CN102770182B - 被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类 - Google Patents
被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的被取代的含氮二环杂环，其中Z是CH2或N-R4且X、R1、R2、R4、R6、R7和n如说明书中所定义。所述化合物适用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性所介导的障碍或疾病。
Description
前言
本发明涉及能够分别抑制p53或其变体与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用(尤其是抑制与MDM2和/或MDM4或其变体结合)的被取代的含氮二环杂环，制备此类化合物、包含此类化合物的药物制剂的方法，此类化合物在治疗(包括治疗性和/或预防性治疗)中的应用和使用方法，和/或下文详述的相关主题。p53涉及名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有的基因和/或其编码的蛋白质。MDM2涉及名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有的基因和/或其编码的蛋白质。MDM4涉及名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有的基因和/或其编码的蛋白质。
已知蛋白质p53为肿瘤抑制蛋白，帮助控制细胞的完整性并通过(在其他的应答中)引发生长停滞和细胞凋亡(受控细胞死亡)开始而阻止永久性损伤的细胞进行增殖。p53介导其作用的方式为其是能够调节众多的调节例如细胞周期和细胞凋亡的基因的转录因子。因此p53是重要的细胞周期抑制剂。这些活性被MDM2严格控制，MDM2是p53肿瘤抑制因子的一个重要的负调节物。“MDM2”(最初来自致癌基因“鼠源双微体2(murinedouble minute 2)”)不仅指该名称的基因还指该基因编码的蛋白质。MDM2蛋白的功能是作为识别p53肿瘤抑制因子的N-末端反式激活功能域(TAD)的E3泛素连接酶(因而介导p53的泛素依赖性降解)，以及作为p53转录激活的抑制剂。
编码MDM2蛋白的原始的小鼠致癌基因最初从转化的小鼠细胞系中克隆。随后鉴定了该蛋白的人的同系物，且有时称之为HDM2(即“人双微体2”)。若干人肿瘤和增殖性疾病类型已经显示具有升高水平的MDM2，尤其包括软组织肉瘤、骨癌、例如骨肉瘤、乳腺肿瘤、膀胱癌、李弗劳明综合征(Li-Fraumeni syndrome)、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等，这进一步支持了MDM2作为致癌基因的作用。属于MDM2家族的另一种蛋白是MDM4，也称为MDMX。
因此可以在许多增殖性疾病中发现例如由于受侵袭细胞中的突变、多态性或分子缺陷而导致的MDM2/p53比例失调。鉴于其被提及的作用，MDM2能抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，由此导致p53的肿瘤抑制活性丧失，并抑制能阻止细胞发生不受控增殖的调节机制。其结果是，会发生不受控制的增殖，导致肿瘤、白血病或其它的增殖性疾病。
因此需要能干扰p53与MDM2或尤其是其致癌变体之间的相互作用且因此能使得p53发挥其对抗不受控的肿瘤生长的有益作用(能使其例如蓄积以抑制细胞周期和/或引起受侵袭细胞的凋亡)的新的药物。
发明概述
目前已经发现一类新型的被取代的含氮二环杂环，其显示强效地抑制MDM2/p53的相互作用(该术语包括本文的MDM2/p53的相互作用和/或MDM4/p53的相互作用，特别是Hdm2/p53和/或Hdm4/p53的相互作用)，因此相应的化合物代表一个新的类型的化合物，其能用于治疗多种障碍，诸如增殖性疾病。因此本发明涉及作为药物的这些化合物，以及上文和下文所指出的其它的创造性实施方案。
发明详述
本发明在第一个方面涉及式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐和/或溶剂合物，
其中
Z是CH2或N-R4;
X是卤素;
R4选自
H-
C1-C7-烷基-;
R6独立地选自
H-
R’O-
(R’)2N-;
R7独立地选自
R’O-
(R’)2N-；
R’各自独立地选自
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-链烯基-
C3-C12-环烷基-
杂环基-
芳基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
杂环基-C1-C7-烷基-羰基-
芳基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
羰基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
R1各自独立地选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-；
n是0、1或2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且其中所述苯基、2-吡啶基和3-吡啶基任选地被1-2个独立地选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C4-烷基-和
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在邻位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基、氯、C1-C7-烷基-羰基-或C1-C7-烷氧基-羰基-；
(D)(C-键合的)-杂环，其选自
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，
其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
(E)吡嗪-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
(F)哒嗪-3-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:
或
(G)嘧啶-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
其中R3各自独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基
(R5)2N-C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-
R5O-C3-C12-环烷基-
R5O-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-(C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-(羟基-C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
羟基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-
R5O-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-
芳基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
卤素-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氧代=
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
杂环基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-；
且
R5各自独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
杂环基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C3-C12-环烷基-
羟基-C3-C12-环烷基-
或者
两个R5与它们所连接N一起可形成3、4、5、6、7、8或9元杂环，其任选地包含1、2、3或4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个独立地选自以下的取代基所取代：
C1-C7-烷基-
氧代=,
C1-C7-烷基-羰基,
C1-C7-烷基-磺酰基,
羟基-C1-C7-烷基；
条件是如果Z是CH2，n是0或1，且当存在时，R1是邻-氯代，且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
无论何处提及式(I)化合物时，其进一步还意欲包括此类化合物的N-氧化物、其互变异构体和/或其盐(优选可药用盐)。
为了解释本发明，使用下述的定义，并且在适用时，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
用于本文的“式(I)”也意指“式I”。这些术语互换使用。
用于本文的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链的(包括单个支链或多个支链)或直链的烃基。除非另外指出，烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。通常，烷基具有1-7个、更优选1-4个碳。
用于本文的术语“链烯基”是指具有至多20个碳原子的包含至少一个碳碳双键的支链的(包括单个支链或多个支链)或直链的烃基。除非另外指出，链烯基是指具有2至16碳原子、2至10个碳原子、2至7碳原子或2至4碳原子的烃基。链烯基的代表性的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、亚丙烯基、烯丙基和1,4-丁二烯基。
用于本文的术语“卤代-烷基”是指如本文定义的烷基，其被一个或多个本文定义的卤素基团所取代。卤代-烷基可以是单-卤代-烷基、二-卤代-烷基或是包括全-卤代-烷基的多-卤代-烷基。单-卤代-烷基可以在烷基中具有一个碘、溴、氯或氟。二-卤代-烷基和多-卤代-烷基可以在烷基中具有两个或多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。通常多-卤代-烷基包含至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代-烷基的非限制性实例包括氟-甲基、二-氟-甲基、三-氟-甲基、氯-甲基、二-氯-甲基、三-氯-甲基、五-氟-乙基、七-氟-丙基、二-氟-氯-甲基、二-氯-氟-甲基、二-氟-乙基、二-氟-丙基、二-氯-乙基和二氯-丙基。全-卤代-烷基是指全部氢原子被卤素原子替代的烷基。
除非另外说明，用于本文的术语“羟基烷基”或“羟基乙基”、“羟基丙基”等是指被一个或多个、优选一个羟基所取代的本文定义的烷基。
用于本文的术语“卤素”是指碘、溴、氯或氟。在X的情况下，卤素优选是氯或溴、更优选是氯。在(B)的情况下，作为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基上的取代基的卤素优选是碘。
用于本文的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。通常，烷氧基具有1-7个、更优选1-4个碳。
用于本文的术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的、单环的、稠合多环的或螺多环的碳环，其每个碳环具有3至12个环原子。除非另外指出，环烷基是指具有3至10个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基。术语环烷基排除“芳基”。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的二环烃基包括八氢吲哚基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。用于本文的术语“环烷基”优选是指环丙基、环戊基或环己基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，用于本文的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环。非限制性实例包括苯基或萘基。用于本文的术语“芳基”优选是指苯基。
用于本文的术语“杂环基”或“杂环”是指不饱和的(在环内带有最高可能数量的共轭双键，因而也被称为杂芳基)、饱和的(因而也被称为饱和的杂环基)或部分饱和的环或环系统，例如4-、5-、6-或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系统，且包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化为多种氧化状态。杂环基可以在杂原子或碳原子处被连接。杂环基可包括稠合或桥联的环以及螺环。
在本文的一个实施方案中，杂环基意指不饱和的、饱和的或部分饱和的环或环系统，其包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，且包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化，且其中，除非另外说明，杂环基可以在杂原子或碳原子处被连接。在一个实施方案中，杂环基可包含1、2、3或4个N原子，和/或1个S原子和/或一个O原子。
杂环的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、吖丙啶基、1,2-氧硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并异唑基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、二唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、尤其是1,4-二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色烯基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、硫代色烯基和异硫代色烯基。
在R’的情况下，术语“杂环基-”优选是指5至6-元单环不饱和的、部分饱和的或饱和的环系统。实例包括但不限于吡啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基和吗啉基。
在(B)的情况下，术语“(C-键合的)-杂环基-”优选是指5-至6-元单环不饱和的或部分饱和的环系统。实例包括但不限于吡唑基、咪唑、三唑和四唑。
在(D)的情况下，术语“(C-键合的)-杂环基-”优选是指9-至11-元二环不饱和的或部分饱和的环系统。实例包括但不限于吲唑基、吲哚基、苯并异唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。
在R3的情况下，术语“杂环基-”优选是指5至6-元单环不饱和的、部分饱和的或饱和的环系统。实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、呋喃基、四唑基、四氢呋喃基、噻吩基、唑基、硫吗啉基和吗啉基。
在R3的情况下，其中两个R3与它们所连接N一起可形成3-9元杂环，术语“杂环基-”优选是指4、5或6-元单环不饱和的、部分饱和的或饱和的环系统。实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、唑基、硫吗啉基和吗啉基。
在R5的情况下，其中两个R5与它们所连接N一起可形成3-9元杂环，术语“杂环基-”优选是指5、6或7-元单环部分饱和的或饱和的环系统。实例包括但不限于哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、硫吗啉基、吗啉基和二-氮杂环庚烷基。
用于本文的术语“氧基”是指-O-连接基团。
在本文中，所有取代基以表明组成它们的官能团(基团)的顺序的方式进行书写。所述官能团如上文所定义。它们的连接点使用连字符(-)表示，其中所述连字符表示单键，或者使用等号(=)表示，其中所述等号表示双键，酌情而定。
“C-键合的”意指经由碳原子连接，例如在(C-键合的)-杂环基-中。
“N-键合的”意指经由氮原子连接，例如在(N-键合的)-杂环基-中。
除非本文另外指出，*表示连接点。
本文使用的术语“受保护的羟基-”指带有“保护基团”的羟基-官能团。在本文的范围内，除非文中特别指出，仅并非本发明化合物特定所需终产物的组成部分的、可易于脱除的基团被指定为“保护基团”；例如当特别提及时，保护基团可以是式(I)化合物的一部分。用此类保护基团保护官能团、保护基团自身、及其裂解反应在例如标准参考文献中有所描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，Plenum Press，London和New York 1973，于T.W.Greene和P.G.M.Wuts中，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第三版，Wiley，New York 1999，于“The Peptides”，第3卷(编著：E.Gross和J.Meienhofer)中，Academic Press，London和New York1981，于“Methoden der organischen Chemie”(有机化学的方法)中，HoubenWeyl，第4版，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，于H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit中，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel1982，于Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate”(碳水化合物化学：单糖及其衍生物)中，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于被脱除(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或生理条件下(例如酶裂解)。
术语“和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其盐(优选为可药用的)”尤其指式(I)化合物可以照这样存在或与其N-氧化物混合、作为互变异构体(例如由于酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸或烯胺-亚胺互变异构)或(例如由等效反应引起的)与其互变异构体混合，或作为式(I)化合物的盐和/或任意这些形式或两种或更多这种形式的混合物。
在此描述本发明的各种实施方案。应当理解：每个实施方案中所指定的特征均可以与其他具体特征相组合以提供进一步的实施方案。
在另一个实施方案中提供了本文所述的式(I)化合物，条件是式(I)化合物不是:
在另一个实施方案中提供了式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐和/或溶剂合物，
其中
Z是CH2或N-R4；
X是卤素；
R4选自
H-
C1-C4-烷基-；
R6独立地选自
H-
R’O-
(R’)2N-；
R7独立地选自
R’O-
(R’)2N-；
R’各自独立地选自
H-
C1-C6-烷基-
C1-C6-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-链烯基-
C3-C7-环烷基-
杂环基-
芳基-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-
羟基-C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-羰基-
氨基-C1-C4-烷基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
杂环基-C1-C4-烷基-羰基-
芳基-C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-羰基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
芳基-羰基-C1-C4-烷基-
羰基-C1-C4-烷基-
羟基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-羰基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
芳基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
R1各自独立地选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C4-烷基-
C1-C4-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-氨基-
C1-C4烷基-羰基-氨基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
羟基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-；
n是0、1或2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-；
或者
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在邻位被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基、氯、C1-C4-烷基-羰基-或C1-C4-烷氧基-羰基-；
(D)(C-键合的)-杂环，其选自：
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，
其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-；
(E)吡嗪-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
(F)哒嗪-3-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:
或者
(G)嘧啶-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
其中R3各自独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-羰基-
氨基-C1-C4-烷基-羰基
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基
(R5)2N-C3-C7-环烷基-
(R5)2N-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-羰基-
R5O-C3-C7-环烷基-
R5O-C1-C4-烷基-
R5O-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
R5O-(C1-C4-烷基)-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
R5O-(羟基-C1-C4-烷基)-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基羰基-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
羟基羰基-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
R5O-C3-C7-环烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C4-烷基-
R5O-羰基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-
芳基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3、4、5、6或7元杂环，其任选地包含1、2、3或4个另外的N杂原子且任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1、2或3个选自以下的取代基所取代:
卤素-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
氧代=
羟基-
C1-C4-烷氧基-
氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
杂环基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-
C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-；
且
R5各自独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
杂环基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
C3-C7-环烷基-
羟基-C3-C7-环烷基-
或者
两个R5与它们所连接N一起可形成3、4、5、6或7元杂环，其任选地包含1、2、3或4个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代:
C1-C4-烷基-
氧代=,
C1-C4-烷基-羰基,
C1-C4-烷基-磺酰基,
羟基-C1-C4-烷基；
条件是如果Z是CH2，n是0或1，且当存在时，R1是邻-氯代，且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐和/或溶剂合物,
其中
Z是CH2或N-R4；
X是卤素；
R4选自
H-
C1-C7-烷基-；
R6独立地选自
H-
R’O-
(R’)2N-；
R7独立地选自
R’O-
(R’)2N-；
R’选自
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-链烯基-
C3-C12-环烷基-
杂环基-
芳基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
杂环基-C1-C7-烷基-羰基-
芳基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
羰基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
R1选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-；
n是0至2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在邻位被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基或氯；
或者
(D)(C-键合的)-杂环，其选自：
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，
其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
其中R3独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-
R5O-C3-C12-环烷基-
R5O-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-
R5O-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-
芳基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氧代=
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-；
且
R5独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或者
两个R5与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
C1-C7-烷基-
氧代=；
条件是如果Z是CH2，n是0且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
在另一个实施方案中，
Z是CH2。
在另一个实施方案中
Z是N-R4。
在另一个实施方案中
Z是N-R4；其中
R4选自
H-,
C1-C4-烷基-。
在另一个实施方案中，
R6选自
R’O-
且
R7选自
R’O-。
在另一个实施方案中，
R6选自
H-
且
R7选自
(R’)2N-。
在另一个实施方案中，
R’独立地选自
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
羰基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基。
在另一个实施方案中，
R’独立地选自
H-
C1-C4-烷基-
C1-C4-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
C3-C12-环烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C2-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基。
在另一个实施方案中，
R1独立地选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-。
在另一个实施方案中，
R1独立地选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C4-烷基-
C1-C4-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
羟基-C1-C2-烷基-
氨基-C1-C2-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C2-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C2-烷基-。
在另一个实施方案中，
n是0至1。
在另一个实施方案中，
n是0。
在另一个实施方案中，
R2选自
苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基。
在另一个实施方案中，
R2选自
苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基,
其中
R3独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-
R5O-C1-C7-烷基-
(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-
R5O-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤代-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
C1-C7-烷基-
氧代=
羟基-
氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-；
且
R5独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或者
两个R5与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
C1-C7-烷基-
氧代=。
在另一个实施方案中，
R2选自
苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基,
其中
R3独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C2-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-羰基-
芳基-C1-C2-烷基-
杂环基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
C3-C7-环烷基-C1-C2-烷基-
杂环基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：
卤代-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成4-7元杂环，其任选地包含1-2选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：
C1-C4-烷基-
氧代=
羟基-
氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-；
且
R5独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C2-烷基-
氨基-羰基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-氨基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
或者
两个R5与它们所连接的N一起可形成4-7元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：
C1-C4-烷基-
氧代=。
在另一个实施方案中，
R2选自
苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基。
在另一个实施方案中，
R2选自
苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基。
在另一个实施方案中，Z是CH2或NR4，其中R4是H或C1-C3-烷基。优选地，Z是CH2或NH，更优选是CH2。
在另一个实施方案中，X是氯或氟，优选是氯。
在另一个实施方案中，R’各自独立地选自：
H-
C1-C6-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
d3甲氧基,
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-
C1-C6-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-链烯基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
杂环基-和
芳基-
其中所述C3-C7-环烷基(包括C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-中的C3-C7-环烷基取代基)任选地被羟基或甲基所取代，且其中芳基(包括芳基-C1-C4-烷基-中的芳基)和杂环基(包括杂环基-C1-C4-烷基-和杂环基-羰基-C1-C4-烷基-中的杂环基)任选地被1或2个C1-C4-烷基取代基所取代。
在另一个实施方案中，至少一个R’独立地选自：
H-和
C1-C6-烷基-。
在另一个实施方案中，R6选自
H-
R’O-和
(R’)2N-，
其中R’独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
和
d3甲氧基，
其中杂环基-C1-C4-烷基-和杂环基-羰基-C1-C4-烷基-中的杂环基任选地被1或2个C1-C4-烷基取代基所取代。
在另一个实施方案中，R7独立地选自：
R’O-和
(R’)2N-，
其中R’独立地选自：
C1-C6-烷基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-
C1-C6-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
其中所述C3-C7-环烷基或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-中的C3-C7-环烷基取代基任选地被羟基所取代。
优选地，R6是R’O-。
优选地，R7是R’O-。
在另一个实施方案中，R’是C1-C6-烷基-。
在另一个实施方案中，R1独立地选自：卤素、硝基-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-、氨基、N-C1-C4-烷基-氨基-、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-、氨基-羰基-氨基-、N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-氨基-、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-氨基-、氨基-羰基-、N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-、C1-C4烷基-羰基-氨基-、羟基-C1-C4-烷基-、氨基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-和N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-。
在另一个实施方案中，R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-；
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在邻位被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基、氯、C1-C4-烷基-羰基-或C1-C4-烷氧基-羰基-。
在另一个实施方案中，R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-。
在另一个实施方案中，R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，
其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-。
在另一个实施方案中，R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，
其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，且
其中苯基、2-吡啶基或3-吡啶基不被进一步取代。
在另一个实施方案中，R3各自独立地选自：
C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
芳基-
杂环基-
C3-C7-环烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-和
氧代=
在另一个实施方案中，R2选自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，其中
一个R3是C1-C4-烷基-，优选是甲基，且另一个R3选自:
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个独立地选自以下的取代基所取代:
卤素-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-羰基-、C3-C7-环烷基-羰基-、C1-C4-烷基-磺酰基-、氨基-磺酰基-、N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-、氨基-羰基-、N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-、N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-和氧代=。
在另一个实施方案中，R2选自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，其中
一个R3是C1-C4-烷基-，优选是甲基，且另一个R3选自(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-和(R5)2N-CO-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-，且两个R5与它们所连接的N一起形成3、4、5、6或7元杂环，其任选地包含1、2、3或4个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代:
C1-C4-烷基-
氧代=,
C1-C4-烷基-羰基,
C1-C4-烷基-磺酰，和
羟基-C1-C4-烷基。
在一个优选的实施方案中，R2选自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，且其中
一个R3是C1-C4-烷基-，优选地是甲基，且另一个R3是(R5)2N-环己基-C1-C2-烷基-，且其中两个R5与它们所连接的N一起形成6元杂环，其任选地包含1个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：
C1-C4-烷基-，优选甲基
氧代=,
C1-C4-烷基-羰基,
C1-C4-烷基-磺酰，和
羟基-C1-C4-烷基。
在一个更优选的实施方案中，R2选自苯基或3-吡啶基，其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，且其中
一个R3是C1-C4-烷基-，优选地是甲基，且另一个R3是(R5)2N-环己基-甲基，且其中两个R5与它们所连接的N一起形成包含1个另外的N杂原子的6元杂环，所述杂环在碳原子上被氧代取代基所取代，且任选地被甲基进行了N-取代。优选地所述杂环是哌嗪基。优选地，环己基环在1位和4位被取代。优选地，该取代的立体化学是反式。
在另一个实施方案中，R5各自独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
杂环基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
C3-C7-环烷基-
羟基-C3-C7-环烷基-
或者
两个R5与它们所连接N一起可形成3、4、5、6或7元杂环，其任选地包含1、2、3或4个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代:
C1-C4-烷基-
氧代=,
C1-C4-烷基-羰基,
C1-C4-烷基-磺酰基,
羟基-C1-C4-烷基；
在如本文所述的本发明的另一个实施方案中，当存在两个R3取代基且它们不连接形成环时，至少一个R3取代基选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4烷基羰基。优选地至少一个R3取代基选自H、甲基和乙基，优选甲基。在另一个实施方案中，至少一个R3是C1-C7-烷基-，优选C1-C4-烷基-，优选甲基。
在另一个实施方案中，当R3包括在环己基环原子上被进一步单取代的环己基烷基时，所述环己基取代优选在1位和4位。该取代形式以以下实例进行阐述，且不限于以下的特定实例:
在另一个实施方案中，该取代的立体化学是反式。该立体化学的实例在以下提供，且不限于以下的特定实例:
在另一个实施方案中，式I化合物的立体化学如下文所示:
在另一个实施方案中，R6选自H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(异丙氧基或正丙氧基)、丁氧基(优选异丁氧基)、吗啉-4-基乙氧基、氨基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、甲基氨基羰基甲氧基和d3甲氧基。优选R6是甲氧基。
在另一个实施方案中，R7选自甲氧基、乙氧基、丁氧基(包括异丁氧基、仲-丁氧基、(R)-仲-丁氧基、(S)-仲-丁氧基)、丙氧基(包括异丙氧基、正丙氧基)、环丙基甲氧基、环戊基氧基、吗啉-4-基丙氧基、3-羟基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、1-乙基丙氧基、3-氨基丙氧基、环丁基氧基、1-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、3-氨基-1-甲基-丙氧基、环已基氧基、苄氧基、环己基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基(特别包括(R)2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)、1,3-二甲基-丁-3-烯基氧基、1-甲基-丁-3-烯基氧基、吡啶-4-基甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、(R)四氢呋喃-2-基甲氧基、(S)四氢呋喃-2-基甲氧基、(R)-2-甲氧基-丙氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基、1-羟基-环丙基甲氧基、3-甲氧基-丙氧基、氧杂环丁-2-基甲氧基、2,2-二氟-乙氧基、异丙基氨基、乙基羰基氨基、异丙基-丙基-氨基、(二甲基氨基乙基)-异丙基-氨基、(甲基羰基氨基乙基)异丙基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、1-乙基-丙基-氨基、环己基氨基、丁基氨基(包括仲-丁基氨基)、环丁基氨基、环戊基氨基、丙基氨基、乙基氨基、苄基氨基、环丙基甲基氨基、环己基甲基氨基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、(甲基羰基)异丙基氨基、(乙基羰基)异丙基氨基、(异丙基)甲基-氨基和(异丙基)乙基-氨基。优选地R7是异丙氧基。
在一个优选的实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，R1选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、溴、硝基、氨基、氨基-羰基-氨基-、甲基氨基羰基氨基-、甲基氨基羰基-、甲基羰基氨基-、乙基氨基羰基氨基-、乙基羰基氨基-、(乙基)甲基氨基-、二甲基氨基-、氨基羰基-、羟基甲基-、氨基甲基-、甲基羰基氨基甲基-、甲基氨基甲基。
在一个优选的实施方案中，R2选自:
(A)i被以下基团取代的苯基:
4-二甲基氨基-、4-甲基氨基-、4-吗啉-4-基-、4-吡咯烷-1-基-、4-二甲基氨基-2-甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、2-甲氧基-4-吗啉-4-基-、4-二甲基氨基-2-甲氧基-、4-二甲基氨基-2-甲基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基甲基-氨基)-、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-、4-吡唑-1-基-、4-甲基羰基氨基-、4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-、4-(N-甲基-N-乙基-氨基)羰基-、4-(哌啶-1-羰基)-、4-甲基氨基羰基、4-二乙基氨基羰基-、4-二甲基氨基羰基、4-(吡咯烷-1-羰基)-、4-氨基羰基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基-氨基羰基)-、4-(N-吡啶-4-基-氨基羰基)-、4-(N-吡啶-3-基-氨基羰基)-、4-羟基甲基、4-N-甲基羰基-N-甲基-氨基-、4-(N-甲基羰基-N-环戊基甲基-氨基)-、4-(N-甲基-N-哌啶-3-基-甲基-氨基)-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-、4-(N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-氨基)-、4-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-乙基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-{[4-(乙基-甲基-氨基)-环己基甲基]-甲基-氨基}-、4-二乙基氨基、4-(N-环戊基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环戊基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环己基-N-甲基-氨基)-、4-(N-仲-丁基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环丙基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环己基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(N-异丁基-N-甲基-氨基)-、4-(N-苄基-N-甲基-氨基)-、4-(N-乙基-N-甲基-氨基)-、4-乙基氨基-、4-二丙基氨基-、4-(N-环丁基-N-甲基-氨基)-、4-[(2-氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[(2,3-二氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-、4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-、4-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-氨基)-、4-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[(3,4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-、4-(N-环丙基甲基-N-吡啶-4-基甲基-氨基)-、4-(N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-氨基)-、4-[(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-嘧啶-4-基甲基-氨基)-、4-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-噻吩-3-基甲基-氨基)-、4-[甲基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-、4-(N-呋喃-3-基甲基-N-甲基-氨基)-、4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-、4-[甲基-(4-丙基氨基-环己基甲基)-氨基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-乙基-氨基]-、4-[甲基-(4-吡咯烷-1-基-环己基甲基)-氨基]-、4-[甲基-(4-哌啶-1-基-环己基甲基)-氨基]-、[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-、4-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-环己基甲基]-氨基}-、4-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-、4-(1-吗啉-4-基-乙基)-、4-(1-羟基-乙基)-、4-[1-(哌啶-4-基氨基)-乙基]-、4-[1-(N-哌啶-4-基-N-甲基羰基-氨基)-乙基]-、4-[1-(N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基)-乙基]-、4-{1-[(4-二甲基氨基-环己基)-甲基-氨基]-乙基}-、4-[1-(4-氨基-环己基氨基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-{1-[4-(异丙基-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-、4-(1-二甲基氨基-乙基)-、4-[1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-(1-硫吗啉-4-基-乙基)-、4-(1-N-异丁基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-丙基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-异丙基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环丙基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环己基甲基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环戊基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环己基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环丙基甲基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环戊基甲基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-苄基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环丁基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-吡咯烷-3-羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-顺式-4-氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-反式-4-氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基氨基-环戊烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-1-甲基-吡咯烷-3-基-羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-[1-(哌啶-3-基氨基)-乙基]-、4-(1-N-(2-氨基乙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-(3-氨基丙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-[1-(N-乙基-N-哌啶-4-基-氨基)-乙基]-、4-[1-(3-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、[1-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-乙基-氨基-羰基)-、4-(N-环丙基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-、4-(1-N-甲基羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(吗啉-4-基-环己基甲基)-氨基]-、4-(吗啉-4-基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-3-甲基-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-3-氟-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-、4-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[(-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(-4-二甲基氨基-环己基甲基)-乙基-氨基]-、4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-、4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-、4-咪唑-1-基甲基-、4-(N-三氟甲基-羰基-N-甲基-氨基)-、4-[1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-乙基}-、4-[1-(甲基羰基氨基)-乙基]-、4-[1-(甲氧基甲基羰基氨基)-乙基]-、4-[1-(二甲基氨基-甲基-羰基氨基)-乙基]-、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-、4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-或4-(3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-，或者
R2选自被2-氟或3-氟取代且在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被以下基团所取代的苯基:
或者R2选自苯基，其在邻位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被甲氧基所取代，且在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被以下基团所取代:
或者R2是苯基，其在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被以下基团所取代:
优选
(A)ii或者R2是2-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其被以下基团所取代:5-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、5-[(4-氨基-环己基甲基)氨基]-、
优选
(A)iii或者R2是3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其被以下基团所取代：6-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-或6-[(3-羟基-环丁基甲基)-甲基-氨基]-，
或者R2是3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:6-{甲基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基甲基]-氨基}-、6-{甲基-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己基甲基]-氨基}-、
优选
或者R2是3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其被以下基团所取代:
2-氟-6-
(B)i或者R2是被以下基团所取代的苯基:
4-甲氧基、4-氰基、3,4-二甲基、2,4-二甲基、4-甲氧基-2-甲基、2-氯-4-甲基-、2,4-二甲氧基-、3,4-二氯-、4-甲基-、3,4-二甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、4-(1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、
(B)ii或者R2是被4-甲基所取代的2-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，
(B)iii或者R2是被4-甲基所取代的3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，
(C)或者R2是被以下基团所取代的苯基:
4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-、4-甲基-2-羟基羰基甲氧基-、2-甲氧基-5-甲基-、4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲氧基羰基-2-四唑-5-基甲氧基、4-甲氧基羰基-2甲氧基、4-甲氧基羰基-2-噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)、2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-甲基-、4-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-、4-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-、2-甲氧基羰基甲氧基-5-氯-、2-羟基羰基甲氧基-5-氯-、5-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-、5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-、5-氯-2-(3-羟基-丙氧基)-或5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-，
(D)或者R2是(C-键合的)-杂环，其选自：苯并呋喃-5-基和1-甲基-1H-吲唑-5-基，
(E)或者R2是吡嗪-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
(F)或者R2是哒嗪-3-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:
(G)或者R2是嘧啶-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
在另一个实施方案中提供了如本文所述的式I化合物或其盐，条件是
如果Z是CH2，n是0或1，因此当n是1时R1是邻-氯代，且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
如上所述，p53涉及人蛋白本身(如Matlashewski等人于EMBO J.3，3257-62(1984)中所述)或其相关家族成员(例如由Kaghad等人在Cell 90，809-19(1997)中所述的p73和Yang等人在Mol Cell 2，305-16(1998)中所述的p63)(本文也称作p53野生型)或其任意变体(例如因删除、插入和/或置换一个或多个、例如1至200个氨基酸形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，该任意变体仍能够保留优选至少1%、更优选为至少5%、进一步优选为至少10%、20%、30%、40%、50%或多于50%的p53的生长抑制活性，例如Pietenpol等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，1998-2002(1994)中所述的生长抑制试验，并且，如果与p53的野生型的相应序列相比，则显示相对于整个序列具有至少20%，更优选至少25%的同一性，例如与其部分序列具有至少90%同一性。在无特别指出的情况下，p53通常分别涉及TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63或其变体，如上述定义。
如上所述，MDM2(尤其是当提及MDM2或其变体)通常指所有基因和/或其编码的蛋白，其名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2，或其变体。MDM4(尤其是当提及MDM4或其变体)指所有基因和/或其编码的蛋白，其名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX，或其变体。
MDM2特别涉及EMBO J.10，1565-9，Fakharzadeh等人，1991中描述的MDM2，其变体指在下文所述测定系统中仍与p53结合的其变体(例如因删除、插入和/或置换一个或多个，例如1至430个，氨基酸而形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，对应于最初描述的全长蛋白优选具有至少0.5%、更优选至少5%、10%、20%、30%、40%或尤其是50%或更多的MDM2对p53的亲和力，且相对最初描述的或下面特别指出的MDM2或HDM2具有至少20%，更优选至少25%的序列同一性。在无特别指出的情况下，MDM2通常分别涉及MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或其变体，如适才定义的那样。
MDM4特别涉及[Genomics 43，34-42，Shvarts等人，1997]中描述的MDM4，其变体指在下文所述测定系统中仍结合于p53的其变体(例如因删除、插入和/或置换一个或多个，例如1至430个氨基酸而形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，对应于最初描述的全长蛋白，优选具有至少0.5%、更优选至少5%、10%、20%、30%、40%或尤其是50%或更多的MDM4对p53的亲和力，且相对最初描述的或下面特别指出的MDM4、MDMX、HDM4或HDM2具有至少20%，更优选为至少25%序列同一性。在无特别指出的情况下，MDM4通常分别涉及MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或其变体，如适才定义的那样。
蛋白质及其变体的序列同一性(通常也被称为同源性)百分比，优选通过通常用于该目的的计算机程序来确定，例如Gap程序(WisconsinSequence Analysis Package，针对Unix的第8版，Genetics Computer Group,University Reseach Park,Madison Wisconsin,USA，其使用Smith和Waterman算法(Adv.Appl.Math.2：482-489(1981).，特别是使用空位放射检索(affine gap search)，其空位开放罚分(gap open penalty)为12且空位延伸罚分(gap extension penalty)为1。
所提及的“其变体”指一种或多种变体。
原癌基因是可以在基因突变或增强表达后成为致癌基因的正常基因。原癌基因编码帮助调节细胞生长和分化的蛋白质。原癌基因经常参与促有丝分裂信号的信号转导和执行，这通常通过其蛋白产物来实现。激活后，原癌基因(或其产物)成为肿瘤诱导物——致癌基因。
式(I)化合物可具有不同的异构形式。如本文使用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可能存在的各种立体异构构型的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋化合物。“对映体”是一对彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用作指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但彼此不呈镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的拆分的化合物，取决于它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以指定为(+)或(-)。某些本文描述的化合物具有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映体、非对映体、和其他可被定义为绝对构型为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物，旋光纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物含有双取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还拟定包括所有互变异构形式。
本文使用的术语“可药用的盐”指保留本发明化合物的生物学有效性和性能的盐，且通常不是生物学或其他方法不可取的盐。在许多情况下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸或有机酸形成可药用的酸加成盐，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethdisulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
那些可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
那些可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以与无机或有机碱形成可药用的碱加成盐。
可由其衍生盐的无机碱包括例如胺盐以及周期表1~12族的金属。在某些实施方式中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、取代胺、包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、N,N'-双苄基乙撑二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这种盐可以如下制备：将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。更多合适的盐类列表可见于例如“Remington's PharmaceuticalSciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
出于分离或纯化目的，有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。为了治疗用途，只有可药用的盐或游离化合物可使用。
鉴于式(I)的新化合物的游离形式和其盐(包括能用于中间体、例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的那些盐)形式之间的密切关系，上文和下文中任何对式(I)化合物的称谓均应被理解为指的是游离形式的化合物和/或一种或多种其盐类(当适当和适宜时)，以及一种或多种溶剂合物，如水合物。
本文给出的任意通式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的例子包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢性研究(14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，其包括药物或基质组织分布测定)，或在患者的放射性治疗中。尤其是，18F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是尤其理想的。本发明的同位素标题化合物及其前体药物可以由通过执行下述流程图或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂来代替非同位素标记试剂而制备。
进一步，用较重同位素尤其是氘(例如2H或D)取代，能够提供某些治疗学优点，导致较大的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或所需剂量减少或治疗指数的改善。应理解，在上下文中，氘被认为是式(I)化合物的取代基。可以通过同位素富集因子来定义这种较重同位素、特别是氘的浓度。本文使用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度的比例。当本发明化合物的取代基被记为氘时，该化合物针对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定的氘原子含有52.5%氘)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)、或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
同位素标记的式(I)化合物通常可以利用本领域普通技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备中所描述的方法、使用适当的同位素标记试剂来代替现有使用的未标记试剂来制备。
根据本发明的可药用的溶剂合物包括那些其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物可以与适合的共晶形成体形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由式(I)化合物制得。这些方法包括研磨、加热、共升华、共熔、或使式(I)化合物在溶液中与共晶形成体在结晶条件下接触并分离出由此形成的共晶。合适的共晶形成体包括WO2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供含有式(I)化合物的共晶。
本文使用的术语“可药用的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣料(coating)、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及上述组合，这为本领域普通技术人员所知(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除非某些传统的载体与活性成分不相容，否则包括它在治疗学或药学组合物中的使用。
“组合”是指以一个剂量单位形式的固定组合，或用于组合施用的组分包，在该组分包中的式(I)化合物和组合伴侣可以同时独立地施用或在时间间隔内分别施用，其特别允许组合伴侣呈现协作、例如协同的效应。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指会引起个体的生物学或医学反应的本发明化合物的量，例如减少或抑制酶或蛋白活性或改善症状、减轻状况、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指在施用给个体时对于下述是有效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善由于下述病症、障碍或疾病(i)由p53/MDM2比例失调所介导的，或(ii)与p53/MDM2比例失调有关的，或(iii)以MDM2/p53比例失调为特征的；或(2)减少或抑制p53/MDM2相互作用的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在施用给细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时对于至少部分减少或抑制p53/MDM2相互作用是有效的本发明化合物的量。
本文使用的术语“个体”是指动物。通常，动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其他实施方案中，个体是人。
本文使用的术语“抑制”指减少或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病、或显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文使用的术语“治疗”任何疾病或障碍，在一个实施方案中，是指减轻疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病的发展，或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”指减轻或缓解至少一个身体参数(physical parameter)，包括可能未被患者识别的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”指身体上地(例如稳定可识别症状)、生理上地(例如稳定身体参数)或在该两方面上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或障碍的发病、发展或恶化。
如本文使用，如果个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益与这类治疗，则个体“需要”治疗。
如本文使用，用于本发明上下文中(尤其在权利要求上下文中)的单数形式的术语和术语“所述”、“该”等应该理解为包括单数形式和复数形式，除非本文另行说明或上下文明确矛盾。
本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另行说明或上下文明确矛盾。本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(例如“例如”)的使用，目的仅仅是更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映体富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、或至少99％对映体过量。在具有不饱和键的原子处的取代基，如果可能，可以呈现为顺(Z)-或反式(E)-形式。
因此，如本文使用，本发明的化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可根据本发明得到的异构体混合物可以通过本领域普通技术人员已知的方式分离成独立的异构体；非对映体可以通过如下方法分离，例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱法分离，例如经硅胶或通过例如中压液相色谱经反相柱分离，且外消旋体可以通过如下分离，例如通过与光学纯成盐试剂形成盐并分离所获得的非对映体混合物，例如通过分级结晶，或通过在光学活性柱材料的色谱法。
由此产生的最终产物或中间体的任何外消旋体可以通过以下已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐并释放该光学活性酸性或碱性化合物。尤其是，可以利用碱性部分拆分本发明化合物为其旋光对映体，例如通过对与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、双乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐进行分级结晶。外消旋产物还可以通过手性色谱法拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本发明的化合物是以游离形式、其盐、或其前药衍生物而得到。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明化合物还可以形成内盐，例如两性分子。
本发明还提供本发明化合物的前药，该前药在体内转变成本发明化合物。前药是活性或非活性化合物，其在施用给个体后通过体内生理作用如分解水解或代谢等而被化学修饰成本发明化合物。在制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域普通技术人员所熟知的。前药可以在概念上分为两个非排他性类型：生物前体类前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry，第31-32章(编者Wermuth，Academic Press，SanDiego，Calif.，2001)。通常，生物前体类前药与相应的活性药物化合物相比是非活性的或具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团且通过代谢或溶剂分解而转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物两者应该具有可接受的低毒性。
载体前药是含有运输部分的药物化合物，例如改善吸收和/或局部递送至作用位点的运输部分。对于这种载体前药而言适宜的是，药物部分和运输部分之间的连接是共价键，前药相比于药物化合物是非活性的或低活性的，且任何释放的运输部分是可接受的、无毒的。对于那些运输部分旨在增强吸收的前药而言，通常运输部分的释放应该是迅速的。在其他情况下，希望应用能够提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他组分如环糊精。载体前药可以例如用来提高一种或多种下述性能：提高亲油性、增加药理作用的持续时间、增加位点的特异性、减少毒性和不良反应，和/或改进药物配方(例如稳定性、水溶性、抑制不良的感官或理化性质)。例如，亲油性可以通过下述来提高：(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇类(例如具有至少一个亲脂性部分的醇如脂族醇)酯化羧酸基团。
示例性的前药为例如游离羧酸的酯类和硫醇的S-酰基衍生物和醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文定义的含义。合适的前药通常是可药用的酯衍生物，在生理条件下通过溶剂分解可转换为母体羧酸，例如本领域常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄酯、单-或二-取代的低级烷基酯如Ω-(氨基、单-或二-低基烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级链烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲酯)等。此外，胺被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶切割并释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物被N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Design ofProgrugs，Elsevier(1985))。羟基基团被掩蔽成酯类和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希基羟肟酸前药、其制备方法和应用。用于前药的低级烷基意指C1-6-烷基。
此外，本发明化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式获得，或包含用于其结晶的其他溶剂。
在第二个方面本发明涉及包含本发明的化合物的药物组合物。因此本发明提供了
■包含(即含有或由以下组成)如本文所定义的化合物及一种或多种载体/赋形剂的药物组合物;
■包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物及一种或多种可药用载体/赋形剂的药物组合物。
本发明提供了包含本发明化合物及可药用的载体的药物组合物。该药物组合物可被配制用于特定的施用途径，如口服施用、胃肠外施用、直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。该药物组合物可以经受常规的制药操作例如杀菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药学组合物为片剂或明胶胶囊，其含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾性混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适于口服施用的组合物包含有效量的本发明化合物，其形式为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。供口服使用的组合物根据制备药物组合物领域已知的任何方法制备，且该组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上美观或可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及适用于片剂生产的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂未经包衣或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂、例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软胶囊，其中活性成分与水或油性介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是含水等渗溶液或混悬剂，且栓剂优选由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其他治疗上有益的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适用于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和合适的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的可药用的溶剂以便协助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬部分、含有化合物和任选载体的贮库、任选地速控屏障以在延长的时间内以可控且预定的速度递送化合物至宿主皮肤、以及将装置固定在皮肤上的工具。
用于局部应用、例如对皮肤和眼睛的合适的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如通过气溶胶等来递送。这种局部递送系统特别适用于真皮应用，例如用于治疗皮肤癌，例如预防性使用防晒霜、洗剂、喷雾剂等。因此，它们特别适合在本领域所熟知的局部制剂、包括化妆品的制剂中使用。此类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文使用，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可适宜地如下递送，例如从干粉吸入器以干粉形式(单独、混合物形式、例如具有乳糖的干掺混物；或例如具有磷脂的混合型组分颗粒)，或从压力容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器以喷雾剂的形式，使用或不使用合适推进剂。
本发明还提供包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分且在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物以可保持其无水性质的方式制备和存储。因此，无水组合物使用已知防止接触到水的材料包装，从而使它们可以包括在合适的处方药盒内。适当包装的实例包括但不仅限于密封箔、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、泡罩包装和带状包(strip pack)。
本发明还提供药物组合物和剂型，其含有一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的试剂。该试剂，本文被称作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明在第三个方面涉及本发明化合物作为药品的应用。特别是，式(I)化合物具有有价值的药理性质，如上文和下文所述。因此本发明提供了:
■作为药品/用作药品的如本文所定义的式(I)化合物；
■作为药物/用作药物的如本文所定义的式(I)化合物；
■如本文所定义的式(I)化合物，其用于由MDM2和/或MDM4的活性所介导的个体的障碍或疾病的治疗/治疗中的应用；
■如本文所定义的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的个体的障碍或疾病；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的个体的障碍或疾病的应用；
