CN102574785A - 四取代的杂芳基化合物和它们作为mdm2和/或mdm4调节剂的用途 - Google Patents

四取代的杂芳基化合物和它们作为mdm2和/或mdm4调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的四取代的杂芳基化合物，
Figure DDA0000157077130000011
其中X1、X3和X4独立地为C或N；Y是C-H、N-H或N；其中X1、X3、X4和Y所表示的氮原子的总数为1或2；环A和B独立地选自苯基或吡啶；R1、R4、R’、R”、n和m如本文定义。这种化合物适于治疗由MDM2和/或MDM4及其变体的活性所介导的障碍或疾病。

Description

四取代的杂芳基化合物和它们作为MDM2和/或MDM4调节剂的用途
介绍
本发明涉及四取代的五元杂芳基化合物，其能够抑制p53或其变体分别与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用，尤其是结合MDM2和/或MDM4或其变体；制备该化合物的方法、包含该化合物的药物制剂、该化合物在治疗(包括治疗性和/或预防性治疗)中的用途和使用方法、和/或如下指出的相关主题。p53涉及名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有基因和/或其编码的蛋白。MDM2指名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其编码的蛋白。MDM4指名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其编码的蛋白。
p53蛋白被称为肿瘤抑制蛋白，其有助于控制细胞的完整性、并通过在其他应答之间引发生长停滞或细胞凋亡(受控细胞死亡)来防止永久受损细胞的增殖。p53通过下述介导其作用：它是一种能够调节多种基因的转录因子，所述基因能够调节例如细胞周期和凋亡。因此，p53是重要的细胞周期抑制剂。这些活性由MDM2严格控制，MDM2是p53肿瘤抑制子的一个重要的负调控因子。“MDM2”(最初来自致癌基因“鼠双微体2(murinedoubleminute 2)”)不仅指基因的名称同时指由该基因所编码的蛋白。MDM2蛋白发挥功能如下：作为识别p53肿瘤抑制子的N端反式急活域(TAD)的E3泛素连接酶从而介导p53的泛素依赖性降解；并作为p53转录激活的抑制剂。
原始的小鼠致癌基因编码MDM2蛋白，最初是从转化的小鼠细胞系克隆。后来鉴定了这种蛋白质的人同系物，有时也被称为HDM2(表示“人双微体2”)。一些人类肿瘤和增殖性疾病类型已显示具有增加的MDM2水平，尤其包括软组织肉瘤、骨癌如骨肉瘤、乳腺肿瘤、膀胱癌，李法美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等，这进一步支持了MDM2作为致癌基因的作用。另一种属于MDM2家族的蛋白质是MDM4，也被称为MDMX。
MDM2/p53比例的失调，例如由于受侵袭细胞中的突变、多态性或分子缺陷，因此可见于许多增殖性疾病中。MDM2，鉴于其所提及的作用，能够抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，从而导致p53肿瘤抑制活性的丧失并抑制妨碍细胞发生失控性增殖的调节机制。其结果，会发生失控性增殖，从而导致肿瘤、白血病或其他增殖性疾病。
因此需要一种新药物，该新药物能够干扰p53与MDM2或特别是其致癌变体之间的相互作用，使P53发挥其有益作用以对抗肿瘤的生长失控、例如使其蓄积以抑制细胞周期和/或引起受侵袭细胞的凋亡。
发明概述
现已发现了一类新型五元、取代的芳香族杂环，其呈现对于MDM2/p53相互作用(该术语包括MDM2/p53相互作用和/或MDM4/p53相互作用，尤其是Hdm2/p53和/或Hdm4/p53相互作用)的强抑制作用，因此相应的化合物代表可用于治疗很多疾病如增殖性疾病的新化合物。因此，本发明涉及作为药物的这些化合物以及上文和下文指出的其他创造性实施方案。
发明详述
在本发明的第一和优选实施方案中，本发明涉及含有1至2个氮原子的式(I)的杂芳基化合物，和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或其溶剂合物，
Figure BDA0000157077120000031
其中，
X1、X3和X4独立地为C或N，
Y是C-H、N-H或N，
其中由X1、X3、X4和Y所代表的氮原子的总数是1或2；
环A和B独立地选自苯基或吡啶基，其中氯取代独立地位于3或4位；
R1选自：
氰基-
氰基-甲基-
羧基-C1-C2-烷基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-羟基-氨基-羰基-
N-羟基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C2-烷基-
杂环基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
羟基-C1-C2-烷基-
杂环基-羰基-
S-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基(sulfonimidoyl)-
S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-
S-C1-C7-烷基-亚砜亚胺基(sulfoximino)-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷氧基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
肼基-羰基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
膦酰基-
C1-C7-烷基-膦酰基-
二-C1-C7-烷基-膦酰基-，
其中C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N-芳基-氨基-
N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
杂环基-羰基-
C3-C10-环烷基-
羟基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
芳基-；
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代，
且其中杂环基未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
经保护的羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-
氧代(O＝)
硫羰(S＝)，
其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代；
R4选自：
经取代的C1-烷基-
C2-C7-烷基-
芳基-
杂芳基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-，
其中取代基R4未经取代或经1-3个选自以下的取代基取代：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
硝基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基--N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基
-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
叔丁基-二苯基-硅氧基-
杂环基-
经保护的羟基-，
其中作为上述R4取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N-芳基-氨基-
N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
杂环基-羰基-
C3-C10-环烷基-
羟基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
芳基-，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代；
且其中作为如上定义的R4的取代基的一部分的杂环基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-基-氨基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
经保护的羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-
氧代(O＝)
硫羰(S＝)，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代；
R’和R”独立地选自：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
氰基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
羧基-，
且其中A和B、或A或B是吡啶基，R’和R”也可以独立地选自＝O以形成该基团，
Figure BDA0000157077120000121
其可以由如上所述的R’和R”进一步取代；
其中作为上述定义的R’或R”的取代基的一部分的C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N-芳基-氨基-
N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
杂环基-羰基-
C3-C10-环烷基-
羟基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
芳基-
芳基-氨基-羰基-，其中所述芳基任选如本文所述被取代：
C3-C10-环烷基-氨基-羰基-
杂环基-氨基-羰基-，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-7烷氧基所述被取代；
且其中作为上述定义的R’或R”的取代基的一部分的杂环基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
经保护的羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-
氧代(O＝)
硫羰(S＝)，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代；
且n和m独立地为0～2。
只要提及式(I)化合物，其还进一步包括这些化合物的N-氧化物、其互变异构体、和/或其盐(优选为药学上可接受的盐)。
为了解释本说明书，适用下述定义，且适当时单数使用的术语也包括复数，相反亦然。
如本文使用的术语“烷基”指含有多达20个碳原子的全饱和的支链、包括单分支或多分支或直链烃部分。除非另行指出，烷基指含有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性例子包括但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。典型地，烷基具有1-7个碳，更优选1-4个碳。
如本文使用的术语“卤代烷基”指根据上述定义的烷基，其由一个或多个本文所定义的卤素基团所取代。卤代烷基可以为单卤代烷基、双卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在其烷基中可以具有一个碘、溴、氯或氟。双卤代烷基和多卤代烷基在其烷基中可以具有两个或多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有多达12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟-乙基、七氟丙基、二氟-氯甲基、二氯-氟甲基、二氟-乙基、二氟-丙基、二氯-乙基和二氯-丙基。全卤代烷基指所有氢原子均由卤素原子代替的烷基。
如本文使用的术语“亚烷基”指如本文定义的二价烷基，其具有1至20个碳原子。其包含1至20个碳原子，除非另行指出，亚烷基指含有1至16个碳、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2，2-二甲基亚戊基、2，3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基等。
如本文使用的术语“烷氧基”指烷基O-，其中烷基如上述定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环己氧基等。典型地，烷氧基具有1-7个碳，更优选为1-4个碳。
“芳基”是指芳族烃基，其在环部分中具有6-20个碳原子。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。
进一步，本文使用的术语“芳基”指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。非限制性实例包括苯基或萘基。芳基可以未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-
卤素-
羟基-
经保护的羟基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氧基-
芳基-羰基-氧基-
芳基-氧基-
杂环基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基
C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
硫代-
C1-C7-烷基-硫基-
芳基-硫基-
芳基-C1-C7-烷基-
硝基-
氰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-亚磺酰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
芳基-
三甲基硅烷基-乙氧基甲基
杂环基-。
在一个实施方案中，芳基取代基是或含有C1-C7-烷基，所述烷基优选为C1-C4-烷基，且在另一实施方案中为C1-C2-烷基。
本文使用的术语“芳基”优选地指未经取代的苯基或经取代的苯基，其中经取代的苯基的取代基是如上文对于“芳基”描述的那些。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指不饱和的(在环中带有尽可能多的共轭双键，也称作杂芳基)、饱和的(也称作饱和的杂环基)或部分饱和环或环系，例如4-、5-、6-、或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环，且含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中N和S可以被任选地氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接在杂原子或碳原子上。杂环基可以包含稠环或桥环以及螺环。
杂环的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、1，2-氧硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、尤其1，4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、噻吩基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(＝quinoxalinyl)、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色烯基、苯并二氢吡喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、硫代色烯基和异硫代色烯基；其中每个均可以未经取代或经1-4个取代基取代，所述取代基选自对“芳基”所述的取代基和/或选自氧代(O＝)或硫羰(S＝)。
作为R1，术语“杂环基”优选指5-元单环不饱和或部分饱和的环系。实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基。作为R1的取代基的基团，术语“杂环基-”优选指5-至6-元单环饱和或部分饱和的环系。实例包括但不限于吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
作为R4，术语“杂环基-”(也在“杂环基-C1-C7-烷基-”中)优选指5-至6-元单环饱和或部分饱和的环系。实例包括但不限于吡咯啉基、哌啶基。作为R4，术语“杂芳基”(也在“杂芳基-C1-C7-烷基-”中)优选指5-至12-元单或双环不饱和环系。实例包括但不限于吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、吲哚基。作为R4的取代基的基团，术语“杂环基-”优选指5-至6-元单环饱和或部分饱和的环系。实例包括但不限于噁二唑基、二氢咪唑基、吡啶基。
作为R’和R”，术语“杂环基-”优选指5-元单环不饱和环系。实例包括但不限于噁三唑基。作为R’和R”的取代基的基团，术语“杂环基-”优选指5-至6-元单环饱和或部分饱和的环系。实例包括但不限于吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基。
本文使用的术语“环烷基”指含有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环烃基基团。除非另行指出，环烷基指具有3至10个环碳原子或3至7个环碳原子的环烃基团，每个可以未经取代或经1个、2个、3个或更多个取代基取代，该取代基独立地选自对“芳基”所述的取代基。示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性双环烃基基团包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基，双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基基团包括金刚烷基。
本文使用的术语“环烷基”优选指环丙基、环戊基、环庚基或环己基。
本文使用的术语“氧基”指-O-连接基。
本文使用的术语“羧基”是-COOH。
如本文使用的所有取代基以表明组成它们的功能团的顺序的方式进行书写。该功能团如上文定义。它们的连接点适当时用连字符(-)或等号(＝)来表示。
本文使用的术语“经保护的羟基-”指带有“保护基团”的羟基-功能团。在本文的范围内，除非文中特别指出，仅仅非本发明化合物特定所需终产物的组成部分的可易于脱除的基团被指定为“保护基团”；例如当特别提及时，保护基团可以是式(I)化合物的一部分。用此类保护基团保护功能团、保护基团自身、及其裂解反应在例如标准参考文献中有所描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，Plenum Press，London和New York 1973，于T.W.Greene和P.G.M.Wuts中，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第三版，Wiley，New York 1999，于“The Peptides”，第3卷(编著：E.Gross和J.Meienhofer)中，Academic Press，London和NewYork 1981，于“Methoden der organischen Chemie”(有机化学的方法)中，Houben Weyl，第4版，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，于H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit中，“
Figure BDA0000157077120000201
Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel1982，于Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate”(碳水化合物化学：单糖及其衍生物)中，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于被脱除(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或生理条件下(例如酶裂解)。
术语“和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其盐(优选为药学上可接受的)”尤其指式(I)化合物可以就此呈现或存在于与其N-氧化物的混合物中、互变异构体(例如由于酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸或烯胺-亚胺互变异构)或(例如由等效反应引起的)与其互变异构体的混合物，或式(I)化合物的盐和/或任意这些形式或两种或更多这种形式的混合物。
在此描述本发明的各种实施方案。可以理解：每个实施方案中所指定的特征均可以与其他指定的特征相组合以提供进一步的实施方案。
在一个优选实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中X1、X3、X4和Y所表示的氮原子的总数为2。
在一个优选实施方案中，本发明提供了根据式(Ia)表示的式(I)化合物，
Figure BDA0000157077120000202
和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式(Ib)表示的式(I)化合物，
Figure BDA0000157077120000211
和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式(Ic)表示的式(I)化合物，
和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式(Id)表示的式(I)化合物，
Figure BDA0000157077120000213
和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式(Ie)表示的式(I)化合物，
Figure BDA0000157077120000221
和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A和环B均为苯基，其中氯取代独立地位于3位或4位。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A是吡啶基且环B是苯基，其中氯取代独立地位于3位或4位。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A是苯基且环B是吡啶基，其中氯取代独立地位于3或4位。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A是苯基而氯取代位于3位，且环B是苯基而氯取代基位于4位。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A是苯基而氯取代基位于4位，且环B是苯基而氯取代基位于3位。
在一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A是苯基而氯取代基位于3位，且环B是苯基而氯取代基位于3位。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A和环B均为吡啶基，其中氯取代独立地位于3或4位。
在一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环A选自表1中对R2所示的基团。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中环B选自表1中对R3所示的基团。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1选自：
氰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-(杂环基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-
N-(环烷基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-
N-羟基-氨基-羰基-
N-羟基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-苄氧基-氨基-羰基-
杂环基-
杂环基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羟基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-磺酰基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
S-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
羟基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
羟基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
肼基-羰基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
膦酰基-
C1-C7-烷基-膦酰基-
二-C1-C7-烷基-膦酰基-
苄氧基羰基
羟基-C1-C7-烷基-羰基-和
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1选自：
氰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-(杂环基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-
N-(环烷基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-
N-羟基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-氨基-羰基-
N-苄氧基-氨基-羰基-
苄氧基羰基
杂环基-
杂环基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
氰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-磺酰基-
S-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
羟基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-
膦酰基-
C1-C7-烷基-膦酰基-
二-C1-C7-烷基-膦酰基-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1选自：
氰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-
杂环基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-
氰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-
氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
膦酰基-
C1-C7-烷基-膦酰基-
二-C1-C7-烷基-膦酰基-
苄氧基羰基
羟基-C1-C7-烷基-羰基-和
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1选自：
氰基-
羧基-
C1-C3-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C3-烷基-氨基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C3-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
N-(杂环基-C1-C3-烷基)-氨基-羰基-
N-(环烷基-C1-C3-烷基)-氨基-羰基-
N-羟基-氨基-羰基-
N-C1-C4-烷氧基-氨基-羰基-
N-苄氧基-氨基-羰基-
苄氧基羰基
杂环基-
杂环基-C1-C3-烷基-
羟基-C1-C3-烷基-
羟基-C1-C3-烷基-羰基-
C1-C3-烷基-羰基-
氰基-C1-C3-烷基-
羧基-C1-C3-烷基-
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-
杂环基-羰基-
C1-C3-烷基-羰基-氨基-C1-C3-烷基-
羟基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
C1-C3-烷基-羰基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
N-(C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基)-氨基-磺酰基-
S-C1-C3-烷基-亚胺磺酰基-
N，N-二-C1-C3-烷基-氨基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
C1-C3-烷氧基-羰基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
羧基-C1-C3-烷基-氨基-羰基-
C1-C3-烷基-磺酰基-
氨基-
N，N-二-C1-C3-烷基-氨基-
C1-C4-烷氧基-羰基-氨基-
C1-C4-烷基-羰基-氨基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C4-烷基-氨基-磺酰基-
C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-氨基-磺酰基-
羟基-C1-C3-烷基-氨基-磺酰基-
肼基-羰基-
C1-C3-烷基-羰基-肼基-羰基-
膦酰基-
C1-C3-烷基-膦酰基-
二-C1-C3-烷基-膦酰基-。
在一个优选实施方案中，当R1是杂环时，所述杂环选自四唑基、噁二唑基、咪唑基、噁二唑酮基(oxadiazolonyl)、噁唑基、吡咯基、吡唑基或二氢三唑硫酮基(dihydrotriazolethionyl)，其中所述杂环任选地由1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、氨基和甲基氨基，且当所述杂环基是吡唑基或噁二唑基时，所述杂环也可以任选地由下述基团取代：N-C1-C3-烷基-氨基-羰基、C1-C3-烷基羰基、羧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基氨基、三甲基硅基-乙氧基-甲基或苄氨基。
在另一个优选实施方案中，R1是氨基噁二唑基。
在优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1选自表1所示的基团。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R4选自：
经取代的C1-烷基-
C2-C7-烷基-
芳基-
杂芳基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-；
未经取代或经1-3个取代基取代，所述取代基选自：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
羟基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基羰基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-杂环基-C1-C7-烷基-氨基-苯基-
甲酰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基
卤代-C1-C7-烷基-
硝基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-基)-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
苄氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-
经保护的羟基-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R4选自：
经取代的C1-烷基-
C2-C7-烷基-
芳基-
杂芳基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
未经取代或经1-2个取代基取代，所述取代基选自：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
羟基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基羰基C1-C7-烷基-氨基-
氨基-杂环基-C1-C7-烷基-氨基-苯基-
甲酰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基
卤代-C1-C7-烷基-
硝基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二--C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N”-C1-C7-烷基-氨基-
苄氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-
经保护的羟基-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R4选自：
经取代的C1-烷基-
C2-C7-烷基-
芳基-
杂芳基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-
未经取代或经1-2个取代基取代，所述取代基选自：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
羟基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基羰基C1-C7-烷基-氨基-
氨基-杂环基-C1-C7-烷基-氨基-苯基-
甲酰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基
卤代-C1-C7-烷基-
硝基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-
氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二--C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
苄氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-
经保护的羟基-。
在另一个实施方案中，当R4为杂芳基时，所述杂芳基选自噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，当R4是C3-C10-环烷基时，所述C3-C10-环烷基是环己基。
在另一个实施方案中，当R4是C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基时，所述C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基是环丙基甲基。
在另一个实施方案中，R4选自
苯基，所述苯基任选地被独立选自甲基、氨基和卤素的一个或两个取代基取代，
环己基、
环丙基甲基、
苄基、
吡啶基，所述吡啶基任选地经甲基取代，
C1-C5-烷基、
噻吩基、
环戊基甲基、
吲哚基，所述吲哚基任选地经甲基和环庚基取代。
在另一个实施方案中，R4是苯基或环己基。
在另一个实施方案中，R4如本文公开，条件是：R4不是直接地经至少一个烷氧基取代基所取代的苯基。
在一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R4选自表1所示的基团。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R’和R”独立地选自：
杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
氰基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基羰基
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
杂环基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
羧基-
羟基-C1-C7-烷基-环丙基-氨基-羰基-甲基-，和
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基羰基-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R’和R”独立地选自：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
氰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
杂环基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-.
