KR20220016456A - 바이사이클릭 화합물 - Google Patents

바이사이클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220016456A
KR20220016456A KR1020217036838A KR20217036838A KR20220016456A KR 20220016456 A KR20220016456 A KR 20220016456A KR 1020217036838 A KR1020217036838 A KR 1020217036838A KR 20217036838 A KR20217036838 A KR 20217036838A KR 20220016456 A KR20220016456 A KR 20220016456A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020217036838A
Other languages
English (en)
Inventor
안드레이 더블유. 콘라디
트레이시 츠-링 탕 린
Original Assignee
비바체 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비바체 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 비바체 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20220016456A publication Critical patent/KR20220016456A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본원에는 암의 치료에 유용한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 암은 YAP/TAZ에 의해 매개되는 암 또는 YAP/TAZ와 TEAD 간의 상호작용에 의해 조절되는 암을 포함한다.

Description

바이사이클릭 화합물
기술 분야
본 발명은 바이사이클릭 화합물에 관한 것이다.
상호 참조
본 출원은 2019년 4월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/834,671의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
YAP 및 TAZ는 히포(Hippo) 경로 네트워크의 전사 보조 활성인자이며 세포 증식, 이동 및 아폽토시스를 조절한다. 히포 경로의 억제는 핵으로의 YAP/TAZ 전위를 촉진하고, 여기서 YAP/TAZ는 전사 인핸서 연관 도메인(TEAD) 전사 인자와 상호작용하고 표적 유전자의 발현을 공동 활성화하고 세포 증식을 촉진한다. YAP 및 TAZ의 과활성화 및/또는 히포 경로 네트워크의 하나 이상의 구성원에서의 돌연변이는 수많은 암과 관련이 있다. 본원에는 YAP/TAZ의 억제제 또는 YAP/TAZ와 TEAD 사이의 상호작용을 조절하는 억제제와 같은 히포 경로 네트워크의 하나 이상의 구성원과 연관된 억제제가 기재되어 있다.
개시내용의 개요
본원에는 바이사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 암의 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다;
화학식 (I)
Figure pct00001
식 중,
각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CRY이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 (II)
Figure pct00002
식 중,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 (III)
Figure pct00003
식 중,
각각의 X3, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
X4는 CRX이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에 걸쳐, 이의 기 및 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화합물이 표 1로부터의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 10 μM 이하의 IC50을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 3 μM 이하의 IC50을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 다양한 양태는 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 개시내용의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 개시내용의 원리가 활용되는 예시적인 구현예를 제시하는 다음의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 히포 신호전달 네트워크의 개략도를 도시한다. 진한 회색으로 음영 처리된 히포 경로 성분은 YAP/TAZ 활성을 억제하는 성분을 나타낸다. 연한 회색으로 음영 처리된 히포 경로 성분은 YAP/TAZ 활성을 촉진하는 성분을 나타낸다. 뾰족한 화살표와 뭉툭한 화살표는 활성화 및 억제 상호작용을 각각 나타낸다. 약어: α-CAT(α-카테닌), AJUB(아주바(Ajuba)), AMOT(안지오모틴), β-TRCP(β-형질도입 반복체 함유 단백질), CK1(카제인 키나제 1), CRB(크럼브(Crumb)), E-CAD(E-카드헤린), EX(확장된), GPCR(G-단백질 결합된 수용체), HIPK(호메오도메인 상호작용 단백질 키나제), KIBRA(신장 뇌), LATS(대형 종양 억제제), LGL(치명적인 거대 유충), MASK(다중 안키닌 단일 KH), MER(멀린(Merlin)), MOB(Mps 단일 바인더), MST(포유류 멸균 20종), PALS(Lin-7과 연관된 단백질), PATJ(Pals1-연관된 밀착 접합 단백질), PP2A(단백질 포스파타제 2A), PTPN14(단백질 티로신 포스파타제 비수용체 유형 14), RASSF(Ras 연관된 인자), SAV(살바도르), SCRIB(스크리블), SIK(염 유도성 키나제), TAO(무수한 아미노산 단백질), TAZ(PDZ-결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자), TEAD(TEA 도메인 단백질), VGL4(흔적 유사 4), WBP2(WW 도메인 결합 단백질 2), YAP(Yes 연관된 단백질), ZO(폐색 소대(Zonula occluden)), ZYX(자이신).
도 2는 G 알파 단백질에 의해 조절되는 히포 신호전달 경로의 개략도를 도시한다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 청구된 주제가 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 임의의 청구된 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 특별히 달리 언급되지 않는 한, 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에 달리 명백하게 나타내지 한, 복수 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는"이라는 용어와 "포함하다(include)", "포함하다(includes)" 및 "포함된(included)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본원에 사용된 바와 같이, 일부 구현예에서, 범위 및 양은 특정 값 또는 범위로 "약"으로 표현된다. 약은 정확한 양도 포함한다. 따라서, "약 5 μL"는 "약 5 μL"와 또한 "5 μL"를 의미한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직화를 위한 것으로 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체(들)", "대상체(들)" 및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이 아니다. 어떤 용어도 의료 종사자(예를 들어, 의사, 등록 간호사, 개업 간호사, 의사 보조인력, 위생병, 또는 호스피스 직원)의 감독(예를 들어, 지속적 또는 간헐적)을 특징으로 하는 상황을 요구하거나 이에 제한되지 않는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 불포화를 포함하지 않고 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 사슬 라디칼(예를 들어, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아미노-알킬"은 화학식: -알킬-NH2의 라디칼을 지칭한다.
"하이드록실-알킬"은 화학식: -알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 탄소와 수소만으로 이루어지고 불포화를 포함하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬을 지칭하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 일부 구현예에서, 알킬렌 사슬의 분자의 나머지와 라디칼 기로의 부착 지점은 알킬렌 사슬에서 하나의 탄소를 통해 또는 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통한다. 특정 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬렌). 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템은 수소와 5 내지 18개의 탄소 원자만을 포함하고, 여기서, 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되어 있는데, 즉, 휘켈 이론에 따라 사이클릭의 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 아릴 기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린, 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "ar-"(예컨대 "아르알킬"에서)은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-CN, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는 한, 비치환된다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등이 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 일부 구현예에서, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 포함함), 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함). 완전 포화 카보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"로도 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C7 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 사이클로알킬). 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C4 사이클로알킬). 불포화 카보사이클릴은 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 폴리사이클릭 카보사이클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -CN, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는 한, 비치환된다.
"카보사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이 있다. 일부 구현예에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 일부 구현예에서 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼에서 헤테로원자는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 포화되거나(즉, 단일 결합만은 포함함) 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함함). 완전히 포화된 헤테로사이클릴 라디칼은 "헤테로사이클로알킬"로도 지칭된다. 그러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -CN, -Rb-CN, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는 한, 비치환된다.
"헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 하나의 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 대표적인 헤테로알킬 기는 -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2NH2, 또는 -CH2CH2OCH2CH2OH를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 일부 구현예에서, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이고, 여기서, 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되어 있는데, 즉, 휘켈 이론에 따라 사이클릭의 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 1 내지 4개의 N 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 4 내지 6개의 N 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 0 내지 4개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 C1-C9 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 C1-C5 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 바이사이클릭 헤테로아릴은 C5-C9 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환기 각각은 달리 나타내지 않는 한, 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서, 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지로의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서, 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지로의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로 에난티오머, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의되는 기타 입체이성질체 형태를 생성한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 토토머 형태도 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타-, 및 파라-이성질체와 같은 중심 고리 주변의 구조 이성질체를 지칭한다.
"토토머"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 토토머로서 존재한다. 토토머화가 가능한 상황에서, 토토머의 화학적 평형이 존재할 것이다. 토토머의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 다르다. 토토머 평형의 몇몇 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00004
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있거나 발생하지 않을 수 있고 설명이 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 둘 다 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적 효과 및 유리 염기의 성질을 유지하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아니고 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등과 형성된다. 또한 무기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 형성된 염이 포함되고, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서, 예시적인 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 고려된다(예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함된 문헌(Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)) 참조). 일부 구현예에서, 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성함으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리산의 생물학적 효과 및 성질을 유지하는 염을 지칭하는 것으로, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아니다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가하여 제조된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 문헌(Berge et al.)을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화시키는" 또는 "개선하는"은 본원에 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이점"이란 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 일부 구현에서 환자가 기저 장애를 앓고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이점을 위해, 일부 구현예에서, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자, 또는 이 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
"프로드럭"은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 프로드럭은 대상체에게 투여될 경우 불활성이지만, 생체내에서 예를 들어 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, 문헌(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)) 참조).
프로드럭에 대한 논의는 둘 다 본원에 참고로 전체가 포함된 문헌(Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 제공된다.
용어 "프로드럭"은 또한 그러한 프로드럭이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드럭은 통상적인 조작에서 또는 생체내에서 변형이 모 활성 화합물로 절단되는 그러한 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형하여 제조된다. 프로드럭은 하이드록시, 아미노, 또는 머캅토 기가 활성 화합물의 프로드럭이 포유류 대상체에게 투여되는 경우 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노, 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 아세테이트, 포르메이트, 및 활성 화합물 내의 알코올 또는 아민 작용기의 벤조에이트 유도체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화합물
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 바이사이클릭 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00005
식 중,
각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CRY이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (I)의 화합물의 임의의 및 모든 구현예에 대해, 치환기는 나열된 대안의 하위세트로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, X1은 N 또는 CRX이다. 다른 구현예에서, X1은 N이다. 일부 구현예에서, X1은 CRX이다.
일부 구현예에서, X1은 CRX이고; 각각의 X2 및 X3은 CRY이다. 일부 구현예에서, X1은 N이고; 각각의 X2 및 X3은 CRY이다. 일부 구현예에서, X1은 CRX이고; X2는 CRY이고; X3은 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 X4, X5, 및 X6은 CRX이다. 일부 구현예에서, X4는 N이고; 각각의 X5 및 X6은 CRX이다. 일부 구현예에서, 각각의 X4 및 X5는 CRX이고; X6은 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -SCH3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, F, Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소 또는 F이다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -C(=O)N(R5)2 또는 -N(R5)2로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN이거나; 또는 2개의 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서, 페닐이 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -N(R3)2, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 및 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00006
로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 2-피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00007
로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소인돌릴, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환된 인다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌리지닐, 및 치환 또는 비치환된 이미다조피리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00008
Figure pct00009
로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미도피리미디닐, 및 치환 또는 비치환된 프테리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00010
로부터 선택된 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -OCH3, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -OCH3, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CN, -OCH3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -CR3=C(R3)2, -C≡CR3, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 C1-C6알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로 치환된, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐로 치환된, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R은 F, Cl, Br, I, 니트로, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 -OCF3이다. 일부 구현예에서, R은 -CF3이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, 니트로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -S(=O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)OCH3, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00011
식 중,
각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 CRX이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 CRY이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2CH3, 또는 -OCH2CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 CH이다. 일부 구현예에서, 각각의 RY는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 X2 및 X3은 CH이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)3이다. 일부 구현예에서, R1은 F, -CN, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -OH, -O(C1-C6알킬), C1-C6플루오로알킬, 아미노-C1-C6알킬, 하이드록실-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서, C2-C7헤테로사이클로알킬은 N, O, 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지고; 여기서, 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 구성원을 갖는 3 내지 6원의 모노사이클릭 또는 9 내지 10원의 바이사이클릭 고리 시스템이고; 여기서, C3-C8사이클로알킬, C2-C7헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴의 각 경우는 할로겐, 옥소, -CN, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -OH, -O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 아미노-C1-C6알킬, 하이드록실-C1-C6알킬, 및 C3-C8사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -N(R3)2로 치환된 C1-C6알킬이고; R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, 또는 -OCH3으로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH(NH2)CH2CH3, -CH(CH3)CH2NH2, 또는 -C(CH3)2NH2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2NH2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(NH2)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH2NH2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH(NH2)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(NH2)CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)CH2NH2이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)2NH2이다. 일부 구현예에서, R1은 -NHCH3으로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH(NHCH3)CH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH(NHCH3)CH3, -CH(NHCH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2NHCH3, 또는 -C(CH3)2NHCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2NHCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(NHCH3)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH2NHCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH(NHCH3)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(NHCH3)CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)CH2NHCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)2NHCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -N(CH3)2로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH(N(CH3)2)CH3, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(N(CH3)2)CH3, -CH(N(CH3)2)CH2CH3, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, 또는 -C(CH3)2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(N(CH3)2)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH(N(CH3)2)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(N(CH3)2)CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)CH2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)2N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(CH3)CH2OH, 또는 -C(CH3)2OH이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2OH이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(OH)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH(OH)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(OH)CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)CH2OH이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)2OH이다. 일부 구현예에서, R1은 -OCH3으로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(OCH3)CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH(OCH3)CH3, -CH(OCH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2OCH3, 또는 -C(CH3)2OCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(OCH3)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH2CH(OCH3)CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(OCH3)CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH(CH3)CH2OCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)2OCH3이다. 일부 구현예에서, R1은 헤테로아릴로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, 피리디닐은 2-피리디닐이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F이다. 일부 구현예에서, R은 Cl이다. 일부 구현예에서, R은 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F 또는 Cl이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 (II)
Figure pct00012
식 중,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (II)의 화합물의 임의의 및 모든 구현예에 대해, 치환기는 나열된 대안의 하위세트로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, X1은 N 또는 CRX이다. 다른 구현예에서, X1은 N이다. 일부 구현예에서, X1은 CRX이다.
일부 구현예에서, 각각의 X1, X2, 및 X3은 CRX이다. 일부 구현예에서, X1은 N이고; 각각의 X2 및 X3은 CRY이다. 일부 구현예에서, 각각의 X1 및 X2는 CRX이고; X3은 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 X4, X5, 및 X6은 CRX이다. 일부 구현예에서, X4는 N이고; 각각의 X5 및 X6은 CRX이다. 일부 구현예에서, 각각의 X4 및 X5는 CRX이고; X6은 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -SCH3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬이다
일부 구현예에서, R1은 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -C(=O)N(R5)2 또는 -N(R5)2로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN이거나; 또는 2개의 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서, 페닐이 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -N(R3)2, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 및 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00013
로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 2-피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00014
로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소인돌릴, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환된 인다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌리지닐, 및 치환 또는 비치환된 이미다조피리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00015
로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미도피리미디닐, 및 치환 또는 비치환된 프테리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00016
로부터 선택된 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -OCH3, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -OCH3, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CN, -OCH3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -CR3=C(R3)2, -C≡CR3, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 C1-C6알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R은 F, Cl, Br, I, 니트로, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 -OCF3이다. 일부 구현예에서, R은 -CF3이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, 니트로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -S(=O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)OCH3, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 (III)
Figure pct00017
식 중,
각각의 X3, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
X4는 CRX이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (III)의 화합물의 임의의 및 모든 구현예에 대해, 치환기는 나열된 대안의 하위세트로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, X5는 N 또는 CRX이다. 다른 구현예에서, X5는 N이다. 일부 구현예에서, X5는 CRX이다.
일부 구현예에서, X3은 CRX이다. 일부 구현예에서, X3은 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 X5 및 X6은 CRX이다. 일부 구현예에서, X5는 N이고; X6은 CRX이다. 일부 구현예에서, X5는 CRX이고; X6은 N이다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -SCH3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 독립적으로 수소, F, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RX는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 -C(=O)N(R5)2 또는 -N(R5)2로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN이거나; 또는 2개의 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서, 페닐이 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -N(R3)2, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 및 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00018
로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 2-피리디닐로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00019
로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소인돌릴, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환된 인다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌리지닐, 및 치환 또는 비치환된 이미다조피리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00020
로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미도피리미디닐, 및 치환 또는 비치환된 프테리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00021
로부터 선택된 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -OCH3, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH, -OCH3, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -OH로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -NH2로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CN, -OCH3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rz는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -CR3=C(R3)2, -C≡CR3, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 C1-C6알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R은 F, Cl, Br, I, 니트로, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 F, Cl, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 -OCF3이다. 일부 구현예에서, R은 -CF3이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, 니트로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -S(=O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)OCH3, -CH3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, 상기 화합물은 표 1로부터의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[표 1]
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 당업자에게 알려진 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 Acros Organics(Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical(Milwaukee, WI, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(Milton Park, UK), Avocado Research(Lancashire, U.K.), BDH Inc.(Toronto, Canada), Bionet(Cornwall, U.K.), Chemservice Inc.(West Chester, PA), Crescent Chemical Co.(Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(Rochester, NY), Fisher Scientific Co.(Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals(Leicestershire, UK), Frontier Scientific(Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa, CA), Key Organics(Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis(Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co.(Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury, CN), Polyorganix(Houston, TX), Pierce Chemical Co.(Rockford, IL), Riedel de Haen AG(Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick, NJ), TCI America(Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc.(Rockville, MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc.(Richmond, VA)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수하였다.
당업자에게 알려진 방법은 다양한 참조 서적 및 데이터베이스를 통해 식별된다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌("Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992)을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌(Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes)을 포함한다.
일부 경우에, 특정 및 유사한 반응물은 온라인 데이터베이스를 통해서뿐만 아니라 대부분의 공공 도서관과 대학 도서관에서 입수 가능한 미국 화학 학회의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에서 준비한 알려진 화학물질의 색인을 통해 식별된다(자세한 내용은 워싱턴 D.C. 소재의 미국 화학 학회에 문의함). 알려져 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수할 수 없는 화학물질은 맞춤형 화학 합성 업체에 의해 제조되고, 여기서, 많은 표준 화학물질 공급 업체(예를 들어, 상기 나열된 업체)는 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대한 참조 문헌은 다음과 같다: P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 제조된다.
화합물의 추가 형태
이성질체
또한, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 이의 상응하는 혼합물뿐만 아니라 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주잠멘(zusammen)(Z) 이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토토머로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 토토머를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 각 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 이의 상응하는 혼합물뿐만 아니라 모든 부분입체이성질체, 에난티오머, 및 에피머 형태를 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 본원에는 해리성 복합체(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 성질(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기반한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 에난티오머는 이어서 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실제 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 그러한 동위원소 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 그러한 동위원소 표지된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 인용된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실 때문이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물에 포함되는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 대사산물, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 제조 및 검출 가능성의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 중(heavy) 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 초래된 특정 치료 이점을 생성한다. 일부 구현예에서, 동위원소 표지된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용되는 염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 그러한 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 그러한 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이들 염은 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 이의 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 동일 반응계에서 제조된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 개시내용은 그러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 약제학적 조성물서 그러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 일부 구현예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 결정화 과정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 메탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
프로드럭
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드럭 형태로 존재한다. 본 개시내용은 그러한 프로드럭을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 약제학적 조성물로서 그러한 프로드럭을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 개시내용의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시, 또는 카복실산 기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 다른 구현예에서, 프로드럭은 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 개시내용의 화합물에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 또한 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기(Mannich base), 쉬프 염기(Schiff base), 아미노산 접합체, 금속 염, 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 카복실 기를 갖는 화합물은 프로드럭으로 전환된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 특정 경우에, 이들 프로드럭 모이어티 모두는 에테르, 아민, 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기를 포함한다.
하이드록시 프로드럭은 문헌(Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115)에 요약된 바와 같이 이에 제한되지 않지만 에스테르, 예컨대 아실옥시알킬(예를 들어, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르, 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한다.
아민 유래된 프로드럭은 설폰아미드 및 포스폰아미드뿐만 아니라 하기 기 및 기의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00052
특정 경우에, 임의의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하고 따라서 방향족 고리 구조에 적절한 치환기를 도입하면 이러한 대사 경로가 감소, 최소화 또는 제거된다.
대사산물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 다양한 대사 반응에 민감하다. 따라서, 일부 구현예에서, 적절한 치환기를 구조에 포함시키면 대사 경로가 감소, 최소화 또는 제거될 것이다. 특정 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예로서 할로겐 또는 알킬 기이다.
추가 또는 추가의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 대사산물을 생성할 필요가 있는 유기체에 투여 시 대사되어 이는 이어서 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하는 데 사용된다.
약제학적 조성물
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 기반하여 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용되는 담체 (또한 본원에서 약제학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에는 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-산화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우 허용되거나 적합하다.
하나의 구현예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은. 예를 들어, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 기타 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 제형은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제형화되고/되거나 경구 또는 피하 투여용으로 제형화된다.
일부 경우에, 예시적인 약제학적 조성물은 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어, 하나 이상의 개시된 화합물을 활성 성분으로 포함하는 고체, 반고체, 또는 액체 형태로, 외부, 장, 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된다. 활성 목적의 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
일부 경우에 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 정제 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어 개시된 화합물 또는 이의 무독성의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제, 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분화됨을 의미한다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량체, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 조성물은 또한 일부 구현예에서 완충제를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.
일부 경우에, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압출된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 계면활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 본 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 정제, 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제-제형 분야에 익히 알려진 기타 코팅으로 스코어링되거나 제조된다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물, 및 분말 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 조성물에 추가로, 액체 투여 형태는 임의로 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 조성물에 추가로, 현탁액은 임의로 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 직장 또는 질 투여용 제형은 좌약으로서 제공되며, 이는 본 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조되고 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 체강에서 녹아서 활성제를 방출할 것이다.
본 조성물의 경피 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 임의로 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체, 및 일부 구현예에서 요구되는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
일부 구현예에서, 본 조성물에 추가로, 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 조성물에 추가로, 분말 및 스프레이는 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유한다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이것은 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기는 일부 구현예에서 본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래하는 전단에 대한 제제의 노출을 최소화하기 때문에 사용된다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 본 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정제는 특정한 본 조성물의 요건에 따라 다르지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 조합된 본 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 임의로 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유한다.
약제학적 조성물에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 구현예에서, 코팅 재료, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지된다.
또한 개시된 화합물 및 장용 물질; 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 고려된다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이며 특정 pH에서 장액(intestinal fluid)에 주로 용해되는 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장)의 일부로, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어, pH가 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0이 될 때까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메티아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대 제인(zein), 쉘락 및 코팔 콜로포리움(copal collophorium), 및 여러 상업적으로 입수 가능한 장용 분산 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 물질 각각의 용해도는 알려져 있거나 시험관 내에서 쉽게 결정할 수 있다. 전술한 것은 가능한 물질의 목록이지만, 본 개시내용의 이점을 가진 당업자는 이것이 포괄적이지 않으며 본 개시내용의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질이 존재함을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들어, 인간)의 상태, 즉 질환의 병기, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 의료 분야의 숙련가가 투여량을 결정하기 위해 사용할 기타 인자에 따라 상이하다.
일부 경우에, 약제학적 조성물은 의학 분야의 숙련가에 의해 결정된 바와 같이 치료 (또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 용법은 치료적 및/또는 예방적 이점(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병(disease-free) 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적의 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 따라 다르다.
일부 구현예에서, 경구 용량은 전형적으로 1일에 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회 또는 그 이상의 범위이다.
히포 신호전달 네트워크(Hippo Signaling Network)
히포 신호전달 네트워크 (SWH(살바도르/사마귀/히포) 경로로도 알려져 있음)는 세포 증식, 사멸, 및 분화의 마스터 조절인자이다. 일부 구현예에서, 히포 신호전달 경로의 주요 기능은 전사 보조 활성화제 Yes-연관된 단백질(YAP) 및 이의 파랄로그(paralogue), PDZ-결합 모티프(TAZ, WWTR1로도 알려져 있음)를 갖는 전사 보조 활성인자를 음성으로 조절하는 것이다(도 1). 히포 키나제 캐스케이드는 세포질 보유 및 분해를 촉진함으로써 YAP/TAZ를 인산화하고 억제하여 YAP/TAZ 제어 하에 조절되는 성장 촉진 기능을 억제한다. 비인산화된/탈인산화된 상태에서, TAZ와 함께 YAP1 또는 YAP65로도 알려진 YAP는 TEAD 패밀리의 전사 인자와 상호작용하여 증식 및 이동을 촉진하고 아폽토시스를 억제하는 유전자를 상향조절하는 핵으로 수송된다. 일부 경우에, 증식, 이동, 및 항아폽토시스에 관여하는 이들 유전자의 조절되지 않은 상향조절은 암의 발병을 유도한다. 일부 경우에, YAP/TAZ의 과발현은 암과 연관이 있다.
히포 신호전달 경로의 추가 핵심 구성원은 세린/트레오닌 키나제 MST1/2(초파리에서 히포/Hpo의 상동체), Lats1/2(사마귀/Wts의 상동체), 및 이들의 어댑터 단백질 Sav1(살바도르/Sav의 상동체) 및 Mob(MOBKL1A 및 MOBKL1B; Mats의 상동체)를 각각 포함한다(도 1). 일반적으로, MST1/2 키나제는 스캐폴드 단백질 Sav1과 복합체를 형성하며, 이는 차례로 Lats1/2 키나아제를 인산화하고 활성화한다. Lats1/2는 또한 스캐폴드 단백질 Mob에 의해 활성화된다. 활성화된 Lats1/2는 YAP 또는 이의 파랄로그 TAZ를 인산화하고 비활성화한다. YAP/TAZ의 인산화는 이들의 핵 방출, 세포질 내 체류 및 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의한 분해를 유도한다.
일부 경우에, Lats1/2는 [HXRXXS] 컨센서스 모티프에서 YAP를 인산화한다. YAP는 5개의 [HXRXXS] 컨센서스 모티프를 포함하고, 여기서, X는 임의의 아미노산 잔기를 나타낸다. 일부 경우에, Lats1/2는 하나 이상의 컨센서스 모티프에서 YAP를 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 5개의 컨센서스 모티프 모두에서 YAP를 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 S127 아미노산 위치에서 인산화한다. YAP S127의 인산화는 14-3-3 단백질 결합을 촉진하고 YAP의 세포질 격리를 초래한다. 따라서, S127 위치에서 YAP의 돌연변이는 14-3-3과의 상호작용을 방해하고 후속적으로 핵 전위를 촉진한다.
추가 인산화는 YAP에서 S381 아미노산 위치에서 발생한다. S381 위치와 TAZ에서 해당 부위에서 YAP의 인산화는, 분해 모티프에서 CK1δ/ε에 의한 추가 인산화 이벤트를 위해 두 단백질을 프라이밍하고, 이는 이어서 β-TRCP E3 유비퀴틴 리가아제와의 상호작용에 대한 신호를 보내 YAP의 폴리유비퀴틴화 및 분해를 유도한다.
일부 경우에, Lats1/2는 [HXRXXS] 컨센서스 모티프에서 TAZ를 인산화한다. TAZ는 4개의 [HXRXXS] 컨센서스 모티프를 포함하고, 여기서, X는 임의의 아미노산 잔기를 나타낸다. 일부 경우에, Lats1/2는 하나 이상의 컨센서스 모티프에서 TAZ를 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 4개의 컨센서스 모티프 모두에서 TAZ를 인산화한다. 일부 경우에, Lats1/2는 S89 아미노산 위치에서 인산화한다. TAZ S89의 인산화는 14-3-3 단백질 결합을 촉진하고 TAZ의 세포질 격리를 초래한다. 따라서, S89 위치에서 TAZ의 돌연변이는 14-3-3과의 상호작용을 방해하고 후속적으로 핵 전위를 촉진한다.
