CN117337193A - 组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本文提供一种组合，其包括：(i)一种或多种YAP/TAZ‑TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂，诸如本文所述的特异性YAP/TAZ‑TEAD抑制剂和KRAS抑制剂。本文还提供调节或抑制细胞中KRAS活性的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的此类组合。本文还提供治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类组合。

Description

组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月19日提交的美国临时专利申请号63/190,766的优先权和权益，该临时专利申请的公开内容通过引用以其全文并入本文。
背景技术
Ras是一种小GTP结合蛋白，作为中枢生长信号传导通路的核苷酸依赖性开关。作为对细胞外信号的响应，Ras在鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，特别是SOS1蛋白的催化下，从GDP结合(RasGDP)状态转变为GTP结合(RasGTP)状态。活性RasGTP通过其与效应子(包括Raf、PI3K和Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激物)的直接相互作用来介导其多种生长刺激功能。Ras的固有GTP酶活性随后将GTP水解为GDP，从而终止Ras信号传导。Ras GTP酶活性可以通过其与GTP酶活化蛋白(GAP)(包括神经纤维蛋白1肿瘤抑制剂)的相互作用而进一步得到促进。
突变的Ras的GTP酶活性降低，延长其活化构象，从而促进Ras依赖性信号传导以及癌细胞的存活或生长。Ras突变影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力，将导致该蛋白的活化时间延长，并且进而导致告知该细胞继续生长和分裂的信号延长。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活化的RAS信号传导可能最终导致癌症。RAS的三种主要基因亚型(H-Ras、N-Ras或K-Ras)中的任何一种突变均是人肿瘤发生中的常见事件。在三种Ras亚型(K、N和H)中，K-Ras最常发生突变。
最常见的K-Ras(或KRAS)突变出现在P环中的残基G12和G13处以及在残基Q61处。G12C是K-Ras基因的常发生突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。G12C是一种单点突变，其具有在密码子12处的甘氨酸至半胱氨酸取代。这种取代有利于KRAS的活化状态，放大导致肿瘤发生的信号传导通路(参见，例如，Hallin等人(Cancer Discov,2020,10(1):54-71)、Skoulidis等人(N.Engl.J.Med.,2021,384(25):2371-2381)和Hong等人(N.Engl.J.Med.,2020,383(13):1207-1217))。G12D、G12V和G13D是其他常见突变。癌症中Ras突变与不良预后相关。
小鼠中致癌性Ras失活使得肿瘤缩小。因此，Ras被广泛认为是极为重要的肿瘤靶标。然而，使用Ras(例如KRAS)的抑制剂进行治疗可能通过绕过KRAS/MAPK通路依赖性并活化Hippo通路而导致耐药性。
Hippo通路是调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官大小的信号传导通路。据信，该通路在哺乳动物体内扮演肿瘤抑制子的角色，并且在人类癌症中常常检测到该通路的障碍。该通路参与和/或可能调节干细胞和祖细胞的自我更新和分化。此外，Hippo通路可能参与伤口愈合和组织再生。此外，据信随着Hippo通路与其他信号传导通路诸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK/ERK串扰(cross-talk)，它可能影响多种生物事件，并且其功能失调可能除了参与到癌症中之外，还参与到很多人类疾病中。
Hippo信号传导通路核心由导致两个转录共激活因子YAP(Yes相关蛋白)和TAZ(具有PDZ结合基序或tafazzin的转录共激活因子)的磷酸化的激酶级联(Hippo-MST1-2位于Lats 1-2和NDRI-2的上游)组成。非磷酸化的已激活YAP被转运到细胞核中，在那里，其主要靶标转录因子是含TEAD结构域家族的四种蛋白质(TEAD1至TEAD4，统称“TEAD”)。已经发现，YAP和TEAD(或其它转录因子诸如Smad1、RUNX、ErbB4和p73)一起诱导多种基因的表达，所述多种基因包括结缔组织生长因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、成纤维细胞生长因子1(FGF1)和双调蛋白(AREG)。与YAP类似，非磷酸化的TAZ被转运到细胞核内，在那里，它与多种DNA结合转录因子诸如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1和Smad2/3/4相互作用。很多由YAP/TAZ-转录因子复合物激活的基因介导细胞存活和增殖。因此，在一些条件下，YAP和/或TAZ发挥致癌基因作用，而Hippo通路发挥肿瘤抑制子作用。
因为Hippo信号传导通路是动物发育、器官大小控制和干细胞调节的调节因子，它已经牵涉到癌症的发展中。在体外，YAP或TAZ在哺乳动物上皮细胞中的过表达通过两种蛋白质与TEAD家族转录因子的相互作用来诱导细胞转化。增加的YAP/TAZ转录活性诱导致癌特性诸如上皮间质转换，并且也发现其赋予乳腺癌细胞以干细胞特性。在体内，在小鼠肝脏内，YAP的过表达或其上游调节因子MST1-2的基因敲除触发了肝细胞癌的发展。此外，当将小鼠肝脏内的肿瘤抑制子NF2失活时，可通过YAP的共失活完全阻断肝细胞癌的发展。
据信，Hippo肿瘤抑制子通路的解除调节是多种癌症类型和恶性肿瘤发展中的重大事件。
因此，Hippo级联通过抑制YAP、TAZ、TEAD和/或YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用而实现的药理学靶向，将会是用于治疗具备这一通路功能改变的癌症的一种有价值的方法。还发现，TEAD蛋白的自棕榈酰化调节Hippo通路的转录输出，TEAD转录因子的棕榈酰化是其在Hippo通路信号传导中的稳定性和功能所必需的，使得脂质结合袋成为有吸引力的靶标(参见，例如，Chan等人(Nat.Chem.Biol.2016,12(4):282-289)、Noland等人(Structure,2016,24(1):179-186)和Kim等人(Biological Sciences,2019,116(20):9877-9882))。共价TEAD抑制剂描述于例如Karats等人(J.Med.Chem.2020,63,11972-11989)、Lu等人(Acta Pharmaceutica Sinica B,2021,11(10):3206-3219)、Fan等人(Biorxiv,2022,DOI:10.1101/2022.05.10.491316)和Kaneda等人(Am.J.Cancer Res.,2020,10(12):4399-4415)中。
因此，需要改善Ras(例如KRAS)的抑制剂以及YAP、TAZ、TEAD和/或YAP:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂治疗一系列疾病、病症和病状(包括癌症)的能力的疗法。
发明内容
在一方面，本公开涉及调节细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，该方法包括向细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在另一方面，本公开进一步涉及抑制细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，该方法包括向细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在另一方面，本公开涉及治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在一方面，本公开涉及组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在一方面，本公开涉及试剂盒，其包括：(i)有效量的组合，该组合包括一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和一种或多种KRAS抑制剂；以及(ii)关于施用该组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。
在一方面，本公开涉及包括一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和一种或多种KRAS抑制剂的组合在制造药物中的用途，该药物用于治疗有此需要的受试者的癌症。
在一方面，本公开涉及组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其用于治疗癌症。
在又一方面，本公开涉及用于制备组合物的方法，该组合物包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
附图说明
下列实施例代表本公开的一些方面。
图1描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图2描绘在施用包括化合物T2(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T2使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图3描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图4描绘在施用包括化合物T4(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T4使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图5描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图6描绘在施用包括化合物T2(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T2使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图7描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图8描绘在施用包括化合物T4(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2122细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T4使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图9描绘在施用包括化合物T2(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的软琼脂糖3D培养物生长，表明施用化合物T2使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图10描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图11描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图12描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图13描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图14描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图15描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图16描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图17描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图18描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图19描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图20描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图21描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图22描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图23描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图24描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图25描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图26描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图27描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图28描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图29描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图30描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图31描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图32描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图33描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图34描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图35描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图36描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图37描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图38描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图39描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图40描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图41描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H2030细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图42描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图43描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图44描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图45描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图46描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图47描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图48描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图49描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图50描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图51描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图52描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图53描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图54描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图55描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图56描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图57描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图58描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图59描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图60描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图61描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图62描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图63描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图64描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图65描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图66描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图67描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图68描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图69描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图70描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图71描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图72描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图73描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358亲代细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图74描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图75描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图76描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图77描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图78描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图79描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图80描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图81描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K1(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K1具有抗性的细胞敏化。
图82描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图83描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图84描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图85描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图86描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图87描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图88描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图89描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K2(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K2具有抗性的细胞敏化。
图90描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图91描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图92描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图93描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图94描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图95描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图96描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图97描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K3(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K3具有抗性的细胞敏化。
图98描绘在施用包括化合物T1(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T1使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图99描绘在施用包括化合物T3(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T3使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图100描绘在施用包括化合物T5(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T5使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图101描绘在施用包括化合物T6(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T6使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图102描绘在施用包括化合物T7(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T7使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图103描绘在施用包括化合物T8(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T8使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图104描绘在施用包括化合物T9(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T9使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
图105描绘在施用包括化合物T10(一种YAP/TAZ-TEAD抑制剂)和化合物K4(一种KRAS抑制剂)的组合之后的H358抗性细胞(KRAS G12C)的％抑制，表明施用化合物T10使对化合物K4具有抗性的细胞敏化。
具体实施方式
I.定义
除非另做指示，否则说明书和权利要求书中使用的下列特定术语和短语定义如下：
术语“部分”和“取代基”是指原子或经化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键附接至另一个原子或分子以形成分子的一部分。
术语“取代的”是指化合物或部分的至少一个氢原子被替换为另一个取代基或部分。此类取代基的示例包括而不限于，卤素、-OH、-CN、氧代、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环。例如，术语“卤素取代的烷基”是指以下事实：烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被替换为一个或多个卤素原子(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
除非另做规定，否则术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。例如，在具体实施例中，烷基具有1至10个碳原子。在具体实施例中，烷基具有1至6个碳原子。烷基基团可以任选地经一个或多个本文所述取代基独立地取代。
术语“烷氧基”表示式-O-R'所示的基团，其中R'是烷基基团。烷氧基基团可以任选地经一个或多个本文所述取代基独立地取代。烷氧基部分的示例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
除非另做规定，否则“芳基”意为具有6至20个碳环原子的单环、双环或三环芳香族环的环状芳香族烃部分。例如，在特定实施例中，芳基具有6至10个碳原子。双环芳基环系统包括具有两个稠合的五元芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元芳基环和一个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为6-6)。芳基基团可以是如上文所述的任选地取代的。芳基部分的示例包括但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基(azulenyl)等。术语“芳基”也包括环状芳香族烃部分的部分氢化衍生物，前提是该环状芳香族烃部分的至少一个环是芳香族的，各自是任选地取代的。
除非另做规定，否则术语“杂芳基”表示5至20个环原子的芳香族杂环的单环、双环或三环的环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。例如，在一些方面，单环杂芳基环可以是5元至6元的。在一些方面，杂芳基环可含有5至10个碳原子。双环杂芳基环系统包括具有两个稠合的五元杂芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元杂芳基环和一个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为6-6)。杂芳基基团可以是如上文所述的任选地取代的。杂芳基部分的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可互换地使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”表示一种烷基基团，其中该烷基基团的一个或多个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，特别是氟原子。卤代烷基的示例包括单氟、二氟或三氟取代的甲基、乙基或丙基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
除非另做规定，否则“环烷基”意为饱和或部分不饱和的碳环部分，其具有单环、双环(包括桥联双环)或三环的环和位于环内的3至10个碳原子。例如，在具体实施例中，环烷基含有3至8个碳原子(即，(C3-C8)环烷基)。在其它具体实施例中，环烷基含有3至6个碳原子(即，(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的示例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和的衍生物(环烯基)(例如，环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[3.1.1]庚基和双环[3.1.1]庚烯基。环烷基部分可以“螺环烷基”方式附接，诸如“螺环丙基”：环烷基部分可以任选地经一个或多个取代基取代。
除非另做规定，否则“杂环”或“杂环基”是指3、4、5、6和7元单环的、7、8、9和10元双环的(包括桥联双环)或10、11、12、13、14和15元三环的杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且具有位于环中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，且剩余的环原子是碳。例如，在具体实施例中，杂环或杂环基是指4、5、6或7元杂环。在一些方面，杂环是杂环烷基。当用于指代杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以经一个或多个基团诸如C1-C6烷基取代。杂环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，导致稳定的结构。杂环的任何环原子可以任选地经一个或多个本文所述的取代基取代。此类饱和或部分不饱和杂环的示例包括而不限于，四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语杂环也包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环[3.1.1]庚基、八氢吲哚基或四氢喹啉基。
术语“稠合双环”表示包括两个稠合环的环系统，包括如本文中别处定义的桥联环烷基和桥联杂环烷基。该环各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基和杂环。在一些方面，该环各自独立地是C5-6芳基、5元至6元杂芳基、C3-6环烷基和4元至6元杂环。稠合双环的环系统的非限制性示例包括C5-6芳基-C5-6芳基、C5-6芳基-4元至6元杂芳基和C5-6芳基-C5-6环烷基。
除非另做指示，否则术语“氢”(hydrogen)或“氢”(hydro)是指氢原子部分(-H)但不是H2。
在本文说明书中，如果结构或结构的一部分的立体化学并未以例如粗体楔形或虚线指示，则该结构或结构的部分解释为涵盖其全部立体异构体。然而，在一些存在超过一个手性中心的情况下，可将结构和名称表示为单个对映异构体以帮助描述相对立体化学。
除非另做指示，否则术语“该式...化合物”或“式...化合物”或“该式...多个化合物”或“式...多个化合物”是指选自由该式限定的一组化合物中的任何化合物(如果没有另做标注，则包括任何此化合物的任何药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。如本文所用，“药用”是指与制剂中其他成分相容且不伤害制剂接纳者的载体、稀释剂或赋形剂。盐可使用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸诸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于，包括下列的伯胺、仲胺和叔胺的盐：天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本公开的化合物可以药用盐的形式存在。另一实施例提供本文所提供的化合物的非药用盐，其可以用作中间体用于分离或纯化此类化合物。本公开的化合物也可以药用酯的形式(例如，待用作前药的甲酯和乙酯)存在。本公开的化合物也可经溶剂化例如水合。溶剂化作用可在制造方法的进程中发生，或可例如作为本文所提供的最初无水的化合物的吸湿特性的后果而发生。
具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型但不是对映异构体的立体异构体。承载一个或多个作为彼此的不可重叠镜像的不对称中心的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其一个或多个不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-排序规则和S-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)异构体或(-)异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些实施例中，将该化合物富集为按重量计至少约90％的单个非对映异构体或对映异构体。在其它实施例中，将该化合物富集为按重量计至少约95％、98％或99％的单个非对映异构体或对映异构体。
本公开的某些化合物具备不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、位置异构体和个体异构体(例如，分离的对映异构体)全部旨在为本公开范围所涵盖在内。
本公开的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图是本公开化合物的所有立体异构形式均构成本公开的一部分，该立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。在一些例子中，立体化学尚未确定或已经临时指定。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。可通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物分离对映异构体。在已分离对映异构体手性中心处的构型分配可以是暂定的，但立体化学是诸如从X射线晶体学数据明确地构建的。
术语化合物/组合/组合物的“有效量”和“治疗有效量”意指有效实现期望结果的化合物/组合/组合物的量。例如，在一些实施例中，有效量/治疗有效量预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活期。(治疗)有效量的确定在该领域技能范围内。根据本公开的化合物、组合和/或组合物的(治疗)有效量或剂量可在宽范围内变动，并且可以以该领域中已知的方式确定。此剂量将根据每种特定情况下的个体需求调节，该需求包括施用的特定化合物、组合和/或组合物、施用路径、被治疗的病状以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用到体重约70kg的成年人的情况下，约0.1mg至5,000mg、1mg至约1,000mg、或1mg至100mg的日剂量可能是适宜的，但当指示时可超出下限和上限。日剂量可作为单一剂量或分割剂量施用，或对于肠胃外施用，其可作为连续输注给出。
术语“药用载体”、“药用载体、佐剂或媒介物”或“治疗惰性载体”可通篇互换使用，并且旨在包括与药物施用相容的任何和全部材料，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、以及与药物施用相容的其它材料和化合物。除了在任何传统介质或药剂与活性化合物不相容的情况之外，都考虑将其用于本公开的组合物中。补充活性化合物也可并入该组合物中。
可用于制备本文组合物的药用载体可以是固体、液体或气体；因此，该组合物可采取片、丸、胶囊、栓、粉末、肠溶包衣或其他保护制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包封在脂质-蛋白质囊中)、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等形式。载体可选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡聚糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解在水中以产生水溶液并使该溶液无菌而制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可经受传统的药物添加剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中描述。无论如何，此类组合物将包含有效量的活性化合物连同合适的载体一起，以制备适用于施用给接纳者的剂型。
如本文所用，术语“受试者”、“患者”或“个体”是指动物诸如人或非人哺乳动物。在一个实施例中，受试者、患者或个体是指人。
在本公开的方法的实践中，经由该领域中已知的任何常用且可接受的方法施用(治疗)有效量的本公开的化合物中的任一者或本公开的化合物、组合和/或组合物中任一者的组合。因此，该化合物、组合和/或组合物可经由以下方式以固体、液体或气体剂型(包括片和栓)施用：口服(例如，颊腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗剂)、透皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)。该施用可随意地以单一单位剂型并以连续治疗方式执行，或以单一剂量治疗方式执行。该治疗性组合物也可以是与亲脂性盐诸如帕莫酸缀合的油乳液或分散液形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的持续释放组合物形式。
II.组合物
在一方面，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
YAP/TAZ-TEAD抑制剂
在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
R1选自由以下项组成的组：C(O)N(Ra)(Rb)、C6-20芳基、5元至20元杂芳基、5元至20元杂环基和C1-6烷基，其中R1的C6-20芳基、5元至20元杂芳基和5元至20元杂环基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基，并且其中R1的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1-6烷基，其中Ra或Rb的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
L1不存在或为*-O-CH2-**、*-CH2-O-**或-O-，其中**表示与R2部分的连接点，并且*表示与分子的其余部分的连接点；
R2为C2-12烷基、C2-12烯基或C6-10芳基，其中R2的C2-12烷基、C2-12烯基和C6-10芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C3-10环烷基，其中该C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基独立地任选地经一个或多个卤代、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基取代；并且
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基，其中R3或R4的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN和C1-6烷基，其中该C1-6烷基进一步任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在式(I)的一些实施例中，该化合物具有式(I-A)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(I)的一些实施例中，该化合物具有式(I-B)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R5选自由以下项组成的组：H、卤代、OH、氰基和C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、OH、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在式(I-B)的一些实施例中，该化合物具有式(I-B1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(I)的一些实施例中，诸如式(I-B)或式(I-B1)化合物，L1不存在。在式(I)的一些实施例中，诸如式(I-A)、式(I-B)或式(I-B1)化合物，R2为C6-10芳基，其中R2的C6-10芳基任选地经一个取代或多个C3-10环烷基取代，其中该C3-10环烷基任选地经一个或多个卤代、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基取代。在一些实施例中，R2为
在式(I)的一些实施例中，诸如式(I-A)、式(I-B)或式(I-B1)化合物，R1为5元至20元杂芳基，其中R1的5元至20元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，R1在为5元至6元杂芳基，其中R1的5元至6元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，R1为吡嗪基，其中R1的吡嗪基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。
在一些实施例中，R1为
在式(I)的一些实施例中，该化合物为或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(I)的一些实施例中，该化合物具有式(I-C)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R1、R3和R4如式(I)中所定义。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。对式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)的描述可以在WO2021/108483A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)在WO2021/108483A1中分别描述为式(I)、(IA)、(IB)和(IC)(参见，例如，段落[0046]至[00124])，这些段落和对式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的描述以及制备式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)的部分，诸如R1、R2、R3、R4、R5和L1如WO2021/108483A1中所定义，包括其任何变型或实施例。式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)的R1、R2、R3、R4、R5和L1分别对应于WO2021/108483A1中的部分R1、R2、R3、R4、R5和L。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物为化合物T1，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T1在化学上描述为5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，具有以下结构：
对化合物T1和制备化合物T1的方法的描述可以在例如WO2021/108483A1第31页的化合物27和第140至142页的实例27中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物为化合物T9，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T9在化学上描述为5-(4-环己基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[外消旋-(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮，具有以下结构：
对化合物T9和制备化合物T9的方法的描述可以在例如WO2021/108483A1第35页的化合物44和第156至158页的实例41中找到。
在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X1为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rg)(Rh)取代，
或者
X1的R9与R7以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH；
X2为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rg)(Rh)取代；
X3为N或C-H，
条件是，当X3为N并且R5为时，则X1和X2中的至少一者为N；
R5为：
(i)氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基，其中R5的氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(ii)N(Rg)(CN)，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iii)其中Rc、Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rc、Rd或Re的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，条件是Rc、Rd和Re中的至少两者为H，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iv)其中Rf选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rf的C1-6烷基任选地经-OH取代，并且
L2选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R6为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基，其中：
R6的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、-N(Rg)(Rh)、-O(Rg)和-SF5，
条件是，当R6为C1-12烷基时，其中该C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)，则L2为-CH＝CH-或-C≡C-；
R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中R7的C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，或者
R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH，或者
R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，
条件是：
(i)当R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(ii)当R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，条件是X3为CH，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2不存在或为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(iii)当R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，并且
