KR20130140020A - 모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 아미노-피롤리딘-아제티딘 다이아미드 - Google Patents
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Abstract
통증을 포함하는 다양한 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 그러한 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같이 화학식 (I)으로 나타내어진다:
화학식 (I)
(여기서, Y, Z, R1, 및 R2는 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다).
화학식 (I)
(여기서, Y, Z, R1, 및 R2는 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다).
Description
관련 출원과의 상호 참조
해당없음.
미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부 지원을 받지 않았다.
대마( Cannabis sativa )가 다년간 통증의 치료를 위해 사용되어 왔다. Δ 9 -테트라하이드로칸나비놀은 대마로부터의 주요 활성 성분이며, 칸나비노이드 수용체의 작용제이다 (문헌[Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215]). 두 가지 칸나비노이드 G 단백질-연결 수용체, 칸나비노이드 수용체 타입 1 (CB1 문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 타입 2 (CB2 문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])가 클로닝되어 왔다. CB1은 시상하부 및 측좌핵(nucleus accumbens)과 같은 뇌 영역에서 충추적으로 발현될 뿐만 아니라 간, 위장관, 췌장, 지방 조직, 및 골격근에서 말초적으로 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 단핵구(monocyte)와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 그리고 소정 조건 하에, 또한 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]) 그리고 골격근(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심장근에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 우세하게 발현된다. 합성 작용제를 사용한 풍부한 약리학적, 해부학적, 및 전기생리학적 데이터는, CB1/CB2를 통한 증가된 칸나비노이드 신호전달이 급성 통증수용(acute nociception) 시험에서 진통(analgesia)을 촉진시키고 만성 신경병증성 및 염증성 통증 모델에서 통각과민(hyperalgesia)을 억제함을 나타낸다(문헌[Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]; 문헌[Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334]).
합성 칸나비노이드 수용체 작용제의 효능은 문헌에 잘 입증되어 있다. 더욱이, 칸나비노이드 수용체 길항제 및 녹아웃(knockout) 생쥐를 사용하는 연구는 또한 엔도칸나비노이드 시스템이 통증수용의 중요한 조절제임을 보여 주었다. 아난다마이드(AEA) (문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]) 및 2-아라키디노일글리세롤(2-AG) (문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97])이 2가지 주요 엔도칸나비노이드이다. AEA는 지방산 아미드 하이드로라아제(FAAH)에 의해서 가수분해되며, 2-AG는 모노아실글리세롤 리파아제 (MGL)에 의해서 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). FAAH의 유전적 제거(genetic ablation)는 내인성 AEA를 증가시키고 급성 및 염증성 통증 모델에서 CB1-의존성 진통을 야기하며(문헌[Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27]), 이는 엔도칸나비노이드 시스템이 자연적으로 통증을 억제하는 기능을 한다는 것을 시사한다(문헌[Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]). FAAH 녹아웃 생쥐를 사용하는 엔도칸나비노이드 수준의 본질적 증가와 달리, 특정 FAAH 억제제의 사용은 AEA 수준을 일시적으로 증가시키며 생체 내에서 항통증수용(antinociception)을 야기한다(문헌[Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81]). 엔도칸나비노이드-매개 항통증수용성 긴장에 대한 추가적인 증거는 말초에서의 유해 자극에 뒤따르는 중뇌수도 주변 회백질(periaqueductal grey)에서의 AEA의 형성에 의해서(문헌[Walker et al., Proc Natl Sci USA, 1999, 96, 12198-203]), 그리고 거꾸로, 척수에서의 CB1의 안티센스 RNA-매개 억제에 뒤따르는 통각과민의 유도에 의해서 입증된다(문헌[Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9]).
2-AG와 관련하여, 2-AG의 정맥 내 전달은 꼬리 회피(tail flick) 시험(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]) 및 핫 플레이트 시험(문헌[Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9])에서 진통을 제공한다. 대조적으로, 단독으로 주어진 2-AG는 핫 플레이트 시험에서 진통성이 아닌 것으로 입증되었으나, 다른 2-모노아실글리세롤(즉, 2-리놀레오일 글리세롤 및 2-팔미토일 글리세롤)과 조합되는 경우, "안투라지 효과(entourage effect)"라고 불리는 현상인, 상당한 진통이 얻어진다(문헌[Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31]). 이러한 "안투라지" 2-모노아실글리세롤은 2-AG와 동시에 방출되며, 아마도 MGL 상의 활성 부위에 대한 경쟁에 의해서, 일부분, 2-AG 파괴를 억제함으로써, 엔도칸나비노이드 신호전달을 강화하는 내인성 지질이다. 이는 합성 MGL 억제제가 유사한 효과를 가질 것임을 시사한다. 실제로, 비교적 약한 합성 MGL 억제제인 URB602는 급성 염증의 쥐 모델에서 항통증수용성 효과를 나타내었다(문헌[Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794]).
합성 칸나비노이드 작용제의 사용은 증가된 칸나비노이드 신호전달이 진통 및 항염증 효과를 제공한다는 것을 확실하게 증명하였지만, 이러한 이로운 효과들을 이러한 화합물의 원치 않는 부작용과 분리하는 것은 어려웠다. 대안적인 접근법은 중추 신경계(CNS) 및 위장관에서 가장 풍부한 엔도칸나비노이드인 2-AG의 수준을 증가시켜 엔도칸나비노이드 시스템의 신호전달을 향상시키는 것으로, 이는 MGL의 억제에 의해서 달성될 수 있다. 따라서, MGL 억제제는 통증, 염증, 및 CNS 장애(문헌[Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80]; 문헌[Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632]; 문헌[McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83]) 뿐만 아니라, 상승된 안압에 기인하는 녹내장 및 질환 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp . Eye Res ., 2008, 87(2):106-14]).
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 C6-10아릴, 또는 티아졸릴, 티에닐, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, Y는 비치환되거나, 플루오로, 클로로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸, 클로로, C1 - 4알킬, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 인돌리닐, 및 인다졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환되며, 여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 2,2-다이플루오로에틸; 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; N-메틸-N-페닐아미노카르보닐-메틸; 티에닐; 피리디닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-4알킬, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬, 하이드록시, 또는 포르밀이다.
또한, 본 발명은 그 중에서도 특히, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 구성되는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태와, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 그 중에서도 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 사용하여, 통증 및 그러한 통증을 야기하는 질환, 염증 및 CNS 장애와 같은, 질환, 증후군, 또는 상태가 MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는, 인간 또는 다른 포유동물을 포함하는 대상에서 MGL-조절되는 장애를 치료 또는 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 그 중에서도 특히, 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적 조성물 및 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1 -8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어, (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원(member)은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1 내지 2개의 구성원이 N인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 N이고 2개 이하의 구성원이 O 또는 S이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 N, O, 또는 S 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭인 경우, 헤테로사이클의 고리 둘 모두는 비방향족이며 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리는 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 벤조-융합된 헤테로사이클 고리는 벤젠 고리의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는 5 또는 6원의 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)의 명칭에서 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자 수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자 수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자 수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라, 그의 하위 조합(예를 들어, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규약 하에, 표기된 곁사슬의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
입체중심(stereocenter)에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 용어 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순전한 그러나 미지의 배열임을 표기하는데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"은 R- 및 S-배열의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다. 유사하게는, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 혼합으로서 존재하며, 분자 내의 다른 입체중심에 대하여 미지의 배열인 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성체의 혼합물이다. 둘 모두가 입체 결합 표기가 없이 도시된 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 둘 모두 "*RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 미지의 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기가 없이 도시된, 비표지 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합이다. 입체 결합 표기를 가지고 도시된, 비표지 입체중심의 경우, 절대적 입체화학이 도시된 바와 같다.
달리 나타내지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료할 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 증상의 완화 또는 부분적인 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 그의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하고, 그에 의해서 그의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "MGL-조절되는"은 예를 들어, 통증 및 그러한 통증을 야기하는 질환, 염증 및 CNS 장애와 같은, MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 상태를 포함하는, MGL 효소의 조절에 의해서 영향을 받는 상태를 지칭하는데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는" (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭할 때)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현, 또는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현의 예방을 포함할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성된다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 통증; 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애; 염증 및/또는 CNS 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다. 더욱 구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물은 염증성 통증, 염증성 과민 상태 및/또는 신경병증성 통증의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증, 염증성 과민 상태 및/또는 신경병증성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다.
