 3,50-3,3 (м, 2Н), 2,20 (дд, половина
І картини АВХ сигналу, У-13,9, 6,8 Гц, сет 1Н), 2,07 (ддд, половина картини АВХУ сигналу, У-14,0, 2,0, 1,1 Гц, 1Н), 1,98- 1,88 (м, 1Н), 1,78-1,62 (м, ЗН); 390,9
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; . -.
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7
ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,11 (ддд, 3-5,0,2,0,0,8 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, У-8,5,
О СЕ 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (ддд, У-7,0, 5,0, 1,0
Х Хо он Гц, 1Н), 6,78 (ушир. д, 9У-8,5 Гц, 1Н), мо 5,55-5,50 (м, 1Н), 5,33-5,24 (м, 1Н), 4,18 приклад о (дд, 4-10,4, 4,6 Гц, 1Н)У, 3,99 (ддд, 130 доатав. Со У-10,4, 2,0, 1,1 Гц, 1Н), 3,87 (ушир. дд, ; о РІА5Т-2 половина картини АВХ сигналу, уУ-12,3,
М 4,0 Гу, 1Н), 3,84-3,70 (м, ЗН), 3,50-3,33
ГУ (м, 2Н), 2,20 (дд, половина картини АВХ - сигналу, уУ-13,9, 6,7 Гц, 1Н), 2,07 (ушир. д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 1,98-1,85 (м, 1Н), 1,81- 1,58 (м, ЗН); 390,9
Суміш 2 діастереомерів; 7,85 (ушир. д, о се 9-7,8 Гу, 1Н), 7,52-7 46 (м, 1Н), 7,44-
ХХ А он 7,38 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н, (Ф! мо припущений; частково перекривається
Приклад піком розчинника), 5,30-5,19 (м, 1Н), 131 101: С105 4,59-4,45 (м, 1Н), 4,11-3,95 (м, 2Н), 3,92- ' ке, 3,68 (м, 6Н), 3,46-3,20 (м, 2Н), 3,12-3,03
Ме) (м, 2Н), 2,41-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,79-1,64 (м, ЗН), 1,6-1,43 (м, 1Н, припущений; частково перекривається піком води); 479,2 о се мо 7оон 132 Приклад 2 Суміш 2 діастереомерів; 2,92 хвилин"; 10229; С1 4042 -У ї ХХ он 5,31-5,21 (м, 1Н), 3,96 (дд, половина
Мм'со картини АВХ сигналу, 9У-12,4, 3,4 Гц, о 1Н), 3,83 (дд, половина картини АВХ 133 базою М сигналу, У-12,3, 6,8 Гц, 1Н), 3,66-3,29 о- (м, ТОН), 3,29-3,22 (ушир. с, 2Н), 1,87-
М 1,77 (м, 4Н), 1,74 (дд, -7,3, 7,0 Гц, 2Н),
СА 1,62-1,47 (м, 4Н); 394 1 о СЕ мол оон 8,00 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-3,0 Гц, а 1Н), 5,29-5,19 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,67-3,47 (м, 4Н), 3,45- 134 |Прикладбб |) М 318 (м, 4Н), 2,58-2.А43 (ушир. с, 1Н),
Во 1,79 (дд, 9У-7,0, 7,0 Гц, 2Н), 1,51-1,37 (м, м 4Н); 443,8 іш
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150. синтезу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр,
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7 оечовини ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) 9,09-9,05 (ушир. с, 1Н), 8,85 (д, 9У-4,5 ї СЕз Гц, 1Н), 8,13 (ушир. д, У-8,0 Гц, 1Н),
В оон 7,52 (дд, У-7,9, 4,9 Гц, 1Н), 5,29-5,20 (м, 1Н), 3,99 (ушир. дд, половина картини
АВХ сигналу, 9У-12,5, З Гц, 1Н), 3,85 135 Приклад 677 о- М (ушир. дд, половина картини АВХ
Бо сигналу, 9-12, 7 Гц, 1Н), 3,59-3,25 (м, г 6Н), 3,21-3,11 (м, 2Н), 2,47-2,30 (ушир. -М с, 1Н), 1,74 (дд, 957,0, 7,0 Гц, 2Н), 1,47- 1,39 (м, 4Н); 437,9 о се, 7,98 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-3,0 Гц, мХо оон 1Н), 5,30-5,19 (м, 1Н), 4,94-4,84 (м, 1Н), (е) 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,92 (дд, половина 136 Приклад г картини АВХ сигналу, 9У-10,4, 7,4 Гц, 106; С125 -4- о 1Н), 3,91-3,71 (м, 4Н), 3,42-3,21 (м, 2Н), 57 2,95 (с, ЗН), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,7-1,37 о у (м, 5Н, припущений; частково
М перекривається піком води); 474,0
О СЕЗ мХо7оон 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 4,05-
Приклад (Ф) 3,93 (м, 2Н), 3,93-3,7 (м, 4Н), 3,74 (д, 137 106: С125 Уне-9,3 Гц, 2Н), 3,45-3,23 (м, 2Н), 2,93 ' нкх (с, ЗН), 2,19-2,07 (м, 1Н), 1,84-1,67 (м, во АН), 1,57-1,41 (м, 1Н); 4732 б х-СЕз 7,16 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 5,30-5,18 (м,
О СЕЗ 1Н), 4,66-4,54 (м, 1Н), 4,03-3,93 (м, 1Н),
Ж А"он 3,96 (с, ЗН), 3,88-3,71 (м, ЗН), 3,87 (дд, о м о половина картини АВХ сигналу, 4-10,2, 7,4 ГЦ, 1Н), 3,67 (ушир. дд, половина 138 Приклад картини АВХ сигналу, 9У-10,2, 5,1 Гц, 106; С125 -М- о 1Н), 3,40-3,19 (м, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,69- о 2,52 (м, 1Н), 2,01-1,88 (м, 1Н), 1,82-1,63 ід (м, ЗН, припущений; частково
М перекривається піком води), 1,58 (дд, у-13,3, 7,0 Гц, 1Н), 1,51-1,36 (м, 1Н); 4712
Її Х он 5,31-5,19 (м, 1Н), 4,70-4,59 (м, 1Н), 4,03-
І. ШК) 3,90 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м, 4Н), 3,45-3,23
Приклад о (м, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,75 (ушир. д, 9У-6,5 139 106: С125 Гц, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,30-2,16 (м, " кт 1Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 4Н), о 1,55-1,40 (м, 1Н), 1,09 (ушир. д, У-6,8 о - Гц, 6Н); 447,3
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр, синтезу; . .
Мо Некомерційні Структура спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Прикладу вихі їх УктУ утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7 д ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини
О СЕЗ 5,31-5,19 (м, 1Н), 4,67-4,56 (м, 1Н), 4,03- р А он 3,90 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м, 4Н), 3,45-3,24 є! мо (м, 2Н), 2,99 (ушир. д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 140 Приклад 2,84-2,70 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,69-2,58 106; С125 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, -- о 1Н), 2,01-1,91 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, ЗН),
Я 1,79-1,66 (м, 4Н), 1,55-1,40 (м, 1Н); 07-Х 459,2
О СЕЗ
ДЖ ХХ он мо (в); 141 С12552 2,82 хвилин?ге; 449 7-5 о Е о СЕЗ
ДЖ ХМ оон о мо 142 С12552 2,47 хвилинеЗ; 409 7у- в)
О СЕЗ мХо7оон (о) 143 С12552 2 2,86 хвилинге; 423 -Мх а
О СЕЗ мХо7оон о) 144 Ст2552 Фе 2,80 хвилинге; 411 -кКХх 35-
О СЕЗ
ЖД ХМ оон
І, ке) (о) 145 С12552 2 2,44 хвилине3; 409 -Кхкж до
Таблиця бА
Спосіб синтезу, структура та фізико-хімічні характеристики для Прикладів 107 - 150.