R5为时，
则R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中该3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)；
R8为H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rg和Rh彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Rg和Rh的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH。
在式(II)的一些实施例中，X1的R9与R7以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH。
在式(II)的一些实施例中，该化合物具有式(II-A)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(II)的一些实施例中，该化合物具有式(II-A1)；
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(II)的一些实施例中，诸如式(II-A)和式(II-A1)，R5为在前述的一些实施例中，Rc、Rd和Re中的每一者为H。
在式(II)的一些实施例中，该化合物为或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(II)的一些实施例中，该化合物具有式(II-B)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(II-B)的一些实施例中，R5为在前述的一些实施例中，Rc、Rd和Re中的每一者为H。
在式(II)的一些实施例中，该化合物为或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)、(II-A)或(II-B)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。对式(II)、(II-A)和(II-B)的描述可以在WO2021/097110A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(II)、(II-A)和(II-B)在WO2021/097110A1中分别描述为式(B-1)、(IA)和(IF)(参见，例如，段落[0054]、[0067]和[0087])，这些段落和对式(B-1)、(IA)或(IF)的描述以及制备式(B-1)、(IA)或(IF)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(II)、(II-A)或(II-B)的部分，诸如R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3和L2如WO2021/097110A1中所定义，包括其任何变型或实施例。式(II)、(II-A)和(II-B)的X1、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、L2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别对应于WO2021/097110A1中的部分X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、L、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(II)、(II-A)或(II-B)化合物为化合物T2，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T2在化学上描述为N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酰胺，具有以下结构：
对化合物T2和制备化合物T2的方法的描述可以在例如WO2021/097110A1第73页的化合物33和第245至246页的实例33中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(II)、(II-A)或(II-B)化合物为化合物T3，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T3在化学上描述为N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，具有以下结构：
对化合物T3和制备化合物T3的方法的描述可以在例如WO2021/097110A1第68页的化合物2和第192页的实例2中找到。
在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(III)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X4为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rm)(Rn)取代，或者
X4的R14与R12以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代；
X5为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rm)(Rn)取代；
X6为N或C-H；
R10为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)-N(Rm)(Rn)，或者
(iii)其中Ri、Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中Ri、Rj或Rk的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，或者
(iv)其中Rt选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；
L3不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R11部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R11为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R11的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)，
条件是，当R11为C1-12烷基，其中R11的C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)时，则L3为-CH＝CH-或-C≡C-；
R12为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rm)(Rn)取代，或者
R12与X4的R14以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，或者
R12与L3的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R13为H或C1-6烷基，其中R13的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rm和Rn彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基，其中Rm和Rn的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH。
在式(III)的一些实施例中，X4的R14与R12以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。
在式(III)的一些实施例中，该化合物具有式(III-A)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在前述的一些实施例中，L3不存在。在式(III-A)的一些实施例中，该化合物具有式(III-A1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在式(III)的一些实施例中，诸如式(III-A1)或式(III-A2)化合物，R10为在前述的一些实施例中，Ri和Rj均为H，并且Rk为-C(O)OH。
在式(III)的一些实施例中，诸如式(III-A1)或式(III-A2)化合物，R11为C6-20芳基，其中R11的C6-20芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和-O(Rm)。在一些实施例中，R11为C6-20芳基，其中R11的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，R11为
在式(III)的一些实施例中，该化合物为或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(III)、(III-A)或(III-A1)化合物为化合物T4，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T4在化学上描述为2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸，具有以下结构：
对化合物T4和制备化合物T4的方法的描述可以在例如WO2022/020716第48页的化合物3和第164至165页的实例3中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(IV)化合物：
其中：
[A]为连接酶配体；
[B]为接头部分；
X1、X2和X3各自独立地为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、C1-12烷基、O-C1-12烷基和C1-12卤代烷基；
L1为键或为-C≡C-、-CH＝CH-或-(CH2)m-，其中m为1至6；
R1为H、C1-12烷基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、C1-12卤代烷基、O-C1-12烷基、O-C3-10环烷基、O-C1-12烷基-C3-10环烷基或O-C1-12卤代烷基；并且
R2为H、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基、5元至20元杂芳基或C5-13螺环基，其中：
R2的C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基、5元至20元杂芳基或C5-13螺环基独立地任选地经一个或多个氧代、氰基、卤代、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、NO2、N(Rx)(Ry)和O(Rx)取代，其中：
每个Rx和Ry独立地选自由以下项组成的组：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基，其中：
Rx和Ry的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基独立地任选地经一个或多个氧代、氰基、卤代、NO2、NH2、羟基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基或O-Cl-12烷基取代；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(IV)的描述可以在WO2021/178339A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(IV)在WO2021/178339A1中描述为式(I)(参见，例如，段落[0057]至[0058])，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(IV)的部分，诸如A、B、R1、R2、X1、X2、X3和L1如WO2021/178339A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)或(IV-F)化合物：
其中：
所述接头部分的*表示与所述连接酶配体的连接点，并且所述接头部分的**表示与分子的其余部分的连接点；
L2为-(CH2)n-或-(CH2CH2O)n-，其中n为1至12；
L3为键或为-C≡C-、-CH＝CH-、-(CH2)m-、-O-、-NH-或其中L3的#表示与L2的连接点，并且L3的*表示与所述连接酶配体的连接点；并且
R3a和R3b中的每一者独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、C1-12烷基-C6-20芳基、3元至10元杂环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中：
每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、C1-12烷基-C6-20芳基、3元至10元杂环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经以下项中的至少一者取代：氧代、CN、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、卤代、NO2、N(Re)(Rf)、C1-12烷基-C(O)-N(Re)(Rf)和ORe，
其中：每个Re和Rf独立地选自由以下项组成的组：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、C1-12烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经一个或多个氧代、CN、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、卤代、NO2、O-Cl-12烷基或OH取代；
Q1和Q2中的一者为C＝O，并且Q1和Q2中的另一者为C＝O或CH2；
Ra、Rb、Rc和Rd中的一者为与所述接头部分的L3的键，并且Ra、Rb、Rc和Rd中的其他各自独立地为H、卤代、C1-12烷基、C1-12卤代烷基或O-C1-12烷基；并且
Re为H、卤代、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、O-C1-12烷基或苯基，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中[A]、[B]、X1、X2、X3、L1、R1和R2如式(IV)中所定义。应理解，式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)、(IV-F)化合物的此类实施例的[A]、[B]、X1、X2、X3、L1、R1和R2可包括如针对式(IV)描述的[A]、[B]、X1、X2、X3、L1、R1和R2。
式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)和(IV-F)在WO2021/178339A1中分别描述为式(XII)、(XIII)、(II)、(III)、(IV)和(V)(参见，例如，段落[0059]至[0064]以及[0119]至[0121])，这些段落和对式(XII)、(XIII)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的描述以及制备式(XII)、(XIII)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)或(IV-F)的部分，诸如A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R3a、R3b、R1、R2、X1、X2、X3、Q1、Q2、L1、L2和L3如WO2021/178339A1中所定义，包括其变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)或(IV-F)化合物为化合物T5，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T5在化学上描述为N-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]苯基]甲基]-5-甲氧基-4-[外消旋-(E)-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]吡啶-2-甲酰胺，具有以下结构：
对化合物T5和制备化合物T5的方法的描述可以在例如WO2021/178339A1第51页的表1和第123至126页的实例4中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(V)化合物：
其中，
每个X1、X4、X5和X6独立地为N或CRX；
每个X2和X3独立地为N或CRY；
每个RX独立地为氢、卤素、硝基、-OR3、-SR3、-CN、-C(＝O)R3、-C(＝O)N(R3)2、-C(＝O)OR3、-S(＝O)R3、S(＝O)2R3、-N(R3)2、-NR3S(＝O)2R3、-NR3C(＝O)R3、-NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个RY独立地为氢、卤素、硝基、-CN、-C(＝O)R3、-C(＝O)N(R3)2、-C(＝O)OR3、-S(＝O)R3、S(＝O)2R3、-N(R3)2、-NR3S(＝O)2R3、-NR3C(＝O)R3、-NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R为卤素、硝基、-CN、-OR3、-SR3、-C(＝O)R3、-C(＝O)N(R3)2、-C(＝O)OR3、-S(＝O)R3、-S(＝O)2R3、-N(R3)2、-NR3S(＝O)2R3、-NR3C(＝O)R3、-NR3C(＝O)OR3、或取代或未取代的C1-C6氟烷基；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、-CN或-S(＝O)2R4；
每个R2独立地为卤素、硝基、-N3、-CN、-OR3、-SR3、-S(＝O)2R3、-N(R3)2、-C(＝O)OR3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个R3独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者如果两个R3在同一氮原子上，则两个R3与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C7杂环烷基；
R4为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基或-NH2；并且
n为0、1、2、3或4；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(V)的描述可以在US2020/0347009A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(V)在US2020/0347009A1中描述为式(I)(参见，例如，段落[0099]至[0110])，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(V)的部分，诸如R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6和n如US2020/0347009A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(V)化合物为化合物T6，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T6在化学上描述为N-[(1R)-1-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺，具有以下结构：
对化合物T6和制备化合物T6的方法的描述可以在例如US2020/0347009A1的第46页的化合物66和第112至115页的实例55中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VI)化合物：
其中，
每个X1和X2独立地为N、NRX、C(＝O)或CRX；
每个X3和X4独立地为N、NRX、C(＝O)或CRX；或者如果X3和X4两者均各自独立地为NRX或CRX，则两个RX与它们所连接的中间原子一起形成5元杂环状环；
每个RX独立地为氢、卤素、硝基、氧代、硫酮基、亚氨基、肟基、-OR3、-SR3、-CN、-C(＝O)R2、-S(＝O)R3、-S(＝O)2R3、-N(R3)2、-NR3S(＝O)2R3、-NR3C(＝O)R3、-NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、或-S(＝O)2R4；
每个R2独立地为-N3、-CN、-OR3、-SR3、-S(＝O)2R3、-N(R3)2、-C(＝O)OR3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
每个R3独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基或-NH2；
每个---独立地为单键或双键；并且
n为0、1、2、3或4；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。对式(VI)的描述可以在WO2020/097389A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(VI)在WO2020/097389A1中描述为式(I)(参见，例如，段落[0070]至[0082])，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(VI)的部分，诸如R1、R2、X1、X2、X3、X4和n如WO2020/097389A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VI-A)化合物：
其中，
每个RX独立地为氢、卤素、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙氧基或–OCF3；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基，其中如果C1-C6烷基为取代的，则其经各自独立地选自-OH、-NH2、氮杂环丁烷基、吡啶基和氨基吡啶基的1或2个取代基取代；
R2为F；
R5为–CF3；并且
n为0或1；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。式(VI-A)描述为式(Ia)(参见，例如，WO2020/097389A1的段落[0082]至[0089])，这些段落和对式(Ia)的描述以及制备式(Ia)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(VI-A)的部分，诸如R1、R2、R5、RX和n如WO2020/097389A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(VI)或(VI-A)化合物为化合物T7，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T7在化学上描述为N-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]萘-2-甲酰胺，具有以下结构：
对化合物T7和制备化合物T7的方法的描述可以在例如WO2020/097389A1第65页的化合物90和第195至196页的实例84中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VII)化合物：
其中，
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环状环、或取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环；
每个RZ独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；m为0、1、2、3、4或5；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2-C10亚环烷基、或取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
L2为不存在、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2-C10亚环烷基、或取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-,-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
R为NHR1或R1；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的环己基；每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR4、-SR4、-(SO2)R4、-N(R4)2、-CO2R4、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或/>
n为0、1、2、3、4或5；并且
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。对式(VII)的描述可以在US2020/0354325A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(VII)在US2020/03543525A1中描述为式(I)(参见，例如，段落[0129]至[0149])，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(VII)的部分，诸如A、Z、R、Rz、R2、m和n如US2020/03543525A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VII-A)或(VII-B)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Z、R、RZ、R2、n和m如式(VII)中所定义。应理解，式(VII-A)和(VII-B)化合物的此类实施例的Z、R、RZ、R2、n和m可包括如针对式(VII)描述的Z、R、RZ、R2、n和m。式(VII-A)和(VII-B)在例如US2020/0354325A1的段落[0194]和[0195]中分别描述为式(Id)和(Ie)，这些段落和对式(Id)或(Ie)的描述以及制备式(Id)或(Ie)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(VII-A)或(VII-B)的部分，诸如Z、R、Rz、R2、m和n如US2020/0354325A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(VII)、(VII-A)或(VII-B)化合物为化合物T8，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T8在化学上描述为N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺，具有以下结构：
对化合物T8和制备化合物T8的方法的描述可以在例如US2020/0354325A1第55页的化合物121和第157至158页的实例113中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VIII)化合物：
其中，
环A表示选自由下列环部分组成的组的五元杂芳族环：
/>
其中
RA1表示H、D、C1-6脂族基、-CH2-ArA1或-CH2-CH2-ArA1；
RA2表示H、D、卤素、C1-6脂族基、-CH2-ArA2或-CH2-CH2-ArA2；
RA3表示H、D、C1-6脂族基、-CH2-ArA3或-CH2-CH2-ArA3；
Z1为-CRZ1或N；
Z2为-CRZ2或N；
Z3为-CRZ3或N；
其中Z1、Z2和Z3中的至少两者不是N；
R1表示Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、未取代或取代的、直链或支链C1-8脂族基；
R2表示-C(＝O)-OR2a、-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)w-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)x-NR2d-C(＝O)-R2e、-S-R2f、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-R2g、S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2m、F、Cl、Br、I、-CN、-(CH2)v-CN、-P(＝O)(OR2o)(OR2p)、-(CH2)y-NR2qR2r、-(CH2)z-NR2d-S(＝O)2-R2g、-C(＝O)-N＝S(＝O)-R2sR2t、-C(＝O)-N＝S(＝N-R2u)-R2sR2t、-B(OH)2或HetcycX；
ArA1、ArA2、ArA3彼此独立地表示苯基，其可以是未取代的或彼此独立地经RA11和/或RA12单或二取代；
RZ1表示H或卤素；
RZ2表示H或卤素；或者与R2一起形成二价基团–S(＝O)2-N(H)-C(＝O)-；
RZ3表示H或卤素；
R2a表示H、未取代或取代的C1-8脂族基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的杂环基、或碳水化合物衍生的基团、或Cat；
Cat表示一价阳离子；
R2b、R2c、R2q、R2r彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基，包括C3-7环脂族基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；其中所述杂环可任选地与HetarZ稠合；或者R2b和R2c中的一者表示-CN、-NH2、-OH、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2-R2g、Ar2、Hetar2、Cyc2或Hetcyc2，而另一者表示H或未取代或取代的C1-8脂族基；
R2d、R2j、R2k、R2o、R2p彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基；
R2e表示H、卤素、未取代或取代的C1-8脂族基、杂芳基；
R2f、R2g彼此独立地表示未取代或取代的C1-8脂族基；
R2h、R2i彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基、芳基、杂环基、杂芳基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分不饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；
R2l、R2m彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分不饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；
R2s、R2t彼此独立地表示未取代或取代的C1-8脂族基；或者一起形成未取代或取代的二价C3-6亚烷基；
R2u表示氢或未取代或取代的C1-6脂族基；
Ar1为具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子的单环、双环或三环芳基，其中该芳基可以是未取代的或经取代基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6和/或RB7取代，该取代基可以相同或不同；
Hetar1为具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子的单环、双环或三环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或经可以相同或不同的取代基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6和/或RB7取代；
Cyc1为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环碳环，其中该碳环可以是未取代的或经可以相同或不同的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12和/或RB13取代；并且其中该碳环可以任选地经由ArX的2个相邻环原子稠合至所述ArX，并且其中该稠合碳环可以进一步为未取代的或经可以相同或不同的RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6取代；
Hetcyc1为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂环可以是未取代的或经可以相同或不同的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12和/或RB13取代；
L1为选自由以下项组成的组的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-、未取代或取代的直链或支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(在两者中，亚烷基或亚烯基链的碳单元中的一个可以被-O-替换)；
L2为选自由未取代或取代的直链或支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(在两者中，亚烷基或亚烯基链的碳单元中的一个可以被-O-替换)所组成的组的二价基团；
RA11、RA12彼此独立地表示卤素或者未取代或取代的直链或支链C1-6脂族基；
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7彼此独立地表示未取代或取代的、直链或支链C1-6脂族基、C1-6脂族氧基、-S-C1-6脂族基；卤素、-CN、-S(＝O)-Rb1、S(＝O)2-Rb1、-NRb2NRb3、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2；并且/或者两个相邻RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6和/或RB7一起形成二价-C2-4亚烷基基团(其中该亚烷基碳单元中的一个可以被羰基单元(-C(＝O)-)替换)、或二价-O-C1-3亚烷基基团或二价-O-C1-3亚烷基-O-基团；
Rb1表示未取代或取代的C1-8脂族基；
Rb2、Rb3彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分不饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；
RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13彼此独立地表示卤素、未取代或取代的C1-6脂族基、C1-6脂族氧基、ArY；并且/或者连接至所述和瘫痪或所述杂环的同一碳原子的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13中的两者形成氧代(＝O)基团；并且/或者连接至所述杂环的同一硫原子的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13中的两者或RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13中的四者形成二价氧代(＝O)基团，从而形成-S(＝O)-或-S(＝O)2-部分；
Ar2为具有5、6、7、8、9、10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以是未取代的或经取代基RD1、RD2、RD3、RD4和/或RD5取代，该取代基可以相同或不同；
Hetar2为具有5、6、7、8、9、10个环原子的单环、双环或三环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或经取代基RD1、RD2、RD3、RD4和/或RD5取代，该取代基可以相同或不同；
Cyc2为具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和或部分不饱和单环碳环，其中该碳环可以是未取代的或经可以相同或不同的RD6、RD7、RD8、RD9和/或RD10取代；其中该碳环可以任选地通过ArZ或HetarZ的2个相邻环原子稠合至所述ArZ或HetarZ，并且其中该稠合碳环可以进一步为未取代的或经可以相同或不同的RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6取代；
Hetcyc2为具有3、4、5、6、7个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环原子中的1或2个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂环可以是未取代的或经可以相同或不同的RD6、RD7、RD8、RD9和/或RD10取代；其中该杂环可任选地通过ArZ或HetarZ的2个相邻环原子稠合至所述ArZ或HetarZ，且其中该稠合杂环可进一步为未取代的或经可以相同或不同的RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6取代；
ArX、ArZ彼此独立地为未取代或取代的苯并环；
ArY为未取代的或单取代或二取代的苯基；
HetarY1为5元或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子为选自N、O和/或S的杂原子且其余为碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或经卤素、C1-4烷基(其任选地经OH取代)取代；
HetarZ为选自由以下项组成的组的未取代或取代的5元或6元杂芳基环：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃；
CycY1为具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以是未取代的或经卤素、OH、C1-4烷基取代；
HetcycX为具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中所述环原子中的1、2、3、4个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中所述杂环可以是未取代的或被经可以相同或不同的RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7和/或RX8取代，并且其中该杂环任选地为羧酸生物等排体；
HetcycY为具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中所述环原子中的1、2、3、4个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子；
HetcycY1为具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中所述环原子中的1或2个为选自N、O和/或S的杂原子且其余为碳原子；
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基；
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基；
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基、未取代或取代的C1-6脂族氧基、卤素、羟基；HetarY1、CH2-
HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1；并且/或者连接至所述碳环或杂环的同一环原子的RD6、RD7、RD8、RD9、RD10中的两者可形成二价C2-6亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的一个或两个非相邻碳单元可任选地彼此独立地被O、N-H或N-C1-4烷基替换，并且其中该亚烷基基团可任选地经OH、C1-4烷基或-O-C1-4烷基取代；并且/其中连接至所述碳环或杂环的不同环原子的RD6、RD7、RD8、RD9、RD10中的两者可形成二价C1-6亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的一个或两个非相邻碳单元可任选地彼此独立地被O、N-H或N-C1-4烷基替换；
RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基、C1-6脂族氧基、卤素、-OH、-NR2d-S(＝O)2-R2g、HetcycY、O-HetcycY；并且/或者连接至所述杂环的相同碳原子的RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8中的两者形成二价氧代(＝O)基团；并且/或者连接至所述杂环的同一硫原子的RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8中的两者或RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8中的四者形成二价氧代(＝O)基团，从而形成-S(＝O)-或-
S(＝O)2-部分；
卤素为F、Cl、Br、I；
v为1或2；
w为1或2；
x为0、1或2；
y为0、1或2；
z为0、1或2；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(VIII)的描述可以在WO2021/224291A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(VIII)在WO2021/224291A1中描述为式(I-A)(参见，例如，第3至12页)，这些段落和对式(I-A)的描述以及制备式(I-A)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(VIII)的部分，诸如A、Z1、Z2、Z3、R1和R2如WO2021/224291A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VIII-A)化合物：
其中，
环A表示选自由下列环部分组成的组的五元杂芳族环：
其中，
RA1表示H、C1-6脂族基、-CH2-ArA1或-CH2-CH2-ArA1；
RA2表示H、卤素、C1-6脂族基、-CH2-ArA2或-CH2-CH2-ArA2；
RA3表示H、C1-6脂族基、-CH2-ArA3或-CH2-CH2-ArA3；
Z1为-CRZ1或N；
Z2为-CRZ2或N；
其中Z1和Z2中的至少一者不是N；
R1表示Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、未取代或取代的、直链或支链C1-8脂族基；
R2表示-C(＝O)-OR2a、-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)w-C(＝O)-NR2bR2c、-(CH2)x-NR2d-C(＝O)-R2e、-S-R2f、-S(＝O)-R2f、-S(＝O)2-R2g、-S(＝O)2-NR2hR2i、-S(＝O)2-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-OH、-S(＝O)(＝NR2j)-R2g、S(＝O)(＝NR2k)-NR2lR2m、F、Cl、Br、I、-CN、-(CH2)v-CN、-P(＝O)(OR2o)(OR2p)、-(CH2)y-NR2qR2r、-(CH2)z-NR2d-S(＝O)2-R2g、-C(＝O)-N＝S(＝O)-R2sR2t、-C(＝O)-N＝S(＝N-R2u)-R2sR2t、-B(OH)2或HetcycX；
ArA1、ArA2、ArA3彼此独立地表示苯基，其可以是未取代的或彼此独立地经RA11和/或RA12单或二取代；
RZ1表示H或卤素；
RZ2表示H或卤素；或者与R2一起形成二价基团–S(＝O)2-N(H)-C(＝O)-；
R2a表示H、未取代或取代的C1-8脂族基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的杂环基、或碳水化合物衍生的基团、或Cat；
Cat表示一价阳离子；
R2b、R2c、R2q、R2r彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基，包括C3-7环脂族基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；其中所述杂环可任选地与HetarZ稠合；或者R2b和R2c中的一者表示-CN、-NH2、-OH、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2-R2g、Ar2、Hetar2、Cyc2或Hetcyc2，而R2b和R2c中的另一者表示H或未取代或取代的C1-8脂族基；
R2d、R2j、R2k、R2o、R2p彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基；
R2e表示H、卤素、未取代或取代的C1-8脂族基、杂芳基；
R2f、R2g彼此独立地表示未取代或取代的C1-8脂族基；
R2h、R2i彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基、芳基、杂环基、杂芳基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分不饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；
R2l、R2m彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分不饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；
R2s、R2t彼此独立地表示未取代或取代的C1-8脂族基；或者一起形成未取代或取代的二价C3-6亚烷基；
R2u表示氢或未取代或取代的C1-6脂族基；
Ar1为具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子的单环、双环或三环芳基，其中该芳基可以是未取代的或经取代基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6和/或RB7取代，该取代基可以相同或不同；
Hetar1为具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子的单环、双环或三环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或经可以相同或不同的取代基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6和/或RB7取代；
Cyc1为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环碳环，其中该碳环可以是未取代的或经可以相同或不同的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12和/或RB13取代；并且其中该碳环可以任选地经由ArX的2个相邻环原子稠合至所述ArX，并且其中该稠合碳环可以进一步为未取代的或经可以相同或不同的RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6取代；
Hetcyc1为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂环可以是未取代的或经可以相同或不同的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12和/或RB13取代；
L1为选自由以下项组成的组的二价基团：-S(＝O)2-、-C(＝O)-、未取代或取代的直链或支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(在两者中，亚烷基或亚烯基链的碳单元中的一个可以被-O-替换)；
L2为选自由未取代或取代的直链或支链C1-6亚烷基或C2-6亚烯基(在两者中，亚烷基或亚烯基链的碳单元中的一个可以被-O-替换)所组成的组的二价基团；
RA11、RA12彼此独立地表示卤素或者未取代或取代的直链或支链C1-6脂族基；
