KR102096349B1 - Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체 - Google Patents

Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체 Download PDF

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마이클 아론 브로드니
크리스토퍼 라이언 버틀러
아담 매튜 길버트
크리스토퍼 존 헤랄
더글라스 스캇 존슨
로라 앤 맥캘리스터
저스틴 이안 몽고메리
스티븐 빅토르 오닐
브루스 넬슨 로저스
패트릭 로버트 베로이스트
데미언 웨브
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Abstract

본 발명은, 부분적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염; 예를 들어 통증, 염증성 장애, 외상성 뇌 손상, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 대사 장애, 졸중, 또는 암을 포함하는 MAGL-매개 질환 및 장애를 치료하기 위한 제조 방법; 그의 제조에 사용된 중간체; 및 이러한 화합물 또는 염을 함유하는 조성물, 및 그의 용도를 제공한다:

Description

MAGL 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체
본 발명은 MAGL-매개 장애 예컨대 통증, 염증성 장애, 외상성 뇌 손상, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 대사 장애, 졸중, 또는 암의 치료에서, 모노아실글리세롤 리파제 (MAGL) 억제제인 신규 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체, 그의 제약상 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
MAGL은 칸나비노이드 수용체 (예를 들어, CB1 및 CB2)의 내인성 리간드인 2-아라키도노일 글리세롤 (2-AG)의 생체내 분해를 담당하는 주요 효소이다. 문헌 [Patel, J. Z. et al., "Loratadine analogues as MAGL inhibitors," Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(7):1436-42; Mechoulam, R. et al., "Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors" Biochem. Pharmacol., 50 (1995), 83-90; Sugiura, T. et al., "2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain," Biochem. Biophys. Res. Commun., 215 (1995), 89-97]을 참조한다.
대안적 MAGL 억제제에 대한 필요는 계속된다.
본 발명은 부분적으로 신규 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112018009171225-pct00001
여기서
각각의 R1 및 R2는 독립적으로, OH, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며, 여기서 C3-7 시클로알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, R8로 임의로 치환되고, 1개 이상의 독립적으로 선택된 R9 또는 R30으로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이며, 여기서 R3 및 R4의 C1-6 알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 R3 및 R4의 C3-7 시클로알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R4는, 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬을 형성하고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이며, 여기서 R5 및 R6의 C1-6 알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 R5 및 R6의 C3-7 시클로알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R5 및 R6은, 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬을 형성하고;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 R10이며, 여기서 R7의 C1-6 알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 R7의 C3-7 시클로알킬은 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R7 및 R6는, 이들이 부착되어 있는 "C(R5)-O"의 개재 모이어티와 함께, OH, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬의 각각의 고리-형성 원자는 독립적으로 C, N, O, S, 또는 P이고, 5- 내지 10-원 헤테로아릴의 각각의 고리-형성 원자는 C, N, O, 또는 S이거나;
또는 R7 및 R3는, 이들이 부착되어 있는 "C(R4)-C(R5R6)-O"의 개재 모이어티와 함께, OH, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬의 각각의 고리-형성 원자는 독립적으로 C, N, O, S, 또는 P이고, 5- 내지 10-원 헤테로아릴의 각각의 고리-형성 원자는 C, N, O, 또는 S이고;
R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, -L4-R14, -C(R15)(Cy1)(Cy2), -C(R15)(Cy1)[-NR23-S(=O)2-Cy2], 또는 -L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)이고;
각각의 R9는 독립적으로 OH, 옥소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
R10은 -P(=O)(OR81)(OR82) 또는 -S(=O)2OR90이고;
각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 독립적으로 부재, -(CR21R22)m-, -NR23-, -O-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-(CR21R22)n-, -C(=O)-(CR21R22)n-, -S(=O)2-NR23-, -C(=O)-NR23-, -(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-, -(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-, -C(=O)-NR23-(CR21R22)p-, 또는 -S(=O)2-NR23-(CR21R22)p-이고;
L5는 부재 또는 -(CR21R22)-이고;
L6은 부재 또는 -(CR21R22)-이고;
L7은 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R12는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R32로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R14는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R34로 임의로 치환된 C3-14 시클로알킬이고;
R15는 H, OH, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이며, 여기서 C1-3 알킬은 OH, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R23은 H, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R30, R31, R32, R33, 및 R34는 독립적으로 할로겐, -N(Ra)(Rb), -N(Rc)(C(=O)Rd), -N(Rc)(S(=O)2Rd), -C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Rd, -C(=O)-ORd, -OC(=O)-Rd, -N(Rc)(S(=O)2Rd), -S(=O)2-N(Ra)(Rb), -SRd, -S(=O)2Rd, -ORd, -OR35, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 추가로 1개 이상의 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R35는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 할로겐, -CN, -C(=O)C1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NHC1-4 알킬, -C(=O)N(C1-4 알킬)2, 옥소, -OH, -OC(=O)-C1-4 알킬, -OC(=O)O-C1-4 알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)C1-4 알킬, -NHC(=O)OC1-4 알킬, -NHC(=O)NHC1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, -N(Ra)(Rb), -N(Rc)(C(=O)Rd), -C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Rd, -C(=O)-ORd, -OC(=O)-Rd, -N(Rc)(S(=O)2Rd), -S(=O)2-N(Ra)(Rb), -SRd, -S(=O)2Rd, 및 -ORd로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, -N(Ra)(Rb), -N(Rc)(C(=O)Rd), -C(=O)-ORd, -C(=O)H, -C(=O)Rd, -C(=O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)(S(=O)2Rd), -S(=O)2-N(Ra)(Rb), -SRd, -S(=O)2Rd, 및 -ORd로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R81, R82, 및 R90은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 및 (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 및 (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -CN, -OH, 옥소, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, OR81 및 OR82는, 이들이 부착되어 있는 P(=O)와 함께, 추가로 할로겐, -CN, -OH, 옥소, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Cy1, Cy2, Cy3, 및 Cy4는 독립적으로 R11, R12, R13, 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H이거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 군으로부터의 각각의 선택은 -OH, -CN, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-4 히드록실알킬, -S-C1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, (C3-6 시클로알킬)-C1-2 알킬-, C1-4 알콕시, C1-4 히드록실알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 및 (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 군으로부터의 각각의 선택은 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 옥소, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 f1 및 f2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며, 단 f1 및 f2의 합은 1, 2, 또는 3이고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 1, 또는 2이고;
r은 0 또는 1이며,
단 r이 1이고 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 H인 경우에, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 임의로 치환된 4-옥소-3H-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7-일 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018009171225-pct00002
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018009171225-pct00003
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (또는 I-1 또는 I-a) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 I-a1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018009171225-pct00004
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018009171225-pct00005
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (또는 I-1 또는 I-b) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 I-b1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018009171225-pct00006
달리 명시되지 않는 한, 하기 실시양태에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 I-1, I-a, I-a1, I-b, 또는 I-b1의 화합물, 또는 그의 염일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, R8로 임의로 치환되고, 1개 이상의 독립적으로 선택된 R9 또는 R30으로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, R8로 임의로 치환되고, 1개 이상의 독립적으로 선택된 R9로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, R8로 치환되고 1개 이상의 독립적으로 선택된 R9로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-1, a-2, a-3, a-4, a-5, 또는 a-6의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00007
고리 A1은 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
t1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s1은 1 또는 2이고;
s2는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
화학식 a-6의 모이어티는 화학식 a-6-1 또는 a-6-2의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00008
X1은 O, NR41, 또는 C(R42)2이고;
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 H 또는 R9이고;
s3은 0, 1, 또는 2이며, 단 s3이 0인 경우에, X1은 C(R42)2이고;
s4는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-11, a-12, a-13, a-14, a-15, a-16-1, 또는 a-16-2의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00009
X1은 O, NR41, 또는 C(R42)2이고;
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 H 또는 R9이고;
t1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3는 0, 1, 2, 또는 3이고;
s1은 1 또는 2이고;
s2는 1 또는 2이고;
s3은 0, 1, 또는 2이며, 단 s3이 0인 경우에, X1은 C(R42)2이고;
s4는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
화학식 a-11의 모이어티는 화학식 a-11-1의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00010
R9a는 H, OH, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
t1a는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
화학식 a-12의 모이어티는 화학식 a-12-1의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00011
R9a는 H, OH 또는 임의로 치환된 C1-4 알콕시이고;
t1a는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-26의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00012
고리 A2는 5- 또는 6- 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 고리 A2는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고 여기서 고리 A2의 고리-형성 원자 중 적어도 1개는 O이다.
일부 실시양태에서:
화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-36의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00013
고리 A3은 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 (여기서 고리에 보이는 O 원자는 탄소 브리지-헤드에 직접 연결됨)이고;
t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서:
화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-1, a-46-2, a-46-3, 또는 a-46-4, a-46-5, a-46-6, 또는 a-46-7의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00014
t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 또는 2이고;
t4는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R9b는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-1 또는 a-46-2의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-1의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-4의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-6의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 화학식 a-26의 모이어티는 화학식 a-46-7의 모이어티이다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-6의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00015
고리 A1은 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
t11은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s1은 1 또는 2이고;
s2는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
화학식 b-6의 모이어티는 화학식 b-6-1 또는 b-6-2의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00016
X1은 O, NR51, 또는 C(R52)2이고;
각각의 R51 및 R52는 독립적으로 H 또는 R30이고;
s3은 0, 1, 또는 2이며, 단 s3이 0인 경우에, X1은 C(R52)2이고;
s4는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-26의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00017
고리 A2는 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 A3은 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고;
t11은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-26의 모이어티이고, 고리 A2는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 고리 A2의 고리-형성 원자 중 적어도 1개는 O이다.
"-N(R1)(R2)"의 모이어티가 화학식 b-26의 모이어티인 일부 실시양태에서:
화학식 b-26의 모이어티는 화학식 b-46-1, b-46-2, b-46-3, b-46-4, b-46-5, b-46-6, 또는 b-47의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00018
t11은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t3은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R9b는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다.
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-26의 모이어티인 일부 실시양태에서, 화학식 b-26의 모이어티는 화학식 b-46-1, b-46-2, 또는 b-46-7의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1의 모이어티이다. 일부 추가 실시양태에서, 화학식 b-46-1의 모이어티는 화학식 b-46-1a의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00019
각각의 R30A는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
t12는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 b-46-1a의 모이어티는 화학식 b-46-1a-1 또는 b-46-1a-2의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00020
t12는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R30A는 독립적으로 F, Cl, 메틸, C1 플루오로알킬, 메톡시, 또는 C1 플루오로알콕시이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1a-1의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1a-2의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2의 모이어티이다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2의 모이어티이고:
화학식 b-46-2의 모이어티는 화학식 b-46-2a의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00021
각각의 R30A는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
t12는 0, 1, 또는 2이다.
일부 추가 실시양태에서, 화학식 b-46-2a의 모이어티는 화학식 b-46-2a-1, b-46-2a-2, 또는 b-46-2a-3의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00022
Rc는 C1-3 알킬 또는 시클로프로필이고;
t12는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R30A는 독립적으로 F, Cl, 메틸, C1 플루오로알킬, 메톡시, 또는 C1 플루오로알콕시이다. 일부 추가 실시양태에서, Rc는 C1-3 알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, Rc는 메틸이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2a-1의 모이어티이고; Rc는 C1-3 알킬이고; 각각의 R30A는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, Rc는 메틸이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2a-2의 모이어티이고; Rc는 C1-3 알킬이고; 각각의 R30A는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, Rc는 메틸이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2a-3의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-3의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-7의 모이어티이다. 일부 추가 실시양태에서, 화학식 b-46-7의 모이어티는 화학식 b-46-7a의 모이어티이다.
Figure 112018009171225-pct00023
각각의 R30A는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
t12는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-7a-1의 모이어티이고; 각각의 R30A는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-7a-2의 모이어티이고; 각각의 R30A는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다. 일부 실시양태 [예를 들어, 여기서 "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-6, a-6-1, a-6-2, a-16-1, a-16-2, a-26, a-36, a-46-1, a-46-2, a-46-3, a-46-4, a-46-5, a-46-6, a-46-7, b-6, b-6-1, b-6-2, b-26, b-36, b-46-1, b-46-2, b-46-3, b-46-4, b-46-5, b-46-6, b-47, b-46-1a-1, b-46-1a-2, b-46-2a-1, b-46-2a-2, b-46-2a-3, b-46-7a-1, 또는 b-46-7a-2의 모이어티임]에서, t3은 0 또는 1이다. 일부 추가 실시양태에서, t3은 0이다.
일부 실시양태 [예를 들어, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-6, a-6-1, a-6-2, a-16-1, a-16-2, a-26, a-36, a-46-1, a-46-2, a-46-3, a-46-6, 또는 a-46-7의 모이어티임]에서, t3은 0 또는 1이고; t2는 0 또는 1이다. 일부 추가 실시양태에서, t3은 0이다.
일부 실시양태 [예를 들어, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-6, b-6-1, b-6-2, b-26, b-36, b-46-1, b-46-2, b-46-3, b-46-4, b-46-5, b-46-6, 또는 b-47의 모이어티임]에서, t3은 0 또는 1이고; t11은 0, 1, 또는 2이다. 일부 추가 실시양태에서, t3은 0이고, t11은 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, t11은 1이다.
일부 실시양태 [예를 들어, 여기서 "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1a-1, b-46-1a-2, b-46-2a-1, b-46-2a-2, b-46-2a-3, b-46-7a-1, 또는 b-46-7a-2의 모이어티임]에서, t3은 0 또는 1이고; t12는 0 또는 1이다. 일부 추가 실시양태에서, t3은 0이다. 추가 실시양태에서, t12는 0이다.
일부 실시양태에서,"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1a-1, b-46-1a-2, b-46-2a-1, b-46-2a-2, b-46-2a-3, b-46-7a-1, 또는 b-46-7a-2의 모이어티이고; 각각의 Rd는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 6-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 군으로부터의 각각의 선택은 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 옥소, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 메틸이다.
일부 추가 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 할로겐 (예를 들어, F)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 할로겐 (예를 들어, F)이다.
일부 다른 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R7은 H 또는 R10이고; R10은 -P(=O)(OR81)(OR82)이다.
일부 실시양태에서, R7은 H이다.
일부 실시양태에서, R7은 R10이고; R10은 -P(=O)(OR81)(OR82)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R81 및 R82는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 및 (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 (C3-7 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -CN, -OH, 옥소, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R81 및 R82는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R81 및 R82는 H이다.
일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-1, a-2, a-3, a-11, a-12, a-13, a-16-2, a-46-2, 또는 a-46-7의 모이어티이고;
R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, 또는 -L4-R14이고;
각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 독립적으로 부재, -O-, -S(=O)2-, -(CR21R22)- [예를 들어, -(CH2)-], -NR23-, -O-(CR21R22)-, -(CR21R22)-O-(CR21R22)-, -(CR21R22)-S(=O)2- [예를 들어, -(CH2)-S(=O)2- ], -NR23-S(=O)2-, 또는 -(CR21R22)-NR23-S(=O)2- [예를 들어, -(CH2)-NR23-S(=O)2-]이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, 시클로프로필메틸, 또는 C1-3 할로알킬이고;
R23은 H 또는 C1-4 알킬이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R12는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
R14는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R34로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-12 또는 a-13의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -R11이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -R11 또는 -R13인 화학식 a-12 (또는 화학식 a-12-1)의 모이어티이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -R11이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-13의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-13의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -R11 또는 -R13이다. 추가 실시양태에서, R8은 -R11이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고, R8은 -NR23-S(=O)2-R11, -NR23-S(=O)2-R12, -NR23-S(=O)2-R13, 또는 -NR23-S(=O)2-R14이고; R23은 C1-3 알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 메틸이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -NR23-C(=O)-R11, -NR23-C(=O)-R12, -NR23-C(=O)-R13, 또는 -NR23-C(=O)-R14이고; R23은 C1-3 알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 메틸이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -R11, -R12, -R13, 또는 -R14이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -R11 또는 -R13이다. 일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -NR23-S(=O)2-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 추가 실시양태에서, R23은 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -O-R11 또는 -O-R13이다. 일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L4-R14이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -R14이다. 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-14, a-15, a-16-1, a-36, a-46-1, a-46-3, a-46-4, a-46-5, 또는 a-46-6의 모이어티이고;
R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, 또는 -L4-R14이고; (예를 들어 R8은 -L1-R11, -L2-R12, 또는 -L3-R13임);
각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 독립적으로 부재, -(CR21R22)- [예를 들어, -(CH2)-], -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NR23-, -S(=O)2-(CR21R22)-, -S(=O)2-NR23-(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-(CR21R22)2-이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, 시클로프로필메틸, 또는 C1-3 할로알킬 (예를 들어, H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필)이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R12는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
R14는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R34로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-14 또는 a-15의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-15의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 부재, -(CR21R22)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NR23-, -S(=O)2-NR23-(CR21R22)-, -S(=O)2-(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-(CR21R22)2-이고; 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -(CR21R22)- 또는 -S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-16-1, a-46-1, a-46-3, a-46-4, 또는 a-46-6의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-1의 모이어티이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, 또는 -L4-R14이고; 각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 -S(=O)2- 또는 -C(=O)-이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 -S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-1의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 -S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-1의 모이어티이고; R8은 -L1-R11이고; L1은 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 부재 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 -S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-1의 모이어티이고; R8은 -L3-R13이고; L3은 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, L3은 부재 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, L3은 -S(=O)2-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-1의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이고; 각각의 L1 및 L3은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 -S(=O)2-이다. 추가 실시양태에서, R8은 - S(=O)2-R13이고; R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R33은 독립적으로 할로겐 (예를 들어, F 또는 Cl), -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 부재, -O-, -NR23-, -S(=O)2-(CR21R22)- [예를 들어, R8은 -(CR21R22)-S(=O)2-R11 또는 -(CR21R22)-S(=O)2-R13임], -O-(CR21R22)- [예를 들어, R8은 -O-(CR21R22)- -R11 또는 -O-(CR21R22)- -R13임], -S(=O)2-NR23- [예를 들어, R8은 -NR23-S(=O)2-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R13임], 또는 -(CR21R22)-O-(CR21R22)-이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, 시클로프로필메틸, 또는 C1-3 할로알킬 (예를 들어, H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -S(=O)2-NR23- [예를 들어, R8은 -NR23-S(=O)2-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R13임]이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이고; 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -NR23-이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이고; 각각의 L1 및 L3은 -O-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -L4-R14이고; L4는 -O-, -NR23-, -S(=O)2-(CR21R22)- [예를 들어, R8은 -(CR21R22)-S(=O)2-R11 또는 -(CR21R22)-S(=O)2-R13임], 또는 -S(=O)2-NR23- [예를 들어, R8은 -NR23-S(=O)2-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R13임]이다. 일부 추가 실시양태에서, L4는 -S(=O)2-NR23- [예를 들어, R8은 -NR23-S(=O)2-R14임]이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -NR23-C(=O)-R11, -NR23-C(=O)-R12, -NR23-C(=O)-R13, 또는 -NR23-C(=O)-R14이고; R23은 C1-3 알킬 또는 시클로프로필이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 C1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고; R8은 -R11 또는 -R13이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-4 또는 a-46-6의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -(CR21R22)- 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 -(CR21R22)-이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-6의 모이어티이고; R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -(CR21R22)- 또는 -S(=O)2-이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 L1 및 L3은 -(CR21R22)-이고; 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 a-46-7이고; R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, 또는 -L4-R14이고; 각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2- [예를 들어, -C(=O)-]이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이고; 각각의 L1 및 L3은 -C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 OH, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록실알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 시클로프로필이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 OH, 옥소, 또는 메틸이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 OH 또는 메틸이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R9는 OH이다.
화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -R11 또는 -R13인 화학식 a-12 (또는 화학식 a-12-1)의 모이어티이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -R11 또는 -R13인 화학식 a-13의 모이어티이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -R11이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화학식 a-15의 모이어티이고;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 부재, -(CR21R22)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NR23-, -S(=O)2-NR23-(CR21R22)-, -S(=O)2-(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-(CR21R22)2- [예를 들어, 각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -(CR21R22)- 또는 -S(=O)2-)임]이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화학식 a-46-1의 모이어티이고;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2- [예를 들어, 각각의 L1 및 L3은 -S(=O)2-임]이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11인 화학식 a-46-1의 모이어티이고;
L1은 독립적으로 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2- [예를 들어, 부재 또는 -S(=O)2]이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 -S(=O)2-이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L3-R13인 화학식 a-46-1의 모이어티이고;
L3은 부재, -(CR21R22)- 또는 -S(=O)2- [예를 들어, L3은 -S(=O)2-임]이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, R13은 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L3-R13인 화학식 a-46-1의 모이어티이고;
L3은 -S(=O)2-이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, R13은 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-26의 모이어티 (예를 들어, 화학식 b-36의 모이어티)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 추가 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-36의 모이어티이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1a의 모이어티 (예를 들어, 화학식 b-46-1a-1 또는 b-46-1a-2의 모이어티)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-1a-1의 모이어티이다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다. 화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화학식 a-46-2의 모이어티이고;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 부재, -O-, -NR23-, -S(=O)2-(CR21R22)- [예를 들어, R8은 -(CR21R22)-S(=O)2-R11 또는 -(CR21R22)-S(=O)2-R13임], 또는 -S(=O)2-NR23- [예를 들어, R8은 -NR23-S(=O)2-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R13임]이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, 시클로프로필메틸, 또는 C1-3 할로알킬 (예를 들어, H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필)이고;
R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화학식 a-46-2의 모이어티이고;
각각의 L1 및 L3은 -S(=O)2-NR23- [예를 들어, R8은 -NR23-S(=O)2-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R13임]이고;
R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화학식 a-46-2의 모이어티이고;
각각의 L1 및 L3은 -O- 또는 -NR23-이고;
R23은 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2의 모이어티 (예를 들어, 화학식 b-46-2a, 화학식 b-46-2a-1, b-46-2a-2, 또는 b-46-2a-3의 모이어티)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-2a의 모이어티이고; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고;
R8은 -NR23-S(=O)2-R11, -NR23-S(=O)2-R12, -NR23-S(=O)2-R13, -NR23-S(=O)2-R14, -NR23-C(=O)-R11, -NR23-C(=O)-R12, -NR23-C(=O)-R13, 또는 -NR23-C(=O)-R14이고;
R23은 C1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 메틸이고; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-2의 모이어티이고;
R8은 -R11, -R12, -R13, 또는 -R14 (예를 들어, R8은 -R11 또는 -R13임)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, R23은 -R14이고; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 a-46-7의 모이어티이고;
R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, 또는 -L4-R14이고;
각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2- [예를 들어, -C(=O)-]이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, R8은 -L1-R11 또는 -L3-R13이고; 각각의 L1 및 L3은 -C(=O)-이고; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-7a의 모이어티 (예를 들어, 화학식 b-46-7a-1의 모이어티 또는 화학식 b-46-7a-2의 모이어티)이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬 (예를 들어, H 또는 메틸)이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이다. 일부 추가 실시양태에서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 화학식 b-46-7a-2의 모이어티이고; 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 I-a (화학식 I-a1 포함)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서:
"-N(R1)(R2)"의 모이어티는 R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화학식 a-46-4 또는 a-46-6의 모이어티이고;
각각의 L1 및 L3은 독립적으로 -(CR21R22)- 또는 -S(=O)2-이고;
각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7은 H 또는 -P(=O)(OR81)(OR82) [예를 들어, -P(=O)(OH)(OH)]이고;
R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
각각의 R36은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R31 및 R33은 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C1-6 알킬, C1-6 히드록실알킬, C1-6 시아노알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 본원에서 실시예 섹션 또는 그의 제약상 허용되는 염 (또는 예시적인 화합물이, 예를 들어, 염인 그의 모 화합물)에서 실시예 1 내지 150 (예를 들어 실시예 1 내지 91)으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(4-플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-3-히드록시-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
3,3,3-트리플루오로-2-[({3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트;
3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트;
3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-에티닐페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
3,3,3-트리플루오로-2-({[4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르보닐}옥시)프로필 디히드로겐 포스페이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{[(시클로프로필메틸)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-(시클로펜틸카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{메틸[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{메틸[(2-메틸프로필)술포닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트; 및
1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(시클로프로필아세틸)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트; 또는 그의 제약상 허용되는 염,
또는 다음으로부터 선택된 제약상 허용되는 염이다.
3,3,3-트리플루오로-2-[({3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염;
3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염;
3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, (비스)-L-리신 염;
3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염; 및
3,3,3-트리플루오로-2-({[4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르보닐}옥시)프로필 포스페이트, 이나트륨 염.
본 발명은 본원에 기재된 임의의 실시양태 중 임의의 하위세트를 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 2종 이상의 실시양태의 조합, 또는 그의 임의의 하위세트를 포함한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 MAGL-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (모든 실시양태 및 본원에 기재된 2종 이상의 실시양태의 조합 또는 그의 임의의 하위조합을 포함함)을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 MAGL-매개 질환 또는 장애를 치료하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (모든 실시양태 및 본원에 기재된 2종 이상의 실시양태의 조합 또는 그의 임의의 하위조합을 포함함)의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (모든 실시양태 및 본원에 기재된 2종 이상의 실시양태의 조합 또는 그의 임의의 하위조합을 포함함)을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 포유동물 예컨대 인간)에서 MAGL-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 MAGL-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (모든 실시양태 및 본원에 기재된 2종 이상의 실시양태의 조합 또는 그의 임의의 하위조합을 포함함)의 용도를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (또는 그의 대사물)은 MAGL 억제제이다. 따라서, 본 발명은 추가로 MAGL을 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예컨대 본원의 실시예 1-91로부터 선택된 1종)과 접촉시키는 것 (인큐베이션 포함)을 포함하는, MAGL (즉, 시험관내 또는 생체내의 MAGL의 활성)을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 (또는 용도) 중 어느 하나에 사용된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 MAGL을 억제하는데 효과적이다.
