KR20160142402A

KR20160142402A - 도파민 d1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20160142402A
Application number: KR1020167032884A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 로렌스 퍼맨 그레이; 레이 장; 마이클 아론 브로드니; 마이클 에릭 그린; 차크라파니 서브라만얌
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2014-04-25
Filing date: 2015-04-09
Publication date: 2016-12-12
Also published as: US20150307494A1; EP3134404A1; CR20160494A; CL2016002677A1; SV2016005305A; WO2015162516A1; NI201600161A; MD20160109A2; TN2016000447A1; IL248132A0; US9850232B2; CN107074843A; PE20170009A1; DOP2016000289A; CA2946475A1; EA201691788A1; TWI561517B; MX2016013969A; CU20160156A7; JP6239149B2

Abstract

본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 이의 제조 방법; 이의 제조에 사용되는 중간체; 이러한 화합물 또는 염을 함유하는 조성물; 및 예를 들어 정신분열증(예를 들어, 이의 인지 및 음성 증상), 정신분열성 인격 장애, 인지 장애(정신분열증, AD, PD 또는 약물요법 치료법과 관련된 인지 장애), ADHD, 파킨슨병, 불안 및 우울증을 비롯한 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

도파민 D1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도{HETEROAROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS DOPAMINE D1 LIGANDS}

본 발명은 일반적으로 도파민 D1 리간드, 예를 들어 도파민 D1 작용제 또는 부분적 작용제인 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다.

도파민은 도파민 수용체의 2개 계열, 즉, D1-유사 수용체(D1R) 및 D2-유사 수용체(D2R)를 통해 뉴런을 따라 작용한다. D1-유사 수용체 계열은 D1 및 D5 수용체로 이루어지고, 이는 뇌의 많은 부위에서 발현된다. D1 mRNA는, 예를 들어 선조체 및 중격 의지핵에서 발견되었다. 예를 들어, 문헌[Dopamine receptors: from structure to function", Physiological Reviews 78:189-225 (1998)]을 참조한다. 약학적 연구는 D1 및 D5 수용체(D1/D5), 즉, D1-유사 수용체가 아데닐릴 사이클라제의 자극과 연관된 반면, D2, D3 및 D4 수용체, 즉, D2-유사 수용체가 cAMP 생성의 억제와 연관됨을 보고하였다.

도파민 D1 수용체는 많은 신경약학적 및 신경생물학적 작용에 연루된다. 예를 들어, D1 수용체는 상이한 유형의 기억 작용 및 시냅스 가소성에 수반된다. 예를 들어, 문헌[Goldman-Rakic PS et al., "Targeting the Dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16 (2004)]을 참조한다. 또한, D1 수용체는 다수의 정신의학적, 신경학적, 신경발달적, 신경퇴행적, 감정적, 동기적, 대사적, 심혈관계, 신장계, 안과계, 내분비계, 및/또는 본원에 기재된 다른 질환, 예컨대, 정신분열증(예를 들어, 정신분열증에서 인지 증상 및 음성 증상), 정신분열성 인격 장애, D2 길항제 요법에 관련된 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련 인지력 감퇴, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병(PD), 헌팅톤 무도병, 우울증, 불안, 치료-저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감상실, 만성 피로, 외상 후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애, 사회적 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸림, 성 기능장애, 편두통, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 과혈당증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈 후 세뇨관 괴사, 신부전, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심 부전, 수술 후 안압 저하, 수면 장애, 통증, 및 포유동물에서 다른 질환에 연루되어 있다. 예를 들어, 문헌[Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24 (2000)]; 문헌[Surmeier DJ et al., "The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits", Prog. Brain Res. 183:149-67 (2010)]을 참조한다.

D1R을 조절하는(예컨대, 작용하거나 부분적으로 작용하는) 신규하거나 개선된 약제가, 신규하고 더욱 효과적인 약제를 개발하여 본원에 기재된 것과 같은 D1R의 이상조절된 활성화에 관련된 질병 또는 병태를 치료하는 데 요구된다.

미국특허출원공개 제2004/0167336호 또는 국제특허출원공개 제2002/024695호는 하기 화학식의 옥타하이드로인돌리진, 옥타하이드로퀴놀리진 및 헥사하이드로피롤리진 유도체, 이의 합성, 및 예를 들어 히스타민 수용체에 의해 매개된 질환 및 병태의 치료를 위한, 히스타민계 H1 및 H3 길항제로서 이의 용도에 대해 보고한다:

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미국특허출원공개 제2012/0245172호 또는 국제특허출원공개 제2012/126922호는 TAAR-관련 질병의 치료에 유용한 TAAR 리간드로서 하기 화학식의 헤테로환형 아민 유도체를 보고한다:

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중국특허 제102558147호는 암을 치료하기 위한 티로신 키나제 및/또는 세린-트레오닌 키나제의 억제제로서 하기 화학식의 피리딘카복사미드 유도체를 보고한다:

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미국특허출원공개 제2013/0123284호 또는 국제특허출원공개 제2011/119894호는, 예를 들어 림프관신생, 혈관신생 및/또는 종양 성장의 치료에 유용한 키나제 억제제로서 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, N,N'-다이옥사이드, N,N',N''-트라이옥사이드 또는 약학적으로 허용되는 염을 보고한다:

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국제특허출원공개 제2007/009524호는 세포의 비정상 및 과다 증식과 관련된 질병과 같은 질병을 치료하기 위한 단백질 키나제로서 유용한 하기 화학식의 2-아릴벤조티아졸을 보고한다:

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문헌[Kim, Eun-sook et. al, "Design, syntheses and biological evaluations of nonpeptidic caspase 3 inhibitors," Bulletin of the Korean Chemical Society (2002), 23(7), 1003-1010]은 비펩티드성 카스파제 3 억제제를 위한 특정 스캐폴드의 디자인, 예를 들어 하기 화학식의 화합물을 보고한다:

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또한, 하기 화학식의 특정 화합물이 제조되었다. 그러나, 이들은 카스파제 3에 대한 억제 활성을 나타내지 않는다:

상기 식에서,

X는 H, OCH₃, Cl, CN, NO₂ 또는 Ph이다.

제1 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료 방법을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

L¹은 O, S, NR^N, C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH₃)이고;

Q¹은 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, N-함유 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이고, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 1개의 R⁹로 선택적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환되고;

X¹은 N 또는 C-T¹이고,

X²는 N 또는 C-T²이고,

X³은 N 또는 C-T³이고,

X⁴는 N 또는 C-T⁴이고,

X⁵는 N 또는 C-T⁵이되,

X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개 이하는 N이고;

각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로프로필메틸 및 선택적으로 치환된 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

T⁶은 H, -OH, 할로겐, -CN 또는 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬이고;

R^N은 H, C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬 또는 -C_1-2 알킬-C_3-4 사이클로알킬이고;

각각의 R¹및R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시 및 C_3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,

각각의 R³및R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -OC(=O)R⁸, -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-OR⁸, -C(=O)H, -C(=O)R⁸, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,

R¹및R³은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고, 할로, -CN, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬 및 C_1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;

R⁵는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬이고,

R⁶은 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각 독립적으로 -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 하이드록실알킬, -S-C_1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-O-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되거나,

R⁵및R⁶은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;

R⁷은 H, C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, 옥소, -S-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-은 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,

R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^10a로 각각 선택적으로 치환되고;

각각의 R^10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, -SF₅, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 양태에서, 각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, C_3-4 할로사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; T⁶은 H, F, Cl, 메틸 또는 C₁ 플루오로알킬이다. 일부 양태에서, L¹이 NR^N이고 X¹이 N일 때, Q¹은 비치환된 피롤리딘일, 비치환된 피페리딘일 또는 비치환된 모폴린일이 아니다.

일부 양태에서, L¹이 NR^N일 때, Q¹은 비치환된 피롤리딘일, 비치환된 피페리딘일 또는 비치환된 모폴린일이 아니다.

일부 양태에서, L¹이 NR^N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 피페리딘일 또는 선택적으로 치환된 모폴린일 고리가 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 비치환된 피롤리딘일, 비치환된 피페리딘일 또는 비치환된 모폴린일이 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 피페리딘일 또는 선택적으로 치환된 모폴린일 고리가 아니다.

일부 양태에서, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니다. 일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, L¹은 NR^N이 아니다.

일부 양태에서, Q¹의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이다(즉, Q¹ 고리는 고리-형성 원자로서 O 또는 S 헤테로원자를 갖지 않는다).

일부 양태에서, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니고; X¹이 N이거나 L¹이 NR^N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 피페리딘일 또는 선택적으로 치환된 모폴린일 고리가 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니고; X¹이 N이거나 L¹이 NR^N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 피페리딘일 또는 선택적으로 치환된 모폴린일 고리가 아니다.

일부 양태에서, R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, -SF₅, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알킬이고, 각각의 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -SR⁸및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-은 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,

R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서, 치료되는 질환은 정신분열증(예컨대, 정신분열증의 인지 및 음성 증상), 정신분열성 인격 장애, 인지 장애[예컨대, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물 요법(예컨대, D2 길항제 요법)과 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 충동성, 강박적인 도박, 과식, 자폐 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련 인지력 감퇴, 치매(예컨대, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이소체성 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두성 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 불안, 우울증(예컨대, 연령-관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료-저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감상실, 만성 피로, 외상 후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애, 사회적 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 물질 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 안면마비, 졸림, 과다한 주간 졸음, 악액질, 부주의, 성 기능장애(예컨대, 발기 부전 또는SSRI 후 성 기능장애), 편두통, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 고혈당증, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈 후 세뇨관 괴사, 신 부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심 부전, 수술 후 안압 저하, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.

일부 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O이다.

일부 양태에서, L¹은 S이다.

일부 양태에서, L¹은 NH이다.

일부 양태에서, L¹은 C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH₃)이다. 일부 추가 양태에서, C(=O) 또는 CH(OH)이다.

일부 양태에서, 각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 양태에서, 각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다,

일부 양태에서, T⁶은 H이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; T¹은 H이고; T⁶은 H이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; L¹은 O 또는 S이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-a]

.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-b]

.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-c]

.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-d]

.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I-e]

.

본 발명의 제1 양상에서 본원에 기술된 양태는, 달리 특정되지 않는 한, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d 또는 I-e의 화합물의 사용 방법을 포함한다.

일부 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이다.

일부 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이다.

일부 양태에서, 각각의 R³및R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다.

일부 양태에서, R³은 H이고, R⁴는 H, 할로겐, -CN, 메틸 또는 C₁ 할로알킬이다.

일부 양태에서, R³은 H이고, R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, Q¹은 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 1개의 R⁹로 각각 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서,

Q¹은

의 잔기("잔기 M¹")이고;

고리 Q^1a는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

각각의 Z¹ 및 Z²는 독립적으로 C 또는 N이고;

R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, -CN, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알콕시이고, 각각의 상기 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알켄일-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알켄일-은 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,

R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 고리 Q^1a 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환되고;

각각의 R^10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬-, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 양태에서, Q¹은 잔기 M¹의 잔기이고, Z¹은 C이다.

일부 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 선택적으로 치환된 N-함유 6-원 헤테로아릴이다.

일부 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 일부 추가 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 선택적으로 치환된 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다.

일부 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이고, 각각 독립적으로 OH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다. 일부 추가 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이고, 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다. 또 다른 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이고, 각각 독립적으로 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서, 잔기 M¹은 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 9H-푸린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일 및 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 각각 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R^10a로 추가로 선택적으로 치환되거나; 잔기 M¹은 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸일, 1H-피롤일, 4H-피라졸일, 1H-이미다졸일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁹로 각각 치환되고 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서,

잔기 M¹은

이고;

R^10a는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 또는 C_3-7 사이클로알킬이고;

t1은 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이다.

일부 양태에서, 잔기 M¹은

이다.

일부 양태에서, 잔기 M¹은

이다. 일부 추가 양태에서, 잔기 M¹은

이다.

일부 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 선택적으로 치환된 N-함유 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 6-원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 원자 중 2개는 N 원자이고; 상기 6-원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 원자 중 4개는 C 원자이고; 상기 N-함유 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 옥소, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 추가 양태에서, N-함유 6-원 헤테로사이클로알킬은 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서,

잔기 M¹은

이고;

R¹¹은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 또는 C_3-7 사이클로알킬이다. 일부 추가 양태에서, R¹¹은 C_1-4 알킬(예컨대, 메틸)이다.

일부 양태에서, R⁹는 C_1-4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 양태에서, R⁹는 C_1-4 알킬이다. 일부 또 다른 양태에서, R⁹는 메틸이다.

일부 양태에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬-, -CN 및 -N(R⁵)(R⁶)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁵ 및R⁶은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된다. 일부 추가 양태에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-4 알킬이다. 일부 또 다른 양태에서, 각각의 R¹⁰은 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; 잔기 M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

본 발명의 제1 양상은 본원에 기술된 임의의 양태의 임의의 부분집합을 포함한다.

본 발명의 제1 양상은 본원에 기술된 양태 중 2개 이상의 조합 또는 이의 임의의 부분집합을 포함한다.

본 발명의 제1 양상은 본원에 기술된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원에 기술된 모든 양태 및 2개 이상의 양태의 조합 또는 이들의 임의의 부분집합)을 추가로 제공한다.

본 발명의 제1 양상은 본원에 기술된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원에 기술된 모든 양태 및 2개 이상의 양태의 조합 또는 이들의 임의의 부분집합)의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명의 제1 양상은 본원에 기술된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원에 기술된 모든 양태 및 2개 이상의 양태의 조합 또는 이들의 임의의 부분집합)의 용도를 제공한다.

본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료될 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화하는 투여될 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)의 양을 나타낸다. D1-매개된 질환(예를 들어, 정신분열증)의 치료에 관하여, 치료 효과량은 D1-매개된 질환(예를 들어, 정신분열증, 또는 정신분열증에서 인지 증상 및 음성 증상, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애)과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하는(또는, 예를 들어 제거하는) 효과를 갖는 양을 나타낸다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상기 용어를 적용하는 질병 또는 병태의 진행, 또는 상기 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전하거나 개선하거나 억제하거나 예방하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료"는 본원에 정의된 "치료하는"으로서의 치료 작용을 나타낸다. 또한, 용어 "치료하는"은 대상의 어쥬번트 및 네오-어쥬번트 치료를 포함한다.

본 발명의 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 D1R 조절제(예컨대, D1 작용제, 예를 들어, D1 부분 작용제)이다. 본 발명의 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물의 양 또는 약학적으로 허용되는 양은 D1R을 조절하는 데(예컨대, 작용화시키거나 부분적으로 작용화시키는 데) 효과적이다.

본 발명은 D1R을 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원 실시예 1 내지 14로부터 선택된 것)과 접촉(예컨대, 항온처리)시킴을 포함하는, D1R의 활성(시험관내 또는 생체내)을 조절하는(예컨대, 작용화시키거나 부분적으로 작용화시키는) 방법을 추가로 제공한다.

제2 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

L¹은 O 또는 S이고;

Q¹은 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 1개의 R⁹로 각각 선택적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환되고;

X¹은 N 또는 C-T¹이고,

X²는 N 또는 C-T²이고,

X³은 N 또는 C-T³이고,

X⁴는 N 또는 C-T⁴이고,

X⁵는 N 또는 C-T⁵이되,

X², X³, X⁴ 및 X⁵ 중 2개 이하는 N이고;

각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, C_3-4 할로사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

T⁶은 H, F, Cl, 메틸 또는 C₁ 플루오로알킬이고;

각각의 R¹및R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -C(=O)OH 및 C(=O)-O-(C_1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,

각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -OC(=O)R⁸, -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-OR⁸, -C(=O)H, -C(=O)R⁸, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,

R¹및R³은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고(각각 독립적으로 할로, -CN, -OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬 및 C_1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환됨);

R⁶은 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되거나(이때, 상기 군으로부터 선택된 각각의 기는 각각 독립적으로 -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 하이드록실알킬, -S-C_1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-O-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환됨),

R⁵및R⁶은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고(각각 독립적으로 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 선택적으로 치환됨);

R⁸은 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고(이때, 상기 군으로부터 선택되는 각각의 기는 각각 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, 옥소, -S-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨);

R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, -SF₅, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알킬이고, 각각의 상기 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,

R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고(1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환됨);

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 일환형 5-원 고리가 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 옥타하이드로인돌리진일이 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니다.