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7彼此独立地表示未取代或取代的、直链或支链C1-6脂族基、C1-6脂族氧基、-S-C1-6脂族基；卤素、-CN、-S(＝O)-Rb1、S(＝O)2-Rb1、-NRb2NRb3、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2；并且/或者两个相邻RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6和/或RB7一起形成二价-C2-4亚烷基基团(其中该亚烷基碳单元中的一个可以被羰基单元(-C(＝O)-)替换)、或二价-O-C1-3亚烷基基团或二价-O-C1-3亚烷基-O-基团；
Rb1表示未取代或取代的C1-8脂族基；
Rb2、Rb3彼此独立地表示H、未取代或取代的C1-8脂族基；或者与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和的、部分不饱和的或芳族杂环，其中所述环原子中的1个为所述氮原子，并且没有或一个进一步的环原子为选自N、O或S的杂原子且其余为碳原子；
RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13彼此独立地表示卤素、未取代或取代的C1-6脂族基、C1-6脂族氧基、ArY；并且/或者连接至所述和瘫痪或所述杂环的同一碳原子的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13中的两者形成氧代(＝O)基团；并且/或者连接至所述杂环的同一硫原子的RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13中的两者或RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13中的四者形成二价氧代(＝O)基团，从而形成-S(＝O)-或-S(＝O)2-部分；
Ar2为具有5、6、7、8、9、10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以是未取代的或经取代基RD1、RD2、RD3、RD4和/或RD5取代，该取代基可以相同或不同；
Hetar2为具有5、6、7、8、9、10个环原子的单环、双环或三环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或经取代基RD1、RD2、RD3、RD4和/或RD5取代，该取代基可以相同或不同；
Cyc2为具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和或部分不饱和单环碳环，其中该碳环可以是未取代的或经可以相同或不同的RD6、RD7、RD8、RD9和/或RD10取代；其中该碳环可以任选地通过ArZ或HetarZ的2个相邻环原子稠合至所述ArZ或HetarZ，并且其中该稠合碳环可以进一步为未取代的或经可以相同或不同的RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6取代；
Hetcyc2为具有3、4、5、6、7个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环原子中的1或2个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中该杂环可以是未取代的或经可以相同或不同的RD6、RD7、RD8、RD9和/或RD10取代；其中该杂环可任选地通过ArZ或HetarZ的2个相邻环原子稠合至所述ArZ或HetarZ，且其中该稠合杂环可进一步为未取代的或经可以相同或不同的RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6取代；
ArX、ArZ彼此独立地为未取代或取代的苯并环；
ArY为未取代的或单取代或二取代的苯基；
HetarY1为5元或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子为选自N、O和/或S的杂原子且其余为碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或经卤素、C1-4烷基(其任选地经OH取代)取代；
HetarZ为选自由以下项组成的组的未取代或取代的5元或6元杂芳基环：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃；
CycY1为具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以是未取代的或经卤素、OH、C1-4烷基取代；
HetcycX为具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中所述环原子中的1、2、3、4个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子，其中所述杂环可以是未取代的或被经可以相同或不同的RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7和/或RX8取代，并且其中该杂环任选地为羧酸生物等排体；
HetcycY为具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中所述环原子中的1、2、3、4个为选自N、O和/或S的一个或多个杂原子且其余为碳原子；
HetcycY1为具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中所述环原子中的1或2个为选自N、O和/或S的杂原子且其余为碳原子；
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基；
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基；
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基、未取代或取代的C1-6脂族氧基、卤素、羟基；HetarY1、CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1；并且/或者连接至所述碳环或杂环的同一环原子的RD6、RD7、RD8、RD9、RD10中的两者可形成二价C2-6亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的一个或两个非相邻碳单元可任选地彼此独立地被O、N-H或N-C1-4烷基替换，并且其中该亚烷基基团可任选地经OH、C1-4烷基或-O-C1-4烷基取代；并且/其中连接至所述碳环或杂环的不同环原子的RD6、RD7、RD8、RD9、RD10中的两者可形成二价C1-6亚烷基基团，其中所述亚烷基基团的一个或两个非相邻碳单元可任选地彼此独立地被O、N-H或N-C1-4烷基替换；
RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8彼此独立地表示未取代或取代的C1-6脂族基、C1-6脂族氧基、卤素、-OH、-NR2d-S(＝O)2-R2g、HetcycY、O-HetcycY；并且/或者连接至所述杂环的相同碳原子的RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8中的两者形成二价氧代(＝O)基团；并且/或者连接至所述杂环的同一硫原子的RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8中的两者或RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8中的四者形成二价氧代(＝O)基团，从而形成-S(＝O)-或-
S(＝O)2-部分；
卤素为F、Cl、Br、I；
v为1或2；
w为1或2；
x为0、1或2；
y为0、1或2；
z为0、1或2；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
式(VIII-A)在例如WO2021/224291A1的第12至94页描述为式(I)，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(VIII-A)的部分，诸如A、Z1、Z2、R1和R2如WO2021/224291A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(VIII)或(VIII-A)化合物为化合物T10，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物T10在化学上描述为2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸，具有以下结构：
对化合物T10和制备化合物T10的方法的描述可以在例如WO2021/224291A1第198页的化合物2和第152页的实例2至4中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种TEAD抑制剂包括/>
或其任何组合，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种TEAD抑制剂包括TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂(例如，化合物T1、化合物T2、化合物T3、化合物T4、化合物T5、化合物T6、化合物T7、化合物T8、化合物T9或化合物T10中的任一者)。TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂描述于例如Chan等人(Nat.Chem.Biol.2016,12(4):282-289)、Noland等人(Structure,2016,24(1):179-186)以及Kim等人(Biological Sciences,2019,116(20):9877-9882)中，每一篇均通过引用以其整体并入本文，并且特别是关于其中描述的TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种TEAD抑制剂包括共价TEAD抑制剂(例如，化合物T2、化合物T3或化合物T4中的任一者)。共价TEAD抑制剂描述于例如Karats等人(J.Med.Chem.2020,63,11972-11989)、Lu等人(Acta Pharmaceutica SinicaB,2021,11(10):3206-3219)、Fan等人(Biorxiv,2022,DOI:10.1101/2022.05.10.491316)和Kaneda等人(Am.J.Cancer Res.,2020,10(12):4399-4415)中，每一篇均通过引用以其整体并入本文，并且特别是关于其中描述的共价TEAD抑制剂。
KRAS抑制剂
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)化合物：
其中E1和E2各自独立地为N或CR1；J为N、NR10或CR10；M为N、NR13或CR13；酌情为单键或双键以给予每一个原子其正常价态；R1独立地为H、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、NH----C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、氰基或卤代；R2为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OR'、N(R')2、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C2-7杂环烷基、C0-3亚烷基芳基或C0-3亚烷基杂芳基，并且每个R'独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-4环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基或杂芳基，或者两个R'取代基与它们所连接的氮原子一起形成3元至7元环；R3为卤代、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-4环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基或杂芳基；R4为
环A为单环4元至7元环或双环、桥环、稠环或螺环6元至11元环；L为键、C1-6亚烷基、-O-C0-5亚烷基、-S-C0-5亚烷基或-NH-C0-5亚烷基，并且对于C2-6亚烷基、–O-C2-5亚烷基、-S-C2-5亚烷基和NH-C2-5亚烷基，该亚烷基基团中的一个碳原子可任选地经O、S或NH替换；R4'为H、C1-8烷基、C2-8炔基、C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6卤代烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C2-7杂环烷基、C0-3亚烷基芳基，或选自
R5和R6各自独立地为H、卤代、C1-8烷基、C2-8炔基、C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基胺、C0-6亚烷基酰胺、C0-3亚烷基-C(O)OH、C0-3亚烷基-C(O)OC1-4烷基、C1-6亚烷基-O-芳基、C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C2-7杂环烷基、C0-3亚烷基芳基或氰基，或者R5和R6与它们所连接的原子一起形成4元至6元环；R7为H或C1-3烷基，或者R7和R5与它们所连接的原子一起形成4元至6元环；Q为CR8R9、C＝CR8R9、C＝O、C＝S或C＝NR8；R8和R9各自独立地为H、C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、氰基、硝基或C3-6环烷基，或者R8和R9与它们所连接的碳原子一起可形成3元至6元环；R10为C1-8烷基、C0-3亚烷基芳基、C0-3亚烷基杂芳基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C2-7杂环烷基、C1-6烷氧基、O-C0-3亚烷基芳基、O-C0-3亚烷基杂芳基、O-C0-3亚烷基-C3-8环烷基、O-C0-3亚烷基芳基、O-C0-3亚烷基-C2-7杂环烷基、NH-C1-8烷基、N(C1-8烷基)2、NH-C0-3亚烷基芳基、NH-C0-3亚烷基杂芳基、NH-C0-3亚烷基-C3-8环烷基、NH-C0-3亚烷基-C2-7杂环烷基、卤代、氰基或C1-6亚烷基胺；并且R13为C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3亚烷基胺和C3-5环烷基，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，条件是(1)当J为NR10时，M为N或CR13；(2)当M为NR13时，J为N或CR10；(3)当J为CR10时，M为N或NR13；以及(4)当M为CR13时，J为N或NR10。
对式(K-I)的描述可以在US2018/0334454A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(K-I)在US2018/0334454A1中描述为式(II)(参见，例如，段落[0033]至[0053])，这些段落和对式(II)的描述以及制备式(II)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-I)的部分，诸如J、Q、M、E1、E2、R2、R3和R4如US2018/0334454A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I-A)化合物：
其中
R1为H、卤代或–CH3；
R2为H、卤代或–CH3；
R3为
b任选地为单键或双键；
环A为单环4元至7元环或双环、桥环、稠环或螺环6元至11元环；
L为键或NR4；
R4为H、-C1-6烷基、-C2-6炔基、C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-C1-6亚烷基-O-芳基、-N＝N、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3亚烷基-C6-14芳基或–C0-3亚烷基-C2-14杂芳基；
R5为H、卤代、–C1-6烷基、-C2-6炔基、-C0-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OH,、-C(O)OC1-4烷基、-C0-6亚烷基-O-C6-14芳基、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3-亚烷基-C6-14芳基、-C0-3亚烷基-C2-14杂芳基或氰基；
R5a选自H、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-C0-6亚烷基-O-C6-14芳基、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3亚烷基-C6-14芳基或–C0-3亚烷基-C2-14杂芳基；
R5b选自H、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-C0-6亚烷基-O-C6-14芳基、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3亚烷基-C6-14芳基或–C0-3亚烷基-C2-14杂芳基；
或者R5a和R5b一起可以表示＝O或＝N＝N；
R6选自H、卤代、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-C0-6亚烷基-O-C6-14芳基、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3亚烷基-C6-14芳基或–C0-3亚烷基-C2-14杂芳基；
R5a和R6a与它们所连接的原子一起可以形成3元至6元环，其任选地包括选自O、S或N的一个或两个杂原子；或者
当b为双键时，R5a和R6a不存在；
R6a为H或-C1-6烷基；
R6b为H、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-C0-6亚烷基-O-C6-14芳基、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3亚烷基-C6-14芳基、–C0-3亚烷基-C2-14杂芳基或氰基；
或者R6a和R6b一起可以表示＝O；
R7为H或C1-8烷基；
R8为H、OH、NRaRb；
其中Ra和Rb各自独立地为H、卤代、-C1-6烷基、-C2-6炔基；
其中R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R6b、R7和R8的环A或-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基胺、-C0-6亚烷基-酰胺、-C(O)OC1-4烷基、-C1-6亚烷基-O-芳基、-C0-3亚烷基-C(O)C1-4亚烷基-OH、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C0-3亚烷基-C3-14环烷基、-C0-3亚烷基-C2-14杂环烷基、-C0-3亚烷基-C6-14芳基或–C0-3亚烷基-C2-14杂芳基基团可以是未取代的或(若允许)经1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH或-C1-6烷基-CN；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(K-I-A)的描述可以在WO2021/081212A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(K-I)在WO2021/081212A1中描述为式(I)(参见，例如，实施例1、段落[0037])，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-I-A)的部分，诸如R1、R2、R3和R8如WO2021/081212A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(K-I)或(K-I-A)化合物为索托拉西(sotorasib)(化合物K1)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。索托拉西在化学上描述为4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，具有以下结构：
对索托拉西(化合物K1)和制备索托拉西的方法的描述可以在US2018/0334454A1中找到，其全文通过引用并入本文。对索托拉西(化合物K1)和制备索托拉西的方法的描述可以在例如US2018/0334454A1第210至212页的实例41中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-II)化合物：
其中，
R1是能够与K-Ras G12C突变蛋白的12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分；
R2选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基和-NHR，其中R选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6羟基烷酰基、C1-6氰基烷基、C1-6烷基氨基、-(C1-6亚烷基)NH(CH3)-(C1-6亚烷基)N(CH3)2和-(C1-3亚烷基)(3元至7元杂环基)；
R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：H、NH2、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和环丙基；
R5选自由以下项组成的组：H、NH2、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基，
其中R2、R3、R4和R5中的至少一者不是H；或者
R2和R3、R3和R4、或R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-14芳基或5元至10元杂芳基；其每一者任选地经1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
X选自由以下项组成的组：NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、4元至7元杂环基和4元至7元杂环基氨基；其每一者任选地经1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤代、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和4元至7元杂环基；其中两个偕取代基可一起形成C3-7螺环烷基或4元至7元螺杂环基；
Y选自由以下项组成的组：-L-Y1或Y1；
Y1选自由以下项组成的组：H、NH2、卤代、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、经任选地由1至4个Y1a取代基所取代的4元至10元杂环基取代的C1-6烷基、经C1-6二烷基氨基取代基取代的C1-6烷基、经C1-6二烷基氨基环丙基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、经C1-6烷基取代的C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环基、经甲基、羟基和氧代取代的4元至10元杂环基；
每个Y1a独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3元至7元杂环基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、羟基、NH2、氰基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
L选自由以下项组成的组：化学键、O、S和N(La)；
La选自由以下项组成的组：氢和C1-3烷基；
U为C(R6a)；
V为C(R6b)；
W为C(R6c)或N；
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤代、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、经4元至10元杂环基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5元至10元杂芳基和4元至10元杂环基；并且
n选自由以下项组成的组：0、1和2；
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(K-II)的描述可以在US2021/0230142A9中找到，其全文通过引用并入本文。式(K-II)在US2021/0230142A9中描述为式(I)(参见，例如，段落[0113]至[0132])，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-II)的部分，诸如U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如US2021/0230142A9中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-II-A)化合物：
其中，
R2选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基和-NHR，其中R选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6羟基烷酰基、C1-6氰基烷基、C1-6烷基氨基、-(C1-6亚烷基)NH(CH3)-(C1-6亚烷基)N(CH3)2和-(C1-3亚烷基)(3元至7元杂环基)；
R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：H、NH2、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和环丙基；
R5选自由以下项组成的组：H、NH2、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基，
其中R2、R3、R4和R5中的至少一者不是H；或者
R2和R3、R3和R4、或R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-14芳基或5元至10元杂芳基；其每一者任选地经1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R7选自由以下项组成的组：H、氰基和卤代；并且R8和R9各自独立地选自由以下项组成的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基和卤素；其中C1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组中的一个取代基取代：甲磺酰基(甲磺酰)、对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、烷基或芳基磺酸盐离去基团、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-12二烷基氨基和C1-6卤代烷氧基；
或
R7和R8一起在它们所连接的碳之间形成三键，或者R7和R8与它们各自所键合的碳一起形成C3-7环烯基，所述环烯基任选地被一个或两个卤代取代基取代；并且R9选自由以下项组成的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基和卤素；其中C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组中的一个取代基取代：C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-12二烷基氨基和C1-6卤代烷氧基；
X选自由以下项组成的组：NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、4至7元杂环基和4至7元杂环基氨基；其各自任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和4至7元杂环基；其中两个偕取代基可一起形成C3-7螺环烷基或4至7元螺杂环基；
Y选自由以下项组成的组：-L-Y1或Y1；
Y1选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被任选地由1-4个Y1a取代基所取代的4至10元杂环基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基取代基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基环丙基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、被C1-6烷基取代的C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、被C1-6二烷基氨基取代的C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基、被甲基、羟基和氧代基团取代的4至10元杂环基；
每个Y1a独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7元杂环基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、羟基、NH2、氰基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷氧基；
L选自由以下项组成的组：化学键、O、S和N(La)；
La选自由以下项组成的组：氢和C1-3烷基；
U为C(R6a)；
V为C(R6b)；
W为C(R6c)或N；
R6a、R6b和R6c中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤代、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、经4元至10元杂环基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5元至10元杂芳基和4元至10元杂环基；并且
n选自由以下项组成的组：0、1和2；
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
式(K-II-A)在例如US2021/0230142A9的段落[0137]中描述为式(II)，这些段落和对式(II)的描述以及制备式(II)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-II-A)的部分，诸如U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如US2021/0230142A9中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-II-B)或(K-II-C)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中U、V、W、Y、R2、R3、R4和R5如式(K-II)中所定义。应当理解，式(K-II-B)和(K-II-C)化合物的此类实施例的U、V、W、Y、R2、R3、R4和R5可以包括如针对式(K-II)描述U、V、W、Y、R2、R3、R4和R5。式(K-II-B)和(K-II-C)在例如US2021/0230142A9的段落[0277]和[0285]中分别描述为式(Ib)和(IVb)，这些段落和对式(Ib)或(IVb)的描述以及制备式(Ib)或(IVb)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-II-B)和(K-II-C)的部分，诸如U、V、W、Y、R2、R3、R4和R5如US2021/0230142A9中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(K-II)、(K-II-A)、(K-II-B)或(K-II-C)化合物为化合物K2，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物K2在化学上描述为1-((S)-4-((R)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮，具有以下结构：
对化合物K2和制备化合物K2的方法的描述可以在例如US2021/0230142A9第130至135页的实例17a及17b中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-III)化合物：
其中：
X为4元至12元饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环，其中饱和或部分饱和的单环任选地经一个或多个R8取代，
Y为键、O、S或NR5；
R1为或/>
R2为氢、烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Z-NR5R10、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其中Z、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基和杂芳基烷基中的每一者可任选地经一个或多个R9取代；
每个Z为C1–C4亚烷基；
每个R3独立地为C1–C3烷基、氧代、卤代烷基、羟基或卤素；
L为键、-C(O)-或C1–C3亚烷基；
R4为氢、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳基中的每一者可任选地经一个或多个R6、R7或R8取代；
每个R5独立地为氢或C1–C3烷基；
R6为环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一者可任选地经一个或多个R7取代；
每个R7独立地为卤素、羟基、C1–C6烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氰基、杂烷基、羟基烷基或Q-卤代烷基，其中Q为O或S；
R8为氧代、C1–C3烷基、C2–C4炔基、杂烷基、氰基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2，其中该C1–C3烷基可任选地经氰基、卤素、-OR5、-N(R5)2或杂芳基取代；
每个R9独立地为氢、氧代、酰基、羟基、羟基烷基、氰基、卤素、C1–C6烷基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基酰胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中该C1–C6烷基可任选地经环烷基取代；
每个R10独立地为氢、酰基、C1–C3烷基、杂烷基或羟基烷基；
R11为卤代烷基；
RA为不存在、氢、氘、氰基、卤素、C1–C3烷基、卤代烷基、杂烷基、-C(O)N(R5)2或羟基烷基；
每个RB独立地为氢、氘、氰基、C1–C3烷基、羟基烷基、杂烷基、C1–C3烷氧基、卤素、卤代烷基、-ZNR5R11、-C(O)N(R5)2、-NHC(O)C1–C3烷基、-CH2NHC(O)C1–C3烷基、杂芳基、杂芳基烷基、二烷基胺基烷基或杂环基烷基，其中该杂环基部分经独立地选自卤素、羟基、烷氧基和C1–C3烷基的一个或多个取代基取代，其中该杂环基烷基的杂芳基或杂芳基部分任选地经一个或多个R7取代；
或者当为双键且p为二时，一个RB为氢，并且RA和一个RB与它们所连接的碳原子形成经氧代取代的4元至8元部分饱和环烷基；
m为零或1至2之间的整数；
p为一或二；并且其中，
当为三键时，则RA不存在，p等于一并且RB为羟基烷基，
或者当为双键时，则RA存在，RB存在且p等于二，其中当RA为氢或C1–C3烷基时，至少一个RB为氘、氰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-ZNR5R11、-C(O)N(R5)2、-NHC(O)C1–C3烷基、-CH2NHC(O)C1–C3烷基或杂环基烷基，其中该杂环基部分经独立地选自卤素、羟基、烷氧基和C1–C3烷基的一个或多个取代基取代；或者当每个RB为氢时，则RA为氘、氰基、卤素、卤代烷基、-C(O)N(R5)2、羟基烷基或杂烷基；
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(K-III)的描述可以在US2019/0144444A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(K-III)在US2019/0144444A1中描述为式(II)(参见，例如，段落[0169]至[0193])，这些段落和对式(II)的描述以及制备式(II)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-III)的部分，诸如X、Y、L、m、R1、R2、R3和R4如US2019/0144444A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-III-A)化合物：
其中该哌嗪基环任选地经R8取代；或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R1、R3、R4、R8、L和m如式(K-III)中所定义。应理解，式(K-III-A)化合物的此类实施例的R1、R3、R4、R8、L和m可包括如针对式(K-III)描述的R1、R3、R4、R8、L和m。式(K-III-A)在例如US2019/0144444A1的段落[0231]至[0241]中描述为式(II-B)，这些段落和对式(II-B)的描述以及制备式(II-B)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-III-A)的部分，诸如L、m、R1、R2、R3和R4如US2019/0144444A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(K-III)或(K-III-A)化合物为阿达格拉西(adagrasib)(化合物K3)，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。阿达格拉西在化学上描述为2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈，具有以下结构：
对阿达格拉西(化合物K3)和制备阿达格拉西的方法的描述可以在例如US2019/0144444A1第668至669页的实例478中找到。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-IV)化合物：
其中，
A选自由以下项组成的组：
(a)C5-C7亚环烷基，其为未取代的或经独立地选自氟和C1-C4的一个或多个、优选1、2或3个烷基取代基取代；
(b)含有一个碳-碳双键和一个氧原子作为环成员的5元至7元不饱和杂环基，其中所述杂环基为未取代的或经独立地选自氟和C1-C4烷基的一个或多个、优选1、2或3个取代基，优选1、2或3个C1-C4烷基取代；
(c)C6-C10芳基，其为未取代的或经1、2或3个RA2取代；
(d)含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至6元杂芳环，其中所述杂芳环为未取代的或在一个或多个(例如1、2或3个)碳原子上经RA3取代，并且其中氮原子当存在于杂芳环中时为未取代的或经选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C4烷基、-(CH2)1-2-C3-4-环烷基、C3-C6环烷基、羟基-C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、N(R9)(R10)-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-SO2-C3-C4环烷基、-(CH2)p-Hetpy和–(CH2)p-N(R9)(R10)；
(e)含有独立地选自氮、氧和硫的1至3个杂原子的8元至10元杂芳基环，或在杂双环状环中含有1至3个杂原子或杂原子基团的8元至10元部分饱和的杂双环状环，该杂原子或杂原子基团独立地选自0至3个氮原子、0至2个氧原子、0至1个硫原子和0至1个S(＝O)2基团，其中所述杂芳基环或杂双环状环为未取代的或在碳原子上经1、2、3、4或5个RA4取代，并且其中该杂双环状环进一步任选地在碳原子上由氧代取代，并且其中氮原子当存在时为未取代的或经作为–(CO)-C1-C4烷基或C1-C4烷基的取代基取代，并且其中所述C1-C4烷基任选地经独立地选自以下项的1或2个取代基取代：氰基、羟基、氧代、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-氧基、Hetb和NR9R10；并且
其中Hetb为包含1或2个杂原子或基团的4元或5元或6元杂环状环，该杂原子或基团独立地选自N、O、S、SO和SO2，其中所述杂环状环Hetb为未取代的或在碳原子上经独立地选自以下项的一个或两个取代基取代：C1-C4烷基、羟基、氰基、氟、C1-C4烷氧基-羟基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟-C1-C4烷氧基和氟C1-C4烷基，并且其中所述杂环状环Hetb进一步任选地在碳原子上由氧代取代，并且其中该氮原子当存在于Hetb中时任选地进一步经C1-C4烷基(其任选地经独立地选自氟、羟基和C1-C4烷氧基的1至3个取代基取代)取代；
其中A通过A上的sp2杂化的碳原子连接至式(I)化合物的其余部分；
其中
B选自由以下项组成的组：B1和B2；
其中B1为C6-10芳基，其为未取代的或经1、2、3或4个RBa取代；
B2为包含1、2或3个氮原子的6元至13元杂芳基，其中B2为未取代的或经1、2、3或4个RBb取代；
C选自由以下项组成的组：氢、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、氟-C1-C3烷基、氰基、-CH2-CN、-CH(CN)-CH3、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3和卤代；L选自由以下项组成的组：
其中n为1、2或3，
RL选自氢、甲基、乙基、-CH2-CN和-CH2-OH，其中
G*表示G的连接点；
G选自由以下项组成的组
其中
R2选自氢、C1-C3烷基、-C(O)-C1-C3烷基和氟；
R3为氢；
R4选自氢、甲基、-CH2F、-CH2-OCH3和–CH2-N(CH3)2；
R5选自氢和甲基；
R6为氢；
R7选自氢和甲基；
其中RA2独立地选自由以下项组成的组：NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、N(R9)(R10)-C1-C4烷基、N(R9)(R10)-C1-C4烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基-羰基-氧基-C1-C4烷基-氧基、羟基-C1-C4烷基-氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-氧基-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-SO2-C3-C4环烷基、-(CH2)1-2-C3-C4环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10；
其中RA3独立地选自由以下项组成的组：氧代、NR9R10、氰基、-(CH2)p-CN、卤代、OH、羟基-C1-C4烷基、-(COOH)、-(CH2)p-COOH、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、N(R9)(R10)-C1-C4烷基、N(R9)(R10)-C1-C4烷基-氧基、N(R9)(R10)-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基-羰基-氧基-C1-C4烷基-氧基、羟基-C1-C4烷基-氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-氧基-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4烷基、-SO2-C3-C4环烷基、-(CH2)1-2-C3-C4环烷基、Hetpy、-(CH2)p-Hetpy、-C(＝O)-NR9R10、-(CH2)p-C(＝O)NR9R10、(CH2)p-NR9R10；
其中RA4独立地选自由以下项组成的组：氰基、CO2H、卤代、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基、羟基、羟基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基-氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-氧基、NR9R10、N(R9)(R10)-C1-C4烷基、N(R9)(R10)-C1-C4烷基-氧基、-(CO)-C1-C4烷基和R9R10N-C1-C4烷基-氧基-(CO)-C1-C4烷基；
其中
p为1或2或3；
R9选自氢和C1-C4烷基；
R10选自由以下项组成的组：氢、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基和二-C1-C4烷基-氨基-C1-C4烷基；
Hetpy为4元、5元、6元或7元饱和的杂环状环，其傲寒独立地选自O、N和S的一个或两个杂原子，或包含S-氧化物(SO)或S-二氧化物(SO2)基团，并且其中所述杂环状环任选地在一个碳原子上经氧代取代，并且其中所述杂环状环任选地进一步在一个或多个碳原子上经1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷氧基、卤代、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基和氟-C1-C4烷基，并且其中该氮原子(如果存在于所述杂环中)任选地进一步经R10取代；
或者Hetpy为5元或6元杂芳基环，其包含1、2或3个氮原子，并且其中所述杂芳基环任选地经一个或多个(例如，1、2、3个)取代基取代，该取代基独立地选自NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、卤代、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基、氰基、OH和C1-C4烷氧基；
每个RBa独立地选自由以下项组成的组：羟基、NH2,C1-C4烷基和卤代；每个RBb独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、环丙基、氟-C1-C3烷基、氰基、卤代、NH2和C1-C3烷氧基，
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
对式(K-IV)的描述可以在WO2021/124222A1中找到，其全文通过引用并入本文。式(K-IV)在WO2021/124222A1中描述为式(I)(参见，例如，第5至13页以及第29至32页的实施例1)，这些段落和对式(I)的描述以及制备式(I)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-IV)的部分，诸如A、B、C、L和G如WO2021/124222A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-IV-A)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中A、B和C如式(K-IV)中所定义。应理解，式(K-IV-A)化合物的此类实施例的A、B和C可包括如针对式(K-IV)描述的A、B和C。式(K-IV-A)在例如WO2021/124222A1的实施例21中描述为式(Ia)，这些段落和对式(Ia)的描述以及制备式(Ia)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-IV-A)的部分，诸如A、B和C如WO2021/124222A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-IV-B)或(K-IV-C)化合物：
其中，
RB2独立地选自氢、卤代、C1-C4-烷基、环丙基和NH2；
RB3独立地选自氢、卤代、环丙基和C1-C4-烷基；
RB4独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基，或者RB3和RB4与它们所连接的原子一起形成与RB3和RB4所连接的芳香环稠合的4元至6元环；
RN为氢、卤代、C1-4烷基、或卤代或氟-C1-4烷基；
Rae选自由氢和C1-4烷基组成的组，其中所述烷基任选地经选自以下项的1或2个取代基取代：氰基、羟基、氟、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-氧基、Hetb和NR9R10；