MAGL-매개 질환 또는 장애는 예를 들어 대사 장애 (예를 들어, 비만); 신장 질환 (예를 들어, 급성 염증성 신장 손상 및 당뇨병성 신병증); 구토 또는 구역질 (예를 들어, 화학요법 유발 구토); 오심 (예를 들어, 불응성 오심 또는 화학요법 유발 오심); 섭식 장애 (예를 들어, 식욕부진 또는 폭식증); 신경병증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 펠라그라 신경병증, 알콜성 신경병증, 각기병 신경병증); 발 작열감 증후군; 신경변성 장애 [다발성 경화증 (MS), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 치매, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 간질, 전두-측두엽 치매, 수면 장애, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 또는 프리온 질환]; 심혈관 질환 (예를 들어, 고혈압, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 심장 부정맥, 또는 심장 허혈); 골다공증; 골관절염; 정신분열증; 우울증; 양극성 질환; 진전; 이상운동증; 이상긴장증; 경직; 투렛 증후군; 수면 무호흡; 청각 상실; 안질환 (예를 들어, 녹내장, 고안압증, 황반 변성, 또는 상승된 안내압으로부터 발생한 질환); 악액질; 불면증; 수막염; 수면병; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 디비보병; 뇌 부종; 뇌성 마비; 금단 증후군 [알콜 금단 증후군, 항우울제 중단 증후군, 항정신병제 금단 증후군, 벤조디아제핀 금단 증후군, 대마초 금단, 네오나탈 금단, 니코틴 금단, 또는 오피오이드 금단]; 외상성 뇌 손상; 비-외상성 뇌 손상; 척수 손상; 발작; 흥분독소 노출; 허혈 [졸중, 간 허혈 또는 재관류, CNS 허혈 또는 재관류]; 간 섬유증, 철 과부하, 간 경변증; 폐 장애 [천식, 알레르기, COPD, 만성 기관지염, 기종, 낭성 섬유증, 폐렴, 결핵, 폐 부종, 폐암, 급성 호흡 곤란 증후군, 간질성 폐 질환 (ILD), 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 폐 색전증, 흉막 삼출, 또는 중피종]; 간 장애 [급성 간부전, 알라질 증후군, 간염, 비대 간, 길버트 증후군, 간 낭, 간 혈관종, 지방간 질환, 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 간질증, 원발성 담도 간경변증, 버드-키아리 증후군, 혈색소증, 윌슨병, 또는 트랜스티레틴-관련 유전성 아밀로이드증], 졸중 [예를 들어, 허혈성 졸중; 출혈성 졸중]; 지주막하 출혈; 뇌내 출혈; 혈관연축; AIDS 소모성 증후군; 신허혈; 비정상적 세포 성장 또는 증식에 연관된 장애 [예를 들어, 양성 종양 또는 암 예컨대 양성 피부 종양, 뇌 종양, 유두종, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 골단 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 흑색종, 슈반세포종), 흑색종, 전이성 종양, 신장암, 방광암, 뇌암, 교모세포종 (GBM), 위장암, 백혈병 또는 혈액암]; 자가면역 질환 [예를 들어, 건선, 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 빈혈, 이식편 거부]; 염증성 장애 [예를 들어, 충수염, 윤활낭염, 결장염, 방광염, 피부염, 정맥염, 비염, 건염, 편도염, 혈관염, 심상성 여드름, 만성 전립선염, 사구체신염, 과민성, IBS, 골반 염증성 질환, 사르코이드증, HIV 뇌염, 광견병, 뇌 농양, 신경염증, 중추 신경계에서의 염증 (CNS)]; 면역계의 장애 (예를 들어, 이식 거부 또는 복강 질환); 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 급성 스트레스 장애; 공황 장애; 물질-유발 불안; 강박 장애 (OCD); 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 불안 장애; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 아스퍼거 증후군; 통증 [예를 들어, 급성 통증; 만성 통증; 염증성 통증; 내장통; 수술 후 통증; 편두통; 요통; 관절통; 복통; 흉통; 유방절제술후 통증 증후군; 월경통; 자궁내막증 통증; 물리적 외상으로 인한 통증; 두통; 동성 두통; 긴장성 두통 지주막염, 포진 바이러스 통증, 당뇨병성 통증; 다음으로부터 선택된 장애로 인한 통증: 골관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 분만, 근골격 질환, 피부 질환, 치통, 발열, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경원성 방광, 간질성 방광염, 요로 감염 (UTI), 비염, 접촉성 피부염/과민성, 가려움증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군 (IBS), 담낭염, 및 췌장염; 신경병증성 통증 (예를 들어, 신경병증성 요통, 복합 부위 통증 증후군, 후 삼차 신경통, 작열통, 독성 신경병증, 반사 교감신경 이영양증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법제로부터의 만성 신경병증, 또는 좌골신경통 통증)]; 탈수초성 질환 [예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 데빅병, CNS 신경병증, 중심 뇌교 수초용해, 매독성 척수병증, 백질뇌증, 백질이영양증, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 항수초-연관 당단백질 당단백질 (MAG) 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스병, 말초 신경병증, 척수병증, 시신경병증, 진행성 염증성 신경병증, 시신경염, 횡단성 척수염]; 및 인지 장애 [예를 들어, 다운 증후군과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 관련된 인지 장애; PD와 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애 (MCI), 치매, 후-화학요법 인지 장애 (PCCI), 수술 후 인지 기능장애 (POCD)]를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료될 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여될 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)의 양을 지칭한다. MAGL-매개 질환 또는 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 염증 또는 통증)의 치료에 관하여, 치료 유효량은 MAGL-매개 질환 또는 장애 (예를 들어, 알츠하이머병의 정신병적 증상)과 연관된 1종 이상의 증상을 어느 정도 (또는, 예를 들어, 제거하는 것)까지 완화시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 경감시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 나타내지 않는 한, 본원에 "치료하는"이 정의되어 있는 바와 같이 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.
고리 구조 상의 2개의 치환기의 상대 위치를 기재하는데 있어서 본원에 사용된 용어 "인접한"은 동일한 고리의 2개의 고리-형성 원자에 각각 부착되어 있는 2개의 치환기를 지칭하며, 여기서 2개의 고리-형성 원자는 화학 결합을 통해 직접 연결된다. 예를 들어, 각각의 하기 구조에서:
Figure 112018009171225-pct00024
2개의 R700 기 중 하나는 R600의 인접한 기이다.
본원에 사용된 용어 "n-원" (여기서 n은 정수임)은 전형적으로 모이어티 내 고리-형성 원자의 개수를 기재하며, 여기서 고리-형성 원자의 개수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 이는 구체적으로 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 그의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1 알킬 (메틸), C2 알킬 (에틸), C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로는, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴 기"는 구체적으로 임의의 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬", 뿐만 아니라 본원에 언급된 다른 기의 알킬 모이어티 (예를 들어, C1-6 알콕시)는 1 내지 6개의 탄소 원자 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실)의 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄를 지칭하고; 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄를 지칭하고; 용어 "C1-2 알킬"은 메틸 및/또는 에틸을 지칭하고; 용어 "C1 알킬"은 메틸을 지칭한다. 알킬 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2-6 알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼 (적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가짐)을 의미한다. 알케닐 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알킬렌 기를 함유하는 경우에, 알케닐 기는 순수한 E 형태, 순수한 Z 형태, 또는 그의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 20, 2 내지 10, 2 내지 6, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 알키닐 라디칼을 지칭한다. 알키닐 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭) 탄화수소 고리 (예를 들어, 모노시클릭 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 또는 스피로, 용융, 또는 가교 시스템 (예컨대 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 비시클로[5.2.0]노나닐, 데카히드로나프탈레닐 등)을 포함하는 비시클릭)를 지칭한다. 시클로알킬 기는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서 시클로알킬은 임의로 1, 2 또는 그 초과의 비-누적 비-방향족 이중 또는 삼중 결합 및/또는 1 내지 3개의 옥소 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비시클로알킬 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C3-14 시클로알킬"은 포화 또는 불포화, 비-방향족, 3 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭) 탄화수소 고리 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[1.1.1]펜타닐 또는 시클로데카닐)를 지칭하고; 용어 "C3-7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭) 탄화수소 고리 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [1.1.1]펜탄-1-일 또는 비시클로 [1.1.1]펜탄-2-일)를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭) 탄화수소 고리를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C3-4 시클로알킬"은 시클로프로필 또는 시클로부틸을 지칭한다. 시클로알킬 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리 (아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 모이어티, 예를 들어 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산의 벤조 또는 티에닐 유도체 등 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)은 시클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 시클로알킬 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액 파이-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기는 고리(들) 내에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 통상적으로는, 아릴 기는 고리 내에 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C6-10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 내에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 고리원 (고리-형성 원자)을 갖는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 14개의 고리-형성 원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 또한 1 내지 3개의 옥소 또는 티오노 (즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "5-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아릴 고리에서 5개의 고리-형성 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭하고; 용어 "6-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아릴 고리에서 6개의 고리-형성 원자룰 갖는 상기에 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭하고; 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아릴 고리에서 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "5- 또는 10-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리에서 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리-형성 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 고리-형성 원자를 갖는 것들, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 것들을 포함한다. 융합된 비시클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 모노시클릭 고리를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일), 테트라졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-인다졸릴, 9H-퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 이속사졸로[5,4-c]피리다지닐, 이속사졸로[3,4-c]피리다지닐, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리미디논, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-디온, 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피라지닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자, 및 O, S 및 N (및 존재하는 경우 임의로 P 또는 B)으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 [스피로, 융합된, 또는 가교된 시스템을 포함하는, 함께 융합된 2개 이상의 고리, 예를 들어 비시클릭 고리 시스템 포함], 포화 또는 불포화, 비-방향족 4- 내지 15-원 고리계 (예컨대, 4- 내지 14-원 고리계, 4- 내지 12-원 고리계, 5- 내지 10-원 고리계, 4- 내지 7-원 고리계, 4- 내지 6-원 고리계, 또는 5- 내지 6-원 고리계)를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 임의로 1개 이상의 옥소 (즉, =O) 또는 티오노 (즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 용어 "4- 12-원 헤테로시클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 4 내지 12-원 고리계를 지칭하고; 용어 "4- 10-원 헤테로시클로알킬"은 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 4 내지 10-원 고리계를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "4- 6-원 헤테로시클로알킬"은 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 4 내지 6-원 고리계를 지칭하고; 용어 "5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 5 내지 6-원 고리계를 지칭한다. 비방향족 헤테로시클로알킬 고리, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 피라졸릴, 프탈리미딜, 나프탈이미딜 및 비방향족 헤테로시클로알킬 고리의 벤조 유도체에 융합된 1종 이상의 방향족 고리 (아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 모이어티가 또한 헤테로시클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
이러한 헤테로시클로알킬 고리의 예는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤족사지닐, 2-옥사스피로[3.3]헵틸 {예를 들어, 2-옥사스피로[3.3]헵트-6-일}, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온-2-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피란-4-일), 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디노닐, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일), 2-옥소아제판-3-일 등을 포함한다. 방향족-융합 헤테로시클로알킬 기의 일부 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌린-1-온-3-일, 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일, 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일 기를 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체된다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리 및 9- 또는 10-원 융합된 비시클릭 고리를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-6 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-4 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭하고; 용어 "C1-3 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-3 알킬 기 (퍼할로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭하고; 용어 "C1-2 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-2 알킬 기 (즉, 메틸 또는 에틸) (퍼할로알킬까지, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C1 할로알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메틸 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알콕시" 또는 "C1-6 알킬옥시"는 -O-(C1-6 알킬) 기를 지칭하고; 용어 "C1-4 알콕시" 또는 "C1-4 알킬옥시"는 -O-(C1-4 알킬) 기를 지칭하고; 또 다른 예로는, 용어 "C1-2 알콕시" 또는 "C1-2 알킬옥시"는 -O-(C1-2 알킬) 기를 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 또는 알킬옥시 기는 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로알콕시"는 -O-(C1-6 할로알킬) 기를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C1-4 할로알콕시"는 -O-(C1-4 할로알킬) 기를 지칭하고; 용어 "C1-2 할로알콕시"는 -O-(C1-2 할로알킬) 기를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C1 할로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메톡시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 예는 -OCF3 또는 -OCHF2이다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 치환기를 갖는 알킬 기 (퍼플루오로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 플루오린에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-2 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 치환기를 갖는 C1-2 알킬 기 (퍼플루오로알킬까지, 즉, C1-2 알킬 기의 모든 수소 원자가 플루오린에 의해 대체되었음)를 지칭한다. 용어 "C1 플루오로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기를 갖는 C1 알킬 기 (즉, 메틸)를 지칭한다. 플루오로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CH2CF3, CHF2, CH2F 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시"는 -O-플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-2 플루오로알콕시"는 -O-C1-2 플루오로알킬 기를 지칭한다. 또 다른 예로는, 용어 "C1 플루오로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 플루오린 치환기를 갖는 메톡시 기를 지칭한다. C1 플루오로알콕시의 예는 -OCF3 또는 -OCHF2이다.
본원에 사용된 용어 "히드록실알킬" 또는 "히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-6 히드록실알킬" 또는 "C1-6 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-6 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-4 히드록실알킬" 또는 "C1-4 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-4 알킬 기를 지칭하고; 용어 "C1-3 히드록실알킬" 또는 "C1-3 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-3 알킬 기를 지칭하고; 용어 "C1-2 히드록실알킬" 또는 "C1-2 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-2 알킬 기를 지칭한다. 히드록실알킬의 예는 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
본원에 사용된 용어 "시아노알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 -CN 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-6 시아노알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 -CN 치환기를 갖는 C1-6 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1 시아노알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1개)의 -CN 치환기를 갖는 C1 알킬 (즉, 메틸)이다. 시아노알킬의 예는 -CH2CN 또는 -CH2CH2CN이다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다. 옥소가 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 카르보닐 모이어티 [-C(=O)-]를 형성한다. 옥소가 황 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 술피닐 모이어티 [-S(=O)-]를 형성하고; 2개의 옥소 기가 황 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 술포닐 모이어티 [-S(=O)2-]를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "티오노"는 =S를 지칭한다. 티오노가 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 [-C(=S)-]의 모이어티를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적인 것을 의미하고, 따라서 비치환 및 치환된 원자 및 모이어티를 둘 다 포함한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체될 수 있으며 (지정된 탄소 또는 모이어티 상의 모든 수소 원자가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체되는 정도까지), 단 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 예를 들어, 메틸 기 (즉, CH3)가 임의로 치환되는 경우에, 이때 탄소 원자 상의 3개 이하의 수소 원자는 치환기로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 C1-4 알킬"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 C3-6 시클로알킬"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록실알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬-"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록실알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬-C1-2 알킬-을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 C1-4 알콕시"는 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시을 지칭한다.
본원에 사용된 치환기의 부착 지점은, 명시되지 않는 한, 치환기의 임의의 적합한 위치로부터의 것일 수 있다. 예를 들어, 피페리디닐은 피페리딘-1-일 (피페리디닐의 N 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-2-일 (피페리디닐의 2-위치의 C 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-3-일 (피페리디닐의 3-위치의 C 원자를 통해 부착됨), 또는 피페리딘-4-일 (피페리디닐의 4-위치의 C 원자를 통해 부착됨)일 수 있다. 또 다른 예로는, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 치환기의 부착 지점은 구체화되어 치환기가 또 다른 모이어티에 부착되는 위치를 나타낼 수 있다. 예를 들어, "-C1-2 알킬-(C3-4 시클로알킬)"은 부착 지점이 "-C1-2 알킬-(C3-4 시클로알킬)"의 "C1-2 알킬" 부분에서 발생하는 것을 의미한다. 또 다른 예로는, "(C3-4 시클로알킬)-C1-2 알킬-"은 또한 부착 지점이 "(C3-4 시클로알킬)-C1-2 알킬-"의 "C1-2 알킬" 부분에서 발생하는 것을 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하여 제시되는 경우에, 문맥과 달리 명시되거나 암시되지 않는 한, 이때 이러한 치환기는 그 고리 내의 치환가능한 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다 (즉, 1개 이상의 수소 원자에 결합될 수 있음). 예를 들어, 하기 화학식 a-6의 구조에 나타난 바와 같이, R8은 고리 A1의 임의의 고리 원자에 결합될 수 있지만, 화학식 a-6에 나타난 바와 같이 N 원자를 포함하는 고리는 아니다. 또 다른 예로는, 하기 화학식 a-5 (t1이 1인 경우)에 나타난 바와 같이, R9 기는 임의의 고리 탄소 원자 또는 (NH 모이어티의) N 원자에 결합될 수 있는데, 그 이유는 교차 결합이 비시클릭 구조의 고리 둘 다를 통한 것이기 때문이며; 다른 한편으로는, R8은 (NH 모이어티의) N 원자 및 (NH 모이어티의) N 원자에 직접 연결된 2개의 탄소 고리 원자에만 결합될 수 있다. R8은 화학식 a-5의 비시클릭 계의 피롤리딘 고리의 "CH2CH2" (H 원자가 보이지 않음) 모이어티의 탄소 원자 중 하나에 결합될 수 없는데, 그 이유는 결합이 피롤리딘 고리를 교차하지 않기 때문이다.
Figure 112018009171225-pct00025
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 연결/링커가 비대칭인 경우, 연결/링커-2종의 다른 모이어티를 연결하는 모이어티-가 어느 방향에서 다른 2종의 모이어티에 부착될 수 있다. 예를 들어, R8이 -L1-R11이고 L1이 -S(=O)2-NR23-인 경우, R8은 (달리 나타내지 않는 한) -S(=O)2-NR23-R11 또는 -NR23-S(=O)2-R11일 수 있다.
치환되거나 또는 임의로 치환된 모이어티가, 이러한 모이어티가 치환기에 결합되도록 하는 원자를 나타내지 않으면서 기재되는 경우에, 이때 치환기는 이러한 모이어티의 임의의 적절한 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴알킬에서, 아릴알킬 [예를 들어, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-] 상의 치환기는 아릴알킬의 알킬 부분 상 또는 아릴 부분 상의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 산 부가염 및/또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은 달리 나타내지 않는 한 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 부가 및 그의 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I" 또는 "화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 그의 수화물, 용매화물, 이성질체 (예를 들어 회전 입체이성질체 포함), 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 대사물, 및 전구약물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 염의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다.
통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 아민 화합물 (즉, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것들), 예를 들어 3급 아민은, N-옥시드 (또한 아민 옥시드 또는 아민 N-옥시드로 공지됨)를 형성할 수 있다. N-옥시드는 (R100)(R200)(R300)N+-O-의 화학식을 가지며, 여기서 모 아민 (R100)(R200)(R300)N은, 예를 들어 3급 아민 (예를 들어, 각각의 R100, R200, R300은 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 등임), 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 아민 [예를 들어, (R100)(R200)(R300)N은 함께 1-알킬피페리딘, 1-알킬피롤리딘, 1-벤질피롤리딘, 또는 피리딘을 형성함]일 수 있다. 예를 들어, 이민 질소, 특히 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘-유형 질소 (
Figure 112018009171225-pct00026
) 원자 [예컨대, 피리딘, 피리다진, 또는 피라진 내의 질소 원자]는 N-산화되어 기 (
Figure 112018009171225-pct00027
)를 포함하는 N-옥시드를 형성할 수 있다. 따라서, 1개 이상의 질소 원자 (예를 들어, 이민 질소 원자)를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 그의 N-옥시드 (예를 들어, 안정한 N-옥시드를 형성하기에 적합한 질소 원자의 개수에 따라 모노-N-옥시드, 비스-N-옥시드 또는 멀티-N-옥시드, 또는 그의 혼합물)를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "N-옥시드(들)"는 모든 가능한, 및 특히 모든 안정한, 본원에 기재된 아민 화합물 (예를 들어, 1개 이상의 이민 질소 원자를 포함하는 화합물)의 N-옥시드 형태, 예컨대 모노-N-옥시드 (아민 화합물의 1개 초과의 질소 원자가 모노-N-옥시드를 형성할 수 있는 경우에, 상이한 이성질체를 포함함) 또는 멀티-N-옥시드 (예를 들어, 비스-N-옥시드), 또는 임의의 비의 그의 혼합물을 지칭한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 또한 그의 N-옥시드를 포함한다.
하기 본원의 기재내용에서, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 (또는 본 발명의 화합물)은 화합물의 염 및 화합물 또는 염의 N-옥시드를 포함한다.
또한 관련 기술분야의 통상의 기술자를 공지된 바와 같이, 3급 아민 화합물 (즉, 1개 이상의 3급 아민 질소 원자를 포함하는 것들)은 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 하기 본원의 기재내용에서, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 (또는 본 발명의 화합물)은 그의 4급 암모늄 염을 추가로 포함한다.
화학식 I의 화합물은 완전 무정형으로부터 완전 결정질에 이르는 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되고, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 고체의 특성을 나타내지만 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하지 않고, 보다 형식적으로 액체로서 기재된다. 가열 시, 명백한 고체에서 액체 특성을 갖는 물질로의 변화가 일어나며, 이는 상태의 변화, 전형적으로 제2차 ('유리 전이')를 특징으로 한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 질서잡힌 내부 구조를 가지고 있고, 정의된 피크를 갖는 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 제1차 ('융점')를 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
화학식 I의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체 (예를 들어, 공-결정)로서 존재할 수 있다. 약물 및 숙주 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 공-결정은 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되어 있는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있으며; 문헌 [O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896]을 참조한다. 멀티-성분 복합체의 개략적 검토를 위해, 문헌 [J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도의 변화의 결과로서 일어난 준결정현상은 '열방성'으로서 기재되고, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 얻은 것은 '액방성'로 기재된다. 액방성 중간상을 형성하기 위한 잠재력을 갖는 화합물은 '친양쪽성'로 기재되고, 이온 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온 (예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 머리 기를 보유한 분자로 구성된다. 보다 많은 정보에 대해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성이 적거나 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체가, 신체 내로 또는 신체에 투여되었을 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella), 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), or in Prodrugs: Challenges and Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175 (Springer, 2007)]에 기재된 바와 같이 '전구-모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티를 갖는 화학식 I의 화합물에 존재하는 적합한 관능기를 대체함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대사물, 즉 약물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
화학식 I의 화합물은 모든 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애이성질체, 및 형태 이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 반대이온이 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure 112018009171225-pct00028
), 파선 (
Figure 112018009171225-pct00029
), 쐐기형 실선 (
Figure 112018009171225-pct00030
), 또는 쐐기형 점선 (
Figure 112018009171225-pct00031
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 오직 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 파상선의 사용은 (달리 명시되지 않는 한) 입체화학이 미지인 것을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 내의 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물 내의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들어, 1종 이상의 회전장애거울상이성질체)로 존재하고/거나 그로서 단리될 수 있다. 통상의 기술자는 회전장애이성질현상이 2개 이상의 방향족 고리를 갖는 화합물 (예를 들어, 단일 결합을 통해 연결된 2개의 방향족 고리) 내에 존재할 수 있다. 문헌 [Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; and Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427]을 참조한다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 상이한 유형의 결정이 가능하다. 하나의 유형은 하나의 균일한 형태의 결정이 생성된, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 또 다른 유형은 단일 거울상이성질체를 각각 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량 또는 상이한 몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집합체이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 엔올 및 이민 형태, 아미드 및 이미드산 형태, 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 여러 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있다 하더라도, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다. 예를 들어, 하기 2종의 호변이성질체 중 1종 (여기서 R은, 예를 들어, 추가로 치환된 페닐일 수 있음)이 개시된 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 호변이성질체를 용이하게 인지할 것이다.
Figure 112018009171225-pct00032
본 발명은 화학식 I 또는 그의 염의 모든 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 1개 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에서 함유물에 적합한 동위원소의 예는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 플루오린, 예컨대 18F, 아이오딘, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S의 동위원소를 포함한다.
특정 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자-방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용되던 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재되어 있는 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 신규 화합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 제공한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (치료 유효량의) 신규 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 하나의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (치료 유효량의) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 적어도 1종의 추가의 의약 또는 제약 작용제 (예컨대 하기 기재된 항정신병제 또는 항정신분열증 작용제)를 임의로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 추가의 의약 또는 제약 작용제는 하기 기재된 바와 같은 항정신분열증 작용제이다.
제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 조합될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 또는 현탁액과 같은 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 또는 좌제와 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.
제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 통상의 기술자는 다중 용량이 고려되도록 조성물이 치료 투여량 미만으로 제제화될 수 있음을 인지할 것이다.
한 실시양태에서 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)은 MAGL 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 대사물)의 IC50은 하기 본원에 기재된 실시예 AA의 방법에 의해 결정된 바와 같이 약 10 μM 이하, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, 또는 1 nM 미만이다.
화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)의 투여는 작용 부위에 대한 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어, 경장 경로 (예를 들어, 경구 경로, 협측 경로, 구순하 경로, 설하 경로), 경구 경로, 비강내 경로, 흡입 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 척수강내 경로, 경막외 경로, 뇌내 경로, 뇌실내 경로, 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비경구 주사 경로 (예를 들어, 정맥내 주사)에 의해 투여/실시될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 경로에 의해 투여/실시될 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간의 경과에 따라 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료받을 포유동물 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태를 위한 사양은 다양한 인자, 예컨대 치료제의 고유 특성 및 특히 달성될 치료 또는 예방 효과에 의해 좌우된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간을 치료하는데 사용될 수 있다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 추가로, 임의의 특정한 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다. 예를 들어, 용량은 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있는 약동학적 및 약역학적 파라미터를 기반으로 하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 용량-증량을 포괄한다. 화학요법제의 적절한 투여량 및 투여 요법의 결정은 관련 업계에 익히 공지되어 있고, 이는 일단 본원에 개시된 교시가 제공하였다면 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해해야 할 것이다.
투여되는 화학식 I의 화합물의 양은 치료받을 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 성질, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 유효 투여량은 1일에 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일의 범위의 단일 또는 분할 용량이다. 70 kg 인간의 경우, 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에서, 상기 범위의 하한치 미만인 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 어떠한 해로운 부작용도 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 수회의 적은 용량으로 분할되어 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 적어도 1종의 추가의 제약 또는 의약 작용제 (예를 들어, 항정신분열증제)를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함) 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들) 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 다음의 양을 포함하는 제약 조성물을 포함한다: (a) 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제.
다양한 제약 활성제는 화학식 I의 화합물과 관련하여 사용하기 위해, 치료될 질환, 장애 또는 상태에 따라 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제는 하기를 비제한적으로 포함한다:
(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트, 메막); 또는 아데노신 A2A 수용체 길항제 예컨대 프렐라데난트 (SCH 420814) 또는 SCH 412348;
(ii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (PADRE)에 접합된 Aβ1-15 및 ACC-001 (엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth));
(iii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로 공지됨) 및 AAB-002 (와이어쓰/엘란);
(iv) 아밀로이드-강하제 또는 억제제 (아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화를 감소시킨 것들을 포함함) 예컨대 콜로스트리닌 및 비스노르심세린 (또한 BNC로 공지됨);
(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제 예컨대 클로니딘 (카타프레스);
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제) 예컨대 카르테올롤;
(vii) 항콜린제 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌, 엔뎁);
(viii) 항경련제 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨, 카르바트롤);
(ix) 항정신병제, 예컨대 루라시돈 (또한 SM-13496로 공지됨; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo));
(x) 칼슘 채널 차단제 예컨대 닐바디핀 (에스코르, 니바딜);
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 예컨대 톨카폰 (타스마르);
(xii) 중추 신경계 자극제 예컨대 카페인;
(xiii) 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손 (스테라프레드, 델타손);
(xiv) 도파민 수용체 효능제 예컨대 아포모르핀 (아포킨);
(xv) 도파민 수용체 길항제 예컨대 테트라베나진 (니토만, 제나진, 도파민 D2 길항제 예컨대 퀘티아핀);
(xvi) 도파민 재흡수 억제제 예컨대 노미펜신 말레에이트 (메리탈);
(xvii) 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체 효능제 예컨대 바클로펜 (리오레살, 켐스트로);
(xviii) 히스타민 3 (H3) 길항제 예컨대 시프록시판;
(xix) 면역조정제 예컨대 글라티라머 아세테이트 (또한 공중합체-1로 공지됨; 코팍손);
(xx) 면역억제제 예컨대 메토트렉세이트 (트렉살, 류마트렉스);
(xxi) 인터페론 베타-1a (아보넥스, 레비프) 및 인터페론 베타-1b (베타세론, 베타페론)를 포함한 인터페론;
(xxii) 단독으로 또는 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트, 카르빌레브, 파르코파))와 조합된 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르);
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 예컨대 메만틴 (나멘다, 악수라, 에빅사);
(xxiv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제 예컨대 셀레길린 (엠삼);
(xxv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제 예컨대 베타네콜 클로라이드 (두보이드, 우레콜린);
(xxvi) 신경보호 약물 예컨대 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-온 옥심;
(xxvii) 니코틴성 수용체 효능제 예컨대 에피바티딘;
(xxviii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제 예컨대 아토목세틴 (스트라테라);
(xxix) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어, PDE9 억제제 예컨대 BAY 73-6691 (바이엘 아게(Bayer AG)) 및 PDE 10 (예를 들어, PDE10A) 억제제 예컨대 파파베린;
(xxx) (a) PDE1 억제제 (예를 들어, 빈포세틴); (b) PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA)); (c) PDE4 억제제 (예를 들어, 롤리프람), 및; (d) PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필 (비아그라, 레바티오))를 포함하는 다른 PDE 억제제;
(xxxi) 퀴놀린 예컨대 퀴닌 (그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트 및 글루코네이트 염을 포함함);
(xxxii) β-세크레타제 억제제 예컨대 WY-25105;
(xxxiii) γ-세크레타제 억제제 예컨대 LY-411575 (릴리(Lilly));
(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제 예컨대 스피페론;
(xxxv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제 예컨대 미안세린 (토르볼, 볼비돈, 노르발);
(xxxvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀);
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; 에르소페르민), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린;
(xxxix) 항출혈제 (지혈제) 작용제 예컨대 리바록사반 또는 아픽사반;
등.