■如本文所定义的式(I)化合物用于调节MDM2和/或MDM4的活性的应用；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗选自增殖性障碍或疾病的障碍或疾病的应用；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗选自涉及免疫系统的障碍或疾病的障碍或疾病的应用；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗增殖性障碍或疾病(选自癌症或肿瘤疾病诸如良性或恶性肿瘤、肉瘤诸如脂肉瘤、横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌诸如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、头和颈的肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、具有上皮特征的瘤形成(a neoplasia of epithelial character)、白血病或淋巴瘤，诸如B-或T-细胞淋巴瘤，以及其它器官中的转移瘤)、病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、卡波西氏(Kaposi’s)、病毒性肝炎)的应用；
■如本文所定义的式(I)化合物用于治疗涉及免疫系统的障碍或疾病的应用，其选自自身免疫性疾病或由于移植所导致的免疫疾病(诸如类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症syndrome)、多发性硬化、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyreoiditis)、多肌炎)，慢性炎性疾病，诸如哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩病(Morbus Crohn)或炎性或变应性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解或其它的炎性或变应性皮肤病症，高增殖性障碍(例如李弗劳明综合征)；
■在个体中调节MDM2和/或MDM4活性的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物的步骤；
■在细胞改变MDM2和/或MDM4活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如本文所定义的式(I)化合物接触。
尤其出乎意料的是，已发现：式(I)化合物具有有益的药理学性质，其干扰一方面p53与另一方面MDM2和/或MDM4或它们的(尤其是致癌的)变体(它们仍能与p53结合)之间的结合相互作用(本文中也被称作p53/MDM2和p53/MDM4相互作用，或仅为p53/MDM2相互作用)。
式(I)化合物及其盐作为调节剂而影响其间相互作用的功效能够得到证实，如WO 98/01467(该文献尤其关于测定法的方面通过参考被引入本文)中或优选如下所示：
时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定法
通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测量对p53-Hdm2和p53-Hdm4相互作用的抑制。荧光能量转移(或Foerster共振能量转移)描述了供体和受体荧光分子之间的能量转移。为了进行该测定，将标记有C-末端生物素部分的MDM2蛋白(氨基酸2-188)和MDM4蛋白(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的链霉抗生物素(Perkin Elmer，Inc.，Waltham，MA，USA)组合使用。p53衍生的Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53aa18-26)是能量受体。在340nm激发供体分子后，MDM2或MDM4与p53肽之间的结合相互作用诱导能量转移和在665nm受体发射波长的反应增强。由于抑制剂分子结合于MDM2或MDM4的p53结合位点，破坏了p53-MDM2或p53-MDM4复合物的形成，导致615nm的供体发射增加。由在时间分辨模式(计数率665nm/计数率615nmx1000)测量的两个不同荧光信号的原始数据计算比率FRET测定读数。
该试验在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-one GmbH，Frickenhausen，德国)中、以3.1μl的总体积如下进行：将100nl稀释在90%DMSO/10%H2O(终DMSO浓度为3.2%)中的化合物与2μl在反应缓冲液(PBS，125mM NaCl，0.001%Novexin(由碳水化合物聚合物(Novexin聚合物)组成，为增加蛋白质的溶解度和稳定性而设计；Novexin Ltd.，Cambridgeshire，United Kingdom)、明胶0.01%、0.2%Pluronic(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF，Ludwigshafen，德国)、1mM DTT)中的铕标记的链霉抗生物素(终浓度为2.5nM)合并，然后加入0.5μl稀释在测定缓冲液中的MDM2-Bio或MDM4-Bio(终浓度为10nM)。将溶液在室温预培养15分钟，然后加入0.5μl在试验缓冲剂中的Cy5-p53肽(终浓度为20nM)。在室温培养10分钟，然后对板进行读数。对于样品的测量，使用具有以下设置的Analyst GT多功能微量培养板读数仪(Molecular Devices)：双色镜380nm，激发波长330nm，发射供体615nm，发射受体665nm。使用XLfit、通过曲线拟合计算IC50值。如果没有具体说明，试剂购自Sigma ChemicalCo，St.Louis，MO，USA。
本发明还涉及上述检测法的新方面。
本发明中描述的化合物优选显示对于p53-Hdm2相互作用和p53-Hdm4相互作用的抑制作用，IC50值范围为0.003至100μM，优选0003至25μM。
本发明的代表性化合物对于p53-Hdm2和p53-Hdm4的抑制作用示于下述表2中。
由于其对于p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用的抑制作用，如本文所述，游离形式或药学可接受盐形式的式(I)化合物可用于分别治疗由所述MDM2和/或MDM4或其变体的活性(包括正常活性或尤其是过度活性)所介导的病症，如增殖性和/或炎症病症，例如通过激活P53/MDM2相互作用，和/或对p53/MDM2相互作用的抑制有响应(意味着尤其是以治疗有益的方式)的病症，最尤其是如下文所提及的疾病或障碍。
优选的是用于治疗对式(I)化合物治疗有响应的疾病或障碍的式(I)化合物或其在治疗对(I)化合物治疗有响应的疾病或障碍中的应用，所述疾病或障碍尤其选自基于细胞周期失调或尤其是细胞凋亡失调的疾病：例如涉及免疫系统的疾病，例如自身免疫性疾病或由于移植所导致的免疫疾病(诸如类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎)，慢性炎性疾病如哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩病(Morbus Crohn)或者炎性或变应性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈或其他炎性或变应性皮肤病症，高增殖性障碍(例如李弗劳明综合征)，癌症或肿瘤疾病，诸如良性或恶性肿瘤、肉瘤诸如脂肉瘤、横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌诸如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、头和颈的肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、具有上皮特征的瘤形成、白血病或淋巴瘤，诸如B-或T-细胞淋巴瘤，以及其它器官中的转移瘤)，病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、卡波西氏(Kaposi’s)、病毒性肝炎)或其他疾病，例如其中p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用失调和/或对抑制p53/MDM2相互作用和/或p53/MDM4相互作用有响应的那些疾病。
本发明在第四个方面涉及包含式(I)化合物和一种或多种其它的活性成分的组合。因此本发明提供了：
■组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种治疗活性剂、特别是抗增殖剂；
■组合的药物组合物，其适于同时或依次施用，其包含：治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合伴侣、特别是抗增殖剂；一种或多种可药用赋形剂；
■组合的如本文所定义的药物组合物，其(i)作为药品,(ii)用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的障碍或疾病,(iii)用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的障碍或疾病的方法中。
本发明还涉及式(I)化合物(或包含式(I)化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文所述疾病中的应用，其中所述疾病(以有益的方式，例如通过部分或全部除去其一种或多种症状直至完全治愈或减轻)响应于p53/MDM2相互作用的抑制，尤其是其中所涉及的MDM2或MDM4和/或变体表现出(例如在其它调节机制的情况下，由于过表达、突变等)不足够高或比正常活性更高的活性。
本发明还能涉及式(I)化合物用于在含有p53或其仍具有功能的变体的细胞中诱导细胞周期减速或优选停滞和/或细胞凋亡、用于使细胞对一种或多种另外的药学活性剂如细胞凋亡和/或细胞周期减速或停滞的诱导剂敏感、和通过在用一种或多种其他化疗剂治疗之前诱导细胞周期减速或停滞而对正常细胞进行化学保护的应用、使正常细胞对化疗剂和/或治疗具有抗性的应用、和/或保护细胞不受化疗剂或治疗的毒副作用如导致粘膜炎、口炎、口干燥症、胃肠障碍和/或脱发的副作用影响的应用。
所有这些方面均是本发明的优选实施方案。
还存在能证明式(I)化合物在体内抗肿瘤活性的实验。
例如，可用具有皮下移植的人骨肉瘤SJSA-1肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠测定p53/MDM2相互作用抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，将动物用经口(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)麻醉，在动物左肋皮下注射3x106个细胞。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠按每组6-8只动物随机分组并开始治疗。每天两次(或更低频率地)经口、静脉内或腹膜内以规定剂量施用在合适介质中的式(I)化合物，进行为期2-3周治疗，用卡尺每周对肿瘤测量两次并计算肿瘤体积。
作为细胞系SJSA-1的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如，
1HCT116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL-247)；
2LNCaP克隆FGC前列腺癌细胞系(ATCC No.CRL-1740)；
3RKO结肠癌细胞系(ATCC No.CRL-2577)；
4HT1080纤维肉瘤细胞系(ATCC No.CCL-121)；
5A375恶性黑素瘤细胞系(ATCC No.CRL-1619),
6NCI-H460大细胞肺癌细胞系(ATCC No.HTB-177)；
7JEG-3绒膜癌(choriocarcinoma)(ATCC No.HTB-36)
8ZR-75-1乳腺导管癌(ATCC No.CRL-1500)
式(I)化合物也可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用，所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂，如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/减少蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合物；靶向、减少或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨基-肽酶抑制剂；双膦酸类；生物反应调节物；抗增殖抗体，如HCD122；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物，如氟达拉滨；靶向、减少或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制剂，如17-AAG(17-烯丙基氨基-格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基-乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自Conforma Therapeutics)和AUY922；替莫唑胺(TEMODALTM)；纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；PI3K抑制剂，如BEZ235；RAF抑制剂，如RAF265；MEK抑制剂，如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、甲酰四氢叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。而且，作为选择地或除此之外，它们还可以与其他肿瘤治疗途径组合使用，包括手术、电离放射、光动力疗法、植入剂例如皮质类固醇、激素，或者它们可以用作放射致敏剂。另外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗阻胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成(即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以例如如US4,636,505中所公开进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开进行配制。
如本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)；柔红霉素；表柔比星；伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春花新碱，尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；浙皮海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOLTM市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开得到。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如C-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；或来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；
I)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈(safinggol)、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO00/09495中公开的那些；FTIs；BEZ235(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr<1500)化合物或其可药用的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类的化合物或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基-苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；
k)靶向、降低或抑制表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(同源二聚体或异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，特别是一般或具体地公开于以下的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39化合物；或EP 0564409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTINTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体；
m)靶向、降低或抑制PI3K活性的化合物，例如BEZ235或BKM120；
n)靶向、降低或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶家族活性的化合物，例如PD0332991。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，如塞来考昔(CELEBREXTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸，芦米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(RapamuneTM)、依维莫司(CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
如本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四唑衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(prinomastat/AG3340)、美他司他(metastat/NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的一个例子是AUY922。
如本文使用的术语“细胞凋亡调节剂”包括但不限于：靶向、降低或抑制Bcl2家族成员(例如ABT-263)和IAP家族成员(例如AEG40826)活性的化合物；或由已知或未知作用机制(例如TRAIL抗体，DR5抗体)诱导细胞凋亡的化合物。
如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erbitux、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)、2C4抗体和HCD122抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C；嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基-核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤(hypoxanthine)的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物诸如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称作FR901228)、曲古抑菌素(Trichostatin)A、WO02/22577公开的LDH589和US 6,552,065公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟基-乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐，尤其是乳酸盐。
本文使用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230(帕瑞肽)。
肿瘤细胞损伤方法是指如电离辐射等方法。上下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)出现的电离辐射。电离辐射在放射疗法中提供，但不限于此，且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles andPractice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文使用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。
本文使用的术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合使用对抗ALL)和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基-脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，Vol.33，No.8，pp.953-961(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文使用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是以下文献中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF单克隆抗体：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐，如琥珀酸盐，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)中所述的那些；Yuan等人，Proc Natl Acad SciU S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，Vol.58，pp.3209-3214(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，pp.14-21(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；ANGIOSTATIN，由O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)所述；ENDOSTATIN，由O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)所述；邻氨基-苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文使用的光动力学疗法指使用某些已知为光敏化合物的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光力学疗法的实例包括使用化合物如VISUDYNETM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的治疗。
本文使用的血管生成抑制性类固醇是阻止或抑制血管生长的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指化合物如氟轻松、地塞米松等。
“其他化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或者混杂化合物或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
由代码号、通用名或商标名确定的活性化合物的结构可以从现行版的标准汇编“The Merck Index”或者从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。
本公开中对参考文献的引用均不应当被理解为承认所引用文献是对本发明专利性产生不利影响的现有技术。
药物制剂、用途和方法
上文所提及的能与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术所述那样制备和施用，例如上述提及的文献中所述。
本发明还提供了药物制剂，包含本文定义的式(I)化合物，和/或其N-氧化物或其互变异构体，和/或该化合物的可药用的盐或其水合物或溶剂合物(在本文中所有这些经常仅仅被称作式(I)化合物)，和至少一种可药用的载体。
式(I)化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式，或者交错或彼此独立地施用本发明化合物和一种或多种其他治疗(包括预防)化合物，或组合施用固定组合和一种或多种其他治疗化合物。此外，可施用式(I)化合物与化疗、放疗、免疫疗法、光疗、外科手术或这些的组合尤其用于肿瘤疗法。如上所述，与其他治疗策略的情况中的辅助治疗一样，长期治疗同样也是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或甚至是化学预防疗法，例如对于处危患者的化学预防疗法。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所使用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定并开具预防、逆转或抑制病症进展所需的药物有效量。达到产生功效范围内的药物浓度的最佳精密度需要基于药物对靶位可利用性的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
施用于温血动物、例如约70kg体重的人的式(I)化合物或其可药用的盐的剂量优选是约3mg~约15g，更优选为约10mg~约3g，进一步优选为约50mg~1.5g/人/天，以1个剂量不分割地使用或者优选分割成2~4个、例如2或3个单剂量(其例如可具有相同大小)施用。通常，儿童使用成人剂量的一半。
式(I)化合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬剂的形式；肠内施用，例如以片剂或胶囊剂的形式口服施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式；或以鼻用形式或栓剂形式施用。局部施用是例如施用于皮肤。另一种局部施用形式是施用于眼。包含本发明化合物以及至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法、通过与可药用的载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及药物组合物，其含有有效量的、尤其是在治疗上述障碍之一中有效的量的式(I)化合物和/或其N-氧化物或互变异构体，和/或其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体，所述载体适于局部、肠内如口服或直肠或胃肠外施用，可以是无机的或有机的固体或液体。能用于口服使用的尤其是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要还有崩解剂例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠，和/或泡腾性混合物，或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还可能以胃肠外施用的组合物形式或以输注溶液形式使用本发明的药理学活性化合物。药物组合物可以被灭菌和/或可以含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、助溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要还可以包含其他药理学活性物质的本发明药物组合物以本身已知的方式制备，例如利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法，且包含约1%~99%、尤其是约1%~约20%的一种或多种活性成分。
此外，本发明提供了式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体，和/或其可药用的盐，其用于在人或动物体的治疗方法中，尤其是用于治疗本文提及的疾病，最尤其是在需要这样的治疗的患者中。
本发明还涉及式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体和/或所述化合物的可药用的盐在制备用于治疗尤其是增殖性疾病、尤其是癌症的药物中的应用。
另外，本发明涉及用于治疗响应于p53/MDM2相互作用的抑制的增殖性疾病的方法，其包括向需要所述治疗的温血动物施用式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体和/或其可药用的盐(其中游离基和符号具有上文所述意义)，特别是以有效抵抗所述疾病和/或能抑制所述温血动物中的p53/MDM2相互作用的量施用。
另外，本发明涉及用于治疗温血动物、包括人的实体或液体肿瘤的药物组合物，其包含抗增殖有效剂量的如上文所述的式(I)化合物或所述化合物的可药用的盐，以及药用载体。
本发明在第五个方面涉及式(I)化合物的制备。尽管之前没有描述式(I)的化合物制备，但式(I)化合物或其盐依据本身已知的方法制备(参见上文引用的参考文献)。
式(I)化合物的合成
通常，式(I)化合物能根据以下提供的流程图制备。
通用合成流程图A
流程图A阐明一种主要依据改进的公开了的方法(Venkov,A.和Mollov,N.Synthesis 1982,3,216-217)的制备本发明化合物的方法。
通用合成流程图B
通常在-78°C、在THF中在格氏反应中使用苯甲醛衍生物，得到相应的苄醇。通过吡啶重铬酸盐(PDC)或其它的氧化试剂诸如二氧化锰将该醇衍生物氧化。
使用丙二酸叔丁基酯甲酯和强碱(通常是NaH)并进行加热引入乙酸甲酯基团，通常在非质子溶剂诸如DMSO中将该反应物加热至60°C。在第二步中，通常使用三氟乙酸在有机溶剂诸如DCM中处理粗制产物。
通常在室温，使用在通常使用的甲醇/水(2:1)中的LiOH完成皂化反应。在使用2M HCl酸化后，收集沉淀，并使用有机溶剂萃取。
通常在室温，向游离酸通常在EtOH或其它的醇诸如甲醇中的混悬液中加入NaBH4。通常在0°C向该溶液中加入亚硫酰氯，并将该反应混合液在室温搅拌。
通常在使用DIPEA或三乙胺的碱性条件下、在DCM或其它有机溶剂诸如二烷、DMF、DMSO和被取代的苯胺中、在室温处理苄基氯化合物，然后蒸发至干燥。在室温向得到的残余物在乙酸中的溶液中加入硫酸，并将该混合液在80°C加热，搅拌1小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。
通常在EtOH中在室温通过使用氯化锡处理原料而将硝基还原。将该浆体在80°C加热并剧烈搅拌30分钟。
用不同的酰基氯(例如丙酰氯)(酰化)将得到的苯胺进一步取代，或用不同的醛或酮使用还原性胺化反应条件(AcOH,NaBH(OAc)3,DCM,室温)将得到的苯胺进一步取代，以得到不同的烷基化产物。
通用合成流程图C
使用二氯-甲氧基-甲烷通常在DCM中通过缓慢加入SnCl4(1M在DCM中的溶液)(通常历经30分钟)处理(3,4-二烷氧基-苯基)-乙酸乙酯。添加完成后，通常将该反应混合液在0°C搅拌1.5小时。
通常使用路易斯酸诸如Ti(OEt)4且通常使用非质子溶剂诸如DCM依据Davis等人(Frank A.Davis,Pradyumna K.Mohanty；J.Org.Chem.,2002,67，4,1290)的方法加入手性辅助基团。
依据Oi等人(S.Oi,M.Moro,H.Fukurhara,T.Kawanishi,Y.Inoue,Tetrahedron,59,2003,4351)的方法对映选择性添加芳基。将锡试剂加入原料(磺酰亚胺(sulfoximine))在有机溶剂诸如THF、二烷或乙腈中的溶液中，但通常使用THF并存在铑催化剂，诸如双(乙腈)(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐。该反应通常在升高的温度诸如60°C进行。可以使用除锡试剂外的其他的试剂诸如相应的硼酸盐。
磺酰胺(sulfoxamine)基团的脱保护通常在酸性条件下使用酸诸如HCl(例如1.25M在乙醇中)在有机溶剂诸如醇、通常是甲醇中完成。将游离的胺蒸发至干燥,再溶于通常甲醇中，并加入碱，通常是三乙胺，并且通常在室温搅拌该反应混合液。
为进行C-N酰胺化反应使用Buchwald的条件进行交叉偶联反应，通常依据Buchwald的文献的方法(A.Klapars,Xiaohua Huang,S.L.Buchwald；J.Am.Chem.Soc.,2002,124,7421)。在惰性氩气气氛下，并使用脱气的非质子溶剂(包括甲苯、二烷、THF和DMF，但通常是二烷)，在铜源(诸如Cu粉、CuI、CuCN、Cu2O、CuCl2，但通常是CuI)和二胺配体(诸如乙二胺或其它的1,2-二胺配体，但通常是反式-1,2-环己烷二胺)的存在下，在碱(诸如K3PO4、K2CO3或CsCO3，但通常是K3PO4)的存在下，将各原料(异喹啉酮和芳基卤化物)混合。将反应混合液加热至通常100-110°C，并根据反应的进程搅拌4至16小时。
通用合成流程图D
本发明还包括本发明方法的任意变型，其中在任意阶段可得到的中间产物被用作起始原料并进行余下的步骤，或者其中在反应条件下原位形成起始原料；或其中化合物以其盐或光学纯对映体形式使用。
根据本领域技术人员所通常已知的方法，本发明化合物与中间体也可彼此相互转换。
中间体和最终产物可根据标准方法、例如采用色谱法、分配法、(重)结晶等进行后处理或纯化。
下述通常而言适用于所有此前和随后提及的方法。
所有上述方法步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括那些特别提及的，不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对于所用试剂是惰性的且可溶解它们的溶剂或稀释剂、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型，这取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常或升高的温度、例如在约-100℃至约190℃的温度范围内、包括例如约-80℃至约150℃、例如在-80至-60℃、在室温、在-20至40℃或在回流温度、在大气压下或在密封容器内、酌情在压力下、和/或在惰性气氛下、例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物能够被分离成单独的异构体，例如非对映异构体或对映体，或被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如类似本文上述的方法。
除非在方法描述时另行指出，否则可从其中选择适合于任何特定反应的溶剂的溶剂包括那些特别提及的或例如水、酯(如低链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯)、醚(如脂肪族醚例如二乙醚，或环状醚例如四氢呋喃或二烷)、液体芳族烃(如苯或甲苯)、醇(如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇)、腈(如乙腈)、卤代烃(如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(如含氮杂环碱、例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(如低级烷酸酐，例如醋酸酐)、环状、直链或支链烃(如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷)，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或进行分配。
所述化合物、包括其盐，可以以水合物的形式获得，或其晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及这些形式的方法，其中在方法的任意阶段作为中间体可获得的化合物被用作起始材料且进行其余的方法步骤，或其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式、例如以被保护的化合物形式或以盐的形式使用，或者根据本发明方法可获得的化合物在该方法条件下制得且进一步原位处理。
用来合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是市售可得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of Organic Synthesis(有机合成方法)，Thieme，第21卷)制备。
在本发明的另一个实施方案中提供了以下的中间体75.6的化合物:
在本发明的另一个实施方案中提供了合成流程图C中所述的下式的中间体化合物:
其中R’、R1、n和X如本文所述。优选地，在所述中间体中，R’独立地选自：C1-C6-烷基-，n是O，且X是卤素。在一个特定的实施方案中，中间体具有以下立体化学:
缩写
Ac 乙酰基
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq. 含水
API-MS 大气压电离质谱
BH3.THF 硼烷四氢呋喃络合物
Boc 叔丁氧基羰基
盐水 在室温的饱和氯化钠溶液
tBu 叔丁基
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
Celite Celite Corp.(World Minerals Inc)的商标，Santa
Barbara，CA，USA，基于硅藻土的助滤剂；
CHCl3 氯仿
conc. 浓缩的
Cs2CO3 碳酸铯
CuI 碘化亚铜(I)
Cu2O 氧化铜(I)
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTAD 偶氮二甲酸二叔丁基酯
equiv. 当量
Et 乙基
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
Fe 铁金属
g 克
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HNO3 硝酸
HPLC 高压液相色谱法
H2SO4 硫酸
iPr 异丙基
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
K3PO4 磷酸钾
LC-MS 液相色谱质谱
LiBH4 硼氢化锂
LiOH 氢氧化锂
M 摩尔
Me 甲基
MeCN 乙腈
mg 毫克
MeI 碘代甲烷
MeOH 甲醇
min 分钟
ml 毫升
mmol 毫摩尔
MnO2 氧化锰(IV)
MS 质谱
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaN3 叠氮化钠
NaOCN 氰酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
PDC 吡啶重铬酸盐
Pd/C 钯炭
PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)-二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
prep-HPLC 制备型高压液相色谱
PTSA 对甲苯磺酸
quant. 定量的
RF 保留因子
RT 室温
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化亚锡或二氯化锡(II)
SnCl4 四氯化锡(IV)
SOCl2 亚硫酰氯
TBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TBME 叔-丁基-二甲醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Ti(OEt)4 四乙醇钛(IV)
Ti(OiPr)4 四异丙氧基钛(IV)
TLC 薄层色谱法
tRet 保留时间
通用方法
在Bruker UltrashieldTM400(400MHz),Bruker UltrashieldTM 600(600MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)波谱仪上使用或不使用三甲基硅烷作为内标准进行1H-NMR测定。化学位移(d-值)以从四甲基硅烷向低场ppm表示，偶合常数(J)以Hz给出，谱裂分类型被称为单峰(s)、双峰(d)、双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或更多重叠的信号(m)、宽峰(br)。溶剂在括号中给出。
经Waters HPLC制备系统使用最优化的梯度洗脱(CH3CN/带有0.1%TFA的水)进行制备型HPLC纯化，Waters HPLC制备系统装备有UV检测器Waters 2487 Dual λAbsorbance Detector、MS检测器WatersmicromassZQ和反相柱SunFireTMPrep,C18 OBD,100x30mm,5μm或100x19mm,5μm。通常产物冻干后以TFA盐形式获得。
使用预涂覆硅胶60F254玻璃板(Merck，Darmstadt，德国)使用各自标明的溶剂系统进行TLC。通常通过紫外光进行显影(254nm)。
使用SunfireTM C18,4.6x20mm,3.5μm柱，在45°C用5至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(+0.1%TFA)进行线性梯度洗脱(4分钟，流速3ml/分钟)，使用阳离子电喷射离子化(Micromass ZQ Detector)，经Waters 2795 Alliance HT仪器测定LC-MS谱。
使用Ascentis ExpresseTM C18,2.1x30mm,2.7μm柱，在50°C用2至98%的在水(+0.05%甲酸+0.05%的7.5M醋酸铵水溶液)中的MeCN(+0.04%甲酸)进行线性梯度洗脱(1.7分钟，流速1.2ml/分钟)，使用阳离子和/或阴离子电喷射离子化(ZMD Detector)，经Agilent 1100仪器测定API-MS谱。
[M+H]+和[M-H]-是指单一同位素的分子量。
HPLC保留时间(XtRet)以分钟表示，使用以下条件测定:
使用装备有Waters 2996光电二极管阵列检测器(PDA MaxPlot在210.0nm至400.0nm检测)和Micromass ZQ Detector(阳离子电喷射离子化检测)的Waters 2795 Alliance HT仪器，在45°C使用5至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(+0.1%TFA)进行线性梯度洗脱(4分钟，流速3ml/分钟)，测定对系统A而言的保留时间(AtRet)。柱为SunfireTM C18,4.6x20mm,3.5μm。
使用装备有Waters 2996光电二极管阵列检测器(PDA MaxPlot在210.0nm至400.0nm检测)的Waters 2695 Alliance HT仪器，在35°C使用5至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN进行线性梯度洗脱(4分钟，流速3ml/分钟)，测定对系统B而言的保留时间(BtRet)。柱为SunfireTM C18,4.6x20mm,3.5μm。
使用装备有Agilent 1100系列光电二极管阵列检测器(PDA MaxPlot在210.0nm至400.0nm检测)的Agilent 1100仪器，在40°C用40%在水(+5mM甲酸铵)中的MeCN等度洗脱1分钟，然后用40至60%在水(+5mM甲酸铵)中的MeCN进行梯度洗脱(7分钟，流速2ml/分钟)，测定对系统C而言的保留时间(CtRet)。柱为SunfireTM C18,4.6x50mm,5μm。
使用装备有Waters Acquity UPLC PDA检测器(在120nm至1200.0nm检测)的Waters仪器，进行等度洗脱，在0-1.40分钟用2至98%在水(+0.05%HCOOH+0.05%乙酸铵)中的MeCN(0.04%HCOOH)洗脱，1.40-2.15分钟用98%MeCN(0.04%HCOOH)洗脱，2.15-2.19分钟用98%至2%的MeCN(+0.04%HCOOH)洗脱，然后在2.19-2.20分钟用2%MeCN(+0.04%HCOOH)洗脱，流速1.2ml/分钟，50°C，测定对系统D而言的保留时间(DtRet)。柱为Acquity HSS T3,2.1x50mm,1.8μm。
使用装备有Agilent 1100系列二极管阵列检测器(DAD在215nm检测)的Agilent 1100仪器，进行等度洗脱，在0-5.0分钟用2至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(0.1%TFA)洗脱，在5.0-6.5分钟用100%MeCN(0.1%TFA)洗脱，然后在6.5-7.0分钟用100%至2%MeCN(+0.1%TFA)洗脱，流速1.0ml/分钟，30°C，测定对系统E而言的保留时间(EtRet)。柱为Nucleosil 100-3C18HD,4.0x70mm。
使用装备有Waters Acquity UPLC PDA检测器(PDA MaxPlot在210.0nm至400.0nm检测))的Waters仪器，进行等度洗脱，在0.1-1.60分钟用2至100%的在水(+0.05%HCOOH)中的MeCN(0.05%HCOOH)洗脱，在1.60-2.0分钟用100%MeCN(0.05%HCOOH)洗脱，然后在2.0-2.0分钟用100%至2%MeCN(+0.05%HCOOH)洗脱，流速1.0ml/分钟，40°C，测定对系统F而言的保留时间(FtRet)。柱为Acquity BEH C18,2.1x50mm,1.7μm。
使用装备有Agilent 1100系列二极管阵列检测器(DAD在215nm检测)的Agilent 1100仪器，进行等度洗脱，在0-7.0分钟用2至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(0.1%TFA)洗脱，在7.0-9.0分钟用100%MeCN(0.1%TFA)洗脱，然后在9.0-10.0分钟用100%至2%MeCN(+0.1%TFA)洗脱，流速1.0ml/分钟，30°C，测定对系统G而言的保留时间(GtRet)。柱为Nucleosil 100-3C18HD,4.0x125mm(Macherey-Nagel)。
使用装备有Waters Acquity UPLC PDA检测器(在120nm至1200.0nm检测)的Waters仪器，进行等度洗脱，在0-3.0分钟用10至95%在水(+0.1%HCOOH)中的MeCN(0.1%HCOOH)洗脱，在3.0-4.0分钟用95%MeCN(0.1%HCOOH)洗脱，流速1.2ml/分钟，50°C，测定对系统H而言的保留时间(HtRet)。柱为Acquity HSS T32.1x50mm,1.8μm。
使用装备有Agilent 1100系列二极管阵列检测器(DAD在215nm检测)的Agilent 1100仪器，进行等度洗脱，在0-8.0分钟用2至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(0.1%TFA)洗脱，在8.0-10.0分钟用100%MeCN(0.1%TFA)洗脱，在10.0-11.0分钟用100%至2%MeCN(+0.1TFA)洗脱，然后在11.0-13.0分钟用2%MeCN(+0.1%TFA)洗脱，流速2.0ml/分钟，25°C，测定对系统I而言的保留时间(ItRet)。柱为ChromolithPerformance RP-18e,4.6x100mm(Merck)。
使用装备有UV 6000LP光电二极管阵列检测器(DAD在218nm检测)的Thermo Finnigan仪器，进行等度洗脱，在0-8.0分钟用2至100%的在水(+0.1%HCOOH)中的MeCN(0.1%HCOOH)洗脱，在8.0-10.0分钟用100%MeCN(0.1%HCOOH)洗脱，然后在10.0-11.0分钟用100%至2%MeCN(+0.1%HCOOH)洗脱，流速2.0ml/分钟，30°C，测定对系统J而言的保留时间(JtRet)。柱为Chromolith Performance RP-18e,4.6x100mm(Merck)
使用装备有Agilent 1100系列二极管阵列检测器(DAD在215nm检测)的Agilent 1100仪器，进行等度洗脱，在0-7.0分钟用2至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(0.1%TFA)洗脱，在7.0-9.0分钟用100%MeCN(0.1%TFA)洗脱，然后在9.0-10.0分钟用100%至2%MeCN(+0.1%TFA)洗脱，流速1.0ml/分钟，30°C，测定对系统K而言的保留时间(KtRet)。柱为Nucleosil 100-3 C18 HD,4.0x125mm。
使用装备有Agilent 1100系列二极管阵列检测器(DAD在215nm检测)的Agilent 1100仪器，进行等度洗脱，在0-5.0分钟用20至100%在水(+0.1%TFA)中的MeCN(0.1%TFA)洗脱，在5.0-6.5分钟用100%MeCN(0.1%TFA)洗脱，然后在6.5-7.0分钟用100%至20%MeCN(+0.1%TFA)洗脱，流速1.0ml/分钟，30°C，测定对系统L而言的保留时间(LtRet)。柱为Nucleosil100-3 C18 HD,4.0x125mm。
使用装备有Waters Acquity UPLC PDA检测器(在120nm至1200.0nm检测)的Waters仪器，进行等度洗脱，在0-1.40分钟用2至98%的在水(+0.05%HCOOH+0.05%乙酸铵)中的MeCN(0.04%HCOOH)洗脱，在1.40-2.15分钟用98%MeCN(0.04%HCOOH)洗脱，在2.15-2.19分钟用98%至2%MeCN(+0.04%HCOOH)洗脱，然后在2.19-2.20分钟用2%MeCN(+0.04%HCOOH)洗脱，流速1.2ml/分钟，50°C，测定对系统M而言的保留时间(MtRet)。柱为Acquity HSS T3,2.1x50mm,1.8μm。
使用装备有Agilent 1100系列二极管阵列检测器(DAD在215nm-350nm检测)的Agilent 1100仪器，进行等度洗脱，在0-1.40分钟用2至98%的在水(+0.5%HCOOH+0.05%乙酸铵)中的MeCN(0.04%HCOOH)洗脱，在1.40-2.15分钟用98%MeCN(0.04%HCOOH)洗脱，在2.15-2.19分钟用98%至2%MeCN(+0.04%HCOOH)洗脱，然后在2.19-2.20分钟用2%MeCN(+0.04%HCOOH)洗脱，流速1.2ml/分钟，50°C，测定对系统N而言的保留时间(NtRet)。柱为Acentis Express C18,2.1x30mm,2.7μm。
使用装备有Waters 996系列光电二极管阵列检测器(在215nm和254nm检测)的Waters 2690仪器，进行等度洗脱，在1.0-11.0分钟用2至100%的在水(+0.1%TFA)中的MeCN(0.1%TFA)洗脱，然后在11.0-13.0分钟用100%MeCN(+0.1%TFA)洗脱，流速1.0ml/分钟，35°C，测定对系统O而言的保留时间(OtRet)。柱为Column Engineering,Inc.,Matrix C184.6x150mm(批号205),3.0μm。
实施例:
以下实施例用于阐述本发明而不限制其范围。应注意在一些情况中，作为中间体而提及的化合物也是本发明的式I化合物(因而述及的是所述化合物落入式I的范围)。每个实施例或中间体的名称使用IsisDraw的AutoNom 2000自动生成。当未指明具体来源时，原料和溶剂来自习惯的供应商，诸如Sigma-Aldrich、Fluka、Alfa Aesar、Merck或来自具体说明的供应者。
实施例1: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲 氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温将中间体1.3(41.4mg，0.16mmol)加入中间体1.4(40mg，0.16mmol)在DCM(1ml)中的溶液中，并将得到的黄色浆体搅拌1小时。滴加甲磺酸(0.10ml，1.6mmol)，并将该混合液在室温再搅拌15分钟。将该反应混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，10mg，0.017mmol，10%)。HPLC:AtRet=2.03分钟；API-MS:m/z 480.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.93-1.03(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.25-1.34(2d,J=6.1，3H，非对映异构体的混合物),1.57-1.85(m,2H),3.12(s,6H),3.79(d,J=19.8,1H),3.86-3.95(m,4H),4.17-4.26(m,1H),5.74(s,1H),6.68-6.74(m,2H),7.06-7.11(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,4H)。
中间体1.1:[4-((R)-仲-丁氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。
向(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(700mg，3.33mmol)在DCM(40ml)中的溶液中依次加入(S)-丁-2-醇(0.37ml，4.0mmol)、有载体的PPh3(加载1.52mmol/g，4.38g，6.66mmol)和DTAD(1.15g，5.0mmol)。将该反应混合液在室温振荡3小时，然后过滤，并将以上树脂用DCM洗涤。将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME 95:5→1:1)纯化，得到标题化合物(818mg，3.07mmol，92%)，为无色油状物。TLC:RF=0.85(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:BtRet=2.46分钟；API-MS:m/z 267.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(t,J=7.5,3H),1.28(t,J=7.1,3H),1.33(d,J=6.1,3H),1.60-1.70(m,1H),1.77-1.89(m,1H),3.56(s,2H),3.86(s,3H),4.17(q,J=7.1,2H),4.25(sxt(六重峰),J=6.1,1H),6.79(dd,J=8.3,2.0,1H),6.83-6.87(m,2H)。
中间体1.2:[4-((R)-仲-丁氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酸。
在室温将中间体1.1(818mg，3.07mmol)在EtOH(8ml)和水(2ml)的混合物使用LiOH一水合物(387mg，9.21mmol)进行处理，并搅拌1小时。通过加入0.5M在水中的HCl将该反应混合液中和，然后使用DCM萃取。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物(740mg，3.07mmol，定量的)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:BtRet=1.80分钟；API-MS:m/z 237.2[M-H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(t,J=7.5,3H),1.33(d,J=6.1,3H),1.58-1.70(m,1H),1.77-1.89(m,1H),3.60(s,2H),3.86(s,3H),4.21-4.31(m,1H),6.78-6.88(m,3H)。
中间体1.3:[4-((R)-仲-丁氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰氯。
在0°C(冰浴)向中间体1.2(372mg，1.56mmol)在DCM(15ml)中的溶液中依次加入草酰氯(0.2ml，2.3mmol)和催化量的DMF(0.012ml，0.16mmol)。在0°C将该反应混合液搅拌30分钟，然后在真空下蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(401mg，1.56mmol，定量的)，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。
中间体1.4:N-[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-N',N'-二甲基-苯-1,4-二胺。
在室温向4-氯-苯甲醛(1.55g，11.0mmol)和N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(1.5g，11.0mmol)在EtOH(15ml)中的混合液中加入催化量的AcOH(0.063ml，1.1mmol)。将该反应混合液在回流下加热，并搅拌14小时，在此期间发生沉淀。冷却至室温后，将该浆体过滤，并用庚烷洗涤。收集固体，并在高真空下干燥，得到标题化合物(2.09g，8.08mmol，73%)，为带褐色的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.01(s,6H),6.78(m,2H),7.29(m,2H),7.44(m,2H),7.84(m,2H),8.49(s,1H)。
实施例2
由不同的苯基-乙酰氯(类似于中间体1.3而制备)和亚胺(由商购可得的醛和苯胺类类似于中间体1.4而制备)类似于实施例1获得了化合物2aa至2bj。
(1)类似于中间体3.3将实施例2bf(41.5mg，0.079mmol)的硝基还原得到标题化合物(TFA盐，21.1mg，0.29mmol，37%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。
实施例3: {2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧 代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-脲。
将中间体3.3(20mg，0.040mmol)和NaOCN(7.9mg，0.121mmol)在AcOH(1ml)和水(2ml)的混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合液经反相制备型HPLC(Waters系统)直接纯化，得到标题化合物(TFA盐，13.0mg，0.020mmol，49%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.62分钟；LC-MS:m/z 537.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.78-0.92(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.04-1.21(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.41-1.67(m,2H，非对映异构体的混合物),2.88(s,6H),3.64(d,J=20.8,1H),3.73(s,3H),4.02(dd,J=20.8,4.6,1H),4.08-4.18(m,1H),6.15(br.s.,2H),6.25(s,1H),6.65-6.73(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.86-6.93(m,2H),7.01-7.08(m,1H),7.31(dd,J=8.6,2.2,1H),7.74(dd,J=17.6,2.2,1H),7.99-8.05(m,1H)。
中间体3.1:N-[1-(4-氯-2-硝基-苯基)-甲-(E)-亚基]-N',N'-二甲基-苯-1,4-二胺。
类似于中间体1.4由N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(500mg，3.67mmol)和4-氯-2-硝基-苯甲醛(681mg，3.67mmol)得到标题化合物(660mg，2.17mmol，59%)，为黑色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.96(s,6H),6.74-6.80(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.89(dd,J=8.3,2.0,1H),8.16-8.22(m,2H),8.82(s,1H)。
中间体3.2:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-硝基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体3.1(650mg，2.14mmol)和中间体1.3(550mg，2.14mmol)得到标题化合物(322mg，0.61mmol，29%)，为带褐色的固体。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME 95:5→100%TBME)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.19(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.10分钟；LC-MS:m/z 524.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.79-0.91(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.06-1.20(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.40-1.67(m,2H),2.87(s,6H),3.68(d,J=20.8,1H),3.77(s,3H),4.02-4.17(m,2H),6.42(br.s.,1H),6.58-6.66(m,3H),6.76-6.84(m,2H),6.89(s,1H),7.61-7.66(m,1H),7.71(dd,J=8.6,2.2,1H),7.91(d,J=2.0,1H)。
中间体3.3:1-(2-氨基-4-氯-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在密封的反应烧瓶中，将中间体3.2(322mg，0.61mmol)和Fe(343mg，6.1mmol)在AcOH(1.8ml)、水(2.4ml)和AcOEt(0.6ml)中的混合液在110°C加热，并搅拌1小时。将该混悬液冷却至室温，经Celite垫过滤，并将固体用AcOEt洗涤。将滤液在真空下浓缩，将得到的残余物溶于AcOEt中，并用2M在水中的Na2CO3洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱[庚烷/DCM 1:1]/TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→4:6)纯化，得到标题化合物(253mg，0.51mmol，83%)，为带褐色的固体。TLC:RF=0.31(庚烷/DCM/TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=1.87分钟；LC-MS:m/z494.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.81-0.94(m,3H),1.11-1.22(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.41-1.69(m,2H),2.86(s,6H),3.60(d,J=20.5,1H),3.73(s,3H),4.00(d,J=20.3,1H),4.05-4.15(m,1H),5.42-5.48(m,2H),6.17(br.s.,1H),6.46-6.51(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.58-6.64(m,2H),6.79(s,1H),6.90-6.99(m,3H),7.05(dd,J=8.2,1.8,1H)。
实施例4: 1-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3- 氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-3-甲基-脲。
在室温历经4小时的时间向中间体3.3(33mg，0.067mmol)和吡啶(0.086ml，1.07mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中分批加入异氰酸甲酯(0.045ml，0.77mmol)。将该反应混合液在室温再搅拌14小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，28.0mg，0.042mmol，63%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.70分钟；LC-MS:m/z 551.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.79-0.91(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.04-1.19(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.41-1.66(m,2H),2.60-2.66(m,3H),2.88(s,6H),3.59-3.67(m,J=20.8,1H),3.73(s,3H),3.96-4.13(m,2H),6.24(s,1H),6.28-6.36(m,1H),6.64-6.72(m,2H),6.79(d,J=2.7,1H),6.83(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.01-7.07(m,1H),7.30(dd,J=8.6,3.9,1H),7.69(dd,J=19.3,2.2,1H),7.96-8.03(m,1H)。
实施例5: N-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3- 氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-乙酰胺。
在室温向中间体3.3(20mg，0.040mmol)和吡啶(0.010ml，0.12mmol)在MeCN(0.5ml)中的混合液中加入乙酰氯(0.006ml，0.081mmol)。将该反应混合液搅拌14小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，13.1mg，0.020mmol，50%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.71分钟；LC-MS:m/z 536.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.79-0.92(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.04-1.19(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.42-1.65(m,2H),1.90-1.99(m,3H),2.90(s,6H),3.59-3.67(m,1H),3.76(d,J=1.5,3H),3.96-4.05(m,1H),4.05-4.17(m,1H),6.34(s,1H),6.67-6.76(m,2H),6.78-6.89(m,4H),7.15-7.26(m,2H),7.40-7.46(m,1H),9.32(d,J=17.1,1H)。
实施例6: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-二甲基氨基-苯基)-2-(4-二甲基 氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体3.3(29mg，0.059mmol)在DCM(1ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.017ml，0.29mmol)、甲醛(37%在水中，0.013ml，0.18mmol)和NaBH(OAc)3(62.2mg，0.29mmol)。将该反应混合液搅拌4小时，然后加入2M在水中的Na2CO3，将两相分离，并使用DCM将水层进一步萃取(2x)。将合并的有机部分蒸发至干燥，并将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，18mg，0.024mmol，41%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.17分钟；LC-MS:m/z 522.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.79-0.91(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.04-1.19(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.42-1.66(m,2H),2.29-2.37(m,6H),2.85(s,6H),3.62(d,J=20.8,1H),3.73(s,3H),4.02-4.16(m,2H),6.44(br.s.,1H),6.62-6.71(m,2H),6.78-6.91(m,4H),7.11-7.16(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.39(d,J=8.3,1H)。
实施例7: 2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧 代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯甲酰胺。
向中间体7.4(30mg，0.057mmol)在DMF(0.3ml)中的溶液中依次加入NH4Cl(15.3mg，0.29mmol)、Et3N(0.024ml，0.17mmol)和HATU(28.4mg，0.075mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，19.3mg，0.030mmol，53%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.65分钟；LC-MS:m/z522.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.80-0.92(2t,J=7.3,3H，非对映异构体的混合物),1.08-1.21(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.42-1.66(m,2H),2.87(s,6H),3.64(d,J=20.5,1H),3.73(s,3H),4.05-4.16(m,2H),6.61-6.68(m,2H),6.72-6.75(m,1H),6.78-6.85(m,3H),7.17(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.77-7.84(m,1H)。
中间体7.1:5-氯-2-甲酰基-苯甲酸甲酯。
在室温向5-氯-2-甲酰基-苯甲酸(1.0g，5.42mmol)和K2CO3(1.12g，8.13mmol)在DMF(7ml)中的非均相混合液中加入MeI(0.41ml，6.5mmol)。将该反应混合液搅拌4小时，然后稀释至Et2O中，并用水洗涤(2x)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(700mg，3.52mmol，65%)，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地使用。HPLC:AtRet=1.84分钟；LC-MS:m/z 199.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.91(s,3H),7.84-7.94(m,3H),10.33(s,1H)。
中间体7.2:5-氯-2-{[(E)-4-二甲基氨基-苯基亚氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
类似于中间体1.4从N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(555mg，4.08mmol)和中间体7.1(810mg，4.08mmol)得到标题化合物(653mg，2.06mmol，50%)，为黑色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.94(s,6H),3.89(s,3H),6.74-6.79(m,2H),7.23-7.29(m,2H),7.74(dd,J=8.4,2.1,1H),7.84(d,J=2.2,1H),8.15(d,J=8.6,1H),9.03(s,1H)。
中间体7.3:2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯甲酸甲酯。
类似于实施例1从中间体7.2(653mg，2.06mmol)和中间体1.3(530mg，2.06mmol)得到标题化合物(537mg，1.0mmol，48%)，为带褐色的固体。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→3:7)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.20(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.07分钟；LC-MS:m/z 537.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.78-0.91(2t,J=7.3,3H，非对映异构体的混合物),1.04-1.18(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.40-1.68(m,2H),2.85(s,6H),3.67(d,J=21.0,1H),3.73(s,3H),3.76(s,3H),3.99-4.09(m,1H),4.14(d,J=21.0,1H),6.54-6.61(m,2H),6.65-6.69(m,1H),6.71-6.77(m,2H),6.80-6.84(m,1H),6.86(s,1H),7.51(dd,J=8.6,2.4,1H),7.55-7.62(m,2H)。
中间体7.4:2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯甲酸。
将中间体7.3(100mg，0.19mmol)和LiOH一水合物(39.1mg，0.93mmol)在MeOH(1ml)和水(0.5ml)的混合物在50°C加热，并搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温在真空下浓缩，用水稀释，并通过加入2M在水(0.47ml)中的HCl中和。使用DCM将得到的浆体萃取(3x)，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(87.5mg，0.17mmol，90%)，为带褐色的固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.78分钟；LC-MS:m/z 523.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):0.78-0.91(2t,J=7.3,3H，非对映异构体的混合物),1.05-1.19(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.38-1.65(m,2H),2.86(s,6H),3.63-3.70(m,J=20.8,1H),3.75(s,3H),3.99-4.09(m,1H),4.15(d,J=21.0,1H),6.60-6.67(m,2H),6.76-6.82(m,2H),6.84(s,1H),6.88(d,J=2.9,1H),7.03-7.07(m,1H),7.55-7.58(m,2H),7.65-7.68(m,1H),13.60(br.s.,1H)。
实施例8: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-羟基甲基-苯基)-2-(4-二甲基氨 基-苯基)-6-甲氧基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体7.3(150mg，0.28mmol)在THF(3ml)中的溶液中依次加入LiBH4(18.3mg，0.84mmol)和MeOH(0.034ml，0.84mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后通过加入2M在水中的HCl小心地淬灭，用DCM稀释，并用2M在水中的Na2CO3洗涤。使用DCM将水层进一步萃取(2x)，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质纯化经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(含5%的在MeOH中的7MNH3)95:5→3:7)，得到标题化合物(95.2mg，0.19mmol，67%)，为米白色固体。TLC:RF=0.18(庚烷/DCM/TBME(含1%的在MeOH中的7MNH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=1.73分钟；LC-MS:m/z 509.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.76-0.88(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.02-1.14(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.37-1.65(m,2H),2.85(s,6H),3.67(d,J=21.3,1H),3.76(s,3H),3.99-4.27(m,4H),5.46(br.s.,1H),6.22(br.s.,1H),6.54-6.61(m,2H),6.69-6.75(m,2H),6.78(s,1H),6.83(s,1H),7.26(s,3H)。
实施例9: 1-(2-氨基甲基-4-氯-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨 基-苯基)-6-甲氧基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在密封的反应烧瓶中，将实施例8(20mg，0.039mmol)和SOCl2(0.014ml，0.20mmol)在DCM(0.4ml)中的混合液在40°C加热，并搅拌1小时。将该反应混合液冷却至室温，并蒸发至干燥。向残余物中加入7M NH3在MeOH(1.0ml，7.03mmol)中的溶液，并将得到的溶液在70°C加热，并搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，并经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，6.8mg，0.009mmol，23%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.38分钟；LC-MS:m/z 508.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.78-0.90(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.03-1.16(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.41-1.62(m,2H),2.88(s,6H),3.70(d,J=21.0,1H),3.79(s,3H),3.88-3.98(m,2H),4.05(d,J=20.8,1H),4.09-4.21(m,1H),6.20(br.s.,1H),6.55-6.59(m,1H),6.60-6.65(m,2H),6.70-6.76(m,2H),6.91(s,1H),7.19(d,J=8.3,1H),7.35-7.41(m,2H),8.13(br.s.,2H)。
实施例10: N-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基 -3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苄基}-乙酰胺。
在室温向粗制的实施例9(24mg，0.047mmol)和Et3N(0.020ml，0.14mmol)在DCM(0.4ml)中的混合液中加入乙酰氯(0.007ml，0.094mmol)。将该反应混合液搅拌30分钟，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，12mg，0.018mmol，38%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.70分钟；LC-MS:m/z 550.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.76-0.89(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.00-1.16(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.38-1.62(m,2H),1.82(s,3H),2.87(s,6H),3.68(d,J=21.3,1H),3.77(s,3H),4.04-4.18(m,2H),4.19-4.29(m,1H),6.29(br.s.,1H),6.57-6.65(m,3H),6.70-6.76(m,2H),6.85(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.22-7.27(m,1H),8.28-8.35(m,1H)。
实施例11。
分别类似于实施例4、5和6通过将中间体3.3(或类似制备的类似物)与不同的异氰酸酯、酰基氯或醛反应，或者类似于实施例7通过将中间体7.4(或类似制备的类似物)不同的胺反应，或者类似于实施例9通过将实施例8(或类似制备的类似物)与不同的胺反应，得到化合物11a至11f。
实施例12: 1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮.(方法A)
向中间体12.3(25mg，0.055mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中依次加入3-吗啉-4-基-丙-1-醇(0.009ml，0.066mmol)、有载体的PPh3(加载1.52mmol/g，109mg，0.166mmol)和DTAD(19.1mg，0.083mmol)。将该反应混合液在室温振荡3小时，然后过滤，并将以上树脂用DCM洗涤。将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，9.9mg，0.014mmol，26%)。HPLC:AtRet=1.98分钟；API-MS:m/z 580.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):1.27-1.52(m,6H),1.97-2.15(m,2H),2.36(s,3H),2.50-2.82(m,1H),2.83-3.28(m,4H),3.38-4.25(m,13H),5.66(s,1H),6.54-6.80(m,2H),6.82-7.07(m,3H),7.15-7.40(m,4H)。
中间体12.1:2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-甲基-苯胺。
向2-氨基-5-甲基-苯酚(500mg，4.0mmol)和咪唑(298mg，4.4mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入TBDMSCl(660mg，4.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后用水稀释，并使用AcOEt萃取。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的残余物经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→8:2)纯化，得到标题化合物(724mg，3.1mmol，77%)，为带红色的油状物。TLC:RF=0.94(庚烷/DCM/TBME1:1:2(包含5%的在MeOH中的7M NH3))；HPLC:AtRet=1.80分钟；API-MS:m/z 238.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.26(s,6H),1.04(s,9H),2.23(s,3H),3.56(br.s.,1H),6.56-6.67(m,3H)。
中间体12.2:[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-甲基-苯基]-[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺。
类似于中间体1.4从中间体12.1(724mg，3.05mmol)和4-氯-苯甲醛(429mg，3.05mmol)得到标题中间体(1.06g，2.94mmol，97%)，为带褐色的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.17(s,6H),0.99(s,9H),2.33(s,3H),6.73-6.83(m,2H),6.94(d,J=7.8,1H),7.42-7.48(m,2H),7.81-7.87(m,2H),8.43(s,1H)。
中间体12.3:(3,4-二乙氧基-苯基)-乙酰氯。
在0°C(冰浴)向(3,4-二乙氧基-苯基)-乙酸(2.0g，8.9mmol)在DCM(6ml)中的溶液中依次加入草酰氯(1.13ml，13.4mmol)和催化量的DMF(0.069ml，0.89mmol)。将该反应混合液在0°C搅拌1小时，然后在真空下蒸发至干燥，得到粗制的(3,4-二乙氧基-苯基)-乙酰氯(2.2g，8.9mmol，定量的)，为带褐色的油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。
中间体12.4:1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体12.2(1.06g，2.94mmol)和中间体12.3(715mg，2.94mmol)得到标题中间体(600mg，1.33mmol，45%)，为黄色泡沫。为原位裂解硅烷基加入甲磺酸后需要较长的反应时间(14小时)。将标题化合物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→4:6)。TLC:RF=0.33(庚烷/DCM/TBME1:1:2)纯化；HPLC:AtRet=2.51分钟；API-MS:m/z 452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.44-1.52(m,6H),2.33(s,3H),3.73(s,2H),4.04-4.17(m,4H),5.95(s,1H),6.73-6.82(m,4H),6.87-6.91(m,1H),7.00-7.07(m,3H),7.21-7.26(m,2H)。