일부 구현예에서, 인산화된 YAP/TAZ는 세포질에서 축적되어 SCFβ-TRCP-매개된 유비퀴틴화 및 후속 프로테아좀 분해를 거친다. 일부 경우에, Skp, Cullin, F-박스 함유 복합체(SCF 복합체)는 F-박스 패밀리 구성원 단백질(예를 들어, Cdc4), Skp1, 가교 단백질, 및 E2-유비퀴틴 접합 효소와 상호작용하는 작은 RING 핑거 도메인을 포함하는 RBX1을 포함하는 다중 단백질 E3 유비퀴틴 리가제 복합체이다. 일부 경우에, F-박스 패밀리는 40개 초과의 구성원을 포함하고, 여기서, 예시적인 구성원은 F-박스/WD 반복체-함유 단백질 1A(FBXW1A, βTrCP1, Fbxw1, hsSlimb, pl카파B알파-E3 수용체 서브유닛) 및 S-상 키나제 연관된 단백질 2(SKP2)를 포함한다. 일부 구현예에서, SCF 복합체(예를 들어, SCFβTrCP1)는 E1 유비퀴틴-활성화 효소 및 E2 유비퀴틴-접합 효소와 상호작용하여 유비퀴틴을 YAP/TAZ 기질로 전달하는 것을 촉매한다. 예시적인 E1 유비퀴틴-활성화 효소는 다음 유전자에 의해 코딩된 것들을 포함한다: UBA1, UBA2, UBA3, UBA5, UBA5, UBA7, ATG7, NAE1, 및 SAE1. 예시적인 E2 유비퀴틴-접합 효소는 다음 유전자에 의해 코딩된 것들을 포함한다: UBE2A, UBE2B, UBE2C, UBE2D1, UBE2D2, UBE2D3, UBE2E1, UBE2E2, UBE2E3, UBE2F, UBE2G1, UBE2G2, UBE2H, UBE2I, UBE2J1, UBE2J2, UBE2K, UBE2L3, UBE2L6, UBE2M, UBE2N, UBE2O, UBE2Q1, UBE2Q2, UBE2R1, UBE2R2, UBE2S, UBE2T, UBE2U, UBE2V1, UBE2V2, UBE2Z, ATG2, BIRC5, 및 UFC1. 일부 구현예에서, 유비퀴틴화된 YAP/TAZ는 26S 프로테아좀을 통한 분해 과정을 추가로 거친다.
일부 구현예에서, 히포 경로는 여러 상이한 조절인자 패밀리에 의해 업스트림에서 조절된다(도 1). 일부 경우에, 히포 경로는 G-단백질과 이의 결합된 수용체, 크럼브 복합체, MST 키나제의 업스트림에 있는 조절인자, 및 부착 접합부에 의해 조절된다.
TEAD와 YAP/TAZ 상호작용
일부 구현예에서, 비인산화된 및/또는 탈인산화된 YAP/TAZ는 핵에 축적된다. 핵 내에서, YAP/TAZ는 전사 인자의 TEAD 패밀리(예를 들어. TEAD1, TEAD2, TEAD3, 또는 TEAD4)와 상호작용하여 예를 들어 CTFG, Cyr61, 및 FGF1과 같은 항아폽토시스 및 증식과 관련된 유전자를 활성화한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 YAP/TAZ와 TEAD 사이의 상호작용을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 TEAD, YAP 또는 TAZ에 결합하고 YAP/TAZ와 TEAD 사이의 상호작용을 방지한다.
G-단백질/GPCR에 의해 매개되는 YAP/TAZ 조절
일부 구현예에서, 히포 경로는 G 단백질 결합된 수용체(GPCR) 및 G 단백질(구아닌 뉴클레오타이드-결합 단백질로도 알려짐) 패밀리의 단백질에 의해 조절된다(도 2). G 단백질은 GPCR을 통해 세포외 자극을 세포로 전달하는 분자 스위치이다. 일부 경우에, 두 가지 부류의 G 단백질이 있다: 단량체 작은 GTPase 및 이종삼량체 G 단백질 복합체. 일부 경우에, 후자의 복합체 부류는 알파(Gα), 베타(Gβ) 및 감마(Gγ) 서브유닛으로 구성된다. 일부 경우에, 하기의 여러 부류의 Gα 서브유닛이 있다: Gq/11α, G12/13α, Gi/oα(G 억제, G 기타), 및 Gsα(G 자극).
일부 경우에, Giα(G 억제), Goα(G 기타), Gq/11α, 및 G12/13α 결합된 GPCR은 YAP/TAZ를 활성화하고 핵 전위를 촉진한다. 다른 경우에, Gsα(G 자극) 결합된 GPCR은 YAP/TAZ 활성을 억제하여 YAP/TAZ 분해를 유도한다.
일부 경우에, Giα(G 억제), Goα(G 기타), Gq/11α, 및 G12/13α 결합된 GPCR은 Lats1/2 활성의 억제를 통해 YAP/TAZ를 활성화한다. 대조적으로, Gsα는 일부 구현예에서 Lats1/2 활성을 유도하여 YAP/TAZ 분해를 촉진한다.
G q 패밀리
Gqα(Gq/11 단백질로도 알려짐)는 이노시톨 트리포스페이트(IP3) 신호 전달 경로와 포스포리파제 C(PLC)의 활성화를 통해 세포내 저장으로부터 칼슘(Ca2+) 방출에 참여한다. 활성화된 PLC는 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PIP2)를 디아실 글리세롤(DAG) 및 IP3으로 가수분해한다. 일부 경우에, IP3은 이어서 세포질을 통해 ER 또는 근육 세포의 경우 근형질 세망(SR: sarcoplasmic reticulum)으로 확산된 다음, Ca2+ 채널인 이노시톨 트리포스페이트 수용체(InsP3R)에 결합한다. 일부 경우에, 결합은 Ca2+ 채널의 개방을 유발하여 세포질로 Ca2+의 방출을 증가시킨다.
일부 구현예에서, Gqα와 상호작용하는 GPCR은 5-하이드록시트립타민 수용체 (5-HT 수용체) 유형 5-HT2 및 5-HT3; 알파-1 아드레날린 수용체; 바소프레신 1형 수용체 1A 및 1B; 안지오텐신 II 수용체 1형; 칼시토닌 수용체; 히스타민 H1 수용체; 대사성 글루타메이트 수용체, I 군; 무스카린 수용체 M1, M3, 및 M5; 및 미량 아민 연관된 수용체 1을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, 여러 유형의 Gqα가 있다: Gq, Gq/11, Gq/14, 및 Gq/15. Gq 단백질은 GNAQ에 의해 코딩된다. Gq/11은 GNA11에 의해 코딩된다. Gq/14는 GNA14에 의해 코딩된다. Gq/15는 GNA15에 의해 코딩된다.
일부 경우에, Gqα 유전자의 돌연변이 또는 변형은 암과 연관이 있다. 실제로, 연구는 Gqα의 돌연변이는 포도막 흑색종(UM) 종양 형성을 촉진하는 것으로 나타났다. 일부 경우에, UM 사례의 약 80%가 GNAQ 및/또는 GNA11에서 돌연변이를 포함하는 것으로 감지되었다.
일부 경우에, Gqα 유전자의 돌연변이 또는 변형은 선천성 질환과 연관이 있다. 일부 경우에, Gqα의 돌연변이는 포트-와인 얼룩(Port-Wine Stain) 및/또는 스터지 웨버 증후군(Sturge-Weber Syndrome)과 같은 선천성 질환에서 관찰되었다. 일부 경우에, 포트-와인 얼룩 사례의 약 92%가 GNAQ에서 돌연변이를 보유한다. 일부 경우에, 스터지 웨버 증후군의 약 88%가 GNAQ에서 돌연변이를 보유한다.
G 12/13 패밀리
G12/13α는 세포에서 액틴 세포골격 리모델링을 조절하고 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF)를 통해 세포 과정을 조절한다. GEF는 다양한 세포내 신호전달 경로에서 분자 스위치로서 작용하는 작은 GTPase의 활성화에 참여한다. 작은 GTPases의 예는 세포 분화, 증식, 세포골격 조직, 소포 트래피킹, 및 핵 수송에 관여하는 Ras 관련된 GTPase 슈퍼패밀리(예를 들어, Cdc42와 같은 Rho 패밀리)를 포함한다.
일부 구현예에서, G12/13α와 상호작용하는 GPCR은 퓨린성 수용체(예를 들어, P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6); 무스카린 아세틸콜린 수용체 M1 및 M3; 트롬빈에 대한 수용체[프로테아제 활성화된 수용체(PAR)-1, PAR-2]; 트롬복산(TXA2); 스핑고신 1-포스페이트(예를 들어, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5); 리소포스파티딘산(예를 들어, LPA1, LPA2, LPA3); 안지오텐신 II (AT1); 세로토닌(5-HT2c 및 5-HT4); 소마토스타틴(sst5); 엔도텔린(ETA 및 ETB); 콜레시스토키닌(CCK1); V1a 바소프레신 수용체; D5 도파민 수용체; fMLP 포르밀 펩티드 수용체; GAL2 갈라닌 수용체; EP3 프로스타노이드 수용체; A1 아데노신 수용체; α1 아드레날린 수용체; BB2 봄베신 수용체; B2 브래디키닌 수용체; 칼슘 감지 수용체; KSHV-ORF74 케모카인 수용체; NK1 타키키닌 수용체; 및 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 수용체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, G12/13α는 GNA12 및 GNA13 각각에 의해 코딩되는 G12 및 G13 유형으로 더 세분화된다.
G i/o 패밀리
Gi/oα(G 억제, G 기타) (Gi/G0 또는 Gi 단백질로도 알려져 있음)는 ATP를 cAMP로 전환시키는 아데닐레이트 사이클라제 활성의 억제를 통해 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 3',5'-사이클릭 AMP(cAMP)의 생성을 억제한다.
일부 구현예에서, Giα와 상호작용하는 GPCR은 5-하이드록시트립타민 수용체(5-HT 수용체) 유형 5-HT1 및 5-HT5; 무스카린 아세틸콜린 수용체, 예컨대 M2 및 M4; 아데노신 수용체, 예컨대 A1 및 A3; 아드레날린 수용체, 예컨대 α2A, α2B, 및 α2C; 아펠린 수용체; 칼슘 감지 수용체; 칸나비노이드 수용체 CB1 및 CB2; 케모카인 CXCR4 수용체; 도파민 D2, D3, 및 D4; GABAB 수용체; 글루타메이트 수용체, 예컨대 대사성 글루타메이트 수용체 2(mGluR2), 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3), 대사성 글루타메이트 수용체 4(mGluR4), 대사성 글루타메이트 수용체 6(mGluR6), 대사성 글루타메이트 수용체 7(mGluR7), 및 대사성 글루타메이트 수용체 8(mGluR8); 히스타민 수용체, 예컨대 H3 및 H4 수용체; 멜라토닌 수용체, 예컨대 멜라토닌 수용체 1형(MT1), 멜라토닌 수용체 2형(MT2), 및 멜라토닌 수용체 3형(MT3); 니아신 수용체, 예컨대 NIACR1 및 NIACR2; 오피오이드 수용체, 예컨대 δ, κ, μ, 및 노시셉틴 수용체; 프로스타글란딘 수용체, 예컨대 프로스타글란딘 E 수용체 1(EP1), 프로스타글란딘 E 수용체 3(EP3), 프로스타글란딘 F 수용체(FP), 및 트롬복산 수용체(TP); 소마토스타틴 수용체 sst1, sst2, sst3, sst4, 및 sst5; 및 미량 아민 연관된 수용체 8을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, 여러 유형의 Giα가 있다: Giα1, Giα2, Giα3, Giα4, Goα, Gt, Ggust, 및 Gz. Giα1은 GNAI1에 의해 코딩된다. Giα2는 GNAI2에 의해 코딩된다. Giα3은 GNAI3에 의해 코딩된다. ao 서브유닛인 Goα는 GNAO1에 의해 코딩된다. Gt는 GNAT1 및 GNAT2에 의해 코딩된다. Ggust는 GNAT3에 의해 코딩된다. Gz는 GNAZ에 의해 코딩된다.
G s 패밀리
Gsα(G 자극, Gs 알파 서브유닛, 또는 Gs 단백질로도 알려져 있음)는 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 3',5'-사이클릭 AMP(cAMP) 및 피로포스페이트로 전환시키는 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 통해 cAMP 의존성 경로를 활성화한다. 일부 구현예에서, Gsα와 상호작용하는 GPCR은 5-하이드록시트립타민 수용체 (5-HT 수용체) 유형 5-HT4, 5-HT6, 및 5-HT7; 부신피질자극 호르몬 수용체(ACTH 수용체) (멜라노코르틴 수용체 2 또는 MC2R로도 알려져 있음); 아데노신 수용체 유형 A2a 및 A2b; 아르기닌 바소프레신 수용체 2(AVPR2); β-아드레날린 수용체 β1, β2, 및 β3; 칼시토닌 수용체; 칼시토닌 유전자 관련된 펩티드 수용체; 코르티코트로핀 방출 호르몬 수용체; 도파민 수용체 D1-유사 패밀리 수용체, 예컨대 D1 및 D5; 여포-자극 호르몬 수용체(FSH-수용체); 위 억제 폴리펩티드 수용체; 글루카곤 수용체; 히스타민 H2 수용체; 황체형성 호르몬/융모성선자극호르몬 수용체; 멜라노코르틴 수용체, 예컨대 MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, 및 MC5R; 부갑상선 호르몬 수용체 1; 프로스타글란딘 수용체 유형 D2 및 I2; 세크레틴 수용체; 갑상선 자극 호르몬 수용체; 미량 아민 연관된 수용체 1; 및 상자 해파리 옵신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, 두 가지 유형의 Gsα가 있다: Gs 및 Golf. Gs는 GNAS에 의해 코딩된다. Golf는 GNAL에 의해 암호화된다.
히포 신호전달 네트워크의 추가 조절인자
일부 구현예에서, 히포 신호전달 경로의 추가 조절인자는 크럼브(Crb) 복합체이다. 크럼브 복합체는 세포 극성 및 세포 형상의 핵심 조절인자이다. 일부 경우에, 크럼브 복합체는 세포 극성에서 기능하는 다중 단백질 복합체를 조립하는 막관통 CRB 단백질을 포함한다. 일부 경우에, CRB 복합체는 히포 경로 성분과 상호작용하는 어댑터 단백질의 안지오모틴(AMOT) 패밀리의 구성원을 동원한다. 일부 경우에, 연구는 AMOT가 YAP에 직접 결합하고 YAP 인산화를 촉진하고 핵 국소화를 억제한다는 것을 보여주었다.
일부 경우에, 히포 신호전달 경로의 추가 조절인자는 MST 키나제 패밀리의 조절인자를 포함한다. MST 키나제는 액틴 세포골격 무결성을 모니터링한다. 일부 경우에, 조절인자는 TAO 키나제 및 세포 극성 키나제 PAR-1을 포함한다.
일부 경우에, 히포 신호전달 경로의 추가 조절인자는 부착 접합부의 분자를 포함한다. 일부 경우에, E-카드헤린(E-cad)이 MST 활성 조절을 통해 YAP 핵 국소화 및 활성을 억제한다. 일부 구현예에서, E-cad-연관된 단백질 α-카테닌은 세포질에서 YAP/14-3-3 복합체 격리를 통해 YAP를 조절한다. 다른 경우에, 아주바 단백질 패밀리 구성원은 Lats1/2 키나제 활성과 상호작용하여 YAP/TAZ의 비활성화를 방지한다.
일부 구현예에서, YAP/TAZ와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 추가 단백질은 멀린(Merlin), 프로토카드헤린 Fat 1, MASK1/2, HIPK2, PTPN14, RASSF, PP2A, 염 유도성 키나제(SIK), 스크리블(Scribble) (SCRIB), 스크리블 연관된 단백질 디스크 대형(Dlg), KIBRA, PTPN14, NPHP3, LKB1, 아주바, 및 ZO1/2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 억제제이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 인산화를 증가시키거나, PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/ Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 탈인산화를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 유비퀴틴화를 증가시키거나, PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 탈유비퀴틴화를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 히포 경로에 포함되거나 이와 관련된 단백질 중 하나 이상의 억제제이다. 일부 경우에, 하나 이상의 단백질은 도 1 및/또는 2에 나타낸 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 G-단백질 및/또는 이의 결합된 GPCR의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 G-단백질의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gq, Gq/11, Gq/14, 및 Gq/15와 같은 Gqα 패밀리 단백질의 억제제; G12 및 G13과 같은 단백질의 G12/13α 패밀리; 또는 Giα1, Giα2, Giα3, Giα4, Goα, Gt, Ggust, 및 Gz와 같은 단백질의 Giα 패밀리이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gq의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gq/11의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gq/14의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gq/15의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 G12의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 G13의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Giα1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Giα2의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Giα3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Giα4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Goα의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gt의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Ggust의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Gz의 억제제이다.
일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 히포 경로의 핵심 단백질의 억제제이다, 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Sav1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Mob의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 YAP의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 TAZ의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 TEAD의 억제제이다.
일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해 경로와 연관된 단백질의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 프로테아좀 분해 경로 단백질(예를 들어, 26S 프로테아좀)의 억제제이다.
일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 단백질의 Ras 슈퍼패밀리의 단백질의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 단백질의 Rho 패밀리의 단백질의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 Cdc42의 억제제이다.
Cdc42는 작은 GTPases의 Ras 슈퍼패밀리의 구성원이다. 구체적으로, Cdc42는 GTPases의 Rho 패밀리에 속하고, 여기서, 패밀리 구성원은 유전자 전사, 세포-세포 접착, 및 세포 주기 진행과 같은 다양하고 중요한 세포 과정에 참여한다. Cdc42는 세포 성장과 극성에 관여하며, 일부 경우에, Cdc42는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF)에 의해 활성화된다. 일부 경우에, Cdc42의 억제제는 본원에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 탈유비퀴틴화 효소의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 시스테인 프로테아제 또는 메탈로프로테아제의 억제제이다. 일부 구현예에서, 히포 경로의 억제제는 유비퀴틴-특이적 프로테아제의 억제제이다. USP47은 시스테인 프로테아제의 유비퀴틴-특이적 프로테아제(USP/UBP) 슈퍼패밀리의 구성원이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 USP47의 억제제이다.
본원에 제공된 추가 구현예는 상기 제시된 특정 구현예 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
질환
암
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 암 치료용 약제의 제조시 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 암은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 활성화에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 암은 YAP/TAZ와 TEAD의 상호작용의 조절에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 암은 돌연변이체 Gα-단백질을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G12, G13, Gq, G11, Gi, Go, 및 Gs로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G12이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G13이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Gq이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G11이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Gi이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Go이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Gs이다.
일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 경우에, 암은 혈액학적 악성종양이다. 일부 경우에, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 경우에, 고형 종양은 육종이다. 일부 경우에, 고형 종양은 암종이다.
예시적인 육종은 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 범랑모세포종, 혈관육종, 연골육종, 척색종, 연조직의 투명 세포 육종, 역분화 지방육종, 데스모이드(desmoid), 결합조직형성 소원형 세포 종양, 배아 횡문근육종, 상피양 섬유육종, 상피양 혈관내피종, 상피양 육종, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 신장외 횡문근 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골격외 골육종, 섬유육종, 거대 세포 종양, 혈관주위세포종, 유아 섬유육종, 염증성 근섬유모세포 종양, 카포시 육종, 골의 평활근육종, 지방육종, 골의 지방육종, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 골의 악성 섬유성 조직구종(MFH), 악성 간엽종, 악성 말초 신경초 종양, 중간엽 연골육종, 점액섬유육종, 점액성 지방육종, 점액염증성 섬유모세포 육종, 혈관주위 상피양 세포 분화를 갖는 신생물, 골육종, 방골성 골육종, 혈관주위 상피양 세포 분화를 갖는 신생물, 골막 골육종, 다형성 지방육종, 다형성 횡문근육종, PNET/골격외 유잉 종양, 횡문근육종, 원형 세포 지방육종, 소세포 골육종, 고립성 섬유성 종양, 활액 육종, 및 모세혈관확장성 골육종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 암종은 선암종, 편평세포 암종, 선편평세포 암종, 역형성 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 항문암, 맹장암, 담관암(즉, 담관암종), 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 미지의 원발성 암(CUP), 식도암, 안암, 나팔관암, 소화기암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 구강암, 난소암, 췌장암, 부갑상선 질환, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 및 외음부암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 간암은 원발성 간암이다.
일부 경우에, 암은 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암, 및 뇌수막종으로부터 선택된다. 일부 경우에, 암은 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암, 또는 뇌수막종이다. 일부 경우에, 암은 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 또는 간암이다. 일부 경우에, 암은 포도막 흑색종이다. 일부 경우에, 암은 중피종이다. 일부 경우에, 암은 식도암이다. 일부 경우에, 암은 간암이다. 일부 경우에, 암은 원발성 간암이다.
일부 경우에, 암은 혈액학적 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성종양은 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 경우에, 혈액학적 악성종양은 T-세포 악성종양이다. 예시적인 T-세포 악성종양은 달리 명시되지 않은 말초 T-세포 림프종(PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 모세포 NK-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 림프모구 림프종, 비강 NK/T-세포 림프종, 및 치료 관련된 T-세포 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, 혈액학적 악성종양은 B-세포 악성종양이. 예시적인 B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL, 및 비-CLL/SLL 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 암은 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 또는 림프종모양 육아종증이다.
일부 경우에, 암은 재발성 또는 불응성 암이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 고형 종양은 재발성 또는 불응성 육종 또는 재발성 또는 불응성 암종이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 암종은 선암종, 편평세포 암종, 선편평세포 암종, 역형성 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 항문암, 맹장암, 담관암 (즉, 담관암종), 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 미지의 원발성 암(CUP), 식도암, 안암, 나팔관암, 소화기암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 구강암, 난소암, 췌장암, 부갑상선 질환, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 및 외음부암을 포함한다.
일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암, 및 뇌수막종으로부터 선택된다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암, 또는 뇌수막종이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 또는 간암이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 포도막 흑색종이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 중피종이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 식도암이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 간암이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 원발성 간암이다.
일부 경우에, 재발성 또는 불응성 암은 재발성 또는 불응성 혈액학적 악성종양이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 혈액학적 악성종양은 재발성 또는 불응성 백혈병, 재발성 또는 불응성 림프종, 재발성 또는 불응성 골수종, 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종, 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종, 재발성 또는 불응성 T-세포 악성종양, 또는 재발성 또는 불응성 B-세포 악성종양이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 혈액학적 악성종양은 재발성 또는 불응성 T-세포 악성종양이다. 일부 경우에, 재발성 또는 불응성 혈액학적 악성종양은 재발성 또는 불응성 B-세포 악성종양, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLl, 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 또는 림프종모양 육아종증이다.
일부 경우에, 암은 전이된 암이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 고형 종양이다. 일부 경우에, 전이된 고형 종양은 전이된 육종 또는 전이된 암종이다. 일부 구현예에서, 전이된 암종은 선암종, 편평세포 암종, 선편평세포 암종, 역형성 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 항문암, 맹장암, 담관암 (즉, 담관암종), 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 미지의 원발성 암(CUP), 식도암, 안암, 나팔관암, 소화기암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 구강암, 난소암, 췌장암, 부갑상선 질환, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 및 외음부암을 포함한다.
일부 경우에, 전이된 암은 전이된 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암, 및 뇌수막종으로부터 선택된다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암, 또는 뇌수막종이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 또는 간암이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 포도막 흑색종이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 중피종이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 식도암이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 간암이다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 원발성 간암이다.
일부 경우에, 전이된 암은 전이된 혈액학적 악성종양이다. 일부 구현예에서, 전이된 혈액학적 악성종양은 전이된 백혈병, 전이된 림프종, 전이된 골수종, 전이된 비호지킨 림프종, 전이된 호지킨 림프종, 전이된 T-세포 악성종양, 또는 전이된 B-세포 악성종양이다. 일부 경우에, 전이된 혈액학적 악성종양은 전이된 T-세포 악성종양이다. 일부 경우에, 전이된 혈액학적 악성종양은 전이된 B-세포 악성종양, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLl, 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 또는 림프종모양 육아종증이다.
일부 경우에, 암은 중피종, 간세포 암종, 뇌수막종, 악성 말초 신경초 종양, 신경초종, 폐암, 방광 암종, 피부 신경섬유종, 전립선암, 췌장암, 교모세포종, 자궁내막 선편평세포 암종, 역형성 갑상선 암종, 위 선암종, 식도 선암종, 난소암, 난소 장액성 선암종, 흑색종, 또는 유방암이다.
비암 적응증
일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 다낭성 신장 질환을 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 간 섬유증을 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 다낭성 신장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 다낭성 신장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 다낭성 신장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 다낭성 신장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 신장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 다낭성 신장 질환을 치료하기 위한 약제의 제조시 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 간 섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조시 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
선천성 질환
일부 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물은 선천성 질환을 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 선천성 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 선천성 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에는 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 선천성 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 선천성 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 선천성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 선천성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조시 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 선천성 질환은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 활성화에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 선천성 질환은 돌연변이체 Gα-단백질을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G12, G13, Gq, G11, Gi, Go, 및 Gs로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G12. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G13이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Gq이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 G11이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Gi이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Go이다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 Gα-단백질은 Gs이다.
일부 구현예에서, 선천성 질환은 유전적 이상, 자궁내 환경, 형태형성과 관련된 오류, 감염, 부모 생식세포에 대한 후성유전학적 변형, 또는 염색체 이상의 결과이다. 예시적인 선천성 질환은 스터지-웨버 증후군, 포트-와인 얼룩, 홀트-오람 증후군(Holt-Oram syndrome), 복벽 결손, 베커 근이영양증(BMD), 비오티니다제 결핍증, 샤르코-마리-투스(CMT: Charcot-Marie-Tooth), 구순열, 구개열, 선천성 부신 과다형성증, 선천성 심장 결함, 선천성 갑상선기능저하증, 선천성 근이영양증, 낭포성 섬유증, 다운 증후군, 뒤센 근이영양증, 취약 X 증후군, 프리드라이히 운동실조, 갈락토혈증, 혈색소병증, 크라베병(Krabbe disease), 지대 근이영양증(limb-girdle muscular dystrophy), 중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증, 중증 근무력증, 신경관 결손, 페닐케톤뇨증, 폼페병(Pompe disease), 중증 복합 면역결핍증(SCID), 스티클러 증후군 (또는 유전성 진행성 관절 안병증), 척수성 근위축, 및 삼염색체성 18을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 선천성 질환은 스터지-웨버 증후군 또는 포트-와인 얼룩이다. 일부 구현예에서, 선천성 질환은 스터지-웨버 증후군이다. 일부 구현예에서, 선천성 질환은 포트-와인 얼룩이다.
실시예
이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다.
약어 목록
상기 사용된 바와 같이 그리고 개시내용 전반에 걸쳐, 하기 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Ac 아세틸
BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트
t-Bu tert-부틸
℃ 섭씨 온도
DAST 디에틸아미노황 삼불화물
DBA 또는 dba 디벤질리덴아세톤
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
Dppf 또는 dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
g 그램
h, hr, hrs 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
LAH 리튬 알루미늄 무수물
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
m/z 질량 대 전하 비율
M 몰
Me 메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
umol 마이크로몰
uL 마이크로리터
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MS 질량 분광법
NMR 핵자기 공명
PE 석유 에테르
Ph 페닐
분취용-HPLC 분취용 고압 액체 크로마토그래피
분취용-TLC 분취용 박층 크로마토그래피
Py 피리딘
RT 체류 시간
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
XPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
I. 화학 합성
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용되었다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품은 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적이며 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피와 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 명시되지 않는 한 실리카 겔 상에서 수행되었다. 일부 구현예에서, 반응식과 서면 절차 간에 불일치한 경우, 서면 절차를 따라야 한다.