일부 양태에서, X¹이 N일 때, Q¹의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이다.

일부 양태에서, X¹이 N이고 Q¹이 선택적으로 치환된 2-옥소-1H-피리딘-1-일일 때, Q¹은 -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸ 또는 -C(=O)-OR⁸로 치환되지 않는다.

일부 양태에서, Q¹이 선택적으로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-3-일일 때, Q¹은 -N(R⁵)(R⁶)으로 치환되지 않는다.

일부 양태에서, Q¹은 선택적으로 치환된 일환형 5-원 고리가 아니다.

일부 양태에서, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니다.

일부 양태에서, Q¹의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이다(즉, Q¹ 고리는 고리-형성 원자로서 O 또는 S 헤테로원자를 갖지 않음).

일부 양태에서, Q¹의 고리-형성 탄소 원자는 화학식 I의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 치환된 페닐 고리에 연결된다.

일부 양태에서, Q¹은 선택적으로 치환된 일환형 5-원 고리가 아니고; Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니고; Q¹의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이고; Q¹의 고리-형성 탄소 원자는 화학식 I의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 치환된 페닐 고리에 연결된다.

일부 양태에서, L¹은 O이다.

일부 양태에서, L¹은 S이다.

일부 양태에서, 각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 양태에서, 각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 양태에서, T⁶은 H이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 중 어느 것도 N이 아니다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및 X⁵ 중 어느 것도 N이 아니다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및 X⁵ 중 하나만이 N이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; Q¹은 선택적으로 치환된 일환형 5-원 고리가 아니다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; Q¹은 선택적으로 치환된 일환형 5-원 고리가 아니고; Q¹의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이고; Q¹의 고리-형성 탄소 원자는 화학식 I의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 치환된 페닐 고리에 연결된다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; T¹은 H이고; T⁶은 H이다.

화학식 I-a

.

화학식 I-b

.

화학식 I-c

.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

화학식 I-d

.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

화학식 I-e

.

제2 양상에서 본원에 기술된 양태는, 달리 특정되지 않는 한, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d 또는 I-e의 화합물을 포함한다.

일부 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 일부 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이다.

일부 양태에서, 각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다.

일부 추가 양태에서, R³은 H이고, R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서,

Q¹은

의 잔기("잔기 M¹")이고;

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

각각의 Z¹ 및 Z²는 독립적으로 C 또는 N이고;

R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 고리 Q^1a 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴(1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환됨)을 형성하고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 양태에서, Q¹은 잔기 M¹의 잔기이고, Z¹은 C이다.

일부 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 각각 독립적으로 OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 추가 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 각각 독립적으로 -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 각각 독립적으로 -CN, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로 이루어진 군, 또 다른 추가 양태에서, C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬(예컨대, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서, 잔기 M¹은 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 9H-푸린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일 및 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일(1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 각각 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R^10a로 추가로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 잔기 M¹은 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸일, 1H-피롤일, 4H-피라졸일, 1H-이미다졸일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일(R⁹로 각각 치환되고 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 양태에서,

잔기 M¹은

이고;

t1은 0 또는 1이고;

t는 0 또는 1이다.

일부 양태에서, 잔기 M¹은

이다.

일부 양태에서, 잔기 M은

이다. 일부 추가 양태에서, 잔기 M¹은

이다.

일부 양태에서, Q¹ 또는 고리 Q^1a는 선택적으로 치환된 N-함유 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 6-원 헤테로사이클로알킬의 2개의 고리-형성 원자는 N 원자이고; 6-원 헤테로사이클로알킬의 4개의 고리-형성 원자는 C 원자이고; N-함유 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 옥소, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 추가 양태에서, N-함유 6-원 헤테로사이클로알킬는 각각 독립적으로 옥소, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 양태에서,

잔기 M¹은

이고;

일부 양태에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬-, -CN 및 -N(R⁵)(R⁶)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R⁵및R⁶은 독립적으로 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁵및R⁶은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴(각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)을 형성한다. 일부 추가 양태에서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-4 알킬이다. 일부 또 다른 양태에서, 각각의 R¹⁰은 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 본원에 제공된 양태 중 하나에 기술된 바와 같다(예컨대, M¹-g, M¹-k, M¹-m 또는 M¹-n). 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X², X³, X⁴및X⁵ 중 어느 것도 N이 아니고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 하나 또는 하나만이 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, X¹은 CT¹이고; X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개는 N이고; Q¹은 잔기 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-a 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-g이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-k이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-m이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이고; Q¹은 M¹이고; 잔기 M¹은 M¹-n이다. 일부 추가 양태에서, L¹은 O 또는 S이다. 또 다른 양태에서, L¹은 O이다. 또 다른 양태에서, 각각의 R¹및R²는 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및 R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시이다. 또 다른 추가 양태에서, 각각의 R¹및R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 메틸이다.

일부 양태에서, 본 발명은 또한 본원의 실시예 섹션의 실시예 1 내지 14에 기술된 하나 이상의 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물의 N-옥사이드 또는 염을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;

4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

(+)-4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

(-)-4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

4,6-다이메틸-5-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

6-[4-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;

8-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1,7-나프티리딘;

1,5-다이메틸-6-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;

4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(2,7-나프티리딘-1-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(피리도[3,4-b]피라진-5-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,6-나프티리딘-5-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;

5-[4-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

5-{4-[(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시]-2-메틸페닐}-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

1-[4-(3,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]이소퀴놀린-7-카보니트릴; 및

1-[4-(3,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]이소퀴놀린-8-카보니트릴.

본 발명의 제2 양상은 본원에 기술된 임의의 양태의 임의의 부분집합을 포함한다.

본 발명의 제2 양상은 본원에 기술된 2개 이상의 양태의 조합 또는 이의 임의의 부분집합을 포함한다.

본 발명의 제2 양상은 본원에 기술된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원에 기술된 모든 양태 및 2개 이상의 양태의 조합 또는 이들의 임의의 부분조합)을 추가로 제공한다.

본 발명의 제2 양상은 본원에 기술된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원에 기술된 모든 양태 및 2개 이상의 양태의 조합 또는 이들의 임의의 부분조합)의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명의 제2 양상은 본원에 기술된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원에 기술된 모든 양태 및 2개 이상의 양태의 조합 또는 이들의 임의의 부분조합)의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명의 제2 양상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 D1R 조절제(예컨대, D1R 작용제, 예를 들어 D1R 부분 작용제)이다. 따라서, 본 발명의 제2 양상은 D1R을 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원 실시예 1 내지 14로부터 선택된 것)과 접촉(예컨대, 항온처리)시킴을 포함하는, D1R의 활성(시험관내 또는 생체내)을 조절하는(예컨대, 작용화시키거나 부분적으로 작용화시키는) 방법을 추가로 제공한다.

본원에 사용된 용어 "n-원"(이때, n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 잔기에서 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.

본원의 여러 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 기 또는 범위로 개시된다. 이는 본 발명이 이러한 기 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬"은 C₁ 알킬(메틸), C₂ 알킬(에틸), C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 다른 예로서, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴 기"는 임의의 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 명확하게 의도된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 언급된 다른 기의 알킬 잔기(예를 들어, C_1-6 알콕시)뿐만 아니라 용어 "C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실). 다른 예로서, 용어 "C_1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄를 나타내고; 용어 "C_1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄를 나타내고; 용어 "C_1-2 알킬"은 1 또는 2개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 쇄를 나타내고; 용어 "C₁ 알킬"은 메틸을 나타낸다. 알킬 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 비롯한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_2-6 알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가짐)을 의미하고, 비제한적으로 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 기를 함유하는 경우, 알켄일 기는 순수한 E 형, 순수한 Z 형 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 비롯한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일부 양태에서, 알킨일 기는 2 내지 20개, 2 내지 10개, 2 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_2-6 알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄 알킨일 라디칼을 나타낸다. 알킨일 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 비방향족 일환형 또는 다환형(예컨대, 이환형) 탄화수소 고리(예를 들어, 일환형, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일; 또는 스피로 시스템, 융합된 시스템 또는 가교된 시스템(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일 또는 바이사이클로[5.2.0]노난일, 데카하이드로나프탈렌일 등)을 비롯한 이환형)를 나타낸다. 사이클로알킬 기는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 사이클로알킬은 선택적으로 1 또는 2개 이상의 비누적 비방향족 이중 또는 삼중 결합 및/또는 1 내지 3개의 옥소 기를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 바이사이클로알킬 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 " C₃ _-14 사이클로알킬"은 3 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 일환형 또는 다환형(예컨대, 이환형) 탄화수소 고리를 나타내고(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일 또는 사이클로데칸일); 용어 " C₃ _-7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 일환형 또는 다환형(예컨대, 이환형) 탄화수소 고리를 나타낸다(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 또는 바이사이클로[1.1.1]펜탄-2-일). 다른 예로서, 용어 "C_3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 일환형 또는 다환형(예컨대, 이환형) 탄화수소 고리를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C_3-4 사이클로알킬"은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타낸다. 또한, 사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 및 헤테로아릴기 포함), 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티엔일 유도체를 갖는 잔기가 상기 사이클로알킬의 정의에 포함된다(예를 들어, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일). 사이클로알킬 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 전-탄소(all-carbon) 일환형 또는 융합된-고리 다환형 방향족 기를 나타낸다. 아릴 기는 고리에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 통상적으로, 아릴 기는 고리에 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C_6-10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원(고리-형성 원자)을 갖는 일환형 또는 융합된-고리 다환형 방향족 헤테로환형 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 1 내지 13개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 14개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 10개의 고리-형성 원자를 갖는다. 또한, 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 옥소 또는 티오노(즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "5-원 헤테로아릴"은 일환형 헤테로아릴 고리에 5개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 일환형 헤테로아릴 기를 나타내고; 용어 "6-원 헤테로아릴"은 일환형 헤테로아릴 고리에 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 일환형 헤테로아릴 기를 나타내고; 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 일환형 헤테로아릴 고리에 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 일환형 헤테로아릴 기를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 고리에 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 일환형 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로원자를 비롯한 5개의 고리-형성 원자를 갖는 것, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 비롯한 6개의 고리-형성 원자를 갖는 것을 포함한다. 융합된 이환형 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 일환형 고리를 포함한다.

헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 퓨릴, 이미다졸일, 피롤일, 옥사졸일(예를 들어, 1,3-옥사졸일, 1,2-옥사졸일), 티아졸일(예를 들어, 1,2-티아졸일, 1,3-티아졸일), 피라졸일, 테트라졸일, 트라이아졸일(예를 들어, 1,2,3-트라이아졸일, 1,2,4-트라이아졸일), 옥사다이아졸일(예를 들어, 1,2,3-옥사다이아졸일), 티아다이아졸일(예를 들어, 1,3,4-티아다이아졸일), 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조티엔일, 벤조퓨릴, 인돌일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 9H-푸린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 이소옥사졸로[5,4-c]피리다진일, 이소옥사졸로[3,4-c]피리다진일, 피리돈, 피리미돈, 피라진온, 피리미딘온, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-다이온, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피라진일 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 1 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 일환형 또는 다환형[스피로 시스템, 융합된 시스템 또는 가교된 시스템, 예를 들어 이환형 고리 시스템을 포함하는, 함께 융합된 2개 이상의 고리를 포함] 포화 또는 불포화, 비방향족 4- 내지 15-원 고리 시스템(예컨대, 4- 내지 14-원 고리 시스템, 4- 내지 12-원 고리 시스템, 5- 내지 10-원 고리 시스템, 4- 내지 7-원 고리 시스템, 4- 내지 6-원 고리 시스템 또는 5- 또는 6-원 고리 시스템)을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 일환형 또는 다환형 포화 또는 불포화 비방향족 4- 내지 14-원 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 하나 이상의 옥소 또는 티오노(즉, =S) 기를 선택적으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 용어 "4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 일환형 또는 다환형 포화 또는 불포화 비방향족 4- 내지 10-원 고리 시스템을 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 일환형 또는 다환형 포화 또는 불포화 비방향족 4- 내지 6-원 고리 시스템을 나타내고; 용어 "5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 일환형 또는 다환형 포화 또는 불포화 비방향족 5- 또는 6-원 고리 시스템을 나타낸다. 또한, 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 잔기, 예를 들어 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리의 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 피라졸일, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 벤조 유도체가 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

이러한 헤테로사이클로알킬 고리의 예는 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일, 이미다졸리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 티오모폴린일, 테트라하이드로티아진일, 테트라하이드로티아다이아진일, 모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로다이아진일, 옥사진일, 옥사티아진일, 퀴누클리딘일, 크로만일, 이소크로만일, 벤즈옥사진일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 추가적 예는 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리딘일, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디논일, 2-옥소-피페리딘일(예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일) 등을 포함한다. 이러한 방향족-융합된 헤테로사이클로알킬 기의 일부 예는 인돌린일, 이소인돌린일, 이소인돌린-1-온-3-일, 5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-다이하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일 및 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 5- 또는 6-원 일환형 고리 및 9- 또는 10-원 융합된 이환형 고리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하는 것으로 정의된다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C_1-6 알킬 기를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C_1-4 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C_1-4 알킬 기를 나타내고; 용어 "C_1-3 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C_1-3 알킬 기를 나타내고; 용어 "C_1-2 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C_1-2 알킬 기(즉, 메틸 또는 에틸)를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C₁ 할로알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메틸 기를 나타낸다. 할로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂Cl 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로사이클로알킬까지, 즉, 사이클로알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_3-4 할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬의 예는 2-플루오로사이클로프로판-1-일이다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알콕시" 또는 "C_1-6 알킬옥시"는 -O-(C_1-6 알킬) 기를 나타내고; 용어 "C_1-4 알콕시" 또는 "C_1-4 알킬옥시"는 -O-(C_1-4 알킬) 기를 나타내고; 다른 예로서, 용어 "C_1-2 알콕시" 또는 "C_1-2 알킬옥시"는 -O-(C_1-2 알킬) 기를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 또는 알킬옥시 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 할로알콕시"는 -O-(C_1-6 할로알킬) 기를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C_1-4 할로알콕시"는 -O-(C_1-4 할로알킬) 기를 나타내고; 용어 "C_1-2 할로알콕시"는 -O-(C_1-2 할로알킬) 기를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C₁ 할로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메톡시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 -OCF₃ 또는 -OCHF₂이다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알콕시" 또는 "사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_3-7 사이클로알콕시" 또는 "C_3-7 사이클로알킬옥시"는 -O-(C_3-7 사이클로알킬) 기를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C_3-6 사이클로알콕시" 또는 "C_3-6 사이클로알킬옥시"는 -O-(C_3-6 사이클로알킬) 기를 나타낸다. 사이클로알콕시의 예는 C_3-6 사이클로알콕시(예를 들어, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥산옥시 등)를 포함한다. 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬옥시 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "C_6-10 아릴옥시"는 -O-(C_6-10 아릴) 기를 나타낸다. C₆ _-10 아릴옥시 기의 예는 -O-페닐[즉, 펜톡시]이다. C₆ _-10 아릴옥시 기는 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기를 갖는 알킬 기(퍼플루오로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자가 불소로 대체됨)를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_1-2 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기를 갖는 C_1-2 알킬 기(퍼플루오로알킬까지, 즉, C_1-2 알킬 기의 모든 수소 원자가 불소로 대체됨)를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C₁ 플루오로알킬"은 1, 2 또는 3개의 불소 치환기를 갖는 C₁ 알킬 기(즉, 메틸)를 나타낸다. 플루오로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CH₂CF₃, CHF₂, CH₂F 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시"는 -O-플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C_1-2 플루오로알콕시"는 -O-C_1-2 플루오로알킬 기를 나타낸다. 다른 예로서, 용어 "C₁ 플루오로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기를 갖는 메톡시 기를 나타낸다. C₁ 플루오로알콕시의 예는 -OCF₃ 또는 -OCHF₂이다.