实施例13: {2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉 -2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙酸。
在室温使用LiOH一水合物(10.6mg，0.25mmol)处理中间体13.1(44mg，0.084mmol)在MeOH(0.8ml)和水(0.2ml)中的混合物，并搅拌1小时。将该反应混合液通过加入0.5M在水中的HCl中和，然后使用DCM萃取。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(8.5mg，0.017mmol，经2个步骤20%)。HPLC:AtRet=2.41分钟；LC-MS:m/z 510.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.26(t,J=6.9,3H),1.33(t,J=6.9,3H),2.26(s,3H),3.53(d,J=19.6,1H),3.89(d,J=19.5,1H),3.90-4.01(m,2H),4.05(q,J=6.9Hz,2H),4.44(d,J=15.9,1H),4.59(d,J=15.9,1H),5.98(s,1H),6.64-6.69(m,1H),6.72(s,1H),6.77(d,J=7.8,1H),6.81(s,2H),7.23(d,J=2.1,4H)。
中间体13.1:{2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯.(方法B)
向中间体12.4(38mg，0.084mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入Cs2CO3(54.8mg，0.17mmol)和溴-乙酸甲酯(0.012ml，0.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后在水和AcOEt之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题中间体(44.1mg)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.66分钟；LC-MS:m/z 525.9[M+H]+。
实施例14: 1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧 基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体12.4(50mg，0.11mmol)在丙酮(1ml)中的溶液中依次加入K2CO3(45.4mg，0.33mmol)和溴-乙腈(0.011ml，0.17mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后用AcOEt稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的残余物溶于DMF(0.5ml)中，然后加入NH4Cl(19.6mg，0.33mmol)和NaN3(21.4mg，0.033mmol)，并将该非均相混合液在100°C加热，并搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(25mg，0.047mmol，43%)。HPLC:AtRet=2.47分钟；LC-MS:m/z 535.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):1.35(t,J=7.0,3H),1.43(t,J=7.0,3H),2.34(s,3H),3.60-3.78(m,1H),3.83-4.20(m,5H),5.16-6.05(m,3H),6.55-7.38(m,9H)。
实施例15
分别类似于实施例12(方法A)或中间体13.1(方法B)通过将中间体12.4(或类似制备的类似物)与不同的脂肪族醇或卤化物反应得到化合物15a至15l。
(1)标题化合物(2.5mg，0.005mmol，15%)是通过类似于实施例8将实施例15e(17.4mg，0.032mmol)的甲酯官能团还原而得到的。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。
实施例16: 6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-7- 甲氧基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮.(方法A)
向中间体16.7(90mg，0.19mmol)和甲酸铵(237mg，3.77mmol)在MeOH(2ml)中的混合液中加入Pd/C(2mg，0.019mmol)。将该反应混合液在60°C加热，搅拌14小时，然后冷却至室温，并经由Celite垫过滤。将滤饼用MeOH洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将得到的残余物溶于AcOEt中，并用水和2M Na2CO3相继洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的残余物经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→100%TBME)纯化，得到标题化合物(49mg，0.10mmol，54%)，为米白色固体。TLC:RF=0.14(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=1.98分钟；LC-MS:m/z 480.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.81-0.93(m,3H，非对映异构体的混合物),1.06-1.16(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.40-1.64(m,2H),2.85(s,6H),3.70(s,3H),3.99-4.13(m,1H),5.83(s,1H),6.51-6.54(m,1H),6.59-6.64(m,2H),6.77-6.80(m,1H),6.88-6.94(m,2H),7.27-7.39(m,4H),9.36(s,1H)。
中间体16.1:3-((R)-仲-丁氧基)-4-甲氧基-苯甲醛。
在0°C(冰浴)向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(4g，26.3mmol)、PPh3(9.65g，36.8mmol)和(S)-丁-2-醇(2.9ml，31.5mmol)在DCM(100ml)中的溶液中缓慢加入DTAD(9.08g，39.4mmol)。添加后，使该黄色溶液温至室温，并再搅拌30分钟。将该反应混合液用2M在水中的HCl(2x)和2M Na2CO3相继洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME 95:5→7:3)纯化，得到标题化合物(2.42g，11.6mmol，44%)，为淡黄色油状物。TLC:RF=0.4(庚烷/TBME 1:1)；HPLC:AtRet=1.93分钟；LC-MS:m/z 209.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.93(t,J=7.5,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.53-1.75(m,2H),3.87(s,3H),4.38-4.47(m,1H),7.18(d,J=8.3,1H),7.39(d,J=1.7,1H),7.54(dd,J=8.3,2.0,1H),9.83(s,1H)。
中间体16.2:[3-((R)-仲-丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲醇。
将中间体16.1(576mg，2.77mmol)在THF(20ml)中的溶液冷却至0°C(冰浴)，并用4-氯苯基溴化镁(1M THF溶液，4.15ml，4.15mmol)处理。添加后，将该反应混合液在0°C再搅拌1.5小时，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液(20ml)淬灭。将得到的浆体用水稀释，并使用DCM萃取(2x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(1.01g)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.51分钟；API-MS:m/z 319.2[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.86-0.93(m,3H，非对映异构体的混合物),1.13-1.21(m,3H，非对映异构体的混合物),1.47-1.70(m,2H),3.71(s,3H),4.19-4.28(m,1H),5.62(d,J=3.9,1H),5.86(d,J=4.2,1H),6.81-6.90(m,2H),6.93(d,J=1.7,1H),7.33-7.38(m,4H)。
中间体16.3:[3-((R)-仲-丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲酮。
向中间体16.2(1.01g)在CHCl3(15ml)中的溶液中一次性加入MnO2(2.88g，33.1mmol)。将该混悬液回流3小时，然后冷却至室温，并经由Celite垫过滤。将滤饼用DCM洗涤，并将滤液蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(965mg)，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.85分钟；LC-MS:m/z 319.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.92(t,J=7.3,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.53-1.74(m,2H),3.87(s,3H),4.33-4.42(m,1H),7.11(d,J=8.3,1H),7.28-7.36(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.69-7.75(m,2H)。
中间体16.4:[5-((R)-仲-丁氧基)-4-甲氧基-2-硝基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲酮。
在0°C(冰浴)向中间体16.3(965mg)在AcOH(10ml)中的溶液中缓慢加入HNO3(0.86ml，19.3mmol)。添加后，使该反应混合液温至室温，然后再搅拌1小时，并倾入冷水中。通过过滤收集得到的沉淀，并用2MNaHCO3水溶液洗涤。将固体溶于DCM中，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物(1.0g，2.76mmol)，为带褐色的固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.82分钟；LC-MS:m/z 364.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.89(t,J=7.3,3H),1.23(d,J=5.9,3H),1.54-1.76(m,2H),3.96(s,3H),4.61-4.71(m,1H),7.26(s,1H),7.57-7.63(m,2H),7.69-7.75(m,2H),7.79(s,1H)。
中间体16.5:5-((R)-仲-丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-苯并[c]异唑。
在密封的反应烧瓶中，将中间体16.4(1.0g，2.76mmol)和SnCl2(5.24g，27.6mmol)在EtOH(10ml)中的混合液在80°C加热，并搅拌1小时。将得到的混悬液冷却至室温，并过滤。将固体溶于DCM(200ml)中，并用1M NaOH水溶液洗涤(2x)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物(581mg，1.75mmol，63%)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.97分钟；LC-MS:m/z 332.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.95(t,J=7.5,3H),1.29(d,J=6.1,3H),1.58-1.79(m,2H),3.89(s,3H),4.60-4.71(m,1H),6.94(s,1H),7.12(s,1H),7.62-7.69(m,2H),8.01-8.08(m,2H)。
中间体16.6:[2-氨基-5-((R)-仲-丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲酮。
在密封的反应烧瓶中，将中间体16.5(522mg，1.57mmol)和Fe(879mg，15.7mmol)在AcOH(3ml)、水(4ml)和AcOEt(1ml)中的混合液在110°C加热，并搅拌30分钟。将得到的混悬液冷却至室温，通过加入饱和的NaHCO3水溶液将其中和至pH 7，并经由Celite垫过滤。将该固体用AcOEt洗涤，并将该双相的滤液转移至分液漏斗。将水层分离，并使用AcOEt进一步萃取(3x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；等度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5)纯化，得到标题化合物(525mg，1.57mmol，定量的)，为带褐色的固体。TLC:RF=0.57(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.64分钟；LC-MS:m/z 334.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.82(t,J=7.5,3H),1.07(d,J=6.1,3H),1.36-1.60(m,2H),3.79(s,3H),3.80-3.88(m,1H),6.43(s,1H),6.68(s,1H),7.20(s,2H),7.49-7.59(m,4H)。
中间体16.7:6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-2-酮。
向中间体16.6(300mg，0.9mmol)在甲苯(8ml)中的溶液中加入(4-异氰酸基-苯基)-二甲基-胺(219mg，1.35mmol)。将该反应混合液在110°C加热，并搅拌4.5天。然后加入PTSA(15.48mg，0.09mmol)，并将该混合液在110°C再搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，并蒸发至干燥。将得到的残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH 99:1→9:1)纯化，得到标题化合物(100mg，0.21mmol，23%)，为深色固体。TLC:RF=0.29(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:AtRet=2.07分钟；LC-MS:m/z 478.0[M+H]+。
实施例17: 4-(4-氯-苯基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢 -1H-喹唑啉-2-酮.(方法B)
在室温向粗制的中间体17.1(25mg)在MeOH(1ml)中的溶液中一次性加入NaBH4(4.7mg，0.12mmol)。将该反应混合液搅拌3小时，并在真空下浓缩。将残余物溶于DCM中，用水洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(9.5mg，0.022mmol，38%)。HPLC:AtRet=2.17分钟；API-MS:m/z 425.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):3.70(s,3H),3.78(s,3H),3.85(s,3H),5.81(s,1H),6.60(s,1H),6.62(s,1H),6.83-6.89(m,2H),6.95-7.01(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.26-7.32(m,2H)。
中间体17.1:4-(4-氯-苯基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-2-酮。
类似于中间体16.7从(2-氨基-4,5-二甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮(100mg，0.34mmol，购自ChemCollect GmbH)和1-异氰酸基-4-甲氧基-苯(0.044ml，0.34mmol)得到粗制的标题中间体(136mg)，为淡黄色固体。粗制的中间体未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.53分钟；API-MS:m/z 441.1[M+H]+。
实施例18: 6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-7- 甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
在室温向实施例16(20mg，0.042mmol)在THF(0.3ml)中的溶液中小心地加入NaH(60%在矿物油中，3.3mg，0.083mmol)。将该混合液在50°C加热，并搅拌30分钟。在50°C加入MeI(0.005ml，0.083mmol)，并将该反应混合液再搅拌1小时，然后冷却至室温，并通过加入MeOH淬灭。将得到的澄清的溶液经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，9.4mg，0.015mmol，37%)，为米白色固体。HPLC:AtRet=2.10分钟；LC-MS:m/z 494.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.84-0.94(m,3H，非对映异构体的混合物),1.09-1.19(m,3H，非对映异构体的混合物),1.43-1.66(m,2H),2.88(s,6H),3.30(s,3H),3.80(s,3H),4.08-4.21(m,1H),5.83(s,1H),6.63(s,1H),6.67-6.78(m,2H),6.91-7.02(m,3H),7.25-7.32(m,2H),7.34-7.41(m,2H)。
实施例19
类似于实施例16(方法A)或实施例17(方法B)通过将中间体16.6(或类似制备的类似物)或商购可得的(2-氨基-4,5-二甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮与不同的异氰酸酯反应，或者如实施例18所述通过将实施例16(或类似制备的类似物)与不同的烷基卤化物进行烷基化反应，得到化合物19a至19f。
实施例20: 1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-吗啉-4-基- 乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体20.3(15mg，0.037mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入2-吗啉-4-基-乙醇(0.005ml，0.044mmol)、有载体的PPh3(加载1.52mmol/g,72.2mg，0.11mmol)和DTAD(12.6mg，0.055mmol)。将该反应混合液在室温振荡3小时，然后过滤，并将以上树脂用DCM洗涤。将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，5mg，0.008mmol，21%)。HPLC:AtRet=1.66分钟；API-MS:m/z 523.2[M+H]+。
中间体20.1:[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-(4-甲氧基-苯基)-胺。
类似于中间体1.4从4-甲氧基-苯胺(1g，8.12mmol)和4-氯-苯甲醛(1.14g，8.12mmol)得到标题中间体(1.88g，7.65mmol，94%)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.86(s,3H),6.93-6.98(m,2H),7.24-7.28(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.83-7.87(m,2H),8.47(s,1H)。
中间体20.2:(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酰氯。
类似于中间体1.3从(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(500mg，1.84mmol)得到标题中间体(534mg，1.84mmol，定量的)，为黄色固体。
中间体20.3:1-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体20.1(452mg，1.84mmol)和中间体20.2(535mg，1.84mmol)得到标题中间体(340mg，0.83mmol，45%)。在该反应条件下苄基保护基团被原位裂解。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME(含5%甲酸)95:5→100%TBME(含5%甲酸))进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.09分钟；API-MS:m/z410.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.47(d,J=19.8,1H),3.66-3.72(m,6H),3.87(d,J=19.7,1H),5.92(s,1H),6.61(s,1H),6.82-6.89(m,2H),6.95(s,1H),6.97-7.04(m,2H),7.26-7.34(m,4H),9.06(br.s.,1H)。
实施例21: 6-(2-氨基-乙氧基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯 基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体20.3(15mg，0.037mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入Cs2CO3(23.8mg，0.073mmol)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(12.3mg，0.055mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，并在水和AcOEt之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的黄色残余物溶于DCM(0.5ml)中，并用TFA(0.028ml，0.37mmol)处理。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，蒸发至干燥，并将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，8.5mg，0.015mmol，41%)。HPLC:AtRet=1.61分钟；API-MS:m/z 453.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.14-3.24(m,2H),3.59(d,J=19.8,1H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.93(d,J=19.7,1H),4.07-4.16(m,2H),6.00(s,1H),6.83-6.89(m,2H),6.91(s,1H),6.98-7.04(m,2H),7.08(s,1H),7.33(s,4H),7.89(br.s.,2H)。
实施例22: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯 基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体22.4(15mg，0.033mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入Cs2CO3(21.6mg，0.066mmol)和碘乙烷(0.004ml，0.05mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，并在水和AcOEt之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(6.5mg，0.014mmol，41%)。HPLC:AtRet=2.92分钟；API-MS:m/z 480.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.90-1.01(m,3H),1.14-1.24(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.42(t,J=7.0,3H),1.50-1.75(m,2H),3.72(d,J=20.3,1H),3.78(s,3H),3.99-4.12(m,3H),4.17-4.27(m,1H),5.91(s,1H),6.78(d,J=2.9,1H),6.85-6.92(m,3H),6.97-7.02(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.27-7.32(m,2H)。
中间体22.1:[3-苄氧基-4-((R)-仲-丁氧基)-苯基]-乙腈。
类似于中间体1.1从(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-乙腈(500mg，2.09mmol)和(S)-丁-2-醇(0.23ml，2.51mmol)得到标题中间体(519mg，1.76mmol，84%)，为无色泡沫。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME 95:5→1:1)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.84(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.72分钟；LC-MS:m/z 296.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(t,J=7.3,3H),1.32(d,J=6.1,3H),1.60-1.72(m,1H),1.75-1.87(m,1H),3.67(s,2H),4.31(sxt(六重峰),J=6.1,1H),5.14(s,2H),6.84-6.95(m,3H),7.30-7.43(m,3H),7.44-7.50(m,2H)。
中间体22.2:[3-苄氧基-4-((R)-仲-丁氧基)-苯基]-乙酸。
将中间体22.1(519mg，1.76mmol)在4M在水(3ml)中的NaOH和EtOH(3ml)中的混合液在80°C加热，并搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，在真空下浓缩，然后通过加入2M在水2的HCl小心地酸化，并使用DCM萃取。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物(538mg，1.71mmol，97%)，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.42分钟；LC-MS:m/z 313.2[M-H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(t,J=7.3,3H),1.32(d,J=6.1,3H),1.59-1.71(m,1H),1.75-1.87(m,1H),3.58(s,2H),4.29(sxt(六重峰),J=6.1,1H),5.12(s,2H),6.82-6.87(m,1H),6.88-6.92(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.43-7.49(m,2H)。
中间体22.3:3-苄氧基-4-((R)-仲-丁氧基)-苯基]-乙酰氯。
类似于中间体1.3从中间体22.2(539mg，1.71mmol)得到标题中间体(571mg，1.71mmol，定量的)，为橙色油状物。
中间体22.4:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体20.1(423mg，1.72mmol)和中间体22.3(573mg，1.72mmol)得到标题中间体(270mg，0.60mmol，35%)，为米白色泡沫。在该反应条件下苄基保护基团被原位裂解。经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME(含5%甲酸)95:5→4:6)。TLC:RF=0.76(庚烷/DCM/TBME(含5%甲酸)1:1:2)进行粗制物质的纯化；HPLC:AtRet=2.53分钟；API-MS:m/z 452.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.88-1.01(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.15-1.29(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.49-1.81(m,2H),3.64(d,J=20.3,1H),3.79(s,3H),3.98(d,J=20.1,1H),4.22-4.31(m,1H),5.89(s,1H),6.72(s,1H),6.74-6.78(m,1H),6.87-6.93(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.26-7.33(m,2H)。
实施例23: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体23.1(15mg，0.029mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入1-甲基-哌嗪(0.016ml，0.15mmol)、NMM(0.016ml，0.15mmol)和HATU(16.8mg，0.044mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后在AcOEt和水之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，11.1mg，0.016mmol，54%)。HPLC:AtRet=1.92分钟；API-MS:m/z 592.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.84-0.95(2t,J=7.3,3H，非对映异构体的混合物),1.11-1.25(2d,J=6.1，3H，非对映异构体的混合物),1.45-1.70(m,2H),2.81(s,3H),2.88-3.14(m,3H),3.29-3.48(m,3H),3.52(d,J=19.8,1H),3.71(s,3H),3.92(d,J=19.1,1H),3.99-4.15(m,1H),4.23-4.34(m,1H),4.34-4.47(m,1H),4.81(s,2H),6.01(m,1H),6.78(s,1H),6.83-6.90(m,2H),6.98-7.09(m,3H),7.29-7.37(m,4H)。
中间体23.1: [7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-氧 代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-乙酸。
根据与实施例13所述同样的2个步骤次序从中间体22.4(120mg，0.27mmol)得到标题化合物(116mg，0.23mmol，经2步骤90%)，为米白色固体。通过在水中沉淀并过滤进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.42分钟；API-MS:m/z 509.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.84-0.94(2t,J=7.4,3H，非对映异构体的混合物),1.11-1.22(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.46-1.67(m,2H),3.53(d,J=19.7,1H),3.70(s,3H),3.86(d,J=20.2,1H),4.21-4.31(m,1H),4.62(s,2H),5.99(m,1H),6.73(s,1H),6.82-6.89(m,2H),7.01-7.06(m,3H),7.29-7.35(m,4H),12.87(br.s.,1H)。
实施例24: 1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙氧基-1,4-二 氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体24.2(25mg，0.061mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入Cs2CO3(39.7mg，0.12mmol)和1-碘-丙烷(0.015ml，0.15mmol)。将该反应混合液在50°C加热，并搅拌3小时，然后冷却至室温，并在水和AcOEt之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(12.2mg，0.027mmol，44%)。HPLC:AtRet=2.64分钟；API-MS:m/z 452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):1.01(t,J=7.3,3H),1.71-1.82(m,2H),3.73(d,J=20.3,1H),3.79(s,3H),3.80-3.95(m,2H),3.87(s,3H),4.05(d,J=20.3,1H),5.91(s,1H),6.78(s,1H),6.86-6.93(m,3H),6.96-7.02(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.30(m,2H)。
中间体24.1:(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰氯。
类似于中间体1.3从(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸(937mg，3.44mmol)得到标题中间体(1.0g，3.44mmol，定量的)，为橙色油状物。
中间体24.2:1-(4-氯-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体20.1(845mg，3.44mmol)和中间体24.1(1.0g，3.44mmol)得到标题中间体(681mg，1.66mmol，48%)，为米白色固体。在该反应条件下苄基保护基团被原位裂解。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(含5%甲酸)95:5→3:7)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.07分钟；API-MS:m/z410.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.56(d,J=20.0,1H),3.70(s,3H),3.74(s,3H),3.90(d,J=19.8,1H),5.92(s,1H),6.70(s,1H),6.77(s,1H),6.81-6.87(m,2H),6.95-7.01(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.28-7.34(m,2H),8.91(br.s.,1H)。
实施例25: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯 基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体24.2(200mg，0.49mmol)在DCM(13ml)中的溶液中依次加入(S)-丁-2-醇(0.054ml，0.59mmol)、有载体的PPh3(加载1.52mmol/g，963mg，1.46mmol)和DTAD(169mg，0.73mmol)。将该反应混合液在室温振荡3小时，然后过滤，并将以上树脂用DCM洗涤。将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→1:1)纯化，得到标题化合物(136mg，0.29mmol，60%)，为无色泡沫。TLC:RF=0.39(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.74分钟；API-MS:m/z 466.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):0.93-1.03(m,3H,可见2个非对映异构体),1.23-1.35(m,3H,可见2个非对映异构体),1.59-1.69(m,1H),1.71-1.84(m,1H),3.74(d,J=20.1,1H),3.81(s,3H),3.85-3.94(m,4H),4.14-4.24(m,1H),5.70(s,1H),6.67(d,J=4.6,1H),6.71(s,1H),6.84-6.91(m,2H),6.99-7.10(m,4H),7.23-7.28(m,2H)。
实施例26: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基 -1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体26.3(20mg，0.047mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中依次加入丙-2-醇(0.011ml，0.14mmol)、有载体的PPh3(加载1.52mmol/g，93mg，0.14mmol)和DTAD(32.7mg，0.14mmol)。将该反应混合液在室温振荡14小时，然后过滤，并将以上树脂用DCM洗涤。将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，17mg，0.029mmol，62%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.88分钟；LC-MS:m/z 465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=5.9,3H),2.89(s,6H),3.58(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.91(d,J=19.8,1H),4.45(spt,J=5.9,1H),5.98(s,1H),6.69-6.80(m,2H),6.84(s,1H),6.94-7.00(m,2H),7.03(s,1H),7.35(s,4H)。
中间体26.1:(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸。
将(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2g，9.51mmol)和LiOH一水合物(1.2g，28.5mmol)在MeOH(20ml)和水(10ml)中的混合液在室温搅拌14小时。将该反应混合液在真空下浓缩，用水稀释，并通过加入2M在水(14.3ml)中的HCl中和。使用DCM(3x)和AcOEt(2x)萃取得到的浆体，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(1.67g，9.17mmol，96%)，为带褐色的固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=0.77分钟；LC-MS:m/z 183.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.43(s,2H),3.74(s,3H),6.61-6.66(m,J=8.1,2.0,1H),6.67-6.72(m,1H),6.81(d,J=2.0,1H),8.81(s,1H),12.17(s,1H)。
中间体26.2:(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酰氯。
类似于中间体1.3从中间体26.1(1.62g，8.89mmol)得到标题中间体(1.78g，8.89mmol，定量的)。
中间体26.3:1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体1.4(2.3g，8.89mmol)和中间体26.2(1.62g，8.9mmol)得到标题化合物(1.35g，3.19mmol，36%)，为带褐色的固体。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→4:6)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.16(庚烷/DCM/TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=1.44分钟；LC-MS:m/z 423.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.89(s,6H),3.56(d,J=20.1,1H),3.76(s,3H),3.91(d,J=19.8,1H),5.91(s,1H),6.70-6.77(m,3H),6.80(s,1H),6.91-6.98(m,2H),7.26-7.37(m,4H),8.99(br.s.,1H)。
实施例27。
类似于实施例20或21从中间体20.3(或类似制备的类似物)，类似于实施例22或23从中间体22.4(或类似制备的类似物)，类似于实施例24或25从中间体24.2(或类似制备的类似物)，或者类似于实施例26从中间体26.3(或类似制备的类似物)，得到化合物27aa至27bp。
(1)根据与实施例15l所述同样的2个步骤次序从中间体20.3(15mg，0.037mmol)得到标题化合物(11.8mg，0.021mmol，经2个步骤57%)。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。
实施例28: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨 基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体28.9(400mg，0.85mmol)在DCM(5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.176ml，3.07mmol)、丙酮(0.125ml，1.71mmol)和NaBH(OAc)3(651mg，3.07mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH 99.5:0.5→9:1)纯化，得到标题化合物(392mg，0.77mmol，90%)，为带褐色的树脂状物。TLC:RF=0.41(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:AtRet=1.30分钟；LC-MS:m/z 511.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03-1.13(2d,J=6.2,6H),3.03(s,3H),3.40-3.55(m,2H),3.77(d,J=19.6,1H),4.58(s,2H),5.34(d,J=8.1,1H),5.87(s,1H),6.47(dd,J=8.2,2.1,1H),6.56-6.64(m,3H),6.87-6.94(m,3H),7.15-7.20(m,2H),7.28-7.38(m,4H),8.45-8.50(m,2H)。
中间体28.1:(2-氯-5-硝基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇。
在-78°C(干冰/丙酮浴)向(4-氯苯基)溴化镁(1M在Et2O中，81ml，81mmol)在THF(200ml)中的溶液中滴加2-氯-5-硝基苯甲醛(10g，53.9mmol)在THF(100ml)中的溶液。添加后，将该反应混合液在-78°C再搅拌1小时，然后在0°C(冰浴)搅拌10分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液(400ml)，并使用AcOEt(2x400ml)将得到的混合液萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME95:5→6:4)纯化，得到标题化合物(14.4g，48.4mmol，90%)，为米黄色固体。TLC:RF=0.80(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.43分钟；LC-MS:m/z未检测；1H NMR(400MHz,CDCl3):6.20(s,1H),7.36(s,4H),7.53(d,J=8.6,1H),8.13(dd,J=8.8,2.9,1H),8.66(d,J=2.7,1H)。
中间体28.2:(2-氯-5-硝基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮。
在室温向中间体28.1(14.07g，47.2mmol)在DCM(236ml)中的溶液中一次性加入PDC(26.6g，70.8mmol)，并将得到的混悬液在室温剧烈搅拌14小时。将该反应混合液经由Celite垫过滤，将固体用DCM洗涤，并将滤液蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5至9:1)纯化，得到标题化合物(11.7g，39.5mmol，84%)，为橙色粘性油状物。TLC:RF=0.47(庚烷/AcOEt4:1)；HPLC:AtRet=2.64分钟；LC-MS:m/z 296.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.51(m,2H),7.65-7.81(m,3H),8.23-8.39(m,2H)。
中间体28.3:[2-(4-氯-苯甲酰基)-4-硝基-苯基]-乙酸甲酯。
在0°C(冰浴)向NaH(60%在矿物油中，3.46g，86mmol)在DMSO中的混悬液中缓慢加入丙二酸叔丁基酯甲酯(14.6ml，86mmol)。添加后，将该反应混合液在60°C加热，并搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入中间体28.2(11.63g，39.3mmol)在DMSO(40ml)中的溶液，然后将该混合液在60°C再次加热，并搅拌1小时30分。将该反应混合液冷却至室温，然后用Et2O稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的带红色的油状物溶于DCM(30ml)中，并在室温缓慢加入TFA(30ml)(警告：放出大量的气体！)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(梯度洗脱，庚烷/TBME 95:5至100%TBME)纯化，得到标题化合物(13.7g，39.4mmol，定量的)，为米白色固体。TLC:RF=0.36(庚烷/TBME 1:1)；HPLC:AtRet=2.42分钟；LC-MS:m/z 334.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.48(s,3H),4.01(s,2H),7.62-7.69(m,2H),7.74-7.83(m,3H),8.19(d,J=2.4,1H),8.42(dd,J=8.4,2.6,1H)。
中间体28.4:[2-(4-氯-苯甲酰基)-4-硝基-苯基]-乙酸。
将中间体28.3(13.7g，39.4mmol)和LiOH一水合物(8.64g，206mmol)在MeOH(100ml)和水(50ml)中的混悬液在室温搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将得到的残余物用水稀释，并通过加入2M在水中的HCl中和。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并溶于DCM中。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(10.16g，31.8mmol，81%)，为米黄色固体。HPLC:AtRet=2.06分钟；LC-MS:m/z 320.5[M+H]+。
中间体28.5:{2-[氯-(4-氯-苯基)-甲基]-4-硝基-苯基}-乙酸乙酯。
在室温向中间体28.4(2.5g，7.82mmol)在EtOH(40ml)中的混悬液中加入NaBH4(888mg，23.46mmol)(警告：放出大量的气体！)。将得到的红色溶液在室温搅拌15分钟，然后冷却至0°C(冰浴)，随后小心地加入SOCl2(8.56ml，117mmol)。将得到的浆体在0°C搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将得到的残余物用AcOEt稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5至1:1)纯化，得到标题化合物(2.5g，6.79mmol，87%)，为黄色油状物，静置后结晶成为黄色固体。TLC:RF=0.63(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:AtRet=2.85分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.09(t,J=7.2,3H),3.81-4.04(m,4H),6.91(s,1H),7.40-7.50(m,4H),7.61(d,J=8.6,1H),8.21(dd,J=8.3,2.2,1H),8.34(d,J=2.0,1H)。
中间体28.6:甲基-(4-硝基-苯基)-吡啶-4-基甲基-胺。
在室温向N-甲基-4-硝基苯胺(5g，32.9mmol)在DMF(75ml)中的溶液中缓慢加入NaH(60%在矿物油中，4.21g，105mmol)(警告：放出大量的气体！)。将该混悬液在室温剧烈搅拌15分钟，然后冷却至0°C(冰浴)。小心地加入4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(8.09g，49.3mmol)，然后使该浆体温至室温，并再搅拌45分钟。将该反应混合液倾入水中，并使用Et2O萃取(3x)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(10.13g)，为橙色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.01分钟；LC-MS:m/z 244.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.23(s,3H),4.82(s,2H),6.77-6.83(m,2H),7.17-7.22(m,2H),8.02-8.08(m,2H),8.49-8.54(m,2H)。
中间体28.7:N-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯-1,4-二胺。
将中间体28.6(10.13g)和铁粉(18.34g，328mmol)在AcOH(65.7ml)、水(82ml)和AcOEt(16.4ml)中的混悬液在80°C加热，并搅拌30分钟。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的含水混合液通过加入2M Na2CO3水溶液碱化至pH 8-9，然后经Celite垫过滤，并将滤饼用AcOEt洗涤。将双相的滤液分离，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(梯度洗脱，DCM/7M在MeOH中的NH399.7:0.3至95:5)纯化，得到标题化合物(4.14g，19.41mmol，经2个步骤59%)，为带褐色的固体。TLC:RF=0.37(DCM/7M在MeOH中的NH395:5)；HPLC:AtRet=0.73分钟；LC-MS:m/z 214.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.80(s,3H),4.35(s,2H),4.42(br.s.,2H),6.44-6.50(m,2H),6.51-6.58(m,2H),7.20(d,J=5.4,2H),8.46(d,J=5.6,2H)。
中间体28.8:1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-7-硝基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体28.7(1.46g，6.84mmol)在DCM(10ml)中的溶液中依次加入DIPEA(1.49ml，8.55mmol)和中间体28.5(2.1g，5.70mmol)在DCM(10ml)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌45分钟，然后蒸发至干燥。在室温向得到的残余物在AcOH(20ml)中的溶液中加入H2SO4(0.456ml，8.55mmol)。将该混合液在80°C加热，搅拌1小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的残余物用AcOEt稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(梯度洗脱，DCM/MeOH 99.5:0.5至9:1)纯化，得到标题化合物(2.08g，4.17mmol，73%)，为棕色固体。TLC:RF=0.43(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:AtRet=1.87分钟；LC-MS:m/z 499.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):3.02(s,3H),3.86(d,J=20.3,1H),4.15(d,J=20.3,1H),4.58(s,2H),6.34(s,1H),6.58-6.64(m,2H),6.90-6.96(m,2H),7.17(d,J=5.5,2H),7.34-7.46(m,4H),7.55(d,J=8.5,1H),8.13(dd,J=8.4,2.3,1H),8.41(d,J=2.0,1H),8.44-8.49(m,2H)。
中间体28.9:7-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体28.8(2.08g，4.17mmol)在EtOH(30ml)中的溶液中加入SnCl2二水合物(9.41g，41.7mmol)。将该浆体在80°C加热，并剧烈搅拌30分钟。将该反应混合液冷却至室温，并倾入2M在水(62.5ml)中的NaOH中。将得到的浆体在室温搅拌10分钟，然后经Celite垫过滤，并将滤饼用Et2O洗涤。将该双相的滤液分离，并使用Et2O进一步萃取水相(2x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(梯度洗脱，DCM/MeOH 99.5:0.5至9:1)纯化，得到标题化合物(1.17g，2.50mmol，60%)，为棕色固体。TLC:RF=0.43(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:AtRet=1.20分钟；LC-MS:m/z 469.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.02(s,3H),3.45(d,J=19.6,1H),3.78(d,J=19.6,1H),4.57(s,2H),5.03(br.s.,2H),5.84(s,1H),6.48(dd,J=8.2,1.8,1H),6.52-6.55(m,1H),6.56-6.64(m,2H),6.84-6.93(m,3H),7.18(d,J=5.4,2H),7.24-7.38(m,4H),8.48(d,J=5.9,2H)。
实施例29: N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3- 氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-丙酰胺。
在室温向中间体28.9(30mg，0.064mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入吡啶(0.010ml，0.128mmol)和丙酰氯(0.008ml，0.096mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，20.2mg，0.032mmol，49%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=1.60分钟；LC-MS:m/z 525.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.05(t,J=7.6,3H),2.28(q,J=7.6,2H),3.07(s,3H),3.61(d,J=20.1,1H),3.95(d,J=20.1,1H),4.78(s,2H),6.01(s,1H),6.58-6.65(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.17(d,J=8.3,1H),7.26-7.38(m,4H),7.41(dd,J=8.3,1.5,1H),7.62-7.69(m,3H),8.70-8.76(m,2H),9.89(s,1H)。
实施例30: 1-(4-氯-苯基)-7-(异丙基-丙基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲 基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向实施例28(20mg，0.039mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.007ml，0.117mmol)、丙醛(0.009ml，0.117mmol)和NaBH(OAc)3(24.9mg，0.117mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时30分钟，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，21mg，0.027mmol，69%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=1.37分钟；LC-MS:m/z 553.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.86(t,J=7.3,3H),1.11(d,J=6.7,3H),1.14(d,J=6.6,3H),1.37-1.51(m,2H),3.00(s,3H),3.04-3.11(m,2H),3.51(d,J=19.6,1H),3.75(d,J=19.6,1H),3.86-3.96(m,1H),4.57(s,2H),5.91(s,1H),6.61-6.68(m,2H),6.70-6.79(m,2H),6.90-6.96(m,2H),7.00-7.06(m,1H),7.21-7.35(m,6H),8.47-8.54(m,2H)。
实施例31: 1-(4-氯-苯基)-7-[(2-二甲基氨基-乙基)-异丙基-氨 基]-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向粗制的中间体31.2(138mg)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.018ml，0.314mmol)、甲醛(37%在水中，0.024ml，0.314mmol)和NaBH(OAc)3(66.5mg，0.314mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，13mg，0.016mmol，经3个步骤31%)，为淡黄色固体。HPLC:AtRet=1.48分钟；LC-MS:m/z 580.4[M+H]+。
中间体31.1:[2-({1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-异丙基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于实施例30从实施例28(80mg，0.157mmol)和N-Boc-2-氨基乙醛(100mg，0.626mmol)得到粗制的标题化合物(174mg)，为棕色固体。将该粗制物质未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.63分钟；LC-MS:m/z 654.5[M+H]+。
中间体31.2:7-[(2-氨基-乙基)-异丙基-氨基]-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将粗制的中间体31.1(174mg)在DCM(2ml)和TFA(1ml)中的溶液在室温搅拌1小时30分钟，然后蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(415mg)，为深色树脂状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。HPLC:AtRet=1.37分钟；LC-MS:m/z 554.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.10(t,J=6.8,6H),2.76-2.90(m,2H),3.07(s,3H),3.28-3.36(m,2H),3.52(d,J=19.6,1H),3.80(d,J=19.6,1H),3.97-4.06(m,1H),4.73(s,2H),5.94(s,1H),6.59-6.66(m,2H),6.77(dd,J=8.4,2.3,1H),6.91-6.99(m,3H),7.07(d,J=8.3,1H),7.33-7.42(m,4H),7.47-7.53(m,2H),7.71-7.80(m,2H),8.66(d,J=6.1,2H)。
实施例32: N-[2-({1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯 基]-3-氧代-1,2,3，4-四氢-异喹啉-7-基}-异丙基-氨基)-乙基]-乙酰胺。
类似于实施例29从粗制的中间体31.2(138mg)和乙酰氯(0.033ml，0.471mmol)得到标题化合物(10.8mg，0.013mmol，经3个步骤25%)，为米黄色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.28分钟；LC-MS:m/z 596.4[M+H]+。
实施例33
类似于实施例28或29从中间体28.9(或类似制备的类似物)，或者类似于实施例30、31或32从实施例28(或类似制备的类似物)，得到化合物33a至33r。
实施例34: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-吡 咯烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将反应烧瓶中装入CuI(0.51mg，0.003mmol)和K3PO4(22.67mg，0.11mmol)，然后抽真空并再填充氩气(3次)。加入N,N’-二甲基乙二胺(0.006ml，0.006mmol)、吡咯烷-2-酮(5μl，0.064mmol)、中间体34.3(30mg，0.053mmol)和甲苯(0.5ml)，将该反应烧瓶密封，在80°C加热，并搅拌1小时30分钟。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并将该固体用MeOH洗涤。将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(8mg，0.015mmol，28%)。HPLC:AtRet=2.50分钟；API-MS:m/z 519.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92-1.03(m,3H，非对映异构体的混合物),1.23-1.33(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.56-1.84(m,2H),2.20(五重峰,J=7.5,2H),2.67(t,J=8.1,2H),3.79(d,J=19.8,1H),3.85-3.97(m,6H),4.20(sxt(六重峰),J=6.1,1H),5.75(s,1H),6.67(d,J=3.9,1H),6.72(s,1H),7.03-7.09(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.58-7.64(m,2H)。
中间体34.1:[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-(4-碘-苯基)-胺。
类似于中间体1.4从4-碘-苯胺(1.5g，6.85mmol)和4-氯-苯甲醛(963mg，6.85mmol)得到标题化合物(2.08g，6.10mmol，89%)，为带褐色的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.94-7.02(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.69-7.76(m,2H),7.82-7.89(m,2H),8.40(s,1H)。
中间体34.2:1-(4-氯-苯基)-7-羟基-2-(4-碘-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体34.1(939mg，2.75mmol)和中间体24.1(799mg，2.75mmol)得到标题中间体(496mg，0.98mmol，36%)，为淡黄色固体。在该反应条件下苄基保护基团被原位裂解。经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(含5%甲酸)95:5→7:3)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.40(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.42分钟；API-MS:m/z 506.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):3.71(d,J=19.6,1H),3.84(d,J=19.8,1H),3.93(s,3H),5.62(s,1H),5.71(s,1H),6.69(s,1H),6.79(s,1H),6.88-6.94(m,2H),7.07-7.13(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.65-7.71(m,2H)。
中间体34.3:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例25从中间体34.2(496mg，0.98mmol)和(S)-丁-2-醇(0.11ml，1.18mmol)得到标题化合物(350mg，0.62mmol，64%)，为黄色泡沫。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→4:6)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.64(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=3.06分钟；API-MS:m/z 562.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.00(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.14-1.25(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.50-1.75(m,2H),3.75(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.02(d,J=20.3,1H),4.19-4.29(m,1H),5.99(s,1H),6.81(d,J=3.4,1H),6.87-6.95(m,3H),7.15-7.21(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.68-7.75(m,2H)。
实施例35: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-吡唑-1-基- 苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将反应烧瓶中装入中间体34.3(25mg，0.044mmol)、1H-吡唑(4.5mg，0.067mmol)、Cu2O(0.3mg，0.002mmol)、水杨醛肟(1.2mg，0.009mmol)和Cs2CO3(29.0mg，0.089mmol)，然后抽真空并再填充氩气(3次)。加入MeCN(0.5ml)，将该反应烧瓶密封，在80°C加热，并搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，用DCM稀释，并经由Celite垫过滤。将该固体用DCM洗涤，将滤液蒸发至干燥，并将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(12.5mg，0.02mmol，46%)。HPLC:AtRet=2.71分钟；API-MS:m/z 503.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-0.93(m,3H，非对映异构体的混合物),1.10-1.21(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.44-1.67(m,2H),3.63(d,J=20.0,1H),3.73(s,3H),3.88-3.97(m,1H),4.15-4.28(m,1H),6.13(d,J=3.3,1H),6.49-6.52(m,1H),6.84(s,1H),7.00(d,J=6.7,1H),7.23-7.29(m,2H),7.31-7.34(m,4H),7.70(d,J=1.8,1H),7.74-7.79(m,2H),8.42(d,J=2.5,1H)。
实施例36: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1H-吡唑-4- 基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体34.3(20mg，0.036mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.36mg，0.053mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.062ml，0.125mmol)在DME(0.6ml)中的混合液在真空下抽真空并再填充氩气(3次)。加入PdCl2(PPh3)2(1.25mg，0.0018mmol)，将反应烧瓶密封，并在微波炉在150°C辐照15分钟。将该反应混合液冷却至室温，用AcOEt稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，5mg，0.008mmol，23%)。HPLC:AtRet=2.38分钟；LC-MS:m/z502.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.84-0.92(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.11-1.21(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.45-1.67(m,2H),3.61(d,J=20.0,1H),3.73(s,3H),3.92(dd,J=19.8,3.7,1H),4.18-4.28(m,1H),6.10(d,J=4.1,1H),6.85(s,1H),7.01-7.04(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.33-7.37(m,4H),7.53-7.58(m,2H),8.02(br.s.,2H)。
实施例37
类似于实施例34、35或36从中间体34.3(或类似制备的类似物)得到化合物37a至37c。
(1)类似于实施例36从中间体34.3(30mg，0.053mmol),3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(11.9mg，0.053mmol)和作为催化剂的Pd(PPh3)4(3.1mg，0.003mmol)得到标题化合物(TFA盐，15mg，0.023mmol，44%)。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。
实施例38: 4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺。
在室温向中间体38.3(25mg，0.052mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入乙基-甲基-胺(0.013ml，0.156mmol)、NMM(0.017ml，0.156mmol)和HATU(23.77mg，0.063mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(12.7mg，0.024mmol，47%)。HPLC:AtRet=2.46分钟；LC-MS:m/z521.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.00(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.11-1.28(m,6H),1.50-1.77(m,2H),2.95-3.10(m,3H),3.53-3.62(m,1H),3.77(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.05(d,J=20.3,1H),4.20-4.30(m,1H),6.07(br.s.,1H),6.80-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.18-7.33(m,6H),7.37-7.46(m,2H)。
中间体38.1:4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯甲酸甲酯。
类似于中间体1.4从4-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，9.92mmol)和4-氯-苯甲醛(1.40g，9.92mmol)得到标题化合物(2.35g，8.59mmol，87%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.95(s,3H),7.20-7.25(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.84-7.91(m,2H),8.07-8.13(m,2H),8.42(s,1H)。
中间体38.2:4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酸甲酯。
类似于实施例1从中间体38.1(672mg，2.45mmol)和中间体1.3(630mg，2.45mmol)得到标题化合物(780mg，1.58mmol，64%)。经反相柱色谱(C18；梯度洗脱，包含0.5%TFA的水/MeCN 95:5→1:9)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.75分钟；LC-MS:m/z 494.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.94-1.03(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.26-1.35(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.56-1.85(m,2H),3.72-3.87(m,2H),3.88(s,3H),3.93(s,3H),4.17-4.28(m,1H),5.82(s,1H),6.73(s,1H),6.75(d,J=4.9,1H),7.06-7.12(m,2H),7.25-7.32(m,4H),8.01-8.08(m,2H)。
中间体38.3:4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酸。
将中间体38.2(400mg，0.81mmol)和LiOH一水合物(170mg，4.05mmol)在MeOH(8ml)和水(2ml)中的混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液在真空下浓缩，用水稀释，并通过加入2M在水中的HCl中和。使用DCM萃取得到的浆体(3x)，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(461mg，定量的)，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.41分钟；LC-MS:m/z 480.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.95-1.03(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.29-1.34(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.58-1.85(m,2H),3.72-3.87(m,2H),3.88(s,3H),4.19-4.28(m,1H),5.83(s,1H),6.73(s,1H),6.77(d,J=4.9,1H),7.07-7.13(m,2H),7.26-7.35(m,4H),8.05-8.11(m,2H)。
实施例39: (2S,4R)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3- 氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲基酰 胺。
在室温向中间体39.1(30mg，0.051mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入甲胺(2M在THF中的溶液,0.25ml，0.50mmol)、NMM(0.017ml，0.156mmol)和HATU(28.9mg，0.076mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后用AcOEt稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(19.9mg，0.033mmol，65%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=2.00分钟；LC-MS:m/z 606.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.83-0.94(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.11-1.22(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.47-1.68(m,2H),1.79-1.88(m,1H),2.04-2.12(m,1H),2.55-2.60(m,2H),3.26(d,J=11.0,1H),3.51-3.77(m,5H),3.89(dd,J=19.8,7.3,1H),4.17-4.29(m,2H),4.46(t,J=8.5,1H),6.18(d,J=2.9,1H),6.86(s,1H),7.07(d,J=10.5,1H),7.24-7.29(m,2H),7.30-7.38(m,3H),7.52-7.58(m,2H),7.81-7.89(m,1H)。
中间体39.1:(2S,4R)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸。
在0°C(冰浴)向中间体38.3(73mg，0.15mmol)在DCM(1ml)中的溶液中依次加入草酰氯(0.020ml，0.23mmol)和催化量的DMF(0.001ml，0.015mmol)。将该反应混合液在0°C搅拌30分钟，然后相继加入DIPEA(0.106ml，0.608mmol)和(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(41.4mg，0,228mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌1小时。加入2M KOH水溶液，然后将该多相的混合液搅拌30分钟，并使用Et2O萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(71mg，0.12mmol，79%)，为黄色树脂状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.04分钟；LC-MS:m/z 593.4[M+H]+。
实施例40
类似于实施例38或39从中间体38.3(或类似制备的类似物)得到化合物40a至40l。
实施例41: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-6-甲 氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体38.2(50mg，0.10mmol)在THF(1ml)中的溶液中依次加入LiBH4(6.6mg，0.30mmol)和MeOH(0.012ml，0.30mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后通过加入2M在水中的HCl小心地淬灭，用DCM稀释，并用2M在水中的Na2CO3洗涤。使用DCM将水层进一步萃取(2x)，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→100%TBME)纯化，得到标题化合物(22mg，0.047mmol，47%)，为泡沫。TLC:RF=0.13(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.33分钟；LC-MS:m/z 466.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):0.93-1.03(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.24-1.34(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.61-1.86(m,2H),3.76(d,J=19.8,1H),3.84-3.92(m,4H),4.15-4.26(m,1H),4.70(s,2H),5.76(s,1H),6.68-6.74(m,2H),7.05-7.11(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.34-7.40(m,2H)。
实施例42: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶 -4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体42.3(25mg，0.055mmol)在DCM(1ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.009ml，0.15mmol)、吡啶-4-甲醛(0.006ml，0.061mmol)和NaBH(OAc)3(19.4mg，0.091mmol)。将该反应混合液搅拌2小时，然后加入另外的AcOH(0.008ml，0.14mmol)、甲醛(37%在水中，0.008ml，0.11mmol)和另外的NaBH(OAc)3(17mg，0.083mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后加入水，并将两相分离。使用DCM将水层萃取(2x)，并将合并的有机部分蒸发至干燥。将得到的残余物经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，10.8mg，0.016mmol，29%)。HPLC:AtRet=2.05分钟；LC-MS:m/z 556.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-0.94(m,3H，非对映异构体的混合物),1.09-1.22(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.43-1.68(m,2H),3.03(s,3H),3.56(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.83-3.93(m,1H),4.16-4.30(m,1H),4.58(s,2H),5.93-5.98(m,1H),6.57-6.64(m,2H),6.83(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.03(d,J=6.6,1H),7.18(d,J=5.4,2H),7.34(s,4H),8.48(d,J=4.9,2H)。
中间体42.1:[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-(4-硝基-苯基)-胺。
类似于中间体1.4从4-硝基-苯胺(1.5g，10.86mmol)和4-氯-苯甲醛(1.53g，10.86mmol)得到标题化合物(2.27g，8.69mmol，80%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.23-7.31(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.85-7.92(m,2H),8.26-8.34(m,2H),8.42(s,1H)。