R9选自氢和C1-4烷基；
R10选自氢、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和二-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基；
其中Hetb为4元或5元或6元杂环状环，其包含独立地选自N、O、S、SO和SO2的1或2个杂原子或基团，其中所述杂环状环Hetb为未取代的或在碳原子上经独立地选自以下项的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、氟、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟-C1-4烷基，并且其中所述杂环状环Hetb进一步任选地在碳原子上由氧代取代；并且其中该氮原子当存在于Hetb中时任选地进一步经C1-4烷基(其任选地经独立地选自氟、羟基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代)取代；
或其立体异构体或互变异构体前述任一者的药用盐，其中A和C如式(K-IV)中所定义。应理解，式(K-IV-B)和(K-IV-C)化合物的此类实施例的A和C可包括如针对式(K-IV)描述的A和C。
式(K-IV-B)和(K-IV-C)在例如WO2021/124222A1的实施例39和41中分别描述为式(Ib*)和(Id*)，这些段落和对式(Ib*)或(Id*)的描述以及制备式(Ib*)或(Id*)化合物的方法特此通过引用并入本文。式(K-IV-B)或(K-IV-C)的部分，诸如A、C、RB2、RB3、RB4、RN和Rae如WO2021/124222A1中所定义，包括其任何变型或实施例。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，式(K-IV)、(K-IV-A)、(K-IV-B)或(K-IV-C)化合物为化合物K4，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。化合物K4在化学上描述为1-[6-[4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基吲唑-5-基)吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]丙-2-烯-1-酮，具有以下结构：
对化合物K4和制备化合物K4的方法的描述可以在例如WO2021/124222A1第111至114页的方法1-合成方案中找到。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括 或其任何组合，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。/>
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括 或其任何组合，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括索托拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括阿达格拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，结合上文或下文的实施例，该一种或多种KRAS抑制剂包括G12CKRAS抑制剂(例如，化合物K1、化合物K2、化合物K3或化合物K4中的任一者)。G12C KRAS抑制剂描述于例如Hallin等人(Cancer Discov,2020,10(1):54-71)、Skoulidis等人(N.Engl.J.Med.,2021,384(25):2371-2381)以及Hong等人(N.Engl.J.Med.,2020,383(13):1207-1217)中，每一篇均通过引用以其整体并入本文，并且特别是关于其中描述的G12C KRAS抑制剂。
组合：
本文提供包含一种或多种TEAD抑制剂(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其任何变型或实施例)和一种或多种KRAS抑制剂(例如，式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物，或任何变体或其实施例)的组合物、方法和试剂盒。TEAD抑制剂和KRAS抑制剂的每种组合的目的相同，就好像每种组合都被具体且单独地列出一样。因此，例如，本文旨在提供以下项的任何组合：(1)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其任何变型或实施例；以及(2)式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物或其任何变型或实施例。
本文还提供包含一种或多种TEAD抑制剂(例如，TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂、共价TEAD抑制剂或式(I)化合物)和一种或多种KRAS抑制剂(例如，G12C KRAS抑制剂或式(K-II)化合物)的组合物、方法和试剂盒。TEAD抑制剂和KRAS抑制剂的每种组合的目的相同，就好像每种组合都被具体且单独地列出一样。因此，例如，本文旨在提供以下项的任何组合：(1)TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂(例如，化合物T1、化合物T2、化合物T3、化合物T4、化合物T5、化合物T6、化合物T7、化合物T8、化合物T9或化合物T10)或共价TEAD抑制剂(例如，化合物T2、化合物T3或化合物T4)；以及(2)G12C KRAS抑制剂(例如，化合物K1、化合物K2、化合物K3或化合物K4)。
在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括G12C KRAS抑制剂。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括共价TEAD抑制剂并且该一种或多种KRAS抑制剂包括G12C KRAS抑制剂。
在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-B1)或(I-C)化合物(例如，化合物T1或T9)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(II)、(II-A)、、(II-A1)或(II-B)化合物(例如化合物T2或T3)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(III)、(III-A)或(III-A1)化合物(例如化合物T4)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)或(IV-F)化合物(例如化合物T5)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(V)化合物(例如化合物T6)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(VI)或(VI-A)化合物(例如化合物T7)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(VII)、(VII-A)或(VII-B)化合物(例如化合物T8)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(VIII)或(VIII-A)化合物(例如化合物T10)，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物。
在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)或(K-I-A)化合物(例如化合物K1)。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-II)、(K-II-A)、(K-II-B)或(K-II-C)化合物(例如，化合物K2)。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-III)或(K-III-A)化合物(例如，化合物K3)。在一些实施例中，该一种或多种TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，并且该一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-IV)、(K-IV-A)、(K-IV-B)或(K-IV-C)化合物(例如，化合物K4)。
在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T1和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T2和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T3和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T4和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T5和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T6和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T7和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T8和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T9和化合物K1。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T10和化合物K1。
在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T1和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T2和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T3和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T4和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T5和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T6和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T7和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T8和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T9和化合物K2。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T10和化合物K2。
在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T1和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T2和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T3和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T4和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T5和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T6和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T7和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T8和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T9和化合物K3。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T10和化合物K3。
在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T1和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T2和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T3和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T4和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T5和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T6和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T7和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T8和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T9和化合物K4。在一些实施例中，本文所述的组合物、方法或试剂盒包括化合物T10和化合物K4。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)化合物或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(III)化合物或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、式(II)或式(III)化合物，或其任何变型或实施例，或前述者的任何组合；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种选自由以下项组成的组的YAP/TAZ-TEAD抑制剂： 或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及(ii)选自由/> 组成的组的一种或多种KRAS抑制剂，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含：(i)一种或多种选自由以下组成的组的YAP/TAZ-TEAD抑制剂：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组： 或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种组合物，其包含或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，YAP/TAZ-TEAD抑制剂选自由如表1中所列的化合物T1、T2、T3和T4组成的组，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂选自由如表1中所列的化合物K1、K2和K3组成的组，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，YAP/TAZ-TEAD抑制剂选自由如表1中所列的化合物T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9和T10组成的组，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂选自由表1中所列的化合物K1、K2、K3和K4组成的组，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
表1
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在一些实施例中，YAP/TAZ-TEAD抑制剂选自由以下项组成的组：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；
N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酰胺；
N-(6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸；
N-(3-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3-甲基-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷基)苄基)-5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶甲酰胺；
N-(1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-萘甲酰胺；
N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺；
N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺；
5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮；和
2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂选自由以下项组成的组：
4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；
1-(4-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；和
1-[6-[4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基吲唑-5-基)吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]丙-2-烯-1-酮，
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在适用的情况下，本文还提供本文所述的TEAD抑制剂和KRAS抑制剂的任何和全部立体异构体，包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体或其任意比例的混合物(包括外消旋混合物)。
在一些实施例中，本文提供的TEAD抑制剂，诸如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其任何变型或实施例，通过用具有不同原子质量或质量数的原子替换其中的一个或多个原子来进行同位素标记。此类同位素标记的(例如，放射性标记的)化合物被认为在本公开的范围内。可以并入本文所提供的TEAD抑制剂中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的TEAD抑制剂化合物，例如并入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，本文所提供的TEAD抑制剂可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
对于本文所述的TEAD抑制剂中的每一种，诸如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其任何变型或实施例，用较重同位素诸如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗性优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求。应当理解，存在于本文所公开的化合物中的任何氢(1H)原子可由氘(2H)原子替换。在任何给定的本文所提供的化合物中，任何数量的氢原子可由相同数量的氘原子替换。
对于本文所述的TEAD抑制剂中的每一种，诸如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其任何变型或实施例，用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可能可用于正电子发射形貌(PET)研究中以用于检查底物受体占用。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂与以下实例中描述的那些方法类似的方法来制备。
除了盐形式之外，本公开提供前药形式的TEAD抑制剂，诸如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)化合物或其任何变型或实施例。如本文所用，术语“前药”是指在生理学条件下容易地经历化学变化以提供本公开的TEAD抑制剂的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在间接体内环境中转化为本公开的TEAD抑制剂。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储药器中时，前药可缓慢地转化为本公开的TEAD抑制剂。
本文所提供的TEAD抑制剂的前药可包括磷酸盐、磷酸酯、烷基磷酸盐、烷基磷酸酯、酰基醚或如下讨论的其他前药部分。在一些实施例中，前药部分是：
还涵盖本文所提供的TEAD抑制剂的其他类型的前药。例如，将氨基酸残基、或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价地接合至本公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于常常用三个字母表示的20个天然出现的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸盐(酯)、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对-苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还涵盖本文所提供的TEAD抑制剂的其他类型的前药。例如，本公开的化合物的游离羧基基团可以被衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，包含游离羟基基团的本公开的TEAD抑制可以通过将羟基基团转化成以下基团而衍生为前药，该基团诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use ofprodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115所示。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选地被一些基团取代的烷基酯，这些基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这类前药如J.Med.Chem.,(1996),39:10所述。更具体的实例包括用诸如以下项的基团取代醇基基团的氢原子：(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的自由基)。
对于可能适用于本文所提供的TEAD抑制剂的前药衍生物的其他实例，参见例如，a)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press,1985)；b)A Textbook of DrugDesign and Development,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，H.Bundgaard,第5章"Design and Application of Prodrugs"第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal ofPharmaceutical Sciences,77:285(1988)；以及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，通过引用将其中的每一者具体地并入本文。
另外，本公开提供以下物质的代谢物：本公开的TEAD抑制剂，诸如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，或其任何变型或实施例。如本文所用，“代谢物”是指通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。代谢产物通常通过制备本公开的TEAD抑制剂具有放射性标记(例如，14C或3H)的同位素进行鉴定，并以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)进行肠胃外施用，使其有足够的时间新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。以常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析，来确定代谢物的结构。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要在体内未发现代谢产物，它们就可用于公开的TEAD抑制剂的治疗剂量的诊断测定。
本公开的某些化合物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形态存在。通常，对于本公开考虑的用途而言，全部物理形式是等效的，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。
III.药物组合物和施用
还公开一种药物组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；(ii)一种或多种KRAS抑制剂；以及(iii)一种或多种治疗惰性载体。该药物组合物可包含本文别处描述的任何YAP/TAZ-TEAD抑制剂和任何KRAS抑制剂。另一方面包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；(ii)一种或多种KRAS抑制剂；以及(iii)一种或多种药用载体。在一个实施例中，公开一种药物组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；(ii)一种或多种KRAS抑制剂；以及(iii)一种或多种药用载体、佐剂或赋形剂。在另一实施例中，该组合物包含在可测量地破坏YAP:TEAD蛋白质：蛋白质相互作用中有效的量的一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂。在另一实施例中，该组合物包含在可测量地破坏致癌KRAS基因的活性中有效的量的一种或多种KRAS抑制剂。在某些实施例中，该组合物配制成用于施用给有此需要的患者。在另一实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；(ii)一种或多种KRAS抑制剂；以及(iii)一种或多种药用载体、稀释剂和/或赋形剂。在前述的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、式(II)或式(III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括化合物T1、T2、T3和T4中的一者或多者，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括化合物K1、K2和K3中的一者或多者，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括索托拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括阿达格拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在前述的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括化合物T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9和T10中的一者或多者，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括化合物K1、K2、K3和K4中的一者或多者，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括索托拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括阿达格拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
可用于本公开组合物中的药用载体、佐剂或媒介物包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油化物混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本文所公开的组合物可经由以下方式施用：口服、肠胃外、吸入喷雾、外用、透皮、直肠内、鼻腔内、颊腔内、舌下、阴道内、腹膜内、肺内、皮内、硬膜内或经由植入的储药器。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
在一个实施例中，本文所公开的组合物被配制为用于口服施用的固体剂型。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片、丸、粉末和颗粒。在某些实施例中，包含如本文所述的组合物的固体口服剂型进一步包括以下项中的一者或多者：(i)惰性的、药用赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；和(ii)填充物或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；(iii)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯树胶；(iv)湿润剂，诸如甘油；(v)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；(vi)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(vii)吸收加速剂，诸如季铵盐；(viii)润湿剂，诸如鲸蜡醇或甘油单硬脂酸酯；(ix)吸收剂，诸如高岭土或膨润土；和(x)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施例中，固体口服剂型被配制为胶囊、片或丸。在某些实施例中，固体口服剂型进一步包含缓冲剂。在某些实施例中，此类用于固体口服剂型的组合物可配制成软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充物，该填充物包含一种或多种赋形剂诸如乳糖或奶糖、聚乙二醇等。
在某些实施例中，包含本文所述的组合物的片、菱锭、胶囊、丸和颗粒任选地包含包衣或壳诸如肠溶性包衣。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是仅或优先地在消化道的某些部分内任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。包埋组合物的示例包括聚合性物质和蜡，其也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充物，该填充物使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
在另一实施例中，组合物包含液体剂型制剂，该制剂包含用于口服施用的本文所述的组合物，并且任选地进一步包含一种或多种药用乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。在某些实施例中，该液体剂型任选地进一步包含以下项中的一者或多者：惰性稀释剂诸如水或其它溶剂；增溶剂；和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、或失水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。在某些实施例中，液体口服组合物任选地进一步包含一种或多种佐剂，诸如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、香味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，作为1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
可注射制剂可例如通过以下方式无菌化：通过除菌过滤器过滤，或通过以无菌固体组合物形式并入无菌化剂，该固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水中或其它无菌可注射介质中。
为了延长如本文所述的组合物的效果，经常希望减缓对来自皮下或肌肉内注射的该组合物的组分吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，该化合物的吸收速率取决于其溶解速率，并继而可能取决于晶体尺寸和晶形。另选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中实现对肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过形成该化合物在可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微胶囊基质来制备可注射长效剂型。依据化合物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的属性，可控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的示例包括聚原酸酯和聚酐。也通过将化合物入陷到与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。
在某些实施例中，将用于直肠和阴道施用的组合物配制成栓，其可通过将如本文所述的组合物与合适的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓蜡混合来制备，例如，在环境温度下为固体但在身体温度下为液体并因此在直肠或阴道腔体内融化并释放本文所述的组合物的那些。
用于外用或透皮施用如本文所述的组合物的示例性剂型包括油膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。该组合物在无菌条件下与药用载体混合，并且任选地与防腐剂或缓冲剂混合。其它制剂示例包括眼科制剂、滴耳液、滴眼液和透皮贴剂。透皮剂型可通过将该组合物溶解或分散在介质例如乙醇或二甲基亚砜中来制备。吸收增强剂也可用来增加化合物跨越皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如本文所述的组合物的鼻气雾剂或吸入制剂可制备成盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用来提升生物可用性的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他传统的增溶剂或分散剂。
用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断和被治疗的具体疾病的严重程度。所提供的本文所述的组合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
在一个实施例中，肠胃外施用的本公开的组合或组合物的每剂治疗有效量将为约0.01至100mg/kg或者约0.1至20mg/kg患者体重每天范围内，并且所使用的化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊含有约5至约500mg的本公开的化合物。
在一个实施例中，本公开的组合或组合物的治疗有效量以约5mg至600mg、5mg至500mg、5mg至400mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至100mg、5mg至50mg、5mg至25mg、25mg至600mg、25mg至500mg、25mg至400mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至150mg、25mg至100mg、25mg至50mg、50mg至600mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg或50mg至100mg QD的量施用。在另一实施例中，本公开的组合或组合物的治疗有效量以约5mg、25mg、50m g、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用。
在本文所提供的治疗方法的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂同时施用。在其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂同时施用的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂在单一组合物中施用。作为说明而非限制，在一个实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂在单一片剂中一起施用。在其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂同时施用的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂在单独的组合物中施用。作为说明而非限制，在一个实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂在单独的片剂中同时施用。
在本文所提供的治疗方法的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂依序施用。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂在该一种或多种KRAS抑制剂之前施用。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂在该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂之前施用。在一些实施例中，依序施用在时间上间隔大约几分钟、几小时、几天或几周。
IV.治疗方法和适应症
在一些实施例中，存在于本文所述的组合和组合物中的某些化合物为YAP:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂，其与TEAD结合并破坏YAP:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用(“YAP:TEAD抑制剂”)。在实施例中，某些公开的化合物可用于通过它们抑制YAP:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用的能力来治疗癌症，包括以实体瘤为特征的癌症。存在于本公开的组合和组合物中的化合物为小分子YAP:TEAD抑制剂。小分子YAP:TEAD抑制剂可用于例如诊断或治疗癌症，包括但不限于，肺癌、乳腺癌、头颈癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、脑癌和前列腺癌、间皮瘤、肉瘤和/或白血病。在其它实施例中，小分子YAP:TEAD抑制剂可用于诊断或治疗以实体瘤为特征的癌症，包括但不限于，肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和/或鳞癌。在一些实施例中，该实体瘤具有YAP/TAZ扩增或Nf2删除/突变。
在一些实施例中，本文公开的某些化合物为致癌Ras基因的抑制剂，例如KRAS的抑制剂。
在一些实施例中，所公开的化合物及其任何组合用作治疗活性物质。
在一些实施例中，所公开的化合物及其任何组合用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。
在一些实施例中，所公开的化合物及其任何组合用于制备药物，该药物用于癌症的治疗性治疗。
在一些实施例中，所公开的化合物及其任何组合用于癌症的治疗性治疗中。
本公开涉及用于受试者中癌症的治疗性治疗的方法。该方法包括向受试者施用有效量的本文别处描述的组合物中的任一者。
在一些方面，提供一种调节细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，该方法包括向细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在一些方面，提供一种抑制细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，该方法包括向细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在一些方面，本文提供一种使对KRAS抑制剂具有抗性的细胞敏化(或再敏化)的方法，包括向该细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。在一些实施例中，细胞一直对KRAS抑制剂具有抗性。在一些实施例中，细胞随着时间的推移已经产生了对KRAS抑制剂的抗性。
在一些方面，本文提供一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
在前述的一些实施例中，所描述的方法利用本文别处描述的任何组合或组合物。在前述方法的一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物，或其任何变型或实施例(包括例如其立体异构体、互变异构体或药用盐)，或前述的任何组合。
在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括选自由以下项组成的组的化合物： />或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括选自由以下项组成的组的化合物： 或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括索托拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括阿达格拉西，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，该癌症为实体瘤。
在一些实施例中，该癌症与YAP、TAZ、TEAD和/或YAP:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用相关联。
本公开的实施例提供一种抑制Ras介导的细胞信号传导的方法，该方法包括将细胞与治疗有效量的一种或多种本文所公开的组合或组合物接触。抑制Ras介导的信号转导可以通过本领域已知的多种方式进行评估和证明。非限制性实例包括显示(a)Ras的GTP酶活性降低；(b)GTP结合亲和力降低或GDP结合亲和力提高；(c)GTP的K off升高或GDP的Koff降低；(d)Ras途径下游的信号转导分子水平降低，诸如pMEK水平降低；和/或(e)Ras复合物与下游信号传导分子(包括但不限于Raf)的结合降低。试剂盒和可商购获得的测定可用于确定上述一种或多种。
实施例还提供使用本公开的组合或组合物来治疗疾病病状的方法，该疾病病状包括但不限于涉及G12C K-Ras突变、G12C H-Ras突变和/或G12C N-Ras突变的病状(例如，癌症)。在一些实施例中，该癌症与Ras突变相关联。在一些实施例中，该癌症与KRAS突变相关联。在一些实施例中，该癌症与KRAS G12C突变体相关联。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗有此需要的受试者的病症方法，其中所述方法包括确定受试者是否发生K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突变，以及如果确定该受试者发生K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突变，则向该受试者施用治疗有效量的至少一种本公开的化合物或其药用盐。
还已经在血液恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴定出K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突变。因此，某些实施例涉及向需要治疗血液恶性肿瘤的患者施用本公开的所公开的组合或组合物(例如，以药物组合物的形式)。此类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，目前公开的组合和组合物可用于治疗疾病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在其他实施例中，本文公开的组合和组合物可用于治疗淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。
可以通过评估编码K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白的核苷酸序列，通过评估K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白的氨基酸序列，或通过评估假设的K-Ras、H-Ras或N-Ras突变蛋白的特征确定肿瘤或癌症是否包含G12C K-Ras、H-Ras或N-Ras突变。野生型人K-Ras(例如，登录号NP203524)、H-Ras(例如，登录号NP001123914)和N-Ras(例如，登录号NP002515)的序列是本领域已知的。
用于检测K-Ras、H-Ras或N-Ras核苷酸序列中突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变体等位基因特异性PCR扩增(MASA)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因分型测定、高分辨率熔融测定和微阵列分析。在一些实施例中，通过实时PCR评估样品的G12C K-Ras、H-Ras或N-Ras突变。在实时PCR中，使用对K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突变具有特异性的荧光探针。当存在突变时，探针结合并检测到荧光。在一些实施例中，使用K-Ras、H-Ras或N-Ras基因中特定区(例如，外显子2和/或外显子3)的直接测序方法鉴定K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突变。该技术将鉴定出测序区中所有可能的突变。
用于检测K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白中的突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用对突变蛋白具有特异性的结合剂(例如，抗体)、蛋白电泳和蛋白质免疫印迹以及直接肽测序检测K-Ras、H-Ras或N-Ras突变体。用于确定肿瘤或癌症是否包含G12C K-Ras、H-Ras或N-Ras突变的方法可以使用多种样品。在一些实施例中，所述样品取自患有肿瘤或癌症的受试者。在一些实施例中，所述样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，所述样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，所述样品是福尔马林固定的石蜡包埋的样品。在一些实施例中，所述样品被处理成细胞裂解物。在一些实施例中，所述样品被处理成DNA或RNA。
实施例还涉及一种治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本公开的组合和组合物。在一些实施例中，所述方法涉及治疗癌症，诸如急性骨髓性白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型类畸形横纹肌瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、感觉神经母细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、生殖腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、嘴唇和口腔癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发性隐匿转移性鳞状颈癌、中线癌、口癌、多发性内分泌肿瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施例中，所述方法涉及治疗非癌性过度增生性病症，诸如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或良性前列腺增生(BPH)。