Спосіб "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б; Мас-спектр,
Мо синтезу, спостерігаємий іон іт/2 (МАНІ: або час
Некомерційні Структура й
Прикладу вихідні утримання ВЕРХ; Мас-спекрт т/7
ІМ-АНІ" (якщо не вказно інше) речовини о СЕЗ
ХХ оон о мо 146. |СтоБег А «нсооно (226 хвилинез; 432 -М ОМ -
У
(в)
О СЕЗ мо оон о) 147 Приклад 97; в Суміш 2 діастереомерів; 2,77 хвилин";
С107 399,3
СМ
ІН ЯМР (400 МГц, 020), характеристичні піки: б 7,84 (ушир. д, ї Хо о Ч-7,6 Гц, 2Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,63 о І. ШК с; І Ро (ушир. дд, половина картини АВХ тво | Приклад "й ІН, ЯМООЇ (м. ІН), 400-390 (м, А), - ;4,10-4,01 (м, ; 4,00-3,90 (м, ,; и; бу но 2 обутутт 3,90-3,81 (м, 1Н), 3,70 (т, У-6,0 Гц, 2Н), о МНз 3,65-3,22 (м, 5Н), 2,98 (дд, 9-76, 7,4 Гц, (З АН), 2,76 (с, ЗН), 1,95 (дд, У-13,7, 9,2
Гу, 1Н), 1,91-1,81 (м, 4Н), 1,74-1,62 (м, 7Н), 1,54-1,33 (м, 6Н); 547,3 "Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 7,83-7,78 (м,
О СЕЗ 2Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,65 (ушир. дд,
Ха у-7,8, 7,4 Гц, 2Н), 5,47-5,37 (м, 1Н),
Приклад ог «(5 4,13-4,05 (м, 1Н), 4,02-3,93 (м, 1Н), 3,93- 149 335657. (С Ге; 3,79 (м, 1Н), 3,83 (ушир. дд, 95,1, 4,9 ; М АЖ лина" | Гц, 2Н), 3,78-3,63 (м, 1Н), 3,71 (т, 9-61
Приклад 91 | 0-5-0 .2270 77 з а ' ' а" ; '
Мн" Гц, 2Н), 3,36-3,13 (м, 2Н), 3,11-3,0 (м, 8 2Н), 2,99 (дд, 9-76, 7,4 Гц, 4Н), 2,95- 2,86 (м, 2Н), 2,00-1,82 (м, 6Н), 1,74-1,64 (м, 6Н), 1,53-1,34 (м, 4Н); 533,1
ІН ЯМР (400 МГц, 020), характеристичні піки: б 7,92-7,85 (м, ї Хо Ге 2Н), 7,35 (ушир. дд, -8,9, 8,8 Гц, 2Н), о ІМК е; й Ро 5,44-5,35 (м, 1Н), 4,78-4,66 (м, 1Н, о о припущений; частково перекривається
Приклад « | піком розчинника), 4,10-4,02 (м, 1Н), 150 |ЗЗвве;С125 МО 2 збити | 399-391 (м, 1Н), 3,87 (дд, 2-10,0, 7,9 (ой МНз" Гу, 1Н), 3,68 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 3,67-3,60
У (м, 2Н), 2,98 (дд, 9У-7,7, 7,5 Гц, 4Н), 2,77
Е (с, ЗН), 1,97 (дд, У-13,5, 9,3 Гц, 1Н), 1,91-1,79 (м, 5Н), 1,73-1,63 (м, 5Н), 1,55- 1,33 (м, 7Н); 565,3 35. Проміжний трет-бутил (32)-3-Кфенілсульфоніл)(пропан-2-іл)аміно|-1-окса-8-
азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат синтезували за домопогою реакції Мітцунобі між С48 та 2- пропанолом. 36. Перед кінцевим видаленням захисних груп, з проміжного (2Н)-1,1,1-трифтор-3-(4- метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-(3-фторфеніл)сульфонілі|аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилату видаляли захисні групи трет-бутоксидом калію та метилювали диметилсульфатом з одержанням (2Н)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3- ((3-фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|)декан-8-карбоксилату. 37. Приклади 108 та 109 синтезували у вигляді суміші та розділяли на складові діастереомери з використанням надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Рпепотепех
Гих Атуїозе-2, 5 мкм; Мобільна фаза: 87,5:12,5 діоксид вуглецю/2-пропанол). Приклад 108 був діастереомером, що елюювався першим, та Приклад 109 був діастереомером, що елюювався другим, . 38. Приклади 110 та 111 синтезували у вигляді суміші та розділяли на складові діастереомери з використанням надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Рпепотепех их Атуїозе-2, 5 мкм; Мобільна фаза: 85:15 діоксид вуглецю/2-пропанол). Приклад 110 був діастереомером, що елюювався першим, та Приклад 111 був діастереомером, що елюювався другим, . 39. В даному випадку, 2 діастереомери продукти не розділяли. 40. Перед кінцевим видаленням захисних груп, з проміжного (2Н8)-1,1,1-трифтор-3-(4- метоксибензил)окси|пропан-2-іл. 3-Кпіридин-3-ілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату видаляли захисні групи біс(триметилсилілламідом натрію та метилювали йодометаном, одержуючи (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-
Іметил(піридин-3-ілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат. 41. В даному випадку, сульфонілування С7З проводили з використанням піридину в тетрагідрофурані, замість водного бікарбонату натрію в дихлорметані. 42. Цільовий трет-бутил 3-|метил(тетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат синтезували за допомогою активованої карбонатом калію реакції С99 з тетрагідро-2Н-піран-4-сульфонамідом. Одержаний в результаті трет-бутил 3-
ІКтетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат потім
Зо метилювали з використанням гідриду натрію та йодометану. 43. Перед кінцевим видаленням захисних груп, проміжний (2НА)-1,1,1-трифтор-3-К4- метоксибензил)окси|пропан-2-іл 3-Іметил(тетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфоніл)аміно |-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат розділяли на складові діастереомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Колонка: Спіга! Тесппоїодіе5 СпігаІсе! ОБ, 5 мкм; Мобільна фаза А: діоксид вуглецю; Мобільна фаза В: 0,1 95 гідроксиду амонію в 2-пропанолі; Градієнт: від
ЗО 9о до 35 9о В). Діастереомер, що елюювався першим, позначали як ОІА5Т-1, а діастереомер, що елюювався другим, як ОІАЗТ-2. 44. Реакцію С99 з (|З-«(трифторметокси)феніл|рбороновою кислотою проводили, використовуючи спосіб, описаний для синтезу суміші СТ10ОО та С101 з С99 в Прикладі 95. З продукту видаляли захисні групи хлоридом водню в 1,4-діоксані та дихлорметані з одержанням цільового 3-ІЗ-«трифторметокси)феніл|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декану, гідрохлоридної солі. 45. Реакцією трет-бутил / 3-оксо-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату з "3- хлорфенілмагнію бромідом одержували трет-бутил 3-(3-хлорфеніл)-3-гідрокси-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат. Цю сполуку піддавали дії триетилсилану, діетилового ефірату трифтористого бору та трифтороцтової кислоти, з забезпеченням часткової деоксигенації, з наступною гідрогенізацією в метанолі та оцтовій кислоті, з одержанням 3-(З-хлорфеніл)-1-окса- 8-азаспіро|4.5|декану. 46. В цьому випадку, першою стадією було утворення аміду, замість утворення сульфонаміду. трет-Бутил 2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат піддавали реакції з відповідною карбоновою кислотою, використовуючи 2-(2-оксо-1(2Н)-піридил/|-1,1,3,3- тетраметилуронію тетрафторборат (ТРТШ) та М, М-діїззопропілетиламін в М, М- диметилформаміді. 47. трет-Бутил 3-гідрокси-1-окса-8-азаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилат депротонували трет- бутоксидом калію та піддавали реакції з 2-хлорпіридином з одержанням цільового трет-бутил 3- (піридин-2-ілокси)-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату. 48. Суміш Прикладів 129 та 130 розділяли на складові діастереомери з використанням зворотно-фазової ВЕРХ (Колонка: Рпепотепех Гипа С18, 5 мкм; Мобільна фаза А: вода, що містить 0,225 95 мурашиної кислоти; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: від 25 95 до 45 95
В). Діастереомером, що елюювався першим, був Приклад 129 та діастереомером, що бо елюювався другим, був Приклад 130.
49. Реакцією трет-бутил 3-гідрокси-1-окса-8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилату з гідридом натрію та бензилбромідом одержували трет-бутил 3-(бензилокси)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат, з якого видаляли захисні групи соляною кислотою, одержуючи цільовий 3- (бензилокси)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан. 50. трет-Бутил 2,8-діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат перетворювали на (2НВ)-1,1,1- трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 2,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С73 з трет-бутил 3-аміно-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату в Прикладі 27. В цьому випадку, каталізатором на основі паладію, який застосовували на кінцевій стадії, був тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). 51. Реакцією (28)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл 2,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату (див. примітку 50) з 4-нітрофеніл піролідин-1-карбоксилату (див. Е. Вгіддетап апа М. С. О. ТоткКіпзоп, Зупіей 2006, 243-246) в присутності М, М- дізопропілетиламіну одержували (2В8)-1,1,1-трифтор-3-(4-метоксибензил)окси|пропан-2-іл.- 2- (піролідин-1-ілкарбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат, з якого видаляли захисні групи трифтороцтовою кислотою з одержанням Прикладу 133. 52. Сполуку С125 піддавали реакції з відповідною карбоновою кислотою, використовуючи 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6--триоксид та М, М-діїзопропілетиламін в 1,4-діоксані. З одержаного в результаті продукту видаляли захисні групи трифтороцтовою кислотою з одержанням Прикладу. 53. Умови аналітичної ВЕРХ. Колонка: Уасег5 ХВгідде С18, 2,1х50 мм, 5 мкм; Мобільна фаза
А: 0,05 95 гідроксиду амонію у воді; Мобільна фаза В: ацетонітрил; Градієнт: 5 95 В протягом 0,5 хвилин; від 5 9о до 10095 В протягом 2,9 хвилин; 100 95 В протягом 0,8 хвилин; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв. 54. В цьому випадку, С79 синтезували з С50 шляхом видалення захисних груп п- толуолсульфокислотою та перетворенням отриманого аміну на С79, використовуючи спосіб, описаний для синтезу С84 з С85 в Прикладі альтернативного синтезу 32. 55. В цьому випадку, кінцеий продукт не осаджувався з реакційної суміші. Тому, реакційну суміш концентрували у вакуумі; залишок розчиняли в гарячому метанолі, фільтрували, концентрували під зниженим тиском та кристалізували з метанолу/трет-бутил метилового ефіру
Зо з одержанням Прикладу 148. 56. Водний розчин Прикладу 91 підкислювали концентрованою соляною кислотою при 0 "с.
Через 30 хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш екстрагували три рази етилацетатом та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням цільового (нейтрального) фосфату за Прикладом 91. 57. В цьому випадку, кінцева сполука не осаджувалася з реакційної суміші. Тому, реакційну суміш концентрували у вакуумі; залишок розчиняли в гарячому метанолі, охолоджували до 0 "С та обробляли трет-бутил метиловим ефіром. Фільтруванням одержували Приклад 149. 58. Використовуючи спосіб, описаний в Прикладі 11, С125 перетворювали на (2Н)-1,1,1- трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (38)-3-.(4-фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат. Утвореням фосфату, використовуючи спосіб, що використовується для перетворення 15 на С79 в Прикладі 30, потім одержували цільовий (2 Н)- 1,1,1-трифтор-3-«(фосфоноокси)пропан-2-іл (38)-3-1!(4-фторфеніл)сульфоніл)(метил)аміно)-1- окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат. 59. В цьому випадку, після того, як реакційну суміш нагрівали при 40 "С, її повільно обробляли трет-бутил метиловим ефіром (3 мл). Після охолодження суспензії до кімнатної температури та потім до 0 "С, її фільтрували з одежанням Прикладу 150.