中间体42.2:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体42.1(812mg，3.12mmol)和中间体1.3(800mg，3.12mmol)得到标题化合物(700mg，1.46mmol，47%)，为黄色泡沫。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.81分钟；LC-MS:m/z 481.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96-1.04(m,3H，非对映异构体的混合物),1.28-1.35(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.60-1.87(m,2H，非对映异构体的混合物),3.75-3.80(m,2H),3.88(s,3H),4.19-4.31(m,1H),5.85(s,1H),6.73(s,1H),6.80(d,J=4.9,1H),7.09-7.15(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.39-7.46(m,2H),8.20-8.27(m,2H)。
中间体42.3:2-(4-氨基-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在密封的反应烧瓶中，将中间体42.2(700mg，1.46mmol)和Fe(813mg，14.6mmol)在AcOH(2.8ml)、水(4ml)和AcOEt(0.8ml)中的混合液在80°C加热，并搅拌1小时。将该混悬液冷却至室温，通过加入饱和的NaHCO3水溶液将其中和至pH 7，并经由Celite垫过滤。将该固体用AcOEt洗涤，并将该双相的滤液转移至分液漏斗。将水层分离，并使用AcOEt进一步萃取(3x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(651mg，1.44mmol，99%)，为黄色泡沫，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.88分钟；LC-MS:m/z 451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.91-1.02(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.21-1.32(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.54-1.83(m,2H),3.83(d,J=20.3,1H),3.89(s,3H),3.97(d,J=20.1,1H),4.12-4.23(m,1H),5.69(s,1H),6.61(d,J=4.6,1H),6.72(s,1H),6.81-6.93(m,4H),6.99-7.04(m,2H),7.23-7.28(m,2H)。
实施例43: N-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
类似于实施例1从中间体43.3(50mg，0.17mmol)和中间体1.3(44.8mg，0.17mmol)得到标题化合物(50.7mg，0.10mmol，57%)。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.37分钟；LC-MS:m/z 507.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.94-1.03(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.26-1.34(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.56-1.84(m,2H),1.93(s,3H),3.28(s,3H),3.78(d,J=19.8,1H),3.88(d,J=19.6,1H),3.88(s,3H),4.17-4.26(m,1H),5.79(br.s.,1H),6.71-6.76(m,2H),7.09-7.14(m,2H),7.17-7.32(m,6H)。
中间体43.1:N-甲基-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺。
在室温向N-甲基-4-硝基苯胺(200mg，1.31mmol)在THF(5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.364ml，2.63mmol)、乙酰氯(0.14ml，1.97mmol)和DMAP(8.0mg，0.066mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后用AcOEt稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(275mg)，为带褐色的固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.17分钟；LC-MS:m/z 195.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):2.05(br.s.,3H),3.37(s,3H),7.36-7.46(m,2H),8.27-8.36(m,2H)。
中间体43.2:N-(4-氨基-苯基)-N-甲基-乙酰胺。
将中间体43.1(275mg，1.232mmol)在EtOH(5ml)中的溶液在真空下脱气，并再填充氩气。相继加入Pd/C(1.31mg，0.012mmol)和甲酸铵(155mg，2.46mmol)，并该多相的混合液在室温充分搅拌2小时，然后经Celite垫过滤和用DCM洗涤催化剂。将滤液蒸发至干燥，并将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→100%TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3))纯化，得到标题化合物(190mg，1.16mmol，94%)，为黄色油状物。TLC:RF=0.35(庚烷/DCM/TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:BtRet=0.17和0.24分钟；API-MS:m/z 165.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.87(s,3H),3.22(s,3H),6.67-6.73(m,2H),6.94-6.99(m,2H)。
中间体43.3:N-(4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯基)-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体1.4从中间体43.2(100mg，0.61mmol)和4-氯-苯甲醛(86mg，0.61mmol)得到标题化合物(160mg，0.56mmol，92%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.93(s,3H),3.31(s,3H),7.19-7.30(m,4H),7.45-7.52(m,2H),7.84-7.92(m,2H),8.45(s,1H)。
实施例44: N-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-N-环戊基甲基-乙酰胺。
在室温向中间体44.1(24mg，0.045mmol)在THF(1ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.012ml，0.090mmol)、DMAP(0.28mg，0.002mmol)和乙酰氯(0.007ml，0.090mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，在DCM中稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化。HPLC:AtRet=2.89分钟；LC-MS:m/z 575.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.94-1.03(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.18-1.26(m,2H),1.26-1.34(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.47-1.84(m,8H),1.88(s,3H),1.97-2.06(m,1H),3.66-3.73(m,2H),3.75-3.91(m,2H),3.89(s,3H),4.17-4.26(m,1H),5.81(s,1H),6.71-6.76(m,2H),7.08-7.13(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.22-7.32(m,4H)。
中间体44.1:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环戊基甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体42.3(25mg，0.044mmol)在DCM(1ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.006ml，0.11mmol)、环戊烷甲醛(0.006ml，0.053mmol)和NaBH(OAc)3(14.1mg，0.066mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后加入2M在水中的Na2CO3，将两相分离，并使用DCM将水层进一步萃取(2x)。将合并的有机部分蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(23.6mg，0.044mmol，定量的)，为带褐色的固体。HPLC:AtRet=2.57分钟；LC-MS:m/z 533.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.93-1.02(m,3H),1.23-1.33(m,5H),1.51-1.88(m,8H),2.11-2.22(m,1H),3.01(d,J=7.3,2H),3.74(d,J=19.8,1H),3.85-3.92(m,4H),4.14-4.24(m,1H),5.68(s,1H),6.52-6.58(m,2H),6.66(d,J=4.2,1H),6.70(s,1H),6.85-6.90(m,2H),7.05-7.10(m,2H),7.22-7.27(m,2H)。
实施例45: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体42.3(25mg，0.055mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.006ml，0.111mmol)、3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(13.0mg，0.061mmol)和NaBH(OAc)3(23.5mg，0.111mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的黄色树脂状物溶于DCM(0.5ml)中，然后在室温相继加入AcOH(0.006ml，0.111mmol)、甲醛(37%在水中，0.008ml，0.111mmol)和NaBH(OAc)3(23.5mg，0.111mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。在室温将得到的黄色树脂状物溶于DCM(1ml)中，并加入TFA(0.021ml，0.272mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，7mg，0.01mmol，19%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.11分钟；LC-MS:m/z 562.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-0.95(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.10-1.26(m,4H),1.44-1.69(m,3H),1.69-1.84(m,2H),2.01-2.15(m,1H),2.59-2.80(m,2H),2.89(s,3H),3.10-3.26(m,4H),3.58(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.87-3.97(m,1H),4.17-4.31(m,1H),5.92-5.99(m,1H),6.58-6.66(m,2H),6.84(s,1H),6.89-6.96(m,2H),6.99-7.05(m,1H),7.36(s,4H)。
实施例46: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-甲 基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向实施例45(TFA盐，7mg，0.01mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.001ml，0.021mmol)、甲醛(37%在水中，0.002ml，0.021mmol)和NaBH(OAc)3(4.4mg，0.021mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后在DCM中稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，7.4mg，0.01mmol，定量的)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.11分钟；LC-MS:m/z 576.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.83-0.92(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.10-1.20(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.44-1.67(m,4H),1.69-1.87(m,2H),2.04-2.19(m,1H),2.65-2.81(m,5H),2.84-2.93(m,3H),3.08-3.19(m,1H),3.22-3.41(m,3H),3.56(d,J=20.0,1H),3.72(s,3H),3.91(d,J=20.0,1H),4.17-4.27(m,1H),5.91-5.96(m,1H),6.58-6.63(m,2H),6.83(s,1H),6.88-6.94(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.32-7.37(m,4H)。
实施例47: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶 -4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例45从中间体42.3(50mg，0.111mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯(30.2mg，0.122mmol)得到标题化合物(TFA盐，27mg，0.04mmol，36%)，为淡黄色固体。通过在室温使用甲酸铵(1.5当量)和作为催化剂的在EtOH(0.1M)中的Pd/C(0.05当量)氢解2小时，完成氨基甲酸苄氧基酯保护基团的裂解。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.01分钟；LC-MS:m/z 562.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-0.95(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.10-1.22(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.23-1.37(m,2H),1.45-1.69(m,2H),1.71-1.82(m,2H),1.87-1.98(m,1H),2.75-2.88(m,2H),2.91(s,3H),3.16-3.30(m,4H),3.60(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.86-3.95(m,1H),4.18-4.31(m,1H),5.95(d,J=2.9,1H),6.56-6.64(m,2H),6.84(s,1H),6.88-6.96(m,2H),7.03(d,J=5.9,1H),7.36(s,4H),8.06-8.20(m,1H),8.41-8.54(m,1H)。
实施例48: 2-{4-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-((R)-仲 -丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向实施例47(TFA盐，12mg，0.018mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入吡啶(0.009ml，0.107mmol)和乙酸酐(0.002ml，0.026mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用AcOEt稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，7.1mg，0.01mmol，55%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.24分钟；LC-MS:m/z 604.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.82-0.92(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),0.93-1.03(m,1H),1.05-1.21(m,4H),1.45-1.65(m,4H),1.82-1.92(m,1H),1.95(s,3H),2.37-2.45(m,1H),2.84-2.98(m,4H),3.12-3.20(m,2H),3.56(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.74-3.81(m,1H),3.84-3.92(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.31-4.39(m,1H),5.94(d,J=4.1,1H),6.55-6.62(m,2H),6.82(s,1H),6.86-6.92(m,2H),7.02(d,J=7.3,1H),7.34(s,4H)。
实施例49: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-4- 基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向实施例47(20mg，0.036mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.015ml，0.11mmol)和甲磺酰氯(8.2mg，0.071mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，16.1mg，0.021mmol，60%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.53分钟；LC-MS:m/z 640.4[M+H]+。
实施例50: 4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰 胺。
在室温向实施例47(20mg，0.036mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.015ml，0.11mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.007ml，0.071mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，17.4mg，0.023mmol，65%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.39分钟；LC-MS:m/z 633.4[M+H]+。
实施例51: 2-{4-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-((R)- 仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体51.1(1.35g，2.0mmol)在DCM(16ml)中的溶液中加入TFA(8.0ml，104mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质溶于AcOEt中，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/7M在MeOH中的NH399.5:0.5→9:1)纯化，得到标题化合物(761mg，1.32mmol，66%)，为棕色固体。TLC:RF=0.26(DCM/7M在MeOH中的NH39:1)；HPLC:AtRet=1.91分钟；LC-MS:m/z 576.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.84-0.97(m,6H),1.11-1.23(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.43-1.78(m,8H),2.39-2.48(m,1H),2.87(s,3H),3.04-3.14(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.18-4.31(m,1H),5.95(d,J=3.4,1H),6.51-6.61(m,2H),6.84(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.04(d,J=5.9,1H),7.35(s,4H)。
中间体51.1:{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向中间体42.3(1.0g，2.23mmol)在DCM(13ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.26ml，4.46mmol)、(反式)-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(557mg，2.45mmol)和NaBH(OAc)3(945mg，4.46mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的黄色固体溶于DCM(13ml)中，然后在室温相继加入AcOH(0.25ml，4.44mmol)、甲醛(37%在水中，0.33ml，4.44mmol)和NaBH(OAc)3(940mg，4.44mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→100%TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3))纯化，得到标题化合物(1.35g，2.0mmol，90%)，为黄色固体。TLC:RF=0.32(庚烷/DCM/TBME(含1%的7M在MeOH中的NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=2.80分钟；LC-MS:m/z 676.6[M+H]+。
实施例52: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-乙基氨基-环 己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向实施例51(60mg，0.10mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.06ml，1.04mmol)、乙醛(0.032ml，0.57mmol)和NaBH(OAc)3(221mg，1.04mmol)。将该反应混合液在室温搅拌14小时，用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(55mg，0.091mmol，88%)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。HPLC:AtRet=1.97分钟；LC-MS:m/z 604.3[M+H]+。
实施例53: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(乙基-甲基-氨基)- 反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向实施例52(13.8mg，0.023mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.003ml，0.046mmol)、甲醛(37%在水中，0.003ml，0.046mmol)和NaBH(OAc)3(9.7mg，0.046mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，7.4mg，0.010mmol，44%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.01分钟；LC-MS:m/z 618.4[M+H]+。
实施例54。
类似于中间体44.1、实施例42、46、48、49、50、52或53从中间体42.3(或类似制备的类似物)、实施例47(或类似制备的类似物)、实施例51(或类似制备的类似物)或实施例52(或类似制备的类似物)，得到化合物54aa至54ce。
(1)使用不同的酰基氯、磺酰氯或氨基甲酰氯，类似于实施例48、49或50从相应的胺得到标题化合物。
实施例55: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮.(方法A)
在室温向中间体55.2(35mg，0.073mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.017ml，0.29mmol)、吡咯烷(0.018ml，0.22mmol)和NaBH3CN(13.8mg，0.22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后加入2M在水和DCM中的Na2CO3。将两相分离，使用DCM将水层进一步萃取(2x)，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(24.1mg，0.037mmol，51%)。HPLC:AtRet=2.01分钟；LC-MS:m/z 533.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.00(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.14-1.25(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.50-1.71(m,2H),1.70-1.76(m,3H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.28(m,3H),2.92-3.17(m,2H),3.19-3.29(m,1H),3.73-3.82(m,2H),3.86(s,3H),4.06(d,J=20.5,1H),4.18-4.29(m,1H),4.34-4.44(m,1H),6.06(s,1H),6.78-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.46-7.52(m,2H)。
中间体55.1:1-(4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯基)-乙酮。
类似于中间体1.4从1-(4-氨基-苯基)-乙酮(500mg，3.7mmol)和4-氯-苯甲醛(520mg，3.7mmol)得到标题化合物(460mg，1.80mmol，49%)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.64(s,3H),7.22-7.27(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.85-7.92(m,2H),8.00-8.06(m,2H),8.43(s,1H)。
中间体55.2:2-(4-乙酰基-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体55.1(248mg，0.96mmol)和中间体1.3(247mg，0.96mmol)得到标题化合物(286mg，0.60mmol，62%)，为黄色泡沫。经反相柱色谱(C18；梯度洗脱，含0.5%TFA的水/MeCN 95:5→3:7)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.63分钟；LC-MS:m/z 478.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.85-0.95(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.13-1.23(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.46-1.69(m,2H),2.55(s,3H),3.66(d,J=19.8,1H),3.74(s,3H),3.90(dd,J=19.8,3.9,1H),4.20-4.31(m,1H),6.25(d,J=3.4,1H),6.88(s,1H),7.10(d,J=7.1,1H),7.32-7.42(m,6H),7.91-7.97(m,2H)。
实施例56: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-吗啉-4-基 -乙基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮.(方法B)
在室温向中间体55.2(30mg，0.063mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中依次加入吗啉(0.016ml，0.188mmol)和Ti(OiPr)4(0.056ml，0.188mmol)。将该反应混合液在回流下加热，搅拌14小时，并冷却至室温。先后加入MeOH(0.2ml)和NaBH4(2.4mg，0.063mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。加入Celite和水，将该多相的混合液剧烈搅拌15分钟，过滤，并将滤饼用AcOEt洗涤。将滤液用2M Na2CO3水溶液洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，19.8mg，0.038mmol，48%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.91分钟；LC-MS:m/z 549.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.00(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.14-1.26(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.50-1.73(m,2H),1.76(t,J=6.4,3H),2.93-3.20(m,3H),3.60-3.84(m,3H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),3.94-4.16(m,2H),4.07(d,J=20.5,1H),4.18-4.29(m,1H),4.43-4.52(m,1H),6.06(br.s.,1H),6.78-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,4H),7.48-7.55(m,2H)。
实施例57: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-羟基-乙基)-苯 基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体55.2(25mg，0.052mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入NaBH4(4mg，0.11mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DCM中，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(11mg，0.021mmol，39%)。HPLC:AtRet=2.42分钟；LC-MS:m/z 480.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.84-0.93(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.11-1.21(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.28(d,J=6.6,3H),1.45-1.67(m,2H),3.59(d,J=19.7,1H),3.72(s,3H),3.89(dd,J=19.6,3.6,1H),4.18-4.29(m,1H),4.64-4.70(m,1H),6.07(d,J=4.3,1H),6.84(s,1H),7.06(d,J=7.8,1H),7.08-7.12(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.33-7.38(m,4H)。
实施例58: N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙酰胺。
在室温向中间体58.1(272mg，0.54mmol)在DCM(5ml)中的溶液中依次加入吡啶(0.22ml，2.68mmol)和乙酸酐(0.061ml，0.64mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，用AcOEt稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH 9:1]95:5→1:1)纯化，得到标题化合物(215mg，0.39mmol，73%)，为黄色树脂状物。TLC:RF=0.31(DCM/MeOH 95:5)；HPLC:AtRet=2.54分钟；LC-MS:m/z 549.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.74-0.96(m,6H),1.10-1.23(m,3H，非对映异构体的混合物),1.38-1.71(m,5H),2.02-2.14(m,3H),2.82-3.26(m,2H),3.58-3.67(m,1H),3.74(s,3H),3.85-3.95(m,1H),4.17-4.30(m,1H),5.04-5.74(m,1H，非对映异构体的混合物),6.07-6.15(m,1H),6.86(s,1H),7.02-7.08(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.31-7.39(m,4H)。
中间体58.1:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-乙基氨基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体55.2(500mg，1.05mmol)在干燥的THF(5ml)中的溶液中依次加入Ti(OiPr)4(0.929ml，3.14mmol)和乙胺(2M在THF中的溶液，2.62ml，5.23mmol)。将该反应混合液在回流下加热3小时，然后冷却至室温。加入NaBH3CN(197mg，3.14mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌14小时。加入Celite和水，并将该多相的混合液剧烈搅拌15分钟，过滤，并将滤饼用AcOEt洗涤。将滤液用2M Na2CO3水溶液洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→100%TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3))纯化，得到标题化合物(272mg，0.54mmol，51%)，为黄色泡沫。HPLC:AtRet=1.95分钟；LC-MS:m/z 507.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.83-0.98(m,6H),1.12-1.22(m,3H),1.45-1.68(m,3H),1.80-1.94(m,1H),2.20-2.38(m,3H),3.54-3.67(m,2H),3.72(s,3H),3.80-3.88(m,1H),4.17-4.30(m,1H),6.05-6.11(m,1H),6.84(s,1H),7.05-7.13(m,3H),7.23-7.30(m,2H),7.35(s,4H)。
实施例59: 1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯 基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-酰胺。
在室温向中间体58.1(25mg，0.049mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入1-乙酰基哌啶-4-甲酸(16.9mg，0.099mmol)、NMM(0.016ml，0.148mmol)和HATU(28.1mg，0.074mmol)。将该反应混合液在50°C加热，并搅拌24小时，然后冷却至室温，用AcOEt稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(8.6mg，0.013mmol，26%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.47分钟；LC-MS:m/z 660.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.87-1.07(m,6H),1.11-1.27(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.48-1.87(m,9H),2.10-2.15(m,3H),2.60-2.79(m,1H),2.83-2.97(m,1H),2.98-3.27(m,2H),3.71-3.82(m,1H),3.86(s,3H),3.89-4.11(m,2H),4.16-4.30(m,1H),4.48-4.66(m,1H),5.30-5.45(m,1H),5.80-5.93(m,1H),5.97-6.08(m,1H),6.79(d,J=3.4,1H),6.89(s,1H),7.10-7.22(m,4H),7.26-7.37(m,4H)。
实施例60: 哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧 基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-酰胺。
在室温向中间体60.1(13.7mg，0.019mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.058ml，0.76mmol)。将该反应混合液搅拌1小时，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，8.2mg，0.011mmol，58%)，为无色固体。HPLC:AtRet=2.01分钟；LC-MS:m/z 618.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.84-1.04(m,6H),1.10-1.25(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.45-1.76(m,5H),1.83-2.07(m,4H),2.89-3.54(m,5H),3.69-3.81(m,1H),3.85(s,3H),3.99-4.11(m,1H),4.15-4.31(m,1H),5.27-5.41(m,1H),5.77-5.90(m,1H),5.95-6.05(m,1H),6.72-6.82(m,1H),6.89(s,1H),7.08-7.41(m,8H)。
中间体60.1:4-[(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例59从中间体58.1(25mg，0.049mmol)和哌啶-1,4-二甲酸单叔丁基酯(22.6mg，0.099mmol)得到标题化合物(15mg，0.02mmol，40%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=3.07分钟；LC-MS:m/z 718.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.86-1.06(m,6H),1.11-1.27(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.48(s,9H),1.51-1.78(m,9H),2.70-3.26(m,4H),3.71-3.81(m,1H),3.86(s,3H),3.98-4.31(m,4H),5.28-5.42(m,1H),5.80-5.91(m,1H),5.96-6.06(m,1H),6.77-6.80(m,1H),6.89(s,1H),7.09-7.21(m,4H),7.26-7.36(m,4H)。
实施例61: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(哌啶-4- 基氨基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体61.1(20mg，0.030mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中加入TFA(0.023ml，0.300mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，7mg，0.01mmol，34%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=1.69分钟；LC-MS:m/z 562.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.00(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.14-1.26(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.49-1.78(m,5H),1.79-1.99(m,2H),2.18-2.30(m,1H),2.34-2.47(m,1H),2.92-3.10(m,2H),3.24-3.35(m,2H),3.45-3.61(m,2H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.09(d,J=20.8,1H),4.18-4.30(m,1H),4.56-4.66(m,1H),6.05(s,1H),6.79-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.27-7.35(m,4H),7.49-7.56(m,2H)。
中间体61.1:4-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
在室温向中间体55.2(136mg，0.285mmol)在THF(1ml)中的溶液中依次加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(171mg，0.854mmol)和Ti(OiPr)4(0.253ml，0.854mmol)。将该反应混合液在回流下加热，搅拌14小时，并冷却至室温。先后加入MeOH(0.2ml)和NaBH4(10.76mg，0.285mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。加入Celite和水，并将该多相的混合液剧烈搅拌15分钟，过滤，并将滤饼用AcOEt洗涤。将滤液用2M Na2CO3水溶液洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH 9:1]95:5→2:8)纯化，得到标题化合物(162mg，0.245mmol，86%)，为黄色泡沫.TLC:RF=0.31(DCM/MeOH 95:5)；HPLC:AtRet=2.20分钟；LC-MS:m/z 662.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.84-0.95(2t,3H，非对映异构体的混合物),0.98-1.28(m,7H),1.32-1.44(m,9H),1.45-1.72(m,3H),1.74-1.85(m,1H),1.89-2.04(m,1H),2.24-2.37(m,1H),2.57-2.80(m,2H),3.60(d,J=19.6,1H),3.68-3.92(m,7H),4.18-4.31(m,1H),6.07-6.14(m,1H),6.85(s,1H),7.05-7.14(m,3H),7.27-7.40(m,6H)。
实施例62: N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺。
在室温向中间体61.1(20mg，0.030mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入乙酰氯(0.003ml，0.045mmol)和Et3N(0.013ml，0.090mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的残余物溶于DCM(0.5ml)中，然后在室温加入TFA(0.023ml，0.300mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，11.6mg，0.016mmol，54%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.93分钟；LC-MS:m/z 604.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.85-0.96(m,3H),1.12-1.24(m,4H),1.49-1.68(m,5H),1.68-1.78(m,1H),2.78-3.02(m,4H),3.13-3.22(m,1H),3.25-3.33(m,1H),3.33-3.46(m,1H),3.62(d,J=19.7,1H),3.78(s,3H),3.81-3.90(m,1H),4.15-4.26(m,1H),4.93-5.02(m,1H),6.02(br.s.,1H),6.84(s,1H),6.86-6.89(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.19-7.24(m,2H),7.25-7.34(m,4H)。
实施例63: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(甲基-哌 啶-4-基-氨基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体61.1(25mg，0.038mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.006ml，0.113mmol)、甲醛(37%在水中，0.008ml，0.113mmol)和NaBH(OAc)3(24.0mg，0.113mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的黄色泡沫溶于DCM(0.5ml)中，并在室温加入TFA(0.059ml，0.760mmol)。将该反应混合液搅拌20分钟，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，22mg，0.038mmol，定量的)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.66分钟；LC-MS:m/z 576.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.85-0.96(m,3H),1.12-1.30(m,4H),1.47-1.69(m,5H),1.71-1.83(m,1H),1.85-1.98(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.24-2.36(m,1H),2.36-2.46(m,2H),2.60-2.71(m,2H),2.71-2.86(m,1H),2.88-3.06(m,1H),3.06-3.17(m,1H),3.64(d,J=20.1,1H),3.74(s,3H),3.83-3.98(m,1H),4.19-4.32(m,1H),4.61-4.87(m,1H),6.12-6.23(m,1H),6.88(s,1H),7.03-7.13(m,1H),7.28-7.42(m,6H),7.51-7.63(m,2H)。
实施例64: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[(顺式-4-二甲基氨 基-环己基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例63使用甲醛(37%在水中，0.013ml，0.17mmol)将中间体64.2(TFA盐，30mg，0.043mmol)甲基化，得到标题化合物(TFA盐，17.4mg，0.024mmol，54%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.71分钟；LC-MS:m/z 618.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.87-1.01(m,3H，非对映异构体的混合物),1.12-1.27(m,3H，非对映异构体的混合物),1.46-2.44(m,13H),2.57-2.73(m,1H),2.86-2.94(m,1H),2.96(s,6H),3.80(d,J=20.1,1H),3.87(s,3H),4.08(d,J=20.5,1H),4.19-4.28(m,1H),4.68-4.82(m,1H),6.05-6.10(m,1H),6.77-6.82(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.36(m,6H),7.51-7.59(m,2H)。
中间体64.1:[4-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基氨基)-顺式-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体61.1从中间体55.2(100mg，0.21mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(135mg，0.63mmol)得到标题化合物(137mg，0.20mmol，97%)，为黄色树脂状物。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→100%TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3))进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.16(庚烷/DCM/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=2.20分钟；LC-MS:m/z 676.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.82-0.92(m,3H),1.13-1.22(m,3H),1.31-1.70(m,22H),2.28-2.37(m,1H),3.22-3.31(m,1H),3.60(d,J=19.8,1H),3.71-3.80(m,4H),3.85(dd,J=19.7,3.3,1H),4.19-4.31(m,1H),6.07-6.12(m,1H),6.55-6.62(m,1H),6.86(s,1H),7.06-7.13(m,3H),7.27-7.32(m,2H),7.33-7.40(m,4H)。
中间体64.2:2-{4-[1-(顺式-4-氨基-环己基氨基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例61通过裂解中间体64.1(100mg，0.15mmol)的Boc保护基团，得到标题化合物(TFA盐，50mg，0.072mmol，49%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.68分钟；LC-MS:m/z 576.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.00(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.14-1.25(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.48-1.75(m,5H),1.76-2.06(m,8H),2.98-3.09(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.79(d,J=20.5,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.5,1H),4.17-4.29(m,1H),4.55-4.64(m,1H),6.06(br.s.,1H),6.77-6.81(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.49-7.55(m,2H)。
实施例65: N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(顺式-4-二甲基氨基-环己基)-乙 酰胺。
在室温向中间体64.1(35mg，0.052mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入乙酰氯(0.006ml，0.078mmol)和Et3N(0.022ml，0.155mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的黄色泡沫溶于DCM(0.5ml)中，并加入TFA(0.08ml，1.0mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时，然后蒸发至干燥。将得到的棕色树脂状物溶于DCM(0.7ml)中，并在室温相继加入AcOH(0.009ml，0.155mmol)、37%在水中的甲醛(0.012ml，0.155mmol)和NaBH(OAc)3(32.9mg，0.155mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，16.8mg，0.022mmol，42%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.99分钟；LC-MS:m/z 646.5[M+H]+。
实施例66: 2-{4-[1-(反式-4-氨基-环己基氨基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁 氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体66.1(40mg，0.056mmol)在EtOH(1ml)中的溶液在真空下抽真空并再填充氩气(2x)。在室温加入甲酸铵(5.3mg，0.084mmol)和Pd/C(3.0mg，0.003mmol)，并将该混合液剧烈搅拌1小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，将催化剂用DCM洗涤，并将滤液蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，12.6mg，0.018mmol，32%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.73分钟；LC-MS:m/z 576.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.88-1.01(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.13-1.27(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.33-1.78(m,9H),2.09-2.23(m,3H),2.28-2.38(m,1H),2.90-3.03(m,1H),3.07-3.18(m,1H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.09(d,J=20.3,1H),4.18-4.31(m,1H),4.52-4.63(m,1H),6.05(s,1H),6.77-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.35(m,4H),7.48-7.55(m,2H)。
中间体66.1:[4-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基氨基)-反式-环己基]-氨基甲酸苄基酯。
类似于中间体61.1从中间体55.2(200mg，0.42mmol)和反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(312mg，1.26mmol)得到标题化合物(232mg，0.29mmol，70%)，为黄色树脂状物。经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→100%TBME(含5%的在MeOH中的7MNH3))进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.10(庚烷/DCM/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=2.24分钟；LC-MS:m/z710.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.80-0.93(m,3H),1.09-1.20(m,3H),1.43-2.10(m,12H),3.12-3.25(m,1H),3.60(d,J=19.6,1H),3.74(s,3H),3.78-3.90(m,2H),4.17-4.32(m,1H),4.95–5.01(m,2H),6.10(br.s.,1H),6.86(s,1H),7.03-7.14(m,4H),7.25-7.41(m,11H)。
实施例67: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-二甲基氨基-哌 啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体67.2(20mg，0.030mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.005ml，0.089mmol)、甲醛(37%在水中，0.007ml，0.089mmol)和NaBH(OAc)3(18.81mg，0.089mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，7.5mg，0.011mmol，36%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.70分钟；LC-MS:m/z 590.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.01(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.14-1.26(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.49-1.74(m,2H),1.74–1.80(m,3H),1.96-2.17(m,2H),2.28-2.45(m,2H),2.84-3.07(m,2H),2.91(s,6H),3.38-3.48(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.79(d,J=20.3,1H),3.83-3.95(m,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.3,1H),4.18-4.31(m,1H),4.48-4.59(m,1H),6.06(s,1H),6.79-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.27-7.36(m,4H),7.50-7.58(m,2H)。
中间体67.1:[1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体61.1从中间体55.2(200mg，0.42mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(251mg，1.26mmol)得到标题化合物(230mg，0.35mmol，83%)，为黄色树脂状物。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7MNH3)95:5→100%TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3))进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.29(庚烷/DCM/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=2.15分钟；LC-MS:m/z 662.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-0.96(m,3H),1.13-1.22(m,3H),1.33-1.40(m,9H),1.45-1.96(m,8H),2.26-2.42(m,1H),2.57-2.67(m,1H),2.81-3.00(m,2H),3.06-3.20(m,1H),3.35-3.43(m,1H),3.60(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.84(dd,J=19.7,3.8,1H),4.18-4.34(m,1H),5.70-5.82(m,1H),6.06-6.15(m,1H),6.67-6.78(m,1H),6.86(s,1H),7.06-7.17(m,3H),7.20-7.29(m,2H),7.31-7.42(m,4H)。
中间体67.2:2-{4-[1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例61通过使用TFA处理从中间体67.1(41.7mg，0.063mmol)得到标题化合物(TFA盐，25.3mg，0.037mmol，59%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.70分钟；LC-MS:m/z 562.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.88-1.01(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.13-1.26(2d,J=6.1，3H，非对映异构体的混合物),1.51-1.81(m,5H),1.83-2.07(m,2H),2.16-2.34(m,2H),2.80-3.12(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.79(d,J=20.3,1H),3.79-3.89(m,1H),3.86(s,3H),4.08(d,J=20.1,1H),4.18-4.30(m,1H),4.43-4.59(m,1H),6.06(s,1H),6.77-6.84(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.35(m,4H),7.48-7.57(m,2H)。
实施例68: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[4-(异丙基-甲基-氨 基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例53从中间体67.2(27mg，0.048mmol)分别使用丙酮和甲醛进行两次还原性胺化反应后得到标题化合物(TFA盐，15.3mg，0.021mmol，43%)。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.71分钟；LC-MS:m/z 618.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.89-1.01(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.15-1.26(2d,J=6.1，3H，非对映异构体的混合物),1.29-1.43(m,6H),1.49-1.80(m,5H),1.95-2.20(m,2H),2.23-2.49(m,2H),2.80-3.06(m,2H),3.22-3.37(m,3H),3.45-3.65(m,2H),3.78(d,J=20.5,1H),3.78-3.88(m,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.1,1H),4.20-4.30(m,1H),4.39-4.55(m,1H),6.06(s,1H),6.79-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.27-7.36(m,4H),7.49-7.58(m,2H)。
实施例69: N-[1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧 代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺。
在室温向中间体67.2(24mg，0.043mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.018ml，0.13mmol)和乙酰氯(0.005ml，0.064mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，3.2mg，0.004mmol，10%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.88分钟；LC-MS:m/z 604.5[M+H]+。
实施例70: 2-{4-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧 基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体70.1(TFA盐，15.4mg，0.023mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.013ml，0.093mmol)和乙酰氯(0.003ml，0.035mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，7.6mg，0.011mmol，46%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.90分钟；LC-MS:m/z 590.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.88-1.02(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.12-1.27(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.48-1.74(m,2H),1.74-1.83(m,3H),2.13(s,3H),2.81-3.40(m,8H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.3,1H),4.18-4.29(m,1H),4.46-4.56(m,1H),6.06(s,1H),6.78-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,4H),7.48-7.54(m,2H)。
中间体70.1:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例61从中间体55.2(30mg，0.063mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(35.1mg，0.188mmol)得到标题化合物(TFA盐，18.9mg，0.029mmol，45%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.71分钟；LC-MS:m/z 548.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):0.87-1.01(2t,J=7.5,3H，非对映异构体的混合物),1.13-1.27(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.46-1.54(m,3H),1.54-1.78(m,2H),2.79-3.06(m,4H),3.24-3.38(m,4H),3.76(d,J=20.3,1H),3.82-3.92(m,4H),4.05(d,J=20.1,1H),4.19-4.30(m,1H),6.01(s,1H),6.80-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.15-7.25(m,4H),7.28-7.34(m,2H),7.39-7.46(m,2H)。
实施例71
类似于实施例55至70从中间体55.2(或类似制备的类似物)或中间体58.1(或类似制备的类似物)得到化合物71aa至71ca。
(1)类似于实施例67从之前的实施例(TFA盐，12mg，0.016mmol)得到标题化合物(TFA盐，7.9mg，0.01mmol，63%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。
实施例72: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(3-氧代- 吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体72.1(53mg，0.10mmol)和Et3N(0.042ml，0.30mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入氯乙酰氯(0.020ml，0.25mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后蒸发至干燥。将得到的残余物溶于EtOH(0.5ml)中，并在室温加入NaOH(35%在水中，0.025ml，0.22mmol)。将该混悬液充分搅拌2小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(18.9mg，0.034mmol，33%)，为淡黄色固体。HPLC:AtRet=2.45分钟；LC-MS:m/z 563.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-0.96(m,3H),1.12-1.25(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.40-1.48(m,3H),1.48-1.72(m,2H),2.75-2.86(m,1H),3.23-3.36(m,1H),3.61(d,J=19.8,1H),3.68-3.93(m,5H),4.10(s,2H),4.18-4.31(m,1H),5.76(q,J=7.3,1H),6.11(d,J=3.2,1H),6.86(s,1H),7.06-7.12(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.33-7.39(m,4H)。
中间体72.1:7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于中间体61.1从中间体55.2(200mg，0.42mmol)和乙醇胺(0.076ml，1.26mmol)得到标题化合物(139mg，0.27mmol，63%)，为黄色固体。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH 99.5:0.5→9:1)。TLC:RF=0.26(DCM/MeOH 9:1)进行粗制物质的纯化；HPLC:AtRet=1.88分钟；LC-MS:m/z 523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.82-0.97(m,3H),1.11-1.25(2d,J=6.1,3H，非对映异构体的混合物),1.45-1.72(m,5H),2.59-2.75(m,1H),2.81-2.97(m,1H),3.53-3.95(m,7H),4.18-4.32(m,1H),4.33-4.46(m,1H),6.16(br.s.,1H),6.87(s,1H),7.10(d,J=6.6,1H),7.23-7.42(m,6H),7.44-7.55(m,2H),8.73-8.91(m,1H),8.94-9.10(m,1H)。
实施例73a: (S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基 氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和
实施例73b: (R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基 氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
通过手性分离外消旋的实施例54bj得到标题实施例。使用GilsonHPLC系，统经Chiralpak AD 500x50mm,20μM柱，用40%的在正庚烷中的EtOH+0.1%二乙胺洗脱(流速60–120ml/分钟)进行手性色谱分离。
实施例73a:HPLC:HPLC:AtRet=1.97；LC-MS:m/z 604.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.86(t,J=7.5,3H),0.94-1.06(m,2H),1.18(d,J=6.1,3H),1.22-1.34(m,2H),1.43-1.67(m,3H),1.71-1.80(m,2H),1.85-1.94(m,2H),2.54(br.s.,6H),2.76-2.90(m,1H),2.87(s,3H),3.11(d,J=7.0,2H),3.56(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.88(d,J=19.8,1H),4.17-4.24(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.59(m,2H),6.82(s,1H),6.86-6.91(m,2H),7.01(s,1H),7.34(s,4H)。
实施例73b:HPLC:AtRet=1.98；LC-MS:m/z 604.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.90(t,J=7.5,3H),0.97-1.07(m,2H),1.11(d,J=6.0,3H),1.30-1.42(m,2H),1.49-1.69(m,3H),1.73-1.82(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.66-2.72(2s,6H),2.87(s,3H),2.89-2.96(m,1H),3.12(d,J=7.0,2H),3.55(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.88(d,J=19.8,1H),4.21-4.29(m,1H),5.93(s,1H),6.53-6.60(m,2H),6.82(s,1H),6.87-6.92(m,2H),7.02(s,1H),7.34(s,4H)。
实施例74
类似于实施例73通过对相应的外消旋混合物进行手性柱色谱分离得到化合物74aa至74bb。
实施例75: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)- 甲基-氨基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将密封的反应烧瓶中装入中间体75.6(30mg，0.087mmol)、CuI(3.3mg，0.017mmol)、(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(0.002ml，0.017mmol)和K3PO4(36.8mg，0.17mmol)，然后在真空下抽真空并再填充氩气(3x)。加入中间体75.8(48.4mg，0.13mmol)在无水二烷(0.5ml)中的溶液，将反应烧瓶密封，并将该浆体在110°C加热，并搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，25mg，0.036mmol，40%)，为带褐色的固体。HPLC:AtRet=1.83分钟；LC-MS:m/z 590.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)。0.96-1.10(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.30-1.46(m,2H),1.59-1.71(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.90-2.03(m,2H),2.71(2s,6H),2.89(s,3H),3.03-3.19(m,3H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.90(d,J=19.8,1H),4.39-4.51(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.63(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.03(s,1H),7.35(s,4H),9.22-9.37(m,1H)。
中间体75.1:(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
将(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(11.22g，53.4mmol)和K2CO3(22.13g，160mmol)在DMF(100ml)中的混合液在60°C加热。加入2-碘丙烷(9.06ml，91mmol)，并将该混合液剧烈在60°C搅拌5小时。将该反应混合液冷却至室温，用AcOEt稀释，并用水洗涤。将水相分离，并进一步使用AcOEt萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 98:2→3:1)纯化，得到标题化合物(11.94g，47.3mmol，89%)，为无色油状物。TLC:RF=0.44(庚烷/AcOEt 7:3)；HPLC:AtRet=2.14分钟；LC-MS:m/z 253.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(t,J=7.1,3H),1.38(d,J=6.1,6H),3.56(s,2H),3.87(s,3H),4.17(q,J=7.1,2H),4.50(h,J=6.1,1H),6.77-6.89(m,3H)。
中间体75.2:(2-甲酰基-4-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
在0°C(冰浴)历经45分钟的时间向中间体75.1(11.94g，47.3mmol)和二氯-甲氧基-甲烷(8.56ml，95mmol)在DCM(350ml)中的溶液中缓慢加入SnCl4(1M在DCM中的溶液，95ml，95mmol)。添加后，将该反应混合液在0°C进一步搅拌45分钟，然后倾入水中，并使用DCM萃取(2x)。将有机相用2M Na2CO3水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)，得到标题化合物(11.13g，39.7mmol，84%)纯化，为黄色油状物，其静置后结晶成为米白色固体。TLC:RF=0.50(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:AtRet=1.93分钟；LC-MS:m/z 281.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.18(t,J=7.1,3H)1.28(d,J=6.1,6H)3.84(s,3H)4.01(s,2H)4.07(q,J=7.1,2H)4.56-4.68(m,1H)7.03(s,1H)7.45(s,1H)9.93(s,1H)。
中间体75.3:(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-{[(E)-(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。
在0°C(冰浴)向中间体75.2(9.14g，32.6mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(5.93g，48.9mmol)在DCM(200ml)中的溶液中加入Ti(OEt)4(27.3ml，130mmol)。将该反应混合液在回流下加热，搅拌5小时，然后冷却至室温，并通过小心地加入水(14.7ml)将其淬灭。将得到的白色沉淀经Celite垫过滤，将滤饼用DCM和滤液洗涤，然后蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)，得到标题化合物(11.07g，28.9mmol，89%)纯化，为黄色油状物。TLC:RF=0.40(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:AtRet=2.35分钟；LC-MS:m/z 384.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.17(t,J=7.1,3H)1.15(s,9H)1.27(d,J=6.1,6H)3.83(s,3H)3.94-4.07(m,4H)4.58-4.66(m,1H)7.04(s,1H)7.50(s,1H)8.49(s,1H)。
中间体75.4:(4-氯-苯基)-三甲基-锡烷。
历经40分钟的时间在-10°C向1M三甲基氯化锡在THF中的溶液(92ml，92mmol)中缓慢加入1M 4-氯苯基溴化镁在Et2O中的溶液(92ml，92mmol)，以使得温度从不超过0°C。添加后，移去冷却浴，并将得到的混悬液在室温搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl水溶液(14ml)，随后加入水直至沉淀完全溶解。将该混合液转移至分液漏斗，并使用Et2O萃取(3x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；使用环己烷等度洗脱)纯化，得到标题化合物(24.47g，89mmol，97%)，为无色油状物。TLC:RF=0.76(环己烷/AcOEt 95:5)；HPLC:AtRet=3.25分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3):0.31(s,9H)7.32-7.36(m,2H)7.41-7.45(m,2H)。
中间体75.5:{2-[(S)-(4-氯-苯基)-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-甲基]-4-异丙氧基-5-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。
将250-mL烧瓶中装入中间体75.3(10.97g，28.6mmol)和无水THF(50ml)，然后在真空下抽真空并再填充氩气(3x)。在室温相继加入中间体75.4(15.75g，57.2mmol)和双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟-硼酸铑(I)(1.09g，2.86mmol)，并将得到的橙色混悬液在60°C加热，并搅拌2小时。在60°C加入另外的双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟-硼酸铑(I)(1.09g，2.86mmol)，并将该混合液再搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，用AcOEt稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5→3:7)纯化，得到标题化合物(3.96g，7.98mmol，28%)，为带褐色的树脂状物。TLC:RF=0.29(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:AtRet=2.70分钟；LC-MS:m/z 496.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.10-1.19(m,15H),1.23(d,J=5.9,3H),3.57(d,J=16.4,1H),3.68(d,J=16.1,1H),3.73(s,3H),3.93-4.05(m,2H),4.37-4.45(m,1H),5.62(d,J=6.1,1H),5.82(d,J=6.1,1H),6.82(s,1H),6.94(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.36-7.41(m,2H)。