在某些特定实施例中，本公开涉及用于治疗肺癌的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本公开的组合或组合物。在某些实施例中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施例中，所述肺癌是小细胞肺癌。用所公开的化合物可治疗的其他肺癌包括但不限于腺瘤、类癌和未分化癌。
在一些实施例中，本公开提供通过将细胞与足以抑制所述细胞中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的一定量的本公开的组合或组合物接触来抑制所述细胞中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的方法。在一些实施例中，本公开提供通过将组织与足以抑制所述组织中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的一定量的本公开的组合或组合物接触来抑制所述组织中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的方法。在一些实施例中，本公开提供通过将器官与足以抑制所述器官中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的一定量的本公开的组合或组合物接触来抑制所述器官中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的方法。在一些实施例中，本公开提供通过将动物与足以抑制所述动物中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的一定量的本公开的组合或组合物接触来抑制所述动物中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的方法。在一些实施例中，本公开提供通过将哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的一定量的本公开的组合或组合物接触来抑制所述哺乳动物中K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性的方法。在一些实施例中，本公开提供通过将人与足以抑制所述人中K-Ras、H-Ras或N-RasG12C活性的一定量的本公开的组合或组合物接触来抑制所述人中K-Ras、H-Ras或N-RasG12C活性的方法。在其他实施例中，本公开提供治疗有此类治疗需要的受试者的由K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性介导的疾病的方法。
在一些实施例中，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的组合或组合物。在一些实施例中，个体是人。在一些实施例中，施用是通过口服途径。在一些实施例中，该施用是通过注射。在一些实施例中，癌症由K-RasG12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由K-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症为血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌、阑尾癌或胰腺癌。在一个实施例中，癌症为结直肠癌。在另一实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肺腺癌。
在一些实施例中，本公开提供用于调节突变蛋白活性的方法，该突变蛋白选自由K-Ras G12C、H-Ras G12C和N-Ras G12C组成的组，该方法包括将该突变蛋白与本公开的组合或组合物反应。
在一些实施例中，本公开提供用于抑制细胞群增殖的方法，该方法包括将该细胞群与本公开的组合或组合物接触。在一些实施例中，将对增殖的抑制测量为细胞群的细胞活力的降低。
在一些实施例中，本公开提供用于治疗有此需要的个体的由选自由K-Ras G12C、H-Ras G12C和N-Ras G12C组成的组的突变介导的病症的方法，该方法包括：确定个体是否具有该突变；如果确定该个体发生具有该突变，则向该个体施用治疗有效量的本公开的组合或组合物。在一些实施例中，病症由K-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，病症为癌症。在一些实施例中，癌症为血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌、阑尾癌或胰腺癌。在一个实施例中，癌症为结直肠癌。在另一实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肺腺癌。
在一些实施例中，本公开提供用于制备标记的K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-RasG12C突变蛋白的方法，该方法包括将K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变蛋白与本公开的组合或组合物反应，以产生标记的K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变蛋白。
在一些实施例中，本公开提供用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的组合或组合物。
在一些实施例中，本公开提供本公开的组合或组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在一些实施例中，药物被配制用于口服施用。在一些实施例中，药物被配制用于注射。在一些实施例中，癌症由K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由K-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由H-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由N-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症为血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌、阑尾癌或胰腺癌。在一个实施例中，癌症为结直肠癌。在另一实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肺腺癌。在一些实施例中，本公开提供本公开的化合物或其药用盐在制造用于抑制肿瘤转移的药物中的用途。
在一些实施例中，本公开提供用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中的本公开的组合或组合物。在一些实施例中，本公开提供本公开的组合或组合物，其用于治疗癌症的方法中。在一些实施例中，癌症由K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由K-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由H-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症由N-Ras G12C突变介导。在一些实施例中，癌症为血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌、阑尾癌或胰腺癌。在一个实施例中，癌症为结直肠癌。在另一实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肺腺癌。在一些实施例中，本公开提供本公开的化合物、或其药用盐、或本公开的药物组合物，其用于抑制肿瘤转移的方法中。
本文进一步提供治疗患有肺癌的患者的肺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的组合或组合物。在一个实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC可为例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在另一实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在又一实施例中，肺癌为腺瘤、类癌瘤或未分化癌。肺癌可为I期或II期肺癌。在一实施例中，肺癌为III期或IV期肺癌。本文所提供的方法包括将化合物作为1L疗法给药。在一个实施例中，肺癌包含G12C KRas突变。
本文还进一步提供治疗患有胰腺癌的患者的胰腺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的组合或组合物。在一个实施例中，患者既往接受过放射治疗和一种或多种化学治疗剂的治疗。在一个实施例中，胰腺癌处于0期、I期或II期。在另一个实施例中，胰腺癌处于III期或IV期。在一个实施例中，胰腺癌包含KRas突变。
本文还进一步提供治疗患有结肠癌的患者的结肠癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的组合或组合物。在一个实施例中，结肠癌处于I期或II期。在另一个实施例中，结肠癌处于III期或IV期。在一个实施例中，结肠癌包含G12C KRas突变。
本文进一步提供了治疗与肿瘤类型无关的G12C突变体KRas介导的癌症的方法。在此类方法的一实施例中，该方法包括：
a.确定取自疑似诊断为癌症的患者的样品中是否存在KRas G12C突变；以及
b.向患者施用治疗有效量的本文所述的组合或组合物。
在此类方法的一实施例中，患者被诊断为患有本文所述的癌症。在此类方法的另一实施例中，样品为取自受试者的肿瘤样品。在一个此类实施例中，在施用任何疗法之前采集样品。在另一个此类实施例中，在施用本文所述的化合物或其药用盐之前以及在施用另一种化学治疗剂之后采集样品。在此类方法的另一个实施例中，本文所述的化合物或其药用盐按本文提供的方式给药(例如，口服)。
在一些实施例中，癌症为肺癌。在一些实施例中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一此类实施例中，癌症为由KRAS G12C突变介导的NSCLC、腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌或SCLC。
在一些实施例中，癌症选自由以下项组成的组：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆斯肿瘤肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒鞘细胞瘤、支持-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣(发育不良痣)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、疤痕疙瘩、银屑病；以及肾上腺腺体：神经母细胞瘤。
乳腺癌
本公开的组合和组合物可单独施用，或它们可用于治疗乳腺癌的组合疗法中。例如，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)以用于治疗乳腺癌。
乳腺癌的护理标准由疾病特征(肿瘤、阶段、疾病进展程度等)和患者特征(年龄、生物标记物表达和固有表型)两者决定。一般性的治疗方案指南在NCCN指导方针(例如，《NCCN肿瘤学临床实践指南，乳腺癌》(NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology,Breast Cancer)第2.2016版，国家综合癌症网，2016年，第1至202页)和ESMO指导方针(例如，Senkus,E.等人，《原发性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Primary Breast Cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2015；26(Suppl.5):v8-v30；以及Cardoso F.等人，《局部复发性或转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Locally recurrent or metastatic breast cancer:ESMO Clinical PracticeGuidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2012；23(Suppl.7):vii11-vii19.)中描述。
在一些方面，本公开的组合和组合物用于与一种或多种其他治疗剂组合用于治疗乳腺癌的组合疗法中。在又一方面，本公开的组合和组合物用于治疗早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌的组合疗法中。在又一方面，本公开的组合和组合物用于治疗晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的组合疗法中。
特别地，本公开的组合和组合物可单独使用或与乳腺癌的标准护理治疗方案组合，该标准护理治疗方案通常包括手术、全身性化疗(术前或术后)和/或放射疗法。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。
因此，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合和组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合和组合物并且施用多柔比星和环磷酰胺(AC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷，特别是多西他赛或紫杉醇。
在一个实施例中，当本公开的组合或组合物用于治疗转移性乳腺癌时，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛和卡培他滨以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用吉西他滨和紫杉醇以用于治疗转移性乳腺癌。
乳腺癌–激素受体阳性(ER+和/或PR+)
在又一方面，本公开提供一种通过施用有效量的本公开的组合或组合物来治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌(也称为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌或雌激素受体阳性和/或孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌)的方法。在该实施例的又一方面，乳腺癌是早期或局部晚期的激素受体阳性(HR+)乳腺癌，也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌。在又一方面，乳腺癌是晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌，也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。
在一些方面，该组合或组合物用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的组合疗法中。在又一方面，该组合或组合物用于治疗早期或局部晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌(也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌)的组合疗法中。在该实施例的又一方面，该组合或组合物用于治疗晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌(也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌)的组合疗法中。在一个实施例中，该方法包括向患有激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的个体施用有效量的与一种或多种其他治疗剂组合的本公开的组合或组合物。
特别地，本公开的组合或组合物可单独使用或与激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的标准护理治疗方案组合，该标准护理治疗方案通常包括手术、全身性化疗(术前或术后)和/或放射疗法。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。
在一个实施例中，本公开的组合或组合物与内分泌疗法组合用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用它莫昔芬。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、它莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟甲睾酮和/或炔雌醇，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
在一个实施例中，本公开的组合或组合物与一种或多种化疗剂组合用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
在一方面，本公开的组合或组合物用于与多柔比星和环磷酰胺组合(AC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷，诸如多西他赛或紫杉醇。
在一个实施例中，本公开的化合物用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)，以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛和卡培他滨以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用吉西他滨和紫杉醇以用于治疗转移性乳腺癌。
乳腺癌–HER2+
在又一方面，本公开提供一种通过施用有效量的本公开的组合或组合物来治疗Her2+阳性乳腺癌的方法。在该实施例的又一方面，乳腺癌是早期或局部晚期的Her2+阳性乳腺癌，也称为早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌。在又一方面，乳腺癌是晚期乳腺癌，也称为晚期Her2+阳性乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。
在一些方面，该组合或组合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌的组合疗法中。在又一方面，该组合或组合物用于治疗早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌(也称为早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌)的组合疗法中。在该实施例的又一方面，该组合或组合物用于治疗晚期Her2+阳性乳腺癌(也称为晚期Her2+阳性乳腺癌)或转移性ER+乳腺癌的组合疗法中。在一个实施例中，该方法包括向患有Her2+阳性乳腺癌的个体施用有效量的与一种或多种其他治疗剂组合的本公开的组合或组合物。
特别地，本公开的化合物可单独使用或与Her2+阳性乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用Her2抗体，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在一方面，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在另一方面，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用化疗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多柔比星和环磷酰胺以及之后的曲妥珠单抗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在又一实施例中，本公开的组合或组合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌，其与化疗以及之后的紫杉烷和曲妥珠单抗组合以治疗Her2+阳性乳腺癌。在另一方面，本公开的组合或组合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌，其与曲妥珠单抗(赫赛汀)和帕妥珠单抗(Perjeta)合用以治疗Her2+阳性乳腺癌。
在另一方面，本公开的组合或组合物用于与多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗组合(TCH化疗)。在又一方面，本公开的化合物用于与多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合施用。在又一方面，本公开的组合或组合物与5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)以及帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛或紫杉醇组合施用。在另一方面，本公开的组合或组合物用于与紫杉醇和曲妥珠单抗组合。在又一方面，本公开的组合或组合物用于与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及紫杉醇或多西他赛组合施用。
如果本公开的组合或组合物用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌，则它们也可与一种或多种选自由以下项组成组的化疗剂合用：多柔比星(A)(阿霉素)、聚乙二醇化脂质体多柔比星(Doxil)、表柔比星(E)(Ellence)、环磷酰胺(C)(Cytoxan)、卡铂(Platinol)、顺铂(Paraplatin)、多西他赛(T)(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)、白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)、卡培他滨(Xeloda)、吉西他滨(Cynzar)、长春瑞滨(Navelbine)、艾日布林(Halaven)和伊沙匹隆(Ixempra)。在一方面，本公开的组合或组合物用于与ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine(T-DM1))组合以用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌。
在一具体方面，本公开的组合或组合物用于与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及紫杉烷组合以用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌。在一方面，该紫杉烷是多西他赛。在另一方面，该紫杉烷是紫杉醇。
乳腺癌-三阴性
本公开的组合或组合物可单独使用或用于与三阴性乳腺癌(TNBC)的标准护理治疗方案组合的组合疗法中，该标准护理治疗方案通常包括手术、全身性化疗(术前或术后)和/或放射疗法。
TNBC的护理标准由疾病特征(阶段，疾病进展程度等)和患者特征(年龄、并存疾病、症状等)两者决定。一般性的治疗方案指南在NCCN指导方针(例如，《NCCN肿瘤学临床实践指南，乳腺癌》(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Breast Cancer)第2.2016版，国家综合癌症网，2016年，第1至202页)和ESMO指导方针(例如，Senkus,E.等人，《原发性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Primary Breast Cancer:ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals ofOncology 2015；26(Suppl.5):v8-v30；以及Cardoso F.等人，《局部复发性或转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Locally recurrent or metastatic breastcancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2012；23(Suppl.7):vii11-vii19.)中描述。也参见，Rodler,E等人，Breast Disease.2010/2011；32:99-122。
转移性TNBC
系统性化疗是用于转移性TNBC患者的标准治疗，但不存在标准方案或次序。如表2中所示的单一药剂细胞毒化疗剂通常被认为是患有转移性TNBC的患者的主要选择，但可使用组合化疗方案诸如表3中所示的那些，例如，当存在侵袭性疾病和脏器受累时。可利用的组合化疗的其它细节提供在下文的早期和局部晚期治疗方案章节中。治疗也可包括不同单一药剂治疗的序贯疗法。姑息性手术和放疗可酌情用于管理局部并发症。
本文所提供的方法包括向患有转移性TNBC的患者施用本公开的组合或组合物，该组合或组合物与表2中所列的单一药剂化疗剂中的一者组合或与表2中所列不同化疗剂的序贯疗法组合。此类方法可以任选地与外科手术和/或放射治疗合用。
表2：单一药剂化疗方案
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用蒽环类药物诸如表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星或表柔比星。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷诸如紫杉醇、多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(例如，nab-紫杉醇)。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用抗代谢药，包括例如卡培他滨或吉西他滨。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用非紫杉烷微管抑制剂诸如长春瑞滨、艾日布林或伊沙匹隆。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用铂化合物诸如卡铂或顺铂。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用烷化剂诸如环磷酰胺。
在一些实施例中，本公开的组合或组合物与如总结在下表3中的化疗剂组合施用。
用于治疗转移性TNBC的额外指导方针提供于Jones SE等人，J ClinConcol.2006；24:5381-5387；Heemskerk-Gerritsen BAM等人，Ann Surg.Oncol.2007；14:3335-3344；和Kell MR等人，MBJ.2007；334:437-438中。
早期和局部晚期TNBC
使用与或不与系统性化疗合用的局部区域疗法(手术切除加或不加放疗)管理早期和潜在可切除的局部晚期TNBC(即，没有远端转移性疾病)患者。
手术治疗可以是保乳的(例如，乳房肿瘤切除术，其专注于移除具有边界的原发性肿瘤)，或者可以是更广泛的(例如，乳房切除术，其目的是彻底移除所有乳腺组织)。放疗典型在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。
在一个实施例中，本公开的组合或组合物作为新辅助疗法或辅助疗法与手术治疗组合。在另一实施例中，本公开的组合或组合物在放射治疗之前或之后施用。在再一实施例中，本公开的组合或组合物与手术和放射治疗组合。
依据肿瘤特征和患者特征，化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)设定施用。目前指导方针推荐的用来治疗TNBC的辅助/新辅助化疗方案的示例在表3中示出。本公开的组合或组合物可与表3中所示的任何方案合用。
表3：组合化疗方案
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在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用蒽环类药物和烷化剂以及之后任选施用的紫杉烷。在一个此类实施例中，本公开的组合或组合物与多柔比星和环磷酰胺以及之后的紫杉烷(例如，多西他赛或紫杉醇)一起施用，这是被命名为AC→T的化疗方案。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用蒽环类药物和烷化剂。例如，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多柔比星或脂质体多柔比星和环磷酰胺，这被命名为AC。在另一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用表柔比星和环磷酰胺，这是被称为EC的化疗方案。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂。例如，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺，这被指定为TAC的化疗方案。
在另一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷和烷化剂。在一个此类实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛和环磷酰胺，这是被称为TC的化疗方案。
在再一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷和烷化剂。例如，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛和环磷酰胺，这被命名为TC的化疗方案。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用烷化剂、甲氨蝶呤和抗代谢药。作为示例，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用烷化剂、甲氨蝶呤和抗代谢药。在一个此类实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，这是被称为CMF的化疗方案。
在另一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用抗代谢药、蒽环类药物和烷化剂。在一个此类实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺，这是被命名为FAC的化疗方案。在另一此类实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺，这是被命名为FEC的化疗方案。
在再一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用抗代谢药、蒽环类药物和烷化剂以及之后的紫杉烷。作为示例，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺以及之后的多西他赛或紫杉醇，这是被称为FEC(或CEF)→T的化疗方案。在另一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺以及之后的紫杉醇，这是被命名为FAC→T的化疗方案。
在又一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷和抗代谢药。作为示例，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用多西他赛和卡培他滨。在另一实例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉醇和吉西他滨，这是被称为GT的化疗方案。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用抗代谢药和铂化合物。例如，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用吉西他滨和卡铂。
在另一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用抗代谢药和非紫杉烷微管抑制剂。在一个此类实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用卡培他滨和长春瑞滨。在另一此类实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用吉西他滨和长春瑞滨。
在再一实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉烷和VEGF抑制剂(例如，抗VEGF抗体)。例如，在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉醇和贝伐单抗。
用于治疗早期和局部晚期TNBC的其它指导方针提供于Solin LJ.,Clin BrCancer.2009；9:96-100；Freedman GM等人，Cancer.2009；115:946-951；Heemskerk-Gerritsen BAM等人，Ann Surg Oncol.2007；14:3335-3344；和Kell MR等人，MBJ.2007；334:437-438中。
非小细胞肺癌(NSCLC)
本公开的组合或组合物可单独施用，或它们可用在其他组合疗法中。例如，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。
在一些方面，该组合或组合物用于治疗非小细胞肺癌NSCLC诸如鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、未分化癌或其组合的组合疗法中。
在一个实施例中，NSCLC与KRAS突变相关联。在一个实施例中，NSCLC与KRAS G12C突变相关联。
在一个实施例中，该NSCLC处于隐匿期，0期、I期、II期、III期或IV期。
在一个实施例中，该NSLCL处于隐匿期，0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IV期。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于辅助治疗或新辅助治疗。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于一线、二线或三线治疗。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于单一药剂治疗。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于IV期或再发疾病的治疗。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于与以下项组合的治疗：手术、放射疗法或它们的组合。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、卡铂、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、尼达尼布、长春碱和/或培美曲塞。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿法替尼、贝伐单抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼、奥希替尼、雷莫芦单抗、吉非替尼、艾乐替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、曲美替尼、达拉菲尼、维莫非尼、达克替尼、替凡替尼(tivantinib)和/或奥纳妥珠单抗(onartuzumab)。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿法替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼和/或吉非替尼。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用检查点抑制剂诸如派姆单抗、阿特珠单抗和/或纳武单抗。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、卡铂、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、尼达尼布、长春碱、培美曲塞、阿法替尼、贝伐单抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼、奥希替尼、雷莫芦单抗、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、艾乐替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、曲美替尼、达拉菲尼、维莫非尼、达克替尼、替凡替尼、奥纳妥珠单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和/或纳武单抗。
小细胞肺癌(SCLC)
本公开的组合或组合物可单独施用，或它们可用在其他组合疗法中。例如，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。
在一些方面，该组合或组合物用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的组合疗法中。
在一个实施例中，该SCLC是小细胞癌(燕麦细胞癌)、混合性小细胞/大细胞癌或复合性小细胞癌。
在一个实施例中，该SCLC处于隐匿期，0期、I期、II期、III期或IV期。
在一个实施例中，该SLCL处于隐匿期，0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IV期。
在一个实施例中，该SLCL处于I期至III期(局限期)。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于IV期(广泛期)的一线治疗。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于IV期(复发疾病或难治疾病)的二线治疗。
本公开旨在将所公开的组合或组合物用于IV期(复发疾病或难治疾病)的三线治疗。
在一个实施例中，本公开的组合或组合物与一种或多种选自以下的额外治疗剂一起施用：依托泊苷、铂化合物、伊立替康、拓扑替康、长春花生物碱、烷化剂、多柔比星、紫杉烷和吉西他滨。在另一个实施例中，该铂化合物是顺铂或卡铂。在另一个实施例中，该长春花生物碱是长春碱、长春新碱或长春瑞滨。在另一个实施例中，该烷基化剂是环磷酰胺或异环磷酰胺。在另一个实施例中，该紫杉烷是多西他赛或紫杉醇。
卵巢癌
在又一方面，本公开提供一种通过施用有效量的本公开的组合或组合物来治疗卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌(EOC)、卵巢生殖细胞瘤或卵巢间质肿瘤)的方法。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是上皮性卵巢癌(EOC)。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是卵巢生殖细胞瘤。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是卵巢间质细胞瘤。在一个实施例中，该方法包括向患有卵巢癌的个体施用有效量的本公开的组合或组合物。
本公开的组合或组合物可单独施用，或它们可用于组合疗法以治疗卵巢癌。例如，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。
在一些方面，该组合或组合物用于治疗卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌(EOC)、卵巢生殖细胞瘤或卵巢间质肿瘤)的组合疗法中。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如铂化合物(诸如卡铂、顺铂、较不常用的奥沙利铂或异丙铂)和/或紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用卡铂和紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇)、六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、脂质体多柔比星、美法仑、培美曲塞、拓扑替康、长春瑞滨、贝伐单抗、铂化合物(诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂或异丙铂)和/或紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用贝伐单抗和紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、依托泊苷和/或博来霉素。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用顺铂(Platinol)、依托泊苷和博来霉素(PEB(或BEP))。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用紫杉醇(泰素(Taxol))、异环磷酰胺和顺铂(TIP)。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用长春碱、异环磷酰胺和顺铂(VeIP)。
在一个实施例中，该组合疗法包括施用本公开的组合或组合物并且施用依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺和顺铂(VIP)。
在一些实施例中，本文详述的方法中的任一种，诸如治疗癌症的方法，包括使用本文所提供的TEAD抑制剂和KRAS抑制剂的组合，诸如在“组合”标题下提供的TEAD抑制剂和KRAS抑制剂的组合中的任一种。例如，在一些实施例中，本文提供一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，包括向该受试者施用有效量的TEAD抑制剂(例如，TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂、共价TEAD抑制剂、式(I)化合物等)和有效量的KRAS抑制剂(例如，G12C KRAS抑制剂、式(K-II)化合物等)。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂和有效量的KRAS抑制剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的共价TEAD抑制剂和有效量的KRAS抑制剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)化合物和有效量的KRAS抑制剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂和有效量的G12C KRAS抑制剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的共价TEAD抑制剂和有效量的G12C KRAS抑制剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)化合物和有效量的G12C KRAS抑制剂。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂和有效量的式(K-II)化合物。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的共价TEAD抑制剂和有效量的式(K-II)化合物。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)化合物和有效量的式(K-II)化合物。
V.试剂盒
在一些实施例中，本文提供一种试剂盒，其包括：(i)有效量的组合，该组合包括一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和一种或多种KRAS抑制剂；以及(ii)关于施用该组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。该试剂盒可包括有效量的本文别处描述的任何组合物或组合。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、(II)或(III)化合物，或其任何变型或实施例。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括表1中的化合物T1、T2、T3和T4中的一者或多者，或其立体异构体或互变异构体，或前述化合物中任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括表1中的化合物K1、K2和K3中的一者或多者，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
在一些实施例中，本文提供一种试剂盒，其包括：(i)有效量的组合，该组合包括一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和一种或多种KRAS抑制剂；以及(ii)关于施用该组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。该试剂盒可包括有效量的本文别处描述的任何组合物或组合。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，或其任何变型或实施例。在一些实施例中，该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括表1中的化合物T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9和T10中的一种或多种，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。在一些实施例中，该一种或多种KRAS抑制剂包括表1中的化合物K1、K2、K3和K4中的一者或多者，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
VI.实例
在另一实施例中，提供用于制备主题组合和组合物(包括其中所含的化合物)的方法。实例中详述的以下合成反应方案仅说明可用于合成本公开的化合物(或其实施例或方面)的一些方法。参照本申请中包含的公开内容，可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且将建议给本领域技术人员。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商(诸如AldrichChemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的方法制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:NewYork,1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier SciencePublishers,1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991，第1-40卷。
如有需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段来表征此类原料，包括物理常数和光谱数据。
中间体和最终化合物通过快速色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)和/或通过超临界流体色谱(SFC)进行纯化。
化合物K2的示例性合成描述于US2021/0230142A9中。例如，制备化合物K2的方法可以在US2021/0230142A9的第130至135页的实例17a和17b中找到。
化合物K1的示例性合成描述于US2018/0334454A1中(参见，例如，US2018/0334454A1第210至212页的实例41)。
化合物K3的示例性合成描述于US2019/0144444A1中(参见，例如，US2019/0144444A1第668至669页的实例478)。
化合物K4的示例性合成描述于WO2021/124222A1中(参见，例如，WO2021/124222A1的第111至114页中描述的方法1合成方案)。
化合物T1的示例性合成描述于WO2021/108483A1中(参见，例如，WO2021/108483A1第140至142页的实例27)。
化合物T2的示例性合成描述于WO2021/097110A1中(参见，例如，WO2021/097110A1第245至246页的实例33)。
化合物T3的示例性合成描述于WO2021/097110A1中(参见，例如，WO2021/097110A1第192页的实例2)。
化合物T5的示例性合成描述于WO2021/178339A1中(参见，例如，WO2021/178339A1第123至126页的实例4)。