羧基-。
当R’和/或R”是或含有C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基时，所述C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基优选为C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-时，所述杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-是哌嗪基-哌啶基-羰基-甲基，其中所述哌嗪基任选经甲基取代。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是杂环基-C1-C7-烷基-时，所述杂环基-C1-C7-烷基是哌嗪基-C1-C7-烷基-，其中所述哌嗪基任选经甲基取代。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是杂环基-羰基-C1-C7-烷基-时，所述杂环基-羰基-C1-C7-烷基-是氮杂环丁烷基-羰基-甲基，其中所述氮杂环丁烷基任选经1或2个甲基取代基所取代。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-时，所述杂环基是吗啉基或哌嗪基，其中所述哌嗪基任选经甲基取代。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基时，所述杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基是吡啶基-甲基氨基-羰基-甲基。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是芳基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-时，所述芳基-C1-C7-烷-基氨基-羰基-C1-C7-烷基-是苯基-甲基氨基-羰基-甲基，其中所述苯基任选经甲基或甲氧基所取代。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是杂环基时，所述杂环基是噁三唑基。
在另一个实施方案中，当R’和/或R”是C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-时，所述C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基是甲基-羰基-氨基-甲基。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R’和R”独立地选自：
氢；
氯；
氟；
甲氧基
羟基
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-；或
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-环丙基-氨基-羰基-甲基-；和
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基羰基-烷基-。
在一个优选实施方案中，R’和/或R”选自下述基团中的至少一个：
氢；
氯；
氟；
甲氧基，和
羟基-。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R’和/或R”为氟，且任选地另一个R’和/或R”取代基如本文定义。
在一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R”选自：
氯-；
氟-。
在另一个优选实施方案中，环A是3-氯-4-氟-苯基。
本发明特别优选的实施方案即式(I)化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐和/或溶剂合物为：
实施例1：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例2：5-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-四唑
实施例3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-腈
实施例4：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例5：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例6：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例7：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例8：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例9：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例10：4，5-双-(3-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例11：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例12：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例13：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
实施例14：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例15：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺
实施例16：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例17：6-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚
实施例18：6-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚
实施例19：5-[2-苯并[b]噻吩-5-基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例20：5-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-四唑
实施例21：5-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-四唑
实施例22：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
实施例23：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
实施例24：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例25：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-3H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
实施例26：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例27：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例28：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例29：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
实施例30：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-3H-咪唑-4-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
实施例31：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-3H-咪唑-4-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例32：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
实施例33：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
实施例34：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
实施例35：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺
实施例36：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例37：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例38：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例39：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例40：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸羟基酰胺
实施例41：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸二甲基酰胺
实施例45：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
实施例46：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(1H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
实施例47：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例48：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例49：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例50：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例51：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙氧基-酰胺
实施例52：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸异丁氧基酰胺
实施例53：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸苄氧基-酰胺
实施例54：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸羟基酰胺
实施例55：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例56：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例57：5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例58：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例59：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例60：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2，5-二氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例61：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2，5-二氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例62：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例63：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例64：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例65：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例66：5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例67：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例68：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例69：5-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例70：N-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基]-乙酰胺
实施例71：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例72：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例73：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺
实施例74：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺
实施例75：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例76：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例77：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例78：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例79：1-(3-氯-苯基)-5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例80：1-(3-氯-苯基)-5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例81：1-(3-氯-苯基)-5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例82：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例83：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例84：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例85：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例86：5-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例87：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例88：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例89：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例90：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例91：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例92：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例93：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例94：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例95：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例96：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
实施例97：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例98：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例99：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例100：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例101：N-苄基-2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酰胺
实施例102：N-叔丁基-2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酰胺
实施例103：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
实施例104：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
实施例105：3-{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-丙酸叔丁酯
实施例106：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例107：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例108：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸异丙基酰胺
实施例109：5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例110：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例111：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例112：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例113：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例114：3-{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-丙酸
实施例115：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例116：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲酰基)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例117：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例118：2-苄基-1，5-双-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例119：2-苄基-1，5-双-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例120：2-苄基-1，5-双-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例121：2-(2-氯-苯基)-1，5-双-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例122：2-(2-氯-苯基)-1，5-双-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例123：2-(2-氯-苯基)-1，5-双-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例124：5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例125：5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例126：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例127：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例128：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例129：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例130：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例131：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例132：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例133：5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例134：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例135：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例136：1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例137：1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例138：1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例139：1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例140：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例141：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例142：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例143：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例144：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例145：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例146：5-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例147：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例148：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例149：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例150：5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例151：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例152：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(环己基甲基-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例153：2-[2-(2-氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例154：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(2-肼基羰基-乙基氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例155：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例156：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例157：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例158：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例159：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例160：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例161：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例162：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例163：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例164：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例165：1-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例166：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例167：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例168：1-(3-氯-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例169：1-(3-氯-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例170：1-(3-氯-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例171：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例172：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例173：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例174：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例175：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸羟基酰胺
实施例176：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例177：5-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例178：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例179：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例180：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例181：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例182：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例183：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例184：5-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例185：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例186：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例187：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例188：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例189：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例190：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例191：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例192：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例193：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例194：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例195：2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-6-甲基-吡啶
实施例196：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例197：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例198：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例199：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例200：2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-4-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-6-甲基-吡啶
实施例201：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例202：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸锂盐
实施例203：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例204：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例205：2-{2-[2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基]-苯基}-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例206：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸N′-乙酰基-酰肼
实施例207：2-{5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
实施例208：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸N′-乙酰基-酰肼
实施例209：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例210：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例211：5-(5-氯-2，4-二氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例212：5-(5-氯-2，4-二氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例213：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例214：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸锂盐
实施例215：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例216：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例217：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例218：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例219：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例220：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例221：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例222：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例223：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例224：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
实施例225：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酰肼
实施例226：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
实施例227：2-(2-氨基-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例228：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例229：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例230：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例231：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
实施例232：2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例233：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(3-甲基-脲)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例234：N-(2-{2-[4-(N′-乙酰基-肼基羰基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-乙酰胺
实施例235：N-(2-{2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-肼基羰基-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-乙酰胺
实施例236：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例237：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸锂盐
实施例238：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例239：1，5-双-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例240：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例241：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例242：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例243：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例244：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例245：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例246：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
实施例247：5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例248：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例249：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例250：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例251：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例252：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例253：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例254：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例255：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例256：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例257：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例258：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例259：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例260：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例261：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例262：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例263：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例264：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇
实施例265：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例266：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例267：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例268：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例269：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例270：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例271：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例272：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例273：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-羟基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例274：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-羟基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例275：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例276：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例277：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例278：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例279：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例280：2-苯并[b]噻吩-5-基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例281：2-苯并[b]噻吩-5-基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例282：2-苯并[b]噻吩-5-基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例283：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例284：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例285：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例286：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例287：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例288：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇
实施例289：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例290：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例291：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例292：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-甲酰基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例293：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-甲酰基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例294：2-(2-氨基-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例295：2-(2-氨基-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例296：2-[2-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例297：2-[2-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例298：2-[2-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例299：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-羟基甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例300：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(5-羟基甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例301：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例302：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例303：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例304：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例305：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例306：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例307：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-羟基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例308：N-(2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-乙酰胺
实施例309：5′-(3-氯-4-氟-苯基)-1′-(3-氯-2-氟-苯基)-2′-苯基-1′H-[1，4′]联咪唑
实施例310：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-膦酸二乙酯
实施例311：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-膦酸单乙酯