화학식 I의 화합물 (그의 염)은 임의로 또 다른 활성제와 함께 사용된다. 이러한 활성제는, 예를 들어 비정형 항정신병제 또는 항파킨슨병제 또는 항알츠하이머제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)을 투여하는 것을 포함하고, 또 다른 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 포유동물에서 MAGL-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "또 다른 활성제"는 대상체 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 포함)과 다른 임의의 치료제를 지칭한다. 추가의 치료제의 예는 항우울제, 항정신병제 (예컨대, 항정신분열증), 항통증제, 항파킨슨병제, 항-LID (레보도파-유발 이상운동증)제, 항알츠하이머제, 항불안제, 항출혈제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 조합되어 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제 (RIMA)의 가역적 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭을 포함한다. 적합한 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 이소카르복스아지드, 페넬진, 및 트라닐시클로프라민을 포함한다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역적 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에서의 사용에 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 디메본, NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 및 콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항불안제의 적합한 부류의 예는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A (5-HT1A) 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는 부스피론, 플렉시녹산, 게피론, 및 입사피론을 포함한다. 적합한 비정형 항정신병제는 팔리페리돈, 비페프루녹스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀, 및 퀘티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 효능제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 항통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 포함한다. 적합한 항파킨슨병제의 예는 L-도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르), 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트, 카르빌레브, 파르코파), 아데노신 A2A 수용체 길항제 [예를 들어, 프렐라데난트 (SCH 420814) 또는 SCH 412348], 벤세라지드 (마도파르), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-히드록시벤질히드라진), 도파민 효능제 [예컨대, 아포모르핀 (아포킨), 브로모크립틴 (팔로델), 카베르골린 (도스티넥스), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (콜로팜), 리수리드 (도페르진), 페르골리드 (페르맥스), 피리베딜 (트리바스탈, 트라스탈), 프라미펙솔 (미라펙스), 퀸피롤, 로피니롤 (레큅), 로티고틴 (뉴프로), SKF-82958 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 사리조탄], 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제 [예컨대, 셀레길린 (엠삼), 셀레길린 히드로클로라이드 (L-데프레닐, 엘데프릴, 젤라파르), 디메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜), 트라닐시프로민 (파르네이트), 모클로베미드 (오로릭스, 마네릭스), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란), 니알아미드 (니아미드), 라사길린 (아질렉트), 이프로니아지드 (마르실리드, 이프로지드, 이프로니드), CHF-3381 (키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴, 페레눔), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스, 지복시드), 및 파르길린 (유다틴, 수피르딜)], 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 [예컨대, 톨카폰 (타스마르), 엔타카폰 (콤탄), 및 트로폴론], N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 [예컨대, 아만타딘 (시메트렐)], 항콜린제 [예컨대, 아미트립틸린 (엘라빌, 엔뎁), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴), 트리헥시페니딜 (아르탄), 디펜히드라민 (베나드릴), 오르페나드린 (노르플렉스), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜), 스코폴라민 (트랜스덤-스콥), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민), 디시클로베린 (벤틸, 바이클로민, 디벤트, 딜로민, 톨테로딘 (데트롤), 옥시부티닌 (디트로판, 라이리넬 엑스엘, 옥시트롤), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민), 독세핀 (시네콴, 조나론), 트리미프라민 (수르몬틸), 및 글리코피롤레이트 (로비눌)], 또는 그의 조합을 포함한다. 항정신분열증제의 예는 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈을 포함한다. 일부 추가의 "또 다른 활성제" 예는 리바스티그민 (엑셀론), 클로자핀, 레보도파, 로티고틴, 아리셉트, 메틸페니데이트, 메만틴, 밀나시프란, 구안파신, 부프로피온, 및 아토목세틴을 포함한다. 항출혈제의 예 (예를 들어, 응고 인자, 활성화제 또는 안정화제 포함)는 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 리바록사반 또는 아픽사반) 및 재조합형 응고 인자 VIIa (예를 들어, 노보세븐(NovoSeven)®)를 포함한다.
상기에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 항알츠하이머제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 요법이 사용되는 경우에, 1종 이상의 추가의 항알츠하이머제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항알츠하이머제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항알츠하이머제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항정신분열증제(들)는 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 투여와 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 또한, (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함하여) 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)의 양을 1종 이상 (예를 들어 1 내지 3종)의 항염증제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 염증성 장애 (예를 들어, 신경염증)의 치료를 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성제 및 조합물의 양은 전체적으로 고려할 때, 염증성 장애를 치료하기에 치료상 유효한 양이다.
본 발명은 또한, (상기 화합물 또는 그의 염의 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함하여) 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)의 양을 MAGL-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 1종 이상 (예를 들어 1 내지 3종)의 다른 작용제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 MAGL-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성제 및 조합물의 양은 전체적으로 고려할 때, MAGL-매개 질환 또는 장애를 치료하기에 치료상 유효한 양이다.
상기 나타낸 화학식 I의 화합물은 제시된 특정 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 제한되지 않으나, 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물을 또한 포함하는 것으로 이해될 것이다.
그의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 다수의 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도에서, 예를 들어 용매의 빙점 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매를 통상의 기술자에 의해 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 보호기의 화학이론은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 도입된 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
반응은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 중간체는 하기 반응식 및 첨부된 논의에 따라 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기한 반응식 및 논의에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, r 및 구조 화학식 I (I-a 포함)은 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 함유된 설명에 비추어 볼 때, 화학업계에 공지된 것들과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 제조를 위한 특정한 방법이 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 섹션에 기재되어 있다. 본원에 제공된 반응식 및 실시예 (상응하는 설명 포함)는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니라, 단지 예시만을 위한 것이다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 지칭한다. 반응식 1에 관하여, 화학식 1-3의 화합물 [여기서 Pg1이 알콜 보호기 예컨대 tert-부틸디메틸 실릴 (TBDMS) 또는 p-메톡시벤질임]은 관련 기술분야의 통상의 기술자로 익히 공지된 카르바메이트 형성의 표준 방법 [예를 들어, 포스겐, 트리포스겐, 또는 적합하게 활성화된 카르보네이트 시약 예컨대 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재 하에서임]을 사용하여 화학식 1-1의 아민과 화학식 1-2의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 1-1의 아민은 상업적으로 입수되거나, 본원에 기재된 방법에 의해 합성되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조된다. 카르바메이트 형성은 염기 (예컨대 트리에틸아민 또는 휘니그 염기)의 존재 하에 달성될 수 있다. 화학식 1-4의 화합물은 Pg1 기의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여, 화학식 1-3의 화합물을 탈보호함으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, Pg1이 TBDMS인 경우, 비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄 중 산 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리가 사용될 수 있다. 화학식 1-4의 화합물 (여기서 R7이 H인 화학식 I의 화합물임)은 임의로 R7이 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1-4의 화합물과 할라이드 화합물 (알킬 할라이드 또는 시클로알킬 할라이드)의 알킬화 반응은 R7이 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 또 다른 예로서, 적합한 용매 예컨대 아세토니트릴 중 화학식 1-4의 알콜과 디포스포릴 테트라클로라이드의 반응에 의해 R7이 -P(=O)(OH)2 또는 그의 염인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 또 다른 예로는, 적합한 조건 하에 화학식 1-4의 알콜과 황산화제 [예를 들어 SO3, 술팜산 H2N-S(=O)2(OH), 클로로술폰산 HO-S(=O)2(Cl)]의 반응에 의해 R7이 -S(=O)2(OH) 또는 그의 염인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112018009171225-pct00033
반응식 2는 화학식 I-a의 화합물의 합성을 지칭한다. 화학식 1-1의 아민은 반응식 1에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 2-2의 화합물 [여기서 Pg1은 적합한 알콜 보호기, 예컨대 TBDMS 또는 p-메톡시벤질임]과 반응되어, 화학식 2-3의 카르바메이트를 형성할 수 있다. 화학식 2-3의 화합물은 Pg1의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 2-4의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 1에서의 논의와 유사하게, 화학식 2-4의 화합물 (이는 R7이 H인 화학식 I-a의 화합물임)은 임의로 R7이 H 이외의 것인 화학식 I-a의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 2
Figure 112018009171225-pct00034
반응식 3은 화학식 3-4의 화합물 [여기서 Pg1은 알콜 보호기 예컨대 TBDMS 또는 p-메톡시벤질임]의 제조를 지칭하며, 이는 반응식 1에서의 화학식 1-2의 화합물 [여기서 r은 1이고; R5 및 R6 둘 다는 H임]로서 사용될 수 있다. 반응식 3에 관하여, 화학식 3-3의 화합물은 염기 (예컨대 n-부틸리튬)에 의한 화합물 3-1의 처리에 의해 제조된 후, 이어서 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨의 존재 하에 포름알데히드 3-2 (또는 그의 등가물 예컨대 파라포름알데히드)가 첨가된다. 화학식 3-3의 화합물의 알콜 모이어티의 보호는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, Pg1이 TBDMS인 경우, 보호는 적합한 온도 (예를 들어, 주위 온도)에서 적합한 비-양성자성 용매 (예컨대 THF 또는 DMF) 중에서 염기 (예컨대 1H-이미다졸)의 존재 하에 활성화된 실릴 시약 [예컨대 tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드]에 의한 화학식 3-3의 화합물의 처리에 의해 달성될 수 있다.
반응식 3
Figure 112018009171225-pct00035
반응식 4는 화학식 4-3의 화합물 [여기서 Pg2는 알콜 보호기 예컨대 p-메톡시벤질임]의 합성을 지칭하며, 이는 반응식 1에서 화학식 1-2의 화합물 [여기서 r은 0임]로서 사용될 수 있다. 반응식 4에 관하여, 비-양성자성 용매 (예를 들어, THF 또는 DMF) 중에서 염기 [예를 들어, NaN(TMS)2]의 존재 하에 화학식 4-1의 에폭시드와 화학식 4-2의 알콜의 반응에 의해 화학식 4-3의 화합물을 수득한다.
반응식 4
Figure 112018009171225-pct00036
반응식 4A는 화학식 4A-5의 화합물 또는 그의 염 [즉, R7이 -P(=O)(OH)2인 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 염]의 합성을 지칭한다. 반응식 4A에 관하여, 비-양성자성 용매 (예를 들어, THF 또는 DMF) 중에서 염기 [예를 들어, NaN(TMS)2]의 존재 하에 화학식 4A-1의 에폭시드와 화학식 4A-2의 인 화합물 [여기서 각각의 Pg2A는 히드록실 보호기 예컨대 벤질임]의 반응에 의해 화학식 4A-3의 화합물을 수득한다. 반응식 1 및 2에 기재된 카르바메이트 형성 반응과 유사하게, 화학식 4A-3의 화합물과 화학식 1-1의 아민의 반응에 의해 화학식 4A-4의 화합물을 수득한다. Pg2A 기의 선택에 따라, 적합한 조건 하의 보호 Pg2A 기의 제거는 화학식 4A-5의 화합물 또는 그의 염을 수득할 것이다.
반응식 4A
Figure 112018009171225-pct00037
반응식 5는 화학식 5-8의 아민 (여기서 R31은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임)의 제조를 지칭하며, 이는 반응식 1 및 2의 화학식 I 또는 I-a의 화합물의 제조를 위한 특정한 유형의 화학식 1-1의 아민으로서 사용될 수 있다. 화학식 5-2의 웨인렙 (Weinreb) 아미드 [여기서 Pg3은 아민 보호기 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (BOC)임]는 적합한 커플링제 [예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)]를 사용하여 N-메톡시메탄아민과 화학식 5-1의 카르복실산의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 5-2의 웨인렙 아미드로의 그리냐르 시약 (예를 들어, 메틸마그네슘 브로마이드)의 첨가에 의해 화학식 5-3의 케톤이 생성된다. 승온에서의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 의한 화학식 5-3의 케톤의 처리에 의해 화학식 5-4의 엔아민이 생성된다. 양성자성 용매 예컨대 에탄올 중에서 히드라진 (또는 그의 등가물)에 의한 후속 처리에 의해 화학식 5-5의 피라졸을 수득한다. 화학식 5-7의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 디클로로메탄)에서 촉매 (예컨대 아세트산구리) 및 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 화학식 5-5의 피라졸과 화학식 5-6의 (헤테로)아릴 보론산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 화학식 5-5의 피라졸은 X가 적합한 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I인 화학식 5-9의 적합한 (헤테로)아릴 할라이드와의 팔라듐-촉매화 커플링에 의해 화학식 5-7의 화합물로 변환될 수 있다. 커플링은 비-양성자성 용매 예컨대 톨루엔의 승온에서의 염기 예컨대 아세트산칼륨과 함께 팔라듐 촉매 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [Pd(dppf)Cl2]의 존재 하에 화학식 5-5의 피라졸과 화학식 5-9의 (헤테로)아릴 할라이드를 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 화학식 5-8의 화합물은 보호기 Pg3의 제거에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Pg3이 tert-부톡시카르보닐 (BOC)인 경우, 절단은, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의한 처리에 의해 산성 조건 하에 달성될 수 있다.
반응식 5
Figure 112018009171225-pct00038
반응식 6은 화학식 6-6의 스피로모르폴린 (여기서 Pg4는 적합한 아민 보호기 예컨대 BOC임)의 합성을 지칭하며, 이는 반응식 7에서 출발 물질로서 사용될 수 있다. 반응식 6에 관하여, 온화한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 6-1의 적합하게 보호된 피페리딘과 니트로메탄의 반응에 의해 화학식 6-2의 화합물을 수득한다. 화학식 6-3의 아미노알콜을 수득하기 위한 화학식 6-2의 화합물의 니트로 모이어티의 환원은, 예를 들어 수소의 대기 하에 알콜성 용매의 10% 탄소 상 팔라듐을 사용하여, 방법 예컨대 팔라듐-촉매화 수소화를 이용함으로써 달성될 수 있다. 화학식 6-3의 화합물의 아세틸화는 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 클로로아세틸 클로라이드에 의한 처리로 달성될 수 있다. 화학식 6-4의 클로라이드 화합물의 폐환은 환류 조건 하에 비-양성자성 용매 (예를 들어, THF) 중에서 적합한 염기 (예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드)에 의한 처리로 달성되어 화학식 6-5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 6-6의 스피로모르폴린 화합물은 적합한 환원제 (예를 들어, THF 중 보란-디메틸 술피드 착물)를 사용하여 화학식 6-5의 화합물에서 아미드 관능기의 환원에 의해 수득될 수 있다.
반응식 6
Figure 112018009171225-pct00039
반응식 7은 화학식 6-6의 아민으로부터 화학식 7-4, 7-7, 7-10, 또는 7-13의 화합물의 합성을 지칭한다. 화학식 7-3의 화합물 [여기서 R70은, 예를 들어, R11, R12, R13, 또는 R14일 수 있음]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 환원성 아미노화 조건을 사용하여 화학식 6-6의 아민과 화학식 7-2의 알데히드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 및 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨에 의한 처리가 사용될 수 있다. 적합한 염기 (예컨대 피리딘 또는 중탄산나트륨)의 존재 하에 화학식 6-6의 아민과 화학식 7-5의 술포닐 클로라이드 [여기서 R70은, 예를 들어, R11, R12, R13, 또는 R14일 수 있음]의 반응에 의해 화학식 7-6의 술폰아미드가 생성된다. 아민 6-6은 화학식 7-8의 적합하게 활성화된 화합물 (여기서 Lg1은 이탈기 예컨대 Cl임)로 처리되어 화학식 7-9의 화합물 [여기서 R71은, 예를 들어, R23일 수 있고; R72는, 예를 들어, R11, R12, R13, R14, -(CR21R22)p-R11, -(CR21R22)p-R12, -(CR21R22)p-R13, 또는 -(CR21R22)p-R14일 수 있거나; 또는 R71 및 R72는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, R8 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 R9로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬을 형성함]을 수득할 수 있다. 화학식 7-12의 화합물 [여기서 R73은, 예를 들어, R11 또는 R12일 수 있음]은 화학식 6-6의 화합물과 화학식 7-11의 화합물 (여기서 X는 할로겐 원자 예컨대 Cl 또는 Br임)의 금속-촉매화 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 7-3, 7-6, 7-9 또는 7-12의 화합물은 적절한 탈보호에 의해 각각 화학식 7-4, 7-7, 7-10 또는 7-13의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, Pg4가 BOC인 경우, 탈보호는 산 예컨대 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 달성될 수 있다. 화학식 7-4, 7-7, 7-10, 또는 7-13의 화합물은 각각 반응식 1 및 2에서 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-a 또는 I-b)의 합성을 위해 출발 물질로서 [화학식 1-1의 특정한 아민으로서] 사용될 수 있다.
반응식 7
Figure 112018009171225-pct00040
반응식 8은 화학식 8-6의 화합물 [여기서 각각의 t2a는 독립적으로 0 또는 1이고; R8A는, 예를 들어, R11, R12, R13, 또는 R14일 수 있음]의 합성을 지칭한다. 화학식 8-3의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 화학식 8-2의 술포닐 클로라이드에 의한 화학식 8-1의 아미노알콜 (이는 화학식 6-3의 아미노알콜을 위한 반응식 6에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있음)의 처리에 의해 제조될 수 있다. 극성 비양성자성 용매 예컨대 DMF 중 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 화학식 8-3의 화합물과 화학식 8-4의 화합물 (여기서 각각의 X는 독립적으로 적합한 이탈기 예컨대 Br 또는 Cl임)의 반응에 의해 화학식 8-5의 화합물이 생성된다. 화학식 I의 화합물 (화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 포함)의 제조를 위해, 반응식 1 및 2에서의 출발 물질로서 [화학식 1-1의 특정한 아민으로서] 사용될 수 있는 보호기의 제거에 의해 화학식 8-6의 화합물이 생성된다.
반응식 8
Figure 112018009171225-pct00041
반응식 9는 화학식 9-3의 화합물 [여기서 R8A는, 예를 들어, R11, R12, R13, 또는 R14일 수 있음]의 제조를 지칭한다. 화학식 9-1의 화합물 [여기서 Pg4는 아민 보호기 (예를 들어, BOC)임]은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 화학식 9-2의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 중탄산나트륨)의 존재 하에 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 화학식 9-1의 화합물과 화학식 8-2의 술포닐 클로라이드의 반응에 의해 수득될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 적절한 조건을 사용하여 화학식 9-2의 화합물의 탈보호에 의해 화학식 9-3의 화합물을 제공한다. 화학식 9-3의 화합물은 화학식 I의 화합물 (화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 포함)의 제조를 위해 반응식 1 및 2에서 출발 물질로서 [화학식 1-1의 특정한 아민으로서] 사용될 수 있다.
반응식 9
Figure 112018009171225-pct00042
본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 추가의 출발 물질 및 중간체는 화학물질 판매업체, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수할 수 있거나 또는 화학업계에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
관련기술 분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 모든 반응식에서, 화합물 구조의 부분 상에 치환기, 예를 들어 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 등과 같은 관능 (반응성) 기가 존재하는 경우에, 적절한 및/또는 바람직한 경우, 관련기술 분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 추가 변형이 일어날 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들어, -CN 기는 가수분해되어 아미드 기를 수득할 수 있고; 카르복실산을 아미드로 전환시킬 수 있고; 카르복실산을 에스테르로 전환시킬 수 있고, 이를 다시 알콜로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 추가로 변형할 수 있다. 또 다른 예로는, OH 기를 메탄술포네이트와 같은 보다 나은 이탈기로 전환시킬 수 있고, 이는 다시, 예컨대 시아나이드 이온 (CN-)에 의한 친핵성 치환에 적합하다. 또 다른 예로는, -S-는 -S(=O)-및/또는 -S(=O)2-로 산화될 수 있다. 또 다른 예로는, 불포화 결합 예컨대 C=C 또는 C≡C는 수소화에 의해 포화 결합으로 환원될 수 있다. 관련기술 분야의 통상의 기술자는 추가의 이러한 변형을 인지할 것이다. 따라서, 관능기를 함유하는 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 치환기를 갖는 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
유사하게, 관련기술 분야의 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 모든 반응식에서, 관능 (반응성)기가 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 등과 같은 치환기 상에 존재하는 경우에, 적절한 및/또는 바람직한 경우, 본원에 기재된 합성 반응식의 과정에서 이들 관능기를 보호/탈보호시킬 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들어, OH 기를 벤질, 메틸 또는 아세틸 기에 의해 보호할 수 있으며, 이를 합성 공정의 추후 단계에서 탈보호하고 OH 기로 역으로 전환시킬 수 있다. 또 다른 예로는, NH2 기를 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 BOC 기에 의해 보호할 수 있고; 역으로 NH2 기로의 전환을 탈보호를 통한 합성 공정의 추후 단계에서 수행할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "반응시키는" (또는 "반응" 또는 "반응하는")은 시스템으로 초기에 도입된 임의의 것으로부터 상이한 화합물이 생성되는 화학적 변환이 일어나도록 지정된 화학 반응물을 함께 모으는 것을 지칭한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 회전장애이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체의 분해를 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화할 수 있고, 부분입체이성질체 중 1종 또는 둘 다를 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 전형적으로 2% 내지 20%인 0% 내지 50%의 2-프로판올, 및 0% 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는, 전형적으로 헵탄 또는 헥산인 탄화수소로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리액의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다. 입체이성질체 집성체는 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다. 예를 들어, 그의 개시내용의 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다. 적합한 입체선택적 기술은 관련기술 분야의 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 (알킬리덴) 기를 함유하는 경우에, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에 투여하기에 제약상 허용되어야 할 지라도, 이는 종종 실제로 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리시킨 다음, 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 유리 염기 화합물로 추후에 역으로 전환시키고, 상기 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 후속적으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등량의 선택된 미네랄 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매의 증발시, 목적 고체 염이 수득된다. 목적 산 염은 또한 적절한 미네랄 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우에, 목적하는 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 이소니코틴산, 락트산, 판토텐산, 비타르트르산, 아스코르브산, 2,5-디히드록시벤조산, 글루콘산, 사카르산, 포름산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 및 파모산 [즉, 4,4'-메탄디일비스(3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산)], 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 에탄술폰산 등으로의 유리 염기의 처리에 의해 제조할 수 있다.
자연에서 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이들 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로의 유리 산의 처리에 의해 제조할 수 있다. 이들 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을, 예를 들어 감압 하에 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 상기 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 시약의 화학량론적 양은, 예를 들어 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위한 양으로 사용된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 (화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 포함)은 예를 들어 세 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것, 또는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여, 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 1종의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해, 또 다른 것으로 전환시키는 것.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 것에서부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.
다형체는 통상의 기술자에게 익히 공지된 기술에 따라, 예를 들어 결정화에 의해 제조될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성된 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 거의 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이들은 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있으며 - 예를 들어 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 N-옥시드)은 일반적으로, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 통상의 기술자에게 '전구-모이어티'로서 공지된 특정 모이어티로 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 대체함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그의 생물제약 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성 (pH에 걸쳐), 투과성 등에 대해 평가되어 제안된 적응증의 치료를 위해 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택해야 한다.
제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파는 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합된 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 통상의 기술자들에게 용이하게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것, 및/또는 화합물이 구강으로부터 직접 혈류에 들어가는 협측, 설측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체, 반-고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-입자, 액체, 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지 (액체-충전형 포함); 츄잉제; 겔; 신속 분산 투여 형태; 필름; 오뷸; 스프레이; 및 협측/점막점착성 패치를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조됨) 내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어, 사쉐로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태 예컨대 문헌 [Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986]에 기재된 것들로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태에 대해, 용량에 따라, 약물은 1 중량% 내지 80 중량%의 투여 형태, 보다 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%의 투여 형태로 구성할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 소듐 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%, 예를 들어, 5 중량% 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 성질을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우에, 표면 활성제는 정제 0.2 중량% 내지 5 중량%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제 0.2 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제 0.25 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어, 0.5 중량% 내지 3 중량%를 포함한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 희석제 약 0 중량% 내지 약 85 중량%, 붕해제 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 및 윤활제 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%를 함유한다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융-응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 비코팅될 수 있으며; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소비가능한 경구 필름은 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이며, 이는 신속하게 용해되거나 또는 점막부착성일 수 있고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 함습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 제제의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 N-옥시드)은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 전형적으로 수용성 화합물은 용질 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 20 중량% 내지 50 중량%를 포함한다. 보다 덜 가용성인 화합물은 조성물의 보다 적은 비율, 전형적으로 30 중량% 이하의 용질을 포함할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 다중미립자 비드의 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질, 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 보다 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공-용매 (오일 포함), 에몰리언트, 벌킹제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 백킹 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅기 건조기에서, 또는 냉동-건조 또는 진공에 의해 행해질 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재된다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투 및 코팅 입자의 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 또한 직접적으로 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (예를 들어, 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용에 대해서는, 이들은 적합한 비히클, 예컨대 멸균, 발열원-무함유 물과 함께 사용되는 멸균 비-수용액으로서 또는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제제화될 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 통상의 기술자에게 익히 공지된 표준의 제약 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)의 용해도는 적절한 제제 기술, 예컨대 용해도-증진제의 통합의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 주입 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-부하된 폴리(DL-락트산-코글리콜산) (PLGA) 마이크로구체를 포함하는, 약물-코팅된 스텐트 및 반고체 현탁액을 포함한다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 또한 피부 또는 점막으로, 국소, 피부(내), 또는 경피 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대, 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958]을 참조한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 바늘-무함유 (예를 들어, 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 또한 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독으로; 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서; 또는 혼합 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과의 혼합으로서)의 형태로, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않는, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (예를 들어, 전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서, 또는 점비제로서 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질의 분산, 가용화,또는 방출 연장을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 1수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 투여량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg의 범위일 것이며, 이는 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸친 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은, 예를 들어 좌제, 페사리, 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 또한 전형적으로 등장성, pH-조정된, 멸균 염수 중 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약의 형태로, 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 겔, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안구/이내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 또는 프로그램형 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은, 상기 언급된 투여 방식 중 어느 하나에 사용하기 위한 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐성, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해, 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자체와 조합될 수 있다.
약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어, 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 그의 예는 국제 특허 출원 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분들의 조합을 사용하여 본원에 기재된 질환/상태를 치료하는 것에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 개별의 제약 조성물들을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 하기 두 가지의 개별의 제약 조성물을 포함한다: 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 염; 및 상술한 바와 같은 제2 화합물. 키트는 개별의 조성물을 함유하기 위한 수단 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 전형적으로 키트는 별개의 성분의 투여에 대한 지시사항을 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이, 예를 들어 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되고 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우에, 또는 처방 의사에 의해 조합물의 별개의 성분의 적정이 바람직한 경우에, 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 익히 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일 내에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 오목부에 위치되고, 비교적 강성 물질의 시트가 오목부가 형성되는 방향으로부터 반대인 호일면에서 플라스틱 호일에 대면하여 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에서 밀봉된다. 일부 실시양태에서, 시트의 강도는 오목부 상에 수동으로 압력을 가하여 개구가 오목부 위치의 시트에서 형성되도록 함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 정도이다. 이어서, 정제 및 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트 상에 기억 보조물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆의 숫자의 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 상응한다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일 등... 제2주, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이다. 기억 보조물의 다른 변형은 용이하게 자명할 것이다. "1일 용량"은 소정 날짜에 섭취되어야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I 화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 용량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다. 기억 보조물은 이를 반드시 반영해야 한다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, 그의 의도된 사용의 시간 순서대로 1일 용량을 분배하도록 디자인된 분배기가 제공된다. 예를 들어, 분배기는 기억 보조물이 구비되어 요법과의 순응도를 추가로 용이하게 한다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배된 1일 용량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는 배터리-출력 마이크로-칩 메모리이거나 또는, 예를 들어 최종 1일 용량이 섭취된 날짜를 판독하고/거나 다음 용량이 섭취되는 날짜를 기억하게 하는 가청 리마인더 신호이다.
본 발명은 구체적 예로서 보다 더 자세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적으로 제공되고, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 통상의 기술자는 다양한 비-결정적인 파라미터를 변형 또는 수정함으로써 본질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있음을 용이하게 인지할 것이다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다. 하기 실시예 및 제조예에서, "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미하고, 농도를 지칭하는 "N"은 노르말을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "MHz"는 메가헤르츠를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 사용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준을 달성할 때까지, 상업용 용매는 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란의 경우 <100 ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민의 경우 <180 ppm. 매우 감수성인 반응에 대해, 용매를 추가로 금속 나트륨, 수소화칼슘 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 일부 실시예에서, 키랄 분리를 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리하기 위해 수행하였다 (일부 실시예에서, 분리된 거울상이성질체는 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로서 지정되거나, 또는 분리된 부분입체이성질체는 DIAST-1 및 DIAST-2로서 지정됨). 일부 실시예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 특정 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로서 지정되고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로서 지정되었다. 라세미 화합물은 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어지고; 이들의 경우에서, 나타내어진 입체화학은 화합물의 치환기 대해 (절대적이기보다) 상대적인 구성을 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS가 후속되고, 후속 시약의 첨가 전에 완전한 전환이 진행되도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 관련 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 속도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법이 후속되고, 적절한 경우에 후처리에 적용하였다. 정제는 실험들 내에서 변할 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비가 적절한 Rfs 또는 체류 시간을 제공하기 위해 선택되었다.