化合物T6的示例性合成描述于US2020/0347009A1中(参见，例如，US2020/0347009A1第112至115页的实例55)。
化合物T7的示例性合成描述于WO2020/097389A1中(参见，例如，WO2020/097389A1第195至196页的实例84)。
化合物T8的示例性合成描述于US2020/0354325A1中(参见，例如，US2020/0354325A1第157至158页的实例113)。
化合物T9的示例性合成描述于WO2021/108483A1中(参见，例如，WO2021/108483A1第156至158页的实例41)。
化合物T10的示例性合成描述于WO2021/224291A1中(参见，例如，WO2021/224291A1第152页的实例2至4)。
本节中详述的任何参考文献均通过引用整体并入本文，并且特别是关于制备其中详述的化合物的方法。
实例1
5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物T1)的制备
步骤1：2-甲基-5-(三丁基锡烷基)吡嗪
在-78℃向2-溴-5-甲基-吡嗪(1g,5.78mmol)和三丁基氯锡烷(3.16g,9.71mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.8mL,7.0mmol)，并且在该温度下进一步搅拌2小时。将反应用水(50mL)猝灭并且用己烷(50mL×2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用柱色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化粗产物，以得到标题化合物(600mg,27％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.42(s,1H),2.51(s,3H),1.59-1.49(m,6H),1.36-1.30(m,6H),1.15(t,J＝8.0Hz,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,9H)。
步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
标题化合物(34mg,17％)按照针对实例7步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg,0.41mmol)和2-甲基-5-(三丁基锡烷基)吡嗪(314mg,0.82mmol)进行制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.57(s,1H),9.27(s,1H),8.61(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.42(dd,J＝46.8,4.8Hz,2H),4.25-3.68(m,4H),2.82-2.79(m,1H),2.70(s,3H),2.63-2.58(m,1H),1.93-1.89(m,4H),1.83-1.79(m,1H),1.47-1.44(m,4H),1.36-1.27(m,1H)。LCMS(ESI)m/z 501.3(M+H)+。
化合物T1按照针对实例1步骤2所概述的程序由2-溴-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和锡烷试剂进行制备。对应的锡烷试剂按照针对实例1步骤1所概述的程序由芳基溴和n-BuLi进行制备。
实例2
N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酰胺(化合物T2)的制备
总体反应方案如下：
步骤1：7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺
将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(200mg,0.93mmol)、(4-异丙基苯基)有机硼酸(184mg,1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg,0.09mmol)、K2CO3(387mg,2.8mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在N2下于100℃搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶柱快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(180mg,76％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.50(s,1H),6.49(s,1H),4.60(s,2H),4.40(t,J＝8.8Hz,2H),3.08(t,J＝8.8Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酰胺(化合物T2)
在0℃向7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(180mg,0.71mmol)和DIPEA(0.25mL,1.42mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入丙烯酰氯(0.05mL,0.64mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。将反应用水(20mL)猝灭。将混合物用DCM(30mL×2)萃取并且用水(20mL×3)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并且浓缩。利用制备型HPLC(水(0.2％ FA)-ACN,60％-90％)纯化残余物，以得到标题化合物(93.51mg,42％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),7.54-7.51(m,4H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.42(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.71(d,J＝10.0Hz,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.19(t,J＝8.8Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 308.1(M+H)+。
实例3
N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物T3)的制备
6-甲氧基-5-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-胺(中间体3-A)的制备
通用反应方案如下：
步骤1：5-溴-2-甲氧基-3-((E)-2-(反式-4(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶
在0℃向((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(1.15g,3.41mmol)在甲苯(15.0mL)中的溶液中加入叔五氧化钠(0.490g,4.43mmol)。在0℃搅拌20分钟后，逐滴加入反式-4-(三氟甲基)环己烷甲醛(中间体1，1.23g，6.81mmol)在THF(15.0ml)中的溶液，并且将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中，并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-10％ EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(1.04g,83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.20(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.16-2.10(m,1H),2.08-1.92(m,5H),1.48-1.33(m,2H),1.31-1.16(m,2H)。
步骤2：6-甲氧基-5-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-胺
向5-溴-2-甲氧基-3-((E)-2-(反式-4(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶(930mg,2.55mmol)在DMSO(16mL)中的溶液中添加CuI(48.0mg,0.26mmol)、K3PO4(2.04g,7.66mmol)、NH3·H2O(0.570ml，7.66mmol，25％wt)和N1,N2-双(5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)草酰胺(107mg,0.26mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-2％ EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(620mg,80％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(d,J＝16.0,6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.32(s,2H),2.10-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,5H),1.44-1.09(m,4H)；LCMS(ESI)：m/z 301.2(M+H)+。
步骤3：N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物T3)
在0℃向中间体3-A(200mg，0.670mmol)和DIPEA(0.500ml,3.00mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的混合物中添加丙烯酰氯(0.120ml,1.47mmol)。并且将反应在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水(40mL)稀释，并且用DCM(40mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。利用制备型TLC(在石油醚中的25％ EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(58.37mg,23％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.27(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.53-6.35(m,2H),6.31-6.17(m,2H),5.76(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.21-2.14(m,2H),1.90–1.83(m,4H),1.32-1.20(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z355.2(M+H)+。
实例4
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(化合物T4)的制备
中间体4-A
7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
通用反应方案如下：
步骤1：1,3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的制备
将2,6-二溴苯酚(525g,2.08mol)、NaOH(91.7g,2.29mol)和1,2-二溴乙烷(180.43mL,2.08mol)在水(1.5L)中的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，通过分液漏斗分离油产物，用NaOH(1M)(200mL×2)洗涤以去除起始材料。将产物溶于石油醚(800mL)中，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(520g,69％)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.85(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：7-溴-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在-78℃向1,3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(200g,557.34mmol)在THF(1.5L)中的混合物中逐滴加入n-BuLi(227.39mL，568.48mmol，2.5mol/L，在己烷中)。将混合物在-78℃搅拌1小时。将反应用水(500mL)猝灭。将混合物用水(1L)稀释，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(100g,90％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.23(m,1H),7.10(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.71(t,J＝7.6Hz,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：7-溴-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在0℃向7-溴-2,3-二氢苯并呋喃(100g,502.41mmol)在DCM(1L)中的混合物中加入浓H2SO4水溶液(70mL)和浓HNO3水溶液(68.6mL)的混合溶液。将混合物在0℃搅拌30min。将混合物用水(500mL)猝灭，用25％ NaOH将pH仔细调节至9，并且用EtOAc(1L×3)萃取。将有机层用水(1L×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(98g,80％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.85(t,J＝8.8Hz,2H),3.43(t,J＝8.8Hz,1H)。
步骤4：7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
将7-溴-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(100g,409.77mmol)、NH4Cl(110g,2.05mol)和铁粉(115g,2.05mol)在水:乙醇(1:1)(2.5L)中的溶液在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且浓缩。然后将混合物用EtOAc(500mL×3)萃取，并且将有机层用水(500mL×5)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制品溶于DCM(200mL)中，然后加入石油醚(400mL)。收集固体，以得到标题化合物(70.2g,80％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.64(s,1H),6.53(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),3.42(br s,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(100g,467.16mmol)、(4-异丙基苯基)有机硼酸(78.15g,476.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.09g,23.36mmol)、Na2CO3(149g,1.41mol)在1,4-二噁烷(1L)和水(100mL)中的混合物在N2气氛下于100℃搅拌2小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并且在真空下浓缩滤液。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(116g,98％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),3.00-2.92(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 254.1(M+H)+。
中间体4-B
4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
通用反应方案如下：
步骤1：N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
在-78℃向7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(150g,592.09mmol)和TEA(99.03mL,710.51mmol)在DCM(1.5L)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(46.31mL,651.3mmol)。在-78℃下，将该反应混合物搅拌2小时。将反应用水(200mL)猝灭并且用二氯甲烷(1L×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物与DCM和己烷(1:10)一起研磨并且过滤，以得到标题化合物(222g,83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),2.96-2.90(m,1H),2.16(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 296.1(M+H)+。
步骤2：N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
将N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(100g,338.55mmol)和溴(19.08mL,372.4mmol)在乙酸(500mL)中的混合物在50℃搅拌10min。将反应混合物用水(1L)稀释，并且用2M NaOH水溶液将pH调节至7。将混合物用EtOAc(1L×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物溶于DCM(200mL)中，并且加入MTBE直至出现沉淀。将非均相混合物在20分钟内冷却至0℃。然后过滤沉淀，以得到标题化合物(38g,30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.09(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.88(m,1H),2.22(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 374.1(M+H)+。
步骤3：4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
将12M盐酸水溶液(334mL,4.01mol)和N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(150g,400.78mmol)在乙醇(1.5L)中的混合物在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，在减压下去除溶剂。将残余物用水稀释，并且用2M NaOH水溶液将pH调节至9。将混合物用EtOAc(1L×3)萃取，然后合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发，以得到标题化合物(124g,93％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.89(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 332.1(M+H)+。
中间体4-C
5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
通用反应方案如下：
将t-BuXPhos Pd G3(19.0g,23.92mmol)、Zn(CN)2(176.7g,1.51mol)和4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(100g,301mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1L)中的混合物在140℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应溶液加入水(2L)中。过滤混合物溶液，并且将滤饼用水(2L)洗涤。将滤饼溶于EtOAc(2L)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到80g粗产物。将粗产物与DCM:己烷(1:10)一起研磨并且过滤，以得到标题化合物(59g,70％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),4.08(br s,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),2.97-2.95(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 279.1(M+H)+。
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(化合物T4)的制备
通用反应方案如下：
向5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(15.0g,53.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物中添加2-(溴甲基)丙烯酸(8.89g,53.89mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，此时利用制备型HPLC(SANPONT C18，250*80mm*10um，100A，水(0.225％ FA)-ACN，40％-80％)纯化反应混合物以得到标题化合物(8.2g,42％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.75(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(s,1H),6.11(s,1H),6.01(t,J＝6.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.90(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)：m/z 363.2(M+H)+。
实例5
N-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]苯基]甲基]-5-甲氧基-4-[外消旋-(E)-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]吡啶-2-甲酰胺(化合物T5/WO2021/178339A1的实例4)的制备
通用反应方案如下：
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步骤1：4-甲基苯磺酸14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷酯
标题化合物(6.1g,46％)提供为无色油状物。其按照针对WO2021/178339A1的实例2步骤1所概述的程序，由3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(8.0g,33.57mmol)进行制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.16(t,J＝4.8Hz,,2H),3.72-3.58(m,18H),2.45(s,3H)。
步骤2：5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷基-16-醇
标题化合物(3.9g，定量)提供为无色油状物。其按照针对WO2021/178339A1的实例1步骤2所概述的程序，由4-甲基苯磺酸14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷酯(6.1g,15.54mmol)进行制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.78-3.73(m,4H),3.65-3.60(m,12H),3.58-3.55(m,4H),3.27-3.25(m,2H),2.76(s,3H)。
步骤3：(14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(2.1g,39％)提供为无色油状物。其按照针对WO2021/178339A1的实例1步骤3所概述的程序，由5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷基-16-醇(3.9g,15.52mmol)进行制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.69-3.64(m,2H),3.62-3.46(m,16H),3.33(br,2H),2.84(s,3H),1.39(s,9H)。
步骤4：4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酯
标题化合物(2.0g,70％)提供为无色油状物。其按照针对WO2021/178339A1的实例1步骤4所概述的程序，由(14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,5.69mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z 528.1(M+Na)+。
步骤5：(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(120mg,46％)提供为无色油状物。其按照针对WO2021/178339A1的实例1步骤5所概述的程序，由4-甲基苯磺酸2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酯(200mg,0.43mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z 630.3(M+Na)+。
步骤6：5-(5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷基-16-基氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐
标题化合物(89mg,99％)提供为白色固体。其按照针对WO2021/178339A1的实例1步骤6所概述的程序，由(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)进行制备。LCMS(ESI):m/z 508.2(M+H)+。
步骤7：N-(3-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3-甲基-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷基)苄基)-5-甲氧基-4-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶酰胺
标题化合物(28mg,20％)提供为白色固体。其按照针对WO2021/178339A1的实例1步骤7所概述的程序，由5-(5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷基-16-基氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(88mg,0.16mmol)进行制备。通过制备型HPLC(Xtimate C18150*40mm*10um，水(0.225％ FA)-ACN，60％-90％)将其纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.75(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.29-7.24(m,4H),7.14(m,1H),6.68(d,J＝16.4Hz,1H),6.53(dd,J＝16.4,6.8Hz,1H),5.11-5.06(m,1H),4.58(s,3H),4.26-4.24(m,2H),4.00(s,3H),3.87-3.79(m,3H),3.74(s,1H),3.69-3.47(m,15H),3.06-2.92(s,3H total),2.87-2.79(m,1H),2.78-2.65(m,2H),2.23-2.08(m,3H),2.04-1.91(m,4H),1.48-1.21(m,5H)。LCMS(ESI)：m/z 966.5(M+H)+。
实例6
(S)-N-(1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基苯氧基)-2-萘甲酰胺和N-[(1R)-1-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(化合物T6/US2020/0347009A1的实例55)的制备
1-(4-溴吡啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)乙胺
向1-(6-溴-2-吡啶基)乙酮(3.2g，16.00mmol，1当量)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.67g，16.00mmol，2.41mL，1当量)在DCE(30mL)中的溶液中添加HOAc(4.80g，79.99mmol，4.57mL，5当量)，并在25℃搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(5.09g，24.00mmol，1.5当量)。将所得混合物在25℃搅拌15小时。然后添加冰水(30mL)，并用水性NaOH(2M)将混合物中和至pH＝9至10。将水相用EA(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化。获得化合物1-(6-溴-2-吡啶基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]乙胺(1.6g，4.42mmol，27.6％收率)。
N-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-萘甲酰胺
在25℃向5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酸(473.0mg，1.42mmol，1当量)、HATU(1.08g，2.85mmol，2当量)在DCM(10mL)中的混合物中添加DIPEA(551.9mg，4.27mmol，0.74mL，3当量)。添加之后，将混合物在25℃搅拌1小时，然后添加1-(6-溴-2-吡啶基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]乙胺(500mg，1.42mmol，1当量(在DCM(3mL)中)。将所得混合物在25℃搅拌15小时。将残余物倒入H2O(50mL)中并搅拌5min。水相用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化。获得化合物N-[1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(650mg，0.97mmol，68.6％收率)。
N-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-萘甲酰胺
向N-[1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(590mg，0.88mmol，1当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(9.09g，79.69mmol，5.90mL，89.88当量)。在25℃下，将该混合物搅拌3h。然后添加冰水(30mL)，并用水性NaOH(2M)将混合物中和至pH＝9至10。水相用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩，以得到粗产物。残余物通过快速硅胶色谱法纯化。获得化合物N-[1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(425mg，0.82mmol，93.0％收率)。
N-(1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-萘甲酰胺
N-[1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(150mg，0.29mmol，1当量)、Cu2O(41.6mg，0.29mmol，29.7uL，1当量)、NH3H2O(134.2mg，1.46mmol，0.14mL，38％，5当量)在二噁烷(1mL)中的混合物装入密封的反应管中。将反应温度升高至80℃并将反应混合物在80℃搅拌16小时。将混合物倒入H2O(30mL)中并搅拌5min。水相用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化。获得化合物N-[1-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(98mg，0.21mmol，74.5％收率)。
(S)-N-(1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-萘甲酰胺(US2020/0347009A1的化合物65)和(R)-N-(1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-萘甲酰胺(化合物T6/US2020/0347009A1的实例55)
外消旋化合物N-[1-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-甲酰胺(85mg，0.18mmol，1当量)通过SFC纯化，以得到(S)-N-(1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟乙基)苯氧基)-2-萘甲酰胺(20.2mg，42.0umol，22.3％收率)LCMS(ESI)：RT＝0.776min，对于C25H20F3N3O2，质量计算值为451.44，m/z实测值为452.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.98-7.87(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),5.18-5.07(m,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；以及化合物T6/US2020/0347009A1的实例55(17.6mg，37.4umol，19.8％收率)LCMS(ESI)：RT＝0.773min，对于C25H20F3N3O2，质量计算值为451.44，m/z实测值为452.1[M+H]+；1H NMR(400MIHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.88(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(q,J＝6.9Hz,1H),1.56(d,.J＝6.9Hz,3H)。
实例7
N-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]萘-2-甲酰胺(化合物T7/WO2020/097389A1的实例84)和(R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺的制备
步骤1：N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺
将WO2020/097389A1的化合物90-1(200mg，0.63mmol，1当量)、HATU(360.6mg，0.94mmol，1.5当量)和DIEA(326.9mg，2.53mmol，0.44mL，4当量)在DCM(3mL)中的混合物在25℃搅拌1小时。然后将1-(2-吡啶基)乙胺(92.7mg，0.75mmol，1.2当量)添加至混合物中，并且将混合物在25℃再搅拌1小时。LC-MS显示检测到所期望的化合物。反应混合物用H2O(10mL)稀释，并且混合物用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1:1)纯化。获得WO2020/097389A1的化合物90-2(200mg，0.46mmol，72.9％收率)，其为黄色油状物。
步骤2：(S)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺和(R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺
WO2020/097389A1的化合物90-2(90mg，0.21mmol，1当量)通过SFC纯化。获得WO2020/097389A1的化合物T7/实例84(20mg，47.5umol，22.2％收率)，其为白色固体形式。LCMS(ESI)：RT＝0.881min，对于C25H19F3N2O，质量计算值为420.43，m/z实测值为421.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.56-8.51(m,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.93-7.78(m,5H),7.72-7.63(m,3H),7.56(d,J＝6.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝4.8,6.6Hz,1H),5.32(q,J＝7.0Hz,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H)。获得(R)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺(30mg，71.3umol，33.3％收率)，其为白色固体。LCMS(ESI)：RT＝0.896min，对于C25H19F3N2O，质量计算值为420.43，m/z实测值为421.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57-8.54(m,2H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.81(m,4H),7.95-7.79(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.71-7.64(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝5.5,6.8Hz,1H),5.37-5.28(m,1H),1.65(d,J＝7.5Hz,3H)。
实例8
N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺(化合物T8/US2020/0354325A1的实例113)的制备
步骤1：3-溴-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
向US2020/0354325A1的化合物121-1(1.0g，3.7mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，3.7mL，2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。混合物用水(15mL)稀释，并且所得混合物用DCM(30mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以获得US2020/0354325A1的标题化合物121-2(950mg，97％收率)。
步骤2：4-(苄基氨基)-3-溴-N-甲基苯磺酰胺
将US2020/0354325A1的化合物121-2(850mg，3.17mmol，1.0当量)和US2020/0354325A1的化合物121-2a(679mg，6.34mmol，2.0当量)在DMSO(4mL)中的溶液在140℃搅拌1小时。混合物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，以提供US2020/0354325A1的标题化合物121-3(1.0g，89％收率)。LCMS(ESI)：RT＝0.798min，对于C14H15BrN2O2S，质量计算值为354.00，m/z实测值为356.7[M+H]+。
步骤3：4-(苄基氨基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
将US2020/0354325A1的化合物121-3(850mg，2.39mmol，1.0当量)、US2020/0354325A1的化合物121-3a(911mg，3.59mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol，0.05当量)和AcOK(470mg，4.79mmol，2.0当量)在二噁烷(10mL)中的溶液加热至90℃并在N2下于90℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，以提供US2020/0354325A1的标题化合物121-4(800mg，68％收率)。LCMS(ESI)：RT＝0.827min，对于C20H27BN2O4S，质量计算值为402.18，m/z实测值为402.9[M+H]+。
步骤4：4-(苄基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
在N2下向US2020/0354325A1的化合物121-4(700mg，1.74mmol，1.0当量)、US2020/0354325A1的化合物121-4a(308mg，1.91mmol，1.1当量)、Cs2CO3(1.13g，3.48mmol，2.0当量)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(101mg，87.0umol，0.05当量)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(20mL)稀释，并且所得混合物用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分并在真空下去除挥发物。将所得混合物冻干至干，以完全去除溶剂残留物。获得US2020/0354325A1的标题化合物121-5(180mg，28％收率)。LCMS(ESI)：RT＝0.592min，对于C18H20N4O2S，质量计算值为356.13，m/z实测值为356.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.41-7.30(m,4H),7.29-7.26(m,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.21(q,J＝5.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.61(d,J＝5.5Hz,3H)。
步骤5：4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
在N2下向US2020/0354325A1的化合物121-5(170mg，0.477mmol，1.0当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％纯度)和HCl(242mg，2.38mmol，236.79uL，36％纯度，5.0当量)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫数次。将混合物在H2(45psi)下于25℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，以获得US2020/0354325A1的标题化合物121-6(140mg，粗品)。
步骤6：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向US2020/0354325A1的化合物121-6(140mg，0.526mmol，1.0当量)、US2020/0354325A1的化合物121-6a(150mg，0.789mmol，1.5当量)和Cu(OAc)2(115mg，0.631mmol，1.2当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(272mg，2.10mmol，4.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分并在真空下去除挥发物。将残余物重新悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干，以完全去除溶剂残余物。获得化合物T8(US2020/0354325A1的化合物121)(16.20mg，39.47umol，7.5％收率)。LCMS(ESI)：RT＝0.653min，对于C18H17F3N4O2S，质量计算值为410.10，m/z实测值为410.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.97(s,1H),7.61-7.51(m,4H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,3H),4.38-4.30(m,1H),3.79(s,3H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H)。
实例9
5-(4-环己基苯基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)-3-[外消旋-(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(化合物T9/WO2021/108483A1的实例41)和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备
步骤1：顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
标题化合物(140mg,54％)按照针对WO2021/108483A1的实例7步骤2所概述的程序，由顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(250mg,0.50mmol)和2-甲基-3-(三丁基锡烷基)吡嗪(286mg,0.75mmol)进行制备。LCMS(ESI)：m/z 515.2(M+H)+。
步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
利用SFC分离顺式-5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；条件：0.1％ NH3H2OETOH)，以得到A(5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(SFC上的第四峰，23.7mg，24％)，其为白色固体；并且利用进一步的SFC(DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um),0.1％ NH3H2O ETOH,40％)来分离粗制的第二峰，以提供5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物T9/WO2021/108483A1的实例41；19.0mg，19％)，其为白色固体。