본원에 사용된 용어 "하이드록실알킬" 또는 "하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 용어 "C_1-6 하이드록실알킬" 또는 "C_1-6 하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C_1-6 알킬 기를 나타낸다. 용어 "C_1-4 하이드록실알킬" 또는 "C_1-4 하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C_1-4 알킬 기를 나타내고; 용어 "C_1-3 하이드록실알킬" 또는 "C_1-3 하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C_1-3 알킬 기를 나타내고; 용어 "C_1-2 하이드록실알킬" 또는 "C_1-2 하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C_1-2 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 -CH₂OH 또는 -CH₂CH₂OH이다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 나타낸다. 옥소가 탄소 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 함께 카본일 잔기[-C(=O)-]를 형성한다. 옥소가 황 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 함께 설핀일 잔기[-S(=O)-]를 형성하고; 2개의 옥소 기가 황 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 함께 설폰일 잔기[-S(=O)₂-]를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "티오노"는 =S를 지칭한다. 티오노가 탄소 원자 상에서 치환될 때, 이들은 함께 [-C(=S)-]의 잔기를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 치환이 선택적이고 따라서 치환되지 않은 원자 및 잔기 및 치환된 원자 및 잔기를 둘 다 포함하는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 잔기는 나타낸 원자 또는 잔기에서 임의의 수소가 나타낸 치환기로부터의 선택으로 대체될 수 있고(나타낸 원자 또는 잔기 상에서 모든 수소 원자는 나타낸 치환기로부터의 선택으로 대체된다), 나타낸 원자 또는 잔기의 정상 원자가를 초과하지 않고 제공되고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 예를 들어, 메틸 기(즉, CH₃)가 선택적으로 치환되는 경우, 탄소 원자 상에서 3개 이하의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 C_1-4 알킬"은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C_1-4 알킬), -N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 C_1-2 알킬"은 각각 독립적으로 -OH, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C_1-4 알킬), -N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C_1-4 알킬), -N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 사이클로프로필메틸"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C_1-4 알킬), -N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1- ₄ 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필메틸을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 C_1-4 알콕시"는 -OH, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C_1-4 알킬), -N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4 알콕시를 지칭한다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 존재할 수 있다. 예를 들어, 피페리딘일은 피페리딘-1-일(피페리딘일의 N 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-2-일(피페리딘일의 2-위치에서 C 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-3-일(피페리딘일의 3-위치에서 C 원자를 통해 부착됨), 또는 피페리딘-4-일(피페리딘일의 4-위치에서 C 원자를 통해 부착됨)일 수 있다. 다른 예로서, 피리딘일(또는 피리딜)은 2-피리딘일(또는 피리딘-2-일), 3-피리딘일(또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리딘일(또는 피리딘-4-일)일 수 있다.

달리 명시되지 않거나 본원에 있어서 달리 암시되지 않는 한, 치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 이러한 치환기가 치환가능한 고리에서 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다(즉, 하나 이상의 수소 원자에 결합됨). 예를 들어, 하기 화학식 a-101에 나타낸 바와 같이, R¹⁰은 각각 수소 원자(표시되지 않음)를 함유하는 2개의 고리 탄소 원자 중 하나에 결합될 수 있다. 다른 예의 경우, 하기 화학식 a-102에 제시된 바와 같이, R¹⁰은 피라진 고리 상의 2개의 고리 탄소 원자(각각 수소(제시되지 않음)를 가짐) 중 하나에 결합될 수 있고; R^10a는 이미다졸 고리 상의 2개의 고리 탄소 원자(각각 수소(제시되지 않음)를 가짐) 중 하나에 결합될 수 있다:

.

치환되거나 선택적으로 치환된 잔기가 원자를 통해 이러한 잔기가 치환기에 결합됨을 지시함 없이 기재되는 경우, 치환기는 이러한 잔기의 임의의 적절한 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴알킬에서, 아릴알킬[예를 들어, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-] 상의 치환기는 아릴알킬의 알킬 부분 또는 아릴 부분 상의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용가능하다.

상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 및/또는 염기 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산 부가 염 또는 염기 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 이의 염기 염을 포함한다.

적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄포르설폰에이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 프롬에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤즈에이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함한다.

적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.

또한, 산 및 염기의 헤미 염은, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염을 형성할 수 있다.

적합한 염에 관한 검토는 문헌["Handbook of pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염", "[화학식 I의] 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 모든 형태, 예컨대, 이의 수화물, 용매화물, 이성질체(예를 들어, 회전 입체 이성질체 포함), 결정형 및 비결정형, 동형체, 다형체, 대사물질 및 전구약물을 포함하는 것으로 정의된다.

당업자에게 공지된 바와 같이, 아민 화합물(즉, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것), 예를 들어 3차 아민은 N-옥사이드(또한 아민 옥사이드 또는 아민 N-옥사이드로 공지됨)를 형성할 수 있다. N-옥사이드는 화학식 (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N⁺-O^-를 갖고, 이때 모 아민(R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N은, 예를 들어, 3차 아민(예를 들어, R¹⁰⁰, R²⁰⁰, R³⁰⁰은 각각 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 등임), 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 아민일 수 있다[예를 들어, (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N은 함께 1-알킬피페리딘, 1-알킬피롤리딘, 1-벤질피롤리딘 또는 피리딘을 형성한다]. 예를 들어, 이민 질소, 특히 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘-유형 질소(

) 원자[예컨대, 피리딘, 피리다진 또는 피라진의 질소 원자]는 N-산화되어 기(

)를 포함하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하나 이상의 질소 원자(예를 들어, 이민 질소 원자)를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 이의 N-옥사이드(예를 들어, 안정한 N-옥사이드를 형성하기에 적합한 질소 원자의 수에 따른 모노-N-옥사이드, 비스-N-옥사이드 또는 멀티-N-옥사이드, 또는 이의 혼합물)를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "N-옥사이드"는 본원에 기재된 모든 가능한, 특히 모든 안정한 N-옥사이드 형태의 아민 화합물(예를 들어, 하나 이상의 이민 질소 원자를 포함하는 화합물), 예컨대, 임의의 비의 모노-N-옥사이드(아민 화합물의 1개 초과의 질소 원자가 모노-N-옥사이드를 형성할 수 있는 경우 상이한 이성질체를 포함) 또는 멀티-N-옥사이드(예를 들어, 비스-N-옥사이드), 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 이의 N-옥사이드를 추가로 포함한다.

화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 완전 비결정질로부터 완전 결정질까지의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 "비결정질"은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되어 있고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 고체의 특성을 나타내면서 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않고, 보다 형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열시, 명백한 고체로부터 액체 특성을 갖는 물질로의 변화는 상태의 변화, 전형적으로 이차 질서(유리 전이)를 특징으로 발생한다. 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규직적인 정연된 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분하게 가열된 경우, 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 일차 질서(융점)를 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착물은 습도와 무관한 명확한 화학량론을 갖는다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서처럼 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따른다. 이러한 경우, 비화학량론이 일반적이다.

화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 포접물 또는 다른 착물(예를 들어, 공결정)로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주 내에 착물, 예컨대, 포접물, 약물-호스트 포함 착물이 포함되고, 이때 약물 및 호스트는 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재한다. 또한, 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 성분 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 화합물의 착물이 포함된다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 공결정은 전형적으로 비공유결합성 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구축물의 결정질 착물로서 정의될 수 있지만, 또한 염을 갖는 중성 분자의 착물일 수 있다. 공결정은 용융 결정에 의해, 용매로부터 재결정에 의해, 또는 성분을 물리적으로 함께 연삭하여 제조될 수 있다. 문헌[O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896]을 참조한다. 다중-성분 복합의 일반적인 검토에 관하여, 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참조한다.

또한, 본 발명의 화합물(이의 염 포함)은 적합한 조건에 이용된 경우, 준결정(mesomorphic) 상태(중간상(mesophase) 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 실제 결정질 상태와 실제 액체 상태(용융 또는 용액)의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정체(mesomorphism)는 "열방성(thermotropic)"으로 기재되고, 제2 구성성분, 예컨대, 물 및 다른 용매의 첨가에 기인한 것은 "이액성(lyotropic)"으로 기재된다. 이액성 중간상을 형성하기 위한 가능성을 갖는 화합물은 "양쪽친매성(amphiphilic)"으로 기재되고 이온성(예컨대, -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺ 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비이온성(예컨대, -N^-N⁺(CH₃)₃) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보에 대하여, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition(Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 자체의 약리학적 활성을 약간 갖거나 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정한 유도체는 신체 내에 또는 신체에 투여되는 경우, 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 추가적 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella)] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 또는 문헌[Prodrugs: Challenges and Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175 (Springer, 2007)]에 기재된 바와 같이 "전구-잔기(pro-moiety)"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체하여 생성될 수 있다.

또한, 화학식 I의 특정한 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물의 대사물질, 즉, 약물의 투여시 생체 내에 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 모든 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함한다. 화학식 I의 입체 이성질체는 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대, R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 및 입체구조적 이성질체, 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 부가 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌을 포함한다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(

), 웨지 실선(

), 또는 웨지 점선(

)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어, 구체적 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 웨지 실선 또는 웨지 점선의 사용은 제시된 입체 이성질체만 포함되는 것을 나타내기 위한 것이다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되어야 함을 나타내기 위한 것이다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서, 또는 라세미체 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있음이 의도된다. 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 웨지 실선 또는 웨지 점선의 사용은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내기 위한 것이다.

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 회전장애 이성질체(예를 들어, 하나 이상의 회전장애 거울상 이성질체)로 존재하고/하거나 회전장애 이성질체(예를 들어, 하나 이상의 회전장애 거울상 이성질체)로서 단리될 수 있다. 당업자는 회전장애 이성질체가 2개 이상의 방향족 고리(예를 들어, 단일 결합을 통해 연결된 2개의 방향족 고리)를 갖는 화합물에 존재할 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Freedman, T. B. et al. Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758]; 및 문헌[Bringmann, G. et al. Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compound. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44: 5384-5427]을 참조한다.

임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 상이한 유형의 결정이 가능하다. 하나의 유형은 라세미 화합물(실제 라세미체)이고, 이때 결정의 하나의 균일한 형태는 등몰량의 거울상 이성질체를 모두 함유하여 생성된다. 다른 유형은 라세미 혼합물 또는 콘글로머레이트(conglomerate)이고, 이때 결정의 2개 형태는 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 동일하거나 상이한 몰량으로 생성된다.

화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 호변 이성질체 및 구조 이성질체의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 엔올 및 이민 형태, 아미드 및 이미드산 형태, 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변 이성질체는 용액에서 호변 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 일반적으로 1개의 호변 이성질체가 우세하다. 비록 1개의 호변 이성질체가 기재될 수 있을지라도, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 하기 2개의 호변 이성질체 중 하나가 본원의 실험 섹션에 개시되는 경우, 당업자는 본 발명의 다른 것도 포함됨을 쉽게 인식할 것이다:

.

다른 예로서, 하기 본 발명의 3개의 호변 이성질체 중 하나가 본원의 실험 섹션에 개시되어 있는 경우, 당업자는 하기 제시된 다른 2개와 같은 다른 호변 이성질체도 포함됨을 쉽게 인식할 것이다:

.

본 발명은 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)을 포함하고, 이때 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체되지만 원자량 또는 질량수는 자연에서 우세한 원자량 또는 질량수와 상이하다.

본 발명의 화합물(이의 염 포함)에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, ²H 및 ³H; 탄소의 동위원소, 예컨대, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C; 염소의 동위원소, 예컨대, ³⁶Cl; 불소의 동위원소, 예컨대, ¹⁸F, 요오드의 동위원소, 예컨대, ¹²³I 및 ¹²⁵I; 질소의 동위원소, 예컨대, ¹³N 및 ¹⁵N; 산소의 동위원소, 예컨대, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O; 인의 동위원소, 예컨대, ³²P; 및 황의 동위원소, 예컨대, ³⁵S를 포함한다.

화학식 I의 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사선 동위원소를 혼입하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분산 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉, ³H; 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C는 혼입하기 쉽고 검출 수단으로서 용이하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다.

중질 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, ²H로의 치환은 더 큰 대사적 안정성을 초래하는 특정한 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 수득할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.

양전자-방출 동위원소, 예컨대, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 설명하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.

화학식 I의 동위원소 표지된 화합물(이의 염 포함)은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 종래 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 제2 양상에서 화학식 I의 신규한 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물)을 제공한다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 화학식 I의 신규한 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하고 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 하나의 추가적 양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체 및, 선택적으로 하나 이상의 추가적 의학 제제 또는 약학 제제(예컨대, 하기 기재된 항정신병제 또는 항정신분열증제)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 추가적 의학 제제 또는 약학 제제는 하기 기재된 바와 같은 항정신분열증제이다.

약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약학 조성물은 필요한 경우, 추가적 성분, 예컨대, 방향제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대, 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대, 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트, 및 결합제, 예컨대, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 정제 목적에 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 이용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적인 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여를 목적하는 경우, 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 방향제, 착색 물질 또는 안료, 및 필요한 경우, 유화제 또는 현탁제, 희석제, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 조합될 수 있다.

약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지연된 방출 제형, 용액 또는 현탁액으로 경구 투여에 적합한 형태; 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태; 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태; 또는 좌제로서 질 투여에 적합한 형태일 수 있다.

비경구 투여 형태의 예는 멸균 수용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요한 경우 적합하게 완충될 수 있다.

약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 당업자는 다중 투여가 구상되도록 조성물이 하위-치료 투여량으로 제형화될 수 있음을 이해할 수 있다.

한 양태에서, 조성물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 D1R 조절인자이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 D1R 작용제[즉, D1R 수용체에 대한 친화성을 갖고 결합하고 D1R 수용체를 활성화시킴]이다. 일부 양태에서, 기준 완전 D1R 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 과작용제(즉, D1R 수용체에 대한 내인성 D1R 작용제인 도파민보다 더 큰 최대 반응을 생성할 수 있고, 따라서 약 100% 초과, 예를 들어 120%의 효능을 나타내는 화합물)이다. 일부 양태에서, 기준 완전 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 완전 D1R 작용제(즉, 도파민의 효능과 비교하여 약 100%, 예를 들어, 90% 내지 100%의 효능을 갖는 화합물)이다. 일부 양태에서, 기준 완전 D1R 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 부분적인 작용제[즉, 비록 완전 작용제인 도파민이 결합하고 D1R 수용체를 활성화할지라도, 도파민에 비해 D1R 수용체에서 단지 부분적인 효능(즉, 100% 미만, 예를 들어 10% 내지 80% 또는 50% 내지 70%)을 갖는 화합물]이다. D1R 작용제(과작용제, 완전 작용제, 및 부분적인 작용제를 포함)는 D1R의 활성을 작용화시키거나 부분적으로 작용화시킬 수 있다. 일부 양태에서, D1R에 대한 화학식 I의 화합물의 EC₅₀은 약 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만이다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물에 대해 언급하는 경우, 용어 "D1R 조절제" 또는 "D1R 작용제"(예컨대, 슈퍼 D1R 작용제, 완전 D1R 작용제 또는 부분 D1R 작용제)는 각각 D1-유사 수용체 조절제 또는 D1-유사 수용체 작용제인 화합물을 지칭한다(즉, D1-유사 수용체의 부분유형 사이에서/중에서 필수적으로 선택적이진 않음)(문헌[JPET 286:345-353, 1998] 참조). D1R은, 예를 들어 인간의 D1 및 D5, 및 설치류의 D1A 및 D1B를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달하도록 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 장관 경로(예컨대, 경구 경로, 구강 경로, 입술 밑 경로, 설하 경로), 경구 경로, 비강내 경로, 흡입 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 척추강내 경로, 경막외 경로, 뇌내 경로, 심실내 경로, 국소 및 직장 투여를 포함한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 경로로 투여/수행될 수 있다.