实施例312：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-膦酸
实施例313：2-(3-氯-苄基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例314：2-(3-氯-苄基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例315：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-膦酸二乙酯
实施例316：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-NH-甲基-亚砜亚胺(sulfoximine)
实施例317：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-膦酸单乙酯
实施例318：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-膦酸
实施例319：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
实施例320：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酰肼
实施例321：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
实施例322：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
实施例323：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮
实施例324：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲烷磺酰基-2-间-甲苯基-1H-咪唑
实施例325：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例326：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例327：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
实施例328：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
实施例329：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺
实施例330：5-(3-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸环丙基甲基-酰胺
实施例331：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
实施例332：1-[2-(乙酰基氨基甲基)-5-氯-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例333：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例334：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例335：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例336：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
实施例337：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-6-甲基-吡啶
实施例338：3-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
实施例339：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-哌啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例340：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-哌啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例341：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例342：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例343：1-[2-(乙酰基氨基甲基)-5-氯-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例344：{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲基-胺
实施例345：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酰胺
实施例346：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-环己基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例347：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-环己基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例348：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-羟基-环己基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例349：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-环己基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例350：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-环己基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例351：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-环己基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例352：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-羟基-环己基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例353：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-环己醇
实施例354：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例355：5-(5-氯-2-{[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例356：5-(5-氯-2-{[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例357：5-(5-氯-2-二甲基氨基甲基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例358：5-(5-氯-2-二甲基氨基甲基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例359：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例360：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例361：5-(5-氯-2-二甲基氨基甲基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例362：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例363：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例364：1-{4-氯-2-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-5-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑-4-基]-苄基}-4-甲基-哌嗪
实施例365：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例366：5-(5-氯-2-二甲基氨基甲基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例367：5-(5-氯-2-二甲基氨基甲基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例368：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例369：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例370：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例371：1-(2-羧基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例372：1-(2-叔丁氧基羰基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例373：1-(2-羧基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例374：1-(2-氨基甲酰基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例375：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基氨基甲酰基甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例376：1-(2-氨基甲酰基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例377：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基氨基甲酰基甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例378：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-苯甲酸
实施例379：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-环己基-3H-咪唑-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺
实施例380：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-5-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺
实施例381：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
实施例382：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
实施例383：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-哌啶-1-基甲基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例384：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例385：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(R)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例386：3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-5-氰基-2-苯基-3H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯
实施例387：5-{3-氯-5-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-5-(2H-四唑-5-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-[1，2，3，4]噁三唑
实施例388：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例389：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例390：1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例391：1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例392：1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例393：1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例394：5-氯-3-[5-(3-氯-苯基)-2-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-2-甲氧基-吡啶
实施例395：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例396：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例397：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例398：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例399：{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例400：{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸甲酯
实施例401：{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸
实施例402：N′-{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺
实施例403：{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺
实施例404：苄基-{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-胺
实施例405：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-肼基羰基-咪唑-1-基]-3-氟-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例406：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例407：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
实施例408：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例409：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例410：4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
实施例411：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(3-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例412：5-(3-氨基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例413：5-(3-氨基-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
实施例414：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(3-二甲基氨基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例415：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-(3-二甲基氨基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸
实施例416：1-[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例417：2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例418：2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例419：1-(2-羧基甲基-5-氯-苯基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例420：1-(5-氯-2-甲基氨基甲酰基甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例421：1-(5-氯-2-甲基氨基甲酰基甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例422：1-(2-氨基甲酰基甲基-5-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例423：1-(2-氨基甲酰基甲基-5-氯-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例424：1-(2-氨基甲酰基甲基-5-氯-苯基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
实施例425：2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[5-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
实施例426：4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸锂盐
实施例427：4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸
实施例428：5-(3-氯-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例429：4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例430：4，5-双-(3-氯-苯基)-1-环己基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例431：4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-间-甲苯基-1H-吡唑-3-甲酸锂盐
实施例432：4，5-双-(3-氯-苯基)-1-间-甲苯基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例433：5-(3-氯-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-间-甲苯基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例434：4-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-1-间-甲苯基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例435：1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-间-甲苯基-吡唑-1-基]-2-羟基-乙酮
实施例436：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-噁唑
实施例437：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(2-氧代-丙基)-酰胺
实施例438：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基胺
实施例439：[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
实施例440：N-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺
实施例441：[5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-甲醇
实施例442：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-甲醇
实施例443：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-乙腈
实施例444：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基]-2H-四唑
实施例445：[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-甲醇
实施例446：[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-乙腈
实施例447：[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-乙酸
实施例448：1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-5-间-甲苯基-吡唑-1-基]-2-羟基-乙酮
实施例449：1-(5-氯-2-氧代-1，2，-二氢-吡啶-3-基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-2-苯基-1-H-咪唑甲酸
实施例450：5-氯-3-[5-(3-氯-苯基)-2-苯基-4-(1H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮
实施例451：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-磺酸酰胺
实施例452：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
实施例453：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-磺酸甲基酰胺
实施例454：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-4-(1H-吡咯-2-基)-1-H-咪唑
实施例455：1-(2-叔丁氧基羰基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例456：{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例457：{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-乙酸
实施例458：1-(2-氨基甲酰基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例459：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-氰基-2-环己基-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例460：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例461：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸
实施例462：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺
实施例463：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
实施例464：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-异噁唑
实施例465：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例466：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑
实施例467：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例468：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸
实施例469：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-甲基-乙酰胺
实施例470：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-叔丁基-乙酰胺
实施例471：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-乙基-N-苯乙基-乙酰胺
实施例472：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺
实施例473：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺
实施例474：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-异丁基-乙酰胺
实施例475：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸
实施例476：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑-1-基]-苯基}-1-哌啶-1-基-乙酮
实施例477：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
实施例478：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基]-4-肼基羰基-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例479：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(环己基)-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例480：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(环己基)-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}乙酸
实施例481：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
实施例482：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺
实施例483：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-叔丁基-乙酰胺
实施例484：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮
实施例485：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酰肼
实施例486：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例487：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
实施例488：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
实施例489：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
实施例490：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺
实施例491：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
实施例492：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-(4，4-二甲基-戊基)-乙酰胺
实施例493：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-环己基甲基-乙酰胺
实施例494：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺
实施例495：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
实施例496：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-(2-苯基氨基-乙基)-乙酰胺
实施例497：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
实施例498：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
实施例499：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
实施例500：N-{3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-乙酰胺
实施例501：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
实施例502：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
实施例503：1-(6-氨基甲酰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
实施例504：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺
实施例505：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
实施例506：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-苯基-乙酰胺
实施例507：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-环己基-乙酰胺
实施例508：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-环戊基-乙酰胺
实施例509：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
实施例510：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(3-氟-苯基)-乙酰胺
实施例511：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(1-羟基甲基-环丙基)-乙酰胺
实施例512：[2-(2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酰基氨基)-乙基]-三甲基-三氟乙酸铵
实施例513：[2-(2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
实施例514：N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酰胺
实施例515：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-1-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮
实施例516：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(1，1，2-三甲基-丙基)-乙酰胺
实施例517：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-1-(3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮
实施例518：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
实施例519：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
实施例520：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸
实施例521：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸叔丁酯
实施例522：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸
实施例523：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-叔丁基-乙酰胺
实施例524：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-(1，1-二甲基-丙基)-乙酰胺
实施例525：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-1-氮杂环丁烷-1-基-乙酮。
如上所述，p53指人蛋白本身(如Matlashewski等人于EMBO J.3，3257-62(1984)中所述)或其相关家族成员(例如由Kaghad等人在Cell 90，809-19(1997)中所述的p73和Yang等人在Mol Cell 2，305-16(1998)中所述的p63)(本文也称作p53野生型)或其任意变体(例如因删除、插入和/或置换一个或多个、例如1至200个氨基酸形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，该任意变体还能够保留优选至少1％、更优选为至少5％、进一步优选为至少10％、20％、30％、40％、50％或多于50％的p53的生长抑制活性，例如Pietenpol等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，1998-2002(1994)中所述的生长抑制试验，并且，如果与p53的野生型的相应序列相比，则显示相对于整个序列具有至少20％，更优选至少25％的同一性，例如与其部分序列具有至少90％同一性。在无特别指出的情况下，p53通常分别涉及TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63或其变体，如上述定义。
如上所述，MDM2(尤其是当提及MDM2或其变体)通常指所有基因和/或其编码的蛋白，具有名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2，或其变体。MDM4(尤其是当提及MDM4或其变体)指所有基因和/或其编码的蛋白，具有名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX，或其变体。
MDM2特别地涉及EMBO J.10，1565-9，Fakharzadeh等人，1991中描述的MDM2，其变体指在下文所述测定系统中仍与p53结合的其变体(例如因删除、插入和/或置换一个或多个，例如1至430个，氨基酸而形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，对应于最初描述的全长蛋白优选具有至少0.5％、更优选至少5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更多的MDM2对p53的亲和力，且相对如上所述或下面特别指出的MDM2或HDM2具有至少20％，更优选至少25％的序列同一性。在无特别指出的情况下，MDM2通常分别涉及MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或其变体，如适才定义的那样。
MDM4特别涉及[Genomics 43，34-42，Shvarts等人，1997]中描述的MDM4，其变体指在下文所述测定系统中仍结合于p53的其变体(例如因删除、插入和/或置换一个或多个，例如1至430个氨基酸而形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，对应于最初描述的全长蛋白，优选具有至少0.5％、更优选至少5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更多的MDM4对p53的亲和力，且相对如上所述或下面特别指出的MDM4、MDMX、HDM4或HDM2具有至少20％，更优选为至少25％序列同一性。在无特别指出的情况下，MDM4通常分别涉及MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或其变体，如适才定义的那样。
蛋白质及其变体的序列同一性(通常也被称为同源性)百分比，优选通过通常用于该目的的计算机程序来确定，例如Gap程序(WisconsinSequence Analysis Package，针对Unix的第8版，Genetics Computer Group，University Reseach Park，Madison Wisconsin，USA，其使用Smith和Waterman算法(Adv.Appl.Math.2：482-489(1981).，特别是使用affine gapsearch，其缺口开放罚分(gap open penalty)为12且缺口延长罚分(gapextension penalty)为1。
所提及的“其变体“指一种或多种变体。
原癌基因是可以在基因突变或过度表达后成为致癌基因的正常基因。原癌基因编码帮助调节细胞生长和分化的蛋白质。原癌基因经常参与促有丝分裂信号的信号转导和执行，这通常通过其蛋白产物来实现。激活后，原癌基因(或其产物)成为肿瘤诱导物——致癌基因。
式(I)化合物可具有不同的异构形式。如本文使用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可能存在的各种立体异构构型的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋化合物。“对映体”是一对彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用作指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但彼此不呈镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的拆分的化合物，取决于它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以指定为(+)或(-)。某些本文描述的化合物具有一个或多个不对称中心或轴并从而可能产生对映体、非对映体、和其他可被定义为绝对构型为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物，旋光纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物含有双取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还拟定包括所有互变异构形式。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学有效性和性能的盐，且通常不是生物学或其他方法不可取的盐。在许多情况下，本发明化合物由于存在氢基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸或有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethdisulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
那些可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
那些可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以与无机或有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可由其衍生盐的无机碱包括例如胺盐以及周期表1～12族的金属。在某些实施方式中，盐衍生自锂、钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、取代胺、包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、N，N′-双苄基乙撑二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这种盐可以如下制备：将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。更多合适的盐类列表可见于例如“Remington′s PharmaceuticalSciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
出于分离或纯化目的，有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。为了治疗用途，只有药学上可接受的盐或游离化合物可使用。
鉴于式(I)的新化合物的游离形式和其盐(包括能用于中间体、例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的那些盐)形式之间的密切关系，上文和下文中任何对式(I)化合物的称谓均应被适当和适宜地理解为指的是游离形式的化合物和/或一种或多种其盐类，以及一种或多种溶剂合物，如水合物。
本文给出的任意通式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的例子包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢性研究(14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，其包括药物或基质组织分布测定)，或在患者的放射性治疗中。尤其是，18F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是尤其理想的。本发明的同位素标题化合物及其前体药物可以由通过执行下述流程图或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂来代替非同位素标记试剂而制备。
进一步，用较重同位素尤其是氘(例如2H或D)取代，能够提供某些治疗学优点，导致较大的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或所需剂量减少或治疗指数的改善。应理解，在上下文中，氘被认为是式(I)化合物的取代基。可以通过同位素富集因子来定义这种较重同位素、特别是氘的浓度。本文使用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度的比例。当本发明化合物的取代基被记为氘时，该化合物针对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定的氘原子含有52.5％氘)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
同位素标记的式(I)化合物通常可以利用本领域普通技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备中所描述的方法、使用适当的同位素标记试剂来代替现有使用的未标记试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那些其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物可以与适合的共晶形成体形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶成型方法由式(I)化合物制得。这些方法包括研磨、加热、共升华、共熔、或使式(I)化合物在溶液中与共晶形成体在结晶条件下接触并分离出由此形成的共晶。合适的共晶形成体包括WO2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供含有式(I)化合物的共晶。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣料(coating)、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等以及上述组合，这为本领域普通技术人员所知(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除非某些传统的载体与活性成分不相容，否则包括它在治疗学或药学组合物中的使用。
“组合”是指以一个剂量单位形式的固定组合，或用于组合施用的组分盒，在该组分盒中的式(I)化合物和组合伴侣可以同时独立地施用或在时间间隔内分别施用，其特别允许组合伴侣呈现协作、例如协同的效应。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指会引起对象的生物学或医学反应的本发明化合物的量，例如减少或抑制酶或蛋白活性或改善症状、减轻状况、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指在施用给对象时对于下述是有效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善由于下述病症、障碍或疾病(i)由p53/MDM2比例失调所介导的，或(ii)与p53/MDM2比例失调有关的，或(iii)以MDM2/p53比例失调为特征的；或(2)减少或抑制p53/MDM2相互作用的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在施用给细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时对于至少部分减少或抑制p53/MDM2相互作用是有效的本发明化合物的量。