5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物T9/WO2021/108483A1的实例41)，SFC上的第二峰；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.40(br s,1H),8.54-8.50(m 2H),7.79-7.77(m,2H),7.38-7.36(m,2H),6.10(s,1H),4.75-4.27(m,3H),3.86-3.84(m,2H),2.87-2.86(m,2H),2.58-2.56(m,3H),1.80-1.76(m,4H),1.70-1.68(m,1H),1.48-1.21(m,8H)；LCMS(ESI):m/z 515.3(M+H)+。
5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-(3-甲基哌嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，SFC上的第四峰；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.48-8.45(m,2H),7.96-7.64(m,2H),7.33-7.28(m,2H),6.11(s,1H),4.89-4.39(m,3H),3.90-3.86(m,2H),2.97-2.58(m,2H),2.53(s,3H),1.80-1.76(m,4H),1.71-1.68(m,1H),1.49-1.11(m,8H)。LCMS(ESI)：m/z 515.3(M+H)+。
实例10
2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸(WO2021/224291A1的化合物T10/实例2-4)的制备实例10-1：3-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯的合成
向2-氯-5-(乙氧基羰基)苯基]有机硼酸(500mg；2.19mmol)在二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的悬浮液中添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(385mg；2.19mmol)、K2CO3(605mg；4.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg)。将混合物在N2气氛下于60℃搅拌6h。将混合物倒入水(5ml)中，然后用EA(6ml*3)萃取。收集合并的有机相并在真空下蒸发。残余物通过C18柱色谱法(ACN/H2O＝5％-95％)纯化，并且可获得纯化的产物(500mg；74％；白色粉末)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(d.J＝2.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例10-2：2-甲基-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
向3-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氯-苯甲酸乙酯(300mg；1.1mmol)在二噁烷(15ml)中的悬浮液中添加二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]膦{2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基}钯甲磺酸盐(85mg；0.11mmol)和Cs2CO3(699mg；2.14mmol)。将混合物在N2气氛下于120℃搅拌6h。将混合物倒入水(5ml)中，然后用EA(6ml*3)萃取。收集合并的有机相并在真空下蒸发。残余物通过C18柱色谱法(ACN/H2O＝5％-95％)纯化，并且可获得纯化的产物。(110mg；42％；白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例10-3：2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
用二噁烷(5ml)中的2-甲基-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(85mg；0.35mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(102mg 0.45mmol)、XPhosPd G2(17mg；0.02mmol)和Cs2CO3(342mg；1.05mmol)填充密封管。将混合物在N2下于100℃搅拌2h。将混合物过滤并浓缩，以得到粗产物，其为黑色油状物。粗产物通过C18(ACN/H2O＝5％-95％)纯化，以得到产物，其为白色固体。(92mg；62％；白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.35(d,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,2H)。
实例10-4：2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
向2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2H,8H-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(90mg；0.21mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(1ml)。将混合物在N2下于60℃搅拌6h。将混合物浓缩并通过1N盐酸调节至pH＝1至2。混合物通过C18(0.1％ TFA/H2O＝20％-95％)纯化，以得到产物(化合物T10)。(59mg；73％；白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.43(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(s,3H)。
实例11
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物K1/US2018/0334454A1的实例41)的制备
步骤1：2,6-二氯-5-氟烟酰胺(中间体S)
向2,6-二氯-5-氟烟酸(4.0g,19.1mmol,AstaTech Inc.,Bristol,Pa.)在二氯甲烷(48mL)中的混合物中添加草酰氯(在DCM中的2M溶液，11.9mL，23.8mmol)，然后添加催化量的DMF(0.05mL)。将反应在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解在1,4-二噁烷(48mL)中并冷却至0℃。通过注射器缓慢添加氢氧化铵溶液(28.0％-30％ NH3基准，3.6mL，28.6mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后浓缩。残余物用EtOAc/庚烷的1:1混合物稀释并搅动5min，然后过滤。丢弃滤出的固体，并且将剩余母液部分地浓缩至一半体积并过滤。滤出的固体用庚烷洗涤并在减压烘箱(45℃)中干燥过夜，以提供2,6-二氯-5-氟烟酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(d,J＝7.9Hz,1H)8.09(br s,1H)7.93(br s,1H)。m/z(ESI，+ve离子)：210.9(M+H)+。
步骤2：2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺
通过注射器向2,6-二氯-5-氟烟酰胺(中间体S，5.0g，23.9mmol)在THF(20mL)中的冰冷却的浆液中缓慢添加草酰氯(在DCM中的2M溶液，14.4mL，28.8mmol)。将所得混合物在75℃加热1h，然后停止加热，并将反应浓缩至一半体积。冷却至0℃后，添加THF(20mL)，然后通过套管逐滴添加2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(中间体R，3.59g，23.92mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后用盐水和饱和水性氯化铵的1:1混合物淬灭。混合物用EtOAc(3×)萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺。该物质不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z(ESI，+ve离子)：385.1(M+H)+。
步骤3：7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基-吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
通过注射器向2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺(9.2g,24.0mmol)在THF(40mL)中的冰冷却的溶液中缓慢添加KHMDS(在THF中的1M溶液，50.2mL，50.2mmol)。移除冰浴并将所得混合物在室温搅拌40min。反应用饱和水性氯化铵淬灭，并且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：0％-50％3:1EtOAc-EtOH/庚烷)，以提供7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.27(br s,1H),8.48-8.55(m,2H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),2.87(quin,J＝6.6Hz,1H),1.99-2.06(m,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ：–126.90(s,1F)。m/z(ESI，+ve离子)：349.1(M+H)+。
步骤4：4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
通过注射器向7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.7g,13.5mmol)和DIPEA(3.5mL,20.2mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中逐滴添加氯氧化磷(1.63mL,17.5mmol)。将所得混合物在80℃加热1h，然后冷却至室温并浓缩，以提供4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。该物质不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z(ESI，+ve离子)：367.1(M+H)+。
步骤5：(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(13.5mmol)在乙腈(20mL)中的冰冷却的溶液中添加DIPEA(7.1mL,40.3mmol)，然后添加(S)-4-N-Boc-2-甲基哌嗪(3.23g,16.1mmol,Combi-Blocks,Inc.,San Diego,Calif.,USA)。将所得混合物温热至室温并搅拌1h，然后用冷的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和EtOAc(300mL)稀释。将混合物再搅拌5min，分离各层，并且水层用更多的EtOAc(1×)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：0％-50％EtOAc/庚烷)，以提供(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI，+ve离子)：531.2(M+H)+。
步骤6：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.3g,8.1mmol)、三氟(2-氟-6-羟基苯基)硼酸钾(中间体Q，2.9g，10.5mmol)、乙酸钾(3.2g,32.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(661mg,0.81mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的混合物用氮气脱气1min。添加脱氧水(14mL)，并将所得混合物在90℃加热1h。使反应冷却至室温，用半饱和水性碳酸氢钠淬灭，并用EtOAc(2×)和DCM(l×)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：0％-60％3:1EtOAc-EtOH/庚烷)，以提供(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.19(br s,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.26(dd,J＝12.5,9.2Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(t,J＝8.9Hz,1H),4.77-4.98(m,1H),4.24(brt,J＝14.2Hz,1H),3.93-4.08(m,1H),3.84(br d,J＝12.9Hz,1H),3.52-3.75(m,1H),3.07-3.28(m,1H),2.62-2.74(m,1H),1.86-1.93(m,3H),1.43-1.48(m,9H),1.35(dd,J＝10.8,6.8Hz,3H),1.26-1.32(m,1H),1.07(dd,J＝6.6,1.7Hz,3H),0.93(dd,J＝6.6,2.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ：–115.65(s,1F),–128.62(s,1F)。m/z(ESI，+ve离子)：607.3(M+H)+。
步骤7：6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(4-甲基-2-(2-丙基)-3-吡啶基)-4-((2S)-2-甲基-4-(2-丙烯酰基)-1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将三氟乙酸(25mL,324mmol)添加至(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.3g，10.4mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将残余物溶解在DCM(30mL)中，冷却至0℃，并依序用DIPEA(7.3mL,41.7mmol)以及丙烯酰氯(0.849mL,10.4mmol)在DCM中的溶液(3mL；通过注射器逐滴添加)进行处理。将反应在0℃搅拌10min，然后用半饱和水性碳酸氢钠淬灭并用DCM(2×)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：0％-100％3:1EtOAc-EtOH/庚烷)，以提供4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物K1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.20(s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.24-8.34(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),6.87(td,J＝16.3,11.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(t,J＝8.6Hz,1H),6.21(br d,J＝16.2Hz,1H),5.74-5.80(m,1H),4.91(br s,1H),4.23-4.45(m,2H),3.97-4.21(m,1H),3.44-3.79(m,2H),3.11-3.31(m,1H),2.67-2.77(m,1H),1.91(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm–115.64(s,1F),–128.63(s,1F)。m/z(ESI，+ve离子)：561.2(M+H)+。
实例12
1-((S)-4-((R)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(K2/US2021/0230142A9的实例17a及17b)和1-((S)-4-((S)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(K2-S)的制备
合成路线
第1步：6-溴-N,N-双(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺
在0℃向6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(30.0g,160mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(19.0g,792mmol)，并且在25℃搅拌1小时。然后将4-甲氧基苄基氯(56.0g,359mmol)添加至反应体系中，并且在25℃搅拌2小时。完成后，用饱和氯化铵溶液(500mL)使反应体系淬灭，并且用乙酸乙酯(2.5L)进行稀释。混合物用盐水(5×500mL)洗涤，并且将有机层合并，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(15％)进行洗脱，得到6-溴-N,N-双(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(60g，140mmol，收率87.5％)，其为灰白色固体。LC-MS:(ESI,m/z):427.1[M+H]+。
步骤2：N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-胺
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在氮气下，将6-溴-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-胺(35.0g,82mmol)、六丁基二锡(143.0g,247mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(7.53g,8.2mmol)、三环己基膦(4.6g,16.4mmol)和氯化锂(17.3g,412mmol)在1,4-二噁烷(220mL)中的溶液在110℃搅拌5小时。完成后，在真空下对该反应体系进行浓缩。利用快速柱层析法在硅胶柱上纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)进行洗脱，得到N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-胺(45g，71mmol，收率86.2％)，其为红色油状物。LC-MS:(ESI,m/z):639.3[M+H]+。
第3步：2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟-苯甲酸
将2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酸(100.0g,427mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(66.0g,494mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，将该体系倒入水(2.0L)中，沉淀出大量固体。然后在过滤后收集固体。用热水(1L)对固体进行洗涤。然后，将固体在红外灯下干燥，以提供2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟-苯甲酸(100g，373mmol，87.2％收率)，其为灰白色固体。LC-MS:(ESI，m/z)：265.9[M-H]+。
第4步：7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟-苯甲酸(120.0g,447mmol)在尿素(806.0g,13.4mol)中的溶液在200℃搅拌1.5小时。完成后，使反应体系冷却至80℃，然后将水(1.5L)添加至该体系中，并搅拌20min。过滤后，收集固体，并且用热水(1L)进行洗涤。然后，将固体在红外灯下干燥，以提供7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120g，409mmol，91.5％收率)，其为浅棕色固体。LC-MS:(ESI，m/z)：290.9[M-H]+。
步骤5：(3S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将7-溴-6-氯-8-氟-喹唑啉-2,4-二醇(65.0g,222mmol)和DMF(500.0mg,6.85mmol)在POCl3(1.0L)中的溶液在110℃搅拌60小时。待原料反应完全后，在真空下对所得混合物进行浓缩。然后将1,4-二噁烷(1.0L)、N,N-二异丙基乙胺(286.0g,2217mmol)和(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(90.0g,449mmol)添加至反应体系中，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20％)洗脱，以提供(3S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65g，132mmol，59.4％收率)，其为黄色固体。LC-MS:(ESI,m/z):493.0[M+H]+。
步骤6：(3S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0g,61mmol)和氟化钾(71.0g,1224mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(300mL)中的混合物在120℃搅拌18小时。完成后，使反应体系冷却至室温。然后将乙酸乙酯(1.5L)加入反应体系中，并且用水(3×500mL)洗涤混合物。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20％)洗脱，以提供(3S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23g，48mmol，79.3％收率)，其为黄色固体。LC-MS:(ESI,m/z):477.0[M+H]+。
步骤7：(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将(3S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23.0g,48mmol)、N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-胺(62.0g,97mmol)、肆(三苯基膦)钯(11.2g,9.7mmol)、碘化亚铜(2.8g,15mmol)和氯化锂(5.0g,119mmol)在1,4-二噁烷(320mL)中的溶液在120℃搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应产物，并且用乙酸乙酯(100mL)进行萃取。然后合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(30％)洗脱，以提供(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18.5g，25mmol，51.6％收率)，其为黄色固体。LC-MS:(ESI,m/z):745.3[M+H]+。
步骤8：(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18.5g,25mmol)、对甲苯磺酸(171.0mg,0.99mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(28.0g,125mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(350mL)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，反应体系用乙酸乙酯(1.5L)稀释，然后用饱和硫代硫酸钠溶液(4×350mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(25％)洗脱，以提供(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16g，18.4mmol，74％收率)，其为黄色固体。LC-MS:(ESI,m/z):871.2[M+H]+。
步骤9：(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.0g,18.4mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(88.3g,460mmol)和碘化亚铜(42.0g,221mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(400mL)中的溶液在90℃搅拌18小时。完成后，用乙酸乙酯(2.0L)稀释反应体系，并且用盐水(4×350mL)进行洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(30％)洗脱，以提供(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.2g，15mmol，81.7％收率)，其为黄色固体。LC-MS:(ESI,m/z):813.3[M+H]+。
步骤10：(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(4.32g,37.5mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(2.1g,87.5mmol)，并且在25℃搅拌1小时。然后将(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-假酸叔丁酯(12.2g,15mmol)添加至反应体系中，并且在25℃搅拌1小时。完成后，用甲醇(50mL)使反应体系淬灭。然后将混合物在真空下浓缩，并且残余物通过快速色谱法在硅胶用二氯甲烷/甲醇(6/94)洗脱，以提供(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.6g，9.5mmol，63.1％收率)，其为棕色固体。LC-MS:(ESI,m/z):908.4[M+H]+。
第11步：6-(6-氯-8-氟-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将(3S)-4-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.6g,9.5mmol)在三氟乙酸(100mL)中的溶液在50℃搅拌4小时。完成后，在真空下对该反应体系进行浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，并且用N,N-二异丙基乙胺将pH调节至pH＝9。在真空下进行浓缩后，直接利用反相色谱对残余物进行纯化(色谱条件如下：色谱柱，C18硅胶柱；流动相，A：水，B：ACN，B％(在30min内，5％至40％)；检测器，UV 254nm，以提供6-(6-氯-8-氟-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.5g，6.17mmol，65.1％收率)，其为黄色固体。LC-MS:(ESI,m/z):568.2[M+H]+。
步骤12：1-((S)-4-((R)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(K2)和1-((S)-4-((S)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(K2-S)
向6-(6-氯-8-氟-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5g，4.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.9g，22.5mmol)的二氯甲烷溶液(120mL)中，加入-78℃的丙烯酰氯(359.0mg，3.97mmol)，并且在-78℃下搅拌25min。用水使反应淬灭，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物直接通过反相色谱法在以下条件下纯化：色谱柱，C18硅胶柱；流动相，A：水，B：ACN，B％(在30min内，5％至60％)；检测器，UV 254nm；以提供1-[(3S)-4-[7-[6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.3g，2.09mmol，47.5％收率)，其为棕色固体。通过Prep-Chiral-HPLC在以下条件下分离非对映异构体混合物：色谱柱，CHIRALPAK IC-3 0.46*5Cm 3um；流动相，(己烷：二氯甲烷＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50；检测器，254nm；流速，1.0ml/min；柱温：25℃，以提供657.7mg的1-((S)-4-((R)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(K2)，其为白色固体；以及352.1mg的1-((S)-4-((S)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(K2-S)，其为白色固体。
K2：LC-MS:(ESI,m/z)：622.2[M+H]+，1H NMR：(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.64(s,1H),6.70-6.55(m,1H),6.48(s,1H),6.42-6.35(m,1H),5.82-5.75(m,1H),4.90-4.79(m,2H),4.78-4.40(m,3H),4.35-4.28(m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.99-3.76(m,1H),3.72-3.45(m,2H),3.31-2.98(m,2H),2.81-2.70(m,1H),2.55-2.45(m,6H),2.35-2.25(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.95-1.72(m,3H),1.36-1.34(m,3H)。
K2-S：LC-MS:(ESI,m/z)：622.2[M+H]+，1H NMR：(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.63(s,1H),6.70-6.55(m,1H),6.50(s,1H),6.42-6.35(m,1H),5.82-5.75(m,1H),4.85-4.70(m,2H),4.78-4.68(m,2H),4.65-4.55(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.75(m,1H),3.80-3.76(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.85-2.75(m,1H),2.60-2.45(m,6H),2.40-2.25(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.95-1.72(m,3H),1.45-1.32(m,3H)。
实例13
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物K3/US2019/0144444A1的实例478)的制备
2-氟丙-2-烯酰氯。向2-氟丙-2-烯酸(400mg，4.44mmol，1当量)在DCM(4mL)中的溶液中添加(COCl)2(846mg，6.66mmol，583uL，1.5当量)和DMF(32.5mg，444umol，34.2uL，0.1当量)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以去除部分溶剂并得到在DCM中的残余物。获得化合物2-氟丙-2-烯酰氯(400mg，粗品)，其为黄色液体并且不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤A：2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈。向2-[(2S)-4-[7-(8-氯-l-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(300mg，528umol，1当量，HCl)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(1.73g，13.4mmol，2.33mL，25.4当量)和2-氟丙-2-烯酰氯(286mg，2.64mmol，5当量)在DCM(5mL)中的溶液。在0℃，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(Al2O3，二氯甲烷/甲醇＝10/1至10/1)。将残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Gemini150*25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：55％-85％，12min)。将残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um，流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：20％-50％，10.5min)。将残余物在减压下浓缩以去除ACN，然后冻干。获得标题化合物2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物K3/US2019/0144444A1的实例478，24.1mg，36.7umol，7％收率，99.1％纯度，FA)，其为棕色固体。
SFC条件：“AD-3S_3_5_40_3ML色谱柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：在CO2中的甲醇(0.05％ DEA)，从5％至40％；流速：3mL/min；波长：220nm”。
1H NMR(400MHz，乙酸)δ＝7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),5.58-5.25(m,2H),5.17-4.59(m,4H),4.57-4.28(m,3H),4.24-3.78(m,4H),3.67-3.13(m,7H),3.08(br d,J＝2.4Hz,3H),2.98(br d,J＝6.4Hz,1H),2.83-2.61(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.24-2.08(m,3H)。
实例14
(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物K4/WO2021/124222A1的实例1)的制备
步骤1：6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在500mL烧瓶中，将6-(3-溴-4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体C1，10g，16.5mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-5-基)有机硼酸(6.12g，33.1mmol)、RuPhos(1.16g，2.48mmol)和RuPhos-Pd-G3(1.66g，1.98mmol)在氩气下悬浮于甲苯(165mL)中。添加K3PO4(2M,24.8mL,49.6mmol)，并且将反应混合物置于预热的油浴(95℃)中并搅拌45min。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)并在减压下浓缩。粗残余物用THE(50mL)稀释，添加Thiol(15.9mmol)，并将混合物在40℃旋转1h。过滤混合物，浓缩滤液，并且粗残余物通过正相色谱法纯化(洗脱剂：在CH2Cl2中的MeOH，从0％至2％)，纯化的级分再次通过正相色谱纯化(洗脱剂：在CH2Cl2中的MeOH，从0％至2％)，以得到标题化合物，其为米色泡沫状物。UPLC-MS-3：Rt＝1.23min；MS m/z[M+H]+；656.3/658.3。
步骤2：5-氯-6-甲基-4-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑
将TFA(19.4mL，251mmol)添加至6-(4-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤1，7.17g，10.0mmol)在CH2Cl2(33mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下于RT搅拌1.5h。将RM在减压下浓缩，以得到标题化合物，其为三氟乙酸盐，其不经纯化即用于下一步骤。UPLC-MS-3：Rt＝0.74min；MS m/z[M+H]+；472.3/474.3。
步骤3：1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮
将丙烯酸(0.69mL,10.1mmol)、丙基膦酸酐(50％，在EtOAc中，5.94mL，7.53mmol)和DIPEA(21.6mL,126mmol)在CH2Cl2(80mL)中的混合物在RT搅拌20min，然后添加(滴液漏斗)至5-氯-6-甲基-4-(5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑三氟乙酸酯(步骤2，6.30mmol)在CH2Cl2(40mL)中的冰冷却溶液中。将反应混合物在氮气下于RT搅拌15min。将RM倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2(x3)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。残余物用THF(60mL)稀释并添加LiOH(2N,15.7mL,31.5mmol)。将混合物在RT搅拌30min，直至由丙烯酰氯与吲唑的游离NH基团反应产生的副产物消失(UPLC)，然后将其倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并浓缩。粗残余物通过正相色谱法纯化(洗脱剂：在CH2Cl2中的MeOH，从0％至5％)，以得到标题化合物。异构体通过手性SFC分离(C-SFC-1；流动相：CO2/[IPA+0.1％ Et3N]：69/31)，以到实例1a：(R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，其为第二洗脱峰(白色粉末)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6.)δ13.1(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.42(m,2H),7.30(d,1H),6.33(m,1H),6.12(m,1H),5.68(m,1H),4.91(m,1H),4.40(s,1H),4.33(s,1H),4.11(s,1H),4.04(s,1H),3.95(s,3H),2.96-2.86(m,2H),2.83-2.78(m,2H),2.49(s,3H),2.04(s,3H)；UPLC-MS-4：Rt＝4.22min；MS m/z[M+H]+526.3/528.3：C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.1％ Et3N]：67/33)：Rt＝2.23min。WO2021/124222A1的实例1a的化合物也称为WO2021/124222A1的“化合物X”。
获得WO2021/124222A1的另一异构体，实例1b；(S)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1–酮，其为第一洗脱峰：C-SFC-3(流动相：CO2/[IPA+0.1％ Et3N]：67/33)：Rt＝1.55min。
生物学实例
实例B-1：药物组合测定法
在处理前16h，将细胞以每孔1000个细胞的密度接种到96孔或384孔板中。然后，如图1至8(384孔)和图10至105(96孔)所示，用不同浓度的化合物(单一药剂或组合)将细胞处理六天。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega,G7573)估计活细胞的相对数量。在Wallac多功能酶标仪(Perkin-Elmer)上检测总发光。
实例B-2：软琼脂3D培养
块/板/培养基/琼脂糖制备
将两个加热块(1x不带块，1x带50ml管块)加热至44℃。将平底96孔非组织培养处理的测定板(Falcon 353219)和储液器保持在37℃。制备2xRPMI+20％FCS(其可在4℃储存)并温热至37℃。100ml 1.2％琼脂糖和0.58％琼脂糖溶液的制备方法如下：将105ml无菌水添加至无菌500ml瓶中，然后小心地添加1.2克/0.58克琼脂糖(使用正常的罩外重量)，尽可能避免气泡、泡沫以及未稀释的琼脂糖粘在墙上。然后将溶液微波加热直至完全溶解并起泡。然后将溶液在室温冷却10至15分钟并在37℃孵育。该溶液可在室温保存以供将来使用。
基质：1.2％琼脂糖
对于每个板，在加热块中的50ml试管中，通过旋转试管将2ml 1.2％琼脂糖与2ml2xRPMI+20％ FCS混合(尽量减少上下移液，因为这会使琼脂糖冷却太多)。通过双击(double-tap)(将移液器完全推入，吸取液体，然后仅推出直至第一停止点)，添加40μl1.2％琼脂糖/96孔，不包括边缘96孔。将琼脂糖设置为“waterpas”水平并储存在4℃直至进一步使用。在铺板细胞之前，将含有1.2％琼脂糖的板在冰上放置10分钟。
0.58％琼脂糖中的细胞铺板
将细胞用胰蛋白酶消化并计数。制备细胞悬液(每板：在2ml2xRPMI+20％FCS中的150.000个细胞)并温热至37℃。每板4ml 0.58％琼脂糖+细胞制备如下：在加热块中的50ml试管中，通过旋转试管将2ml0.58％琼脂糖添加至2ml细胞悬浮液中(尽量减少上下移液，因为这会使琼脂糖冷却太多)。通过双击将40μl 0.58％琼脂糖+细胞/96孔添加至冰冷的1.2％琼脂糖顶部(在(2+2＝)4ml中的150,000个细胞＝1500个细胞/96孔)，在冰上以“waterpas”水平放置10分钟，然后置于37℃直至进一步使用。
治疗
在1xRPMI+8％FCS中以40μl/96孔制备化合物的3x储备。使用双击，将1.2％琼脂糖/0.58％琼脂糖+细胞与1xRPMI+8％FCS中的40μl 3x储备化合物叠加(总体积/96孔＝120μl)。用200μl PBS充满板边缘96孔，并在37℃培养。在37℃孵育7天后，添加1xRPMI+8％FCS中的40μl化合物(通过制备40μl/96孔的储备，使得1x储备的体积为160μl)。
读数
在37℃孵育11至14天后，取出板并在室温孵育30分钟(确保盖子不会起雾且无冷凝)。用70％ EtOH清洁板的底部。然后将板放入Oxford Optronix Gelcount机器中进行细胞计数。示例性数据在图9中示出。
缩写
以下缩写可用于本文提供的合成实例中：
AcOH 醋酸
Cs2CO3 碳酸铯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
H2O 水
KOAc 醋酸钾
MeOH 甲醇
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰胺
p-TsOH·H2O 一水合对甲苯磺酸
Pd(dppf)Cl2 二氯化1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)
PMB 对甲氧基苄基
PPh3 三苯基膦
THF 四氢呋喃
应当理解，本公开不限于上述公开的特定实施例和方面，因为可以对特定实施例和方面进行变型，并且仍然落入所附权利要求书的范围内。本文引用或依赖的所有文件均明确地通过引用以其并入本文。
枚举实施例
实施例1.一种调节细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，该方法包括向细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
实施例2.一种抑制细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，该方法包括向细胞施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
实施例3.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的组合，该组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
实施例4.根据实施例3所述的方法物，其中癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
实施例5.根据实施例3所述的方法，其中癌症为肺癌。
实施例6.根据实施例5所述的方法，其中肺癌为非小细胞肺癌。
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括：
(a)式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
R1选自由以下项组成的组：C(O)N(Ra)(Rb)、C6-20芳基、5元至20元杂芳基、5元至20元杂环基和C1-6烷基，其中R1的C6-20芳基、5元至20元杂芳基和5元至20元杂环基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基，并且其中R1的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1-6烷基，其中Ra或Rb的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
L1不存在或为*-O-CH2-**、*-CH2-O-**或-O-，其中**表示与
R2部分的连接点，并且*表示与分子的其余部分的连接点；
R2为C2-12烷基、C2-12烯基或C6-10芳基，其中R2的C2-12烷基、C2-12烯基和C6-10芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C3-10环烷基，其中该C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基独立地任选地经一个或多个卤代、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基取代；并且
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基，其中R3或R4的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN和C1-6烷基，其中
该C1-6烷基进一步任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
(b)式(II)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X1为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rg)(Rh)取代，或者
X1的R9与R7以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH；
X2为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rg)(Rh)取代；
X3为N或C-H，
条件是，当X3为N并且R5为时，则X1和X2中的至少一者为N；
R5为：
(i)氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基，其中R5的氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(ii)N(Rg)(CN)，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iii)其中Rc、Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rc、Rd或Re的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，条件是Rc、Rd和Re中的至少两者为H，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者(iv)其中Rf选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rf的C1-6烷基进一步任选地经-OH取代，并且