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민/과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증 및/또는 피부 알레르기, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함하는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 요실금, 양성 전립선 비대증 및 코의 과민증을 포함하는 질환, 증후군, 상태, 장애 또는 통증 상태를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을, 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는, 증대된 내장 과민성(visceral irritability)이 존재하는 염증성 내장성 통각과민을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민증이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병증성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척수 신경 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 낭창, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 연관된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골 골절(bony fracture), 경구 신경병증성 통증, 샤코트 통증(Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시각 신경염, 발열후(postfebrile) 신경염, 유주성 신경염, 분절성 신경염, 곰볼트(Gombault) 신경염, 신경세포염, 경추상완 신경통, 두부 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르튼 신경통(Morton's neuralgia), 코 섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차신경통, 외음부통(vulvodynia), 또는 비디언(vidian) 신경통을 포함하는 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병증성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병증성 통증(신경통), 척수 신경 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 및 신경근병증을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는, 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CNS 장애의 예에는 불안증, 예를 들어, 사회 불안증, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특정 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 및 범불안 장애 뿐만 아니라 우울증, 예를 들어, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증이 포함된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 (I)
상기 식에서,
a) Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, Y는 비치환되거나, 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환되며;
b) Y는 비치환된 C6 - 10아릴, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
c) Y는 비치환된 페닐, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이며;
d) Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환되며, 여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 2,2-다이플루오로에틸; 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; N-메틸-N-페닐아미노카르보닐-메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐, 피리미디닐, 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
e) Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴 - 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C2-4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
f) Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 -4 알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
g) Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iii) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
iv) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
h) R1은 수소, 플루오로, 또는 하이드록시이고;
i) R1은 수소 또는 플루오로이며;
j) R2는 수소, C1 -2 알킬, 또는 하이드록시이고;
k) R2는 수소, 메틸, 또는 하이드록시이며;
l) R2는 수소이고;
그리고 상기 실시 형태 a) 내지 l)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, Y는 비치환되거나, 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환되며;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴 - 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환되며, 여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 2,2-다이플루오로에틸; 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; N-메틸-N-페닐아미노카르보닐-메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐, 피리미디닐, 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, 플루오로 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, 메틸, 또는 하이드록시이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 비치환된 C6 - 10아릴, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1 -2 알킬, 또는 하이드록시이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 비치환된 페닐, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 -4 알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이고;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R1은 수소 또는 플루오로이며;
R2는 수소, C1 -2 알킬, 또는 하이드록시이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 비치환된 페닐, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iii) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
iv) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
여기서, Z의 C6-10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1-4알킬, C2-4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이고;
Rb는 페닐메틸 - 여기서, 페닐은 비치환되거나, 1개의 플루오로 치환기로 치환됨 - ; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소이다.
본 발명의 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
화학식 (I)
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(티오펜-3-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-메틸-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-메틸-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3',5'-다이클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[5-(트라이플루오로메톡시)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[5-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(5-페닐나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]나프탈렌-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]나프탈렌-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]나프탈렌-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(9H-플루오렌-2-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3'-클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3',4'-다이클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-하이드록시-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-[(3-플루오로페닐)카르보닐]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1-벤조푸란-2-일카르보닐)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1-벤조티오펜-2-일카르보닐)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-에틸-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-하이드록시-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
4-플루오로-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-사이클로프로필-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,{4-[(3-{[(3S)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
N-{1-[(4-{플루오로[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-사이클로프로필-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R,4R)-4-메톡시-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3R,4R)-1-(페닐카르보닐)-4-[(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)아미노]피롤리딘-3-올,
(3S)-N-[1-({4-[다이플루오로(페닐)메틸]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3-페닐-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3R,4R)-4-{[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-올,
(3S)-N-{1-[(3-사이클로부틸-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드,
N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드,
N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드,
(3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(4-페닐퀴나졸린-7-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]퀴나졸린-7-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-페닐퀴나졸린-7-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]퀴나졸린-7-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-페닐퀴나졸린-7-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-피리미딘-2-일-1H-인돌-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조푸란-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-벤조푸란-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({4-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({4-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(2-페닐-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(1-피리미딘-2-일-1H-인돌-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(1-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(2-페닐-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-(1-{[1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
N-메틸-N-페닐-2-{5-[(3-{[(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-1-일}아세트아미드,
(3S)-N-(1-{[4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민, 및
(3S)-N-(1-{[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민.
의약품에 사용하는 경우, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 보유할 경우, 이의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로 그러한 전구약물은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물에 의한 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나, 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미하는 함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미체로 제조하거나, 거울상 이성질체 특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상 이성체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 약학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상 이성체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 약학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이들의 배합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한번에 적어도 하나의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 크림에 혼입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적절한 담체, 적절한 부형제, 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 처료할 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약학적 조성물은 바람직하게는 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에게 필요할 때에는 언제든지, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
MGL 억제제로서, 화학식 (I)의 화합물은 질환, 증후군, 상태, 또는 장애가 MGL 효소의 억제를 비롯한 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에서 질환, 증후군, 상태, 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성된다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
AcCl 아세틸 클로라이드
AcOH 빙초산
aq. 수성
Bn 또는 Bzl 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
conc. 진한
dba 다이벤질리덴아세톤
DCC N, N'-다이사이클로헥실-카르보다이이미드
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DIPEA 다이아이소프로필-에틸 아민
DMAP 4-N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드 하 이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화(electrospray ionization)
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEK 인간 배아 신장
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄
설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 분
MS 질량 분석
NMR 핵자기 공명
PIPES 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)
PyBrOP 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
RP 역상
Rt 체류 시간
SPhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐
TEA 또는 Et3N 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 테트라메틸실란
XPhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로 필바이페닐
반응 도식 A는 Z가 본 명세서에 정의된 벤조-융합된 헤테로사이클릴인 화학식 (I)-A의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 A
화학식 A1(여기서, P는 통상적인 아미노 보호기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 A1의 화합물은 적절한 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에; 임의로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 화학식 A2(여기서, Q는 하이드록시임)의 카르복실산으로 처리되어 화학식 A3의 화합물을 얻을 수 있다. 유사하게는, 화학식 A2(여기서, Q는 클로로임)의 산염화물이 화학식 A1의 화합물의 아실화를 달성하는데 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘이 첨가되어, 화학식 A3의 화합물을 얻을 수 있다. 이 단계에서, 화학식 A4의 화합물은 화학식 C1-6알킬-X(여기서, X는 브로모, 클로로, 요오도, 또는 트라이플레이트임)로 알킬화된 후에, 통상적인 방법에 의해 아미노 보호기(P)를 제거하여, 화학식 A4의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 A4의 화합물은 수소화물 공급원, 예를 들어 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 화학식 A5(여기서, P는 통상적인 아미노 보호기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)의 화합물로 환원적 알킬화를 행하여, 화학식 A6의 화합물을 얻을 수 있다. 통상적인 방법을 이용한 아미노 보호기 P의 제거에 의해 화학식 A7의 아민을 얻는다.
고리 A가 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6원 헤테로사이클릴인 화학식 A8의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 A8의 화합물은 유기 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 CDI로 처리하여, 화학식 A9의 화합물을 얻을 수 있다. 무수 유기 용매 중에서 요오드화메틸로 처리하여, 화학식 A10의 화합물을 얻는다. 화학식 A7의 화합물은 유기 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 유기 아민, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 A10의 화합물과 결합하여, 화학식 (I)-A의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 B는 Z가 페닐 치환기로 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클릴인 화학식 (I)-B의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 B
화학식 (I)-A의 화합물은 팔라듐 촉매 및 적절한 리간드의 존재 하에, 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 B1(여기서, RB는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 페닐보론산으로 처리하여, 화학식 (I)-B의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 C는 화학식 (I)-C의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 C
화학식 C1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 C2의 화합물은 적절한 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에; 임의로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 화학식 C1(여기서, Q는 하이드록시임)의 카르복실산으로 처리되어 화학식 C3의 화합물을 얻을 수 있다. 유사하게는, 화학식 C1(여기서, Q는 클로로임)의 산염화물이 화학식 C2의 화합물의 아실화를 달성하는데 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트라이에틸아민이 첨가되어, 화학식 C3의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 C3의 화합물은 수소화물 공급원, 예를 들어 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 화학식 C4(여기서, P는 통상적인 아미노 보호기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)의 화합물로 환원적 알킬화를 행하여, 화학식 C5의 화합물을 얻을 수 있다. 통상적인 방법을 이용한 아미노 보호기 P의 제거에 의해 화학식 C6의 아민을 얻는다. 반응 도식 A에 기재된 방법을 이용한 화학식 A2의 Y-치환된 시약과 커플링하여, 원하는 화학식 (I)-C의 화합물을 얻는다.
반응 도식 D는 화학식 (I)-C의 화합물의 대체 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 D
화학식 D1(여기서, P1은 통상적인 아미노 보호기임)의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 D1의 화합물은 반응 도식 A에 기재된 바와 같이, 화학식 A5의 화합물로 환원적 알킬화를 행하여, 화학식 D2의 화합물을 얻을 수 있다. 통상적인 방법을 이용한 아미노 보호기 P1의 선택 제거에 의해 화학식 D3의 아민을 얻는다. 반응 도식 A에 기재된 방법을 이용한 화학식 A2의 Y-치환된 시약과 커플링하여, 원하는 화학식 D4의 화합물을 얻는다. 통상적인 방법을 이용한 아미노 보호기 P의 제거에 의해 화학식 D5의 화합물을 얻는다. 화학식 C1의 화합물과 커플링하여, 화학식 (I)-C의 화합물을 얻는다.
반응 도식 E는 R2가 하이드록시인 화학식 (I)-E의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 E
화학식 (I)-C의 화합물은 산화제, 예를 들어 mCPBA, 3,3-다이메틸다이옥시란, 또는 텅스텐산나트륨/H2O2로 처리하여, 화학식 (I)-E의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자는 일부의 Z-치환기가 산화 조건에 대하여 민감한 작용기를 가질 수 있음을 인지할 것이다. 그러한 작용기는 산화 단계 이전의 적절한 보호기의 도입, 및 산화 후의 보호기의 후속 제거를 필요로 할 수 있다.