실시예 1: 5-(4-클로로페녹시)-N-이소프로필-2-나프타미드(화합물 1)
Figure pct00053
DMSO(2 mL) 중 5-브로모-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(0.15 g, 0.51 mmol, 1 당량), 4-클로로페놀(99.0 mg, 0.77 mmol, 75.6 uL, 1.5 당량), CuI(19.5 mg, 0.10 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3(418.2 mg, 1.28 mmol, 2.5 당량) 및 2-(디메틸아미노)아세트산(15.9 mg, 0.15 mmol, 0.3 당량)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 마이크로파 하에 N2 분위기 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(8 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 5-(4-클로로페녹시)-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(14.5 mg, 42.6 umol, 8.3% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.877분, C20H18ClNO2에 대한 질량 계산치 339.10, m/z 실측치 339.9 [M+H]+;
Figure pct00054
실시예 2: 5-(3-클로로페녹시)-N-이소프로필-2-나프타미드(화합물 2)
Figure pct00055
DMSO(2 mL) 중 5-브로모-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(0.15 g, 0.51 mmol, 1 당량), 3-클로로페놀(99.0 mg, 0.77 mmol, 81.1 uL, 1.5 당량), CuI(19.6 mg, 0.10 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3(418.2 mg, 1.28 mmol, 2.5 당량) 및 2-(디메틸아미노)아세트산(15.9 mg, 0.15 mmol, 0.3 당량)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 마이크로파 하에 N2 분위기 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(8 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 5-(3-클로로페녹시)-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(13.5 mg, 39.9 umol, 7.7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.873분, C20H18ClNO2에 대한 질량 계산치 339.10, m/z 실측치 339.9 [M+H]+;
Figure pct00056
실시예 3: 5-(3,4-디클로로페녹시)-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(화합물 3)
Figure pct00057
화합물 5-브로모-N-이소프로필-2-나프타미드(140 mg, 0.5 mmol, 1 당량), 화합물 3,4-디클로로페놀(117.2 mg, 0.7 mmol, 27.1 uL, 1.5 당량), CuI(18.3 mg, 95.8 umol, 0.2 당량), Cs2CO3(390.3 mg, 1.2 mmol, 2.5 당량) 및 N,N-디메틸 글리신(14.8 mg, 0.1 mmol, 0.3 당량)의 혼합물을 DMSO(3 mL) 중 마이크로파 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로파 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(58.6 mg, 0.2 mmol, 32.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.920분, C20H17Cl2NO2에 대한 질량 계산치 373.1.1, m/z 실측치 373.9 [M+H]+;
Figure pct00058
실시예 4: N-이소프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 4)
Figure pct00059
DMF(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(0.1, 0.30 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(228.8 mg, 0.60 mmol, 2 당량) 및 TEA(152.2 mg, 1.50 mmol, 0.20 mL, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이소-프로필아민(35.5 mg, 0.60 mmol, 51.7 uL, 2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 60%-90%, 9.5분)로 정제하여 표제 화합물(13.26 mg, 35.5 umol, 11.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.881분, C21H18F3NO2에 대한 질량 계산치 373.37, m/z 실측치 373.9;
Figure pct00060
실시예 5: N-(메틸설포닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 5)
Figure pct00061
DMF(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(0.05 g, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 CDI(29.2 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메탄설폰아미드(17.1 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량) 및 DBU(27.4 mg, 0.18 mmol, 27.2 uL, 1.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.3 mg, 20.3 umol, 13.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 6: 5-(3,4-디클로로페녹시)-N-(메틸설포닐)-2-나프타미드(화합물 6)
Figure pct00063
DMF(2 mL) 중 5-(3,4-디클로로페녹시)나프탈렌-2-카복실산(50.1 mg, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 DBU(27.4 mg, 0.18 mmol, 27.2 uL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메탄설폰아미드(17.1 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량) 및 CDI(29.2 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. H2O(6 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.1 mg, 21.6 umol, 14.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.881분, C18H13Cl2NO4S에 대한 질량 계산치 410.27, m/z 실측치 409.8 [M+H]+;
Figure pct00064
실시예 7: N-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)나프탈렌-2-설폰아미드(화합물 7)
Figure pct00065
5-브로모나프탈렌-2-설포닐 클로라이드
DMF(2 mL) 중 5-브로모나프탈렌-2-설폰산(900 mg, 3.13 mmol, 1 당량)과 SOCl2(745.8 mg, 6.27 mmol, 0.45 mL, 2 당량)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*6)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5-브로모나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(800 mg, 2.62 mmol, 83.5% 수율)를 수득하였다.
5-브로모-N-메틸나프탈렌-2-설폰아미드
메틸아민(2 M, 3.93 mL, 3 당량)을 THF(1 mL) 중 5-브로모나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(800 mg, 2.62 mmol, 1 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5-브로모-N-메틸-나프탈렌-2-설폰아미드(600 mg, 2.00 mmol, 76.3% 수율)를 수득하였다.
N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-설폰아미드
디옥산(3 mL) 중 5-브로모-N-메틸-나프탈렌-2-설폰아미드(400 mg, 1.33 mmol, 1 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(507.5 mg, 2.00 mmol, 1.5 당량), AcOK(261.5 mg, 2.67 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(48.7 mg, 66.6 umol, 0.05 당량)의 혼합물을 3회 탈기하고 N2로 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-설폰아미드(350 mg, 1.01 mmol, 75.6% 수율)를 수득하였다.
5-하이드록시-N-메틸나프탈렌-2-설폰아미드
THF(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-설폰아미드(350 mg, 1.01 mmol, 1 당량)와 나트륨;3-옥시도디옥사보리란 사수화물(465.2 mg, 3.02 mmol, 0.58 mL, 3 당량)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 화합물 5-하이드록시-N-메틸-나프탈렌-2-설폰아미드(250 mg, 조악함)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)나프탈렌-2-설폰아미드
DCM(5 mL) 중 5-하이드록시-N-메틸-나프탈렌-2-설폰아미드(100 mg, 0.42 mmol, 1 당량), [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(120.0 mg, 0.63 mmol, 1.5 당량), DIEA(217.8 mg, 1.69 mmol, 0.29 mL, 4 당량) 및 Cu(OAc)2(153.1 mg, 0.84 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하고 O2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 O2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 51.9 umol, 12.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.828분, C18H14F3NO3S에 대한 질량 계산치 381.37, m/z 실측치 382.06 [M+H]+;
Figure pct00066
실시예 8: 5-(3,4-디플루오로페녹시)-N-이소프로필-2-나프타미드(화합물 8)
Figure pct00067
DCM(1.5 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페녹시)나프탈렌-2-카복실산(70 mg, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(132.9 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIEA(60.2 mg, 0.46 mmol, 81.2 uL, 2 당량) 및 이소-프로필아민(13.7 mg, 0.23 mmol, 20.0 uL, 1 당량)을 용액에 첨가하였다. 반응을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(6 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10.5 mg, 30.8 umol, 13.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.847분, C20H17F2NO2에 대한 질량 계산치 341.35, m/z 실측치 341.9 [M+H]+;
Figure pct00068
실시예 9: 5-(3,4-디클로로페녹시)-N-메틸나프탈렌-2-설폰아미드(화합물 9)
Figure pct00069
DCM(3 mL) 중 5-하이드록시-N-메틸-나프탈렌-2-설폰아미드(80 mg, 0.33 mmol, 1 당량), (3,4-디클로로페닐)보론산(96.5 mg, 0.50 mmol, 1.5 당량), Cu(OAc)2(122.4 mg, 0.67 mmol, 2 당량), DIEA(174.3 mg, 1.35 mmol, 0.23 mL, 4 당량)의 혼합물을 탈기하고 O2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 O2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 12.8 umol, 3.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 10: 5-(3,4-디플루오로페녹시)-N-(메틸설포닐)-2-나프타미드(화합물 10)
Figure pct00071
DMF(2 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페녹시)나프탈렌-2-카복실산(70 mg, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 CDI(45.3 mg, 0.27 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. DBU(42.5 mg, 0.27 mmol, 42.1 uL, 1.2 당량) 및 메탄설폰아미드(26.6 mg, 0.27 mmol, 1.2 당량)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.9 mg, 15.6 umol, 6.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.808분, C18H13F2NO4S에 대한 질량 계산치 377.36, m/z 실측치 377.8;
Figure pct00072
실시예 11: N-이소프로필-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-6-카복사미드(화합물 11)
Figure pct00073
1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-6-카복실산
MeOH(5 mL), THF(1.5 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 메틸 1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-6-카복실레이트(120 mg, 0.35 mmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH(2 M, 1.73 mL, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 PH = 6-7로 조정하였다. 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-6-카복실산(90 mg, 조악함)을 수득하였다.
N-이소프로필-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-6-카복사미드
DCM(2.5 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-6-카복실산(20 mg, 60.0 umol, 1 당량)의 용액에 DIEA(31.0 mg, 0.24 mmol, 42 uL, 4 당량) 및 HATU(34.2 mg, 90.0 umol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이소-프로필아민(5.3 mg, 90.0 umol, 8 uL, 1.5 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2)로 정제하여 표제 화합물(6.0 mg, 15.8 umol, 26.4% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.968분, C20H17F3N2O2에 대한 질량 계산치 374.36, m/z 실측치 375.0 [M+H]+;
Figure pct00074
실시예 12: N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-6-카복사미드(화합물 12)
Figure pct00075
DCM(1 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-6-카복실산(20 mg, 60.0 umol, 1 당량) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올(6.8 mg, 90.0 umol, 7 uL, 1.5 당량)의 용액에 DIEA(31.0 mg, 0.24 mmol, 42 uL, 4 당량) 및 HATU(34.2 mg, 90 umol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.5 mg, 14.2 umol, 23.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.882분, C20H17F3N2O3에 대한 질량 계산치 390.36, m/z 실측치 391.0 [M+H]+;
Figure pct00076
실시예 13: N-이소프로필-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복사미드(화합물 13)
Figure pct00077
DCM(1 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 150.0 umol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(77.6 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소-프로필아민(13.3 mg, 0.22 mmol, 19.3 uL, 1.5 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 표제 화합물(7.9 mg, 21.2 umol, 14.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.802분, C20H17F3N2O2에 대한 질량 계산치 374.12, m/z 실측치 374.9[M+H]+;
Figure pct00078
실시예 14: N-[2-하이드록시-1-(2-피리딜)에틸]-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복사미드(화합물 14)
Figure pct00079
DCM(2 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 150.0 umol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(96.9 mg, 0.75 mmol, 0.13 mL, 5 당량) 및 2-아미노-2-피리딘-2-일-에탄올(40 mg, 0.19 mmol, 1.3 당량, 2HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15.7 mg, 34.7 umol, 23.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.695분, C24H18F3N3O3에 대한 질량 계산치 453.13, m/z 실측치 454.0[M+H]+;
Figure pct00080
실시예 15: N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시] 퀴놀린-3- 카복사미드(화합물 15)
Figure pct00081
DCM(2 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(77.6 mg, 0.60 mmol, 0.1 mL, 4 당량) 및 (2R)-2-아미노프로판-1-올(16.9 mg, 0.23 mmol, 17.6 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.3 mg, 13.6 umol, 9.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.733분, C20H17F3N2O3에 대한 질량 계산치 390.12, m/z 실측치 390.9[M+H]+;
Figure pct00082
실시예 16: N-[(1R)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3- 카복사미드(화합물 16)
Figure pct00083
DCM(2 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(96.9 mg, 0.75 mmol, 0.13 mL, 5 당량) 및 (2R)-1-메톡시프로판-2-아민(28.3 mg, 0.22 mmol, 17.6 uL, 1.5 당량, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(16.9 mg, 41.9 umol, 27.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.778분, C21H19F3N2O3에 대한 질량 계산치 404.13, m/z 실측치 404.9[M+H]+;
Figure pct00084
실시예 17: N-[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복사미드(화합물 17)
Figure pct00085
DCM(2 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(77.6 mg, 0.60 mmol, 0.1 mL, 4 당량) 및 (1R)-1-(2-피리딜)에탄아민(27.5 mg, 0.22 mmol, 17.55 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(26.7 mg, 61.2 umol, 40.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.709분, C24H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 437.14, m/z 실측치 438.0[M+H]+;
Figure pct00086
실시예 18: N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복사미드(화합물 18)
Figure pct00087
DCM(2 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(77.6 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량) 및 (2S)-1-메톡시프로판-2-아민(20.1 mg, 0.22 mmol, 17.6 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(25.0 mg, 61.4 umol, 40.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.782분, C21H19F3N2O3에 대한 질량 계산치 404.13, m/z 실측치 404.9[M+H]+;
Figure pct00088
실시예 19: N-[(1S)-1-(2-피리딜)에틸]-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복사미드(화합물 19)
Figure pct00089
DCM(2 mL) 중 8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(62.8 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(77.6 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량) 및 (1S)-1-(2-피리딜)에탄아민(27.5 mg, 0.22 mmol, 17.6 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(19.6 mg, 44.9 umol, 29.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.717분, C24H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 437.14, m/z 실측치 437.9[M+H]+;
Figure pct00090
실시예 20: N-(프로프-2-인-1-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 20)
Figure pct00091
DMF(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 프로프-2-인-1-아민(9.9 mg, 0.18 mmol, 11.5 uL, 1.2 당량)의 용액에 HATU(114.4 mg, 0.3 mmol, 2 당량) 및 DIEA(77.7 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.2 mg, 14.1 umol, 9.41% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT =0.875분, C21H14F3NO2에 대한 질량 계산치 369.34 m/z 실측치 369.9 [M+H]+;
Figure pct00092
실시예 21: N-(부트-3-인-1-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 21)
Figure pct00093
DMF(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 부트-3-인-1-아민 하이드로클로라이드(10.4 mg, 98.5 umol, 0.66 당량)의 용액에 HATU(114.4 mg, 0.3 mmol, 2 당량) 및 DIEA(77.7 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.6 mg, 33.1 umol, 22% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT =0.878분, C22H16F3NO2에 대한 질량 계산치 383.36 m/z 실측치 383.9 [M+H]+;
Figure pct00094
실시예 22: N-(시아노메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 22)
Figure pct00095
DMF(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 2-아미노아세토니트릴(16.7 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량, HCl)의 용액에 HATU(114.4 mg, 0.3 mmol, 2 당량) 및 DIEA(77.7 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 65%-95%, 7분)로 정제하여 표제 화합물(20.4 mg, 55.2 umol, 36.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT =0.852분, C20H13F3N2O2에 대한 질량 계산치 370.32 m/z 실측치 370.8 [M+H]+;
Figure pct00096
실시예 23: N-(2-시아노에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 23)
Figure pct00097
DMF(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 3-아미노프로판니트릴(12.6 mg, 0.18 mmol, 13.3 uL, 1.2 당량)의 용액에 HATU(114.4 mg, 0.3 mmol, 2 당량) 및 DIEA(77.7 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.7 mg, 14.6 umol, 9.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT =0.843분, C21H15F3N2O2에 대한 질량 계산치 384.35 m/z 실측치 384.9 [M+H]+;
Figure pct00098
실시예 24: (R)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 24)
Figure pct00099
DCM(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량), DIPEA(77.7 mg, 0.6 mmol, 0.1 mL, 4 당량) 및 HATU(114.4 mg, 0.3 mmol, 2 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (R)-2-아미노프로판-1-올(22.6 mg, 0.3 mmol, 23.9 uL, 2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 60%-88.4%, 5.6분)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 76.2 umol, 50.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.930분, C21H18F3NO3에 대한 질량 계산치 389.37 m/z 실측치 390.0 [M+H]+;
Figure pct00100
실시예 25: N-(2-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 25)
Figure pct00101
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(60 mg, 0.18 mmol, 1 당량), HATU(102.9 mg, 0.27 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(70 mg, 0.54 mmol, 94.3 uL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-2-피리딘-2-일-에탄올(50 mg, 0.23 mmol, 1.31 당량, 2 HCl)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 60%-90%, 7.8분)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 70.7 umol, 39.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.868분, C25H19F3N2O3에 대한 질량 계산치 452.34 m/z 실측치 453.0 [M+H]+;
Figure pct00102
실시예 26: (R)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 26)
Figure pct00103
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량), DIPEA(58.3 mg, 0.45 mmol, 78.6 uL, 3 당량) 및 HATU(85.8 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (2R)-1-메톡시프로판-2-아민 하이드로클로라이드(22.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 60%-90%, 7분)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 99.1 umol, 65.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.863분, C22H20F3NO3에 대한 질량 계산치 403.39 m/z 실측치 404.0 [M+H]+;
Figure pct00104
실시예 27: N-[(1R)-1-(2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 27)
Figure pct00105
DCM(3 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량), DIPEA(58.3 mg, 0.45 mmol, 78.6 uL, 3 당량) 및 HATU(85.8 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (1R)-1-(2-피리딜)에탄아민(22 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 65%-95%, 7분)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 68 umol, 45.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.891분, C25H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 436.43 m/z 실측치 437.0 [M+H]+;
Figure pct00106
실시예 28: (S)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 28)
Figure pct00107
DCM(3 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량), DIPEA(58.3 mg, 0.45 mmol, 78.6 uL, 3 당량) 및 HATU(85.8 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (2S)-1-메톡시프로판-2-아민(16.1 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 60%-90%, 7분)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 99.1 umol, 65.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.995분, C22H20F3NO3에 대한 질량 계산치 403.39 m/z 실측치 404.0 [M+H]+;
Figure pct00108
실시예 29: (S)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 29)
Figure pct00109
DCM(3 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량), DIPEA(58.3 mg, 0.45 mmol, 78.6 uL, 3 당량) 및 HATU(85.8 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (1S)-1-(2-피리딜)에탄아민(22 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 66%-76%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 72.5 umol, 48.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.886분, C25H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 436.34 m/z 실측치 437.0 [M+H]+;
Figure pct00110
실시예 30: N-(2-(메틸아미노)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 30)
Figure pct00111
HCl/디옥산(4 M, 51.1 uL, 5 당량) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]카바메이트(20 mg, 40.9 umol, 1 당량)의 용액에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.0 mg, 11.8 umol, 28.8% 수율, HCl)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.742분, C21H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 388.38 m/z 실측치 389.0 [M+H]+;
Figure pct00112
실시예 31: N-(2-(N-메틸시안아미도)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 31)
Figure pct00113
DCM(1 mL) 중 N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 TEA(52.1 mg, 0.51 mmol, 71.6 uL, 4 당량) 및 BrCN(40.9 mg, 0.38 mmol, 28.4 uL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.8 mg, 6.6 umol, 5.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.819분, C22H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 413.39 m/z 실측치 435.9 [M+Na]+;
Figure pct00114
실시예 32: N-이소프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[b]티오펜-2-카복사미드(화합물 32)
Figure pct00115
DMF(1 mL) 중 7-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조티오펜-2-카복실산(30 mg, 88.6 umol, 1.2 당량)의 용액에 HATU(56.2 mg, 0.14 mmol, 2 당량) 및 DIEA(38.2 mg, 0.29 mmol, 51.4 uL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이소-프로필아민(4.3 mg, 73.9 umol, 6.3 uL, 1 당량)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.6 mg, 25.4 umol, 34.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.889분, C19H16F3NO2S에 대한 질량 계산치 379.40 m/z 실측치 379.9 [M+H]+;
Figure pct00116
실시예 33: (R)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[b]티오펜-2-카복사미드(화합물 33)
Figure pct00117
DMF(1 mL) 중 (2R)-2-아미노프로판-1-올(5.5 mg, 73.9 umol, 5.7 uL, 1 당량) 및 7-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조티오펜-2-카복실산(30 mg, 88.6 umol, 1.2 당량)의 용액에 DIEA(38.2 mg, 0.29 mmol, 51.4 uL, 4 당량) 및 HATU(56.2 mg, 0.14 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(12 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.0 mg, 7.5 umol, 10.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.803분, C19H16F3NO3S에 대한 질량 계산치 395.40 m/z 실측치 395.9 [M+H]+,
Figure pct00118
실시예 34: N-(3-(메틸아미노)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 34)
Figure pct00119
HCl/EtOAc(4 M, 0.49 mL, 50 당량) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[3-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]프로필]카바메이트(0.02 g, 39.8 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.5 mg, 19.3 umol, 48.6% 수율, HCl)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.745분, C22H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 402.41 m/z 실측치 403.0 [M+H]+;
Figure pct00120
실시예 35: N-(3-(N-메틸시안아미도)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 35)
Figure pct00121
DCM(2 mL) 중 N-[3-(메틸아미노)프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(0.048 g, 0.11 mmol, 1 당량), TEA(48.2 mg, 0.47 mmol, 66.4 uL, 4 당량) 및 BrCN(37.9 mg, 0.35 mmol, 26.3 uL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(30.5 mg, 71.3 umol, 59.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.957분, C23H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 427.42 m/z 실측치 428.0 [M+H]+;
Figure pct00122
실시예 36: N-(1-페닐사이클로프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 36)
Figure pct00123
메틸 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실레이트
DCM(120 mL) 중 메틸 5-하이드록시-2-나프토에이트(3.6 g, 17.80 mmol, 1 당량) 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(6.76 g, 35.61 mmol, 2 당량)의 용액에 O2 하에 DIEA(9.20 g, 71.21 mmol, 12.40 mL, 4 당량) 및 Cu(OAc)2(6.47 g, 35.61 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고 O2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 O2(15 psi) 하에 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 H2O(250 mL)로 희석하고, EA(500 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실레이트(2.5 g, 7.22 mmol, 20.3% 수율) 및 1(1.5 g, 7.42 mmol, 20.8% 수율)을 수득하였다.
5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산
MeOH(1.5 mL), THF(0.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 메틸 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1 당량)의 혼합물에 NaOH(2 M, 2.89 mL, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH = 6-7로 조정하였다. 혼합물을 EA(40 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(220 mg, 조악함)을 수득하였다.
N-(1-페닐사이클로프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(30 mg, 90.3 umol, 1 당량)의 용액에 DIEA(46.7 mg, 0.36 mmol, 63 uL, 4 당량) 및 HATU(51.5 mg, 0.14 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1-페닐사이클로프로판-1-아민(23.0 mg, 0.14 mmol, 1.5 당량, HCl)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(16.6 mg, 36.9 umol, 40.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.053분, C27H20F3NO2에 대한 질량 계산치 447.14, m/z 실측치 448.0 [M+H]+;
Figure pct00124
실시예 37: N-(3-페닐옥세탄-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 37)
Figure pct00125
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산
MeOH(16 mL) 및 THF(4 mL) 중 화합물 메틸 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토에이트(2 g, 5.78 mmol, 1 당량)의 용액에 H2O(4 mL) 중 NaOH(2.31 g, 57.75 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. pH = 6 - 7이 될 때까지 1 N HCl을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(2.5 g, 조악함)을 수득하였다.
N-(3-페닐옥세탄-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(0.5 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(50.0 mg, 0.15 mmol, 1 당량), 화합물 3-페닐옥세탄-3-아민(22.5 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(85.8 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량)의 용액에 DIEA(38.9 mg, 0.30 mmol, 52 uL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.0 mg, 4.4 umol, 2.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.895분, C27H20F3NO3에 대한 질량 계산치 463.14, m/z 실측치 464.0 [M+H]+;
Figure pct00126
실시예 38: (R)-N-(1-사이클로프로필에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 38) 및 (S)-N-(1-사이클로프로필에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 39)
Figure pct00127
N-(1-사이클로프로필에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-사이클로프로필에탄아민(28.1 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-(1-사이클로프로필에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(99 mg, 0.24 mmol, 82.3% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-사이클로프로필에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 38) 및 (S)-N-(1-사이클로프로필에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 39)
라세미 화합물 N-(1-사이클로프로필에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(99 mg, 0.24 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 30%-30%, 분)로 분리하여 화합물 38(20 mg, 49.6 umol, 20% 수율) LCMS (ESI): RT = 1.042분, C23H20F3NO2에 대한 질량 계산치 399.41 m/z 실측치 400.0 [M+H]+;
Figure pct00128
및 화합물 39(20 mg, 49.6 umol, 20% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.036분, C23H20F3NO2에 대한 질량 계산치 399.41 m/z 실측치 400.0 [M+H]+;
Figure pct00129
실시예 39: (R)-N-(1-(옥세탄-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 40) 및 (S)-N-(1-(옥세탄-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 41)
Figure pct00130
N-(1-(옥세탄-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(옥세탄-3-일)에탄아민(33.4 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(옥세탄-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(66.2 mg, 0.15 mmol, 50.8% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-(옥세탄-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 40) 및 (S)-N-(1-(옥세탄-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 41)
라세미 화합물 N-[1-(옥세탄-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(66.2 mg, 0.15 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 30%-30%, 분)로 분리하여 화합물 40(10.8 mg, 25.6 umol, 16.1% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.954분, C23H20F3NO3에 대한 질량 계산치 415.41 m/z 실측치 416.0 [M+H]+,
Figure pct00131
및 화합물 41(19.1 mg, 45.2 umol, 28.4% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.949분, C23H20F3NO3에 대한 질량 계산치 415.41 m/z 실측치 416.0 [M+H]+,
Figure pct00132
실시예 40: ( R )-6-메톡시- N -(1-(피리딘-2-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 42)
Figure pct00133
4-메톡시-1-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠
DMF(30 mL) 중 화합물 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로벤젠(3.00 g, 17.53 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 4-(트리플루오로메틸)페놀(3.13 g, 19.28 mmol, 1.1 당량)의 용액에 K2CO3(4.85 g, 35.06 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시-1-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠(5.2 g, 94.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00134
4-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린
EtOH(50 mL) 및 H2O(10 mL) 중 화합물 4-메톡시-1-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠(5.20 g, 16.60 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Fe(9.27 g, 0.17 mol, 10 당량) 및 NH4Cl(17.76 g, 0.33 mol, 20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EA(80 mL) 및 H2O(40 mL)로 세척하였다. 현탁액을 분리한 다음, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(4.6 g, 조악함)을 수득하였다.
3-브로모-6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린
AcOH(10 mL) 중 화합물 4-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(1.00 g, 3.53 mmol, 1.0 당량)과 화합물 2,2,3-트리브로모프로판알(2.08 g, 7.06 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, 현탁액을 NaOH(1 M)를 사용하여 pH = 10으로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린(230 mg, 16.3% 수율)을 수득하였다.
메틸 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실레이트
DMSO(3 mL) 및 MeOH(2.4 mL) 중 화합물 3-브로모-6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린(180.0 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(183.0 mg, 1.81 mmol, 4.0 당량)의 용액에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2(33.1 mg, 45.2 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 CO로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 CO(45 Psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실레이트(140 mg, 82.0% 수율)를 수득하였다.
6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산
THF(0.45 mL) 및 MeOH(0.15 mL) 중 화합물 메틸 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실레이트(25.0 mg, 66.2 umol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH(1 M, 0.13 mL, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 HCl(1 M)을 사용하여 pH = 5로 조정한 다음, 생성된 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산(20 mg, 조악함)을 수득하였다.
