JP7482861B2 - 二環式化合物 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、２０１８年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７５８，３６４号と、２０１９年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／９１６，７３９号の利益を主張するものであり、これはそれぞれ全体を引用することによって本明細書に組み込まれる。
ＹＡＰとＴＡＺはＨｉｐｐｏ経路ネットワークの転写コアクチベーターであり、細胞の増殖、移動、およびアポトーシスを調節する。Ｈｉｐｐｏ経路の阻害は、核へのＹＡＰ／ＴＡＺの転位を促し、ここで、ＹＡＰ／ＴＡＺは、転写エンハンサー関連ドメイン（ＴＥＡＤ）転写因子に相互作用し、および、標的遺伝子の発現を同時活性化して細胞増殖を促す。Ｈｉｐｐｏ経路ネットワークの１つ以上のメンバーにおけるＹＡＰとＴＡＺおよび／または突然変異の過剰活性化は、多くの癌に関与している。ＹＡＰ／ＴＡＺの阻害剤、あるいはＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節する阻害剤などのＨｉｐｐｏ経路ネットワークの１つ以上のメンバーに関連する阻害剤が本明細書に記載されている。
二環式化合物と上記二環式化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供されている。いくつかの実施形態では、主題の化合物は癌の処置に有用である。
１つの態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは－ＮＨ２であり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３であり、
Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルが置換されている場合、それは、それぞれが－ＯＨ、－ＮＨ２、アゼチジニル、ピリジル、およびアミノピリジルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、Ｒ２はＦであり、
Ｒ５は－ＣＦ３であり、および、
ｎは０または１である。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは－ＮＨ２であり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｎ３、Ｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｆ、－ＳＦ５、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、あるいは置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオであり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本開示は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
環Ｚは、少なくとも１つのＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有している置換された単環式の５員の複素環、あるいは少なくとも１つのＮ原子を含有している置換された単環式の６員の複素環であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｎ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｆ、－ＳＦ５、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、あるいは置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオであり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。本明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、関連分野の当業者によって選択される。
別の態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、ここで、化合物は、表１からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である。
別の態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、ここで、化合物は、表２からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である。
別の態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、ここで、化合物は、表３からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３μＭ以下のＩＣ５０を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を示す。
別の態様では、本開示は、薬学的に許容可能な賦形剤と、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、治療上有効な量の本明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を投与する工程を含む、被験体における癌を処置するための方法を提供する。
引用による組み込み
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の様々な態様が、添付の請求項において具体的に明記されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載とを参照することによって得られる。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワークの概略図を例示する。濃い灰色の影のついたＨｉｐｐｏ経路構成要素は、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を阻害する成分を示す。薄い灰色の影のついたＨｉｐｐｏ経路構成要素は、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を促進する成分を示す。先の尖った矢印と先の尖っていない矢印はそれぞれ、活性化相互作用と阻害的な相互作用を示す。略語：α－ＣＡＴ（α－カテニン）、ＡＪＵＢ（Ａｊｕｂａ）、ＡＭＯＴ（アンジオモチン（Ａｎｇｉｏｍｏｔｉｎ））、β－ＴＲＣＰ（β－トランスデューシンリピート含有タンパク質）、ＣＫ１（カゼインキナーゼ１）、ＣＲＢ（Ｃｒｕｍｂｓ）、Ｅ－ＣＡＤ（Ｅ－カドヘリン）、ＥＸ（拡張した）、ＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）、ＨＩＰＫ（ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ）、ＫＩＢＲＡ（腎臓脳）、ＬＡＴＳ（大きな腫瘍抑制因子）、ＬＧＬ（Ｌｅｔｈａｌ ｇｉａｎｔ ｌａｒｖａｅ）、ＭＡＳＫ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｋｙｒｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ＫＨ）、ＭＥＲ（マーリン）、ＭＯＢ（Ｍｐｓ ｏｎｅ ｂｉｎｄｅｒ）、ＭＳＴ（Ｍａｍｍａｌｉａｎ ｓｔｅｒｉｌｅ ２０ ｌｉｋｅ）、ＰＡＬＳ（Ｌｉｎ－７関連タンパク質）、ＰＡＴＪ（Ｐａｌｓ１関連密着結合タンパク質）、ＰＰ２Ａ（タンパク質脱リン酸化酵素２Ａ）、ＰＴＰＮ１４（チロシンホスファターゼタンパク質非受容体１４型）、ＲＡＳＳＦ（Ｒａｓ関連因子）、ＳＡＶ（Ｓａｌｖａｄｏｒ）、ＳＣＲＩＢ（Ｓｃｒｉｂｂｌｅ）、ＳＩＫ（塩誘導可能なキナーゼ）、ＴＡＯ（１００１のアミノ酸タンパク質）、ＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター）、ＴＥＡＤ（ＴＥＡドメインタンパク質）、ＶＧＬ４（Ｖｅｓｔｉｇｉａｌ－ｌｉｋｅ ４）、ＷＢＰ２（ＷＷドメイン結合タンパク質２）、ＹＡＰ（Ｙｅｓ関連タンパク質）、ＺＯ（密着帯）、ＺＹＸ（Ｚｙｘｉｎ）。 Ｇαタンパク質によって調節されたＨｉｐｐｏシグナル伝達経路の概略図を例示する。
特定の用語
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、主張された主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は例示的かつ説明的なものに過ぎず、任意の主題に限定されるものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
本明細書で使用されるように、いくつかの実施形態では、範囲と量は、「約」特定の値または範囲として表現される。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」も意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内にあると予想される量を含む。
本明細書で使用されている節の見出しは、整理を目的としたものであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるものではない。
本明細書で使用される「個体」、「被験体」、および「患者」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、医療従事者（例えば、医師、正看護婦、ナース－プラクティショナー、医師助手、病棟勤務員、またはホスピス職員）の監督（例えば、持続的または断続的）を特徴とする状況を必要とせず、またはこれに限定されない。
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「アミノ」は－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１～１３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１～４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１～３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１～２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５～１５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは３～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基のうち１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは２～８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）－１－エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）－１－エニル、ペント（ｐｅｎｔ）－１－エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）－１，４－ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２～８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２～４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。いくつかの実施形態において、分子の残り、およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１～４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１～３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１～２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは５～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンは３～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５－１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、「アリール」との用語または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」におけるものなど）は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＣＮ、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「アリールオキシ」は、式－Ｏ－アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、いくつかの実施形態では、３～１５の炭素原子を有する、縮合した環系または架橋した環系を含む。特定の実施形態において、カルボシクリルは３～１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５～７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは飽和される（つまり、単一のＣ－Ｃ結合のみを含む）か、あるいは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３～８つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３～７つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３～６つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３～５つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３～４つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－ＣＮ、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどによって置換される。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１２の炭素原子と１～６つのヘテロ原子を含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは、いくつかの実施形態では、縮合した環系または架橋した環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは飽和される（つまり、単結合のみを含む）か、あるいは不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したヘテロシクリルは「ヘテロシクロアルキル」とも呼ばれる。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、「ヘテロシクリル」との用語は、以下から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－ＣＮ、－Ｒｂ－ＣＮ、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「ヘテロアルキル」とは、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素から選択されたアルキル基を指す（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、硫黄、またはこれらの組み合わせ）。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１７の炭素原子と１～６のヘテロ原子を含む、３－１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオプタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」との用語は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールオキシ」は、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは上に定義される通りである。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト－、メタ－、およびパラ－異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあるということと、本記載が事象または状況が生じる際の例と生じない歳の例を含んでいるということを意味するものである。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等の有機酸で形成され、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、塩も含まれる。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらに、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）」を参照、この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態において、塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って塩を生成するために、遊離塩基形態を所望の酸の十分な量と接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持するこれらの塩を指し、これらは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、いくつかの実施形態では、患者が基礎疾患に罹っているにもかかわらず、患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、いくつかの実施形態では、組成物は、たとえ、疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換され得る化合物を示すことを意味している。ゆえに、「プロドラッグ」との用語は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、被験体に投与される際には不活性であるが、例えば、加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物の有機体において溶解度、組織適合、または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７ ９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、および、ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で与えられ、両文献とも引用によって本明細書に完全に組み込まれる。
「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、官能基の修飾が日常的な操作またはインビボで切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、二環式化合物である。
１つの態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは－ＮＨ２であり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はそれぞれＣＲＸである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、かつ、Ｘ２はＣＲＸである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲＸであり、かつ、Ｘ２はＮである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣＲＸである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＮであり、かつ、Ｘ４はＣＲＸである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＣＲＸであり、かつ、Ｘ４はＮである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、あるいは置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＨ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、またはＣｌである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸであり、ここで、２つのＲＸは、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、または－ＮＨ２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルあるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのＮ原子を含有している５員の複素環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、および置換または非置換のジチアゾリルから選択された５員の複素環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下から選択された５員の複素環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのＮ原子を含有している置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つのＮ原子を含有している置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルから選択された６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下から選択された６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、－ＣＲ＝Ｃ（Ｒ３）２、－Ｃ≡ＣＲ３、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１または２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、あるいは－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、Ｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは－ＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｆ、－ＳＦ５、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、あるいは置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオであり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３であり、
Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルが置換されている場合、それは、それぞれが－ＯＨ、－ＮＨ２、アゼチジニル、ピリジル、およびアミノピリジルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、Ｒ２はＦであり、
Ｒ５は－ＣＦ３であり、および、
ｎは０または１である。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＨ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＳＣＨ３、シクロプロピルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ水素である。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルあるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つのＮ原子を含有している置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つのＮ原子を含有している置換または非置換の単環式の６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリミジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルから選択された６員のヘテロアリール環で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジン－２－イル、置換または非置換のピリジン－３－イル、あるいは置換または非置換のピリジン－４－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、あるいはピリジン－４－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジン－２－イルあるいは置換または非置換のピリジン－３－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、および－ＮＨ２から各々独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基で置換されたピリジン－２－イルあるいはピリジン－３－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＨ、－ＣＮ、または－ＮＨ２で置換されたピリジン－２－イルまたはピリジン－３－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＮＨ２で置換されたピリジン－２－イルまたはピリジン－３－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、６－アミノピリジン－２－イルあるいは２－アミノピリジン－３－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから各々独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３から各々独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルが置換されている場合、それは、－ＯＨ、－ＮＨ２、アゼチジニル、ピリジル、およびアミノピリジルから各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、アゼチジニル、ピリジニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、または－ＮＨ２から各々独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、アゼチジニル、－ＯＨ、または－ＮＨ２で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、アゼチジニルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピリジニルおよび－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジニルおよび－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジン－２－イルおよび－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｆまたは－ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれＦである。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｆまたは－ＳＦ５である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｆである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＳＦ５である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１－Ｃ４ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ４アルキルオキシ、または置換されたＣ１－Ｃ４アルキルチオである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、または置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、各々独立して１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ４アルキルチオである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＨＦ２、－ＳＣＦ２ＣＨ３、または－ＳＣＨ２ＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、または－ＳＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＣＦ３である。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１または２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは－ＮＨ２であり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、かつ、Ｘ２はＣＲＸである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲＸであり、かつ、Ｘ２はＮである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＮであり、かつ、Ｘ４はＣＲＸである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＣＲＸであり、かつ、Ｘ４はＮである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＮである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＮＲＸであり、かつ、Ｘ４はＣ（＝Ｏ）である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、あるいは置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、またはＣｌである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ水素である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸであり、ここで、２つのＲＸは、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、または－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、または３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１または２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは－ＮＨ２であり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、かつ、Ｘ２はＣＲＸである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲＸであり、かつ、Ｘ２はＮである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＮであり、かつ、Ｘ４はＣＲＸである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＣＲＸであり、かつ、Ｘ４はＮである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれＮである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＮＲＸであり、かつ、Ｘ４はＣ（＝Ｏ）である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、あるいは置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、またはＣｌである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸであり、ここで、２つのＲＸは、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、または－ＮＨ２である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、または３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１または２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｎ３、Ｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｆ、－ＳＦ５、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、あるいは置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオであり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン－７－カルボン酸ではない。
別の態様では、本開示は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲＸ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＲＸであり、あるいは、Ｘ３とＸ４の両方がそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸである場合、２つのＲＸは、介在する原子と一体となって、５員の複素環を形成し、
ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
環Ｚは、少なくとも１つのＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有している置換された単環式の５員の複素環、あるいは少なくとも１つのＮ原子を含有している置換された単環式の６員の複素環であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｎ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｆ、－ＳＦ５、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、あるいは置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオであり、
－－はそれぞれ独立して、単結合または二重結合であり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６がＣＨであり、および、Ｘ２とＸ４がＮであるとき、環Ｚはピラゾールではない。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、少なくとも１つのＮ、Ｏ、またはＳの原子を含有している置換された単環式の５員の複素環である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、１－４のＮ原子、０－２のＯ原子、および０－２のＳ原子を含有している置換された単環式の５員の複素環である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、置換されたピロリジニル、置換されたイミダゾリジニル、置換されたピラゾリジニル、置換されたオキサゾリジニル、置換されたイソキサゾリジニル、置換されたチアゾリジニル、または置換されたイソチアゾリジニルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、置換されたフラニル、置換されたピロリル、置換されたチオフェニル、置換されたイミダゾリル、置換されたピラゾリル、置換されたオキサゾリル、置換されたイソキサゾリル、置換されたチアゾリル、置換されたイソチアゾリル、置換されたトリアゾリル、置換されたテトラゾリル、置換されたオキサジアゾリル、置換されたチアジアゾリル、または置換されたジチアゾリルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、置換されたフラニル、置換されたチオフェニル、置換されたイミダゾリル、置換されたオキサゾリル、置換されたイソキサゾリル、置換されたチアゾリル、置換されたイソチアゾリル、置換されたオキサジアゾリル、置換されたチアジアゾリル、または置換されたジチアゾリルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、置換されたチオフェニル、置換されたチアゾリル、または置換されたチアジアゾリルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、少なくとも１つのＮ原子を含有している置換された単環式の６員のヘテロアリール環である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、１つ、２つ、または３つのＮ原子を含有している置換された単環式の６員のヘテロアリール環である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、置換されたピリジニル、置換されたピラジニル、置換されたピリミジニル、置換されたピリダジニル、または置換されたトリアジニルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、
は、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を有し、
式中、Ａは－Ｓ－、－ＣＨ＝Ｎ－、または－Ｎ＝ＣＨ－である。
式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＣＲＸである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲＸであり、およびＸ２はＮである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲＸであり、およびＸ２はＮである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１とＸ２はそれぞれＮである。
式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ５とＸ６はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ５はＮであり、およびＸ６はＣＲＸである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ５はＣＲＸであり、およびＸ６はＮである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ５とＸ６はそれぞれＮである。
式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣＲＸである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、およびＸ４はＣＲＸである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＲＸであり、およびＸ４はＮである。式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（Ｖａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＮＲＸであり、およびＸ４はＣ（＝Ｏ）である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）の構造を有し、
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有し、
いくつかの実施形態では、式（Ｖａ）の化合物は、式（Ｖｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を有する。
式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、あるいは置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｃｌ、または－ＯＨである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、またはシクロブチルオキシである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルオキシである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、またはＣｌである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＸはそれぞれ独立して、水素である。
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、ＮＲＸまたはＣＲＸであり、ここで、２つのＲＸは、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成する。式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、および、
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
ここで、Ｒｚはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、または－ＮＨ２である。
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲＸが、それらが結合している介在原子と一体となって、５員の複素環を形成するとき、５員の複素環は、以下から選択され、
式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｆまたは－ＳＦ５である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－Ｆである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＳＦ５である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、または置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、または置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、各々独立して１つ以上のＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルチオである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨ２ＣＨＦ２、－ＳＣＦ２ＣＨ３、または－ＳＣＨ２ＣＦ３である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、または－ＳＣＦ３である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＣＦ３である。
式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｎ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ－ＣＨ３である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれＦである。
式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、２、または３である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１または２である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
別の態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、ここで、化合物は、表１からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である。
別の態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、ここで、化合物は、表２からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である。
別の態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を提供し、ここで、化合物は、表３からの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である。
化合物の調製物
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ Ｉｎｃ．（ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ），ａｎｄ Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースから特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３； Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２； Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２； Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２； 全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ；５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；および、全７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを含む。
いくつかの例では、特定の類似した反応物は、ほとんどの公共の図書館や大学図書館で利用可能な米国化学学会のケミカル・アブストラクト・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ）によって調製された既知の化学製品の索引を介して、および、オンライン・データベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡のこと）で特定される。知られてはいるがカタログ販売されていない化学製品は、カスタム化学合成会社によって調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、実施例の段落で記載されるように調製される。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される化合物と、その代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、本開示の範囲内である。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈと、炭素－１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、それらの調製と検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、つまり、２Ｈなどの重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本開示の化合物の最終的な分離および精製中に、あるいは、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうした形成された塩を分離させることによって、インサイツで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、あるいはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本開示は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは化合物を含み、ここで、アミノ酸残基、あるいは、２またはそれ以上（例えば、２、３、または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、あるいはカルボン酸基に共有結合される。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、さらに、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンを含む。他の実施形態では、プロドラッグは化合物を含み、ここで、核酸残基あるいは２またはそれ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本開示の化合物に共有結合されている。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、金属塩、および、スルホン酸エステルを含んでいる。いくつかの実施形態では、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６，１９，１１５」に概説されるように、限定されないが、エステル、例えば、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびジスルフィドを含有するエステル、エーテル、アミド、カルバメート、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、ならびにホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基および基の組み合わせと
、同様に、スルホンアミドおよびホスホンアミドを含む。
特定の例において、芳香族環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香族環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去する。
代謝物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な代謝反応に対して感受性が高い。したがって、いくつかの実施形態では、この構造への適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、除去する。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲンまたはアルキル基である。
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））」（この開示は、全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、選択された投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも称される）と組み合わされる。
したがって、本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ－オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖａ）、または式（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物から実質的になる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満または約１％未満または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
こうした製剤は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または、静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適したものを含むが、いかなる所定のケースの投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位投与量として製剤化され、および／または、経口または皮下の投与のために製剤化される。
いくつかの例では、典型的な医薬組成物は、医薬品調合物の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外用、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤と混ぜ合わせて、活性成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常の無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
錠剤などの固体の組成物を調製するために、いくつかの例では、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合されることで、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物の均質な混合物を含む固体の予備製剤組成物を形成する。こうした予備製剤組成物を均質と呼ぶときには、上記組成物が錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に平等に分散していることを意味する。
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤化剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質、（７）例えば、アセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンとベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤、ならびに、（１０）着色料。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、組成物は、実施形態によっては、緩衝剤も含む。同様のタイプの固体の組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖として上記のような賦形剤を使用する、ソフトまたはハードゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
いくつかの実施形態において、錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。錠剤と、ドラジェ、カプセル、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングや医薬製剤技術の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて随意にスコア化または調製される。
吸入または吹送される組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で共通して使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、カスター油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにそれらの組み合わせなどを含み得る。
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにその混合物としての懸濁化剤を随意に含む。
いくつかの実施形態では、直腸または膣内の投与のための製剤は坐薬として提示され、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチレートを含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製され、室温では固体であるが体温では液体であるため、体腔中で溶けて活性な薬剤を放出する。
対象組成物の経皮的な投与のための剤形は、粉末、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入薬を含んでいる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および、実施形態によっては必要とされる保存剤、緩衝剤、または噴射剤と随意に混ぜられる。
いくつかの実施形態では、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、およびゲルは、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛と、またはこれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、粉末と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこうした物質の混合物を含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含むこともある。
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。非水性の（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液を使用することができる。音波噴霧器は、実施形態によっては対象組成物に含まれる化合物の分解を引き起こす、薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるため、使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、無害のタンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に等張液から調製される。
非経口適用に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせて対象組成物を含み、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁剤あるいは増粘剤を随意に含む。
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。いくつかの実施形態では、適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
さらに、開示された化合物および腸溶性の材料、ならびに薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤が企図される。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であるとともに特定のｐＨの腸液で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間に胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性の材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または、約１０．０のｐＨまでは水に溶けない。典型的な腸溶性の材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、およびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳ シリーズ）のコポリマー、エチル メタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）－メタクリル酸メチル－クロロトリメチルアンモニウム アクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラック、およびコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、または容易にインビトロで測定可能である。前述は可能な材料の一覧であるが、本開示の利益を受ける当業者は、それが包括的なものではなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性の材料があることを認識するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および用量を決定するために当業者が使用する他の因子に依存して異なる。
いくつかの例では、医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるような、治療される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
いくつかの実施形態では、経口投与量は典型的には１日当たり１－４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ－約１０００ｍｇまでの範囲である。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｗａｒｔｓ／Ｈｉｐｐｏ（ＳＷＨ）経路としても知られている）は、細胞の増殖、死、および分化の主要制御因子である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の主な機能は、転写コアクチベーターＹｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）およびそのパラログ、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター（ＴＡＺ；ＷＷＴＲ１としても知られている）を負に調節することである（図１）。Ｈｉｐｐｏキナーゼカスケードは、その細胞質の保持と分解を促進することにより、ＹＡＰ／ＴＡＺをリン酸化および阻害し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺ制御下で調節された成長促進機能を阻害する。非リン酸化／脱リン酸化状態において、ＹＡＰ１またはＹＡＰ６５としても知られているＹＡＰは、ＴＡＺと一緒に、核へ輸送され、ここで、それらは、転写因子のＴＥＡＤファミリーと相互作用することで、増殖と移動を促進するとともにアポトーシスを阻害する遺伝子をアップレギュレートする。いくつかの例では、増殖、移動、および抗アポトーシスに関与するこうした遺伝子の無秩序なアップレギュレーションは、癌の発症につながる。いくつかの例では、ＹＡＰ／ＴＡＺの過剰発現は癌に関連付けられる。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の追加のコアメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＭＳＴ１／２（ショウジョウバエ中のＨｉｐｐｏ／Ｈｐｏのホモログ）、Ｌａｔｓ１／２（Ｗａｒｔｓ／Ｗｔｓのホモログ）、および、これらのアダプタータンパク質Ｓａｖ１（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｓａｖのホモログ）とＭｏｂ（ＭＯＢＫＬ１ＡおよびＭＯＢＫＬ１Ｂ；Ｍａｔｓのホモログ）をそれぞれ含む（図１）。一般的に、ＭＳＴ１／２キナーゼは、足場タンパク質Ｓａｖ１と複合体を形成し、これがＬａｔｓ１／２キナーゼをリン酸化して活性化する。Ｌａｔｓ１／２も足場タンパク質Ｍｏｂによって活性化される。その後、活性化されたＬａｔｓ１／２は、ＹＡＰあるいはそのパラログＴＡＺをリン酸化して不活性化する。ＹＡＰ／ＴＡＺのリン酸化は、その核外輸送、細胞質内での保持、および、ユビキチンプロテアソーム系による分解を引き起こす。
いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２は［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフにおいてＹＡＰをリン酸化する。ＹＡＰは５つの［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフを含み、Ｘは任意のアミノ酸残基を表示する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの１つ以上においてＹＡＰをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの５つすべてにおいてＹＡＰをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はＳ１２７のアミノ酸位置でリン酸化する。ＹＡＰ Ｓ１２７のリン酸化は、１４－３－３のタンパク質結合を促し、ＹＡＰの細胞質隔離を引き起こす。Ｓ１２７位置でのＹＡＰの突然変異は、それによって１４－３－３とのその相互作用を妨害し、その後、核移行を促進する。
さらなるリン酸化がＹＡＰ中のＳ３８１アミノ酸位置で生じる。Ｓ３８１位置およびＴＡＺ中の対応する部位上でのＹＡＰのリン酸化は、分解モチーフ中のＣＫ１δ／εによるさらなるリン酸化事象の両方のタンパク質を刺激し、これは、その後、β－ＴＲＣＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼとの相互作用のシグナルを発し、ＹＡＰのポリユビキチン化と分解を引き起こす。
いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２は［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフにおいてＴＡＺをリン酸化する。ＴＡＺは４つの［ＨＸＲＸＸＳ］コンセンサスモチーフを含み、ここで、Ｘは任意のアミノ酸残基を示す。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの１つ以上においてＴＡＺをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はコンセンサスモチーフの４つすべてにおいてＴＡＺをリン酸化する。いくつかの例では、Ｌａｔｓ１／２はＳ８９のアミノ酸位置でリン酸化する。ＴＡＺ Ｓ８９のリン酸化は、１４－３－３のタンパク質結合を促し、ＴＡＺの細胞質隔離を引き起こす。Ｓ８９位置でのＴＡＺの突然変異は、それによって１４－３－３とのその相互作用を妨害し、その後、核移行を促す。
いくつかの実施形態において、リン酸化されたＹＡＰ／ＴＡＺは細胞質内で蓄積し、ＳＣＦβ－ＴＲＣＰにより媒介されたユビキチン化とその後のプロテアソーム分解を経る。いくつかの例では、Ｓｋｐ、Ｃｕｌｌｉｎ、Ｆ－ｂｏｘ含有複合体（ＳＣＦ複合体）は、多タンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体であり、これは、Ｆ－ｂｏｘファミリーメンバータンパク質（例えば、Ｃｄｃ４）、Ｓｋｐ１、架橋タンパク質、および、Ｅ２－ユビキチン結合酵素と相互作用する小さなＲＩＮＧフィンガードメインを含有するＲＢＸ１を含む。場合によっては、Ｆ－ｂｏｘは、４０を超えるメンバーを含み、ここで、例示的なメンバーは、Ｆ－ｂｏｘ／ＷＤリピート含有タンパク質１Ａ（ＦＢＸＷ１Ａ、βＴｒＣＰ１、Ｆｂｘｗ１、ｈｓＳｌｉｍｂ、ｐｌｋａｐｐａＢａｌｐｈａ－Ｅ３受容体サブユニット）およびＳ期キナーゼ関連タンパク質２（ＳＫＰ２）を含む。いくつかの実施形態において、ＳＣＦ複合体（例えば、ＳＣＦβＴｒＣＰ１）は、ＹＡＰ／ＴＡＺ基質へのユビキチンの転移を触媒するために、Ｅ１ユビキチン活性化酵素とＥ２ユビキチン結合酵素とに相互作用する。例示的なＥ１ユビキチン活性化酵素は、以下の遺伝子によってコードされたものを含む：ＵＢＡ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ３、ＵＢＡ５、ＵＢＡ５、ＵＢＡ７、ＡＴＧ７、ＮＡＥ１、およびＳＡＥ１。例示的なＥ２ユビキチン結合酵素は、以下の遺伝子によってコードされたものを含む：ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｂ、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＥ２Ｄ１、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｅ１、ＵＢＥ２Ｅ２、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｇ２、ＵＢＥ２Ｈ、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ１、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＢＥ２Ｌ３、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｏ、ＵＢＥ２Ｑ１、ＵＢＥ２Ｑ２、ＵＢＥ２Ｒ１、ＵＢＥ２Ｒ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＢＥ２Ｔ、ＵＢＥ２Ｕ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｖ２、ＵＢＥ２Ｚ、ＡＴＧ２、ＢＩＲＣ５、およびＵＦＣ１。いくつかの実施形態において、ユビキチン化されたＹＡＰ／ＴＡＺはさらに、２６Ｓプロテアソームを介して分解プロセスを経る。
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路は、制御因子の複数の異なるファミリーによって調節されたアップストリームである（図１）。いくつかの例では、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｇタンパク質およびその共役受容体、Ｃｒｕｍｂｓ複合体、ＭＳＴキナーゼの上流の制御因子、および接着結合によって調節される。
ＴＥＡＤとのＹＡＰ／ＴＡＺ相互作用
いくつかの実施形態において、非リン酸化および／または脱リン酸化ＹＡＰ／ＴＡＺは、核に蓄積する。核内では、ＹＡＰ／ＴＡＺは、転写因子（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、あるいはＴＥＡＤ４）のＴＥＡＤファミリーと相互作用して、ＣＴＦＧ、Ｃｙｒ６１、およびＦＧＦ１などの抗アポトーシスと増殖に関与する遺伝子を活性化する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＴＥＡＤ、ＹＡＰ、あるいはＴＡＺに結合し、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの間の相互作用を防ぐ。ＹＡＰ／ＴＡＺの調節はＧタンパク質／ＧＰＣＲを媒介とした。
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路は、タンパク質のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と、Ｇタンパク質（グアニンヌクレオチド結合タンパク質としても知られている）ファミリーによって調節される（図２）。Ｇタンパク質はＧＰＣＲを介して細胞外の刺激を細胞へ伝達する分子スイッチである。いくつかの例では、２つのクラスのＧタンパク質：単量体低分子量ＧＴＰアーゼおよびヘテロ三量体Ｇタンパク質複合体がある。いくつかの例では、複合体の後者のクラスは、α（Ｇα）、β（Ｇβ）、およびγ（Ｇγ）のサブユニットを含む。場合によっては、いくつかのクラスのＧαサブユニット：Ｇｑ／１１α、Ｇ１２／１３α、Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害性、Ｇその他）、およびＧｓα（Ｇ刺激性）。
いくつかの例では、Ｇｉα（Ｇ阻害性）、Ｇｏα（Ｇその他）、Ｇｑ／１１α、およびＧ１２／１３α共役ＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺを活性化して核移行を促す。他の例では、Ｇｓα（Ｇ刺激性）に連結したＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺ分解に結びついて、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を抑える。
場合によっては、Ｇｉα（Ｇ阻害性）、Ｇｏα（Ｇその他）、Ｇｑ／１１α、およびＧ１２／１３α共役ＧＰＣＲは、Ｌａｔｓ１／２活性の抑制によってＹＡＰ／ＴＡＺを活性化する。対照的に、Ｇｓαは、いくつかの実施形態では、Ｌａｔｓ１／２活性を誘発し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺ分解を促進する。
Ｇｑファミリー
Ｇｑα（Ｇｑ／１１タンパク質としても知られている）は、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）シグナル伝達経路と、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化による細胞内貯蔵からのカルシウム（Ｃａ２＋）放出とに関与する。活性化されたＰＬＣは、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスホスフェート（ＰＩＰ２）を、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）とＩＰ３に加水分解する。いくつかの例では、ＩＰ３は細胞質を介してＥＲへ、または筋細胞の場合には筋小胞体（ＳＲ）へと拡散し、その後、Ｃａ２＋チャネルであるイノシトール三リン酸受容体（ＩｎｓＰ３Ｒ）に結合する。場合によっては、結合は、Ｃａ２＋チャネルの開口を引き起こし、それによってＣａ２＋の細胞質への放出を増やす。
いくつかの実施形態において、Ｇｑαと相互作用するＧＰＣＲとしては、限定されないが、以下が挙げられる：５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ受容体）型５－ＨＴ２および５－ＨＴ３、α－１アドレナリン受容体、バソプレシン１型受容体１Ａおよび１Ｂ、アンギオテンシンＩＩ受容体１型、カルシトニン受容体、ヒスタミンＨ１受容体、代謝型グルタミン酸受容体（群Ｉ）、ムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ３、およびＭ５、ならびに、微量アミン関連受容体１。
いくつかの例では、複数の型のＧｑα：Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、およびＧｑ／１５がある。Ｇｑタンパク質はＧＮＡＱによってコードされる。Ｇｑ／１１はＧＮＡ１１によってコードされる。Ｇｑ／１４はＧＮＡ１４によってコードされる。Ｇｑ／１５はＧＮＡ１５によってコードされる。
いくつかの例では、Ｇｑα遺伝子の突然変異あるいは修飾は、癌に関連付けられてきた。実際に、研究では、Ｇｑαの突然変異がブドウ膜黒色腫（ＵＭ）腫瘍形成を促進することが示されてきた。いくつかの例では、ＵＭの事例の約８０％は、ＧＮＡＱおよび／またはＧＮＡ１１に突然変異を含有すると検出されている。
いくつかの例では、Ｇｑα遺伝子の突然変異あるいは修飾は先天性疾患に関連付けられてきた。いくつかの例では、Ｇｑαの突然変異は、ポートワイン母斑および／またはスタージ・ウェーバー症候群などの先天性疾患で観察されてきた。いくつかの例では、ポートワイン母斑の事例の約９２％は、ＧＮＡＱに突然変異を抱えている。いくつかの例では、スタージ・ウェーバー症候群の約８８％は、ＧＮＡＱに突然変異を抱えている。
Ｇ１２／１３ファミリー
Ｇ１２／１３αは、細胞におけるアクチン細胞骨格リモデリングを調節し、グアニンヌクレオチド交換因子を介して細胞プロセスを制御する。ＧＥＦは、様々な細胞内シグナル伝達経路における分子スイッチとして作用する低分子量ＧＴＰアーゼの活性化に関与している。低分子量ＧＴＰアーゼの例は、細胞の分化、増殖、細胞骨格の構成、小胞輸送、および核輸送に関与する、Ｒａｓ関連ＧＴＰアーゼスーパーファミリー（例えば、Ｃｄｃ４２などのＲｈｏファミリー）を含む。
いくつかの実施形態において、Ｇ１２／１３αに相互作用するＧＰＣＲは、限定されないが、以下が挙げられる：プリン受容体（例えば、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６）、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１およびＭ３、トロンビン受容体［プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）－１、ＰＡＲ－２］、トロンボキサン（ＴＸＡ２）、スフィンゴシン１－リン酸塩（例えば、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５）、リゾホスファチド酸（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）、アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）、セロトニン（５－ＨＴ２ｃおよび５－ＨＴ４）、ソマトスタチン（ｓｓｔ５）、エンドセリン（ＥＴＡおよびＥＴＢ）、コレシストキニン（ＣＣＫ１）、Ｖ１ａバソプレシン受容体、Ｄ５ドーパミン受容体、ｆＭＬＰホルミルペプチド受容体、ＧＡＬ２ガラニン受容体、ＥＰ３プロスタノイド受容体、Ａ１アデノシン受容体、α１アドレナリン受容体、ＢＢ２ボンベシン受容体、Ｂ２ブラジキニン受容体、カルシウム感知受容体、ＫＳＨＶ－ＯＲF７４ケモカイン受容体、ＮＫ１タキキニン受容体、および、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体。
いくつかの例では、Ｇ１２／１３αは、ＧＮＡ１２とＧＮＡ１３によってそれぞれコードされるＧ１２型とＧ１３型へさらに細分化される。
Ｇｉ／ｏファミリー
Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害性、Ｇその他）（Ｇｉ／Ｇ０またはＧｉタンパク質としても知られている）は、ＡＴＰをｃＡＭＰに変換するアデニレートシクラーゼ活性の阻害を介して、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からの３’，５’－環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を抑える。
いくつかの実施形態において、Ｇｉαと相互作用するＧＰＣＲとしては、限定されないが、以下が挙げられる：５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ受容体）型５－ＨＴ１および５－ＨＴ５、Ｍ２とＭ４などのムスカリン性アセチルコリン受容体、Ａ１とＡ３などのアデノシン受容体、α２Ａ、α２Ｂ、および、α２Ｃなどのアドレナリン受容体、アペリン受容体、カルシウム感知受容体、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２、ケモカインＣＸＣＲ４受容体、ドーパミンＤ２、Ｄ３、およびＤ４、ＧＡＢＡＢ受容体、グルタミン酸受容体、例えば、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、代謝型グルタミン酸受容体３（ｍＧｌｕＲ３）、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）、代謝型グルタミン酸受容体６（ｍＧｌｕＲ６）、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）、および、代謝型グルタミン酸受容体８（ｍＧｌｕＲ８）、Ｈ３とＨ４受容体などのヒスタミン受容体、メラトニン受容体、例えば、メラトニン受容体１型（ＭＴ１）、メラトニン受容体２型（ＭＴ２）、およびメラトニン受容体３型（ＭＴ３）、ＮＩＡＣＲ１およびＮＩＡＣＲ２などのナイアシン受容体、δ、κ、μなどのオピオイド受容体、ならびにノシセプチン受容体、プロスタグランジン受容体、例えば、プロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１）、プロスタグランジンＥ受容体３（ＥＰ３）、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）、およびトロンボキサン受容体（ＴＰ）、ソマトスタチン受容体ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、およびｓｓｔ５、ならびに、微量アミン関連受容体８。
いくつかの例では、いくつかの型のＧｉα：Ｇｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、およびＧｚがある。Ｇｉα１はＧＮＡＩ１によってコードされる。Ｇｉα２はＧＮＡＩ２によってコードされる。Ｇｉα３はＧＮＡＩ３によってコードされる。Ｇｏα（ａｏサブユニット）はＧＮＡＯ１によってコードされる。ＧｔはＧＮＡＴ１とＧＮＡＴ２によってコードされる。ＧｇｕｓｔはＧＮＡＴ３によってコードされる。ＧｚはＧＮＡＺによってコードされる。
Ｇｓファミリー
Ｇｓα（Ｇ刺激性、Ｇｓアルファサブユニット、あるいはＧｓタンパク質としても知られている）は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を３’，５’－環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）とピロリン酸塩に変換するアデニレートシクラーゼの活性化を介してｃＡＭＰ依存性経路を活性化する。いくつかの実施形態において、Ｇｓαと相互作用するＧＰＣＲとしては、限定されないが、以下が挙げられる：５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ受容体）型５－ＨＴ４、５－ＨＴ６、および５－ＨＴ７、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ受容体）（メラノコルチン受容体２あるいはＭＣ２Ｒとしても知られている）、アデノシン受容体Ａ２ａ型およびＡ２ｂ型、アルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）、β－アドレナリン受容体β１、β２、およびβ３、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体、Ｄ１とＤ５などのドーパミン受容体Ｄ１様ファミリー受容体、濾胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨ受容体）、胃抑制ポリペプチド受容体、グルカゴン受容体、ヒスタミンＨ２受容体、黄体形成ホルモン／コリオゴナドトロピン受容体、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒなどのメラノコルチン受容体、副甲状腺ホルモン受容体１、プロスタグランジン受容体Ｄ２型およびＩ２型、セクレチン受容体、チロトロピン受容体、ならびに、微量アミン関連受容体１、および、ハコクラゲのオプシン。
いくつかの例では、２つの型のＧｓα：ＧｓとＧｏｌｆがある。ＧｓはＧＮＡＳによってコードされる。ＧｏｌｆはＧＮＡＬによってコードされる。
Ｈｉｐｐｏシグナルネットワークのさらなる制御因子
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる制御因子は、Ｃｒｕｍｂｓ（Ｃｒｂ）複合体である。Ｃｒｕｍｂｓ複合体は細胞極性と細胞形の鍵となる調節因子である。いくつかの例では、Ｃｒｕｍｂｓ複合体は、細胞極性で機能する多タンパク質複合体を組み立てる膜貫通ＣＲＢタンパク質を含む。いくつかの例では、ＣＲＢ複合体は、Ｈｉｐｐｏ経路成分と相互作用するアダプタータンパク質のアンジオモチン（ＡＭＯＴ）ファミリーのメンバーを補充する。いくつかの例では、試験は、ＡＭＯＴはＹＡＰに直接結合し、ＹＡＰリン酸化を促進し、および、その核局在化を阻害することを示している。
いくつかの例では、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる制御因子は、ＭＳＴキナーゼファミリーの制御因子を含む。ＭＳＴキナーゼは、アクチン細胞骨格の保全性をモニタリングする。いくつかの例では、制御因子はＴＡＯキナーゼと細胞極性キナーゼＰＡＲ－１を含む。
いくつかの例では、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる制御因子は、接着結合の分子を含む。いくつかの例では、Ｅ－カドヘリン（Ｅ－ｃａｄ）は、ＭＳＴ活性の調節を介してＹＡＰの核局在化と活性を抑える。いくつかの実施形態において、Ｅ－ｃａｄ関連タンパク質α－カテニンは、細胞質中のＹＡＰ／１４－３－３複合体の隔離を介してＹＡＰを調節する。他の例では、Ａｊｕｂａタンパク質ファミリーメンバーは、Ｌａｔｓ１／２キナーゼ活性と相互作用し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺの不活性化を防ぐ。
いくつかの実施形態において、ＹＡＰ／ＴＡＺと直接的あるいは間接的に相互作用する追加のタンパク質としては、限定されないが、マーリン、プロトカドヘリンＦａｔ１、ＭＡＳＫ１／２、ＨＩＰＫ２、ＰＴＰＮ１４、ＲＡＳＳＦ、ＰＰ２Ａ、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ（ＳＣＲＩＢ）１、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ関連タンパク質Ｄｉｓｃｓ ｌａｒｇｅ（Ｄｌｇ）、ＫＩＢＲＡ、ＰＴＰＮ１４、ＮＰＨＰ３、ＬＫＢ１、Ａｊｕｂａ、および、ＺＯ１／２が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ－関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ－関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターのリン酸化を増やすか、あるいは、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ－関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの脱リン酸化を減らす。いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ－関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターのユビキチン化を増やすか、あるいは、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ－関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの脱ユビキチン化を減らす。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、Ｈｉｐｐｏ経路により囲まれた、あるいは、Ｈｉｐｐｏ経路に関連する、タンパク質の１つ以上の阻害剤である。いくつかの例では、１つ以上のタンパク質は、図１および／または２で示されるタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇタンパク質および／またはその共役ＧＰＣＲの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はＧタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、および、Ｇｑ／１５などのＧｑαファミリータンパク質、Ｇ１２およびＧ１３などのタンパク質のＧ１２／１３αファミリー、または、Ｇｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、および、Ｇｚなどのタンパク質のＧｉαファミリーの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１５の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇ１２の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇ１３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα２の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｏαの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｔの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｇｕｓｔの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｚの阻害剤である。
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｈｉｐｐｏ経路のコアタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｓａｖ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｍｏｂの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＹＡＰの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＴＡＺの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＴＥＡＤの阻害剤である。
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ユビキチン化とプロテアソーム分解経路に関連するタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、プロテアソーム分解経路タンパク質（例えば、２６Ｓプロテアソーム）の阻害剤である。
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、タンパク質のＲａスーパーファミリーのタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、タンパク質のＲｈｏファミリーのタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｃｄｃ４２の阻害剤である。
Ｃｄｃ４２は低分子量ＧＴＰアーゼのＲａｓスーパーファミリーのメンバーである。具体的には、Ｃｄｃ４２は、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーに属しており、ここで、ファミリーメンバーは、遺伝子転写、細胞間接着、および細胞周期進行などの多様で重要な細胞のプロセスに関与する。Ｃｄｃ４２は細胞成長と極性に関与し、いくつかの例では、Ｃｄｃ４２はグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）によって活性化される。場合によっては、Ｃｄｃ４２の阻害剤は本明細書で開示される化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、脱ユビキチン化酵素の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はシステインプロテアーゼあるいはメタロプロテアーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤はユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤である。ＵＳＰ４７は、システインプロテアーゼのユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰ／ＵＢＰ）スーパーファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物はＵＳＰ４７の阻害剤である。
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
疾患
癌
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は癌を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、癌は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ－関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターの活性化によって媒介される。いくつかの実施形態において、癌は、ＹＡＰ／ＴＡＺのＴＥＡＤとの相互作用の調節によって媒介される。いくつかの実施形態では、癌は、突然変異体Ｇα－タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、およびＧｓから選択される。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧ１２である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧ１３である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｑである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧ１１である。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｉである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｏである。いくつかの実施形態において、突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｓである。
いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの例では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの例では、固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの例では、固形腫瘍は肉腫である。いくつかの例では、固形腫瘍は癌腫である。
例示的な肉腫としては、限定されないが、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉種、エナメル上皮腫、血管肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、軟部組織の明細胞肉腫、脱分化型脂肪肉腫、デスモイド、線維形成性小円形細胞腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、類上皮線維肉腫、類上皮性血管内皮腫、類上皮肉腫、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、腎外ラブドイド腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、巨細胞腫、血管周皮腫、乳児線維肉腫、炎症性筋線維芽腫瘍、カポジ肉腫、骨の平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨の脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性間葉腫、悪性末梢神経鞘腫、間葉性軟骨肉腫、粘液線維肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液炎症性線維芽肉腫（ｍｙｘｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、血管周囲類上皮細胞分化を有する新生物、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、血管周囲類上皮細胞分化を有する新生物、骨膜性骨肉腫、多形性脂肪肉腫、多形性横紋筋肉腫、膵神経内分泌腫瘍／骨外性ユーイング腫瘍、横紋筋肉腫、円形細胞脂肪肉腫、小細胞骨肉腫、単発性線維性腫瘍、滑膜肉腫、および、血管拡張性骨肉腫が挙げられる。
例示的な癌腫としては、限定されないが、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器系癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。いくつかの事例では、肝臓癌は原発性肝癌である。
いくつかの例では、癌は、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、および髄膜腫から選択される。場合によっては、癌は、ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、あるいは髄膜腫である。場合によっては、癌はブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、あるいは肝臓癌である。場合によっては、癌はブドウ膜黒色腫である。場合によっては、癌は中皮腫である。場合によっては、癌は食道癌である。場合によっては、癌は肝臓癌である。場合によっては、癌は原発性肝癌である。
いくつかの例では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、あるいはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。例示的なＴ細胞悪性腫瘍としては、限定されないが、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔリンパ腫、および、処置に関連したＴ細胞リンパ腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。例示的なＢ細胞悪性腫瘍としては、限定されないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクＣＬＬ、および非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、あるいはリンパ腫様肉芽腫症である。
いくつかの例では、癌は再発性または難治性の癌である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の固形腫瘍は、再発性または難治性の肉腫、あるいは、再発性または難治性の細胞腫である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の細胞腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち、肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。
いくつかの例では、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性ブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、および髄膜腫から選択される。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、あるいは髄膜腫である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、あるいは肝臓癌である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性のブドウ膜黒色腫である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の中皮腫である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の食道癌である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の肝臓癌である。場合によっては、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の原発性肝癌である。
いくつかの例では、再発性または難治性の癌は、再発性または難治性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性の白血病、再発性または難治性のリンパ腫、再発性または難治性の骨髄腫、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫、再発性または難治性のホジキンリンパ腫、再発性または難治性のＴ細胞悪性病変、または再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例で、再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫などである。いくつかの実施形態では、前記癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
いくつかの例では、前記癌は転移性癌である。いくつかの例では、前記転移性癌は転移性固形腫瘍である。いくつかの例では、前記固形腫瘍は転移性肉腫または転移性癌腫である。いくつかの実施形態では、前記転移性癌腫として、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌、肛門癌、虫垂癌、胆管癌（すなわち肝内胆管癌）、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、原発不明癌（ＣＵＰ）、食道癌、眼癌、ファロピウス管癌、消化器癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、黒色腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺疾患、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および外陰癌が挙げられる。
いくつかの例では、前記転移性癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、および髄膜腫から選択される。場合によち前記転移性癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、肝臓癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神経膠腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、髄芽腫、卵巣癌、食道扁平上皮癌、肉腫、ユーイング肉腫、頭頚部癌、前立腺癌、または髄膜腫である。場合により前記転移性癌は、転移性のブドウ膜黒色腫、中皮腫、食道癌、または肝臓癌である。場合により前記転移性癌は、転移性ブドウ膜黒色腫である。場合により前記転移性癌は、転移性中皮腫である。場合により前記転移性癌は、転移性食道癌である。場合により前記転移性癌は、転移性肝臓癌である。場合により前記転移性癌は、転移性原発性肝臓癌である。
いくつかの例では、前記転移性癌は転移性血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、前記転移性血液悪性腫瘍は、転移性白血病、転移性リンパ腫、転移性骨髄腫、転移性非ホジキンリンパ腫、転移性ホジキンリンパ腫、転移性Ｔ細胞悪性腫瘍、または転移性Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、転移性血液悪性腫瘍は転移性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの例では、転移性血液悪性腫瘍は、転移性のＢ細胞悪性腫瘍、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫などである。いくつかの実施形態では、前記癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
いくつかの実施形態では、前記癌は、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、神経鞘腫、および皮膚神経線維腫から選択される。
先天性疾患
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は先天性疾患の処置に有用である。いくつかの実施形態では、前記先天性疾患は、ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写活性化補助因子（ＴＡＺ／ＹＡＰ）を持つ転写活性化補助因子の活性化により媒介される。いくつかの実施形態では、前記先天性疾患は、突然変異体Ｇα－タンパク質により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、およびＧｓから選択される。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧ１２である。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧ１３である。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｑである。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧ１１である。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｉである。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｏである。いくつかの実施形態では、前記突然変異体Ｇα－タンパク質はＧｓである。
いくつかの実施形態では、前記先天性疾患は、遺伝的異常、子宮内環境、形態形成に関連するエラー、感染症、親の生殖細胞系列に対する後成的修飾、または染色体異常の結果である。典型的な先天性疾患として、スタージ・ウェーバー症候群、ブドウ酒様斑点、ホールト・オーラム症候群、腹壁欠損、ベッカー筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、ビオチニダーゼ欠損、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、唇裂、口蓋裂、先天性副腎過形成、先天性心臓疾患、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、ダウン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脆Ｘ症、フリードライヒ運動失調、ガラクトース血症、異常血色素症、クラッベ病、肢帯筋ジストロフィー、中位鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損、重症筋無力症、神経管欠損、フェニルケトン尿症、ポンペ病、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）、スティックラー症候群（または遺伝性進行性関節眼疾患）、脊髄筋萎縮症、および三染色体性１８が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、前記先天性疾患はスタージ・ウェーバー症候群またはブドウ酒様斑点である。いくつかの実施形態では、前記先天性疾患はスタージ・ウェーバー症候群である。いくつかの実施形態では、前記先天性疾患はブドウ酒様斑点である。