목적의 명확화를 위해, 본원의 실시예 및 중간체에서 3-아자비시클로[3.1.0]헥실 골격의 치환기의 입체화학은 화학 초록 명명법을 사용함으로써 나타내진다. 본원의 실시예 및 중간체에서 다른 화합물의 입체화학은 IUPAC 명명법을 사용하여 나타내진다.
약어:
BOC - tert-부톡시카르보닐
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
NADP - 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
PMB - 파라-메톡시벤질 (또는 4-메톡시벤질)
p-TsOH - 파라-톨루엔술폰산, 4-메틸벤젠술폰산
psi - 제곱 인치당 파운드
실시예 1
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1)
Figure 112018009171225-pct00043
Figure 112018009171225-pct00044
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-올 (C1)의 합성.
(4-메톡시페닐)메탄올 (98%, 1.14 mL, 8.96 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중 테트라히드로푸란 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 8.9 mL, 8.9 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (2R)-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (500 mg, 4.46 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고; 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
수율: 1.09 g, 4.36 mmol, 98%.
GCMS m/z 250.1 [M+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.5, 6.3 Hz, 1H).
단계 2. 펜타플루오로페닐 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 카르보네이트 (C2)의 합성.
비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트 (1.33 g, 3.37 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL) 중 C1 (929 mg, 3.71 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.71 g, 16.9 mmol)을 적가 방식으로 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. C2의 생성된 용액을 직접 단계 11에 사용하였다. C2를 사용하는 본원에 기재된 후속 합성의 경우, 이 물질을 적절한 규모로 생성하고, C2의 반응 용액을 직접 커플링 반응에 사용하였다.
단계 3. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C3)의 합성.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.1 g, 52.7 mmol) 및 1H-벤조트리아졸-1-올 (7.13 g, 52.8 mmol)을 디클로로메탄 (80 mL) 중 (1α,5α,6α)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (8.00 g, 35 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (50 mL) 중 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (6.87 g, 70.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.6 g, 105 mmol)의 용액을 10분의 기간 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온 (25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
수율: 9.46 g, 35.0 mmol, 100%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 3.64 (d, AB 사중선의 절반, J=11.2 Hz, 1H), 3.55 (d, AB 사중선의 절반, J=11.0 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.99-1.91 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C4)의 합성.
메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 3.0 M 용액; 23.3 mL, 69.9 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C3 (9.46 g, 35.0 mmol)의 0℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온 (25℃)에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
수율: 7.82 g, 34.7 mmol, 99%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (d, AB 사중선의 절반, J=11.3 Hz, 1H), 3.53 (d, AB 사중선의 절반, J=11.3 Hz, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.77 (dd, J=3.0, 2.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 5. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C5)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 C4 (7.82 g, 34.7 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (12.4 g, 104 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (90 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
수율: 9.20 g, 32.8 mmol, 94%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.63 (d, AB 사중선의 절반, J=11.2 Hz, 1H), 3.54 (d, AB 사중선의 절반, J=11.0 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.15-2.93 (br s, 3H), 2.93-2.70 (br s, 3H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.60 (dd, J=2.9, 2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 6. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-(1H-피라졸-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C6)의 합성.
히드라진 수화물 (1.97 g, 39.4 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 C5 (9.20 g, 32.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디에틸 에테르 중 9%에 이어서 17%에 이어서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 7.00 g, 28.1 mmol, 86%.
LCMS m/z 193.8 [(M - 2-메틸프로프-1-엔)+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.01 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.80 (dd, J=3.4, 3.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 7. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C7)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 C6 (500 mg, 2.01 mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (529 mg, 3.01 mmol) 및 탄산세슘 (1.96 g, 6.02 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 C6에 대해 수행한 2개의 유사한 반응물 (500 mg, 2.01 mmol, 및 350 mg, 1.40 mmol)과 합하고, 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.25 g, 3.08 mmol, 57%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.85 (dd, J=3.5, 3.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 8. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-{1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C8)의 합성.
톨루엔 (20 mL) 중 C7 (1.00 g, 2.47 mmol)의 현탁액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (940 mg, 3.70 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (181 mg, 0.247 mmol), 및 아세트산칼륨 (726 mg, 7.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.02 g, 2.25 mmol, 91%.
LCMS m/z 453.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.69 (m, 1H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87 (dd, J=3.3, 3.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 12H).
단계 9. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-히드록시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C9)의 합성.
테트라히드로푸란 및 물 (1:1 혼합물, 80 mL) 중 C8 (1.02 g, 2.25 mmol)의 0℃ 혼합물에 수성 수산화나트륨 용액 (6 M, 1 mL, 6 mmol)에 이어서 과산화수소 (물 중 30% 용액, 0.77 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반한 다음, 이를 수성 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 수성 염산에 의해 pH 6로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 742 mg, 2.17 mmol, 96%.
LCMS m/z 343.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.9 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.75 (dd, J=3.5, 3.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 10. 6-{3-[(1α,5α,6α)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-올, 트리스(트리플루오로아세트산) 염 (C10)의 합성.
디클로로메탄 (5 mL) 중 C9 (742 mg, 2.17 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시켜 생성물 (1.27 g)을 황색 검로서 수득하였다.
LCMS m/z 243.0 [M+H]+.
단계 11. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-히드록시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C11)의 합성.
트리에틸아민 (1.10 g, 10.9 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL) 중 C10 (이전 단계로부터임, 1.27 g, ≤2.17 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 화합물 C2 [단계 2로부터임, 아세토니트릴 (30 mL) 중 조 반응 혼합물로서임; ~1.6 g, 3.4 mmol]를 0℃ 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 28℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙수조에서 냉각시키고, C2 (~0.74 g, 1.6 mmol)의 제2 배치로 천천히 처리하였다. 25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이를 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 430 mg, 0.83 mmol, 38%.
LCMS m/z 519.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29-8.25 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), [7.69 (d, J=8.8 Hz) 및 7.68 (d, J=8.9 Hz), 총 1H], 7.32 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), [6.24 (d, J=2.5 Hz) 및 6.20 (d, J=2.5 Hz), 총 1H], 5.53-5.40 (m, 1H), [4.56 (d, AB 사중선의 절반, J=11.4 Hz) 및 4.54 (d, AB 사중선의 절반, J=11.5 Hz), 총 1H], 4.46 (d, AB 사중선의 절반, J=11.5 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), [3.79 (s) 및 3.73 (s), 총 3H], 3.60-3.53 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), [1.77 (dd, J=3.5, 3.4 Hz) 및 1.74 (dd, J=3.5, 3.3 Hz), 총 1H].
단계 12. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C12)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 C11 (90.0 mg, 0.174 mmol)의 0℃ 용액에 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol) 및 아이오도메탄 (25.9 mg, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이를 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 86 mg, 0.16 mmol, 92%.
LCMS m/z 533.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), [6.14 (d, J=2.3 Hz) 및 6.13 (d, J=2.4 Hz), 총 1H], 5.54-5.43 (m, 1H), [4.57 (d, AB 사중선의 절반, J=11.7 Hz) 및 4.56 (d, AB 사중선의 절반, J=11.7 Hz), 총 1H], 4.48 (d, AB 사중선의 절반, J=11.7 Hz, 1H), 3.92-3.65 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), [3.81 (s) 및 3.78 (s), 총 3H], 3.64-3.53 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H).
단계 13. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 C12 (114 mg, 0.214 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 빙조에서 냉각시키고, 천천히 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이를 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 65 mg, 0.16 mmol, 75%.
LCMS m/z 413.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.51 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), [6.26 (d, J=2.6 Hz) 및 6.25 (d, J=2.8 Hz), 총 1H], 5.34-5.24 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), [1.86 (dd, J=3.6, 3.5 Hz) 및 1.79 (dd, J=3.5, 3.4 Hz), 총 1H].
실시예 2
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2)
Figure 112018009171225-pct00045
단계 1. tert-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C13)의 합성.
디클로로메탄 (250 mL) 중 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘, 디히드로클로라이드 염 (11.3 g, 50.4 mmol) 및 트리에틸아민 (20.4 g, 202 mmol)의 0℃ 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.0 g, 50.4 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 80% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 담황색 검로서 수득하였다.
수율: 9.50 g, 37.8 mmol, 75%.
LCMS m/z 195.8 [(M - 2-메틸프로프-1-엔)+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (br s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.30-4.03 (br s, 2H), 2.96-2.73 (m, 3H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C14)의 합성.
건조 디클로로메탄 (40 mL) 중 C13 (700 mg, 2.78 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (429 mg, 3.07 mmol), 및 4Å 분자체 (1.0 g)의 혼합물에 피리딘 (441 mg, 5.58 mmol) 및 아세트산구리 (II) (759 mg, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기에 개방하면서 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 700 mg, 2.0 mmol, 72%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.37 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3. 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘, 히드로클로라이드 염 (C15)의 합성.
에틸 아세테이트 (4 M, 10 mL, 40 mmol) 중 염화수소의 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 C14 (700 mg, 2.0 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (18℃)에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
수율: 560 mg, 정량적으로 가정함.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.10 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.44-6.42 (m, 1H), 3.49 (ddd, J=13, 4, 4 Hz, 2H), 3.22-3.07 (m, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (C16)의 합성.
디클로로메탄 (5 mL) 중 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (27.2 mg, 91.6 μmol)의 0℃ 용액에 C1 (69.4 mg, 0.277 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (36 mg, 0.28 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.0 mg, 16 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (15℃)에서 7시간 동안 교반한 후, 이를 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 C15 (100 mg, 0.408 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (72 mg, 0.56 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 이를 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 20 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 20 mL)로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 무색 오일로서 생성물을 수득하였으며, 이는 1H NMR 분석에 의해 순수하지 않았다.
수율: 90 mg, ≤60%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 특징적인 피크: δ 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.20 (br dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.15-2.92 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성.
에탄올 (50 mL) 중 C16 (50 mg, 96 μmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (30 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 (40 psi) 하에 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축하고; 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 15 mg, 37 μmol, 38%.
LCMS m/z 402.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.21 (br dd, J=9.0, 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.32 (dqd, J=7, 7, 4 Hz, 1H), 4.29-4.16 (br m, 2H), 3.89 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=12.5, 4 Hz, 1H), 3.79 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 3.19-3.0 (m, 2H), 2.98 (tt, J=11.5, 4 Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.85-1.61 (br m, 2H).
실시예 3
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (3)
Figure 112018009171225-pct00046
단계 1. 1-{[({(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일}옥시)카르보닐]옥시}피롤리딘-2,5-디온 (C17)의 합성.
디클로로메탄 (20 mL) 중 C1 (701 mg, 2.80 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (850 mg, 8.40 mmol) 및 1,1'-[카르보닐비스(옥시)]디피롤리딘-2,5-디온 (717 mg, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 직접 단계 4에 사용하였다. C17를 사용하는 본원에 기재된 후속 합성의 경우, 이 물질을 적절한 규모로 생성하고, C17의 반응 용액을 직접 커플링 반응에 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C18)의 합성.
디클로로메탄 (300 mL) 중 C6 (4.0 g, 16 mmol)의 15℃ 용액에 (4-플루오로페닐)보론산 (2.92 g, 20.9 mmol), 아세트산구리 (II) (4.37 g, 24.1 mmol), 피리딘 (3.81 g, 48.2 mmol), 및 4Å 분자체 (0.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 이를 수성 수산화암모늄 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 이 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3.3 g, 9.6 mmol, 60%.
LCMS m/z 287.8 [(M - 2-메틸프로프-1-엔)+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.12 (br dd, J=8.9, 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.80 (d, AB 사중선의 절반, J=11.0 Hz, 1H), 3.71 (d, AB 사중선의 절반, J=10.9 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85 (dd, J=3.4, 3.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 트리플루오로아세테이트 염 (C19)의 합성.
트리플루오로아세트산 중 C18 (1.0 g, 2.9 mmol)의 혼합물 (10 mL)을 15℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 243.9 [M+H]+.
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (C20)의 합성.
C17의 15℃ 용액 [단계 1로부터의 반응 혼합물; 디클로로메탄 (20 mL) 중 ≤2.80 mmol]에 디클로로메탄 (10 mL) 중 C19 (이전 단계로부터임, ≤2.9 mmol) 및 트리에틸아민 (566 mg, 5.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 밤새 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이를 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 900 mg, 1.7 mmol, 61%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.13 (br dd, J=8.9, 8.3 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), [6.19 (d, J=2.4 Hz) 및 6.16 (d, J=2.4 Hz), 총 1H], 5.53-5.43 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.48 (d, AB 사중선의 절반, J=11.7 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), [3.82 (s) 및 3.79 (s), 총 3H], 3.73-3.65 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (3)의 합성.
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 C20 (890 mg, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 천천히 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 440 mg, 1.1 mmol, 65%.
LCMS m/z 399.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.7, 8.5 Hz, 2H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.38-2.27 (br m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H).
실시예 4 및 5
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [C25, DIAST-1로부터] (4) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [C26, DIAST-2로부터] (5)
Figure 112018009171225-pct00047
단계 1. tert-부틸 4-{[(클로로아세틸)아미노]메틸}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (C21)의 합성.
물 (11 L) 중 탄산칼륨 (1.32 kg, 9.55 mol)의 용액을 에틸 아세테이트 (11 L) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.10 kg, 4.78 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로아세틸 클로라이드 (595 g, 5.27 mol)로 적가 방식으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; tert-부틸 메틸 에테르 (10 L)로 잔류물을 연화처리하여 생성물 (1040 g)을 수득하였다. 연화처리로부터의 여과물을 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르 및 석유 에테르의 혼합물 (1:1; 300 mL)로 연화처리하여 추가의 생성물 (123 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 1.16 kg, 3.78 mol, 79%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br t, J=5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.88-3.70 (br m, 2H), 3.43-3.28 (br s, 2H), 3.20 (br dd, J=11, 11 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C22)의 합성.
이 반응을 2개의 유사한 배치에서 수행하였다. 2-프로판올 (20 L) 중 C21 (540 g, 1.76 mol)의 용액에 25℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (1.98 kg, 17.6 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 L)와 물 (20 L) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (15 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 L)로 25℃에서 3시간 동안 연화처리하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2개의 배치로부터 합한 수율: 540 g, 2.00 mmol, 57%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78-6.59 (br m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.96-3.74 (br s, 2H), 3.24 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.11 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=13 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C23)의 합성.
이 반응을 하기와 같이 12개의 배치에서 수행하였다. 보란-디메틸 술피드 착물 (디메틸 술피드 중 10 M, 75 mL, 750 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중 C22 (50 g, 180 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 (70℃) 하에 6시간 동안 가열한 다음, 25℃에서 10시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이를 메탄올 (500 mL)로 켄칭하고, 25℃에서 30분에 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 메탄올 (1 L)에 용해시키고, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (65 g, 740 mmol)으로 처리하고, 환류 (70℃) 하에 16시간 동안 가열하였다. 12개의 반응 혼합물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 담황색 오일을 수득하였으며; 이를 디클로로메탄 (4 L)에 용해시키고, 수성 염화암모늄 용액 (4 x 2 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (500 mL)로 25℃에서 30분 동안 연화처리하여 생성물 (304 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 연화처리로부터의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 25℃에서 36시간 동안 석유 에테르 (200 mL)로 연화처리하여, 추가의 생성물 (135 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 439 g, 1.71 mol, 77%.
LCMS m/z 257.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.59 (m, 4H), 3.14 (br dd, J=11, 11 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=4.9, 4.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.02-1.84 (br m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C24)의 합성.
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (998 mg, 3.51 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중 C23 (300 mg, 1.17 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-3-카르브알데히드 (160 mg, 1.40 mmol)의 혼합물에 27℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 27℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (88.6 mg, 2.34 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (10 mL)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 보다 소-규모 반응으로부터 유도된 혼합물과의 조합을 C23 (50 mg, 0.20 mmol)에 대해 수행한 다음, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 출발 물질 C23 (200 mg)을 황색 검으로서 또한 회수하였다.
수율: 106 mg, 0.299 mmol, 22% (회수된 출발 물질을 기준으로 하여 51%).
LCMS m/z 355.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.34 (m, 2H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트, DIAST 1 (C25) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트, DIAST 2 (C26)의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 C24 (106 mg, 0.299 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 50분 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켜 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 비스-트리플루오로아세트산 염을 황색 오일 (100 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (5 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (151 mg, 1.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 몇 분 동안 교반되도록 한 다음, C2 (0.49 mmol을 함유하는, 아세토니트릴 중 반응 용액)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 몇 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 C2 (0.22 mmol을 함유하는, 아세토니트릴 중 반응 용액)로 적가 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃에서 몇 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 추가로 15시간 동안 교반되도록 하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)로 처리하여 부분입체이성질체 생성물 (100 mg)의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 1:3 에탄올 / 이산화탄소)로 분리하였다.
제1-용리 화합물은 담황색 검으로서 수득한 C25였다.
수율: 50 mg, 94 μmol, 31%.
LCMS m/z 531.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.28-7.23 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.53-5.44 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, 다운필드 이중선은 넓어짐, JAB=11.7 Hz, ΔυAB=28 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H).
제2-용리 부분입체이성질체는 또한 담황색 검으로서 수득한 C26이었다.
수율: 50 mg, 94 μmol, 31%.
LCMS m/z 531.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.28-7.22 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, JAB=12 Hz, ΔυAB=26 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H).
단계 6. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [C25, DIAST-1로부터] (4)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 C25 (50 mg, 94 μmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 검으로서 수득하였다.
수율: 34.5 mg, 84.0 μmol, 89%.
LCMS m/z 411.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.18 (br m, 1H), 4.04-3.76 (m, 6H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 2H), 3.11 (br dd, J=10, 10 Hz, 1H), 2.68-2.46 (br m, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 5H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H).
단계 7. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(테트라히드로-2H-피란-3-일메틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [C26, DIAST-2로부터] (5)의 합성
화합물 C26을 C25로부터의 4의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 황색 검으로서 단리시켰다.
수율: 34.0 mg, 82.8 μmol, 88%.
LCMS m/z 411.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.19 (br m, 1H), 4.05-3.77 (m, 6H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.12 (br dd, J=10, 10 Hz, 1H), 2.61-2.20 (m, 4H), 2.20-1.94 (m, 5H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.51-1.38 (m, 2H).
실시예 6
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (6)
Figure 112018009171225-pct00048
단계 1. tert-부틸 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C27)의 합성.
4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (4.18 g, 21.5 mmol)를 C23 (5.0 g, 20 mmol), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (55 mL), 및 디클로로메탄의 혼합물 (195 mL)에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
수율: 8.4 g, 20 mmol, 정량적.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.8-3.66 (m, 2H), 3.79 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H), 2.89-2.67 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 트리플루오로아세트산 염 (C28)의 합성.
트리플루오로아세트산 (15 mL)을 C27 (3.16 g, 7.62 mmol) 및 디클로로메탄의 용액 (38 mL)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 315.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.81 (br dd, J=5.1, 4.7 Hz, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.04 (br dd, J=4.9, 4.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.24 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.82 (ddd, J=14.8, 13.3, 4.5 Hz, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C29)의 합성.
트리에틸아민 (5.3 mL, 38 mmol)을 아세토니트릴 (40 mL) 중 C28 (이전 단계로부터임, ≤7.62 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 몇 분 동안 교반되도록 한 다음, C2 (9.9 mmol을 함유하는, 아세토니트릴 중 반응 용액)을 적가하였다. 온도를 0℃에서 몇 분 동안 유지한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 3.9 g, 6.6 mmol, 87%.
LCMS m/z 635.5 [(M + HCOOH) - H+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.96-6.85 (m, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, 다운필드 이중선은 넓어짐, JAB=11.7 Hz, ΔυAB=28 Hz, 2H), 3.95-3.64 (m, 9H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (6)의 합성.
트리플루오로아세트산 (25 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 C29 (3.9 g, 6.6 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
수율: 2.6 g, 5.5 mmol, 83%.
LCMS m/z 471.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.51 (br dd, J=8.9, 8.8 Hz, 2H), 5.30-5.16 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 2H).
6 (1 g)의 결정화를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)을 사용하여 수득하여, 생성물을 융점 132℃의 백색 고체로서 수득하였으며; 이 물질을 분말 X선 회절에 의해 결정질인 것으로 결정하였다.
결정화의 수율: 826 mg, 83%.
LCMS m/z 471.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.51 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.30-5.16 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 2H).
실시예 7
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (7)
Figure 112018009171225-pct00049
단계 1. 4-tert-부틸 9-{(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일} 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4,9-디카르복실레이트 (C30)의 합성.
트리에틸아민 (9.28 g, 91.7 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트 (4.70 g, 18.3 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고; 이어서 C2 (27.5 mmol을 함유하는, 아세토니트릴 중 반응 용액)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 몇 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 25℃로 가온되도록 하고, 15시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 100% 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물 (11.2 g)을 황색 오일로서 단리하였으며, 이는 LCMS 분석에 의해 불순한 것이고; 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 555.1 [M+Na+].
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C31)의 합성.
C30 (이전 단계로부터임, 4.5 g, ≤7.4 mmol) 및 실리카 겔 (5.0 g)의 혼합물을 150℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 이를 C30 (4.5 g, ≤7.4 mmol)에 대해 수행한 유사한 반응물과 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 8% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 2.53 g, 5.85 mmol, 40%.
LCMS m/z 433.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.54-5.43 (br m, 1H), 4.51 (AB 사중선, JAB=11.7 Hz, ΔυAB=27.5 Hz, 2H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.86 (dd, J=4.8, 4.5 Hz, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C32)의 합성.
벤젠술포닐 클로라이드 (61.3 mg, 0.347 mmol)를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 C31 (100 mg, 0.23 mmol)의 5℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 116 mg, 0.203 mmol, 88%.
LCMS m/z 594.9 [M+Na+].
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (7)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C32 (203 mg, 0.354 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하여 pH ~8로 하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 40%에서 60% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 101 mg, 0.224 mmol, 63%.
LCMS m/z 452.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 5.32-5.20 (br m, 1H), 4.05-3.95 (br m, 1H), 3.95-3.8 (m, 3H), 3.79 (dd, J=5.1, 4.8 Hz, 2H), 3.32-3.13 (m, 2H), 3.10-2.92 (br m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.34-2.22 (br m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.6-1.44 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
실시예 8 및 9
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3S)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (8) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (9)
Figure 112018009171225-pct00050
단계 1. tert-부틸 3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C33)의 합성.
tert-부틸 3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 실시예 7의 C31로부터의 C32의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 무색 검으로서 단리시켰다.
수율: 200 mg, 0.504 mmol, 65%.
LCMS m/z 296.8 [(M-BOC)+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 4.82 (br d, J=8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.82 (dd, J=9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1H), 1.63-1.48 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.44 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C34)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C33 (200 mg, 0.504 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 N-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-일)벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산 염을 무색 검, LCMS m/z 297.0 [M+H]+으로서 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (153 mg, 1.51 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 몇 분 동안 교반한 후, C2 (0.755 mmol을 함유하는 아세토니트릴 중 반응 용액)을 적가하고, 교반을 0℃에서 30분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 18시간 교반한 다음, 이를 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 중 1%에서 34% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 180 mg, 0.314 mmol, 62%.
LCMS m/z 595.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.23 (br d, J=8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.50 (AB 사중선, JAB=11.3 Hz, ΔυAB=28 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.72-1.38 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C35)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (8 mL) 중 C34 (180 mg, 0.314 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 pH가 7 초과가 될 때까지 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 130 mg, 0.287 mmol, 91%.
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3S)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (8) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (9)의 단리.
화합물 C35 (130 mg, 0.287 mmol)를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 3:7 2-프로판올 / 이산화탄소)에 의해 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 추가로 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8을 무색 검으로서 수득하였다.
분리의 수율: 62.0 mg, 0.137 mmol, 48%.
LCMS m/z 474.8 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 5.30-5.18 (br m, 1H), 4.89-4.77 (br m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 2H), 1.99 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75-1.44 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
제2-용리 부분입체이성질체는 무색 검으로서 또한 단리된 9였다.
분리의 수율: 67.0 mg, 0.148 mmol, 52%.
LCMS m/z 475.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.75-1.39 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
8 및 9에 지시된 절대 배위를 하기 방식에서 C48 (참조: 실시예 15)의 X선 결정 구조 측정에 대한 관계에 의해 확립하였다: C48 및 그의 거울상이성질체 C49를 본 실시예에 기재된 방법을 사용하여 8 및 9의 일반 구조의 샘플로 전환시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 um; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 2-프로판올; 구배: 5%에서 60% B)에 의해 C48 및 9로부터 유도된 물질 간의 명백한 상관관계를 수득하였다 (체류 시간 7.44 및 7.45분). 마찬가지로, C49로부터 유도된 물질은 8과 매우 유사한 체류시간 (6.86 및 6.87분)을 나타낸다.
실시예 10
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (10)
Figure 112018009171225-pct00051
단계 1. tert-부틸 4-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (C36)의 합성.
칼륨 tert-부톡시드 (913 mg, 8.14 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (983 mg, 4.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 2-클로로-5-시클로프로필피리딘 (250 mg, 1.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 120 mg, 0.377 mmol, 23%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.93 (m, 1H), 7.3-7.21 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (C37)의 합성.
C36의 C37로의 전환을 실시예 8 및 9에서 C33으로부터의 C34의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 무색 검으로서 단리시켰다.
수율: 120 mg, 0.243 mmol, 64%.
중간체 5-시클로프로필-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘, 트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 8.07-8.03 (m, 1H), 7.79 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H).
화합물 C37: LCMS m/z 517.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.55-5.44 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.52 (AB 사중선, JAB=11.5 Hz, ΔυAB=26.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.8-3.66 (m, 4H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(5-시클로프로필피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (10)의 합성.
트리플루오로아세트산 (5 mL)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 C37 (120 mg, 0.243 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 70 mg, 0.19 mmol, 78%.
LCMS m/z 375.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.32-5.19 (m, 2H), 4.01 (br d, AB 사중선의 절반, J=12 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12, 7 Hz, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.52-2.40 (br s, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H).
실시예 11
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (11)
Figure 112018009171225-pct00052
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C38)의 합성.
C31의 생성물로의 전환을 실시예 7의 C31로부터의 C32의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하여 C38을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 130 mg, 0.220 mmol, 79%.
LCMS m/z 612.9 [M+Na+].
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (11)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL, 30 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 C38 (190 mg, 0.322 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 pH ~8로 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 43%에서 63% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 93.4 mg, 0.198 mmol, 61%.
LCMS m/z 470.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 3H), 3.80 (dd, J=5.0, 4.9 Hz, 2H), 3.32-3.14 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
실시예 12
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (12)
Figure 112018009171225-pct00053
단계 1. 9-벤질 2-tert-부틸 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2,9-디카르복실레이트 (C39)의 합성.
포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 벤질 클로로포르메이트 (161 mg, 0.944 mmol)를 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 tert-부틸 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.786 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 오일로서 수득하였다.
수율: 235 mg, 0.605 mmol, 77%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.48-3.19 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.28 (m, 6H), 1.45 (m, 9H).
단계 2. 벤질 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C40)의 합성.
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C39 (235 mg, 0.605 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 검으로서 수득하였다.
수율: 116 mg, 0.402 mmol, 66%.
LCMS m/z 289.1 [M+H]+.
단계 3. 벤질 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C41)의 합성.
4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (117 mg, 0.601 mmol)를 피리딘 (2 mL) 중 C40 (116 mg, 0.402 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 검으로서 수득하였다.
수율: 140 mg, 0.314 mmol, 78%.