반응 도식 F는 Z가 헤테로아릴, 예를 들어 벤조티에닐이고, Z가 C1 - 4알킬, C2 -4알케닐, 또는 C3 - 6사이클로알킬로 치환되는 화학식 (I)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 F
화학식 F1(여기서, RF는 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트라이플루오로메틸, 또는 Rb이고, Rb는 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐임)의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 F1의 화합물은 팔라듐 촉매 및 적절한 리간드의 존재 하에, 무기 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재 하에 화학식 F2의 보론산으로 처리하여, 화학식 F3의 화합물을 얻을 수 있다. 수산화물 음이온의 존재 하에서의 비누화에 의해, 화학식 F4의 화합물을 얻는다. 유기 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 중에서의 DMF의 존재 하에 화학식 F4의 화합물을 염화옥살릴로 처리하여, 대응하는 화학식 F5의 산염화물을 얻는다. 비친핵성 유기 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 피리딘 등의 존재 하에서의 화학식 D5의 화합물과 커플링하여, 화학식 (I)-F의 화합물을 얻는다.
반응 도식 G는 Z가 헤테로아릴, 예를 들어 인돌릴이고, Z가 인돌릴 질소 원자에서 Rb로 치환되는 화학식 (I)-G의 화합물의 합성 경로를 예시한다. 치환기 Rb는 임의로 치환된 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이다.
반응 도식 G
화학식 G1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 G1의 화합물은 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민, 요오드화구리(I), 및 무기 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재 하에 화학식 G2의 화합물과 커플링하여, 화학식 G3의 화합물을 얻을 수 있다. 비누화에 의해 화학식 G4의 카르복실산을 얻는다. 적절한 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에; 임의로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 화학식 D5의 화합물과 커플링하여, 화학식 (I)-G의 화합물을 얻는다.
반응 도식 H는 Z가 헤테로아릴, 예를 들어 인돌릴이고, Z가 탄소 원자에서 GH로 치환되며, GH가 Rb에 의해 정의된 C1 - 4알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 페닐 고리인 화학식 (I)-H의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 H
화학식 H1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 H1의 화합물은 팔라듐 촉매 및 적절한 리간드의 존재 하에, 무기 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재 하에 화학식 H2의 보론산으로 처리하여, 화학식 H3의 화합물을 얻을 수 있다. 아미노 보호기 P는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제거되어, 화학식 H4의 화합물을 얻을 수 있다. 수산화물 이온의 존재 하에서의 비누화에 의해, 화학식 H5의 카르복실산을 얻는다. 화학식 H5의 화합물은 반응 도식 G에 전술한 바와 같이 화학식 D5의 화합물과 커플링하여, 화학식 (I)-H의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 I는 Z가 헤테로아릴, 예를 들어 인돌릴이고, Z가 탄소 원자에서 Rb로 치환되며, Rb가 본 명세서에 정의된 임의로 치환된 페닐메틸인 화학식 (I)-I의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 I
화학식 I1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I1의 화합물은 산화은의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 다이옥산 중에서 화학식 I2(여기서, RI는 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1 - 4알킬, 클로로, 및 플루오로로 정의됨)의 염화벤질과 결합하여, 화학식 I3의 화합물을 얻을 수 있다. 수산화물 이온의 존재 하에서의 비누화에 의해, 화학식 I4의 카르복실산을 얻어지며, 이는 반응 도식 G에서 전술한 바와 같이 화학식 D5의 화합물과 커플링하여, 화학식 (I)-I의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 J는 Z가 벤조 탄소 원자를 통해 부착된 벤조-융합된 헤테로사이클릴인 화학식 (I)-J의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 J
화학식 J1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 J1의 화합물은 팔라듐 촉매, 적절한 리간드, 및 유기 염기의 존재 하에 화학식 J2의 GH-치환된 브로마이드와 커플링하여, 화학식 J3의 화합물과 화학식 J4의 카르복실산의 혼합물을 얻을 수 있다. 혼합물은 비누화 조건에 처하여, 화학식 J4의 화합물을 얻을 수 있으며, 이어서 화학식 D5의 화합물과 커플링하여, 화학식 (I)-J의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 1
A. (S)-tert-부틸 (1-(티아졸-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트, 1c. CH2Cl2 (50 mL) 중의 화합물 1a (4.47 g, 24 mmol), 2-티아졸 카르복실산 1b (2.58 g, 20 mmol), 및 Et3N (1.4 mL, 100 mmol)의 용액에, HATU (9.89 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 1c (5.5 g)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.39-4.22 (m, 2.5H), 4.03 (m, 0.5 H), 3.91 (m, 0.5 H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.61 (m, 0.5 H), 2.28-2.19 (m, 1 H), 2.05-1.86 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
B. (S)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(티아졸-2-일)메타논, 1d. 실온에서 MeOH (30 mL) 중의 화합물 1c (5.5 g, 18.52 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 HCl 용액 (4M, 50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, 감압 하에 건조시켰다. 조화합물 1d를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 198.
C. (S)-tert-부틸 3-((1-(티아졸-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 1f. 1,2-DCE (50 mL) 중의 화합물 1d (다이-HCl 염, 2.7 g, 10 mmol) 및 N-Boc 아제티디논 1e (2.4 g, 14 mmol)의 용액에, Et3N (20 mmol), 이어서 아세트산 (3.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 이러한 혼합물에, Na(OAc)3BH (3.39 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 1f (2.96 g)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.22-4.11 (m, 2.5 H), 3.91 (m, 0.5 H), 3.83 (m, 1 H), 3.73-3.60 (m, 3.5 H), 3.49 (m, 0.5 H), 3.41 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.89-1.73 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
D. (S)-(3-(아제티딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)(티아졸-2-일)메타논, 1g. 실온에서 MeOH (10 mL) 중의 화합물 1f (3 g, 8.52 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 HCl 용액 (4M, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, 진공 하에 건조시켰다. 조화합물 1g를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 253.
E. (6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논, 1i. CH2Cl2 (8 mL) 중의 화합물 1h (HCl 염, 1.03g, 4.16 mmol) 및 CDI (0.74g, 4.57 mmol)의 현탁액에, Et3N (0.665 mL, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 트리튜레이션 (trituration)하여, 화합물 1i (1.03 g)를 얻었다. 조화합물 1i를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 306. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.98 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.69 (s, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 2.99 (m, 2H).
F. 1-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 아이오다이드, 1j. CH3CN (7 mL) 중의 화합물 1i (1.03g, 3.37 mmol)의 용액에, MeI (0.84 mL, 13.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 잔류물을 Et2O/헥산으로 세정하여, 화합물 1j (1.48 g)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.44 (s, br, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 5.02 (m, 2H), 4.31 (s, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.04 (m, 2H).
G. (S)-(3-((1-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-일)(티아졸-2-일)메타논, 화합물(Cpd) 10. CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 1g (다이-HCl 염, 105 mg, 0.327 mmol) 및 화합물 1j (162 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에, Et3N (0.09 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/ EtOAc + 0.5% TEA)로 정제하여, 화합물 10 (136 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 490, 492. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.31-7.28 (m, 2 H), 6.96 (m, 1 H), 4.42 (d, J= 3 Hz, 2 H), 4.31-4.16 (m, 3 H), 3.96-3.68 (m, 4 H), 3.53-3.40 (m, 3 H), 2.83 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H).
실시예 1에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
실시예
2
A. (S)-(3-((1-(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-일)(티아졸-2-일)메타논, 화합물 11. 캡핑된 바이알에서 다이옥산 (0.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 화합물 10 (82 mg, 0.167 mmol), 페닐 보론산 2a (35 mg, 0.284 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (14 mg, 0.0167 mmol) 및 Na2CO3 (35 mg, 0.334 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 화합물 11 (70 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 488.
실시예 2에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 3
A. 1-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)아제티딘-3-온, 3c. 0℃에서 아르곤 가스 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 3b (HCl 염, 0.31 g, 2.88 mmol)의 현탁액에, Et3N (0.87 g, 8.65 mmol), 이어서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 3a (0.685 g, 3.17 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 물로 켄칭(quenching)하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하여, 합한 유기 추출물을 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체 (0.6 g)로서의 화합물 3c를 얻었다. MS m/z (M+H+) 252.
B. (S)-tert-부틸 3-((1-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트, 3e. 1,2-DCE (4 mL) 중의 화합물 3c (0.223 g, 0.89 mmol) 및 화합물 3d (0.25 g, 1.33 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 Na(OAc)3BH (0.244 g, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 65% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 3e (0.3 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 422.2; (M+Na+) 444. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (m, 2 H), 7.62-7.59 (m, 4 H), 7.46 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 4.15-4.03 (m, 2 H), 3.77 (m, 1 H), 3.53-3.31 (m, 4 H), 3.08 (m, 1 H), 2.04 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
C. (S)-[1,1'-바이페닐]-4-일(3-(피롤리딘-3-일아미노)아제티딘-1-일)메타논, 3f. MeOH (7 mL) 중의 화합물 3e (2.5 g, 5.92 mmol)의 용액에, 실온에서 다이옥산 (4M, 12 mL) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (30 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 회색을 띤 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, 진공 하에 건조시켰다. 조화합물 3f를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 322.