これら実施例は例示のみを目的として提供されるものであり、本明細書に提供される特許請求の範囲を制限するものではない。
略語のリスト
上記で使用されるように、かつ本開示全体にわたり、以下の略語は、他に明記されない限り以下の意味を持つものと理解される：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
Ａｃ アセチル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ シクロヘキシル
℃ 摂氏度
ＤＢＡまたはｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＬＡＨ 無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｍ モル
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｕｍｏｌ マイクロモル
ｕＬ マイクロリットル
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭＷ マイクロウェーブ照射
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチル－モルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－ピロリジン－２－オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
分取ＨＰＬＣ 分取高圧液体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
Ｐｙ ピリジン
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ 保持時間
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ ＩＩ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｉ．化学合成
別段の定めがない限り、販売供給業者から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではなかった。別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフイーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で実施した。同じ化合物に異なる注釈を施すことができる。
実施例１：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１）
工程１：５－ブロモ－２－ナフトエ酸
化合物１－１（４ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ、１当量）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした煮沸溶液に、Ｉ２（１１７．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、９３ｕＬ、０．０２当量）を含有するＢｒ２（３．７１ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１当量）を添加する。添加後、溶液を１２０℃で０．５時間還流させた。冷却中に白色沈殿物が生じた。混合物を濾過し、酢酸（１５ｍＬ）、次いで水（１５ｍＬ）で洗浄した。集めたケークを粉末状にしてメタノール（５０ｍＬ）に入れて濾過し、真空下で乾燥させることで化合物１－２（２．４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率４１．１５％）を白色固形物として得て、これを精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ナフトアミド
化合物１－２（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、２当量）とＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０℃で添加した。１０分間の撹拌後、プロパン－２－アミン（２８２．５ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ、１．２当量）を添加し、溶液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４７％が検出されたことを認めた。溶液を５０ｍＬのＥＡで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ＊２）とブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～２：１）により精製することで、化合物１－３（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率５１．５６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物１－３（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、１－３ａ（１９５．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．０４ｍｇ、３４．２ｕｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫＯＡｃ（２０１．５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３当量）ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素で１分間泡立たせて封をし、１００℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４８％が生じたことを認めた。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を集め、有機溶媒の大半を真空下で取り除いた。残りの混合物を凍結乾燥することで、表題化合物（１７６．８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率７１．４８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ ３５７．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５８．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２：Ｎ－（メチルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２）
工程１：５－ブロモ－Ｎ－（メチルスルホニル）－２－ナフトアミド
化合物２－１（０．３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）とＳＯＣｌ２（１．４２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、０．８７ｍＬ、１０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、７０℃で２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮することで残渣を得て、これを即座にＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却後、ＴＥＡ（３６２．７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、０．５０Ｌ、３当量）とメタンスルホンアミド（２２７．３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、結果として生じる混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４６％が検出されたことを認めた。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、残渣を得た。残渣を酢酸エチル：石油エーテル＝１：１（２０ｍＬ）の混合溶液で粉末状にすることで、化合物２－２（０．４ｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲにより、それが出発物質と所望の生成物との１：１混合物であると認めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１１－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
工程２：Ｎ－（メチルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物２－２（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２当量）、２－２ａ（２６０．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．４ｍｇ、４６ｕｍｏｌ、０．０５当量）、およびＡｃＯＫ（２６９．１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素で１分間泡立たせて封をし、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了し、所望の生成物の４０％が生じたことを認めた。反応物を濾過し、濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、粗製生成物（２０ｍｇ）を得た。次いで、この生成物を分取ＨＰＬＣにより再び精製することで、表題化合物（５．３１ｍｇ、１２．２７ｕｍｏｌ、収率１．３４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３Ｓ ３９３．０６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９４．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３：Ｎ－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－スルホンアミド（化合物３）
工程１：５－ブロモナフタレン－２－スルホニルクロリド
化合物３－１（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を３０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（２４８．６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、２当量）を一滴ずつ添加した。次いで反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物３－２（３１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９７．１％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２：５－ブロモ－Ｎ－メチルナフタレン－２－スルホンアミド
ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１．５２ｍＬ、３当量）を３０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした化合物３－２（３１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）を一滴ずつ添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物３－３（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ ２９８．９６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９９．７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：Ｎ－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－スルホンアミド
化合物３－３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３－３ａ（８２．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．２ｍｇ、１６．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（７０．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を３０℃でジオキサン（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いでＮ２下において１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費し、所望の生成物の７２％が生じたことを認めた。混合物を濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、表題化合物（９０．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２Ｓ ３６５．０７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６５．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物４）
工程１：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピルキノリン－３－カルボキサミド
化合物４－１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（２２６．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１０２．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、２当量）、および化合物４－１ａ（４６．９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、６８ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の６６％が検出されたことを認めた。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９：１）により精製した。化合物４－２（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．２８－４．４６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，７Ｈ）。
工程２：Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物４－２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．７ｍｇ、１７ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３５．３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、および化合物４－２ａ（４８．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４２％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過し、フィルタを真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２５．１４ｍｇ、７０．１５ｕｍｏｌ、収率４１．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ，３５８．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５：Ｎ－エチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－スルホンアミド（化合物５）
工程１：５－ブロモナフタレン－２－スルホニルクロリド
化合物５－１（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（５１７．９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ、２．５当量）を一滴ずつ２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物５－２（５００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：５－ブロモ－Ｎ－エチルナフタレン－２－スルホンアミド
化合物５－２（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１３２．４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、２．０当量）と５－２ａ（２９５．０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物２が完全に消費され、所望のＭＳの５０％が検出されたことを認めた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物５－３（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２Ｓ ３１２．９８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－エチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－スルホンアミド
化合物５－３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．９ｍｇ、４７．７ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１０１．２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、および５－３ａ（１８１．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物５－３が完全に消費し、所望のＭＳの～５０％が検出されたことを認めた。反応をＨＰＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１９．５２ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ、収率１０．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２Ｓ ３７９．０９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－スルホンアミド（化合物６）
工程１：５－ブロモナフタレン－２－スルホニルクロリド
化合物６－１（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（５１７．９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ、２．５当量）を一滴ずつ２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物６－２（５００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
工程２：５－ブロモ－Ｎ－イソプロピルナフタレン－２－スルホンアミド
化合物６－２（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１３２．４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、２．０当量）と６－２ａ（３８６．９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物が完全に消費され、所望のＭＳの５０％が検出されたことを認めた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物６－３（１６０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ ３２６．９９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－スルホンアミド
化合物６－３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．６ｍｇ、４８．７５ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１０３．３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）、および６－３ａ（１８５．１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２７．０２ｍｇ、６８．６８ｕｍｏｌ、収率１４．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓ ３９３．１０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７：Ｎ－イソプロピル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－７－カルボキサミド（化合物７）
工程１：４－クロロキノリン－７－カルボン酸
化合物７－１（０．２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（３２３．７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＰＰＦ（９１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．２ｍｇ、４１．２ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、ＣＯにより数回脱気してパージした。混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）の下、６５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の３０％が検出されたことを認めた。反応物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で粉末状にし、濾過することで、化合物７－２（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５５．９２％）をピンク色の固体として得た。
工程２：４－クロロ－Ｎ－イソプロピル－キノリン－７－カルボキサミド
化合物７－２（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）とＨＡＴＵ（２６９．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、プロパン－２－アミン（３３．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４８．６ｕＬ、１．２当量）とＤＩＥＡ（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の９３％が検出されたことを認めた。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１～１：０）により精製することで、化合物７－３（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３３．０２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：Ｎ－イソプロピル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－７－カルボキサミド
化合物７－３（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＥ（２．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、８．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）に溶かしたＮａ２ＣＯ３（３４．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）と［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｎ２により数回脱気してパージした。混合物をＮ２下において、１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の３０％が残り、所望の生成物の１６％が検出されたことを認めた。反応物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２＊６ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．０３ｍｇ、５．６６ｕｍｏｌ、収率３．５２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ３５８．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．４３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８）
工程１：５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ナフトアミド
化合物８－１（１１ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（３３．３２ｇ、８７．６２ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（４．４３ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いでプロパン－２－アミン（３．１１ｇ、５２．５７ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製した。化合物８－２（１１ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ、収率８５．９％）を黄色固形物として得た。
工程２：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物８－２（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１当量）、化合物８－２ａ（９７５．０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（１．０１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした混合物Ｎ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において、１００℃で３時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）にそそぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した化合物８－３（９２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率７５．２％）を白色固形物として得た。
工程３：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物８－３（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２９８．８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。次いで冷却水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で中和してｐＨ＝７．５とした。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４２．７ｍｇ、９６．９ｕｍｏｌ、収率２３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ ４３６．２６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９：メチル１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキシレート（化合物９）
工程１：メチル イソキノリン－６－カルボキシレート
化合物９－１（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（１．５８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰＰｈ３（６３０．３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２５当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５３９．５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。懸濁液を真空下で、ＣＯにより数回脱気してパージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）の下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の７６％が検出されたことを認めた。ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を次の工程に直接使用した。化合物９－２（１．６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、収率８８．９１％）を黄色固形物として得た。
工程２：メチル２－オキシドイソキノリン－２－イウム－６－カルボキシレート
化合物９－２（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．９５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．３８当量）を少しずつ０℃で添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４０％が検出されたことを認めた。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３＊１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物９－３（０．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率３９．１９％）を黄色固形物として次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が得られたことを認めた。
工程３：メチル２－オキシドイソキノリン－２－イウム－６－カルボキシレート
化合物９－３（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）へ少しずつ添加し、反応物を８０℃で０．５時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の２９％が検出されたことを認めた。反応物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＥＡ（２＊１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：５）により精製することで、化合物９－４（２６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率１７．０３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．３５（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４：メチル１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキシレート
化合物９－４（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６１．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５７．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１．８ｍｇ、２７ｕｍｏｌ、０．１当量）をＤＭＥ（３ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、次いでＮ２下において８５℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の２８％が検出されたことを認めた。反応物を濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１２ｍｇ、３５．３５ｕｍｏｌ、収率１３．０６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２ ３３１．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９０－８．００（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：メチル１－クロロ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボキシレート（化合物１０）
工程１：メチル１－ヒドロキシイソキノリン－７－カルボキシレート
化合物１０－１（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５６４．５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、０．７７ｍＬ、２．５当量）、およびＤＰＰＰ（５５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０６当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、８９．２６ｕｍｏｌ、０．０４当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、ＣＯにより数回脱気してパージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）の下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の９４％が検出されたことを認めた。反応物を濾過し、ＭｅＯＨを取り除いた。残渣をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３＊２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物１０－２（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８８．２１％）をオフホワイト固形物として次の工程に直接使用した。ＨＮＭＲにより、所望の生成物が得られたことを認めた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，３Ｈ）。
工程２：メチル４－ブロモ－１－ヒドロキシ－イソキノリン－７－カルボキシレート
Ｂｒ２（２２０．２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７１．０４ｕＬ、１当量）とＨＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物を、液滴により化合物１０－２（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）とＨＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物に添加し、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の５３％が残り、所望の生成物の４５％が検出されたことを認めた。反応物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。化合物１０－３（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８９．９５％）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程３：メチル１－ヒドロキシ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボキシレート
化合物１０－３（３３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１０－３ａ（２４４．４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（３２３．３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｎ２により数回脱気してパージした。混合物をＮ２下において、１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の３６％が消費されたことを認めた。反応物を濃縮した。残渣をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：５）により精製することで、化合物１０－４（７０ｍｇ、１７７．３７ｕｍｏｌ、収率１５．１６％）を白色固形物として得た。
工程４：メチル１－クロロ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボキシレート
化合物１０－４（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の８１％が検出されたことを認めた。反応物を水（５ｍＬ）へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、ＥＡ（２＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製することで、表題化合物（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５９．９０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２ ３６５．０４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：Ｎ－イソプロピル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（化合物１１）
工程１：１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－６－カルボン酸
化合物１１－１（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１６．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の９０％が検出されたことを認めた。反応物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物１１－２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８３．５％）を白色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２：Ｎ－イソプロピル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド
化合物１１－２（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）とＨＡＴＵ（７１．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、イソプロピルアミン（１４．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２２ｕＬ、２当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の７１％が検出されたことを認めた。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１４．６７ｍｇ、４０．９４ｕｍｏｌ、収率３２．４７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ３５８．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，４Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（イソプロピルカルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－１－イル）カルバメート（化合物１２）
化合物１２－１（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．８ｍｇ、２７．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＡｃＯＫ（１５９．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）、および化合物１２－１ａ（１５３．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の７０％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４：１）により精製した。表題化合物（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４７２．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｑ，Ｊ＝１３．６２，６．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３：８－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１３）
化合物１３－１（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＣＳ（３３６．２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで冷却水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で中和してｐＨ＝７．５とした。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、粗製生成物８５ｍｇを得た。次いで粗製生成物をキラルＳＦＣにより精製することで、表題化合物（５１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１５．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ ３９１．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４：メチル１－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシレート（化合物１４）
工程１：メチル１－ヒドロキシイソキノリン－７－カルボキシレート
化合物１４－１（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５６４．５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、２．５当量）、およびＤＰＰＰ（５５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０６当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、８９．３ｕｍｏｌ、０．０４当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、ＣＯにより数回脱気してパージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）の下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の９４％が検出されたことを認めた。反応物を濾過し、ＭｅＯＨを取り除いた。残渣をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３＊２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物１４－２（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８８．２％）をオフホワイト固形物として次の工程に直接使用した。ＨＮＭＲにより、所望の生成物が得られたことを認めた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，３Ｈ）。
工程２：メチル４－ブロモ－１－ヒドロキシ－イソキノリン－７－カルボキシレート
Ｂｒ２（２２０．２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７１ｕＬ、１当量）とＨＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物を、液滴により化合物１４－２（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）とＨＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物に添加し、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の５３％が残り、所望の生成物の４５％が検出されたことを認めた。反応物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。化合物１４－３（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８９．９％）を黄色固形物として次の工程に直接使用した。
工程３：メチル１－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－イソキノリン－７－カルボキシレート
化合物１４－３（１．９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１４－４ａ（１．４１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９２．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｎ２により数回脱気してパージした。混合物をＮ２下において、１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の３６％が消費されたことを認めた。反応物を濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２＊３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：５）により精製することで、表題化合物（４８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率１８．４７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３ ３４７．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５：メチル２－メチル－１－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボキシレート（化合物１５）
化合物１５－１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）とＣｓ２ＣＯ３（７０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＩ（２６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１１．６ｕＬ、１．３当量）を添加した。反応物を５０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望の生成物が検出されたことを認め、ＨＰＬＣにより所望の生成物の８０％が検出されたことを認めた。反応物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２５ｍｇ、６９．１９ｕｍｏｌ、収率４８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３ ３６１．０９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：８－アミノ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６）
化合物１６－１（２０ｍｇ、４２．３ｕｍｏｌ、１当量）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の７６％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（８ｍｇ、２１．５ｕｍｏｌ、収率５０．８％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ，３７２．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１７：８－アセトアミド－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１７）
化合物１７－１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３７．４ｕＬ、２当量）と酢酸アセチル（２０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１８．９ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の８５％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２８ｍｇ、６４．９ｕｍｏｌ、収率４８．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４１４．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５９，６．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８：Ｎ－イソプロピル－８－メチルスルファニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８）
化合物１８－１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＳＭｅ（２４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２１．９ｕＬ、１．５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３．２ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．９ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（５９．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、７９．８ｕＬ、２当量）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１１０℃で３時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）にそそぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯＳ ４０３．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１９：Ｎ－イソプロピル－８－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１９）
化合物１９－１（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）および１９－１ａ（２８．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３２ｕＬ、２当量）をジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした混合物に、ＫＯＡｃ（３３．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｍｇ、５．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（６．３８ｍｇ、１７．１ｕｍｏｌ、収率１４．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ ３７１．４０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０：８－エチニル－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２０）
化合物２０－１（０．０３ｇ、６６．１ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、６６．１ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（８．９ｍｇ、２３．３ｕｍｏｌ、収率３５．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ ３８１．３９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１：８－エチル－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２１）
工程１：５－ブロモナフタレン－２－カルボン酸
化合物２１－１（５ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、１当量）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に添加した混合物に、Ｉ２（３６８．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．２９ｍＬ、０．０５当量）とＢｒ２（４．６４ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過し、濾過ケークをＰＥ（１００ｍＬ＊３）で洗浄させた。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物２１－２（１８ｇ、粗製）を白色固形物として得た。
工程２：５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２１－２（９ｇ、３５．８５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１６．３６ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）とＥｔ３Ｎ（１０．８８ｇ、１０７．５４ｍｍｏｌ、１４．９７ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いでプロパン－２－アミン（２．５４ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製した。化合物２１－３（２０ｇ、５１．３４ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を白色固形物として得た。
工程３：Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２１－３（６ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、１当量）と［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸２１－３ａ（５．８５ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＫＯＡｃ（６．０５ｇ、６１．６１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５１．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過し、濾過したケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０：１）により精製することで、残渣を得た。化合物２１－４（６．１２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を白色固形物として得た。
工程４：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２１－４（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮＢＳ（２．４９ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製した。化合物２１－５（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を黄色固形物として得た。
工程５：Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（２－トリメチルシリルエチニル）ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２１－５（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチニル（トリメチル）シラン２１－５ａ（１３５．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、３当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．５ｍｇ、４５．８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（８．７ｍｇ、４５．８ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（２９６．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過し、濾過したケークをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～８：１）により精製した。化合物２１－６（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色固形物として得た。
工程６：８－エチニル－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２１－６（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．２２ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～８：１）により精製した。化合物２１－７（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を黄色固形物として得た。
工程７：８－エチル－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２１－７（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ１０％湿潤）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。反応溶液を濾過し、濾過したものを真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（９．５ｍｇ、２４．６ｕｍｏｌ、収率３１．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ ３８５．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２２：８－シクロプロピル－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２）
化合物２２－１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（２３．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１４５．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｈ２Ｏ（４．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４．１３ｕＬ、１当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．７７ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、０．１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブを用いてＮ２雰囲気下において、９０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（６ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３５ｍｇ、８７．１ｕｍｏｌ、収率３８．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ ３９７．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．８２－０．８６（ｍ，２Ｈ）１．１３－１．１８（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）２．５９－２．６５（ｍ，１Ｈ）４．１５－４．２２（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８－７．９８（ｍ，３Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３：Ｎ－イソプロピル－８－（メチルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２３）
化合物２３－１（３０ｍｇ、８０．６ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２４．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３４ｕＬ、３当量）とメタンスルホニルクロリド（０．３４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３６当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の湿量の～５０％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０ｍｇ、２２．２ｕｍｏｌ、収率２７．５％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ，４５０．１２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３－８．７６（ｍ，１Ｈ）７．８８－７．９２（ｍ，１Ｈ）７．７７－７．８４（ｍ，４Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）６．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．３１－４．４０（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２４：メチル４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボキシレート（化合物２４）
化合物２４－１（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度５０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の８４％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製生成物２０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４．４２ｍｇ、１２．６７ｕｍｏｌ、収率３．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２ ３３０．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），４．００－４．０９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５：Ｎ－イソプロピル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボキサミド（化合物２５）
化合物２５－１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）とＤＩＥＡ（６１．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、イソプロピルアミン（２７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４１ｕＬ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８９．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４５％が検出されたことを認めた。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．３３ｍｇ、６．２４ｕｍｏｌ、収率３．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ３５８．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２６：Ｎ－イソプロピル－２－メチル－１－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－カルボキサミド（化合物２６）
化合物２６－１（１３ｍｇ、３７．４ｕｍｏｌ、１当量）とイソプロピルアミン（２．６ｍｇ、４４．９ｕｍｏｌ、４ｕＬ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（２１．３ｍｇ、５６．１ｕｍｏｌ、１．５当量）とＤＩＥＡ（１４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１９．５ｕＬ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の５８％が検出されたことを認めた。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（３．１５ｍｇ、８．１１ｕｍｏｌ、収率２１．６％）を白色固形物として得た。ＨＮＭＲとＬＣＭＳにより、所望の生成物が得られることを認めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８８．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２６，８．３８Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２７：Ｎ－イソプロピル－８－メチルスルフィニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２７）
化合物２７－１（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４７．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物が完全に消費され、所望の化合物の～８３％が検出された（ｍ／ｚ＝４４１．９、ＲＴ：０．７８分）ことを認めた。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ＊２）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ＊２）、ブライン（３０ｍＬ）で連続洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（６５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２Ｓ ４１９．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２８：Ｎ－イソプロピル－８－メチルスルホニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２８）
化合物２８－１（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０４．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物が完全に消費され、所望の化合物の～７２％が検出された（ｍ／ｚ＝４３６．０、ＲＴ：０．８２分）ことを認めた。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ＊２）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ＊２）、ブライン（３０ｍＬ）で連続洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（４５．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３Ｓ ４３５．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２９：Ｎ－スルファモイル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９）
工程１：５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸
化合物２９－１（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４５３．９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（６３３．２ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、３当量）をジオキサン（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２．９ｍｇ、９９ｕｍｏｌ、０．０５当量）を２０℃で添加した。混合物を脱気し、窒素で３回再充填し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質は残らず、所望の生成物の４８％が検出されたことを認めた。混合物を濃縮して有機溶媒を取り除き、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ～１１に調整して、ＥＡ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。分離した水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ～２に調整し、ＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。しかし、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、残渣５０ｍｇしか得られなかった。次いで上述の部分を組み合わせ、濃縮し、７：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２９－２（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を灰色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：Ｎ－スルファモイル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物２９－２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）とＳＯＣｌ２（６．０２ｇ、５０．５９ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ、２００当量）との溶液を８０℃で２時間加熱し、次いで真空下で濃縮することで残渣を得て、これを即座にＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。結果として生じる溶液を液滴により、スルファミド（４８．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３０ｕＬ、２当量）とＤＩＰＥＡ（８１．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、２．５当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で添加した。次いで、結果として生じる混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質は残らず、所望の生成物の５３％が検出されたことを認めた。混合物を水１ｍＬでクエンチし、次いで濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２８．１ｍｇ、６９ｕｍｏｌ、収率２７．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６１５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ ３９４．０６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０：Ｎ－イソプロピル－８－（Ｎ－メチルアセトアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３０）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（イソプロピルカルバモイル）ナフタレン－１－イル）カルバメート
化合物３０－１（２．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、２当量）、ＰＰｈ３（１３４．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびプロパン－２－アミン（６０４．１ｍｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、０．８８ｍＬ、２当量）を添加した。反応混合物をＣＯでパージし、次いで６０℃に加熱し、ＣＯ雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の４５％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４：１）により精製した。化合物３０－２（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．４２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－７－（イソプロピルカルバモイル）ナフタレン－１－イル）カルバメート
化合物３０－２（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（３２５．２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の９７％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４：１）により精製した。化合物３０－３（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を黄色固形物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（イソプロピルカルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－１－イル）カルバメート
化合物３０－３（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．８ｍｇ、２７．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＡｃＯＫ（１５９．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）、および化合物３０－３ａ（１５３．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の７０％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４：１）により精製した。化合物３０－４（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４７２．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｑ，Ｊ＝１３．６２，６．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：８－アミノ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３０－４（２０ｍｇ、４２．３ｕｍｏｌ、１当量）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で３２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の７６％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物３０－５（８ｍｇ、２１．５ｕｍｏｌ、収率５０．８％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ，３７２．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５：８－アセトアミド－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３０－５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３７．４ｕＬ、２当量）と酢酸アセチル（２０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１８．９ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の８５％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物３０－６（２８ｍｇ、６４．９ｕｍｏｌ、収率４８．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４１４．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ４３７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５９，６．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程６：Ｎ－イソプロピル－８－（Ｎ－メチルアセトアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３０－６（５ｍｇ、１２．１ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．３４ｍｇ、６０．３ｕｍｏｌ、５当量）とＭｅＩ（０．８９ｇ、６．２７ｕｍｏｌ、０．３９ｍＬ、５２０当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の５６％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３．５ｍｇ、８．２ｕｍｏｌ、収率６７．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４２８．１７ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３１：８－アミノ－７－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３１）
化合物３１－１（０．４１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７．４４ｍＬ、４０当量）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物を真空内で濃縮することで、粗製生成物（０．３５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。粗製生成物（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１４．７ｍｇ、３０．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ ４５０．０６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２：７－エチニル－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物３２）
化合物３２－１（６５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１．２０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ、８．４７当量）と亜硝酸ナトリウム（２９８．１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１：１）により精製することで、粗製生成物（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２０．９％）を白色固形物として得た。粗製生成物４０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２６ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ ４３５．０４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．０８－１．２９（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，５Ｈ）４．１５（ｄｑ，Ｊ＝１３．８０，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７－７．７９（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．８９－７．９９（ｍ，３Ｈ）８．３９－８．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３：８－アミノ－７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３３）
化合物３３－１（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮＣＳ（２１．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（６．８ｍｇ、１５．２ｕｍｏｌ、収率１１．３％、ＨＣｌ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ ４０６．８３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例３４：Ｎ－イソプロピル－８－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３４）
工程１：Ｎ－イソプロピル－８－（メチルスルホンアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３４－１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５当量）とメタンスルホニルクロリド（０．０７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、５０ｕＬ、２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の２０％が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物３４－２（１４ｍｇ、３１．０８ｕｍｏｌ、収率９．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８１３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ，４５０．１２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：Ｎ－イソプロピル－８－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３４－２（１４ｍｇ、３１ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．９ｍｇ、９３ｕｍｏｌ、３当量）とＭｅＩ（２．５ｍｇ、１５ｕｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の８２％が検出されたことを認めた。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（５ｍｇ、１０．３３ｕｍｏｌ、収率３３．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ，４６４．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３５：Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｅ］［１，２，３］ベンズオキサジアゾール－８－カルボキサミド（化合物３５）
化合物３５－１（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１８４．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１．６６当量）と亜硝酸ナトリウム（２２９．３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＮａＯＨ（４Ｍ）によりｐＨ８に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍｌ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）により精製することで、表題化合物（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を赤色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ３９９．１２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３６：７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３６）
工程１：８－アミノ－７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３６－１（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮＣＳ（１７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製した。化合物３６－２（３０ｍｇ、７３．３ｕｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色固形物として得た。
工程２：７－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３６－２（０．０２ｇ、４９．１ｕｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（４．９ｍｇ、４９．１ｕｍｏｌ、２．６７ｕＬ、１当量）に溶かした混合物に、ＮａＮＯ２（１６．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）とＨ２Ｏ（４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４．４ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．７ｍｇ、７．０ｕｍｏｌ、収率１４．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ ３９１．８１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３７：Ｎ－イソプロピル－８－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物３７）
化合物３７－１（２００ｍｇ、０．５ｎｍｏｌ、１当量）とＣｕＢｒ（７２．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１５．４ｕＬ、１．１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（０．１３Ｍ、５．３ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物が完全に消費され、所望の化合物の～７４％が検出された（ｍ／ｚ＝３８８．０、ＲＴ：０．８９分）ことを認めた。次いで氷水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で中和してｐＨ＝４～５とした。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（６１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９００ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３８：７－エチニル－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３８）
工程１：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（（トリメチルシリル）エチニル）－２－ナフトアミド
化合物３８－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（３３．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４７．６ｕＬ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（２．１ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（７４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、９９．８ｕＬ、５当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージした。次いで混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。化合物３８－２（８０ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得て、これをさらに生成することなく次の工程に使用した。
工程２：７－エチニル－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物３８－２（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．１７ｍＬ、１．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（５ｍｇ、１２．９ｕｍｏｌ、収率７．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ ３８１．３９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３９：Ｎ－イソプロピル－７－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物３９）
化合物３９－１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）とＣｕＢｒ（３６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、８ｕＬ、１．１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（０．１３Ｍ、２．６ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物が完全に消費され、所望の化合物の～６７％が検出された（ｍ／ｚ＝３８８．０、ＲＴ：０．８９分）ことを認めた。次いで冷却水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で中和してｐＨ＝４～５とした。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２６．７ｍｇ、６８．９ｕｍｏｌ、収率３０．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４０：Ｎ－（２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）エトキシ）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物４０）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
化合物４０－１（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（４７．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（９０．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）とＤＩＥＡ（３０．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４１．３ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。反応物を後処理するために、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～＝０：１）により精製した。化合物４０－２（０．３ｇ、粗製）を白色固形物として得た。
工程２：Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物４０－２（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。反応混合物を真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。反応混合物を精製することなく次の工程に使用した。化合物４０－３（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率８１．６％）を白色固形物として得た。
工程３：Ｎ－（２－（２－（２－アセトアミドエトキシ）エトキシ）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物４０－３（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ａｃ２Ｏ（２０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１８．９ｕＬ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１６．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＴＥＡ（４０．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５６．１ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１９．９ｍｇ、４０．９ｕｍｏｌ、収率３０．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４ ４８８．５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：Ｎ－イソプロピル－７－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物４１）
化合物４１－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４１－１ａ（２８．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３２ｕＬ、２当量）、ＫＯＡｃ（３３．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｍｇ、５．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨＣｌ（４Ｍ）によりｐＨ４に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍｌ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（６ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ、収率１３．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ ３７１．４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４２：Ｎ－イソプロピル－７－（メチルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物４２）
化合物４２－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムメタンチオレート（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１０．９ｕＬ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．５ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．６ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（２９．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３９．９ｕＬ、２当量）をトルエン（３ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（４．３ｍｇ、１０．７ｕｍｏｌ、収率９．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯＳ ４０３．４６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ）。
実施例４３：７－シクロプロピル－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物４３）
化合物４３－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（１１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０ｕＬ、１当量）、およびＫ３ＰＯ４（７２．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣとＳＦＣにより精製した。表題化合物（５ｍｇ、１２．４ｕｍｏｌ、収率１０．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ ３９７．４３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．７３－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９６－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ），２．００－２．１１（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４：７－アミノ－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物４４）
工程１：７－（ベンズヒドリリデンアミノ）－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物４４－１（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルメタンイミン（６９．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６４．６ｕＬ、１．２当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（４６．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．４ｍｇ、０．０３ｍｏｌ、０．１当量）、およびＢＩＮＡＰ（１９．９ｍｇ、０．０３ｍｏｌ、０．１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をマイクロウェーブにより１００℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４：１）により精製した。化合物４４－２（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ ５３６．５９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：７－アミノ－Ｎ－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物４４－２（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、０．１４ｍＬ、６．４４当量）と添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、混合物をＮａＨＣＯ３によりｐＨ７に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍｌ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）と分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６６．２％）を赤色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ３７２．３８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）２．２９－２．４０（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．１９（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．１６－７．１８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５７－７．７３（ｍ，４Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４５：Ｎ－イソプロピル－７－メチルスルフィニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物４５）
化合物４５－１（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）とｍ－ＣＰＢＡ（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．８当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（８ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（８ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２ｍｇ、４．７ｕｍｏｌ、収率１２．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２Ｓ ４１９．４６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）４．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１－７．７１（ｍ，２Ｈ）７．６８－７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７６－７．８５（ｍ，３Ｈ）７．８７－７．９５（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６：Ｎ－イソプロピル－７－メチルスルホニル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物４６）