Приклад АА: МАСІ. та ЕААН ферментні аналізи
При оцінці інгібування МАСІ використовують людську рекомбінантну моноацилгліцерол- ліпазу та фторгенний субстрат 7-гідроксикумариніларахідонат (7-НСА, Віото!ї 511-502). 400 нл тестової сполуки в концентраціях, що зменшуються (від 150 мкм до 1,5 НМ), поміщали у 384- лунковий планшет (РегкіпЕІтег, 6007279), використовуючи ІГарспйе Еспо, після чого додавали 10 мкл ферменту МАСІ в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,4, 100 мМ Масі, 5 мМ
Масіг, 0,1 96 Топ Х-100 та 25 95 гліцерину). Рівний об'єм 7-НСА в аналітичному буфері з 10 95
ДМСО додавали негайно (1-0 хв) або після 30-хвилинної інкубації (Т-30 хв), щоб ініціювати початок реакції. Кінцева концентрація ферменту МАСІ становила 88 пМ, а субстрату 7-НСА становила 5 мкм. Після цих розведень кінцева концентрація досліджуваної сполуки знаходилася в діапазоні від З мкМ до 0,03 нМ. Реакції давали можливість проходити протягом 60 хвилин, після чого планшет зчитували при Ех/Ет 340/465. Процентні інгібування розраховували на бо основі контрольних лунок, що не містили жодної сполуки (інгібування 0 95) і містили контрольну сполуку (наприклад, інгібітор МАСІ, чия активність відома або раніше описана в літературі, як наприклад інгібітор МАС. з інгібуванням приблизно 100 95). Значення ІСзо були згенеровані на основі підібраної моделі з чотирма параметрами, використовуючи програмне забезпечення
АВАБЕ від ІОВ5. Див., наприклад, УМапоу, М. еї аїЇ.,, "А Ріногезсепсе-Вазей Авзау г
Мопоасуїдіусего! Гіразе Сотраїййріє м/йй Іпрірйог 5стеепіпа" Авззау апа Ощша Оємвіортепі
Тесппоіодієв, 2008, Мої. 6 (3) рр 387-393 (звіт про аналіз вимірювання активності МАСІ).
Для вимірювання інактивації МАСІ! проводили аналогічний протокол для аналізу ІСво інгібування МАСІ (1-0 хв) з даними, зібраними кожну хвилину для отримання кривих ферментного процесу при зменшенні концентрації сполуки. З цих даних були розраховані величини Кслост та співвідношення Кінак/КІ визначали із залежності значень Кспост Відносно концентрацій сполук.
При оцінці інгібування ЕААН використовують людський рекомбінант ЕААН і флуоресцентний субстрат, Арахідоноїл-АМС. 400 нЛ тестової сполуки в концентраціях, що зменшуються, поміщали у 384-лунковий планшет (РегкіпЕЇІтег, 6007279), використовуючи Гарспйе Еспо, після чого додавали 10 мкл ферменту ЕААН (Саутап 10010183) в аналітичному буфері (50 мМ Ттгів, рН 9,0, 1 мМ ЕОТА). Після 30-хвилинної інкубації при кімнатній температурі 10 мкл Арахідоноїл-
АМСА додавали в аналітичний буфер з 16 95 ДМСО. Кінцева концентрація ферменту ЕААН становила 0,0125 одиниць, та субстрат ААМСА використовували при Км 5 мкм. Після цих розведень кінцева концентрація досліджуваної сполуки знаходилася в діапазоні від З мкМ до 0,03 НМ. Реакції давали можливість проходити протягом 60 хвилин, після чого планшет зчитували на зчитувачі МоЇІесшаг Оемісе5 Ріехеїайоп при Ех/Ет 355/460. Процентні інгібування розраховували на основі контрольних лунок, що не містили жодної сполуки (інгібування 0 9б), або містили контрольну сполуку (наприклад, інгібітор ЕААН, чия активність відома або раніше описана в літературі, як наприклад інгібітор ЕААН з інгібуванням приблизно 100 95). Значення
ІСво були згенеровані на основі підібраної моделі з чотирма параметрами, використовуючи програмне забезпечення АВАЗЕ від ІЮВ5.
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Мо МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі ладу Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на (мкм)2 | (мкм)а | (мкм)а М) (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,6а)- 1 6-П1-(5-метоксипіридин-2-іл)-1Н-піразол-з3-іл|-З3- 0,085 | 0,014 7806 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(1-(4- фторфеніл)-1 Н-піразол-3-іл|піперидин-1-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,ба)-
З 16-1-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-З-іл|-3- 0,035 | 0,003 2,А8 20005 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4- (тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9- 4 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат |з С25, ОІДОТ- | 01967) 00197 5489 4 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4- 5 (тетрагідро-2Н-піран-3-ілметил)-1-окса-4,9- 1709.) 01619 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат |з С26, ВІАЗТ- ' ' 2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,0832 | 0,0072 | »30,09 | 13406 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4- 7 | (фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5|ундекан- | 0,0292 | 0,003 | 5241 29124 9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл (35)-3-
ІКфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- | 0,057 | 0,005 ) 530,09 | 6754 8-карбоксилат
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв) (1-30 | (Т-30 | Кінак/Кі ладу Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3-
Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- | 0,040 | 0,004 ) 530,09 | 8588 8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((5- | циклопропілпіридин-2-іл)окси|піперидин-1- 0,0775 | 0,0072 | »30,09 | 5205 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((3- 11. |фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,014 | 0,001 | 530,09 | 147964 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 2-((4- 12 | фторфеніл)сульфоніл)|-2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- | 0,188 | 0,017 | 530,09 1801 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (зак, баз)- 13. 15-(3,4-дифторфеніл)сульфонілі|гексагідропіролоЇ3,4- | 0,368 | 0,035 сІпірол-2(1Н)-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(5- 14 |фторпіридин-2-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан- | 0,485 | 0,045 9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- | |метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- 0,017 | 0,002 44421 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-гідрокси- 16 14-(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1- 1,84 0,161 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(4- 17 | фторбензил)-3-оксо-1-окса-4,9- 0,951 | 0110 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-етил-4-((4- 18 |фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,524 | 0,049 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат 1,1,1,3,3-пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл 4-К(4- 19 |фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,095 | 0,008 | 530,09 | 2397 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат 1,1,1,3,3-пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл 4-К(4- |фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,061 | 0,006 | 530,09 | 4611 діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат, ЕМТ-1 1,1,1,3,3-пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл 4-К(4- 21 |фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,599 | 0,053 діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат, ЕМТ-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4- 22 | (морфолін-4-ілсульфоніл)-1-окса-4,9- 2,638 | 0,192 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(4- 23 | фторбензил)-3,8-діазабіцикло|3.2.П|октан-8- 21,52 | 0,078 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-гідрокси- 24 |4-Чметил(фенілсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1- | 1,909 | 0,1959 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(4- орви рерези нарбоксишт 00000760 наве (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв) (1-30 | (Т-30 | Кінак/Кі ладу Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) 001 дтрифтороцтовоткислоти.д//://77777717111111Ї1Ї11Ї11 11 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-(піридин- 27 Біламноу оса в-азастіром декан вларвоксилят | ОМ64 | 0043 не не (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(4- 28 |фторбензил)-1-окса-3-тіа-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан- | 0,696 | 0,085 9-карбоксилат 3,3-діоксид (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((4- 29 |фторфеніл)сульфоніл|-3-гідрокси-1-окса-4,9- 0,109с | 0,024 85270 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-3,3,3-трифтор-2-(((3А)-3-
Іметил(фенілсульфоніл)аміно |-1-окса-8- азаспіро(4.5|дец-в8-илікарбоніл)окси|пропіл фосфат, »8,002г| 0,549 динатрієва сіль (28)-3,3,3-трифтор-2-(((3А)-3- 31 | Кфенілсульфоніл)аміно)-1-окса-8-азаспіро(4.5)дец-8- | 3,009 | »3,009 илужарбоніл)окси|пропіл росфат динатрієва сіль (28)-3,3,3-трифтор-2-(4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1- 32 | окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- »3,005е| 53,00 е иліжарбоніл)окси|Іпропіл фосфат, динатрієва сіль (28)-3,3,3-трифтор-2-(4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-
З3 | окса-4,9-діазаспіро|5.5|ундец-9- »3,009.е| 53,00, е илжарбоніл)окси|пропіл фосфат, сіль (біс)-І -лізину (28)-3,3,3-трифтор-2-(4-(3-фторфеніл)сульфоніл|-1- 34 |окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илуіарбоніл)окси|пропіл фосфат, динатрієва сіль 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(2-(морфолін- рдіримдинчі іл іперидин карбонат 00090032 ня не рел-(25, 38)-1,1,1,4,4,4-гексафтор-3-гідроксибутан-2- 36 (| іл (Та,ба,бсе)-6-(11-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-3-іл|-3- 0,132 | 0,012 13,2 3736 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,6а)- 37 |6-П1-(піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-3- 0,3572| 0,027 1616 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(1-(тетрагідро- 38 |2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-з3-іл|піперидин-1- 1,47 0,077 карбоксилат 1,1,1,3,3-пентафтор-4-гідроксибутан-2-іл (1а,5а,6а)-6- 39 | П1-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|-3- 0,034 | 0,002 | 6,012 9893 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (зак, баз)- |5-К4-фторфеніл)сульфонілігексагідропіроло!|3,4- 0,494 | 0,050 сІпірол-2(1Н)-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 2-(4- 41 | фторбензил)-2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- 1,58 0,166 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(4- 42 | фторбензил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- 0,3042| 0,032 2591 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(1-(4- 43 | фторфеніл)етил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-| 0,145 | 0,013 | 530,09 | 3478 карбоксилат, форміатна сіль
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі ладу Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(1-(4- 44 | фторфеніл)етил/|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-| 0,179 | 0,017 | 530,09 | 3701 карбоксилат, СІАЗТ-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(1-(4- | фторфеніл)етил|/|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-| 0,191 | 0,018 | 530,09 3134 карбоксилат, ОІАЗТ-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-Д(4- 46 | фторбензил)(тетрагідро-2Н-піран-4-іллуамінометил)- | 0,560 | 0,046 4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(|(4- 47 |фторфеніл)сульфоніл|аміно)метил)піперидин-1- 0,174 | 0,017 | 530,0 5046 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (зак, баз)- 48 |5-(4-циклопропілпіридин-2-іл)/гексагідропіролоїЇ3,4- »3,009| 0,926 с|пірол-2(1Н)-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4- 49 | (тетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфоніл)-1-окса-4,9- »3,009 | 0,654 діазаспірої5.51ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-Д(4- |фторбензил)(тетрагідро-2Н-піран-4- 0,857 | 0,071 іл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(4-фтор- 51 |З-метилфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,043 | 0,004 | 530,09 | 10340 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((3,4- 52 | дифторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,056 | 0,005 | 530,09 | 7262 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-1(5- 53 | (трифторметил)піридин-2-іл|окси)піперидин-1- 0,053 | 0,006 | 530,0 6900 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-1(3- (піролідин-1-іл)упропіл|сульфоніл)-1-окса-4,9- за діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат, сіль »8,005 | 51,68 трифтороцтової кислоти (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(Ц2- (піридин-2-іл)етил|ісульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат, сіль 0,447 | 0,043 трифтороцтової кислоти (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-113-(1 Н- імідазол-1-іл)упропіл|сульфоніл)-1-окса-4,9- 56 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат, сіль 23А 0,167 трифтороцтової кислоти (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((5- 57 Мепилридин-о поки уперидин і карбоксилат 00260010 ня; веее (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-Ч5-метил- 58 |4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піримідин-2- 0,249 | 0,033 іл|окси)піперидин-1-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл 4-(З-хлор- 59 |4-метилфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,015 | 0,001 59048 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл 4-(З-хлор-
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі рик Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на