( R )-6-메톡시- N -(1-(피리딘-2-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드
DCM(1 mL) 중 화합물 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산(20.0 mg, 55.0 umol, 1.0 당량), 화합물 (R)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민(6.7 mg, 55.0 umol, 1.0 당량) 및 DIPEA(14.2 mg, 0.11 umol, 2.0 당량)의 용액에 HATU(31.4 mg, 82.5 umol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.33 mg, 32.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.840분, C25H20F3N3O3에 대한 질량 계산치 467.15, m/z 실측치 468.0 [M+H]+;
Figure pct00135
실시예 41: ( S )-6-메톡시- N -(1-(피리딘-2-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 43)
Figure pct00136
DCM(1 mL) 중 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산(실시예 40에 기재된 바와 같이 제조됨) (25.0 mg, 68.8 umol, 1.0 당량), 화합물 (S)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민(8.4 mg, 68.8 umol, 1.0 당량) 및 DIPEA(17.8 mg, 0.14 mol, 2.0 당량)의 용액에 HATU(39.2 mg, 0.10 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(11.25 mg, 34.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.843분, C25H20F3N3O3에 대한 질량 계산치 467.44, m/z 실측치 468.0 [M+H]+;
Figure pct00137
실시예 42: ( R )-6-메톡시- N -(1-메톡시프로판-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 44)
Figure pct00138
DCM(1 mL) 중 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산(실시예 40에 기재된 바와 같이 제조됨) (25.0 mg, 68.8 umol, 1.0 당량), 화합물 (R)-1-메톡시프로판-2-아민(8.6 mg, 68.8 umol, 1.0 당량, HCl) 및 DIPEA(26.6 mg, 0.20 mmol, 3.0 당량)의 용액에 HATU(39.2 mg, 0.10 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(11.71 mg, 38.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.910분, C22H21F3N2O4에 대한 질량 계산치 434.15, m/z 실측치 435.0 [M+H]+;
Figure pct00139
실시예 43: ( S )-6-메톡시- N -(1-메톡시프로판-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 45)
Figure pct00140
DCM(1 mL) 중 6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산(실시예 40에 기재된 바와 같이 제조됨) (25.0 mg, 68.8 umol, 1.0 당량), 화합물 (S)-1-메톡시프로판-2-아민(6.1 mg, 68.8 umol, 1.0 당량) 및 DIPEA(17.8 mg, 0.14 mol, 2.0 당량)의 용액에 HATU(39.2 mg, 0.10 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(13.85 mg, 46.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.906분, C22H21F3N2O4에 대한 질량 계산치 434.15, m/z 실측치 435.0 [M+H]+;
Figure pct00141
실시예 44: (R)-N-(1-(피라진-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 46) 및 (S)-N-(1-(피라진-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 47)
Figure pct00142
N-(1-(피라진-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-피라진-2-일에탄아민(40.7 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-(1-피라진-2-일에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(22 mg, 49.7 umol, 16.5% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-(피라진-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 46) 및 (S)-N-(1-(피라진-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 47)
라세미 화합물 N-(1-피라진-2-일에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(22 mg, 50.30 umol, 1 당량)를 SFC(컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 50%-50%, 분)로 분리하여 화합물 46(6 mg, 13.6 umol, 27.2% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.970분, C24H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 437.41m/z 실측치 438.0 [M+H]+;
Figure pct00143
및 화합물 47(5 mg, 11.4 umol, 22.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.974분, C24H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 437.41m/z 실측치 438.0 [M+H]+;
Figure pct00144
실시예 45: (R)-N-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 48) 및 (S)-N-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 49)
Figure pct00145
N-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량) HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민(60.9 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량, 2HCl)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(103 mg, 0.23 mmol, 79.6% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 48) 및 (S)-N-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 49)
라세미 화합물 N-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(70 mg, 0.16 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 45%-45%, 분)로 정제하여 화합물 48(13 mg, 30.2 umol, 18.3% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.860분, C23H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 425.40m/z 실측치 426.0 [M+H]+;
Figure pct00146
및 화합물 49(15 mg, 34.9 umol, 21.2% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.860분, C23H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 425.40m/z 실측치 426.0 [M+H]+;
Figure pct00147
실시예 46: (S)-N-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 50)
Figure pct00148
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(68.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIPEA(77.7 mg, 0.60 mmol, 0.10 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (2S)-2-아미노프로판아미드(19.8 mg, 0.15 mmol, 1.06 당량, HCl)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(50 mL)를 첨가하고, EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 77.0 umol, 51.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.785분, C21H17F3N2O3에 대한 질량 계산치 402.37m/z 실측치 425.1 [M+Na]+;
Figure pct00149
실시예 47: (R)-N-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 51)
Figure pct00150
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(68.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIPEA(77.7 mg, 0.60 mmol, 0.10 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (2R)-2-아미노프로판아미드(19.8 mg, 0.15 mmol, 1.06 당량, HCl)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(20 mL)를 첨가하고, EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(30.5 mg, 75.8 umol, 50.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.790분, C21H17F3N2O3에 대한 질량 계산치 402.37m/z 실측치 425.1.0 [M+Na]+;
Figure pct00151
실시예 48: (S)-N-(1-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 52) 및 (R)-N-(1-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 53)
Figure pct00152
N-(1-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DMF(3 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(0.05 g, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(114.4 mg, 0.30 mmol, 2 당량) 및 Et3N(45.6 mg, 0.45 mmol, 62.8 uL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1-(2H-테트라졸-5-일)에탄아민(34.0 mg, 0.30 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(30 mg, 70.2 umol, 46.6% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 52) 및 (R)-N-(1-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 53)
라세미 화합물 N-[1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(0.02 g, 46.8 umol, 1 당량)를 SFC(컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 40%-40%, 분)로 2회 정제하여 화합물 52(1.1 mg, 2.6 umol, 11.1% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.929분, C21H16F3N5O2에 대한 질량 계산치 427.38 m/z 실측치 428.1 [M+H]+;
Figure pct00153
및 화합물 53(3.2 mg, 7.6 umol, 32.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.923분, C21H16F3N5O2에 대한 질량 계산치 427.38 m/z 실측치 428.0 [M+H]+;
Figure pct00154
실시예 49: N-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 54)
Figure pct00155
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(68.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIEA(77.7 mg, 0.60 mmol, 0.10 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1-(2-피리딜)사이클로프로판아민(121.1 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(20 mL)를 첨가하고, EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 표제 화합물(17 mg, 37.9 umol, 25.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.783분, C26H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 448.44 m/z 실측치 449.1 [M+H]+;
Figure pct00156
실시예 50: (S)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 55) 및 (R)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 56)
Figure pct00157
N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드 및 N-(1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DMF(3 mL) 중 N-[1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(0.2 g, 0.46 mmol, 1 당량)의 용액에 CH3I(132.8 mg, 0.93 mmol, 58.2 uL, 2 당량) 및 K2CO3(194.0 mg, 1.40 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 N-[1-(2-메틸테트라졸-5-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(20.9 mg, 47.3 umol, 10.1% 수율) 및 N-[1-(1-메틸테트라졸-5-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(20.8 mg, 47.3 umol, 10.1% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 55) 및 (R)-N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 56)
라세미 N-(1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(0.02 g, 45.3 umol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 40%-40%, 분)로 정제하여 화합물 55(2.2 mg, 4.9 umol, 21.9% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.954분, C22H18F3N5O2에 대한 질량 계산치 441.41 m/z 실측치 442.0 [M+H]+;
Figure pct00158
및 화합물 56(2.6 mg, 6.0 umol, 26.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.957분, C22H18F3N5O2에 대한 질량 계산치 441.41 m/z 실측치 442.0 [M+H]+;
Figure pct00159
실시예 51: (R)-N-(1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 57) 및 (S)-N-(1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 58)
Figure pct00160
(R)-N-(1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 57) 및 (S)-N-(1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 58)
라세미 화합물 N-[1-(2-메틸테트라졸-5-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(실시예 50에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.02 g, 45.3 umol, 1 당량)를 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 35%-35%, 분)로 분리하여 화합물 57(4.8 mg, 10.8 umol, 48.0% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.960분, C22H18F3N5O2에 대한 질량 계산치 441.41 m/z 실측치 442.0 [M+H]+;
Figure pct00161
및 화합물 58(4.5 mg, 10.1 umol, 45.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.959분, C22H18F3N5O2에 대한 질량 계산치 441.41 m/z 실측치 442.0 [M+H]+;
Figure pct00162
실시예 52: (R)-N-(1-사이클로부틸에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 59) 및 (S)-N-(1-사이클로부틸에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 60)
Figure pct00163
N-(1-사이클로부틸에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-사이클로부틸에탄아민(44.9 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량, HCl)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-(1-사이클로부틸에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(91 mg, 0.21 mmol, 71.6% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-사이클로부틸에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 59) 및 (S)-N-(1-사이클로부틸에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 60)
라세미 화합물 N-(1-사이클로부틸에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(91 mg, 0.22 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 30%-30%, 분)로 정제하여 화합물 59(26.7 mg, 64.5 umol, 29.3% 수율) LCMS (ESI): RT = 1.068분, C24H22F3NO2에 대한 질량 계산치 413.43 m/z 실측치 414.0 [M+H]+;
Figure pct00164
및 화합물 60(18.9 mg, 45.6 umol, 20.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.069분, C24H22F3NO2에 대한 질량 계산치 413.43 m/z 실측치 414.0 [M+H]+;
Figure pct00165
실시예 53: (R)-N-(부트-3-인-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 61) 및 (S)-N-(부트-3-인-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 62)
Figure pct00166
N-(부트-3-인-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 부트-3-인-2-아민 하이드로클로라이드(34.9 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-(1-메틸프로프-2-인일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(112 mg, 0.29 mmol, 96.6% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(부트-3-인-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 61) 및 (S)-N-(부트-3-인-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 62)
라세미 화합물 N-(1-메틸프로프-2-인일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(98 mg, 0.25 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 61(24.6 mg, 64.1 umol, 25.1% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.999분, C22H16F3NO2에 대한 질량 계산치 383.36 m/z 실측치 384.0 [M+H]+;
Figure pct00167
및 화합물 62(24.8 mg, 64.8 umol, 25.3% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.999분, C22H16F3NO2에 대해 질량 계산치 383.36 m/z 실측치 383.9 [M+H]+;
Figure pct00168
실시예 54: (S)-N-(1-(1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 63) 및 (R)-N-(1-(1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 64)
Figure pct00169
N-(1-(1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1H-이미다졸-2-일)에탄아민(48.8 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량, HCl)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(52 mg, 0.12 mmol, 40.2% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 63) 및 (R)-N-(1-(1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 64)
라세미 화합물 N-[1-(1H-이미다졸-2-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(52 mg, 0.12 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 63(5.2 mg, 12.3 umol, 10.1% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.855분, C23H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 425.40 m/z 실측치 426.0 [M+H]+;
Figure pct00170
및 화합물 64(21.5 mg, 50.6 umol, 41.4% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.855분, C23H18F3N3O2에 대한 질량 계산치 425.40 m/z 실측치 426.0 [M+H]+;
Figure pct00171
실시예 55: (S)-N-(1-(6-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 65) 및 (R)-N-(1-(6-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 66)
Figure pct00172
1-(4-브로모피리딘-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)에탄아민
DCE(30 mL) 중 1-(6-브로모-2-피리딜)에타논(3.2 g, 16.00 mmol, 1 당량) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(2.67 g, 16.00 mmol, 2.41 mL, 1 당량)의 용액에 HOAc(4.80 g, 79.99 mmol, 4.57 mL, 5 당량)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(5.09 g, 24.00 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaOH(2 M)를 사용하여 pH = 9~10으로 중화시켰다. 수성 상을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 1-(6-브로모-2-피리딜)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]에탄아민(1.6 g, 4.42 mmol, 27.6% 수율)을 수득하였다.
N-(1-(6-브로모피리딘-2-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(10 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(473.0 mg, 1.42 mmol, 1 당량), HATU(1.08 g, 2.85 mmol, 2 당량)의 혼합물에 25℃에서 DIPEA(551.9 mg, 4.27 mmol, 0.74 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1-(6-브로모-2-피리딜)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]에탄아민(500 mg, 1.42 mmol, 1 당량) (DCM(3 mL) 중)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(650 mg, 0.97 mmol, 68.6% 수율)를 수득하였다.
N-(1-(6-브로모피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(0.5 mL) 중 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(590 mg, 0.88 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(9.09 g, 79.69 mmol, 5.90 mL, 89.88 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaOH(2 M)를 사용하여 pH = 9~10으로 중화시켰다. 수성 상을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(425 mg, 0.82 mmol, 93.0% 수율)를 수득하였다.
N-(1-(6-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
디옥산(1 mL) 중 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(150 mg, 0.29 mmol, 1 당량), Cu2O(41.6 mg, 0.29 mmol, 29.7 uL, 1 당량), NH3.H2O(134.2 mg, 1.46 mmol, 0.14 mL, 38%, 5 당량)의 혼합물을 밀봉된 반응 튜브에 로딩하였다. 반응 온도를 80℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-[1-(6-아미노-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(98 mg, 0.21 mmol, 74.5% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(6-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 65) 및 (R)-N-(1-(6-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 66)
라세미 화합물 N-[1-(6-아미노-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(85 mg, 0.18 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 65(20.2 mg, 42.0 umol, 22.3% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.776분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.44 m/z 실측치 452.1 [M+H]+;
Figure pct00173
및 화합물 66(17.6 mg, 37.4 umol, 19.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.773분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.44 m/z 실측치 452.1 [M+H]+;
Figure pct00174
실시예 56: N -이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복사미드(화합물 67)
Figure pct00175
7-브로모-4-클로로퀴놀린
POCl3(1.03 g, 6.72 mmol, 7.53 당량)을 디옥산(2 mL) 중 화합물 7-브로모퀴놀린-4-올(200.0 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 물(10 mL)에 부어 넣고, 고체 Na2CO3을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-4-클로로퀴놀린(170 mg, 78.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00176
7-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린
DMF(1.5 mL) 중 화합물 7-브로모-4-클로로퀴놀린(120.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 4-(트리플루오로메틸)페놀(96.2 mg, 0.59 mmol, 1.2 당량)의 용액에 K2CO3(136.7 mg, 0.98 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린(52 mg, 27.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.894분, C16H9BrF3NO에 대한 질량 계산치 366.98, m/z 실측치 369.9 [M+H]+;
Figure pct00177
메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복실레이트
MeOH(0.8 mL) 및 DMSO(1 mL) 중 화합물 7-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린(50.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(54.9 mg, 0.54 mmol, 4.0 당량)의 용액에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2(9.9 mg, 13.5 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 CO로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 CO(45 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복실레이트(40 mg, 80.5% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.867분, C18H12F3NO3에 대한 질량 계산치 347.08, m/z 실측치 348.0 [M+H]+.
메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복실레이트
THF(0.6 mL) 및 MeOH(0.2 mL) 중 화합물 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복실레이트(25.0 mg, 72.0 umol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH(1 M, 0.14 mL, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 HCl(1M)을 사용하여 pH = 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복실레이트(20 mg, 83.3% 수율)를 수득하였다.
N -이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복사미드
DCM(1 mL) 중 화합물 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-7-카복실레이트(20.0 mg, 60.0 umol, 1.0 당량), 이소-프로필아민(3.6 mg, 60.0 umol, 1.0 당량) 및 DIPEA(15.5 mg, 0.12 mmol, 2.0 당량)의 용액에 HATU(34.2 mg, 90.0 umol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10.42 mg, 45.4% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.820분, C20H17F3N2O2에 대한 질량 계산치 374.12, m/z 실측치 375.0 [M+H]+;
Figure pct00178
실시예 57: (R)-N-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 68) 및 (S)-N-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 69)
Figure pct00179
N-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(200 mg, 0.60 mmol, 1 당량), DIPEA(233.3 mg, 1.81 mmol, 0.31 mL, 3 당량) 및 HATU(343.3 mg, 0.90 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-메틸이미다졸-2-일)에탄아민(90.4 mg, 0.72 mmol, 1.2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(90 mg, 0.20 mmol, 34.0% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 68) 및 (S)-N-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 69)
N-[1-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(90 mg, 0.20 mmol, 1 당량)를 SFC로 분리하여 화합물 68(22.6 mg, 51.6 umol, 25.2% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.872분, C24H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 439.43 m/z 실측치 440.0[M+H]+;
Figure pct00180
및 화합물 69(10.5 mg, 23.8 umol, 11.6% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.872분, C24H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 439.43 m/z 실측치 440.0[M+H]+;
Figure pct00181
실시예 58: N -이소프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카복사미드(화합물 70)
Figure pct00182
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린
디옥산(10 mL) 중 화합물 퀴놀린-5-올(400.0 mg, 2.76 mmol, 1.0 당량), 화합물 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(899.4 mg, 3.31 mmol, 1.2 당량), CuI(524.8 mg, 2.76 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 디메틸글리신(85.2 mg, 0.82 mmol, 0.3 당량)의 용액에 Cs2CO3(1.80 g, 5.51 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린(270 mg, 33.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.848분, C16H10F3NO에 대한 질량 계산치 289.07, m/z 실측치 290.0 [M+H]+.
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린 1-옥사이드
DCM(5 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린(250.0 mg, 0.86 mmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(350.9 mg, 1.73 mmol, 85%, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(30 mL, 1M)로 희석하고, 생성된 혼합물을 DCM(50 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaOH(25 mL, 1M), 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린 1-옥사이드(220 mg, 83.3% 수율)를 수득하였다.
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카보니트릴
1,2-디클로로에탄(2 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린 1-옥사이드(100.0 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TMSCN(35.7 mg, 0.36 mmol, 1.1 당량) 및 디메틸카르밤산 클로라이드(35.2 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카보니트릴(75 mg, 72.8% 수율)을 수득하였다.
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카복실산
진한 HCl(1 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카보니트릴(40.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 현탁액을 여과하여 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카복실산(35 mg, 조악함)을 수득하였다.
N -이소프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카복사미드
DCM(1 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-2-카복실산(35.0 mg, 94.6 umol, 1 당량, HCl), 이소-프로필아민(6.7 mg, 0.11 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(36.7 mg, 0.28 mmol, 3.0 당량)의 용액에 HATU(54.0 mg, 0.14 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.81 mg, 16.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.048분, C21H18F4N2O3에 대한 질량 계산치 374.12, m/z 실측치 375.0 [M+H]+;
Figure pct00183
실시예 59: (S)-N-(1-(4-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 71) 및 (R)-N-(1-(4-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 72)
Figure pct00184
N-(1-(4-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
디옥산(1 mL) 중 N-[1-(4-브로모-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(200 mg, 0.38 mmol, 1 당량)의 용액에 NH3.H2O(2.73 g, 23.37 mmol, 3 mL, 30%, 60.21 당량) 및 Cu2O(55.53 mg, 0.38 mmol, 39.6 uL, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(20 mL)를 첨가하고, EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(4-아미노-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(88 mg, 0.19 mmol, 49.7% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(4-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 71) 및 (R)-N-(1-(4-아미노피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 72)
라세미 화합물 N-[1-(4-아미노-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(88 mg, 0.19 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 71(22.6 mg, 50.0 umol, 25.6% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.879분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.44 m/z, 실측치 452.1 [M+H]+;
Figure pct00185
및 화합물 72(24.5 mg, 53.1 umol, 27.28% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.823분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.44 m/z, 실측치 452.1 [M+H]+;
Figure pct00186
실시예 60: (S)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 73) 및 (R)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 74)
Figure pct00187
N-(1-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
디옥산(1 mL) 중 N-[1-(4-브로모-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(200 mg, 0.38 mmol, 1 당량)의 용액에 N-메틸메탄아민(2.67 g, 23.69 mmol, 3 mL, 40%, 60 당량) 및 Cu2O(55.5 mg, 0.38 mmol, 39.6 uL, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(20 mL)를 첨가하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-[4-(디메틸아미노)-2-피리딜]에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(134 mg, 0.27 mmol, 69.8% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 73) 및 (R)-N-(1-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 74)
라세미 화합물 N-[1-[4-(디메틸아미노)-2-피리딜]에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(95 mg, 0.19 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 73(24.3 mg, 50.0 umol, 25.2% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.885분, C27H24F3N3O2에 대한 질량 계산치 479.49 m/z, 실측치 480.1 [M+H]+;
Figure pct00188
화합물 74(39.6 mg, 81.1 umol, 40.9% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.882분, C27H24F3N3O2에 대한 질량 계산치 479.49 m/z, 실측치 480.1 [M+H]+;
Figure pct00189
실시예 61: N-(1-(4-브로모피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 75)
Figure pct00190
1-(4-브로모피리딘-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)에탄아민
DCE(120 mL) 중 1-(4-브로모-2-피리딜)에타논(10 g, 49.99 mmol, 1 당량) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(8.36 g, 49.99 mmol, 7.53 mL, 1 당량)의 용액에 HOAc(15.01 g, 249.96 mmol, 14.30 mL, 5 당량)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(15.89 g, 74.99 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaOH(4 M)를 사용하여 pH = 9~10으로 중화시켰다. 수성 상을 EA(100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 1-(4-브로모-2-피리딜)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]에탄아민(7.16 g, 15.29 mmol, 30.5% 수율)을 수득하였다.
N-(1-(4-브로모피리딘-2-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(35 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(2 g, 6.02 mmol, 1 당량) 및 HATU(2.75 g, 7.22 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIPEA(3.11 g, 24.08 mmol, 4.19 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1-(4-브로모-2-피리딜)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]에탄아민(2.82 g, 6.02 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(50 mL)를 첨가하고, EA(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(4-브로모-2-피리딜)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(3.5 g, 5.15 mmol, 85.6% 수율)를 수득하였다.
N-(1-(4-브로모피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(10 mL) 중 N-[1-(4-브로모-2-피리딜)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(3.5 g, 5.26 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(61.60 g, 540.24 mmol, 40 mL, 102.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 빙수(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaOH(4 M)를 사용하여 pH = 9~10으로 중화시켰다. 수성 상을 EA(40 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(4-브로모-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(2.68 g, 4.99 mmol, 94.9% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 표제 화합물(72 mg, 0.13 mmol, 75.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.951분, C25H18BrF3N2O2에 대한 질량 계산치 515.32 m/z, 실측치 517.0 [M+H]+;
Figure pct00191
실시예 62: (S)-N-(1-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 76) 및 (R)-N-(1-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 77)
Figure pct00192
N-(1-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
디옥산(0.5 mL) 중 N-[1-(6-브로모-2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(실시예 55에 기재된 바와 같이 제조됨) (120 mg, 0.23 mmol, 1 당량), Cu2O(33.3 mg, 0.23 mmol, 23.8 uL, 1 당량), N-메틸메탄아민(1.78 g, 15.79 mmol, 2 mL, 68 당량)의 혼합물을 밀봉된 반응 튜브에 로딩하였다. 반응 온도를 80℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 필터를 H2O(30 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-[1-[6-(디메틸아미노)-2-피리딜]에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(88 mg, 0.18 mmol, 78.8% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 76) 및 (R)-N-(1-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 77)
라세미 화합물 N-[1-[6-(디메틸아미노)-2-피리딜]에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(88 mg, 0.18 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 76(20.7 mg, 41.0 umol, 22.3% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.808분, C27H24F3N3O2에 대한 질량 계산치 479.49 m/z 실측치 480.2 [M+H]+;
Figure pct00193
및 화합물 77(22.3 mg, 46.5 umol, 25.3% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.790분, C27H24F3N3O2에 대한 질량 계산치 479.49 m/z 실측치 480.1 [M+H]+;
Figure pct00194
실시예 63: (S)-N-(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 78) 및 (R)-N-(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 79)
Figure pct00195
(E)-1-(2-아미노피리딘-3-일)에타논 옥심
30℃에서 Py(6 mL) 중 1-(2-아미노피리딘-3-일)에탄-1-온(300 mg, 2.2 mmol, 1 당량)의 용액에 하이드록실아민(229.7 mg, 3.31 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (E)-1-(2-아미노피리딘-3-일)에타논 옥심(375 mg, 2.2 mmol, 99.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.333분, C7H9N3O에 대한 질량 계산치 151.07, m/z 실측치 152.1 [M+H]+.
3-(1-아미노에틸)피리딘-2-아민
20℃에서 (E)-1-(2-아미노피리딘-3-일)에타논 옥심(200 mg, 1.3 mmol, 1 당량)과 Zn(345.3 mg, 5.3 mmol, 4 당량)과의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 진한 HCl(3 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석한 다음, 20℃에서 2N NaOH를 사용하여 pH = 9-10으로 염기성화한 다음, EA(20 mL *3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-(1-아미노에틸)피리딘-2-아민(70 mg, 0.46 mmol, 34.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00196
N -(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DMF(1 mL) 중 3-(1-아미노에틸)피리딘-2-아민(50 mg, 0.36 mmol, 1.6 당량) 및 HATU(129.9 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량)의 용액에 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(75.7 mg, 0.23 mmol, 1 당량) 및 TEA(69.2 mg, 0.68 mmol, 95 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC로 정제하여 N-(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50 mg, 0.11 mmol, 48.1% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.796분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.15, m/z 실측치 452.0 [M+H+].
(S)-N-(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 78) 및 (R)-N-(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 79)
N-(1-(2-아미노피리딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(42 mg, 93 umol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 25%-25%, 분)로 정제하여 화합물 78(7 mg, 15 umol, 16.3% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.876분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.15, m/z 실측치 452.1 [M+H+];
Figure pct00197
및 화합물 79(6 mg, 13 umol, 14% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.876분, C25H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 451.15, m/z 실측치 452.0 [M+H+];
Figure pct00198
실시예 64: N- [1-(하이드록시메틸)-2-(2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 80)
Figure pct00199
2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(2-피리딜)프로판산
디옥산(10 mL) 및 H2O(5 mL) 중 화합물 2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판산(0.2 g, 0.83 mmol, 1 당량, 2HCl)의 용액에 0℃에서 Na2CO3(354.6 mg, 3.35 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 그리고 이어서, Boc2O(237.3 mg, 1.0 mmol, 0.24 mL, 1.3 당량)를 용액에 적가하였다. 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 0.5M 수성 시트르산을 사용하여 pH를 3-4로 조정하고, EA(5*10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 화합물 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(2-피리딜)프로판산(75 mg, 0.25 mmol, 29.9% 수율)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 N- [1-(하이드록시메틸)-2-(2-피리딜)에틸]카바메이트
THF(1 mL) 중 화합물 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(2-피리딜)프로판산(75 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 LiAlH4(26.7 mg, 0.7 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 H2O(1 mL), 2M 수성 NaOH(1 mL), H2O(10 mL)로 켄칭하고, EA(2*10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 화합물 tert-부틸 N-[1-(하이드록시메틸)-2-(2-피리딜)에틸]카바메이트(60 mg, 0.12 mmol, 44.7% 수율)를 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-아미노-3-(2-피리딜)프로판-1-올
DCM(1 mL) 중 화합물 tert-부틸 N-[1-(하이드록시메틸)-2-(2-피리딜)에틸]카바메이트(60 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(57.4 mg, 0.5 mmol, 37 uL, 4 당량)를 첨가하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-아미노-3-(2-피리딜)프로판-1-올(50 mg, 조악함, 2TFA)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
N- [1-(하이드록시메틸)-2-(2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(1 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(21.8 mg, 65.7 umol, 1 당량) 및 HATU(30 mg, 78.9 umol, 1.2 당량)의 용액에 화합물 2-아미노-3-(2-피리딜)프로판-1-올(25 mg, 65.7 umol, 1 당량, 2TFA)에 이어 DIEA(25.4 mg, 0.19 mmol, 34 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM(15 mL)으로 희석하고, H2O(2*10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.1 mg, 4.5 umol, 6.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.825분, C26H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 466.15, m/z 실측치 467.1 [M+H]+,
Figure pct00200
실시예 65: 5,6-디플루오로-N-이소프로필-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 81)
Figure pct00201
3-브로모-5,6-디플루오로-8-메톡시퀴놀린
AcOH(8 mL) 중 4,5-디플루오로-2-메톡시-아닐린(0.5 g, 3.14 mmol, 1 당량)의 용액에 115℃에서 2,2,3-트리브로모프로판알(1.20 g, 4.08 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3(50 mL)을 첨가하고 켄칭하고, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5,6-디플루오로-8-메톡시-퀴놀린(400 mg, 1.39 mmol, 44.1% 수율)을 수득하였다.