LCMS m/z 446.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.73 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.22 (dd, J=8.8, 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.65-1.5 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 가려짐), 1.44 (ddd, J=14, 9, 4 Hz, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H).
단계 4. 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸 (C42)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C41 (60.0 mg, 0.134 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (14.3 mg, 13.4 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (45 psi) 하에 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 필터 케이크를 메탄올 (20 mL)로 세척하고; 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 42.0 mg, 0.134 mmol, 100%.
LCMS m/z 312.9 [M+H]+.
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C43)의 합성.
C42의 생성물로의 전환을 실시예 7의 C30의 합성에 기재된 방법을 사용하여 실시하였다. 이 경우에, 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제를 수행하여 생성물을 검으로서 수득하였다.
수율: 55 mg, 93 μmol, 35%.
LCMS m/z 611.0 [M+Na+].
단계 6. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (12)의 합성.
반응을 0℃에서 수행한 것을 제외하고는, C43의 생성물로의 전환을 실시예 11의 C38로부터의 11의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 정제를 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 9:1 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 수행하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 13 mg, 28 μmol, 30%.
LCMS m/z 491.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br dd, J=8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 1.80-1.54 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H).
실시예 13
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3aR,6aS)-5-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (13)
Figure 112018009171225-pct00054
단계 1. tert-부틸 (3aR,6aS)-5-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (C44)의 합성.
tert-부틸 (3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 실시예 7의 C31로부터의 C32의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 C44로 전환시켰다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 100 mg, 0.257 mmol, 68%.
LCMS m/z 410.9 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (ddd, J=9, 7, 2 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3aR,6aS)-5-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (C45)의 합성.
C44의 C45로의 전환을 실시예 8 및 9의 C33으로부터의 C34의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 실시하였다.
중간체 (3aR,6aS)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.80 (ddd, J=9.7, 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.58 (ddd, J=10.0, 8.7, 7.5 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H).
이 경우에, 정제를 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 2:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 수행하여 C45를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이를 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 100 mg, 0.18 mmol, 69%.
LCMS m/z 587.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), [3.83 (s) 및 3.81 (s), 총 3H], 3.77-3.55 (m, 4H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.29-3.05 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3aR,6aS)-5-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (13)의 합성.
C45의 13으로의 전환을 실시예 8 및 9의 C34로부터의 C35의 합성에 대해 기재된 방법 사용하여 수행하였다. 생성물을 무색 오일로서 단리시켰다.
수율: 40 mg, 90 μmol, 50%.
LCMS m/z 445.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (br dd, J=9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.42-3.07 (m, 5H), 2.99-2.84 (m, 2H).
실시예 14
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (14)
Figure 112018009171225-pct00055
단계 1. tert-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C46)의 합성.
톨루엔 중 C23 (100 mg, 0.39 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 (103 mg, 0.783 mmol), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (26.6 mg, 39.1 μmol), 및 탄산세슘 (381 mg, 1.17 mmol)의 혼합물 (10 mL)을 120℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다.
수율: 135 mg, 0.384 mmol, 98%.
LCMS m/z 352.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=9.2, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.8-3.65 (m, 2H), 3.42 (dd, J=5.4, 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.19 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H), 1.91 (br d, J=13 Hz, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C47)의 합성
C46의 C47로의 전환을 실시예 8 및 9의 C33으로부터의 C34의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 중간체 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 비스(트리플루오로아세트산) 염의 LCMS, m/z 252.1 [M+H]+. 이 경우에, 정제를 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 사용하여 수행하여 C47을 담황색 검으로서 수득하였다.
수율: 70 mg, 0.13 mmol, 68%.
LCMS m/z 528.2 [M+H]+.
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (14)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C47 (70 mg, 0.13 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 2:3 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)로 처리하였다. 역상 HPLC (칼럼: 아젤라 듀라쉘(Agela Durashell) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 38%에서 58% B)를 사용하여 추가 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 33.4 mg, 82.0 μmol, 63%.
LCMS m/z 408.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.59 (dd, J=9.2, 3.1 Hz, 1H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.06-3.77 (m, 6H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.39-3.19 (m, 4H), 2.68-2.38 (br s, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
실시예 15
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (15)
Figure 112018009171225-pct00056
단계 1. tert-부틸 (3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C48) 및 tert-부틸 (3S)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C49)의 합성.
tert-부틸 3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트와 벤젠술포닐 클로라이드의 반응을 실시예의 7의 C31로부터의 C32의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 라세미 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 백색 고체 (2.88 g)를 수득하였으며, 이어서 이를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3, 5 μm; 용리액: 이산화탄소 중 7.5% (1:1 메탄올 / 아세토니트릴)]하여 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 음성 (-) 회전을 나타내는 점착성 백색 고체로서 수득된 제1-용리 생성물은 C48로 나타났다.
수율: 1.35 g, 3.40 mmol, 45%.
LCMS m/z 395.5 [M-H+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
양성 (+) 회전을 나타내는 점착성 백색 고체로서 수득된 제2-용리 생성물은 C49로 나타났다.
수율: 1.15 g, 2.90 mmol, 38%.
LCMS m/z 395.5 [M-H+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
제시된 절대 배위는 다음과 같이 확립되었다: C48의 이 배치의 부분은 디클로로메탄 / tert-부틸 메틸 에테르로부터 재결정되고, 그의 절대 배위는 단결정 X선 구조 결정을 통해 결정되었다:
C48의 단일-결정 X선 구조적 측정
데이터 수집은 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는 공간군 P212121 중 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 직접 방법에 의해 해결하였다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 변위 파라미터를 사용하여 밝혀지고 정밀화되었다.
질소 및 산소 상에 위치한 수소 원자는 푸리에 차이 맵으로부터 발견되고 구속된 거리에 의해 정밀화되었다. 남은 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자 상에 놓이도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최우법 (likelihood method, 호프트(Hooft) 2008)을 사용하여 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정되었음을 나타낸다. 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0인 것으로 계산한다. 호프트 파라미터는 0.015로서 기록되고, esd는 0.09이다.
최종 R-지수는 4.2%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다.
적절한 결정, 데이터 수집, 및 정밀화 정보는 표 1에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합각, 및 변위 파라미터는 표 2 내지 5에 열거된다.
소프트웨어 및 참조
Figure 112018009171225-pct00057
표 1. C48에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
Figure 112018009171225-pct00058
표 2. C48에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교화 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로 규정된다.
Figure 112018009171225-pct00059
표 3. C48에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°]
Figure 112018009171225-pct00060
Figure 112018009171225-pct00061
Figure 112018009171225-pct00062
등가의 원자를 생성하기 위해 대칭 변환을 사용함.
표 4. C48에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 형태: -2Π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]를 취한다.
Figure 112018009171225-pct00063
표 5. C48에 대한 수소 배위 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103)
Figure 112018009171225-pct00064
단계 2. tert-부틸 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C50)의 합성.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중 C48 (1.5 g, 3.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일; 227 mg 중 60% 분산액, 5.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (1.61 g, 11.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
수율: 1.53 g, 3.73 mmol, 98%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.55 (dd, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.87 (dd, J=13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.44 (dd, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (br ddd, J=13, 10, 4 Hz, 1H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C51)의 합성.
C50의 C51로의 전환을 실시예 8 및 9의 C33으로부터의 C34의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우에 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 60% 에틸 아세테이트)에 의해 수행하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 1.7 g, 2.9 mmol, 77%.
LCMS m/z 609.4 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.49 (AB 사중선, 업필드 이중선은 넓어짐, JAB=11.7 Hz, ΔυAB=28.4 Hz, 2H), 3.85-3.62 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.85 (dd, J=13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.46 (dd, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.5, 11.2, 4.4 Hz, 1H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (15)의 합성.
트리플루오로아세트산 (10.8 mL)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 C51 (1.7 g, 2.9 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.06 g, 2.27 mmol, 78%.
LCMS m/z 467.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.77 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 3.98 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.69 (m, 3H), 3.80 (dd, J=10.3, 7.4 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.38-3.19 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.4-2.0 (v br s, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.48 (br dd, J=13, 6 Hz, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H).
실시예 16
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-히드록시-4-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (16)
Figure 112018009171225-pct00065
단계 1. tert-부틸 4-히드록시-4-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (C52)의 합성.
실시예 7 중 C31로부터의 C32의 합성에 기재된 방법을 사용하여 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 C52로 전환시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 10:1 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 127 mg, 0.343 mmol, 79%.
LCMS m/z 393.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.10 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.17 (br dd, J=12, 11 Hz, 2H), 2.92 (br d, J=6 Hz, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-히드록시-4-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (C53)의 합성.
C52의 C53으로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우 정제를 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 수행하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 3단계에 걸쳐 60 mg, 0.11 mmol, 58%.
LCMS m/z 569.1 [M+Na+].
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-히드록시-4-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (16)의 합성.
C53의 16로의 전환을 실시예 1 중 C12로부터의 1의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 수성 염산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 28%에서 48% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 23 mg, 54 μmol, 49%.
LCMS m/z 449.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.85 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.59 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=7, 7 Hz, 1H), 7.53 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=7, 7 Hz, 2H), 5.87-5.69 (m, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 2H), 1.74-1.38 (m, 4H).
실시예 17
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (17)
Figure 112018009171225-pct00066
단계 1. tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C54)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 C22 (100 mg, 0.370 mmol), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (119 mg, 0.629 mmol) 및 탄산세슘 (241 mg, 0.740 mmol)의 혼합물을 100℃에서 64 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 42 mg, 0.11 mmol, 30%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.04 (br dd, J=8.7, 8.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 2H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C55)의 합성.
C54의 C55로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 정제를 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 수행하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 48 mg, 87 μmol, 78%.
LCMS m/z 577.3 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.19 (m, 4H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.04 (br dd, J=8.7, 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.64-4.40 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.24-2.97 (m, 4H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (17)의 합성.
C55의 17로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C34로부터의 C35의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 30%에서 50% B)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 15.4 mg, 35.4 μmol, 41%.
LCMS m/z 435.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.05 (br dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 3H), 3.28-3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H).
실시예 18
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-에틸-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (18)
Figure 112018009171225-pct00067
단계 1. tert-부틸 4-({[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (C56)의 합성.
4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (2.21 g, 11.4 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.95 g, 12.8 mmol) 및 트리에틸아민 (4.7 mL, 33.7 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고; 헵탄 (100 mL)을 첨가하여 고체가 침전되도록 유도하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 4.3 g, 11.1 mmol, 97%.
LCMS m/z 387.4 [M-H+].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.86 (m, 2H), 7.22 (br dd, J=8.6, 8.5 Hz, 2H), 5.2-4.9 (v br s, 1H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.12-1.94 (br s, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 2-에틸-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C57)의 합성.
1,2-디브로모부탄 (0.14 mL, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 C56 (150 mg, 0.386 mmol)의 용액에 첨가하였다. 탄산칼륨 (330 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 추가의 1,2-디브로모부탄 (0.14 mL, 1.2 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (330 mg, 2.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 온도를 110℃로 1시간 동안 상승시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 60% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
수율: 115 mg, 0.260 mmol, 67%.
LCMS m/z 465.5 [M+Na+].
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-에틸-4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (18)의 합성.
트리플루오로아세트산 (0.40 mL, 5.2 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C57 (115 mg, 0.260 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol)과 혼합하였다. 분리형 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 C1 (65.0 mg, 0.260 mmol)의 용액을 비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트 (102 mg, 0.259 mmol) 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 13 mmol)으로 순차적으로 처리하였고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 탈보호된 C57을 함유하는 용액을 카르보네이트 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 2 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (60 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 황산수소나트륨 용액 (1 M, 60 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 점성 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 녹이고; 반응 혼합물을 교반하면서 실온에서 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 한 번 더 농축시켰다. 정제를 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 35%에서 55% B)에 의해 수행하여 생성물을 수득하였다.
수율: 12.3 mg, 24.7 μmol, 10%.
LCMS m/z 499.2 [M+H]+. 체류 시간: 2.79 분 [분석용 HPLC 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0 분 동안 선형; 유량: 2 mL/분].
실시예 19, 20 및 21
1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-히드록시부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (19); 1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-히드록시부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트, ENT-1 (20); 및 1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-히드록시부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트, ENT-2 (21)
Figure 112018009171225-pct00068
단계 1. 2,2,4,4,4-펜타플루오로부탄-1,3-디올 (C58)의 합성.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액; 23.9 mL, 59.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (4.90 g, 29.2 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 파라포름알데히드 (8.7 g, 0.29 mol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (3.7 g, 98 mmol) {주의: 발열 반응, 기체 발생을 동반함!}을 첨가하는 과정 중, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켜 반응을 조절하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 실온에서 밤새 계속하고, 1 M 수성 염산 {주의: 기체 발생}을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 4.5 g, 25 mmol, 86%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50-4.38 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H).
단계 2. 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1,3,3-펜타플루오로부탄-2-올 (C59)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 디클로로메탄 (60 mL) 중 C58 (6.30 g, 35.0 mmol) 및 1H-이미다졸 (2.62 g, 38.5 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (5.27 g, 35.0 mmol)를 조금씩 도입하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4일 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 3.0 g, 10 mmol, 29%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.31 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
단계 3. 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1,3,3-펜타플루오로부탄-2-일 펜타플루오로페닐 카르보네이트 (C60)의 합성.
비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트 (158 mg, 0.401 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL) 중 C59 (118 mg, 0.401 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (122 mg, 1.20 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 빙조에서 잠시 교반하고, 25℃로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. C60의 반응 용액을 하기 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1,3,3-펜타플루오로부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C61)의 합성.
트리에틸아민 (118 mg, 1.17 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 C28 (100 mg, 0.233 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 몇 분 후, C60 (이전 단계로부터의 반응 용액; 0.401 mmol)을 0℃ 혼합물에 적가하고, 수 분 동안 빙조에서 교반하고, 28℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. C60의 제2 배치 (상기 단계 3과 동일한 규모 및 방법 사용; 0.401 mmol)을 제조하고, 0℃ 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 120 mg, 0.189 mmol, 81%. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.36 (br dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 5H), 3.3-3.15 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), [0.93 (s) 및 0.90 (s), 총 9H], [0.12 (s), 0.10 (s) 및 0.08 (s), 총 6H].
단계 5. 1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-히드록시부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (19)의 합성.
트리플루오로아세트산 (4 mL) 및 물 (1 mL)을 디클로로메탄 (6 mL) 중 C61 (120 mg, 0.189 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 28℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 사이에 분배하고; 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 73 mg, 0.14 mmol, 74%.
LCMS m/z 521.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (br dd, J=8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.37 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.86-5.73 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.3-3.17 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).
단계 6. 1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-히드록시부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트, ENT-1 (20) 및 1,1,1,3,3-펜타플루오로-4-히드록시부탄-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트, ENT-2 (21)의 단리.
라세미체 19를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀(Chiral Technologies Chiralcel) OD, 3 μm; 구배: 이산화탄소 중 5%에서 40% (0.05% 디에틸아민을 함유하는 2-프로판올)]에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체는 20이고, 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 분리에 대해 19.9 mg, 38.2 μmol, 27%
LCMS m/z 521.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (br dd, J=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.37 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.86-5.73 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.3-3.17 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H).
초임계 유체 크로마토그래피에 의한 체류 시간: 3.97 분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-3, 4.6 mm x 150 mm I.D., 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유하는 2-프로판올; 구배: 5%에서 40% B; 유량: 2.5 mL/분). 제2-용리 거울상이성질체는 21이고, 또한 무색 검으로서 단리하였다.
수율: 분리에 대해 19.6 mg, 37.6 μmol, 27%
LCMS m/z 521.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 5.85-5.73 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.3-3.17 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H). 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 체류 시간: 4.38 분 (20에 대하여 기재된 것과 동일한 분석 조건에 대해서임).
실시예 22
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(모르폴린-4-일술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (22)
Figure 112018009171225-pct00069
단계 1. tert-부틸 4-(모르폴린-4-일술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C62)의 합성.
모르폴린-4-술포닐 클로라이드와 C23의 반응을 실시예 7 중 C31로부터의 C32의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였고, 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 100 mg, 0.247 mmol, 63%.
LCMS m/z 428.2 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.70 (m, 8H), 3.29-3.21 (m, 6H), 3.15 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(모르폴린-4-일술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C63)의 합성.
C62의 C63로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 중간체 4-(모르폴린-4-일술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 트리플루오로아세트산 염의 LCMS: m/z 306.0 [M+H]+. 이 경우, 정제를 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 사용하여 수행하여 C63을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 90.0 mg, 0.155 mmol, 65%.
LCMS m/z 603.9 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.52-5.41 (m, 1H), 4.50 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=28.2 Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 8H), 3.28-3.16 (m, 8H), 3.07-3.00 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(모르폴린-4-일술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (22)의 합성.
C63의 22로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C34로부터의 C35의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 25%에서 45% B)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 33.4 mg, 72.3 μmol, 47%.
LCMS m/z 462.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.21 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 6H), 3.34-3.18 (m, 8H), 3.07 (s, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.6-1.42 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
실시예 23
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(4-플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (23)
Figure 112018009171225-pct00070
단계 1. tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (C64)의 합성.
아세토니트릴 (3 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (134 mg, 0.709 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (12 mL) 중 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.706 mmol) 및 탄산칼륨 (293 mg, 2.12 mmol)의 실온 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 226 mg, 0.705 mmol, 정량적.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 6.99 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 4.26-4.03 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.58 (dd, J=10.7, 2.3 Hz, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(4-플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (C65)의 합성.
C64의 C65로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 중간체 3-(4-플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 비스(트리플루오로아세트산) 염의 LCMS: m/z 221.1 [M+H]+. 이 경우, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)에 의해 정제를 수행하여 C65을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 150 mg, 0.302 mmol, 88%.
LCMS m/z 497.2 [M+H]+.
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(4-플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (23)의 합성.
C65의 23으로의 전환을 실시예 7 중 C32로부터의 7의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우, 정제를 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 10%에서 30% B)에 의해 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 75 mg, 0.199 mmol, 66%.
LCMS m/z 377.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.23 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.01 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 4H).
실시예 24
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-히드록시-4-{[메틸(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (24)
Figure 112018009171225-pct00071
단계 1. tert-부틸 4-히드록시-4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (C66)의 합성.
메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 0.245 mL, 0.490 mmol)을 에탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (95 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 20 시간 동안 가열하였다. 진공 하에 농축하여 생성물을 오일 (105 mg)로서 수득하였고; 이 물질을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 4-히드록시-4-{[메틸(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (C67)의 합성.
아세토니트릴 (2 mL) 중 C66 (이전 단계로부터임; 105 mg, ≤0.44 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.110 mL, 0.862 mmol) 및 탄산칼륨 (119 mg, 0.861 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)하여 생성물을 검으로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 115 mg, 0.299 mmol, 68%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-히드록시-4-{[메틸(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (C68)의 합성.
C67의 C68로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 중간체 N-[(4-히드록시피페리딘-4-일)메틸]-N-메틸벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산 염의 LCMS: m/z 285.0 [M+H]+. 이 경우, 정제를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 40%에서 60% 에틸 아세테이트)에 의해 수행하여 C68을 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 부분입체이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 130 mg, 0.232 mmol, 78%.
LCMS m/z 583.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=29 Hz, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), [3.82 (s) 및 3.77 (s), 총 3H], 3.37-3.22 (m, 2H), 3.01-2.79 (m, 2H), [2.91 (s) 및 2.87 (s), 총 3H], 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-히드록시-4-{[메틸(페닐술포닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (24)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1.2 mL, 16 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 C68 (130 mg, 0.232 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 뒤, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 혼합물이 대략 pH 8에 도달할 때까지 첨가하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였고; 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30%에서 50% B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
수율: 51.6 mg, 0.117 mmol, 50%.
LCMS m/z 463.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.77 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84-2.74 (br s, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 2H).
실시예 25
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (25)
Figure 112018009171225-pct00072
단계 1. tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (C69)의 합성.
아세토니트릴 (8 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.07 mmol) 및 탄산칼륨 (445 mg, 3.22 mmol)의 30℃ 용액에 아세토니트릴 (2 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (203 mg, 1.07 mmol)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 250 mg, 0.849 mmol, 79%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br dd, J=8.2, 5.5 Hz, 2H), 7.01 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.43 (br dd, J=5, 5 Hz, 4H), 2.37 (br dd, J=5, 5 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (C70)의 합성.
C69의 C70로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우, 정제를 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 사용하여 수행하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 71 mg, 0.15 mmol, 74%.
LCMS m/z 471.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.22 (m, 4H), 7.01 (br dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.53-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=27.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.1, 4.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.51-2.36 (m, 4H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (25)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 C70 (61 mg, 0.13 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 pH 7로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 10:1 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 24.2 mg, 69.1 μmol, 53%.
LCMS m/z 351.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.02 (br dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=12, 3 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12.4, 6.8 Hz, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.34 (m, 4H).
실시예 26
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(이소퀴놀린-1-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염 (26)
Figure 112018009171225-pct00073
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (30.2 mg, 0.15 mmol)의 용액을 반응 바이알 중 1-클로로이소퀴놀린 (24.5 mg, 0.15 mmol)에 첨가하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액; 0.45 mL, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안, 이어서 100℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 이를 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱시키고, 원심분리하여 에멀젼을 분해하였다. 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 유기 층을 용리시키고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 트리플루오로아세트산 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물 (1:1, 1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 진탕시키고, 진공 하에 농축시키고, 볼텍싱시키면서 1,2-디클로로에탄 (2.4 mL) 중에 용해시켰다. 이 물질을 SCX (강한 양이온 교환기) 고체 상 추출 카트리지 (실리사이클, 6 mL, 1 g) 상에 로딩하고; 바이알을 메탄올 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물 (1:1; 2 x 2.4 mL)로 헹구었다. 카트리지를 메탄올 (5 mL)에 이어서 메탄올 중 트리에틸아민의 용액 (1 M, 7.5 mL)으로 용리시켜 탈보호된 중간체를 용리시켰다. 목적하는 물질을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 1 mL)과 공비혼합하여 미량의 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시켰다.
C2 조 용액을 하기처럼 각각 준비하였다: 비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트 (1.89 g, 4.80 mmol) 및 트리에틸아민 (13.4 ml, 96.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 C1 (1.23 g, 4.91 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 충분한 테트라히드로푸란을 첨가하여 총 부피 32 mL를 만들고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 C2 조 용액 (1.0 mL, C2 0.15 mmol 및 트리에틸아민 3 mmol)의 부분을 상기에서 제조한 탈보호된 아민 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 이를 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱시켰다. 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 유기 층을 용리하고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 트리플루오로아세트산 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물 (1:1, 1 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 진탕시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 20%에서 100% B)을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
수율: 2.5 mg, 6.5 μmol, 4%.
LCMS m/z 385.1 [M+H]+. 체류 시간 3.01 분 [분석용 HPLC 조건 - 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0 분 동안 선형; 유량: 2 mL/분].
실시예 27
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(피리딘-2-일아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (27)
Figure 112018009171225-pct00074
단계 1. tert-부틸 3-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C71)의 합성.
프로프-2-엔-1-일 카르보노클로리데이트 (9.87 g, 81.9 mmol)를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (400 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (14.0 g, 54.6 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반한 뒤, 이를 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물로부터의 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 실온에서 정치 시 응고되었다.
수율: 18.3 g, 53.8 mmol, 98%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98-5.85 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.56 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.5, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (br dd, J=9.7, 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 2H), 2.13 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1H), 1.72-1.49 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.46 (s, 9H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C72)의 합성.
C71의 C72로의 전환을 실시예 8 및 9 중 생성물 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물은 담황색 오일로서 단리되었다.
수율: 2단계에 걸쳐 12.6 g, 24.2 mmol, 89%.
LCMS m/z 539.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.98-5.85 (m, 1H), 5.53-5.41 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 5.26-5.19 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 3H), 4.46 (d, AB 사중선의 절반, J=11.7 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.78-1.46 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C73)의 합성.
아세트산팔라듐(II) (520 mg, 2.32 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 C72 (12.6 g, 24.2 mmol), 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (7.62 g, 48.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.92 g, 7.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 5 시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트, 이어서 구배 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
수율: 9.40 g, 21.7 mmol, 90%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m, 1H), 4.50 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=26.7 Hz, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.42-3.17 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.86-1.59 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 1H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(피리딘-2-일아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C74)의 합성.
톨루엔 (9 mL) 중 C73 (100 mg, 0.231 mmol), 2-클로로피리딘 (52.5 mg, 0.462 mmol), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (15.8 mg, 23.2 μmol) 및 탄산세슘 (226 mg, 0.694 mmol)의 혼합물을 130℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 이어서 제2 정제용 박층 크로마토그래피 [용리액: 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 (1:1 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)]에 의해 정제하여 생성물을 담황색 검으로서 수득하였다.
수율: 36 mg, 71 μmol, 31%.
LCMS m/z 532.2 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.38 (d, J=8 Hz, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.55 (d, AB 사중선의 절반, J=12 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.65 (m, 4H), 3.44-3.31 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.85-1.51 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(피리딘-2-일아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (27)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 C74 (18 mg, 35 μmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 이를 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 8%에서 28% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 10.0 mg, 25.7 μmol, 73%.
LCMS m/z 389.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 특징적인 피크: δ 7.93 (br d, J=5 Hz, 1H), 7.42 (br dd, J=8, 7 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.33-5.24 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.14 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 2.26 (dd, J=13, 8 Hz, 1H).
실시예 28
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-3-티아-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (28)
Figure 112018009171225-pct00075
단계 1. tert-부틸 4-({[(클로로메틸)술포닐]아미노}메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (C75)의 합성.
피리딘 (3.0 mL, 37 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 (40 mL) 중 클로로메탄술포닐 클로라이드 (0.930 mL, 10.2 mmol)의 용액을 25 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물 0℃에서 5 분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온하고, 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 50%에 이어서 75%에 이어서 90% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 점착성 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 851 mg, 2.48 mmol, 28%.
LCMS m/z 341.5 [M-H+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.83 (br ddd, J=13.6, 4, 4 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.56 (ddd, J=13.5, 11.1, 4.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 1-옥사-3-티아-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (C76)의 합성.
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 C75 (360 mg, 1.05 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액; 109 mg, 2.72 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 추가의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액; 109 mg, 2.72 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 2일 동안 계속하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고; 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 25%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 430 mg, 정량적으로 가정함.
GCMS m/z 306.1 [M+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 4.63 (br t, J=7 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.45 (br d, J=7 Hz, 2H), 3.06 (br dd, J=12, 11 Hz, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.49 (ddd, J=14.0, 11.8, 4.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-3-티아-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (C77)의 합성.
C76 (100 mg, 0.326 mmol), 아이오딘화나트륨 (74 mg, 0.49 mmol), 탄산세슘 (319 mg, 0.979 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL)의 혼합물을 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (63 μL, 0.51 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 아세토니트릴로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (#1 - 구배: 헵탄 중 10%에서 33% 에틸 아세테이트; #2 - 디클로로메탄을 용리액으로서, 이어서 구배 헵탄 중 5%에서 33% 에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 128 mg, 0.309 mmol, 95%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.07 (br dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.27-4.17 (br s, 2H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (ddd, J=14.1, 11.3, 4.6 Hz, 2H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-3-티아-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (C78)의 합성.
C77의 C78로의 전환을 실시예 8 및 9 중 C33으로부터의 C34의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 중간체 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-3-티아-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸 3,3-디옥시드, 트리플루오로아세트산 염의 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.38 (m, 2H), 7.11 (br dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.58 (ddd, J=15, 13, 5 Hz, 2H);
LCMS m/z 315.3 [M+H]+. 이 경우, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10%에 이어서 25%에 이어서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 C78을 점착성 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 156 mg, 0.264 mmol, 85%.
LCMS m/z 613.1 [M+Na+] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (br dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.26-7.16 (br m, 2H), 7.07 (br dd, J=8.6, 8.6, 2H), 6.91-6.81 (br m, 2H), 5.49-5.38 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.55-4.39 (m, 2H), 4.33-4.14 (m, 2H), 3.88-3.7 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.1, 3.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.22-2.99 (m, 4H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 2H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-3-티아-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (28)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 C78 (151 mg, 0.256 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10%에 이어서 25%에 이어서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 점착성 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 109 mg, 0.232 mmol, 91%.