化合物４６－１（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）とｍ－ＣＰＢＡ（１６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（８ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（８ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（７ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ、収率４２．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３Ｓ ４３５．４６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１－１．３４（ｍ，１Ｈ）１．３２－１．３２（ｍ，１Ｈ）１．３２－１．３２（ｍ，１Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）４．２４－４．３３（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４７：７－エチル－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物４７）
化合物４７－１（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、１０％、１．００当量）、およびＨ２（０．４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした混合物をＨ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下において２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（９ｍｇ、２３．１ｕｍｏｌ、収率１１．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ ３８５．４２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例４８：７－アセトアミド－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物４８）
化合物４８－１（２０ｍｇ、５３．７ｕｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１０．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１４．９ｕＬ、２当量）、およびＡｃ２Ｏ（８．２２ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ、７．５５ｕＬ、１．５当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１２ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ、収率５３．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４１４．４２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（化合物４９）
化合物４９－１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（４７．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（９０．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）とＤＩＥＡ（３０．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４１．３ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１６．８ｍｇ、３０．６ｕｍｏｌ、収率１９．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５ ５４６．５８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，８Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
実施例５０：Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５０）
化合物５０－１（５０ｍｇ、９１．５ｕｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮することで溶媒を取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（７．７２ｍｇ、１７．３ｕｍｏｌ、収率１８．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ４４６．４６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，８Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５１：Ｎ－イソプロピル－７－（Ｎ－メチルアセトアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５１）
化合物５１－１（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１２．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６０％、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（０．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、１８．６当量）を混合物に添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１２ｍｇ、２７．４ｕｍｏｌ、収率１７．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４２８．４５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５２：Ｎ－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５２）
メタンスルホニルクロリド（９．２３ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ、６．２ｕＬ、１当量）を、化合物５２－１（３０ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（２４．４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３３．６ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物に０℃で添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０ｍｇ、２１．９ｕｍｏｌ、収率２７．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ ４５０．４７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５３：Ｎ－イソプロピル－７－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５３）
化合物５３－１（３８ｍｇ、８４．３ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）とＭｅＩ（０．４４ｇ、３．１０ｕｍｏｌ、０．１９ｍＬ、３６．８当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０ｍｇ、２１．５ｕｍｏｌ、収率２５．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ ４６４．５０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４：Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５４）
化合物５４－１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（４７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３１．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２４．８ｕＬ、２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１９ｍｇ、４８ｕｍｏｌ、収率３０．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ６ＮＯ ３９７．３１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５：Ｎ－シクロプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５５）
化合物５５－１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（４７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いでシクロプロパンアミン（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２１．９ｕＬ、２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２３ｍｇ、６４．９ｕｍｏｌ、収率４１．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ ３５５．３５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８３－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８０－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５６：Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５６）
化合物５６－１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（４７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６．０ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２－アミノプロパン－１，３－ジオール（２８．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（５．９ｍｇ、１５．１ｕｍｏｌ、収率９．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３ ３８９．３７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例５７：Ｎ－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５７）
化合物５７－１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（４７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６．０ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２－（２－メトキシエトキシ）エタンアミン（３７．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（９．５６ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、収率１４．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３ ４１７．４２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８：Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５８）
化合物５８－１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（４７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６．０ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２－メトキシエタンアミン（２３．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２７．４ｕＬ、２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２１．１ｍｇ、５６．５ｕｍｏｌ、収率３５．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２ ３７３．３７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９：（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物５９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６０）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）プロピル）カルバメート
化合物５９－１（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（２４０．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（１５９．９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノプロピル）カルバメート（６６．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１：１）により精製した。化合物５９－２（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を黄色固形物として得た。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物５９－２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ、７０．８７当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ラセミ化合物（６１ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＳＦＣにより分離した。化合物５９（１８．８ｍｇ、５０．６ｕｍｏｌ、収率２９．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ３７２．３８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。化合物６０（１６．１ｍｇ、４３．２ｕｍｏｌ、収率２５．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ３７２．３８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０：Ｎ－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６１）およびＮ－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６２）
工程１：Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物６１－１（１．８６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、イミダゾール（３２５．３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）とＴＢＤＰＳＣｌ（１．３１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物６１－２（１．６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を黄色の油として得た。
工程２：Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－フルオロプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物６１－２（０．８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＡＳＴ（２．８２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物６１－３（０．８１ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
工程３：Ｎ－（１－フルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物６１－３（０．６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４．７６ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１：１）により精製した。化合物６１（０．２１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ４ＮＯ２ ３９１．３６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７２．０［Ｍ－ＦＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４：Ｎ－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物６１（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＡＳＴ（５６５．３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳとＨＰＬＣにより反応が完了したことを認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物６２（４．３８ｍｇ、１０．５ｕｍｏｌ、収率４．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５ＮＯ ３９３．３５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７３．９［Ｍ－ＦＨ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．４６（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ）。
実施例６１：２－アミノ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフト［１，２－ｄ］チアゾール－８－カルボキサミド（化合物６３）
化合物６３－１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）とチオシアネートカリウム（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（５２．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５２．２ｕＬ、４当量）をＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｒ２（２１．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６．９ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を１９℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１．６７ｍｇ、３．６ｕｍｏｌ、収率２．６％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３ＯＳ ４２９．４６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例６２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６４）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６５）
化合物６４－１（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（４８０．８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（３１９．９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いでＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，２－ジアミン（７７．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ラセミ化合物（５１ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＳＦＣにより分離した。化合物６４（１０．８ｍｇ、２７．１ｕｍｏｌ、収率４．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ ４００．４４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。化合物６５（１３．８ｍｇ、３４．６ｕｍｏｌ、収率５．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ ４００．４４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６６）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６７）
化合物６６－１（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（２８８．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（１９１．９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．２６ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで１－ピロリジン－１－イルプロパン－２－アミン（５８．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ラセミ化合物（４２ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＳＦＣにより分離した。化合物６６（４．８ｍｇ、１１．２ｕｍｏｌ、収率２．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２６．４７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。化合物６７（６．２ｍｇ、１４．１ｕｍｏｌ、収率３．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２６．４７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６４：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフト［１，２－ｄ］チアゾール－８－カルボキサミド（化合物６８）
工程１：２－アミノ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフト［１，２－ｄ］チアゾール－８－カルボキサミド
化合物６８－１（０．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）とチオシアネートカリウム（２０８．７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、４当量）をＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｒ２（８５．８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２７．６ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を１９℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。化合物６８－２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率８６．７％）を白色固形物として得た。
工程２：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフト［１，２－ｄ］チアゾール－８－カルボキサミド
化合物６８－２（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、亜硝酸イソペンチル（８１．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９４．０ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を１９℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３６．２７ｍｇ、８７．５ｕｍｏｌ、収率２５．０％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２ＯＳ ４１４．４４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例６５：（Ｓ）－Ｎ－（１－モルホリノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物６９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－モルホリノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物７０）
化合物６９－１（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（４８０．８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）とＥｔ３Ｎ（３１９．９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで１－モルホリノプロパン－２－アミン（１０９．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳとＨＰＬＣにより反応が完了したことを認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、ラセミ化合物（５０ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＳＦＣにより分離した。化合物６９（１２．５ｍｇ、２６．９ｕｍｏｌ、収率４．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４４２．４７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，３Ｈ）。化合物７０（１０．２ｍｇ、２３．０ｕｍｏｌ、収率３．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４４２．４７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０ ７．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０ ６．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ ６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例６６：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフト［１，２－ｄ］オキサゾール－８－カルボキサミド（化合物７１）
工程１：８－アミノ－Ｎ－イソプロピル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物７１－１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６８．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＡｃＯＫ（８６．９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．２ｍｇ、２２．１ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）により精製した。化合物７１－２（１００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
工程２：８－アミノ－７－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物７１－２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウム３－オキシドジオキサボロラン（ｏｘｉｄｏｄｉｏｘａｂｏｒｉｒａｎｅ）テトラハイドレード（９２．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３当量）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。化合物７１－３（９０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得た。
工程３：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフト［１，２－ｄ］オキサゾール－８－カルボキサミド
化合物７１－３（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）をトリメトキシメタン（４９１．８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、２０当量）に溶かした溶液に、ＴｓＯＨ（３．９ｍｇ、２３．１ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の質量が検出されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、生成物（５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣにより、～５４％の所望の生成物が検出されたことを認めた。生成物をＳＦＣにより精製した。表題化合物（１ｍｇ、２．４ｕｍｏｌ、収率１．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３９８．３８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８Ｈ）。
実施例６７：５，６－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物７２）
工程１：８－ブロモ－５，６－ジフルオロキノリン－３－カルボン酸
化合物７２－１（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．９３ｍＬ、２．０当量）の溶液に液滴により添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝２に調整し、次いで結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物７２－２（１２０ｍｇ、８９％の収率）を白色固形物として得た。
工程２：８－ブロモ－５，６－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルキノリン－３－カルボキサミド
化合物７２－２（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）、および化合物７２－２ａ（１２．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、化合物７２－３（３０ｍｇ、収率８７％）を白色固形物として得た。
工程３：５，６－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物７２－３（３０ｍｇ、９１ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物７２－３ａ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３ｍｇ、４．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下において１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１２．８０ｍｇ、収率３５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ ３９４．１１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６８：５，６－ジフルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物７３）
工程１：８－ブロモ－５，６－ジフルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物７３－１（２０ｍｇ、６９ｕｍｏｌ、１．０当量）ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（１２ｍｇ、７６ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、次いでＤＢＵ（１３ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、１．２当量）と化合物７３－１ａ（８ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物７３－２（２２ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程２：５，６－ジフルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物７３－２（３０ｍｇ、８２ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物７３－２ａ（１６ｍｇ、８２ｕｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１７．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０ｍｇ、４．１ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．６６ｍｇ、収率６．９％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ５Ｎ２Ｏ３Ｓ ４３０．０４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ）。
実施例６９：ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカン－１３－イル）カルバメート（化合物７４）
化合物７４－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（３０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４１．３ｕＬ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（４６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３０ｍｇ、５０．７ｕｍｏｌ、収率３２．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ６ ５９０．６３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６１３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３３－１．４６（ｍ，９Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．９５（ｍ，９Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，０．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．９１（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例７０：ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－イル）カルバメート（化合物７５）
化合物７５－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４１．３ｕＬ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（５３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２５ｍｇ、３９．３ｕｍｏｌ、収率２４．９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ７ ６３４．６８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．９４（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１：Ｎ－（４－オキソ－２，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物７６）
化合物７６－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）、２－メトキシアセチルクロリド（１４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１２．２ｕＬ、１．２当量）、およびＤＩＥＡ（５７．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７８．０ｕＬ、４当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１２ｍｇ、２２．６ｕｍｏｌ、収率２０．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５ ５１８．５２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１．６，３．３Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例７２：Ｎ－（５－オキソ－２，９，１２－トリオキサ－６－アザテトラデカン－１４－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物７７）
３－メトキシプロパン酸（１７．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１５．７ｕＬ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（６３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（５７．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７８．０ｕＬ、４当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで化合物７７－１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０ｍｇ、１８．５ｕｍｏｌ、収率１６．６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５ ５３２．５６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝５．９，７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７３：Ｎ－（エチルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物７８）
化合物７８－１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）とエチルスルホンアミド（５１．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（９０．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）とＤＭＡＰ（９６．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を１９℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳとＨＰＬＣにより出発物質が消費されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、粗製生成物（１８ｍｇ）を得た。残渣をＳＦＣにより精製した。表題化合物（７．２ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ、収率５．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４：Ｎ－（イソプロピルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物７９）
化合物７９－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）とプロパン－２－スルホンアミド（２９．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（４５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）とＤＭＡＰ（４８．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を１９℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１２ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１２．３ｍｇ、２９．２ｕｍｏｌ、収率１８．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２８－１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７５：６－エトキシ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物８０）
工程１：８－ブロモ－６－エトキシキノリン－３－カルボン酸
化合物８０－１（１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．４８ｍＬ、２．０当量）の溶液を液滴により添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで残渣をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝６に調整した。結果生じる混合物をＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物８０－２（１３０ｍｇ、９０％の収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯ３ ２９４．９８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８－ブロモ－６－エトキシ－Ｎ－イソプロピルキノリン－３－カルボキサミド
化合物８０－２（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物８０－２ａ（９．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（５２．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（６１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、化合物８０－３（４０ｍｇ、収率８７％）を白色固形物として得た。
工程３：６－エトキシ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物８０－３（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物８０－３ａ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３ｍｇ、５．９ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をＮ２下において９０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２０．００ｍｇ、収率４１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４０２．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７６：６－エトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物８１）
工程１：８－ブロモ－６－エトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物８１－１（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、次いでＤＢＵ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）と化合物８１－１ａ（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４に調整した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製することで、化合物８１－２（４０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。
工程２：６－エトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物８１－２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物８１－２ａ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｍｇ、５．４ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで残渣をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝５に調整した。結果生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１０．１０ｍｇ、収率１９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ ４３８．０９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７７：Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８２）
化合物８２－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）とシクロプロパンスルホンアミド（２８．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（４５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）とＤＭＡＰ（４８．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を１９℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ＨＰＬＣにより、所望の質量の約１００％が検出されたことを認めた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１４．６ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ、収率２２．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓ ４１９．４２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例７８：５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－２－ナフトアミド（化合物８３）
化合物８３－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）とトリフルオロメタンスルホンアミド（３５．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣＩ（４５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）とＤＭＡＰ（４８．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を１９℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことを認めた。Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（６．０ｍｇ、１３．４ｕｍｏｌ、収率８．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－６．９４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９：（Ｓ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８４）
化合物８４－１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１０８．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（７３．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９９．１ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１４．７ｕＬ、１当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２ ３７３．３７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８０：（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８５）
化合物８５－１（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１２６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（８５．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで２－アミノプロパン－１－オール（１９．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２１．１ｕＬ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２ ３７３．３７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８１：Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８６）
化合物８６－１（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１２６．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（８５．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで２－アミノエタノール（１６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１６．０ｕＬ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２ ３５９．３４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８２：Ｎ－イソプロピル－８－（トリフルオロメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８７）および８－ヨード－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８８）
工程１：Ｎ－イソプロピル－８－（トリフルオロメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物８７－１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６５．６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８９６．２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．０ｍｇ、９１．６ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下において２５℃で添加した。混合物を９０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の質量を持つ１つの主なピークを認めた。反応混合物を濾過し、濾液（ｆｉｌｔｅｒ）を濃縮することで粗製化合物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３：１）により精製することで、化合物８７－２（２５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２２．５％）を黄色固形物として得た。
工程２：（７－（イソプロピルカルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－１－イル）ボロン酸
化合物８７－２（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１Ｍ、２．０７ｍＬ、５当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の質量を持つ１つの主なピークを認めた。水（１０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０：１）により精製することで、化合物８７－３（５０ｍｇ、５３．５ｕｍｏｌ、収率１２．９％）を黄色の油として得た。
工程３：Ｎ－イソプロピル－８－（トリフルオロメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミドおよび８－ヨード－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物８７－３（２０ｍｇ、４９．８ｕｍｏｌ、１当量）と化合物８７－３ａ（２４．６ｍｇ、７４．７ｕｍｏｌ、１．５当量）を、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（１ｍＬ）に溶かした混合物に、１，１０－フェナントロリン（０．８９ｍｇ、４．９ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（０．９４ｍｇ、５ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（２０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下において２５℃で添加した。混合物を３５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の質量を持つ１つの主なピークを認めた。水（１０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物８７（４ｍｇ、９．４ｕｍｏｌ、収率１８．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６ＮＯ，４２５．３７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝６．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。化合物８８（３．５ｍｇ、７．０ｕｍｏｌ、収率１４．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３ＩＮＯ，４８３．２７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８３：（Ｓ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物８９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物９３）
化合物８９－１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５当量）、ＴＥＡ（６３．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８８ｕＬ、１当量）、およびＨＡＴＵ（３６０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで１－メトキシプロパン－２－アミン（６７．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８０ｕＬ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）により精製することで、化合物８９－２（９０ｍｇ）を白色固形物として得て、これをＳＦＣによりさらに分離することで表題化合物を得た。化合物８９（２８ｍｇ、７０．８ｕｍｏｌ、収率１１．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．３９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。化合物９３（１８ｍｇ、４６．４ｕｍｏｌ、収率７２．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．３９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物９０）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物９１）
工程１：Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９０－１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３６０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（３２６．９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ、４当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで１－（２－ピリジル）エタンアミン（９２．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）により精製した。化合物９０－２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を黄色の油として得た。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９０－２（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより精製した。化合物９０（２０ｍｇ、４７．５ｕｍｏｌ、収率２２．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２０．４３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７８（ｍ，５Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。化合物９１（３０ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ、収率３３．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２０．４３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７－８．５４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．９５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８５：Ｎ－（１－（メチルアミノ）－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物９２）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）プロピル）カルバメート
化合物９２－１（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２当量）とＴＥＡ（７９９．８ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノプロピル）カルバメート（３３０．５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物９２－２（０．６５０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
工程２：Ｎ－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９２－２（０．６５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．６０ｍＬ、７．５６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＮａＯＨ（４Ｍ）によりｐＨ８に調整した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０：１）により精製した。化合物９２－３（０．４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８７．８％）を黄色固形物として得た。
工程３：Ｎ－（１－ホルムアミドプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９２－３（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ギ酸エチル（１９８．９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ、１０当量）を添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応物に所望のＭＳを認めた。混合物を真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０：１）により精製することで、化合物９２－４（０．０１ｇ、２４．９ｕｍｏｌ、収率９．３％）を黄色固形物として得た。
工程４：Ｎ－（１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９２－４（０．０２ｇ、４９．９ｕｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物（８ｍｇ）を黄色固形物として得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１．２ｍｇ、ＨＣｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３８６．４１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例８６：５，６－ジクロロ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物９４）
工程１：（２Ｅ）－Ｎ－（４，５－ジクロロ－２－ヨードフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
化合物９４－１（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）に溶かした溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．２８ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４（３９．５ｇ、０．２８ｍｏｌ、１０当量）、抱水クロラール（９．２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、および塩酸ヒドロキシルアミン（７．７ｇ、１１１ｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、化合物９４－２（１．７ｇ、収率１７％）を茶色固形物として得た。
工程２：４，５－ジクロロ－７－ヨードインドリン－２，３－ジオン
化合物９４－２（１．７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、９０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）に７０℃で少量ずつ添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、次いで結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物９４－３（１．５ｇ、粗製）を赤色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
工程３：２－アミノ－５，６－ジクロロ－３－ヨード安息香酸
化合物９４－３（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＣｌ（５６４ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＮａＯＨ（４２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．４当量）をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ２（２．６１ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、３０％、６．２当量）をゆっくり添加し、続いてＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）中に４２０ｍｇのＮａＯＨ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。懸濁液をＥＡ（３０ｍｌ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物９４－４（９２０ｍｇ、粗製）を灰色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）。
工程４：（２－アミノ－５，６－ジクロロ－３－ヨードフェニル）メタノール
化合物９４－４（９２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１４ｍＬ、５．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、化合物９４－５（７５０ｍｇ、収率８５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）。
工程５：２－アミノ－５，６－ジクロロ－３－ヨードベンズアルデヒド
化合物９４－５（７５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（２．０５ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮することで、化合物９４－６（７２０ｍｇ、収率９６％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。
工程６：メチル５，６－ジクロロ－８－ヨードキノリン－３－カルボキシレート
化合物９４－６（７２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物９４－６ａ（２３０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＬ－プロリン（１３１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製することで、化合物９４－７（８００ｍｇ、収率９１％）を黄色固形物として得た。
工程７：５，６－ジクロロ－８－ヨードキノリン－３－カルボン酸
メチル化合物９４－７（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１．６ｍＬ、２当量）の溶液を液滴により添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）により酸性化してｐＨ＝５とし、次いで懸濁液をＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮することで、化合物９４－８（２７０ｍｇ、収率９７％）を黄色固形物として得た。
工程８：５，６－ジクロロ－８－ヨードキノリン－３－カルボン酸
化合物９４－８（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３５．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）、および化合物９４－８ａ（１６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が残り、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、化合物９４－９（４５ｍｇ、収率８０％）を淡黄色固形物として得た。
工程９：５，６－ジクロロ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物９４－９（４５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物９４－９ａ（２０．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２３．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（２．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ（４．０ｍｇ、５．５ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物を真空下で、Ｎ２により数回脱気してパージした。混合物をＮ２下において８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１７．５ｍｇ、収率３５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２６．０５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８７：７－アミノ－８－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物９５）
工程１：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－７－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９５－１（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＮＯ３（９３．３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６７ｕＬ、６５％、２当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで冷却水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ（４Ｍ）で中和してｐＨ＝９～１０とした。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物９５－２（９１．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を白色固形物として得た。
工程２：７－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９５－２（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（４９．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（４７．２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３１ｕＬ、５当量）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケークをＥｔＯＨ（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、濾液を真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物９５－３（７６．４ｍｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程３：７－アミノ－Ｎ－イソプロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９５－３（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６３．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（４８．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．０８ｍｇ、８．３ｕｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２により３回脱気してパージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１１０℃で３時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物９５－４（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固形物として得た。
工程４：７－アミノ－８－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物９５－４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウム３－オキシドジオキサボロランテトラハイドレード（４６．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５８ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２３．８ｍｇ、５４．９ｕｍｏｌ、収率５４．７％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８８．３８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑｄ，Ｊ＝６．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例８８：５，６－ジクロロ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物９６）
工程１：５，６－ジクロロ－８－ヨード－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物９６－１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（２４．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応物を２５℃に冷まし、次いでＤＢＵ（２４．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）と化合物９６－１ａ（１５．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）で粉末状にし、濾過することで、化合物９６－２（３５ｍｇ、収率５７％）を白色固形物として得た。
工程２：５，６－ジクロロ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物９６－２（３５ｍｇ、７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物９６－２ａ（１５ｍｇ、７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９ｍｇ、３．９ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｎ２により数回脱気してパージした。混合物をＮ２下において８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。懸濁液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（９．６ｍｇ、収率２４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０１１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ ４６１．９８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８９：Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物９７）
工程１：８－ブロモ－６－メトキシ－キノリン－３－カルボン酸
化合物９７－１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をクエン酸でｐＨ＝７に調節した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。化合物９７－２（１４０ｍｇ、収率６３．９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６８１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯ３，２８０．９７ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－キノリン－３－カルボキサミド
化合物９７－２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（４１．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（６０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。化合物９７－２ａ（１２．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮することで残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物９７－３（１３ｍｇ、収率３７．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７００ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２，３２２．０３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
化合物９７－３（１３ｍｇ、４０ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物９７－３ａ（１１．５ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（１２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０ｍｇ、４ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２により３回脱気してパージした。混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０．８６ｍｇ、収率６９．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３８８．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９０：Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物９８）
工程１：８－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－６－メトキシ－キノリン－３－カルボキサミド
化合物９８－１（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、３．０当量）、および化合物９８－１ａ（４２．６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物９８－２（６６ｍｇ、収率６３．８１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６３８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３，３３８．０３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
化合物９８－２（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物９８－２ａ（５０．４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５６．２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１８ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ２により３回脱気してパージした。混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳとＨＰＬＣにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（８．２８ｍｇ、収率１０％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４０４．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例９１：（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物９９）
工程１：８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸
化合物９９－１（５００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物９９－１ａ（３５６．８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（３９８．３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）をジオキサン（７．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．７ｍｇ、９３ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をＮ２下において１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）により酸性化してｐＨ＝５とし、次いで懸濁液をＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物９９－２（５５０ｍｇ、粗製）を茶色固形物として得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物９９－２（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物９９－２ａ（１４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１７．４１ｍｇ、収率２９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３７４．１２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，５Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９２：（Ｒ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１００）
化合物１００－１（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１００－１ａ（２３．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１９．７ｍｇ、収率３２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８８．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，５Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９３：（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０１）
化合物１０１－１（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１０１－１ａ（２３．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２７．８ｍｇ、収率４１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２１．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４：（Ｓ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０２）
化合物１０２－１（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１０２－１ａ（１６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１８．９ｍｇ、収率３０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８８．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，５Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０３）
化合物１０３－１（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１０３－１ａ（２３．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２６．２ｍｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２１．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，５Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６：Ｎ－イソプロピル－６－（トリフルオロメトキシ）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０４）
工程１：８－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）キノリン－３－カルボン酸
化合物１０４－１（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＯＨ（４３４．１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で溶解した。混合物を飽和クエン酸によりｐＨ＝６に調節し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。化合物１０４－２（３３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ５ＢｒＦ３ＮＯ３ ３３４．９４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－６－（トリフルオロメトキシ）キノリン－３－カルボキサミド
化合物１０４－２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）とＤＩＥＡ（７６．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、４当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１１３．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、プロパン－２－アミン（１７．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２５．５ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１０４－３（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２ ３７７．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，６Ｈ）。
工程３：Ｎ－イソプロピル－６－（トリフルオロメトキシ）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
化合物１０４－３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（２８．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．８ｍｇ、６．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２により３回脱気してパージした。混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２１ｍｇ、４７．５ｕｍｏｌ、収率３５．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ２ ４４２．３５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，５Ｈ），７．６９－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，６Ｈ）。
実施例９７：Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０５）
工程１：６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボン酸
化合物１０５－１（５００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１０５－１ａ（３８４．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７１５．８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１．８ｍｇ、８４ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２により３回脱気してパージした。混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物を飽和クエン酸によりｐＨ＝６に調節した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。化合物１０５－２（７８０ｍｇ、粗製）を黒色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３ ３４７．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
化合物１０５－２（５０．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（５５．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かしたものに、ＨＡＴＵ（８２．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。化合物１０５－２ａ（２４．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．８当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１５．７ｍｇ、収率２３．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ４６７．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，５Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，３Ｈ）。
実施例９８：６－メトキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０６）
化合物１０６－１（７０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（１０４．２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。化合物１０６－１ａ（２９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３３．５ｍｇ、収率３６．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４５１．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，３Ｈ）。
実施例９９：６－メトキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－メチル－エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０７）
化合物１０７－１（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（１０４．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。化合物１０７－１ａ（２１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２６．９ｍｇ、収率３１．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ４１８．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１００：６－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－ピリジル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０８）
化合物１０８－１（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（１０４．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。化合物１０８－１ａ（２９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２０．４ｍｇ、収率２２．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４５１．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０１：６－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチル－エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１０９）
化合物１０９－１（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＩＥＡ（１０４．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＡＴＵ（１１４．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。化合物１０９－１ａ（２１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を認めた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（９．８ｍｇ、収率１１．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ４１８．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０２：Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１０）
化合物１１０－１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５７．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７９．２ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（１０８．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで２－アミノ－２－ピリジン－２－イル－エタノール（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．９当量、２ＨＣｌ）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４３６．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０３：Ｎ－（プロプ－２－イン－１－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１１）
化合物１１１－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでプロプ－２－イン－１－アミン（１０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１２．１ｕＬ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（８ｍｇ、２２．４ｕｍｏｌ、収率１４．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３ＮＯ ３５３．３４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０４：Ｎ－（ブタ－３－イン－１－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１２）
化合物１１２－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでブタ－３－イン－１－アミン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０ｍｇ、２７．２ｕｍｏｌ、収率１７．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ ３６７．３６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０５：Ｎ－（シアノメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１３）
化合物１１３－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで２－アミノアセトニトリル（１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を混合物に添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３２ｍｇ、８９．４ｕｍｏｌ、収率５６．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ ３５４．３３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０６：Ｎ－（２－シアノエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１４）
化合物１１４－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで３－アミノプロパンニトリル（１３．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１４ｕＬ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２７ｍｇ、７３．３ｕｍｏｌ、収率４６．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ ３６８．３５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０７：Ｎ，Ｎ’－（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１５）
工程１：Ｎ－（２－メルカプトエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物１１５－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで２－アミノエタンチオール（１９．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を混合物に添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の化合物が検出されたことを認めた。化合物１１５－２（５９ｍｇ、粗製）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：Ｎ，Ｎ’－（ジスルファンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物１１５－２（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（２０ｍｇ、２５．３ｕｍｏｌ、収率１６．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１６５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ２ ７４８．８０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１０８：６－シクロプロポキシ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１１６）
工程１：メチル５－シクロプロポキシ－２－ニトロベンゾアート
化合物１１６－１ａ（５７７．４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（４３３．８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、６０％、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。化合物１１６－１（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かしたものを液滴により徐々に添加した後、反応混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、化合物１１６－２（１．１ｇ、収率５３％）を黄色の油として得た。
工程２：メチル２－アミノ－５－シクロプロポキシベンゾエート
化合物１１６－２（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（３．５３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１０当量）とＮＨ４Ｃｌ（６．７７ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。懸濁液を濾過し、ＥＡ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物１１６－３（１．２ｇ、収率９１％）を黄色の油として得た。