D. (3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-[(3-플루오로페닐)카르보닐] 피롤리딘-3-아민, 화합물 46. CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 3f (다이-HCl 염, 40 mg, 0.1 mmol), 화합물 3g (17 mg, 0.12 mmol), 및 Et3N (0.07 mL, 0.5 mmol)의 용액에, HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 46 (41 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 444.5.
실시예 3에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
실시예
4
A. (S)-tert-부틸 (1-벤조일피롤리딘-3-일)카르바메이트, 4b. CH2Cl2 (50 mL) 중의 화합물 1a (2.53 g, 13.58 mmol), 벤조산 4a (1.66 g, 13.58 mmol), 및 Et3N (3.78 mL, 27.2 mmol)의 용액에, HATU (6.72 g, 17.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 4b (3.5 g)를 얻었다. MS m/z (M-Boc+) 190.2.
B. (S)-tert-부틸 (1-벤조일피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트, 4c. 0℃에서 질소 하에 DMF (2 mL) 중의 화합물 4b (0.15 g, 0.517 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60%, 31 mg, 0.775 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, MeI (0.065 mL, 1.034 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 연속 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 4c (0.12 g)를 얻었다. MS m/z (M-Boc+) 204.2.
C. (S)-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논, 4d. 실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 4c (0.12 g, 0.394 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (10 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 조생성물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하여, 진공 하에 건조시켰다. MS m/z (M+ H+) 205.2.
D. (S)-tert-부틸-3-((1-벤조일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 4e. 1,2-DCE (2 mL) 중의 화합물 4d (TFA 염, 124 mg, 0.39 mmol) 및 화합물 1e (94 mg, 0.55 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에, Na(OAc)3BH (132 mg, 0.624 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc + 0.5% TEA)로 정제하여, 화합물 4e (0.11g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 360.5.
E. (S)-(3-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논, 4f. 실온에서 MeOH (1 mL) 중의 화합물 4e (0.11 g, 0.31 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 HCl 용액 (4M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (10 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 회색을 띤 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, 진공 하에 건조시켰다. 조화합물 4f를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 260.2.
F. (3S)-N-메틸-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민, 화합물 15. CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 4f (다이-HCl 염, 38 mg, 0.114 mmol), 화합물 4g (36 mg, 0.137 mmol), 및 Et3N (0.08 mL, 0.57 mmol)의 용액에, HATU (74 mg, 0.194 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc + 0.5 TEA%)로 정제하여, 화합물 15 (36 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 508.0.
실시예 4에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
실시예
5
A. (S)-벤질 3-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트, 5b. DCE (60 mL) 중의 화합물 5a (4.25 g, 19.3 mmol) 및 화합물 1e (4.29 g, 25.08 mmol)의 용액에, 아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에, Na(OAc)3BH (5.73 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% TEA)로 정제하여, 화합물 5b (6.5 g)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-730 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.61 (m, 5H), 3.42 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
B. (S)-tert-부틸-3-(피롤리딘-3-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 5c. 파르(Parr) 장치에서 40 psi 수소 압력 하에 4.5시간 동안 EtOH (50 mL) 중의 화합물 5b (1.3 g, 3.46 mmol), 10% Pd/C (200 mg)의 용액을 수소화하였다. 반응물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 유기 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 걸쭉한 오일 (0.825 g)로서의 화합물 5c를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.10 (m, 2 H), 3.64-3.55 (m, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.97-2.85 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
C. (S)-tert-부틸-3-((1-벤조일피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 5d. CH2Cl2 (20 mL) 중의 화합물 5c (1 g, 4.14 mmol), 화합물 4a (0.557 g, 4.56 mmol), 및 Et3N (1.27 mL, 8.28 mmol)의 용액에, HATU (2.05 g, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc + 0.5 TEA%)로 정제하여, 화합물 5d (0.96 g)를 얻었다. MS m/z (M+Na+) 368.0.
D. (S)-(3-(아제티딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논, 5e. 실온에서 MeOH (5 mL) 중의 화합물 5d (0.96 g, 2.78 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 HCl 용액 (4M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 회색을 띤 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, 진공 하에 건조시켰다. 조화합물 5e를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 246.0.
E. (3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민, 화합물 16. CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 5e (다이-HCl 염, 300 mg, 0.934 mmol), 화합물 4g (0.262 g, 0.98` mmol), 및 Et3N (0.78 mL, 5.58 mmol)의 용액에, HATU (74 mg, 0.194 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc + 0.5 TEA%)로 정제하여, 화합물 16 (400 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 494.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (m, 1 H), 7.79-7.76 (m, 3 H), 7.66-7.57 (m, 4 H), 7.52-7.48 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 3 H), 4.53-4.38 (m, 2 H), 4.08-3.83 (m, 3 H), 3.71-3.60 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.33 (m, 0.5 H), 3.22 (m, 0.5 H), 2.16-2.04 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H).
실시예 5에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
6
A. (3S)-N-에틸-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민, 화합물 53. 무수 DMF (1 mL) 중의 화합물 16 (50 mg, 0.101 mmol)의 용액에, NaH (6 mg, 0.152 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. EtBr (0.012 mL, 0.12 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 130℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 NaHCO3 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc + 0.5 TEA%)로 정제하여, 화합물 53 (9 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 522.0.
실시예
7
A. (3S)-N-하이드록시-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민, 화합물 54. 0℃에서 무수 CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 16 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에, mCPBA (77%, 33 mg, 0.146 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 화합물 54 (7 mg)를 얻었다. MS m/z (M+Na+) 510.0, MS m/z (M+Na+) 532.0.
실시예 7에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 8
A. (3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(5-페닐나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민, 화합물 23. 캡핑된 바이알에서 다이옥산 (0.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 화합물 22 (50 mg, 0.105 mmol), 페닐보론산 (19 mg, 0.158 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (9 mg, 0.011 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5%MeOH/EtOAc)로 정제하여, 화합물 23 (37 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 476.
실시예 8에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 9
A. 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 9b. 실온에서 CH2Cl2 (15 mL) 중의 화합물 9a (0.651 g, 2.87 mmol)에, (COCl)2 (0.267 mL, 3.16 mmol), 이어서 DMF (0.0556 mL, 0.718 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시켜, 화합물 9b를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. (3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 37 및 N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드, 화합물 81. 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 5e (320 mg, 1.006 mmol) 및 Et3N (0.56 mL, 4.02 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 9b (271 mg, 1.106 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4.5시간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온시키고, CH2Cl2로 희석시켜, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 37 (135 mg), MS m/z (M+H+) 454 및 화합물 81 (70 mg), MS m/z (M+H+) 483를 얻었다.
실시예 9에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 10
A. (3S)-N-(1-{[5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 93. 캡핑된 바이알에서 N2 분위기 하에 t-BuOH (0.8 mL) 중의 화합물 37 (44 mg, 0.0991 mmol), 3-플루오로페닐 보론산 10a (27 mg, 0.19 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (Pd2(dba)3)(8.8 mg), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (XPhos) (11 mg) 및 K3PO4 (41 mg)의 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 93 (40 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 514
실시예 10에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
10a
A. (3S)-N-(1-{[3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 80. 톨루엔 (0.8 mL) 중의 화합물 28 (60 mg, 0.118 mmol), 메틸보론산 (14 mg, 0.236 mmol), Pd(OAc)2 (2.65 mg, 0.012 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos) (12 mg, 0.0295 mmol), 및 K3PO4 (50 mg, 0.236 mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 80을 얻었다. MS m/z (M+H+) 488.
실시예 10a에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
11
A. 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논, 11c. -78℃에서 무수 THF 중의 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M, 12.6 mL, 25.3 mmol)의 용액에, 1-플루오로-4-클로로-벤젠 11a (2.45 mL, 23.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여, 트라이플루오로아세트산에틸 11b (3.02 mL, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켜, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 위치 이성체 부생성물, 1-(5-플루오로-2-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논과 함께 화합물 11c의 혼합물을 5:1 (11c는 주생성물임)의 비율로 얻었다.
B. 메틸 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 11e. 아세토니트릴 (12 mL) 중의 화합물 11c (1.5 g, 6.62 mmol), 메틸 2-메르캅토아세테이트 11d (0.6 mL, 6.62 mmol), 및 Et3N (1.2 mL, 8.6 mmol)의 용액을 75℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 11e를 얻었다.
C. 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 11f. THF/MeOH/H2O (4/4/4 mL) 중의 화합물 11e (390 mg, 1.33 mmol) 및 LiOH (159 mg, 6.65 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 1N HCl로 pH ~ 4로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과하여, 물 및 Et2O로 세정하였다. 조생성물을 진공 하에 건조시켜, 화합물 11f를 얻어, 정제없이 사용하였다.