中间体75.6:(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温将中间体75.5(3.96g，7.98mmol)在1.25M在MeOH(128ml)中的HCl中的溶液搅拌30分钟。将该反应混合液蒸发至干燥，并将得到的残余物溶于MeOH(40ml)中。在室温加入Et3N(5.56ml，39.9mmol)，然后将该混合液搅拌15分钟，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM1:1]/TBME 9:1→100%TBME)纯化，得到标题化合物(2.51g，7.24mmol，91%,ee 92%)，为米白色固体。TLC:RF=0.13(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC:AtRet=2.03分钟；LC-MS:m/z 346.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.16(d,J=6.1,3H),1.21(d,J=6.1,3H),3.36(d,J=19.8,1H),3.51(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),4.40(spt,J=6.1,1H),5.55(d,J=3.4,1H),6.79(s,1H),6.84(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.35-7.42(m,2H),8.49(d,J=3.9,1H)。
中间体75.7:{4-[(4-碘-苯基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向4-碘-苯胺(1g，4.57mmol)在DCM(25ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.523ml，9.13mmol)、(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.14g，5.02mmol)和NaBH(OAc)3(1.94g，9.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用Et2O稀释，并用2MHCl水溶液和2M Na2CO3水溶液相继洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)纯化，得到标题化合物(1.56g，3.62mmol，79%)，为无色固体。TLC:RF=0.72(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:AtRet=2.64分钟；LC-MS:m/z 431.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.87-1.03(m,2H),1.03-1.17(m,2H),1.32-1.48(m,1H),1.37(s,9H),1.70-1.86(m,4H),2.76-2.86(m,2H),3.08-3.25(m,1H),5.77-5.89(m,1H),6.34-6.46(m,2H),6.59-6.71(m,1H),7.24-7.35(m,2H)。
中间体75.8:(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-(4-碘-苯基)-甲基-胺。
在室温向中间体75.7(200mg，0.47mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(1.07ml，13.94mmol)。将该反应混合液在室温搅拌45分钟，然后蒸发至干燥。将得到的残余物溶于DCM(5ml)中，并在室温相继加入AcOH(0.221ml，3.86mmol)、甲醛(37%在水中，0.289ml，3.86mmol)和NaBH(OAc)3(818mg，3.86mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)95:5→100%TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3))纯化，得到标题化合物(141mg，0.38mmol，83%)，为淡黄色油状物。TLC:RF=0.32(庚烷/DCM/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)1:1:2)；HPLC:AtRet=1.42分钟；LC-MS:m/z 373.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.89-1.01(m,2H),1.02-1.14(m,2H),1.51-1.63(m,1H),1.63-1.72(m,2H),1.73-1.82(m,2H),2.02-2.11(m,1H),2.13(s,6H),2.87(s,3H),3.12(d,J=7.1,2H),6.46-6.53(m,2H),7.35-7.43(m,2H)。
实施例76: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)- 乙基-氨基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体75.6(25mg，0.072mmol)和中间体76.3(41.9mg，0.108mmol)得到标题化合物(TFA盐，18.8mg，0.026mmol，36%)，为黄色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:BtRet=1.75分钟；LC-MS:m/z 604.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.96-1.11(m,5H),1.20(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.30-1.45(m,2H),1.54-1.70(m,1H),1.78-1.89(m,2H),1.92-2.03(m,2H),2.67-2.74(2s,6H),3.02-3.16(m,3H),3.33(q,J=6.8,2H),3.53-3.60(m,1H),3.73(s,3H),3.88(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.06(s,1H),7.33-7.41(m,4H)。
中间体76.1:(4-{[乙基-(4-碘-苯基)-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向中间体75.7(100mg，0.232mmol)和K2CO3(64.2mg，0.465mmol)在DMF(1ml)中的混悬液中加入碘乙烷(0.192ml，2.33mmol)。将该反应混合液在60°C加热，剧烈搅拌14小时，然后冷却至室温，并倾入水中。使用Et2O萃取该混合液(2x)，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(104mg，0.23mmol，定量的)，为带褐色的固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。HPLC:BtRet=2.76分钟；API-MS:m/z 459.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.92-1.14(m,7H),1.37(s,9H),1.45-1.59(m,1H),1.61-1.82(m,4H),3.05(d,J=7.1,2H),3.10-3.24(m,1H),3.31(q,J=6.8,2H),6.44-6.55(m,2H),6.60-6.69(m,1H),7.33-7.42(m,2H)。
中间体76.2:(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-乙基-(4-碘-苯基)-胺。
类似于中间体75.8从中间体76.1(101mg，0.22mmol)得到标题化合物(45mg，0.116mmol，54%)，为无色油状物。经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7M NH3)9:1→100%TBME(含5%的在MeOH中的7M NH3))进行粗制物质的纯化。HPLC:BtRet=1.30分钟；API-MS:m/z387.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.89-1.17(m,7H),1.47-1.65(m,1H),1.67-1.85(m,4H),2.14(s,6H),3.04(d,J=7.1,2H),3.26-3.39(m,3H),6.44-6.52(m,2H),7.32-7.41(m,2H)。
实施例77: N-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-甲磺酰 胺。
在室温向中间体77.3(20mg，0.036mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.015ml，0.107mmol)和甲磺酰氯(8.2mg，0.071mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，5mg，0.007mmol，19%)，为带红色固体。HPLC:AtRet=2.15分钟；LC-MS:m/z 640.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):0.94-1.21(m,4H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.49-1.61(m,1H),1.61-1.71(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.85-2.90(m,6H),2.96-3.20(m,3H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.95(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.93(m,2H),6.96(d,J=7.3,1H),7.04(s,1H),7.35(s,4H)。
中间体77.1:(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向中间体75.7(748mg，1.74mmol)在DCM(15ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.199ml，3.48mmol)、甲醛(37%在水中，0.259ml，3.48mmol)和NaBH(OAc)3(737mg，3.48mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 98:2→7:3)纯化，得到标题化合物(584mg，1.31mmol，76%)，为无色固体。TLC:RF=0.36(庚烷/AcOEt 3:1)；HPLC:AtRet=2.76分钟；LC-MS:m/z 445.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.90-1.13(m,4H),1.36(s,9H),1.48-1.66(m,3H),1.69-1.81(m,2H),2.87(s,3H),3.08-3.21(m,1H),3.12(d,J=7.1,2H),6.45-6.54(m,2H),6.68(d,J=8.1,1H),7.34-7.43(m,2H)。
中间体77.2: {4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲 酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体75.6(780mg，2.26mmol)和中间体77.1(1.2g，2.71mmol)得到标题化合物(1.03g，1.56mmol，69%)，为带褐色的固体。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→4:6)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=2.63分钟；LC-MS:m/z 662.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.91-1.12(m,4H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.36(s,9H),1.48-1.60(m,1H),1.59-1.68(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.87(s,3H),3.05-3.21(m,3H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=20.1,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.60(m,2H),6.66(d,J=7.8,1H),6.83(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.04(s,1H),7.35(s,4H)。
中间体77.3:(S)-2-{4-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体77.2(270mg，0.41mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(0.942ml，12.23mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(251mg，0.41mmol，定量的)，为带褐色的固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。HPLC:AtRet=1.77分钟；LC-MS:m/z 562.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.89-1.00(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.21-1.33(m,5H),1.51-1.68(m,3H),1.68-1.78(m,2H),2.39-2.47(m,1H),2.87(s,3H),3.06-3.14(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.6,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.60(m,2H),6.84(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H)。
实施例78:
唑-4-甲酸{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基
-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-
酰胺。
在室温向中间体77.3(20mg，0.036mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入4-唑甲酸(4.8mg，0.043mmol)、Et3N(0.010ml，0.071mmol)和HATU(17.6mg，0.046mmol)。将该反应混合液在50°C加热，并搅拌14小时，然后冷却至室温，并经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，11mg，0.014mmol，40%)，为带红色固体。HPLC:AtRet=2.14分钟；LC-MS:m/z 657.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.99-1.14(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.27-1.42(m,2H),1.54-1.66(m,1H),1.65-1.82(m,4H),2.90(s,3H),3.14(d,J=6.6,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.96(s,1H),6.56-6.64(m,2H),6.84(s,1H),6.88-6.95(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H),7.96(d,J=8.3,1H),8.49(s,1H),8.58(s,1H)。
实施例79:(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧
代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体79.2(49mg，0.063mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中加入TFA(0.097ml，1.261mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时，并蒸发至干燥。将得到的残余物溶于MeOH(0.5ml)中，然后加入Et3N(0.088ml，0.63mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液经反相制备型HPLC(Waters系统)直接纯化，得到标题化合物(TFA盐，19.4mg，0.026mmol，41%)，为米白色固体。HPLC:AtRet=1.76分钟；LC-MS:m/z 645.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.90-1.04(m,2H),1.08-1.20(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.52-1.66(m,1H),1.66-1.83(m,4H),2.20-2.31(m,1H),2.55-2.63(m,2H),2.88(s,3H),3.00(s,2H),3.04-3.15(m,4H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.41-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.60(m,2H),6.83(s,1H),6.86-6.94(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H),7.66(br.s.,1H)。
中间体79.1:{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯。
在室温向中间体77.3(100mg，0.178mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.050ml，0.356mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.018ml，0.196mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时，然后加入另外的Et3N(0.050ml，0.356mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.018ml，0.196mmol)。将该混合液在室温再搅拌24小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/7M在MeOH中的NH39:1]95:5→100%DCM/7M在MeOH中的NH39:1)纯化，得到标题化合物(75mg，0.118mmol，67%)，为黄色树脂状物。TLC:RF=0.68(DCM/7M在MeOH中的NH39:1)；HPLC:AtRet=1.85分钟；LC-MS:m/z 634.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83-1.01(m,4H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.51-1.69(m,3H),1.74-1.86(m,2H),2.24-2.36(m,1H),2.87(s,3H),3.06-3.13(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.61(s,3H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.41-4.49(m,1H),5.92-5.96(m,1H),6.51-6.59(m,2H),6.83(s,1H),6.86-6.92(m,2H),7.04(s,1H),7.35(s,4H)。
中间体79.2:((2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
在室温向中间体79.1(144mg，0.227mmol)在DCM(2ml)中的溶液中依次加入N-Boc-2-氨基乙醛(72.3mg，0.454mmol)、AcOH(0.039ml，0.681mmol)和NaBH(OAc)3(144mg，0.681mmol)。将该混悬液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化。合并包含纯品的级分，并在真空下浓缩。通过加入2M Na2CO3将得到的含水混合液碱化，并使用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物(142.6mg，0.183mmol，81%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=2.20分钟；LC-MS:m/z 777.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):0.89-0.99(m,2H),1.02-1.12(m,2H),1.17(d,J=6.0,3H),1.22(d,J=6.0,3H),1.35(s,9H),1.49-1.74(m,6H),2.52-2.58(m,2H),2.85(s,3H),2.86-2.93(m,2H),3.05-3.10(m,2H),3.28(s,H),3.52-3.59(m,1H),3.57(s,3H),3.71(s,3H),3.87(d,J=19.8,1H),4.39-4.48(m,1H),5.93(s,1H),6.44-6.50(m,1H),6.51-6.58(m,2H),6.82(s,1H),6.85-6.91(m,2H),7.03(s,1H),7.34(s,4H)。
实施例80: ({4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-甲基-氨 基)-乙酸甲酯。
在室温向中间体79.1(22mg，0.035mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入AcOH(0.006ml，0.10mmol)、甲醛(37%在水中，0.008ml，0.10mmol)和NaBH(OAc)3(22.1mg，0.10mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，4.6mg，0.006mmol，17%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.87分钟；LC-MS:m/z 648.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.96-1.11(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=5.9,3H),1.36-1.54(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.74-1.84(m,2H),1.92-2.06(m,2H),2.76(br.s.,3H),2.89(s,3H),3.10-3.16(m,2H),3.16-3.27(m,1H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.78(s,3H),3.90(d,J=20.1,1H),4.04-4.15(m,1H),4.25-4.35(m,1H),4.41-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.94(m,2H),7.03(s,1H),7.36(s,4H)。
实施例81: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反式-4- 吗啉-4-基-环己基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在室温向中间体77.3(20mg，0.036mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入K2CO3(24.59mg，0.178mmol)和双(2-溴乙基)醚(0.022ml，0.178mmol)。将该反应混合液在室温搅拌14小时，然后用AcOEt稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，14.3mg，0.019mmol，54%)，为带红色固体。HPLC:AtRet=1.86分钟；LC-MS:m/z 632.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.96-1.12(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1，3H),1.30-1.44(m,2H),1.57-1.72(m,1H),1.75-1.86(m,2H),2.01-2.11(m,2H),2.89(s,3H),3.02-3.19(m,5H),3.32-3.41(m,2H),3.57(d,J=20.1,1H),3.61-3.70(m,2H),3.73(s,3H),3.90(d,J=20.1,1H),3.95-4.03(m,2H),4.40-4.51(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.94(m,2H),7.03(s,1H),7.36(s,4H)。
实施例82: 1-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-哌嗪-2,5- 二酮。
在室温向粗制的中间体82.1(45.1mg)在DCM(0.5ml)中的溶液中加入TFA(0.182ml，2.36mmol)。将该反应混合液在室温搅拌45分钟，并蒸发至干燥。将得到的残余物溶于MeOH(0.5ml)中，然后加入Et3N(0.066ml，0.47mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液经反相制备型HPLC(Waters系统)直接纯化，得到标题化合物(TFA盐，18mg，0.023mmol，经2个步骤49%，为无色固体。HPLC:AtRet=1.99分钟；LC-MS:m/z 659.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.01-1.15(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.39-1.56(m,4H),1.57-1.68(m,1H),1.68-1.78(m,2H),2.89(s,3H),3.13(d,J=6.6,2H),3.57(d,J=20.1,1H),3.69-3.78(m,7H),3.90(d,J=19.8,2H),4.09-4.19(m,1H),4.41-4.51(m,1H),5.95(s,1H),6.54-6.64(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H),8.09(br.s.,1H)。
中间体82.1:((2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
在室温向中间体79.1(30mg，0.047mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入叔-丁氧基羰基氨基-乙酸(9.12mg，0.052mmol)、Et3N(0.013ml，0.095mmol)和HATU(23.38mg，0.061mmol)。将该反应混合液在50°C加热，并搅拌2小时30分钟，然后冷却至室温，用Et2O稀释，并用水洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(45.1mg)，为黄色树脂状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.67分钟；LC-MS:m/z 791.3[M+H]+。
实施例83: 2-(氨基甲酰基甲基-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基 -6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式- 环己基}-氨基)-乙酰胺。
将中间体77.3(20mg，0.036mmol)、2-溴乙酰胺(15.7mg，0.114mmol)和K2CO3(14.8mg，0.107mmol)在DMF(0.5ml)中的混悬液在室温搅拌14小时，然后用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/7M在MeOH中的NH39:1]95:5→100%DCM/7M在MeOH中的NH39:1)纯化，得到标题化合物(17mg，0.025mmol，71%)，为无色固体。TLC:RF=0.16(DCM/7M在MeOH中的NH39:1)；HPLC:AtRet=1.81分钟；LC-MS:m/z 676.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):0.87-1.01(m,2H),1.05-1.16(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.50-1.64(m,1H),1.64-1.81(m,4H),2.27-2.38(m,1H),2.86(s,3H),2.97(s,4H),3.05-3.12(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.59(m,2H),6.83(s,1H),6.85-6.92(m,2H),7.04(s,1H),7.06-7.13(m,2H),7.35(s,4H),7.66-7.73(m,2H)。
实施例84: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧 代-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异 喹啉-3-酮。
向粗制的中间体84.1(41.9mg)在MeOH(0.5ml)中的溶液中依次加入NH4Cl(22.97mg，0.429mmol)和甲酸铵(6.02mg，0.095mmol)。将反应烧瓶在真空下抽真空并充入氩气(3x)，然后加入Pd/C(1.016mg，0.01mmol)，将烧瓶密封，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入另外的甲酸铵(18.05mg，0.286mmol)，并将该反应混合液在室温再搅拌1小时。将该混悬液过滤，并将滤液蒸发至干燥。将得到的残余物溶于AcOEt中，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的残余物溶于MeOH(0.5ml)中，然后加入Et3N(0.062ml，0.44mmol)，并将该混合液在室温搅拌14小时。将该反应混合液经反相制备型HPLC(Waters系统)直接纯化，得到标题化合物(TFA盐，12.8mg，0.017mmol，35%，来自中间体79.1)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.81分钟；LC-MS:m/z 659.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.97-1.13(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.37-1.54(m,2H),1.61-1.74(m,1H),1.74-1.90(m,3H),1.90-2.10(m,3H),2.89(s,3H),3.08-3.15(m,2H),3.16-3.51(m,5H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.75-3.83(m,1H),3.91(d,J=19.6,1H),4.09-4.21(m,1H),4.40-4.52(m,1H),5.94(s,1H),6.53-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.03(s,1H),7.36(s,4H),8.30-8.40(m,1H)。
中间体84.1:((3-苄氧基羰基氨基-丙基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
在室温向中间体79.1(30mg，0.047mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液中依次加入3-[(苄氧基羰基)-氨基]丙醛(11.76mg，0.057mmol)、AcOH(0.005ml，0.095mmol)和NaBH(OAc)3(20.05mg，0.095mmol)。将该混悬液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(41.9mg)，为黄色树脂状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=2.25分钟；LC-MS:m/z 825.4[M+H]+。
实施例85: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-氧 代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将粗制的中间体85.1(135mg)和甲醛(37%在水中，0.156ml，2.1mmol)在EtOH(3ml)中的溶液在80°C加热，并搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并蒸发至干燥。将得到的残余物在150°C在真空下加热14小时，然后冷却至室温，并经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐，22.5mg，0.030mmol，从中间体79.1计14%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=1.89分钟；LC-MS:m/z 631.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):1.07-1.18(m,2H),1.20(d,J=6.1,3H),1.26(d,J=6.1,3H),1.33-1.47(m,2H),1.71-1.85(m,1H),1.87-1.96(m,2H),2.10-2.21(m,2H),2.96(s,3H),3.21(d,J=6.6,2H),3.26-3.29(m,1H),3.72(d,J=20.3,1H),3.84(s,3H),3.95(s,2H),4.03(d,J=20.3,1H),4.39-4.49(m,1H),4.80(s,2H),5.87(s,1H),6.64-6.71(m,2H),6.78(s,1H),6.85-6.93(m,3H),7.13-7.20(m,2H),7.25-7.31(m,2H)。
中间体85.1: 2-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙 酰胺。
在密封的反应烧瓶中，在70°C将中间体79.1(134mg，0.21mmol)在7M NH3在MeOH(3.35ml)中的溶液中的溶液加热，并搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(135mg)，为橙色树脂状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.85分钟；LC-MS:m/z 619.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):0.95-1.14(m,4H),1.21(d,J=5.9,3H),1.26(d,J=6.1,3H),1.64-1.80(m,3H),1.90-1.98(m,2H),2.33-2.44(m,1H),2.93(s,3H),3.12-3.19(m,2H),3.26(s,2H),3.35(s,2H),3.71(d,J=20.1,1H),3.84(s,3H),4.02(d,J=20.5,1H),4.40-4.49(m,1H),5.86(s,1H),6.59-6.65(m,2H),6.79(s,1H),6.82-6.89(m,3H),7.13-7.18(m,2H),7.25-7.31(m,2H)。
实施例86。
类似于实施例75通过将中间体75.6(或类似制备的类似物)与类似于中间体75.8而制备的不同的溴-或碘-芳基中间体进行反应，得到化合物86a至86e。类似于实施例77和实施例78通过将中间体77.3(或类似制备的类似物)与不同的磺酰氯、酰基氯或羧酸进行反应，得到化合物86f和86g。类似于实施例81通过将中间体77.3(或类似制备的类似物)与不同的双-卤代的烷基类似物进行反应，得到化合物86h和86i。
实施例87: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(1,1-二氧代-1λ＊6*-硫吗啉-4- 基)-乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体75.6(30mg，0.087mmol)和中间体87.1(41.4mg，0.13mmol)得到标题化合物(TFA盐，11.9mg，0.017mmol，20%)，为淡黄色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.90分钟；LC-MS:m/z 583.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):1.23(d,J=5.9,3H),1.28(d,J=6.1,1H),1.53(d,J=6.6,1H),3.21(br.s.,8H),3.77(d,J=20.3,1H),3.87(s,3H),4.05(d,J=20.3,1H),4.10-4.19(m,1H),4.42-4.52(spt,J=5.9,1H),6.02(s,1H),6.83(s,1H),6.90(s,1H),7.15-7.23(m,4H),7.28-7.34(m,2H),7.41-7.47(m,2H)。
中间体87.1:4-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-硫吗啉1,1-二氧化物。
将(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.144ml，1.0mmol)和乙烯基磺酰基乙烯(0.100ml，1.0mmol)在EtOH(4.0ml)中的溶液在100°C加热，并搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95:5至4:6)纯化，得到标题化合物(256mg，0.804mmol，80%收率，为无色油状物，将其静置后结晶成为无色固体。TLC:RF=0.40(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:BtRet=1.29分钟；LC-MS:m/z 320.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.39(d,J=6.8,3H),2.92-3.09(m,8H),3.76(q,J=6.8,1H),7.19-7.26(m,2H),7.45-7.53(m,2H)。
实施例88: (S)-2-{4-[(S)-1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1-(4-氯-苯 基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体75.6(36mg，0.104mmol)和中间体88.3(48.6mg，0.156mmol)得到标题化合物(TFA盐，18.3mg，0.027mmol，26%)。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.76分钟；LC-MS:m/z 576.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.22(d,J=6.1,3H),1.25(d,J=5.9,3H),1.53-1.68(m,3H),2.01(br.s.,3H),2.69-3.20(m,4H),3.56-3.69(m,2H),3.73(s,3H),3.86(d,J=19.8,1H),3.90-4.08(m,1H),4.36-4.61(m,3H),6.17(s,1H),6.87(s,1H),7.13(s,1H),7.30-7.42(m,6H),7.44-7.54(m,2H)。
中间体88.1:1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪。
将(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.36ml，2.50mmol)和N,N-二(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(864mg，2.62mmol)在DIPEA(0.873ml，5.0mmol)中的混合液在125°C加热，并搅拌20小时。将该反应混合液冷却至室温，然后在DCM(30ml)中稀释，并用2M在水(40ml)中的Na2CO3洗涤。使用DCM(3x20ml)将水相进一步萃取，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将AcOEt少量多次地加入粗品在庚烷中的热混合液中直至完全溶解。使该混合液冷却至室温，期间发生沉淀。将该混合液冷却至0°C(冰浴)达30分钟，然后过滤。将该固体用庚烷洗涤，风干，最后在高真空下干燥，得到标题化合物(810mg，1.91mmol，77%收率，为带褐色的固体。HPLC:AtRet=1.66分钟；LC-MS:m/z 425.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(d,J=6.8,3H),2.41-2.50(m,5H),2.52-2.61(m,2H),2.93-3.05(m,4H),3.34(q,J=6.7,1H),7.09-7.16(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.61-7.66(m,2H)。
中间体88.2:1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-哌嗪。
在室温向中间体88.1(802mg，1.89mmol)在TFA(1.46ml，18.95mmol)中的溶液中加入H2SO4(0.707ml，13.26mmol)。将该混合液在75°C加热，并搅拌6小时，然后冷却至室温，用AcOEt稀释，并用2M在水中的Na2CO3(2x)和盐水小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制的标题化合物(479.6mg，1.728mmol，91%收率)，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。HPLC:AtRet=0.86分钟；LC-MS:m/z 269.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(d,J=6.6,3H),2.29-2.39(m,2H),2.40-2.53(m,2H),2.84-2.90(m,4H),3.32(q,J=6.8,1H),7.18-7.24(m,2H),7.41-7.48(m,2H)。
中间体88.3:1-{4-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
在室温向中间体88.2(103mg，0.371mmol)在DCM(1.8ml)中的溶液中依次加入Et3N(0.155ml，1.113mmol)和乙酰氯(0.066ml，0.928mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时，然后在AcOEt(20ml)中稀释，并用2M在水(10ml)中的Na2CO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[庚烷/DCM 1:1]/TBME(包含5%的在MeOH中的7MNH3)95:5至1:1)纯化，得到标题化合物(108mg，0.347mmol，93%收率，为淡黄色油状物。HPLC:AtRet=1.01分钟；LC-MS:m/z 311.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):1.35(d,J=6.6,3H),2.07(s,3H),2.29-2.54(m,4H),3.37(q,J=6.8,1H),3.43(t,J=5.1,2H),3.52-3.68(m,2H),7.17-7.24(m,2H),7.43-7.49(m,2H)。
实施例89: (R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3- 氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺。
在室温向中间体89.4(TFA盐，8.7mg，0.013mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中依次加入甲胺(2M在THF中，0.077ml，0.155mmol)、Et3N(0.004ml，0.031mmol)和HATU(11.8mg，0.031mmol)。将该反应混合液在50°C加热，并搅拌14小时，然后冷却至室温，并经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，4.8mg，0.007mmol，54%)，为无色固体。HPLC:AtRet=1.76分钟；LC-MS:m/z 576.5[M+H]+。
中间体89.1:(R)-1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
和
中间体89.2:(S)-1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
以下的方法修改自W.A.J.Starmans,R.W.A.Walgers,L.Thijs,R.deGelder,J.M.M.Smits,和B.Zwanenburg,Tetrahedron 54(1998)4991-5004。在80°C向2,5-二溴戊酸甲酯(0.401ml，2.56mmol)和K2CO3(706mg，5.11mmol)在MeCN(7ml)和水(0.7ml)中的混合液中滴加(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.405ml，2.81mmol)在MeCN(3.5ml)中的溶液。添加后，将该反应混合液在80°C再搅拌14小时，然后冷却至室温，在AcOEt(50ml)中稀释，并用水(40ml)洗涤。使用AcOEt进一步萃取水相，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质纯化，并通过反相制备型HPLC(梯度洗脱，MeCN/含20mM甲酸铵的水)分离两个非对映异构体。合并含纯品的级分，并在真空下浓缩。通过加入2M Na2CO3将得到的含水混合液碱化，并使用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物，为淡黄色油状物。中间体89.1:240mg，0.77mmol，30%；HPLC:AtRet=1.15分钟,CtRet=4.07分钟；LC-MS:m/z 314.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.38(d,J=6.6,3H),1.76-1.99(m,3H),2.04-2.16(m,1H),2.52(q,J=8.1,1H),3.05-3.13(m,1H),3.47(dd,J=9.4,3.5,1H),3.51(s,3H),3.66(q,J=6.6,1H),7.21-7.26(m,2H),7.39-7.45(m,2H)。中间体89.2:222mg，0.71mmol，28%；HPLC:AtRet=1.15分钟,CtRet=5.18分钟；LC-MS:m/z 314.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.36(d,J=6.8,3H),1.73-1.84(m,1H),1.84-1.96(m,2H),2.03-2.14(m,1H),2.54-2.63(m,1H),2.93-3.02(m,1H),3.31(dd,J=9.2,4.0,1H),3.69(s,3H),3.72(q,J=6.6,1H),7.17-7.22(m,2H),7.42-7.47(m,2H)。通过将1H NMR谱与公开的接近的类似物的1H NMR数据(参见R.Almansa,D.Guijarro和M.YusTetrahedron:Asymmetry 18,2007,2828–2840)比较而归属各非对映异构体的构型。
中间体89.3:(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
类似于实施例75从中间体75.6(70mg，0.20mmol)和中间体89.1(95mg，0.30mmol)得到标题化合物(TFA盐，50.3mg，0.073mmol，36%)，为黄色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.85分钟；LC-MS:m/z 577.5[M+H]+。
中间体89.4:(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸。
将中间体89.3(TFA盐，50.3mg，0.073mmol)和LiOH一水合物(22mg，0.52mmol)在MeOH(1ml)和水(0.25ml)中的混合液在60°C加热，并搅拌14小时，然后冷却至室温，并经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物(TFA盐，12.4mg，0.018mmol，25%)，为米白色固体。HPLC:AtRet=1.85分钟；LC-MS:m/z 563.6[M+H]+。
实施例90: (S)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧 代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
类似于实施例75从中间体75.6(30mg，0.087mmol)和中间体89.2(40.6mg，0.13mmol)得到标题化合物(TFA盐，20.5mg，0.030mmol，34%)。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.86分钟；LC-MS:m/z 577.6[M+H]+。
实施例91。
类似于实施例87和实施例88将中间体75.6与类似于中间体87.1或中间体88.3而制备的不同的溴-或碘-芳基中间体进行反应得到化合物91a至91c。
实施例92: 反式-4-二甲基氨基-环己烷甲酸{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异 丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基酰胺。
类似于实施例75从中间体75.6(50mg，0.145mmol)和中间体92.2(58.9mg，0.174mmol)得到标题化合物(TFA盐，19.4mg，0.027mmol，19%)，为淡黄色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.85分钟；LC-MS:m/z 604.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.01-1.18(m,2H),1.21(d,J=6.1,3H),1.25(d,J=6.1,3H),1.39-1.57(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.87-2.01(m,2H),2.06-2.22(m,1H),2.61-2.72(2s,6H),3.02-3.21(m,4H),3.65(d,J=19.8,1H),3.74(s,3H),3.90(d,J=19.6,1H),4.41-4.50(m,1H),6.17(s,1H),6.88(s,1H),7.09(s,1H),7.24-7.42(m,8H)。
中间体92.1:{4-[(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向反式-4-(Boc-氨基)环己烷甲酸(148mg，0.608mmol)在DMF中的溶液中依次加入4-溴-N-甲基苯胺(0.084ml，0.669mmol)、Et3N(0.170ml，1.217mmol)和HATU(278mg，0.730mmol)。将该反应混合液在80°C加热6小时，然后加入另外的HATU(278mg，0.730mmol)，并将该混合液在80°C再搅拌14小时。将该反应混合液冷却至室温，用TBME稀释，并用2M在水中的HCl和2M在水中的Na2CO3相继洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(梯度洗脱，含0.1%TFA的H2O/MeCN 8:8→2:8)，得到标题化合物(97mg，0.236mmol，39%)纯化，为带褐色的固体。HPLC:AtRet=2.38分钟；LC-MS:m/z 411.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.73-0.99(m,2H),1.35(s,9H),1.32-1.45(m,3H),1.55-1.76(m,4H),1.86-2.15(m,1H),3.11(br.s.,3H),6.56(br.s.,1H),7.27-7.35(m,2H),7.61-7.69(m,2H)。
中间体92.2:反式-4-二甲基氨基-环己烷甲酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺。
类似于中间体75.8从中间体92.1(96mg，0.233mmol)得到标题化合物(65mg，0.192mmol，82%)，为黄色树脂状物。经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/7M在MeOH中的NH39:1]95:5→100%DCM/7M在MeOH中的NH39:1)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.40(DCM/7M在MeOH中的NH39:1)；HPLC:AtRet=1.23分钟；LC-MS:m/z 339.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.70-1.01(m,2H),1.31-1.46(m,2H),1.59-1.78(m,4H),1.94-2.19(m,8H),3.11(br.s.,3H),7.22-7.38(m,2H),7.57-7.74(m,2H)。
实施例93: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基- 乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体75.6(54mg，0.156mmol)和中间体93.4(61mg，0.187mmol)得到标题化合物(25mg，0.042mmol，27%)，为无色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。将纯化的化合物(TFA盐)溶于MeOH中，并经由碱性离子交换树脂(PL-HCO3MPSPE，得自Polymer Laboratories)洗脱以除去TFA盐。HPLC:AtRet=1.77分钟；LC-MS:m/z 590.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.14(d,J=6.6,3H),1.20(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=5.9,3H),1.27-1.33(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.74-2.01(m,3H),2.28-2.35(m,2H),2.79-2.95(m,4H),3.60(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.83-3.92(m,1H),4.41-4.51(m,1H),6.08(s,1H),6.85(s,1H),7.04-7.12(m,3H),7.16-7.24(m,2H),7.33-7.38(m,4H)。
中间体93.1 2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯。
在0°C(冰浴)向4-溴苯基乙酸乙酯(2g，8.23mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中小心地加入NaH(60%在矿物油中，0.494g，12.34mmol)。将得到的浆体在0°C搅拌30分钟，然后加入MeI(0.643ml，10.28mmol)，并使该反应混合液温至室温，并再搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl水溶液以淬灭该反应，并使用AcOEt萃取该混合液(2x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 99:1至8:2)纯化，得到标题化合物(777.8mg，3.03mmol，37%收率)，为无色油状物。TLC:RF=0.64(庚烷/AcOEt 3:1)；HPLC:AtRet=2.60分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.13(t,J=7.1,3H),1.37(d,J=7.1,3H),3.79(q,J=7.1,1H),3.98-4.12(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.49-7.56(m,2H)。
中间体93.22-(4-溴-苯基)-丙酸。
类似于中间体1.2从中间体93.1(300mg，1.17mmol)得到标题化合物(263mg，1.15mmol，98%)，为黄色固体。将该粗制物质未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:AtRet=1.90分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.34(d,J=7.1,3H),3.69(q,J=7.1,1H),7.21-7.28(m,2H),7.48-7.55(m,2H),12.42(s,1H)。
中间体93.3 2-(4-溴-苯基)-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。
类似于中间体92.1从中间体93.2(259mg，1.13mmol)和4-(二甲基氨基)-哌啶(174mg，1.36mmol)得到标题化合物(370mg，1.09mmol，96%)，为黄色树脂状物。经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/7M在MeOH中的NH399:1→9:1)进行粗制物质的纯化。TLC:RF=0.49(DCM/7M在MeOH中的NH39:1)；HPLC:AtRet=1.28分钟；LC-MS:m/z 339.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.26-1.05(m,1H),1.14-1.37(m,4H),1.38-1.77(m,2H),2.04(s,3H),2.18(s,3H),2.22-2.38(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.61-3.00(m,1H),3.80-3.99(m,1H),4.07-4.19(m,1H),4.30-4.46(m,1H),7.17-7.28(m,2H),7.47-7.56(m,2H)。
中间体93.4{1-[2-(4-溴-苯基)-丙基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
在室温向中间体93.3(221mg，0.651mmol)在无水THF(3ml)中的溶液中依次加入BH3.THF(1M在THF中，3.26ml，3.26mmol)和几滴4M在二烷中的HCl。将该反应混合液在70°C加热，搅拌2小时30分钟，然后冷却至室温，并通过加入2M HCl水溶液(6.5ml)小心地淬灭。将该混合液在100°C加热，并搅拌30分钟，然后冷却至室温，用AcOEt稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经反相柱色谱(梯度洗脱，水+0.1%TFA/MeCN+0.1%TFA 98:2至6:4)纯化。收集含所需化合物的级分，通过加入固体Na2CO3碱化，并使用AcOEt萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物(127mg，0.39mmol，60%收率)，为无色油状物，其静置后结晶成为无色固体。HPLC:AtRet=1.10分钟；LC-MS:m/z 325.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.14(d,J=7.1,3H),1.19-1.35(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.76-1.91(m,2H),1.92-2.02(m,1H),2.13(s,6H),2.33(d,J=7.6,2H),2.79-2.88(m,2H),2.92(q,J=7.1,1H),7.15-7.23(m,2H),7.41-7.49(m,2H)。
实施例94: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基 -2-氧代-乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体75.6(50mg，0.145mmol)和中间体93.3(58.9mg，0.174mmol)得到标题化合物(TFA盐，11.6mg，0.019mmol，13%)，为淡黄色固体。通过反相制备型HPLC(Waters系统)进行粗制物质的纯化。HPLC:AtRet=1.91分钟；LC-MS:m/z 604.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.14-1.32(m,10H),1.37-2.03(m,3H),2.41-2.62(m,3H),2.62-3.04(m,4H),3.25-3.39(m,1H),3.60(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.81-3.89(m,1H),3.96-4.20(m,2H),4.40-4.50(m,1H),4.51-4.61(m,1H),6.05-6.12(m,1H),6.86(s,1H),7.03-7.18(m,3H),7.19-7.30(m,2H),7.30-7.42(m,4H)。
类似于实施例75通过中间体75.6(或类似制备的类似物)的反应得到实施例95、101、104、105、106、107、112、117、118、119、126、130、132、138、139、144、147、149、150、152、153、172、174、175、180、183、195、196、197、198、199、200、202、203、204、205、207、209、210、211、212、214、216、226、227、228和中间体123.1、137.1、163.1、164.2、169.1、176.2、177.2、178.1、192.2、201.1、215.2、219.1。
类似于实施例1通过中间体96.1(或类似制备的类似物)的反应得到实施例96、98、182、188和中间体166.2、185.2、186.1、187.2、189.3。
中间体95.1:1-(4-碘-苄基)-1H-咪唑。
在室温避光条件下向咪唑(400mg，5.88mmol)和K2CO3(1.22g，8.81mmol)在DMF(19ml)中的溶液中加入4-碘苄基溴(1.83g，6.17mol)。搅拌11.5小时后，将该反应混合液倾入水中。使用EtOAc将水层萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物(757mg，2.66mmol，45%)，为米黄色固体。HPLC:EtRet=3.838分钟；LC-MS:m/z 285.2[M+H]+。
中间体96.1:(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰氯。
在0°C向中间体96.2(1.41g，6.29mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(1.0mL，7.55mol)。搅拌0.5小时后，将该反应混合液在真空下浓缩，并未经进一步纯化地使用粗制产物。HPLC:EtRet=4.772分钟(甲酯，通过MeOH猝灭后)。
中间体96.2:(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸。
类似于中间体1.2从中间体75.1(20.0g，79mmol)得到标题化合物(11.5g，78mmol，99%)，为白色固体。HPLC:EtRet=4.117分钟；LC-MS:m/z223[M+H]-。
实施例98: N-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-苯基}-2,2,2-三氟-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体138.2从中间体98.1(410mg，0.81mmol)和2-碘丙烷(0.24mL，2.43mmol)得到标题化合物(236mg，0.43mmol，53.1%)，为白色固体。HPLC:KtRet=7.34分钟；LC-MS:m/z 547.2[M+H]+。
中间体98.1:N-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-2,2,2-三氟-N-甲基-乙酰胺。
类似于实施例1从中间体98.2(629mg，1.84mmol)和中间体187.3(723mg，1.42mmol)得到标题中间体(415mg，0.82mmol，57.8%)，为白色固体。在该反应条件下4-甲氧基苯基甲基基团被原位裂解。HPLC:KtRet=6.478分钟；LC-MS:m/z 505.1[M+H]+。
中间体98.2:N-(4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体1.4从中间体98.3(1.0g，4.58mmol)和4-氯-苯甲醛(0.71g，5.04mmol)得到标题化合物(0.73g，2.16mmol，47.1%)，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)3.30(s,3H)7.35(d,2H)7.49(d,2H)7.61(d,2H)7.96(d,2H)8.67(s,1H)。
中间体98.3:N-(4-氨基-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体43.2从中间体98.4(3.0g，12.1mmol)得到标题中间体(2.67g，12.2mmol，100%)，为固体。HPLC:KtRet=0.73分钟；LC-MS:m/z219.3[M+H]+。
中间体98.4:2,2,2-三氟-N-甲基-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺。
类似于中间体43.1从N-甲基-4-硝基苯胺(8.5g，54.2mmol)和三氟乙酸酐(11.4mL，81mmol)得到标题中间体(11.8g，12.2mmol，100%)，为固体。HPLC:KtRet=1.90分钟；LC-MS:m/z 249.4[M+H]+。
实施例100: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4- 基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
类似于中间体87.1从中间体77.3(30mg，0.053mmol)和二乙烯基砜(6.3mg，0.053mmol)得到标题中间体(25mg，0.031mmol，59%)，为白色固体。HPLC:AtRet=2.02分钟；LC-MS:m/z 680.2[M+H]+。
中间体101.1:(4-{[(4-溴-3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体77.1从中间体101.2(695mg，1.86mmol)和37%甲醛水溶液(0.38mL，5.08mmol)得到标题中间体(266mg，0.62mmol，49%)，为白色固体。HPLC:AtRet=2.67分钟；LC-MS:m/z 427.1[M+H]+。
中间体101.2:{4-[(4-溴-3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(371mg，1.63mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(300mg，1.48mmol)得到标题中间体(526mg，1.27mmol，86%)，为灰色固体。HPLC:AtRet=2.60分钟；LC-MS:m/z413.1[M+H]+。
中间体102.1: (S)-2-{4-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-2-甲氧 基-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例51从实施例101(40mg，0.58mmol)得到标题中间体(40.9mg，0.058mmol，100%)，为橙色树脂状物。HPLC:AtRet=1.90分钟；LC-MS:m/z 592.2[M+H]+。
中间体103.1:((2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从实施例102(25mg，0.038mmol)和N-Boc-2-氨基乙醛(9mg，0.056mmol)得到标题中间体(37mg，0.038mmol，定量的)，为黄色固体。HPLC:AtRet=2.31分钟；LC-MS:m/z 807.4[M+H]+。
中间体104.1:(4-碘-苯基)-甲基-哌啶-4-基甲基-胺。
类似于实施例51从中间体104.2(200mg，0.46mmol)得到标题中间体(94mg，0.28mmol，61.2%)，为黄色树脂状物。HPLC:AtRet=1.50分钟；LC-MS:m/z 331.1[M+H]+。
中间体104.2:4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
类似于中间体77.1从中间体104.3(4.27g，9.13mmol)和37%甲醛水溶液(1.36mL，18.2mmol)得到标题中间体(3.27g，7.60mmol，83%)，为棕色油状物。HPLC:AtRet=3.19分钟；LC-MS:m/z 431[M+H]+。
中间体104.3:4-[(4-碘-苯基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.73g，12.8mmol)和4-碘苯胺(2.0g，9.13mmol)得到标题中间体(4.27g，9.13mmol，100%)，为紫罗兰色固体。HPLC:AtRet=2.97分钟；LC-MS:m/z 361.1[M+HCOOH]+。
实施例105: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3- 甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异 喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体75.6(287mg，0.83mmol)和中间体105.1(372mg，0.87mmol)得到标题化合物(104mg，0.16mmol，19.4%)，为黄色固体。HPLC:FtRet=1.164分钟；LC-MS:m/z 645.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.85-1.09(m,4H)1.19(dd,J＝19.55,5.86Hz,6H)1.49-1.87(m,5H)2.08-2.25(m,1H)2.70(s,3H)2.85(s,3H)3.09(s,4H)3.55(d,J＝19.94Hz,1H)3.71(s,3H)3.87(d,J＝19.55Hz,1H)4.02(s,2H)4.33-4.49(m,1H)5.92(s,1H)6.54(d,J＝8.99Hz,2H)6.80(s,1H)6.87(d,J＝8.99Hz,2H)7.02(s,1H)7.33(s,4H)。
中间体105.1:1-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-3-甲基-咪唑烷-4-酮。
将中间体105.2(535mg，1.29mmol)和37%甲醛水溶液(0.96mL，12.9mmol)在EtOH(20mL)中的混合液密封，并在80°C加热20小时。将该反应混合液在真空下浓缩，然后将得到的黄色油状物经柱色谱直接纯化，得到标题化合物(553mg，1.29mmol，100%)，为米黄色固体。HPLC:FtRet=1.088分钟；LC-MS:m/z 428.1[M+H]+。
中间体105.2:2-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基氨基)-N-甲基-乙酰胺。
将中间体105.3(700mg，1.68mmol)和33%MeNH2的EtOH溶液(2.1mL，168mmol)的混合液密封，并在80°C加热24小时。将该反应混合液在真空下浓缩，然后将得到的黄色油状物经柱色谱直接纯化，得到标题化合物(535mg，1.29mmol，77%)，为米黄色固体。HPLC:FtRet=0.982分钟；LC-MS:m/z 416.2[M+H]+。
中间体105.3:(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基氨基)-乙酸甲酯。
在-10°C向中间体105.4(16.9g，49.2mmol)在DMF(300mL)中的溶液中依次加入碳酸钾(14.3g，103mmol)和2-溴乙酸甲酯(4.77mL，51.7mmol)。将该混悬液在-10°C至10°C搅拌4.5小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，将有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用100%DCM至100%EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(9.45g，21.6mmol，43.8%)。HPLC:EtRet=4.22分钟；LC-MS:m/z 417.0[M+H]+。
中间体105.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(4-碘-苯基)-甲基-胺。
在0°C向中间体77.1(21.9g，49.5mmol)在DCM(300mL)中的溶液中滴加TFA(114mL，1484mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并在0°C通过加入2M NaOH调节至pH 9。将各相分离，并使用EtOAc萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。在真空下浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(16.9g，47.8mmol，97%)。HPLC:EtRet=3.92分钟；LC-MS:m/z345.1[M+H]+。
实施例106: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹 啉-3-酮。
将密封的反应烧瓶中装入磷酸钾(4.44g，20.29mmol)，抽真空，并在170°C加热15分钟。在室温将该反应烧瓶再填充氩气，随后加入中间体75.6(3.64g，10.15mmol)、中间体106.1(5.48g，12.18mmol)、二烷(75mL)和(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(0.37mL，3.04mmol)。将反应烧瓶小心地在真空下抽真空(2x)并再填充氩气(2x)，并加入碘化亚铜(I)(0.586g，3.04mmol)。将该反应混合液在95°C搅拌22.5小时。将该混合液在EtOAc(3x)和水(3x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用100%EtOAc至20%MeOH/EtOAc洗脱纯化，随后经反相制备型HPLC纯化，得到TFA盐，将其在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.59g，2.41mmol，23.8%):HPLC:EtRet=4.57分钟；LC-MS:m/z659.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.88-1.01(m,2H)1.05-1.14(m,2H)1.16(d,J＝5.86Hz,3H)1.21(d,J＝6.25Hz,3H)1.48-1.62(m,1H)1.73(dd,4H)2.14-2.27(m,1H)2.65(t,J＝5.47Hz,2H)2.76(s,3H)2.85(s,3H)3.02(s,2H)3.06-3.20(m,4H)3.54(d,1H)3.71(s,3H)3.87(d,J＝19.53Hz,1H)4.39-4.47(m,1H)5.92(s,1H)6.54(d,2H)6.81(s,1H)6.87(d,2H)7.02(s,1H)7.33(s,4H)。
中间体106.1:4-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
在0°C向中间体106.2(13.3g，20.9mmol)在二烷(52.3mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(105mL，418mmol)。将该反应混合液在室温搅拌0.5小时。将该溶液浓缩，并将残余物溶于MeOH(157mL)中，在0°C滴加三乙胺(27.3ml，196mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，并将残余物在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Mg2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将粗制物质混悬于Et2O(50mL)中，搅拌并超声处理30分钟后，将其经滤纸过滤，用Et2O(50mL)洗涤，并在高真空下干燥，得到白色粉末(8.11g，18.0mmol，86%)。HPLC:EtRet=4.035分钟；LC-MS:m/z 442.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.84-1.02(m,2H)1.02-1.12(m,2H)1.52-1.60(m,1H)1.60-1.84(m,4H)2.16-2.27(m,1H)2.65(t,J＝5.47Hz,2H)2.76(s,3H)2.85(s,3H)3.02(s,2H)3.10(d,J＝7.03Hz,2H)3.14-3.20(m,2H)6.47(d,2H)7.37(d,2H)。
中间体106.2:[[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基]-乙酸甲酯。
在0°C向中间体105.3(9.45g，21.6mmol)、甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(4.11g，23.7mmol)和AcOH(3.7mL，64.7mmol)在DCM(108mL)中的混悬液中分批加入NaBH(OAc)3(13.7g，64.7mmol)。在室温搅拌1小时后，向该反应混合液中小心地加入饱和的NaHCO3水溶液至pH 8，随后用DCM萃取(2x)。将有机相经Mg2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到粗制的标题中间体(13.3g，20.9mmol，97%，纯度90%)。将该物质未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:EtRet=5.32分钟；LC-MS:m/z574.3[M+H]+。
实施例107: 4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸甲酯。
类似于实施例75从中间体75.6(540mg，1.56mmol)和中间体107.1(665mg，1.71mmol)得到标题化合物(244mg，0.40mmol，25.8%)，为白色固体。HPLC:GtRet=7.244分钟；LC-MS:m/z 605.4[M+H]+。
中间体107.1:4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己烷甲酸甲酯。
类似于中间体77.1从中间体107.2(695mg，1.86mmol)和37%甲醛水溶液(306mg，3.72mmol)得到标题中间体(700mg，1.81mmol，97%)，为白色固体。HPLC:GtRet=8.063分钟；LC-MS:m/z 388.2[M+H]+。
中间体107.2:4-[(4-碘-苯基氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸甲酯。
类似于中间体75.7从4-甲酰基-环己烷甲酸甲酯(800mg，4.7mmol)和4-碘苯胺(601mg，2.74mmol)得到标题中间体(700mg，1.87mmol，40%)，为白色固体。HPLC:GtRet=7.874分钟；LC-MS:m/z 374.2[M+H]+.通过以下方法制备4-甲酰基-环己烷甲酸甲酯。在0°C(冰浴)向反式-4-羟基甲基-环己烷甲酸甲酯(在Synthesis Comm.(1982)第42-43页中报道)(861mg，5.0mmol)和Et3N(2.1mL，15.0mmol)在DCM(16mL)中的溶液中缓慢加入三氧化硫吡啶(2.39g，15mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。搅拌70分钟后，然后将其在DCM中稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将该粗制物质(0.8g，4.7mmol)未经进一步纯化地用于下一步骤进一步纯化。
实施例108: 4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸。
类似于中间体26.1从实施例107(75mg，0.124mmol)得到标题化合物(81mg，0.124mmol，100%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.497分钟；LC-MS:m/z 591.2[M+H]+。
中间体112.1:(4-碘-苯基)-甲基-(4-哌嗪-1-基-反式-环己基甲基)-胺。
类似于中间体88.2从中间体112.2(650mg，1.14mmol)得到标题中间体(351mg，0.85mmol，74.1%)，为白色固体。HPLC:AtRet=1.32分钟；LC-MS:m/z 414.1[M+H]+。
中间体112.2:(4-碘-苯基)-甲基-{4-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-反式-环己基甲基}-胺。
类似于中间体88.1从中间体105.4(0.73g，2.12mmol)和N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯-磺酰胺(0.73g，2.23mmol)得到标题中间体(654mg，1.15mmol，54.2%)，为白色固体。HPLC:AtRet=2.07分钟；LC-MS:m/z 568.0[M+H]+。
实施例116: 2-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N- 甲基-乙酰胺。
类似于中间体105.2从中间体79.1(100mg，0.158mmol)得到标题化合物(94.9mg，0.15mmol，95%)，为黄色固体。HPLC:AtRet=1.86分钟；LC-MS:m/z 633.2[M+H]+。
中间体117.1:(4-碘-苯基)-甲基-哌啶-2-基甲基-胺。
类似于实施例51从中间体117.2(308mg，0.68mmol)得到标题中间体(200mg，0.61mmol，89%)，为棕色树脂状物。HPLC:AtRet=1.49分钟；LC-MS:m/z 331.2[M+H]+。
中间体117.2:2-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从2-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(213mg，0.72mmol)和4-碘苯胺(150mg，0.68mmol)，接着类似于中间体77.1进行甲基化，得到标题中间体(310mg，0.68mmol，100%)，为紫罗兰色固体。HPLC:AtRet=3.23分钟；LC-MS:m/z 431.2[M+H]+。
中间体118.1:(4-碘-苯基)-甲基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-胺。
类似于中间体77.1从中间体118.2(175mg，0.55mmol)和37%甲醛水溶液(0.12mL，1.65mmol)得到标题中间体(143mg，0.43mmol，78%)，为淡棕色油状物。HPLC:AtRet=2.48分钟；LC-MS:m/z 332.2[M+H]+。
中间体118.2:(4-碘-苯基)-(四氢-吡喃-2-基甲基)-胺。
类似于中间体75.7从2H-吡喃-2-甲醛(490mg，4.29mmol)和4-碘苯胺(940mg，4.29mmol)得到标题中间体(177mg，0.56mmol，13%)，为棕色固体。HPLC:AtRet=2.44分钟；LC-MS:m/z 318.2[M+H]+。
中间体119.1:环己基甲基-(4-碘-苯基)-甲基-胺。
类似于中间体75.7从环己烷甲醛(81mg，0.72mmol)和4-碘苯胺(150mg，0.68mmol)，接着类似于中间体77.1进行甲基化，得到标题中间体(195mg，0.59mmol，86%)，为无色油状物。HPLC:AtRet=3.26分钟；LC-MS:m/z 330.2[M+H]+。
实施例120: (S)-2-{5-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-吡啶-2- 基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例51从中间体120.1(504mg，0.760mmol)得到标题化合物(334mg，0.593mmol，78%)，为黄色泡沫:HPLC:FtRet=0.98；LC-MS:m/z 563.4[M+H]+。