ДУ (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) о діазаспіро|5.Б)ундекан-У-карбоксилат.//:// ЇЇ! 11 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((3,5- 67 |диметиліридин 2 роки іперидикл харбоксилят | 0059 | 0005 | не | 7304 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(|(4- порівн ульроніг метитіамнодметитутеридин- 006000 оо) отв 1-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл 4-/Г3З-хлор- 63 |5-(«трифторметил)піридин-2-іл|окси)піперидин- 1- 0,007 | 0,001 3,01 7347 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-114-(1- 64 | мметил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-іл|окси)піперидин-1-| 0,550 | 0,042 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-1(6-(1- 65 | метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-2-іл|окси)піперидин-1- | 0,359 | 0,030 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-1(3- (пропан-2-ілуфеніл|сульфоніл)-1-окса-4,9- 0,003 | 0,0002 | 7,879 | 430364 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат ше ок М С ЕЕ 67 | (бензилсульфамоїл)-1-окса-4,9- 0,029 | 0,004 30591 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((4- етинілфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,056 | 0,006 | 530,09 | 16586 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,6а)- 6-1-(6-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразол-З-іл|-З3- 0,104 | 0,011 4621 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((4- 70 | фторфеніл)сульфоніл|-5-метил-1-окса-4,9- 0,655 | 0,069 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат, ОІАЗТ-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((4- 71 | фторфеніл)сульфоніл|-5-метил-1-окса-4,9- 0,099 | 0,017 9358 діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат, ОІАЗТ-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(4- 72. | фторбензил)-2-оксо-1-окса-3,8-діазаспіро(4.5|декан- | 0220 | 0,028 8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-(З-фтор- 4-метилфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 4-Кпіридин- 74 |2-ілметил)сульфамоїл|-1-окса-4,9- 0,392 | 0,052 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-1(5- 75 | (гідроксиметил)піридин-2-іл|окси)піперидин-1- 0,688 | 0,079 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(5- 76 | метилпіримідин-2-іл)-1-окса-4,9- 0,658 | 0,083 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((3- 77 | етилфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,005 | 0,001 5,954 | 403739 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі ду Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на
У (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((4- 78 | (пропан-2-ілокси)феніл|сульфоніл)-1-окса-4,9- 0,006 | 0,001 2,589 16865 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((3- 79 |етинілфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,007 | 0,001 10,0 26513 діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-(1-(4- етинілфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|піперидин-1- 0,007 | 0,001 7,929 | 126124 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-з3-гідроксипропан-2-іл (1а,5а,6а)- 81 16-(11-(4-етинілфеніл)-1 Н-піразол-З3-іл|-3- 0,008 | 0,001 7,549 | 45138 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (25)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (1а,50,6а)- 82 |6-(1-(4-етинілфеніл)-1 Н-піразол-З-іл|-3- 22,75 | 0,598 азабіцикло|3.1.0|гексан-3-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-((3- 83 |хлорфеніл)сульфоніл|)-1-окса-4,9- 0,0192 | 0,0022 | 530,09 | 219979 діазаспірої5.51ундекан-9-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 4-К(2- 84 | фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 0,026 | 0,002 19,29 | 49166 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат метил (2К)-3,3,3-трифтор-2-|(А-((4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 85 діазаспіро|5.5)ундец-9-ил)карбоніл)окси|пропіл »8З001 0,818 фосфат, амонієва сіль (28)-3-Кдиметоксифосфорил)окси|-1,1,1- трифторпропан-2-іл 4-(4-фторфеніл)сульфоніл!|-1- 0,097 | 0,008 132 окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат етил (2К)-3,3,3-трифтор-2-((4-(4- фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- 87 діазаспіро|5.5)ундец-9-ил)карбоніл)окси|пропіл 0,198) 0,015 фосфат, амонієва сіль (28)-3-Кдіетоксифосфорил)окси!|-1,1,1- 88 | трифторпропан-2-іл 4-((4-фторфеніл)сульфоніл|-1- »3,009 | »3,009 окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат (98)-10,10,10-трифтор-б-гідрокси-2-метил-6-оксидо- 5,7-діокса-2-аза-6ХА»-фосфадекан-9-іл 4-|(4- фторфеніл)сульфонілі|-1-окса-4.9- »8,007) »3,007 діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат (28)-3,3,3-трифтор-2-(4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1- окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илужарбоніл)окси|пропіл 2-(триметиламоніо)етил »8,007 | »8,007 фосфат (28)-3,3,3-трифтор-2-(Ц14-(фенілсульфоніл)-1-окса- 91 14,9-діазаспіро|5.5)ундец-9-илікарбонілюкси)пропіл фосфат, динатрієва сіль (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 92 2 ||(етил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- 0,006 | 0,001 »309 | 215500 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 93 | Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,318 | 0,0295 | »З309 3282 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв) (1-30 | (Т-30 | Кінак/Кі рик Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на
ДУ (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М)
Щ. (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (35)-3- ові осот за | зле 94 | Кциклопропілсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,3162| 0,0275 | »З09 3764 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-феніл-1- 95 |окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-8-карбоксилат |з С101, 0,016 | 0,001 8,72 | 131495
ЕМТ-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-феніл-1- окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат |з С100, 0,062 | 0,005 9,52 18560
ЕМТ-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(5- 97 | фторпіридин-2-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,192 | 0,020 Зо 1897 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 2-(2- с с а ев фторбензоїл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-
Ібензоїл(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8- | 0,107 | 0,011 309 16883 карбоксилат Із С112, ОІА5Т-2 ке Де дивне пе ооо | свт чн 100 |(бензоїл(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8- | 0,086 | 0,010 | 528,7 5664 карбоксилат (з С111, ОІА5Т-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1,1- 101 |діоксидо-1,2-бензотіазол-2(ЗН)-іл)-1-окса-8- 0,180 | 0,021 6,54 2454 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-((5- 102 | метилпіридин-2-іл)метил|-1-окса-8- 0,215 | 0,026 18,3 1336 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1 Н- 103 | піразол-1-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,334 | 0,030 Зо карбоксилат Із С120, ОІА5Т-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1 Н- 104. | піразол-1-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 1,686 0,157 карбоксилат (з С119, ОІА5Т-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 2- 105 )(фенілсульфоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8- 0,022 | 0,002 9,76 59993 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- «ХКциклопропілметил)сульфоніл)(метил)аміно)-1-окса- 8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 107 | Кфенілсульфоніл)(пропан-2-іл)аміно|-1-окса-8- 0,010 | 0,001 304 |127771 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-/Д(3- 108 | фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- 0,051 | 0,003 10,7 15960 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, ОІА5Т-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-/Д(3- 109 | фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- 0,021 | 0,002 309 34918 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, ОІА5Т-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-/((4- 110 | фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- 0,070 | 0,006 7,09 8796 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, ОІА5Т-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-/((4- а т торфеній сульфоніп метиліаміно) носа
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі ладу Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) о дазаспіро(4.5|декан-З-карбоксилат, ОІАЗТ2Ї -::/ | | !/ ЇЇ (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3- 112 )| Кциклопентилсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,064 | 0,007 309 14232 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3- 113 | К(циклобутилсульфоніл)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,139 | 0,010 | 525,5 б254 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3- 114 )||метил(піридин-3З-ілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- 0,163 | 0,015 Зо б263 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3- 115 )|метил(піримідин-5-ілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- 0,341 0,027 Зо 2917 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-
Іметил(тетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфоніл)аміно|-1- 116 окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат |з ОІАЗТ-2 у 0,986 | 0,084 примітці 43, Таблиця 6) (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3- 117 Іметил(тетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфоніл)аміно|-1- 197 0153 окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат |з ОІАЗТ-1 у " " примітці 43, Таблиця 6) (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-|3- 118 ) (трифторметокси)феніл|-1-окса-8-азаспіро(4.5)декан-| 0,002 | 0,0004 | 524,8 | 172844 8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(3- 119 )хлорфеніл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,032 | 0,003 3,57 23176 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(6- 120 | фторпіридин-3-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,166 | 0,021 309 1516 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(5- 121 |метоксипіридин-2-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,149) 0,020 14,7 1207 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-(піридин- 122 | 3-іл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилат, 0,385 | 0,032 трифторацетатна сіль (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(6- 123 |метилпіридин-З-іл)-1-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,349 | 0,030 24,6 карбоксилат, трифторацетатна сіль (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 2- 124 | (циклопентилкарбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|)декан-8- 0,092 | 0,010 Зо 6720 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(1,3- 125 | ттіазол-2-ілкарбоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8- 0,065 | 0,007 Зо 5464 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-бензоїл- (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-К4,4- 127 |дифторциклогексил)карбоніл|)-2,8- 0,163 | 0,017 309 2067 діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(піридин- тав |У арвоніпу с 5 дізастроі відекан-очарбоксилат | 0729 | 0050 | ня. | не
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Ме МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі рик Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на
ДУ (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М) (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-(піридин- 129 |2-ілокси)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилат, 53 0,474
РІАЗТ-1 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл З-(піридин- 130 |/|2-ілокси)-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, | 0,076 | 0,006 25,7 12483
РІАЗТ-2 (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 3-(1,1- 131 |діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-2-іл)-1-окса- | 0,086 | 0,011 17,4 4241 8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3- 132 | (бензилокси)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- 0,130 | 0,012 8426 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 2- 133 ) (піролідин-1-ілкарбоніл)-2,8-діазаспіро(4.5|декан-8- 0,174) 0,020 4,75 3614 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(1,3- 134. | тіазол-2-ілсульфоніл)-2,8-діазаспіро|4.5|декан-8- 0,096 | 0,007 | 523,4 9930 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл 2-(піридин- 135 |) З-ілсульфоніл)-2,8-діазаспіро|(4.5|декан-8- 0,168 | 0,013 Зо 4723 карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 136 )||метил(1,3-тіазол-2-ілеоульфоніл)аміно|-1-окса-8- 0,052 | 0,005 Зо 15516 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 137 | Іметилі(2,2,2-трифторетил)сульфоніл|іаміно)-1-окса- | 0,126 | 0,011 Зо 7582 8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 138 | /метил|((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл|аміно)-1- | 0,185 | 0,015 16,3 2154 окса-в-азаспіро|(4.5)декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 139 )/метил|(2-метилпропіл)сульфонілі|аміно)-1-окса-8- 0,153 | 0,015 309 3058 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат о (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (3Е)-3- осв ооо оао| авов 140 | «Кциклобутилметил)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса- | 0,094 | 0,009 309 4595 8-азаспіро(4.5)декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл (3К)-3-|(3- 141 | фторбензоїл)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,077 | 0,007 Зо 3519 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 142 | (циклобутилкарбоніл)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,084 | 0,009 Зо 3961 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 143 | (циклобутилацетил)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,096 | 0,010 Зо 2585 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 144 ||метил(З-метилбутаноїл)аміно|-1-окса-8- 0,105 | 0,010 309 2802 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл (ЗК)-3- 145 ) К(циклопропілацетил)(метил)аміно|-1-окса-8- 0,198 | 0,019 309 1476 азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (146 ЦенВ)-11,.-трифтор-З-гідроксипропан-2-іл(ЗВ)-3- | 0,539 | 0,048 | нав. | н.в.