本文使用的术语“对象”是指动物。通常，动物是哺乳动物。对象也指例如灵长类动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，对象是灵长类动物。在其他实施方案中，对象是人。
本文使用的术语“抑制”指在减少或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病、或生物学活性或过程的基线活动的显著减少。
本文使用的术语“治疗”任何疾病或障碍，在一个实施方案中，是指减轻疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病的发展，或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”指减轻或缓解至少一个身体参数(physical parameter)，包括可能未被患者识别的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”指身体上地(例如稳定可识别症状)、生理上地(例如稳定身体参数)或在该两方面上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或障碍的发病、发展或恶化。
如本文使用，如果对象将在生物学上、医学上或生活质量上受益与这类治疗，则对象“需要”治疗。
如本文使用，用于本发明上下文中(尤其在权利要求上下文中)的术语“一个”、“一种”、“该”等应该理解为包括单个和多个，除非本文另行说明或上下文明确矛盾。
本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另行说明或上下文明确矛盾。本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(例如“如”)的使用，目的仅仅是更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映体富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、或至少99％对映体过量。在具有不饱和键的原子处的取代基，如果可能，可以呈现为顺(z)-或反式(E)-形式。
因此，如本文使用，本发明的化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可根据本发明得到的异构体混合物可以通过本领域普通技术人员已知的方式分离成独立的异构体；非对映体可以通过如下方法分离，例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱法分离，例如在硅胶上或通过例如反相柱中压液相色谱法，且外消旋体可以通过如下分离，例如通过与光学纯成盐试剂形成盐并分离所获得的非对映体混合物，例如通过分步结晶，或通过在光学活性柱材料的色谱法。
由此产生的最终产物或中间体的任何外消旋体可以通过以下已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐并释放该光学活性酸性或碱性化合物。尤其是，可以利用碱性部分拆分本发明化合物为其旋光对映体，例如通过对与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、双乙酰酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐进行分步结晶。外消旋产物还可以通过手性色谱法拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本发明的化合物是以游离形式、其盐、或其前药衍生物而得到。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明化合物还可以形成内盐，例如两性分子。
本发明还提供本发明化合物的前药，该前药在体内转变成本发明化合物。前药是活性或非活性化合物，其在施用给对象后通过体内生理作用如分解水解或代谢等而被化学修饰成本发明化合物。在制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域普通技术人员所熟知的。前药可以在概念上分为两个非排他性类型：生物前体类前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry，第31-32章(编者Wermuth，Academic Press，SanDiego，Calif.，2001)。通常，生物前体类前药与相应的活性药物化合物相比是非活性的或具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团且通过代谢或溶剂分解而转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物两者应该具有可接受的低毒性。
载体前药是含有运输部分的药物化合物，例如改善吸收和/或局部递送至作用位点。对于这种载体前药而言适宜的是，药物部分和运输部分之间的连接是共价键，前药相比于药物化合物是非活性的或低活性的，且任何释放的运输部分是可接受的、无毒的。对于那些运输部分旨在增强吸收的前药而言，通常运输部分的释放应该是迅速的。在其他情况下，希望应用能够提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他组分如环糊精。载体前药可以例如用来提高一种或多种下述性能：提高亲油性、增加药理作用的持续时间、增加位点的特异性、减少毒性和不良反应，和/或改进药物配方(例如稳定性、水溶性、抑制不良的感官或理化性质)。例如，亲油性可以通过下述来提高：(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇类(例如具有至少一个亲脂性部分的醇如脂族醇)酯化羧酸基团。
示例性的前药为例如游离羧酸的酯类和硫醇的S-酰基衍生物和醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文定义的含义。合适的前药通常是药学上可接受的酯衍生物，在生理条件下通过溶剂分解可转换为母体羧酸，例如本领域常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄酯、单-或二-取代的低级烷基酯如Ω-(氨基、单-或二-低基烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级链烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲酯)等。此外，胺被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶切割并释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物被N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Designof Progrugs，Elsevier(1985))。羟基基团被掩蔽成酯类和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希基羟肟酸前药、其制备方法和应用。
此外，本发明化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式获得，或包含用于其结晶的其他溶剂。
另一方面，本发明提供含有本发明化合物及药学上可接受载体的药物组合物。该药物组合物可被配制用于特定的施用途径，如口服施用、胃肠外施用、直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、悬液或乳剂)。该药物组合物可以经受常规的制药操作例如杀菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药学组合物为片剂或明胶胶囊，其含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾性混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、香精和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适于口服施用的组合物包含有效量的本发明化合物，其形式为片剂、锭剂、水性或油性悬液、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。供口服使用的组合物根据制备药物组合物领域已知的任何方法制备，且该组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上美观或可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及适用于片剂生产的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂、例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软胶囊，其中活性成分与水或油性介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
某些注射组合物是水性等渗溶液或悬液，且栓剂优选由脂肪乳剂或悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液助剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其他治疗上有益的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适用于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和合适的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂以便协助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬部分、含有化合物和任选载体的贮库、任选地速控屏障以在延长的时间内以可控且预定的速度递送化合物至宿主皮肤、以及将装置固定在皮肤上的工具。
用于局部应用、例如对皮肤和眼睛的合适的组合物包括水溶液、悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如通过气溶胶等来递送。这种局部递送系统特别适用于真皮应用，例如用于治疗皮肤癌，例如预防性使用防晒霜、洗剂、喷雾剂等。因此，它们特别适合在本领域所熟知的局部制剂、包括化妆品的制剂中使用。此类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文使用，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可适宜地如下递送，例如从干粉吸入器以干粉形式(单独、混合物形式、例如具有乳糖的干掺混物；或例如具有磷脂的混合型组分颗粒)，或从压力容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化器(nebuliser)以气溶胶喷雾剂的形式，使用或不使用合适推进剂。
本发明还提供含有本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分且在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物以可保持其无水性质的方式制备和存储。因此，无水组合物使用已知防止接触到水的材料包装，从而使它们可以包括在合适的处方药盒内。适当包装的例子包括但不仅限于密封箔、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、泡罩包装和带状包(strip pack)。
本发明还提供药物组合物和剂型，其含有一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的试剂。该试剂，本文被称作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
尤其出乎意料的是，已发现：式(I)化合物具有有益的药理学性质，一方面干扰p53与MDM2、另一方面干扰p53和/或MDM4、或它们(尤其是致癌)变体(它们仍能与p53结合)的结合相互作用(本文中也被称作p53/MDM2和p53/MDM4相互作用，或仅作为p53/MDM2相互作用)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其含有本文描述的式(I)化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体材料。
在本发明的另一个实施方案中，提供了调节MDM2和/或MDM4或其变体的活性的方法，其中该方法包括向对象施用治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗在对象中由MDM2和/或MDM4或其变体的活性介导的障碍或疾病的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐。尤其是，该障碍或疾病选自增殖性疾病。
式(I)化合物及其盐作为调制器而影响其间相互作用的功效可以得到证实，如WO 98/01467(该文献尤其关于分析法通过参考被引入本文)中或优选如下所示：
荧光偏振检测：
p53-Hdm2相互作用的抑制通过荧光偏振来检测。荧光偏振测量分子在均匀悬液中的旋转运动。为了进行该测定，将Hdm2蛋白(氨基酸2-188)与针对Hdm2结合优化的Cy5-标记的p53-衍生肽结合(J.Med.Chem.2000，43，3205-3208)。Cy5荧光配体经线性偏振光激发后，该肽旋转得更快，并发射垂直方向偏振的光。如果该肽被Hdm2结合，则旋转将减缓且垂直分量将减少。由于抑制剂分子结合于Hdm2的p53结合位点，破坏肽-Hdm2复合物的形成，导致肽的旋转更快。相对于激发光的偏振，由荧光的平行和垂直分量计算比率偏振(ratiometric polarization)检测法读数。
如下进行试验：将7μl稀释于二甲基亚砜(DMSO)中的化合物(10％最终浓度)与31.5μl在反应缓冲液(PBS，0.1％CHAPS，1mM DTT(二硫苏糖醇))中的Hdm2(2-188)(最终浓度3nM)混合。将溶液在室温预培养5分钟，然后加入31.5μl在反应缓冲液中的肽(终浓度1nM)，再培养5分钟。将20μl终体积(一式三份)分配到小容量黑色384-孔板(Greiner Bio-One GmbH，Frickenhausen，德国)中。对于样品的测量，使用具有以下设置的AnalystAD多功能微量培养板读数仪(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA，USA)：双色镜650nm，激发波长630nm，发射波长695nm。原始数值用DMSO对照的百分比表示，其中首先从原始数值中减去背景(含有肽但是不含Hdm2的反应缓冲液)。使用XLfit、通过曲线拟合计算IC50值。如果没有具体说明，试剂购自Sigma Chemical Co.。
本发明中所述的化合物显示对p53-Hdm2相互作用的抑制作用，IC50值为约0.0003至60μM，优选为0.0003至25μM的范围，更优选0.0003至10μM。
时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定法
通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测量对p53-Hdm2和p53-Hdm4相互作用的抑制。荧光能量转移(或Foerster共振能量转移)描述了供体和受体荧光分子之间的能量转移。为了进行该测定，将标记有C-末端生物素部分的MDM2蛋白(氨基酸2-188)和MDM4蛋白(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的抗生蛋白链菌素(Perkin Elmer，Inc.，Waltham，MA，USA)组合使用。p53衍生的Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)是能量受体。在340nm激发供体分子后，MDM2或MDM4与p53肽之间的结合相互作用诱导能量转移和在665nm受体发射波长的反应增强。由于抑制剂分子结合于MDM2或MDM4的p53结合位点，破坏了p53-MDM2或p53-MDM4复合物的形成，导致615nm的供体发射增加。通过以时间分辨模式(计数率665nm/计数率615nm x 1000)测量的两个不同荧光信号的原始数据计算比率FRET测定读数。
该试验在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-one GmbH，Frickenhausen，德国)中、以3.1μl的总体积如下进行：将100nl稀释在90％DMSO/10％H2O(终DMSO浓度为3.2％)中的化合物与2μl在反应缓冲液(PBS，125mM NaCl，0.001％Novexin(由碳水化合物聚合物(Novexin聚合物)组成，设计用于增加蛋白质的溶解度和稳定性；Novexin Ltd.，Cambridgeshire，United Kingdom)、明胶0.01％、0.2％Pluronic(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF，Ludwigshafen，德国)、1mM DTT)中的铕标记的抗生蛋白链菌素(终浓度为2.5nM)合并，然后加入0.5μl稀释在测定缓冲液中的MDM2-Bio或MDM4-Bio(终浓度为10nM)。将溶液在室温预培养15分钟，然后加入0.5μl在试验缓冲剂中的Cy5-p53肽(终浓度为20nM)。在室温培养10分钟，然后对板进行读数。对于样品的测量，使用具有以下设置的Analyst GT多功能微量培养板读数仪(Molecular Devices)：双色镜380nm，激发波长330nm，发射供体615nm，发射受体665nm。使用XLfit、通过曲线拟合计算IC50值。如果没有具体说明，试剂购自SigmaChemical Co，St.Louis，MO，USA。
本发明还涉及上述检测法的新方面。
本发明中描述的化合物优选显示对于p53-Hdm2相互作用的抑制作用，IC50值为0.005至100μM，例如10nM至50μM，优选＜10μM，更优选＜1μM。
本发明中描述的化合物优选显示对于p53-Hdm4相互作用的抑制作用，IC50值为0.005至100μM。
本发明的代表性化合物对于p53-Hdm2和p53-Hdm4的抑制作用示于下述表2中。
由于其对于p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用的抑制作用，游离形式或药学可接受盐形式的式(I)化合物可用于治疗由所述MDM2和/或MDM4或其变体的活性(包括正常活性或尤其是过度活性)所介导的病症如增殖性和/或炎症病症、例如通过激活P53/MDM2相互作用，和/或对p53/MDM2相互作用的抑制有响应(意味着尤其是以治疗有益的方式)的病症。
优选的是用于治疗对式(I)化合物治疗有响应的疾病或障碍的式(I)化合物或其在治疗对(I)化合物治疗有响应的疾病或障碍中的用途，所述疾病或障碍尤其选自基于细胞周期或尤其是细胞凋亡失调的疾病，例如涉及免疫系统的疾病，例如自身免疫性疾病或由于移植所导致的免疫疾病(如类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症(
Figure BDA0000157077120000991
syndrome)、多发性硬化、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyreoiditis)、多肌炎)、慢性炎性疾病如哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩病(MorbusCrohn)或者炎性或变应性皮肤病症例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(alopecia areata)、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈或其他炎性或变应性皮肤病症、高增殖性障碍(例如利-弗综合症、癌症或肿瘤疾病，如良性或恶性肿瘤、肉瘤如脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤或骨癌例如骨肉瘤，癌如脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺癌，成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、头颈部肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、白血病或如B-或T-细胞淋巴瘤和其它器官中的转移灶)、病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤、HIV、Kaposi’s、病毒性肝炎)或其他疾病，例如其中p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用失调和/或对p53/MDM2相互作用和/或p53/MDM4相互作用抑制有响应的那些疾病。
本发明尤其涉及式(I)化合物(或包含式(I)化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文所述疾病中的用途，其中所述疾病(以有益的方式，例如通过部分或全部除去其一种或多种症状直至完全治愈或减轻)响应于p53/MDM2相互作用抑制，尤其是其中所涉及的MDM2或MDM4和/或变体表现出(例如在其它调节机制的情况下，由于过表达、突变等)不足够高或比正常活性更高的活性。
本发明还能涉及式(I)化合物用于在仍具有功能的含有p53或其变体的细胞中诱导细胞周期减速或优选地抑制和/或凋亡、使细胞对一种或多种另外的药学活性剂如细胞凋亡和/或细胞周期减速或抑制的诱导剂敏感、和通过在用一种或多种其他化疗剂治疗之前诱导细胞周期减速或抑制而对对正常细胞进行化学保护、使正常细胞对化疗剂和/或治疗具有抗性的用途、和/或保护细胞不受化疗剂或治疗的毒副作用如导致粘膜炎、口炎、口干燥症、胃肠障碍和/或脱发的副作用影响的用途。
所有这些方面均是本发明的优选实施方案。
还有能证明式(I)化合物在体内抗肿瘤活性的实验。
例如，可用具有皮下移植的人骨肉瘤SJSA-1肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠测定p53/MDM2相互作用抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，将动物用经口Forene
Figure BDA0000157077120001001
(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)麻醉，在动物左肋皮下注射3x106个细胞。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠按每组6-8只动物随机分组并开始治疗。每天两次(或更低频率地)经口、静脉内或腹膜内以规定剂量施用在合适介质中的式(I)化合物，进行为期2-3周治疗，用卡尺每周对肿瘤测量两次并计算肿瘤体积。
作为细胞系SJSA-1的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如，
1HCT116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL-247)；
2LNCaP克隆FGC前列腺癌细胞系(ATCC No.CRL-1740)；
3RKO结肠癌细胞系(ATCC No.CRL-2577)；
4HT1080纤维肉瘤细胞系(ATCC No.CCL-121)；
5A375恶性黑素瘤细胞系(ATCC No.CRL-1619)，
6NCI-H460大细胞肺癌细胞系(ATCC No.HTB-177)；
7JEG-3绒膜癌(choriocarcinoma)(ATCC No.HTB-36)
8ZR-75-1乳腺导管癌(ATCC No.CRL-1500)
式(I)化合物也可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用，所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂，如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/减少蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合物；靶向、减少或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨基-肽酶抑制剂；双膦酸类；生物反应调节物；抗增殖抗体，如HCD122；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物，如氟达拉滨；靶向、减少或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制剂，如17-AAG(17-烯丙基氨基-格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基-乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自Conforma Therapeutics)和AUY922；替莫唑胺(TEMODALTM)；纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；P13K抑制剂，如BEZ235；RAF抑制剂，如RAF265；MEK抑制剂，如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、甲酰四氢叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。而且，可选择地或此外，它们还可以与其他肿瘤治疗途径组合使用，包括手术、电离放射、光动力疗法、植入剂例如皮质类固醇、激素，或者它们可以用作放射致敏剂，另外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗阻胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以例如如US4,636,505中所公开进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开进行配制。
如本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)；柔红霉素；表柔比星；伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表柔比星可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春花新碱，尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOLTM市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开得到。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如C-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；或来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；
I)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈(safinggol)、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO00/09495中公开的那些；FTIs；BEZ235(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM)或tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制剂)。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类的化合物或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基-苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；
k)靶向、降低或抑制表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(同源二聚体或异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，特别是一般或具体地公开于以下的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39化合物；或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTINTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体；
m)靶向、降低或抑制PI3K活性的化合物，例如BEZ235或BKM120；
n)靶向、降低或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶家族活性的化合物，例如PD0332991。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，如塞来考昔(CELEBREXTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(RapamuneTM)、依维莫司(CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
如本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四唑衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(prinomastat/AG3340)、美他司他(metastat/NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90下游蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的一个例子是AUY922。
如本文使用的术语“细胞凋亡调节剂”包括但不限于：靶向、降低或抑制Bcl2家族成员(例如ABT-263)和IAP家族成员(例如AEG40826)活性的化合物；或由已知或未知作用机制(例如TRAIL抗体，DR5抗体)诱导细胞凋亡的化合物。
如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erbitux、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan
Figure BDA0000157077120001091
)、PRO64553(抗-CD40)、2C4抗体和HCD122抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C；嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基-核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤(hypoxanthine)的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称作FR901228)、曲古抑菌素(Trichostatin)A、WO02/22577公开的LDH589和US 6,552,065公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟基-乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。
本文使用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230(pasireotide)。
肿瘤细胞损伤方法是指如电离辐射等方法。上下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)出现的电离辐射。电离辐射在放射疗法中提供，但不限于此，且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles andPractice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文使用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。
本文使用的术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合使用对抗ALL)和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基-脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，Vol.33，No.8，pp.953-961(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文使用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是以下文献中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF单克隆抗体：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，如琥珀酸盐，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等人，Cancer Res，Vol.59，pp.5209-5218(1999)中所述的那些；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，Vol.93，pp.14765-14770(1996)；Zhu等人，CancerRes，Vol.58，pp.3209-3214(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，Vol.27，No.1，pp.14-21(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；ANGIOSTATIN，由O’Reilly等人，Cell，Vol.79，pp.315-328(1994)所述；ENDOSTATIN，由O’Reilly等人，Cell，Vol.88，pp.277-285(1997)所述；邻氨基-苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文使用的光动力学疗法指使用某些已知为光敏化合物的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光力学疗法的实例包括使用化合物如VISUDYNETM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的治疗。
本文使用的血管生成抑制性类固醇是阻止或抑制血管生长的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指化合物如氟轻松、地塞米松等。
“其他化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或者混杂化合物或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
由代码号、通用名或商标名确定的活性化合物的结构可以从现行版的标准汇编“The Merck Index”或者从数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。
本公开中对参考文献的引用均不应当被理解为承认所引用文献是对本发明专利性产生不利影响的现有技术。
药物制剂、用途和方法
上文所提及的能与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术如上述提及的文献中所描制备和施用。
本发明还提供了药物组合物，包含本文定义的式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体，和/或该化合物的药学上可接受的盐或其水合物或溶剂合物(在本文中所有这些经常仅仅被称作式(I)化合物)，和至少一种药学上可接受的载体。
式(I)化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式，或者交错或彼此独立地施用本发明化合物和一种或多种其他治疗(包括预防)化合物，或组合施用固定组合和一种或多种其他治疗化合物。此外，可施用式(I)化合物尤其用于与化疗、放疗、免疫疗法、光疗、外科手术或这些组合的肿瘤疗法。如上所述，与其他治疗策略的情况中的辅助治疗一样，长期治疗也是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或甚至是化学预防疗法，例如对于处危患者的化学预防疗法。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所使用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定并开具预防、逆转或抑制病症进展所需的药物有效量。达到产生功效范围内的药物浓度的最佳精密度需要基于药物对靶位可利用性的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
施用于温血动物、例如约70kg体重的人的式(I)化合物或其药学上可接受盐的剂量优选是约3mg～约15g，更优选为约10mg～约3g，进一步优选为约50mg～1.5g/人/天，以1个剂量不分割地使用或者优选分割成2～4个、例如2或3个单剂量(其例如可具有相同大小)施用。通常，儿童使用成人剂量的一半。
式(I)化合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬剂的形式；肠内施用，例如以片剂或胶囊剂的形式口服施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式；或以鼻用形式或栓剂形式施用。局部施用是例如施用于皮肤。另一种局部施用形式是施用于眼。包含本发明化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法、通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及药物组合物，其含有有效量的、尤其是在治疗上述障碍之一中有效量的式(I)化合物和/或其N-氧化物或互变异构体，和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，所述载体适于局部、肠内如口服或直肠或胃肠外施用，可以是无机的或有机的固体或液体。能用于口服使用的尤其是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要还有崩解剂例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠，和/或泡腾性混合物，或吸附剂、染料、调味剂和甜味剂。还可能以胃肠外施用的组合物形式或以输注溶液形式使用本发明的药理学活性化合物。药物组合物可以被灭菌和/或可以含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、助溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要还可以包含其他药理学活性物质的本发明药物组合物以本身已知的方式制备，例如利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法，且包含约1％～99％、尤其是约1％～约20％的一种或多种活性成分。
此外，本发明提供了式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体，和/或其药学上可接受的盐，用于在人或动物体的治疗方法中，尤其是用于治疗本文提及的疾病，更尤其是在需要这样的治疗的患者中。
本发明还涉及式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体和/或这种化合物的药学上可接受的盐在制备用来治疗尤其是增殖性疾病、尤其是癌症的药物中的用途。
进一步，本发明涉及用于治疗响应于p53/MDM2相互作用的抑制的增殖性疾病的方法，其包括向需要这类治疗的温血动物施用式(I)化合物和/或其N-氧化物或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐(其中游离基和符号具有上述意义)，特别是以有效抵抗所述疾病和/或能抑制所述温血动物中的p53/MDM2相互作用的量施用。
进一步，本发明涉及用于治疗温血动物、包括人的固体或液体肿瘤的药物组合物，含有抗增殖有效剂量的如上所述的式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐与药用载体。
式(I)化合物的合成
典型地，式(I)的化合物可以根据以下提供的流程图制备。
一般合成流程图1：
Figure BDA0000157077120001131
中间体I主要根据公布的文献方法WO2005/009974、WO2005/086836、WO2005/087229、J.Med.Chem.2005，48，2638-2645制备。
一般合成流程图2：
Figure BDA0000157077120001141
一般合成流程图3：
Figure BDA0000157077120001151
一般合成流程图4：
一般合成流程图5：
Figure BDA0000157077120001162
一般合成流程图6：
Figure BDA0000157077120001171
一般合成流程图7
Figure BDA0000157077120001172
一般合成流程图8
Figure BDA0000157077120001181
制备本发明化合物的其他方法提供如下：
Figure BDA0000157077120001191
本发明还包括本发明方法的任意变体，其中在任意阶段可得到的中间产物被用作起始原料并进行余下的步骤，或者其中在反应条件下原位形成起始原料；或其中化合物以其盐或光学纯对映体形式使用。
根据本领域技术人员所通常已知的方法，本发明化合物与中间体也可彼此相互转换。
中间体和最终产物可根据标准方法、例如采用色谱法、分配法、(重)结晶等处理或纯化。
下述通常而言适用于所有此前和随后提及的方法。
所有上述方法步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括那些特别提及的，不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对于所用试剂是惰性的且可溶解它们的溶剂或稀释剂、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型，取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常或升高的温度、例如在约-100℃至约190℃的温度范围内、包括例如约-80℃至约150℃、例如在-80至-60℃、在室温、在-20至40℃或在回流温度、在大气压下或在密封容器内、酌情在压力下、和/或在惰性气氛下、例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物能够被分离成单独的异构体，例如非对映异构体或对映体，或被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如类似本文上述的方法。
除非在方法描述时另行指出，可从其中选择适合于任何特定反应的溶剂的溶剂包括那些特别提及的或例如水、酯(如低链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯)、醚(如脂肪族醚例如二乙醚，或环状醚例如四氢呋喃或二噁烷)、液体芳族烃(如苯或甲苯)、醇(如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇)、腈(如乙腈)、卤代烃(如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(如含氮杂环碱、例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(如低级烷酸酐，例如醋酸酐)、环状、直链或支链烃(如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷)，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。这类溶剂混合物也可用于处理，例如通过色谱法或分配。
所述化合物、包括其盐，可以以水合物的形式获得，或其晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
本发明还涉及那些方法形式，其中在任意方法阶段作为中间体可获得的化合物被用作起始材料且进行其余的方法步骤，或其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式、例如以被保护的化合物形式或以盐的形式使用，或者根据本发明方法可获得的化合物在方法条件下制得且进一步原位处理。
用来合成本发明化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是市售可得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of Organic Synthesis(有机合成方法)，Thieme，Volume 21)制备。
实施例：
缩略语
Figure BDA0000157077120001211
Figure BDA0000157077120001221
Figure BDA0000157077120001231
在没有示出具体来源的情况下，起始原料可获自传统供应商，例如Sigma-Aldrich，St.Louis，USA；来自Fluka，瑞士，Buchs，来自Merck，Darmstadt，FRG，或来自具体所示供应商。
合成
利用硅胶(Merck；40-63μm)进行快速色谱法。对于薄层色谱法，使用预包覆的硅胶(Merck 60 F254；Merck KgaA，Darmstadt，Germany))板；Rf值表示每种物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比例。1NMR测量在使用四甲基硅烷作为内标的Varian Gemini 400分光计上进行。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的低场ppm表示。电喷雾质谱用FisonsInstruments VG Platform II获得。使用市售的溶剂和化学品来合成。除非另有说明，否则反应于室温、在氮气惰性气氛下进行。
HPLC条件A：
色谱柱：Speed ROD RP18e，50 x 4.6mm.