투여 섭생법은 최적의 목적한 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 분할된 투여량이 시간에 따라 투여될 수 있고, 투여량은 치료적 상황의 긴급 사태에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성에 대한 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상에 대한 일원화된 투여량으로서 물리적으로 적합한 별개의 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구된 약학적 담체와 회합하여 목적한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 조성된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 설명은 다양한 인자, 예컨대 치료제의 독특한 특징 및 본 발명의 한 양태에서 수행되는 특정한 치료적 또는 예방적 효과로 설명되고, 화학식 I의 화합물은 인간을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

투여량 값은 완화될 질환의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 투여 또는 다중 투여를 포함함을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정한 대상에 대하여, 특이적인 투여 섭생법이 개별 요건 및 조성물의 투여를 투여하거나 감시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐서 조절되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위가 오직 예시적이고 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 투여는 임상적 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학 또는 약동학적 파라미터에 기초하여 조절될 수 있다. 따라서, 본 발명은 숙련가에 의해 결정된 바와 같이 환자 내부 선량 증가를 포괄한다. 화학치료제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 섭생법을 결정하는 것은 관련 분야에 주지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 당업자에 의해 포괄됨이 이해될 것이다.

투여된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 치료되는 대상, 질병 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 기질 및 처방 의사의 재량에 따른다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 50 mg의 범위, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일의 단일 투여 또는 분할 투여이다. 70 kg의 인간의 경우, 이 양은 약 0.007 내지 약 3,500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 내지 약 700 mg/일이다. 일부 예에서, 상기한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있지만, 다른 경우에, 보다 더 많은 투여가 임의의 해로운 부작용을 야기하지 않고 이용될 수 있고, 상기 더 많은 투여는 하루에 걸쳐서 투여되기 위해 먼저 여러 번의 적은 투여로 나눠지고 제공될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 추가적 약학적 또는 의료적 제제(예를 들어, 항정신분열증제)의 연속적인 또는 동시적인 투여를 지칭한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 추가적 약학 활성제의 조합물의 사용을 포함한다. 활성제의 조합물이 투여되면, 이들은 별개의 투여 형태 또는 혼합된 단일 투여 형태로 연속적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함)을 포함하는 제1 시약; (b) 제2 약학 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

다양한 약학 활성제는 치료될 질병, 질환 또는 병태에 따라 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 병용으로 사용될 수 있는 약학 활성제는 비제한적으로 하기 등을 포함한다:

(i) 아세틸콜린스테아라제 억제제, 예컨대, 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(ARICEPT), 메막(MEMAC)]; 아데노신 A_2A 수용체 길항제, 예컨대, 프렐라데난트(SCH 420814) 또는 SCH 412348;

(ii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대, 팬 HLA DR-결합 에피토프(PADRE) 및 ACC-001[엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth)]에 공액결합된 Aβ₁ _-15;

(iii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편)에 대한 항체, 예컨대, 바피네우주맙(AAB-001로도 공지됨) 및 AAB-002(와이어쓰/엘란);

(iv) 아밀로이드-저하제 또는 아밀로이드-억제제(아밀로이드 생성, 축적 및 섬유화를 감소시키는 것을 포함), 예컨대, 콜로스트리닌 및 비스노르사임세린(BNC로도 공지됨);

(v) α-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, 클로니딘[카타프레스(CATAPRES)];

(vi) β-아드레날린 수용체 차단제(β 차단제), 예컨대, 카테올롤;

(vii) 항콜린제, 예컨대, 아미트립틸린[엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)];

(viii) 항경련제, 예컨대, 카밤아제핀[테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL)];

(ix) 항정신병제, 예컨대, 루라시돈[SM-13496으로도 공지됨; 다이닛폰 수미토모(Dainippon Sumitomo)];

(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 닐바디핀[에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)];

(xi) 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제, 예컨대, 톨카폰[타스마르(TASMAR)];

(xii) 중추신경계 자극제, 예컨대, 카페인;

(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손[스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)];

(xiv) 도파민 수용체 작용제, 예컨대, 아포모르핀[아포킨(APOKYN)];

(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대, 테트라베나진[니토만(NITOMAN), 제나진(XENAZINE), 도파민 D2 길항제, 예컨대 퀘티아핀(Quetiapine)];

(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대, 노미펜신 말레에이트[메리탈(MERITAL)];

(xvii) γ-아미노부티르산(GABA) 수용체 작용제, 예컨대, 바클로펜[리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO)];

(xviii) 히스타민 3(H₃) 길항제, 예컨대, 시프록시판;

(xix) 면역조절인자, 예컨대, 글라티라머 아세테이트[공중합체-1로도 공지됨; 코팍손(COPAXONE)];

(xx) 면역억제인자, 예컨대, 메토트렉세이트[트렉쌀(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)];

(xxi) 인터페론 β-1a[아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)] 및 인터페론 β-1b(β세론(βSERON), β페론(βFERON)]를 비롯한 인터페론;

(xxii) 레보도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터) 단독, 또는 DOPA 데카복실라제 억제제와의 조합[예를 들어, 카르비도파(시네멧(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 라르코파(PARCOPA))];

(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴[나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA)];

(xxiv) 모노아민 산화효소(MAO) 억제제, 예컨대, 셀레길린[엠삼(EMSAM)];

(xxv) 무스카린성 수용체(특히 M1 하위유형) 작용제, 예컨대, 베탄콜 클로라이드[듀보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE)];

(xxvi) 신경보호성 약물, 예컨대, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-온 옥심;

(xxvii) 니코틴성 수용체 작용제, 예컨대, 에피바티딘;

(xxviii) 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대, 아토목세틴[스트라테라(STRATTERA)];

(xxix) 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 예를 들어 PDE9 억제제, 예컨대, BAY 73-6691[바이엘 아게(Bayer AG)], 및 PDE 10(예를 들어, PDE10A) 억제제, 예컨대 파파베린(papaverine);

(xxx) (a) PDE1 억제제(예를 들어, 빈포세틴), (b) PDE2 억제제(예를 들어, 에리트로-9-(2-하이드록시-3-논일)아데닌(EHNA)), (c) PDE4 억제제(예를 들어, 롤리프람), 및 (d) PDE5 억제제(예를 들어, 실데나필[비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)])를 비롯한 다른 PDE 억제제;

(xxxi) 퀴놀린, 예컨대, 퀴닌(이의 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 설페이트, 다이설페이트 및 글루코네이트 염 포함);

(xxxii) β-세크레타제 억제제, 예컨대, WY-25105;

(xxxiii) γ-세크레타제 억제제, 예컨대, LY-411575[릴리(Lilly)];

(xxxiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A(5-HT_1A) 수용체 길항제, 예컨대, 스피페론;

(xxxv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4(5-HT₄) 수용체 작용제, 예컨대, PRX-03140[에픽스(Epix)];

(xxxvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6(5-HT₆) 수용체 길항제, 예컨대, 미안세린[토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)];

(xxxvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대, 알라프로클레이트, 시탈로프람[세렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)]; 및

(xxxviii) 영양 인자, 예컨대, 신경 성장 인자(NGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자[bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)], 신경영양인자-3(NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유도된 신경영양 인자(BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 교질-유도된 신경영양 인자(GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 약제, 예컨대, 프로펜토필린.

화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 선택적으로 다른 활성제와 병용으로 사용된다. 이러한 활성제는 예를 들어, 비정형 항정신병제, 또는 항파킨슨제 또는 항알츠하이머제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 포유동물에게 효과량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함)을 투여함을 포함하고, 추가로 다른 활성제를 투여함을 포함하는, D1-매개된 질환(예를 들어, D1에 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환)의 치료 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "다른 활성제"는 대상의 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함) 이외에 임의의 치료제를 지칭한다. 추가적인 치료제의 예는 항우울제, 항정신병제(예컨대, 항정신분열증제), 항통증제, 항파킨슨제, 항LID(레보도파-유도된 이상운동증)제, 항알츠하이머제 및 항불안증제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 모노아민 산화효소의 가역성 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 관련한 인자(CRF) 길항제, α-아데노수용체 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭을 포함한다. 적합한 3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트라이미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 산화효소 억제제의 예는 이소카복사지드, 페넬진 및 트란일사이클로프라민을 포함한다. 적합한 모노아민 산화효소의 가역성 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에 사용하기 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 다이메본(Dimebon), NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴; 및 콜린스테아라제 억제제, 예컨대, 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 적합한 부류의 항불안증제의 예는 벤조다이아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분적인 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조다이아제핀은 알프라졸람, 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 다이아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플렉시녹산, 게피론 및 입사피론을 포함한다. 적합한 비정형 항정신병제는 팔리페리돈, 바이페프루옥스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀 및 퀴에티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 작용제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 항통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 제코노티드를 포함한다. 적합한 항파킨슨제의 예는 L-도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터), 도파 데카복실라제 억제제(예를 들어, 카르바이도파[시네멧(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)], 아데노신 A_2A 수용체 길항제[예를 들어, 프렐라데난트(SCH 420814) 또는 SCH 412348], 벤세라지드[마도파르(MADOPAR)], α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레신 또는 m-하이드록시벤질하이드라진), 도파민 작용제[예컨대, 아포모르핀(아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴(파르로델(PARLODEL)), 카베르골린(도스티넥스(DOSTINEX)), 다이하이드렉시딘, 다이하이드로에르고크립틴, 페놀도팜(코르로팜(CORLOPAM)), 리수리드(도페르긴(DOPERGIN)), 페르골리드(페르맥스(PERMAX)), 피리베딜(트라이바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔(미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤(레큅(REQUIP)), 로티고틴(뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 사리조탄], 모노아민 산화효소(MAO) 억제제[예컨대, 셀레길린(엠샘(EMSAM)), 셀레길린 하이드로클로라이드(L-데프렌일, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 다이메틸셀레길렌, 브로파로민, 페넬진[나르딜(NARDIL)], 트란일사이프로민[파르네이트(PARNATE)], 모클로베미드[아우로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)], 베플록사톤, 사핀아미드, 이소카복사지드[마르플란(MARPLAN)], 니알라미드[니아미드(NIAMID)], 라사길린[아질렉트(AZILECT)], 이프로니아지드[마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)], CHF-3381[치에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)], 이프로클로지드, 톨록사톤[휴모릴(HUMORYL), 페레늄(PERENUM)], 바이페멜란, 데속시페가닌, 하르민(텔레파틴 또는 바나스테린으로도 공지됨), 하르말린, 리네졸리드[자이복스(ZYVOX), 자이복시드(ZYVOXID)], 및 파르길린[유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL)], 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제[예컨대, 톨카폰(타스마르(TASMAR)), 엔타카폰(콤탄(COMTAN)), 및 트로폴론], N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제[예컨대, 아만타딘(심메트렐(SYMMETREL))], 항콜린제[예컨대, 아미트립틸린(엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트(코겐틴(COGENTIN)), 트라이헥실페니딜(아르탄(ARTANE)), 다이페닐하이드라민(베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린(노르플렉스(NORFLEX)), 하이오사이아민, 아트로핀(아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민(트랜스데름-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드(파르민(PARMINE)), 다이사이클로베린(벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 다이벤트(DIBENT), 다이로민(DILOMINE), 톨테로딘(데트롤(DETROL)), 옥시부티닌(다이트로판(DITROPAN), 라이리넬(LYRINEL) XL, 옥시트롤(OXITROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린(프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 사이클리진, 이미프라민 하이드로클로라이드(토프란일(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트(수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민(노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀(시네퀴안(SINEQUAN), 조날론(ZONALON)), 트라이미프라민(수르몬틸(SURMONTIL)), 및 글라이코피롤레이트(로비눌(ROBINUL))], 또는 이들의 조합을 포함한다. 항정신분열증제의 예는 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈을 포함한다. 일부 추가적인 "다른 활성 제제"의 예는 리바스티그민(엑셀론(Exelon)), 클로자핀(Clozapine), 레보도파(Levodopa), 로티고틴(Rotigotine), 아리셉트(Aricept), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 메만틴, 밀나시프란, 구안파신, 부프로피온 및 아토목세틴을 포함한다.

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 항정신분열증제와 병용으로 사용될 수 있다. 병용 요법이 사용되는 경우, 하나 이상의 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물과 연속적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다. 한 양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 전 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 다른 양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 후 포유동물에게 투여된다. 다른 양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물(또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 투여에 이어서 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여된다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)과 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 항정신분열증제, 예컨대, 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈의 조합된 양을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 정신분열증을 치료하기 위한 약학 조성물(수화물, 용매화물 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체를 포함함)을 제공하고, 이때 전체로서 취해진 경우 활성제 및 조합물의 양은 정신분열증을 치료하는 데 치료적인 효과를 갖는다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)(상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)의 양을 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 항파킨슨병제, 예컨대 L-DOPA와 병용으로 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 파킨슨병(PD와 관련된 인지 장애 포함)의 치료를 위한 약학 조성물을 제공하되, 이때 전체로서 취해진 경우 활성제 및 조합물의 양은 파킨슨병을 치료하는 데 치료적인 효과를 갖는다.

상기 도시된 화학식 I의 화합물은 나타낸 특정 입체 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체 또는 회전장애 이성질체)에 제한되지 않을 뿐만 아니라 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함함이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물(N-옥사이드, 및 화합물 또는 N-옥사이드의 염 포함)은 공지된 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매에서 수행될 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 냉동 온도로부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 화학 보호기는 예를 들어, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 발견되고, 이의 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 방식, 예컨대, 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들어, 적외선 분광분석)에 의해, 질량 분광분석에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 중간체는 하기 반응식 및 수반하는 설명에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, L¹, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, T⁶, Q¹, 및 하기 반응식 및 설명에서 화학식 I의 구조는 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해, 특히 본원에 함유된 설명에 비추어 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체를 제조하기 위한 특정 방법은 본 발명의 추가적 특징으로서 제공되고 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 섹션에 기재된다. 본원에 제공된(상응하는 설명을 포함) 반응식 및 실시예는 오직 예시를 위함이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

[반응식 1]