Таблиця АА-1
Біологічні дані (МАСІ. ІСзо, ЕААН ІСвхо та МАСІ. Кінк/Кі) для Прикладів 1 - 150
Мо МАСІ | МАСІ | БГААН | МАСІ. й (7-0 хв)! (1-30 | (1-30 | Кінак/Кі ладу Назва сполуки ІСво | хв) ІСво | хв) ІСво | (1/с на (мкм)2 | (мкм)2 | (мкм)? М)
Що Іметил(піридин-2-ілкарбоніл)аміно|-1-окса-8- по оо азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, форміатна сіль (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2г-іл 3-(3- 147 |ціанофеніл)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-8- 0,060 | 0,006 | 526,4 5973 карбоксилат (28)-3,3,3-трифтор-2-((ЗН)-3- 148 (метил(фенілсульфоніл)аміно)-1-окса-8- | 53 51.23 азаспіро(4.5|дец-в8-илікарбоніл)окси|пропіл фосфат, ' сіль (біс)-І -лізину (28)-3,3,3-трифтор-2-(Ц14-(фенілсульфоніл)-1-окса- 149 |4,9-діазаспіро(5.5)ундец-9-илІікарбонілюкси)пропіл фосфат, сіль (біс)-І -лізину (28)-3,3,3-трифтор-2-(Ц((38)-3-((4- 150 фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|дец-8-илікарбоніл)іокси)пропіл фосфат, сіль (біс)-І -лізину а. Зазначені значення ІСзхо або значення Кінак/Кі є середнім геометричним значенням з 2 до 4 визначень, якщо не зазначено інше. р. н.в. хх не визначено с. Зазначене значення ІСво або значення Кінак/Кі є середнім геометричним значенням з 25 визначень. а. Значення ІСзхо або Кінак/Кі отримане з одного визначення. е. У цьому випадку був протестований відповідний фосфат, а не сіль.
Приклад ВВ: Дані проліків іп мімо
Щури
Досліджувані сполуки (Приклади 31 і 32) вводили внутрішньовенно у групах з двох щурів.
Характеристики експериментальних щурів наведені в Таблиці ВВ-1.
Таблиця ВВ-1:
Характеристики експериментальних щурів, що використовуються в дослідженні
Види | Щури:
Зразки крові брали в різні моменти після введення і піддавали аналізу для основної сполуки (Приклади 9 або 6) та проліків (Приклади 31 або 32, відповідно) за допомогою аналізу РХ-МО-
МО. Фармакокінетичні параметри, отримані з аналітичних даних плазми, визначали за допомогою УмМаїхоп ГІМ5 7.2003 (Тпегто Рі5пег Зсіепіййс, Уумакпат, МА). Результати наведені в таблицях ВВ-2-ВВ-5.
Таблиця ВВ-2:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 31 у щурів Ум/еїаг Напп після ІМ введення при 1,48 мг/кг синю сне | Ще | ще ее
Парамет Одиниці Значення | Ст. відх. реметр ли Щур 01 Щур 02 їй
Основна доза жду | 111
АОСінтервал.ї | | (0-б0бгодию | (0-б25годид |:
АС 77771111 |негодимммлу 431 17777429 17430
АОСо,екстрап | негодинйммлі 436 77436 17436 96 АОС екстрап 96 711117149 77111162 | А 11 бо 77777777 ЇЇ нмло 399,77 17777111553 17476
С мл/іхвлго 566566 566 тег 0,0805 0,0445 00625
Має ЇЇ лю 1 /125867717171717111159 171223 (Константа швидкості | Ч/один | 861 | 156 щ | 121 0,083, 0,25, 0,5 0,083,0025
Таблиця ВВ-3:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 9 у щурів М/ізіаг Напп після ІМ введення Приклад 31 при 1,48 мг/кг для | се | ЩО | ЩОБ | ее еснк
Парамет Одиниці Значення Ст. відх. реметр ли Щур 01 Щур 02 їй
Основна доза бвиадо мем
Стах | онумл/ | 253 | 378 | 36 0,083 0,083 0,083
АС 77777111 | негодим/ммло | 118 | 173. | 146
АЦС екстрап о онегодинйммло 121. | 178. | 150 | щрКх 96 АОС екстрап 96 171111208. | 283 | 246 | « 0,560 0,440 0,500 | БЖ ті/2 тодин// | 724 | 757 |ТА 111 а | 1
Таблиця ВВ-4:
Фармакокінетичні параметри 32 у щурів після ІМ введення Прикладу 32 (2 мг/кг активної агенту) пеню | енч | фей | ШОК ее еснк
Парамет Одиниці Значення | Ст. відх. реметр ли Щур 03 Щур 04 їй
Основна доза ридає 1111
АЦС інтервал 77771111 | (0-їгодию | (0бб5годию
АС 77777110 | негодиммло | 185 | 133 | 159 | щ
АЦС екстрап о негодинйммло | 185. | 7134 160 | ще 96 АОС екстрап 0,232 0,832 0,532 4480 3040 3766 с мл/хвлг | 180 | 249. | 215 тег 0,147 0,0971 0122 0,515 0,679 0,597 (Константа швидкості | Ч/один | 473 | 714 | 594 025,05
Таблиця ВВ-5:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 6 у щурів М/ізіаг Напп після ІМ введення Прикладу 32 при 2 мг/кг ситне | ле | ЩЕ | щей фенен егнко
Парамет Одиниці Значення Ст. відх. реметр ли Щуроз | Щурої їй
Основна доза
Гете ИН ПОС СЗНИ НОХНИТННЯ ПОНННИ ПОН НАННЯ
Стах 77777 | 7 н/мло 1/7 234 | 384 | 309 0,083 0,033 0,058
АС 77777711 | онегодиммлоо | 102 | 213 | 1588
АОСоекстрап 0 | негодиймло | 109 | 215 | 162 | 2 щ 95 ДОС екстрап 0,880 | 346 (Константашвидкості | Ч/один. | 286 | 157 | 222 те 0,242 0,442 0,342 | рКбб0 0б25,0,5,1 | 051,3 | / / Ї
Собаки
Досліджувані сполуки (Приклади 31 та 32) вводили внутрішньовенно у групах з двох собак.
Характеристики експериментальних собак наведені в Таблиці ВВ-6.
Таблиця ВВ-6:
Характеристики експериментальних собак, що використовуються в дослідженні 1 Види | Собак 9 - 13 кгна початок лікування
Магзнаї! Рагтв
Зразки крові брали в різні моменти після введення і піддавали аналізу для основної сполуки (Приклад 9 або 6) та її проліків (Приклад 31 або 32, відповідно) за допомогою аналізу РХ-МО-
МС. Фармакокінетичні параметри, отримані з аналітичних даних плазми, визначали за допомогою У/аїзоп ГІМ5 7,2,003 (Тпепгто Рі5пег Зсіепійіс, УМантат, МА). Результати наведені в таблицях ВВ-7-ВВ-10.
Таблиця ВВ-7:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 31 у собак бігль після ІМ введення при 0,7 мг/кг . Суб'єкт Суб'єкт .
Основна доза бржлядя мм
АЦС інтервал 77171111 (00бб5годи) | (0ббтоди)
АС 77771111 | негодинмло//// 708 | 538 | 809 (ЖД и "/Г
АЦС екстрап о негодимл | 108 17777 53,9,.7 | 810 | щЗИму 95 ДОС екстрап 0,181 0,103 0142 1630 1230 | (рКХБЄ
С мл/хвлго 7108 | 777216 | 162 (СС те 0,0614 0,0620 00617 | щ 0,235 0,465 0,350 (Константа швидкості | Т/один | 11,3 | 7112 | 113 | г ( 0,083,0,25,0,5 | 0,083,0,256005
Таблиця ВВ-8:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 9 у собак бігль після ІМ введення Прикладу 31 при 0,7 мг/кг . Суб'єкт Суб'єкт .
Основна доза
Гете Й НИВІ ПОСТ ДИ ПО ВОНИ ПОКИ НАННЯ
Стах | о нмло 1614 | 789. | 702 0,083 047 1350 1460 що 1550 1560 1560 95 ДОС екстрап 96 | 126 1. 612 | 996 | щ 0,0648 0,0863 00756 ті/2 і тодин/// | 107 | 803 | 997 4,7, 24 ат
Таблиця ВВ-9:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 32 у собак бігль після ІМ ведення при 1 мг/кг . Суб'єкт Суб'єкт .