流速：1.3ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)；B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：在6分钟内从0％B至100％B的线性梯度，然后2分钟100％B，
检测：UV，215nm
HPLC条件B：
系统：UPLC；Acquity，Waters
色谱柱：BEH C18 1.7μm.
流速：1.0ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)；B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：在1.6分钟内由2％B至100％B线性梯度，随后0.4分钟100％B
检测：UV，215nm
HPLC条件C：
系统：Waters Alliance
色谱柱：SunfireTM C18，4.6 x 20mm，3.5μM.
流速：3.0ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)；B)乙腈。
梯度：4min线性梯度5-100％B和A，+0.5min B.
检测：215nm至400.0nm UV
MPLC(中压液相色谱法)：
-Combi Flash系统：Systeme：Combi Flash Companion，来自Isco，Inc.；
色谱柱：RediSep
Figure BDA0000157077120001251
快速分离柱，Teledyne Isco，填充有4g、12g、40g或120g的SiO2；应用于色谱柱：将混合物溶解成洗脱液中的浓缩液，或将混合物溶液与SiO2在真空下浓缩并作为粉末应用。
-反相色谱法：Gilson system GX-281：反相Nucleosil C18；流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)乙腈；线性梯度从5％B至100％B；混合物以NMP溶液应用；碱性产物以TFA-盐的形式通过浓缩和/或冷冻干燥得到，或在用NaHCO3中和、部分浓缩并过滤或用EtOAc或CH2Cl2萃取后以游离碱形式得到。
制备型-HPLC：Waters HPLC prep-system，UV检测器Waters 2487DualλAbsorbance检测器或MS检测器Waters micromassZQ，反相色谱柱SunFireTM Prep，C18 OBD，100 x 30mm，5mm，或100 x 19mm，5μm，梯度洗脱(CH3CN/水，含0.1％TFA)，通常产物在冷冻干燥后以TFA盐形式得到。
实施例1：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酰胺
Figure BDA0000157077120001252
将实施例5(0.3mmol)、N-甲基吗啉(171μl，1.55mmol)、乙胺(2M，在THF中；384μl，0.768mmol)和TPTU(200.8mg，0.676mmol)在DMF(4ml)中的溶液在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc和水稀释，分离水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。mp：141-143℃；MS：[M+1]+＝478/480；HPLC：BtRef＝1.41min；1H NMR(CD3OD)δ8.19(m，HN，被D部分交换)，7.44(s，1H)，7.3(m，4H)，7.23(t，1H)，7.16(m，2H)，7.04(s，2H)，3.37(m，2H)，2.23(s，H3C)，2.19(s，H3C)，1.78(s，H3C)，1.22(t，H3C)。
实施例2：5-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-四唑
Figure BDA0000157077120001261
将NaN3(371.9mg，5.72mmol)在甲苯(325μl)中的悬液在冰浴中冷却。随后加入Et2AlCl(1.8M，在甲苯中；3.18ml，5.72mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃，分两批加入实施例3(190mg，0.44mmol)和甲苯(2ml)。将混合物缓慢升温至室温。3小时后，将悬液倒入水(100ml)和EtOAc(100ml)中。搅拌10分钟后，过滤出沉淀，用EtOAc洗涤。从滤液中分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝475/477；HPLC：BtRet＝1.35min；1H NMR(DMSO-d6)
Figure BDA0000157077120001262
7.79(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(s，1H)，7.22(m，2H)，7.18和7.15(2m，2H)，7.01(d，1H)，6.92(d，1H)，2.17(s，H3C)，2.14(s，H3C)，1.71(s，H3C)。
实施例3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-腈
Figure BDA0000157077120001263
向冰冷却的实施例4(426mg，0.95mmol)在CH2Cl2(9.5ml)和Et3N(397μl，2.85mmol)中的溶液加入(F3CSO2)2O(259μl，1.57mmol)。将红色溶液在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌10min，随后倒入饱和NaHCO3(50ml)溶液和水(100ml)的混合物中。将混合物用3批EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，部分浓缩。结晶的标题化合物被滤出，用EtOAc洗涤。mp：218℃；ES-MS：[M+1]+＝432/434；IR：2232cm-1；1HNMR(DMSO-d6.)δ7.89(s，1H)，7.49和7.45(2m，3H)，7.43(s，1H)，7.29(m，2H)，7.25(s，1H)，7.07(d，1H)，6.91(d，1H)，2.18(s，H3C)，2.14(s，H3C)，1.71(s，H3C)。
实施例4：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
向含实施例5(580mg，1.28mmol)的二噁烷(8ml)中加入二碳酸二叔丁酯(559mg，2.56mmol)和吡啶(103μl，1.28mmol)。在室温搅拌15min后，加入H4NHCO3(202mg，2.56mmol)，将混合物在40℃搅拌16小时。另外加入280mg二碳酸二叔丁酯和101mg H4NHCO3，在40℃继续搅拌4小时。用EtOAc和水稀释混合物，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。从EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝450/452；HPLC：BtRet＝1.31min；1H NMR(CD3OD)δ7.44(s，1H)，7.3(m，4H)，7.22(t，1H)，7.16(m，2H)，7.04(s，2H)，2.23(s，H3C)，2.19(s，H3C)，1.78(s，H3C)。
实施例5：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA0000157077120001272
将实施例6(794mg，1.66mmol)溶于二噁烷(12ml)中。在加入LiOH·H2O(83.5mg，1.99mmol)在H2O(3ml)的溶液之后，在室温搅拌1/2小时，在60℃搅拌4小时，最后在真空中浓缩。反相色谱法，部分浓缩含有产物的级分，收集所得沉淀，得到标题化合物。ES-MS：[M-1]＝449/451；HPLC：BtRet＝1.22min。1H NMR(DMSO d6)δ12.3(sb，1H)，7.81(s，1H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H)，7.33(m，1H)，7.28(t，1H)，7.27(m，1H)，7.23(m，1H)，7.21(d，1H)，7.03(d，1H)，6.91(d，1H)，2.17(s，H3C)，2.14(s，H3C)，1.69(s，H3C)。
实施例6：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000157077120001281
将中间体6.1(1.57g，3.5mmol)在二噁烷(35ml)和H2O(17.5ml)中的溶液通过反复抽真空和充N2脱气。随后加入K3PO4(4.24g，20mmol)、3-氯-苯基硼酸(1.56g，10mmol)和Pd(PPh3)4(578mg，0.5mmol)。在85℃搅拌6小时得到红褐色溶液。将混合物冷却至环境温度后用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM/己烷1∶1→DCM→DCM/Et2O 4∶1)和从己烷结晶，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝479/481；HPLC：BtRet＝1.39min。1HNMR(DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.44(s，1H)，7.37(m，2H)，7.30(t，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，1H)，7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.91(d，1H)，4.12(m，2H)，2.17(s，H3C)，2.14(s，H3C)，1.70(s，H3C)，1.08(t，H3C)。
中间体6.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体6.2(4.8g，13mmol)在室温溶于CH3CN(30ml)，加入NBS(2.3g，13mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16h，在减压下将体积减至约5ml。加入EtOAc，有机层用NaHCO3、H2O和盐水相继洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物用乙醚处理。通过过滤除去不溶物，浓缩母液，得到为黄色泡沫的标题化合物。ES-MS：M+＝448.9；HPLC：AtRet＝5.23min。1HNMR(CD3OD)7.53-7.51(m，2H)，7.39(d，1H)，7.22(s，1H)，7.02-6.99(m，2H)，4.40(q，2H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，1.83(s，3H)，1.40(t，3H)。
中间体6.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体6.3(5.0g，13.0mmol)溶于甲苯(80ml)且在室温加入p-TosOH(600mg，3.6mmol)。随后将反应混合物加热至60℃并搅拌12h。随后将其再次冷却至环境温度，用EtOAc稀释，有机层相继用H2O、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到为黄色泡沫的标题化合物。ES-MS：M+＝371.2；HPLC：AtRet＝4.71min。1H NMR(CD3OD)7.99(s，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.34(d，1H)，7.21(s，1H)，7.01-6.98(m，2H)，4.38(q，2H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，1.83(s，3H)，1.39(t，3H)。
中间体6.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体6.4(3.5g，13mmol)在室温溶于THF/H2O(1∶1；40ml)中。相继加入溴丙酮酸乙酯(85％纯度级，2.2ml，15.6mmol)和NaHCO3(4.5g，54mmol)，在室温持续搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并置于EtOAc中。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到呈白色泡沫的标题化合物。ES-MS：M+＝389.1；HPLC：AtRet＝3.65min。1HNMR(CD3OD)7.24(s，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.13-7.00(m，3H)，4.31(q，2H)，2.24(s，6H)，2.20-2.18(m，2H)，2.18(s，3H)，1.58(t，3H)。
中间体6.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，4-二甲基苯甲脒
Figure BDA0000157077120001291
将2-甲基-5-氯苯胺(5.0g，35mmol)溶于甲苯(100ml)中，冷却至0℃。向该溶液滴加三甲基铝(在甲苯中的2M溶液；17.5ml，35mmol)。在滴加结束后，将反应混合物在环境温度搅拌1h。在2.5小时后加入3，4-二甲基苯甲腈(5.5g，42mmol)，在80℃持续搅拌20h。将反应冷却至环境温度。加入硅藻土，通过滴加DCM/MeOH(2∶1)小心地淬灭反应。滤出所得沉淀，用DCM/MeOH(2∶1)反复洗涤。浓缩收集的滤液。所得粗产物用己烷/EtOAc研磨，用冷己烷洗涤，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝275.1；HPLC：AtRet＝2.93min。1H NMR(CD3OD)7.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.21(d，1H)，7.19(d，1H)，6.99(d，1H)，6.84(s，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例7：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-噻吩-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000157077120001301
将中间体7.1(476mg，1.00mmol)在二噁烷(10ml)和H2O(5ml)中的悬液通过反复抽真空和充氮脱气。随后加入K3PO4(1.21g，5.7mmol)、噻吩-3-硼酸(365mg，2.85mmol)和Pd(PPh3)4(164mg，0.142mmol)。在85℃搅拌7h得到红色溶液。将混合物冷却至室温后，用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 9∶1→1∶2)和从己烷结晶，得到标题化合物。mp：207-209℃；ES-MS：[M+1]+＝479/481；HPLC：BtRet＝1.34min；1HNMR(DMSO d6)7.75(t，1H)，7.68(t，1H)，7.61(d，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，2H)，7.26(m，2H)，7.12(d，1H)，4.13(m，2H)，1.09(t，3H)。
中间体7.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向中间体7.2(1098mg，2.66mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中加入POBr3(1.525g，5.32mmol)。将溶液在110℃搅拌22h。随后加入第2批POBr3(1.525g，5.32mmol)，在110℃继续搅拌22h。将反应混合物倒入水(100ml)和饱和NaHCO3(150ml)中，用三批EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 19∶1→1∶2)和从EtOAc结晶，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝475/477/479；HPLC：BtRet＝1.32min；1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，7.25(m，1H)，4.11(q，2H)，1.08(t，H3C)。
中间体7.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体7.3(913mg，4.84mmol)加至中间体7.4(1.191g，4.4mmol)在1，2-二氯-乙烷(22ml)和甲苯(22ml)的溶液中。将悬液通过反复抽真空和充氮脱气。随后加入Rh2Oct4([Cas：73482-96-9]；68.5mg，0.088mmol)，将混合物加热至80℃。分出N2，从而形成绿色溶液。1h后离析物被消耗，形成中间体(MS：[M+1]+＝431/433)。将溶液于冰浴中冷却，随后加入TFA(5.28ml)以将H2O从该中间体中除去，从而形成所需咪唑。在冰浴中搅拌1/2h、在室温搅拌17h，最后在50℃搅拌3h，消除完成。溶液用EtOAc以及水/饱和Na2CO3 1∶1(200ml)稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 4∶1→3∶7)和从EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝413/415；HPLC：BtRet＝1.18min；1H NMR(DMSO-d6)δ11.43(sb，HN)，7.65(m，1H)，7.62(t，1H)，7.39(t，1H)，7.34(t，1H)，7.25(t，1H)，7.20(m，1H)，4.08(q，2H)，1.06(t，H3C)。
中间体7.3：(3-氯-2-氟-苯基)-脲
将3-氯-2-氟-苯胺(7.28g，50mmol)与水(72ml)混合。随后加入KOCN(4.14g，51mmol)的H2O/AcOH 9∶1(144ml)中的溶液。在室温搅拌时，形成沉淀。16h后，加入4.14g KOCN和7ml AcOH。将悬液另外搅拌4h，随后过滤，粗产物用水洗涤。柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/Et2O/丙酮66∶33∶1)和从丙酮/甲苯结晶，得到标题化合物。ES-MS：[M-1]＝187/189；HPLC：BtRet＝0.77min。备选地，该产物可从NMP(120℃→rt)重结晶；1HNMR(DMSO-d6)δ8.49(sb，HN)，8.08(m，1H)，7.08(m，1H)，7.06(m，1H)，6.25(sb，H2N)。
中间体7.4：3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-重氮基-3-氧代-丙酸乙酯
向中间体7.5(1.29g，5.27mmol)在甲苯(20ml)中的溶液加入Et3N(0.88ml，6.32mmol)和4-十二烷基-苯磺酰叠氮化物([Cas：79791-38-1]；2.22g，6.32mmol)。将透明溶液在室温搅拌过夜，随后用EtOAc以及水/饱和NaHCO3 1∶1稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc(99∶1→9∶1)得到呈油状的标题化合物，将该油在冰箱中缓慢固化。ES-MS：[M+1]+＝271/273；TLC(己烷/EtOAc 9∶1)：Rf＝0.26；IR：[cm-1]2154s，2130m，1314s。
替代方法：
向用冰冷却的中间体7.5(18.8g，77mmol)的CH3CN(730ml)溶液中，加入对乙酰胺基-苯磺酰叠氮化物(18.46g，77mmol)和Et3N(32.1ml，231mmol)。将悬液在室温搅拌3h，随后用Et2O/己烷1∶1(280ml)稀释，最终过滤。滤液在真空中浓缩，残余物通过柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc199∶1→9∶1)纯化；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(m，1H)，7.63(m，1H)，7.51(d·t，1H)，4.16(m，2H)，1.17(d·t，H3C)。
中间体7.5：3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯
将羰基-二-咪唑(62.1g，368mmol)加入冰冷却的3-氯-4-氟-苯甲酸(59g，331mmol)在THF(600ml)中的溶液中。在室温搅拌23h得到活化酯的溶液。在分别的容器中，将丙二酸1-乙酯钾盐(54g，317mmol)悬浮在THF(600ml)中，在冰浴中冷却。在15分钟内加入iPrMgCl的THF溶液(2M；159ml，318mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟、在室温搅拌90分钟、最后在50℃搅拌45分钟，用冰浴再次冷却。此时在0-2℃滴加活化酯的溶液，从而形成悬液，然后将悬液在室温搅拌16h，在50℃搅拌0.5h。将米色悬液在冰浴中冷却后，加入1N HCl(600ml)，使pH为6-7。将所得红色溶液搅拌0.5h，最终用2批EtOAc(4l)萃取。有机层用H2O(3l)和盐水(1l)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；EtOAc/己烷1∶6)和在庚烷(0.1l)中搅拌，得到标题化合物。mp：39-40℃；ES-MS：[M+1]+＝245/247；TLC(己烷/EtOAc9∶1)：Rf＝0.26；1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(m，1H)，7.97(m，1H)，7.59(t，1H)，4.22(s，2H)，4.10(q，2H)，1.16(t，H3C)。
实施例8：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸
Figure BDA0000157077120001321
将实施例9(120mg，0.2mmol)溶于二噁烷(2ml)和H2O(1ml)中。加入LiOH*H2O(32mg，0.8mmol)，将混合物在60℃搅拌24h。将其冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝427.8；1HNMR(MeOH d4)7.39(dd，1H)，7.26-7.12(m，10H)，7.04(dd，1H)，6.88(s，1H)。
实施例9：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000157077120001331
将中间体9.1(180mg，0.55mmol)溶于EtOH(1ml)和甲苯(1ml)中。加入p-TosOH(13mg，0.05mmol)和3-氯-2-氟苯胺(300mg，2.2mmol)，将反应混合物在搅拌下加热回流24h。将其冷却至室温，用EtOAc稀释，有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。剩余的粗产物通过快速色谱法(SiO2，己烷/EtOAc，梯度0-10％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝455.8.1HNMR(CDCl3)7.28-7.21(m7H)，7.16-7.12(m，3H)，6.94-6.90(m，3H)，4.17(q，2H)，1.18(t，3H)。
中间体9.1：2-(3-氯-苯甲酰基)-4-氧代-4-苯基-丁酸乙酯
将3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(500mg，2.2mmol)溶于THF(20ml)中。将溶液冷却至0℃，加入NaH(60％油分散体，105mg，2.2mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。在室温加入2-溴-1-苯基-乙酮(440mg，2.2mmol)在THF(10ml)中的溶液，并继续搅拌1h，同时形成黄色沉淀。通过加入NH4Cl水溶液(1N)和EtOAc淬灭反应。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，在高真空下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝345.0；1HNMR(CDCl3.)δ8.07(s，1H)，8.03-8.00(m，3H)，7.59(d，2H)，7.47-7.44(m，3H)，5.04(dd，1H)，4.17(q，2H)，3.87(dd，1H)，3.73(dd，1H)，1.18(t，3H)。
实施例10：4，5-双-(3-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0000157077120001341
在密封的反应烧瓶内，将中间体10.1(40mg，0.099mmol，1.0当量)、3-氯苯基硼酸(20mg，0.128mmol，1.3当量)和PdCl2(PPh3)2(3.5mg，0.005mmol，0.05当量)在Na2CO3(2M水溶液，0.39ml)和DME(1ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热17min(根据该反应条件，定量发生羧酸酯的水解)。将反应混合物稀释到DCM中，用水洗涤。进一步用DCM萃取水相，将合并的有机级分蒸干。所得残渣通过反相制备型-HPLC(Waters系统，梯度洗脱，含有0.1％TFA的水/MeCN)纯化，得到呈无色固体的标题化合物。ES-MS：[M+H]+＝409.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.01(m，1H)，7.10(m，1H)，7.15(m，1H)，7.21-7.45(m，10H)。
中间体10.1：4-溴-5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室温向中间体10.2(430mg，1.3mmol，1.0当量)在DMF(4ml)中的溶液中加入NBS(284mg，1.5mmol，1.15当量)。将反应混合物在50℃加热3h，随后冷却至室温，用Et2O(100ml)稀释，相继用2M的Na2CO3水溶液(40ml)、水(2 x 40ml)和盐水(40ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到呈褐色油的粗标题化合物(544mg，1.3mmol，定量)，其不经进一步纯化用于后续步骤。LCMS：CtRet＝2.89min；MS：m/z 407.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(t，J＝7.1，3H)，4.51(q，J＝7.1，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.26-7.41(m，8H)。
中间体10.2：5-(3-氯-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在密封的反应烧瓶中，将搅拌的中间体10.3(485mg，1.6mmol，1.0当量)和苯基肼(0.2ml，2.0mmol，1.2当量)在DCE(15ml)中的溶液在100℃加热6h。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。所得残渣通过Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱法(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95∶5→4∶1)纯化，得到呈橙色油的标题化合物。TLC：RF＝0.29(庚烷/AcOEt 4∶1)；LCMS：CtRet＝2.73min；MS：m/z 327.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.1，3H)，4.48(q，J＝7.1，2H)，7.04-7.07(m，1H)，7.08(s，1H)，7.22-7.41(m，8H)。
中间体10.3：4-(3-氯-苯基)-2-(甲氧基-甲基氨基)-4-氧代-丁基-2-烯酸乙酯