工程３：メチル－２－アミノ－３－ブロモ－５－シクロプロポキシベンゾエート
化合物１１６－３（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１．１３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、化合物１１６－４（７９０ｍｇ、収率４７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ３ ２８５．００，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（２－アミノ－３－ブロモ－５－シクロプロポキシフェニル）メタノール
化合物１１６－４（７９０．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＢＨ４（６０１．４ｍｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製することで、化合物１１６－５（７００ｍｇ、収率９７％）を白色固形物として得た。
工程５：２－アミノ－３－ブロモ－５－シクロプロポキシベンズアルデヒド
化合物１１６－５（７００．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（２．３６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、化合物１１６－６（４８０ｍｇ、収率６９％）を黄色の油として得た。
工程６：メチル８－ブロモ－６－シクロプロポキシキノリン－３－－カルボキシレート
化合物１１６－６（４８０．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物１１６－６ａ（１８９．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｌ－プロリン（１０８．８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製することで、化合物１１６－７（５６０ｍｇ、収率９２％）を淡黄色固形物として得た。
工程７：８－ブロモ－６－シクロプロポキシキノリン－３－カルボン酸
化合物１１６－７（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．４６ｍＬ、２．０当量）を液滴により添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝６に調整し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。懸濁液をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、化合物１１６－８（１４０ｍｇ、９７％の収率）を淡黄色固形物として得た。
工程８：８－ブロモ－６－シクロプロポキシ－Ｎ－イソプロピルキノリン－３－カルボキサミド
化合物１１６－８（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１１６－８ａ（１１．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（３３．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（７４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、化合物９（４０ｍｇ、収率８８％）を白色固形物として得た。
工程９：６－シクロプロポキシ－Ｎ－イソプロピル－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物１１６－９（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１１６－９ａ（２６．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｍｇ、５．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（６．８６ｍｇ、収率１４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４１４．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０９：ｔｅｒｔ－ブチル メチル（２－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）カルバメート（化合物１１７）
化合物１１７－１（０．０３ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｕｍｏｌ、４９．５ｕＬ、３当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１９．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２０．３ｕＬ、１．２当量）を反応物に添加した。混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了を認めた。混合物をＥＡ（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）とに分けた。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（６ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ、収率１３．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例１１０：ｔｅｒｔ－ブチル メチル（３－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）プロピル）カルバメート（化合物１１８）
化合物１１８－１（０．０３ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４９．５ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４ｕｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより反応が完了したことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（７ｍｇ、１４．２ｕｍｏｌ、収率１５％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ４８６．５３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例１１１：Ｎ，Ｎ’－（ジスルファンジイルビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１１９）
工程１：３，３’－ジスルファンジイルビス（プロパン－１－アミン）
化合物１１９－１（５０ｍｇ、３９１．７４ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｏ２雰囲気下において２５℃で４８時間撹拌した。化合物１１９－２（粗製）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：Ｎ，Ｎ’－（ジスルファンジイルビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５５．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１００．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、化合物１１９－２（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（６８．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９２．２ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１０ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、収率７．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ２ ７７６．８５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，５Ｈ）。
実施例１１２：Ｓ－（３－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）プロピル）５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－カルボチオエート（化合物１２０）
化合物１２０－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノプロパン－１－チオール（２２．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケークを真空内で濃縮した。表題化合物（１０ｍｇ、１４．４ｕｍｏｌ、収率９．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ２７Ｆ６ＮＯ２Ｓ ６８７．６９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，７Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，５Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１３：Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１２１）
化合物１２１－２（２０ｍｇ、６３．２ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（３２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４４ｕＬ、４当量）とＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、９４．８ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。化合物１２１－１ａ（１６．１ｍｇ、９４．８ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を混合物に添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の化合物を検出した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより確認した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２４．２ｍｇ、５６．１ｕｍｏｌ、８８．７％の収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ ４３１．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１４：６－シクロプロポキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１２２）
工程１：８－ブロモ－６－シクロプロポキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物１２２－１（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（３１．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応物を２５℃に冷まし、次いでＤＢＵ（２９．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）と化合物１２２－１ａ（１８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、化合物１２２－２（３５ｍｇ、収率５３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ ３８３．９８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－シクロプロポキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物１２２－２（３５．０ｍｇ、９０ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物１２２－２ａ（２０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２８．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３ｍｇ、４．５ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。結果生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（２．２３ｍｇ、収率５％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ ４５０．０９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１５：Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメトキシ）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１２３）
工程１：８－ブロモ－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメトキシ）キノリン－３－カルボキサミド
化合物１２３－１（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（４６．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応物を２５℃に冷まし、次いでＤＢＵ（４３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）と化合物１２３－１ａ（２７．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が残り、所望のＭＳを持つ１つのピークが検出されたことを認めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、次いで混合物をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝５に調整した。結果生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、化合物１２３－２（８０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
工程２：Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメトキシ）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
化合物１２３－２（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１２３－２ａ（４４．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（６１．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．０ｍｇ、９．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを持つ１つの主なピークが検出されたことを認めた。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。結果生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１９．４５ｍｇ、収率１９％、ＨＣｌ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ ４７８．０４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１６：Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１２４）
化合物１２４－１（０．０２ｇ、４２．３ｕｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５２ｍＬ、５０当量）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。混合物を真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（５ｍｇ、１２．２ｕｍｏｌ、収率２８．８％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ３７２．３８ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ－（２－（Ｎ－メチルシアノアミド）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１２５）
化合物１２５－１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４３．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５９．８ｕＬ、４当量）、およびＢｒＣＮ（３４．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２３．７ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（６ｍｇ、１４．９ｕｍｏｌ、収率１３．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ３９７．３９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１８：Ｎ－（３－（メチルアミノ）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１２６）
化合物１２６－１（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２８ｍＬ、５０当量）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とに分けた。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝１：０～１：１）により精製した。表題化合物（３８ｍｇ、９６．３ｕｍｏｌ、収率９３．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３８６．４１ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１９：Ｎ－（３－（Ｎ－メチルシアノアミド）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１２７）
化合物１２７－１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｒＣＮ（８２．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５７．１ｕＬ、３当量）、およびＴＥＡ（１０４．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、４当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳとＨＰＬＣにより、所望の化合物が検出されたことを認めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（１８ｍｇ、４３．３ｕｍｏｌ、収率１６．７％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４１１．４２ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，５Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１２０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１２８）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１２９）
工程１：１－（６－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミン
化合物１２８－１（９．５ｇ、５１．９１ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下において０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２５．９６ｍＬ、１．５当量）を液滴により添加した。添加後、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで懸濁液をＭｅＯＨ（３１．３４ｇ、９７８．１６ｍｍｏｌ、３９．５８ｍＬ、１８．８４当量）とＮａＢＨ４（５．８９ｇ、１５５．７３ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。反応物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮａＯＨ（１２０ｍＬ、２Ｍ）へ注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した化合物１２８－２（１．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率７．６％）を黄色の油として得た。
工程２：Ｎ－（１－（６－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１．５１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（３．０３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで１２８－２（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）（ＤＭＦ（３ｍＬ）中）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で１５時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物１２８－３（３８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を黄色固形物として得た。
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物１２８－３（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８４２．２ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、０．９２ｍＬ、２５％、１０当量）、Ｃｕ２Ｏ（８５．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６１．４ｕＬ、１当量）をエチレングリコール（２ｍＬ）に溶かした混合物を、密封した反応チューブに充填した。反応温度を７０℃に上げ、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、生成物１５２ｍｇを得た。生成物をキラルＳＦＣにより精製した。化合物１２８（４８．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３５．４４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１２９（４７．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１８．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３５．４４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３０）およびｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１３４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｒ）－２－ベンジルオキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｓ）－２－ベンジルオキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
化合物１２１－６ａ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の分離方法をＳＦＣにより開発した。生成物をＬＣＭＳにより確認した。ラセミ化合物をキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：２５％～２５％、分）により分離した。化合物１２１－８（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を無色の油として得た。化合物１２１－９（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を無色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１３４）
化合物１２１－９（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（７．５ｍｇ、１０．７ｕｍｏｌ、２０％、０．１当量）とＴＦＡ（１２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８ｕＬ、１当量）を添加した。混合物をＨ２により３回脱気してパージし、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製した。所望の化合物（４３ｍｇ、８２．７ｕｍｏｌ、収率７６．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４，５１４．２１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３０）
化合物１３４（３５ｍｇ、６８．０ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２３２．６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ）により確認し、分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物１３０（４．０ｍｇ、８．８ｕｍｏｌ、収率１３．０％、ＨＣｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４１４．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３１）、Ｎ－［（３Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３２）、およびｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１３５）
２－ニトロエトキシメチルベンゼン
化合物１２２－１（５ｇ、５４．９１ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、１当量）と化合物１２２－１ａ（１５．２５ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、１．１当量）をＤＣＭ（８０ｍＬ）とシクロヘキサン（１６０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（８２４．０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、４０ｍＬ／分）により精製した。Ｈ ＮＭＲにより化合物１２２－２（１１．２ｇ、６１．８１ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシ－１－ニトロ－エチル）－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボキシレート
ＴＢＡＦ（１Ｍ、２３．３７ｍＬ、２当量）の混合物に化合物１２２－２（４．２３ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで化合物１２２－２ａ（２ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かしたものを混合物に添加し、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、３５ｍＬ／分）により精製した。化合物１２２－２（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を無色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシ－１－ニトロ－エチリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
化合物１２２－３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（３４３．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌した。気泡を生じさせずに撹拌しながらＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した化合物１２２－４（８１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率８５．８％）を黄色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－アミノ－２－ベンジルオキシ－エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
化合物１２２－４（８００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３８１．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１０％、０．１当量）を添加した。混合物をＨ２により３回脱気してパージし、Ｈ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下において２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗製生成物を次の工程に直接使用した。化合物１２２－５（６１０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－ベンジルオキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
化合物１２２－５ａ（２２７．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（４０９．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、化合物１２２－５（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）とＤＩＥＡ（１８５．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、２当量）との混合物を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。次いで残渣をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルにより精製した。次いで粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％～９５％、８．５分）により精製した。化合物１２２－６ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２４．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｒ）－２－ベンジルオキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
化合物１２２－６ａ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の分離方法をＳＦＣにより開発した。生成物をＬＣＭＳにより確認した。ラセミ化合物をキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：２５％～２５％、分）により分離した。化合物１２２－８（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を無色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１３５）
化合物１２２－８（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（７．５ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、２０％、０．１当量）とＴＦＡ（１２２．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、７９ｕＬ、１０当量）を添加した。混合物をＨ２により３回脱気してパージし、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製した。ＬＣＭＳとＨ ＮＭＲにより、化合物１３５（４２ｍｇ、８１．６ｕｍｏｌ、収率７５．９％）を白色固形物として得たことを認めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４，５１４．２１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３１）およびＮ－［（３Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３２）
化合物１３５（３０ｍｇ、５８．３ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（３８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をＬＣＭＳとＨＰＬＣにより確認し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分）により精製した。化合物１３２（６．６ｍｇ、１４．１ｕｍｏｌ、収率２４．２％、ＨＣｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４１４．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６０．８０，１４３．６８，１３８．９０，１３２．９９，１３２．９４，１３０．３３，１２９．７０，１２９．２８，１２９．０３，１２７．０３，１２６．５７，１２６．１０，１２５．２２，１２５．１８，１２３．１９，６０．５６，５９．２７，５２．６３，４８．０９，４７．８８，４７．６６，４０．４６，３４．１６。化合物１３１（２．８ｍｇ、６．２ｕｍｏｌ、収率１０．７％、ＨＣｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７４１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４１４．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔｄ，Ｊ＝５．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．２３，１３８．６３，１３３．１０，１３２．５２，１３１．２３，１３０．３１，１２９．２４，１２８．７３，１２８．２６，１２６．１７，１２５．４４，１２５．１０，１２５．０６，１２４．２３，６１．８３，５３．２２，４９．２７，４９．０７，４８．２４，４７．８８，３４．３５。
実施例１２３：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１３３）
１２３－１（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、１２３－１ａ（２３．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１３ｕＬ、１．５当量）を３０℃で添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分］、Ｂ％：６５％～９５％、７．８分）、化合物１３３（２．８ｍｇ、６ｕｍｏｌ、収率４．８％、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４４２．１９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０１－１０．２３（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２４：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３６）
１２４－１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）と１２４－１ａ（１９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）とＤＩＰＥＡ（３８．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５２．５ｕＬ、２当量）を一度に２５℃で添加した。懸濁液を真空下で、Ｏ２により数回脱気してパージした。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケークをＥＡ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５４％～８４％、１１分）、化合物１３６（５．６ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ、収率８．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４３８．１９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１３７）
１２５－１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＩ（２．１ｍｇ、１２．６ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、１２５－１ａ（２７．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物を取り除き、濾液を減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５８％～８８％、１１分）、化合物１３７（３１．１ｍｇ、６７．４ｕｍｏｌ、収率５３．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ ４６２．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３８）
１２６－１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）と１２６－１ａ（３２．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で稀釈し、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６０％～９０％、７．８分）、化合物１３８（１０．６ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ、収率１５．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ ４６２．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３９）
１２７－１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）と１－ブロモ－２－フルオロ－エタン（２８．６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で稀釈し、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４８％～７８％、１１分）、化合物１３９（１１．２ｍｇ、２４．７ｕｍｏｌ、収率１６．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ ４４４．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２８：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４０）
１２８－１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）と２－ブロモメタノール（２８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１６．０ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で稀釈し、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８．５分）、化合物１４０（１４．６ｍｇ、３０．５ｕｍｏｌ、収率２０．２％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４４２．１９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．１９（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１４１）
１２９－１をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、ＴＦＡ（１５４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１２．２当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これをＮＨ３．Ｈ２Ｏにより塩基化することでｐＨ＝９とし、また減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３３％～６３％、１１分）、化合物１４１（１４．９ｍｇ、３５ｕｍｏｌ、収率３２．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４１５．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３０：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４２）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４３）
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
１３０－１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、アセトン（２６４．２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、１２．４当量）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１３０－２（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率９２．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ５９０．２８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
１３０－２（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（７．８ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、１５５．７当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、５分）、１３０－３（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ ４４０．２１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４２）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４３）
１３０－３（９０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：２０％～２０％、分）、化合物１４３（１４．５ｍｇ、３２．７ｕｍｏｌ、収率１６．０％）と化合物１４２（１７．２ｍｇ、３８．７ｕｍｏｌ、収率１８．９％）をともに白色固形物として得た。化合物１４３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ ４４０．２１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．３Ｈｚ，６Ｈ）。化合物１４２のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ ４４０．２１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓｘｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３１：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１４４）
ベンジル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３１－１（５ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２．５５ｍＬ、１．２当量）を液滴により添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いでページＥＳ８２２３－９６３のものと組み合わせた。組み合わせた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、６０ｍＬ／分）、１３１－２（８．５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、収率９０．７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ベンジル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート
（ＣＯＣｌ）２（１．３８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、０．９５ｍＬ、１．２当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に－７８℃で、ＤＭＳＯ（８４７．５ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ、１．２当量）を液滴により添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで１３１－２（２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＥＡ（２．７４ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ、３当量）に溶かしたものを前記混合物に－７８℃で連続添加した。結果として生じる混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に０℃でゆっくり注ぎ、次いでＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、１３１－３（３．９６ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
（Ｓ）－ベンジル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３１－３（１．９８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１当量）と１３１－３ａ（１．３１ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、ＣｕＳＯ４（３．１７ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、２．２当量）を液滴により添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過することで固形物を取り除いた。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、４０ｍＬ／分）、１３１－４（４．８ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、収率８２．４％）を無色の油として得た。
ベンジル３－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３１－４（２．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に－７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６．２０ｍＬ、２．５当量）を液滴により添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで３０℃でさらに１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、３５ｍＬ／分）により精製することで、所望の生成物２．４ｇを異性体混合物として得た。所望の生成物２．４ｇを分取ＨＰＬＣによりさらに精製することで（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～４３％、１０分）、１３１－５（１．７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を無色の油として得た。
（Ｒ）－ベンジル３－（１－アミノエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３１－５（１．７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３．７７ｍＬ、３当量）を液滴により添加し、混合物を３０℃で５時間撹拌した。混合物にＮａ２ＣＯ３粉末（２ｇ）を添加し、次いで混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過することで固形物を取り除いた。濾液を減圧下で濃縮することで１３１－６（１．１０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率９３．５％）を無色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
（Ｒ）－ベンジル３－（１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３１－６ａ（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）、１３１－６（２６６．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨＡＴＵ（４６８．９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、ＴＥＡ（２８８．０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ、３当量）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、３０ｍＬ／分）、７（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率８４．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ５３２．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
１３１－７（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．０５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、２５％溶液、１０当量）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、Ｐｄ／Ｃ（７９．９ｍｇ、７５．１ｕｍｏｌ、１０％、０．１当量）を添加し、混合物をＨ２で３回パージして脱気し、次いでＨ２（１５ｐｓｉ）下において３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを取り除き、濾液を減圧下で濃縮することで１３１－８（２９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を白色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３９８．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
１３１－８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）とＫ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液に３０℃で、１３１－８ａ（２３．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物を取り除き、濾液を減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８．５分）、化合物１４４（３１．８ｍｇ、６４．７ｕｍｏｌ、収率５１．５％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た（吸湿性）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ ４４４．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１４５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（１－（８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３２－１（９０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）とＨＡＴＵ（１６１．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、１３２－１ａ（６１．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（８６．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、３．０当量）を添加した。混合物を１６時間２０℃で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ＊２）とブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～７５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、２０ｍＬ／分）、１３２－２（８２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４ ５１５．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（１－（８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１３２－２（８２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＳＦＣにより精製し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：３０％～３０％、分）、１３２－３（３８．０ｍｇ、７２ｕｍｏｌ、収率４５．５％）と１３２－４（４０．０ｍｇ、５７ｕｍｏｌ、収率３５．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４ ５１５．２０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３２－３（３８．０ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ＴＦＡ（０．５０ｍｇ、４．４２ｕｍｏｌ、３．２７ｅ－１ｕＬ、０．０６当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これをＮＨ３．Ｈ２Ｏにより塩基化することでｐＨ＝９とした。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％～６２％、１１分）、化合物１４５（９．８ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ、収率３２．１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７３８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４１５．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．５６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１４６）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１４７）
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３３－１（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）とアセトン（１０５．７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１０当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１３３－２（９０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５９１．２７ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３３－２（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５．１ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、１５５．７当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分）、３（６０ｍｇ、収率４７．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ ４４１．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１４６）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－イソプロピルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１４７）
１３３－３（６０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：２５％～２５％、分）、化合物１４７（３．７ｍｇ、８．３ｕｍｏｌ、収率６．１％）と化合物１４６（４．４ｍｇ、９．８ｕｍｏｌ、収率７．２％）をともに白色固形物として得た。化合物１４７のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ ４４１．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。化合物１４６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ ４４１．２０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３４：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４８）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４９）
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
１３４－１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、アセトアルデヒド（１５０．３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、１２．４８当量）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。１３４－２（１６０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ５７６．２６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
１３４－２（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０３ｍｍｏｌ、４ｍＬ、１５５．７当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、９．５分）、１３４－３（４０ｍｇ、９３ｕｍｏｌ、収率２７．０４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２６．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４８）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１４９）
１３４－３（４０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：２５％～２５％、分）、化合物１４９（６．６ｍｇ、１５．４ｕｍｏｌ、収率１６．５％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２６．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝３．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３３－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓｘｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）と、化合物１４８（８．３ｍｇ、１９．５ｕｍｏｌ、収率２０．８％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２６．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）を得た。
実施例１３５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５０）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５１）
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３５－１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）、Ｈ２、およびアセトアルデヒド（６０．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、７６．５ｕＬ、５当量）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５７７．２６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３５－２（１６０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（４．８１ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、１５２．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分）、１３５－３（４０ｍｇ、９３．５８ｕｍｏｌ、収率３３．７８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２７．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ７２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５０）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５１）
１３５－３（４０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：２５％～２５％、分）、化合物１５１（１０．２ｍｇ、２３．８ｕｍｏｌ、収率２５．５％）と化合物１５０（１３．１ｍｇ、３０．７ｕｍｏｌ、収率３２．９％）をともに白色固形物として得た。化合物１５１のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２７．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１５０のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２７．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．３３－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１５２）およびＮ－［（１Ｒ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１５３）
Ｎ－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
１３６－１（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）とＨＣＨＯ（６１．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５６．１ｕＬ、２当量）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｃ（６７．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６４．６ｕＬ、３当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５９．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、冷却水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で中和することでｐＨ＝９～１０とした。水相をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で乾燥して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥＡ／ＰＥ：０～３０％）により精製することで、粗製生成物１０６ｍｇを得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１１．５分）、１３６－２（３２ｍｇ、７７．６ｕｍｏｌ、収率２０．６％）を白色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１５３）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１５２）
化合物Ｎ－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、７２．７ｕｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより分離することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：３５％～３５％、分）、化合物１５３（５．４ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、収率１７．５％）を黄色固形物として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ ４１２．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ））および化合物１５２（５．２ｍｇ、１２．５ｕｍｏｌ、収率１７．２％）を黄色固形物として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ ４１２．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ））得た。
実施例１３７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１５４）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１５５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチリデンアゼチジン－１－カルボキシレート
１３７－１ａ（３．２５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）とｔ－ＢｕＯＫ（９８３．２ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、Ｎ２によりパージと脱気を行い、次いで２０℃で１時間撹拌した。次いで１３７－１（６００．０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）を反応物に２０℃で添加し、Ｎ２によりパージと脱気を行い、次いで３５℃で４．５時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ＊２）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、３５ｍＬ／分）、化合物１３７－２（２８８．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレート
１３７－２（１５０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（５８１．７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、８５％、３．５当量）を添加し、次いで２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（４ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１４ｍＬ＊４）により洗浄した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ＊２）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、化合物１３７－３（１７４．０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－アミノエチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート
１３７－３（１５０．０ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（９１０．０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２５％の溶液、８．６当量）を添加し、次いで反応物を２０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで、化合物１３７－４（１３０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を白色固形物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－カルボキシレート
１３７－４ａ（９５．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）とＨＡＴＵ（１７１．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、１３７－４（１３０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（９１．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％～７５％、８．５分）、化合物１３７－５（２７．０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、収率１６．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４ ５１４．２１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ－（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
１３７－５（１７．０ｍｇ、３３ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ＴＦＡ（９２．４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、６０ｕＬ、２４．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物をＥＳ１０３８８－３６３と組み合わせた。反応物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～７３％、１１分）、化合物１３７－６（２２．０ｍｇ、５１ｕｍｏｌ、収率７７．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４１４．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１５５）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１５４）
１３７－６（２０．０ｍｇ、４８．２６ｕｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより分離し（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：５０％～５０％、分）、サンプル６ｍｇとサンプル５ｍｇを得た。サンプル６ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊ １０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～７３％、１１分）、化合物１５４（２．７ｍｇ、６ｕｍｏｌ、収率１２．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４１４．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。サンプル５ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～７３％、１１分）、化合物１５５（１．５ｍｇ、４ｕｍｏｌ、収率７．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７７４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４１４．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３８：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５６）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５７）
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３８－１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）とホルムアルデヒド（４．９０ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ、２２１．４当量）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１００／１～１／２）により精製することで、１３８－２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５６３．２４ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３８－２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２．１６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１５２．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分）、１３８－３（２０ｍｇ、４８．３ｕｍｏｌ、収率３８．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ ４１３．１７ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５７）およびＮ－［（１Ｒ）－１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５６）
１３８－３（３０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：２５％～２５％、分）、化合物１５７（６．５ｍｇ、１５．４ｕｍｏｌ、収率２１．３％）と化合物１５６（１０．８ｍｇ、２５．２ｕｍｏｌ、収率３４．７％）をともに白色固形物として得た。化合物１５７のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ ４１３．１７ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，３Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１５６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ ４１３．１７ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３９：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５８）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５９）
（２－アミノ－３－ブロモ－フェニル）メタノール
１３９－１（１．２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、８．３３ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製することで、１３９－２（１．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６９９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ ２００．９８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－アミノ－３－ブロモ－５－シクロプロポキシベンズアルデヒド
１３９－２（１．１０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（４．７３ｇ、５４．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、１３９－３（１ｇ、粗製）を黒色の油として得た。
メチル８－ブロモキノリン－３－カルボキシレート
１３９－３（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｌ－プロリン（２８７．７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．５当量）と１３９－３ａ（５４６．３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）により精製することで、１３９－４（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色固形物として得た。
メチル８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキシレート
メチル１３９－４（０．７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９２．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１３９－４ａ（５９９．５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（８３６．４ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２下において９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）により精製することで、メチル１３９－５（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率８５．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２ ３３１．０８ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボン酸
１３９－５（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（３８６．３ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ、４．０当量）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）により４～５に調節した。混合物を減圧下で濃縮することでＭｅＯＨを取り除き、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１３９－６（７５０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。
ベンジル３－［１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－［８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
１３９－６（０．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１．０８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４８８．８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ、２．０当量）、および１３９－６ａ（７９９．８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製することで、１３９－７（１．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率８２．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５ ６８３．２６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３９－７（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物１３９－８（５４０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５４９．２２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
１３９－８（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１０．２７ｇ、９０．０４ｍｍｏｌ、６．６７ｍＬ、２４７．４当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分）、１３９－９（３０ｍｇ、７５．１１ｕｍｏｌ、収率２０．６４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ３９９．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５８）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物１５９）
１３９－９（４０ｍｇ）を分取ＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：４０％～４０％、分）、化合物１５９（４．０ｍｇ、１０．１ｕｍｏｌ、収率１０．１％）と化合物１５８（４．１ｍｇ、１０．２ｕｍｏｌ、収率１０．２％）をともに白色固形物として得た。化合物１５９のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ３９９．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２３－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，３Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１５８のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ３９９．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，３Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４０：Ｎ－（１，５－ジヒドロキシペンタン－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物１６０）
１４０－１ａ（３０．０ｍｇ、９５ｕｍｏｌ、１当量）とＨＡＴＵ（５３．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、１４０－１（１３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（２８．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３９ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、８．５分）、化合物１６０（３．９ｍｇ、９ｕｍｏｌ、収率９．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ４１８．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３１（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔｔ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４１：Ｎ－（１，５－ジヒドロキシペンタン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６１）
１４１－１ａ（１２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）とＨＡＴＵ（２１６．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、１４１－１（５４．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴＥＡ（１１５．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、８．５分）、化合物１６１（１０．２ｍｇ、２４ｕｍｏｌ、収率６．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３ ４１７．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔｔ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４２：Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６２）およびＮ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６３）
２－（２－ピリジル）エチル２，２，２－トリクロロエタンイミダート
２－（２－ピリジル）エタノール（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、１当量）、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（３５１．７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、１．５当量）、およびＤＢＵ（２４．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２４．４ｕＬ、０．１当量）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。化合物２－（２－ピリジル）エチル２，２，２－トリクロロエタンイミダート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を黄色の油として得た。
４－（２－ピリジル）－２－（トリクロロメチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール
ガラスバイアル（Ｎ２でパージ、ＰＴＦＥキャップで密封）の中で２－（２－ピリジル）エチル２，２，２－トリクロロエタンイミダート（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）とＮＩＳ（５０４．５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、１１０℃で３時間加熱した。混合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
２－アミノ－２－（２－ピリジル）エタノール
ＨＣｌ（１２Ｍ、０．６２ｍＬ、１０当量）を、４－（２－ピリジル）－２－（トリクロロメチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール（１９８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に添加し、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２－アミノ－２－（２－ピリジル）エタノール（１００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を茶色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、２－アミノ－２－（２－ピリジル）エタノール（６６．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、８．５分）により精製した。化合物Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を茶色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６２）およびＮ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６３）
ラセミ化合物Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を分取ＳＦＣにより精製した（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：３５％～３５％、分）。化合物１６３（１２．２ｍｇ、２７．８ｕｍｏｌ、収率１５．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４３６．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０７－４．１７（ｍ，１Ｈ）４．１６－４．２４（ｍ，１Ｈ）５．４１－５．４９（ｍ，１Ｈ）７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１３，１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５６－７．６３（ｍ，４Ｈ）７．７５－７．９１（ｍ，１Ｈ）７．７５－７．８５（ｍ，２Ｈ）７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８８－７．９３（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）。化合物１６２（１４．２ｍｇ、３２．２ｕｍｏｌ、収率１７．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４３６．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４－４．１４（ｍ，１Ｈ）４．１６－４．２４（ｍ，１Ｈ）５．４１－５．４６（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．５７，５．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．５８－７．６５（ｍ，４Ｈ）７．７５－７．８３（ｍ，３Ｈ）７．８８（ｓ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４３：（Ｓ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６４）および（Ｒ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６５）
（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
１４３－１（３ｇ、２８．０１ｍｍｏｌ、１当量）と１４３－１ａ（４．０７ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（５６ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ＣｕＳＯ４（８．９４ｇ、５６．０２ｍｍｏｌ、８．６０ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して固形物を取り除き、濾液を減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、１４３－２（４．３２ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４０ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯＳ ２１０．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル３－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノアート
１４３－２ａ（８３８．８ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ、２当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に－７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、４．７６ｍＬ、２当量）を液滴により添加し、結果として生じる混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで１４３－２（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を上記混合物に－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃でさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出、３０ｍＬ／分）、１４３－３（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率８３．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０８ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ ２９８．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル３－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）プロパノアート
１４３－３（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．２６ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで１４３－４（１９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。
３－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
１４３－４（１９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で、ＬＡＨ（７６．２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（０．０８ｍＬ）、次いで２Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、続いて水（０．２４ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して固形物を取り除いた。濾液を減圧下で濃縮することで１４３－５（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率９８．２％）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
１４３－５ａ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、１４３－５（１４４．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２当量）、およびＨＡＴＵ（２３４．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に２０℃で、ＴＥＡ（１４４．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、３当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～７５％、９．５分）、１４３－６（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を無色の油として得た。
（Ｓ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６４）および（Ｒ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）プロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６５）
サンプル１４３－６（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：５５％～５５％、分）、化合物１６５（３１．７ｍｇ、７０．５ｕｍｏｌ、収率３９．７％）を白色固形物として、および化合物１６４（３０．８ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、収率３８．５％）を白色固形物として得た。化合物１６５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４５０．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７９（ｍ，５Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，２Ｈ）。化合物１６４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７９９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４５０．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７９（ｍ，５Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４４：Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６６）およびＮ－［（１Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６７）
Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノブタン－１－オール（３０．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１６２．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１１０．３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、３当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製した。化合物Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率９０．７％）を白色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６６）およびＮ－［（１Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１６７）
ラセミ化合物Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離した（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：３５％～３５％、分）。化合物１６７（１２．０ｍｇ、３０．７ｕｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．６２－１．８２（ｍ，２Ｈ）３．４５－３．５４（ｍ，２Ｈ）４．１４－４．２４（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６－７．７７（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８－７．９７（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）。化合物１６６（１５．４ｍｇ、３９．８ｕｍｏｌ、収率１７．１４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２７ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．６２－１．８２（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）４．１４－４．２３（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）７．６５－７．７６（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８－７．９５（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４５：（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６８）および（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６９）
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート
３－アミノブタン－１－オール（３００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（４０８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８８１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（５３０ｍｇ、収率８３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）カルバメート（４３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－１，３－ジオン（３６７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＰＰｈ３（７１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＥＡＤ（４７４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を液滴により０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（７００ｍｇ、収率７８％）を白色固形物として得た。