Основна доза бряд 1 1 11
АЦС інтервал 11111111 (б-їгодию | (б-їгодиюМ
АС 77777111 | негодиммл | 146 | 229. | 188 | щ /(/
АЦС екстрап онегодинлмло/ 146 | 229.7 7188. | (р 95 АОС екстрап 0,0443 0,150 00972 1220 2370 1800 | офбфФі с 1| мл/хвлг | 114 | 728 | 934 те 0,136 0,137 0137 0,751 0,357 0554 (Константа швидкості | Ч/один, | 508 | 506 | 507 0,25, 0,5, 1 025,05 | 71171777
Таблиця ВВ-10:
Фармакокінетичні параметри Прикладу 6 у собак бігль після ІМ введення Прикладу 32 при 1 мг/кг . Суб'єкт Суб'єкт .
Основна доза пря м 111
Стах | о н/умло// | 514 | 653 | 58 0,083 0,083 0,083
АС 77777110 | знегодимммло | 591 | (705 | 648 | щ -
АЦС екстрап о онегодинймл | 595. | 70 | 653 | КрКюкивВКР"/ 96 ДС екстрап 0,630 0,733 0682 0,169 0,129 0149 ті/2 о тодин// | 40 | 5936 2 Щ (| 473 | ЖФЗК(ВБ 47,24 | 724 | (її
Різні модифікації винаходу, крім описаних в даному описі, будуть очевидними для фахівця в даній галузі техніки, виходячи з вищенаведеного опису. Передбачено, що такі модифікації також включені в межі доданої формули винаходу. Кожне посилання (включаючи всі патенти, патентні заявки, журнальні статті, книги та будь-які інші публікації), процитовані в даній заявці, включені шляхом посилання в повному обсязі.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука Формули 1-а о СЕз в шщ жо р: Св і 2 В ре Кк й І-а або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: фрагмент "-Ж(А")(В2)" являє собою фрагмент формули а-13: а А 55 8 ХК. і в пен нт (ве ,а-13 в якій Й являє собою 0, 1, 2 або 3; або фрагмент "-М(В")(82)" являє собою фрагмент формули а-26: З Ме Я (Во м о х А (Вод во ,а-26 де кільце А? являє собою 5- або 6б-ч-ленний циклоалкіл або гетероциклоалікл; 12 являє собою 0, 1, 2 або 3; та ІЗ являє собою 0, 1, 2 або 3; кожен з Е: та Б5 являє собою Н; В'яявляє собою Н або -РІ--ЮДОВУ ОН); АВ являє собою -1 1-8, -12-872, -15-85, 4-8, -С(А Су у(Суг), -«С(ВуСУ Д-МНг-5(-0)2-Суг)І або -1 5-М(-І1 6-буз)(-І17-бух); кожен КЕ? незалежно являє собою ОН, оксо, галоген, С:-4залкіл, необов'язково заміщений від 1 до 5 замісниками, кожен з яких є незалежно вибраним з групи, яка складається з -ОН, галогену, - СМ, -МН»е, -МН(Сі-залкілу), -М(С:і-залкілу)2, Сі-алкюкокси та Сі.лгалогеналкокси; С:-4алкокси, необов'язково заміщений від 1 до 5 замісниками, кожен з яких є незалежно вибраним з групи, яка складається з -ОН, галогену, -СМ, -МН», -МН(Сі-залкілу), -М(С:-залкілу)г, Сі-алкокси та С.- агалогеналкокси; або Сз-єциклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до 5 замісниками, кожен з яких є незалежно вибраним з групи, яка складається з -ОН, галогену, -СМ, -МН»е, -МН(Сз-«алкілу), Зо -М(С:і-лалкілу)», Сі-алкілу, Сі-лгалогеналкілу, Сі-гідроксилалкілу, Сілалкокси та с. 4«агалогеналкокси; кожен з 17, 12, ІЗ та І" незалежно є відсутній або являє собою -(СВ2 822) -, -МА28-, -О-, -С(50)-, - З(-0)2-, -5(-0)2-(С0Н2 22), -С(-0)-(СН2 122) н-, -5(-0)2-МН28-, -0(-0)-МН28-, -(С1821Н22)-АМІН2В- (Св вгг)е-, «(СН Нгг)нН-О-(С Вегг)е-, -0(-0)-МАЗ-(С8 В2г)р- або -5(-0)2-МА23-(СВ2 ВА) р-; І» є відсутній або являє собою -(СІ2Нгг)-; І 6 є відсутній або являє собою -(СІ2Нг2)-; І" є відсутній або являє собою -(СІВ2Нг2)- або -5(50)2-; ВА" являє собою 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КУ"; В" являє собою 4-14-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним К-2; АВ"З являє собою Св-оарил, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним ВЗ;
    В'ї являє собою Сз-і«циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЗ; В"» являє собою Н, ОН, галоген, С:-4алкокси, С:-4залкіл або циклопропіл; кожен з БК?" та 222 незалежно являє собою Н, ОН, галоген, С:-залкіл або циклопропіл, де Сч- залкіл є необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з ОН, галогену, С:-залкокси, С:-згалогеналкокси та циклопропілу; А являє собою Н, Сі-залкіл або циклопропіл; кожен з 23", ІВз2, ДЗЗ та 137 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -М(В2)(ВУ), - М(ВО(-0)8У), -М(Не(5(-0)289), -0(-0)-М(Ве(АР). -С(-0)-НЯУ. -0(-0)-0НЯ, -00(-0)-НЯ, -
    10. М(Ае(Б(-0)2НеУ), -5(-0)2-М(Вг)(Ае), -589, -5(-0)289, -ОВУ, -ОВЗ», -СМ, Сі-валкілу, Совалкенілу, Со- валкінілу, Сз-лоциклоалкілу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-оциклоалкіл)-С:-4алкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св- тоарил)-С:-4алкілу- та (5-10-членний гетероарил)-Сі-4залкілу-, де кожен з С:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-оциклоалкіл)-С:-4алкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св- тосарил)-Сі-залкілу- та (5-10-членний гетероарил)-С:1-4залкілу- є необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраним КЗ: та де кожен з С:-валкілу, Сзлоциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Сз-оциклоалкіл)-С:1-4алкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св-лоарил)-Сі-лалкілу- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-алкілу- є додатково необов'язково заміщений одним або більше оксо; кожен КЗ» є незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-валкілу, Сз-лоциклоалкілу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Свлоарилу, 5-10--ленного гетероарилу, (Сз-лоциклоалкіл)-С1- 4алкілу-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу-, (Св-оарил)-Сі-залкілу- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-лалкілу- де кожен 3 Стівалкілу, Сзлоциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-оциклоалкіл)-С:-залкілу-, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С.:-залкілу-, (Св-лоарил)-Сі-залкілу- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч- 4алкілу- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, -СМ, -С(2О)С:-лалкіл, -С(-О)ОН, -С(-0)0О-Сі.лалкіл,. -С(-О)МНО:- 4алкіл, -С(-О)М(Сі-залкіл)г, оксо, -ОН, -ОС(-0)-Сі-лалкіл, -0С(-0)0О-Сі-лалкіл, -МН», -МН(Сз- лалкіл), -М(Сі-залкіл)»,, -МНО(-О)Сі-залкіл,. -МНО(-О)ОС:-залкіл,. -МНО(-О)МНС:-лалкіл та С ч- 4алкокси; кожен 36 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», -СМ, -5Е5, Счі- валкілу, С:і-єгалогеналкілу, С:-єгалогеналкокси, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-7"циклоалкілу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, -М(ВеХР), -«МЩ(ВеХС(-0)Не), -С(0)-М(Вег) (Ре), -С(-0)-89, -С(-0)-ОНУ, зЗ5 00 -00(-0)-89, -Щ(Не(5(-0)289), -5(0)2-М(Вг) (Ре), -589, -5(-0)289 та -ОНУ, де кожен з С.-валкілу, Сз- 7циклоалкілу та гетероциклоалкілу необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, -ОН, Сі-гзалкілу, Сч- 4алкокси, С:-галогеналкілу, С:-4галогеналкокси, Сз-єциклоалкілу, -М(Н2г)(Н»), -Щ(АС(О)НУ), - Ф(-0)-овне, -С(-0О)Н, -С(-0)89, -Б(-0)М(В2(В»), -М(8е5(-0)289),. -5(-0)2-М(В2(В), -5НУ, - 5(-0)289 та -ОНУ; кожен з КУ! та 282 незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-валкілу, Сзуциклоалкілу та (Сзциклоалкіл)-Сі-лалкілу-, де кожен з Сівалкілу, Сз7циклоалкілу та (Сз7циклоалкіл)-С- 4алкілу- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, -ОН, оксо, -МН»е, -МН(С:-залкілу), -М(Сч-«алкілу)», Сч- 4алкілу, Сі-4алкокси, С:і-4галогеналкілу, Сі--галогеналкокси, Сз-єциклоалкілу; або ОК та ОВ, разом з Р(-О), до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл, який додатково є необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких є незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СМ, -ОН, оксо, -МН», - МН(Сі-лалкілу), -М(С:-залкілу)г, С:-4алкілу, Сі-лалкокси, Сі.4галогеналкілу, Сі-4галогеналкокси та Сз-вциклоалкілу; кожен Су", Су?, Суз та Су" незалежно вибраний з групи, яка складається з В", В"2, В"З та В; кожен Ка незалежно являє собою Н, Сі-4алкіл, С:-«галогеналкіл, Сз-7циклоалкіл або (Сз- 7циклоалкіл)-Сі-залкіл-; кожен КЕ? незалежно являє собою Н або вибраний з групи, яка складається з Сі-лалкілу, Сі- 4агалогеналкілу, Сз-7/циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-7циклоалкіл)-Сі-алкілу-, (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу-, (Св- тоарил)-Сіалкілу- та (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сіалкілу-, де кожен із замісників, перерахованих у групі, необов'язково є заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з -ОН, -СМ, С:-лалкіл, Сз-7циклоалкілу, Сч-
    агідроксилалкілу, -5-Сі-алкілу, -С(-О)Н, -С(0)-С1-залкілу, -С(-0)-О-С1-4алкілу, -С(-0)-МН», - С(-0)-М(С:-лалкілу)г, Сі--галогеналкілу, Сі-з-алкокси та Сі-«галогеналкокси; або та та БУ, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил, кожен необов'язково є заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, -С(-О)Н, -С(-О)ОН, -С(О0)-Сі-залкілу, -С(-0)-МН», -С(-0)-М(Сі-залкілу)», -СМ, Сі-залкілу, Сз- вциклоалкілу, (Сз-єциклоалкіл)-С:1-галкілу- , Сі-лалкокси, Сі-«гідроксилалкілу, С:-4галогеналкілу та
    Сі. «галогеналкокси; кожен К: незалежно є вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу та (Сз- 7циклоалкіл)-С:-залкілу-; кожен КУ незалежно є вибраний з групи, яка складається з С:-валкілу, Сз7циклоалкілу, 4-14- членного гетероциклоалкілу, Св-сарилу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, (Сз-7/циклоалкіл)-С:-залкілу-, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-залкілу-, (Свлоарил)-Сілалкілу- та (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу-, де кожен із замісників, перерахованих у групі, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен є незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, -СЕз, -СМ, -ОН, оксо, -5-С1-4алкілу, С:-4залкілу, С:-«галогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Сз-7/циклоалкілу, С:-4алкокси та С:-«галогеналкокси; кожен П та 12 незалежно означає 0, 1 або 2, за умови, що сума Й та ї2 складає 1, 2 або 3; т означає 1, 2 або 3; п означає 1, 2 або 3; р означає 1 або 2.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука Формули І1-а або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку Формули 1-аї о СР в МЖК о ! о й в Б І-аї або її фармацевтично прийнятну сіль.