반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제법을 나타낸다. 반응식 1을 보면, 화학식 1-1의 화합물[Lg¹이 적합한 이탈기, 예컨대 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br)임] 및 화학식 1-2의 화합물[Z¹이, 예를 들어 할로겐(예를 들어, Br 또는 I) 또는 트라이플루오로메탄설폰에이트(트라이플레이트)일 수 있음]은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1-3의 화합물은 적합한 조건 하에 화학식 1-1의 화합물과 화학식 1-2의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 상기 커플링은, 예를 들어 화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물의 혼합물을 염기, 예컨대 Cs₂CO₃의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 다르게는, 금속-촉매작용(예컨대, 팔라듐 또는 구리 촉매 사용) 커플링이 사용되어 상기에 언급된 커플링을 수행할 수 있다. 이러한 커플링의 변형에서, 화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물의 혼합물은 염기(예컨대, Cs₂CO₃), 금속 촉매[예컨대, 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)₂] 및 리간드[예컨대, 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스판)(BINAP)]의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산에서 가열될 수 있다. 이어서, 화학식 1-3의 화합물은 금속-촉매작용(예컨대, 팔라듐 촉매 사용함) 커플링에 의해 화학식 Q¹-Z²의 화합물[Z²는 Br; B(OH)₂; B(OR)₂(각각의 R이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나, 2개의 (OR) 기가 이들이 부착된 B 원자와 함께, 하나 이상의 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성함); 트라이알킬 주석 잔기 등일 수 있음]과 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q¹-Z²의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 화학 분야에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-4의 화합물(Z²는 상기 정의된 바와 같음)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1-3의 화합물(Z¹은 할로겐, 예컨대 Br 또는 I임)은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4의 화합물[Z²는 B(OH)₂; 또는 B(OR)₂(각각의 R이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이거나, 2개의 (OR) 기가 이들이 부착된 B 원자와 함께, 하나 이상의 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성함)임]로 전환될 수 있다. 이러한 예에서, 반응은, 예를 들어 화학식 1-3의 화합물(Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란, 적합한 염기(예컨대, 칼륨 아세테이트) 및 팔라듐 촉매{예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)}와 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 다른 예에서, 화학식 1-3의 화합물(Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)은 본원에 기재된 다른 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4의 화합물(Z²는 트라이알킬 주석 잔기임)로 전환될 수 있다. 이러한 예에서, 반응은, 예를 들어 화학식 1-3의 화합물(Z¹은 할로겐, 예컨대 Br임)을 헥사알킬다이스태난(예컨대, 헥사메틸다이스태난)과 팔라듐 촉매[예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)]의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 1-4의 화합물을 금속-촉매작용(예컨대, 팔라듐 촉매 사용) 커플링 반응에 의해 화학식 Q¹-Z¹의 화합물(Z¹은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 l의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q¹-Z¹의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 화학 분야에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 반응의 유형은 Z¹ 및 Z²의 선택에 따른다. 예를 들어, Z¹이 할로겐 또는 트라이플레이트이고, Q¹-Z² 시약이 보론산 또는 보론산 에스터인 경우, 스즈키(Suzuki) 반응이 사용될 수 있다(문헌[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]). 일부 구체적인 양태에서, 화학식 1-3의 방향족 요오다이드, 브로마이드 또는 트라이플레이트를 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란(THF)에서 아릴 또는 화학식 Q¹-Z²의 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스터 및 적합한 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트와 합한다. 팔라듐 촉매, 예컨대 S-Phos 전촉매{클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - tert-부틸 메틸 에터 부가물로도 공지됨}가 첨가되고, 반응 혼합물이 가열된다. 다르게는, Z¹이 할로겐 또는 트라이플레이트이고 Z²가 트라이알킬 주석 인 경우, 스틸레(Stille) 커플링이 사용될 수 있다(문헌[V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]). 보다 구체적으로, 화학식 1-3의 화합물(Z¹은 Br, I 또는 트라이플레이트임)을 화학식 Q¹-Z²의 화합물(Q¹-Z² 화합물은 Q¹-스태난 화합물임)과 팔라듐 촉매, 예컨대 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재 하에 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서 합할 수 있고, 반응은 가열될 수 있다. Z¹이 Br, I 또는 트라이플레이트이고 Z²가 Br 또는 I인 경우, 네기시(Negishi) 커플링이 사용될 수 있다(문헌[E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]). 보다 구체적으로, 화학식 1-3의 화합물(Z¹은 Br, I 또는 트라이플레이트임)을 1 내지 1.1 당량의 알킬리튬 시약으로 처리한 후에 적절한 용매, 예컨대 THF에서 -80 내지 -65 ℃ 범위의 온도에서 1.2 내지 1.4 당량의 아연 클로라이드의 용액으로 처리하여 전이금속화할 수 있다. 10 내지 30℃의 온도로 가온한 후에, 반응 혼합물을 화학식 Q¹-Z²의 화합물(Z²는 Br 또는 I임)로 처리할 수 있고, 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하여 50 내지 70℃로 가열할 수 있다. 반응을 1 내지 24시간 범위의 시간 동안 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 2]

또한, 반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제법을 나타낸다. 반응식 2를 보면, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 화학적 변형을 사용하여 제조될 수 있으나, 단계의 상이한 배치를 사용한다. 화학식 2-1의 화합물[이때, Pg¹은 적합한 보호기, 예컨대 Boc 또는 Cbz(L¹이 NH일 때), 메틸, 벤질, 테트라하이드로피란일(THP) 또는 tert-부틸다이메틸(TBS)(L¹이 O일 때)임]은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 직접적으로, 또는 화학식 2-3의 화합물로의 전환 후에 화학식 2-2의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 2-2의 화합물은 Pg¹ 기의 선택에 의존적인 적절한 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 2-4의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 차례로 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1에서 화학식 1-3의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 유사하다.

[반응식 3]

(A¹ = Pg¹ 또는 A^1a의 잔기)

반응식 3은 화학식 3-5의 화합물(A¹은 화학식 A^1a의 잔기 또는 Pg¹임)의 제법을 나타낸다. 반응식 3을 보면, 화학식 3-1의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 3-2의 화합물은 산(예컨대, 염산)의 존재 하에 화학식 3-1의 아릴케톤을 알킬 니트라이트(예를 들어, 이소아밀 니트라이트)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 화학식 3-2의 옥심은 산(예컨대, 수성 염산 용액)의 존재 하에 폼알데하이드(또는 이의 등가물, 예컨대 메타폼알데하이드 또는 폴리폼알데하이드)로 처리시 화학식 3-3의 다이케톤으로 전환될 수 있다. 화학식 3-3의 다이케톤을 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드의 존재 하에 글리신아미드 또는 이의 염(예컨대, 아세트산 염)과 반응시켜 화학식 3-4의 피라진온을 수득할 수 있다. 화학식 3-5의 화합물을 수득하기 위한 피라진온 질소의 알킬화는 화학식 3-4의 화합물을 염기[예컨대, 리튬 다이이소프로필아미드(LDA), 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LHMDS) 등] 및 화학식 R¹¹-Z³의 화합물[Z³는 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄설폰에이트(메실레이트) 등이고, R¹¹은, 예를 들어 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸)임]로 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 1,4-다이옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다.

[반응식 4]

다르게는, 화학식 3-5의 화합물은 반응식 4에서와 같이 제조될 수 있되, L¹은 O, NH, N(C_1-4 알킬) 또는 N(C_3-6 사이클로알킬)이다. 반응식 4를 보면, 화학식 4-1 및 4-2의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 4-3의 화합물은 화학식 4-1의 화합물을 화학식 4-2의 화합물과 커플링하여 제조될 수 있다. 상기에 언급된 커플링은 적합한 염기(예컨대, 칼륨 카본에이트), 적합한 촉매[예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)] 및 적합한 용매(예컨대, 에탄올)의 존재 하에 화학식 4-1의 화합물을 화학식 4-2의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 4-3의 화합물을 용매(예컨대, 다이클로로메탄)에서 말레산 무수물 및 과산화 수소와 반응시켜 화학식 4-4의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 N-옥사이드 위치 이성질체의 혼합물을 함유할 수 있다. 화학식 4-5의 화합물은 화학식 4-4의 화합물로부터 아세트산 무수물과 함께 가열함으로써 제조될 수 있고; 초기 생성물을 적합한 극성 용매(예컨대, 물 또는 메탄올)에서 염기(예컨대, NaOH)를 사용하여 비누화할 수 있다. 화학식 3-5의 화합물은 화학식 4-5의 화합물로부터 적합한 염기(예컨대, LDA, LHMDS 등), 리튬 브로마이드, 및 화학식 R¹¹-Z³의 화합물(Z³는 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메실레이트 등임)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매(예컨대, DMF, 1,4-다이옥산 또는 THF)로부터 선택될 수 있다.

[반응식 5]

반응식 5는 화학식 5-5의 화합물(L¹은 O, NH, 카본일, N(C_1-4 알킬) 또는 N(C_3-6 사이클로알킬)이고, A¹은 화학식 A^1a의 잔기 또는 Pg²(예컨대,벤질 기)임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 5를 보면, 화학식 5-1 및 5-2의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 5-3의 화합물은 화학식 5-1의 화합물을 화학식 5-2의 엔올 트라이플루오로메탄설폰에이트와 커플링하여 제조될 수 있다. 상기에 언급된 커플링은 적합한 염기(예컨대, 칼륨 카본에이트 또는 나트륨 카본에이트), 적합한 촉매[예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트], 선택적으로 적합한 리간드(예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀) 및 선택적으로 적합한 상-전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 화학식 5-1의 화합물을 화학식 5-2의 트라이플루오로메탄설폰에이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 5-3의 화합물은 산소 대기 하에 1 내지 5 당량의 적합한 염기[예컨대, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)]와 반응하여 화학식 5-4의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, 1,4-다이옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 5-5의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 1-부탄올에서 화학식 5-4의 화합물을 하이드라진과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

[반응식 6]

반응식 6은 화학식 6-5의 화합물의 제법을 나타낸다. 반응식 6을 보면, 화학식 6-1의 화합물은 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있되, Pg²는 적합한 보호기(예컨대, 벤질)이다. 화학식 6-1의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법을 사용하여 적합하게 보호된 화학식 6-2의 화합물로 전환될 수 있되, Pg³은 적합한 보호기(예컨대, THP)이고, 이는 Pg²에 대해 직교하는 반응 조건 하에 제거될 수 있다. 화학식 6-3의 화합물은 Pg²의 선택에 의존적인 적합한 탈보호 조건 하에 Pg²의 선택적 제거에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Pg²가 벤질 기인 경우, 이는 수소화 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및 에틸 아세테이트에서 팔라듐(탄소 상 10%)으로 처리하여 제거될 수 있다. 반응식 1에 기재된 상기에 언급된 반응 조건을 사용하여, 화학식 6-3의 화합물을 화학식 1-1의 시약과 커플링하여 화학식 6-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 6-5의 화합물은 Pg³의 선택에 의존적인 적합한 탈보호 조건 하에 Pg³을 제거함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, Pg³이 THP인 경우, 이는 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄에서 산성 조건, 예컨대 수소 클로라이드 하에 제거될 수 있다.

[반응식 7]

반응식 7은 화학식 7-5의 화합물[R¹⁰은, 예를 들어 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸 )이고; R^10B는, 예를 들어 H 또는 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸)이고; Pg⁴는 적합한 보호기[예를 들어, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), tert-부톡시카본일(Boc) 또는 벤질옥시메틸 아세탈(BOM)]임]의 제법을 나타낸다. 반응식 7을 보면, 화학식 2-3 및 7-1의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 7-2의 화합물은 적합한 염기(예컨대, 칼륨 카본에이트) 및 적합한 촉매{예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)}의 존재 하에 화학식 2-3의 화합물을 화학식 7-1의 화합물과 커플링하여 제조될 수 있다. 화학식 7-3의 화합물은 Pg²의 선택에 의존적인 적합한 탈보호 조건 하에 Pg²의 선택적 제거에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Pg²가 벤질 기인 경우, 이는 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및 에틸 아세테이트에서 수소화 조건 하에 팔라듐(탄소 상 10%)으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 반응식 1에 기재된 상기에 언급된 반응 조건을 사용하여, 화학식 7-3의 화합물을 화학식 1-1의 시약과 커플링하여 화학식 7-4의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 7-4의 화합물은 중간체 1-4로부터 반응식 1에 기재된 커플링 조건에 따라 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 7-5의 화합물은 당업자에게 공지된 적합한 탈보호 조건 하에 화학식 7-4의 화합물로부터 Pg⁴를 제거함으로써 수득될 수 있다.

[반응식 8]

반응식 8은 화학식 8-5 및 8-6의 화합물의 제법을 나타낸다. 반응식 8을 보면, 화학식 8-1의 화합물은 시판 중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 주지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 8-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 직접 또는 화학식 8-3의 화합물로의 전환 후에 화학식 8-2의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 8-2의 니트로 기는 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐(탄소 상 10%)의 존재 하에 수소화를 통해 아민으로 전환되어 화학식 8-4의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 8-4의 화합물은 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링되어 화학식 8-5의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1에서 화학식 1-3의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 유사할 수 있다. 화학식 8-6의 화합물은 Y-Z³의 시약(Y는 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고, Z³는 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메실레이트 등임)을 사용하여 화학식 8-5의 화합물의 N-알킬화를 통해 제조될 수 있다.

[반응식 9]

반응식 9는 화학식 9-4의 화합물의 제법을 나타낸다. 반응식 9를 보면, 화학식 9-1의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 적합한 시약, 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 화학식 2-4의 화합물(반응식 2)의 트라이플레이트화를 통해 제조하였다. 화학식 9-1의 화합물은 적합한 금속 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 및 적합한 리간드, 예컨대 (R)-(-)-1-[(SP)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-tert-부틸포스핀의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서 칼륨 티오아세테이트와의 커플링에 의해 화학식 9-2의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 9-2의 화합물은 가수분해되어 화학식 9-3의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 차례로 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링하여 화학식 9-4의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1의 화학식 1-3의 화합물의 제조에 기재된 것과 유사할 수 있다. 이어서, 화학식 9-4의 화합물은 Pg¹ 기의 선택에 의존적인 적절한 조건을 사용하여 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 10]

반응식 10은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있는 화학식 10-3의 화합물[이때, A¹은 상기 정의된 Pg² 또는 화학식 A^1a의 잔기임]의 제법을 나타낸다. 반응식 3에 관하여, 화학식 10-1의 화합물은 시판 중이거나, 본원에 기술된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있아. 화학식 10-1의 화합물은 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응할 수 있고, 이어서 초기 생성물은 환원되어 화학식 10-2의 화합물을 생성한다. 화학식 10-1의 화합물과 4-클로로-3-니트로피리딘의 커플링을 위한 적합한 반응 조건의 예는 에탄올과 같은 적합한 반응 용매 중에서 2개의 반응물을 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기와 혼합함을 포함한다. 화학식 10-2의 화합물을 제공하는 니트로 기의 후속 반응은, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하의 수소화에 의해 달성될 수 있다. 상기 반응에 적합한 수소압은 전형적으로 1 내지 4 atm이다. 이어서, 화학식 10-2의 화합물은 아세트산 무수물 및 트라이에틸 오르토폼에이트와 함께 가열되어 화학식 10-3의 화합물을 생성한다.

[반응식 11]

반응식 11은 화학식 I의 화합물의 예인 화학식 11-1의 화합물[이때, R¹⁰은 H 또는 C_1-3알킬, 예를 들어 메틸일 수 있음]의 제법을 나타낸다. 반응식 11에 관하여, 화학식 11-1의 화합물은 반응식 1에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 11-1의 화합물은 전형적으로 고온에서 약 1 내지 24시간 동안 클로로아세트알데하이드와 반응하여 화학식 11-2의 화합물을 생성한다.

본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 추가적인 출발 물질 및 중간체를 화학 제조업체, 예컨대, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수할 수 있거나 화학 분야에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

당업자는 본원에 기재된 모든 반응식에서, 작용기(반응성 기)가 화합물 구조의 일부, 예컨대, 치환기, 예를 들어 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, L¹, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, T⁶ 및 Q¹ 등에 존재하는 경우, 추가적 변형이 적절하고/하거나 필요한 경우 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 제조될 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들어, -CN 기가 가수분해되어 아미드 기를 수득할 수 있고; 카복실산이 아미드로 전환될 수 있고; 카복실산이 에스터로 전환될 수 있고, 이는 차례로 알코올로 환원될 수 있고, 차례로 추가적 변형될 수 있다. 다른 예로서, OH 기는 더 좋은 이탈기, 예컨대, 메탄설폰에이트로 전환될 수 있고, 차례로, 예컨대 시아나이드 이온(CN^-)에 의해 친핵체 치환에 적합하다. 다른 예로서, -S-는 -S(=O)- 및/또는 -S(=O)₂-로 산화될 수 있다. 다른 예로서, 불포화 결합, 예컨대, C=C 또는 C≡C가 수소화에 의해 포화 결합으로 환원될 수 있다. 일부 양태에서, 1차 아민 또는 2차 아민 잔기(치환기, 예컨대, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰등에 존재함)는 이를 적절한 시약, 예컨대, 산 클로라이드, 설폰일 클로라이드, 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반응시켜 아미드, 설폰아미드, 우레아 또는 티오우레아 잔기로 전환될 수 있다. 당업자는 상기 변형을 또한 인식할 것이다. 따라서, 작용기를 함유하는 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 치환기를 갖는 다른 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.