메틸 5,6-디플루오로-8-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트
MeOH(4 mL) 및 DMSO(6 mL) 중 3-브로모-5,6-디플루오로-8-메톡시-퀴놀린(0.4 g, 1.46 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2(106.8 mg, 0.14 mmol, 0.1 당량) 및 TEA(590.7 mg, 5.84 mmol, 0.81 mL, 4.0 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 CO로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 CO(45 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, H2O(60 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5,6-디플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실레이트(250 mg, 0.98 mmol, 67.6% 수율)를 수득하였다. 화합물 메틸 5,6-디플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실레이트(250 mg, 0.98 mmol, 67.6% 수율)를 수득하였다.
5,6-디플루오로-8-하이드록시퀴놀린-3-카복실산
DCE(3 mL) 중 메틸 5,6-디플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카복실레이트(0.2 g, 0.78 mmol, 1 당량)의 용액에 DCE(1 mL) 중 BBr3(1.58 g, 6.32 mmol, 0.60 mL, 8.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3(20 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc(20 mL*2)로 추출하였다. 이어서, 수성 상의 pH를 HCl(2 M)을 사용하여 5-6으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5,6-디플루오로-8-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산(120 mg, 조악함)을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 5,6-디플루오로-8-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산(120 mg, 조악함)을 수득하였다.
메틸 5,6-디플루오로-8-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트
HCl/MeOH(4 M, 12.00 mL, 90.06 당량) 중 5,6-디플루오로-8-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산(120 mg, 0.53 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 5,6-디플루오로-8-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(130 mg, 조악함)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 5,6-디플루오로-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실레이트
MeCN(0.5 mL) 중 메틸 5,6-디플루오로-8-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(100 mg, 0.41 mmol, 1 당량)의 용액에 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(170.5 mg, 0.62 mmol, 92.2 uL, 1.5 당량), Cs2CO3(272.4 mg, 0.83 mmol, 2.0 당량) 및 Cu2O(17.9 mg, 0.12 mmol, 12.8 uL, 0.3 당량), 1H-이미다졸-5-카복실산(28.1 mg, 0.25 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5,6-디플루오로-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실레이트(20 mg, 52.1 umol, 12.4% 수율)를 수득하였다.
5,6-디플루오로-N-이소프로필-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드
MeOH(1 mL) 중 메틸 5,6-디플루오로-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실레이트(20 mg, 52.1 umol, 1 당량)의 용액에 이소-프로필아민(61.6 mg, 1.04 mmol, 89.6 uL, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.9 mg, 4.6 umol, 8.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.793분, C20H15F5N2O2에 대한 질량 계산치 410.34 m/z 실측치 411.0 [M+H]+;
Figure pct00202
실시예 66: (R)- N -(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 82) 및 (S)- N -(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 83)
Figure pct00203
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산
20℃에서 MeOH(8 mL) 중 메틸 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토에이트(500 mg, 1.44 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH(2 M, 3.6 mL, 5 당량) 및 THF(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석한 다음, 0℃에서 2N HCl를 사용하여 pH = 2-3으로 산성화한 다음, EA(20 mL *3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(440 mg, 1.28 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
N -(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DMF(1 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 HATU(85.8 mg, 0.23 mmol, 1.5 당량)의 용액에 1-(2-클로로페닐)에탄-1-아민(28.1 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량) 및 TEA(45.7 mg, 0.45 mmol, 62 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC로 정제하여 N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(52 mg, 0.11 mmol, 73.5% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.993분, C26H19ClF3NO2에 대한 질량 계산치 469.11, m/z 실측치 470.0 [M+H]+.
(R)- N -(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 82) 및 (S)- N -(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 83)
N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50 mg, 0.11 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 82(12 mg, 25 umol, 23.8% 수율) LCMS (ESI): RT = 1.049분, C26H19ClF3NO2에 대한 질량 계산치 469.11, m/z 실측치 470.0 [M+H+];
Figure pct00204
및 화합물 83(13 mg, 28 umol, 26% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.056분, C26H19ClF3NO2에 대한 질량 계산치 469.11, m/z 실측치 470.0 [M+H+];
Figure pct00205
실시예 67: 5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-이소프로필-2-나프타미드(화합물 84)
Figure pct00206
5-하이드록시-2-나프토산
THF(25 mL) 중 메틸 5-하이드록시나프탈렌-2-카복실레이트(1.5 g, 7.42 mmol, 1 당량)의 용액에 H2O(5 mL) 중 NaOH(741.8 mg, 18.55 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl(2 M)을 사용하여 pH = 3~4로 중화시켰다. 수성 상을 EA(35 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE(30 mL*3)로 분쇄하였다. 화합물 5-하이드록시나프탈렌-2-카복실산(1.35 g, 조악함)을 수득하였다.
5-하이드록시-N-이소프로필-2-나프타미드
DCM(15 mL) 중 5-하이드록시나프탈렌-2-카복실산(500 mg, 2.66 mmol, 1 당량), HATU(1.21 g, 3.19 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 25℃에서 DIPEA(1.03 g, 7.97 mmol, 1.39 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이소-프로필아민(235.5 mg, 3.99 mmol, 0.34 mL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 0℃에서 H2O(50 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5-하이드록시-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(410 mg, 1.79 mmol, 67.3% 수율)를 수득하였다.
5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-이소프로필-2-나프타미드
DMF(3 mL) 중 5-하이드록시-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(120 mg, 0.52 mmol, 1 당량), 1,2-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(104.8 mg, 0.57 mmol, 1.1 당량), t-BuOK(117.4 mg, 1.05 mmol, 2 당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H2O(30 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(49.8 mg, 0.12 mmol, 23.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.879분, C21H17F4NO2에 대한 질량 계산치 391.36, m/z 실측치 392.0 [M+H]+;
Figure pct00207
실시예 68: 5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-이소프로필-2-나프타미드(화합물 85)
Figure pct00208
DMF(3 mL) 중 5-하이드록시-N-이소프로필-나프탈렌-2-카복사미드(120 mg, 0.52 mmol, 1 당량), 2-클로로-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(114.3 mg, 0.57 mmol, 1.1 당량), t-BuOK(117.4 mg, 1.05 mmol, 2 당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H2O(30 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 표제 화합물(45.6 mg, 0.11 mmol, 21.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.951분, C21H17ClF3NO2에 대한 질량 계산치 407.81, m/z 실측치 408.0 [M+H]+;
Figure pct00209
실시예 69: N-시아노-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 86)
Figure pct00210
DMF(2 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(50 mg, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 시안아미드(25.3 mg, 0.60 mmol, 25 uL, 4 당량), DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 6 당량) 및 BOP(79.8 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(11.9 mg, 33.2 umol, 22.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 3.083분, C19H11F3N2O2에 대한 질량 계산치 356.30 m/z 실측치 354.9 [M-H]-;
Figure pct00211
실시예 70: N -[( 1R )-1-(1H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 87) 및 N -[( 1S )-1-(1H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 88)
Figure pct00212
N -[1-(2H-인다졸-7-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
THF(1 mL) 중 (Z)-N-((2H-인다졸-7-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(110 mg, 0.44 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M, 0.44 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(2H-인다졸-7-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(90 mg, 0.30 mmol, 66.9% 수율)를 수득하였다.
1-(2H-인다졸-7-일)에탄아민
HCl/MeOH(2 mL) 중 N-[1-(2H-인다졸-7-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(90 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-(2H-인다졸-7-일)에탄아민(80 mg, 조악함, HCl)을 수득하였다.
N-[1-(2H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(2 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(70 mg, 0.21 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU(120.2 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA(108.9 mg, 0.84 mmol, 0.15 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1-(2H-인다졸-7-일)에탄아민(45.8 mg, 0.23 mmol, 1.1 당량, HCl)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 N-[1-(2H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(40 mg, 80.8 umol, 38.3% 수율)를 수득하였다.
N -[( 1R )-1-(1H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 87) 및 N -[( 1S )-1-(1H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 88)
N-[1-(2H-인다졸-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(40 mg, 84.1 umol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 87(13.6 mg, 28.5 umol, 33.9% 수율) LCMS (ESI): RT = 1.037분, C27H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 475.46, m/z 실측치 476.0 [M+H]+;
Figure pct00213
및 화합물 88(13.0 mg, 27.1 umol, 32.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.039분, C27H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 475.46, m/z 실측치 476.0 [M+H]+;
Figure pct00214
실시예 71: N-[(1S)-1-메틸부트-2-인일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 89) 및 N-[(1R)-1-메틸부트-2-인일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 90)
Figure pct00215
N-(1-메틸부트-2-인일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(5 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(160 mg, 0.48 mmol, 1 당량), HATU(274.6 mg, 0.72 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 25℃에서 DIPEA(186.7 mg, 1.4 mmol, 0.25 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 화합물 펜트-3-인-2-아민(80.1 mg, 0.96 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-(1-메틸부트-2-인일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(98 mg, 0.24 mmol, 51.21% 수율)를 수득하였다.
N-[(1S)-1-메틸부트-2-인일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 89) 및 N-[(1R)-1-메틸부트-2-인일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 90)
라세미 화합물 N-(1-메틸부트-2-인일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(98 mg, 0.25 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 89(36.4 mg, 90.7 umol, 36.7% 수율) LCMS (ESI): RT = 1.052분, C23H18F3NO2에 대한 질량 계산치 397.13 m/z 실측치 398.0 [M+H]+;
Figure pct00216
및 화합물 90(38.3 mg, 95.4 umol, 38.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.047분, C23H18F3NO2에 대한 질량 계산치 397.13 m/z 실측치 398.0 [M+H]+;
Figure pct00217
실시예 72: N-[(1R)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 91) 및 N-[(1S)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 92)
Figure pct00218
N-[1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), 1-(1-메틸이미다졸-4-일)에탄아민(41.4 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량), DIPEA(116.6 mg, 0.90 mmol, 0.15 mL, 3 당량) 및 HATU(171.6 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(40 mg, 90.1 umol, 29.9% 수율)를 수득하였다.
N-[(1R)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 91) 및 N-[(1S)-1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 92)
라세미 화합물 N-[1-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드를 SFC(컬럼: YMC CHIRAL 아밀로스-C(250 mm*30 mm, 10 um; 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 45%-45%, 분)로 분리하여 화합물 91(13.7 mg, 31.3 umol, 34.4% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.867분, C24H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 439.43 m/z 실측치 440.1[M+H]+;
Figure pct00219
및 화합물 92(6.32 mg, 14.2 umol, 15.6% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.865분, C24H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 439.43 m/z 실측치 440.1[M+H]+;
Figure pct00220
실시예 73: N-이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-7-카복사미드(화합물 93)
Figure pct00221
메틸 이소퀴놀린-7-카복실레이트
MeOH(6 mL) 및 DMSO(8 mL) 중 7-브로모이소퀴놀린(1 g, 4.42 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 하에 TEA(1.79 g, 17.69 mmol, 2.46 mL, 4.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(323.5 mg, 0.44 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 CO로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 CO(45 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 이소퀴놀린-7-카복실레이트(800 mg, 4.27 mmol, 96.6% 수율)를 수득하였다.
메틸 4-브로모이소퀴놀린-7-카복실레이트
AcOH(7 mL) 중 메틸 이소퀴놀린-7-카복실레이트(400 mg, 2.14 mmol, 1 당량)의 용액에 NBS(494.4 mg, 2.78 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3(10 mL)으로 희석하고, EtOAc(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-브로모이소퀴놀린-7-카복실레이트(420 mg, 1.56 mmol, 73.1% 수율)를 수득하였다.
메틸 4-메톡시이소퀴놀린-7-카복실레이트
Tol.(8 mL) 중 메틸 4-브로모이소퀴놀린-7-카복실레이트(420 mg, 1.56 mmol, 1 당량) 및 MeOH(400.5 mg, 12.50 mmol, 0.50 mL, 8.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(763.7 mg, 2.34 mmol, 1.5 당량), t-Bu Xphos(165.8 mg, 0.39 mmol, 0.25 당량) 및 Pd2(dba)3(143.0 mg, 0.15 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메톡시이소퀴놀린-7-카복실레이트(270 mg, 0.85 mmol, 54.8% 수율)를 수득하였다.
4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실산
DCE(4 mL) 중 메틸 4-메톡시이소퀴놀린-7-카복실레이트(270 mg, 0.85 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 DCE(2 mL) 중 BBr3(1.07 g, 4.29 mmol, 0.41 mL, 5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3(15 mg)을 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc(15 mL*2)로 추출하였다. 수성 상을 압력 하에 농축하여 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실산(300 mg, 조악함)을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실산(300 mg, 조악함)을 수득하였다.
메틸 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실레이트
HCl/MeOH(4 M, 35.71 mL, 90.06 당량) 중 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실산(300 mg, 1.59 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실레이트(250 mg, 조악함)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 메틸 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실레이트(250 mg, 조악함)를 수득하였다.
메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-7-카복실레이트
MeCN(4 mL) 중 메틸 4-하이드록시이소퀴놀린-7-카복실레이트(150 mg, 0.73 mmol, 1 당량)의 용액에 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(301.2 mg, 1.11 mmol, 0.16 mL, 1.5 당량), 1H-이미다졸-5-카복실산(49.6 mg, 0.44 mmol, 0.6 당량), Cs2CO3(481.0 mg, 1.48 mmol, 2.0 당량) 및 Cu2O(31.6 mg, 0.22 mmol, 22.6 uL, 0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-7-카복실레이트(30 mg, 82.0 umol, 11.1% 수율)를 수득하였다.
4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-7-카복실산
MeOH(1 mL) 중 메틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-7-카복실레이트(30 mg, 86.3 umol, 1 당량)의 용액에 H2O(0.5 mL) 중 NaOH(13.8 mg, 0.34 mmol, 4.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 HCl(2 M)을 사용하여 4-5로 조정한 다음, 혼합물을 EtOAc(15 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축하여 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-7-카복실산(30 mg, 조악함)을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소퀴놀린-7-카복사미드
DCM(1.5 mL) 중 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]이소퀴놀린-7-카복실산(30 mg, 90.0 umol, 1 당량)의 용액에 HATU(51.3 mg, 0.13 mmol, 1.5 당량), DIPEA(23.2 mg, 0.18 mmol, 31.3 uL, 2.0 당량) 및 이소-프로필아민(7.9 mg, 0.13 mmol, 11.6 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.97 mg, 10.6 umol, 11.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.876분, C20H17F3N2O2에 대한 질량 계산치 374.36 m/z 실측치 375.0 [M+H]+;
Figure pct00222
실시예 74: N -(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 94)
Figure pct00223
( E )-2-메틸- N -(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드
20℃에서 DCM(56 mL) 중 피콜린알데하이드(3 g, 28.01 mmol, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.07 g, 33.61 mmol, 1.2 당량)의 용액에 CuSO4(8.94 g, 56.02 mmol, 8.60 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 다음, EA(100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (E)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(4.32 g, 20.54 mmol, 73.3% 수율)를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): RT = 0.640분, C10H14N2OS에 대한 질량 계산치 210.08, m/z 실측치 210.9 [M+H]+.
에틸 3-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트
THF(5 mL) 중 에틸 아세테이트(837.9 mg, 9.51 mmol, 0.93 mL, 2 당량)의 용액에 LDA(2 M, 4.76 mL, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF(5 mL) 중 (E)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(1.0 g, 4.76 mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃에서 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(3 mL) 및 물(40 mL)로 희석하고, EA(40 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL*2) 및 염수(20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 에틸 3-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(1.1 g, 3.32 mmol, 69.8% 수율)를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): RT = 0.803분, C14H22N2O3S에 대한 질량 계산치 298.14, m/z 실측치 298.9 [M+H]+;
Figure pct00224
에틸 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트
20℃에서 MeOH(3 mL) 중 에틸 3-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(100 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 0.42 mL, 5 당량)를 적가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 에틸 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(65 mg, 0.33 mmol, 99.9% 수율)를 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올
0℃에서 THF(2 mL) 중 에틸 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(65 mg, 0.33 mmol, 1 당량)의 용액에 LAH(19.1 mg, 0.50 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(2방울)에 이어 2 N NaOH(2방울)로 켄칭하고, EA(20 mL)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 농축하여 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45 mg, 0.30 mmol, 88.4% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DMF(1 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(40 mg, 0.12 mmol, 1 당량), 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올(36.6 mg, 0.24 mmol, 2 당량) 및 HATU(59.5 mg, 0.16 mmol, 1.3 당량)의 용액에 TEA(36.5 mg, 0.36 mmol, 50 uL, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15.0 mg, 29.8 umol, 24.8% 수율, HCl)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.843분, C26H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 466.15, m/z 실측치 467.1 [M+H]+;
Figure pct00225
실시예 75: N-[(1S)-1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 95) 및 N-[(1R)-1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 96)
Figure pct00226
벤질 3-[1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
DCM(20 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(1.38 g, 4.16 mmol, 1 당량), HATU(2.37 g, 6. 24 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 25℃에서 DIPEA(1.61 g, 12.48 mmol, 2.17 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 벤질 3-[1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(1.6 g, 4.16 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 벤질 3-[1-[(2, 4-디메톡시페닐)메틸-[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(2.21 g, 3.07 mmol, 73.7% 수율)를 수득하였다.
N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
MeOH(5 mL) 중 벤질 3-[1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.35 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C(50 mg, 0.36 mmol, 10%, 1.00 당량) 및 HCl(12 M, 0.31 mL, 10.5 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH(10 mL*2)로 세척하였다. 필터를 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(195 mg, 조악함)를 수득하였다.
N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(1 mL) 중 N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(190 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(2.31 g, 20.26 mmol, 1.5 mL, 60.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 DCM 및 TFA를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하였다. 화합물 N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(91.4 mg, 0.22 mmol, 64.9% 수율)를 수득하였다.
N-[(1S)-1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 95) 및 N-[(1R)-1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 96)
라세미 화합물 N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(90 mg, 0.22 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하여 화합물 95(23.4 mg, 54.7 umol, 25.2% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.822분, C23H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 414.16 m/z 실측치 415.1[M+H]+;
Figure pct00227
및 화합물 96(18.3 mg, 42.8 umol, 19.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.830분, C23H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 414.16 m/z 실측치 415.1[M+H]+;
Figure pct00228
실시예 76: (S)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조티오펜-2-카복사미드(화합물 97)
Figure pct00229
7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조티오펜-2-카복실산
MeOH(1 mL) 중 메틸 7-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조티오펜-2-카복실레이트(50 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH(17.0 mg, 0.42 mmol, 3 당량) 및 H2O(2.00 g, 111.02 mmol, 2 mL, 782 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 빙수(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl(4 M)을 사용하여 pH = 6~7로 중화시켰다. 수성 상을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 화합물 7-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조티오펜-2-카복실산(41.3 mg, 조악함)을 수득하였다.
(S)-N-(1-(피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조티오펜-2-카복사미드
DCM(2 mL) 중 7-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조티오펜-2-카복실산(40 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 및 HATU(53.9 mg, 0.14 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIEA(61.1 mg, 0.47 mmol, 82.3 uL, 4 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (1S)-1-(2-피리딜)에탄아민(15.8 mg, 0.13 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(10 mL)를 첨가하고, EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.5 mg, 21.3 umol, 18.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.801분, C23H17F3N2O2S에 대한 질량 계산치 442.45 m/z 실측치 443.3 [M+H]+;
Figure pct00230
실시예 77: N -[( 1R )-1-(2-옥소-1 H -퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 98) 및 N -[( 1S )-1-(2-옥소-1 H -퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 99)
Figure pct00231
8-브로모-2-클로로-퀴놀린
POCl3(4 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중 8-브로모퀴놀린-2(1H)-온(1.1 g, 4.91 mmol, 1 당량)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 20℃로 냉각시키고, H2O(10 mL)에 부어 넣고, DCM(2*15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 8-브로모-2-클로로-퀴놀린(1.05 g, 4.20 mmol, 85.6% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
8-브로모-2-메톡시-퀴놀린
MeOH(15 mL) 중 8-브로모-2-클로로-퀴놀린(0.95 g, 3.92 mmol, 1 당량)의 용액에 CH3ONa(846.6 mg, 15.67 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EA(30 mL)로 희석하고, H2O(2*10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 8-브로모-2-메톡시-퀴놀린(1 g, 3.44 mmol, 87.9% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논
톨루엔(10 mL) 중 8-브로모-2-메톡시-퀴놀린(0.8 g, 3.36 mmol, 1 당량)과 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(1.51 g, 4.18 mmol, 1.4 mL, 1.24 당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(122.9 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 탈기하였다. 반응을 N2 하에 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 2 N 수성 HCl(10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 EA(2*50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논(0.6 g, 2.83 mmol, 84.3% 수율)을 수득하였다.
1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논 옥심
EtOH(1 mL) 중 NH2OH.HCl(62.1 mg, 0.89 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 NaOH(47.7 mg, 1.19 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOH(2 mL) 중 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논(120 mg, 0.59 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하여 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논 옥심(50 mg, 0.22 mmol, 38.00% 수율)을 수득하였다. 여액을 농축하여 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논 옥심(60 mg, 0.19 mmol, 32.1% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에탄아민
MeOH(5 mL) 및 HOAc(1 mL) 중 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에타논 옥심(60 mg, 0.19 mmol, 1 당량), Zn(125.1 mg, 1.91 mmol, 10 당량) 및 NH4Cl(102.4 mg, 1.91 mmol, 10 당량)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EA(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 수성 층은 포화 Na2CO3을 사용하여 pH를 10-11로 조정하고, 여과하고, EA(2*10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에탄아민(60 mg, 0.28 mmol, 74.3% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
8-(1-아미노에틸)-1 H -퀴놀린-2-온
디옥산(1 mL) 및 HCl(0.5 mL) 중 1-(2-메톡시-8-퀴놀릴)에탄아민(55 mg, 0.27 mmol, 1 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 8-(1-아미노에틸)-1H-퀴놀린-2-온(60 mg, 0.24 mmol, 81.2% 수율, HCl)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
N -[1-(2-옥소-1H-퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(2 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(53.8 mg, 0.16 mmol, 1 당량), HATU(92.4 mg, 0.24 mmol, 1.5 당량) 및 8-(1-아미노에틸)-1H-퀴놀린-2-온(40 mg, 0.16 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에 DIEA(62.8 mg, 0.48 mmol, 84 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM(30 mL)으로 희석하고, H2O(2*5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 N-[1-(2-옥소-1H-퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(30 mg, 59.7 umol, 36.8% 수율)를 수득하였다.
N -[( 1R )-1-(2-옥소-1 H -퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 98) 및 N -[(1 S )-1-(2-옥소-1 H -퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(화합물 99)
라세미 화합물 N-[1-(2-옥소-1H-퀴놀린-8-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(30 mg, 59.7 umol, 1 당량)를 키랄 SFC로 정제하여 화합물 98(14.3 mg, 28.0 umol, 46.9% 수율). LCMS (ESI): RT = 0.970분, C29H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 502.15 m/z 실측치 503.1 [M+H] +.
Figure pct00232
및 화합물 99를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.971분, C29H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 502.15 m/z 실측치 503.1 [M+H] +.
Figure pct00233
실시예 78: (S)-N-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 100) 및 (R)-N-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 101)
Figure pct00234
N-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(5 mL) 중 N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(150 mg, 0.36 mmol, 1 당량) 및 DIPEA(233.8 mg, 1.81 mmol, 0.31 mL, 5 당량)의 용액에 N2 하에 0℃에서 (DCM(1 mL) 중) 아세틸 클로라이드(31.2 mg, 0.39 mmol, 28.4 uL, 1.1 당량)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(30 mL)에 부어 넣고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 N-[1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(96 mg, 0.20 mmol, 55.7% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 100) 및 (R)-N-(1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 101)
라세미 화합물 N-[1-(1-아세틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(95 mg, 0.20 mmol, 1 당량)를 SFC로 추가로 정제하여 화합물 100(32.4 mg, 68.1 umol, 32.7% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.927분, C25H23F3N2O3에 대한 질량 계산치 456.46 m/z 실측치 479.1[M+Na]+;
Figure pct00235
및 화합물 101(31.8 mg, 69.6 umol, 33.4% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.927분, C25H23F3N2O3에 대한 질량 계산치 456.46 m/z 실측치 479.1[M+Na]+;
Figure pct00236
실시예 79: (R)-5,6-디플루오로-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 102)
Figure pct00237
DCM(1 mL) 중 5,6-디플루오로-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복실산(25 mg, 67.7 umol, 1 당량)의 용액에 HATU(38.6 mg, 0.1 mmol, 1.5 당량), (R)-2-아미노프로판-1-올(7.6 mg, 0.1 mmol, 8.0 uL, 1.5 당량) 및 DIPEA(17.5 mg, 0.13 mmol, 23.5 uL, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.8 mg, 8.9 umol, 13.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.881분, C20H15F5N2O3에 대한 질량 계산치 426.10 m/z 실측치 427.0 [M+H]+;
Figure pct00238
실시예 80: (R)-N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 103) 및 (S)-N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 104)
Figure pct00239
N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(2 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(100.0 mg, 0.30 mmol, 1 당량), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에탄-1-아민(58.2 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량) 및 HATU(171.7 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)의 용액에 DIEA(77.8 mg, 0.60 mmol, 0.10 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC로 정제하여 N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(30.0 mg, 63.1 umol, 20.9% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 103) 및 (S)-N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 104)
N-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(30.0 mg, 63.1 umol, 1 당량)를 키랄 SFC로 정제하여 화합물 103(8.9 mg, 18.6 umol, 29.5% 수율) LCMS (ESI): C27H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 475.15, m/z 실측치 476.1 [M+H]+;
Figure pct00240
및 화합물 104(4.9 mg, 10.4 umol, 16.5% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): C27H20F3N3O2에 대한 질량 계산치 475.15, m/z 실측치 476.1 [M+H]+;
Figure pct00241
실시예 81: (R)-N-(1-(벤조[b]티오펜-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 105) 및 (S)-N-(1-(벤조[b]티오펜-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 106)
Figure pct00242
벤조티오펜-7-카브알데하이드
THF(5 mL)　중 7-브로모벤조[b]티오펜(500 mg, 2.35 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M, 1 mL, 1.07 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(205.8 mg, 2.82 mmol, 0.22 mL, 1.2 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤조티오펜-7-카브알데하이드(120 mg, 0.74 mmol, 31.5% 수율)를 수득하였다.