LCMS m/z 471.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.08 (br dd, J=8.6, 8.5 Hz, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 2H), 4.34-4.13 (m, 2H), 3.98 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 4H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.43-1.3 (m, 2H).
실시예 29
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-3-히드록시-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (29)
Figure 112018009171225-pct00076
마이크로Cyp(MicroCyp)® 반응 완충제 믹스 (코덱시스; 519.0 mg)을 탈이온수 (28.1 mL)와 혼합하여 NADP+, 글루코스, 글루코스 데히드로게나제 및 인산칼륨을 함유하는 완충제 용액을 수득하였다. 화합물 6 (6.0 mg, 13 μmol)을 디메틸 술폭시드 (0.72 mL) 및 완충제 용액 (0.24 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다.
MCYP-P1.2-B12 (코덱시스; 6.8 mg, 0.72 nmol/mg)을 상기에서 제조한 완충제 용액 (27.4 mL)에 이어서 상기에서 제조한 6의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 절반으로 분할하고 (각각 14.2 mL) 25 mL 유리 바이알 두 개로 옮기고; 반응 혼합물을 분위기에 개방된 채로 두고, 오비탈 진탕기 (30℃, 225 rpm) 상에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 합한 반응 혼합물은 하기를 함유한다:
[MCYP-P1.2-B12] = 0.24 mg/mL (0.17 μM, 6.8 mg, 4.89 nmol)
[6] = 0.21 mg/mL (0.44 mM, 6.0 mg, 13 μmol)
2.5% 디메틸 술폭시드
[NADP+] = 0.75 mg/mL (0.99 mM, 21.5 mg, 28.1 μmol)
[글루코스] = 3.55 mg/mL (19.7 mM, 100.8 mg, 559.7 μmol)
[글루코스 데히드로게나제] = 0.39 mg/mL (11.2 mg)
0.1 M 인산칼륨 완충제, pH 8.0
24 시간 후, 조 반응 혼합물을 합하고 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 (2) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 50%에서 100% B)에 의해 정제하여 생성물을 고체 (3.0 mg)로서 수득하였고, 이를 부분입체이성질체의 혼합물이라 가정하였다. 1-차원 및 2-차원 NMR 분광학적 연구는 산화의 위치화학을 29에 제시된 바와 같이 확립하였다. 1H NMR은 약간의 불순물이 존재함을 나타내었고; 2D NMR에 의해 생성물에 속하는 피크를 확인했다.
수율, 정량적 NMR에 의해 보정됨: 1.6 mg, 3.3 μmol, 25%.
LCMS m/z 469.2 [(M - H2O)+H]+ 및 509.1 [M+Na+].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ 7.93-7.88 (m, 2H), 7.42 (br dd, J=8.9, 8.8 Hz, 2H), 5.25-5.17 (m, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 5H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.19 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H).
실시예 30
(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (30)
Figure 112018009171225-pct00077
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-(포스포노옥시)프로판-2-일 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C79)의 합성.
디포스포릴 테트라클로라이드 (98%, 850 μL, 6.02 mmol)를 아세토니트릴 (7.5 mL) 중 15 (560 mg, 1.20 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 뒤, 이를 얼음에 부었다. 이를 실온에서 1.75 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 투명한 오일을 디에틸 에테르로 처리하고 진공 하에 다시 농축시키고; 이 디에틸 에테르 처리를 반복하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 510 mg, 0.933 mmol, 78%.
LCMS m/z 547.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 5.53-5.43 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 3.80 (dd, J=10.0, 7.4 Hz, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.55 (dd, J=10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.76 (s, 3H), 1.91 (br dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.51 (dd, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H).
단계 2. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (30)의 합성.
에탄올 (9 mL) 중 C79 (820 mg, 1.50 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (1 M; 2.9 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 이 에탄올 처리를 3회 반복하고; 생성된 고체를 에탄올로 세척하고 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 660 mg, 1.12 mmol, 75%.
LCMS m/z 547.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.85 (dd, J=10, 8 Hz, 1H), 3.63-3.25 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 1.94 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 1.79-1.57 (m, 3H), 1.57-1.40 (m, 1H), 1.49 (dd, J=13.7, 6.7 Hz, 1H).
실시예 31
(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (31)
Figure 112018009171225-pct00078
단계 1. 디벤질 (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필 포스페이트 (C80)의 합성.
(2R)-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (14.85 g, 132.5 mmol)을 호박색 병 중 디벤질 히드로겐 포스페이트 (99%, 10.8 g, 38.4 mmol)에 첨가하고, 농후한 슬러리를 65℃ 오일 조에서 25 시간 동안 가열하였다. 과량의 (2R)-2-(트리플루오로메틸)옥시란을 진공 하에 농축시켜 제거하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 5%, 이어서 10%, 이어서 15%, 이어서 20% 에틸 아세테이트)하여 연황색 오일을 수득하였고, 이를 헵탄 (90 mL)으로 처리하고 격렬히 교반하였다. 생성된 고체를 1.5 시간 동안 과립화되게 하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (38 mL)으로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 9.11 g, 23.3 mmol, 61%.
융점: ~45℃ (시차 주사 열량 측정).
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.42-7.34 (m, 10H), 5.06 (d, J=8.3 Hz, 4H), 4.27-4.14 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H).
단계 2. N-[(3R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-일]벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세트산 염 (C81)의 합성.
C48 (1.3 g, 3.3 mmol)의 C81로의 전환을 실시예 1 중 C9로부터의 C10의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였고, 추가 정제 없이 취하였다. 1H NMR은 생성물이 불순함을 나타내었다.
수율: 2.17 g, 정량적으로 가정함.
LCMS m/z 297.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 오직 생성물 피크: δ 7.89-7.85 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.7, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (br dd, J=9.8, 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.05 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H).
단계 3. (2R)-3-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C82)의 합성.
화합물 C80 (1.90 g, 4.87 mmol)을 아세토니트릴 (23 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (790 mg, 4.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 아세토니트릴 (2 mL) 중 C81 (이전 단계로부터임, 2.00 g)의 용액을 1 분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5 시간 동안 교반하고, 이를 에틸 아세테이트 (250 mL)와 물 (250 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 30%에서 80% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 2.02 g, 2.83 mmol, 66%.
LCMS m/z 713.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 10H), 5.46-5.36 (m, 1H), 5.09-4.96 (m, 4H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.44-1.3 (m, 1H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-(포스포노옥시)프로판-2-일 (3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C83)의 합성.
메탄올 (50 mL) 중 C82 (1.80 g, 2.53 mmol)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (180 mg)으로 처리하고 25 psi에서 파르 반응기를 사용하여 실온에서 4 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올 (20 mL) 중에 녹이고, 감압 하에 다시 농축시켰다. 생성물을 취성 발포체로서 수득하였다.
수율: 1.14 g, 2.14 mmol, 85%.
LCMS m/z 533.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 5.53-5.41 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.98-3.18 (m, 7H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.88-1.43 (m, 5H).
단계 5. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (31)의 합성.
소듐 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.98 mL, 3.96 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 C83 (1.08 g, 2.03 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 테플론 필터 상에 수집하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.02 g, 1.77 mmol, 87%.
LCMS m/z 532.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.90 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.66 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 3H), 3.68-3.31 (m, 5H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.80-1.49 (m, 5H).
실시예 32
(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (32)
Figure 112018009171225-pct00079
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-(포스포노옥시)프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C84)의 합성.
4-메틸모르폴린 (14.5 mL, 132 mmol)을 아세토니트릴 (750 mL) 중 6 (12.3 g, 26.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음-염 조에서 -10℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (2.9 mL, 31 mmol)을 1 분 동안 격렬한 교반 하에 첨가하고, 반응 혼합물 -10℃에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 이를 빙수 (500 mL)에 붓고, 1.5 시간 동안 교반하여 과량의 시약의 완전한 켄칭을 보장하였다. 혼합물을 원래 부피의 대략 절반으로 농축시킨 후, 나머지 액체를 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하고, 유기 층을 수성 염산 (1 M; 3 x 300 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 생성물을 1H NMR 분석에 의하면 약간의 에틸 아세테이트를 함유하는 취성 발포체 (15.0 g)로서 수득하였다.
수율, 에틸 아세테이트에 대해 보정됨: 14.2 g, 25.8 mmol, 99%.
LCMS m/z 550.9 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.81-7.73 (m, 2H), 5.57-5.48 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.97-3.74 (m, 4H), 3.35-3.11 (m, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H).
단계 2. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (32)의 합성.
물 (1.2 L) 중 C84 (20.0 g, 36.3 mmol)의 교반 용액을 혼합물의 pH가 대략 7이 될 때까지 고체 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하고, 진한 염산을 조금씩 첨가하여 수성층을 pH 1.5 - 2로 산성화하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 추출하고; 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (20 g)를 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (600 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 소듐 tert-부톡시드 (2 M; 35.4 mL, 70.9 mmol) 용액으로 5분에 걸쳐 적가 방식으로 처리하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이를 감압 하에 농축시켜 고체 (21.4 g)를 수득하였다. 이 물질을 에탄올 (30 mL)과 혼합하고 실온에서 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물을 고체 (21.3 g)로서 수득하였으며, 1H NMR 분석에 의해 이는 약간의 용매를 함유하였다.
수율, 용매에 대해 보정됨: 20.8 g, 35.0 mmol, 96%.
LCMS m/z 551.3 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.9, 8.7 Hz, 2H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.93-3.8 (m, 1H), 3.83 (dd, J=5.0, 4.8 Hz, 2H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.34-3.13 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 2H).
실시예 32의 대안적 합성
(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (32)
Figure 112018009171225-pct00080
단계 1. 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 파라-톨루엔술폰산 염 (C85)의 합성.
탄산칼륨 (24.0 g, 174 mmol)을 아세토니트릴 (35 mL) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반되도록 하였다. 아세토니트릴 (15 mL) 중 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (4.31 g, 22.1 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 교반하고; 1시간 후에, 1,2-디브로모에탄 (7.50 mL, 87.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 27 시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 반응 플라스크를 아세토니트릴 (2 x 18 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (72 mL)로 희석하였다. 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (8.38 g, 44.0 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 용액을 수득할 때까지 교반하였다. 이어서, 이를 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 이 시점에서 이를 25℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하여 침전물을 과립화시켰다. 이 물질을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 헹구어 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 7.26 g, 14.9 mmol, 69%.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.84 (br dd, J=8, 5 Hz, 2H), 7.71 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (br dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=5.0, 4.7 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H).
단계 2. (2R)-3-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C86)의 합성.
아세토니트릴 (75 mL) 중 C80 (28.0 g, 71.7 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (93 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (97%, 12.6 g, 77.7 mmol)의 혼합물에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. C80 용액을 아세토니트릴 (5 mL)로 헹구고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 화합물 C85 (37.0 g, 76.0 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 교반을 실온에서 6 시간 동안 계속하고, 반응 혼합물 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (520 mL)와 혼합하고, 혼합물을 물 (2 x 260 mL)로 2회 세척한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (1:1, 206 mL) 중에 용해시키고 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (1:1, 1.3 L)을 사용하여 실리카 겔 패드 (150 g)를 통해 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
수율: 42.1 g, 57.6 mmol, 80%.
1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 10H), 7.34 (dd, J=8.8, 8.7 Hz, 2H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.09-4.99 (m, 4H), 4.35-4.21 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.51-1.26 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-(포스포노옥시)프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C84)의 합성.
테트라히드로푸란 (26 mL) 중 C86 (2.0 g, 2.7 mmol)의 용액을 바이오타지 아틀란티스(Biotage Atlantis) 반응기 중 탄소 상 5% 팔라듐 (에보닉 노블리스트(Evonik Noblyst) P1142; 40 mg)에 첨가하였다. 추가의 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 사용하여 출발 물질을 함유하는 용기를 헹구고; 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 반응기를 질소로 3회, 이어서 교반 없이 수소로 3회 퍼징한다. 수소 압력을 25℃에서 5 psig, 이어서 15 psig로 하였다. 교반을 4 시간 동안 1200 rpm으로 상승시키고, 반응기를 질소로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 헹구고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL) 중에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 이 용해/농축을 반복하여 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
수율: 1.35 g, 2.45 mmol, 91%.
단계 4. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (32)의 합성
수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 12.0 mL, 12.0 mmol)을 에탄올 (35.0 mL) 중 C84 (97%, 3.50 g, 6.17 mmol)의 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고; 에탄올 (120 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (25 mL)로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2.88 g, 4.84 mmol, 78%.
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7.85 (br dd, J=7, 5 Hz, 2H), 7.38 (br dd, J=9, 8 Hz, 2H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.84 (br dd, J=5, 4 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H).
실시예 33
(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, (비스)-L-리신 염 (33)
Figure 112018009171225-pct00081
물 (14 mL) 중 L-리신 (3.63 g, 24.8 mmol)의 용액을 메탄올 (56 mL) 중 C84 (7.00 g, 12.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 리신 용액을 물 (3 mL)로 헹구고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 메탄올 (280 mL)을 첨가하여 슬러리의 교반을 개선시키고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 30 분 동안 교반한 다음, 교반하면서 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 0℃에서 30 분 동안 유지하고, 이를 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하고, 뷔흐너(Buechner) 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 물질을 메탄올 (140 mL)로 세척하여 백색 고체 (9.44 g)를 수득하였다. 이 물질 (8.44 g)의 벌크를 메탄올 (140 mL) 중에 슬러리로 만들고 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 뷔흐너 깔때기를 통해 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 8.24 g, 9.77 mmol, 86% (재슬러리화 전 제거된 물질에 대해 보정됨).
LCMS m/z 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.88-7.81 (m, 2H), 7.38 (br dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 5.48-5.38 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.94-3.8 (m, 1H), 3.84 (br dd, J=5.0, 4.9 Hz, 2H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.71 (dd, J=6.2, 6.0 Hz, 2H), 3.36-3.13 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (dd, J=7.7, 7.5 Hz, 4H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 4H).
실시예 34
(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (34)
Figure 112018009171225-pct00082
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-(포스포노옥시)프로판-2-일 4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (C87)의 합성.
디포스포릴 테트라클로라이드 (2.63 mL, 19.0 mmol)를 5 분에 걸쳐 아세토니트릴 (20 mL) 중 11 (1.74 g, 3.70 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 뒤, 이를 얼음 (20 g)에 붓고 실온에서 1.75 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 염산 (1 M; 10 mL) 사이에 분배하고; 유기 층을 수성 염산 (1 M; 10 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 농후한 오일을 물 (75 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층의 pH를 진한 염산을 사용하여 ~2로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 0.45 μm 막 필터를 통해 여과하고; 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.36 g, 2.47 mmol, 67%.
LCMS m/z 551.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.21-3.02 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 2H).
단계 2. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염 (34)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 4.78 mL, 4.78 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중 C87 (1.35 g, 2.45 mmol)의 용액에 3 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 에탄올 (50 mL)을 현탁액에 첨가하였으며, 이를 5 분 동안 교반되도록 한 후 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (10 mL)로 헹구어 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.01 g, 1.70 mmol, 69%.
LCMS m/z 551.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=8.0, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 7.62 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=7.8, 1.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.49 (dddd, J=8.7, 8.0, 2.5, 1 Hz, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.93-3.64 (m, 2H), 3.84 (dd, J=5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.36-3.13 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 2H).
방법 A
방법 A에는 본 발명의 특정한 예시적인 화합물의 제조에 대한 구체적인 합성 방법을 기재한다.
C31의 술포닐화에 이어 탈보호에 의한 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(R70-술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 유사체 (MA-2)의 합성
Figure 112018009171225-pct00083
N,N-디메틸포름아미드 (0.15 mL) 중 술폰산 MA-1 (0.15 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (0.12 ml, 1.6 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 진탕하면서 가열하였다. 휘발성 물질을 진백(Genevac) 증발기를 사용하여 제거하고; 1,2-디클로로에탄 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 1,2-디클로로에탄 (0.5 mL) 중 C31 (25.9 mg, 60.0 mmol)의 용액을 조 술포닐 클로라이드에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.225 mL, 1.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 이를 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱시켰다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 용리하고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 트리플루오로아세트산 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물 (1:1, 1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5%에서 100% B)에 의해 정제하였다.
표 6. 실시예 35 - 91의 합성 방법, 구조 및 물리화학적 특성
Figure 112018009171225-pct00084
Figure 112018009171225-pct00085
Figure 112018009171225-pct00086
Figure 112018009171225-pct00087
Figure 112018009171225-pct00088
Figure 112018009171225-pct00089
Figure 112018009171225-pct00090
Figure 112018009171225-pct00091
Figure 112018009171225-pct00092
Figure 112018009171225-pct00093
Figure 112018009171225-pct00094
Figure 112018009171225-pct00095
Figure 112018009171225-pct00096
Figure 112018009171225-pct00097
1. 3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디올을 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로 실시예 19, 20 및 21 중 C58로부터의 C59의 합성에 기재된 방법을 사용하여 전환시켰다.
2. N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 4-[4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일]모르폴린, 히드로클로라이드 염과 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 및 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (참조: 각주 1)과의 반응을 통해 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 물 및 테트라히드로푸란의 혼합물 중 아세트산을 사용한 처리에 의해 탈실릴화하여 실시예 35를 수득하였다.
3. rel-(2S,3R)-1,1,1,4,4,4-헥사플루오로부탄-2,3-디올 및 rel-(2R,3R)-1,1,1,4,4,4-헥사플루오로부탄-2,3-디올의 NMR 스펙트럼에서 커플링 상수를 조사함으로써 rel-(2S,3R) 이성질체로서 실시예 36에 사용된 출발 물질의 잠정적인 할당을 가능하게 하였다.
4. N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 C19의 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 및 rel-(2S,3R)-1,1,1,4,4,4-헥사플루오로부탄-2,3-디올과의 반응을 통해 실시예 36을 수득하였다.
5. 아세톤 중 수산화칼륨의 존재 하에 2-(클로로메틸)피리딘에 의한 C6의 알킬화를 통해 필수적인 tert-부틸 (1α,5α,6α)-6-[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 수득하였다.
6. 탄산세슘 및 아이오딘화칼륨의 존재 하에, 승온에서의 N,N-디메틸포름아미드 중, 테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트와 C13과의 반응을 통해 필수적인 tert-부틸 4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
7. 이 경우 사용된 카르보네이트 시약은 실시예 3 중 C17의 합성에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (참조: 각주 1)로부터 제조된 1-({[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)피롤리딘-2,5-디온이었다.
8. 실시예 6 중 C29의 합성에 기재된 방법을 사용하여 tert-부틸 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트를 2-tert-부틸 9-{(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일} 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2,9-디카르복실레이트로 전환하였다. 트리플루오로아세트산으로 처리하여 두 보호기 모두 제거하고, (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이어서 4-플루오로벤즈알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드로 환원성 아미노화하여 실시예 41을 수득하였다.
9. 1H-벤조트리아졸 및 아세트산의 존재 하에 4-플루오로벤즈알데히드와 C23과의 반응을 통해 상응하는 이민을 수득하였고, 이어서 메틸마그네슘 브로마이드로 계내 처리하여 필수적인 tert-부틸 4-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트를 수득하였다. 실시예 43은 두 입체화학이 모두 메틸 기에 존재하는 부분입체이성질체 혼합물이다.
10. 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 : (에탄올 중 0.1% 수산화암모늄)]에 의해 실시예 43을 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체는 실시예 44이었고, 제2-용리 부분입체이성질체는 실시예 45이었다.
11. 이 경우, tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 테트라히드로-2H-피란-4-아민과 반응시켰고, 생성된 tert-부틸 4-히드록시-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트는 탄산칼륨 존재 하에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 N-알킬화하였고, 필수적인 tert-부틸 4-{[(4-플루오로벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
12. 황산마그네슘 및 실리카 겔에 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 테트라히드로-4H-피란-4-온의 환원성 아미노화에 의해 tert-부틸 4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 합성하였다.
13. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0 분 동안 선형; 유량: 2 mL/분.
14. 중간체 tert-부틸 4-({[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 아이오도메탄 및 탄산칼륨과 반응시켜 tert-부틸 4-({[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
15. 필수적인 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)에 의해 매개된, 2-클로로-4-아이오도피리딘과 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 스즈끼(Suzuki) 반응에 의해 수득하였다.
16. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)에 의해 매개된, 2-브로모-6-클로로피리딘과 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 스즈끼 반응에 의해 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘을 수득하였다.
17. 필수적인 술폰산을 승온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 중아황산칼륨, 아세트산팔라듐(II), 트리페닐포스핀, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 포름산나트륨 및 1,10-페난트롤린의 혼합물과의 반응에 의해 상응하는 브로모 화합물로부터 수득하였다. 술폰산을 0℃로 냉각시키고, C31 및 N-클로로숙신이미드로 처리하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 술폰아미드를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 탈보호시켜 실시예의 생성물을 수득하였다.
18. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 4.0 분에 걸쳐 10%에서 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
19. 이 경우, 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 혼합물 중 N-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-술폰아미드를 술포닐화제로서 사용하였다.
20. C31과 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드와의 반응을 통해 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-[(4-브로모페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 이어서 에티닐(트리메틸)실란, 아이오딘화구리(I) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과의 반응에 의해 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트로 전환시켰다. 탄산칼륨 및 메탄올을 사용한 처리에 의해 탈실릴화하여 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 4-[(4-에티닐페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트를 수득하였고; 트리플루오로아세트산을 사용하여 최종 탈보호시켜 실시예 68을 수득하였다.
21. 니트로에탄 및 트리에틸아민과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트와의 반응을 통해 tert-부틸 4-히드록시-4-(1-니트로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 수소화하여 tert-부틸 4-(1-아미노에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 및 탄산칼륨에 이어서 1,2-디브로모에탄으로 처리하여 필요한 중간체 tert-부틸 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트를 수득하였다.
22. 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 2-프로판올; 구배: 25%에서 100% B)에 의해 분리하여 실시예 70 및 71의 부분입체이성질체를 수득하였다. 제1-용리 부분입체이성질체는 실시예 70, 제2-용리 부분입체이성질체는 실시예 71이었다.
23. tert-부틸 2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수소화나트륨 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠으로 처리하여 tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였고; 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 탈보호시켜 필수적인 3-(4-플루오로벤질)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 수득하였다.
24. 이 경우, 최종 탈보호는 트리플루오로아세트산보다는, 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 수행하였다.
25. 화합물 C31을 적절한 술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응하도록 하였고; 생성된 술폰아미드를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시켜 실시예의 생성물을 수득하였다.
26. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.6 분에 걸쳐 1%에서 5% B; 3.4 분에 걸쳐 5%에서 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
27. 2-브로모에탄올을 디클로로메탄 중 클로로술포닐 이소시아네이트의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 1-(피리딘-2-일)메탄아민 및 트리에틸아민의 혼합물을 0℃ 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 용매를 제거하여 2-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-술폰아미드를 수득하였고, 이 경우 이를 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 혼합물 중 술포닐화제로서 사용하였다.
28. 필수적인 tert-부틸 4-[1-(4-에티닐페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다: 실시예 1 및 3 중 C4로부터의 C18의 합성에 기재된 방법을 사용하여 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-[1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트로 전환시켰다. 에티닐(트리메틸)실란, 아이오딘화구리(I) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과의 반응에 이어서, 메탄올 중 탄산칼륨을 사용한 처리에 의해 실릴 기를 제거하여 tert-부틸 4-[1-(4-에티닐페닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
29. 이 경우, C1의 거울상이성질체를 사용하였고, 이는 (2R)-2-(트리플루오로메틸)옥시란보다는 (2S)-2-(트리플루오로메틸)옥시란을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다.
30. 아세토니트릴 중 6의 0℃ 용액을 5 당량의 디포스포릴 테트라클로라이드로 처리하고; 0℃에서 1 내지 2 시간 후에, 적절한 알콜 (40 당량)을 첨가하여 모노- 및 디-알킬 포스페이트 에스테르의 혼합물을 수득하였다.
31. 역상 HPLC를 사용하여 모노메틸 및 디메틸 포스페이트 에스테르를 분리하였다. 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 수산화암모늄; 구배: 50%에서 100% B. 제1-용리 생성물은 실시예 85, 제2-용리 생성물은 실시예 86이었다.
32. 역상 HPLC를 사용하여 모노에틸 및 디에틸 포스페이트 에스테르를 분리하였다. 칼럼: 페노메넥스 제미니 NX C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 수산화암모늄; 구배: 50%에서 100% B. 제1-용리 생성물은 실시예 87, 제2-용리 생성물은 실시예 88이었다.
33. 이 경우, 2-(디메틸아미노)에탄올을 메탄올 대신에 사용하였다. 생성물을 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 50%에서 100% B)를 이용하여 정제하였다.
34. 이 경우, 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드를 메탄올 대신 사용하였다.
실시예 92
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[에틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (92)
Figure 112018009171225-pct00098
단계 1. tert-부틸 (3R)-3-[에틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C88)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 15 mg, 0.38 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 C48 (50.0 mg, 0.126 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 브로모에탄 (27.5 mg, 0.252 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 이를 후속적으로 0℃로 냉각시키고, 추가의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 15 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고; 0℃에서 30 분 동안 교반을 계속하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 브로모에탄 (20 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 2:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 담황색 검으로서 생성물을 수득하였다.
수율: 40 mg, 94 μmol, 75%.
LCMS m/z 447.2 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.58 (br dd, J=7.4, 7.3 Hz, 1H), 7.51 (br dd, J=7.9, 7.2 Hz, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.80 (dd, J=9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.5 (m, 2H), 3.50 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1H), 3.28-3.10 (m, 4H), 1.94 (dd, J=13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.63-1.53 (m, 3H), 1.47 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-[에틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C89)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 C88 (39.0 mg, 91.9 μmol)의 0℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 N-에틸-N-[(3R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-일]벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS m/z 325.1 [M+H]+. 이 물질을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, C2 (0.11 mmol을 함유하는 아세토니트릴 중 반응 용액) 및 트리에틸아민 (73.3 mg, 0.724 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 35 mg, 58 μmol, 63%.
LCMS m/z 623.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.23 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.49 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=28.4 Hz, 2H), 3.88-3.62 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.36-3.10 (m, 4H), 1.93 (dd, J=13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.7-1.55 (m, 3H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.50 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J=13.5, 11.2, 4.3 Hz, 1H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[에틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (92)의 합성.
디클로로메탄 (1 mL) 중 C89 (35 mg, 58 μmol)의 0℃ 현탁액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 0℃로 냉각시키고 천천히 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 처리하면서, 자주색 혼합물이 무색이 되었다. 이어서, 이를 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 44%에서 84% B)를 이용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 7.5 mg, 16 μmol, 28%.
LCMS m/z 481.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.60 (br dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (br dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 5.30-5.17 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.39-3.09 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 대부분 가려짐), 1.57-1.35 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 93 및 94
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (93) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3S)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (94)
Figure 112018009171225-pct00099
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[(시클로프로필술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C90)의 합성.
시클로프로판술포닐 클로라이드 (650 mg, 4.62 mmol) 및 트리에틸아민 (1.17 g, 11.6 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL) 중 C73 (1.00 g, 2.31 mmol)의 18℃ 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 15% 메탄올)을 사용하여 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 641 mg, 1.19 mmol, 52%.
LCMS m/z 559.1 [M+Na+].
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (DIAST-1) (C91) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3S)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (DIAST-2) (C92)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 C90 (641 mg, 1.19 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 95.6 mg, 2.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (254 mg, 1.79 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하고, 이를 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 C91 및 C92의 혼합물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 310 mg, 0.563 mmol, 47%. 성분 부분입체이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IC, 10 μm; 이동상: 이산화탄소 중 40% (2-프로판올 중 0.1% 수산화암모늄)]에 의해 분리하여, C91을 제1-용리 부분입체이성질체로서 그리고 C92를 제2-용리 부분입체이성질체로서, 둘 다 무색 검으로서 수득하였다. 술폰아미드 위치에 나타낸 입체화학은 93의 키랄 합성에 기초하여 할당하였다 (하기 실시예 93의 대안적 합성 참조).