２－（３－アミノブチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロピル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、２－（３－アミノブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（８５ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。
Ｎ－（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、２－（３－アミノブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（８０．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１４４．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製することで、Ｎ－（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（１５０ｍｇ、収率９０％）を白色固形物として得た。
Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１２６．０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１０当量）を、Ｎ－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、８．５分）、Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（７５ｍｇ、収率７０％、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３９ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３６８．１６ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６８）および（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１６９）
Ｎ－（３－アミノ－１－メチル－プロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）をＳＦＣにより分離した（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：２０％～２０％、分）。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）の中で再懸濁し、次いで結果として生じる混合物を凍結乾燥することで溶媒残渣を完全に取り除き、化合物１６９（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（２２．０４ｍｇ、５７ｕｍｏｌ、収率３２％）を淡黄色固形物として、および化合物１６８（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノブタン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（２１．５４ｍｇ、５５ｕｍｏｌ、収率３１％）を淡黄色固形物として得た。化合物１６９のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８４５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３６８．１６ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１６８のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３６８．１６ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６２－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４６：Ｎ－（（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１７０）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（２０ｍｇ、８３ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－スルファニル）エタンアミン（２６．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を－４０℃で添加した。反応混合物を２５℃にまで暖め、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製することで、表題化合物を白色固形物として得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート（８ｍｇ、３３ｕｍｏｌ、収率３９．６％）を白色固形物として得た。
（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（８ｍｇ、３３ｕｍｏｌ、１当量）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物［２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル］メタンアミン（５．８ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。
Ｎ－（（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１０ｍｇ、３１ｕｍｏｌ、１当量）とＤＩＰＥＡ（１２．２ｍｇ、９４ｕｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１４．４ｍｇ、３８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。［２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル］メタンアミン（５．６ｍｇ、３１ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の添加後、反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、８．５分）、表題化合物を淡黄色固形物として得た。化合物Ｎ－［［２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１．３ｍｇ、３．１ｕｍｏｌ、収率９．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３５ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ ４３９．１３ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４７：Ｎ－（（２－（イソキサゾール－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１７１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（（イソキサゾール－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
ＤＥＡＤ（２６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、イソキサゾール－３－オール（１２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＰＰｈ３（３９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に液滴により、Ｎ２下において０℃で添加した。反応混合物を２５℃にまで暖め、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製することで、表題化合物を淡黄色固形物として得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（イソキサゾール－３－イルオキシメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（１５ｍｇ、４１．６ｕｍｏｌ、収率３３．２％）を淡黄色固形物として得た。
（２－（（イソキサゾール－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（イソキサゾール－３－イルオキシメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（１５．０ｍｇ、４９ｕｍｏｌ、１当量）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物［２－（イソキサゾール－３－イルオキシメチル）ピリミジン－４－イル］メタンアミン（１０ｍｇ、４１ｕｍｏｌ、収率８４．１％、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。
Ｎ－（（２－（（イソキサゾール－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１２．０ｍｇ、３８ｕｍｏｌ、１当量）、［２－（イソキサゾール－３－イルオキシメチル）ピリミジン－４－イル］メタンアミン（１０．０ｍｇ、４１ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１７．３ｍｇ、４５．５ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、９．５分）、表題化合物（２．５ｍｇ、５ｕｍｏｌ、収率１３．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝０．９５１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ５４０．１４ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４８：Ｎ－（（２－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１７２）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．１３ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、２当量）、およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、表題化合物を淡黄色固形物として得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（６３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を淡黄色固形物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－ビニルピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（４６１．７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（６０８．９ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で、Ｎ２により数回脱気してパージした。混合物をＮ２下において９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、表題化合物を淡黄色固形物として得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ビニルピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（５３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率７８．４％）を淡黄色固形物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ビニルピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（５３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、－７８℃に冷却した。オゾンを溶液により１５分間泡立たせ、反応物を２５℃に温め、Ｎ２でパージした。ＮａＢＨ４（６８１．７ｍｇ、１８．０２ｍｍｏｌ、８当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に加えたものを添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：３）により精製することで、表題化合物を得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率１３．９％）を白色固形物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
ＤＥＡＤ（２６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２７．３ｕＬ、１．２当量）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２，６－ジフルオロフェノール（１６．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰＰｈ３（３９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に液滴により、Ｎ２下において０℃で添加した。反応混合物を２５℃にまで暖め、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製することで、表題化合物を白色固形物として得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチル［［２－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（４０ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ、収率７０．８％）を白色固形物として得た。
（２－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピリミジン－４－イル］メチル］カルバメート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物［２－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピリミジン－４－イル］メタンアミン（３２ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固形物として得た。
Ｎ－（（２－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－メチル－２－［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ナフチル］エタンアミン（２０ｍｇ、６０．７ｕｍｏｌ、１当量）とＫＯＡｃ（１１．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２当量）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭窒化物を添加した。５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、９４．８ｕｍｏｌ、１当量）、［２－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピリミジン－４－イル］メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４９．５ｕＬ、３当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５６％～８６％、９．５分）、表題化合物（９．９ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ、収率１８．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ ＝１．０２１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ２ ５４９．４９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４９：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７３）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７４）
（ＮＺ）－Ｎ－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イルメチレン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
３Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１９４．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、２当量）、および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１：１）により精製した。化合物（ＮＺ）－Ｎ－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イルメチレン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を黄色の油として得た。
Ｎ－［１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
（ＮＥ）－Ｎ－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イルメチレン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．２４ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１／０～１／１）により精製した。化合物Ｎ－［１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を黄色の油として得た。
中間体４：１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エタンアミン
Ｎ－［１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．６９ｍＬ、６５．３２当量）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。化合物１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エタンアミン（５０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の油として得た。
Ｎ－［１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（６４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１０４．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、４当量）、１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、およびＨＡＴＵ（１１５．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、８．８分）により精製した。化合物Ｎ－［１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、６４．６ｕｍｏｌ、収率３１．９％）を白色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７３）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７４）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、６５．２ｕｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］、Ｂ％：４０％～４０％、分）により精製した。化合物１７４（１７．１ｍｇ、３６．９ｕｍｏｌ、収率５６．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４５９．４６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）５．６１－５．８０（ｍ，１Ｈ）７．０９－７．２４（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，１．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４－７．７４（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６－７．９６（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．４０－１２．６４（ｍ，１Ｈ）。化合物１７３（１３．６ｍｇ、２９．７ｕｍｏｌ、収率４５．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４５９．４６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．５９（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ）７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１３，１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４－７．７４（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．８５－７．９７（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１５０：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ベンゾチオフェン－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７５）およびＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンゾチオフェン－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７６）
Ｎ－［１－（ベンゾチオフェン－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
１５０－１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１３０．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、４当量）とＨＡＴＵ（１９２．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。１５０－１ａ（５４．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を混合物に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより確認し、分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７０％～１００％、９．５分）、１５０－２（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を白色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ベンゾチオフェン－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７５）およびＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンゾチオフェン－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７６）
１５０－２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣにより精製した。残渣をＳＦＣにより精製することで（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：３５％～３５％、分）、化合物１７５（１５．５ｍｇ、３２．６ｕｍｏｌ、収率２５．９％）を淡黄色固形物として（ＲＴ＝２．８７３分）、化合物１７６（１７．６ｍｇ、３７．１ｕｍｏｌ、収率２９．４％）を淡黄色固形物として（ＲＴ＝３．２８０分）得た。化合物１７５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２０Ｆ３ＮＯＳ ４７５．５２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７２（ｍ，５Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１７６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２０Ｆ３ＮＯＳ ４７５．５２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．３７（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５１：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７７）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７８）
Ｎ－［１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（３３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、８－（１－アミノエチル）－１Ｈ－キノリン－２－オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（４１．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５５．５ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（４８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５４％～８４％、９．５分）。化合物Ｎ－［１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（５．１ｍｇ、１０．３ｕｍｏｌ、収率９．７％）を白色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７７）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１７８）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、２４．６７ｕｍｏｌ、１当量）を分取ＳＦＣにより精製した（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：３０％～３０％、分）。化合物１７８（４．１ｍｇ、８．０ｕｍｏｌ、収率３２．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７２ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４８６．４８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．８０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）５．６９－５．７６（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４３－７．４９（ｍ，４Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，３Ｈ）７．７２（ｓ，２Ｈ）７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。化合物１７７（３．２ｍｇ、６．４ｕｍｏｌ、収率２６．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７１ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４８６．４８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．８８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．８５－１．９１（ｍ，１Ｈ）５．７３－５．８２（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４３－７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４８－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，３Ｈ）７．６７－７．７９（ｍ，２Ｈ）７．６７－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．６９－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７６－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７６－７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８０－７．８７（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１５２：Ｎ－（（２－シアノピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１７９）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９７ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ、１．９当量）、およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、収率１２．２％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７６６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２ ２４３．０８ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－シアノピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（２３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＡＢＣＯ（３１７．６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、３当量）とＮａＣＮ（５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－シアノピリミジン－４－イル）メチル）カルバメート（１０５ｍｇ、収率４７．４％）をオレンジ色の固形物として得た。
４－（アミノメチル）ピリミジン－２－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－シアノピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（２０ｍｇ、８５．３ｕｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、４－（アミノメチル）ピリミジン－２－カルボニトリル（１４ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を赤色固形物として得た。
Ｎ－（（２－シアノピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、９４．８ｕｍｏｌ、１当量）、４－（アミノメチル）ピリミジン－２－カルボニトリル（１４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）、およびＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、９．５分）、Ｎ－（（２－シアノピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（８．３ｍｇ、収率２０．０％、）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７４ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ ４３２．１２ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５３：Ｎ－（（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１８０）
（２－クロロピリミジン－４－イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］カルバメート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、（２－クロロピリミジン－４－イル）メタンアミン（２５ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固形物として得た。
Ｎ－（（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、９４．８ｕｍｏｌ、１当量）、（２－クロロピリミジン－４－イル）メタンアミン（２０．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、およびＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４９．５ｕＬ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ ｍｍ＊５０ｍｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％～９５％、７．８分）、表題化合物（１８．１ｍｇ、収率４３．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００３ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ ４４１．０９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５４：Ｎ－［（Ｅ）－５－イソキサゾール－３－イルオキシペンタ－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－５－イソキサゾール－３－イルオキシペンタ－３－エニル］カルバメート
化合物１５４－１（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、１５４－１ａ（３２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＰＰｈ３（１１８．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（９１．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８７ｕＬ、１．３当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製生成物をＥＡ／ＰＥ（１：２、１ｍＬ）により粉末状にし、濾過することで化合物１５４－２（５０ｍｇ、粗製）を無色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
（Ｅ）－５－イソキサゾール－３－イルオキシペンタ－３－エン－１－アミン
化合物１５４－２（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮することで化合物１５４－３（４０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｎ－［（Ｅ）－５－イソキサゾール－３－イルオキシペンタ－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１５４－３ａ（６１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１１１．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、および化合物１５４－３（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１０１．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、４当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １００＊１９ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％、７．８分）、表題化合物（６．５ｍｇ、１３．８２ｕｍｏｌ、収率７．０７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３６ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４６６．１５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８６－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８２）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８３）
１Ｈ－インダゾール－７－イルメタノール
１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１８．５０ｍＬ、３当量）に０℃で添加した。次いで混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。精製は行わなかった。化合物１Ｈ－インダゾール－７－イルメタノール（９００ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに生成することなく次の工程に使用した。
１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド
１Ｈ－インダゾール－７－イルメタノール（８００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１当量）とＭｎＯ２（２．３５ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、５当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。結果として生じる生成物をＥＡに溶かし、濾過することで不溶性物質を取り除いた。濾液を真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）により精製した。化合物１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率２２．８１％）を白色固形物として得た。
（ＮＺ）－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－７－イルメチレン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
１Ｈ－インダゾール－７－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８２．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３１２．１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）により精製した。化合物（ＮＺ）－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－７－イルメチレン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を黄色固形物として得た。
Ｎ－［１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．４０ｍＬ、３当量）を、（ＮＺ）－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－７－イルメチレン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に０℃で液滴により添加した。次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。精製は行わなかった。化合物Ｎ－［１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エタンアミン
Ｎ－［１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、２１．２３当量）に溶かした混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。化合物１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エタンアミン（６０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得て、これをさらに生成することなく次の工程に使用した。
Ｎ－［１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１１７．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エタンアミン（６０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１４４．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（２１２．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、７．８分）によって精製した。化合物Ｎ－［１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４０．９％の収率）を、白色固形物として得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８２）およびＮ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－７－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８３）
ラセミ化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、分（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製した。白色固形物として化合物１８２（２２．３ｍｇ、４６．７ｕｍｏｌ、３０．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０１７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４５９．４６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．．白色固形物として化合物１８３（２０．２ｍｇ、４１．４ｕｍｏｌ、２７．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０１５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４５９．４６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－５．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５６：３－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（ｎａｐｈｔｈａｍｉｄｏ））メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（化合物１８４）
エチル３－（ブロモメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
ＷＯ２００８０２３１５７に従って合成したエチル３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（６．３３ｇ、１当量）、ＮＢＳ（１４．１４ｇ、２当量）、過酸化ベンゾイル（５．７７ｇ、０．６当量）、およびＣＣｌ４（１３０ｍＬ）を、９０℃に５時間加熱した。完了後、混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ勾配中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物（７．７２ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２５１．
エチル３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
エチル３－（ブロモメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１．３ｇ、１当量）、ＮａＮ３（０．７ｇ、３当量）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を、室温で３時間撹拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ勾配中の０～１００％のＤＣＭ）によって精製することで、所望の生成物（０．４９ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２１４．
３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド
エチル３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．４７ｇ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．６５ｍＬ、２Ｍ）中のＮＨ３、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を、密封容器中で８０℃に１８時間加熱した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １８５．
３－（アミノメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド
３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（２１３ｍｇ、１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、Ｈ２で慎重にパージした。反応物を、５０℃で、陽圧Ｈ２下で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮することで、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １５９．
３－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）メチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド
３－（アミノメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（２２ｍｇ、４当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトイルクロリド（１０ｍｇ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、８当量）、およびＴＨＦ（１ｍｌ）を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ勾配中のＦＣＣ（０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物（８ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４５７．
実施例１５７：Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１８５）
Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、９４．８ｕｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＩＰＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４９．５ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、ピリミジン－４－イルメタンアミン（１１．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、９分）によって精製した。黄色固形物として表題化合物（７．５ｍｇ、１７．９ｕｍｏｌ、１８．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９２６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ４０７．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５８：Ｎ－（（２－シアノピリジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１８６）
Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３６０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２４５．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、３当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。その後、４－ピリジルメタンアミン（６８．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６３．９ｕＬ、１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１：１）によって精製した。化合物Ｎ－（４－ピリジルメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、９９．６％の収率）を白色固形物として得た。
４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）メチル）ピリジン１－オキシド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（４－ピリジルメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に ｍ－ＣＰＢＡ（７９．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８０％、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１／０～５：１）によって精製した。化合物Ｎ－［（１－オキシドピリジン－１－イウム－４－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７１．２％の収率）を、白色固形物として得た。
Ｎ－（（２－シアノピリジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ－［（１－オキシドピリジン－１－イウム－４－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１９．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２４．１ｕＬ、１．１当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（１８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１６．１ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、８．５分）によって精製した。表題化合物（６．０ｍｇ、１３．９ｕｍｏｌ、７．９％の収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３１．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５９：Ｎ－（（６－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１８７）
６－（ブロモメチル）ピコリノニトリル
６－メチルピリジン－２－カルボニトリル（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＣＣｌ４（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＡＩＢＮ（１３９．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～１０％）によって精製することで、２つのメインスポット（ｍａｉｎ ｓｐｏｔｓ）を得た。黄色固形物として６－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（９７９ｍｇ、粗製）を得るために。
６－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピコリノニトリル
２，６－ジフルオロフェノール（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、６－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（６４４．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を、反応物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～１０％）によって精製した。白色固形物として６－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、８７．１％の収率）を得た。
（６－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．４５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（３８４．１ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。濾液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～３０％）によって精製した。黄色固形物として化合物［６－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］－２－ピリジル］メタンアミン（３５５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、６９．８％の収率）を得た。
Ｎ－（（６－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後、［６－［（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル］－２－ピリジル］メタンアミン（５９．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％～９８％、７．８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（３６．２ｍｇ、６６．０ｕｍｏｌ、２０．８の％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ２ ５４８．５０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６０：Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８８）
エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（２－ピリジル）プロプ－２－エノエート
トルエン（２０ｍＬ）中のピリジン－２－カルボニトリル（１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、９２５．９３ｕＬ、１当量）、カリウム；３－エトキシ－３－オキソ－プロパノエート（２．４５ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＺｎＣｌ２（６５４．５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、０．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．４９ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ、１．２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１／０）によって精製した。黄色固形物として化合物エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（２－ピリジル）プロプ－２－エノエート（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、５３．０％の収率）を得た。
３－アミノ－３－（２－ピリジル）プロパン－１－オール
エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（２－ピリジル）プロプ－２－エノエート（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１４８．０８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。黄色の油として化合物３－アミノ－３－（２－ピリジル）プロパン－１－オール（４０ｍｇ、粗製）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（８３．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノ－３－（２－ピリジル）プロパン－１－オール（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１４９．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１３５．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、４当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、１１．５分）によって精製した。黄色の油として表題化合物（１．５ｍｇ、３．０ｕｍｏｌ、１．１％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６０，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４５０．４５ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．２５－２．４７（ｍ，２ Ｈ） ３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１０，５．３９Ｈｚ，１ Ｈ） ３．８２－３．８９（ｍ，１ Ｈ） ５．５１－５．５６（ｍ，１ Ｈ） ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，１．１９Ｈｚ，１ Ｈ） ７．６８－７．７４（ｍ，３ Ｈ） ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２ Ｈ） ７．８９－７．９３（ｍ，２ Ｈ） ７．９９－８．０３（ｍ，１ Ｈ） ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１ Ｈ） ８．５８－８．６５（ｍ，２ Ｈ） ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例１６１：Ｎ－［（Ｅ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ペント－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１８９）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート
化合物１６１－１（５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ、１当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に Ｂｏｃ２Ｏ（１５．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、１６．８ｍＬ、１．１当量）を溶かしたＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（２＊１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。化合物１６１－２（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ、８５．７％の収率）を無色の油として次の工程に直接使用し、これを１ＨＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－オキソプロピル）カルバメート
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の化合物１６１－２（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、０．９８ｍＬ、１当量）、ＴＢＡＣ（１５８．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、０．１当量）、ＮＣＳ（１．１４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＴＥＭＰＯ（８９．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（８４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ、１．７５当量）、およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．７５ｅ－１当量）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として化合物１６１－３（１ｇ、粗製）を得て、これを１ＨＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
メチル（Ｅ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－２－エノエート
化合物１６１－３（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１６１－３ａ（１．５８ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、１．５当量）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６３．４ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として化合物１６１－４（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２．７％の収率）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－５－ヒドロキシペント－３－エニル］カルバメート
化合物１６１－４（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（１Ｍ、１．０ｍＬ、２．５当量）を０℃で添加した。反応物を２５℃に３時間温めた。上記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：３～１：１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として化合物１６１－５（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６２．６％の収率）を得て、これを１ＨＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．８０－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ペント－３－エニル］カルバメート
化合物１６１－５（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、１６１－５ａ（４９．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＰＰｈ３（１１８．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．３ 当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（９１．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８７ｕＬ、１．３当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥＡ／ＰＥ（１：２、１ｍＬ）を用いて粉にし、濾過することで、黄色の油として化合物１６１－６（１５０ｍｇ、粗製）を得て、これを次の工程で直接使用した。
（Ｅ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ペント－３－エン－１－アミン
化合物１６１－６（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮することで、黄色の油として化合物１６１－７（１００ｍｇ、９２．１ｕｍｏｌ、１９．２％の収率、ＨＣｌ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
Ｎ－［（Ｅ）－５－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ペント－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１６１－７ａ（２９．１ｍｇ、９２．１ｕｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５２．５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、および化合物７（１００ｍｇ、９２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４７．６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６４ｕＬ、４当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。上記反応物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ 分取ＯＢＤ Ｃ１８ １００＊１９ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（４．２ｍｇ、８ｕｍｏｌ、８．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２，５１１．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９５－５．７７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６２：Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９０）
２－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６－フルオロ－２－ピリジル）メタノール（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－１，３－ジオン（２７７．７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＡＤ（６３６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、０．６１ｍＬ、２当量）、ＰＰｈ３（８２５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２により３回脱気してパージし、その後、混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１／０）によって精製した。白色固形物として化合物２－［（６－フルオロ－２－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を得た。
６－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン
２－［（６－フルオロ－２－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドラジン水化物（１１７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製は行わない。黄色の油として化合物（６－フルオロ－２－ピリジル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、６７．７％の収率）を得た。
Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、３当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。その後、（６－フルオロ－２－ピリジル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、その混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１１．５分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１８ｍｇ、３９．５ｕｍｏｌ、１６．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ ４２４．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６３：Ｎ－（（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９１）
Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３６０．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２４５．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、２－ピリジルメタンアミン（７５．２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７０．９ｕＬ、１．１当量）を混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１／０）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－（２－ピリジルメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７７．８％の収率）を得た。
２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）メチル）ピリジン１－オキシド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（２－ピリジルメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびｍ－ＣＰＢＡ（７４．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８５％、１．５当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［（１－オキシドピリジン－１－イウム－２－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８６．５％の収率）を得た。
Ｎ－（（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［（１－オキシドピリジン－１－イウム－２－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（２２．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１９ｕＬ、１当量）、およびＴＭＳＣＮ（２３．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２９ｕＬ、１．１当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１／０）によって精製した。黄色固形物として表題化合物（５．６ｍｇ、１２．７ｕｍｏｌ、５．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３１．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６４：Ｎ－（３－（（イソオキサゾール－３－イルオキシ）メチル）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９２）
［３－［［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５０ｍｇ、８４．７ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、イソオキサゾール－３－オール（７．２１ｍｇ、８４．７ｕｍｏｌ、１当量）を反応物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１１．５分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（３．１ｍｇ、５．９ｕｍｏｌ、７．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ５０２．４８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６５：Ｎ－（（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９３）
３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン
ＷＯ２０１４０７２９３０に従って合成した３－（クロロメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＮ３（４３４ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、２当量）、およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）を、７０℃に加熱した。反応物を７０℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、９６％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １５７．
３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール
３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔＢｕＯＮＯ（３．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）を、７０℃に８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ勾配中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、淡黄色の油である所望の生成物（２２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １４２．
（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）メタンアミン
３－（アジドメチル）－１，２，４－チアジアゾール（２２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を、Ｈ２で注意深くパージした。反応物を、５０℃で、陽圧Ｈ２下で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮することで、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １１６．
Ｎ－（（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）メタンアミン（１４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトイルクロリド（２１ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ勾配中の０～３０％のＴＨＦ）によって精製することで、所望の生成物（２．７ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４１４．
実施例１６６：Ｎ－（３－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９４）
（３－（アミノメチル）フェニル）メタノール
３－ホルミルベンゾニトリル（１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５７８．８ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、２当量）を、０℃で、窒素雰囲気下で滴下した。完全に添加した後、反応混合物を７０℃で１６時間加熱還流した。水（１ｍＬ）、４ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、および水（３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）の添加によってワークアップした。沈殿物を濾過して除去し、ＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＭｅＯＨ／ＥＡ）：０～２０％）によって精製した。黄色の油として化合物（３－（アミノメチル）フェニル）メタノール（５９３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、４２．５％の収率）を得た。
Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２１６．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４５．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、４当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後、［３－（アミノメチル）フェニル］メタノール（９５．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～５０％）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、９５．２％の収率）を得た。
３－（（（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ベンジル－４－メチルベンゼンスルホネート
Ｎ－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（８７．８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（２６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２４．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～５０％）によって精製した。無色の油として化合物３－（（（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ベンジル－４－メチルベンゼンスルホネート（１０１．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３５．５％の収率）を得た。
Ｎ－（３－（（２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
２，６－ジフルオロフェノール（１１．０ｍｇ、８４．８ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（５５．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、［３－［［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５０．０ｍｇ、８４．８ｕｍｏｌ、１当量）を反応物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、７．８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１２．２ｍｇ、２１．７ｕｍｏｌ、２５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１０１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２ ５４７．５１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４－９．２３（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９５）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９６）
１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド
１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（５ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２．５０ｇ、６２．４４ｍｍｏｌ、６０％、１．２当量）を－７８℃で添加し、その後、懸濁液を２５℃にし、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＭｅＩ（１０．０６ｇ、７０．８８ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、１．３６当量）を－７８℃で滴下した。上記混合物を、２５℃に徐々に温め、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、その後、懸濁液を圧力下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物を得た。黄色固形物として化合物１－メチルイミダゾール－４－カルバルデヒド（９００ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１５．７１％の収率）を得た。
２－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
１－メチルイミダゾール－４－カルバルデヒド（７００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９２４．５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３．６１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、最大２５℃に温め、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、その後、懸濁液を濾過し、ＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、有機層を圧力下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）によって精製することで、無色の油として表題化合物を得た。無色の油として化合物（ＮＺ）－２－メチル－Ｎ－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド（１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、８８．５％の収率）を得た。
２－メチル－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド
（ＮＺ）－２－メチル－Ｎ－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．３１ｍＬ、２当量）を－７０℃で添加した。反応混合物を、最大２５℃に温め、２５℃で２時間撹拌した。懸濁液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に注ぎ、その後、懸濁液を圧力下で濃縮した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、その後、濾液を圧力下で濃縮し、淡黄色の油として表題化合物を得た。淡黄色の油として化合物２－メチル－Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、粗製）を得た。
１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタンアミン
２－メチル－Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黄色固形物として表題化合物を得た。黄色固形物として化合物１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エタンアミン（１２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。
Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エタンアミン（５１．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、８．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物を得た。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、９６．８ｕｍｏｌ、３０．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）（化合物１９５）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）（化合物１９６）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、９７．８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：５５％～５５％、分）によって分離することで、淡黄色固形物として化合物１９５（１０．１ｍｇ、２３．４ｕｍｏｌ、４７．９％の収率）（（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２３．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ））および、淡黄色固形物として化合物１９６（６．７ｍｇ、１５．５ｕｍｏｌ、３１．７％の収率）（（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８６９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２３．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ））を得た。
実施例１６８：Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９７）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（８４．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－アミノ－３－（２－ピリジル）プロパン－１－オール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（１０１．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（８６．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（６．２ｍｇ、１３．６ｕｍｏｌ、６．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８２５ ｍｉｎ，： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４５０．４５ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６９：Ｎ－［（Ｅ）－６－イソオキサゾール－３－イルオキシヘキサ－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１９８）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－６－イソオキサゾール－３－イルオキシヘキサ－４－エニル］カルバメート
化合物１６９－１（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１６９－１ａ（３９．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰＰｈ３（１４６．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（１１２．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡで抽出した（２＊５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：３～１：０）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１６９－２（２０ｍｇ、４９．５ｕｍｏｌ、１０．６％の収率）を得て、これを次の工程に直接使用した。
（Ｅ）－６－イソオキサゾール－３－イルオキシヘキサ－４－エン－１－アミン
化合物１６９－２（２０ｍｇ、４９．５ｕｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、４Ｍ）に溶かした溶液を、２０℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮することで、化合物１６９－３（２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得て、これを無色の油として次の工程に直接使用した。
Ｎ－［（Ｅ）－６－イソオキサゾール－３－イルオキシヘキサ－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１６９－３ａ（２８ｍｇ、８８．５ｕｍｏｌ、１当量）、化合物１６９－３（１９．３ｍｇ、８８．５ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、およびＨＡＴＵ（５０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４５．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６１．６ｕＬ、４当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。上記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～５６％、１２分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２．１ｍｇ、４．３ｕｍｏｌ、４．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９４８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ４８０．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１７０：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９９）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２００）
Ｎ－（１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（３２４．３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ、５当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下で、塩化アセチル（５９．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５３．７ｕＬ、１．５当量）を０℃で滴下した。添加後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＭｅＯＨ）：０～１０％）によって精製した。黄色固形物として化合物Ｎ－［１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５８．０％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物１９９）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２００）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、分）によって精製した。化合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、分）によって精製した。白色固形物として化合物２００（２３．４ｍｇ、５２．６ｕｍｏｌ、２４．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８２０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４４０．４６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物１９９（２５．８ｍｇ、５８．５ｕｍｏｌ、２７．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８０２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４４０．４６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７１：３－（１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（化合物２０１）
５－（１－クロロエチル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン
２－クロロプロパンアミド（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、 クロロカルボニルスルフェニルクロリド（４．２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５当量）、およびトルエン（２５ｍＬ）を、５日間６０℃に加熱した。混合物を、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって濃縮し精製することで、５－（１－クロロエチル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（１．２９ｇ、８．１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １６６．
エチル３－（１－クロロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
５－（１－クロロエチル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（８２８ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、シアノギ酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃｙａｎｏｆｏｒｍａｔｅ）（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５当量）、およびクロロベンゼン（１２ｍＬ）を、１３５℃で４日間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、黄色の油であるエチル３－（１－クロロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（３８０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２２１．
エチル３－（１－アジドエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
エチル３－（１－クロロエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＮ３（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで４時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２２８．
エチル３－（１－アミノエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
エチル３－（１－アジドエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。上記混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを用いてシリカプラグを通過させることで、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２０２．
３－（１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、１滴のＤＭＦ、およびＤＣＭ（３ｍＬ）を０℃に冷却した。（ＣＯＣｌ）２（１６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、１ｍＬのＤＣＭに再溶解し、エチル３－（１－アミノエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｅｔ３Ｎ（４９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に室温で添加した。反応物を、ＬＣＭＳによって酸塩化物の消費が確認されるまで１８時間、撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、注意深く１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で中和し、分離した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ勾配中の０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、３－（１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４７２．
３－（１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド
３－（１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、３当量）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、２当量）、およびＤＭＦを、室温で撹拌した。ＤＩＥＡ（６６μＬ、６当量）を慎重に添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで３時間、室温で撹拌した。上記混合物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製することで、所望の生成物（３ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４７１．
実施例１７２：Ｎ－［（Ｅ）－６－アミノ－６－オキソ－ヘキサ－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２０２）
化合物２２７（７ｍｇ、１７．１ｕｍｏｌ、１当量）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１０当量）およびＨ２Ｏ２（８２６．０ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、３０％の溶液）を０℃で添加した。その後、混合物を２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、７．８分）によって精製することで、表題化合物（２．３ｍｇ、５．３ｕｍｏｌ、１８．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９０６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４２６．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．０８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７３：（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０３）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０４）
ベンジル３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－カルボン酸（５ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１２．１２ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．２４ｇ、６３．７７ｍｍｏｌ、１１．１１ｍＬ、３当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、Ｎ－メトキシメタンアミン（３．１１ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で２時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～４０％）によって精製した。黄色の油として化合物ベンジル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、８７．９％の収率）を得た。
ベンジル３－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート
ベンジル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に Ｎ２下で、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、８．０８ｍＬ、１．５当量）を滴下した。添加後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。残渣を０℃でＮＨ４Ｃｌ（１３０ｍＬ）に注ぎ、５分管撹拌した。水相をＥＡ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～４０％）によって精製した。無色の油として化合物ベンジル３－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、７４．２％の収率）を得た。