中间体120.1: {4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨 基甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体120.2(176mg，0.347mmol)和中间体75.6(100mg，0.289mmol)得到标题中间体(151mg，0.228mmol，79%)，为棕色固体。HPLC:FtRet=1.563；LC-MS:m/z 663.5[M+H]+。
中间体120.2:(4-{[(6-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体77.1从中间体120.3(1.5g，3.48mmol)和甲醛(37%在水中，0.326mL，4.35mmol)得到标题中间体(1.0g，2.24mmol，64%)，为固体。HPLC:FtRet=1.446；LC-MS:m/z 446.2[M+H]+。
中间体120.3:{4-[(6-碘-吡啶-3-基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从反式-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(1.136g，5mmol)和6-碘-吡啶-3-基胺(1g，4.55mmol)得到标题中间体(1.95g，4.52mmol，99%)，为微粉红色固体。HPLC:FtRet=1.289；LC-MS:m/z 432.1[M+H]+。
实施例121: {4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-乙酸甲酯。
类似于中间体79.1从实施例120(275mg，0.487mmol)得到标题化合物(140mg，0.221mmol，45%)，为黄色泡沫。HPLC:FtRet=1.204；LC-MS:m/z 635.5[M+H]+。
实施例122: 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-N-甲基-乙酰胺。
将实施例121(65mg，0.102mmol)和甲胺溶液(33%在EtOH中，1.2mL，10.23mmol)的混合液在90°C加热15小时。将该混合液在真空下浓缩，并通过过滤收集沉淀。将残余物经Combi-Flash CompanionTM(IscoInc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→3:7)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(40mg，0.064mmol，63%)。HPLC:FtRet=1.080；LC-MS:m/z 634.2[M+H]+。
实施例123: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3- 氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮。
在室温向中间体123.1(44mg，0.045mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入HCl(4M在二烷中，0.564mL，2.256mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，并蒸发至干燥。将得到的残余物溶于MeOH(1mL)中，然后加入Et3N(0.094mL，0.677mmol)，并将该混合液在室温搅拌1.5小时。蒸发至干燥后，将残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH/NH3水90:9:1]1:0→1:9)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(17mg，0.027mmol，60%)。HPLC:FtRet=1.082；LC-MS:m/z 646.2[M+H]+。
中间体123.1:((2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从实施例121(30mg，0.048mmol)得到标题中间体(44mg，0.045mmol，定量的)，为黄色固体。HPLC:FtRet=1.444；LC-MS:m/z 778.6[M+H]+。
实施例124: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3- 甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
在80°C将实施例122(38mg，0.061mmol)和甲醛(0.046ml，37%溶液，10当量,0.612mmol)的混合液在EtOH(1mL)中加热15小时。将该反应混合液浓缩至干燥，并将残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH 9:1]1:0→0:1)纯化，得到标题化合物，为无色固体(31mg，0.048mmol，79%)。HPLC:FtRet=1.236；LC-MS:m/z 646.4[M+H]+。
实施例125: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
类似于实施例123从中间体125.1(275mg，0.487mmol)得到标题化合物(140mg，0.221mmol，45%)，为黄色泡沫。HPLC:FtRet=1.019；LC-MS:m/z 660.4[M+H]+。
中间体125.1:([2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从实施例121(75mg，0.118mmol)和N-Boc-(甲基氨基)乙醛(24.54mg，0.142mmol)得到标题中间体(84mg，0.107mmol，90%)，为黄色固体。HPLC:FtRet=1.256；LC-MS:m/z 792.2[M+H]+。
实施例126: {4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-乙酸甲酯。
类似于实施例75从中间体75.6(470mg，1.36mmol)和中间体130.3(680mg，1.63mmol)得到标题化合物(250mg，0.39mmol，29%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.334分钟；LC-MS:m/z 635.4[M+H]+。
中间体127.1:((2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从实施例126(48mg，0.076mmol)和N-Boc-2-氨基乙醛(25.3mg，0.151mmol)得到标题中间体(24.6mg，0.032mmol，41.8%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.832分钟；LC-MS:m/z 778.6[M+H]+。
实施例128: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4- 氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹 啉-3-酮。
将中间体128.1(153mg，0.23mmol)和37%甲醛水溶液(0.17mL，2.32mmol)在EtOH(5mL)中的混合液在小瓶中密封，并在80°C加热3.5小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并将得到的带褐色的油状物分别经柱色谱和制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(5mg，7.12mmol，3%)，为无色树脂状物。HPLC:GtRet=0.99；LC-MS:m/z 632.2[M+H]+.此外，经鉴定中间体129(44.5mg，0.067mmol，29%)为副产物，并将其从粗制反应混合物中分离。HPLC:GtRet=1.01；LC-MS:m/z 662.5[M+H]+。
中间体128.1: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基} -乙酰胺。
类似于中间体85.1从实施例126(149mg，0.23mmol)得到标题中间体(154mg，0.23mmol，100%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.177分钟；LC-MS:m/z 620.2[M+H]+。
实施例130: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
将密封的反应烧瓶中装入磷酸钾(2.94g，13.45mmol)，抽真空，并在100°C加热1小时。在室温将反应烧瓶再填充氩气，接着加入中间体75.6(2.35g，6.73mmol)、中间体130.1(3.01g，6.73mmol)、二烷(45mL)和(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(0.167mL，1.345mmol)。将反应烧瓶小心地在真空下抽真空(2x)并再填充氩气(2x)，并加入碘化亚铜(I)(0.256g，1.345mmol)。将该反应混合液在95°C搅拌17小时。将该混合液在EtOAc(3x)和水(3x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(200:10:1)洗脱纯化，随后经反相制备型HPLC纯化，得到TFA盐，将其在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。残余物结晶(EtOAc)，得到标题化合物，为白色结晶(1.84g，41%)。HPLC:DtRet=0.98分钟；LC-MS:m/z 660.7[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.95(q,J＝11.77Hz,2H),1.11(t,J＝11.81Hz,2H),1.17(d,J＝5.85Hz,3H),1.23(d,J＝5.85Hz,3H),1.55-1.64(m,1H),1.64-1.82(m,4H),2.23(t,J＝11.30Hz,1H),2.67(t,J＝4.74Hz,2H),2.78(s,3H),2.95(s,3H),3.04(s,2H),3.18(t,J＝4.84Hz,2H),3.23-3.30(m,2H),3.61(d,J＝19.98Hz,1H),3.73(s,3H),3.96(d,J＝19.98Hz,1H),4.34-4.50(m,1H),5.96(s,1H),6.52(d,J＝9.08Hz,1H),6.84(s,1H),6.95(s,1H),7.21(d,J＝8.88Hz,1H),7.36(s,4H),7.77(s,1H)。
中间体130.1:4-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
在0°C向中间体130.2(7.90g，13.06mmol)在DCM(130mL)中的溶液中加入TFA(30.2mL，392mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2.5小时。将该溶液浓缩，并将残余物在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。在0°C将残余物溶于MeOH(130mL)中，加入三乙胺(27.3mL，196mmol)，并将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液浓缩，并将残余物在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH(20:1)洗脱纯化，结晶(二异丙基醚)，得到标题化合物，为米黄色结晶(4.90g，10.97mmol，84%)。HPLC:DtRet=0.75分钟；LC-MS:m/z 443.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.89-1.00(m,2H),1.04–1.13(m,2H),1.55-1.68(m,3H),1.71-1.80(m,2H),2.16–2.26(m,1H),2.61–2.68(m,2H),2.76(s,3H),2.92(s,3H),3.02(s,2H),3.13–3.19(m,2H),3.27–3.31(m,2H),6.47(d,1H),7.65(d,1H),8.15(s,1H)。
中间体130.2:[[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基]-乙酸甲酯。
在0°C向中间体130.3(5.80g，0.227mmol)、AcOH(1.57mL，27.5mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.86g，16.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将该混合液在0°C搅拌20分钟。添加NaBH(OAc)3(5.83g，27.5mmol)后，移去冷却浴，并将该混悬液在室温搅拌1小时。向该反应混合液中小心地加入1M NaHCO3水溶液(250mL)，随后用DCM萃取(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH(98:2)洗脱纯化，得到标题化合物，为米黄色油状物(7.95g，13.15mmol，96%)。HPLC:DtRet=1.14分钟；LC-MS:m/z 575.0[M+H]+。
中间体130.3:(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基氨基)-乙酸甲酯。
在–10°C向中间体130.4(6.28g，18mmol)在DMF(180mL)中的溶液中依次加入碳酸钾(7.46g，54mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.75mL，18.9mmol)。将该混悬液在-10°C至室温搅拌17h。将该反应混合液浓缩，并将残余物在EtOAc(2x)和水(2x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(200:10:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为米黄色油状物(5.84g，13.86mmol，77%)。HPLC:DtRet=0.78分钟；LC-MS:m/z 417.9[M+H]+。
中间体130.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺。
在0°C向中间体130.5(26.5g，58.9mmol)在DCM(295mL)中的溶液中加入TFA(136mL)。将该反应混合液在0°C搅拌30分钟，并在室温再搅拌1小时。将该溶液浓缩，在之间4M NaOH水溶液(300mL)和DCM(4x)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(60:10:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为米黄色结晶(20.0g，57.4mmol，97%)。HPLC:DtRet=0.68分钟；LC-MS:m/z 346.3[M+H]+。
中间体130.5:(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
将中间体130.6(22.4g，92mmol)、2-氟-5-碘吡啶(21.4g，96mmol)、碳酸钾(25.3g，183mmol)和DMSO(305mL)中的混合液在80°C搅拌21小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物在EtOAc(2x)和1MNaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物结晶(TBME)，得到标题化合物，为米黄色结晶(26.7g，59.4mmol，65%)。HPLC:DtRet=1.40分钟；LC-MS:m/z446.4[M+H]+。
中间体130.6:(反式-4-甲基氨基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(50g，218mmol)和MeOH(2.2L)的搅拌的溶液中加入CH3NH2的HCl盐(15.75g)。在室温将该混合液搅拌30分钟，然后冷却至5°C。在5°C历经45分钟分批加入另外的NaBH(OAc)3(72.9g，327mmol)。将该反应混合液在5°C搅拌1小时，然后用1M NaHCO3水溶液(300mL)和2M NaOH小心地淬灭。将得到的混悬液经Hyflo过滤，用MeOH洗涤，并将滤液浓缩。将残余物在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(40:10:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为白色结晶(22.5g，92mmol，42%)。TLC:Rf=0.33；LC-MS:m/z 243.1[M+H]+。
实施例131: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-N-异丙基-乙酰胺。
将实施例126(253mg，0.398mmol)和异丙基胺(3.41ml，3.41mmol)在甲醇(3mL)中的混合液在微波下在120°C加热1.5小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经正相柱色谱(用正庚烷–乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(80mg，0.121mmol，99%)。HPLC:HtRet=1.21分钟；LC-MS:m/z 662.3[M+H]+。
实施例132: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3- 甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(100mg，0.289mmol)和中间体132.1(124mg，0.289)得到标题化合物(6.36g,9.74mmol，57%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=1.07分钟；LC-MS:m/z 646.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.87-1.09(m,4H),1.15(d,J＝5.87Hz,3H),1.20(d,J＝5.87Hz,3H),1.51-1.85(m,5H),2.06-2.24(m,1H),2.69(s,3H),2.93(s,3H),3.08(s,2H),3.27(s,2H),3.56(d,1H),3.71(d,J＝1.17Hz,3H),3.93(d,J＝19.94Hz,1H),4.01(s,2H),4.27-4.47(m,1H),5.93(s,1H),6.50(d,J＝9.38Hz,1H),6.81(s,1H),6.92(s,1H),7.13-7.24(m,1H),7.33(d,J＝1.17Hz,4H),7.74(d,J＝1.96Hz,1H)。
中间体132.1:1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-3-甲基-咪唑烷-4-酮。
向中间体132.2(13.0g，29.7mmol)和EtOH(99mL)的溶液中加入37%甲醛水溶液(22.09ml，297mmol)。将该反应混合液在80°C搅拌16小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(200:20:1)洗脱纯化，结晶(二异丙基醚–己烷)后，得到标题化合物，为白色结晶(12.1g，28.0mmol，94%)。HPLC:DtRet=0.94分钟；LC-MS:m/z 429.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.82-1.06(m,4H),1.60(m,3H),1.79(m,2H),2.15(m,1H),2.69(s,3H),2.93(s,3H),3.08(s,2H),3.27–3.31(m,2H),4.01(s,2H),6.49(d,1H),7.65(d,1H),8.15(s,1H)。
中间体132.2:2-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-N-甲基-乙酰胺。
将中间体130.3(12.9g，30.6mmol)和甲胺(33%在EtOH中)(191mL，1.53mol)的混合液在80°C搅拌16小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(200:20:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(13.0g，29.7mmol，97%)。HPLC:DtRet=0.68分钟；LC-MS:m/z 417.3[M+H]+。
实施例133: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-(6-{[4-(3-异丙基-4-氧代- 咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
将实施例131(80mg，0.121mmol)和甲醛(0.090mL，37%溶液，10当量,1.208mmol)在2-丙醇(4mL)中的混合液在85°C加热5小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经反相柱色谱纯化。合并含产物的级分，并进行后处理(加入NaHCO3)，得到标题化合物，为米白色固体(46mg，0.068mmol，>98%)。HPLC:HtRet=1.40分钟；LC-MS:m/z 674.2[M+H]+。
中间体134.1: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基} -N-乙基-乙酰胺。
类似于中间体85.1从实施例126(217mg，0.34mmol)和乙胺得到标题中间体(120mg，0.178mmol，52%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.521分钟；LC-MS:m/z 648.3[M+H]+。
实施例135: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(2- 氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体135.1(110mg，0.148mmol)和4N HCl在二烷(0.738mL，2.95mmol，20当量)中的混合液在二烷(3mL)中在室温搅拌3小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经反相柱色谱(制备型HPLC)纯化。合并含产物的级分，并进行后处理(加入NaHCO3，除去乙腈，并用DCM萃取)，得到标题化合物，为白色固体(24.2mg，0.038mmol，>99%)。HPLC:HtRet=1.54分钟；LC-MS:m/z 646.3[M+H]+。
中间体135.1:4-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体75.6(210mg，0.607mmol)和中间体135.2(352mg，0.668mmol)得到标题中间体(110mg，0.148mmol，24.3%)，为白色固体。HPLC:MtRet=1.18分钟；LC-MS:m/z 745.4[M+H]+。
中间体135.2:4-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
向中间体135.3(0.51g，0.904mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.230g，1.990mmol)，并将该反应混合液在80°C加热5小时。将该反应混合液用甲苯稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到副产物。合并水相，并使用DCM萃取，得到粗制的标题产物。将该产物经自动正相柱色谱(用正庚烷–乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，为带褐色油状物(350mg，0.66mmol，99%)。HPLC:MtRet=1.40分钟；LC-MS:m/z 528.1[M+H]+。
中间体135.3:{2-[(2-氯-乙酰基)-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
将中间体135.4(0.50g，1.026mmol)在DCM(20mL)中的溶液浸入冰浴。5分钟后，加入DIPEA(0.537mL，3.08mmol)，然后缓慢地加入氯乙酰氯(0.099mL，1.231mmol)。该反应混合液温至室温，1小时后，原料消失。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将粗制的产物经自动正相柱色谱(用正庚烷–乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，为带褐色的固体(0.51g，0.904mmol)。HPLC:MtRet=1.42分钟；LC-MS:m/z 564.1[M+H]+。
中间体135.4:[2-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于实施例52从中间体105.4(1.54g，3.58mmol)和N-Boc-2-氨基乙醛(1.139g，7.16mmol)得到标题中间体135.4(0.50g，1.026mmol)，为无色油状物。HPLC:MtRet=0.98分钟；LC-MS:m/z 488.2[M+H]+。
实施例136: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(2- 氧代-哌嗪-1-基)-顺式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体135.1(110mg，0.148mmol)和4N HCl在二烷(0.738mL，2.95mmol，20当量)中的混合液在室温在二烷(3ml)中搅拌3小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经反相柱色谱(制备型HPLC)纯化。合并含产物的级分，并进行后处理(加入NaHCO3，除去乙腈，并用DCM萃取)，得到标题化合物，为白色固体(12.3mg，0.019mmol，>99%)。HPLC:HtRet=1.52分钟；LC-MS:m/z 646.3[M+H]+。
实施例137: (S)-2-{5-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-氨基]-吡啶-2- 基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例77.3从中间体137.1(132mg，0.203mmol)得到标题化合物(111mg，0.203mmol，定量的)，为棕色固体。HPLC:FtRet=1.937；LC-MS:m/z 549.4[M+H]+。
中间体137.1: [4-({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基氨基}-甲基)-反式-环己基]-氨基甲酸 叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体120.1(367mg，0.850mmol)和中间体75.6(250mg，0.708mmol)得到标题中间体(132mg，0.203mmol，28%)，为棕色固体。HPLC:FtRet=1.455；LC-MS:m/z 649.3[M+H]+。
中间体138.1:1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体138.2(150g，329mmol)在DMF(650mL)中的溶液中依次加入碳酸铯(125g，658mmol)和2-碘丙烷(100mL，988mmol)，然后将该反应混合液在55°C加热3小时。将该反应混合液缓慢地倾入搅拌的2L冰水中。使用3L EtOAc将得到的混合液萃取两次，然后用1L水洗涤2次，并用0.5L盐水洗涤。在真空下浓缩，得到粗制的固体，将其在室温在100mL EtOAc中搅拌，然后过滤，并干燥，得到标题中间体(97.2g，281mmol，85%)。HPLC:EtRet=4.99分钟；LC-MS:m/z 346.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.16(dd,J＝18.94,6.05Hz,6H),3.28-3.54(m,2H),3.70(s,3H),4.32-4.47(m,1H),5.53(d,J＝3.90Hz,1H),6.77(s,1H),6.83(s,1H),7.28(d,2H),7.36(d,2H),8.49(d,J＝3.90Hz,1H)。
中间体138.2:1-(4-氯-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向4-羟基-3-甲氧基苯基乙腈(150g，0.919mol)在磷酸85%(877mL，15.000mol)中的混悬液中加入4-氯苯甲醛(168g，1.195mol)，然后将该反应混合液在120°C加热2小时。冷却至90°C后，将该反应混合液缓慢倾入搅拌的4L冰水中。将得到的混悬液在室温搅拌2小时，然后过滤，并用500mL水洗涤4次。在室温将粗制的和湿的物质在乙腈(1L)中搅拌1小时，然后过滤，并干燥，得到标题中间体(163.6g，0.539mol,58.6%)。HPLC:EtRet=4.20分钟；LC-MS:m/z 304.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.25-3.53(m,2H),3.72(s,3H),5.47(d,J＝3.12Hz,1H),6.53(s,1H),6.72(s,1H),7.24(d,2H),7.37(d,2H),8.42(d,J＝3.51Hz,1H),8.86(br.s.,1H)。
实施例139: {4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-乙酸甲酯。
类似于实施例75从中间体139.1(400mg，1.145mmol)和中间体75.6(472mg，1.26mmol)得到标题化合物(300mg，0.467mmol，41%)，为黄色泡沫:HPLC:DtRet=1.40分钟；LC-MS:m/z 446.4[M+H]+。
中间体139.1:(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体130.3从中间体139.2(850mg，2.81mmol)得到标题中间体(570mg，1.52mmol，54%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=0.68分钟；LC-MS:m/z 371/373[M]+。
中间体139.2:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-胺。
类似于中间体130.4从中间体139.3(22.5g，55.8mmol)得到标题中间体(17.0g，55.7mmol，99%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=0.64分钟；LC-MS:m/z 299/301[M]+。
中间体139.3:(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在10°C向中间体139.4(16.6g，42.7mmol)、乙腈(2L)和37%甲醛水溶液(318mL)的搅拌的混合液中加入NaCNBH4(5.36g，85mmol)。缓慢加入4M HCl，将pH从8.4调节至2.3。将该反应混合液在10–16°C搅拌4小时，同时将pH保持在2.3(加入4M HCl)。加入第二部分的NaCNBH4(5.36g，85mmol)，并将pH从6.9调节至2.3(加入4M HCl)。将该反应混合液在16°C再搅拌1小时，同时将pH保持在2.3(加入4M HCl)，然后浓缩。将残余物在水和DCM之间萃取(2x)。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用EtOAc-庚烷(1:2)洗脱纯化，结晶后(TBME)得到标题化合物，为白色结晶(13.53g，33.9mmol，79%)。HPLC:DtRet=1.30分钟；LC-MS:m/z 399/401[M]+。
中间体139.4:{4-[(5-溴-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
在20°C向反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(30g，132mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(20.67g，119mmol)和DCM(650mL)的搅拌的溶液中加入NaBH(OAc)3(42.0g，198mmol)和AcOH(22.67mL，396mmol)(轻微放热)。在室温将该反应混合液搅拌18小时。通过缓慢加入1MNaHCO3水溶液(1L)将该反应混合液小心地淬灭。在室温搅拌1小时后，将有机相分离，并使用另外的DCM(600mL)将水相萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用EtOAc-庚烷(1:1)洗脱纯化，结晶(TBME)后得到标题化合物，为微黄色结晶(24.3g，62.4mmol，47%)。HPLC:DtRet=1.30分钟；LC-MS:m/z 385/387[M]+]+。
实施例140: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-甲氧基 -2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2- 基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在0°C向中间体140.1(175mg，0.213mmol)在二烷(2.13mL)中的溶液中加入4M HCl(二烷)(2.66mL，10.64mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。将该溶液浓缩，并在0°C将残余物溶于MeOH(2.13mL)中，加入三乙胺(0.445mL，3.19mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH(20:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为微黄色泡沫(118mg，0.177mmol，83%)。HPLC:DtRet=0.97分钟；LC-MS:m/z661.5[M+H]+。
中间体140.1:([2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体130.2从实施例139(154mg，0.240mmol)和甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(49.8mg，0.288mmol)得到标题中间体(180mg，0.219mmol，91%)，为微黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.36分钟；LC-MS:m/z 793.6[M+H]+。
实施例141: 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-N-乙基-乙酰胺。
类似于中间体79.1从实施例120(100mg，0.178mmol)和2-溴-N-乙基乙酰胺(43mg，0.249mmol)得到标题化合物(73mg，0.113mmol，63%)，为黄色泡沫。HPLC:FtRet=1.016；LC-MS:m/z 648.5[M+H]+。
实施例142: 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-N-异丙基-乙酰胺。
类似于中间体79.1从实施例120(100mg，0.178mmol)和2-溴-N-异丙基乙酰胺(42mg，0.231mmol)得到标题化合物(75mg，0.113mmol，64%)，为黄色泡沫。HPLC:FtRet=1.035；LC-MS:m/z 662.5[M+H]+
实施例143: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(2- 氧代-氮杂环丁烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
在0°C向实施例120(125mg，0.222mmol)在DCM(3ml)中的溶液中依次加入DMAP(1.356mg，0.0011mmol)、Et3N(0.093mL，0.666mmol)和3-氯丙酰氯(31mg，0.244mmol)。然后除去冰浴，并将该黄色溶液搅拌1小时。然后将该混合液倾入DCM中，并用饱和的NaHCO3洗涤。分离后，将有机相用H2O洗涤，并使用DCM再萃取水相。将合并的萃取物用饱和的盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩干燥。然后将残余物溶于DCM(5mL)中，并加入NaH(60%在矿物油中，13.62mg，0.341mmol)。然后将该反应混合液在室温搅拌15小时。然后将该反应混合液用水淬灭，倾入水中，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩干燥。将粗制的残余物经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→0:1)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(102mg，0.165mmol，97%)。HPLC:FtRet=1.294；LC-MS:m/z 617.4[M+H]+。
实施例144: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-哒嗪-3-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(61mg，0.175mmol)和中间体144.1(77mg，0.192mmol)得到标题化合物(13mg，0.019mmol，11%)，为微黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.93分钟；LC-MS:m/z 661.5[M+H]+。
中间体144.1:4-(4-{[(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
在室温向中间体144.2(335mg，0.628mmol)在二烷(6.28mL)中的溶液中加入4M HCl(二烷)(7.84mL，31.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌0.5小时。将该溶液浓缩，并在0°C将残余物溶于MeOH(6.28mL)中，加入三乙胺(1.31mL，9.41mmol)，并将该混合液在室温搅拌50分钟。将该反应混合液在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为米黄色结晶(230mg，0.575mmol，92%)。HPLC:DtRet=0.54分钟；LC-MS:m/z396/398[M]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.90-1.02(m,2H),1.07–1.17(m,2H),1.65(m,3H),1.78(m,2H),2.23(m,1H),2.66(m,2H),2.77(s,3H),3.03(m,5H),3.17(m,2H),3.36(m,2H),7.04(d,1H),7.49(d,1H)。
中间体144.2:{(4-{[(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-氨基}-乙酸甲酯。
类似于中间体130.2从中间体144.3(250mg，0.667mmol)得到标题中间体(342mg，0.641mmol，96%)，为米黄色油状物。HPLC:DtRet=0.96分钟；LC-MS:m/z 528/530[M]+。
中间体144.3:(4-{[(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体130.3从中间体144.4(800mg，2.65mmol)得到标题中间体(500mg，1.33mmol，50%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=0.57分钟；LC-MS:m/z 371/373[M]+。
中间体144.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-胺。
类似于中间体130.4从中间体144.5(1.15g，2.76mmol)得到标题中间体(800mg，2.65mmol，96%)，为米黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.52分钟；LC-MS:m/z 299/301[M]+。
中间体144.5:(4-{[(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体139.3从中间体144.6(2.80g，7.27mmol)得到标题中间体(1.208g，2.90mmol，40%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=1.10分钟；LC-MS:m/z 399/401[M]+。
中间体144.6:{4-[(6-溴-哒嗪-3-基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体139.4从反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.63g，15.97mmol)和6-溴-哒嗪-3-基胺(2.58g，14.37mmol)得到标题中间体(2.0g，5.19mmol，32%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=1.00分钟；LC-MS:m/z385/387[M]+。
实施例145: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体132.2从实施例139(116mg，0.181mmol)得到标题化合物(115mg，0.154mmol，85%)，为微橙色泡沫。HPLC:DtRet=0.93分钟；LC-MS:m/z 635.5[M+H]+。
实施例146: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-(5-{[4-(3-乙基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反 式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
将实施例141(63mg，0.097mmol)和甲醛(0.074mL，37%溶液，10当量，0.612mmol)在EtOH(3mL)中的混合液在60°C加热48小时。将该混合液浓缩至干燥，并将残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH 9:1]1:0→1:1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(64mg，0.097mmol，100%),HPLC:FtRet=1.132；LC-MS:m/z 660.3[M+H]+。
实施例147: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{6-[(3-羟基-环丁基甲基)-甲基-氨基]- 吡啶-3-基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体147.2(65mg，0.104mmol)和中间体75.6(36mg，0.104mmol)得到标题化合物(4mg，0.007mmol，7%)，为黄色固体。HPLC:FtRet=0.989；LC-MS:m/z 536.4[M+H]+。
中间体147.2:4-硝基-苯甲酸3-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环丁酯。
向中间体147.3(311mg，0.590mmol)在3-乙基-戊-3-醇(3mL)中的溶液中加入2-溴-5-碘吡啶(184mg，0.649mmol)和Et3N(0.247mL，1,769mmol)。将该黄色混悬液在微波下辐照至150°C达8小时。冷却后，将该混合液倾入EtOAc和水中。各相分离后，使用EtOH将水相再萃取两次。将合并的有机萃取物用H2O、饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→0:1))纯化，得到标题化合物(66mg，0.104mmol，17%),HPLC:FtRet=1.454；LC-MS:m/z468.2[M+H]+。
中间体147.3:4-硝基-苯甲酸3-甲基氨基甲基-环丁基酯。
在室温向中间体147.4(1.811g，6.32mmol)在DCM(50mL)和MeOH(5mL)的混合液中的溶液中加入Et3N(1.321mL，9.48mmol)。在室温向得到的混悬液相继加入AcOH(1.266mL，22.11mmol)、甲醛(37%在水中，0.941mL，12.64mmol)和NaBH(OAc)3(2.82g，12.64mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，并用2M Na2CO3水溶液洗涤(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH/NH3水90:9:1]1:0→0:1))纯化，得到标题化合物(311mg，0.590mmol，9%)，为淡黄色油状物,HPLC:FtRet=0.683；LC-MS:m/z265.2[M+H]+。
中间体147.4:4-硝基-苯甲酸3-氨基甲基-环丁基酯HCl盐。
向中间体147.5(5.15g，11.76mmol)在Et2O(150mL)中的溶液中加入HCl溶液(1M在Et2O中，47mL，47mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。通过过滤收集沉淀，并将滤饼用Et2O洗涤，在真空下干燥，得到标题中间体，为无色固体(2.906g，10.14mmol，86%),HPLC:FtRet=0.885；LC-MS:m/z 251.2[M]+。
中间体147.5:4-硝基-苯甲酸3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-环丁基酯。
向(3-羟基-环丁基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(6.98g，34.7mmol)、4-硝基苯甲酸(11.59g，69.4mmol)和三苯基膦(18.19g，69.4mmol)在THF(1L)中的冰冷的溶液中加入DIAD(14.76g，69.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冰浴后，将该混合液在室温搅拌15小时。将该混合液浓缩至干燥，并将该油状残余物经正相柱色谱(用DCM洗脱)纯化，得到标题中间体，为黄色固体(9.89g，22.58mmol，65%),HPLC:FtRet=1.354；LC-MS:m/z368.3[M+NH4]+。
实施例148: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-(5-{[4-(3-异丙基-4-氧代- 咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例146从实施例142(75mg，0.113mmol)得到标题化合物(68mg，0.101mmol，89%)，为黄色泡沫。HPLC:FtRet=1.165；LC-MS:m/z674.3[M+H]+。
实施例149: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3- 甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(2.00g,5.73mmol)和中间体149.1(2.21g，5.73mmol)得到标题化合物(1.23g，1.88mmol，33%)，为微白色结晶。HPLC:DtRet=1.15分钟；LC-MS:m/z 647.6[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.93-1.12(m,4H),1.23(dd,J＝16.35,6.05Hz,6H),1.64(d,J＝10.90Hz,3H),1.81(d,J＝10.90Hz,2H),2.18(t,J＝10.29Hz,1H),2.71(s,3H),3.02(s,3H),3.11(s,2H),3.35-3.42(m,2H),3.60(d,J＝19.38Hz,1H),3.73(s,3H),3.81(d,J＝19.38Hz,1H),4.04(s,2H),4.52(五重峰,J＝6.05Hz,1H),6.40(s,1H),6.87(s,1H),7.20(s,1H),7.34(s,4H),7.91(s,1H),8.17(s,1H)。
中间体149.1:1-(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-3-甲基-咪唑烷-4-酮。
类似于中间体132.1从中间体149.2(10.5g，28.1mmol)得到标题中间体(10.4g，26.9mmol，96%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=0.85分钟；LC-MS:m/z 382/384[M]+。
中间体149.2:2-(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体132.2从中间体139.1(12.0g，30.7mmol)得到标题中间体(10.7g，28.6mmol，93%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=0.71分钟；LC-MS:m/z 370/372[M]+。
实施例150: {4-[({2-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-嘧啶-5-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨 基}-乙酸甲酯。
类似于实施例130从中间体75.6(120mg，0.344mmol)和中间体150.1(142mg，0.378mmol)得到标题化合物(68mg，0.104mmol，30%)，为微黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.93分钟；LC-MS:m/z 636.4[M+H]+。
中间体150.1:(4-{[(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体130.3从中间体150.2(830mg，2.64mmol)得到标题中间体(540mg，1.44mmol，54%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=0.55分钟；LC-MS:m/z 371/373[M]+。
中间体150.2:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-胺。
类似于中间体130.4从中间体150.3(1.10g，2.73mmol)得到标题中间体(830mg，2.64mmol，97%)，为白色泡沫。HPLC:DtRet=0.54分钟；LC-MS:m/z 299/301[M]+。
中间体150.3:(4-{[(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体139.3从中间体150.4(1.0g，2.52mmol)得到标题中间体(820mg，2.03mmol，81%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=1.14分钟；LC-MS:m/z 399/401[M]+。
中间体150.4:{4-[(2-溴-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体139.4从反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.19g，14.03mmol)和2-溴-嘧啶-5-基胺(2.20g，12.63mmol)得到标题中间体(2.71g，6.82mmol，49%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=1.08分钟；LC-MS:m/z 385/387[M]+。
实施例151: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三 氟-乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体26.3(100mg，0.236mmol)和DMF(2.0mL)的溶液中加入甲苯-4-磺酸2,2,2-三氟-乙酯(72.1mg，0.284mmol)和碳酸钾(65.4mg，0.473mmol)。将该混合液在140°C搅拌15分钟。将该反应混合液在DCM(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用EtOAc–庚烷洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(42mg，0.083mmol，35%)。HPLC:JtRet=6.02分钟；LC-MS:m/z 505.4[M+H]+。
实施例152: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-嘧啶-2-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(80mg，0.229mmol)和中间体152.1(90mg，0.252mmol)得到标题化合物(7.0mg，0.010mmol，4.5%)，为微橙色泡沫。HPLC:DtRet=0.91分钟；LC-MS:m/z 661.5[M+H]+。
中间体152.1:4-(4-{[(2-氯-嘧啶-5-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
类似于中间体144.1从中间体152.2(175mg，0.328mmol)得到标题中间体(99mg，0.278mmol，85%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=0.54分钟；LC-MS:m/z 352.3[M+H]+。
中间体152.2:{(4-{[(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-氨基}-乙酸甲酯。
类似于中间体130.2从中间体150.1(150mg，0.40mmol)得到标题中间体(180mg，0.337mmol，84%)，为米黄色油状物。HPLC:DtRet=1.01分钟；LC-MS:m/z 528/530[M]+。
实施例153: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3- 甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-哒嗪-3-基)-1,4-二氢 -2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(60mg，0.172mmol)和中间体153.1(77mg，0.189mmol)得到标题化合物(2.0mg，0.010mmol，1.7%)，为微黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.06分钟；LC-MS:m/z 647.2[M+H]+。
中间体153.1:1-(4-{[(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-3-甲基-咪唑烷-4-酮。
类似于中间体132.1从中间体153.2(195mg，0.527mmol)得到标题中间体(192mg，0.497mmol，94%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=0.65分钟；LC-MS:m/z 382/384[M]+。
中间体153.2:2-(4-{[(6-溴-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-N-甲基-乙酰胺。
类似于中间体132.2从中间体144.3(200mg，0.533mmol)得到标题中间体(200mg，0.513mmol，96%)，为米黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.49分钟；LC-MS:m/z 370/372[M]+。
实施例154: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧 基乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体26.3(60mg，0.137mmol)和DMF(0.27mL)的溶液中加入2-溴乙基甲醚(20.9mg，0.150mmol)和碳酸钾(28.4mg，0.205mmol)。将该混合液在100°C搅拌90分钟。将该反应混合液在EtOAc(2x)和水–盐水9:1(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用EtOAc-庚烷(1:4)洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(20mg，0.041mmol，30%)。HPLC:DtRet=1.13分钟；LC-MS:m/z 481.4[M+H]+。
实施例155: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基 -7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例156从中间体26.3(50mg，0.114mmol)和(S)-四氢糠醇(17.8mg，0.171mmol)得到标题化合物(23mg，0.045mmol，39%)，为米黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.18分钟；LC-MS:m/z 507.1[M+H]+。
实施例156: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基 -7-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在0°C向中间体26.3(50mg，0.114mmol)在THF(0.57mL)中的溶液中随后加入(R)-四氢糠醇(17.8mg，0.171mmol)、三苯基膦(48.8mg，0.182mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(34.3mg，0.160mmol)。将该混合液在室温搅拌22小时。将该反应混合液在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–EtOAc(2:1-->1:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(21mg，0.041mmol，36%)。HPLC:DtRet=1.18分钟；LC-MS:m/z 507.3[M+H]+。
实施例157: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-((R)-2-甲 氧基-丙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在0°C向中间体26.3(40mg，0.095mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中随后加入(S)-(+)-2-甲氧基丙醇(12.8mg，0.142mmol)、偶氮-二甲酸二-叔丁基酯(32.7mg，0.142mmol)和三苯基膦(34.7mg，0.132mmol)。将该混合液在室温搅拌18小时。然后将该反应混合液经反相制备型HPLC(Waters系统)直接进行纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(10mg，0.020mmol，21%)。HPLC:JtRet=5.340；LC-MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例158: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(-2-甲氧 基-1-甲基-乙氧基))-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例157从中间体26.3(50mg，0.118mmol)和1-甲氧基-2-丙醇得到标题化合物(38mg，0.077mmol，65%)，为米黄色泡沫。HPLC:JtRet=5.11；LC-MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例163: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代- 哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例79从中间体163.1(74mg，0.093mmol)得到标题化合物(25mg，0.039mmol，42%)，为白色固体。HPLC:CtRet=8.718分钟；LC-MS:m/z 645.2[M+H]+。
中间体163.1:((2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-{4-[({4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于实施例75从中间体138.1(200mg，0.578mmol)和中间体106.2(388mg，0.694mmol)得到标题中间体(110mg，0.148mmol，24.3%)，为米白色固体。HPLC:MtRet=2.00分钟；LC-MS:m/z 777.2[M+H]+。
实施例164: (S)-2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-异 丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体164.1(193mg，0.318mmol)、水合肼(0.08mL，1.59mmol)和乙酸(0.09mL，1.59mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合液在回流下加热16小时。将该反应混合液倾入搅拌的冰水中。使用EtOAc将水层萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物(23mg，0.044mmol，14%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.802分钟；LC-MS:m/z 503.4[M+H]+。
中间体164.1:(Z)-2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-3-二甲基氨基-丙烯腈。
将中间体164.2(150mg，0.32mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.09mL，0.65mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合液在回流下加热4小时。将该反应混合液在真空下浓缩，得到标题中间体(198mg，0.32mmol，100%)。将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:GtRet=7.413分钟；LC-MS:m/z 516.4[M+H]+。
中间体164.2:{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙腈。
类似于实施例75从中间体75.6(250mg，0.72mmol)和(4-碘-苯基)-乙腈(193mg，0.79mmol)得到标题中间体(147mg，0.32mmol，44.1%)，为白色固体。HPLC:GtRet=9.082分钟；LC-MS:m/z 461.1[M+H]+。
中间体165.1:(Z)-2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-3-二甲基氨基-丁-2-烯腈。
将中间体164.2(150mg，0.32mmol)和N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.10mL，0.65mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合液在回流下搅拌4小时。将该反应混合液在真空下浓缩，得到标题中间体(187mg，0.32mmol，98%)。将其未经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:GtRet=7.614分钟；LC-MS:m/z 530.5[M+H]+。
中间体166.1:4-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例36从中间体166.2(700mg，1.27mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(453mg，1.40mmol)得到标题中间体(297mg，0.48mmol，38%)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.21(dd,6H),1.55(s,9H),2.11(s,3H),2.36(s,3H),3.62(d,J＝19.92Hz,1H),3.71(s,3H),3.84(d,J＝19.92Hz,1H),4.40-4.49(m,1H),6.16(s,1H),6.85(s,1H),7.14(s,1H),7.26(dd,4H),7.38(s,4H)。
中间体166.2:1-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体34.1(2.15g，6.29mmol)和中间体96.1(1.53g，6.29mmol)得到标题中间体(1.97g，3.52mmol，56%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.925分钟；LC-MS:m/z 548.2[M+H]+。
实施例167: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-(1-羟基-环丙基甲 氧基))-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例157从中间体26.3(40mg，0.095mmol)和[1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙基]-甲醇(24.4mg，0.142mmol)得到标题化合物(31mg，0.063mmol，66%)，为米黄色泡沫。HPLC:JtRet=4.795；LC-MS:m/z 493.4[M+H]+。
实施例168: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧 基-丙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例154从中间体26.3(40mg，0.095mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(15.9mg，0.104mmol)得到标题化合物(15mg，0.031mmol，32%)，为米黄色泡沫。HPLC:JtRet=5.417；LC-MS:m/z 495.4[M+H]+。
实施例169: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[1-(2-氧代-哌 嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例77.3从中间体169.1(50mg，0.0.054mmol)得到标题化合物(10mg，0.018mmol，34%)，为无色固体。HPLC:FtRet=0.928；LC-MS:m/z 550.0[M+H]+。
中间体169.1:4-(1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体169.2(90mg，0.209mmol)和中间体75.6(60mg，0.174mmol)得到标题中间体(50mg，0.054mmol，31%)，为棕色固体。HPLC:FtRet=1.352。
中间体169.2:4-[1-(4-碘-苯基)-乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
向Boc-3-氧代哌嗪(67mg，0.328mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，13mg，0.328mmol)。冷却至0°C后，加入1-(1-溴-乙基)-4-碘-苯(100mg，0.273mmol)。移去冰浴，并将该混合液在室温搅拌2小时，然后在EtOAc和NH4Cl溶液之间分配。分离后，使用DCM将水相再萃取两次，并将合并的有机萃取物用H2O、饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/EtOac]1:0→0:1))纯化，得到标题中间体(90mg，0.188mmol，68%)，为无色固体。HPLC:FtRet=1.276。
实施例170: 1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(氧杂环 丁-2-基甲氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例157从中间体26.3(30mg，0.071mmol)和氧杂环丁-2-基-甲醇(7.5mg，0.085mmol)得到标题化合物(10mg，0.02mmol，28%)，为米黄色泡沫。HPLC:JtRet=4.968；LC-MS:m/z 493.4[M+H]+。
实施例171: 1-(4-氯-苯基)-7-(2,2-二氟-乙氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯 基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体26.3(30mg，0.071mmol)和DMF(1.0mL)的溶液中加入1,1-二氟-2-碘乙烷(20.4mg，0.106mmol)和碳酸钾(29.4mg，0.213mmol)。将该混合液在50°C搅拌18小时。将该反应混合液在EtOAc(2x)和水–盐水9:1之间萃取(1x)。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经反相制备型HPLC(Waters系统，得到标题化合物，为黄色泡沫(12mg，0.024mmol，34%)纯化。HPLC:JtRet=5.59；LC-MS:m/z 487.4[M+H]+。
实施例172: {4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸 甲酯。
类似于实施例130从中间体138.1(115mg，0.329mmol)和中间体139.1(142mg，0.362mmol)得到标题化合物(73mg，0.101mmol，31%)，为橙色泡沫。HPLC:DtRet=1.00分钟；LC-MS:m/z 636.5[M+H]+。
实施例173: 2-{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N- 甲基-乙酰胺。
类似于实施例132.2从实施例172(70mg，0.097mmol)得到标题化合物(37mg，0.058mmol，59%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.97分钟；LC-MS:m/z 635.6[M+H]+。
实施例174: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基 -4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异 喹啉-3-酮。
类似于实施例132.1从实施例173(36mg，0.056mmol)得到标题化合物(29mg，0.044mmol，79%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.97分钟；LC-MS:m/z 635.6[M+H]+。
实施例175: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基 -3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹 啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体138.1(35mg，0.100mmol)和中间体130.1(50mg，0.100mmol)得到标题化合物(29mg，0.044mmol，79%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.97分钟；LC-MS:m/z 660.7[M+H]+。
中间体176.1:([2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从中间体176.2(68mg，0.094mmol)和甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(21.1mg，0.12mmol)得到标题中间体(48mg，0.059mmol，63%)，为白色固体。HPLC:GtRet=7.877分钟；LC-MS:m/z809.8[M+H]+。
中间体176.2: {4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基} -乙酸甲酯。
类似于实施例75从中间体75.6(470mg，1.36mmol)和中间体176.3(721mg，1.49mmol)得到标题中间体(361mg，0.52mmol，38.3%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.786分钟；LC-MS:m/z 652.5[M+H]+。
中间体176.3:(4-{[(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.1从中间体176.4(3.6g，8.94mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.95mL，10.3mmol)得到标题中间体(3.06g，6.34mmol，70.9%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.556分钟；LC-MS:m/z 435.3[M+H]+。
中间体176.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-胺。
类似于中间体77.3从中间体176.5(4.9g，9.54mmol)得到标题中间体(3.62g，8.99mmol，94%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.992分钟；LC-MS:m/z 362.8[M+H]+。
中间体176.5:(4-{[(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体77.1从中间体176.6(4.7g，10.4mmol)和37%甲醛水溶液(1.56mL，20.9mmol)得到标题中间体(4.9g，9.54mmol，91%)，为白色固体。HPLC:GtRet=8.720分钟；LC-MS:m/z 463.3[M+H]+。
中间体176.6:{4-[(2-氟-4苯基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，13.2mmol)和2-氟-4-碘苯胺(2.66g，11mmol)得到标题中间体(4.8g，10.7mmol，97%)，为白色固体。HPLC:GtRet=8.586分钟；LC-MS:m/z393.2[M-BOC+HCOOH]+。
中间体177.1:([2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从中间体177.2(68mg，0.094mmol)和甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(21.1mg，0.12mmol)得到标题中间体(48mg，0.059mmol，63.2%)，为白色固体。HPLC:GtRet=7.854分钟；LC-MS:m/z809.8[M+H]+。
中间体177.2: {4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代 -3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基-氨 基}-乙酸甲酯。
类似于实施例75从中间体75.6(295mg，0.85mmol)和中间体177.3(364mg，0.94mmol)得到标题中间体(70mg，0.097mmol，11.3%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.997分钟；LC-MS:m/z 652.7[M+H]+。
中间体177.3:(4-{[(4-溴-3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.1从中间体177.4(1.36g，4.31mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.42mL，4.53mmol)得到标题中间体(360mg，0.93mmol，21.6%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.333分钟；LC-MS:m/z 387.3[M+H]+。
中间体177.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(4-溴-3-氟-苯基)-甲基-胺。
类似于中间体77.3从中间体177.5(2.4g，5.78mmol)得到标题中间体(1.36g，4.31mmol，74.7%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.245分钟；LC-MS:m/z 317.2[M+H]+。
中间体177.5:(4-{[(4-溴-3-氟-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体77.1从中间体177.6(3.1g，7.72mmol)和37%甲醛水溶液(1.15mL，15.4mmol)得到标题中间体(2.42g，5.83mmol，75%)，为白色固体。HPLC:GtRet=8.689分钟；LC-MS:m/z 417.3[M+H]+。
中间体177.6:{4-[(4-溴-3-氟-苯基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.73g，12.0mmol)和4-溴-3-氟-苯胺(1.90g，10.0mmol)得到标题中间体(3.1g，7.7mmol，77%)，为白色固体。HPLC:GtRet=8.221分钟；LC-MS:m/z 401.3[M+H]+。
实施例178: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-氧代 -哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例51从中间体178.1(910mg，1.40mmol)得到标题化合物(665mg，1.19mmol，85%)，为黄色固体。HPLC:EtRet=4.449分钟；LC-MS:m/z 549.2[M+H]+。
中间体178.1:4-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体75.6(1.87g，5.41mmol)和中间体178.2(2.39g，5.57mmol)得到标题中间体(910mg，1.4mmol，26%)，为黄色固体。HPLC:EtRet=5.677分钟；LC-MS:m/z 648.2[M+H]+。
中间体178.2:4-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
在0°C在氩气气氛下向中间体178.3(3.58g，7.67mmol)在THF(27.1mL)中的溶液中加入60%NaH(0.32g，8.05mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液在0°C用水淬灭，并使用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物(3.29g，7.49mmol，98%)，为米黄色固体。HPLC:EtRet=5.516分钟；LC-MS:m/z 431.1[M+H]+。
中间体178.3:(2-{(2-氯-乙酰基)-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在0°C在氩气气氛下向中间体178.4(4.0g，10.25mmol)、Et3N(4.26mL，30.7mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)在DCM(27.1mL)中的溶液中滴加氯乙酰氯(0.86mL，10.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液在0°C用水淬灭，并使用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到标题化合物(3.59g，7.69mmol，75%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.461分钟；LC-MS:m/z 466.8[M+H]+。
中间体178.4:{2-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
将中间体178.5(5.45g，22.0mmol)、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(6.43g，28.7mmol)、K2CO3(6.1g，44.1mmol)和KI(0.18g，1.1mmol)在叔-BuOH(25mL)中的混悬液在60°C在氩气气氛下加热历经两个通宵。使该反应混合液冷却，并用异-PrOH稀释。将该混合液过滤，并用异-PrOH洗涤滤饼。将滤液蒸发，并在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到棕色固体，经柱色谱纯化，得到标题化合物(4.0g，10.25mmol，46.5%)，为白色固体。HPLC:EtRet=4.489分钟；LC-MS:m/z 390.93[M+H]+。
中间体178.5:(S)-1-(4-碘-苯基)-乙胺。
根据Journal of Medicinal Chemistry,2001,44,第21页中报道的方法从(S)-1-苯基-乙胺合成中间体178.5(13.7g，55.4mmol，76%)。HPLC:EtRet=3.639分钟；LC-MS:m/z 247.8[M+H]+。
实施例179: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌嗪 -1-基]-乙基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向实施例178(30mg，0.055mmol)在EtOH(0.8mL)中的溶液中依次加入Et3N(18.97μl,0.137mmol)和2-溴乙醇(5.41μl,0.077mmol)。将该混合液辐照至105°C达12小时。冷却后，将该混合液蒸发至干燥。将残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH/NH3水90:9:1]1:0→0:1))直接纯化，得到标题化合物(17mg，0.029mmol，53%)，为浅黄色泡沫。HPLC:FtRet=0.936；LC-MS:m/z592.5[M+H]+。
实施例180: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(R)-1-(2-氧 代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例178从R-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺开始得到标题化合物(75mg，0.138mmol，64%)，为浅黄色泡沫。HPLC:FtRet=0.922；LC-MS:m/z548.5[M+H]+。
实施例181: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(R)-1-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌 嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例179从实施例180得到标题化合物(25.5mg，0.043mmol，52.5%)，为黄色固体。HPLC:FtRet=0.932；LC-MS:m/z 592.5[M+H]+。
实施例183: (S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-羟基-3-羟基甲基-环丁基-甲 基)-甲基-氨基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体183.1(200mg，0.434mmol)和中间体75.6(150mg，0.434mmol)得到标题化合物(39mg，0.07mmol，16%)，为浅黄色泡沫。HPLC:FtRet=1.098；LC-MS:m/z 565.5[M+H]+
中间体183.1:3-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-1-羟基甲基-环丁醇。
在室温向中间体183.2(561mg，1.785mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚络合物(0.802ml，8.03mmol)。然后将该混合液在45°C加热5小时。冷却至室温后，将该混悬液用THF稀释，并在0°C用MeOH淬灭。通过蒸发除去溶剂，并将残余物用EtOH(5mL)和1M NaOH(10mL)稀释，并加热至回流达2小时。后冷却至室温，并过滤，将滤液浓缩并将残余物在H2O和EtOAC之间分配。分离后，将水相用EtOAc再萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH/NH3水90:9:1]1:0→0:1))纯化，得到标题中间体(467mg，1.558mmol，87%)，为浅米色结晶固体形式的顺式/反式混合物，HPLC:FtRet=0.854/0.871；LC-MS:m/z 300.2[M+H]+