C91 - 수율: 147 mg, 0.267 mmol, 22%.
LCMS m/z 573.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.55-5.42 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=29.3 Hz, 2H), 3.96 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.0, 7.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.8-3.64 (m, 4H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (tt, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.45 (ddd, J=13.7, 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H).
C92 - 수율: 155 mg, 0.282 mmol, 24%.
LCMS m/z 573.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.25 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, 업필드 d가 넓어짐, J AB=11.9 Hz, ΔνAB=29.0 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (tt, J=8, 5 Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 1H), 1.84-1.7 (m, 4H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (93)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (8 mL) 중 C91 (147 mg, 0.267 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 0℃로 냉각시키고 천천히 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 처리하면서, 자주색 혼합물이 무색이 되었다. 생성된 혼합물을 순차적으로 디클로로메탄 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 70% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 49.7 mg, 0.115 mmol, 43%.
LCMS m/z 431.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.20 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.94-3.75 (m, 4H), 3.46-3.24 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.26 (tt, J=8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3S)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (94)의 합성.
C92의 생성물로의 전환을 C91로부터의 93의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 황색 오일로서 단리시켰다.
수율: 63 mg, 0.15 mmol, 53%.
LCMS m/z 431.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.20 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.08 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.81 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
실시예 93의 대안적 합성
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (93)
Figure 112018009171225-pct00100
단계 1. tert-부틸 (3R)-3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C93)의 합성.
pH 8.0 완충제 용액을 0.1 M 수성 인산칼륨 및 2 mM 염화마그네슘을 함유하도록 제조하였다. 기질의 원액을 다음과 같이 제조하였다: tert-부틸 3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (18.0 g, 70.5 mmol)를 4% 디메틸 술폭시드 (14.4 mL)를 함유하는 물 중에 용해시켰다. 가온 및 교반하여 용해시키고, 생성된 용액을 40℃에서 유지하였다. 프로판-2-아민, 히드로클로라이드 염 (16.8 g, 176 mmol)을 피리독살 5'-포스페이트 1수화물 (1.87 g, 7.05 mmol) 및 pH 8.0 완충제 (300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 pH는 대략 6.5였고; 수성 수산화칼륨 용액 (6 M; 대략 4 mL)의 첨가에 의해 pH를 8로 조정하였다. 기질의 원액을 시린지를 통해 5 mL 부분으로 첨가하여 pH가 계속해서 8인 현탁액을 생성하였다. 코덱스® ATA-200 트랜스아미나제 (배치 #11099; 1.4 g)을 pH 8 완충제 (20 mL) 중에 거의 완전히 용해시키고 반응 혼합물에 부었다. 추가의 pH 8 완충제 (25.6 mL)를 사용하여 효소의 완전한 전달을 보장하였다. 반응 혼합물을 반응 표면으로부터 대략 0.5 cm 위에 위치한 바늘을 통해 질소 스위프 (32 mL/분)를 사용하면서 35℃에서 교반하였다. 교반의 어려움으로 인해, 3시간 후, 진공 (220 Torr, 300 mbar)을 적용하여 아미노교환 반응에 의해 생성된 아세톤을 제거하였다. 부유 고체를 수동으로 파쇄하여 반응 혼합물의 교반을 개선하였다. 26시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 염산 (6 M, 5 mL)을 첨가하여, pH를 8에서 6.5로 낮추었다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 5 분 동안 격렬히 교반한 다음, 규조토 (43 g; 이 필터 보조제는 필터 깔때기에 주입되기 전 물 중에 슬러리화되었다. 이어서, 물을 제거하여 치밀하게 패킹된 층을 수득하였다)를 통해 여과하였다. 필터 패드를 물 (120 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 합한 여과물의 수성 층을 수성 수산화칼륨 용액 (6 M; 대략 10 mL)을 사용하여 pH 9 - 9.5로 조정하였다. 이어서, 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 5 분 동안 격렬히 교반한 후 규조토 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 합한 여과물의 수성 층을 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 pH를 9 -10 (이는 두 경우 모두 대략 2 mL의 6 M 수성 수산화칼륨 용액이 필요하다)으로 조정하여 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모든 디클로로메탄 추출물을 합하고, 격렬한 교반 하에 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 여과 및 농축하여 생성물을 유성 황색 고체 (14.76 g)로서 수득하였다. 제4 추출을 동일한 방식으로 수행하였지만, 이 경우 수성 층의 pH를 >10으로 조정하였다. 이 추출로부터 수득한 생성물은 백색 고체 (1.9 g)이었다.
합한 수율: 16.61 g, 64.79 mmol, 92%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.6-2.2 (v br s, 2H), 2.07 (dd, J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 (3R)-3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 염 (C94)의 합성.
에탄올 (400 mL) 중 C93 (16.61 g, 64.79 mmol)의 용액을 63℃로 가열하고 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (7.78 g, 60.3 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 조로부터 제거하고, 밤새 냉각되도록 하였다. 혼합물을 빙조에서 12℃로 냉각시키고 여과하였다. 수집된 고체를 차가운 에탄올 (2 x 50 mL), 이어서 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 생성물을 연황색 고체 (19.2 g)로서 수득하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고 대략 400 mL의 용매를 제거하였다. 얇은 선형의 고체가 플라스크의 내부 표면에 형성되었다. 이것을 나머지 용매에 와류시키고; 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 교반하면서 냉각시켰다. 대략 15 분 후, 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 추가 생성물을 황색 고체 (1.5 g)로서 수득하였다.
합한 수율: 20.7 g, 53.7 mmol, 89%.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.16 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.93 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.59 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=18, 9, 4.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
절대 입체화학의 평가를 위한 C94의 C48로의 전환
C94의 작은 샘플을 40℃에서 1시간 동안 벤젠술포닐 클로라이드와 포화 수성 중탄산나트륨 용액과의 반응에 의해 유도체화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 추출물로부터 질소의 스트림 하에 제거하였다. 초임계 유체 크로마토그래피 분석 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 메탄올; 구배: 5%에서 60% B)은 생성물이 >99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것을 밝혀냈다. 동일한 조건 하의 C48 및 C49의 샘플을 주입한 결과, 유도체화 생성물이 C48과 동일하다는 것을 확립하였고, 그 절대 배위는 X선 결정학적 분석에 의해 결정되었다 (상기 참조).
단계 3. tert-부틸 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C95)의 합성.
시클로프로판술포닐 클로라이드 (56.8 mg, 0.404 mmol) 및 트리에틸아민 (136 mg, 1.34 mmol)을 16℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 C94 (100 mg, 0.26 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 14 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시키고 C94 (30 mg, 78 μmol)를 이용하여 수행한 유사한 반응으로부터 수득한 물질과 합하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 15% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다.
수율: 90 mg, 0.25 mmol, 74%.
LCMS m/z 383.3 [M+Na+].
단계 4. tert-부틸 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C96)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 C95 (90 mg, 0.25 mmol)의 0℃ 현탁액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 20 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (53.2 mg, 0.375 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 78 mg, 0.21 mmol, 84%.
LCMS m/z 397.3 [M+Na+].
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C97)의 합성.
C96의 생성물로의 전환을 실시예 92 중 C88로부터의 C89의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 67 mg, 0.12 mmol, 57%.
LCMS m/z 573.0 [M+Na+].
단계 6. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (93)의 합성.
C97 (67 mg, 0.12 mmol)의 생성물로의 전환을 실시예 93 중 C91로부터의 93의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우, 정제를 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 35%에서 55% B)에 의해 수행하여 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다.
수율: 10.0 mg, 23.2 μmol, 19%.
LCMS m/z 431.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.20 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.93-3.74 (m, 4H), 3.46-3.24 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55-2.25 (v br s, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
실시예 95
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C101, ENT-2로부터] (95)
Figure 112018009171225-pct00101
단계 1. tert-부틸 4-(2,3-디브로모프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (C98)의 합성.
이 반응을 동일한 두 배치에서 수행하였다. 디클로로메탄 (1.2 L) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (209 g, 0.866 mol)의 용액을 냉수조에서 냉각시켰다. 디클로로메탄 (250 mL) 중 브로민 (152 g, 0.951 mol)의 용액을 반응 혼합물의 색이 강렬해지지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가를 종결할 시에, 티오황산나트륨 및 중탄산나트륨을 함유하는 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물이 완전히 탈색될 때까지 교반을 계속하였다. 이 때, 두 배치를 합하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 400 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 적색 검으로서 수득하였다.
수율: 600 g, 1.5 mol, 87%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43-4.33 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.91 (dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.0, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.47 (dd, ABX 패턴의 절반, J=15.8, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dd, ABX 패턴의 절반, J=15.7, 8.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.47 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 3-브로모-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C99)의 합성.
탄산칼륨 (119 g, 861 mmol)을 메탄올 (1.5 L) 중 C98 (230 g, 573 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 C98을 사용한 유사한 두 반응으로부터의 조 반응 혼합물 (350 g, 873 mmol; 및 20 g, 50 mmol)과 합하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 적색 오일을 0℃에서 석유 에테르 (150 mL)로부터 재결정화하여 담황색 고체 (360 g)를 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄)하고 정제된 물질을 석유 에테르 (120 mL)로부터 재결정화하고, 석유 에테르 (3 x 40 mL)로 세척하여 생성물을 백색 고체 (180 g)로서 수득하였다. 재결정화로부터의 모액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 석유 에테르 (100 mL)로부터 재결정화하고, 석유 에테르 (3 x 40 mL)로 세척하여 추가의 생성물을 백색 고체 (95 g)로서 수득하였다.
합한 수율: 275 g, 0.859 mol, 57%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71-4.63 (m, 1H), 4.12 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.41 (dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.65 (br ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 10, 4 Hz, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, ENT-1 (C100) 및 tert-부틸 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, ENT-2 (C101)의 합성.
2-프로판올 (3 mL, 사전에 분자체 상에서 건조됨) 중 C99 (150 mg, 0.468 mmol), 페닐보론산 (114 mg, 0.935 mmol), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 (10.8 mg, 93.7 μmol) 및 니켈(II) 아이오다이드 (29.3 mg, 93.7 μmol)의 혼합물을 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액; 0.937 mL, 0.937 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 용기의 마개를 막고, 60℃까지 가열하고, 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 C99 (50 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응 혼합물과 합하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 170 mg, 0.536 mmol, 85%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.3-7.21 (m, 3H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.23 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 3.70-3.47 (m, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.27 (dd, J=12.5, 8 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.47 (s, 9H).
성분 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동상: 이산화탄소 중 35% (메탄올 중 0.1% 수산화암모늄)]를 사용하여 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 C100으로서 할당하였다.
수율: 분리에 대해 65 mg, 38%
LCMS m/z 262.1 [(M - 2-메틸프로프-1-엔)+H]+. 제2-용리 거울상이성질체를 C101로서 할당하였다.
수율: 분리에 대해 70 mg, 41%
LCMS m/z 262.1 [(M - 2-메틸프로프-1-엔)+H]+.
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C101, ENT-2로부터] (C102)의 합성.
트리플루오로아세트산 (0.6 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 C101 (70.0 mg, 0.220 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 트리플루오로아세테이트 염을 황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 천천히 트리에틸아민 (89.5 mg, 0.884 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반한 후, C2 (0.221 mmol을 함유하는 아세토니트릴 중 반응 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 검 (120 mg)으로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 516.1 [M+Na+].
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C101, ENT-2로부터] (95)의 합성.
트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 C102 (이전 단계로부터임; 120 mg, ≤0.220 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 3:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)로 처리하였다. 이어서, 수득한 물질 (40 mg)을 역상 HPLC (칼럼: 다이소(Daiso) C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 42%에서 72% B)를 이용하여 정제하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 10.1 mg, 27.0 μmol, 12%.
LCMS m/z 373.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.24 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12.4, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.92-1.55 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
실시예 96
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C100, ENT-1로부터] (96)
Figure 112018009171225-pct00102
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C100, ENT-1로부터] (C103)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 C100 (65 mg, 0.20 mmol)의 0℃ 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시켜 탈보호된 물질을 황색 검으로서 수득하였다. 검을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, C2 (0.24 mmol을 함유하는 아세토니트릴 중 반응 용액) 및 트리에틸아민 (166 mg, 1.64 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 18℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 추가의 C2 (0.24 mmol을 함유하는 아세토니트릴 중 반응 용액)로 처리하였다. 교반을 18℃에서 추가로 16 시간 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)로 처리하여 생성물을 황색 검 (101 mg)으로서 수득하였다. 이 물질을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 516.1 [M+Na+]
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-페닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C100, ENT-1로부터] (96)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 0℃ 디클로로메탄 (2 mL) 중 C103 (이전 단계로부터임; ≤0.20 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 수성 중탄산나트륨 용액 (40 mL)을 천천히 첨가하고, 자주색 혼합물은 무색이 되었다. 이를 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 5%에서 95% B)에 의해 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 15.2 mg, 40.7 μmol, 20%.
LCMS m/z 373.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.24 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 3.60-3.32 (m, 3H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.27 (dd, J=12.6, 8.3 Hz, 1H), 1.89-1.6 (m, 4H), 1.87 (dd, J=12.0, 10.8 Hz, 1H).
실시예 97
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트 염 (97)
Figure 112018009171225-pct00103
단계 1. 3-브로모-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 트리플루오로아세테이트 염 (C104)의 합성.
트리플루오로아세트산 (100 mL)을 디클로로메탄 (400 mL) 중 C99 (25.0 g, 78.1 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 13℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켜 생성물을 갈색 오일 (30 g)로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.63-4.55 (m, 1H), 4.20 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.3-3.21 (m, 4H), 2.50 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.97 (ddd, J=14, 10, 6.5 Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-브로모-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C105)의 합성.
트리에틸아민 (39.5 g, 390 mmol)을 아세토니트릴 (400 mL) 중 C104 (이전 단계로부터임; 30 g, ≤78.1 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 이를 0℃로 냉각시키고, C2 [85.9 mmol을 함유하는 아세토니트릴 (400 mL) 중 반응 용액]로 처리하였다. 반응 혼합물을 13℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 5%에서 9% 에틸 아세테이트)에 의해 2회 정제하였다. 최종 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 9% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 20.3 g, 40.9 mmol, 52%.
LCMS m/z 519.8 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=29.1 Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.19 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.91-3.63 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 3H).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C106)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 C105 (6.50 g, 13.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (4.99 g, 19.6 mmol), 중합체-결합 트리페닐포스핀 (687 mg, 2.62 mmol), 리튬 메톡시드 (995 mg, 26.2 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (249 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 1℃ 내지 10℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 여과하고; 필터 케이크를 디클로로메탄 (150 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 포화 수성 염화암모늄 용액 (150 mL)과 혼합하고, 디에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다.
수율: 7.00 g, 12.9 mmol, 98%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=27.2 Hz, 2H), 4.03 (dd, J=8.3, 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.63 (m, 5H), 3.45-3.30 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H), 1.72-1.40 (m, 5H), 1.25 (s, 12H).
단계 4. 칼륨 트리플루오로{8-[({(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일}옥시)카르보닐]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-일}보레이트(1-) (C107)의 합성.
수성 플루오린화수소칼륨 용액 (4.5 M, 11.5 mL, 51.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 C106 (7.00 g, 12.9 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 농후한 오일을 수득하였으며, 이를 아세톤 (4 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 아세톤 층을 여과하고, 여과물을 대략 20 mL의 부피로 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하였다. 백색 점착성 물질을 수득하였고; 용매를 경사분리에 의해 제거하고, 나머지 검을 디에틸 에테르 (150 mL)로 연화처리하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3.8 g, 7.26 mmol, 56%.
LCMS m/z 483.9 [M-].
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.27 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.52 (AB 사중선, J AB=11.6 Hz, ΔνAB=19.0 Hz, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 3H), 3.44-3.23 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.30-1.14 (m, 1H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트 염 (97)의 합성.
2-브로모-5-플루오로피리딘 (17.6 mg, 0.100 mmol), C107 (78.3 mg, 0.150 mmol), [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]+ PF6 -(2.5 mg, 2.4 μmol), 탄산세슘 (48.9 mg, 0.150 mmol), 니켈(II) 클로라이드, 1,2-디메톡시에탄 부가물 (1.1 mg, 5.0 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘의 혼합물 (1.4 mg, 5.2 μmol)을 진공 하에 탈기하고 질소로 퍼징하고; 이 배기-퍼징 순환을 총 3회 수행하였다. 1,4-디옥산 (7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 초음파처리하고 진탕시켜 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물에 60 와트 청색 LED 스트립으로부터의 청색 가시 광선 (파장: 460 nm)을 18 시간 동안 조사하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 10%에서 100% B)에 의해 정제하였다. 생성물은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물인 것으로 가정되었다.
수율: 1.4 mg, 2.7 μmol, 3%.
LCMS m/z 393.3 [M+H]+. 체류 시간: 2.96 분 [분석용 HPLC 조건 - 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0 분 동안 선형 유량: 2 mL/분].
실시예 98
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-(2-플루오로벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (98)
Figure 112018009171225-pct00104
단계 1. tert-부틸 2-(2-플루오로벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C108)의 합성.
아세토니트릴 (2 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.832 mmol)의 현탁액에 2-플루오로벤조산 (175 mg, 1.25 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 506 mg, 1.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (323 mg, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 수산화물 형태 [3.6 g, 메탄올 (7 mL)로 미리 세척됨]의 이온 교환 수지 앰버리스트(Amberlyst)® A26으로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 무색 검으로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 231 mg, 0.637 mmol, 77%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.46-3.3 (m, 4H), 3.21 (br s, 1H), [1.94 (dd, J=7.5, 7.3 Hz) 및 1.87 (dd, J=7.3, 7.0 Hz), 총 2H], 1.66-1.48 (m, 4H), [1.47 (s) 및 1.43 (s), 총 9H].
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 2-(2-플루오로벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C109)의 합성.
C108의 생성물로의 전환을 실시예 92 중 C88로부터의 C89의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 500 mg, 0.93 mmol, 정량적.
LCMS m/z 539.1 [M+H]+.
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-(2-플루오로벤조일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (98)의 합성.
C109의 생성물로의 전환을 실시예 92 중 C89로부터의 92의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우, HPLC 정제에 사용된 구배는 36%에서 56% B였고, 생성물을 무색 검으로서 단리시켰다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 회전이성질체의 혼합물로 판단하였다.
수율: 89 mg, 0.21 mmol, 23%.
LCMS m/z 419.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.32-5.19 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.56-3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 2.6-2.3 (br m, 1H), [1.90 (dd, J=7.5, 7.3 Hz) 및 1.82 (dd, J=7.0, 7.0 Hz), 총 2H], 1.74-1.47 (m, 4H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
실시예 99 및 100
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C112, DIAST-2로부터] (99) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C111, DIAST-1로부터] (100)
Figure 112018009171225-pct00105
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(벤조일아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C110)의 합성.
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 벤조일 클로라이드 (58.5 mg, 0.416 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중 C73 (150 mg, 0.347 mmol) 및 트리에틸아민 (105 mg, 1.04 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반한 뒤, 포화 수성 염화암모늄 용액 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 3 mL)으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 5%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 135 mg, 0.252 mmol, 73%.
LCMS m/z 559.1 [M+Na+].
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-1 (C111) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-2 (C112)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 17.1 mg, 0.428 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 C110 (115 mg, 0.214 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (45.6 mg, 0.321 mmol)을 첨가하고, 교반을 25℃에서 2 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 C110 (20 mg, 37 μmol)을 사용한 유사한 반응 혼합물과 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 C111 및 C112의 부분입체이성질체 혼합물을 무색 검으로서 수득하였다.
부분입체이성질체 생성물 혼합물의 수율: 130 mg, 0.236 mmol, 94%.
LCMS m/z 573.2 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.46-7.40 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=28.4 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.85-3.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.19 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 3H), 1.85-1.67 (m, 3H).
성분 부분입체이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IC, 10 μm; 이동상: 이산화탄소 중 40% (2-프로판올 중 0.1% 수산화암모늄)에 의해 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체는 C111 (50 mg), 제2-용리 부분입체이성질체는 C112 (55 mg)이었다.
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C112, DIAST-2로부터] (99)의 합성.
트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 C112 (55 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 pH가 8 ~ 9에 도달할 때까지 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 8%에서 58% B)에 의해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 15.6 mg, 36.2 μmol, 36%.
LCMS m/z 431.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.46-7.34 (m, 5H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.44-3.15 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.46-1.96 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 3H).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C111, DIAST-1로부터] (100)의 합성.
C111의 생성물로의 전환을 C112로부터의 99의 합성에 사용된 방법을 사용하여 수행하였다.
수율: 17.4 mg, 40.4 μmol, 44%.
LCMS m/z 431.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.46-7.40 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 4H), 3.48-3.21 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 3H).
실시예 101
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(1,1-디옥시도-1,2-벤조티아졸-2(3H)-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (101)
Figure 112018009171225-pct00106
단계 1. 2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드 (C113)의 합성.
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1,2-벤조티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (200 mg, 1.09 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (45.6 mg, 1.20 mmol)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이를 15℃로 서서히 가온하고, 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 회색 고체로서 수득하였다.
수율: 160 mg, 0.946 mmol, 87%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, ABX 패턴의 절반, J=7.5, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, ABX 패턴의 절반, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.95-4.80 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H).
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(1,1-디옥시도-1,2-벤조티아졸-2(3H)-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C114)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 C105 (80 mg, 0.16 mmol), C113 (39.3 mg, 0.232 mmol), 탄산세슘 (114 mg, 0.350 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (28.9 mg, 0.174 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:3 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
수율: 55 mg, 94 μmol, 59%.
LCMS m/z 607.0 [M+Na+].
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(1,1-디옥시도-1,2-벤조티아졸-2(3H)-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (101)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (6 mL) 중 C114 (55 mg, 94 μmol)의 0℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30%에서 50% B)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였고, 부분입체이성질체의 혼합물로 추정하였다.
수율: 6.0 mg, 13 μmol, 14%.
LCMS m/z 487.0 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.41 (br AB 사중선, J AB=14 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 4.4-4.30 (m, 1H), 4.16 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.8, 5.5 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 3H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H).
실시예 102
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (102)
Figure 112018009171225-pct00107
단계 1. tert-부틸 3-메틸리덴-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C115)의 합성.
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.4 g, 24 mmol)를 디메틸 술폭시드 (40 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 940 mg, 23.5 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸 술폭시드 (18 mL) 중 tert-부틸 3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.0 g, 7.8 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 계속해서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 물 (250 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 디에틸 에테르 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 3회 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였고, 이것은 분석에 의해 대부분 트리페닐포스핀 옥시드로 판명되었다. 연화처리물로부터의 합한 헵탄 부분을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 0%, 이어서 10% 및 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 1.77 g, 6.99 mmol, 90%. GCMS m/z 253.1 [M+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02-4.98 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.60 (ddd, J=13, 5, 5 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J=13.3, 9.9, 3.3 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (ddd, J=13.3, 10.0, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C116)의 합성.
화합물 C115 (200 mg, 0.789 mmol)를 9-보라비시클로[3.3.1]노난 용액 (테트라히드로푸란 중 0.5 M; 1.58 mL, 0.79 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 용기의 마개를 막고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 실온으로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (1.7 mL) 및 물 (170 μL)의 혼합물 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (123 mg, 0.715 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (32 mg, 39 μmol) 및 탄산칼륨 (109 mg, 0.789 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기의 마개를 막고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10%에 이어서 25%, 50% 및 75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 91 mg, 0.26 mmol, 36%.
LCMS m/z 347.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 7.44 (br d, J=7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.55 (dd, J=8.5, 7.8 Hz, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (dd, J=12.5, 7.3 Hz, 1H), 1.7-1.5 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. 3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 트리플루오로아세테이트 염 (C117)의 합성.
디클로로메탄 (3 mL) 중 C116 (91 mg, 0.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 연황색 오일 (185 mg)로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
GCMS m/z 246.1 [M+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.62 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=8.6, 8.2 Hz, 1H), 3.40-3.26 (m, 4H), 3.25 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, ABX 패턴의 절반, J=14.3, 8.3 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.11-1.80 (m, 5H), 1.63-1.54 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C118)의 합성.
비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트 (132 mg, 0.335 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 C1 (84 mg, 0.34 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (180 μL, 1.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 아세토니트릴 (3 mL) 중 C117 (이전 단계로부터임; 185 mg, ≤0.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (360 μL, 2.6 mmol)으로 처리하고; 이 혼합물을 빙조에서 몇 분 동안 교반한 후, C1으로부터 제조된 카르보네이트 용액을 C117을 함유하는 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 몇 분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 M 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 10%에 이어서 25%, 50% 및 75% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 93 mg, 0.18 mmol, 69%.
LCMS m/z 523.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.42 (br dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.53-5.41 (m, 1H), 4.50 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=26.8 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.74-1.38 (m, 5H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (102)의 합성.
트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C118 (93 mg, 0.18 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 75 분 동안 교반되도록 하고, 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 50%, 이어서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였고, 부분입체이성질체의 혼합물로 추정하였다.
수율: 54 mg, 0.13 mmol, 72%.
LCMS m/z 403.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.34 (m, 1H), 7.43 (br dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.85 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.48-3.25 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.56-1.41 (m, 2H).
실시예 103 및 104
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(1H-피라졸-1-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C120, DIAST-2로부터] (103) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(1H-피라졸-1-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C119, DIAST-1로부터] (104)
Figure 112018009171225-pct00108
단계 1. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(1H-피라졸-1-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-1 (C119) 및 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-(1H-피라졸-1-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-2 (C120)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 C105 (200 mg, 0.403 mmol), 1H-피라졸 (54.9 mg, 0.806 mmol) 및 탄산세슘 (394 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 x 10 mL 포함)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 0%에 이어서 10%에 이어서 25% 에틸 아세테이트)하여 부분입체이성질체 생성물 C119 및 C120의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 60 mg, 0.124 mmol, 31%. 이 물질을 C105에 대해 수행한 유사한 반응으로부터의 부분입체이성질체 생성물 혼합물 (30 mg)과 합하고, 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동상: 2:3 (메탄올 중 0.1% 수산화암모늄) / 이산화탄소)에 의해 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 C119로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 C120으로서 할당하였다. 둘 다 무색 오일로서 수득하였다.
C119: 수율: 분리에 대해 43 mg, 48%
LCMS m/z 506.1 [M+Na+].
C120: 수율: 분리에 대해 38 mg, 42%
LCMS m/z 506.1 [M+Na+].
단계 2. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(1H-피라졸-1-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C120, DIAST-2로부터] (103)의 합성.
디클로로메탄 (4 mL) 중 C120 (38 mg, 78 μmol)의 0℃ 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18, 4 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 19%에서 49% B)에 의해 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다.
수율: 17.0 mg, 46.7 μmol, 60%.
LCMS m/z 363.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=2, 2 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.01 (br dd, J=12.5, 3 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.94-1.56 (m, 4H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 3. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(1H-피라졸-1-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [C119, DIAST-1로부터] (104)의 합성.
C119의 생성물로의 전환을 C120으로부터의 103의 합성에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우, 역상 HPLC를 구배 37%에서 57% B를 사용하여 수행하여 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다.
수율: 18.2 mg, 50.0 μmol, 56%.
LCMS m/z 363.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H).
실시예 105
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-(페닐술포닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (105)
Figure 112018009171225-pct00109
피리딘 (0.4 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (36 mg, 0.15 mmol)의 용액을 피리딘 (0.4 mL) 중 벤젠술포닐 클로라이드 (39.7 mg, 0.225 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.25 mg, 2.0 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 진탕시켰다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 볼텍싱시킨 후, 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 용리하고; 이를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 및 트리플루오로아세트산 (1:1; 1 mL)의 혼합물로 처리하고, 실온에서 2.5 시간 동안 진탕시키고, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 1,2-디클로로에탄 (2.4 mL) 중에 용해시키고, 볼텍싱시키고, SCX (강한 양이온 교환기) 고체 상 추출 카트리지 (실리사이클, 6 mL, 1 g)에 로딩하고; 바이알을 메탄올 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물 (1:1; 2 x 2.4 mL)로 헹구었다. 카트리지를 메탄올 (5 mL)에 이어서 메탄올 (1 M, 7.5 mL) 중 트리에틸아민의 용액으로 용리시켜 탈보호된 중간체를 용리시켰다. 목적 물질을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 1 mL)과 공비혼합하여 미량의 메탄올을 제거하였다. 생성된 물질을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. C2 조 용액을 각각 하기처럼 제조하였다: 비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트 (5.8 g, 15 mmol) 및 트리에틸아민 (41 mL, 290 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 C1 (3.75 g, 15.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 충분한 테트라히드로푸란을 첨가하여 총 부피를 98 mL로 만들고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 조 C2 용액 (1.0 mL, C2 0.15 mmol 및 트리에틸아민 3 mmol)의 부분을 상기에서 제조된 탈보호된 아민 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 진탕시켰다. 이어서, 이를 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱시켰다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 용리하고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 트리플루오로아세트산 및 1,2-디클로로에탄의 혼합물 (1:1, 1 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 25%에서 95% B)를 이용하여 정제하였다.