유사하게, 당업자는 또한 본원에 기재된 모든 반응식에서, 작용기(반응성 기)가 치환기, 예컨대, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰등에 존재하는 경우, 이러한 작용기가 적절하고/하거나 필요한 경우, 본원에 기재된 합성 반응식의 과정으로 보호될/탈보호될 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들어, OH 기를 벤질, 메틸 또는 아세틸 기로 보호할 수 있고, 이는 탈보호될 수 있고, 합성 과정의 마지막 단계에서 OH 기로 다시 전환될 수 있다. 다른 예로서, NH₂ 기를 벤질옥시카본일(Cbz) 또는 Boc 기로 보호할 수 있고, 다시 NH₂ 기로의 전환은 탈보호를 통해 합성 과정의 마지막 단계에서 수행될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "반응하는"(또는 "반응" 또는 "반응된")은 화학 변형이 임의의 초기에 도입된 시스템으로부터 상이한 화합물을 생성하도록 지정된 화학 반응물과 함께 가져오는 것을 지칭한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 발생할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 입체 이성질체, 예컨대, 회전장애 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체의 용해를 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어, 알코올과 반응시킬 수 있거나, 이 경우 화합물은 산성 또는 염기성 잔기, 산 또는 염기, 예컨대, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 함유한다. 생성된 부분입체 이성질체성 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 분리할 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 모두를 당업자에게 주지된 방식에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)을 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 2-프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리액의 농축으로 농축된 혼합물을 수득한다. 입체 이성질체 콘글로머레이트는 당업자에게 공지된 통상적인 기법으로 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen, Wiley, New York, 1994]을 참조하고, 이의 전체는 참조로서 본원에 포함된다. 적합한 입체선택성 기법은 종래 분야의 숙련자에게 주지되어 있다.

화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌(알킬리덴) 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화로 분리될 수 있다. 본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산을 갖는 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여용으로 약학적으로 허용되어야 할지라도, 초기에 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 단리하고, 이어서 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 후자를 다시 간단하게 전환하고, 후속으로 후자의 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 실시가 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 실질적인 당량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 용매의 증발시, 목적한 고체 염이 수득된다. 또한, 목적한 산 염은 적절한 무기 산 또는 유기 산을 용액에 첨가하여 유기 용매에서 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.

본 화합물이 염기인 경우, 목적한 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유기 염기를 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 이소니코틴산, 락트산, 판토텐산, 바이타르트산, 아스코르브산, 2,5-다이하이드록시벤조산, 글루콘산, 사카르산, 폼산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 파모산[즉, 4,4'-메탄다이일비스(3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산)], 피란오시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, α-하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.

자연에서 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 기법으로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용된 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적한 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을, 예를 들어, 감압 하에 건조 증발시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 염은 또한 산성 화합물의 낮은 알칸올성 용액을 목적한 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 상기한 바와 동일한 방식으로 건조 증발시켜 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 시약의 화학량론적 양은, 예를 들어 반응의 완전성 및 목적한 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 이용된다.

화학식 I의 화합물(화학식 Ia 및 Ib의 화합물 포함)의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상으로 제조할 수 있다:

(i) 화학식 I의 화합물을 목적한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;

(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하는 방법, 또는 목적한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐의 고리를 개방하는 방법; 또는

(iii) 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 적합한 이온 교환 컬럼 방식으로 다른 염으로 전환하는 방법.

상기 3가지 반응은 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과로 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다를 수 있다.

다형체는 당업자에게 주지된 기법, 예를 들어, 결정화에 의해 제조될 수 있다.

임의의 라세미체를 결정화하는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 결정의 하나의 동일한 형태가 등몰량의 2개의 거울상 이성질체를 함유하여 생성된 상기 언급된 라세미 화합물(실제 라세미체)이다. 두 번째 유형은 결정의 2개 형태가 단일 거울상 이성질체를 포함하는 각각의 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 콘글로머레이트이다.

라세미 혼합물에 존재하는 2개의 결정 형태가 거의 동일한 물성을 갖지만, 이들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 공지된 기법(예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, New York, 1994)] 참조)으로 분리될 수 있다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체되지만 원자량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한, 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 포함한다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 일반적으로 달리 사용된 비표지된 시약 대신에 적절하게 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 본원에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 화합물로 대체하여 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 제안된 증상의 치료를 위한 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 이의 생물약학적 특성, 예컨대, 가용성 및 용액 안정성(pH 전반에 걸쳐), 투과성 등에 대하여 평가되어야 한다.

약학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어, 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.

이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 병용으로, 또는 하나 이상의 다른 약물과 병용으로(또는 이의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 회합하여 제형으로서 투여된다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 이외에 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 특징과 같은 인자에 따라 상당한 정도로 변한다.

본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.

본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 N-옥사이드 포함)은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키기를 수반할 수 있고/있거나 화합물이 입을 통해 직접 혈류에 들어가는 구강, 설측 또는 설하 투여를 수반할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중-미립자 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전물 함유); 츄잉검; 젤; 고속 분산 투여 형태; 필름; 배주(ovule); 분무; 및 구강/점막부착성 패치를 포함한다.

액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조됨)의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구축, 예를 들어 샤쉐로부터 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 고속-용해, 고속-분해 투여 형태로 사용될 수 있다. 예컨대, 이들은 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986]에 기재되어 있다.

정제 투여 형태를 위해, 약물은 투여량에 따라, 1 내지 80 중량%의 투여 형태, 더욱 전형적으로 5 내지 60 중량%의 투여 형태로 제조될 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 내지 25 중량%, 예를 들어, 5 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함한다.

결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대, 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 2염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.

또한, 정제는 선택적으로 표면 활성제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대, 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 0.2 내지 5 중량%의 정제를 포함할 수 있고, 활주제는 0.2 내지 1 중량%의 정제를 포함할 수 있다.

또한, 정제는 일반적으로 윤활유, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활유는 일반적으로 0.25 내지 10 중량%, 예를 들어, 0.5 내지 3 중량%의 정제를 포함한다.

다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛 차폐제를 포함한다.

예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활유를 함유한다.

정제 배합물은 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 다르게는, 정제 배합물 및 배합물의 일부는 습식, 건식 또는 용융식 과립화, 용융식 응고, 또는 압출된 후 정제될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.

정제의 제형은 문헌[H. Lieberman and L. Lachman, Parmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.

의학 또는 수의학에 사용하기 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막부착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 얇은 필름이고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소화제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분은 한가지 이상의 작용을 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 20 내지 50 중량%의 용질을 함유한다. 덜 수용성인 화합물은 적은 비율의 조성물, 전형적으로 30 중량% 이하의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다입자 비드의 형태일 수 있다.

필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%로 존재한다.

다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제 및 화학 조미료, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 진정제, 증량제, 소포제, 계면활성제 및 맛 차폐제를 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 뒤판 지지체 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조하여 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 혼합된 코팅 건조기에서, 또는 동결-건조 또는 진공처리에 의해 수행될 수 있다.

경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 국제특허출원공개 제00/35298호에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 또한 혈류에, 근육에, 또는 내부 장기에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방식은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함), 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.

비경구 제형은 부형제, 예컨대, 염, 탄수화물 및 완충제(예를 들어, 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용시, 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 건조 형태로서 더욱 적합하게 제형화되어 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무발열 수와 함께 사용될 수 있다.

멸균 조건 하에, 예를 들어 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에 주지된 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)의 가용성은 적절한 제형 기법, 예컨대 가용성-강화제의 투입에 의해 증가될 수 있다.

비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 고체, 반고체 또는 투여용 틱소트로픽 액체로서, 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트, 및 약물-로딩된 폴리(DL-락트-코글리콜산)(PLGA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 국소로, 피부(내)로, 경피로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 와이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로유화액을 포함한다. 또한, 리포솜이 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 경피흡수 촉진제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958]을 참조한다.

국소 투여의 다른 방식은 전기천공법, 이온도입법, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘(예를 들어, 파우더젝트(Powderject: 상표), 바이오젝트(Bioject: 상표) 등) 주입에 의한 전달을 포함한다.

국소 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 혼합물, 예를 들어, 락토스를 갖는 건조 배합물의 혼합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어, 인지질, 예컨대, 포스파티딜콜린과 혼합된 성분입자로서), 적합한 추진제, 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 가압된 용기, 펌프, 분무, 분사기(예를 들어, 미세 먼지를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분사기) 또는 분무기로부터 에어로졸 분무로서, 또는 점비액으로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압된 용기, 펌프, 분무, 분사기 또는 분무기는 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올을 포함하는 본 발명의 용액 또는 현탁액, 또는 용매 및 선택적인 계면활성제로서 활성 추진제, 예컨대, 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산의 분산화, 가용화 또는 확대 방출에 적합한 대체제를 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입으로 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 ㎛ 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 분쇄, 유동 바닥 제트 분쇄, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 공정, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대, L-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합을 함유하여 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.

분사기에서 전기유체역학을 사용하여 미세 입자를 생성하도록 사용하기에 적합한 용액 제형은 구동 당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고 구동 용량은 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

적합한 향미제, 예컨대, 메탄올 및 레보메탄올, 또는 당의정, 예컨대, 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.

흡입/비강내 투여용 제형은 예를 들어, PGLA를 사용하는 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양의 전달자인 밸브 방식으로 측정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프"의 투여기로 처리된다. 전반적인 일일 투여량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg일 수 있고, 이는 단일 투여량으로, 또는 더욱 일반적으로 하루에 걸쳐서 분할 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 좌제, 패서리 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체제가 적절하게 사용될 수 있다.

직장/질 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 전형적으로 등장성 pH-조절된 멸균 염수에서 미분된 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 젤, 생분해성(예를 들어, 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 이식물, 와이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대, 가교-연결된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어, 젤란 검은 보존제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온도입법으로 전달될 수 있다.

눈/귀 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램화 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 상기한 임의의 투여 방식으로 사용하기 위해 가용성, 용해 속도, 맛-차폐, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위한 가용성 매크로분자 개체, 예컨대, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.

예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 착물은 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비포접 착물이 둘 다 사용될 수 있다. 약물을 사용하는 직접적인 착물화에 대한 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용된 것은 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 국제특허출원공개 제91/11172호, 제94/02518호 및 제98/55148호에서 발견될 수 있다.

본 발명은 별개로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합을 갖는 본원에 기재된 질병/병태의 치료에 관한 양상을 갖고, 또한, 본 발명은 키트 형태로 별개의 약학 조성물을 혼합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별개의 약학 조성물, 즉, 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염 및 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물을 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대, 용기, 나눠진 병 또는 나눠진 호일 통을 포함한다. 전형적으로 키트는 별개의 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이, 예를 들어 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별적인 성분의 적정이 처방 의사에 의해 바람직한 경우, 특히 유리하다.

상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 주지되어 있고 약학적 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 딱딱한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일 내에 공간이 형성된다. 이러한 공간은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 공간에 넣고 비교적 딱딱한 물질의 시트를 공간이 형성된 방향으로부터 반대쪽인 호일의 면에서 플라스틱 호일로 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 공간에서 밀봉된다. 일부 양태에서, 시트의 강도는 개구가 공간의 위치에서 시트로 형성되어 공간에 수동으로 압력을 적용함으로써 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐이 섭취되도록 명시된 섭생법의 일자와 상응하는 숫자로 정제 또는 캡슐의 옆에 숫자의 형태로 키트에 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조장치의 다른 예는 예를 들어, "첫째 주, 월요일, 화요일 등... 둘째 주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조장치의 다른 변형이 쉽게 이해될 것이다. "일일 투여량"은 주어진 일자에 취해지는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 일일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 반대로 이루어질 수 있다. 기억 보조장치는 이를 반영하여야 한다.

본 발명의 다른 특정 양태에서, 디스펜서(dispenser)는 이의 의도된 용도를 제공하기 위해 한 번에 하나의 일일 투여량을 제공하기 위해 고안된다. 예를 들어, 디스펜서는 섭생법에 따라 추가로 촉진하도록 기억 보조장치가 장착된다. 이러한 기억 보조장치의 예는 제공되는 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조장치의 다른 예는 액체 결정 판독 또는 예를 들어, 다음 투여가 취해지는 경우 마지막 일일 투여가 한번 취해지고/지거나 상기되는 데이터를 판독하는 가청 기억 신호와 결부된 배터리-구동 마이크로칩 메모리이다.

본 발명은 특정 예시 방식으로 더욱 상세하게 기재된다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 비임계 파라미터를 용이하게 인식한다. 본 발명의 범주 내의 추가적 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 일반적으로 당해 분야에 공지된 기술과 조합하여 사용함으로써 제조될 수 있다. 하기 실시예 및 제조예에서, "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고, 농도에 관하여 "N"은 노르말을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mL"은 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "MHz"는 메가헤르츠를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.

실시예

실험은 일반적으로 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행되고, 특히 이 경우에 산소- 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체가 이용된다. 시판 중인 용매 및 시약을 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)의 아크로실(AcroSeal, 등록상표) 제품 또는 이엠디 케미컬즈(EMD Chemicals)의 드라이솔브(DriSolv, 등록상표) 제품을 적절하게 사용하였다. 다른 경우, 물에 대한 하기 QC 기준에 이를 때까지, 시판 중인 용매를 4 Å 분자체로 채워진 컬럼을 통과시켰다: a) 다이클로로메탄, 톨루엔, N,N-다이메틸폼아미드 및 테트라하이드로퓨란의 경우 100 ppm 미만; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산 및 다이이소프로필아민의 경우 180 ppm 미만. 고도의 민감성 반응의 경우, 용매를 금속성 나트륨, 칼륨 하이드라이드 또는 분자체로 추가로 처리하고 사용 직전에 증류하였다. 생성물은 일반적으로 진공 하에 건조된 후 추가적 반응을 수행하거나 생물학적 시험에 제공된다. 질량 분광분석 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광분석(GCMS) 장치로 기록된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학 이동은 이용된 중수소화 용매로부터의 잔여 피크를 참조하여 ppm(δ)으로 표시된다. 일부 실시예에서, 키랄 분리가 본 발명의 특정 화합물의 거울상 이성질체 또는 회전장애 이성질체(또는 회전장애 거울상 이성질체)를 분리하기 위해 수행되었다(일부 실시예에서, 분리된 회전장애 이성질체는 이들의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로 지정되었다). 일부 실시예에서, 거울상 이성질체 또는 회전장애 이성질체의 광학 회전은 편광계를 사용하여 측정된다. 관찰된 회전 데이터(또는 이의 특정한 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상 이성질체 또는 회전장애 이성질체(또는 회전장애 거울상 이성질체)는 (+)-거울상 이성질체 또는 (+)-회전장애 이성질체[또는 (+)-회전장애 거울상 이성질체]로서 나타내고, 시계 반대 방향 회전을 갖는 회전장애 이성질체(또는 회전장애 거울상 이성질체)를 (-)-거울상 이성질체 또는 (-)-회전장애 이성질체[또는 (-)-회전장애 거울상 이성질체]로서 나타낸다.

검출가능한 중간체를 통한 반응 진행은 일반적으로 LCMS가 뒤따르고, 후속적 시약의 첨가 전에 진행되어 완전히 전환된다. 다른 실시예 또는 방법에 언급한 절차의 합성을 위해, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 생성물을 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광분석을 수행한 후 적절한 때 후처리하였다. 정제는 실험 사이에 달라질 수 있고; 일반적으로, 용리/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 R_f 또는 체류 시간을 제공하기 위해 선택된다.

실시예 1

1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온( 1 )

단계 1. 6 -아미노-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4( 1H,3H )-다이온, 하이드로클로 라이드 염(C1)의 합성.