ベンジル３－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ベンジル３－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１当量）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．９８ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、１．２当量）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｃ（２．９６ｇ、４９．３０ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、５当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ３．１３ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ １．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。その後、氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝９～１０に中和した。水相をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～８０％）によって精製した。黄色の油として化合物ベンジル３－［１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３２．５％の収率）を得た。
ベンジル３－（１－（Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１．０９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、３ 当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、ベンジル３－［１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～３０％）によって精製した。無色の油として化合物ベンジル３－［１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、６６．６％の収率）を得た。
Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ベンジル３－［１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。無色の油として化合物Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９４５ｍｇ、粗製）を得た。
Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１５８．７７当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、７．８分）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８６．５％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０３）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０４）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、分によって精製した。白色固形物として化合物２０４（１９．３ｍｇ、４８．４ｕｍｏｌ、２２．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７４４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３９８．４２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓｘｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２０３（２３．６ｍｇ、５９．２ｕｍｏｌ、２７．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７４４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ３９８．４２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，５Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓｘｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０５）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０６）
Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、１－（２－クロロフェニル）エタンアミン（５９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１６３．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、４当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（２－クロロフェニル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７２．３％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０５）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０６）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（２－クロロフェニル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、分）によって精製した。白色固形物として化合物２０５（４０ｍｇ、８７．２ｕｍｏｌ、４４．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０８９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ ４５３．８８ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．．白色固形物として化合物２０６（３０ｍｇ、６５．４ｕｍｏｌ、３３．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０８２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ ４５３．８８ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７５：Ｎ－［（Ｅ）－６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ヘキサ－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２０７）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソブチル）カルバメート
化合物１７５－１（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１１．４３ｍＬ、１．０６当量）を－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。上記反応物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム（３０ｍＬ）によってクエンチし、濾過し、ＥＡ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、無色の油として化合物１７５－２（２ｇ、粗製）を得て、これを次の工程で直接使用した。
メチル（Ｅ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－２－エノエート
化合物１７５－２ａ（２．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、１．４ 当量）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（６４０．８ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６０％、１．５当量）を０℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１７５－２（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で上記溶液に添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製し、無色の油として化合物１７５－３（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、４６．２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．７８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－６－ヒドロキシヘキサ－４－エニル］カルバメート
化合物１７５－３（０．２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１．７３ｍＬ、２．１当量）を－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。上記反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（２０ｍＬ）によってクエンチし、濾過した。濾過したものをＤＣＭ（２＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、無色の油として化合物１７５－４（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、８４．８％の収率）を得て、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．６８－５．５４（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ヘキサ－４－エニル］カルバメート
化合物１７５－４（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、１７５－４ａ（３０．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰＰｈ３（７９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（６１．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５８ｕＬ、１．３当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。上記反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：３）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として化合物１７５－５（２５ｍｇ、５２．７ｕｍｏｌ、２２．７％の収率）を得た。
（Ｅ）－６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ヘキサ－４－エン－１－アミン
化合物１７５－５（２５ｍｇ、５２．６ｕｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２６ｕＬ、２当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。上記反応物を濃縮することで、無色の油として化合物１７５－６（２１ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、９３．７％の収率、ＨＣｌ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
Ｎ－［（Ｅ）－６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ヘキサ－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１７５－６ａ（１５．６ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２８．１ｍｇ、７４．０ｕｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２５．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３４ｕＬ、４当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、化合物１７５－６（２１ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。上記反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７３％～９３％、９．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（８．０ｍｇ、１５．１ｕｍｏｌ、３０．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０９７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２４Ｆ５ＮＯ２ ５２５．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８７－５．７５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７６：Ｎ－（３－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２０８）
メチル３－（２－メトキシエトキシ）ベンゾエート
アセトン（１０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（１．８３ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、２当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０：１）によって精製した。無色の油として化合物メチル３－（２－メトキシエトキシ）ベンゾエート（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、８６．８％の収率）を得た。
３－（２－メトキシエトキシ）安息香酸
ＮａＯＨ（１．１４ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、５当量）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル３－（２－メトキシエトキシ）ベンゾエート（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、４ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝１に調節した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１／０）によって精製した。白色固形物として化合物３－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（８５０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、７５．９％の収率）を得た。
３－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（４８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（９３７．９ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、０．７３ｍＬ、２当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。その後、アンモニウム；１－オキシドベンゾトリアゾール（ｏｘｉｄｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（４４６．６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記混合物に添加し、混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として化合物３－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド（２３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４９．０％の収率）を得た。
（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）メタンアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（２－メトキシエトキシ）ベンズアミド（１３４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．２０ｍＬ、３当量）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、４ＭのＨＣｌ４０ｍＬを０℃で添加することによってクエンチした。反応物を２５℃に冷却し、４ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ＝１１に調節した。その後、反応混合物を（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。無色の油として化合物［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メタンアミン（１２３ｍｇ、粗製）を得た。
Ｎ－（３－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（６４．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８６．５ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メタンアミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、８．５分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１６．１ｍｇ、３３．４ｕｍｏｌ、２０．２の％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０３３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３ ４７９．４９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７７：（Ｅ）－５－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］ペント－２－エン酸（化合物２０９）
化合物２３０（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２８．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて、残渣のｐＨを３～４に調整し、ＥＡ（２＊１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ、ＵＶ）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、４７．９ｕｍｏｌ、２０．４の％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３，４１３．１２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７８：Ｎ－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１０）
４－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－メチル－ピリジン（２ｇ、１８．００ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（３．５２ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＡＩＢＮ（２９５．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０：１）によって精製した。黄色の油として化合物４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ピリジン（１．９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、５５．５％の収率）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（２－フルオロピリジン－４－イル）メタンアミン
４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ピリジン（８６２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１１．３６ｇ、９０．７３ｍｍｏｌ、１２．４８ｍＬ、２８％の溶液、２０当量）の混合物を、０℃で５時間撹拌した。黄色の油として化合物（２－フルオロ－４－ピリジル）メタンアミン（５２７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、９２．１％の収率）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）カルバメート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２－フルオロ－４－ピリジル）メタンアミン（５２７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、３当量）、およびＢｏｃ２Ｏ（１．８２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ、２当量）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０：１）によって精製した。黄色の油として化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－フルオロ－４－ピリジル）メチル］カルバメート（２０ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、２．１％の収率）を得た。
（２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミン
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４Ｍ、０．４４ｍＬ、２０当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－フルオロ－４－ピリジル）メチル］カルバメート（２０ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。黄色の油として化合物（２－メトキシ－４－ピリジル）メタンアミン（１２ｍｇ、６８．７ｕｍｏｌ、７７．７％の収率、ＨＣｌ）を得た。
Ｎ－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１０．８ｍｇ、３４．３ｕｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１９．６ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１３．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１７．９ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、（２－メトキシ－４－ピリジル）メタンアミン（６ｍｇ、３４．３ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１１．５分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（５．２ｍｇ、１０．８ｕｍｏｌ、３１．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９５３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４３６．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７９：Ｎ－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１１）
２－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
イソインドリン－１，３－ジオン（１３８．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２－フルオロ－４－ピリジル）メタノール（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰＰｈ３（４１２．６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（３１８．１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ、２当量）を、Ｎ２下で、０℃で滴下した。結果として生じる溶液を、２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０：１）によって精製した。白色固形物として化合物２－［（２－フルオロ－４－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、９６．２％の収率）を得た。
（２－フルオロピリジン－４－イル）メタンアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［（２－フルオロ－４－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水化物（５４．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、５３．１ｕＬ、２当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。白色固形物として化合物（２－フルオロ－４－ピリジル）メタンアミン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、９８．６％の収率）を得た。
Ｎ－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１４２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２５６．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、２当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。その後、（２－フルオロ－４－ピリジル）メタンアミン（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１１．５分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（３．５ｍｇ、７．５ｕｍｏｌ、１．６％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９８８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ ４２４．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１８０：Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１２）
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
１８０－１（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（８１．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、１８０－１ａ（１５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１６ｕＬ、１．２当量）およびＴＥＡ（４３．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５９ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ ｍＬ／分での０～４０％の酢酸エチル／油エーテル勾配の溶離液）によって精製することで、白色固形物として１８０－２（２６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４６．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９７７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；
Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
１８０－２（１８ｍｇ、４６ｕｍｏｌ、１当量）およびヨードメタン（３２９．８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、５０当量）を０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１４．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６０％、８当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。反応混合物をＥＳ１０３８８－１１５－Ｐ１と組み合わせた。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、８．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、２４ｕｍｏｌ、５２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０１２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２ ４０１．１６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。
実施例１８１：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１３）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１４）
Ｎ－（１－（４－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３０％の溶液、５８．３４当量）およびＣｕ２Ｏ（５７．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０．９ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を封管中で、１２０℃で１６時間撹拌した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、７．８分）によって精製した。白色固形物としてＮ－［１－（４－アミノ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４７．０％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１３）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－アミノピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１４）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（４－アミノ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、分）によって精製した。白色固形物として化合物２１４（３２．４ｍｇ、７４．４ｕｍｏｌ、３９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７９１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３５．４４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２１３（３０．７ｍｇ、７０．５ｕｍｏｌ、３７．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７９３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３５．４４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８２：Ｎ－（３－シアノベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１５）
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、４当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後、３－（アミノメチル）ベンゾニトリル（３１．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、７．８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（４１．７ｍｇ、９６．８ｕｍｏｌ、６１．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９１１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ４３０．４２ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，５Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１８３：Ｎ－［（Ｚ）－４－シアノブト（ｃｙａｎｏｂｕｔ）－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２１６）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．５当量）の混合物に、化合物１８３－１ａ（１４３．１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１８３－１（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を、上記混合物に添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物は、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、分）によって精製した。化合物２１７（６８．８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２５．９％の収率）を得た。化合物２１６（２７．０ｍｇ、６７ｕｍｏｌ、１０．０％の収率）を得た。化合物２１６ ＬＣＭ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ，３９４．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８４：Ｎ－［（Ｅ）－４－シアノブト－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２１７）
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド；
化合物１８４－１（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（７２１．３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）、化合物１８４－１ａ（１４２．５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、１．５当量）、およびＴＥＡ（２５５．９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳにより、白色固形物として化合物１８４－２（４３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、７６．５％の収率）が得られることを確認した。
Ｎ－（３－オキソプロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１８４－２（３８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５２６．１ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、０．７１ｍＬ、４当量）およびＳＯ３．Ｐｙ（６４７．９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマドグラフィーによって精製した。ＨＮＭＲにより、白色固形物として化合物１８４－３（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、７９．３％の収率）が得られることを確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－［（Ｅ）－４－シアノブト－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．５当量）の混合物に、化合物１８４－３ａ（１４３．１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１８４－３（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を上記混合物に添加し、２５℃で２時間で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、分）によって精製した。化合物２１７（６８．８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２５．９％の収率）を得た。化合物２１６（２７．０ｍｇ、６７ｕｍｏｌ、１０．０％の収率）を得た。化合物２１７ ＬＣＭ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ，３９４．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｔｄ，Ｊ＝１．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｑ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１８５：（Ｒ）－Ｎ－［１－（２－アミノ－３－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２１８）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－アミノピリジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１９）
１－（２－アミノ－３－ピリジル）エタノンオキシム
化合物１８５－１（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）をＰｙ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２２９．６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製することで、白色固形物として化合物１８５－２（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
３－（１－アミノエチル）ピリジン－２－アミン
化合物１８５－２（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（２５９．５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、勢いよく撹拌しながらＨＣｌ（３ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて反応物のｐＨを９～１０に調整し、ＥＡ（２＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、化合物１８５－３（１００ｍｇ、粗製）を得て、これを黄色固形物として次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ－［１－（２－アミノ－３－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１８５－３ａ（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２１６．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、および化合物１８５－３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１４３．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。上記反応物はＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、９．２分）によって精製することで、白色固形物として化合物１８５－４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－Ｎ－［１－（２－アミノ－３－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２１８）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－アミノピリジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２１９）
化合物１８５－４（４０ｍｇ、９１ｕｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、分）によって分離し、白色固形物として化合物２１９（５．５ｍｇ、１２ｕｍｏｌ、１３．７％の収率）および白色固形物として化合物２１８（７．３ｍｇ、１６ｕｍｏｌ、１８．１％の収率）を得た。化合物２１８ ＬＣＭ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３５．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５４－５．４３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．化合物２１９ ＬＣＭ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４３５．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５４－５．４３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８６：Ｎ－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２０）
（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタノール
エチル１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（ＷＯ２０１５１３０９５７の手順に従って調製した）（１８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．７当量）を注意深く添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃で３ｍＬのＨ２Ｏをいてクエンチした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの混合物に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １１７．
（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート
（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタノール（１３９ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＭｓＣｌ（１１２μＬ、１．２当量）を０℃で添加した。Ｅｔ３Ｎ（２５１μＬ、１．５当量）をゆっくりと添加し、混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。完了後、上記混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １９５．
２－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、カリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イデ（３４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２４６．
（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタンアミン
２－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）を室温で撹拌した。Ｈ２ＮＮＨ２（１３８μＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。完了後、上記混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １１６．
Ｎ－（（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（２１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色の固形物である所望のアミド生成物（２６ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４１４．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．９７（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２ Ｈ） ７．６２－７．６５（ｍ，１ Ｈ） ７．７２－７．７８（ｍ，３ Ｈ） ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１ Ｈ） ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２ Ｈ） ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．８３Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１ Ｈ） ８．６４－８．６７（ｍ，１ Ｈ） ８．８５（ｓ，１ Ｈ） ９．７８（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例１８７：Ｎ－（（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２１）
（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタノール
エチル３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（ＷＯ２００８０２３１５７の手段に従って調製した）（１９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．７当量）を注意深く添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃で３ｍＬのＨ２Ｏをいてクエンチした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの混合物に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １３１．
（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート
（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタノール（１９９ｍｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＭｓＣｌ（１４３μＬ、１．２当量）を０℃で添加した。Ｅｔ３Ｎ（３２０μＬ、１．５当量）をゆっくりと添加し、混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。完了後、上記混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２０９．
２－（（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、カリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イデ（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２６０．
（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタンアミン
２－（（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）を、室温で撹拌した。Ｈ２ＮＮＨ２（３４μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。完了後、上記混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １３０．
Ｎ－（（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色の固形物である所望のアミド生成物（２０ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４２８．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５９（ｓ，３ Ｈ） ４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２ Ｈ） ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，１．１０Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７２－７．７８（ｍ，３ Ｈ） ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１ Ｈ） ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２ Ｈ） ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，１．８３Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１ Ｈ） ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１ Ｈ） ９．７４（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例１８８：Ｎ－［（Ｅ）－５－アミノ－５－オキソ－ペント－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２２２）
化合物２１７（２０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、１当量）をアセトン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２６．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨ２Ｏ２（１．１８ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３０％の溶液、２０５当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％～４９％、８．５分）によって精製した。ＬＣＭＳおよびＨＮＭＲにより、白色固形物として表題化合物（４．５ｍｇ、１１ｕｍｏｌ、２１．５％の収率）が得られることを確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７８５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４１２．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２３）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２４）
Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を通してジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ（２．６７ｇ、５９．２２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１４７．８当量）およびＣｕ２Ｏ（５７．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０．９ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を封管中で、１２０℃で１６時間撹拌した。上記混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～１００％）によって精製した。黄色の油として化合物Ｎ－［１－［４－（ジメチルアミノ）－２－ピリジル］エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２３）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２４）
ラセミ化合物Ｎ－［１－［４－（ジメチルアミノ）－２－ピリジル］エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、分（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製した。白色固形物として化合物２２３（３３．６ｍｇ、７２．４ｕｍｏｌ、３５．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８０７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４６３．４９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２２４（３０．３ｍｇ、６５．３ｕｍｏｌ、３１．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４６３．４９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９０：Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２５）
Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１．８０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、４当量）を得た。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後、１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］エタンアミン（１．４８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。その後、上記混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～４０％）によって精製することで、黄色の油としてＮ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１．９６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、９４．４％の収率）を得た。
Ｎ－（１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１．９６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（３８．５０ｇ、３３７．６５ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ、１１１．８９当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記混合物を、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）を用いてｐＨ＝９～１０に中和した。水相をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水物のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～６０％）によって精製することで、黄色固形物としてＮ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１．１９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、７８．１８％の収率）を得た。化合物Ｎ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～５０％）によって再精製した。黄色固形物として表題化合物（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９１２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ ４９９．３２ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ５０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９１：Ｎ－［（Ｅ）－５－メチルスルホニルペント－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２２６）
Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－５－［４ －（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９１－１（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（５４１．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、化合物１９１－１ａ（１２６．８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１．５当量）およびＴＥＡ（１９１．９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．２６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳにより、白色固形物として化合物１９１－２（３６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、７９．３％の収率）が得られることを確認した。
Ｎ－（４－オキソブチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９１－２（３１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４１３．６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ、４当量）およびＳＯ３．Ｐｙ（５０９．４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマドグラフィーによって精製した。ＨＮＭＲにより、白色固形物として化合物１９１－３（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５２．２％の収率）が得られることを確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｎ－［（Ｅ）－５－メチルスルホニルペント－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９１－３ａ（４４．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）を化合物１９１－３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）は、混合物に添加され、１時間０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％～６３％、８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１５．８ｍｇ、３４ｕｍｏｌ、２６．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓ，４６１．１３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４１－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１９２：Ｎ－［（Ｅ）－５－シアノペント－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２２７）
Ｎ－［（Ｅ）－５－シアノペント－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９２－１ａ（３４．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３１ｕＬ、１．５当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、０．１９ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１９２－１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、分）によって精製した。黄色固形物として表題化合物（１４．９ｍｇ、３６ｕｍｏｌ、２７．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ，４０８．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９３：Ｎ－［（Ｚ）－５－シアノペント－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２２８）
Ｎ－［（Ｚ）－５－シアノペント－４－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９３－１ａ（３４．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３１ｕＬ、１．５当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、０．１９ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１９３－１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、混合物に添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗製生成物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、分）によって精製した。黄色固形物として表題化合物（７．２０ｍｇ、１７ｕｍｏｌ、１３．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ，４０８．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４２－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９４：Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２２９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、４－ピリジルメタンアミン（１８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１７ｕＬ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として表題化合物（２１．０ｍｇ、５１．２ｕｍｏｌ、３２．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８４２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ４０６．４０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５８－８．４９（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１９５：メチル（Ｅ）－５－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］ペント－２－エノエート（化合物２３０）
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９５－１（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（８９４．４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、および化合物１９５－１ａ（１６１．９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、１．１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２９７．５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１．５当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。化合物１９５－２（７２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、９８．３％の収率）を、白色固形物として次の工程に直接使用した。
Ｎ－（３－オキソプロピル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物１９５－２（０．７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、５当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、その後、ＳＯ３．Ｐｙ（１．４９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。上記反応物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物１９５－３（０．４７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６７．５％の収率）を得た。
メチル（Ｅ）－５－［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］ペント－２－エノエート
化合物１９５－３ａ（７３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５８．３ｕＬ、１．５当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．４ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下した。１０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１９５－３（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を５０℃に温め、５０℃で３２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２＊１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。反応物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５９％～８９％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３．５ｍｇ、８．１ｕｍｏｌ、３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９８４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３，４２７．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９６：Ｎ－（５－シアノ－５－ヒドロキシ－ペンチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２３１）
化合物１９６－１（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＮ（５９．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、７５ｕＬ、１．２当量）、ジヨード亜鉛（ｄｉｉｏｄｏｚｉｎｃ）（１５．９ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびＴＥＡ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１４ｕＬ、０．２当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６０．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４２６．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９７：（Ｓ）－８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物２３２）
化合物１９７－１（２５．０ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物１９７－１ａ（８．３ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（３９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（８．８５ｍｇ、２７．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８６２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２ ４６９．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９８：（Ｒ）－８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキサミド（化合物２３３）
メチル８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキシレート
化合物１９８－１（２００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１９８－１ａ（１４０．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１４３．１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）をジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．７ｍｇ、３３．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下で、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として１９８－２（１８０ｍｇ、７０．２の収率）を得た。
８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシキノリン－３－カルボン酸
化合物１９８－２（１５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．７９ｍＬ、２．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５に調節し、その後、懸濁液をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として１９８－３（１３０ｍｇ、９０．０％の収率）を得た。
（Ｒ）－８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキサミド
化合物１９８－３（２５．０ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物１９８－３ａ（５．１ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（３９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１４．４８ｍｇ、５０．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８８７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３ ４２２．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９９：Ｎ－（３－（３－メトキシプロパンアミド）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２３４）
Ｎ－（３－（３－メトキシプロパンアミド）ベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－［（３－アミノフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、３－メトキシプロパン酸（１４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１３．３ｕＬ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４６．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６２．１ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（６７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～９０％、７．８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（３５ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、５７．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９８０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ５０６．５２ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ５０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２００：Ｎ－（３－アミノベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２３５）
Ｎ－（３－アミノベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］カルバメート（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．１９ｍＬ、１当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。黄色固形物として化合物Ｎ－［（３－アミノフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（３５０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を得た。粗製生成物（３０ｍｇ）を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、７．８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、２３．３ｕｍｏｌ、３２．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８８８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ４２０．４３ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４１（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２０１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）メチル）フェニル）カルバメート（化合物２３６）
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）メチル）フェニル）カルバメート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（アミノメチル）フェニル］カルバメート（４２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、７分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、５７．０ｕｍｏｌ、３６．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９６７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ５２０．４５ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
実施例２０２：Ｎ－（３－アセトアミドベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２３７）
Ｎ－（３－アセトアミドベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［（３－アミノフェニル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３３．１ｕＬ、２当量）、およＡｃ２Ｏ（１８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１６．７ｕＬ、１．５当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、７分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１５ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ、２７．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９６７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ４６２．４２ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ）。
実施例２０３：Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２３８）
Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２０３－１（６０ｍｇ、８５ｕｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．２１ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水相を１Ｍ．ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６に調整し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、７．８分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、４９ｕｍｏｌ、５７．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８２５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２，４０１．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０４：Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２３９）
Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、２－ピリジルメタンアミン（１８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１７ｕＬ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）（ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、８．５分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（１７．６ｍｇ、４３．４ｕｍｏｌ、２７．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ４０６．４０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５９－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。
実施例２０５：Ｎ－（３－メトキシベンジル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７８．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、（３－メトキシフェニル）メタンアミン（２３．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２２．２ｕＬ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）によって精製した。白色固形物として表題化合物（２８．５ｍｇ、６４．４ｕｍｏｌ、４０．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０３８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ４３５．４４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０６：Ｎ－ベンジル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２ｕＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、フェニルメタンアミン（１８．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１８ｕＬ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として表題化合物（２８．８ｍｇ、７０．８ｕｍｏｌ、４４．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０４８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ ４０５．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２０７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４２）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４３）
Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（２１７．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２６６．３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ、３当量）、およびＨＡＴＵ（３９１．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタンアミン（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、８．５分）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（４３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１５．４％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４２）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４３）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（４３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣによって精製し、ＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２４２（３９．８ｍｇ、９７．２ｕｍｏｌ、９１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８５０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４０９．４０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２４３（６．４ｍｇ、１５．０ｕｍｏｌ、１４．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８５０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４０９．４０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド（化合物２４４）
（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド
化合物２０８－１（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、化合物２０８－１ａ（２０．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（５４．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％～９３％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３５．４０ｍｇ、５８．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８９２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２１．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２３（ｍ，３Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０９：Ｎ－［（Ｅ）－５－ヒドロキシペント－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物２４５）
２－［３－［ＢＬＡＨ（トリフェニル）－ホスファニル］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン；
化合物２０９－１（２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰＰｈ３（１．９６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間加熱した。上記反応を濾過し、減圧下で乾燥させた。化合物２０９－２（３．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、８８．４６％の収率）を白色固形物として次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４－７．８４（ｍ，７Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，１２Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ）。
２－［（Ｚ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペント－３－エニル］イソインドリン－１，３－ジオン；
化合物２０９－２（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２０９－２ａ（９８．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１０７．７５ｕＬ、１当量）をＰｈＭｅ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０１．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）および１８－ＣＲＯＷＮ－６（１４．９ｍｇ、５６．５ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製することで、無色の油として化合物２０９－３（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４９．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，８Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）
（Ｚ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペント－３－エン－１－アミン；
化合物２０９－３（１２０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（４０．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３９．７ｕＬ、８５％の溶液、２当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過して濃縮した。化合物２０９－４（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６６．８％の収率）を、無色の油として次の工程に直接使用した。
Ｎ－［（Ｚ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペント－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２０９－４ａ（７３．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３２．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（９０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ、３当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、化合物２０９－４（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。上記反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製することで、白色固形物として化合物２０９－５（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７８．０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ－［（Ｅ）－５－ヒドロキシペント－３－エニル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
化合物２０９－５（９０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．４３ｍＬ、２．５当量）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：０）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３５ｍｇ、８５．８ｕｍｏｌ、４９．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９３２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２，３９９．１４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２１０：（Ｓ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド（化合物２４６）
（Ｓ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド
化合物２１０－１（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、化合物２１０－１ａ（１５．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（５４．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％～９３％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３６．０３ｍｇ、６４．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝１．０１１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８８．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，３Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１１：（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド（化合物２４７）
（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド
化合物２１１－１（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、化合物２１１－１ａ（１２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（５４．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５４％～５４％、１１分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（６．８４ｍｇ、１１．４％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９２１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３７４．１２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１２：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド（化合物２４８）
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
化合物２１２－１（５００．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２１２－１ａ（４５６．４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（５０９．４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）をジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。反応混合物をＮ２下で９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色の油として２１２－２（６００ｍｇ、９１．３％の収率）を得た。
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン１－オキシド
化合物２１２－２（５００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７４２．９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、８５％、２．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（３０ｍＬ、１Ｍ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＯＨ（２５ｍＬ、１Ｍ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として２１２－３（４８０ｍｇ、粗製）を得た。
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボニトリル
化合物２１２－３（４８０．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＥ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣＮ（１８１．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）および化合物２１２－３ａ（１７８．４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として２１２－４（４５０ｍｇ、９０．９％の収率）を得た。
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボン酸
ｃｏｎ．ＨＣｌ（５ｍＬ、１２Ｍ）中の化合物２１２－４（４５０．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、その後、懸濁液を濾過することで、白色固形物として２１２－５（５００ｍｇ、粗製）を得た。
Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボキサミド
化合物２１２－５（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、化合物２１２－５ａ（１０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（５４．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間で撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２９．２０ｍｇ、５７．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０３２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ ３５８．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１３：Ｎ－（４－クロロブチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４９）およびＮ－（４－ヒドロキシブチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５５）
Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５５）
２１３－１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２１３－１ａ（１８．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１９ｕＬ、１．３当量）、およびＨＡＴＵ（９０．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（４８．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６ｕＬ、３当量）を添加した。結果として生じる混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分での０～１００％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製することで、白色固形物として化合物２５５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８１．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－（４－クロロブチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２４９）
化合物２５５（３０ｍｇ、７７．４ｕｍｏｌ、１当量）およびＰＰｈ３（６０．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３ 当量）を３０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、１，１，１，３，３，３－ヘキサクロロプロパン－２－オン（８２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４７ｕＬ、４当量）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。上記混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分での０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製することで、白色固形物として化合物２４９（２１．８ｍｇ、５３．７ｕｍｏｌ、６９．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９２１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ ４０５．１１，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１４：Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５０）
Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８２．６ｕＬ、３当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後１－（２－ピリジル）シクロプロパンアミン（１２７．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、９．５分）によって精製した。黄色固形物として表題化合物（２６．３ｍｇ、６０．８ｕｍｏｌ、３８．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７８４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ ４３２．４４ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４５５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１５：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）（化合物２５１）および（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５２）
Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－シクロブチルエタンアミン（４７．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７８．０％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド）（化合物２５１）および（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５２）