(E)-N-(벤조[b]티오펜-7-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
THF(2 mL) 중 벤조티오펜-7-카브알데하이드(50 mg, 0.31 mmol, 1 당량)　및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(41.1 mg, 0.34 mmol, 1.1 당량)의 용액에 Ti(OEt)4(140.6 mg, 0.62 mmol, 0.13 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다.　반응의 추가 완료를 위해, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(벤조[b]티오펜-7-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 0.19 mmol, 61.1% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00243
N-[1-(벤조티오펜-7-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
THF(1 mL) 중 (E)-N-(벤조[b]티오펜-7-일메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 0.19 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 MeMgBr(3 M, 0.19 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.　반응을 포화 NH4Cl(5　mL)로 켄칭하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(벤조티오펜-7-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(30 mg, 0.11 mmol, 56.6% 수율)를 수득하였다.
1-(벤조티오펜-7-일)에탄아민
MeOH(2 mL)　중 N-[1-(벤조티오펜-7-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(30 mg, 0.11 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-(벤조티오펜-7-일)에탄아민(30 mg, 조악함, HCl 염)을 수득하였다. 조 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
N-[1-(벤조티오펜-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2- 카복사미드
DCM(2 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(45 mg, 0.14 mmol, 1 당량) 및 DIEA(70.0 mg, 0.54 mmol, 94.4 uL, 4 당량)의 용액에 HATU(103.0 mg, 0.27 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 1-(벤조티오펜-7-일)에탄아민(29.0 mg, 0.14 mmol, 1 당량, HCl)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다.　잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(벤조티오펜-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(40 mg, 78.9 umol, 58.3% 수율)를 수득하였다.
(R)-N-(1-(벤조[b]티오펜-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 105) 및 (S)-N-(1-(벤조[b]티오펜-7-일)에틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 106)
N-[1-(벤조티오펜-7-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(40 mg, 81.4 umol, 1 당량)를 SFC로 분리하여 화합물 105(17.6 mg, 35.5 umol, 43.7% 수율) LCMS (ESI): C28H20F3NO2S에 대한 질량 계산치 491.12, m/z 실측치 492.0 [M+H]+;
Figure pct00244
및 화합물 106(16.2 mg, 32.9 umol, 40.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): C28H20F3NO2S에 대한 질량 계산치 491.12, m/z 실측치 492.0 [M+H]+;
Figure pct00245
실시예 82: (R)-N-(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 107) 및 (S)-N-(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 108)
Figure pct00246
tert-부틸(2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)프로필)카바메이트
20℃에서 DMF(1 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(100 mg, 0.3 mmol, 1 당량) 및 HATU(171.7 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)의 용액에 tert-부틸 (2-아미노프로필)카바메이트(62.9 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량) 및 TEA(91.4 mg, 0.9 mmol, 0.13 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸(2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)프로필)카바메이트(130 mg, 0.27 mmol, 88.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
N -(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DCM(2 mL) 중 tert-부틸(2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)프로필)카바메이트(130 mg, 0.27 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(364.1 mg, 3.2 mmol, 0.24 mL, 12 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(20 mL), Na2CO3(20 mL)으로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하여 화합물 N-(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(100 mg, 0.24 umol, 91.9% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.825분, C21H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 388.14, m/z 실측치 389.0 [M+H]+.
(R)-N-(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 107) 및 (S)-N-(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 108)
N-(1-아미노프로판-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(100 mg, 0.26 mmol, 1 당량)를 SFC로 정제하였다. 모니터링하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 라세미 화합물을 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 35%-35%, 분)로 분리하여 화합물 107(10 mg, 25 umol, 9.90% 수율) 및 화합물 108(13.5 mg, 35 umol, 13.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 107 LCMS (ESI): RT = 0.827분, C21H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 388.14, m/z 실측치 389.0 [M+H+];
Figure pct00248
화합물 108 LCMS (ESI): RT = 0.833분, C21H19F3N2O2에 대한 질량 계산치 388.14, m/z 실측치 389.0 [M+H+];
Figure pct00249
실시예 83: (R)-N-(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 109) 및 (S)-N-(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 110)
Figure pct00250
( E )-2-메틸- N -(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드
20℃에서 DCM(56 mL) 중 피콜린알데하이드(3 g, 28.01 mmol, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.07 g, 33.61 mmol, 1.2 당량)의 용액에 CuSO4(8.94 g, 56.02 mmol, 8.60 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 다음, EA(100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (E)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(4.32 g, 20.54 mmol, 73.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): RT = 0.640분, C10H14N2OS에 대한 질량 계산치 210.08, m/z 실측치 210.9 [M+H]+.
에틸 3-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트
-78℃에서 THF(5 mL) 중 에틸 아세테이트(838.8 mg, 9.52 mmol, 0.93 mL, 2 당량)의 용액에 LDA(2 M, 4.76 mL, 2 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그리고 이어서, THF(5 mL) 중 (E)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(1 g, 4.76 mmol, 1 당량)의 용액을 -78℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭한 다음, EA(20 mL *3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 에틸 3-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(1.2 g, 3.98 mmol, 83.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.708분, C14H22N2O3S에 대한 질량 계산치 298.14, m/z 실측치 298.9 [M+H]+.
에틸 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트
20℃에서 MeOH(2 mL) 중 에틸 3-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(250 mg, 0.84 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 1.05 mL, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 에틸 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(162 mg, 0.83 mmol, 99.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올
0℃에서 THF(3 mL) 중 에틸 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(162 mg, 0.83 mmol, 1 당량)의 용액에 LAH(63.3 mg, 1.67 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(0.06 mL), 4N NaOH(0.06 mL)에 이어 물(0.18 mL)로 켄칭한 다음, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올(110 mg, 0.72 mmol, 86.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00251
N -(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DMF(2 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(120 mg, 0.36 mmol, 1 당량), 3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판-1-올(109.9 mg, 0.72 mmol, 2 당량)의 용액에 HATU(178.5 mg, 0.47 mmol, 1.3 당량) 및 TEA(109.6 mg, 1.08 mmol, 0.15 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 8.5분)로 정제하여 N-(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(60 mg, 0.13 mmol, 35.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.843분, C26H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 466.15, m/z 실측치 467.0 [M+H]+.
(R)-N-(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 109) 및 (S)-N-(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 110)
샘플 N-(3-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(60 mg, 0.13 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 45%-45%, 분)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 109(13.1 mg, 27.6 umol, 21.5% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.848분, C26H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 466.15, m/z 실측치 467.0 [M+H]+;
Figure pct00252
및 백색 고체로서 화합물 110(14.0 mg, 30.2 umol, 23.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.857분, C26H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 466.15, m/z 실측치 467 [M+H]+;
Figure pct00253
실시예 84: (S)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 111) 및 (R)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 112)
Figure pct00254
N -(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(3 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), 2-(3-아미노부틸)이소인돌린-1,3-디온(76.6 mg, 0.30 mmol, 1 당량, HCl) 및 DIPEA(116 mg, 0.90 mmol, 3 당량)의 용액에 HATU(137 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을　EA(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제하여 N-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(150 mg, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.025분, C30H23F3N2O4에 대한 질량 계산치 532.16 m/z, 실측치 533.1 [M+H]+.
N -(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
NH2NH2.H2O(143 mg, 2.44 mmol, 0.14 mL, 85%, 10 당량)를 EtOH(8 mL) 중 N-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(130 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 8.5분)로 정제하여 N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(85 mg, 78% 수율, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.837분, C22H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 402.16 m/z, 실측치 403.1 [M+H]+.
(S)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 111) 및 (R)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 112)
N-(3-아미노-1-메틸-프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(85 mg, 0.19 mmol, 1 당량, HCl)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 25%-25%, 분)로 분리하였다. 순수한 분획은 수집하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다.　잔류물을 물(10 mL) 및 ACN(1 mL)에 재현탁시킨 다음, 생성된 혼합물을 동결 건조하여 건조시킴으로써 용매 잔류물을 완전히 제거하였다. 화합물 112(32.08 mg, 79 umol, 41.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하고,　화합물 111(35 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 25%-25%, 분)로 정제한 다음, 순수한 분획은 수집하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다.　잔류물을 물(10 mL) 및 ACN(1 mL)에 재현탁시킨 다음, 생성된 혼합물을 동결 건조하여 건조시킴으로써 용매 잔류물을 완전히 제거하여 화합물 111(29.44 mg, 72 umol, 37.40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 112 LCMS (ESI): RT = 0.847분, C22H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 402.16 m/z, 실측치 403.0 [M+H]+;
Figure pct00255
화합물 111 LCMS (ESI): RT = 0.847분, C22H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 402.16 m/z, 실측치 403.1 [M+H]+.
Figure pct00256
실시예 85: N-이소프로필-6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 113)
Figure pct00257
DCM(1 mL) 중 6-메톡시-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(20 mg, 55 umol, 1 당량), 프로판-2-아민(3.9 mg, 66 umol, 5.68 uL, 1.2 당량) 및 DIPEA(7.1 mg, 55 umol, 1 당량)의 용액에 HATU(25.1 mg, 66 umol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을　EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 7.8분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.911분, C21H19F3N2O3에 대한 질량 계산치 404.13 m/z, 실측치 405.2 [M+H]+.
Figure pct00258
실시예 86: (R)-N-(4-하이드록시부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 114) 및 (S)-N-(4-하이드록시부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 115)
Figure pct00259
N-(3-하이드록시-1-메틸-프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(10 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(90 mg, 0.27 mmol, 1 당량), 3-아미노부탄-1-올(28.9 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량), DIPEA(105 mg, 0.81 mmol, 0.14 mL, 3 당량) 및 HATU(154.4 mg, 0.40 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을　EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10　mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하였다. 화합물 N-(3-하이드록시-1-메틸-프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(100 mg, 0.24 mmol, 91.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(4-하이드록시부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 114) 및 (S)-N-(4-하이드록시부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 115)
라세미 화합물 N-(3-하이드록시-1-메틸-프로필)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(90 mg, 0.22 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 30%-30%, 분)로 분리하였다. 화합물 114(14.6 mg, 35.5 umol, 15.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.927분, C22H20F3NO3에 대한 질량 계산치 403.39 m/z 실측치 404.1[M+H]+.
Figure pct00260
화합물 115(19.23 mg, 47.19 umol, 21.15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.926분, C22H20F3NO3에 대한 질량 계산치 403.39 m/z 실측치 404.1[M+H]+.
Figure pct00261
실시예 87: (R)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 116)
Figure pct00262
DCM(1 mL) 중 6-메톡시-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(20 mg, 55 umol, 1 당량), (2R)-2-아미노프로판-1-올(4.9 mg, 66 umol, 1.2 당량) 및 DIPEA(7.1 mg, 55 umol, 1 당량)의 용액에 HATU(25.1 mg, 66 umol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을　EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 40%-70%, 9분)로 정제하여 표제 화합물(9.27 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.840분, C21H19F3N2O4에 대한 질량 계산치 420.13 m/z, 실측치 421.0 [M+H]+.
Figure pct00263
실시예 88: 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)나프탈렌-2-설폰아미드(화합물 117)
Figure pct00264
5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-설포닐 클로라이드
HCl(0.5 mL) 및 AcOH(1 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)나프탈렌-2-아민(100.0 mg, 0.33 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 H2O(0.5 mL) 중 NaNO2(27.3 mg, 0.40 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, SO2(1.00 당량)를 0℃에서 30분 동안 용액에 버블링하였다. 이어서, CuCl(16.3 mg, 0.16 mmol, 3.9 uL, 0.5 당량)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20 mL)에 부어 넣고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 표제 화합물(60.0 mg, 0.16 mmol, 47.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00265
5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-설폰아미드
DCM(1 mL) 중 화합물 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(50.0 mg, 0.13 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 NH3.H2O(362.4 mg, 2.59 mmol, 0.4 mL, 20 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm*10 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 54%-84%, 9.3분)로 정제하였다. 표제 화합물(8.1 mg, 22 umol, 17.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.878분, C17H12F3NO3S에 대한 질량 계산치 367.05, m/z 실측치 366.0 [M-H]-;
Figure pct00266
실시예 89: N -(2-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-6-메톡시-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)퀴놀린-3-카복사미드(화합물 118)
Figure pct00267
DCM(1 mL) 중 6-메톡시-8-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]퀴놀린-3-카복실산(30 mg, 82.5 umol, 1 당량), 2-아미노-2-(2-피리딜)에탄올(13.6 mg, 99.1 umol, 1.2 당량) 및 DIPEA(21.3 mg, 0.16 mmol, 2 당량)의 용액에 HATU(37.6 mg, 99.1 umol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을　EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm* 10 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%-66%, 11분)로 정제하여 표제 화합물(11.9 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.826분, C25H20F3N3O4에 대한 질량 계산치 483.14 m/z, 실측치 484.0 [M+H]+.
Figure pct00268
실시예 90: (S)-N-(2-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 119) 및 (R)-N-(2-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 120)
Figure pct00269
메틸 (2E)-2-하이드록시이미노-2-(2-피리딜)아세테이트
교반하면서　0℃에서 AcOH(1.6 mL) 중 메틸 2-(2-피리딜)아세테이트(1 g, 6.62 mmol, 0.89 mL, 1 당량)의 용액에 H2O(1.40 g, 77.71 mmol, 1.4 mL, 11.75 당량) 중 NaNO2(456.4 mg, 6.62 mmol, 1 당량)의 수용액을 나누어 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 교반을 25℃에서 1시간 동안 계속하였다.　H2O(3.00 g, 166.53 mmol, 3 mL, 25.17 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을　염수(10　mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)로 정제하였다. 화합물 메틸 (2E)-2-하이드록시이미노-2-(2-피리딜)아세테이트(670 mg, 3.61 mmol, 54.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
2-아미노-2-(2-피리딜)에탄올
THF(6 mL)　중 메틸 (2E)-2-하이드록시이미노-2-(2-피리딜)아세테이트(200 mg, 1.11 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서　LAH(210.6 mg, 5.55 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 　LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(2 mL), NaOH(2M, 2.5 ml)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 정제하지 않음. 화합물 2-아미노-2-(2-피리딜)에탄올(180 mg, 조악함)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-[2-하이드록시-1-(2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(1 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(150 mg, 0.45 mmol, 1 당량), 2-아미노-2-(2-피리딜)에탄올(68.6 mg, 0.49 mmol, 1.1 당량), DIPEA(175.0 mg, 1.35 mmol, 0.23 mL, 3 당량)　및 HATU(257.4 mg, 0.67 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을　염수(10　mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 100*30 mm*3 um; 이동 상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 28%-58%, 8.5분)로 정제하였다. 화합물 N-[2-하이드록시-1-(2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(15 mg, 30.5 umol, 6.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
(S)-N-(2-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 119) 및 (R)-N-(2-하이드록시-1-(피리딘-2-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 120)
라세미 화합물 　N-[2-하이드록시-1-(2-피리딜)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(20 mg, 44.2 umol, 1 당량)를 분취용-SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 40%-40%, 분)로 정제하였다. 화합물 119(2.4 mg, 5.4 umol, 12.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.801분, C25H19F3N2O3에 대한 질량 계산치 452.43 m/z 실측치 453.0[M+H]+.
Figure pct00270
화합물 120(2.5 mg, 5.6 umol, 12.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.794분, C25H19F3N2O3에 대한 질량 계산치 452.43 m/z 실측치 453.0[M+H]+.
Figure pct00271
실시예 91: N-(1,5-디하이드록시펜탄-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 121)
Figure pct00272
3-아미노펜탄-1,5-디올
0℃에서 THF(1.5 mL) 중 디메틸 3-아미노펜탄디오에이트(120.0 mg, 0.57 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에　LiAlH4(32.3 mg, 0.85 mmol, 1.5 당량)를 나누어 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(50 μL)에 이어 2 M　NaOH 용액(50 μL)으로 켄칭한 다음, 물(150 μL)로 희석하였다. 이어서,　Na2SO4를 반응에 첨가하고 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응을 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 3-아미노펜탄-1,5-디올(20.0 mg, 0.17 mmol, 29.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00273
N -(1,5-디하이드록시펜탄-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DMF(1 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(38.6 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량) 및　HATU(66.3 mg, 0.17 mmol, 1.5 당량)의 용액에　3-아미노펜탄-1,5-디올(18.0 mg, 0.15 mmol, 1.3 당량) 및　TEA(35.3 mg, 0.35 mmol, 49 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: Xtimate C18 100*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 35%-65%, 8.5분)로 정제하여 표제 화합물(3.2 mg, 7 umol, 6.2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.891분, C23H22F3NO4에 대한 질량 계산치 433.15, m/z 실측치 434.0 [M+H]+;
Figure pct00274
실시예 92: (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 122) 및 (R)-N-(1-(1-(4-하이드록시부틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 123)
Figure pct00275
벤질 3-[(1R)-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
DMF(5 mL)　중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(350 mg, 1.05 mmol, 1 당량), HATU(600.8 mg, 1.58 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에　25℃에서　DIPEA(408.4 mg, 3.16 mmol, 0.55 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음,　DMF(3 mL)　중 벤질 (R)-3-(1-아미노에틸)아제티딘-1-카복실레이트(246.8 mg, 1.05 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(30 mL)에 부어 넣고,　5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, EA/PE: 0~40%)로 정제하여 벤질 3-[(1R)-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(465 mg, 0.80 mmol, 75.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 122) 및 (R)-N-(1-(1-(4-하이드록시부틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 123)
THF(2 mL)　중 벤질 3-[(1R)-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(350 mg, 0.64 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 하에　Pd/C(30 mg, 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH(10 mL*2)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 8.5분)로 정제하여 95 mg 화합물을 수득한 다음, 화합물을　SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NHHO ETOH]; B%: 45%-45%, 분)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 122(61.4 mg, 0.14 mmol, 22.5% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.782분, C23H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 414.16, m/z 실측치 415.2 [M+H]+;
Figure pct00276
황색 고체로서 화합물 123(7.4 mg, 13.4 umol, 2.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.781분, C27H29F3N2O3에 대한 질량 계산치 486.21, m/z 실측치 487.3 [M+H]+;
Figure pct00277
실시예 93: ( R )- N -(1-(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 124)
Figure pct00278
( R )-벤질 3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
30℃에서 DMF(5 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(500 mg, 1.50 mmol, 1 당량), 1(387.8 mg, 1.66 mmol, 1.1 당량) 및 HATU(743.8 mg, 1.96 mmol, 1.3 당량)의 용액에 TEA(456.8 mg, 4.51 mmol, 0.63 mL, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 (R)-벤질 3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(750 mg, 1.31 mmol, 87.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.988분, C31H27F3N2O4에 대한 질량 계산치 548.19, m/z 실측치 549.1 [M+H]+.
( R ) -N -(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
30℃에서 EtOH(5 mL) 중 (R)-벤질 3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(700 mg, 1.28 mmol, 1 당량) 및 NH3.H2O(1.79 g, 12.76 mmol, 1.97 mL, 25%, 10 당량)의 용액에 Pd/C(135.8 mg, 0.13 mmol, 10%, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 퍼징하고, H2로 3회 탈기한 다음, H2(15 Psi)하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(500 mg, 1.18 mmol, 92.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): RT = 0.776분, C23H21F3N2O2에 대한 질량 계산치 414.16, m/z 실측치 415.0 [M+H]+;
Figure pct00279
( R )- N -(1-(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
30℃에서 DMF(1 mL) 중 (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(157.2 mg, 0.48 mmol, 4 당량)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄(18.4 mg, 0.14 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 23%-53%, 11.5분)로 정제하여 표제 화합물(3.1 mg, 6.2 umol, 5.2% 수율, HCl)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.789분, C25H24F4N2O2에 대한 질량 계산치 460.18, m/z 실측치 461.0 [M+H]+;
Figure pct00280
실시예 94: ( R )- N -(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 125)
Figure pct00281
30℃에서 ACN(2 mL) 중 (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50 mg, 0.12 mmol, 1 당량), KI(2.0 mg, 12.1 umol, 0.1 당량) 및 K2CO3(50.0 mg, 0.36 mmol, 3 당량)의 용액에 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(26.2 mg, 0.18 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm*10 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O)-ACN]; B%: 52%-82%, 11분)로 정제하여 표제 화합물(19.9 mg, 41.2 umol, 34.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.801분, C25H23F5N2O2에 대한 질량 계산치 478.17, m/z 실측치 479.0 [M+H]+;
Figure pct00282
실시예 95: (R)-N-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 126) 및 (S)-N-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 127)
Figure pct00283
N-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCE(5 mL)　중 N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(150 mg, 0.36 mmol, 1 당량)　및 HCHO(146.9 mg, 1.81 mmol, 0.13 mL, 5 당량)의 용액에 HOAc(65.2 mg, 1.09 mmol, 62.1 uL, 3 당량)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(153.4 mg, 0.72 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaOH(2 M)를 사용하여 pH =　9~10으로 중화시켰다. 수성 상을 EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 21%-51%, 8.5분)로 정제하여 N-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(54.8 mg, 0.13 mmol, 35.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 126) 및 (S)-N-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 127)
N-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(45 mg, 0.11 mmol, 1 당량)를 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 35%-35%, 분)로 추가로 분리하여 황색 고체로서 화합물 126(7.6 mg, 17.74 umol, 16.89% 수율) LCMS (ESI): RT = 0.795분, C24H23F3N2O2에 대한 질량 계산치 428.17, m/z 실측치 429.1 [M+H]+;
Figure pct00284
및 백색 고체로서 화합물 127(8.8 mg, 20.3 umol, 19.4% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.794분, C24H23F3N2O에 대한 질량 계산치 412.18, m/z 실측치 413.1 [M+H]+;
Figure pct00285
실시예 96: (S)-N-(1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 128)
Figure pct00286
DMF(2 mL) 중 (S)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에　K2CO3(41.7 mg, 0.30 mmol, 2.5 당량)　및 2-브로모에탄올(22.6 mg, 0.18 mmol, 12.8 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서　16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 8.5분)로 정제하여 표제 화합물(9.5 mg, 19.2 umol, 15.9% 수율, HCl)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.779분, C25H25F3N2O3에 대한 질량 계산치 458.18, m/z 실측치 459.3 [M+H]+;
Figure pct00287
실시예 97: (S)-N-(1-(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 129)
Figure pct00288
MeCN(1 mL) 중 (S)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(60 mg, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에　K2CO3(50.0 mg, 0.36 mmol, 2.5 당량) 및 1-브로모-2-플루오로-에탄(27.6 mg, 0.22 mmol, 2.6 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서　16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을　염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 　조 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 8.5분)로 정제하여 표제 화합물(13.2 mg, 26.6 umol, 18.4% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.801분, C25H24F4N2O2에 대한 질량 계산치 460.18, m/z 실측치 461.2[M+H]+;
Figure pct00289
실시예 98: (S)-N-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 130) 및 (R)-N-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 131)
Figure pct00290
벤질 3-[1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
DCM(6 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(1 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU(1.72 g, 4.51 mmol, 1.5 당량), DIPEA(972.3 mg, 7.52 mmol, 1.31 mL, 2.5 당량) 및 벤질 3-(1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(1.16 g, 3.01 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 벤질 3-[1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(1.3 g, 1.62 mmol, 53.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.133분, C40H37F3N2O6에 대한 질량 계산치 698.26 m/z 실측치 699.1 [M+H]+.
N -[1-(아제티딘-3-일)에틸]- N -[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
MeOH(30 mL) 중 벤질 3-[1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(0.6 g, 0.85 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C(0.25 g, 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(400 mg, 0.70 mmol, 82.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.933분, C32H31F3N2O4에 대한 질량 계산치 564.22 m/z 실측치 565.1 [M+H]+.
N -[(2,4-디메톡시페닐)메틸]- N -[1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
MeOH(3 mL) 중 N-[1-(아제티딘-3-일)에틸]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(200 mg, 0.35 mmol, 1 당량)의 용액에 아세트알데하이드(194.7 mg, 4.42 mmol, 0.24 mL, 12.48 당량) 및 Pd/C(50 mg, 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 3이 완전히 소모되었고 원하는 화합물의 91%가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(150 mg, 조악함)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.958분, C34H35F3N2O4에 대한 질량 계산치 592.25 m/z 실측치 593.1 [M+H]+.
N -[1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(2 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(200 mg, 0.33 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(5.99 g, 52.5 mmol, 3.89 mL, 155.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 22%-52%, 9.5분 동안)로 정제하여 N-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(90 mg, 0.20 mol, 60.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.863분, C25H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 442.19 m/z 실측치 433.1 [M+H]+.
(S)-N-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 130) 및 (R)-N-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 131)
N-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(90 mg)를 분취용-SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 20%-20%, 분)로 정제하여 화합물 130(9.6 mg, 21.5 umol, 10.5% 수율) 및 화합물 131(13.6 mg, 30.5 umol, 15.0% 수율)을 2개의 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 130 LCMS (ESI): RT = 0.875분, C25H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 442.19 m/z 실측치 433.2 [M+H]+.
Figure pct00291
화합물 131 LCMS (ESI): RT = 0.863분, C25H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 442.19 m/z 실측치 433.2 [M+H]+.
Figure pct00292
실시예 99: (S)-N-(1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 132) 및 (R)-N-(1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 133)
Figure pct00293
N -[(2,4-디메톡시페닐)메틸]- N -[1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
MeOH(3 mL) 중 N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(200 mg, 0.35 mmol, 1 당량)의 용액에 아세톤(256.7 mg, 4.42 mmol, 0.32 mL, 12.48 당량) 및 Pd/C(100 mg, 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-[1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(150 mg, 0.24 mmol, 69.80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.965분, C35H37F3N2O4에 대한 질량 계산치 606.27 m/z 실측치 607.1 [M+H]+.
N -[1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드
DCM(2 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-N-[1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(100 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(2.93 g, 25.6 mmol, 1.90 mL, 155.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 8.5분)로 정제하여 N-[1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(50 mg, 0.10 mmol, 66.45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.885분, C26H27F3N2O2에 대한 질량 계산치 456.20 m/z 실측치 457.0 [M+H]+.
(S)-N-(1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 132) 및 (R)-N-(1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 133)
N-[1-(1-이소프로필아제티딘-3-일)에틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(60 mg)를 분취용-SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 35%-35%, 분)로 정제하여 화합물 132(5.4 mg, 11.8 umol, 9.0% 수율) 및 화합물 133(4.4 mg, 9.6 umol, 7.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 132 LCMS (ESI): RT = 0.907분, C26H27F3N2O2에 대한 질량 계산치 456.20 m/z 실측치 457.0 [M+H]+.
Figure pct00294
화합물 133 LCMS (ESI): RT = 0.903분, C26H27F3N2O2에 대한 질량 계산치 456.20 m/z 실측치 457.0 [M+H]+.