D. 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 11g. 표제 화합물 11g를 실시예 9에 기재된 방법을 이용하고, 단계 A에서 화합물 9a 대신에 화합물 11f를 사용하여 제조하였다.
E. (3S)-N-(1-{[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 180. 표제 화합물, 화합물 180을 실시예 9에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 9b 대신에 화합물 11g를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 508.
실시예 11에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
11a
F. 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논, 11i. -78℃에서 N2 하에 무수 THF 중의 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.93 mL, 4.68 mmol)의 용액에, 4-클로로-2-플루오로-1-요오도-벤젠 11h (31.0 g, .9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여, 트라이플루오로아세트산에틸 11b (0.51 mL, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켜, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 11i를 얻었다.
G. 메틸 6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 11j. 표제 화합물 11j를 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 11c 대신에 화합물 11i를 사용하여 제조하였다.
실시예 11, 단계 C 내지 E에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
11b
H. 메틸 6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 11k. 표제 화합물 11k를 실시예 10a에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고, 단계 A에서 화합물 28 대신에 화합물 11j를, 메틸 보론산 대신에 페닐 보론산 2a를 사용하여 제조하였다.
실시예 11, 단계 C 내지 E에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
12
A. 메틸 3-사이클로프로필-6-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 12c. 톨루엔 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-6-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 12a (150 mg, 0.613 mmol), 사이클로프로필보론산 12b (79 mg, 0.92 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol), SPhos (88 mg, 0.215 mmol), 및 K3PO4 (0.26 g, 1.23 mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 12c를 얻었다.
B. 3-사이클로프로필-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 12d. 표제 화합물 12d를 실시예 11에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 11f 대신에 화합물 12c를 사용하여 제조하였다.
C. 3-사이클로프로필-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 12e. 표제 화합물 12e를 실시예 9에 기재된 방법을 이용하고, 단계 A에서 화합물 9a 대신에 화합물 12d를 사용하여 제조하였다.
D. 1-{1-[(3-사이클로프로필-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진, 화합물 70. 표제 화합물, 화합물 70을 실시예 9에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 9b 대신에 화합물 12e를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 464.
실시예 12에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 12에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
13
A. 메틸 5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 13b. 다이옥산 (4 mL) / 물 (1 mL) 혼합물 중의 화합물 13a (542.3 mg, 2 mmol), 페닐 보론산 (2a, 268.2 mg, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (98 mg, 0.12 mmol), 및 K2CO3 (414.6 mg, 3 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 내지 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 13b (510 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 269.1.
B. 5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 13c. THF/H2O (10/10 mL) 중의 화합물 13b (510 mg, 1.9 mmol) 및 LiOH.H2O (319 mg, 7.6 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 13c (479 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 255.0.
C. 3-플루오로-5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 13d. -70℃에서 THF (8 mL) 중의 화합물 13c (507 mg, 1.99 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.62 mL, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, THF (2 mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드 (817.3 mg, 2.59 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 HCl 희석 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 트리튜레이션하여, 여과하고, 고체를 건조시켜, 화합물 13d (391.9 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 273.0.
D. 3-플루오로-5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 13e. 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 13d (136.2 mg, 0.5 mmol)의 용액에, (COCl)2 (0.064 mL, 0.75 mmol), 이어서 DMF (0.01 mL, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시켜, 연한 분홍색 분말로서의 화합물 13e를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
E. (3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 173. 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 5e (42.7 mg, 0.131 mmol) 및 Et3N (0.07 mL, 0.5 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 13e (36.3 mg, 0.125 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여, CH2Cl2로 희석시켜, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, % MeOH/EtOAc)로 정제하여, 화합물, 화합물 173 (16.7 mg)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 500.
실시예 13에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
14
A. 3-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 14b. -70℃에서 THF (8 mL) 중의 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 14a (2.031 mmol, 0.50 g)의 용액을 헥산 중의 n-BuLi의 1.6 M 용액 (2.66 mL, 4.26 mmol)으로 처리하였다. -70℃에서 1시간 후에, THF (2 mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드 (0.833 g, 2.64 mmol)를 서서히 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 HCl 희석 수용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 트리튜레이션하였다. 회색을 띤 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여, 화합물 14b를 얻었다.
B. 3-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 14c. 표제 화합물 14c를 실시예 11에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 11e 대신에 화합물 14b를 사용하여 제조하였다.
C. (3S)-N-(1-{[3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 89. 표제 화합물, 화합물 89를 실시예 13에 기재된 방법을 이용하고, 단계 E에서 화합물 13e 대신에 화합물 14c를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 492.
실시예
15
A. 1-tert-부틸 6-메틸 3-(3-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트, 15c. 톨루엔 (5 mL) 중의 화합물 15a (1.00 g, 2.49 mmol), 3-트라이플루오로메틸페닐 보론산 15b (710 mg, 3.74 mmol), Pd(OAc)2 (44.8 mg, 0.2 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos, 204.7 mg, 0.5 mmol), 및 K3PO4 (1.06 g, 4.99 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, N2 하에 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 내지 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 담황색 고체로서의 화합물 15c를 얻어, 추가로 헵탄으로 재결정하여, 백색 고체 (900 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 420.0.
B. 메틸 3-(3-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트, 15d. 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 15c (900 mg, 2.14 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서의 화합물 15d (840 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 320.0.
C. 3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산, 15e. THF/H2O (10 mL/10 mL) 중의 화합물 15d (TFA 염, 500 mg, 1.15 mmol), 및 LiOH.H2O (132.7 mg, 3.16 mmol)의 용액을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 15e (330 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 306.0.
D. (3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민, 화합물 103. 표제 화합물 103을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 15d를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 533.
실시예 15, 단계 A 내지 C에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 15에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
15a
E. 메틸 3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트, 15f. 0℃에서 DMF (3 mL) 중의 화합물 15d (300 mg, 0.78 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60%, 68.9 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, CH3I (0.053 mL, 0.86 mmol)를 첨가하여, 0℃에서 추가로 1시간 동안 연속 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하여 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 재결정하여, 여과하고, 고체를 건조시켜, 담황색 고체로서의 화합물 15f (265 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 284.1.
F. 3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산, 15g. THF/H2O (10 mL/10 mL) 중의 화합물 15f (264 mg, 0.93 mmol), 및 LiOH.H2O (156.4 mg, 3.73 mmol)의 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 15g (252 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 270.1.
실시예 15a에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 15a에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
16
A. tert-부틸 (1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일)카르바메이트, 화합물 16c. 0℃에서 CH2Cl2 (25 mL) 중의 화합물 16a (1.02 g, 5.92 mmol) 및 Et3N (1.24 mL, 8.88 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 16b (1.36 g, 6.22 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여, CH2Cl2로 희석시켜, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 16c (810 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 356.0.
B. (3-아미노아제티딘-1-일)(4-브로모페닐)메타논, 화합물 16d. 실온에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 화합물 16c (810 mg, 2.28 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, 수층의 pH가 약 8이 될 때까지 1N NaOH 수용액을 첨가하였다. 유기상을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 16d (570 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 254, 256.
C. tert-부틸 3-((1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트, 16f. 표제 화합물 16f를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 A에서 화합물 5a 대신에 화합물 16d를, 화합물 1e 대신에 화합물 16e를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 441, 443.
D. (4-브로모페닐)(3-((4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)메타논, 16g. 표제 화합물 16g를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 E에서 화합물 5d 대신에 화합물 16f를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+).
E. (3-((1-벤조일-4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)(4-브로모페닐) 메타논, 16h. 표제 화합물을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 5e 대신에 화합물 16g를, 화합물 4g 대신에 화합물 4a를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 341, 343.
F. (3-((1-벤조일-4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메타논, 화합물 59, (3-(((3R)-1-벤조일-4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메타논, 화합물 62 및 (3-(((3S)-1-벤조일-4-플루오로피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메타논, 화합물 63. 표제 화합물을 실시예 8에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 22 대신에 화합물 16h를, 페닐 보론산 대신에 화합물 15b를 사용하여 제조하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% MeOH/EtOAc + 0.5% TEA)로 정제하여, 화합물 59를 얻었다. 화합물 59를 추가로 키랄 컬럼 (키랄팍(Chiralpak) AD-H, 50% IPA/헥산, 0.65 mL/min)으로 분리하여, 화합물 62 MS m/z (M+H+) 548로서의 제1 분획 및 화합물 63 MS m/z (M+H+) 512로서의 제2 분획을 얻었다.
실시예 16에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
17
A. 메틸 4-(하이드록시(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조에이트, 17c. -20℃에서 N2 하에 무수 THF 10 mL 중의 메틸 4-요오도벤조에이트 17a (2.1 g, 8 mmol)의 용액에, i-프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2M, 4.2 mL, 8.4 mmol)를 적가하였다. 용액을 30분간 교반하였다. 그 다음에, -40℃에서 THF 용액을 THF (20 mL) 중의 4-트라이플루오로메틸벤즈알데히드 17b (1.1 mL, 8 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 17c를 얻었다.
B. 4-(하이드록시(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조산, 17d. 표제 화합물 17d를 실시예 13에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 13b 대신에 화합물 17c를 사용하여 제조하였다.