ラセミ化合物Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ、ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２５２（１０．７ｍｇ、２６．８ｕｍｏｌ、１０．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０６５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ ３９７．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，４Ｈ），７．７３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２５１（１２．７ｍｇ、３１．８ｕｍｏｌ、１２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０６８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ ３９７．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５３）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５４）
１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド
１－メチルイミダゾール（３ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ、２．９１ｍＬ、１当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２１．９２ｍＬ、１．５当量）を、Ｎ２雰囲気下で－７８℃で滴下した。１時間撹拌した後に、ＤＭＦ（８．０１ｇ、１０９．６２ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ、３当量）を滴下し、混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１／０）によって精製した。黄色の油として化合物１－メチルイミダゾール－２－カルバルデヒド（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、２４．８％の収率）を得た。
（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－メチルイミダゾール－２－カルバルデヒド（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＳＯ４（２．９０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、２当量）、および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６０．４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、０．６当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０：１）によって精製した。黄色の油として化合物（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［（１－メチルイミダゾール－２－イル）メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２５．８％の収率）を得た。
２－メチル－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド
（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［（１－メチルイミダゾール－２－イル）メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．３４ｍＬ、３当量）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として化合物２－メチル－Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１６．７％の収率）を得た。
１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタンアミン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９８．１１ｕＬ、１当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。黄色固形物として化合物１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）エタンアミン（５０ｍｇ、粗製）を得た。
Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１２６．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１５４．８ｍｇ、１．２０ｍｏｌ、０．２０ｍＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（２２７．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃で１さらに時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、７分）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２６．６％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５３）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５４）
化合物Ｎ－［１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２５３（１５ｍｇ、３５．４ｕｍｏｌ、３３．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８６８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２３．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２５４（１５ｍｇ、３５．４ｕｍｏｌ、３３．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２３．４３ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，９Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１７：Ｎ－（３－アジドプロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５６）
化合物２６５（２５ｍｇ、６３．８ｕｍｏｌ、１当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＮ３（５．０ｍｇ、７６．６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として生じる混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣（いくらかのＤＭＦを含有する）を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊５０ １０ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５９％～８９％、１０分）によって精製することで、白色固形物として化合物２５６（１５．８ｍｇ、３９．７ｕｍｏｌ、６２．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８９８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ ３９８．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１８：Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５７）
３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液２１８－１（２５ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）に、２１８－１ａ（８．３ｍｇ、９５ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（２４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３３ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％～７９％、９分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１６ｍｇ、４２ｕｍｏｌ、５２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２ ３８５．１３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ）
実施例２１９：（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５８）
（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ、１１．２９当量）に溶かした溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。白色固形物として化合物（２Ｒ）－２－アミノプロパンアミド（４１２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、６２．２％の収率、ＨＣｌ）を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、４当量）を添加した。添加後、混合物を同じ温度（２５℃）で０．５時間撹拌し、その後、（２Ｒ）－２－アミノプロパンアミド（２０．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０６当量、ＨＣｌ）を添加した。上記混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、７分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（３６ｍｇ、９３．１ｕｍｏｌ、５８．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７８８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８６．３７ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２０：（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２５９）
（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ、１１．２９当量）に溶かした溶液に、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。白色固形物として化合物（２Ｓ）－２－アミノプロパンアミド（４００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、６０．４４％の収率、ＨＣｌ）を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１４４．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１６３．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、４当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、その後（２Ｓ）－２－アミノプロパンアミド（４３．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、７分）によって精製した。白色固形物として表題化合物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６５．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７８９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２ ３８６．３７ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２１：Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物２６０）
メチル８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキシレート
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２２１－１（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）および２２１－１ａ（１０７．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（７９．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．５ｍｇ、３７．６ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。上記混合物を、Ｎ２により３回脱気してパージした。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の化合物を検出した。混合物を２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０％～２０％）によって精製することで、白色固形物としてメチル２２１－２（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８４．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９１２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２ ３３１．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３３１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２２１－２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２６．７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。上記混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５～６に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色固形物として２２１－３（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２ ３１７．０７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（２－ピリジル）エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２２１－３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（８１．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。２２１－３ａ（３９．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量、２ＨＣｌ塩）を上記混合物に添加した。上記混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の化合物を検出した。混合物を濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３９．６ｍｇ、９０．７ｕｍｏｌ、５７．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７２３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４３７．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，７Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２２：Ｎ－（２－アジドエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６１）
Ｎ－（２－クロロエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
２２２－１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２２２－１ａ（２２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、およびＨＡＴＵ（７８．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（４８．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６６ｕＬ、３当量）を添加した。結果として生じる混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分での０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）および分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＵＶ）によって精製することで、白色固形物として２２２－２（４０ｍｇ、８９．６ｕｍｏｌ、５６．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８８６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ ３７７．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（２－アジドエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
２２２－２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＮ３（８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として生じる混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮することで、残渣（いくらかのＤＭＦを含有する）を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％～９３％、９．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（６．５ｍｇ、１７．０ｕｍｏｌ、１６．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ ３８４．１２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２３：Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６２）
２２３－１（２５ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２２３－１ａ（１２．９ｍｇ、９５ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（２４．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３３ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％～７８％、８．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、４６ｕｍｏｌ、５８．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７８９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ ４３４．１６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔｄ，Ｊ＝０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ）
実施例２２４：Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６３）
２２４－１（２０ｍｇ、６３ｕｍｏｌ、１当量）、およびＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、９５ｕｍｏｌ、１．５当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２２４－１ａ（６．８ｍｇ、７６ｕｍｏｌ、７ｕＬ、１．２当量）およびＴＥＡ（１９．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２６ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、８１．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８６６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３８７．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）
実施例２２５：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－（トリフルオロメチル（フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６４）
２２５－１（２５ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２２５－１ａ（６．９ｍｇ、９５ｕｍｏｌ、１０ｕＬ、１．２当量）およびＴＥＡ（２４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３３ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、７分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２２ｍｇ、５９ｕｍｏｌ、７４．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９３９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ ３７１．１５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）
実施例２２６：Ｎ－（３－クロロプロピル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６５）
２２６－１（２５ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２２６－１ａ（１２．３ｍｇ、９５ｕｍｏｌ、１０ｕＬ、１．２当量）およびＴＥＡ（２４．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３３ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、７分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、５１ｕｍｏｌ、６４．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９００ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ ３９１．１０，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２２７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド（化合物２６６）
５－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）キノキサリン－２－カルボキサミド
５－クロロキノキサリン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで３時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、黄褐色の固形物として所望のアミド生成物を得た（８０ｍｇ、６７％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３）。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド
（ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）キノキサリン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／４Ｎ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（１ｍＬ：０．２５ｍＬ）を、１０分間、Ｎ２を用いて完全にパージした。反応混合物をマイクロ波容器内に密封し、１００℃で３０分間照射した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ勾配中のＦＣＣ（０～２５％のＴＨＦ）によって精製することで、黄色固形物（１００ｍｇ、９３％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４２３．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３ Ｈ） ５．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１ Ｈ） ７．４８－７．６３（ｍ，１ Ｈ） ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１ Ｈ） ７．８３－７．９２（ｍ，４ Ｈ） ８．０２－８．１５（ｍ，３ Ｈ） ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，２．６６Ｈｚ，１ Ｈ） ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２３，０．７３Ｈｚ，１ Ｈ） ９．４３（ｓ，１ Ｈ） ９．５８（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例２２８：（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド（化合物２６７）
（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド
５－クロロキノキサリン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで、３時間室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、黄褐色固形物（８０ｍｇ、９０％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６）として所望のアミド生成物を得た。
（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド
（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／４Ｎ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（１ｍＬ：０．２５ｍＬ）を、１０分間、Ｎ２を用いて完全にパージした。反応混合物をマイクロ波容器内に密封し、１００℃で３５分間照射した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ勾配中のＦＣＣ（０～２５％のＴＨＦ）によって精製することで、黄色固形物（７３ｍｇ、６５％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７６．
実施例２２９：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド（化合物２６８）
５－クロロキノキサリン－２－カルボン酸
５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、４Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を、密封容器において１００℃に加熱した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。水層を２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａｓＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、無色の固形物（３６６ｍｇ、６７％）である所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２０９．
５－クロロ－Ｎ－イソプロピルキノキサリン－２－カルボキサミド
５－クロロキノキサリン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、プロパン－２－アミン（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで３時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、黄褐色固形物（２７ｍｇ、３３％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０）として所望のアミド生成物を得た。
Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド
５－クロロ－Ｎ－イソプロピルキノキサリン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／４Ｎ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（０．８ｍＬ：０．２ｍＬ）を、１０分間、Ｎ２を用いて完全にパージした。反応混合物をマイクロ波容器内に密封し、９０℃で３０分間照射した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ勾配中のＦＣＣ（０～２５％のＴＨＦ）によって精製することで、黄褐色固形物（１０ｍｇ、２６％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６０．
実施例２３０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７０）
Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－（オキセタン－３－イル）エタンアミン（３５．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）によって精製した。無色の油として化合物Ｎ－［１－（オキセタン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９１．７％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２６９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７０）
ラセミ化合物Ｎ－［１－（オキセタン－３－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ、ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、分）によって精製した。白色固形物として化合物２６９（１３．７ｍｇ、３３．７ｕｍｏｌ、１３．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９５６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３９９．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２７０（１８．５ｍｇ、４５．５ｕｍｏｌ、１８．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９５９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ３９９．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３１：（Ｓ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド（化合物２７１）
５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル
２，５－ジクロロキノキサリン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２９４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ、０．５Ｍ）を、Ｎ２で１０分間完全にパージした。反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を、６０ｍＬの迅速に撹拌する水に注意深く添加し、結果として生じる固形物を濾過し、乾燥させることで、無色固形物として５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル（８５０ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ １９０．
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボン酸
５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：０．５ｍＬ、０．２Ｍ）を、１０分間、Ｎ２を用いて完全にパージした。反応混合物をマイクロ波容器内に密封し、１２０℃で７０分間照射した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を用いて注意深く中和し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｈ２Ｏ（ブライン）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ勾配中のＦＣＣ（０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３１９．
（Ｓ）－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボン酸（１当量）、（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に、室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色の固形物（６ｍｇ、５５％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０）として所望のアミド生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２６－１．３２（ｍ，３ Ｈ） ３．４３－３．４７（ｍ，３ Ｈ） ３．５１－３．５６（ｍ，２ Ｈ） ４．３０－４．３６（ｍ，１ Ｈ） ８．００－８．０７（ｍ，３ Ｈ） ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．５０Ｈｚ，１ Ｈ） ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２９，１．４６Ｈｚ，１ Ｈ） ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２ Ｈ） ９．７９（ｓ，１ Ｈ） １０．０２（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例２３２：（Ｓ）－Ｎ－（ペント－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７２）および（Ｒ）－Ｎ－（ペント－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７３）
Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、アセトアルデヒド（９．０９ｇ、２０６．２７ｍｍｏｌ、１１．５８ｍＬ、５当量）およびＭｇＳＯ４（２４．８３ｇ、２０６．２７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０：１）によって精製した。淡黄色油として化合物Ｎ－エチリデン－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ、８２．３％の収率）を得た。
２－メチル－Ｎ－（ペント－３－イン－２－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ－エチリデン－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ブロモ（プロプ－１－イニル）マグネシウム（０．５Ｍ、１６．３０ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。上記混合物をＥＡ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。黄色の油として化合物２－メチル－Ｎ－（１－メチルブト－２－イニル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．５ｇ、粗製）を得た。
ペント－３－イン－２－アミン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（１－メチルブト－２－イニル）プロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１９．１０ｍＬ、１４．３１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間で撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。黄色の油として化合物ペント－３－イン－２－アミン（１ｇ、粗製）を得た。
Ｎ－（ペント－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（２４０．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間で撹拌した。ペント－３－イン－２－アミン（７８．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を上記混合物に添加した。上記混合物を２５℃で１時間で撹拌した。上記混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、８．５分）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－（１－メチルブト－２－イニル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、４１．９ｕｍｏｌ、１３．２％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（ペント－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７２）および（Ｒ）－Ｎ－（ペント－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７３）
Ｎ－（１－メチルブト－２－イニル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、４１．９ｕｍｏｌ、１当量）をＳＦＣによって精製した。ラセミ化合物を、分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、分）によって精製した。白色固形物として化合物２７３（３．１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９１８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ ３８１．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２７２（２．７ｍｇ、７．２ｕｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９１０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ ３８１．３９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３３：（Ｓ）－Ｎ－（ブト－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７４）および（Ｒ）－Ｎ－（ブト－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７５）
Ｎ－（ブト－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３ 当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、ブト－３－イン－２－アミン（３６．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－（１－メチルプロプ－２－イニル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８３．２％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（ブト－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７４）および（Ｒ）－Ｎ－（ブト－３－イン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７５）
Ｎ－（１－メチルプロプ－２－イニル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣによって精製した。ラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ；移動相（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２７４（１８．６ｍｇ、５０．６ｕｍｏｌ、１９．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．００９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ ３６７．３６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物とした化合物２７５（２５．５ｍｇ、６９．４ｕｍｏｌ、２６．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ ３６７．３６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７６）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７７）
Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタンアミン（６４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量、２ＨＣｌ）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、８．５分）によって精製した。黄色固形物として化合物Ｎ－［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４３．２％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７６）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７７）
化合物Ｎ－［１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣによって精製した。ラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２７６（２４ｍｇ、５８．０ｕｍｏｌ、４２．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８４７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４０９．４０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２７７（１０ｍｇ、２４．１ｕｍｏｌ、１７．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８４６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４０９．４０ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７８）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７９）
Ｎ－（１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミドおよびＮ－（１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨ３Ｉ（２０７．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、９０．８ｕＬ、２当量）およびＫ２ＣＯ３（３０２．３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、８．５分）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（１－メチルテトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、３５．２ｕｍｏｌ、４．８％の収率）を得た。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（２－メチルテトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、６．７％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７８）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２７９）
Ｎ－［１－（２－メチルテトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣによって精製した。残渣を、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、４０％、４０％）によって精製した。白色固形物として化合物２７８（２．７ｍｇ、６．５ｕｍｏｌ、１３．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８５１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２５．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２７９（２．８ｍｇ、６．６ｕｍｏｌ、１３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８５２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２５．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８０）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８１）
Ｎ－（１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミドおよびＮ－（１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
Ｎ－［１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨ３Ｉ（２０７．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、９０．８ｕＬ、２当量）およびＫ２ＣＯ３（３０２．３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、８．５分）によって精製した。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（１－メチルテトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、３５．２ｕｍｏｌ、４．８％の収率）を得た。白色固形物として化合物Ｎ－［１－（２－メチルテトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、４９．３ｕｍｏｌ、６．７％の収率）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８０）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８１）
Ｎ－［１－（１－メチルテトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、３５．２ｕｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣによって精製した。残渣を、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、４０％、４０％）によって精製した。白色固形物として化合物２８０（２．９ｍｇ、６．８ｕｍｏｌ、１９．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８３９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２５．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２８１（２．９ｍｇ、６．８ｕｍｏｌ、１９．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８３９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ ４２５．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（ピラジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８２）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（ピラジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－ピラジン－２－イルエタンアミン（４２．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、７．８分）によって精製した。白色固形物としてラセミ化合物（１４ｍｇ、３２．５ｕｍｏｌ、１０．３％の収率）を得た。ラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ、ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２８２（４．７ｍｇ、１１．０ｕｍｏｌ、３３．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝０．９６４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２１．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２８３（６．４ｍｇ、１５．０ｕｍｏｌ、４５．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝０．９７０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ ４２１．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８４）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８５）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（３．８０ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびアンモニウム；１－オキシドベンゾトリアゾール（３．０２ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。上記混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。白色固形物として化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバメート（２．５ｇ、粗製）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノエチル）カルバメート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバメート（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ピリジン（２．５２ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ、３当量）およびＴＦＡＡ（４．４６ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。上記混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。白色固形物として化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－シアノエチル）カルバメート（１．８ｇ、粗製）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－シアノエチル）カルバメート（１．８ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＮ３（３．１９ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ、４．６４当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．７０ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加した。水相をｐＨ＝５に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ＊５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、精製することなく次の工程に使用した。黄色の油として化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル］カルバメート（１．２ｇ、粗製）を得た。
１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル］カルバメート（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．３６ｍＬ、１４．３１当量）を添加した。上記混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＮａＯＨ（４Ｍ）を用いてその混合物のｐＨを８に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。黄色の油として化合物１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタンアミン（０．０８７ｇ、粗製）を得た。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８４）および（Ｒ）－Ｎ－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８５）
５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（２４０．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）およびＥｔ３Ｎ（９５．９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタンアミン（７１．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、８．５分）によって精製した。白色固形物としてラセミ化合物Ｎ－［１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５３．８％の収率）を得た。ラセミ化合物を、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、３０％、３０％）によって分離した。白色固形物として化合物２８４（１３．８ｍｇ、３３．６ｕｍｏｌ、２３．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝０．８０５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ４１１．３８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３４．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．．白色固形物として化合物２８５（１４．０ｍｇ、３４．１ｕｍｏｌ、２３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝０．８０８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ ４１１．３８ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３４．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８６）および（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８７）
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メチルメタンアミン（６５．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、７３．４ｕＬ、２当量、ＨＣｌ）、Ｃｕ２Ｏ（５７．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０．９ｕＬ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２５８．８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３４８．８ｕＬ、５当量）の混合物を密封反応管に充填した。反応温度を７０℃に増加させ、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、ＥＡ／ＰＥ：０～７０％）によって精製することで、１０３ｍｇのラセミ生成物を得た。その後、ラセミ生成物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３０％～３０％、分（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）によって分離した。白色固形物として化合物２８６（２１．６ｍｇ、４５．２ｕｍｏｌ、１１．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝０．７８８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４６３．４９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．白色固形物として化合物２８７（２１．３ｍｇ、４３．６ｕｍｏｌ、１０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ ＝０．８０３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４６３．４９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４０：Ｎ－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８８）
２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
化合物２４０－１（５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２４０－１ａ（８．４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２３．７ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ、２１．５８ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１００ｍＬの水を混合物に添加した。黄色固形物を析出した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で洗浄した。組み合わせた有機層を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０％～１５％）によって精製することで、黄色の液体として化合物２４０－２（２．５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、２０．６の％収率）を得た。
２－メチル－Ｎ－（３－フェニルオキセタン－３－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
化合物２４０－２ａ（１．０８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ、１．５当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．８３ｍＬ、１当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２（８００ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。上記混合物を－７８℃で１時間撹拌した。上記混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１８ｍＬ／分での０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製することで、黄色の油として化合物２４０－３（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３４．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，２Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
３－フェニルオキセタン－３－アミン
化合物２４０－３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．９９ｍＬ、１０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｐＨ＝６～７になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に添加した。上記混合物を濃縮した。残渣をＥＡ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）に溶解した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油として化合物２４０－４（５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８４．９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｎ－（３－フェニルオキセタン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
化合物２４０－５（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９０．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、および化合物２４０－４（２３．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５５ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。上記混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。上記混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、７．８分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１６．２ｍｇ、３６．３ｕｍｏｌ、２３．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９０３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２ ４４７．１４，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２４１：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９０）
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２８９）および（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１８０．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。その後、１－シクロプロピルエタンアミン（２９．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を上記混合物に添加し、その混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６１％～９１％、８．５分）によって精製した。白色固形物としてラセミ化合物Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５３％の収率）を得た。ラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％、分）によって分離した。白色固形物として化合物２８９（２０ｍｇ、５１．６ｕｍｏｌ、３０．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０３８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ ３８３．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．２４（ｍ，２Ｈ）．白色固形物として化合物２９０（３０ｍｇ、７７．４ｕｍｏｌ、４５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０３６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ ３８３．４１ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．２４（ｍ，２Ｈ）。
化合物２９１～化合物２９７の調製のための基本手順：
メチル２－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－４，４－ジエトキシブタノエート
鉱油（１．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、２．７当量）中のＮａＨ ６０％を、２０ｍＬのＤＭＦ中の１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－メトキシベンゼン（２．６６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）に注意深く添加し、１時間室温で撹拌した。１２ｍＬのＤＭＦ中のジメチル２－（２，２－ジエトキシエチル）マロネート（ｍａｌｏｎａｔｅ）（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、室温で４時間撹拌した。ＬｉＣｌ（４４５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を注意深く添加し、混合物を１６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、黄色の油としてメチル２－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－４，４－ジエトキシブタノエート（２．０３７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８９．
メチル５－ブロモ－７－メトキシ－２－ナフトエート
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル２－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－４，４－ジエトキシブタノエート（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を、２ｍＬの８０％のＨ２ＳＯ４（ａｑ）中のＤＤＱ（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０１当量）に０℃で注意深く添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温にゆっくりと温めた。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、無色固形物であるメチル５－ブロモ－７－メトキシ－２－ナフトアート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２９５．
メチル７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート
５－ブロモ－７－メトキシ－２－ナフトアート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（１０．８ｍＬ： ２．７ｍＬ、０．２Ｍ）を、１０分間、Ｎ２を用いて完全にパージした。混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、無色固形物であるメチル７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート（８８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６１．
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸
メチル７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート（７２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）の１：１：１の混合物２４ｍＬを、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を用いて酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、無色の固形物である７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３４７．
実施例２４２：Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）－７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９１）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、２－アミノ－２－（ピリジン－２－イル）エタノ－１－オールジヒドロクロリド（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（２３ｍｇ、８６％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４３：（Ｓ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９２）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、無色固形物（１９ｍｇ、７５％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４４：（Ｒ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９３）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、無色固形物（２１ｍｇ、８１％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４５：（Ｓ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９４）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－アミン塩酸塩（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（３当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、無色固形物（１８ｍｇ、７５％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４６：（Ｒ）－７－メトキシ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９５）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン塩酸塩（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（３当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、無色固形物（２３ｍｇ、９４％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４７：（Ｓ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９６）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、無色固形物（１９ｍｇ、８２％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４８：（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物２９７）
７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２．５時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、無色固形物（１５ｍｇ、６５％、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４）として所望のアミド生成物を得た。
実施例２４９：Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド（化合物２９８）
７－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１－アミン
７－ブロモ－１－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン（６０ｍｇ、１当量）および（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．０６ｍＬ、３当量）を、１４０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈｅｘ中の２５％のＥｔＯＡｃを含むシリカプラグに通し、濃縮することで所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４８７．
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１－アミン
７－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１－アミン（１当量）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、７２℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６７．
９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１－アミン（１当量）、ＤＭＦ・ＤＭＡ（０．１ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、１３０℃で６時間加熱した。反作物を冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再懸濁し、ピリジン（０．１ｍＬ）およびヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（２９ｍｇ、１．０１当量）を室温で添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物（１９ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９２．
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の混合物９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン（１９ｍｇ、１当量）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の５～４０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製することで、所望の生成物を得た。（１２ ｍｇ，６７％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７２．
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート（１２ｍｇ、１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて４時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、無色固形物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５８．
Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９９．
実施例２５０：Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド（化合物２９９）
７－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１－アミン
７－ブロモ－１－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン（７０ｍｇ、１当量）、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（３当量）キシレン（３ｍＬ）を、１３５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４５５．
９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン
キシレン中の７－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１－アミン（前の工程からの）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を、マイクロ波容器内で、１４０℃で３０分間照射した。完了後、混合物を冷却し、濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製することで、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９１．
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の混合物９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン（１当量）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後、結果として生じる固形物を濾過し、最小限のＭｅＯＨで洗浄することで、赤色固形物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（２５ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７１．
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート（２５ｍｇ、１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて２時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、淡黄色固形物（２２ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５７．
Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸（２２ｍｇ、１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（２４ｍｇ、９４％）として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９８．
実施例２５１：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物３００）
７－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－アミン
７－ブロモ－２－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（９６ｍｇ、１当量）および（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．１ｍＬ、３当量）を、１４０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈｅｘ中の２５％のＥｔＯＡｃを含むシリカプラグに通し、濃縮することで所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４８７．
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－アミン
７－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－アミン（１当量）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、７２℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６７．
８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン）
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－アミン（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ・ＤＭＡ（０．１ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、１３０℃で６時間加熱した。反作物を冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再懸濁し、ピリジン（０．１ｍＬ）およびヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（２９ｍｇ、１．０１当量）を室温で添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物（５０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９２．
メチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の混合物８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン（５０ｍｇ、１当量）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の５～４０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製することで、所望の生成物を得た。（２４ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７２．
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボン酸
メチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボキシレート（２４ｍｇ、１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて４時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、無色固形物（２０ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５８．
Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボキサミド
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（１１ｍｇ、９８％）として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９９．
実施例２５２：Ｎ－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－スルホンアミド（化合物３０１）
９－（ベンジルチオ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン
９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン（１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｍｏｌ％）の混合物に、Ｎ２下で、ジオキサン（０．１Ｍ）およびＤＩＥＡ（２．０当量）を添加し、その後、８０℃に１０分間加熱してからＢｎＳＨ（１．２当量）を添加した。加熱を１時間継続した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、９－（ベンジルチオ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３７．
Ｎ－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－スルホンアミド
９－（ベンジルチオ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン（１当量）を、ＭｅＣＮ（０．０５Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．０当量）で処理を用いて処理した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、次の工程で直接使用する黄色固形物を得た。６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－スルホニルクロリド（１当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶かした溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｅＮＨ２ ＨＣｌ塩（１１０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）の混合物に添加した。結果として生じる懸濁液を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣによって精製することで、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４０８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４） δ ｐｐｍ ２．６２（ｓ，３ Ｈ） ７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２ Ｈ） ７．８９－８．０７（ｍ，３ Ｈ） ８．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．９６Ｈｚ，１ Ｈ） ９．００－９．１２（ｍ，１ Ｈ） ９．１３－９．３５（ｍ，１ Ｈ）。
実施例２５３：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物３０２）
７－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－アミン
７－ブロモ－２－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（３８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３当量）、４Å ＭＳ（１００ｍｇ）、およびジグリム（３ｍＬ）を、１３５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物を得た。（１８５ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４５５．
２－（（７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）アミノ）アセトアルデヒド
７－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－アミン（１７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、およびジオキサン（４ｍＬ）を、１１０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳよるｓｍの消費の際に、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４０９．
８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン
２－（（７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－イル）アミノ）アセトアルデヒド（前の工程からの）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）、およびキシレン（３ｍＬ）を、マイクロ波容器内に密封し、１４０℃で３０分間照射した。室温に冷却した後に、残渣を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の０～７５％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製することで、所望の生成物を得た。（２５ ｍｇ，１６％）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９１．
メチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン（２５ｍｇ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の５～４０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製することで、所望の生成物を得た。（１７ ｍｇ，７３％）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７１．
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボン酸
メチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキシレート（１７ｍｇ、１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて２時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、無色固形物（１１ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５７．
Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（１１ｍｇ、９３％）として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９８．
実施例２５４：Ｎ－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－スルホンアミド（化合物３０３）
９－（ベンジルチオ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン
９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン（１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｍｏｌ％）の混合物に、Ｎ２下で、ジオキサン（０．１Ｍ）およびＤＩＥＡ（２．０当量）を添加し、その後、８０℃に１０分間加熱してから、ＢｎＳＨ（１．２当量）を添加した。加熱を１時間継続した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、９－（ベンジルチオ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３６．
Ｎ－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－スルホンアミド
９－（ベンジルチオ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン（１当量）を、ＭｅＣＮ（０．０５Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．０当量）を用いて処理した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、次の工程で直接使用する黄色固形物を得た。６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－スルホニルクロリド（１当量）をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶かした溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｅＮＨ２ ＨＣｌ塩（１１０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）の混合物に添加した。結果として生じる懸濁液を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣによって精製することで、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４０７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，３ Ｈ） ７．７４－７．８７（ｍ，３ Ｈ） ７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１ Ｈ） ８．００－８．１３（ｍ，１ Ｈ） ８．５１－８．６３（ｍ，１ Ｈ） ８．９４－９．０６（ｍ，１ Ｈ） ９．２４－９．４２（ｍ，１ Ｈ）。
実施例２５５：Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド（化合物３０４）
９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン
７－ブロモ－１－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン（２００ｍｇ、１当量）、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．１３ｍＬ、５当量）、およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）を、９０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物をＨ２Ｏに添加し、結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させた。固形物およびＨＣ（ＯＥｔ）３（１０ｍＬ）を、１３０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに添加し、濾過しＥｔ２Ｏですすぎ、所望の生成物（１０７ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９１．
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の混合物９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン（１００ｍｇ、１当量）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後、結果として生じる固形物を濾過し、最小限のＭｅＯＨで洗浄することで、赤色固形物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７２．
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート（１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて２時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、淡黄色固形物（３５ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５８．
Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（６ｍｇ、）として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９９．
実施例２５６：Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド（化合物３０５）
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２ｇ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．１当量）、ジオキサン（２００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を組み合わせ、室温で、Ｎ２を用いて１０分間完全にパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配ト中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の生成物（１．６ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６８．
７－ブロモ－１－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．６ｇ、１当量）、およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を１０５℃に２時間加熱した。混合物を、氷冷Ｈ２Ｏに注意深く添加し、結果として生じる固形物を、ＮａＨＣＯ３を用いて注意深く中和することで、所望の生成物（４２０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８６．
９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン
７－ブロモ－１－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン（２００ｍｇ、１当量）、ＮａＮ３（３４ｍｇ、１当量）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を、１２０℃に１８時間加熱した。混合物をＨ２Ｏに添加し、濾過し、Ｈ２Ｏですすぐことによって、黄褐色の固形物（１８９ｍｇ、９３％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９２．
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の混合物９－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン（１００ｍｇ、１当量）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後、結果として生じる固形物を濾過し、最小限のＭｅＯＨで洗浄することで、赤色固形物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７３．
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸
メチル６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキシレート（１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて２時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、淡黄色固形物（５１ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５９．
Ｎ－イソプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボキサミド
６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［５，１－ａ］イソキノリン－９－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（２３ｍｇ、４７％）として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，６ Ｈ） ４．０８－４．２６（ｍ，１ Ｈ） ６．９９－７．２１（ｍ，１ Ｈ） ７．７４－７．９２（ｍ，２ Ｈ） ７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１ Ｈ） ８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１ Ｈ） ８．１７－８．３９（ｍ，１ Ｈ） ８．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０７，０．９８Ｈｚ，１ Ｈ） ９．２７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
実施例２５７：Ｎ－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－７－カルボキサミド（化合物３０６）
７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（３０ｍｇ、６０％、１．５当量）で１５分間処置してからＭｅＩ（０．０７６ｍＬ、２．１当量）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、白色固形物（２００ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８２．
メチル１－メチル－２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－７－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の７－ブロモ－１－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後、結果として生じる固形物を濾過し、最小限のＭｅＯＨで洗浄することで、赤色固形物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６２．
１－メチル－２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－７－カルボン酸
メチル１－メチル－２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－７－カルボキシレート（１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて１時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、淡黄色固形物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３４８．