Figure pct00295
실시예 100: (S)-N-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 134)
Figure pct00296
MeCN(3 mL) 중 (S)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(75 mg, 0.18 mmol, 1 당량)의 용액에　K2CO3(62.5 mg, 0.45 mmol, 2.5 당량)　및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(39.4 mg, 0.27 mmol, 2.6 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서　16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고,　5분 동안 교반하였다. 수성 상을　EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을　염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm*10 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O)-ACN]; B%: 51%-81%, 11분)로 정제하여 표제 화합물(26.8 mg, 54.9 umol, 30.33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.796분, C25H23F5N2O2에 대한 질량 계산치 478.17, m/z 실측치 479.3 [M+H]+;
Figure pct00297
실시예 101: (R)-N-(1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 135)
Figure pct00298
ACN(0.5 mL) 중 (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(20.0 mg, 48 umol, 1 당량)의 용액에 30℃에서　KI(0.8 mg, 4.8 umol, 0.1 당량),　K2CO3(20.0 mg, 0.14 mmol, 3 당량) 및 2-브로모에탄-1-올(9.1 mg, 72 umol, 5 uL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 24%-54%, 8.5분)로 정제하여 표제 화합물(2.0 mg, 4.1 umol, 8.5% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.861분, C25H25F3N2O3에 대한 질량 계산치 458.18, m/z 실측치 459.3 [M+H]+;
Figure pct00299
실시예 102: (S)-N-(1-(1-사이클로프로필아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 136)
Figure pct00300
DCM(3 mL) 중 (S)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(60 mg, 0.14 mmol, 1 당량) 및 사이클로프로필보론산(18.7 mg, 0.22 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 25℃에서 Cu(OAc)2(52.6 mg, 0.29 mmol, 2 당량) 및　DIPEA(37.4 mg, 0.29 mmol, 50.4 uL, 2 당량)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 O2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 O2(15 psi) 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를　EA(10 mL*2)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다.　조 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50 mm*10 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O)-ACN]; B%: 55%-85%, 11분)로 정제하여 표제 화합물(12.6 mg, 26.9 umol, 18.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.799분, C26H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 454.19, m/z 실측치 455.3 [M+H]+;
Figure pct00301
실시예 103: (R)- N -(1-(1-사이클로프로필아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 137)
Figure pct00302
DCM(6 mL) 중 (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(100.0 mg, 0.24 mmol, 1 당량) 및 사이클로프로필보론산(31.1 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 30℃에서 Cu(OAc)2(87.7 mg, 0.48 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA(62.4 mg, 0.48 mmol, 84 uL, 2.0 당량)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 O2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 O2(15psi)하에 30℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 65%-95%, 7.8분)로 정제하여 표제 화합물(9.73 mg, 21 umol, 8.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.890분, C26H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 454.19, m/z 실측치 455.3 [M+H]+;
Figure pct00303
실시예 104: (S)-N-(1-(3-하이드록시아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 138)
Figure pct00304
tert -부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
30℃에서 DMF(2 mL) 중　5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(150.0 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량) 및　HATU(257.5 mg, 0.68 mmol, 1.5 당량)의 용액에　tert-부틸 3-(1-아미노에틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(107.4 mg, 0.50 mmol, 1.1 당량) 및 TEA(137.0 mg, 1.35 mmol, 0.2 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL *2) 및 염수(20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로 0~75% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(175.0 mg, 0.32 mmol, 70.0% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.012분, C28H29F3N2O5에 대한 질량 계산치 530.20, m/z 실측치 531.3 [M+H]+;
화합물 3: (S)-tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트 화합물 4: (R)-tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 25%-25%, 분)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 90 umol, 48.0% 수율) LCMS (ESI): RT = 1.014분, C28H29F3N2O5에 대한 질량 계산치 530.20, m/z 실측치 531.4 [M+H]+ 및 백색 고체로서 (R)-tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(43 mg, 79 umol, 42.1% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.016분, C28H29F3N2O5에 대한 질량 계산치 530.20, m/z 실측치 531.4 [M+H]+.
(S)- N -(1-(3-하이드록시아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
30℃에서　DCM(1 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 94.0 umol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(154.0 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL, 14.33 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 16%-46%, 8.5분 동안)로 정제하여 표제 화합물(2.06 mg, 4 umol, 4.5% 수율, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.856분, C23H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 430.15, m/z 실측치 431.3 [M+H]+;
Figure pct00305
실시예 105: (R)-N-(1-(3-하이드록시아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 139)
Figure pct00306
30℃에서 DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(43.0 mg, 81 umol, 1 당량)의 용액에 TFA(132.4 mg, 1.16 mmol, 86 uL, 14.33 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 16%-46%, 8.5분 동안)로 정제하여 표제 화합물(2.7 mg, 6 umol, 7.2% 수율, FA)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.859분, C23H21F3N2O3에 대한 질량 계산치 430.15, m/z 실측치 431.3 [M+H]+;
Figure pct00307
실시예 106: (R)-N-(1-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 140) 및 N-((3R)-4-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 141)
Figure pct00308
tert-부틸 3-[2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
DCM(4 mL) 중 화합물 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(250 mg, 0.75 mmol, 1 당량) 및 HATU(429.1 mg, 1.13 mmol, 1.5 당량)의 용액에 화합물 tert-부틸 3-(1-아미노-2-(벤질옥시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(461.0 mg, 1.50 mmol, 2 당량) 및 DIEA(194.4 mg, 1.50 mmol, 0.26 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 EA(15 mL*3)로 희석하고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 60%-90%, 8.5분)로 정제하였다. tert-부틸 3-[2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(115 mg, 0.18 mmol, 24.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.055분, C35H35F3N2O5에 대한 질량 계산치, 620.25 m/z 실측치 621.2 [M+H]+.
Figure pct00309
tert-부틸 3-[(1R)-2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 3-[(1S)-2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-[2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(115 mg, 0.18 mmol, 1 당량)의 분리 방법은 SFC에 의해 개발되었다. 라세미체는 키랄 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 30%-30%, 분)로 분리되었다. tert-부틸 3-[(1R)-2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(52 mg, 82.9 umol, 44.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.048분, C35H35F3N2O5에 대한 질량 계산치, 620.25 m/z 실측치 621.2 [M+H]+. tert-부틸 3-[(1S)-2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(50 mg, 78.9 umol, 42.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.050분, C35H35F3N2O5에 대한 질량 계산치, 620.25 m/z 실측치 621.1 [M+H]+.
tert-부틸 3-[(1R)-2-하이드록시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 3-[(1R)-2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(52 mg, 83.7 umol, 1 당량)의 용액에 Pd(OH)2(5.8 mg, 8.3 umol, 20%, 0.1 당량) 및 TFA(9.5 mg, 83.7 umol, 6 uL, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하고, H2 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. tert-부틸 3-[(1R)-2-하이드록시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(37 mg, 62.7 umol, 74.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.912분, C28H29F3N2O5에 대한 질량 계산치, 530.20 m/z 실측치 531.1 [M+H]+.
Figure pct00310
(R)-N-(1-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 140) 및 N-((3R)-4-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 141)
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-[(1R)-2-하이드록시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(35 mg, 65.9 umol, 1 당량)의 용액에 TFA(112.8 mg, 0.98 mmol, 73 uL, 15 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 8로 조정하고, EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 15%-45%, 8.5분 동안)로 정제하였다. 화합물 141(7.5 mg, 16.0 umol, 24.3% 수율, HCl)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.733분, C23H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 430.15 m/z 실측치 431.1 [M+H]+.
Figure pct00311
화합물 140(3.8 mg, 8.1 umol, 12.3% 수율, HCl)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.751분, C23H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 430.15 m/z 실측치 431.1 [M+H]+.
Figure pct00312
실시예 107: (S)-N-(1-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 142) 및 N-((3S)-4-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 143)
Figure pct00313
tert-부틸 3-[(1S)-2-하이드록시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트
MeOH(2 mL) 중 화합물 tert-부틸 3-[(1S)-2-벤질옥시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(50 mg, 80.5 umol, 1 당량)의 용액에 Pd(OH)2(5.6 mg, 8.0 umol, 20%, 0.1 당량) 및 TFA(91.8 mg, 0.80 mmol, 59 uL, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하고, H2 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. tert-부틸 3-[(1S)-2-하이드록시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(38 mg, 65.9 umol, 81.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.915분, C28H29F3N2O5에 대한 질량 계산치, 530.20 m/z 실측치 531.1 [M+H]+.
Figure pct00314
(S)-N-(1-(아제티딘-3-일)-2-하이드록시에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 142) 및 N-((3S)-4-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 143)
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-[(1S)-2-하이드록시-1-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카보닐]아미노]에틸]아제티딘-1-카복실레이트(35 mg, 65.9 umol, 1 당량)의 용액에 TFA(112.8 mg, 0.98 mmol, 73 uL, 15 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 9로 조정하고, EA(15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 15%-45%, 8.5분)로 정제하였다. 화합물 143(9.1 mg, 19.5 umol, 29.6% 수율, HCl)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.735분, C23H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 430.15 m/z 실측치 431.1 [M+H]+.
Figure pct00315
화합물 142(2.4 mg, 5.1 umol, 7.7% 수율, HCl)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.753분, C23H21F3N2O3에 대한 질량 계산치, 430.15 m/z 실측치 431.1 [M+H]+
Figure pct00316
실시예 108: (R)-N-(4-(디메틸아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 144)
Figure pct00317
(R)-N-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(10 mL) 중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(500 mg, 1.50 mmol, 1 당량)　및 HATU(855.5 mg, 2.25 mmol, 1.5 당량)의 용액에　DIPEA(581.5 mg, 4.50 mmol, 0.78 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도(25℃)에서　0.5시간 동안 교반한 다음,　2-[(3R)-3-아미노부틸]이소인돌린-1,3-디온(327.3 mg, 1.50 mmol, 1 당량, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(20 mL)를 첨가하고,　EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물　N-[(1R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(620 mg, 1.09 mmol, 72.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
EtOH(8 mL)　중 N-[(1R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(620 mg, 1.16 mmol, 1 당량)의 용액에 NH2NH2.H2O(685.7 mg, 11.64 mmol, 0.66 mL, 85%, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서　6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOH(10 mL)로 세척하고, 유기층 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에　H2O(10 mL)를 첨가하고, DCM(10 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다.　이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물　N-[(1R)-3-아미노-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(489 mg, 1.08 mmol, 92.8% 수율)를　황색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-(디메틸아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
MeOH(1 mL) 중 N-[(1R)-3-아미노-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(50 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 포름알데하이드(100.8 mg, 1.24 mmol, 92.5 uL, 10 당량)의 용액에 H2 하에　Pd/C(30 mg, 0.12 mmol, 10%, 1.00 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 6.5분)로 정제하였다. 표제 화합물(22.9 mg, 49.0 umol, 39.4% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.867분, C24H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 430.46 m/z 실측치 431.3[M+H]+,
Figure pct00318
실시예 109: (R)-N-(4-(메틸아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 145)
Figure pct00319
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(5 mL) 중 N-[(1R)-3-아미노-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(100 mg, 0.24 mmol, 1 당량) 및 2,4-디메톡시벤즈알데하이드(41.2 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액에　AcOH(14.9 mg, 0.24 mmol, 14 uL, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(105.3 mg, 0.49 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을　H2O(5 mL)로 희석하고,　2M NaOH를 사용하여 pH = 7~8로 중화시켰다. 이어서,　DCM(15 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물　N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(122 mg, 0.16 mmol, 67.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(메틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
MeOH(3 mL) 중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(122 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 포름알데하이드(136.1 mg, 1.68 mmol, 0.12 mL, 10 당량)의 용액에 H2 하에　Pd/C(100 mg, 0.16 mmol, 16 uL, 10%, 1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로 0~10% DCM/MeOH의 용리액)로 정제하였다. 화합물 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-메틸-아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(41 mg, 58.6 umol, 34.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-(메틸아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCE(1 mL) 중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-메틸-아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(41 mg, 72.3 umol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(18.7 mg, 0.14 mmol, 25 uL, 2 당량) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl) (10.3 mg, 72.3 umol, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 DCE를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 6.5분)로 정제하였다. 표제 화합물(6.9 mg, 14.9 umol, 20.6% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.873분, C23H23F3N2O2에 대한 질량 계산치 416.44 m/z 실측치 417.3[M+H]+.
Figure pct00320
실시예 110: (R)-N-(4-(에틸아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 146)
Figure pct00321
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(5 mL) 중 N-[(1R)-3-아미노-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(100 mg, 0.24 mmol, 1 당량) 및 2,4-디메톡시벤즈알데하이드(41.2 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액에　AcOH(14.9 mg, 0.24 mmol, 14 uL, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(105.3 mg, 0.49 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을　H2O(5 mL)로 희석하고,　2M NaOH를 사용하여 pH = 7~8로 중화시켰다. 이어서,　DCM(15 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 25 mL/분으로 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(112 mg, 0.16 mmol, 66.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
EtOH(3 mL) 중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(112 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 아세트알데하이드(73.2 mg, 1.66 mmol, 93 uL, 10 당량)의 용액에 H2 하에　Pd/C(100 mg, 0.16 mmol, 10%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 Psi)하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다.　이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(102 mg, 0.14 mmol, 84.5% 수율)를　황색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-(에틸아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCE(2 mL) 중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-에틸-아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(102 mg, 0.17 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(45.4 mg, 0.35 mmol, 61 uL, 2 당량) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl) (25.1 mg, 0.17 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 DCE를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH(10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 6.5분)로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 53%-83%, 7.8분)로 정제하였다. 표제 화합물(11.9 mg, 27.7 umol, 15.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.896분, C24H25F3N2O2에 대한 질량 계산 430.46 m/z 실측치 431.4[M+H]+;
Figure pct00322
실시예 111: (R)-N-(4-((2-하이드록시에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 147)
Figure pct00323
(R)-tert-부틸 (4-하이드록시부탄-2-일)카바메이트
DCM(50 mL) 중 (3R)-3-아미노부탄-1-올(5 g, 56.09 mmol, 1 당량)의 용액에　TEA(6.81 g, 67.31 mmol, 9.37 mL, 1.2 당량) 및 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(14.69 g, 67.31 mmol, 15.46 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(50 mL)를 첨가하고,　EA(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　80 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 60 mL/분으로 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물　tert-부틸 N-[(1R)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]카바메이트(19.4 g, 102.51 mmol, 91.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
(R)-tert-부틸 (4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카바메이트
THF(15 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]카바메이트(5 g, 26.42 mmol, 1 당량)의 용액에　PPh3(8.32 g, 31.70 mmol, 1.2 당량) 및 이소인돌린-1,3-디온(4.28 g, 29.06 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 이어서, DEAD(5.52 g, 31.70 mmol, 5.76 mL, 1.2 당량)를 N2의 불활성 분위기에서 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(20 mL)를 첨가하고, EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 (R)-tert-부틸 (4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카바메이트(11.7 g, 27.56 mmol, 86.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
(R)-2-(3-아미노부틸)이소인돌린-1,3-디온
HCl/디옥산(4 M, 95.59 mL, 14.67 당량) 중 tert-부틸 N-[(1R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-프로필]카바메이트(8.3 g, 26.07 mmol, 1 당량)의 용액에. 혼합물을 25℃에서　2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 2-[(3R)-3-아미노부틸]이소인돌린-1,3-디온(6.6 g, 25.91 mmol, 99.3% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
25℃에서 DCM(3 mL)　중 5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복실산(900 mg, 2.71 mmol, 1 당량),　EDCI(778.8 mg, 4.06 mmol, 1.5 당량),　HOBt(548.9 mg, 4.06 mmol, 1.5 당량) 및　TEA(822.2 mg, 8.13 mmol, 1.13 mL, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서,　2-[(3R)-3-아미노부틸]이소인돌린-1,3-디온(827.9 mg, 3.25 mmol, 1.2 당량, HCl)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(10 mL)를 첨가하고,　EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 (R)-N-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(1.3 g, 2.37 mmol, 87.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
EtOH(15 mL)　중 N-[(1R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(1.3 g, 2.44 mmol, 1 당량)의 용액에　NH2NH2.H2O(1.44 g, 24.41 mmol, 1.40 mL, 85%, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서　6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOH(10 mL)로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에　H2O(10 mL)를 첨가하고,　DCM(20 mL*3)으로 추출하였다.　합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 (R)-N-(4-아미노부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(905 mg, 2.19 mmol, 89.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCM(15 mL) 중 N-[(1R)-3-아미노-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(855 mg, 2.12 mmol, 1 당량) 및 2,4-디메톡시벤즈알데하이드(353.0 mg, 2.12 mmol, 1 당량)의 용액에　AcOH(127.5 mg, 2.12 mmol, 0.12 mL, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(900.6 mg, 4.25 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(10 mL)를 첨가하고,　DCM(20 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기층을　염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로 0~15% DCM/MeOH의 용리액)로 정제하였다. 화합물 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(1.16 g, 1.91 mmol, 89.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(2-하이드록시에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DMF(2 mL) 중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)의 용액에　K2CO3(50.0 mg, 0.36 mmol, 2 당량)　및 2-브로모에탄올(67.8 mg, 0.54 mmol, 38.5 uL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(10 mL)를 첨가하고,　DCM(15 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 　이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(2-하이드록시에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(142 mg, 0.20 mmol, 76.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2-하이드록시에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
TFA(1.08 g, 9.45 mmol, 0.70 mL, 80.5 당량) 중 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(2-하이드록시에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(70 mg, 0.11 mmol, 1 당량)의 용액에. 혼합물을 80℃에서　8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 6.5분)로 정제하였다. 표제 화합물(4.2 mg, 8.4 umol, 7.2% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.861분, C24H25F3N2O3에 대한 질량 계산치 446.46 m/z 실측치 447.3[M+H]+,
Figure pct00324
실시예 112: (R)-N-(4-((2-플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 148)
Figure pct00325
(R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(2-플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DMF(1 mL)　중 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(150 mg, 0.27 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3(75.0 mg, 0.54 mmol, 2 당량) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(103.3 mg, 0.81 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(10 mL)를 첨가하고, DCM(10 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다.　잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로 0~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 (R)-N-(4-((2,4-디메톡시벤질)(2-플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(71 mg, 0.11 mmol, 41.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2-플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCE(1 mL) 중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-(2-플루오로에틸)아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(60 mg, 0.10 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(25.9 mg, 0.20 mmol, 34.9 uL, 2 당량) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl) (17.2 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 DCE를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 MeOH(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 6.5분)로 정제하였다. 표제 화합물(23.6 mg, 48.8 umol, 48.7% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.869분, C24H24F4N2O2에 대한 질량 계산치 448.45 m/z 실측치 449.3[M+H]+;
Figure pct00326
실시예 113: (R)-N-(4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 149)
Figure pct00327
(R)-N-(4-((2,2-디플루오로에틸)(2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DMF(1 mL)　중 N-[(1R)-3-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(150 mg, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에　K2CO3(75.0 mg, 0.54 mmol, 2 당량)　및 2-브로모-1,1-디플루오로-에탄(118.0 mg, 0.81 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서　5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에　H2O(10 mL)를 첨가하고,　EA(10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®;　4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로 0~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 N-[(1R)-3-[2,2-디플루오로에틸-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(92 mg, 96.9 umol, 35.7% 수율)를　무색 오일로서 수득하였다.
(R)-N-(4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
DCE(0.5 mL) 중 N-[(1R)-3-[2,2-디플루오로에틸-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-1-메틸-프로필]-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]나프탈렌-2-카복사미드(80 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 DIEA(33.5 mg, 0.25 mmol, 45.2 uL, 2 당량) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl) (22.2 mg, 0.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 DCE를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 MeOH(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%-60%, 6.5분)로 정제하였다. 표제 화합물(15.4 mg, 30.7 umol, 23.6% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.888분, C24H23F5N2O2에 대한 질량 계산치 466.44 m/z 실측치 467.3[M+H]+.
Figure pct00328
실시예 114: ( R )- N -(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 150)
Figure pct00329
( R )-벤질 4-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
20℃에서 DMF(2 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프토산(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량), 벤질 (R)-4-(1-아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트(86.9 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량) 및 HATU(148.8 mg, 0.39 mmol, 1.3 당량)의 용액에 TEA(91.4 mg, 0.90 mmol, 0.13 mL, 3 당량)를 적가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL *3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로 0~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 (R)-벤질 4-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(160 mg, 0.27 mmol, 89.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 1.005분, C33H31F3N2O4에 대한 질량 계산치 576.22, m/z 실측치 577.1 [M+1]+.
( R )- N -(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 EtOH(2 mL) 중 (R)-벤질 4-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(140 mg, 0.24 mmol, 1 당량) 및 NH3.H2O(1.70 g, 12.14 mmol, 1.87 mL, 25%, 50 당량)의 용액에 Pd/C(25.8 mg, 24.3 umol, 10%, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 퍼징하고, H2로 3회 탈기한 다음, H2(15 Psi) 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(101.4 mg, 0.23 mmol, 94.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.779분, C25H25F3N2O2에 대한 질량 계산치 442.19, m/z 실측치 443.1[M+1]+;
Figure pct00330
실시예 115: ( S )- N -(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 151)
Figure pct00331
tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
-78℃에서 DCM(4 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(450 mg, 0.85 mmol, 1 당량)의 용액에 DAST(410.2 mg, 2.54 mmol, 0.34 mL, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 0.5시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭한 다음, 포화 NaHCO3(30 mL)으로 희석하고, EA(20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 400 mg의 샘플을 황색 고체로서 수득하였다. 400 mg의 샘플을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 9.5분)로 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(190 mg, 0.36 mmol, 42.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.999분, C28H28F4N2O4에 대한 질량 계산치 532.20, m/z 실측치 533.1 [M+1]+.
( S )-tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.17 mmol, 1 당량)의 샘플을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 25%-25%, 분)로 정제하여 (S)-tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(30 mg, 56.3 umol, 33.3% 수율) 및 (R)-tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(40 mg, 74.4 umol, 44.0% 수율)를 둘 다 백색 고체로서 수득하였다. (S)-tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트: LCMS (ESI): RT = 1.002분, C28H28F4N2O4에 대한 질량 계산치 532.20, m/z 실측치 533.1 [M+1]+. (R)-tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트: LCMS (ESI): RT = 1.004분, C28H28F4N2O4에 대한 질량 계산치 532.20, m/z 실측치 533.1 [M+1]+.
( S )- N -(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DCM(0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(25 mg, 47.0 umol, 1 당량)의 용액에 TFA(107.1 mg, 0.94 mmol, 70 uL, 20 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 샘플을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% NH3H2O)-ACN]; B%: 59%-89%, 9.5분)로 정제하여 표제 화합물(5.0 mg, 11.5 umol, 24.6% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.784분, C23H20F4N2O2에 대한 질량 계산치 432.15, m/z 실측치 433.0 [M+1]+;
Figure pct00332
실시예 116: ( R )- N -(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 152)
Figure pct00333
N -(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
20℃에서 DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미도)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(85.7 mg, 0.75 mmol, 56 uL, 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Ultimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 9.5분)로 정제하여 N-(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(40 mg, 83.6 umol, 55.7% 수율, FA)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.785분, C23H20F4N2O2에 대한 질량 계산치 432.15, m/z 실측치 433.0 [M+H]+.
( R )- N -(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드
N-(1-(3-플루오로아제티딘-3-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(40 mg, 92.5 umol, 1 당량)의 샘플을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 25%-25%, 분)로 정제하여 15 mg의 P1과 13 mg의 P2를 둘 다 황색 고체로서 수득하였다. 15 mg의 P1을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% NH3H2O)-ACN]; B%: 59%-89%, 9.5분)로 추가로 정제하여 표제 화합물(5.5 mg, 12.4 umol, 13.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.785분, C23H20F4N2O2에 대한 질량 계산치 432.15, m/z 실측치 433.1 [M+H]+;
Figure pct00334
실시예 117: ( R )- N -(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 153)
Figure pct00335
ACN(1 mL) 중 (R)-N-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(40 mg, 90.4 umol, 1 당량) 및 2-브로모에탄-1-올(22.6 mg, 0.18 mmol, 13 uL, 2 당량)의 용액에 K2CO3(37.5 mg, 0.27 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 25%-55%, 6.5분)로 정제하여 표제 화합물(11.7 mg, 22.5 umol, 24.9% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.850분, C27H29F3N2O3에 대한 질량 계산치 486.21, m/z 실측치 487.2 [M+H]+;
Figure pct00336
실시예 118: ( R )- N -(1-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 154)
Figure pct00337
ACN(1 mL) 중 (R)-N-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(28.7 mg, 0.23 mmol, 13 uL, 2.0 당량)의 용액에 K2CO3(46.9 mg, 0.34 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% NH3H2O)-ACN]; B%: 55%-85%, 7.8분)로 정제하여 표제 화합물(37.4 mg, 76 umol, 67.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.878분, C27H28F4N2O2에 대한 질량 계산치 488.21, m/z 실측치 489.2 [M+H]+;
Figure pct00338
실시예 119: ( R )- N -(1-(1-에틸피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 155)
Figure pct00339
EtOH(1 mL) 중 (R)-N-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(40.0 mg, 90 umol, 1.0 당량) 및 아세트알데하이드(19.9 mg, 0.18 mmol, 25 uL, 40%, 2.0 당량)의 용액에 Pd/C(25.0 mg, 23 umol, 10%, 0.26 당량)를 첨가하고, 반응을 퍼징하고 H2로 탈기한 다음, H2(15 PSI) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 6.5분)로 정제하여 표제 화합물(6.19 mg, 12 umol, 13.5% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.876분, C27H29F3N2O2에 대한 질량 계산치 470.22, m/z 실측치 471.2 [M+H]+;
Figure pct00340
실시예 120: ( R )- N -(1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 156)
Figure pct00341
아세톤(1 mL) 중 (R)-N-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(40.0 mg, 90 umol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(25.0 mg, 23 umol, 10%, 0.26 당량)를 첨가하고, 반응을 퍼징하고 H2로 탈기한 다음, H2(15 PSI) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 8.5분 동안)로 정제하여 표제 화합물(2.0 mg, 4 umol, 4.25% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.888분, C28H31F3N2O2에 대한 질량 계산치 484.23, m/z 실측치 485.3 [M+H]+;
Figure pct00342
실시예 121: (R)-N-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 157)
Figure pct00343
20℃에서 MeOH(1 mL) 중 (R)-N-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(40 mg, 90.4 umol, 1 당량) 및 포름알데하이드(146.7 mg, 1.81 mmol, 0.13 mL, 37%, 20 당량)의 용액에 Pd/C(9.6 mg, 9.0 umol, 10%, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 퍼징하고 H2로 3회 탈기한 다음, H2(15 Psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 20%-50%, 6.5분)로 정제하여 표제 화합물(12.9 mg, 25.8 umol, 28.6% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.786분, C26H27F3N2O2에 대한 질량 계산치 456.20, m/z 실측치 457.1 [M+H]+;
Figure pct00344
실시예 122: ( R )- N -(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(화합물 162)
Figure pct00345
20℃에서 ACN(2 mL) 중 (R)-N-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-나프타미드(50 mg, 0.11 mmol, 1 당량), 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(24.6 mg, 0.17 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3(46.9 mg, 0.34 mmol, 3 당량)의 용액에 KI(1.9 mg, 11.3 umol, 0.1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 55%-85%, 7.8분)로 정제하여 표제 화합물(17.4 mg, 33.8 umol, 29.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): RT = 0.807분, C27H27F5N2O2에 대한 질량 계산치 506.20, m/z 실측치 507.1 [M+H]+;
Figure pct00346
II. 생물학적 평가
실시예 A1: YAP 리포터 검정
384-웰 플레이트에서 8XTBD 루시퍼라제 리포터 및 pRLTK로 안정적으로 형질감염된 HEK293T 세포를 3 μM(검정 플레이트의 최종 농도)로부터 시작하여 1:3 희석 및 10포인트 4중으로 시험 화합물로 처리하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 화합물과 함께 24시간 인큐베이션 후, 세포를 용해하고 8XTBD 구동 반딧불이 루시퍼라제 및 대조군 TK 구동 레닐라 루시퍼라제 활성을 프로메가(Promega) 이중-루시퍼라제 리포터 검정 시스템을 사용하여 측정하였다.