C. ((3-(((S)-1-벤조일피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)(4-(하이드록시(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)메타논, 화합물 67. 표제 화합물 67을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 5e 대신에 화합물 16g를, 화합물 4g 대신에 화합물 4a를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 526.
실시예
17a
A. 4 메틸 4-(플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조에이트, 17d. -78℃에서 N2 하에 CH2Cl2 중의 화합물 63c (300 mg, 0.97 mmol)의 용액에, DAST (0.133 mL, 1.015 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분간 유지시킨 다음에, 0℃에서 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시켜, 유기 용액을 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 17d를 얻었다.
B. 4-(플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조산, 17e. 표제 화합물 17e를 실시예 13에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 13b 대신에 화합물 17c를 사용하여 제조하였다.
C. N-{1-[(4-{플루오로[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 69. 표제 화합물 69를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 17e를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 526.
실시예
17b
A. 메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트, 화합물 17d. 파르 장치에서 40 psi 수소 압력 하에 하룻밤 동안 EtOH (18 mL) 및 AcOH (2 mL) 중의 화합물 17c (250 g, 0.806 mmol), 10% Pd/C (50 mg)의 용액을 수소화하였다. 반응물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 유기 용액을 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 17d (120 mg) 및 미반응 출발 물질, 화합물 17c (100 mg)를 얻었다.
B. 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조산, 화합물 17f. 표제 화합물 17f를 실시예 13에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 13b 대신에 화합물17d를 사용하여 제조하였다.
C. (S)-(3-((1-벤조일피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-일)(4-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질)페닐)메타논, 화합물 77. 표제 화합물 77을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 17f를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 508.
실시예 17b에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
17c
A. 메틸 4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트, 화합물 17i. 다이옥산 (15 mL) 중의 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 17h (1 g, 4.37 mmol), 3-트라이플루오로메틸페닐보론산 15b (1 g, 5.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 실온에서 1분간 교반하였다. Na2CO3 (2M, 4 mL) 수용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 90℃로 5시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 17i를 얻었다.
실시예 17b, 단계 B 및 단계 C에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 화합물 17d 대신에 당업자에 화합물 17i를 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
18
A. 메틸 4-(2-페닐-1,3-다이티올란-2-일)벤조에이트, 18b. 메틸 4-벤조일벤조에이트 18a (0.50 g, 2.08 mmol) 및 BF3.(OAc)2 (0.73 mL, 5.2 mmol)를 N2 분위기 하에 무수 CH2Cl2에 용해시켰다. 에탄-1,2-다이티올 (0.333 mL, 3.95 mmol)을 첨가하여, 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 18b를 얻었다.
B. 메틸 4-(다이플루오로(페닐)메틸)벤조에이트, 18c. 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (셀렉트플루오르) (381 mg, 1.07 mmol) 및 HF-피리딘 시약 (1.5 mL, HF: 피리딘 = 70:30 wt%)을 폴리에틸렌 병에서 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 18b (162 mg, 0.512 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하여, 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명한 오일로서의 화합물 18c를 얻었다.
C. 4-(다이플루오로(페닐)메틸)벤조산, 18d. 표제 화합물 18d를 실시예 13에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 13b 대신에 화합물 17c를 사용하여 제조하였다.
D. (3S)-N-[1-({4-[다이플루오로(페닐)메틸]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 73. 표제 화합물 73을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 18d를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 476.
실시예
19
A. 메틸 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-인돌-5-카르복실레이트, 19c. 톨루엔 (12 mL) 중의 메틸 인돌-5-카르복실레이트 19a (2 g, 11.4 mmol), 1-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤젠 19b (2.8 g, 12.5 mmol), CuI (0.22 g, 1.14 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.54 mL, 3.43 mmol), 및 K3PO4 (6.06 g, 28.5 mmol)의 혼합물을 110℃로 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, 여과하였다. 용액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 19c (3.0 g)를 얻었다.
B. (4-트라이플루오로메틸페닐)-인돌-5-카르복실산, 19d. 표제 화합물 19d를 실시예 15에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 15d 대신에 화합물 19c를 사용하여 제조하였다.
C. (3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민, 화합물 154. 표제 화합물 154를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 19d를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 533.
실시예 19, 단계 A 및 B에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 19에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
20
A. 에틸 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카르복실레이트, 20b. 톨루엔 (2 mL) / 물 (0.4 mL) 혼합물 중의 화합물 20a (300 mg, 0.91 mmol), 페닐 보론산 (133 mg, 1.09 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 mg, 0.055 mmol), 및 K2CO3 (251.2 mg, 1.82 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, 90℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 내지 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 20b (231 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 281.1.
B. 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카르복실산, 20c. THF/H2O (10/10 mL) 중의 화합물 20b (230 mg, 0.58 mmol), 및 LiOH.H2O (98 mg, 2.33 mmol)의 용액을 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 20c (206 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 253.1.
C. (3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 197. 표제 화합물 197을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 20c를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 480.
실시예 20, 단계 A 및 B에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 20에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
20a
D. 에틸 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실레이트, 20e. 다이옥산 (2 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중의 에틸 2-브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 20d (300 mg, 1.05 mmol), 페닐보론산 (192 mg, 1.57 mmol), K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (43 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 25분간 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 20e (220 mg)를 얻었다.
실시예 20에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
21
A. 메틸 3-플루오로-1H-인돌-6-카르복실레이트, 21a. MeOH (100 mL) 중의 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 19a (2.0 g, 11.4 mmol) 및 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트 (4.3 g, 14.8 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 회색을 띤 백색 고체로서의 화합물 21a를 얻었다.
B. 메틸 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트, 21c. 화합물 21a (51 mg, 0.264 mmol), CuI (5 mg, 0.0264 mmol) 및 K3PO4 (40 mg, 0.66 mmol)를 밀봉된 반응관에서 배합하고, 바이알을 N2로 백플러싱(back-flushing)하였다. 4-플루오로-요오도벤젠 21b (0.0394 mL, 0.264 mmol) 및 N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.0125 mL, 0.0792 mmol)을 시린지를 통해 첨가한 다음에, 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 21c를 얻었다.
C. 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산, 21d. 표제 화합물 21d를 실시예 13에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 13b 대신에 화합물 21c를 사용하여 제조하였다.
D. (3S)-N-(1-{[3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 142. 표제 화합물 142를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 21d를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 501.
실시예 21에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
22
A. (S)-tert-부틸 3-((1-(티아졸-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 22b. 표제 화합물 22b를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 4a 대신에 화합물 1a를 사용하여 제조하였다.
B. (S)-(3-(아제티딘-3-일아미노)피롤리딘-1-일)(티아졸-2-일)메타논, 22c. 표제 화합물 22c를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 D에서 화합물 5d 대신에 화합물 22b를 사용하여 제조하였다.
C. 메틸 4-플루오로-1-트라이아이소프로필실라닐-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22e. 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-플루오로-1-트라이아이소프로필실라닐-1H-인돌-5-카르복실산 22d (문헌[Eur . J. Org . Chem. 2006, 2956]에 기재된 절차를 이용하여 제조됨) (2.71 g, 8.08 mmol)의 용액에, 염화옥살릴 (0.82 mL, 9.69 mmol), 이어서 DMF (0.063 mL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. Et3N (5.6 mL, 40.4 mmol)을 첨가한 다음에, MeOH를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 22e를 얻었다.
D. 메틸 4-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22f. 0℃에서 TBAF (THF 중의 1M 용액, 15.8 mL, 15.8 mmol)를 THF 중의 화합물 22e (2.76 g, 7.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 후에, 반응물을 EtOAc로 희석시켜, 연속적으로 염수, 포화 NaHCO3, 및 물로 세정하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 22f를 얻었다.
E. 메틸 4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22g. 표제 화합물 22g를 실시예 21에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 화합물 21b 대신에 화합물 22f를 사용하여 제조하였다.
D. 4-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산, 22h. 표제 화합물 22h를 실시예 15에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 15d 대신에 화합물 22g를 사용하여 제조하였다.
E. (3S)-N-(1-{[4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 198. 표제 화합물, 화합물 198을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 22h를, 화합물 5e 대신에 화합물 22c를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 508.2.
실시예 22에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 22에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
22a
F. 메틸 4-아미노-2-클로로-벤조에이트, 22j. 염화아세틸 (2.5 mL, 35.2 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중의 4-아미노-2-클로로-벤조산 22i (2.22 g, 12.9 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열하여, 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 연속적으로 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 22j를 얻었다.
I. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤조에이트, 22k. 실온에서 MeOH (13 mL) 중의 화합물 22j (1.18 g, 6.38 mmol) 및 CaCO3 (1.28 g, 12.8 mmol)의 현탁액에, CH2Cl2 (6 mL) 중의 일염화요오드 (1.09 g, 6.70 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음에, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 주생물로서의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤조에이트 22k 및 부생성물로서의 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-벤조에이트 22l를 얻었다.
J. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조에이트, 22m. N2 하에 THF (2 mL) 중의 화합물 22k (200 mg, 0.642 mmol), CuI (12.2 mg, 0.064 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (45 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에, 에티닐트라이메틸실란 (95 mg, 0.963 mmol), 이어서 Et3N (1 mL, 7.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 22m을 얻었다.