中间体183.2:3-羟基-3-羟基甲基-环丁烷甲酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺。
在5°C向AD-Mix-Alpha(2.748g，1.963mmol)在tBuOH(10mL)和H2O(10mL)的混合液中的混悬液中加入中间体183.3(500mg，1,785mmol)的浓tBuOH溶液。移去冷却浴，并将该混合液在室温搅拌1小时，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，并剩余的水相用DCM萃取四次。将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题中间体，为油状物(586mg，1.865mmol)。HPLC:FtRet=0.797；LC-MS:m/z 314.2[M+H]+。
中间体183.3:3-亚甲基-环丁烷甲酸(4-溴-苯基)-甲基-酰胺。
在0°C向中间体183.4(1.748g，15.59mmol)在DCM(30mL)中的溶液中依次加入三滴DMF和草酰氯(1.433ml，16.37mmol)。移去冰浴，并将该混合液在室温搅拌2小时。将挥发物蒸发，并在真空下干燥浅黄色油状物，然后溶于DCM中。在0°C向该溶液中加入4-溴-N-甲基苯胺(2.90g，15.59mmol)、Et3N(6.48mL，46.8mmol)和DMAP(1.904g，15.59mmol)在DCM(30mL)中的溶液。添加后，移去冰浴，并将该混合液在室温搅拌1小时。然后将该反应混合液用H2O和NaHCO3淬灭，并在DCM和H2O之间分配。分离后，将水相用DCM再萃取两次，并将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→1:1))纯化，得到标题中间体(3.36g，12.02mmol，77%)，为浅黄色油状物。HPLC:FtRet=1.232；LC-MS:m/z 280.2[M+H]+。
中间体183.4:3-亚甲基-环丁烷甲酸。
将3-亚甲基环丁基甲腈(5g，53.7mmol)加入NaOH(15.33g，383mmol)在H2O(51mL)中的溶液中。将该两相的混合液加热至回流达3小时。冷却至室温后，通过加入32%HCl和饱和的NaCl将该混合液酸化。将水相用DCM萃取六次。将合并的有机萃取物用饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题中间体(6.01g，53.6mmol，100%)，为油状物。HPLC:FtRet=0.673；LC-MS:m/z 111.1[M-H]-。
中间体184.1:2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-5-甲基-3-氧代-己腈。
在0°C(冰浴)向中间体164.2(102mg，0.22mmol)和异戊酰氯(0.12mL，0.98mmol)在DMF(2.0mL)中的混合液中加入60%在矿物油中的NaH(11mg，0.275mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时，小心地加入AcOH以淬灭该反应，并将该混合液用AcOEt萃取(2x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经柱色谱纯化，得到标题中间体(120mg，0.22mmol，100%)。HPLC:GtRet=8.00分钟；LC-MS:m/z 545.43[M+H]+。
中间体185.1:4-{5-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例36从中间体185.2(300mg，0.60mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(212mg，0.66mmol)得到标题中间体(233mg，0.38mmol，63%)，为黄色固体。LC-MS:m/z 617.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.18-1.30(m,6H),1.58(s,9H),2.24(s,3H),2.73(s,3H),3.71(s,1H),3.74(s,3H),3.92(s,1H),4.40-4.50(m,1H),6.25(s,1H),6.89(s,1H),7.06(s,1H),7.39(s,3H),7.48(d,J＝8.59Hz,1H),7.70(d,J＝11.32Hz,1H),7.95(s,1H),8.51(d,J＝3.51Hz,1H)。
中间体185.2: 2-(6-溴-吡啶-3-基)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基 -1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例1从中间体185.3(1.93g，6.53mmol)和中间体96.1(1.95g，8.00mmol)得到标题中间体(607mg，1.21mmol，18.5%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.526分钟；LC-MS:m/z 502.7[M+H]+。
中间体185.3:(6-溴-吡啶-3-基)-[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-胺。
类似于中间体1.4从6-溴-吡啶-3-基胺(1.36g，7.89mmol)和4-氯-苯甲醛(1.38g，9.86mmol)得到标题化合物(1.93g，6.53mmol，83%)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.61(d,2H),7.69(d,2H),7.95(d,2H),8.30-8.35(m,1H),8.71(s,1H)。
实施例186: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-甲基-苯 基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体186.1(33mg，0.078mmol)、2-碘丙烷(0.023mL，0.234mmol)和Cs2CO3(50.7mg，0.156mmol)在DMF(0.5mL)中的混合液在50°C搅拌1小时。使该反应混合液冷却至室温，通过加入的饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用AcOEt萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；DCM/MeOH 99:1)纯化，得到33mg标题化合物，为白色固体。TLC:RF=0.88(DCM/MeOH9:1)；HPLC:LtRet=5.74分钟；LC-MS:m/z 466.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.06-1.25(m,6H)2.25(s,3H)2.41-2.52(m,6H)3.54(d,1H)3.92(d,1H)4.31-4.50(m,1H)5.69(br,1H)6.46-6.97(m,5H)7.29(br,4H)。
中间体186.1:1-(4-氯-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在0°C和氩气气氛下向中间体187.3(375mg，0.818mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入中间体186.2(276mg，1.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并冷却至0°C。加入三氟甲磺酸(0.291mL，3.27mmol)。将得到的混合液在0°C搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)纯化，随后在AcOEt中研磨，得到35mg标题化合物，为白色固体。TLC:RF=0.71(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:LtRet=4.77分钟；LC-MS:m/z 424.3[M+H]+。
中间体186.2:[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺。
将中间体186.3(1.57g，11.4mmol)、4-氯苯甲醛(1.63g，11.4mmol)和乙酸(0.66mL，11.4mmol)中的混合液在85°C搅拌18小时，使其冷却至室温，并浓缩，得到3.25g标题化合物，为棕色油状物，其作为粗制的物质被使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.32(s,3H),3.78(s,3H),6.77(d,J＝7.82Hz,1H),6.90(s,1H),6.97(d,J＝7.82Hz,1H),7.57(d,J＝8.60Hz,2H),7.91(d,J＝8.60Hz,2H),8.54(s,1H)。
中间体186.3:2-甲氧基-4-甲基-苯胺。
将5-甲基-2-硝基苯甲醚(2g，12mmol)和阮内镍(2.2g)在MeOH/THF(120mL，3:1v/v)中的混合液在室温和0.1巴H2下振荡20小时。将该反应混合液经celite垫过滤，并将滤液浓缩，得到1.57g标题化合物，为无色油状物。HPLC:LtRet=1.44分钟；LC-MS:m/z 138.1[M+H]+。
实施例187: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑 -5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体187.1(500mg，1.02mmol)、叠氮化钠(199mg，3.06mmol)和氯化铵(163mg，3.06mmol)在DMF(4mL)中的混合液在100°C搅拌3小时，使其冷却至室温，通过加入的饱和的水溶液NaCl淬灭，并使用AcOEt萃取。将有机相用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；DCM/MeOH 99:1→94:6)纯化，得到257mg标题化合物，为黄色固体。TLC:RF=0.32(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:LtRet=5.20分钟；LC-MS:m/z 534.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04-1.23(m,6H)2.24(s,3H)3.53(d,1H)3.69(s,3H)3.91(d,1H)4.29-4.43(m,1H)5.42(br,2H)5.83(br,1H)6.59-6.86(m,4H)7.07(br,1H)7.18-7.37(m,4H)。
中间体187.1: {2-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙腈。
将中间体187.2(1.1g，2.52mmol)、2-碘丙烷(0.75mL，7.55mmol)和Cs2CO3(1.6g，5.03mmol)在DMF(20mL)中的混合液在50°C和氩气气氛下搅拌2小时。使该反应混合液冷却至室温，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用AcOEt萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；DCM/MeOH100:0→98:2)纯化，得到1.1g标题化合物，为白色固体。TLC:RF=0.81(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:LtRet=5.45分钟；LC-MS:m/z 491.4[M+H]+。
中间体187.2:{2-[1-(4-氯-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙腈。
在0°C和氩气气氛下向中间体187.3(2.3g，7.27mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入中间体187.7(2.7g，9.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并冷却至0°C。加入三氟甲磺酸(2.6mL，29.1mmol)。将得到的混合液在0°C搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)纯化，随后在AcOEt中研磨，得到1.2g标题化合物，为白色固体。TLC:RF=0.57(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:LtRet=4.57分钟；LC-MS:m/z 449.3[M+H]+。
中间体187.3:[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰氯。
在氩气气氛下向中间体187.4(2.2g，7.26mmol)在DCM(50mL)中的冷的(0°C)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基-胺(1.2mL，8.71mmol)。将该反应混合液在0°C搅拌30分钟，并浓缩，得到3g标题化合物，为无色油状物，将其直接使用。HPLC:LtRet=5.04分钟(甲酯，通过MeOH淬灭后)。
中间体187.4:[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酸。
向中间体187.5(8.5g，25.6mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中加入在H2O(25mL)中的LiOH(2.2g，51.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时，浓缩，用H2O(50mL)稀释，并酸化至pH 1。通过过滤收集得到的沉淀，得到7.1g标题化合物，为白色固体。HPLC:LtRet=4.26分钟；LC-MS:m/z 320.3[M+18]+。
中间体187.5:[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
将中间体187.6(5.6g，26.7mmol)、4-甲氧基苄基氯(4.4mL，32.1mmol)和K2CO3(4.8g，34.8mmol)在DMF(40mL)中的混合液在100°C搅拌30分钟，使其冷却至室温，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱，己烷/AcOEt 95:5→75:25纯化)，得到8.5g标题化合物，为白色固体。TLC:RF=0.76(己烷/AcOEt 1:1)。HPLC:LtRet=5.32分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.16(t,J＝7.04Hz,3H),3.54(s,2H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),4.05(q,J＝7.30Hz,2H),4.94(s,2H),6.72(dd,J＝8.21,1.96Hz,1H),6.86(d,J＝1.96Hz,1H),6.89-6.98(m,3H),7.34(d,J＝8.60Hz,2H)。
中间体187.6:(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
将高香草酸(5g，27.4mmol)和H2SO4(96%,1.46mL，27.4mmol)在EtOH(100mL)中的混合液在85°C搅拌1小时，使其冷却至室温，并浓缩。将残余物在H2O中稀释，并使用DCM萃取。将有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到5.8g标题化合物，为黄色油状物。LC-MS:m/z 211.2[M+H]+。
中间体187.7:(2-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-5-甲基-苯氧基)-乙腈。
将中间体187.8(1.5g，9.25mmol)和4-氯苯甲醛(1.3g，9.25mmol)在EtOH(20mL)中的混合液在85°C搅拌18小时，使其冷却至室温，并浓缩，得到2.7g标题化合物，为红色油状物，其作为粗制的物质被使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.32(s,3H),5.18(s,2H),6.93(d,J＝7.82Hz,1H),7.02(s,1H),7.08(d,J＝7.82Hz,1H),7.57(dd,2H),7.92(dd,2H),8.55(s,1H)。
中间体187.8:(2-氨基-5-甲基-苯氧基)-乙腈。
将中间体187.9(6.3g，22.5mmol)和TFA(17.3mL，225mmol)在DCM(50mL)中的混合液在室温搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；己烷/AcOEt 95:5→80:20)纯化，得到1.5g标题化合物，为橙色固体。TLC:RF=0.6(己烷/AcOEt 1:1)；HPLC:LtRet=1.43分钟；LC-MS:m/z 163.1[M+H]+。
中间体187.9:(2-氰基甲氧基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温将中间体187.10(5g，22.4mmol)、K2CO3(9.3g，67.2mmol)和溴乙腈(2.2mL，33.6mmol)在DMF(50mL)中的混合液搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用AcOEt萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到6.3g标题化合物，为黑色油状物，其作为粗制的物质被使用。HPLC:LtRet=5.21分钟；LC-MS:m/z 261.3[M-H]-。
中间体187.10:(2-羟基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯。
在氩气气氛下向6-氨基-间甲酚(5g，40.6mmol)在DCM(100mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸二叔丁基酯(9.4ml，40.6mmol)。将得到的混合液在室温搅拌18小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到9.1g标题化合物，为黑色油状物，其作为粗制的物质被使用。HPLC:LtRet=4.86分钟；LC-MS:m/z 224.3[M+H]+。
实施例188: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(噻唑-5- 基甲氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在氩气气氛下向中间体187.3(773mg，2.23mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入中间体188.1(841mg，2.452mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并冷却至0°C。加入三氟甲磺酸(0.291mL，3.27mmol)。将得到的混合液在0°C搅拌10分钟，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/MeOH 100:0→98:2)纯化，随后在AcOEt中研磨，得到400mg标题化合物，为白色固体。TLC:RF=0.42(DCM/MeOH 9:1)；LC-MS:m/z 549.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.00-1.32(m,6H)2.26(s,3H)3.54(d,1H)3.71(s,3H)3.84-4.00(m,1H)4.28-4.45(m,1H)5.12-5.49(m,2H)5.63(br,1H)6.47-6.87(m,4H)6.95-7.45(m,5H)7.83(s,1H)9.00(br,1H)。
中间体188.1:[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-[4-甲基-2-(噻唑-5-基-甲氧基-苯基)-胺。
将中间体188.2(815mg，3.70mmol)和4-氯苯甲醛(472mg，3.70mmol)和乙酸(0.21ml，3.70mmol)中的混合液在85°C搅拌18小时，使其冷却至室温，并浓缩，得到1.39g标题化合物，为黑色油状物，其作为粗制的物质被使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.00-1.32(m,6H),2.26(s,3H),3.54(d,1H),3.71(s,3H),3.84-4.00(m,1H),4.28-4.45(m,1H),5.12-5.49(m,2H),5.63(br,1H),6.47-6.87(m,4H),6.95-7.45(m,5H),7.83(s,1H),9.00(br,1H)。
中间体188.2:4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-苯胺。
在室温将中间体188.3(935mg，3.74mmol)和阮内镍(400mg)在MeOH/THF(40mL，3:1v/v)中的混合液在0.1巴H2下振荡27.5小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并将滤液浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)纯化，得到815mg标题化合物，为红色油状物。TLC:RF=0.6(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:LtRet=1.76分钟；LC-MS:m/z 221.2[M+H]+。
中间体188.3:5-(5-甲基-2-硝基-苯氧基甲基)-噻唑。
在氩气气氛下向5-(羟基甲基)-1,3-噻唑(1g，8.68mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入NaH(0.413g，9.47mmol)。将该反应混合液在0°C搅拌20分钟。加入3-氟-4-硝基甲苯(1.2g，7.89mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并使用AcOEt萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；己烷/AcOEt 60:40→40:60)纯化，得到936mg标题化合物，为橙色固体。TLC:RF=0.35(己烷/AcOEt 1:1)；HPLC:LtRet=4.26分钟；LC-MS:m/z 251.2[M+H]+。
实施例189: 4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-3-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
类似于实施例187从中间体189.1(398mg，0.744mmol)得到标题化合物(132.4mg，0.208mmol)，为米白色固体。HPLC:MtRet=1.10分钟；LC-MS:m/z 578.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.14(d,J=5.85Hz,3H)1.20(d,J=5.85Hz,3H)3.57-3.63(m,1H)3.73(s,3H)3.85(s,3H)3.96(d,J=19.98Hz,1H)4.38(dt,J=11.96,6.03Hz,1H)5.35-5.72(m,2H)5.95(br.s.,1H)6.73(s,1H)6.83(s,1H)6.89-7.20(m,1H)7.20-7.39(m,4H)7.54(br.s.,1H)7.80(br.s.,1H)16.76(br.s.,1H)。
中间体189.1: 4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-3-氰基甲氧基-苯甲酸甲酯。
类似于中间体187.9从中间体189.2(398mg，0.744mmol)得到标题中间体(298.9mg，0.559mmol)，为米白色固体。HPLC:MtRet=1.17分钟；LC-MS:m/z 535[M+H]+。
中间体189.2: 4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-苯甲酸甲酯。
通过使用1M在THF中的TBAF溶液，并将该反应混合液在室温搅拌45分钟，从中间体189.3(331mg，0.0.542mmol)得到标题中间体(296mg，0.597mmol)，为米白色固体。后处理后，得到标题化合物，为黄色固体。HPLC:MtRet=1.13分钟；LC-MS:m/z 496[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.09-1.26(m,6H)3.54-3.65(m,1H)3.74(s,3H)3.81(s,3H)3.94-4.02(m,1H)4.37-4.50(m,1H)5.88(s,2H)6.81-6.96(m,2H)7.22-7.39(m,4H)7.46-7.56(m,3H)。
中间体189.3:3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酸甲酯。
类似于中间体187.2从中间体96.2(555mg，2.475mmol)和中间体189.4(1.0g，2.475mmol)得到标题中间体(331mg，0.542mmol)，为白色固体。HPLC:MtRet=1.47分钟；LC-MS:m/z 610[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):-0.17-0.25(m,6H)0.60-0.93(m,9H)1.06-1.27(m,6H)3.51-3.66(m,1H)3.69-3.77(m,3H)3.82(d,J＝12.92Hz,3H)3.92-4.13(m,1H)4.34-4.50(m,1H)5.66-5.95(m,1H)6.79-7.02(m,2H)7.20-7.61(m,7H)。
中间体189.4:3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯甲酸甲酯。
使用在116mL DCM中的叔丁基二甲基氯硅烷(1.753g，11.63mmol)、三乙胺(3.24mL，23.26mmol)、DMAP(142mg，1.163mmol)在室温搅拌15小时从中间体189.5(3.37g，11.63mmol)得到标题中间体(4.75g，9.99mmol)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.14(s,6H)0.92(s,9H)3.84(s,3H)7.18(d,J＝8.20Hz,1H)7.43(d,J＝1.56Hz,1H)7.63(d,J＝8.59Hz,3H)7.96(d,J＝8.20Hz,2H)8.58(s,1H)。
中间体189.5:4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-3-羟基-苯甲酸甲酯。
类似于中间体187.7从氯苯甲醛(1.682g，11.96mmol)和4-氨基-3羟基苯甲酸甲酯(2.0g，11.96mmol)得到标题中间体(3.37g，11.63mmol)，为米白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.83(s,3H)7.22(d,J＝8.20Hz,1H)7.36-7.54(m,2H)7.61(d,J＝8.59Hz,2H)8.04(d,J＝8.59Hz,2H)8.70(s,1H)9.59(s,1H)。
实施例190: 4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
通过将中间体189.2(200mg，0.403mmol)与碘甲烷(86mg，0.605mmol)在碳酸钾(167mg，1.21mmol)的存在下在4mL DMF中在100°C反应30分钟得到标题化合物。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将粗制的产物经自动正相柱色谱(用正庚烷–乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，为带褐色的固体(0.51g，0.904mmol)。HPLC:MtRet=1.19分钟；LC-MS:m/z 510.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.14(d,J＝5.85Hz,3H)1.22(d,J＝5.85Hz,3H)3.61(d,J＝19.98Hz,1H)3.66-3.93(m,9H)3.99(d,J＝19.98Hz,1H)4.36-4.48(m,1H)5.83(br.s.,1H)6.86(s,2H)6.92-7.69(m,7H)。
实施例191: 4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-3-(噻唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
通过将中间体189.2(400mg，0.807mmol)与5-(羟基甲基)-1,3噻唑(139mg，1.210mmol)在偶氮二甲酸二叔丁酯(279mg，1.21mmol)和三苯基膦的存在下在8mL干燥的DCM中在室温反应19小时得到标题化合物。将该反应混合液在真空下浓缩，并将粗制产物经自动正相柱色谱(用正庚烷–乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(0.375g，0.518mmol)。HPLC:MtRet=1.15分钟；LC-MS:m/z 593.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.15(d,J=5.85Hz,3H)1.21(d,J=6.06Hz,3H)3.58-3.64(m,1H)3.74(s,3H)3.86(s,3H)3.89-4.06(m,1H)4.34-4.44(m,1H)5.47(br.s.,2H)5.80(br.s.,1H)6.80(s,1H)6.86(s,1H)7.26(br.s.,4H)7.42-7.83(m,3H)7.87(s,1H)9.04(br.s.,1H)。
中间体192.1: (S)-2-[4-((S)-1-氨基-乙基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧 基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例51从中间体192.2(1.55g，2.74mmol)得到标题化合物(1.28g，2.75mmol，100%)，为固体。HPLC:KtRet=5.99分钟；LC-MS:m/z465.4[M+H]+。
中间体192.2:((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体75.6(2.0g，5.78mmol)和中间体192.3(2.0g，5.78mmol)得到标题中间体(1.61g，2.85mmol，49.3%)，为白色固体。HPLC:KtRet=7.55分钟；LC-MS:m/z 582.5[M+NH4]+。
中间体192.3:[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
向中间体178.5(5.0g，20.2mmol)和Et3N(5.64mL，40.5mmol)在DCM(35mL)中的混合液中加入二碳酸二叔丁基酯(5.3g，24.3mmol)。在室温搅拌1小时后，通过加入的饱和的NH4Cl水溶液将其淬灭，并使用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2；己烷/AcOEt 90:10)纯化，得到(6.27g，18.1mmol，89%)标题化合物，为白色固体。HPLC:KtRet=7.35分钟；LC-MS:m/z 365.2[M+NH4]+。
实施例195: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2- 氧代-吡咯烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹 啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(100mg，0.289mmol)和中间体195.1(120mg，0.289mmol)得到标题化合物(28mg，0.044mmol，15%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.05分钟；LC-MS:m/z 631.5[M+H]+。
中间体195.1:1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-吡咯烷-2-酮。
向中间体195.2(1.31g，2.91mmol)、碳酸钾(9.26g，67.0mmol)和丙酮(150mL)的混合液中加入碘化钾(1.015g，6.12mmol)。将该混合液在回流温度下搅拌48小时。将该反应混合液浓缩，并将残余物在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物结晶(iPrOH)，得到标题化合物，为米黄色结晶(769mg，1.71mmol，59%)。HPLC:JtRet=2.95分钟；LC-MS:m/z 414.3[M+H]+。
中间体195.2:4-氯-N-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-丁酰胺。
向中间体130.4(1.0g，2.90mmol)、三乙胺(0.803mL，5.79mmol)和氯仿(30mL)的搅拌的溶液中滴加4-氯-丁酰基氯。将该混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液在DCM(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物结晶(DCM-己烷)，得到标题化合物，为米黄色结晶(1.30g，2.90mmol，99%)。HPLC:JtRet=4.26分钟；LC-MS:m/z 450.3[M+H]+。
实施例196: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2- 氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹 啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(100mg，0.289mmol)和中间体196.1(120mg，0.289mmol)得到标题化合物(61mg，0.096mmol，33%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.12分钟；LC-MS:m/z 632.6[M+H]+。
中间体196.1:1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-咪唑烷-2-酮。
向中间体196.2(295mg，0.76mmol)和THF(30mL)的溶液中加入CDI(123mg，0.76mmol)。将该混合液在回流温度下搅拌1小时。将该反应混合液在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物结晶(EtOAc)，得到标题化合物，为米黄色结晶(204mg，0.492mmol，64%)。HPLC:JtRet=3.71分钟；LC-MS:m/z 415.3[M+H]+。
中间体196.2:N*1*-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-乙-1,2-二胺。
向中间体196.3(390mg，0.80mmol)和DCM(20mL)的溶液中加入TFA(1.23mL，15.8mmol)。将该混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液在DCM(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物，为微黄色油状物(298mg，767mmol，96%)。HPLC:JtRet=1.90分钟；LC-MS:m/z389.3[M+H]+。
中间体196.3:[2-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温向中间体130.4(800mg，2.317mmol)、(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(406mg，2.55mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NaBH4CN(218mg，3.48mmol)。将该混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液浓缩，并向残余物中加入1M NaHCO3水溶液，随后用EtOAc萃取(2x)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH–30%NH4OH水溶液(200:20:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为微黄色油状物(398mg，0.815mmol，35%)。HPLC:JtRet=3.64。
实施例197: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3- 氧代-吗啉-4-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(100mg，0.289mmol)和中间体197.1(124mg，0.289)得到标题化合物(74mg，0.113mmol，39%)，为黄色泡沫。HPLC:JtRet=1.15分钟；LC-MS:m/z 647.5[M+H]+。
中间体197.1:4-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-吗啉-3-酮。
在0°C向中间体197.2(670mg，1.439mmol)和THF(100mL)的搅拌的溶液中加入NaH(54.5mg，2.158mmol)。将该混合液在0°C搅拌3小时。将该反应混合液在EtOAc(2x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用EtOAc-己烷(3:1)洗脱纯化，结晶(DCM–己烷)后得到标题化合物，为微黄色结晶(254mg，0.592mmol，41%)。HPLC:JtRet=3.66分钟；LC-MS:m/z 430.2[M+H]+。
中间体197.2:2-(2-氯-乙氧基)-N-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-乙酰胺。
类似于中间体195.2从中间体130.4(500mg，1.448mmol)和(2-氯-乙氧基)-乙酰氯(227mg，1.448mmol)得到标题中间体(670mg，1.424mmol，98%)，为微黄色油状物。HPLC:JtRet=4.40分钟；LC-MS:m/z 466.3[M+H]+。
实施例198: (S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基 -[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4- 二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体198.1(146mg，0.400mmol)和中间体149.1(50mg，0.100mmol)得到标题化合物(96mg，0.144mmol，36%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.21分钟；LC-MS:m/z 661.7[M+H]+。
中间体198.1:(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
在0°C向中间体198.2(1.30g，4.19mmol)在THF(42mL)中的溶液中随后加入(S)-丁-2-醇(0.466g，6.29mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.93g，8.39mmol)和三苯基膦(结合聚合物，3mmol/g树脂)(2.79mg，8.39mmol)。将该混合液在室温搅拌75分钟。将该反应混合液过滤，用EtOAc洗涤，并浓缩滤液。将残余物在EtOAc(3x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM–MeOH(98:2-->95:5)洗脱纯化，结晶(TBME)后得到标题化合物，为白色结晶(628mg，1.728mmol，41%)。HPLC:DtRet=1.06分钟；LC-MS:m/z 360.1[M+H]+；]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.82(t,3H),1.13(d,3H),1.46(m,1H),1.52(m,1H),3.30–3.35(d,1H),3.46–3.51(d,1H),3.69(s,3H),4.16(m,1H),5.52(m,1H),6.76(s,1H),6.80(s,1H),7.32(q,4H),8.48(d,1H)。
中间体198.2:(S)-1-(4-氯-苯基)-7-羟基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体75.6(5.0g，14.46mmol)和正磷酸85%(48.7mL，723mmol)的混合液在100°C搅拌1.5小时。将该反应混合液冷却至室温，倾入(小心地)1M NaHCO3水溶液(500mL)中，pH 7.0，并用EtOAc(3x)萃取，将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(4.40g，14.20mmol，98%)。HPLC:DtRet=0.78分钟；LC-MS:m/z 304.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.27–3.34(d,1H),3.44–3.49(d,1H),3.71(s,3H),5.46(bs,1H),6.53(s,1H),6.72(s,1H),7.32(q,4H),8.41(s,1H),8.85(s,1H)。
实施例199: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2- 氧代-哌啶-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(100mg，0.289mmol)和中间体199.1(124mg，0.289)得到标题化合物(29mg，0.045mmol，15%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.23分钟；LC-MS:m/z 645.6[M+H]+。
中间体199.1:1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-哌啶-2-酮。
类似于中间体197.1从中间体199.2(680mg，1.466mmol)得到标题中间体(412mg，0.964mmol，66%)，为微黄色泡沫。HPLC:JtRet=4.34分钟；LC-MS:m/z 428.2[M+H]+。
中间体199.2:5-氯-戊酸(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-酰胺。
类似于中间体195.2从中间体130.4(500mg，1.448mmol)和5-氯-戊酰氯(225mg，1.448mmol)得到标题中间体(680mg，1.437mmol，99%)，为微黄色固体。HPLC:JtRet=4.45分钟；LC-MS:m/z 464.4[M+H]+。
中间体200.1:4-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-1-甲基-哌嗪-2-酮。
类似于实施例79从中间体200.2(1.9g，3.99mmol)得到标题中间体(1.16g，3.38mmol，75%)，为白色固体。HPLC:KtRet=4.71分钟；LC-MS:m/z 345.2[M+NH]+。
中间体200.2:{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从中间体200.3(1.49g，4.67mmol)得到标题中间体(1.9g，3.99mmol，85%)，为白色固体。HPLC:KtRet=6.37分钟；LC-MS:m/z 477.4[M+NH]+。
中间体200.3:[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基氨基]-乙酸甲酯。
类似于中间体79.1从中间体178.5(1.56g，6.31mmol)得到标题中间体(1.5g，4.7mmol，74.4%)，为白色固体。HPLC:KtRet=4.80分钟；LC-MS:m/z 320.2[M+NH]+。
中间体201.1:4-((S)-1-{5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体75.6(286mg，0.82mmol)和中间体201.2(312mg，0.79mmol)得到标题中间体(106mg，0.16mmol，20.7%)，为米黄色固体。HPLC:EtRet=5.465分钟；LC-MS:m/z 649.2[M+H]+。
中间体201.2:4-[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于中间体178.2从中间体201.3(1.43g，2.96mmol)得到标题中间体(1.0g，2.6mmol，88%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.029分钟；LC-MS:m/z 386.0[M+H]+。
中间体201.3:{2-[[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-(2-氯-乙酰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体178.3从中间体201.4(1.62g，4.71mmol)和氯乙酰氯(0.4mL，4.99mmol)得到标题中间体(1.43g，3.4mmol，72.2%)。HPLC:EtRet=5.025min；LC-MS:m/z 422.1[M+H]+。
中间体201.4:{2-[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体178.4从中间体201.5(1.45g，7.21mmol)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.1g，9.38mmol)得到标题中间体(1.69g，4.91mmol，68.1%)，为黄色固体。HPLC:EtRet=4.171分钟；LC-MS:m/z 346.0[M+H]+。
中间体201.5:(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙胺。
将中间体201.6(345mg，1.13mmol)溶于MeOH(5mL)中。然后在0°C滴加4M HCl在二烷中的溶液(1.9mL，7.81mmol)达5分钟。将该反应混合液在室温加温。搅拌1小时后，将溶剂蒸发，得到白色固体，将其用Et2O洗涤，并在氮气流下过滤，得到白色粉末(293mg，1.05mmol，93%)。HPLC:EtRet=3.025分钟；LC-MS:m/z 202.9[M+H]+。
中间体201.6:2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺。
在-60°C向中间体201.7(3.67g,12.68mmol)在DCM(72mL)中的溶液中滴加3M甲基溴化镁的Et2O溶液(8.5mL，25.4mmol)。该反应混合液变为很强的橙色，然后将其温至-50°C达30分钟。然后将该反应混合液缓慢地温至0°C，并使用冰浴将温度保持在0°C达3小时。将该反应混合液缓慢地倾入剧烈搅拌中的NH4Cl的冷的饱和的溶液(100mL)中。将有机层分离，并用DCM将水层萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到米黄色粉末。将该粗制物质预先吸附于SiO2中，再将其加至SiO2柱色谱(用40:60至100:0的AcOEt/己烷梯度洗脱)中。收集首先洗脱的级分，并蒸发，得到标题中间体(2.88g，9.25mol,72.9%)。HPLC:EtRet=4.654分钟；LC-MS:m/z 307.0[M+H]+。
中间体201.7:2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-甲-(E)-亚基酰胺。
在室温在氩气下向5-溴-2-甲酰基-吡啶(3.0g，16.1mmol)在干燥的THF(95mL)中的溶液中加入(S)-叔-丁基亚磺酰胺(2.05g，16.9mmol)。然后滴加四异丙醇钛(7mL，33.9mmol)。将该反应混合液在73°C(外部温度)搅拌2.5小时，并将其冷却。将该反应混合液缓慢地倾入约200mL盐水和冰的剧烈搅拌中的混合液中。将该浆体过滤，并用DCM洗涤。将有机层分离，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到棕色固体。将产物在冷的醚中研磨，接着过滤，合并过滤的固体，得到标题中间体(3.66g，12.4mmol，77%)。HPLC:EtRet=4.987分钟；LC-MS:m/z 291.0[M+H]+。
实施例202: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-氧代 -四氢-嘧啶-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例75从中间体202.1(86mg，0.304mmol)和中间体75.6(100mg，0.289mmol)得到标题化合物(22mg，0.04mmol，13%)，为浅黄色固体。HPLC FtRet=1.178；LC-MS:m/z 565.4[M+NH4]+。
中间体202.1:1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-四氢-嘧啶-2-酮。
在室温向S-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(1.06g，5.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加3-氯丙基异氰酸酯(0.546mL，5.3mmol)。1小时后，加入NaH(60%在矿物油中，0.223g，5.57mmol)，并将得到的混悬液在室温搅拌15小时。将该反应用H2O和NaHCO3淬灭，并通过蒸发除去THF。将残余物在DCM和H2O之间分配。分离后，将水相用DCM再萃取三次，将合并的有机萃取物用H2O、饱和的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→3:7))纯化，得到标题中间体(1.39g，4.92mmol，93%)，为无色结晶。HPLC:FtRet=0.992；LC-MS:m/z 283.2[M+H]+。
实施例203: (S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基 -[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4- 二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体198.1(135mg，0.367mmol)和中间体132.1(159mg，0.367mmol)得到标题化合物(100mg，0.150mmol，41%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=1.15分钟；LC-MS:m/z 660.6[M+H]+。
实施例204: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基 -[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4- 二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体204.1(190mg，0.526mmol)和中间体132.1(227mg，0.526mmol)得到标题化合物(184mg，0.277mmol，52%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=1.11分钟；LC-MS:m/z 658.6[M+H]+。
中间体204.1:(S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于中间体198.1从中间体198.2(1.50g，4.84mmol)和环丁醇(0.529g，0.726mmol)得到标题中间体(555mg，1.536mmol，32%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=1.05分钟；LC-MS:m/z 358.3[M+H]+。
实施例205: (S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代- 咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基) 甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体205.1(150mg，0.383mmol)和中间体132.1(166mg，0.383mmol)得到标题化合物(110mg，0.158mmol，41%)，为黄色结晶。HPLC:DtRet=1.01分钟；LC-MS:m/z 688.7[M+H]+。
中间体205.1:(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于中间体198.1从中间体198.2(310mg，1.00mmol)和(S)-(四氢呋喃-2-基)-甲醇(155mg，1.50mmol)得到标题中间体(132mg，0.340mmol，34%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=0.96分钟；LC-MS:m/z 388.3[M+H]+。
实施例206: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-吡咯烷 -1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
将中间体166.2(150mg，0.274mmol)、2-吡咯烷酮(25.9mg，0.30mmol)、Cu(I)I(2.61mg，0.014mmol)、甘氨酸(4.11mg，0.055mmol)和磷酸三钾(145mg，0.685mmol)在THF(1.5mL)中的混悬液在70°C加热17小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱AcOEt/DCM=7:3)纯化，得到标题化合物(26mg，0.051mmol，18.8%)。HPLC:KtRet=6.81分钟；LC-MS:m/z 505.4[M+H]+。
实施例207: (S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代- 咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-7-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基) 甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体205.1(300mg，0.77mmol)和中间体149.1(296mg，0.77mmol)得到标题化合物(48mg，0.07mmol，9.0%)，为微黄色泡沫。HPLC:EtRet=4.686分钟；LC-MS:m/z 689.7[M+H]+。
实施例208: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷 -1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
通过Synthesis,2008,9,第1359-1366页中报道的方法从中间体166.2(340mg，0.621mmol)和咪唑烷-2-酮(107mg，1.24mmol)得到标题化合物(7.8mg，0.015mmol，2.5%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.090分钟；LC-MS:m/z 506.0[M+H]+。
实施例209: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基 -[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4- 二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体204.1(181mg，0.50mmol)和中间体149.1(193mg，0.50mmol)得到标题化合物(126mg，0.189mmol，38%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=1.16分钟；LC-MS:m/z 659.6[M+H]+。
实施例210: (S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基 -[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二 氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体198.1(200mg，0.55mmol)和中间体130.1(246mg，0.55mmol)得到标题化合物(176mg，0.258mmol，47%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=1.05分钟；LC-MS:m/z 674.6[M+H]+。
实施例211: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基 -[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二 氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体204.1(150mg，0.415mmol)和中间体130.1(187mg，0.415mmol)得到标题化合物(137mg，0.202mmol，48%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=0.99分钟；LC-MS:m/z 672.7[M+H]+。
实施例212: (S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代- 哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-7-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基) 甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体205.1(300mg，0.77mmol)和中间体130.1(342mg，0.77mmol)得到标题化合物(17.1mg，0.024mmol，3.2%)，为微黄色泡沫。HPLC:EtRet=4.10分钟；LC-MS:m/z 702.0[M+H]+。
中间体213.1:2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-3-氧代-戊腈。
在0°C(冰浴)向中间体164.2(138mg，0.30mmol)和丙酸乙酯(0.14mL，1.2mmol)在THF(0.8mL)中的混合液中加入1M LiHMDS的THF溶液。将得到的混合液在0°C搅拌30分钟，将0.25M HCl水溶液加入以淬灭该反应，并将该混合液用AcOEt萃取(2x)。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗制物质经Combi-FlashCompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；AcOEt/DCM梯度洗脱)纯化，得到标题中间体(100mg，0.17mmol，58%收率)。HPLC:GtRet=7.619分钟；LC-MS:m/z 517.4[M+H]+。
中间体214.1:4-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-吗啉-3-酮。
类似于中间体178.2从中间体214.2(320mg，0.87mmol)得到标题中间体(239mg，0.70mmol，81%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.620分钟；LC-MS:m/z 331.82[M+H]+。
中间体214.2:2-(2-氯-乙氧基)-N-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-乙酰胺。
向(2-氯-乙氧基)-乙酰氯(206mg，1.31mmol)(通过Heterocycles,第74卷,第437-445页中的报道的方法制备)在THF(5mL)中的溶液中加入中间体178.5(216mg，0.87mmol)和Et3N(0.48mL，3.5mmol)。在室温搅拌过夜后，通过加入的饱和的水溶液NaHCO3将其淬灭，并使用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到(320mg，0.87mmol，100%)标题化合物，为黄色油状物。HPLC:EtRet=5.088分钟；LC-MS:m/z 367.8[M+H]+。
中间体216.1:4-(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
类似于实施例79从中间体216.2(950mg，1.71mmol)得到标题中间体(701mg，1.70mmol，99%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.876分钟；LC-MS:m/z 415.3[M+H]+。
中间体216.2:{(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-氨基}-乙酸甲酯。
类似于中间体79.2从中间体216.3(750mg，1.93mmol)和甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(502mg，2.90mmol)得到标题中间体(956mg，1.75mmol，91%)，为白色固体。HPLC:GtRet=7.363分钟；LC-MS:m/z547.2[M+H]+。
中间体216.3:(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基氨基)-乙酸甲酯。
类似于中间体79.1从中间体216.4(3.55g，9.12mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.88mL，9.58mmol)得到标题中间体(2.99g，7.7mmol，84%)，为白色固体。HPLC:GtRet=6.097分钟；LC-MS:m/z 390.3[M+H]+。
中间体216.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺。
类似于中间体77.3从中间体216.5(4.62mg，11.1mmol)得到标题中间体(3.59g，9.23mmol，83%)，为白色固体。HPLC:GtRet=5.835分钟；LC-MS:m/z 316.3[M+H]+。
中间体216.5:(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体77.1从中间体216.6(6.5g，16.1mmol)和37%甲醛水溶液(122mL，1616mmol)得到标题中间体(3.82g，9.18mmol，56.8%)，为白色固体。HPLC:GtRet=8.299分钟；LC-MS:m/z 416.3[M+H]+。
中间体216.6:{4-[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体75.7从(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.63g，24.7mmol)和5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺(4.3g，22.5mmol)得到标题中间体(6.56g，16.3mmol，72.4%)，为白色固体。HPLC:GtRet=7.827分钟；LC-MS:m/z 402.3[M+H]+。
中间体219.1:4-((R)-1-{5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于实施例75从中间体75.6(671mg，1.94mmol)和中间体219.2(724mg，1.88mmol)得到标题中间体(100mg，0.154mmol，8.2%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.473分钟；LC-MS:m/z 649.2[M+H]+。
中间体219.2:4-[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
类似于中间体178.2从中间体219.3(837mg，1.99mmol)得到标题中间体(764mg，1.97mmol，99%)，为棕色固体。HPLC:EtRet=5.031分钟；LC-MS:m/z 385.9[M+H]+。
中间体219.3:{2-[[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-(2-氯-乙酰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体178.3从中间体219.4(858mg，2.49mmol)和氯乙酰氯(0.21mL，2.62mmol)得到标题中间体(837mg，1.99mmol，80%)。HPLC:EtRet=3.024分钟；LC-MS:m/z 421.9[M+H]+。
中间体219.4:{2-[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于中间体178.4从中间体219.5(693mg，3.45mmol)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，4.48mmol)得到标题中间体(868mg，2.52mmol，73.2%)，为橙色固体。HPLC:EtRet=4.085分钟；LC-MS:m/z 346.1[M+H]+。
中间体219.4:(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙胺。
类似于中间体201.5从中间体219.5(1.24g，4.06mmol)得到标题中间体(1.03g，3.72mmol，92%)，为白色固体。HPLC:EtRet=3.024分钟；LC-MS:m/z 202.9[M+H]+。
中间体219.5:2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺。
类似于中间体201.6从中间体219.6(2.15g，7.43mmol)得到标题中间体(1.24g，4.06mmol，54.6%)，为白色固体。HPLC:EtRet=4.624分钟；LC-MS:m/z 306.83[M+H]+。
中间体219.6:2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺。
类似于中间体201.7从5-溴-2-甲酰基-吡啶(3.0g，16.1mmol)和(R)-叔-丁基亚磺酰胺(2.05g，16.9mmol)得到标题中间体(2.15g，7.43mmol，46.1%)，为白色固体。HPLC:EtRet=5.029分钟；LC-MS:m/z 290.74[M+H]+。
实施例223: 1-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-异丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4- 氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹 啉-3-酮。
向实施例132(100mg，0.155mmol)和DMF(2.0mL)的搅拌的混合液中随后加入氢化钠(15.6mg，0.650mmol)。在室温搅拌15分钟后，在室温滴加丁-1-硫醇(0.055mL，0.511mmol)，并将得到的反应混合液立即加热(油浴；160°C)15分钟。将得到的粗制物质经反相制备型HPLC(Waters系统)纯化，得到外消旋的标题化合物，为微黄色泡沫(42mg，0.066mmol，43%)。HPLC:JtRet=3.99分钟；LC-MS:m/z 632.6[M+H]+。
实施例224: 7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-羟基-2-(6-{甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
类似于实施例223从实施例210(100mg，0.148mmol)得到标题化合物(45mg，0.067mmol，45%)，为微黄色泡沫。HPLC:JtRet=4.11分钟；LC-MS:m/z 660.7[M+H]+。
实施例225: 1-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-异丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3- 氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮。
类似于实施例223从实施例130(70mg，0.105mmol)得到标题化合物(33mg，0.051mmol，48%)，为米黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.93分钟；LC-MS:m/z 646.6[M+H]+。
实施例226: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲 基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异 喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体226.1(400mg，1.147mmol)和中间体130.1(507mg，1.147mmol)得到标题化合物(57mg，0.085mmol，7.4%)，为黄色泡沫。HPLC:DtRet=0.99分钟；LC-MS:m/z 663.6[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.89-1.13(m,4H)1.17(d,J＝6.05Hz,3H)1.22(d,J＝5.85Hz,3H)1.56-1.64(m,1H)1.63-1.82(m,4H)2.18-2.27(m,1H)2.66(t,J＝5.35Hz,2H)2.78(s,3H)2.95(s,3H)3.04(s,2H)3.18(t,J＝5.25Hz,2H)3.26-3.33(m,2H)3.55-4.01(m,2H)4.38-4.46(m,1H)5.95(s,1H)6.51(d,J＝8.88Hz,1H)6.83(s,1H)6.95(s,1H)7.20(dd,J＝9.08,2.62Hz,1H)7.35(s,4H)7.76(d,J＝2.42Hz,1H)。
中间体226.1:1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-d3-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
向中间体226.2(1.50g，4.52mmol)和DMF(4.0mL)的溶液中加入碳酸钾(1.25g，9.04mmol)和碘甲烷-d3(1.41mL，22.6mmol)。将该混悬液在60°C搅拌2小时。将该反应混合液在EtOAc(3x)和1M NaHCO3水溶液(1x)之间萃取。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物经正相柱色谱用EtOAc-己烷洗脱纯化，结晶(DCM-己烷)后得到标题化合物，为白色结晶(1.10g，3.09mmol，68%):HPLC:JtRet=5.02分钟；LC-MS:m/z 349.3[M+H]+。
中间体226.2:1-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-异丙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例223从中间体138.1(6.0g，17.35mmol)得到标题中间体(4.20g，12.15mmol，70%)，为黄色泡沫。HPLC:JtRet=4.72分钟；LC-MS:m/z 332.3[M+H]+。
实施例227: 1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-d 3 -甲氧基-2-(6-{d 3 -甲基-[4-(4- 甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体226.1(200mg，0.562mmol)和中间体227.1(253mg，0.562mmol)得到标题化合物(180mg，0.267mmol，47%)，为微黄色结晶。HPLC:DtRet=0.99min；LC-MS:m/z 666.6[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.95(q,J＝11.50Hz,2H),1.03-1.14(m,2H),1.17(d,J＝6.05Hz,3H),1.22(d,J＝6.05Hz,3H),1.54-1.62(m,1H),1.63-1.83(m,4H),2.23(t,J＝11.40Hz,1H),2.66(t,J＝5.15Hz,2H),2.78(s,3H),3.04(s,2H),3.18(t,J＝5.25Hz,2H),3.20-3.29(m,2H),3.60(d,1H),3.96(d,J＝19.98Hz,1H),4.35-4.47(m,J＝5.99,5.99,5.99,5.99,5.99,5.75Hz,1H),5.95(s,1H),6.51(d,J＝9.08Hz,1H),6.83(s,1H),6.95(s,1H),7.20(dd,J＝9.08,2.62Hz,1H),7.35(s,4H),7.76(d,J＝2.42Hz,1H)。
中间体227.1:4-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d3-甲基-氨基]--甲基}-反式-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
类似于实施例130.1从中间体227.2(7.55g，11.77mmol)得到标题中间体(4.51g，10.03mmol，85%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=0.77分钟；LC-MS:m/z 446.3[M+H]+。
中间体227.2:[[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d3-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基]-乙酸甲酯。
类似于实施例130.2从中间体227.3(5.80g，12.42mmol)得到标题中间体(7.65g，11.92mmol，96%)，为无色油状物。HPLC:DtRet=1.12分钟；LC-MS:m/z 578.1[M+H]+。
中间体227.3:(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d3-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基-氨基)-乙酸甲酯。
类似于实施例130.3从中间体227.4(6.10g，17.34mmol)得到标题中间体(5.90g，12.63mmol，90%)，为米黄色油状物。HPLC:DtRet=0.69分钟；LC-MS:m/z 420.9[M+H]+。
中间体227.4:(反式-4-氨基-环己基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-d3-甲基-胺。
类似于实施例130.4从中间体227.5(8.50g，18.77mmol)得到标题中间体(6.22g，17.68mmol，94%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=0.66分钟；LC-MS:m/z 349.0[M+H]+。
中间体227.5:(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d3-甲基-氨基]-甲基}-反式-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于实施例130.5从中间体227.6(8.40g，33.9mmol)得到标题中间体(8.60g，18.99mmol，56%)，为米黄色结晶。HPLC:DtRet=1.41分钟；LC-MS:m/z 449.3[M+H]+。
中间体227.6:(反式-4-d3-甲基氨基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。
类似于实施例130.6从反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(15.5g，67.5mmol)和CD3NH2的HCl盐(5.05g，70.9mmol)得到标题中间体(8.50g，34.3mmol，51%)，为米黄色结晶。MS:m/z 245.38[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.85–1.16(m,4H),1.33–1.54(m,2H),1.35(s,9H),1.75(d,4H),2.58(d,2H),3.12(m,1H),6.69(d,1H)。
实施例228: (S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{d3-甲基 -[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二 氢-2H-异喹啉-3-酮。
类似于实施例130从中间体75.6(300mg，0.859mmol)和中间体227.1(386mg，0.859mmol)得到标题化合物(244mg，0.364mmol，42%)，为白色结晶。HPLC:DtRet=1.00分钟；LC-MS:m/z 663.6[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.95(q,J＝11.64Hz,2H),1.05-1.15(m,2H),1.17(d,J＝6.05Hz,3H),1.22(d,J＝6.05Hz,3H),1.54-1.63(m,1H),1.63-1.81(m,4H),2.23(t,J＝11.20Hz,1H),2.66(t,J＝5.15Hz,2H),2.78(s,3H),3.04(s,2H),3.18(t,J＝5.25Hz,2H),3.21-3.31(m,2H),3.60(d,1H),3.72(s,3H),3.96(d,1H),4.35-4.47(m,1H),5.95(s,1H),6.51(d,J＝9.08Hz,1H),6.83(s,1H),6.95(s,1H),7.20(dd,J＝9.08,2.42Hz,1H),7.35(s,4H),7.76(d,J＝2.42Hz,1H)。
在本发明的另一个实施方案中提供了本文例举的化合物。
其他相关的参考化合物是:
1-(2-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮,
6,7-二乙氧基-1-(2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-邻-甲苯基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
6,7-二乙氧基-1-(3-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-间-甲苯基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和
6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
表2–本发明代表性化合物的Hdm2和Hdm4抑制活性。
nd=未确定。
在本发明的另一个实施方案中提供了实施例106的化合物((S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮)的硫酸盐的晶形I，和制备所述晶形的方法。与游离碱无定形形式相比，所述公开的结晶硫酸盐形式I在加工特性上提供了显著的改善，并提供了溶解度和稳定性方面的改善。
制备实施例106的化合物的硫酸盐的晶形I的方法:
A:浆体方法(Slurry method)
溶剂:异戊醇
(1)首先将约5mg的药物物质溶于100μl异戊醇中。
(2)将364μl 0.025N硫酸非常缓慢地加入该溶液中，在60℃搅拌期间允许缓慢沉淀。
(3)将该混悬液在室温搅拌过夜。
(4)通过离心除去上清液。
(5)将该固体产物在真空下在40°C烘干过夜，并经XRPD(X-射线粉末衍射)鉴定。将该方法按比例放大，并将按比例放大的样品进一步使用XRPD鉴定。得到了晶形I。
在室温使用装备有自动换样器、θ-θ测角仪、自动束流发散狭缝(automatic beam divergence slits)、次级单色仪和闪烁计数器Bruker AXSGMBH D8Discover粉末X-射线衍射仪(Cu Kα辐射)来收集X-射线衍射数据。通过将化合物轻轻地压在一个玻璃滤光片(glass filter)中制备用于分析的样品。当使用铜Kα1X-射线(波长=1.54184埃)辐照样品的同时使样品旋转，x-射线管在40kV/40mA操作。使用测角仪进行该分析，其以连续模式运行，每0.02度步进行120秒计数，经5度至45度的2θ范围。根据硅参考标准校正得到的峰。
仪器名称:X-射线衍射仪
型号:D8 Discover
制造商:Bruker AXS GMBH
波长:1.54184A(Cu)
发生器设置:40.00KV,40.00mA
单色仪
检测器:HI-STAR
帧大小(Frame Size):1024像素,107.79mm
实验方法:
2-θ开始:5.0度
2-θ结束:45.0度
像素重叠(Pixel overlap):20%
整合步长(Integration stepsize):0.02度
扫描时间:120秒
温度:室温
表A:实施例106硫酸盐晶形I的XRPD数据(A:浆体方法)
B:反溶剂方法
溶剂:异丙醇
(1)首先将约5mg的药物物质溶于91μl 0.025N硫酸异丙醇中。
(2)在55-60℃在搅拌期间加入反溶剂甲基叔丁基醚以使化合物沉淀。
(3)将该混悬液在55-60℃搅拌过夜。
(4)通过离心除去上清液。
(5)将该固体产物在真空下在40°C烘干过夜，并经XRPD鉴定。将该方法按比例放大，并将按比例放大的样品进一步使用XRPD鉴定。得到了晶形I。
表B:实施例106硫酸盐晶形I的XRPD数据(B:反溶剂方法)
误差+/-0.2°。
晶体学技术人员理解在表和图中报道的各个峰的相对强度可由于许多因素而变化，诸如在X-射线光束中的结晶的取向作用和被分析的材料的纯度。峰位置也可由于样品重量中的变化而位移但将基本上保持原样。
所形成硫酸盐被认为是硫酸氢盐。
本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮硫酸盐的晶形I，其具有使用Cu Kα辐射得到的包括以下峰的粉末X射线衍射图:
2-θ°角:18.8、21.3和22.7，误差+/-0.2°。
图1公开了使用浆体方法得到的实施例106硫酸盐晶形I的X-射线粉末衍射数据。
图2公开了使用反溶剂方法得到的实施例106硫酸盐晶形I的X-射线粉末衍射数据。
进一步的实施方案:
1.式(I)的被取代的含氮二环杂环和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐，
其中
Z是CH2或N-R4；
X是卤素；
R4选自
H-
C1-C7-烷基-；
R6独立地选自
H-
R’O-
(R’)2N-；
R7独立地选自
R’O-
(R’)2N-；
R’选自
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-链烯基-
C3-C12-环烷基-
杂环基-
芳基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
杂环基-C1-C7-烷基-羰基-
芳基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
羰基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
R1选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-；
n是0至2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在邻位被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基或氯；
或者
(D)(C-键合的)-杂环，其选自：
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，
其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
其中R3独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-
R5O-C3-C12-环烷基-
R5O-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-
R5O-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C 12-环烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-
芳基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氧代=