메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(4.4 M, 27 mL, 119 mmol)을 메탄올(75 mL) 중의 에틸 2-시아노프로파노에이트(95%, 13.2 mL, 99.6 mmol) 및 1-메틸우레아(98%, 8.26 g, 109 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 잔사를 감압 하에 아세토니트릴(3 x 50 mL)로 반복하여 증발시킨 후, 아세토니트릴(100 mL)과 물(100 mL) 사이에 분배하였다. pH가 약 2에 도달할 때까지 수성 6 M 염산을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 tert-부틸 메틸 에터로 세척하여 백색 고체를 생성물로서 수득하였다. 수율: 15.2 g, 79.3 mmol, 80%. LCMS m/z 156.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).

단계 2. 6 - 브로모 -1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4( 1H,3H )- 다이온(C2)의 합성.

아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물(120 mL)을 C1(9.50 g, 49.6 mmol), 나트륨 니트라이트(5.24 g, 76 mmol) 및 구리(II) 브로마이드(22.4 g, 100 mmol)의 혼합물에 첨가하고{주의: 발포 및 약간의 발열!}, 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 수성 황산(1 N, 200 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과를 통해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 생성물을 옅은 황색 고체(7.70 g)로서 수득하였다. 여액의 유기 층을 보다 작은 부피로 농축하고, 그 동안 추가 침전물을 형성하였고; 이를 여과를 통해 단리하고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 세척하여 추가 생성물(0.4 g)을 수득하였다. 총 수율: 8.1 g, 37 mmol, 75%. GCMS m/z 218, 220 [M⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).

단계 3. 6 - 브로모 -3-(3,4- 다이메톡시벤질 )-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온(C3)의 합성.

1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(98%, 5.57 mL, 36.5 mmol)을 아세토니트릴(80 mL) 중의 C2(4.00 g, 18.3 mmol) 및 4-(클로로메틸)-1,2-다이메톡시벤젠(5.16 g, 27.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.70 g, 15.4 mmol, 84%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

단계 4. 3 -(3,4- 다이메톡시벤질 )-6-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-1,5- 다이메 틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(C4)의 합성.

칼륨 카본에이트의 수용액(3.0 M, 14 mL, 42 mmol)을 C3(5.00 g, 13.5 mmol), (4-하이드록시-2-메틸페닐)보론산(4.12 g, 27.1 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착체(98%, 1.13 g, 1.36 mmol) 및 1,4-다이옥산(120 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액의 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 25 → 75% 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 포말로서 수득하였다. 수율: 2.71 g, 6.84 mmol, 51%. LCMS m/z 397.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 5.16 (AB 사중선, J_AB=13.3 Hz, Δν_AB=19.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.11 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).

단계 5. S3 -(3,4- 다이메톡시벤질 )-1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(C5).

화합물 C4(518 mg, 1.31 mmol)를 1,4-다이옥산(20 mL) 중 8-클로로-1,7-나프티리딘(280 mg. 1.70 mmol), 세슘 카본에이트(1.28 g, 3.92 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(58.6 mg, 0.261 mmol) 및 다이-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판(126 mg, 0.262 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 110℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고, 합한 유기 여액을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 50% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 380 mg, 0.73 mmol, 55%. LCMS m/z 525.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 9.17 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.15 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (AB 사중선, J _AB=13.5 Hz, Δν_AB=23.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).

단계 6. 1 ,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(1)의 합성.

트라이플루오로아세트산(8 mL)을 C5(380 mg, 0.73 mmol) 및 아니솔(0.39 mL, 3.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(6 mL) 및 아니솔(0.50 mL, 4.62 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 12시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 진공 중에 농축하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 50% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하고, 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: IC 250 mm x 21.2 mm 5u; 용리제: 45% 메탄올/55% 이산화 탄소, 유량: 15 mL/분)를 사용하여 추가 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 35 mg, 93 μmol, 13%. LCMS m/z 375.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 9.11 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.21 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).

실시예 2 및 3

(+)-4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐] 피리다진 -3(2H)-온(2) 및 (-)-4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐] 피리다진 -3(2H)-온(3)

단계 1. 4-하이드록시-3,5-다이메틸퓨란-2(5H)-온(C6)의 합성.

문헌[D. Kalaitzakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426]의 방법에 따라 에틸 3-옥소펜타노에이트를 메틸화하여 에틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트를 수득하고, 클로로폼 중의 브롬(1 당량)으로 후속 처리하여 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다. 이러한 조질 물질(139 g, 586 mmol)을 물(700 mL) 중의 칼륨 하이드록사이드(98.7 g, 1.76 mol)의 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 내부 반응 온도를 첨가 동안 30℃로 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 4시간 동안 격렬하게 교반하고, 이때 진한 염산을 서서히 첨가하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 수성 층을 고체 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추가 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일 및 고체의 혼합물(81.3 g)을 수득하였다. 이 물질을 클로로폼(200 mL)에서 현탁화하였고; 고체를 여과를 통해 제거하고, 클로로폼(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 헵탄 및 다이에틸 에터의 3:1 혼합물(300 mL)로 처리하였다. 오일 중 일부가 고체화할 때까지 혼합물을 격렬하게 와류시키고, 이어서, 이를 감압 하에 농축하여 유성 고체(60.2 g)를 수득하였다. 헵탄 및 다이에틸 에터의 3:1 혼합물(300 mL)을 첨가하고 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 28.0 g, 219 mmol, 37%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.84 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H).

단계 2. 2 ,4- 다이메틸 -5-옥소-2,5- 다이하이드로퓨란 -3-일 트라이플루오로메탄설폰에이트(C7)의 합성.

트라이플루오로메탄설폰산 무수물(23.7 mL, 140 mmol)을 -20℃에서 초기 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하는 데 충분한 속도로 다이클로로메탄(500 mL) 중의 C6(15.0 g, 117 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(99%, 24.8 mL, 140 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 0℃로 5시간에 걸쳐 점진적으로 가온하였다. 이어서, 이를 실리카 겔의 플러그를 통과시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터에 현탁하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0 → 17% 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 21.06 g, 80.94 mmol, 69%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).

단계 3. 2 -[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 (C8).

1,4-다이옥산(500 mL) 중 벤질 4-브로모-3-메틸페닐 에터(19.0 g, 68.6 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(7.5 g, 10 mmol), 칼륨 아세테이트(26.9 g, 274 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(20 g, 79 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% → 1% 석유 에터 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 겔로서 수득하였다. 수율: 15 g, 46 mmol, 67%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).

단계 4. 4 -[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-3,5- 다이메틸퓨란 -2(5H)-온(C9)의 합성.

화합물 C7(5.0 g, 19 mmol), C8(7.48 g, 23.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.22 g, 1.92 mmol) 및 나트륨 카본에이트(4.07 g, 38.4 mmol)를 1,4-다이옥산(100 mL) 및 물(5 mL)에서 합하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 10:1, 이어서 5:1 석유 에터/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.8 g, 19 mmol, 100%. NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (qq, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).

단계 5. 4 -[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-5- 하이드록시 -3,5- 다이메틸퓨란 -2(5H)-온(C10)의 합성.

아세토니트릴(100 mL) 중의 C9(5.4 g, 18 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(13.3 g, 87.4 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각하였다. 산소를 20분 동안 -60℃에서 반응 혼합물에서 발포시키고, 이어서, 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 5:1 석유 에터/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 11 mmol, 61%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 특징적인 피크: δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.88 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).

단계 6. 5 -[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4,6- 다이메틸피리다진 -3(2H)-온(C11)의 합성.

n-부탄올(60 mL) 중 C10(3.5 g, 11 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(물 중 85%, 1.9 g, 32 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)와 함께 30분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.0 g, 6.2 mmol, 56%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).

단계 7. 5 -[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4,6- 다이메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C12)의 합성.

테트라하이드로퓨란(800 mL) 중 C11(17.8 g, 55.6 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(233 g, 2.77 mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.1 g, 11 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 트라이에틸아민(10 mL, 72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0 → 25% 석유 에터 중 에틸 아세테이트)하여 생성물을 이의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 거울상 이성질성 회전장애 이성질체의 혼합물로 추정되는 고체로서 수득하였다. 수율: 20 g, 49 mmol, 88%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 특징적인 피크: δ 7.32-7.50 (m, 5H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.15 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.01 및 2.04 (2 s, 총 3H), 1.97 및 1.98 (2 s, 총 3H), 1.89 및 1.89 (2 s, 총 3H).

단계 8. 5 -(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-4,6- 다이메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C13)의 합성.

팔라듐(탄소 상 10%, 1.16 g, 1.09 mmol)을 메탄올(30 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL) 중 C12(1.47 g, 3.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 상에 18시간 동안 실온에서 수소화시켰다(50 psi). 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고, 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 헵탄으로 마쇄하여 생성물을 이의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터 거울상 이성질성 회전장애 이성질체의 혼합물로 판단되는 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.01 g, 3.21 mmol, 88%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 특징적인 피크: δ 6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99 및 2.01 (2 s, 총 3H), 1.97 및 1.98 (2 s, 총 3H), 1.89 및 1.89 (2 s, 총 3H).

단계 9. 4 ,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐]-2-( 테 트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C14)의 합성.

세슘 카본에이트(1.74 g, 5.33 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(12 mL) 중 8-클로로-1,7-나프티리딘(220 mg, 1.3 mmol) 및 C13(400 mg, 1.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 120℃에서 4.5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고, 합한 유기 여액을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 50% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 394 mg, 0.890 mmol, 67%. LCMS m/z 443.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 특징적인 피크: d 9.11 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.16-6.14 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.11 및 2.08 (2 s, 총 3H), 2.04 및 2.03 (2 s, 총 3H), 1.96 및 1.95 (2 s, 총 3H).

단계 10. ( +)-4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐] 피리다진 -3(2H)-온(2) 및 (-)-4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐]피리다진-3(2H)-온(3)의 합성.

수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 7.5 mL)를 1,4-다이옥산(20 mL) 및 다이클로로메탄(20 mL) 중 C14(394 mg, 0.890 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 후, 반응 생성물을 진공 중에 농축하고, 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀(Chiral Technologies Chiralcel) OJ-H, 5 μm; 용리제: 1:4 메탄올/이산화 탄소)를 사용하여 정제하여 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 제1-용리 회전장애 거울상 이성질체는 양성(+) 회전을 나타냈고, 실시예 2로 지정되었고; 이에 따라 음성(-) 회전을 제공하는 제2-용리 회전장애 거울상 이성질체는 실시예 3으로 할당되었다. 수율: 2, 150 mg, 0.42 mmol; 3, 150 mg, 0.42 mmol; 94%. 2 및 3의 혼합물에 대한 LCMS: m/z 359.1 [M+H]⁺. 2: ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), 특징적인 피크: d 9.02 (dd, J=4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). 3: ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), 특징적인 피크: d 9.02 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).

실시예 4

4,6- 다이메틸 -5-[4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐] 피리다진 -3(2H)-온(4)

단계 1. 4,6-다이메틸-5-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C16)의 합성.

8-클로로-1,7-나프티리딘(55 mg, 0.33 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(3.0 mL) 중 C15(벤질 4-브로모-3-메틸페닐 에터 대신에 벤질 4-브로모페닐 에터로 시작하는 것을 제외하고는 C13과 유사한 방식으로 제조됨)(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 혼합물에 세슘 카본에이트(434 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고, 합한 유기 여액을 물/포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1:1, v:v)으로 세척하고, 수성 2 N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 50% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 126 mg, 0.294 mmol, 88%. LCMS m/z 429.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 9.01 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.16 (dd, J=10.9, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.8-1.74 (m, 3H).

단계 2. 4 ,6- 다이메틸 -5-[4-(1,7- 나프티리딘 -8- 일옥시 )페닐] 피리다진 -3(2H)-온(4)의 합성.

수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 2.5 mL)를 1,4-다이옥산(4 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 C16(126 mg, 0.295 mmol)의 용액에 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 조질 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 마쇄하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 69 mg, 0.20 mmol, 68%. LCMS m/z 345.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d 9.05 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

실시예 5

6-[4-(이소퀴놀린-1- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4( 1H,3H )-다이온(5)

단계 1. 3 -(3,4- 다이메톡시벤질 )-6-[4-(이소퀴놀린-1- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(C17).

세슘 카본에이트(987 mg, 3.03 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(3.8 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린(124 mg, 0.76 mmol) 및 C4(300 mg, 0.758 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 120℃까지 가온하였다. 2.5시간 후, 추가적인 1-클로로이소퀴놀린을 반응 혼합물(124 mg, 0.758 mmol)에 첨가하고, 추가로 20℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 연황색 포말로서 수득하였다. LCMS m/z 524.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (AB 사중선, J _AB=13.6 Hz, Δν_AB=23.8 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).

단계 2. 6 -[4-(이소퀴놀린-1- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온(5)의 합성.

트라이플루오로아세트산(2 mL)을 C17(100 mg, 0.19 mmol) 및 아니솔(0.10 mL, 0.96 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(6 mL) 및 아니솔(0.50 mL, 4.62 mmol)로 처리하고, 125℃에서 12시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 60 mg, 0.16 mmol, 84%. LCMS m/z 374.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 11.46 (br s, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.87 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).

제조예 P1

4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페놀(P1)

제조예 P1는 본 발명의 화합물의 특정 실시예의 제법을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있는 P1의 제법을 기술한다.

단계 1. 5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-다이메틸피리미딘(C18)의 제조.

[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)-다이클로로메탄 착물(5 g, 6 mmol)을 1,4-다이옥산(300 mL) 및 물(150 mL) 중 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(30 g, 120 mmol), 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘(22.5 g, 120 mmol) 및 칼륨 포스페이트(76.3 g, 359 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 이어서 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 25 g, 110 mmol, 92%. LCMS m/z 229.3 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 8.95 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.99 (s, 3H).

단계 2. 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페놀(P1)의 합성.

보론 트라이브로마이드(3.8 mL, 40 mmol)를 -70℃의 다이클로로메탄(150 mL) 중 C18(3.0 g, 13 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액으로 pH 8까지 조정하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 60% → 90% 석유 에터 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 5.6 mmol, 43%. LCMS m/z 215.0 [M+H⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).

하기 표 1은 본원에 기술된 방법, 출발 물질 또는 중간체 및 제법을 사용하여 제조된 본 발명의 화합물의 일부 추가 실시예(실시예 6 내지 14)를 열거한다.

[표 1]

1. 이러한 경우, 마이크로파 반응기를 사용하여 반응을 150℃에서 0.5시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 HPLC(컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18, 4 μm; 이동상 A: 0.225% 폼산을 함유하는 물; 이동상 B: 0.225% 폼산을 함유하는 아세토니트릴; 구배: 30% → 50% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.

실시예 AA: 인간 D1 수용체 결합 분석 및 데이터

본원에 기재된 화합물의 친화성을 문헌[Ryman-Rasmussen et al., "Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists", Molecular Pharmacology 68(4):1039-1048 (2005)]에 기재된 것과 유사한 경쟁 결합 분석으로 측정하였다. 이러한 방사선리간드 결합 분석은 [³H]-SCH23390인 방사선 표지된 D1 리간드를 사용하여 D1 수용체에 결합하는 경우의 방사선리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 평가하였다.