Ｎ－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－７－カルボキサミド
１－メチル－２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロキノリン－７－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０２－１．２９（ｍ，６ Ｈ） ３．７５（ｂｒ ｓ，３ Ｈ） ４．０２－４．２０（ｍ，１ Ｈ） ６．５２－６．７６（ｍ，１ Ｈ） ７．２７－７．５４（ｍ，１ Ｈ） ７．５４－７．８０（ｍ，３ Ｈ） ７．８２－７．９８（ｍ，３ Ｈ） ８．４４－８．５６（ｍ，１ Ｈ）。
実施例２５８：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物３０７）
メチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン（１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を添加した。ＣＯ（ｇ）を７０℃で１時間泡立たせた。室温に冷却した後、結果として生じる固形物を濾過し、最小限のＭｅＯＨで洗浄することで、赤色固形物（８５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３７２．
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－カルボン酸
メチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－カルボキシレート（１当量）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．０５Ｍ）に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を用いて２時間処理した。反応混合物を濾過し、ｐＨ２に酸性化し、結果として生じる固形物を濾過することで、淡黄色固形物（４５ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５８．
Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－カルボキサミド
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物（１０ｍｇ、５７％）として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１１－１．３０（ｍ，６ Ｈ） ４．０６－４．２２（ｍ，１ Ｈ） ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１ Ｈ） ７．７５－７．８７（ｍ，２ Ｈ） ７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３ Ｈ） ８．３８－８．５７（ｍ，１ Ｈ） ８．９２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ） １０．０６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
実施例２５９：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物３０８）
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８，８３，３０３－３１３に従って合成したメチル３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）と３－ブロモアニリン（８．６ｇ、１当量）を混合し、１４５℃に１時間加熱し、室温に冷却した。ＤＣＭ／ヘキサン（１０／１０ｍＬ）を添加し、濾過することで、固形物を得て、その後、最小量のＤＣＭで洗浄することで、所望の生成物（６．２ｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８７．
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、５０℃でＰＰＡ（２０ｍＬ）に添加し、１００℃に２時間加熱し、その後、氷水と混合した。結果として生じる固形物を、濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨを用いて再結晶することで、白色固形物（２ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６９．
７－ブロモ－２－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
７－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－オール（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）に懸濁し、１００℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、氷水でクエンチした。結果として生じる混合物を、水酸化アンモニウムを用いて中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、黄色固形物（１．５ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８７．
８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン
７－ブロモ－２－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノロン（３８６ｍｇ、１当量）、ＮａＮ３（６５ｍｇ、１当量）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１２０℃に３時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で再結晶して、白色結晶（２００ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９３．
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボン酸
Ｎ２下の－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．０６８ｍＬ、１．１当量）を滴下して処理した。３０分後、ＣＯ２を１５分間泡立たせた（ｂｕｂｂｌｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ）。反応混合物を室温に温め、濃縮し、水（２ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出し、中和することで、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボン酸（２０ｍｇ、３５％）として白色固形物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５９．
Ｎ－イソプロピル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボキサミド
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－カルボン酸（１当量）、プロパン－２－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、無色固形物として所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４００．
実施例２６０：Ｎ－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－スルホンアミド（化合物３０９）
７－ブロモ－２－ヒドラジニル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（５００ｍｇ、１０当量）を用いて処置し、８０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させることで、白色固形物（３６０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３８２．
８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン
７－ブロモ－２－ヒドラジニル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（３６０ｍｇ、１当量）を、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、結果として生じる固形物を濾過し、乾燥させた（３００ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９３．
８－（ベンジルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン
８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノロン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．４ｍｇ、５％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．４ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）の混合物に、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、２．０当量）を、Ｎ２下で添加し、その後、８０℃に１０分間加熱してから、ＢｎＳＨ（０．０１９ｍＬ、１．２当量）を添加した。加熱を１時間継続した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｘ中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、８－（ベンジルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノロン（３８ｍｇ、５８％）として黄色固形物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３６．
Ｎ－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノリン－８－スルホンアミド
８－（ベンジルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キノロン（３８ｍｇ、１当量）を、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（０．０３２ｍＬ）および水（０．０２１ｍＬ）を用いて処理し、その後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３５ｍｇ、２．０当量）を用いて処理した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、次の工程で直接使用する黄色固形物を得た。５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－スルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｅＮＨ２ ＨＣｌ塩（１１０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）の混合物に添加した。結果として生じる懸濁液を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、白色固形物（２６ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４０７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３４（ｓ，３ Ｈ） ７．７２－７．９９（ｍ，７ Ｈ） ８．９１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ） １０．２６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
実施例２６１：Ｎ－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－スルホンアミド（化合物３１０）
８－（ベンジルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン
８－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．４ｍｇ、５％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．４ｍｇ、２．５％）の混合物に、Ｎ２下で、ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、２．０当量）を添加し、その後、８０℃に１０分間加熱してからＢｎＳＨ（０．０１９ｍＬ、１．２当量）を添加した。加熱を１時間継続した後、室温に冷却した。混合物をＦＣＣ（Ｈｅｘ中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、黄色固形物として８－（ベンジルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン（４７ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３６．
Ｎ－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－スルホンアミド
８－（ベンジルチオ）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン（４７ｍｇ、１当量）を、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（０．０３９ｍＬ）、水（０．０２６ｍＬ）を用いて処理し、その後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４３ｍｇ、２．０当量）を用いて処理した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、次の工程で直接使用する黄色固形物（４１ｍｇ）を得た。 ５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラゾロ［１，５－ａ］キノリン－８－スルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｅＮＨ２ ＨＣｌ塩（１１８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）の混合物に添加した。結果として生じる懸濁液を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、白色固形物（１６ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４０８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３４（ｓ，３ Ｈ） ７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２ Ｈ） ７．９３－８．１４（ｍ，４ Ｈ） ８．２１－８．４４（ｍ，１ Ｈ） ９．０１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
実施例２６２：（Ｅ）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ブト－３－エン－１－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３１１）
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｅ）－４－（メチルスルホニル）ブト－３－エン－１－アミン（１．２当量）（ＪＡＣＳ，２０１０，１３２，１２８５３－－１２８５５に従って合成した）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、黄褐色固形物である所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４４８．
実施例２６３：（Ｅ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）アリル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３１２）
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（１当量）、（Ｅ）－３－（メチルスルホニル）プロプ－２－エン－１－アミン（１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＥＡ（２当量）をゆっくりと添加し、混合物を、ＬＣＭＳによって酸の消費が確認されるまで２時間、室温で撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、２０分間急速に撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させることで、黄褐色固形物である所望のアミド生成物を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４３４．
実施例２６４：Ｎ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物３１３）
Ｎ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（２１０．０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２０当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物を２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、６．５分）によって精製することで、白色固形物としてＮ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキサミド（７．３８ｍｇ、１２．５％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４１４．１９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６５：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１４）
ベンジル３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
２６５－１（３．８ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、１．８当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＵＶ ２５４、Ｉ２）により、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～９５％が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＨＣｌ／ＭｅＯＨを除去することで、無色として２６５－２（２．６１ｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ベンジル３－［（１Ｓ）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
２６５－２ａ（１．６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１当量）および２６５－２（２．２６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｃ（１．７３ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、３当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０８ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１、ＵＶ ２５４）により、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～６３％が検出されたことが示された。その後、氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝９～１０に中和した。水相をＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～５０％）によって精製することで、黄色の油として２６５－３（２．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、７５．６％の収率）を得た。
ベンジル３－［（１Ｓ）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－［８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボニル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２６５－３ａ（２．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３．６０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．４４ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、３当量）を２５℃で添加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２６５－３（２．６７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。結果として生じる混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ＵＶ ２５４）により、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～５５％が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で稀釈し、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（ＥＡ／ＰＥ）：０～４０％）によって精製することで、黄色の油として２６５－４（２．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、４９．５％の収率）を得た。それをＬＣＭＳにより確認した。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）エチル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２６５－４（２．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物を２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～８０％が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、黄色の油として２６５－５（１．９５ｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２６５－５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２５．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）および２６５－５ａ（６９．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～９１％が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、黄色固形物として２６５－６（１８８ｍｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１４）
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の２６５－６（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、９７．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～７７％が検出されたことが示された。ＨＰＬＣにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～８５％が検出されたことが示された。Ｋ２ＣＯ３（固形物）を添加して、反応をクエンチし、ｐＨを９～１０に調節した。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、９．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２６．３ｍｇ、５９．０ｕｍｏｌ、２１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７５９ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ ４４５．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１５）
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
化合物２６６－１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）を溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２５．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）および２－ブロモエタノール（５４．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３１．０ｕＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～７５％が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。水相をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、黄色固形物として２６６－２（１７６ｍｇ、粗製）を得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］エチル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１５）
２６６－２（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１０６．９当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の化合物の～６３％が検出されたことが示された。Ｋ２ＣＯ３（固形物）を添加して、反応をクエンチし、ｐＨを９～１０に調節した。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、生成物を得た。粗製生成物を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～５０％、９．５分）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２０．６ｍｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１８．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７４０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ４４３．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６７：Ｎ－［（１Ｒ）－３－（エチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１６）
Ｎ－［（１Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－エチル－アミノ］－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
２６７－１（５０ｍｇ、９３．０ｕｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、アセトアルデヒド（２０．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２６．１ｕＬ、５当量）およびＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物を２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。白色固形物として化合物２６７－２（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９２５ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５６５．２６ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［（１Ｒ）－３－（エチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１６）
２６７－２（５０ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、１当量）をＤＣＥ（１．５ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３０．７ｕＬ、２．０当量）および１－クロロエチルカルボノクロリデート（ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１８．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。生成物（３０ｍｇ）を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、６．５分）（２．０ｍｇ、４．５ｕｍｏｌ、５．１％の収率、ＨＣｌ）によって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８４３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４１５．１９ ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６８：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１７）
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
２６８－１（５０ｍｇ、９１．０ｕｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３７．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を３０℃のＡＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２６８－１ａ（３９．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、結果として生じる混合物を、８０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として２６８－２（５５ｍｇ、８９．６ｕｍｏｌ、９８．５％の収率）を得て、これを次の工程に直接使用した。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１７）
２６８－２（５５ｍｇ、８９．６ｕｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去した。残渣を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて塩基性化し、その後、濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、９．５分）によって精製することで、白色固形物として所望の化合物（１３．１ｍｇ、２８．４ｕｍｏｌ、３１．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７７７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ３Ｏ ４６３．１７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），６．１０－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．２，１６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１８）
（Ｒ）－ベンジル３－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
２６９－１ａ（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）および２６９－１（７７５．５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＯＡｃ（１８０．７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、１当量）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２当量）を、３０℃で上記混合物に添加し、結果として生じる混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として２６９－２（１．１０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９５．１％の収率）を得て、これを次の工程に直接使用した。
（Ｒ）－ベンジル３－（１－（Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
２６９－２ａ（６５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）、２６９－２（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）を３０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）を溶かした溶液に、ＴＥＡ（６２１．９ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、０．８６ｍＬ、３当量）を添加し、結果として生じる混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３５ｍＬ／分での０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）によって精製することで、白色固形物として２６９－３（１．１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０２４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５ ６８３．２６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－Ｎ－（１－（アゼチジン－３－イル）エチル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
２６９－３（１．１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）を３０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７１．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１０％、０．１当量）を添加し、結果として生じる混合物を、３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮することで、白色固形物として２６９－４（８５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、９２．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ５４９．２２，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ５５０．１ ［Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
２６９－４（４０ｍｇ、７２．８ｕｍｏｌ、１当量）、およびＫ２ＣＯ３（５０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）を３０℃のＡＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２６９－４ａ（２７．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、結果として生じる混合物を、８０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として２６９－５（４０ｍｇ、６７．２ｕｍｏｌ、９２．３％の収率）を得た。
ＷＸ２７９８：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－イル）エチル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキサミド
２６９－５（４０ｍｇ、６７．２ｕｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かした溶液を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去した。残渣を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて塩基性化し、その後、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％～６９％、９．５分）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（８．３ｍｇ、１８．５ｕｍｏｌ、２７．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７５２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ ４４５．１８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７０：Ｎ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（化合物３１９）
Ｎ－［（１Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
２－［（３Ｒ）－３－アミノブチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）および８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボン酸（６２２．７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（８９５．６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（７６１．１ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分での０～９０％石油エーテル／酢酸エチルエーテル勾配の溶離液）によって精製することで、白色固形物としてＮ－［（１Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（７６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７５．５０％の収率）を得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（６５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（７３９．７ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、８５％、１０当量）を添加し、その後、反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濾過することで、淡黄色固形物としてＮ－［（１Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（４０３ｍｇ、７２．８％の収率）を得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（２０９．４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２０当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下でＰｄ／／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空下で、Ｈ２により数回脱気してパージした。混合物を２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、６．５分）によって精製することで、白色固形物としてＮ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－メチル－プロピル］－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド（１０．１２ｍｇ、２２．１７ｕｍｏｌ、１７．１８％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７５６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ ４１５．１９ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７１：（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド（化合物３２０）
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）エチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトアミド
２７１－１（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２７１－１ａ（１９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３８．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５２ｕＬ、２．０当量）を３０℃で一度に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｏ２で数回パージした。混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、これを分取－ＨＰＬＣ：（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、９．５分）によって精製することで、黄色固形物として所望の化合物（６．８５ｍｇ、１６ｕｍｏｌ、１０．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８７８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ ４３８．１９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．３５－０．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７２：８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシキノリン－３－カルボン酸（化合物３２１）
化合物メチル８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、７９．０ｕｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．１６ｍＬ、２．０当量）に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことが示された。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５に調節し、その後、懸濁液をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として表題化合物（１４．４８ｍｇ、４９．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９３１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ４ＮＯ３ ３６５．０７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７３：７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（化合物３２２）
工程１：メチル２－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－４，４－ジエトキシブタノエート
鉱油（１．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、２．７当量）中のＮａＨ６０％を、２０ｍＬのＤＭＦ中の１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－メトキシベンゼン（２．６６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）に注意深く添加し、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによりＳＭ完全な摂取を示すまで（４時間）、１２ｍＬのＤＭＦ中のジメチル２－（２，２－ジエトキシエチル）マロン酸塩（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、室温で撹拌した。ＬｉＣｌ（４４５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を注意深く添加し、混合物を１６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、黄色の油としてメチル２－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－４，４－ジエトキシブタノエート（２．０３７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ．： ３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋），ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ： ３８９．
工程２：メチル５－ブロモ－７－メトキシ－２－ナフトエート
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル２－（３－ブロモ－５－メトキシベンジル）－４，４－ジエトキシブタノエート（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で、２ｍＬの８０％のＨ２ＳＯ４（ａｑ）中のＤＤＱ（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０１当量）に注意深く添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温にゆっくりと温めた。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、無色固形物としてメチル５－ブロモ－７－メトキシ－２－ナフトアート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ．： ２９５（［Ｍ＋Ｈ］＋），ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ： ２９５．
工程３：メチル７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート
５－ブロモ－７－メトキシ－２－ナフトエート（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（１０．８ｍＬ：２．７ｍＬ、０．２Ｍ）をＮ２で１０分間完全にパージした。混合物を９０℃に３時間加熱し、ＬＣＭＳにより、ＳＭの完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン勾配中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、無色固形物であるメチル７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート（８８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ．： ３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ： ３６１．
工程４：７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート
メチル７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエート（７２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）の１：１：１混合物２４ｍＬにおいて室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を用いて酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、無色固形物である７－メトキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ．： ３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋），ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ： ３４７．
実施例２７４：６－シクロプロポキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸（化合物３２３）
化合物２７４－１（３０ｍｇ、９３ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物２７４－１ａ（２１．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（２９．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４ｍｇ、４．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことが示された。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝６に調節し、その後、懸濁液をＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（１４．６３ｍｇ、３７％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．００２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３ ３７３．０９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７５：６－（トリフルオロメトキシ）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボン酸（化合物３２４）
工程１：［２－アミノ－３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２７５－１（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、６．７ｍＬ、５．０当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が示された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＵＶ）により、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカクロマドグラフィーによって精製した。白色固形物として化合物２７５－２（３８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９９．６４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．７４１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ２ ２８４．９６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２８５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３３－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２－アミノ－３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２７５－２（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＭｎＯ２（１．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が示された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＵＶ）により、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。黄色固形物として化合物２７５－３（４４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ３ＮＯ２ ２８２．９５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ２８３．７
工程３：メチル８－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）キノリン－３－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２７５－３（４４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物２７５－３ａ（１５６．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｌ－プロリン（８９．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が示された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ＵＶ）により、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカクロマドグラフィーによって精製した。白色固形物として化合物２７５－４（４４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８４７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ３ ３４８．９６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５７－９．５６（ｍ，１Ｈ），８．８７－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程４：６－（トリフルオロメトキシ）－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボン酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２７５－４（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２７５－４ａ（３２．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（４５．４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．２ｍｇ、７．１ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。上記混合物を、Ｎ２により３回脱気してパージした。混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が示された。混合物のｐＨを飽和クエン酸によってｐＨ＝６に調節した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を組み合わせ、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物（１７．８６ｍｇ、４４．５１ｕｍｏｌ、３１．１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８９６ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ６ＮＯ３ ４０１．５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４０１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５２－９．５１（ｍ，１Ｈ），８．９７－８．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７６：６－メトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸（化合物３２５）
工程１：メチル６－メトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキシレート
メチル８－ブロモ－６－メトキシ－キノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２３０．９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２１４．７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてメチル６－メトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、９５．６％の収率）を得た。
工程２：６－メトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸
メチル６－メトキシ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１．９４ｍＬ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、ＵＶ）により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５に調節し、その後、懸濁液を濾過することで、白色固形物として６－メトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸（３０６．０７ｍｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９４２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３ ３４７．０８ ｍ／ｚ，ｆｏｕｎｄ ３４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７７：５，６－ジクロロ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸（化合物３２６）
化合物２７７－１（２０ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物２７７－１ａ（９．９ｍｇ、５２ｕｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（１．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９ｍｇ、２．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことが示された。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５に調節した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（３．５６ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝１．０３１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ２ ３８４．９９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７８：６－エトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸（化合物３２７）
工程１：２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシ安息香酸
化合物２７８－１（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＮＢＳ（１０．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、懸濁液を濾過することで、深紫色固形物として２７８－２（８．７ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシフェニル）メタノール
化合物２７８－２（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１２．２ｍＬ、３．０当量）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、出発物質が消費され、１つのメインスポットが形成されたことが示された。反応物を０℃に冷却し、その後、反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として２７８－３（７００ｍｇ、７４％の収率）を得た。
工程３：２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒド
化合物２７８－３（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（８．２ｇ、９５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として２７８－４（１．７ｇ、７８％の収率）を得た。
工程４：メチル８－ブロモ－６－メトキシキノリン－３－カルボキシレート
化合物２７８－４（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物２７８－４ａ（２．３ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、１．２当量）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｌ－プロリン（１．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間で撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、その後、水（３０ｍＬ）を添加した。懸濁液を勢いよく２０分間撹拌し、濾過することで、ケーキを得た。固形物を集め、高真空下で濃縮することで、淡黄色固形物として２７８－５（５．５ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
工程５：８－ブロモ－６－ヒドロキシキノリン－３－カルボン酸
化合物２７８－５（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のマイクロ波管に取り込んだ。密封管をマイクロ波下で、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水（１５ｇ）に注いだ。結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として２７８－６（４５０ｍｇ、７６％の収率）を得た。
工程６：メチル８－ブロモ－６－ヒドロキシキノリン－３－カルボキシレート
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２７８－６（４５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として２７８－７（３２０ｍｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
工程７：メチル８－ブロモ－６－ヒドロキシキノリン－３－カルボキシレート
化合物２７８－７（５０ｍｇ、０．１８ｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥｔＩ（３３ｍｇ、０．２１ｍｏｌ、１７ｕＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、白色固形物として２７８－８（５０ｍｇ、粗製）を得た。
工程８：６－エトキシ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸
化合物２７８－８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２７８－８ａ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｍｇ、８．１ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣによって精製することで、灰色固形物として表題化合物（２６．６１ｍｇ、４１．５％の収率、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８６３ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３ ３６１．０９，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７９：５，６－ジフルオロ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸（化合物３２８）
工程１：Ｎ－（２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
化合物２７９－１（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨ２Ｏ（２１ｍＬ）に溶かした溶液に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４（６．８３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１０当量）、抱水クロラール（１．１９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間で撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として２７９－２（７００ｍｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：７－ブロモ－４，５－ジフルオロインドリン－２，３－ジオン
化合物２７９－２（７００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、７０℃で、９０％のＨ２ＳＯ４水溶液（７ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物として２７９－３（２２０ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：２－アミノ－３－ブロモ－５，６－ジフルオロ安息香酸
化合物２７９－３（２２０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＣｌ（１０８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．４当量）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ、３０％の溶液、６．２当量）をゆっくりと添加し、その後、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中の８０ｍｇのＮａＯＨ）ゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で３時間で撹拌した。懸濁液をＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝３に調節し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮することで、茶色固形物として２７９－４（１３０ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４：（２－アミノ－３－ブロモ－５，６－ジフルオロフェニル）メタノール
化合物２７９－４（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２５℃で、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、０．４０ｕＬ、１．０当量）を添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として２７９－５（５０ｍｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５：２－アミノ－３－ブロモ－５，６－ジフルオロベンズアルデヒド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２７９－５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｎＯ２（１８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、その後、濾液を、減圧下で濃縮することで、黄色固形物として２７９－６（３５ｍｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
工程６：メチル８－ブロモ－５，６－ジフルオロキノリン－３－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２７９－６（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２７９－６ａ（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｌ－プロリン（８．５ｍｇ、７４ｕｍｏｌ、０．５当量）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として２７９－７（３２ｍｇ、７１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。
工程７：５，６－ジフルオロ－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸
化合物２７９－７（３０ｍｇ、９９ｕｍｏｌ、１．０当量）、化合物２７９－７ａ（１９ｍｇ、９９ｕｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６ｍｇ、５．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が残り、所望のＭＳを有する１つのピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝６に調節し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取－ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（４．５０ｍｇ、１１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９７４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ８Ｆ５ＮＯ２ ３５３．０５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，４Ｈ）。
実施例２８０：５－［４－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（化合物３２９）
ジオキサン（３ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（４３．９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、（４－ブロモフェニル）－ペンタフルオロ－スルファン（５０．０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３９ｍｇ、７．３ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（４３．４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。上記混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。白色固形物として化合物５－［４－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１１．４８ｍｇ、２９．１ｕｍｏｌ、１９．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８８２ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ： Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｏ２Ｓ ３７４．３３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１８．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６７－１２．５５（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８１：５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（化合物３３０）
工程１：５－ブロモナフタレン－２－カルボン酸
化合物２８１－１（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を溶かした溶液に、Ｂｒ２（１．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩ２（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、白色固形物を得た。混合物を濾過によって単離し、酢酸（４０ｍＬ＊３）で洗浄し、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ＊３）で洗浄することで、白色固形物として化合物２８１－２（２．５ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１ Ｈ），８．２０（ｍ，２ Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．７６Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｍ，１ Ｈ），７．５３（ｍ，１ Ｈ）。
工程２：５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸
化合物２８１－２（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２８１－２ａ（１８２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）をジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、４０ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物をＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を分取－ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（１１．０８ｍｇ、４．４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３（ｓ，１ Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１ Ｈ），８．０６（ｍ，１ Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５１Ｈｚ，１ Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２ Ｈ），７．７６（ｍ，３ Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１ Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１ Ｈ）。
実施例２８２：５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ナフトエ酸（化合物３３１）
工程１：メチル５－ブロモ－２－ナフトエート
化合物２８２－１（１．８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を溶かした溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２Ｍ、０．３ｍＬ、０．５当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。その混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色固形物として化合物２８２－２（１．８ｇ、粗製）を得た。
工程２：メチル５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ナフトエート
化合物２８２－２（３００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２８２－２ａ（３２４．１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫ２ＣＯ３（３１２．８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．４ｍｇ、５６．６ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、Ｎ２により３回脱気してパージし、その後、混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物２８２－３（２９０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、７５．８％の収率）を得た。
工程３：５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ナフトエ酸
化合物２８２－３（２９０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３５０．１ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物が形成されたことが示された。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により、出発物質が完全に消費されたことを示した。その混合物を濃縮した。ｐＨ＝６～７になるまで、１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色固形物として表題化合物（２５０．０ｍｇ、０．７９Ｍｍｏｌ、９０．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８１４ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２ ３１７．０７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８３：５－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ナフタレン－２－カルボン酸（化合物３３２）
工程１：メチル５－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ナフタレン－２－カルボキシレート
２８３－１（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）および２８３－１ａ（７３．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．２ｍｇ、１８．９ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を真空下で、Ｎ２により３回脱気してパージした。混合物を６３℃で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の化合物が検出されなかった。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ＵＶ）により、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として２８３－２（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７４．９％の収率）を得た。
工程２：５－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ナフタレン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２８３－２（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ（１１８．９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ＵＶ）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてＰＨ＝６～７に調整された。混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として表題化合物（９０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝２．７８８－２．９２１ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｏ２Ｓ ３２２．０３，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３２１．０２ ［Ｍ－Ｈ］－； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８４：５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボン酸（化合物３３３）
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１ｍＬ、１２Ｍ）中の化合物５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－２－カルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことが示された。反応混合物を２５℃に冷却し、その後、懸濁液を濾過することで、白色固形物として残渣を得た。残渣を分取－ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１１．４３ｍｇ、３１．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．８８７ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２ ４１７．２６，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８５：５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボン酸（化合物３３４）
工程１：５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル
２，５－ジクロロキノキサリン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２９４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ、０．５Ｍ）を、Ｎ２で１０分間完全にパージした。ＬＣＭＳにより出発物質の完全な消費が示されるまで、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を、６０ｍＬの迅速に撹拌する水に注意深く添加し、結果として生じる固形物を濾過し、乾燥させることで、無色固形物として５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル（８５０ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ．： １９０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ： １９０。
工程２：５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボン酸
５－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：０．５ｍＬ、０．２Ｍ）を、Ｎ２で１０分間完全にパージした。反応混合物をマイクロ波容器内に密封し、１２０℃で７０分間照射した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を用いて注意深く中和し、分離した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ勾配中のＦＣＣ（０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ．： ３１９（［Ｍ＋Ｈ］＋），ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ： ３１９。
実施例２８６：１－ヒドロキシ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ナフトエ酸（化合物３３５）
メチル１－ヒドロキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボキシレート（３０ｍｇ、８６．６ｕｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（６．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を得た。混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、出発物質が消費され、１つの新しいスポットが検出されたことが示された。ＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）を溶液に添加し、ＰＨ＝５にした。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（８ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。白色固形物として化合物１－ヒドロキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン－２－カルボン酸（１４．１ｍｇ、４２．２ｕｍｏｌ、４８．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８７：４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボン酸（化合物３３６）
メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン－７－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２８．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを５～６に調整し、ＥＡ（２＊１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いて粉にし、濾過し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７１０ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２ ３１７．０７，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２８８：２－メチル－１－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキノリン－７－カルボン酸（化合物３３７）
メチル２－メチル－１－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－カルボキシレート（２０ｍｇ、５５．３ｕｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物の８８％が検出されたことが示された。反応物からＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて残渣のｐＨを５に調整し、ＥＡ（２＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ＲＴ＝０．９０８ ｍｉｎ，ｍａｓｓ ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３ ３４７．０８，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３４８．４ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ９．１２－９．２８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７４７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ１：ＹＡＰレポーターアッセイ
３８４ウェルプレート中の８ＸＴＢＤルシフェラーゼレポーターおよびｐＲＬＴＫで安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、試験化合物を用いて処理し、この処理は、３μＭ（アッセイプレート中の最終濃度）から開始し、１：３希釈、および１０回を４つ組で行った。３７℃および５％のＣＯ２での化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、８ＸＴＢＤ駆動ホタルルシフェラーゼおよび対照ＴＫ駆動ウミシイタケルシフェラーゼ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用して測定した。
試薬：本試験に使用した試薬は以下のとおりである：ＤＭＥＭ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ １１９６００７７、Ｄｕａｌ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ：Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｅ２９８０，ピューロマイシン二塩酸塩：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－Ａ１１１３８０３、３８４－ウェルプレート：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－６００７４８０、Ｌ－グルタミン：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５０３０１６４，Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１０６８７０１０、およびペニシリン－ストレプトマイシン：Ｍｅｒｋ－ＴＭＳ－ＡＢ２－Ｃ。
培地：本アッセイに使用された培地は以下のとおりであった：培地：ＤＭＥＭ＋１ｕｇ／ｍＬのピューロマイシン＋２００ｕｇ／ｍＬのヒグロマイシン（１０％のＦＢＳ＋１ｍＭのＬ－グルタミンを有する）；および、アッセイ培地：ＤＭＥＭ（１０％のＦＢＳ＋１ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｘＰ／Ｓを有する）。
細胞プレーティング：適切な培地を水浴により３７℃で温めた：培地、アッセイ培地、１＊Ｄ－ＰＢＳ、０．０５％のトリプシン－ＥＤＴＡ。培地をすべて除去した後に細胞をトリプシン処理し、その後、１＊無菌Ｄ－ＰＢＳで洗浄し、次に、２ｍｌの０．０５％のトリプシン－ＥＤＴＡで洗浄した。次に、細胞を室温で１分間インキュベートした。その後、１０ｍｌ／７５ｃｍ２のフラスコアッセイ培地を、各フラスコに添加した。次に、１０ｍｌのピペットを使用して、凝集塊が完全に消えるまで、細胞を培地中で穏やかに再撹拌した。その後、細胞を５０ｍｌの遠心分離管に移し、５分間８００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。培地を除去し、細胞をアッセイ培地で再撹拌した。細胞のアリコートを使用して、細胞密度（細胞／ｍｌ）を計数した。その後、細胞懸濁液をアッセイ培地で希釈して、６ｘ１０４細胞／ｍｌの濃度にした。その後、５０ｕｌの細胞懸濁液を、３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－６００７４８０）に、３ｘ１０３細胞／ウェルでプレーティングし、細胞を３７℃、５％のＣＯ２で、インキュベーターにおいてインキュベートした。
化合物処置：午後（３～４時間のプレートのインキュベーション）に、試験化合物をＥｃｈｏよって添加し、これは、３ｕＭ（アッセイプレート中の最終濃度）から開始し、１：３希釈、１０回を４つ組で行った。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに２４時間置いた。
検出：Ｄｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を作製するために、Ｄｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液の１本のボトルの内容物をＤｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ基質の１本のボトルに移すことによって、Ｄｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を調製した。基質が完全に溶解するまで、反転によって混合を行った。混合後、試薬を１５ｍｌの管に等分した。午後（化合物処理の２４時間後）に、３８４ウェルプレート中のＤＭＥＭ＋培地を、マイクロプレートウォッシャーによって吸引した。
ホタルルシフェラーゼ活性の測定：２０ｕｌのＤｕａｌ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を３８４ウェルプレートに添加した。上記プレートを光から保護して、アッセイ妨害を防いた。上記プレートを１分間振盪した後、３０秒間、１０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。少なくとも１０分待った後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって蛍光発光を測定した。
ウミシイタケルシフェラーゼ活性の測定：２０ｕｌのＳｔｏｐ－Ｇｌｏ試薬を３８４ウェルプレートに添加した。上記プレートを１分間振盪し、その後、３０秒間、１０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。少なくとも１０分待った後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってウミシイタケ発光を測定した。
化合物ＩＣ５０と、ホタルルシフェラーゼおよびホタルルシフェラーゼの活性に対する最大阻害を、個別に報告した。ホタルルシフェラーゼ活性のＩＣ５０が以下の表４に示される。
実施例Ａ２：腫瘍抑制アッセイ
腫瘍抑制アッセイのために本明細書に記載される手順は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４３７５２（ＷＯ２０１３／１８８１３８）で説明される通りである。マウス処置は、承認された動物プロトコルのガイドラインに従って、かつその方法に基づいて実施される。細胞を９０％＞コンフルエンスに成長させた後、これらの細胞をトリプシン処理することによって採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０％のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で補足されたＰＢＳ中で再撹拌する。１つの注入箇所当たり２００μＬなどの投与のために、適切な数の細胞を調製する。免疫不全マウスの背外側に皮下注射した。本明細書に記載される化合物のいずれか１つが適切に製剤化され、その後、適切な用量で投与される。対照のマウスにビヒクル単独を投与した。平均腫瘍直径（腫瘍の２つの垂直軸を測定）を記録する。データは（［幅］２ｘ長さ／２）によって推定される腫瘍体積で表される。対応のある両側スチューデントｔ検定を実施して、統計的有意性を得た（ａｃｃｅｓｓ）。
実施例Ａ３：細胞増殖アッセイ
薬物処置の２４時間前に、癌細胞株を３８４－ウェルプレートにプレーティングする。３μＭ（アッセイプレート中の最終濃度）から開始し、１：３希釈、および１０点を４つ組で行う、様々な期間にわたる試験化合物とのインキュベーション後に、生存細胞および増殖細胞の数を、メーカーのプロトコルに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびＣｌｉｃｋ－ｉＴ ＥｄＵ ＨＣＳ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して決定した。試験化合物のＩＣ５０値および最大％阻害を、用量反応曲線を使用して計算する。
本明細書に記載される実施例および実施形態は説明の目的のためのものにすぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (21)

  1. 式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ Ｘはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ２はそれぞれ独立して、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｎ３、Ｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、Ｆ、－ＳＦ５ 、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、あるいは置換されたＣ１－Ｃ６アルキルチオであり、
    および、
    ｎは０、１、２、３、または４である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  2. 前記化合物は式（ＩＶａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  3. 前記化合物は式（ＩＶｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  4. ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニルであり、および、
    Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、あるいは、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  5. ＲＸはそれぞれ独立して、水素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルオキシ、またはシクロブチルオキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  6. ｎが０または１である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  7. Ｒ５は、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、または－ＳＣＦ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  8. ｎが０または１であり、Ｒ５は－ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  9. 請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物であって、ここで、前記化合物は、以下の構造のうちいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  10. 式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ Ｘ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、シクロプロピル、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ ３ であり、
    Ｒ １ は置換または非置換のＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、
    ここで、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルが置換されている場合、それは、それぞれが－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、アゼチジニル、ピリジル、およびアミノピリジルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
    Ｒ ２ はＦであり、
    Ｒ ５ は－ＣＦ ３ であり、および、
    ｎは０である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  11. ＲＸはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルオキシ、または－ＯＣＦ３である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  12. ＲＸはそれぞれ水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  13. Ｒ１は、６－アミノピリジン－２－イルあるいは２－アミノピリジン－３－イルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  14. Ｒ１は、アゼチジニル、－ＯＨ、または－ＮＨ２で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  15. Ｒ１は、ピリジニルまたは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  16. ｎは０である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  17. 請求項１０の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物であって、ここで、前記化合物は、以下の化８～化１１に示す構造のうちいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物。
  18. 薬学的に許容可能な賦形剤と、請求項１－１７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む医薬組成物。
  19. 処置を必要とする対象において癌を処置するための方法における使用のための、請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む組成物であって、ここで、前記癌は、中皮腫、肝細胞癌、髄膜腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、腺扁平上皮癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、黒色腫、および乳癌から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
  20. Ｈｉｐｐｏ経路に包含されるかまたは関連する１つまたは複数のタンパク質を阻害する方法で使用するための、請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
  21. ＰＤＺ結合モチーフ／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ/ＹＡＰ）を有する転写コアクチベーターを阻害する方法において使用するための、請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
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