    3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: фрагмент "-МЩ(В')(Н82У" являє собою фрагмент Формули а-46-1, а-46-2, а-46-3, а-46-4, а-46-5, а- 46-6 або а-46-7: ра М рен я а ра ду (КУ) о М, на МУ (Ко п МУ ле о ; ть) Е ; 7 У : ; ! І (Кв. о. че и що чи КК я мо я Шо Сх рних ЧК во у Я зо і Он не м" (БУР, іч (Кз АВ, ! / й не , | о де зо а-46-1 а--2 а-36-3 ке с ше ж тм ве том, в шо (б) го М я че а ЧИ ге і шо йх ГК гу че йо 1 ван й НИ Не я х ! (ОБ Е Н я х З х -й е ї чну чн СХ і "ЗО ш- ОВ і й з8 ОО а-4а-4 аеНней ж що ши ще во (би ше че - ак ех о І й в х | ! т гро х і (ее В Шк Х Іде М-ЗН. М і Її. і за в? або й І а-36-6 а-Н-7 , 12 означає 0, 1, 2 або 3; ІЗ означає 0, 1 або 2; 14 означає 0, 1 або 2; та кожен ЕР» незалежно являє собою Е, СІ, метил або Сіфторалкіл.
    4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент "-ЖЩ(А")(Н82)" являє собою фрагмент Формули а-46-1; В? являє собою -171-В" або -І 3-В/3: та кожен з І! та ІЗ являє собою - С(О0)- або -5(-0) 2-.
    5. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент "-М(А")(А2)" являє собою фрагмент Формули а-46-2.
    6. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою -0О-В" або -О-В'3,
    7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент "-М(В')(В82)" являє собою фрагмент формули а-13 та ЕКЗ являє собою -17-В" або -1 53-83,
    8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою -В'! або -В3.
    9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою -В".
    10. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-((4-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-«фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 9-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(35)-3-Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3Н)-3-Кфенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-((3-фторфеніл)сульфоніл|)|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3А)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно |-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-((4-фторфеніл)сульфоніл|/|-3-гідроксі-1-окса-4,9- Зо діазаспіро (5.5)ундекан-9-карбоксилату; (28)-3,3,3-трифтор-2-Ц(3А)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- илукарбоніл)окси|пропілдигідрогенфосфату; (28)-3,3,3-трифтор-2-((4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5ундец-9- илукарбоніл)окси|пропілдигідрогенфосфату; (28)-3,3,3-трифтор-2-((4-(3-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5ундец-9- илукарбоніл)окси)пропілдигідрогенфосфату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-(4-фторбензил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-((3,4-дифторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-((4-етинілфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-(4-фторбензил)-2-оксо-1-окса-3,8- діазаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; (28)-3,3,3-трифтор-2-(14-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илікарбонілюкси)пропілдигідрогенфосфату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-((4-фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|(4.5|декан-8-карбоксилату, ОІА5Т-1; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-((4-фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату, ОІА5Т-2;
    (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3Н)-3-Кциклопропілсульфоніл) (метил)аміно |-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-Ібензоїл(метил)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату; (28)-І1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(38)-3-(циклопропілметил)сульфоніл)(метил)аміно)-1- окса-8-азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-ІЗ-«трифторметокси)феніл|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-2-(циклопентилкарбоніл)-2,8-діазаспіро(4.5|)декан-8- карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3Н)-3--метилі(2,2,2-трифторетил)сульфоніліаміно)-1- окса-8-азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3Н)-3-Іметил|(2-метилпропіл)сульфоніл|аміно)-1-окса- 8-азаспіроІ(4.5)декан-8-карбоксилату; (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3Н)-3-Кциклопропілацетил)(метил)аміно|-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилату та (28)-3,3,3-трифтор-2-(((38)-3-((4-фторфеніл)сульфонілі|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|дец-8-илікарбоніл)іокси)пропілдигідрогенфосфату, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    11. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з (28)-3,3,3-трифтор-2-Ц(3А)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- илукарбоніл)окси|Іпропілфосфату, динатрієвої солі; (28)-3,3,3-трифтор-2-((4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5ундец-9- ил)карбоніл)окси|Іпропілфосфату, динатрієвої солі; (28)-3,3,3-трифтор-2-((4-(4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5ундец-9- илукарбоніл)окси|Іпропілфосфату, солі (біс)-І -лізину; (28)-3,3,3-трифтор-2-((4-(3-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5ундец-9- илукарбоніл)окси|Іпропілфосфату, динатрієвої солі; (28)-3,3,3-трифтор-2-(14-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- Зо илікарбоніліокси)пропілфосфату, динатрієвої солі; (28)-3,3,3-трифтор-2-Ц(3А)-3-(метил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- илукарбоніл)окси|Іпропілфосфату, солі (біс)-І -лізину; (28)-3,3,3-трифтор-2-(14-(фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9- илікарбонілюкси)пропілфосфату, солі (біс)-І -лізину, та (28)-3,3,3-трифтор-2-(((38)-3-((4-фторфеніл)сульфонілі|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|дец-8-илікарбоніліокси)пропілфосфату, солі (біс)-І -лізину.
    12. Сполука за п. 1, яка являє собою (2К)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4-((4- фторфеніл)сульфоніл)|-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-карбоксилат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    13. Сполука за п. 1, яка являє собою (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-4- (фенілсульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5|ундекан-9-карбоксилат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    14. Сполука за п. 1, яка являє собою (2ЕК)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-(3А)-3- Іметил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    15. Сполука за п. 1, яка являє собою (2Н)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-((4- фторфеніл)сульфонілі|(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат, ОІАЗТ-1; або (28)-1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-іл-3-((4-фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат, ОІА5Т-2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    16. Сполука за п. 1, яка являє собою (2К)-3,3,3-трифтор-2-К(ЗА)-3- Іметил(фенілсульфоніл)аміно|-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- илукарбоніл)окси|пропілдигідрогенфосфат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    17. Сполука за п. 1, яка являє собою (2Н8)-3,3,3-трифтор-2-((4-К4-фторфеніл)сульфоніл|-1-окса- 4,9-діазаспіро|5.5)ундец-9-илікарбоніл)окси|пропілдигідрогенфосфат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    18. Сполука за п. 1, яка являє собою /(2Н)-3,3,3-трифтор-2-((38)-3-((4- фторфеніл)сульфоніл|(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|дец-8- илікарбонілюкси)пропілдигідрогенфосфат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль за будь- бо яким з пп. 1-18 та фармацевтично прийнятний носій.
    20. Застосування сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-18 для одержання лікарського засобу для лікування МАСІ -опосередкованого захворювання або розладу.
    21. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-18 для застосування в лікуванні захворювань, вибраних з групи, що включає порушення обміну речовин, захворювання нирок, блювання або позиви на блювання, нудоту, розлад харчової поведінки, невропатію, аліментарну мелалгію, нейродегенеративне порушення, серцево-судинне захворювання, остеопороз, остеоартрит, шизофренію, депресію, біполярний розлад, тремор, дискінезію, дистонію, спастичність, синдром Турета, апное уві сні, втрату слуху, захворювання очей, кахексію, інсомнію, менінгіт, сонну хворобу, прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, захворювання де Віво, набряк мозку, церебральний параліч, абстинентний синдром, травматичне пошкодження мозку, нетравматичне пошкодження мозку, пошкодження спинного мозку, епілептичні припадки, вплив ексайтотоксину, ішемію, фіброз печінки, перенасичення залізом, цироз печінки, захворювання легенів, розлад печінки, інсульт, субарахноїдальний крововилив, внутрішньомозковий крововилив, вазоспазм, синдром виснаження при інфекції ВІЛ, ішемічне захворювання нирок, захворювання, пов'язане з ненормальним ростом клітин або проліферацією клітин, аутоїмунне захворювання, запальне захворювання, розлад імунної системи, посттравматичний стресовий розлад (РТ5О), гострий стресовий розлад, панічний розлад, тривогу, викликану вживанням хімічних речовин, обсесивно-компульсивний розлад (ОС0), агорафобію, специфічну фобію, соціофобію, тривожний розлад, розлад дефіциту уваги (АБО), розлад дефіциту уваги з гіперактивністю (АОНО), синдром Аспергера, біль, демієлінізуюче захворювання та когнітивне порушення.