시약: 이 연구에 사용된 시약은 다음과 같다: DMEM: Invitrogen# 11960077, Dual-Glo 루시퍼라제 검정 시스템: Promega-E2980, 푸로마이신 디하이드로클로라이드: Invitrogen-A1113803, 384-웰 플레이트: PerkinElmer-6007480, L-글루타민: Invitrogen-25030164, Hygromycin B: Invitrogen-10687010, 및 페니실린-스트렙토마이신: Merk-TMS-AB2-C
배지: 이 검정에 사용된 배지는 다음과 같다: 배양 배지: DMEM+ 1 ug/mL 퓨로마이신 + 200 ug/mL 하이그로마이신(10% FBS + 1 mM L-글루타민과 함께); 및 검정 배지: DMEM(10% FBS + 1mM L-글루타민 + 1x P/S와 함께).
세포 플레이팅: 적절한 배지를 수조에 의해 37℃에서 가온하였다: 배양 배지, 검정 배지, 1* D-PBS, 0.05% 트립신-EDTA. 모든 배지를 제거한 후 세포를 트립신 처리한 다음, 1* 멸균 D-PBS로 세척한 다음, 2 ml의 0.05% 트립신-EDTA 로 세척하였다. 이어서, 세포를 실온에서 1분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 10 ml/75cm2 플라스크 검정 배지를 각 플라스크에 첨가하였다. 10 ml 피펫을 사용하여 클럼프가 완전히 사라질 때까지 세포를 배지에 부드럽게 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 50 ml 원심분리 튜브로 옮기고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 배지를 제거하고, 세포를 검정 배지로 재현탁시켰다. 세포의 분취량을 사용하여 세포 밀도(세포/ml)를 계산하였다. 이어서, 세포 현탁액을 검정 배지로 6x104개 세포/ml의 농도로 희석하였다. 이어서, 50 ul 세포 현탁액을 384-웰 플레이트(PerkinElmer-6007480), 3x103개 세포/웰에 플레이팅하고, 세포를 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
화합물 처리: 오후에 (3-4시간 동안 플레이트의 인큐베이션), 시험 화합물을 3 uM(검정 플레이트에서의 최종 농도)로부터 시작하여 1:3 희석, 10포인트, 4중으로 Echo에 의해 추가되었다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 24시간 동안 두었다.
검출: Dual-Glo 루시퍼라제 시약은 1병의 Dual-Glo 루시퍼라제 완충제의 내용물을 1병의 Dual-Glo 루시퍼라제 기질로 옮겨 Dual-Glo 루시퍼라제 시약을 생성함으로써 제조하였다. 혼합은 기질이 완전히 용해될 때까지 역전시켜 수행되었다. 혼합 후, 시약을 15 ml 튜브에 분취하였다. 오후에 (화합물 처리 후 24시간), 384 웰 플레이트의 DMEM+ 배지를 마이크로플레이트 워셔로 흡인하였다.
반딧불이 루시퍼라제 활성 측정: 20 ul Dual-Glo 루시퍼라제 시약을 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트는 검정에 대한 간섭을 방지하기 위해 빛으로부터 보호되었다. 플레이트를 1분 동안 진탕하고, 플레이트를 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리하였다. 적어도 10분 기다린 후, Envision으로 반딧불이 발광을 측정하였다.
레닐라 루시퍼라제 활성 측정: 20 ul Stop-Glo 시약을 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 진탕한 다음, 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리하였다. 적어도 10분 기다린 후, Envision으로 레닐라 발광을 측정하였다.
화합물 IC50 및 반딧불이 루시퍼라제 및 레닐라 루시퍼라제 활성에 대한 최대 억제는 별도로 보고되었다. 반딧불이 루시퍼라제 활성에 대한 IC50은 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
참고: 생화학적 검정 IC50 데이터는 다음 범위 내에서 지정된다:
A: ≤ 0.1 μM
B: > 0.1 μM 내지 ≤ 1.0 μM
C: > 1.0 μM 내지 ≤ 3 μM
D: > 3 μM ≤ 10 μM
실시예 A2: 종양 억제 검정
종양 억제 검정에 대한 본원에 기재된 절차는 PCT/US2013/043752(WO 2013/188138)에 기재된 바와 같다. 마우스 절차는 승인된 동물 프로토콜의 지침에 따라 그리고 방법에 기반하여 수행된다. 세포가 90%> 컨플루언스로 성장한 후, 이들 세포를 트립신 처리하여 수확하고, 인산염 완충 식염수(PBS)에서 세척하고, 50% 마트리겔(Matrigel) (BD Biosciences)이 보충된 PBS에 재현탁시킨다. 주사 부위당 200 μL와 같이 적절한 양의 세포가 투여를 위해 제조된다. 면역이 손상된 마우스는 배외면 부위에 피하 주사한다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나는 이에 따라 제형화되고, 이어서 적합한 용량으로 투여된다. 대조군 마우스는 비히클만을 받았다. 평균 종양 직경(종양의 2개의 수직 축이 측정됨)이 기록된다. 데이터는 ([폭]2 x 길이/2)로 추정되는 종양 부피로 표시된다. 쌍을 이루는 양측 스튜던트 t-검정(two-tailed Student's t-test)을 수행하여 통계적 유의성에 접근한다.
실시예 A3: 세포 증식 검정
암 세포주는 약물 치료 24시간 전에 384-웰 플레이트에 플레이팅된다. 3 μM(검정 플레이트의 최종 농도)로부터 시작하여 1:3 희석 및 10포인트 중복으로 시험 화합물로 다양한 기간 동안 인큐베이션 후, 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정 키트(Promega) 및 Click-iT EdU HCS 검정 키트(Invitrogen)를 사용하여 생존 세포 및 증식 세포의 수를 결정한다. 시험 화합물의 IC50 값 및 최대 억제율 %는 용량 반응 곡선을 사용하여 계산된다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이고, 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범주 내에 포함되어야 한다.
넘버링된 구현예
구현예 1은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화학식 (I)
Figure pct00355
식 중,
각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CRY이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
구현예 2는 X1이 CRX이고; 각각의 X2 및 X3이 CRY인 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 3은 X1이 N이고; 각각의 X2 및 X3이 CRY인 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 4는 X1이 CRX이고; X2가 CRY이고; X3이 N인 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 5는 각각의 X4, X5, 및 X6이 CRX인 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 6은 X4가 N이고; 각각의 X5 및 X6이 CRX인 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 7은 각각의 X4 및 X5가 CRX이고; X6이 N인 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 8은 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고; 각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 9는 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 10은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 11은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -SCH3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 12는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 13은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 14는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 15는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, 또는 -OCH3인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 16은 각각의 RX가 수소인 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 17은 각각의 RY가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 18은 각각의 RY가 독립적으로 수소, 할로겐, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고; 각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 19는 각각의 RY가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 20은 각각의 RY가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 21은 각각의 RY가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 22는 각각의 RY가 독립적으로 수소, F, Cl, 또는 -CH3인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 23은 각각의 RY가 독립적으로 수소 또는 F인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 24는 각각의 RY가 수소인 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 25는 R1이 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 26은 R1이 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 27은 R1이 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3이 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 28은 R1이 -C(=O)N(R5)2 또는 -N(R5)2로 치환된 C1-C6알킬이고; 각각의 R5가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN이거나; 또는 2개의 R5가는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 29는 R1이 치환 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 30은 R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 29의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 31은 R1이 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 29의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 32는 R1이 치환 또는 비치환된 페닐로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서, 페닐이 치환되는 경우, 그것은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -N(R3)2, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 33은 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 34는 R1이 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 및 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 35는 R1이
Figure pct00356
로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 36은 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 37은 R1이 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 38은 R1이 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 39는 R1이
Figure pct00357
로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 40은 R1이 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 41은 R1이 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소인돌릴, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환된 인다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌리지닐, 및 치환 또는 비치환된 이미다조피리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 42는 R1이
Figure pct00358
Figure pct00359
로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 43은 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 44는 R1이 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 45는 R1이 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미도피리미디닐, 및 치환 또는 비치환된 프테리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 46은 R1이
Figure pct00360
로부터 선택된 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 47은 각각의 Rz가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2인 구현예 35, 39, 42, 또는 46 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 48은 각각의 Rz가 독립적으로 수소, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 -N(CH3)2인 구현예 35, 39, 42, 또는 46 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 49는 각각의 Rz가 수소인 구현예 35, 39, 42, 또는 46 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 50은 R1이 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -CR3=C(R3)2, -C≡CR3, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 51은 R1이 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬인 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 52는 R1이 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬인 구현예 51의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 53은 R1이 C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬인 구현예 51의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 54는 R이 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 55는 R이 F, Cl, Br, I, 니트로, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 56은 R이 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 57은 R이 F, Cl, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 58은 R이 F, Cl, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 59는 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 60은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, Br, 니트로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -S(=O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 61은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)OCH3, -CH3, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 62는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3인 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 63은 각각의 R2가 독립적으로 F 또는 Cl인 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 64는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화학식 (II)
Figure pct00361
식 중,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
구현예 65는 각각의 X1, X2, 및 X3이 CRX인 구현예 64의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 66은 X1이 N이고; 각각의 X2 및 X3이 CRX인 구현예 64의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 67은 각각의 X1 및 X2가 CRX이고; X3이 N인 구현예 64의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 68은 각각의 X4, X5, 및 X6이 CRX인 구현예 64 내지 67 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 69는 X4가 N이고; 각각의 X5 및 X6이 CRX인 구현예 64 내지 67 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 70은 각각의 X4 및 X5가 CRX이고; X6이 N인 구현예 64 내지 67 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 71은 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고; 각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 72는 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 73은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 74는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -SCH3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 75는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 76은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 77은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 78은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, 또는 -OCH3인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 79는 각각의 RX가 수소인 구현예 64 내지 70 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 80은 R1이 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 81은 R1이 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 82는 R1이 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3이 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 83은 R1이 -C(=O)N(R5)2 또는 -N(R5)2로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서, 각각의 R5가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN이거나; 또는 2개의 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 84는 R1이 치환 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 85는 R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 84의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 86은 R1이 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 84의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 87은 R1이 치환 또는 비치환된 페닐로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서, 페닐이 치환되는 경우, 그것은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -N(R3)2, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 88은 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 89는 R1이 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 및 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 90은 R1이
Figure pct00362
Figure pct00363
로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 91은 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 92는 R1이 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 93은 R1이 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 94는 R1이
Figure pct00364
로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 95는 R1이 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 96은 R1이 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소인돌릴, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환된 인다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌리지닐, 및 치환 또는 비치환된 이미다조피리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 97은 R1이
Figure pct00365
로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 98은 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 99는 R1이 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 100은 R1이 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미도피리미디닐, 및 치환 또는 비치환된 프테리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 101은 R1이
Figure pct00366
Figure pct00367
로부터 선택된 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 102는 각각의 Rz가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2인 구현예 90, 94, 97, 또는 101 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 103은 각각의 Rz가 독립적으로 수소, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 -N(CH3)2인 구현예 90, 94, 97, 또는 101 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 104는 각각의 Rz가 수소인 구현예 90, 94, 97, 또는 101 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 105는 R1이 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -CR3=C(R3)2, -C≡CR3, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 106은 R1이 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬인 구현예 64 내지 79 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 107은 R1이 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬인 구현예 106의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 108은 R1이 C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬인 구현예 106의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 109는 R이 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 108 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 110은 R이 F, Cl, Br, I, 니트로, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 108 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 111은 R이 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 108 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 112는 R이 F, Cl, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 108 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 113은 R이 F, Cl, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 108 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 114는 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 64 내지 113 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 115는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, Br, 니트로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -S(=O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 113 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 116은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)OCH3, -CH3, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 113 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 117은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3인 구현예 64 내지 113 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 118은 각각의 R2가 독립적으로 F 또는 Cl인 구현예 64 내지 113 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 119는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화학식 (III)
Figure pct00368
식 중,
각각의 X3, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
X4는 CRX이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
구현예 120은 X3이 CRX인 구현예 119의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 121은 X3이 N인 구현예 119의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 122는 각각의 X5 및 X6이 CRX인 구현예 119 내지 121 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 123은 X5가 N이고; X6이 CRX인 구현예 119 내지 121 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 124는 X5가 CRX이고; X6이 N인 구현예 119 내지 121 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 125는 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -CN, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 126은 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 127은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 옥세타닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, 또는 -N(CH3)S(=O)2CH3인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 128은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -C≡CH, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -SCH3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 129는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 사이클로프로필옥시, -NH2, -NHC(=O)CH3, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)CH3, 또는 -S(=O)2CH3인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 130은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 131은 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 132는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, 또는 -OCH3인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 133은 각각의 RX가 수소인 구현예 119 내지 124 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 134는 R1이 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 135는 R1이 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 136은 R1이 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬; R3이 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 137은 R1이 -C(=O)N(R5)2 또는 -N(R5)2로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서, 각각의 R5가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 또는 -CN이거나; 또는 2개의 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 138은 R1이 치환 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 139는 R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 138의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 140은 R1이 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 138의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 141은 R1이 치환 또는 비치환된 페닐로 치환된 C1-C6알킬이고, 여기서, 페닐이 치환되는 경우, 그것은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -N(R3)2, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 142는 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 143은 R1이 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 및 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 144는 R1이
Figure pct00369
로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 145는 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 146은 R1이 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 147은 R1이 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 148은 R1이
Figure pct00370
로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 149는 R1이 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 150은 R1이 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 이소인돌릴, 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환된 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환된 인다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 벤조티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 인돌리지닐, 및 치환 또는 비치환된 이미다조피리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 151은 R1이
Figure pct00371
Figure pct00372
로부터 선택된 바이사이클릭 6/5 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 152는 R1이 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 153은 R1이 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 154는 R1이 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환된 나프티리디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리도피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리도피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미도피리미디닐, 및 치환 또는 비치환된 프테리디닐로부터 선택된 바이사이클릭 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 155는 R1이
Figure pct00373
로부터 선택된 6/6 융합된 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬이고; 여기서,
각각의 Rz가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 156은 각각의 Rz가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2인 구현예 144, 148, 151, 또는 155 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 157은 각각의 Rz가 독립적으로 수소, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 -N(CH3)2인 구현예 144, 148, 151, 또는 155 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 158은 각각의 Rz가 수소인 구현예 144, 148, 151, 또는 155 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 159는 R1이 할로겐, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, -C(=O)N(R3)2, -CR3=C(R3)2, -C≡CR3, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나, 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 160은 R1이 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬인 구현예 119 내지 133 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 161은 R1이 C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬인 구현예 160의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 162는 R1이 C1-C6알킬, 페닐, 또는 피리디닐로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5헤테로사이클로알킬인 구현예 160의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 163은 R이 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 162 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 164는 R이 F, Cl, Br, I, 니트로, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -NHC(=O)CH3, -N(CH3)C(=O)CH3, -NHC(=O)OCH3, -N(CH3)C(=O)OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 162 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 165는 R이 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 162 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 166은 R이 F, Cl, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 162 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 167은 R이 F, Cl, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 162 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 168은 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 119 내지 167 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 169는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, Br, 니트로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -S(=O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 167 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 170은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)OCH3, -CH3, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 167 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 171은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3인 구현예 119 내지 167 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 172는 각각의 R2가 독립적으로 F 또는 Cl인 구현예 119 내지 167 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 173은 n이 0인 구현예 1 내지 172 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 174는 n이 1 또는 2인 구현예 1 내지 172 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 175는 화합물이 3 μM 이하의 IC50을 나타내는 구현예 1 내지 174 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 176은 화합물이 표 1로부터의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 177은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 구현예 1 내지 176 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 178은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 176 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 I은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화학식 (I)
Figure pct00374
식 중,
각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CRY이고;
각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
구현예 II는 X1이 CRX이고; 각각의 X2 및 X3이 CRY인 구현예 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 III은 각각의 X4, X5, 및 X6이 CRX인 구현예 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 IV는 각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 I 내지 III 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 V는 각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 구현예 I 내지 III 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 VI은 각각의 RX가 수소인 구현예 I 내지 III 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 VII은 각각의 RY가 독립적으로 수소, 할로겐, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 I 내지 VI 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 VIII은 각각의 RY가 독립적으로 수소, F, Cl, 또는 -CH3인 구현예 I 내지 VI 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 IX는 각각의 RY가 수소인 구현예 I 내지 VI 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 X은 R1이 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬인 구현예 I 내지 IX 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XI은 R1이 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3이 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬인 구현예 I 내지 X 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XII는 R1이 -OH로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XIII은 R1이 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 I 내지 X 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XIV는 R1이 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XV는 R1이 -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬인 구현예 I 내지 X 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XVI은 R이 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 구현예 I 내지 XV 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XVII은 R이 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 구현예 I 내지 XV 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XVIII은 R이 F, Cl, 또는 -CF3인 구현예 I 내지 XV 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XIX는 R이 -CF3인 구현예 I 내지 XV 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XX은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3인 구현예 I 내지 XIX 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XXI은 각각의 R2가 독립적으로 F 또는 Cl인 구현예 I 내지 XIX 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XXII는 n이 0인 구현예 I 내지 XXI 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XXIII은 n이 1 또는 2인 구현예 I 내지 XXI 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XXIV는 화합물이 표 1로부터의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
구현예 XXV는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 구현예 I 내지 XXIV 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 XXVI은 히포 경로에 의해 포함되거나 이와 관련된 하나 이상의 단백질을 억제하는 방법으로서, 히포 경로에 의해 포함되거나 이와 관련된 하나 이상의 단백질의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 I 내지 XXIV 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 XXVII은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)를 억제하는 방법으로서, PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 I 내지 XXIV 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 XXVIII은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 I 내지 XXIV 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
구현예 XXIX는 암이 중피종, 간세포 암종, 뇌수막종, 악성 말초 신경초 종양, 신경초종, 폐암, 방광 암종, 피부 신경섬유종, 전립선암, 췌장암, 교모세포종, 자궁내막 선편평세포 암종, 역형성 갑상선 암종, 위 선암종, 식도 선암종, 난소암, 난소 장액성 선암종, 흑색종, 및 유방암으로부터 선택되는 것인 구현예 XXVIII의 방법이다.
구현예 XXX은 다낭성 신장 질환 또는 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 신장 질환 또는 간 섬유증을 치료하는 방법으로서, 다낭성 신장 질환 또는 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 I 내지 XXIV 중 어느 한 구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 (I)
    Figure pct00375

    식 중,
    각각의 X1, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRX이고;
    각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CRY이고;
    각각의 RX는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -OR3, -SR3, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -CN, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R은 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -SR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, 또는 -S(=O)2R4이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 니트로, -N3, -CN, -OR3, -SR3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -C(=O)OR3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R4는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 -NH2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 CRX이고; 각각의 X2 및 X3이 CRY인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 X4, X5 및 X6이 CRX인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RX가 독립적으로 수소, 할로겐, -OR3, -SR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
    각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RX가 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RX가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RY가 독립적으로 수소, 할로겐, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4알키닐이고;
    각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RY가 독립적으로 수소, F, Cl, 또는 -CH3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RY가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -OR3으로 치환된 C1-C6알킬이고; R3이 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 -OH로 치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 및 치환 또는 비치환된 트리아지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이 피리디닐로 치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 피리디닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 할로겐, 니트로, -CN, -OR3, -C(=O)R3, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)OR3, -S(=O)R3, -S(=O)2R3, -NR3S(=O)2R3, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)OR3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬이고;
    각각의 R3이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬이거나; 또는 2개의 R3이 동일한 질소 원자 상에 있는 경우, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취하여 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 F, Cl, -CN, -OCF3, -CHF2, 또는 -CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 F, Cl, 또는 -CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 -CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -OCF3, 또는 -CF3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 F 또는 Cl인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서,
    화합물이 표 1로부터의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제24항 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 히포(Hippo) 경로에 의해 포함되거나 이와 관련된 하나 이상의 단백질을 억제하는 방법으로서, 히포 경로에 의해 포함되거나 이와 관련된 하나 이상의 단백질의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)를 억제하는 방법으로서, PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조 활성인자/Yes-연관된 단백질 전사 보조 활성인자(TAZ/YAP)의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    암이 중피종, 간세포 암종, 뇌수막종, 악성 말초 신경초 종양, 신경초종, 폐암, 방광 암종, 피부 신경섬유종, 전립선암, 췌장암, 교모세포종, 자궁내막 선편평세포 암종, 역형성 갑상선 암종, 위 선암종, 식도 선암종, 난소암, 난소 장액성 선암종, 흑색종, 및 유방암으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 다낭성 신장 질환 또는 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 신장 질환 또는 간 섬유증을 치료하는 방법으로서, 다낭성 신장 질환 또는 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020217036838A 2019-04-16 2020-04-15 바이사이클릭 화합물 KR20220016456A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962834671P 2019-04-16 2019-04-16
US62/834,671 2019-04-16
PCT/US2020/028363 WO2020214734A1 (en) 2019-04-16 2020-04-15 Bicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220016456A true KR20220016456A (ko) 2022-02-09

Family

ID=72838396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217036838A KR20220016456A (ko) 2019-04-16 2020-04-15 바이사이클릭 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11420935B2 (ko)
EP (1) EP3956033A4 (ko)
JP (1) JP2022529642A (ko)
KR (1) KR20220016456A (ko)
CN (1) CN114072207B (ko)
AU (1) AU2020257207A1 (ko)
BR (1) BR112021020629A2 (ko)
CA (1) CA3137025A1 (ko)
IL (1) IL287222A (ko)
MX (1) MX2021012638A (ko)
SG (1) SG11202111404XA (ko)
TW (1) TW202104189A (ko)
WO (1) WO2020214734A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021008741A2 (pt) 2018-11-09 2021-08-10 Vivace Therapeutics, Inc. compostos bicíclicos
KR20220016456A (ko) 2019-04-16 2022-02-09 비바체 테라퓨틱스, 인크. 바이사이클릭 화합물
EP4061364A4 (en) * 2019-11-20 2023-09-13 Vivace Therapeutics, Inc. HETEROARYL COMPOUNDS
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
WO2022159986A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Ikena Oncology, Inc. Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer
EP4284380A1 (en) * 2021-01-26 2023-12-06 The United States Government as represented by the Department of Veterans Affairs Compositions and methods for inhibiting yap
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
AR125921A1 (es) * 2021-05-19 2023-08-23 Genentech Inc Terapia de combinación
US20230053649A1 (en) * 2021-06-25 2023-02-23 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023057371A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Basilea Pharmaceutica International Ag, Allschwil 1,2,4-oxadiazol-5-one derivatives for the treatment of cancer
WO2023060227A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023183437A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Sporos Biodiscovery, Inc. Tead inhibitors and methods of use
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024013736A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing substituted benzamides
WO2024092116A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Ikena Oncology, Inc. Combination of tead inhibitors and egfr inhibitors and uses thereof
WO2024088400A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
PL341364A1 (en) 1997-12-22 2001-04-09 Upjohn Co 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
IT1303123B1 (it) 1998-10-13 2000-10-30 Rotta Research Lab Derivati basici di benz(e)isoindol-1-oni e pirrolo(3,4-c)chinolin-1-oni ad attivita' 5ht3 antagonista, loro preparazione ed
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
WO2002044166A1 (en) 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
FR2827599A1 (fr) 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
EP1846366B1 (en) * 2005-01-25 2011-08-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Norvaline derivative and method for preparation thereof
EP2476669A1 (en) 2006-01-27 2012-07-18 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
JP2010501533A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 アージェンタ ディスカバリー リミテッド Ｍ３レセプター調節物質として有用な窒素含有複素環化合物
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
ES2563477T3 (es) 2007-08-03 2016-03-15 Biotron Limited Composiciones antivirales para tratar la hepatitis C a base de 5-(1-metilpirazol-4-il)2-naftoilguanidina y 2'-C-metiladenosina o 2'-C-metilcitidina
EP2222162B1 (en) 2007-11-28 2016-11-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
AU2010235619A1 (en) 2009-04-06 2011-11-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic compound having substituted phenyl group
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
JP5806735B2 (ja) 2010-07-02 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ抗ウイルス化合物としての２−キノリニル−酢酸誘導体
EP2630139A1 (en) 2010-10-22 2013-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CA2743391A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 Queen's University At Kingston Compounds and methods for catalytic directed ortho substitution of aromatic amides and esters
CN104010504B (zh) 2011-11-03 2016-04-06 默沙东公司 作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途
US9012443B2 (en) 2011-12-07 2015-04-21 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013188138A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Inhibitors of hippo-yap signaling pathway
WO2014014834A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Fibrogen, Inc. Process for making isoquinoline compounds
CN105163727B (zh) 2013-05-03 2018-08-17 豪夫迈·罗氏有限公司 刺激神经发生的异喹啉衍生物
US20140336182A1 (en) 2013-05-13 2014-11-13 Amgen Inc. Aurora Kinase Modulators and Method of Use
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
CN106458985B (zh) * 2014-02-06 2019-05-03 艾伯维公司 6-杂芳氧基-和6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺及其用途
SG11201607973XA (en) 2014-03-24 2016-11-29 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors
WO2016118565A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
EP3377482B1 (en) * 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EA039392B1 (ru) * 2016-04-01 2022-01-21 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способ лечения рака с применением замещенного аминопуринового соединения
CN107698562A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
WO2018204532A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
CR20230287A (es) * 2018-01-26 2023-07-26 Exelixis Inc COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-358)
WO2019152440A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Foghorn Therapeutics Inc. Methods and compounds for treating disorders
BR112021008741A2 (pt) 2018-11-09 2021-08-10 Vivace Therapeutics, Inc. compostos bicíclicos
KR20220016456A (ko) 2019-04-16 2022-02-09 비바체 테라퓨틱스, 인크. 바이사이클릭 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202111404XA (en) 2021-11-29
BR112021020629A2 (pt) 2022-01-25
MX2021012638A (es) 2022-01-04
US20220298102A1 (en) 2022-09-22
TW202104189A (zh) 2021-02-01
CN114072207A (zh) 2022-02-18
WO2020214734A1 (en) 2020-10-22
EP3956033A4 (en) 2023-01-11
JP2022529642A (ja) 2022-06-23
AU2020257207A1 (en) 2021-11-25
EP3956033A1 (en) 2022-02-23
IL287222A (en) 2021-12-01
US11420935B2 (en) 2022-08-23
US20200347009A1 (en) 2020-11-05
CA3137025A1 (en) 2020-10-22
CN114072207B (zh) 2024-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220016456A (ko) 바이사이클릭 화합물
US11866431B2 (en) Bicyclic compounds
US11524943B1 (en) Benzocarbonyl compounds
JP7245229B2 (ja) ベンゾスルホニル化合物
KR102475498B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제
EP3618818A1 (en) Non-fused tricyclic compounds
US20230106583A1 (en) Heteroaryl compounds
WO2017058716A1 (en) Tricyclic compounds
US20240025913A1 (en) Tertiary carboxamide compounds
WO2023204822A1 (en) Phenyl phosphine oxide compounds and methods of use thereof
JP7482861B2 (ja) 二環式化合物
EA046394B1 (ru) Бициклические соединения