向丙炔酸乙酯(1.0ml，10.0mmol，2.0当量)在无水THF(10ml)中的溶液、在-78℃(干冰/丙酮浴)滴加LiHMDS(1M的THF溶液，10.0ml，10.0mmol，2.0当量)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，随后缓慢加入中间体10.4(1.0g，5.0mmol，1.0当量)在无水THF(5ml)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌10min，然后在1小时内升温至-40℃，在该温度另外搅拌30min。通过加入2M的HCl水溶液(5ml)淬灭反应混合物，随后稀释到Et2O(200ml)中，用水(2 x 80ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得残渣通过Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱法(SiO2；梯度洗脱，庚烷/AcOEt 95∶5→6∶4)纯化，得到呈橙色油的标题化合物。TLC：RF＝0.26(庚烷/AcOEt 7∶3)；LCMS：CtRet＝2.23min；MS：m/z 298.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.1，3H)，3.19(s，3H)，3.76(s，3H)，4.47(q，J＝7.1，2H)，5.99(s，1H)，7.38(m，1H)，7.48(m，1H)，7.79(m，1H)，7.89(m，1H)。
中间体10.4：3-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
在0℃(冰浴)向O，N-二甲基盐酸羟胺(602mg，6.1mmol，1.1当量)和Et3N(1.9ml，13.8mmol，2.5当量)在DCM(15ml)中的混合物滴加3-氯苯甲酰氯(0.73ml，5.5mmol，1.0当量)。将所得黄色混合物在0℃搅拌10min，然后升温至室温，并另外搅拌30min。将反应混合物稀释到AcOEt(60ml)中，相继用HCl的1M水溶液(2 x 30ml)、Na2CO3的2M水溶液(2 x 30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到呈黄色油的粗标题化合物，其不经进一步纯化用于后续步骤中。LCMS：CtRet＝1.58min；m/z 200.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.36(m，1H)，7.45(m，1H)，7.59(m，1H)，7.69(m，1H)。
表1：更多的实施例，大部分实施例和中间体通过类似于实施例1至实施例10的方法合成。其他信息(实施例和中间体的合成方法)可见于下表。
Figure BDA0000157077120001371
Figure BDA0000157077120001381
Figure BDA0000157077120001391
Figure BDA0000157077120001401
Figure BDA0000157077120001411
Figure BDA0000157077120001421
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Figure BDA0000157077120001521
Figure BDA0000157077120001531
Figure BDA0000157077120001551
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Figure BDA0000157077120001601
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Figure BDA0000157077120001711
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Figure BDA0000157077120001731
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Figure BDA0000157077120001761
Figure BDA0000157077120001771
Figure BDA0000157077120001781
Figure BDA0000157077120001791
Figure BDA0000157077120001801
Figure BDA0000157077120001811
Figure BDA0000157077120001831
Figure BDA0000157077120001851
Figure BDA0000157077120001861
Figure BDA0000157077120001871
Figure BDA0000157077120001881
Figure BDA0000157077120001891
Figure BDA0000157077120001901
(*)这些实施例中观察到羧酸酯的部分水解。因此，将粗产物在EtOH中的溶液在LiOH一水合物存在下在80℃加热1h，随后冷却至室温，加入TFA中和。所得混合物通过反相制备型-HPLC(Waters系统，梯度洗脱，含0.1％TFA的水/MeCN)纯化，得到呈无色固体的标题化合物。
中间体11.1：5-溴-1-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物通过对中间体11.2进行溴化来合成，类似于制备中间体6.1；ES-MS：M+＝406.9；HPLC：AtRet＝5.23min。
中间体11.2：(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体11.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝327.1；HPLC：AtRet＝4.71min。
中间体11.3：1-(3-氯-苯基)-4-羟基-2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴代丙酮酸乙酯和中间体11.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝345.2；HPLC：AtRet＝3.65min。
中间体11.4：N-(3-氯-苯基)-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯苯胺和苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝231.1；HPLC：AtRet＝2.93min。
实施例16：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
将中间体16.1(50mg，0.106mmol)、二噁烷/水2∶1(2.4ml；通过反复抽真空和充氮脱气)、K3PO4(128mg，0.604mmol)、3-氯-苯基硼酸(47.2mg，0.302mmol)和Pd(PPh3)4(17.1mg，0.015mmol)的混合物在85℃搅拌4天。将混合物冷却至环境温度后，用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝503/505；HPLC：BtRet＝1.38min；1HNMR(DMSO d6)δ7.76(t，1H)，7.71(t，1H)，7.66(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.43(m，2H)，7.35(t，1H)，7.33(m，1H)，7.26(d，1H)。
中间体16.1：5-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2H-四唑
将NaN3(1000mg，15.3mmol)在甲苯(1.3ml)中的悬液在冰浴中冷却。随后加入Et2AlCl(1.8M的甲苯溶液；8.5ml，15.3mmol)，将混合物在室温搅拌
Figure BDA0000157077120001911
然后再次冷却至0℃。加入中间体16.2(505mg，1.177mmol)和甲苯(7ml)的悬液。将混合物缓慢升温至室温。2小时后，将反应混合物倒入水(500ml)、柠檬酸(8g)和EtOAc中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，其就此用于后续步骤。ES-MS：[M+1]+＝331/333；HPLC：BtRet＝1.25min。
中间体16.2：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲腈
将中间体16.3(510mg，1.392mmol)、甲苯(26ml)和POBr3(797mg，2.78mmol)的混合物在密封试管中在110℃搅拌7天，此时加入另-部分POBr3(200mg)。在110℃共计9天后，将反应混合物倒入1∶1的水和饱和NaHCO3(100ml)的混合物以及EtOAc中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在加入SiO2(2g)后，将混合物在真空下浓缩，将所得粉末应用于Combi快速色谱柱(己烷/EtOAc99∶1→1∶1)，得到标题化合物。HPLC：BtRet＝1.41min；1H NMR(DMSO d6)δ7.86(t，1H)，7.74(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.46(t，1H)，7.34(m，1H)。
中间体16.3：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲腈
将中间体16.4(777mg，2.023mmol)、甲苯(39ml)和POBr3(1160mg，4.05mmol)的混合物在110℃搅拌
Figure BDA0000157077120001921
随后将所得溶液倒入1∶1的水和饱和NaHCO3(100ml)的混合物以及EtOAc中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在加入SiO2(4g)后，将混合物在真空下浓缩，将所得粉末应用于Combi快速色谱柱(己烷/EtOAc99∶1→1∶1)，得到标题化合物。ES-MS：[M-1]＝364/366；HPLC：BtRet＝1.20min。
中间体16.4：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
将中间体16.5(3.57g，9.27mmol)、二噁烷(63ml)，二碳酸二叔丁酯(2.57g，11.77mmol)和吡啶(749μl，9.27mmol)的混合物在室温搅拌15min。随后加入H4NHCO3(930mg，11.77mmol)，将混合物在40℃搅拌将混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。向所得残余物加入二噁烷(40ml)和HCl(4N的二噁烷溶液；40ml)。将褐色溶液在室温搅拌随后用水和EtOAc稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在加入SiO2(15g)后，将混合物在真空下浓缩，将所得粉末应用于Combi快速色谱柱(DCM/EtOAc 99∶1→1∶4→EtOAc)，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝384/386；HPLC：BtRet＝1.00min。
中间体16.5：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
将中间体7.2(4.3g，10.41mmol)、二噁烷(84ml)、水(42ml)和LiOH·H2O(0.48g，11.4mmol)的混合物在60℃搅拌
Figure BDA0000157077120001932
天。将反应混合物在真空下浓缩，将所得残渣用水(0.34l)稀释。然后加入CH3CN以形成透明溶液。用HOAc酸化该溶液，随后在真空下部分浓缩，导致标题化合物结晶，该结晶被滤出，用水洗涤。ES-MS：[M+1]+＝385/387；HPLC：BtRet＝1.04min。
实施例20和21：5-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-四唑(B)和5-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-四唑(A)
将实施例2(74.6mg，0.157mmol)溶于二噁烷(0.6ml)中。随后加入Cs2CO3(153mg，0.471mmol)，接着加入甲基碘溶液(2.36ml；0.1M的二噁烷溶液)，将反应容器密封。在室温3天后，加入另外1ml的0.1M甲基碘溶液并继续搅拌另外24小时。反应混合物用水和EtOAc稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM→DCM/EtOAc 9∶1)得到标题化合物A。mp：192-193℃；1H-NMR(CD3OD)：δppm 4.38[s，H3C-N(1)；NOE，3-氯-苯基残留物的H-C(2)]；TLC(DCM/EtOAc 19∶1)：Rf＝0.52；HPLC：BtRet＝1.45min。对含有区域异构体混合物的级分进行反相色谱法，得到标题化合物B。1H-NMR(CD3OD)：δppm 4.35[s，H3C-N(2)]；TLC(DCM/EtOAc 19∶1)：Rf＝0.32；HPLC：BtRet＝1.34min。
中间体26.1：5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体26.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝383.6；HPLC：AtRet＝4.98min。
中间体26.2：1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体26.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝307.0；HPLC：AtRet＝3.96min。
中间体26.3：1-(4-氯-苯基)-2-环丙基甲基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体26.4，合成标题化合物，呈白色固体；ES-MS：M+＝325.0；HPLC：AtRet＝3.63min。
中间体26.4：N-(4-氯-苯基)-2-环丙基-乙脒
类似于制备中间体6.4，通过加成4-氯苯胺和环丙基甲基甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝209.2；HPLC：AtRet＝2.83min。
中间体36.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体36.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝420.9；HPLC：AtRet＝5.39min。
中间体36.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体36.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝343.0；HPLC：AtRet＝4.04min。
中间体36.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体36.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝361.1；HPLC：AtRet＝3.83min。
中间体36.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝245.2；HPLC：AtRet＝3.03min。
实施例46：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
如实施例375中所述，将溶于DMF(2ml)中的实施例461(91mg，0.177mmol)、甲胺盐酸盐(14.3mg，0.212mmol)、Et3N(0.418ml，3.0mmol)、DMAP(9.3mg，76μmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([50％在DMF中；206μl，0.353mmol)转化为标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝528/530；HPLC：BtRet＝1.18min；1H NMR(DMSO d6)δ7.86(s，1H)，7.80(m，HN)，7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.36(d，1H)，7.33(d，1H)，7.30(m，1H)，3.02和2.95(2d，2HCH)，2.47(s，H3C)，2.21(m，1H)，1.86(d，1H)，1.74(m，4H)，1.60(d，1H)，1.47(q，1H)，1.23-1.02(m，3H)。
中间体47.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体47.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝434.9；HPLC：AtRet＝5.59min。
中间体47.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体47.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝356.8；HPLC：AtRet＝5.05min。
中间体47.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-2-间-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体47.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝374.8；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体47.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和3-甲基-苯基腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝259.9；HPLC：AtRet＝3.34min。
中间体55.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体55.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝434.9；HPLC：AtRet＝5.59min。
中间体55.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-对-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体55.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝355.8。
中间体55.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-2-对-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体55.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝375.0；1H NMR(MeOH d4)δ7.39(d，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.18(d，2H)，7.01(s，1H)，4.27(q，2H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，1.43(t，3H)。
中间体55.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-甲基苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基苯胺和4-甲基苯基腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝259.7；1H NMR(MeOH d4)δ7.79(d，2H)，7.38(d，2H)，7.25(d，1H)，7.05(d，1H)，6.89(s，1H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例57：5-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-对-甲苯基-1-H-咪唑-4-甲酸
将实施例56(120mg，0.26mmol)溶于DCM(2ml)中，在室温加入BBr3(1M在DCM中的溶液；1.3ml，1.3mmol)。将反应混合物然后在密封试管中在45℃搅拌4h。将其冷却至室温，用DCM稀释。有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-10％MeOH)纯化，得到米黄色固体形式的标题化合物。ES-MS：M+＝454.6；HPLC：AtRet＝4.57min。
实施例70：5-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-间-甲苯基-1-H-咪唑-4-基甲基]-乙酰胺
将实施例68(90mg，0.20mmol)溶于THF(3ml)，冷却至0℃。加入LAH(50mg，1.20mmol)，将反应混合物随后升温至40℃，在该温度搅拌12h。将其冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残留的黄色固体(79mg，0.17mmol)溶于DCM(3ml)。在室温加入TEA(56μl，0.34mmol)和乙酰氯(57μl，0.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后在减压下除去所有挥发物。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-5％MeOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝496.0；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体92.1：5-溴-1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体92.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝386.9；HPLC：AtRet＝5.15min。
中间体92.2：1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体92.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝307.2；HPLC：AtRet＝4.05min。
中间体92.3：1-(3-氯-苯基)-2-异丁基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体92.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝325.2；HPLC：AtRet＝3.70min。
中间体92.4：N-(3-氯-苯基)-2-异丁基-乙脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯苯胺和异丁基腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝211.1；HPLC：AtRet＝3.02min。
中间体105.1：3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基氨基]-丙酸叔丁酯
向2-(2-氨基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(2.19g，10mmol)在THF(10ml)和吡啶(966μl，12mmol)中的溶液加入NaI(30mg，0.2mmol)和3-溴-丙酸叔丁酯(1.67ml，10mmol)。将混合物在65℃搅拌18h，冷却至室温，用EtOAc和水稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗产物再次溶于DCM(3ml)中，直接应用于Combi快速色谱柱(己烷/EtOAc 19∶1→4∶1)，得到适度产量的标题化合物。1H NMR(DMSO d6)δ7.40(d，1H)，7.23(t，1H)，6.51(m，2H)，5.89(t，HN)，3.31(m，2H)，2.46(t，2H)，1.38(s，9H)，1.25(s，12H)；TLC(己烷/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.63。
中间体110.1：5-溴-1-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体110.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝424.9；HPLC：AtRet＝5.21min。
中间体110.2：1-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体110.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝345.1；HPLC：AtRet＝4.82min。
中间体110.3：1-(3-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体110.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝365.0；HPLC：AtRet＝3.72min。
中间体110.4：N-(3-氯-苯基)-2-氟-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯苯胺和2-氟苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝251.0；HPLC：AtRet＝2.98min。
实施例114：3-{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-丙酸
将HCl的二噁烷溶液(14ml；4N)加至实施例105(0.45g，0.766mmol)在二噁烷(14ml)中的溶液。在室温搅拌18h，在此期间形成悬液，悬液用Et2O稀释，并过滤。用Et2O洗涤固体，得到呈盐酸盐的标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝531/533；HPLC：BtRet＝1.20min。
实施例115：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(异丁基-甲基氨基甲酰基)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
向溶于DMF(1.5ml)的实施例114(82mg，0.154mmol)中加入N-甲基异丁胺(13.5mg，0.154mmol)、Et3N(215μl，1.54mmol)、DMAP(8.1mg，0.066mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([68957-94-8]50％在DMF中；0.18ml，0.31mmol)。将溶液在室温搅拌3/4h并随后倒入EtOAc和水中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝600/602；HPLC：BtRet＝1.34min；1H NMR(DMSO d6)δ7.96(s，HNH)，7.63(t，1H)，7.53(m，2H)，7.41(s，HNH)，7.37(t，1H)，7.32(t，1H)，7.24(t，1H)，7.19(m，1H)，7.12(t，1H)，6.76(m，1H)，6.63(t，1H)，6.31(t，1H)，3.37(m，2H)，3.12(dd，2H)，2.94和2.83(2s，H3C-N)，2.64(m，2H)，1.86(m，1H)，0.80(d，2H3C)。
中间体118.1：2-苄基-5-溴-1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体118.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝421.0；HPLC：AtRet＝5.28min。
中间体118.2：2-苄基-1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体118.3进行脱水，合成标题化合物：ES-MS：M+＝341.0；HPLC：AtRet＝4.62min。