K. 메틸 6-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22n. DMF (1.5 mL) 중의 화합물 22m (150 mg, 0.532 mmol) 및 CuI (60 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 110℃로 5시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 22n을 얻었다.
실시예 22a 및 실시예 22에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및, 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 22에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
23
A. 메틸 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트, 23b. 0℃에서 DMF (2 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 59 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에, DMF (1 mL) 중의 1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 19a (200 mg, 1.14 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃로 20분간 교반하여, 1,1-다이플루오로-2-요오도에탄 23a (263 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음에, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 23b를 얻었다.
B. 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실산, 23c. 표제 화합물 23c를 실시예 15에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 15d 대신에 화합물 23b를 사용하여 제조하였다.
C. (3S)-N-(1-{[1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 213. 표제 화합물 213을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 22h를, 화합물 5e 대신에 화합물 22c를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 460.
실시예 23에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
24
A. 메틸 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트, 24a. 0℃에서 빙초산 (15 mL) 중의 메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트 19a (2 g, 11.4 mmol)의 용액에, 시아노수소화붕소나트륨 (1.08 g, 17.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 가온시켜, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물을 얻어진 혼합물에 첨가하여, 용액을 1N NaOH 수용액으로 pH~12로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 24a (1.79 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 178.1.
B. 메틸 1-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트, 24c, 및 1-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산, 24d. 톨루엔 (25 mL) 중의 화합물 24a (500 mg, 2.82 mmol), 1-브로모-4-플루오로-벤젠 24b (0.31 mL, 2.82 mmol), Pd2(dba)3 (129 mg, 0.14 mmol), BINAP (132 mg, 0.21 mmol), 및 나트륨 t-부톡사이드 (325 mg, 3.39 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하여, 수층을 1N NaOH 수용액으로 pH~8로 염기성화하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 24c (145 mg), MS m/z (M+H+) 272.1과, 화합물 24d (232 mg), MS m/z (M+H+) 258.0의 혼합물을 얻었다.
C. 1-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산, 24d. 표제 화합물 24d를 실시예 15에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 화합물 15d 대신에 화합물 24c를 사용하여 제조하였다.
D. (3S)-N-(1-{[1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 220. 표제 화합물, 화합물 220을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 24d를, 화합물 5e 대신에 화합물 22c를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 492.
실시예 24에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 24에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예
25
A. 메틸 3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트, 25c. 다이옥산 (5 mL) 중의 화합물 25a (500 mg), 2.64 mmol) 및 화합물 25b (0.35 mL, 2.91 mmol)의 용액에, 산화은 (683.6 mg, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 내지 60% CH2Cl2/헵탄)로 정제하여, 화합물 25c (175 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 298.2.
B. 3-벤질-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산, 25d. THF/H2O (3/3 mL) 중의 화합물 25c (175 mg, 0.59 mmol), 및 LiOH.H2O (101 mg, 2.41 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수층을 1N HCl(aq)로 pH~4로 산성화하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 25d (163 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
C. (3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 221. 표제 화합물, 화합물 221을 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 25d를, 화합물 5e 대신에 화합물 22c를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 518.
실시예
26
A. 3-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산, 26b. 다이옥산 (9 mL) 및 EtOH (3 mL) 중의 화합물 26a (75 mg, 0.345 mmol), 화합물 15b (80 mg, 0.42 mmol), 및 Cs2CO3 (282 mg, 0.864 mmol)의 현탁액에, Pd(dppf)Cl2 (0.0252 g, 0.0345 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 고체를 여과에 의해 제거하여, CH3OH로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 조화합물 26b를 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
B. (3S)-N-(1-{[3-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민, 화합물 152. 표제 화합물, 화합물 152를 실시예 5에 기재된 방법을 이용하고, 단계 F에서 화합물 4g 대신에 화합물 26b를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 512.
실시예 26, 단계 A에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
실시예 26에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
생물학적
실시예
시험관 내 방법
실시예
1
MGL
효소 활성 분석
30 ㎕의 총 부피로 흑색 384-웰 폴리프로필렌 폴리머라아제 연쇄 반응("PCR") 마이크로플레이트(앱젠(Abgene))에서 모든 속도-기반 분석을 실시하였다. 기질 4-메틸움벨리페릴 부티레이트 (4MU-B; 시그마(Sigma)) 및 정제된 돌연변이체 MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S) 또는 정제된 야생형 MGL (wt-MGLL 6H-11-313)을 150 mM NaCl 및 0.001% 트윈 20을 함유한 20 mM PIPES 완충액(pH = 7.0) 내로 별도로 희석하였다. 화학식 (I)의 화합물을 카르테시안 허밍버드(Cartesian Hummingbird)를 이용하여 분석 플레이트 내로 사전 분배(50 nL)한 후 4MU-B (25 ㎕의 1.2X 용액을 10 μM의 최종 농도로), 이어서 효소 (5 ㎕의 6X 용액을 5 nM의 최종 농도로)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 화합물 농도는 17 내지 0.0003 μM 범위이었다. 4MU-B 절단으로 인한 형광 변화를 각각 335 및 440 nm의 여기 및 방출 파장, 및 10 nm의 대역폭 (사파이어(Safire)2, 테칸(Tecan))을 이용하여 37℃에서 5분 동안 모니터하였다.
하기 화합물의 IC50 값은 억제제 농도의 함수로서의 부분 활성(fractional activity)의 농도-반응 그래프에의 등식의 피팅에 의해 마이크로소프트 오피스 엑셀을 이용하여 측정하였다.
생물학적 데이터 표 1
실시예
2
2-AG 축적 분석
MGL의 억제로 인한 2-AG의 축적을 측정하기 위하여, 1 g 쥐 뇌를 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM KCl 및 20 mM 글루코스를 함유한 20 mM HEPES 완충액 (pH = 7.4) 10 mL에서 폴리트론(Polytron) 균질화기(브링크맨(Brinkmann), PT300)를 이용하여 균질화하였다. 화학식 (I)의 화합물 (10 μM)을 쥐 뇌 균질물(50 mg)과 함께 사전 인큐베이션하였다. 37℃에서의 15분간의 인큐베이션 시간 후, CaCl2 (최종 농도 = 10 mM)를 첨가한 후 5 mL의 총 부피로 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 2:1의 클로로포름/메탄올의 유기 용매 추출 용액 6 mL로 반응을 중단시켰다. 유기상 내의 축적 2-AG를 하기 등식에 따라 HPLC/MS 방법에 의해 측정하였다:
비히클 (%) = (화합물의 존재 하에서의 2-AG 축적량/비히클 내의 2-AG 축적량) x 100.
생물학적 데이터 표 2
실시예
3
MGL
서모플루오르
(
ThermoFluor
)
®
분석 - 돌연변이체
서모플루오르(TF) 분석법은 단백질의 열 안정성을 측정하는 384-웰 플레이트 기반 결합 분석법이다1 ,2. 실험은 존슨 앤드 존슨 파마슈티컬 리서치 앤드 디벨로프먼트, 엘엘씨(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC)로부터 입수가능한 기기를 이용하여 실시하였다. 모든 실험에 사용한 TF 염료는 1,8-ANS(인비트로겐(Invitrogen): A-47)이었다. MGL 연구에 사용한 최종 TF 분석 조건은 50 mM PIPES(pH = 7.0) 중 0.07 mg/ml의 돌연변이체 MGL, 100 μM ANS, 200 mM NaCl, 0.001% 트윈-20이었다.
스크리닝 화합물 플레이트는 단일 농도로 100% DMSO 화합물 용액을 함유하였다. 농도-반응 추적 연구를 위하여, 화합물을 사전 분배 플레이트(그레이네르(Greiner) 바이오-온(Bio-one): 781280) 내에 배열시켰으며, 여기서 화합물은 시리즈 내의 11개 컬럼에 걸쳐 100% DMSO에서 연속적으로 희석시켰다. 컬럼 12 및 24를 DMSO 기준으로 사용하였으며 이는 화합물을 함유하지 않았다. 단일 및 다중 화합물 농도-반응 실험 둘 모두를 위하여, 화합물 분취물(46 nL)을 허밍버드 액체 핸들러(handler)를 이용하여 로봇식으로 384-웰 흑색 분석 플레이트(앱젠: TF-0384/k) 내로 직접 사전 분배하였다. 화합물 분배 후, 단백질 및 염료 용액을 첨가하여 3 ㎕의 최종 분석 부피를 달성하였다. 분석 용액 위에 1 ㎕의 실리콘유(플루카(Fluka), 유형 DC 200: 85411)를 놓아 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절 장치로 제어된 PCR형 열 블록 상에 로봇식으로 로딩한 후 모든 실험을 위해 1℃/min의 증가율로 40으로부터 90℃까지 가열하였다. 형광은 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터(380-400 nm; > 6 OD 컷오프)를 통해 여과된 UV광(하마마츠(Hamamatsu) LC6)을 계속 조사하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라(센시스(Sensys), 로퍼 사이언티픽(Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 20초 노광 시간에서의 단일 이미지를 각 온도에서 수집하였으며, 분석 플레이트의 주어진 영역에서의 픽셀 강도의 합을 온도에 대해 기록하고 표준 식에 피팅시켜 T m 1을 생성하였다.