UAA201800853A 2015-07-31 2016-07-18 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl UA121775C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562199330P 2015-07-31 2015-07-31
US201662335290P 2016-05-12 2016-05-12
PCT/IB2016/054266 WO2017021805A1 (en) 2015-07-31 2016-07-18 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121775C2 true UA121775C2 (uk) 2020-07-27

Family

ID=56507636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201800853A UA121775C2 (uk) 2015-07-31 2016-07-18 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl

Country Status (29)

Country Link
US (3) US9845301B2 (uk)
EP (1) EP3328849B9 (uk)
JP (1) JP6832914B2 (uk)
KR (1) KR102096349B1 (uk)
CN (1) CN107849017B (uk)
AU (1) AU2016304408B2 (uk)
BR (1) BR112018000041A2 (uk)
CA (1) CA2937210A1 (uk)
CL (1) CL2018000024A1 (uk)
CO (1) CO2018000858A2 (uk)
CR (1) CR20180047A (uk)
CU (1) CU20170166A7 (uk)
DK (1) DK3328849T5 (uk)
DO (1) DOP2018000031A (uk)
EA (1) EA035823B1 (uk)
EC (1) ECSP18006893A (uk)
ES (1) ES2823049T3 (uk)
GE (1) GEP20207105B (uk)
HK (1) HK1249101A1 (uk)
IL (1) IL257203B (uk)
MX (1) MX2018000929A (uk)
PE (1) PE20180694A1 (uk)
PH (1) PH12018500087A1 (uk)
SV (1) SV2017005591A (uk)
TN (1) TN2017000544A1 (uk)
TW (1) TWI616436B (uk)
UA (1) UA121775C2 (uk)
WO (1) WO2017021805A1 (uk)
ZA (1) ZA201708144B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018000041A2 (pt) * 2015-07-31 2018-09-04 Pfizer Inc. Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3- hidroxipropan-2-ila e derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ila como inibidores de magl
US10323038B2 (en) 2015-11-20 2019-06-18 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
CN108601769B (zh) 2015-11-20 2021-09-03 H.隆德贝克有限公司 吡唑化合物及其制备和使用方法
US10385057B2 (en) 2015-11-20 2019-08-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
US10583137B2 (en) 2015-12-02 2020-03-10 The Scripps Research Institute Triazole DAGLα inhibitors
WO2017197192A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Abide Therapeutics, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
WO2018134695A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
BR112019014099A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-11 Pfizer Inc. Compostos espiro-heterocíclico como inibidores de magl
EA201991921A1 (ru) 2017-02-17 2020-02-06 Эйдос Терапьютикс, Инк. Способы получения ag-10, его промежуточных соединений и их солей
KR102613364B1 (ko) * 2017-03-13 2023-12-14 룬드벡 라 졸라 리서치 센터 인코포레이티드 이중 magl 및 faah 저해제
US10927105B1 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
PL3630744T3 (pl) 2017-05-23 2023-05-15 H. Lundbeck A/S Pirazolowe inhibitory magl
JOP20190267A1 (ar) * 2017-05-23 2019-11-18 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات بيرازول magl
MX2020002251A (es) 2017-08-29 2020-07-20 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso.
EA202090296A1 (ru) 2017-08-29 2020-08-03 Лундбекк Ла-Хойя Рисерч Сентер, Инк. Спироциклические соединения и способы их получения и применения
MX2020007318A (es) * 2017-09-29 2020-08-24 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
US11058668B2 (en) 2018-03-23 2021-07-13 Eidos Therapeutics, Inc. Methods of treating TTR amyloidosis using AG10
MX2021000549A (es) * 2018-07-19 2021-03-25 Pfizer Compuestos espiro heterociclicos como inhibidores de magl.
EA202190561A1 (ru) 2018-08-17 2021-05-26 Эйдос Терапьютикс, Инк. Препараты ag10
EP3883936B1 (en) 2018-11-22 2023-07-12 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
RS64792B1 (sr) * 2019-04-12 2023-11-30 Riboscience Llc Derivati bicikličnih heteroarila kao inhibitori ektonukleotid pirofosfataze fosfodiesteraze 1
US11839663B2 (en) * 2019-09-30 2023-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL pet ligands
CA3158673A1 (en) * 2019-11-14 2021-05-20 Douglas G. Metcalf Pharmaceutical compositions comprising cannabinoid anions
TW202229255A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
WO2022135462A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 鲁南制药集团股份有限公司 Magl抑制剂的医药用途

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2521999B2 (ja) * 1986-12-27 1996-08-07 武田薬品工業株式会社 アザスピロ化合物
EP0273659A1 (en) 1986-12-27 1988-07-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azaspiro compounds, their production and use
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0804434A1 (en) 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2369695A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Manabu Itoh Agent for treating neuropathic pain
BR0013085A (pt) 1999-08-13 2002-04-23 Aventis Cropscience Gmbh Compostos espiro heterocìclicos como pesticidas
US20020151712A1 (en) 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
JP2004533989A (ja) 2000-11-20 2004-11-11 サイオス インコーポレイテッド ｐ３８キナーゼのピペリジン／ピペラジン型阻害剤
ES2310206T3 (es) 2001-05-14 2009-01-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 1-oxa-3,9-diaza-espiro-5,5-undecan-2-onas y su uso como antagonista del receptor de neurocinina.
CA2537185A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR046756A1 (es) 2003-12-12 2005-12-21 Solvay Pharm Gmbh Derivados de hidronopol como agonistas de receptores orl-1 humanos.
JP3912400B2 (ja) 2004-03-30 2007-05-09 株式会社デンソー 圧力センサ
ES2370788T3 (es) 2005-02-07 2011-12-22 Aerocrine Ab Controlar flujo de aliento exhalado durante análisis.
CA2609243A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Basf Aktiengesellschaft Heteroaroyl-substituted serine amides
EP1888509B1 (de) 2005-05-25 2013-05-15 Basf Se Benzoylsubstituierte serin-amide
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
JP5290192B2 (ja) 2006-12-05 2013-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｃｈ−１に媒介される疾患における使用のための新規な置換されたジアザ−スピロ−ピリジノン誘導体
FR2915198B1 (fr) 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100190687A1 (en) 2007-04-20 2010-07-29 Boyle Craig D Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
US20090018204A1 (en) 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
EP2203412A4 (en) * 2007-10-16 2012-01-11 Univ Northeastern MONOACYLGLYCEROLLIPASE HEMMER FOR MODULATION OF CANNABINOIDACTIVITY
EP2058306A1 (en) 2007-11-08 2009-05-13 Schwarz Pharma Ag Heteroaryl-substituted 2-pyridinyl-methylamine derivatives
WO2009117444A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Northeastern University Inhibitors of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase for modulation of cannabinoid receptors
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
MX2011004340A (es) 2008-10-29 2011-05-23 Gruenenthal Gmbh Espiroaminas sustituidas.
US8772318B2 (en) 2008-11-14 2014-07-08 The Scripps Research Institute Methods and compositions related to targeting monoacylglycerol lipase
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
FR2945531A1 (fr) 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011142359A1 (ja) 2010-05-10 2011-11-17 日産化学工業株式会社 スピロ化合物及びアディポネクチン受容体活性化薬
FR2960875B1 (fr) 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2621918A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2630139A1 (en) 2010-10-22 2013-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
AU2012229187B2 (en) 2011-03-14 2016-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
JP2014159376A (ja) 2011-06-17 2014-09-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アザスピロアルカン化合物
EP3698782B1 (en) * 2012-01-06 2024-05-15 H. Lundbeck A/S Carbamate compounds for use in therapy
WO2013131010A2 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Function of chemokine receptor ccr8 in melanoma metastasis
JP6566867B2 (ja) 2012-07-13 2019-08-28 ペイン セラピューティクス インコーポレイテッド 生きている患者でのアルツハイマー病アッセイ
WO2014074715A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Genentech, Inc. Cyclopropyl amide derivatives
WO2015003002A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 Abide Therapeutics, Inc. Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
BR112018000041A2 (pt) * 2015-07-31 2018-09-04 Pfizer Inc. Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3- hidroxipropan-2-ila e derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ila como inibidores de magl
WO2018134695A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
BR112019014099A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-11 Pfizer Inc. Compostos espiro-heterocíclico como inibidores de magl

Also Published As

Publication number Publication date
US20180065943A1 (en) 2018-03-08
CN107849017A (zh) 2018-03-27
CL2018000024A1 (es) 2018-07-13
DK3328849T3 (da) 2020-09-21
GEAP201914688A (en) 2019-11-25
MX2018000929A (es) 2018-05-22
US9845301B2 (en) 2017-12-19
CO2018000858A2 (es) 2018-05-10
EP3328849B1 (en) 2020-09-09
KR102096349B1 (ko) 2020-04-02
IL257203A (en) 2018-03-29
EP3328849A1 (en) 2018-06-06
US10723711B2 (en) 2020-07-28
CR20180047A (es) 2018-03-07
GEP20207105B (en) 2020-05-11
CA2937210A1 (en) 2017-01-31
DK3328849T5 (da) 2021-02-15
TW201718493A (zh) 2017-06-01
ECSP18006893A (es) 2018-04-30
KR20180021860A (ko) 2018-03-05
EA201800064A1 (ru) 2018-09-28
PH12018500087A1 (en) 2018-07-09
BR112018000041A2 (pt) 2018-09-04
ES2823049T3 (es) 2021-05-05
JP2018527329A (ja) 2018-09-20
US10428034B2 (en) 2019-10-01
EP3328849B9 (en) 2021-01-06
JP6832914B2 (ja) 2021-02-24
HK1249101A1 (zh) 2018-10-26
PE20180694A1 (es) 2018-04-23
DOP2018000031A (es) 2018-07-15
SV2017005591A (es) 2018-04-11
AU2016304408A1 (en) 2018-01-04
EA035823B1 (ru) 2020-08-17
US20170029390A1 (en) 2017-02-02
US20190382359A1 (en) 2019-12-19
AU2016304408B2 (en) 2019-02-21
CN107849017B (zh) 2021-03-30
ZA201708144B (en) 2019-05-29
TWI616436B (zh) 2018-03-01
IL257203B (en) 2020-08-31
WO2017021805A1 (en) 2017-02-09
CU20170166A7 (es) 2018-03-13
TN2017000544A1 (en) 2019-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121775C2 (uk) 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl
RU2726631C1 (ru) Гетероциклические спиросоединения в качестве ингибиторов magl
CA3050625C (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
KR102206321B1 (ko) 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드
OA18588A (en) 1,1,1-Trifluoro-3-Hydroxypropan-2-yl Carbamate Derivatives and 1,1,1-Trifluoro-4Hydroxybutan-2-yl Carbamate Derivatives as Magl Inhibitors.