L2选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与所述R6部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点；
R6为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基，其中
R6的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Rg)(Rh)、O(Rg)和SF5，
条件是，当R6为C1-12烷基时，其中该C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)，则L2为-CH＝CH-或-C≡C-；
R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中R7的C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，或者
R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH，或者
R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，
条件是：
(i)当R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(ii)当R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，条件是X3为CH，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2不存在或为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(iii)当R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，并且
R5为时，
则R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中该3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)；
R8为H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rg和Rh彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Rg和Rh的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH；或者
(c)式(III)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X4为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rm)(Rn)取代，或者
X4的R14与R12以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代；
X5为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rm)(Rn)取代；
X6为N或C-H；
R10为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)-N(Rm)(Rn)，或者
(iii)其中Ri、Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中Ri、Rj或Rk的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，或者
(iv)其中Rt选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；/>
L3不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R11部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R11为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R11的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)，
条件是，当R11为C1-12烷基，其中R11的C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)时，则L3为-CH＝CH-或-C≡C-；
R12为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rm)(Rn)取代，或者
R12与X4的R14以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，或者
R12与L3的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R13为H或C1-6烷基，其中R13的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rm和Rn彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基，其中Rm和Rn的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH，
或其任何组合。
实施例8.根据实施例7所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例9.根据实施例8所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例10.根据实施例7至9中任一项所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例11.根据实施例10所述的方法，其中，对于式(II)化合物，R5为氧杂环丙烷基，其中R5的氧杂环丙烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代。
实施例12.根据实施例10或实施例11所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括 或两者，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例13.根据实施例7至12中任一项所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例14.根据实施例13所述的方法，其中，对于式(III)化合物，R10为氧杂环丙烷基，其中R10的氧杂环丙烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。
实施例15.根据实施例13或实施例14所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例16.根据实施例1至15中任一项所述的方法，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括KRAS G12C突变体的一种或多种抑制剂。
实施例17.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例18.根据实施例1至17中任一项所述的方法，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例19.根据实施例1至18中任一项所述的方法，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例20.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中该组合进一步包括一种或多种药用赋形剂。
实施例21.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂同时施用。
实施例22.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂依序施用。
实施例23.一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
实施例24.根据实施例23所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括：
(a)式(I)化合物：
/>
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
R1选自由以下项组成的组：C(O)N(Ra)(Rb)、C6-20芳基、5元至20元杂芳基、5元至20元杂环基和C1-6烷基，其中R1的C6-20芳基、5元至20元杂芳基和5元至20元杂环基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基，并且其中R1的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1-6烷基，其中Ra或Rb的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
L1不存在或为*-O-CH2-**、*-CH2-O-**或-O-，其中**表示与R2部分的连接点，并且*表示与分子的其余部分的连接点；
R2为C2-12烷基、C2-12烯基或C6-10芳基，其中R2的C2-12烷基、C2-12烯基和C6-10芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C3-10环烷基，其中该C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基独立地任选地经一个或多个卤代、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基取代；并且
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基，其中R3或R4的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN和C1-6烷基，其中
该C1-6烷基进一步任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
(b)式(II)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X1为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rg)(Rh)取代，或者
X1的R9与R7以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH；
X2为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：
H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rg)(Rh)取代；
X3为N或C-H，
条件是，当X3为N并且R5为时，
则X1和X2中的至少一者为N；
R5为：
(i)氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基，其中R5的氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(ii)N(Rg)(CN)，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iii)其中Rc、Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rc、Rd或Re的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，条件是Rc、Rd和Re中的至少两者为H，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iv)其中Rf选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rf的C1-6烷基进一步任选地经-OH取代，并且
L2选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R6为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基，其中：
R6的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Rg)(Rh)、O(Rg)和SF5，
条件是，当R6为C1-12烷基时，其中该C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)，则L2为-CH＝CH-或-C≡C-；
R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中R7的C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，或者
R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH，或者
R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，
条件是：
(i)当R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(ii)当R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，条件是X3为CH，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2不存在或为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(iii)当R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，并且
R5为时，
则R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中该3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)；
R8为H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rg和Rh彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Rg和Rh的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH；或者
(c)式(III)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X4为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rm)(Rn)取代，或者
X4的R14与R12以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代；
X5为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rm)(Rn)取代；
X6为N或C-H；
R10为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)-N(Rm)(Rn)，或者
(iii)其中Ri、Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中Ri、Rj或Rk的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，或者
(iv)其中Rt选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；
L3不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R11部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R11为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R11的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)，
条件是，当R11为C1-12烷基，其中R11的C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)时，则L3为-CH＝CH-或-C≡C-；
R12为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rm)(Rn)取代，或者
R12与X4的R14以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，或者
R12与L3的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R13为H或C1-6烷基，其中R13的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rm和Rn彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基，其中Rm和Rn的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH，
或其任何组合。
实施例25.根据实施例24所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例26.根据实施例24或实施例25所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例27.根据实施例24至26中任一项所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例28.根据实施例27所述的组合物，其中，对于式(II)化合物，R5为氧杂环丙烷基，其中R5的氧杂环丙烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代。
实施例29.根据实施例27或实施例28所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括 或两者，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例30.根据实施例24至29中任一项所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例31.根据实施例30所述的组合物，其中，对于式(III)化合物，R10为氧杂环丙烷基，其中R10的氧杂环丙烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。
实施例32.根据实施例30或实施例31所述的组合物，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例33.根据实施例23至32中任一项所述的组合物，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括KRAS G12C突变体的一种或多种抑制剂。
实施例34.根据实施例23至33中任一项所述的组合物，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例35.根据实施例23至34中任一项所述的组合物，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例36.根据实施例23至35中任一项所述的组合物，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例37.根据实施例23至36中任一项所述的组合物，其中该组合物进一步包括一种或多种药用赋形剂。
实施例38.一种试剂盒，其包括：(i)有效量的组合，该组合包括一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和一种或多种KRAS抑制剂；以及(ii)关于施用该组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。
实施例39.根据实施例38所述的试剂盒，其中癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
实施例40.根据实施例38所述的试剂盒，其中癌症为肺癌。
实施例41.根据实施例40所述的试剂盒，其中肺癌为非小细胞肺癌。
实施例42.根据实施例38至41中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括：
(a)式(I)化合物：
/>
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
R1选自由以下项组成的组：C(O)N(Ra)(Rb)、C6-20芳基、5元至20元杂芳基、5元至20元杂环基和C1-6烷基，其中R1的C6-20芳基、5元至20元杂芳基和5元至20元杂环基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基，并且其中R1的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1-6烷基，其中Ra或Rb的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
L1不存在或为*-O-CH2-**、*-CH2-O-**或-O-，其中**表示与R2部分的连接点，并且*表示与分子的其余部分的连接点；
R2为C2-12烷基、C2-12烯基或C6-10芳基，其中R2的C2-12烷基、C2-12烯基和C6-10芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C3-10环烷基，其中该C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基独立地任选地经一个或多个卤代、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基取代；并且
R3和R4各自独立地为H或C1-6烷基，其中R3或R4的C1-6烷基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基，
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成3元至10元杂环基，其中该3元至10元杂环基任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN和C1-6烷基，其中该C1-6烷基进一步任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
(b)式(II)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X1为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rg)(Rh)取代，或者
X1的R9与R7以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH；
X2为N或C-R9，其中每个R9独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rg)(Rh)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R9的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rg)(Rh)取代；
X3为N或C-H，
条件是，当X3为N并且R5为时，则X1和X2中的至少一者为N；
R5为：
(i)氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基，其中R5的氧杂环丙烷基或氧杂环丁烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(ii)N(Rg)(CN)，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iii)其中Rc、Rd和Re各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rc、Rd或Re的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，条件是Rc、Rd和Re中的至少两者为H，并且
L2不存在或选自由以下项组成的组：*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点，或者
(iv)其中Rf选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、C1-6烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基和5元至20元杂芳基，其中Rf的C1-6烷基进一步任选地经-OH取代，并且
L2选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与所述R6部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点；
R6为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基，其中
R6的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C6-20芳基、C5-13螺环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、-N(Rg)(Rh)、-O(Rg)和-SF5，
条件是，当R6为C1-12烷基时，其中该C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)，则L2为-CH＝CH-或-C≡C-；
R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中R7的C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，或者
R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，条件是X3为CH，或者
R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，
条件是：
(i)当R7为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rg)(Rh)取代，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(ii)当R7与X1的R9以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，条件是X3为CH，并且
R5为并且
R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中R6的3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)时，
则L2不存在或为*-CH2-O-**、-CH＝CH-或-C≡C-，其中**指示与R6部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点，并且
(iii)当R7与L2的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基，并且
R5为时，
则R6为3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基，其中该3元至10元饱和杂环基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rg)(Rh)和-O(Rg)；
R8为H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rg和Rh彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Rg和Rh的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH；或者
(c)式(III)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：
X4为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH或-N(Rm)(Rn)取代，或者
X4的R14与R12以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代；
X5为N或C-R14，其中每个R14独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、卤代、-C(O)-NH2、-N(Rm)(Rn)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R14的C1-6烷基任选地经-OH或-N(Rm)(Rn)取代；
X6为N或C-H；
R10为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)-N(Rm)(Rn)，或者
(iii)其中Ri、Rj和Rk各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中Ri、Rj或Rk的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代，或者
(iv)其中Rt选自由以下项组成的组：H、卤代、-CN、-OH、-B(OH)2、-C(O)-OH、-C(O)-N(Rm)(Rn)、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；
L3不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R11部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R11为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R11的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)，
条件是，当R11为C1-12烷基，其中R11的C1-12烷基独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CN、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、-NO2、-N(Rm)(Rn)和O(Rm)时，则L3为-CH＝CH-或-C≡C-；
R12为-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中该C2-4烯基任选地经-N(Rm)(Rn)取代，或者
R12与X4的R14以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，或者
R12与L3的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R13为H或C1-6烷基，其中R13的C1-6烷基任选地经一个或多个-OH取代；并且
Rm和Rn彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基，其中Rm和Rn的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和5元至20元杂芳基各自独立地任选地经选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、-CN、卤代、NO2和-OH，
或其任何组合。
实施例43.根据实施例42所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例44.根据实施例43所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例45.根据实施例42至44中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例46.根据实施例45所述的试剂盒，其中，对于式(II)化合物，R5为氧杂环丙烷基，其中R5的氧杂环丙烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代，其中该C1-6烷基任选地经一个或多个-C(O)NH2取代。
实施例47.根据实施例45或实施例46所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括 或两者，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例48.根据实施例42至47中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例49.根据实施例48所述的试剂盒，其中，对于式(III)化合物，R10为氧杂环丙烷基，其中R10的氧杂环丙烷基任选地经一个或多个C1-6烷基取代。
实施例50.根据实施例48或实施例49所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例51.根据实施例38至50中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括KRAS G12C突变体的一种或多种抑制剂。
实施例52.根据实施例38至51中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例53.根据实施例38至52中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例54.根据实施例38至53中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例55.根据实施例38至54中任一项所述的试剂盒，其中该组合进一步包括一种或多种药用赋形剂。
实施例56.根据实施例38至55中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂同时施用。
实施例57.根据实施例56所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂一起配制在单一组合物中。
实施例58.根据实施例56所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂配制在单独的组合物中。
实施例59.根据实施例38至55中任一项所述的试剂盒，其中该一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和该一种或多种KRAS抑制剂依序施用。
实施例60.根据实施例23至37中任一项所述的组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗癌症。
实施例61.根据实施例60所述的用途，其中癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
实施例62.根据实施例60所述的用途，其中癌症为肺癌。
实施例63.根据实施例62所述的用途，其中肺癌为非小细胞肺癌。
实施例64.根据实施例23至37中任一项所述的组合物，其用于治疗癌症。
实施例65.根据实施例64所述的组合物，其中癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
实施例66.根据实施例64所述的组合物，其中癌症为肺癌。
实施例67.根据实施例66所述的组合物，其中肺癌为非小细胞肺癌。
实施例68.一种用于制备组合物的方法，该组合物包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
实施例69.一种组合物，其通过根据实施例68所述的方法制备。
实施例70.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的组合，该组合包括：
(i)一种或多种YAP-TAZ-TEAD抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及
(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组：/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例71.一种组合物，其包含：
(i)一种或多种YAP-TAZ-TEAD抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及
(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组：/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
实施例72.一种试剂盒，其包括：
(i)一种或多种YAP-TAZ-TEAD抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组：/>或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及
(iii)关于施用该组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。
实施例73.如前所述的本公开。

Claims (68)

1.一种调节细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的组合，所述组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
2.一种抑制细胞中YAP/TAZ-TEAD活性或KRAS活性或两者的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的组合，所述组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
3.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合，所述组合包括：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括
式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(IV)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(V)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(VI)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(VII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；或者
式(VIII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，
或其任何组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括 或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
15.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(IV)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-
TEAD抑制剂包括
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
17.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(V)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
19.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VI)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
21.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
23.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(VIII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括KRAS G12C突变体的一种或多种抑制剂。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括：
式(K-I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(K-II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
式(K-III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；或者
式(KIV)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，
或其任何组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-II)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-III)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-IV)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述组合进一步包括一种或多种药用赋形剂。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和所述一种或多种KRAS抑制剂同时施用。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和所述一种或多种KRAS抑制剂依序施用。
38.一种组合物，其包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。
40.根据权利要求38或39所述的组合物，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括KRASG12C突变体的一种或多种抑制剂。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。
42.根据权利要求38至41中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括一种或多种药用赋形剂。
43.一种试剂盒，其包括：(i)有效量的组合，所述组合包括一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和一种或多种KRAS抑制剂；以及(ii)关于施用所述组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。
44.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
45.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述癌症为肺癌。
46.根据权利要求45所述的试剂盒，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的试剂盒，其中一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、
(VII)或(VIII)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括KRAS G12C突变体的一种或多种抑制剂。
49.根据权利要求43至48中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种KRAS抑制剂包括式(K-I)、(K-II)、(K-III)或(K-IV)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，或其任何组合。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的试剂盒，其中所述组合进一步包括一种或多种药用赋形剂。
51.根据权利要求43至49中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和所述一种或多种KRAS抑制剂同时施用。
52.根据权利要求51所述的试剂盒，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和所述一种或多种KRAS抑制剂一起配制在单一组合物中。
53.根据权利要求51所述的试剂盒，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和所述一种或多种KRAS抑制剂配制在单独的组合物中。
54.根据权利要求43至49中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂和所述一种或多种KRAS抑制剂依序施用。
55.根据权利要求38至42中任一项所述的组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
56.根据权利要求55所述的用途，其中所述癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
57.根据权利要求55所述的用途，其中所述癌症为肺癌。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
59.根据权利要求38至42中任一项所述的组合物，其用于治疗癌症。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：血液学癌症、胰腺癌、MYH相关的息肉病、结直肠癌和肺癌。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述癌症为肺癌。
62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
63.一种用于制备组合物的方法，所述组合物包含：(i)一种或多种YAP/TAZ-TEAD抑制剂；以及(ii)一种或多种KRAS抑制剂。
64.一种组合物，其通过根据权利要求63所述的方法制备。
65.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合，所述组合包括：
(i)一种或多种YAP-TAZ-TEAD抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及
(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
66.一种组合物，其包含：
(i)一种或多种YAP-TAZ-TEAD抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及
(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。
67.一种试剂盒，其包括：
(i)一种或多种YAP-TAZ-TEAD抑制剂，其选自由以下项组成的组：
/>
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；
(ii)一种或多种KRAS抑制剂，其选自由以下项组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐；以及
(iii)关于施用所述组合以治疗有此需要的受试者的癌症的说明。
68.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的TEAD抑制剂和有效量的KRAS抑制剂，
其中所述TEAD抑制剂为TEAD棕榈酸酯袋结合抑制剂或共价TEAD抑制剂；并且
其中所述KRAS抑制剂为G12C KRAS抑制剂。
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