1. 문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40].
2. 문헌[Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258-66].
특정한 화학식 (I)의 화합물의 Kd 값은 T m 의 함수로서의 부분 활성의 농도-반응 그래프에 당해 등식을 피팅시켜 측정하였다. 일부 실험의 경우, 정량적 NMR 분광법(qNMR)을 이용하여 초기 100% DMSO 화합물 용액의 농도를 측정하였으며, 동일한 피팅 방법을 이용하여, qKd 값을 측정하였다.
생물학적 데이터 표 3
시험관 내 방법
실시예 4
CFA 유발성 발 복사열 과민증
각각의 쥐를 따뜻한 유리 표면 상의 시험 챔버 내에 두고 약 10분 동안 순응시켰다. 그 후 복사열 자극(광의 빔)을 각각의 뒷발의 족저면 상에 유리를 통해 차례로 집중시켰다. 열 자극은 발을 움직일 때 또는 컷오프 시간에 도달할 때 (약 5 amp의 복사열에 대하여 20초) 광전 릴레이에 의해 자동적으로 차단시켰다. 열 자극에 대한 초기(기저선) 반응 잠재기를 각 동물에 대해 기록한 후 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant; CFA)를 주사하였다. 족저내에 CFA를 주사한지 24시간 후에, 열 자극에 대한 동물의 반응 잠재기를 그 후 다시 평가하고 동물의 기저선 반응 시간과 비교하였다. 반응 잠재기에서 25% 이상 감소를 나타낸 (즉, 통각과민인) 쥐만을 추가 분석에 포함시켰다. CFA 잠재기 평가 후에 바로 이어서, 표시된 시험 화합물 또는 비히클을 경구로 투여하였다. 고정 시간 간격, 전형적으로는 30, 60, 120, 180, 및 300분에서 화합물 처리 후 회피 잠재기를 평가하였다.
과민증의 역전 %(%R)를 1) 군 평균 값 이용 또는 2) 개별 동물 값 이용의 두 가지 상이한 방식 중 하나로 계산하였다. 보다 구체적으로는 하기와 같이 계산하였다:
방법 1. 모든 화합물에 있어서, 과민증의 %R은 하기 식에 따라 각 시점에서 동물 군들의 평균 값을 이용하여 계산하였다:
역전 % = [(군 처리 반응 - 군 CFA 반응)/(군 기저선 반응 - 군 CFA 반응)] ×100
결과는 시험한 임의의 시점에서 각각의 화합물에 대해 관찰된 최대 역전 %에 대해 주어져 있다.
방법 2. 일부 화합물의 경우, 과민증의 %R을 하기 식에 따라 각 동물에 대해 별도로 계산하였다:
역전 % = [(개체 처리 반응- 개체 CFA 반응)/(개체 기저선 반응 - 개체 CFA 반응)] x 100.
결과는 각각의 개별 동물에 대해 계산된 최대 역전 % 값의 평균으로 주어져 있다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
Claims (23)
- 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 티에닐, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, Y는 비치환되거나, 플루오로, 클로로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐 (Ra)-페닐 - 여기서, 페닐 (Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸, 클로로, C1 -4 알킬, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 인돌리닐, 및 인다졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환되며, 여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 2,2-다이플루오로에틸; 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; N-메틸-N-페닐아미노카르보닐-메틸; 티에닐; 피리디닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-4알킬, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, 플루오로, 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬, 하이드록시, 포르밀, 또는 아세틸이다. - 제1항에 있어서, Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, Y는 비치환되거나, 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환되는 화합물.
- 제2항에 있어서, Y는 비치환된 C6 - 10아릴, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제3항에 있어서, Y는 비치환된 페닐, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환되며, 여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 2,2-다이플루오로에틸; 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; N-메틸-N-페닐아미노카르보닐-메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐, 피리미디닐, 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 화합물. - 제5항에 있어서, Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 화합물. - 제6항에 있어서, Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iv) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 고리의 벤조 부분 상에서 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 화합물. - 제7항에 있어서, Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iii) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 고리의 벤조 부분 상에서 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
iv) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 화합물. - 제1항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 또는 하이드록시인 화합물.
- 제9항에 있어서, R1은 수소 또는 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는 수소, C1 -2 알킬, 또는 하이드록시인 화합물.
- 제11항에 있어서, R2는 수소, 메틸, 또는 하이드록시인 화합물.
- 제12항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
- 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염 형태:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, Y는 비치환되거나, 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 치환되며;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되고;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH) 임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴
- 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환되며, 여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 2,2-다이플루오로에틸; 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; N-메틸-N-페닐아미노카르보닐-메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐, 피리미디닐, 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소, 플루오로 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, 메틸, 또는 하이드록시이다. - 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염 형태:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 비치환된 C6 - 10아릴, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되며;
Ra는 CH(F), CF2, 또는 CH(OH) 임 - ;
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤조-융합된 헤테로사이클릴 - 여기서, 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; C3 -6 사이클로알킬; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1 -2 알킬, 또는 하이드록시이다. - 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염 형태:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 비치환된 페닐, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 9H-플루오레닐;
iii) 페닐-(Ra)-페닐- 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되며;
Ra는 CF2 또는 CH(OH) 임 - ;
iv) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
v) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1 -2 알킬, 또는 하이드록시이다. - 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염 형태:
화학식 (I)
상기 식에서,
Y는 비치환된 페닐, 또는 티에닐 또는 티아졸릴인 비치환된 헤테로아릴이고;
Z는
i) C6 - 10아릴;
ii) 페닐-(Ra)-페닐 - 여기서, 페닐-(Ra)- 상의 페닐 고리는 비치환되거나, 트라이플루오로메틸인 1개의 치환기로 치환되며;
Ra는 CF2 또는 CH(OH)임 - ;
iii) 인돌리닐 - 상기 인돌리닐은 비치환되거나, 페닐 또는 브로모인 1개의 치환기로 치환됨 - ; 또는
iv) 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, Z의 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 각각 브로모, 클로로, 플루오로, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 Rb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되되; 단, 1개 이하의 치환기는 Rb이며;
Rb는 페닐메틸; 티에닐; 피리미디닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐메틸의 페닐 부분, 및 Rb의 상기 티에닐 및 페닐은 비치환되거나, 각각 트라이플루오로메틸, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소이다. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태:
화학식 (I)
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(티오펜-3-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-메틸-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-메틸-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3',5'-다이클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[5-(트라이플루오로메톡시)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[5-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(5-페닐나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]나프탈렌-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]나프탈렌-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]나프탈렌-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(9H-플루오렌-2-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3'-클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3',4'-다이클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-하이드록시-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메톡시)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-[(4-플루오로페닐)카르보닐]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-1-[(3-플루오로페닐)카르보닐]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1-벤조푸란-2-일카르보닐)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1-벤조티오펜-2-일카르보닐)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-에틸-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-하이드록시-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
4-플루오로-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-4-플루오로-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-사이클로프로필-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
{4-[(3-{[(3S)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
N-{1-[(4-{플루오로[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-사이클로프로필-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R,4R)-4-메톡시-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3R,4R)-1-(페닐카르보닐)-4-[(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)아미노]피롤리딘-3-올,
(3S)-N-[1-({4-[다이플루오로(페닐)메틸]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-(1-{[3-페닐-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3R,4R)-4-{[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-올,
(3S)-N-{1-[(3-사이클로부틸-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드,
N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드,
N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-N-[(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]포름아미드,
(3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-플루오로-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-브로모-1-벤조푸란-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(4-페닐퀴나졸린-7-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]퀴나졸린-7-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-페닐퀴나졸린-7-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]퀴나졸린-7-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(4-페닐퀴나졸린-7-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-(1-{[3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-피리미딘-2-일-1H-인돌-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조푸란-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-(5-클로로티오펜-2-일)-1-벤조푸란-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-메틸-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-메틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({4-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({4-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-[1-({5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(2-페닐-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-N-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({4-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-(1-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-클로로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(1-피리미딘-2-일-1H-인돌-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(페닐카르보닐)-N-{1-[(1-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(2-페닐-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-N-[1-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)아제티딘-3-일]피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({1-메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-6-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-[1-({3-플루오로-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-벤조티오펜-2-일}카르보닐)아제티딘-3-일]-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(3-페닐-1H-인돌-6-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-{1-[(1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3R)-N-(1-{[1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[3-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-6-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
N-메틸-N-페닐-2-{5-[(3-{[(3S)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-1-일}아세트아미드,
(3S)-N-(1-{[4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민,
(3S)-N-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민, 및
(3S)-N-(1-{[6-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피롤리딘-3-아민. - 제1항 또는 제18항의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 약학적으로 허용가능한 희석제로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원(member)을 포함하는 약학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 고형 경구 투여 형태인 약학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 시럽, 엘릭시르(elixir), 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제1항 또는 제18항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 염증성 통증을 치료하는 방법.
- 제22항에 있어서, 염증성 통증은 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증 통증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염으로 인한 것인 방법.
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