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-；
且
R5独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或者
两个R5与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
C1-C7-烷基-
氧代=；
条件是如果Z是CH2，n是0且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
2.依据实施方案1的化合物，其中
R2选自
苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基。
3.依据实施方案2的化合物，其中Z是CH2。
4.依据实施方案2至3中任意一项的化合物，其中
R6选自
R’O-
且
R7选自
R’O-；
或者
R6选自
H-
且
R7选自
(R’)2N-。
5.依据实施方案2至4中任意一项的化合物，其中
R’选自
H-
C1-C4-烷基-
C1-C4-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
C3-C12-环烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C2-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基。
6.依据实施方案2至5中任意一项的化合物，其中n是0。
7.依据实施方案2至6中任意一项的化合物，其中
R3独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-
R5O-C1-C7-烷基-
(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-
R5O-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤代-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
C1-C7-烷基-
氧代=
羟基-
氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-；
且
R5独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
或者
两个R5与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
C1-C7-烷基-
氧代=。
8.依据实施方案2至7中任意一项的化合物，其中
R3独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C2-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-羰基-
芳基-C1-C2-烷基-
杂环基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
C3-C7-环烷基-C1-C2-烷基-
杂环基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：
卤代-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成4-7元杂环，其任选地包含1-2个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：
C1-C4-烷基-
氧代=
羟基-
氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-；
且
R5独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C2-烷基-
氨基-羰基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-氨基-C1-C2-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
或者
两个R5与它们所连接的N一起可形成4-7元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-2个选自以下的取代基所取代：
C1-C4-烷基-
氧代=。
9.式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂化物，
其中
Z是CH2或N-R4；
X是卤素；
R4选自
H-
C1-C4-烷基-；
R6独立地选自
H-
R’O-
(R’)2N-；
R7独立地选自
R’O-
(R’)2N-；
R’各自独立地选自
H-
C1-C6-烷基-
C1-C6-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-链烯基-
C3-C7-环烷基-
杂环基-
芳基-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-
羟基-C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-羰基-
氨基-C1-C4-烷基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
杂环基-C1-C4-烷基-羰基-
芳基-C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-羰基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
芳基-羰基-C1-C4-烷基-
羰基-C1-C4-烷基-
羟基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-羰基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
芳基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
R1各自独立地选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C4-烷基-
C1-C4-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-氨基-
C1-C4烷基-羰基-氨基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
羟基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-；
n是0、1或2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-；
或者
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在对位被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在邻位被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基、氯、C1-C4-烷基-羰基-或C1-C4-烷氧基-羰基-；
(D)(C-键合的)-杂环，其选自：
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，
其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-；
(E)吡嗪-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
(F)哒嗪-3-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:
或
(G)嘧啶-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
其中R3各自独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-羰基-
氨基-C1-C4-烷基-羰基
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-羰基
(R5)2N-C3-C7-环烷基-
(R5)2N-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-羰基-
R5O-C3-C7-环烷基-
R5O-C1-C4-烷基-
R5O-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
R5O-(C1-C4-烷基)-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
R5O-(羟基-C1-C4-烷基)-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基羰基-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
羟基羰基-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
R5O-C3-C7-环烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C4-烷基-
R5O-羰基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
卤代-C1-C4-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-
芳基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
氧代=
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3、4、5、6或7元杂环，其任选地包含1、2、3或4个另外的N杂原子并任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1、2或3个选自以下的取代基所取代:
卤素-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
氧代=
羟基-
C1-C4-烷氧基-
氨基-
N-C1-C4-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
杂环基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-
C1-C4-烷基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-；
且
R5各自独立地选自：
H-
C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
杂环基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷氧基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-羰基-
C3-C7-环烷基-
羟基-C3-C7-环烷基-
或者
两个R5与它们所连接N一起可形成3、4、5、6或7元杂环，其任选地包含1、2、3或4个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代:
C1-C4-烷基-
氧代=,
C1-C4-烷基-羰基,
C1-C4-烷基-磺酰基,
羟基-C1-C4-烷基；
条件是如果Z是CH2，n是0或1，因此当n是1时R1是邻-氯代，且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中所述苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基。
10.实施方案9中所述的式(I)化合物，其中
R6选自H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(异丙氧基或正丙氧基)、丁氧基(优选异丁氧基)、吗啉-4-基乙氧基、氨基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、甲基氨基羰基甲氧基和d3甲氧基，且R6优选是甲氧基；
R7选自甲氧基、乙氧基、丁氧基(包括异丁氧基、仲-丁氧基、(R)-仲-丁氧基、(S)-仲-丁氧基)、丙氧基(包括异丙氧基、正丙氧基)、环丙基甲氧基、环戊基氧基、吗啉-4-基丙氧基、3-羟基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、1-乙基丙氧基、3-氨基丙氧基、环丁基氧基、1-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、3-氨基-1-甲基-丙氧基、环已基氧基、苄氧基、环己基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基(特别包括(R)2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)、1,3-二甲基-丁-3-烯基氧基、1-甲基-丁-3-烯基氧基、吡啶-4-基甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、(R)四氢呋喃-2-基甲氧基、(S)四氢呋喃-2-基甲氧基、(R)-2-甲氧基-丙氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基、1-羟基-环丙基甲氧基、3-甲氧基-丙氧基、氧杂环丁-2-基甲氧基、2,2-二氟-乙氧基、异丙基氨基、乙基羰基氨基、异丙基-丙基-氨基、(二甲基氨基乙基)-异丙基-氨基、(甲基羰基氨基乙基)异丙基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、1-乙基-丙基-氨基、环己基氨基、丁基氨基(包括仲-丁基氨基)、环丁基氨基、环戊基氨基、丙基氨基、乙基氨基、苄基氨基、环丙基甲基氨基、环己基甲基氨基、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、(甲基羰基)异丙基氨基、(乙基羰基)异丙基氨基、(异丙基)甲基-氨基和(异丙基)乙基-氨基，且优选地R7是异丙氧基。
n是0或1；
R1选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、溴、硝基、氨基、氨基-羰基-氨基-、甲基氨基羰基氨基-、甲基氨基羰基-、甲基羰基氨基-、乙基氨基羰基氨基-、乙基羰基氨基-、(乙基)甲基氨基-、二甲基氨基-、氨基羰基-、羟基甲基-、氨基甲基-、甲基羰基氨基甲基-、甲基氨基甲基。
R2选自:
(A)i被以下基团取代的苯基:
4-二甲基氨基-、4-甲基氨基-、4-吗啉-4-基-、4-吡咯烷-1-基-、4-二甲基氨基-2-甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、2-甲氧基-4-吗啉-4-基-、4-二甲基氨基-2-甲氧基-、4-二甲基氨基-2-甲基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基甲基-氨基)-、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-、4-吡唑-1-基-、4-甲基羰基氨基-、4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-、4-(N-甲基-N-乙基-氨基)羰基-、4-(哌啶-1-羰基)-、4-甲基氨基羰基、4-二乙基氨基羰基-、4-二甲基氨基羰基、4-(吡咯烷-1-羰基)-、4-氨基羰基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基-氨基羰基)-、4-(N-吡啶-4-基-氨基羰基)-、4-(N-吡啶-3-基-氨基羰基)-、4-羟基甲基、4-N-甲基羰基-N-甲基-氨基-、4-(N-甲基羰基-N-环戊基甲基-氨基)-、4-(N-甲基-N-哌啶-3-基-甲基-氨基)-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-、4-(N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-氨基)-、4-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-乙基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-{[4-(乙基-甲基-氨基)-环己基甲基]-甲基-氨基}-、4-二乙基氨基、4-(N-环戊基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环戊基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环己基-N-甲基-氨基)-、4-(N-仲-丁基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环丙基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(N-环己基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(N-异丁基-N-甲基-氨基)-、4-(N-苄基-N-甲基-氨基)-、4-(N-乙基-N-甲基-氨基)-、4-乙基氨基-、4-二丙基氨基-、4-(N-环丁基-N-甲基-氨基)-、4-[(2-氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[(2,3-二氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-、4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-、4-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-氨基)-、4-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[(3,4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-、4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-、4-(N-环丙基甲基-N-吡啶-4-基甲基-氨基)-、4-(N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-氨基)-、4-[(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-嘧啶-4-基甲基-氨基)-、4-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-噻吩-3-基甲基-氨基)-、4-[甲基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-、4-(N-呋喃-3-基甲基-N-甲基-氨基)-、4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-、4-[甲基-(4-丙基氨基-环己基甲基)-氨基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-乙基-氨基]-、4-[甲基-(4-吡咯烷-1-基-环己基甲基)-氨基]-、4-[甲基-(4-哌啶-1-基-环己基甲基)-氨基]-、[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-、4-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-环己基甲基]-氨基}-、4-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-、4-(1-吗啉-4-基-乙基)-、4-(1-羟基-乙基)-、4-[1-(哌啶-4-基氨基)-乙基]-、4-[1-(N-哌啶-4-基-N-甲基羰基-氨基)-乙基]-、4-[1-(N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基)-乙基]-、4-{1-[(4-二甲基氨基-环己基)-甲基-氨基]-乙基}-、4-[1-(4-氨基-环己基氨基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-{1-[4-(异丙基-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-、4-(1-二甲基氨基-乙基)-、4-[1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-(1-硫吗啉-4-基-乙基)-、4-(1-N-异丁基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-丙基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-异丙基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环丙基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环己基甲基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环戊基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环己基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环丙基甲基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环戊基甲基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-苄基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-环丁基-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-吡咯烷-3-羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-顺式-4-氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-反式-4-氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基氨基-环戊烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-1-甲基-吡咯烷-3-基-羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基氨基-环己烷羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-[1-(哌啶-3-基氨基)-乙基]-、4-(1-N-(2-氨基乙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-(3-氨基丙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-(1-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基羰基-氨基-乙基)-、4-[1-(N-乙基-N-哌啶-4-基-氨基)-乙基]-、4-[1-(3-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-、[1-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-(N-甲基-N-乙基-氨基-羰基)-、4-(N-环丙基甲基-N-甲基-氨基)-、4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-、4-(1-N-甲基羰基-N-乙基-氨基-乙基)-、4-(吗啉-4-基-环己基甲基)-氨基]-、4-(吗啉-4-基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-3-甲基-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-3-氟-、4-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-、4-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[(-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、4-[(-4-二甲基氨基-环己基甲基)-乙基-氨基]-、4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-、4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-、4-咪唑-1-基甲基-、4-(N-三氟甲基-羰基-N-甲基-氨基)-、4-[1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-乙基}-、4-[1-(甲基羰基氨基)-乙基]-、4-[1-(甲氧基甲基羰基氨基)-乙基]-、4-[1-(二甲基氨基-甲基-羰基氨基)-乙基]-、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-、4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-或4-(3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-，或者
R2选自被2-氟或3-氟取代且在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被以下基团所取代的苯基:
或者R2选自苯基，其在邻位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被甲氧基所取代，且在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被以下基团所取代:
或者R2是苯基，其在对位(相对于异喹啉酮或喹唑酮)被以下基团所取代:
优选
(A)ii或者R2是2-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其被以下基团所取代:5-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-、5-[(4-氨基-环己基甲基)氨基]-、
优选
(A)iii或者R2是3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其被以下基团所取代：6-[(4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-或6-[(3-羟基-环丁基甲基)-甲基-氨基]-，
或者R2是3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:6-{甲基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基甲基]-氨基}-、6-{甲基-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己基甲基]-氨基}-、
优选
或者R2是3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其被以下基团所取代:
2-氟-6-
(B)i或者R2是被以下基团所取代的苯基:
4-甲氧基、4-氰基、3,4-二甲基、2,4-二甲基、4-甲氧基-2-甲基、2-氯-4-甲基-、2,4-二甲氧基-、3,4-二氯-、4-甲基-、3,4-二甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、4-(1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、
(B)ii或者R2是被4-甲基所取代的2-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，
(B)iii或者R2是被4-甲基所取代的3-吡啶基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，
(C)或者R2是被以下基团所取代的苯基:
4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-、4-甲基-2-羟基羰基甲氧基-、2-甲氧基-5-甲基-、4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲氧基羰基-2-四唑-5-基甲氧基、4-甲氧基羰基-2甲氧基、4-甲氧基羰基-2-噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)、2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-甲基-、4-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-、4-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-、2-甲氧基羰基甲氧基-5-氯-、2-羟基羰基甲氧基-5-氯-、5-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-、5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-、5-氯-2-(3-羟基-丙氧基)-或5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-，
(D)或者R2是(C-键合的)-杂环，其选自：苯并呋喃-5-基和1-甲基-1H-吲唑-5-基，
(E)或者R2是吡嗪-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
(F)或者R2是哒嗪-3-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在6位被以下基团所取代:
(G)或者R2是嘧啶-2-基(相对于异喹啉酮或喹唑酮)，其在5位被以下基团所取代:
Claims (30)
1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中
Z是CH2或N-R4；
X是卤素；
R4选自
H-
C1-C7-烷基-；
R6独立地选自
H-
R’O-
(R’)2N-；
R7独立地选自
R’O-
(R’)2N-；
R’各自独立地选自
H-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-链烯基-
C3-C12-环烷基-
杂环基-
芳基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
杂环基-C1-C7-烷基-羰基-
芳基-C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
R1各自独立地选自
卤素-
氰基-
硝基-
C1-C7-烷基-
C1-C7-链烯基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-；
n是0至2；
R2选自
(A)苯基、2-吡啶基和3-吡啶基
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-和
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被选自以下的取代基所取代：
氰基-
卤素-
硝基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-
(C-键合的)-杂环基-
其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；
且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-；
或者
(C)苯基，
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的邻位被R3O-所取代
且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基、氯、C1-C7-烷基-羰基-或C1-C7-烷氧基-羰基-；
(D)(C-键合的)-杂环，其选自
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，
其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
羟基-C1-C7-烷基-；
(E)吡嗪-2-基，其在5位被以下基团所取代:
(F)哒嗪-3-基，其在6位被以下基团所取代:
或
(G)嘧啶-2-基，其在5位被以下基团所取代:
其中R3各自独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C3-C12-环烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-羰基
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基
(R5)2N-C3-C12-环烷基-
(R5)2N-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-
R5O-C3-C12-环烷基-
R5O-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-(C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-(羟基-C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
羟基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
R5O-C3-C12-环烷基-羰基-
(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-
R5O-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
卤代-C1-C7-烷基-羰基-
杂环基-羰基-
芳基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-
杂环基-
芳基-
其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氧代＝
或者
两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:
卤素-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
氧代＝
羟基-
C1-C7-烷氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
杂环基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-；
且
R5各自独立地选自：
H-
C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
杂环基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C3-C12-环烷基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C3-C12-环烷基-
羟基-C3-C12-环烷基-
或者
两个R5与它们所连接N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1至3个选自以下的取代基所取代：
C1-C7-烷基-
氧代＝,
C1-C7-烷基-羰基,
C1-C7-烷基-磺酰基,
羟基-C1-C7-烷基；
条件是如果Z是CH2，n是0或1，且当存在时，R1是邻-氯代，且R2选自
对-C1-C3-烷基-苯基-
对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-
对-C1-C3-烷氧基-苯基-
对-卤代-苯基-
对-硝基-苯基-
对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
对-(羟基-羰基)-苯基-
其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，
则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基，
芳基是指苯基或萘基，
且
杂环基选自环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、吖丙啶基、1,2-氧硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并异唑基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、二唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、香豆基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色烯基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、硫代色烯基和异硫代色烯基，且其中，除非另外说明，杂环基可以在杂原子或碳原子处被连接。
2.如权利要求1中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中Z是CH2。
3.如权利要求1中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是氯。
4.如权利要求2中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是氯。
5.如权利要求1-4中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R’各自独立地选自：
H-
C1-C6-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
氨基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基-
杂环基-羰基-C1-C4-烷基-
羟基-C1-C4-烷基-
氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-C1-C4-烷基-
d3甲基,
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-
C1-C6-链烯基-
卤代-C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-链烯基-
C1-C4-烷基-羰基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
杂环基-和
芳基-
其中所述C3-C7-环烷基以及所述C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-中的C3-C7-环烷基取代基任选地被羟基或甲基所取代，且其中所述芳基、所述芳基-C1-C4-烷基-中的芳基、所述杂环基以及所述杂环基-C1-C4-烷基-和杂环基-羰基-C1-C4-烷基-中的杂环基任选地被1或2个C1-C4-烷基取代基所取代。
6.如权利要求1-4中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R6选自
R’O-
且
R7选自
R’O-。
7.如权利要求5所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R6选自
R’O-
且
R7选自
R’O-。
8.如权利要求1至4中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-。
9.如权利要求5所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-。
10.如权利要求6所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-。
11.如权利要求7所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代
其中Y不存在(是键)或者
(R3)2N-Y-选自
且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：
卤素-
氰基-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
羟基-
C1-C4-烷氧基-
羟基-C1-C4-烷基-。
12.如权利要求8中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自:
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，
其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，且
其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基未被进一步取代。
13.如权利要求1至4中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3各自独立地选自：
C1-C4-烷基-
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
杂环基-C1-C4-烷基-
芳基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-
(R5)2N-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
(R5)2N-CO-C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基-
芳基-
杂环基-
C3-C7-环烷基-
其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：
卤素-
C1-C4-烷基-
卤代-C1-C4-烷基-
C1-C4-烷基-羰基-
C3-C7-环烷基-羰基-
C1-C4-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-羰基-
N,N-二-C1-C4-烷基-氨基-羰基-和
氧代＝。
14.如权利要求1中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在，且其中
一个R3是C1-C4-烷基-，且另一个R3是(R5)2N-环己基-C1-C2-烷基-，且其中两个R5与它们所连接的N一起形成6元杂环，其任选地包含1个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：
C1-C4-烷基-、
氧代＝、
C1-C4-烷基-羰基、
C1-C4-烷基-磺酰基和
羟基-C1-C4-烷基。
15.如权利要求1至4中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中当存在两个R3取代基且它们不连接形成环时，至少一个R3取代基是C1-C4-烷基-。
16.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(3,4-二氟-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苄腈
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-苯并呋喃-5-基-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-2-(2-氯-4-甲基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-对甲苯基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-溴-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(3-氨基-4-氯-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-脲
1-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-3-甲基-脲
N-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-二甲基氨基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯甲酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-羟基甲基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(2-氨基甲基-4-氯-苯基)-7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苄基}-乙酰胺
N-{5-氯-2-[6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-苯基}-乙酰胺
1-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-3-乙基-脲
N-{2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-丙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-[4-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[7-((R)-仲-丁氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基]-5-氯-N-甲基-苯甲酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-2-甲基氨基甲基-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙酸
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-甲基-苯基]-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-{4-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-{4-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
{4-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯氧基}-乙酸
2-[5-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[5-氯-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[5-氯-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-氯-苯基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-6,7-二甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-异丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
6-((R)-仲-丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
6-(2-氨基-乙氧基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-异丁氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-异丙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6-丙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-(3-羟基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺
2-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-N-甲基-乙酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-异丁氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-仲-丁氧基-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环丙基甲氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环戊基氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((S)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(3-二甲基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-(3-氨基-丙氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-(1-甲基-丁氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(1,2-二甲基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-(3-氨基-1-甲基-丙氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环己基氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-苄氧基-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环己基甲氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环丁基甲氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-乙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丁氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-丙氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环戊基甲氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环戊基氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环丙基甲氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(1-甲基-丁氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-(1,3-二甲基-丁-3-烯基氧基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(1-甲基-丁-3-烯基氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6,7-二甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((S)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-丙酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-(异丙基-丙基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-[(2-二甲基氨基-乙基)-异丙基-氨基]-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-[2-({1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-异丙基-氨基)-乙基]-乙酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-异丁基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(环戊基甲基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(1-乙基-丙基氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环己基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-仲-丁基氨基-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-环戊基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-7-丙基氨基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-乙基氨基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(环丙基甲基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(环己基甲基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-乙酰胺
N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-异丁酰胺
N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-N-异丙基-乙酰胺
N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-3-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基}-N-异丙基-丙酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-(异丙基-甲基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(乙基-异丙基-氨基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-吡唑-1-基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺
(2S,4R)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰胺
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺
(S)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺
(R)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺
(2R,4S)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
N-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-N-环戊基甲基-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺
2-{4-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-乙基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(乙基-甲基-氨基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二乙基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环戊基甲基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环戊基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环己基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-2-[4-(仲-丁基-甲基-氨基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环丙基甲基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环己基甲基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(异丁基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[4-(苄基-甲基-氨基)-苯基]-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二丙基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环丁基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(2-氟-苄基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(2,3-二氟-苄基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3,4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环丙基甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(乙基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-嘧啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-噻吩-3-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(呋喃-3-基甲基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(4-丙基氨基-反式-环己基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(4-二甲基氨基-反式-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(4-二甲基氨基-反式-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-异丁酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-2-{4-[(1-丁酰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-3-甲基-丁酰胺
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-异丁酰胺
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-丙酰胺
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-丁酰胺
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-甲磺酰胺
3-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-1,1-二甲基-脲
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-N-乙基-乙酰胺
N-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-N-乙基-甲磺酰胺
1-{4-[({4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-1-乙基-3,3-二甲基-脲
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二丙基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[反式-4-(异丁基-甲基-氨基)-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[反式-4-(异丙基-甲基-氨基)-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙酰胺
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-酰胺
哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(哌啶-4-基氨基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[(顺式-4-二甲基氨基-环己基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(顺式-4-二甲基氨基-环己基)-乙酰胺
2-{4-[1-(反式-4-氨基-环己基氨基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[4-(异丙基-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-[1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
2-{4-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二甲基氨基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-甲酸酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-硫吗啉-4-基-乙基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-异丁基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-丙基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-异丙基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环丙基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环己基甲基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环戊基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环己基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环丙基甲基-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环戊基甲基-乙酰胺
N-苄基-N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-环丁基-乙酰胺
1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
1-甲基-哌啶-3-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
(1S,3R)-3-氨基-环戊烷甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
(1R,3R)-3-氨基-环戊烷甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
吡咯烷-3-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
顺式-4-氨基-环己烷甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
反式-4-氨基-环己烷甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
反式-4-二甲基氨基-环己烷-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
(1R,3R)-3-二甲基氨基-环戊烷甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
顺式-4-二甲基氨基-环己烷甲酸(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-((S)-哌啶-3-基氨基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-((R)-哌啶-3-基氨基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-((S)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(R)-哌啶-3-基-乙酰胺
N-((R)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(R)-哌啶-3-基-乙酰胺
N-((S)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(S)-哌啶-3-基-乙酰胺
N-((R)-1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(S)-哌啶-3-基-乙酰胺
N-(2-氨基-乙基)-N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
N-(3-氨基-丙基)-N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
N-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(乙基-哌啶-4-基-氨基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[1-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[1-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[1-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-[(S)-1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-3-基]-乙酰胺
N-[(R)-1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
N-[(S)-1-(1-{4-[7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((S)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((S)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺
4-[(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环丙基甲基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环丙基甲基-甲基-氨基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-((S)-1-{4-[(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙酰胺
N-((R)-1-{4-[(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙酰胺
N-((S)-1-{4-[(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙酰胺
N-((R)-1-{4-[(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙酰胺
N-{4-[({4-[(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-丙酰胺
N-{4-[({4-[(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-丙酰胺
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(R)-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(R)-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-甲磺酰胺
唑-4-甲酸{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
({4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反式-4-吗啉-4-基-环己基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-哌嗪-2,5-二酮
2-(氨基甲酰基甲基-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基)-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{5-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{6-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-3-氟-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反式-4-二甲基氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
乙磺酸{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-酰胺
N-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-丙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反式-4-吡咯烷-1-基-环己基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反式-4-哌啶-1-基-环己基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-{4-[(S)-1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺
(S)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(R)-1-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基)-环丙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-{4-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-环丙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
反式-4-二甲基氨基-环己烷甲酸{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
N-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-2,2,2-三氟-N-甲基-乙酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-甲基氨基-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯
{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-1,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸甲酯
4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸
4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸甲基酰胺
4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸酰胺
4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(4-哌嗪-1-基-反式-环己基甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-(4-{[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-(4-{[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N-甲基-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-2-基甲基-氨基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-氨基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(环己基甲基-甲基-氨基)-苯基]-7-异丙氧基-6-6甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-{5-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯
2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N-甲基-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(6-{[4-(3-羟基甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-3-基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N-异丙基-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-(6-{[4-(3-异丙基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-3-(6-{[4-(3-乙基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-3-基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基))-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(2-氧代-哌嗪-1-基)-顺式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-{5-[(反式-4-氨基-环己基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N-乙基-乙酰胺
2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N-异丙基-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-反式-环己基-甲基]-氨基}-吡啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-哒嗪-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基-氨基}-N-甲基-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(5-{[4-(3-乙基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{6-[(3-羟基-环丁基甲基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-(5-{[4-(3-异丙基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基-甲基]-甲基-氨基}-吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-[({2-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-嘧啶-5-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-嘧啶-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-哒嗪-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-((R)-2-甲氧基-丙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基))-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
(4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷-甲酸((1R,2S)2-羟基-环戊基)-酰胺
(4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷-甲酸((1R)2-羟基-丙基)-酰胺
(4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己烷甲酸((S)2-羟基-丙基)-酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-[4-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-(1-羟基-环丙基甲氧基))-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基-丙氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲氧基-7-(氧杂环丁-2-基甲氧基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-(2,2-二氟-乙氧基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)--6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-乙酸甲酯
2-{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-反式-环己基氨基}-N-甲基-乙酰胺
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(R)-1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(R)-1-[4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-羟基-3-羟基甲基-环丁基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[4-(3-氨基-5-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-2-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-甲基-2-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯
4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
4-[1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-(噻唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯
N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺
N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-2-甲氧基-乙酰胺
N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-2-二甲基氨基-乙酰胺
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{6-[(S)-1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-环丁基氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-7-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
2-[4-(3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-{4-[(S)-1-(4-甲磺酰基-2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-2-{4-[(S)-1-(4-乙酰基-2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{6-[(R)-1-(2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{(S)-1-[2-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-2-{4-[(S)-1-(4-异丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-异丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
(S)-7-((R)-仲-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-羟基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-异丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{d3-甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或
(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{d3-甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
17.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其为(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或其可药用盐。
18.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其为(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或其可药用盐。
19.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其为(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或其可药用盐。
20.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其为(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或其可药用盐。
21.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其为(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪唑烷-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或其可药用盐。
22.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其为1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
或其可药用盐。
23.如权利要求1至22中任意一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的个体的障碍或疾病。
24.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至22中任意一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体。
25.如权利要求1至22中任意一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于在个体中调节MDM2和/或MDM4活性。
26.如权利要求23所要求的应用，其中所述障碍或疾病是增殖性障碍或疾病。
27.如权利要求26所要求的应用，其中所述增殖性障碍或疾病为癌症。
28.如权利要求26所要求的应用，其中所述增殖性障碍或疾病是肿瘤疾病。
29.与一种或多种治疗活性剂组合的如权利要求1至22中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐。
30.如权利要求29所要求的组合中的化合物或其可药用盐，其中所述治疗活性剂为抗增殖剂。
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