D1 결합 분석을 과발현 LTK 인간 세포주를 사용하여 수행하였다. 기본 분석 파라미터를 측정하기 위해, 리간드 농도를 [³H]-SCH23390에 대하여 K_d가 1.3 nM인 것으로 발견되는 포화 결합 연구로 측정하였다. 조직 농도 곡선 연구로부터, 조직의 최적량은 0.5 nM의 [³H]-SCH23390을 사용하여 96-웰 플레이트 당 1.75 mg/mL인 것으로 측정하였다. 이러한 리간드 및 조직 농도를 시간 코스 연구에 사용하여 결합에 대한 선형 및 평형 조건을 측정하였다. 37℃에서 30분 내에 조직의 명시된 양과 평형 상태로 결합하였다. 이러한 파라미터로부터, K_i 값을 폴리트론(Polytron)을 사용하여 2.0 mM MgCl₂를 함유하는 50 mM 트리스(4℃에서 pH 7.4)에서 각각의 종에 대하여 조직의 명시된 양을 균일화함으로써 측정하고, 40,000 x g에서 10분 동안 원심분리로 회전시켰다. 펠렛을 분석 완충액[4 mM MgSO₄ 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스(실온에서 pH 7.4)]에 재현탁하였다. 250 μL의 최종 용량에 시험 약물(2.5 μL) 및 0.5 nM [³H]-SCH23390(50 μL)을 함유하는 96-웰 플레이트에 조직(200 μL)을 첨가하여 항온처리를 개시하였다. D1 길항제인 (+)-부타클라몰(10 μM)의 포화 농도의 존재 하에 방사선리간드 결합에 의해 비특이적 결합을 측정하였다. 37℃에서 30분의 항온처리 기간 후, 분석 샘플을 유니필터-96 GF/B PEI-코팅된 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과하고, 50 mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4)으로 세정하였다. 이콜룸(Ecolume) 중 필터플레이트의 액체 섬광 계수에 의해 막 결합된 [³H]-SCH23390 수준을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 농도-반응 데이터의 선형 회귀에 의해 IC₅₀ 값(특이적 결합의 50% 억제가 발생하는 농도)을 계산하였다. 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 수학식에 따라 K_i 값을 계산하였다:

상기 식에서,

[L]은 유리 방사선리간드의 농도이고;

K_d는 D1 수용체에 대한 방사선리간드의 해리 상수([³H]-SCH23390에 대하여 1.3 nM)이다.

실시예 BB: D1 cAMP HTRF 분석 및 데이터

본원에 기재되고 사용된 D1 cAMP(사이클릭 아데노신 모노포스페이트) HTRF(균질 시간 분해 형광) 분석은 XL-665로 표지된 cAMP와 세포에 의해 생성된 천연 cAMP 사이의 경쟁적인 면역분석이다. 이 분석은 D1을 작용화시키기 위한(부분적으로 작용화시키는 것을 포함함) 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용된다. Mab 항-cAMP 표지된 크립테이트(Cryptate)는 추적자(tracer)를 가시화한다. 최대 신호는 기증자(Eu-크립테이트) 및 수용자(XL665) 개체의 근접성으로 인해 유리 cAMP를 함유하지 않는 경우 달성된다. 따라서, 신호는 샘플에서 cAMP의 농도에 반비례한다. 시간 분해 및 비율척도 측정(em 665 nm/em 620 nm)은 매질의 개입을 최소화한다. cAMP HTRF 분석은 예를 들어, 시스바이오 바이오어세이 아이비에이 그룹(Cisbio Bioassay, IBA group)으로부터 상업적으로 이용가능하다.

재료 및 방법

재료: cAMP 다이내믹 키트를 시스바이오 인터내셔날(Cisbio International)로부터 수득하였다(시스바이오 62AM4PEJ). 분석 첨가를 위해 멀티드롭 콤비[Multidrop Combi, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)]를 사용하였다. 엔비젼[Envision, 퍼킨엘머(PerkinElmer)] 판독기를 사용하여 HTRF를 판독하였다.

세포 배양: HEK293T/hD1#1 안정한 세포주를 내부적으로 구축하였다[화이자 안 아버(Pfizer Ann Arbor)]. 세포는 37℃ 및 5% CO₂에서 고 글루코스 DMEM[인비트로겐(Invitrogen) 11995-065], 투석된 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 26400-044), 1x MEM NEAA(인비트로겐 1140, 25 mM HEPES(인비트로겐 15630), 1x Pen/Strep(인비트로겐 15070-063) 및 500 μg/mL 제네티신[Genenticin(인비트로겐 10131-035)]을 함유하는 NuncT₅₀₀ 플라스크에서 부착 세포로서 성장하였다. 성장 후 72 또는 96시간에, 세포를 DPBS로 세정하고 0.25% 트립신-EDTA를 첨가하여 세포를 제거하였다. 이어서, 매질을 첨가하고, 세포를 원심분리하고, 매질을 제거하였다. 세포 펠렛을 세포 배양 동결 매질(인비트로겐 12648-056)에 4e7 세포/mL의 밀도로 재현탁하였다. 세포의 1 mL 분취액을 저온 바이알에 넣은 후 D1 HTRF 분석에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시켰다.

D1 cAMP HTRF 분석 절차: 동결된 세포를 신속하게 녹이고, 따뜻한 매질(50 mL)에 재현탁하고 5분 동안 방치한 후, 실온에서 원심분리하였다(1,000 rpm). 매질을 제거하고 세포 펠렛을 2e5 세포/mL를 생성하는 PBS/0.5 μM IBMX에 재현탁하였다. 멀티드롭 콤비를 사용하여, 5 μL 세포/웰을 이미 시험 화합물(5 μL)이 함유된 분석 플레이트[그라이너(Greiner) 784085]에 첨가하였다. 또한, 데이터 분석을 위해 화합물 대조군[5 μM 도파민(최종) 및 0.5% DMSO(최종)]을 모든 플레이트에 첨가하였다. 세포 및 화합물을 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-D2 및 항-cAMP-트립테이트의 작동 용액을 시스바이오 지시에 따라 제조하였다. 멀티드롭(Multidrop)을 사용하여, cAMP-D2 작동 용액(5 μL)을 시험 화합물 및 세포를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 멀티드롭을 사용하여, 항-cAMP-크립테이트 작동 용액(5 μL)을 시험 화합물, 세포 및 cAMP-D2를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 분석 플레이트를 시스바이오 권장 설정을 사용하여 엔비젼 플레이트 판독기에서 판독하였다. cAMP 표준 곡선을 시스바이오 키트에 제공된 cAMP 스톡 용액을 사용하여 생성하였다.

데이터 분석: 데이터 분석을 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 효과율(%)을 화합물 대조군으로부터 계산하였다. 비율 EC₅₀을 엔비젼 판독기로부터 원 비율 데이터를 사용하여 측정하였다. cAMP 표준 곡선을 분석 프로그램에 사용하여 원 비율 데이터로부터 cAMP 농도를 측정하였다. 계산된 cAMP 데이터를 사용하여 cAMP EC₅₀을 측정하였다.

[표 2]

본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 상기한 예시로부터 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌(모든 특허, 특허 출원, 논문, 교재 및 임의의 다른 출판물 포함)은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.

Claims

포유동물에서 D1-매개된 또는 D1-관련된 질환을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
화학식 I

상기 식에서,
L¹은 O, S, NR^N, C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH₃)이고;
Q¹은 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, N-함유 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이고, 각각의 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 페닐은 1개의 R⁹로 선택적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환되고;
X¹은 N 또는 C-T¹이고,
X²는 N 또는 C-T²이고,
X³은 N 또는 C-T³이고,
X⁴는 N 또는 C-T⁴이고,
X⁵는 N 또는 C-T⁵이되,
X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개 이하는 N이고;
각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로프로필메틸 및 선택적으로 치환된 C_1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T⁶은 H, -OH, 할로겐, -CN 또는 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬이고;
R^N은 H, C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬 또는 -C_1-2 알킬-C_3-4 사이클로알킬이고;
각각의 R¹및R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시 및 C_3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R³및R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -OC(=O)R⁸, -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-OR⁸, -C(=O)H, -C(=O)R⁸, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R¹및R³은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고, 할로, -CN, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬 및 C_1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R⁵는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬이고,
R⁶은 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각 독립적으로 -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 하이드록실알킬, -S-C_1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-O-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되거나,
R⁵및R⁶은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R⁷은 H, C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁸은 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, 옥소, -S-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, -SF₅, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알킬이고, 각각의 상기 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-은 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^10a로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 R^10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, -SF₅, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
(a) L¹이 NR^N일 때, Q¹은 비치환된 피롤리딘일, 비치환된 피페리딘일 또는 비치환된 모폴린일이 아니고;
(b) X¹이 N일 때, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니다.
제1항에 있어서,
질환이 정신분열증, 예컨대, 정신분열증의 인지 및 음성 증상, 정신분열성 인격 장애, 인지 장애, 예컨대, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병(AD)과 관련된 인지 장애, 파킨슨병(PD)과 관련된 인지 장애, 약물 요법, 예컨대, D2 길항제 요법과 관련된 인지 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 충동성, 강박적인 도박, 과식, 자폐 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련 인지력 감퇴, 치매, 예컨대, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이소체성 치매, 혈관성 치매 또는 전두측두성 치매, 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 불안, 우울증, 예컨대, 연령-관련 우울증, 주요 우울 장애(MDD), 치료-저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감상실, 만성 피로, 외상 후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애, 사회적 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 물질 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 안면마비, 졸림, 과다한 주간 졸음, 악액질, 부주의, 성 기능장애, 예컨대, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능장애, 편두통, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 고혈당증, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈 후 세뇨관 괴사, 신 부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심 부전, 수술 후 안압 저하, 수면 장애 및 통증으로부터 선택되는, 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d 또는 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도:
화학식 I-a

화학식 I-b

화학식 I-c

화학식 I-d

화학식 I-e

.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Q¹이
의 잔기("잔기 M¹")이고;
고리 Q^1a가 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;

가 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 Z¹ 및 Z²가 독립적으로 C 또는 N이고;
R⁹가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, -CN, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알콕시이고, 각각의 상기 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬이 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R¹⁰이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알켄일-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알켄일-이 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R⁹및 인접하는 R¹⁰이 이들이 부착된 고리 Q^1a 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 R^10a가 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬-, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0, 1, 2, 3 또는 4인,
용도.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 식에서,
L¹은 O 또는 S이고;
Q¹은 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 1개의 R⁹로 각각 선택적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환되고;
X¹은 N 또는 C-T¹이고,
X²는 N 또는 C-T²이고,
X³은 N 또는 C-T³이고,
X⁴는 N 또는 C-T⁴이고,
X⁵는 N 또는 C-T⁵이되,
X², X³, X⁴ 및X⁵ 중 2개 이하는 N이고;
각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, C_3-4 할로사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T⁶은 H, F, Cl, 메틸 또는 C₁ 플루오로알킬이고;
R^N은 H, C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬 또는 -C_1-2 알킬-C_3-4 사이클로알킬이고;
각각의 R¹및R²는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -C(=O)OH 및 C(=O)-O-(C_1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R³및R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -OC(=O)R⁸, -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -C(=O)-OR⁸, -C(=O)H, -C(=O)R⁸, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(S(=O)₂R⁸), -S(=O)₂-N(R⁵)(R⁶), -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R¹및 R³은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고, 각각 독립적으로 할로, -CN, -OH, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알킬 및 C_1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R⁵는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬이고,
R⁶은 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각 독립적으로 -OH, -CN, C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 하이드록실알킬, -S-C_1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-O-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되거나,
R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R⁷은 H, C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁸은 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, 옥소, -S-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R⁹는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -CN, -SF₅, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알킬이고, 각각의 상기 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF₅, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸, -SR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬은 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R⁹및 인접하는 R¹⁰은 이들이 부착된 Q¹ 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 R^10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, -SF₅, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
(1) X¹이 N일 때, Q¹은 선택적으로 치환된 일환형 5-원 고리가 아니고;
(2) X¹이 N일 때, Q¹은 옥타하이드로퀴놀리진일, 옥타하이드로인돌리진일 및 헥사하이드로피롤리진일로부터 선택되는 선택적으로 치환된 이환형 헤테로사이클로알킬이 아니고;
(3) X¹이 N일 때, Q¹의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이고;
(4) X¹이 N이고 Q¹이 선택적으로 치환된 2-옥소-1H-피리딘-1-일일 때, Q¹은 -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸ 또는 -C(=O)-OR⁸로 치환되지 않고;
(5) Q¹이 선택적으로 치환된 4H-1,2,4-트라이아졸-3-일일 때, Q¹은 -N(R⁵)(R⁶)으로 치환되지 않는다.
제5항에 있어서,
L¹이 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 또는 제6항에 있어서,
각각의 T¹, T², T³, T⁴ 및T⁵가 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, 메톡시, C₁ 플루오로알콕시, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X¹이 CT¹이고; T¹이 H이고; T⁶이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d 또는 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I-a

화학식 I-b

화학식 I-c

화학식 I-d

화학식 I-e

.
제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R¹ 및R²가 독립적으로 H 또는 할로겐이고; 각각의 R³및R⁴가 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C₁ 할로알킬, 메톡시 또는 C₁ 할로알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R¹ 및R²가 H이고; R³이 H이고; R⁴가 H, 할로겐, -CN, 메틸 또는 C₁ 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
Q¹이
의 잔기("잔기 M¹")이고;
고리 Q^1a가 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;

가 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 Z¹ 및 Z²가 독립적으로 C 또는 N이고;
R⁹가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, -CN, -N(R⁵)(R⁶), C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시 또는 C_3-7 사이클로알콕시이고, 각각의 상기 C_1-4 알킬 및 C_3-7 사이클로알킬이 각각 독립적으로 할로겐, -N(R⁵)(R⁶), C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 R¹⁰이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 옥소, 티오노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록실알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알켄일-, -N(R⁵)(R⁶), -N(R⁷)(C(=O)R⁸), -S(=O)₂N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-N(R⁵)(R⁶), -C(=O)-R⁸, -C(=O)-OR⁸ 및 -OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C_3-7 사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C_1-4 알킬-, (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C_2-4 알켄일-이 각각 독립적으로 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 하이드록실알킬, C_1-4 알콕시, -N(R⁵)(R⁶), -S-(C_1-4 알킬), -S(=O)₂-(C_1-4 알킬), C_6-10 아릴옥시; 1 또는 2개의 C_1-4 알킬로 선택적으로 치환된 (C_6-10 아릴)-C_1-4 알킬옥시-; 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)O-C_1-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
R⁹및 인접하는 R¹⁰이 이들이 부착된 고리 Q^1a 상의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택되는 R^10a로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 R^10a가 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C_1-4 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-4 알킬)₂, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록실알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬-, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0, 1, 2, 3 또는 4인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서,
잔기 M¹이 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 9H-푸린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일 및 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 각각 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R^10a로 추가로 선택적으로 치환되거나; 잔기 M¹이 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸일, 1H-피롤일, 4H-피라졸일, 1H-이미다졸일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁹로 각각 치환되고 1, 2 또는 3개의 R¹⁰으로 추가로 선택적으로 치환된,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서,
잔기 M¹이
이고;
R^10a가 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 또는 C_3-7 사이클로알킬이고;
t1이 0 또는 1이고;
t가 0 또는 1인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서,
잔기 M¹이
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제13항에 있어서,
잔기 M¹이
이고;
R¹¹이 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬- 또는 C_3-7 사이클로알킬인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁹가 C_1-4 알킬 또는 -CN이고;
각각의 R¹⁰이 독립적으로 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, (C_1-2 알콕시)-C_1-4 알킬-, -CN 및 -N(R⁵)(R⁶)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R⁵및R⁶이 독립적으로 H이거나, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁵및R⁶이 이들이 부착된 N 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서,
1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
(+)-4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
(-)-4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
4,6-다이메틸-5-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
6-[4-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
8-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1,7-나프티리딘;
1,5-다이메틸-6-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(2,7-나프티리딘-1-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(피리도[3,4-b]피라진-5-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,6-나프티리딘-5-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
5-{4-[(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시]-2-메틸페닐}-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
1-[4-(3,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]이소퀴놀린-7-카보니트릴; 및
1-[4-(3,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]이소퀴놀린-8-카보니트릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,
1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,
(+)-4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,
(-)-4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,
4,6-다이메틸-5-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,
8-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-1,7-나프티리딘인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서,
1,5-다이메틸-6-[4-(1,7-나프티리딘-8-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
D1-매개된 또는 D1-관련된 질환을 치료하기 위한, 제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.