中间体118.3：2-苄基-1-(3-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体118.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝359.2；HPLC：AtRet＝3.90min。
中间体118.4：N-(3-氯-苯基)-2-苯基-乙脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯苯胺和苯基乙腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝245.2；HPLC：AtRet＝3.25min。
中间体121.1：5-溴-1-(3-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体121.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝440.0；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.38(m，3H)，7.36-7.24(m，4H)，7.06(d，1H)，4.43(q，2H)，1.42(t，3H)。
中间体121.2：1-(3-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体121.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝362.9；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39-7.19(m，6H)，7.00(d，1H)，4.20(q，2H)，1.39(t，3H)。
中间体121.3：1-(3-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体121.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝381.0；1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.14-6.98(m，2H)，6.81(s，1H)，6.82(d，1H)，4.36(q2H)，1.37(t，3H)。
中间体121.4：N-(3-氯-苯基)-2-氯-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯苯胺和2-氯苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝267.0。
中间体129.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体129.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝421.3；HPLC：AtRet＝4.16min。
中间体129.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体129.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝342.1；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体129.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-2-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体129.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝360.1；HPLC：AtRet＝2.52min。
中间体129.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-甲脒(nicotinamidine)
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和烟腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝248.0；1H NMR(MeOHd4)9.00(s，1H)，8.64(d，1H)，8.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.02(d，1H)，6.82(s，1H)，2.19(s，3H)。
中间体134.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体134.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝421.7；HPLC：AtRet＝5.20min。
中间体134.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在与制备中间体6.3完全相同的反应条件下直接由中间体134.3制得；ES-MS：M+＝342.1；HPLC：AtRet＝4.69min。
中间体134.3：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-嘧啶-2-甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和吡啶-2-甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝246.1；HPLC：AtRet＝2.87min。
中间体136.1：5-溴-1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体136.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝424.9；HPLC：AtRet＝5.28min。
中间体136.2：1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体136.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝345.1；HPLC：AtRet＝4.79min。
中间体136.3：1-(3-氯-4-氟-苯基)-4-羟基-2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体136.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝365.0；HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体136.4：N-(3-氯-4-氟-苯基)-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-4-氟苯胺和苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝356.8；HPLC：AtRet＝5.05min。
中间体140.1：5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体140.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝424.9；HPLC：AtRet＝5.19min。
中间体140.2：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体140.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝346.9；HPLC：AtRet＝4.78min。
中间体140.3：1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-羟基-2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体140.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝365.0；HPLC：AtRet＝3.65min。
中间体140.4：N-(3-氯-2-氟-苯基)-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝249.1；HPLC：AtRet＝3.08min。
中间体147.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体147.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝435.9；1H NMR(MeOHd4)
Figure BDA0000157077120002021
7.91(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.39(d，1H)，7.22(s，1H)，7.17(d，1H)，4.21(q，2H)，2.17(s，3H)，1.97(s，3H)，1.42(t，3H)。
中间体147.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体147.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝358.3；1H NMR(MeOH d4)δ7.98(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.31(d，1H)，7.17(d，1H)，4.40(q 2H)，2.17(s，3H)，1.95(s，3H)，1.41(t，3H)。
中间体147.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体147.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝374.1。
中间体147.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-甲基吡啶-2-甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和6-甲基吡啶-2-甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝262.0；1H NMR(MeOH d4)δ8.13(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.21(d，1H)，7.01(d，1H)，6.93(s，1H)，2.60(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例153：2-[2-(2-氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
类似于实施例4中所述，将实施例114转化为标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝530/532；HPLC：BtRet＝1.14min。
实施例154：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(2-肼基羰基-乙基氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
类似于实施例405中所述，将实施例114转化为标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝545/547；HPLC：BtRet＝1.05min。
中间体159.1：5-溴-1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体159.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝438.9；1H NMR(MeOH d4)
Figure BDA0000157077120002031
7.71-7.68(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.18(d，1H)，4.40(q 2H)，2.23(s，3H)，1.40(t，3H)。
中间体159.2：1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体159.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝361.1。
中间体159.3：1-(5-氯-2-氟-苯基)-4-羟基-2-间-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体159.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝361.1。
中间体159.4：N-(5-氯-2-氟-苯基)-3-甲基苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-氟苯胺和3-甲基-苯基腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝265.0。
中间体191.1：5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体191.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝439.9；HPLC：AtRet＝5.06min。
中间体191.2：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
通过在如制备中间体6.3所述条件下使中间体191.3与溴丙酮酸乙酯反应而直接获得标题化合物。ES-MS：M+＝361.9；HPLC：AtRet＝4.79min。
中间体191.3：N-(3-氯-2-氟-苯基)-6-甲基吡啶-2-甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和6-甲基嘧啶-2-甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝264.1；HPLC：AtRet＝3.18min。
中间体201.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体201.2，合成标题化合物；
ES-MS：M+H＝425/427；HPLC：BtRet＝1.38min。
中间体201.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体201.3进行脱水，来合成标题化合物；ES-MS：M+H＝347/349；HPLC：BtRet＝1.13min。
中间体201.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-环己基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体201.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝365/367；HPLC：BtRet＝0.99min。
中间体201.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-环己烷甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和环己烷甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝251/253；TLC：(DCM/MeOH/NH3水溶液＝9∶1∶0.1)Rf＝0.27。
实施例205：2-{2-[2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基]-苯基}-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
将溶于H2O(0.65ml)中的NaHCO3(9.6mg，114μmol)加至实施例154(54mg，99μmol)和二噁烷(1.3ml)的混合物中。在搅拌10min后，加入溴化氰(11.5mg，109μmol)。在室温持续搅拌2h。随后反应混合物用EtOAc和水稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩。导致标题化合物结晶，将其滤出，用己烷洗涤，干燥。ES-MS：[M+1]+＝570/572；HPLC：BtRet＝1.11min；1H NMR(DMSOd6)δ7.80(s，HNH)，7.61(t，1H)，7.53(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.32(t，1H)，7.29(s，HNH)，7.22(t，1H)，7.19(m，1H)，7.15(t，1H)，6.91(s，H2N)，6.73(m，3H)，6.38(t，1H)，3.47(m，2H)，2.95(t，2H)。
实施例206和207：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸N′-乙酰基-酰肼A和2-{5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
将POCl3(685μl，7.35mmol)加入到实施例234(137mg，228μmol)在CH3CN(13.7ml)中的溶液中。将混合物在46℃搅拌
Figure BDA0000157077120002051
随后倒入冰(100g)、饱和NaHCO3溶液(50ml)和EtOAc(0.2l)的混合物中。在搅拌10min后，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法分离出A和B。A：ES-MS：[M+1]+＝583/585；HPLC：BtRet＝0.99min；1H NMR(DMSO d6)δ9.90和9.77(2sb，2HN)，7.63(d，1H)，7.57(t，1H)，7.55(m，1H)，7.45(t，1H)，7.35(t，1H)，7.33(t，1H)，7.28(t，1H)，7.17(t，1H)，7.14(m，1H)，7.09(d，1H)，3.52(m，H2C)，3.21(m，HCH)，2.97(m，HCH)，1.85(s，H3C)，1.21(s，H3C)。B：ES-MS：[M+1]+＝565/567；HPLC：BtRet＝1.06min；1H NMR(DMSO d6)7.65(m，2H)，7.59(t，1H)，7.47(t，1H)，7.41(t，1H)，7.37(t，1H)，7.30(m，2H)，7.18(t，1H)，7.11(d，1H)，3.51(m，H2C)，3.21(m，HCH)，2.96(m，HCH)，2.51(s，H3C)，1.22(s，H3C)。
中间体209.1：5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体209.2，合成标题化合物；mp：150-152℃；ES-MS：M+H＝429/431；HPLC：BtRet＝1.34。
中间体209.2：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体209.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝351/353；HPLC：BtRet＝1.15min。
中间体209.3：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体209.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝369/371；HPLC：BtRet＝0.95min。
中间体209.4：N-(3-氯-2-氟-苯基)-环己烷甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和环己烷-甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝255/257；HPLC：BtRet＝0.80min。
实施例227：2-(2-氨基-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
如实施例7中所述，标题化合物通过使中间体227.1和2-(2-氨基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷进行Suzuki偶联反应来合成；ES-MS：[M+1]+＝459/461；HPLC：BtRet＝1.16min；1H NMR(DMSO d6)δ7.83(s，HNH)，7.60(t，1H)，7.52(m，2H)，7.32(t，1H)，7.24(m，HNH)，7.22(t，1H)，7.18(m，1H)，6.99(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，6.28(t，1H)，5.89(s，H2N)。
中间体227.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
向中间体227.2(1.16g，3.15mmol)在CH3CN(75ml)中的溶液加入NBS(2.8g，15.7mmol)，将悬液在室温搅拌5天。反应混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 98∶2→1∶1)得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝446/448/450；HPLC：BtRet＝1.21min。
中间体227.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
向中间体227.3(1.31g，3.74mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液加入浓NH3水溶液(100ml)和H2O2水溶液(30％，10ml)。在室温搅拌7h后，反应混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 3∶7→EtOAc)得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝368/370；HPLC：BtRet＝1.09min。
中间体227.3：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲腈
将中间体227.4(0.50g，1.44mmol)在二噁烷(14ml)和H2O(7ml)中的溶液通过反复抽真空和充氮进行脱气。随后加入K3PO4(1.19g，5.61mmol)、3-氯-4-氟-苯基硼酸(0.502g，2.88mmol)和Pd(PPh3)4(166mg，0.144mmol)。在100℃搅拌
Figure BDA0000157077120002061
得到黄色悬液。将混合物冷却至环境温度后，用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM→DCM/EtOAc 19∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝350/352；HPLC：BtRet＝1.29min；1H NMR(DMSOd6)δ8.38(s，1H)，7.79(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.59(t，1H)，7.53(t，1H)，7.40(t，1H)，7.33(m，1H)。
中间体227.4：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-碘-1H-咪唑-4-甲腈
在10℃，在30min内将亚硝酸异戊酯(38.2ml，283mmol)滴加至中间体227.5(6.7g，28.3mmol)在CH2I2(34.3ml，425mmol)中的悬液。随后加热混合物至100℃达3/4h，再次冷却至室温。反应混合物用EtOAc、饱和Na2SO3溶液和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和饱和Na2SO3的混合物、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残留物再次溶于DCM中，在加入SiO2(35g)后再次浓缩。将所得粉末应用于柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 3∶1→2∶1→3∶2)，得到标题化合物；mp：182-183℃；ES-MS：[M+1]+＝348/350。
中间体227.5：5-氨基-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲腈
将中间体227.6(8.9g，44.1mmol)缓慢加至氨基-丙二腈对甲苯磺酸酯(amino-malononitrile p-toluenesulphonate)(11.18g，44.1mmol)和NaOAc(3.62g，44.1ml)在HOAc(60ml)中的混合物中。将所得悬液在室温搅拌16h，随后倒入水(0.6l)中。过滤，用一小部分水洗涤，随后用己烷洗涤，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝237/239；HPLC：BtRet＝0.83min。
中间体227.6：N-(3-氯-2-氟-苯基)-甲亚胺酸乙酯(formimidic acid ethylester)
将3-氯-2-氟-苯胺(10g，69.3mmol)的原甲酸三乙酯(35ml)中的溶液在150℃的油浴中搅拌3.5h，期间大约14ml的溶剂被蒸馏掉。将反应混合物随后冷却至室温并过滤。浓缩滤液(HV，40℃)，残留物就此用于后续步骤；ES-MS：[M+1]+＝202/204；HPLC：BtRet＝0.92min。
中间体228.1：5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体228.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝399/401；HPLC：BtRet＝1.34min。
中间体228.2：1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体228.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝321/323；HPLC：BtRet＝1.05min。
中间体228.3：1-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体228.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝339/341；HPLC：BtRet＝0.94min。
中间体228.4：N-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基丁脒
类似于制备中间体6.4，通过加成4-氯苯胺和中间体228.5，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝225/227；HPLC：BtRet＝0.77min。
中间体228.5：3，3-二甲基丁腈
将1-碘-2，2-二甲基丙烷(12ml，90mmol)加至四乙基氰化铵(28.3g，181mmol)在二噁烷(117ml)中的悬液中。将混合物在回流条件下搅拌
Figure BDA0000157077120002081
天。将冷悬液过滤，残留物用二噁烷洗涤，得到标题化合物的二噁烷溶液。1H-NMR(CDCl3)：δppm 2.21(s，H2C)，1.08(s，3H3C)。
实施例232：2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-苯基]-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
如实施例7所述，标题化合物通过使中间体227.1和中间体296.2进行Suzuki偶联来合成；ES-MS：[M+1]+＝502/504；HPLC：BtRet＝1.03min；1HNMR(DMSO d6)δ7.81(s，HNH)，7.63(t，1H)，7.53(m，2H)，7.33(t，1H)，7.28(s，HNH)，7.24(t，1H)，7.20(m，1H)，7.16(m，HN)，7.12(t，1H)，6.69(d，1H)，6.67(d，1H)，6.33(t，1H)，3.13(m，H2C)，2.82(m，H2C)。
实施例233：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-{2-[2-(3-甲基脲基)-乙基氨基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酸酰胺