수율: 4.8 mg, 11 μmol, 7%. 분석 체류 시간: 2.64 분 (분석용 HPLC 조건 - 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0 분 동안 선형; 유량: 2 mL/분).
LCMS m/z 437.1 [M+H]+.
실시예 106
(2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-{[(시클로프로필메틸)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (106)
Figure 112018009171225-pct00110
단계 1. tert-부틸 (3R)-3-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C121)의 합성.
프로프-2-엔-1-일 카르보노클로리데이트 (7.13 g, 59.2 mmol)를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (160 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 C94 (15.2 g, 39.4 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 14 시간 동안 교반한 뒤, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 연황색 검 (13.6 g)로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98-5.85 (m, 1H), 5.31 (명백한 br dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.52 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.13 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.74-1.57 (m, 4H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 (3R)-3-{메틸[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C122)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 2.36 g, 59.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 C121 (이전 단계로부터임; 13.4 g, ≤38.8 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (16.8 g, 118 mmol)을 적가하고, 교반을 0℃ 내지 5℃에서 16 시간 동안 계속하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 2.36 g, 59.0 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반한 뒤, 이를 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (600 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 갈색 검 (16 g)으로서 수득하였다. 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99-5.89 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.09-4.85 (br m, 1H), 4.59 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.7, 7.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 (dd, J=13.1, 9.0 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 3. 프로프-2-엔-1-일 메틸[(3R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-일]카르바메이트, 트리플루오로아세테이트 염 (C123)의 합성.
트리플루오로아세트산 (20 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 C122 (이전 단계로부터임; 16 g, ≤38.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 생성물을 갈색 검 (20 g)으로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 255.2 [M+H]+.
단계 4. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-{메틸[(프로프-2-엔-1-일옥시)카르보닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C124)의 합성.
트리에틸아민 (19.9 g, 197 mmol)을 아세토니트릴 (250 mL) 중 C123 (이전 단계로부터임; 20 g, ≤38.8 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 뒤, C2 [40 mmol을 함유하는 아세토니트릴 (80 mL) 중 반응 용액]를 첨가하고, 교반을 13℃에서 18 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다.
수율: 4단계에 걸쳐 16.67 g, 31.4 mmol, 81%.
LCMS m/z 553.1 [M+Na+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 5.08-4.86 (br m, 1H), 4.60 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.2 Hz, 2H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.5 Hz, ΔνAB=28.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.64 (m, 5H), 3.43-3.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.47 (ddd, J=13.6, 10.8, 4.3 Hz, 1H).
단계 5. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-(메틸아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C125)의 합성.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.12 g, 1.83 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C124 (6.50 g, 12.2 mmol) 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (2.87 g, 18.4 mmol)의 10℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체 탄산나트륨 (65 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 교반을 10℃에서 20 분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 2회 정제하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다.
수율: 3.8 g, 8.5 mmol, 70%.
LCMS m/z 447.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.6 Hz, ΔνAB=28.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J=9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.64 (m, 5H), 3.43-3.28 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 5H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 6. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 (3R)-3-{[(시클로프로필메틸)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (C126)의 합성.
디클로로메탄 (5 mL) 중 C125 (400 mg, 0.896 mmol)의 15℃ 용액에 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (208 mg, 1.35 mmol) 및 트리에틸아민 (453 mg, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반한 뒤, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 430 mg, 0.762 mmol, 85%.
LCMS m/z 587.1 [M+Na+].
단계 7. (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-{[(시클로프로필메틸)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (106)의 합성.
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (12 mL) 중 C126 (430 mg, 0.762 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 6 - 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30%에서 50% B)에 의해 생성물을 무색 검으로서 수득하였다.
수율: 211 mg, 0.475 mmol, 62%.
LCMS m/z 445.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.19 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.82-2.64 (br m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.55-1.39 (m, 1H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.76-0.62 (m, 2H), 0.42-0.29 (m, 2H).
표 6A. 실시예 107 - 150의 합성 방법, 구조 및 물리화학적 특성.
Figure 112018009171225-pct00111
Figure 112018009171225-pct00112
Figure 112018009171225-pct00113
Figure 112018009171225-pct00114
Figure 112018009171225-pct00115
Figure 112018009171225-pct00116
Figure 112018009171225-pct00117
Figure 112018009171225-pct00118
Figure 112018009171225-pct00119
Figure 112018009171225-pct00120
35. 중간체 tert-부틸 (3R)-3-[(페닐술포닐)(프로판-2-일)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 C48 및 2-프로판올 간의 미츠노부 반응을 통해 합성하였다.
36. 최종 탈보호 전에, 중간체 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-{[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 칼륨 tert-부톡시드에 의해 탈양성자화하고 디메틸 술페이트에 의해 메틸화하여 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-{[(3-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
37. 실시예 108 및 109를 혼합물로서 합성하고, 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-2, 5 μm; 이동상: 87.5:12.5 이산화탄소 / 2-프로판올)를 사용하여 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 실시예 108은 제1-용리 부분입체이성질체이고, 실시예 109는 제2-용리 부분입체이성질체이었다.
38. 실시예 110 및 111은 혼합물로서 합성하고, 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-2, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / 2-프로판올)를 사용하여 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 실시예 110은 제1-용리 부분입체이성질체이고, 실시예 111은 제2-용리 부분입체이성질체이었다.
39. 이 경우에, 생성물의 2종의 부분입체이성질체는 분리되지 않았다.
40. 최종 탈보호 전에, 중간체 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 의해 탈양성자화하고, 아이오도메탄에 의해 메틸화하여 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
41. 이 경우에, C73의 술포닐화는 디클로로메탄 중 수성 중탄산나트륨보다, 테트라히드로푸란 중 피리딘을 사용하여 실시하였다.
42. 필수적인 tert-부틸 3-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 C99와 테트라히드로-2H-피란-4-술폰아미드의 칼륨 카르보네이트-매개 반응에 의해 합성하였다. 이어서, 생성된 tert-부틸 3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수소화나트륨 및 아이오도메탄을 사용하여 메틸화하였다.
43. 최종 탈보호 전에, 중간체 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 3-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 2-프로판올 중 0.1% 수산화암모늄: 구배: 30%에서 35% B)를 통해 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 DIAST-1로서 할당하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 DIAST-2로서 할당하였다.
44. C99와 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산의 반응을 실시예 95의 C99로부터의 C100 및 C101의 혼합물의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 1,4-디옥산 및 디클로로메탄 중 염화수소에 의해 탈보호하여 필수적인 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
45. tert-부틸 3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트와 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드의 반응에 의해 tert-부틸 3-(3-클로로페닐)-3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다. 이는 트리에틸실란, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 및 트리플루오로아세트산에 적용하여, 부분 탈산소화를 제공한 후, 이어서 메탄올 및 아세트산에서 수소화를 제공하여, 3-(3-클로로페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 수득하였다.
46. 이 경우에, 제1 단계는 술폰아미드 형성보다, 아미드 형성이었다. N,N-디메틸포름아미드 중 2-[2-옥소-1(2H)-피리딜]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 적절한 카르복실산과 반응시켰다.
47. tert-부틸 3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 칼륨 tert-부톡시드로 탈양성자화하고, 2-클로로피리딘과 반응시켜 필수적인 tert-부틸 3-(피리딘-2-일옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
48. 실시예 129 및 130의 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다 (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25%에서 45% B). 제1-용리 부분입체이성질체는 실시예 129이고, 제2-용리 부분입체이성질체는 실시예 130이었다.
49. tert-부틸 3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트와 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드의 반응에 의해 tert-부틸 3-(벤질옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하고, 이를 염산으로 탈보호하여 필수적인 3-(벤질옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 수득하였다.
50. tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 실시예 27에서 tert-부틸 3-아미노-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로부터 C73의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 전환하였다. 이 경우에, 최종 단계에 사용된 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이었다.
51. N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (각주 50 참조)와 4-니트로페닐 피롤리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [E. Bridgeman and N. C. O. Tomkinson, Synlett 2006, 243-246] 참조)의 반응에 의해 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로판-2-일 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하고, 이에 의해 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예 133을 수득하였다.
52. 화합물 C125를 1,4-디옥산 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 적절한 카르복실산과 반응시켰다. 생성된 생성물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 실시예를 수득하였다.
53. 분석용 HPLC 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.5분 동안 5% B; 2.9분에 걸쳐 5%에서 100% B; 0.8분 동안 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
54. 이 경우에, 실시예 32의 대안적 합성에서 C85로부터 C84의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여, p-톨루엔술폰산에 의한 탈보호 및 생성된 아민의 C79으로의 전환을 통해 C50으로부터 C79를 합성하였다.
55. 이 경우에, 최종 생성물은 반응 혼합물로부터 침전하지 않았다. 따라서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 메탄올 / tert-부틸 메틸 에테르로부터 결정화하여 실시예 148을 수득하였다.
56. 실시예 91의 수용액을 0℃에서 진한 염산으로 산성화하였다. 실온에서 30분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 실시예 91의 필수적인 (중성) 포스페이트를 수득하였다.
57. 이 경우에, 최종 생성물은 반응 혼합물로부터 침전하지 않았다. 따라서 반응 혼합물은 진공 하에 농축하고; 잔류물을 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, tert-부틸 메틸 에테르로 처리하였다. 여과는 실시예 149를 수득하였다.
58. 실시예 11에 기재된 방법을 사용하여, C125를 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 전환시켰다. 이어서, 포스페이트 형성에 의해, 실시예 30의 15의 C79로의 전환에 사용된 화학을 사용하여, 필수적인 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-(포스포노옥시)프로판-2-일 (3R)-3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
59. 이 경우에, 반응 혼합물을 40℃에서 가열한 후, 이를 tert-부틸 메틸 에테르 (3 mL)로 천천히 처리하였다. 현탁액을 실온에 이어서 0℃로 냉각시킨 후, 이를 여과하여 실시예 150을 수득하였다.
실시예 AA: MAGL 및 FAAH 효소적 검정
MAGL 억제의 평가는 인간 재조합 모노아실글리세롤 리파제 및 형광원성 기질 7-히드록시쿠마리닐 아라키도네이트 (7-HCA, 바이오몰 ST-502)를 사용하였다. 감소하는 농도로 (1.5 nM 내지 150 μM의 범위) 시험 화합물 400 nL를 랩사이트 에코(Labcyte Echo)를 사용하여 384-웰 백 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 6007279) 내로 스포팅한 후, 이어서 검정 완충제 (50mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.1% 트리톤 X-100 및 25% 글리세린) 중 MAGL 효소 10 μL를 첨가하였다. 10% DMSO를 갖는 검정 완충제 중 7-HCA의 동등 부피를 즉시 (T = 0분) 또는 30분 인큐베이션 (T = 30분) 후에 첨가하여 반응을 개시하였다. MAGL 효소의 최종 농도는 88 pM이고 7-HCA 기질은 5 μM였다. 이들 희석 후에, 시험 화합물의 최종 농도는 3 μM 내지 0.03 nM의 범위에 있었다. 반응은 60분 동안 진행되도록 하고, 그 후에 플레이트를 340/465의 Ex/Em에서 판독하였다. 퍼센트 억제는 어떠한 화합물도 함유하지 않는 대조군 웰 (0% 억제) 및 대조군 화합물 (예를 들어, 활성이 공지되거나 이전에 문헌에서 보고된 MAGL 억제제, 예컨대 약 100% 억제를 갖는 것)을 기초로 하여 계산하였다. IC50 값을 IDBS로부터 ABASE 소프트웨어를 사용하는 4 파라미터 피트 모델을 기초로 하여 생성하였다. 예를 들어, 문헌 [Wang, Y. et al., "A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening," Assay and Drug Development Technologies, 2008, Vol. 6 (3) pp 387-393] (MAGL 활성을 측정하기 위한 검정을 보고함)을 참조한다.
MAGL 불활성화를 측정하기 위해, (T = 0분) MAGL 억제 IC50 검정에 대한 동일한 프로토콜을 매분 데이터를 수집하면서 수행하고 화합물의 감소하는 농도로 효소 경과 곡선을 획득하였다. Kobs 값을 이 데이터로부터 계산하고, kinact/KI 비를 Kobs 값 대 화합물 농도의 플롯으로부터 결정하였다.
FAAH 억제의 평가는 인간 재조합 FAAH 및 형광 기질, 아라키도노일-AMC를 사용한다. 감소하는 농도로 시험 화합물 400 nL를 랩사이트 에코를 사용하여 384-웰 백 플레이트 (퍼킨엘머, 6007279) 내에 스포팅한 후, 이어서 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 9.0, 1 mM EDTA) 중에서 FAAH 효소 (케이만(Cayman) 10010183) 10 μl를 첨가하였다. 실온에서의 30분 인큐베이션 후에, 아라키도닐-AMCA 10 μL를 16% DMSO를 갖는 검정 완충제에 첨가하였다. FAAH 효소의 최종 농도는 0.0125 유닛이었고 AAMCA 기질을 5 μM의 Km로 사용하였다. 이들의 희석 후에, 시험 화합물의 최종 농도는 3 μM 내지 0.03 nM의 범위에 있었다. 반응을 60분 동안 진행되도록 하고, 그 후에 플레이트를 355/460의 Ex/Em에서 몰레큘라 디바이스 플렉스스테이션 판독기에서 판독하였다. 퍼센트 억제는 어떠한 화합물도 함유하지 않는 대조군 웰 (0% 억제) 및 대조 화합물 (예를 들어, FAAH 억제제, 그의 활성이 공지되거나 또는 이전에 문헌에서 보고된 것, 예컨대 약 100% 억제를 갖는 것)을 기초로 하여 계산하였다. IC50 값을 IDBS로부터 ABASE 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피트 모델을 기초로 하여 생성하였다.
표 AA-1. 실시예 1 - 150에 대한 생물학적 데이터 (MAGL IC50, FAAH IC50, 및 MAGL kinact/KI).
Figure 112018009171225-pct00121
Figure 112018009171225-pct00122
Figure 112018009171225-pct00123
Figure 112018009171225-pct00124
Figure 112018009171225-pct00125
Figure 112018009171225-pct00126
Figure 112018009171225-pct00127
Figure 112018009171225-pct00128
Figure 112018009171225-pct00129
Figure 112018009171225-pct00130
Figure 112018009171225-pct00131
Figure 112018009171225-pct00132
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Figure 112018009171225-pct00135
Figure 112018009171225-pct00136
Figure 112018009171225-pct00137
Figure 112018009171225-pct00138
Figure 112018009171225-pct00139
Figure 112018009171225-pct00140
Figure 112018009171225-pct00141
Figure 112018009171225-pct00142
Figure 112018009171225-pct00143
a. 보고된 IC50 값 또는 kinact/KI 값은 달리 나타내지 않는 한 2 - 4회 측정값의 기하 평균이다.
b. N.D. = 측정되지 않음.
c. 보고된 IC50 값 또는 kinact/KI 값은 ≥5 측정값의 기하 평균이다.
d. IC50 값 또는 kinact/KI 값은 단일 측정으로부터의 것이다.
e. 이 경우에, 염이 아니라 상응하는 포스페이트 자체를 시험하였다.
실시예 BB: 전구약물 생체내 데이터
래트
시험 화합물 (실시예 31 및 32)를 2마리 래트의 군에 정맥내로 투여하였다. 실험 래트의 특성을 표 BB-1에 제공한다.
표 BB-1: 연구에 사용된 실험 래트의 특성
Figure 112018009171225-pct00144
혈액 샘플을 투여 후 다양한 시점에서 취하고, LC-MS-MS 검정을 사용하여 모 화합물 (실시예 9 또는 6) 및 전구약물 화합물 (각각 실시예 31 또는 32)에 대한 분석에 적용하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약동학적 파라미터를 왓슨 LIMS 7.2.003 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 월섬, 매사추세츠주)을 사용하여 결정하였다. 결과는 표 BB-2 내지 BB-5에 제공된다.
표 BB-2: 1.48 mg/kg의 IV 투여 후 위스타 한 래트에서의 실시예 31의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00145
표 BB-3: 1.48 mg/kg의 실시예 31의 IV 투여 후 위스타 한 래트에서의 실시예 9의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00146
표 BB-4: 실시예 32 (2 mg/kg 활성)의 IV 투여 후 래트에서의 실시예 32의 약동학
Figure 112018009171225-pct00147
표 BB-5: 2 mg/kg에서의 실시예 32의 IV 투여 후 위스타 한 래트에서의 실시예 6의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00148
개
시험 화합물 (실시예 31 및 32)을 2마리 개의 군에 정맥내로 투여하였다. 실험 개의 특성은 표 BB-6에 제공된다.
표 BB-6: 연구에 사용된 실험 개의 특성
Figure 112018009171225-pct00149
혈액 샘플을 투여 후 다양한 시점에서 취하고, LC-MS-MS 검정을 사용하여 모 화합물 (실시예 9 또는 6) 및 그의 전구약물 화합물 (각각 실시예 31 또는 32)에 대한 분석에 적용하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약동학적 파라미터를 왓슨 LIMS 7.2.003 (써모 피셔 사이언티픽, 월섬, 매사추세츠주)을 사용하여 결정하였다. 결과는 BB-10에 대한 표 BB-7에 제공된다.
표 BB-7: 0.7 mg/kg의 IV 투여 후 비글 개에서의 실시예 31의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00150
표 BB-8: 0.7 mg/kg의 실시예 31의 IV 투여 후 비글 개에서의 실시예 9의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00151
표 BB-9: 1 mg/kg의 IV 투여 후 비글 개에서의 실시예 32의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00152
표 BB-10: 1 mg/kg의 실시예 32의 IV 투여 후 비글 개에서의 실시예 6의 약동학적 파라미터
Figure 112018009171225-pct00153
본원에 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내인 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 각각의 참고문헌 (모든 특허, 특허 출원, 학술지 논문, 책 및 임의의 다른 간행물)은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019086358644-pct00160

    여기서
    "-N(R1)(R2)"의 모이어티는 하기 화학식 a-26 또는 a-13의 모이어티이고
    Figure 112019086358644-pct00161
    Figure 112019086358644-pct00162
    ;
    고리 A2는 5- 또는 6- 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    t3은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    t1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R5 및 R6은 H이고;
    R7은 H 또는 R10이고;
    R8은 -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, -L4-R14, -C(R15)(Cy1)(Cy2), -C(R15)(Cy1)[-NR23-S(=O)2-Cy2], 또는 -L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)이고;
    각각의 R9는 독립적으로 OH, 옥소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 또는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
    R10은 -P(=O)(OR81)(OR82)이고;
    각각의 L1, L2, L3, 및 L4는 독립적으로 부재, -(CR21R22)m-, -NR23-, -O-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-(CR21R22)n-, -C(=O)-(CR21R22)n-, -S(=O)2-NR23-, -C(=O)-NR23-, -(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-, -(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-, -C(=O)-NR23-(CR21R22)p-, 또는 -S(=O)2-NR23-(CR21R22)p-이고;
    L5는 부재 또는 -(CR21R22)-이고;
    L6은 부재 또는 -(CR21R22)-이고;
    L7은 부재, -(CR21R22)-, 또는 -S(=O)2-이고;
    R11은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R31로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R12는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R32로 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클로알킬이고;
    R13은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R33으로 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
    R14는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R34로 임의로 치환된 C3-14 시클로알킬이고;
    R15는 H, OH, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고;
    각각의 R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R23은 H, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고;
    각각의 R31, R32, R33, 및 R34는 독립적으로 할로겐, -OR35, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R36으로 임의로 치환되고;
    각각의 R35는 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 R36은 독립적으로 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R81 및 R82는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -N(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Cy1, Cy2, Cy3, 및 Cy4는 독립적으로 R11, R12, R13, 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 f1 및 f2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며, 단 f1 및 f2의 합은 1, 2, 또는 3이고;
    m은 1, 2, 또는 3이고;
    n은 1, 2, 또는 3이며;
    p는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-a1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019086358644-pct00163
  3. 제2항에 있어서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티가 하기 화학식 a-46-1, a-46-2, a-46-3, a-46-4, a-46-5, a-46-6, 또는 a-46-7의 모이어티인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019086358644-pct00157

    t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    t3은 0, 1, 또는 2이고;
    t4는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R9b는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티가 하기 화학식 a-46-1의 모이어티이고; R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13이고; 각각의 L1 및 L3이 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020012502039-pct00164

    t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    t3은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R9b는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티가 하기 화학식 a-46-2의 모이어티인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020012502039-pct00165

    t2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    t3은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R9b는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 또는 C1 플루오로알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, R8이 -O-R11 또는 -O-R13인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, "-N(R1)(R2)"의 모이어티가 화학식 a-13의 모이어티인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R8이 -L1-R11 또는 -L3-R13인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R8이 -R11 또는 -R13인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제7항에 있어서, R8이 -R11인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3S)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-3-히드록시-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(4-플루오로벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-에티닐페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-({[4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르보닐}옥시)프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-1;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-2;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필술포닐)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[벤조일(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-{[(시클로프로필메틸)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 2-(시클로펜틸카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-{메틸[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-{메틸[(2-메틸프로필)술포닐]아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[(시클로프로필아세틸)(메틸)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-({[(3R)-3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르보닐}옥시)프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, (비스)-L-리신 염;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, 이나트륨 염;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-({[4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르보닐}옥시)프로필 포스페이트, 이나트륨 염;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 포스페이트, (비스)-L-리신 염;
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-({[4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르보닐}옥시)프로필 포스페이트, (비스)-L-리신 염, 및
    (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-({[(3R)-3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르보닐}옥시)프로필 포스페이트, (비스)-L-리신 염.
  12. 제1항에 있어서, (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (1α,5α,6α)-6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 4-(페닐술포닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 (3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-1; 또는 (2R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, DIAST-2인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({(3R)-3-[메틸(페닐술포닐)아미노]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일}카르보닐)옥시]프로필 디히드로겐 포스페이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-({[(3R)-3-{[(4-플루오로페닐)술포닐](메틸)아미노}-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르보닐}옥시)프로필 디히드로겐 포스페이트인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제3항 및 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 대사 장애 또는 비만; 신장 질환, 또는 급성 염증성 신장 손상 또는 당뇨병성 신병증; 구토 또는 구역질, 또는 화학요법 유발 구토; 오심, 또는 불응성 오심 또는 화학요법 유발 오심; 섭식 장애, 또는 식욕부진 또는 폭식증; 신경병증, 또는 당뇨병성 신경병증, 펠라그라 신경병증, 알콜성 신경병증 또는 각기병 신경병증; 발 작열감 증후군; 신경변성 장애, 또는 다발성 경화증 (MS), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병, 치매, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 간질, 전두-측두엽 치매, 수면 장애, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 또는 프리온 질환; 심혈관 질환, 또는 고혈압, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 심장 부정맥 또는 심장 허혈; 골다공증; 골관절염; 정신분열증; 우울증; 양극성 질환; 진전; 이상운동증; 이상긴장증; 경직; 투렛 증후군; 수면 무호흡; 청각 상실; 안질환, 또는 녹내장, 고안압증, 황반 변성 또는 상승된 안내압으로부터 발생한 질환; 악액질; 불면증; 수막염; 수면병; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 디비보병; 뇌 부종; 뇌성 마비; 금단 증후군, 또는 알콜 금단 증후군, 항우울제 중단 증후군, 항정신병제 금단 증후군, 벤조디아제핀 금단 증후군, 대마초 금단, 네오나탈 금단, 니코틴 금단 또는 오피오이드 금단; 외상성 뇌 손상; 비-외상성 뇌 손상; 척수 손상; 발작; 흥분독소 노출; 허혈, 또는 졸중, 간 허혈 또는 재관류, CNS 허혈 또는 재관류; 간 섬유증, 철 과부하, 간 경변증; 폐 장애, 또는 천식, 알레르기, COPD, 만성 기관지염, 기종, 낭성 섬유증, 폐렴, 결핵, 폐 부종, 폐암, 급성 호흡 곤란 증후군, 간질성 폐 질환 (ILD), 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 폐 색전증, 흉막 삼출 또는 중피종; 간 장애, 또는 급성 간부전, 알라질 증후군, 간염, 비대 간, 길버트 증후군, 간 낭, 간 혈관종, 지방간 질환, 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 간질증, 원발성 담도 간경변증, 버드-키아리 증후군, 혈색소증, 윌슨병 또는 트랜스티레틴-관련 유전성 아밀로이드증; 졸중, 또는 허혈성 졸중 또는 출혈성 졸중; 지주막하 출혈; 뇌내 출혈; 혈관연축; AIDS 소모성 증후군; 신허혈; 비정상적 세포 성장 또는 증식으로 인한 장애, 또는 양성 종양 또는 암, 또는 양성 피부 종양, 뇌 종양(brain tumor), 유두종, 전립선 종양, 뇌 종양(cerebral tumor), 또는 교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 골단 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 흑색종 또는 슈반세포종, 전이성 종양, 신장암, 방광암, 뇌암, 교모세포종 (GBM), 위장암, 백혈병 또는 혈액암; 자가면역 질환, 또는 건선, 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 빈혈 또는 이식편 거부; 염증성 장애, 또는 충수염, 윤활낭염, 결장염, 방광염, 피부염, 정맥염, 비염, 건염, 편도염, 혈관염, 심상성 여드름, 만성 전립선염, 사구체신염, 과민성, IBS, 골반 염증성 질환, 사르코이드증, HIV 뇌염, 광견병, 뇌 농양, 신경염증 또는 중추 신경계에서의 염증 (CNS); 면역계의 장애, 또는 이식 거부 또는 복강 질환; 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 급성 스트레스 장애; 공황 장애; 물질-유발 불안; 강박 장애 (OCD); 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 불안 장애; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 아스퍼거 증후군; 통증, 또는 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 내장통, 수술 후 통증, 편두통, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 유방절제술후 통증 증후군, 월경통, 자궁내막증 통증, 물리적 외상으로 인한 통증, 두통, 동성 두통, 긴장성 두통 지주막염, 포진 바이러스 통증, 당뇨병성 통증, 다음으로부터 선택된 장애로 인한 통증: 골관절염, 류마티스 관절염, 척추염, 통풍, 분만, 근골격 질환, 피부 질환, 치통, 발열, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경원성 방광, 간질성 방광염, 요로 감염 (UTI), 비염, 접촉성 피부염/과민성, 가려움증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군 (IBS), 담낭염 및 췌장염, 또는 신경병증성 통증, 신경병증성 요통, 복합 부위 통증 증후군, 후 삼차 신경통, 작열통, 독성 신경병증, 반사 교감신경 이영양증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법제로부터의 만성 신경병증 또는 좌골신경통 통증; 탈수초성 질환, 또는 다발성 경화증 (MS), 데빅병, CNS 신경병증, 중심 뇌교 수초용해, 매독성 척수병증, 백질뇌증, 백질이영양증, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 항수초-연관 당단백질 (MAG) 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스병, 말초 신경병증, 척수병증, 시신경병증, 진행성 염증성 신경병증, 시신경염 또는 횡단성 척수염; 및 인지 장애, 또는 다운 증후군으로 인한 인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 인지 장애, PD로 인한 인지 장애, 경도 인지 장애 (MCI), 치매, 후-화학요법 인지 장애 (PCCI) 또는 수술 후 인지 기능장애 (POCD)로부터 선택된 MAGL-매개 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
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