将甲基氨基甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(56mg，0.325mmol)加至实施例232(74mg，0.147mmol)在THF(2ml)中的溶液中。在室温20h后，反应混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM/MeOH/浓NH3水溶液97∶3∶0.5→9∶1∶0.5)，从含己烷的DCM溶液中沉淀，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝559/561；HPLC：BtRet＝1.12min。
实施例234：N-(2-{2-[4-(N′-乙酰基-肼基羰基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-乙基)-乙酰胺
将实施例297(49mg，90μmol)、NMM(25μl，0.22mmol)、DMAP(1mg，9μmol)和HATU(44.4mg，117μmol)在DMF(1ml)中的混合物在室温搅拌5min。随后加入乙酸肼(8mg，108μmol)。在室温1h后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM→DCM/MeOH 9∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝601/603；HPLC：BtRet＝1.11min。
中间体236.1：5-溴-1-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体236.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝399/401；HPLC：BtRet＝1.31min。
中间体236.2：1-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体236.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝321/323；HPLC：BtRet＝1.06min。
中间体236.3：1-(3-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体236.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝339/341；HPLC：BtRet＝0.94min。
中间体236.4：N-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基丁脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯苯胺和中间体228.5，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝225/227；HPLC：BtRet＝0.78min。
中间体240.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体240.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝413/415；HPLC：BtRet＝1.38min。
中间体240.2：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体240.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝335/337；HPLC：BtRet＝1.11min。
中间体240.3：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体240.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝353/355；HPLC：BtRet＝0.96min。
中间体240.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基丁脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和中间体228.5，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝321/323；HPLC：BtRet＝1.06min。
中间体253.1：5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体253.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝417/419；HPLC：BtRet＝1.32min。
中间体253.2：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体253.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝339/341；HPLC：BtRet＝1.12min。
中间体253.3：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体253.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝357/359；HPLC：BtRet＝0.93min。
中间体253.4：N-(3-氯-2-氟-苯基)-3，3-二甲基丁脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和中间体228.5，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝243/245；HPLC：BtRet＝0.80min。
中间体258.1：5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体258.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝429/431；HPLC：BtRet＝1.33min。
中间体258.2：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体258.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝351/353；HPLC：BtRet＝1.14min。
中间体258.3：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基甲基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体258.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝369/371；HPLC：BtRet＝0.96min。
中间体258.4：N-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环戊基-乙脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和环戊基甲基-甲腈，合成标题化合物；TLC(DCM/MeOH/Et3N＝90∶10∶1)Rf＝0.31；HPLC：BtRet＝0.84min。
中间体263.1：5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体263.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝443/445；HPLC：BtRet＝1.39min。
中间体263.2：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体263.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝365/367；HPLC：BtRet＝1.18min。
中间体263.3：1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体263.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝383/385；HPLC：BtRet＝1.01min。
中间体263.4：N-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-乙脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和环己基甲基-甲腈，合成标题化合物；TLC(DCM/MeOH/Et3N＝90∶10∶1)Rf＝0.46；HPLC：BtRet＝0.89min。
实施例264：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇
将5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例263；60mg，0.122mmol)溶于tBuOH(3ml)中。加入NaBH4(14mg，0.37mmol)，将混合物在70℃搅拌4小时。加入另一份14mg的NaBH4，在70℃继续搅拌16h。反应混合物用水和EtOAc稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物.ES-MS：[M+1]+＝451/453；HPLC：BtRet＝1.17min。
中间体296.1：N-{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基氨基]-乙基}-乙酰胺
向用冰冷却的中间体296.2(1.41mmol)在DMF(3ml)和嘧啶(0.5ml)中的溶液中，加入乙酸五氟苯基酯(319mg，1.41mmol)。将溶液在0℃搅拌3h，在室温搅拌16h。随后反应混合物用水和EtOAc稀释，将水相用2份EtOAc萃取，有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(产物混合物以在DCM中的溶液应用于调节柱，用DCM/EtOAc 85∶15→3∶7洗脱)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝305；HPLC：BtRet＝0.78min。
中间体296.2：N*1*-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙烷-1，2-二胺
在阮内镍(0.5g；B113W Degussa)存在下使中间体296.3(0.46g，1.57mmol)在MeOH(15ml)中氢化，过滤，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝263；HPLC：BtRet＝0.49min。
中间体296.3：(2-硝基乙基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-胺
在用冰冷却的2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(438mg，2.0mmol)和苯甲酸2-硝基乙酯(390mg，2.0mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中，加入NMM(340μl，3.0mmol)。将溶液在室温搅拌2天，随后用水和EtOAc稀释。分离出水相，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(产物混合物以在DCM中的溶液应用于调节柱，用DCM/己烷1∶9→DCM洗脱)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝293。
中间体299.1：5-羟基-甲基-噻吩-3-硼酸
将5-甲酰基噻吩-3-硼酸(1.00g，6.28mmol)溶于THF(20ml)中。加入NaBH4(743mg，18.8mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物用DCM和MeOH稀释。在加入SiO2(2g)后，在真空中浓缩。将所得粉末进行Combi快速色谱法[EtOAc→EtOAc/(含10％AcOH的EtOH中)1∶1]，得到标题化合物。MS：[M-1]＝157。
中间体301.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体7.1，通过溴化中间体301.2，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝471/473/475；HPLC：BtRet＝1.41min。
中间体301.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体301.3(2.8g，15.0mmol)在1，2-二氯-乙烷(70ml)和二噁烷(70ml)中的悬液通过反复抽真空和充氮进行脱气。将混合物升温至80℃，随后加入中间体7.4(3.7g，13.7mmol)，随后加入Rh2Oct4([Cas：73482-96-9]；71mg，0.091mmol)。在80℃30分钟和1小时后，加入两份每份为71mg Rh2Oct4。在总计2小时后，悬液用冰浴冷却，然后加入TFA(13.7ml)，在室温继续搅拌2天。溶液用EtOAc和水/饱和Na2CO3 1∶1稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM/EtOAc 99∶1→4∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝409/411；HPLC：BtRet＝1.19min。
中间体301.3：(5-氯-2-甲基-苯基)-脲
类似于制备中间体7.3，通过5-氯-2-甲基-苯胺的加成反应，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝185/187；HPLC：BtRet＝0.78min。
实施例309：5`-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2`-苯基-1H-[1，4]联咪唑
将中间体454.1(100mg，0.21mmol)溶于二噁烷(2mL)，在室温加入咪唑(17mg，0.25mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)、反式-1.2-环己二胺(7.1mg，0.06mmol)和K3PO4(133mg，0.6mmol)。密封反应容器并加热至120℃达20h。将反应混合物冷却至室温并进行水处理。残留的粗材料通过快速色谱法纯化(SiO2；己烷/EtOAc，梯度：0-40％EtOAc)。ES-MS：[M+1]＝468.9.HPLC：AtRet＝4.42min。
实施例310：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-膦酸二乙酯
将中间体310.1(164mg，0.337mmol)、亚磷酸二乙酯(262μl，2.034mmol)、NEt3(141μl，1.012mmol)和(Ph3P)4Pd(194mg，0.168mmol)在甲苯(2ml；通过反复抽真空和充氮脱气)中的混合物在110℃搅拌24(甲苯部分蒸发)。反应混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次，有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝543/545；HPLC：BtRet＝1.41min。
中间体310.1：4-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑
将中间体310.2(246mg，0.605mmol)溶于CH3CN(8ml)中。随后加入NBS(151mg，0.847mmol)，将混合物在室温搅拌20min。所得溶液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 97∶3→4∶1)得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝485/487/489；HPLC：BtRet＝1.58min。
中间体310.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑
将实施例220(273mg，0.605mmol)加热至215℃。将所得褐色熔体在215℃保温1h，冷却至RT并就此用于步骤310.1。ES-MS：[M+1]+＝407/409；HPLC：BtRet＝1.13min。
实施例311 & 312：[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-膦酸单乙酯A和[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-基]-膦酸B
将实施例310(28mg，0.052mmol)在氮气气氛下溶于DCM(10ml)。随后加入Me3SiBr(330μl，2.55mmol)，将圆底烧瓶密封，将溶液在室温搅拌9h。随后加入EtOH(5ml)，搅拌混合物15min，最终浓缩。反相色谱法得到B，随后得到呈TFA盐的A。A：ES-MS：[M+1]+＝515/517；HPLC：BtRet＝1.08min；1H NMR(DMSO d6)δ7.75(t，1H)，7.72(t，1H)，7.47(d，1H)，7.38(t，1H)，7.34(t，1H)，7.15(m，1H)，3.87(m，2H)，2.35(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70(m，2H)，1.59(m，4H)，1.1(m，3H)，1.07(t，3H).B：ES-MS：[M+1]+＝487/489；HPLC：BtRet＝1.00min；1H NMR(DMSO d6)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.47(d，1H)，7.36(t，1H)，7.33(t，1H)，7.16(m，1H)，2.38(m，1H)，1.84(m，1H)，1.71(m，2H)，1.62(m，4H)，1.3-1.0(m，3H)。
中间体313.1：5-溴-2-(3-氯-苄基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体313.2，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝468.9；HPLC：AtRet＝5.69min。
中间体313.2：2-(3-氯-苄基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体313.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝391.0；HPLC：AtRet＝5.12min。
中间体313.3：2-(3-氯-苄基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体313.4，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝408.9；HPLC：AtRet＝4.24min。
中间体313.4：N-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-氯-苯基)-乙脒
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和3-氯-苯基乙腈，合成标题化合物；ES-MS：M+H＝295.0；HPLC：AtRet＝3.74min。
实施例316：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-NH-甲基亚砜亚胺
[类似于下述合成：O.G.
Figure BDA0000157077120002151
O.Bistri和C.Bolm，Org.Lett.9(2007)，3809-3811]
向冰冷却的中间体316.1(28mg，54μmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入TFAA(22.5μl，162μmol)。将混合物在室温搅拌3h，随后在真空中浓缩[→5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-N-(三氟乙酰)-甲基亚砜亚胺：ES-MS：[M+1]+＝588/590]。将残留物再次溶于MeOH(0.4ml)中，在冰浴中冷却，用K2CO3(37.3mg，0.27mmol)水解。在室温搅拌2h后，悬液用MeOH(0.6ml)、NMP(1ml)和几滴AcOH稀释，直接进行反相色谱法，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝492/494；HPLC：BtRet＝1.18min；1H NMR(DMSO d6)7.70，7.66和7.57(3m，3H)，7.37(t，1H)，7.32(m，3H)，7.23(m，2H)，7.01(m，1H)，3.22(s，H3C-S)，2.26(s，H3C)。
中间体316.1：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-N-(氰基)-甲基亚砜亚胺
将中间体316.2(507mg，1.01mmol)溶于EtOH(10ml)中。随后加入K2CO3(1.396g，10.1mmol)和3-氯过苯甲酸(622mg，5.05mmol)。将混合物在50℃搅拌2h后，加入另一份622mg的3-氯过苯甲酸。在50℃继续搅拌15h，然后将悬液溶于EtOAc和水中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM→DCM/丙酮17∶3)，得到呈顺式/反式混合物的标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝517/519；HPLC：BtRet＝1.33/1.36min。IR：2197cm-1(s)。另外，可以分离出副产物5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲磺酰基-2-间-甲苯基-1H-咪唑(参见实施例324)。
中间体316.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-N-(氰基)-甲基硫亚胺(sulfilimine)
将中间体316.3(808mg，1.75mmol)和氨腈(147mg，3.5mmol)溶于MeOH(10ml)中，在冰浴中冷却。随后加入tBuOK(257mg，2.1mmol)和NBS(685mg，3.85mmol)。将反应混合物在4h内缓慢升温至室温，然后倒入10％Na2S2O3水溶液和EtOAc的混合物中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(粗产物以在DCM溶液应用至调节柱，用DCM→DCM/丙酮17∶3洗脱)，以顺式/反式混合物形式得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝501/503；TLC(DCM/丙酮19∶1)：Rf＝0.22；HPLC：BtRet＝1.27/1.33min。IR：2145cm-1(s)。
中间体316.3：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲基硫基-2-间-甲苯基-1H-咪唑
将粗中间体316.4(3.97mmol)溶于THF(25ml)中，随后加入NaOH(238mg，5.96mmol)在3ml水中的溶液和甲基碘(297μl，4.76mmol)。在室温45min后，溶液用EtOAc和水稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法[(己烷/DCM 1∶1)→(己烷/DCM 1∶1)/EtOAc 9∶1]得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝461/463；HPLC：BtRet＝1.42min。
中间体316.4：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-硫醇
在氮气气氛下将中间体316.5(950mg，3.97mmol)悬浮于苯(1.5ml)中。随后通过注射器加入中间体316.6(1476mg，5.96mmol)在苯(1.5ml)中的溶液。将混合物在65℃搅拌60h，得到标题化合物，其就此用于上述步骤。ES-MS：[M+1]+＝447/449。
中间体316.5：2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-硫代乙酰胺
向3-氯-4-氟苯甲酰氰(2.4g，13.07mmol)在二噁烷(29ml)中的溶液中加入NaHS(0.88g，15.7mmol)和Et2NH·HCl(1.72g，15.7mmol)。将悬液在室温搅拌5h，随后过滤，用二噁烷洗涤。将滤液在真空下浓缩，将残留物再次溶于EtOAc和水中，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；DCM/EtOAc 99∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M-1]＝216/218；HPLC：BtRet＝1.00min。
中间体316.6：(3-氯-2-氟-苯基)-[1-间-甲苯基-亚甲基]-胺
将间-甲苯基-醛(5ml，42.5mmol)和3-氯-2-氟苯胺(4.67ml，42.5mmol)在甲苯(150ml)中的混合物在回流条件下加热16h。将溶液在真空中浓缩。Kugelrohr蒸馏(200℃，0.8mbar)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝248/250。
实施例319：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮
在25℃将CDI(28.2mg，0.174mmol)加入到实施例320(40mg，0.087mmol)和TEA(0.027ml，0.192mmol)在THF(1ml)中的溶液中。搅拌反应混合物12h，随后用EtOAc和水稀释。分离有机层、干燥，浓缩。残留的粗产物用快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；0-5％MeOH)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。[M+1]＝486.7；HPLC：AtRet＝5.08min。1HNMR(MeOH-d4)7.60-7.57(m，2H)，7.42-7.35(m，7H)，7.23-7.17(m，2H)。
实施例320：5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(苯基)-1H-咪唑-4-甲酰肼
在25℃将EDC(301mg，1.572mmol)加至实施例190(350mg，0.786mmol)在DMA(9ml)中的溶液中，随后加入Et3N(0.469ml，3.38mmol)。搅拌反应混合物1h。随后加入肼基甲酸叔丁酯(520mg，3.8mmol)，将反应混合物在60℃加热15h。加入肼(1M THF)(15.8ml，15.8mmol)，在60℃继续搅拌20小时。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。有机层用饱和NaCl水溶液稀释，干燥，浓缩。粗产物用快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；0-5％MeOH)纯化。ES-MS：[M-1]＝444.9；HPLC：AtRet＝4.33min。1HNMR(DMSO-d6)7.61(t，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.39-7.30(m，6H)，7.24-7.18(m，2H)。
实施例321：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
在25℃将BrCN(11.92mg，0.113mmol)加入实施例320(47mg，0.102mmol)和NaHCO3(10.32mg，0.123mmol)在二噁烷(1ml)/水(0.5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌20小时。然后用水稀释。沉淀(粗产物)通过过滤收集，在高真空下干燥。将粗产物用Et2O研磨，得到呈白色粉末的标题化合物。[M+1]＝485.8；HPLC：AtRet＝4.73min。1HNMR(MeOH-d4)7.60-7.57(m，2H)，7.49-7.25(m，7H)，7.21-7.17(m，2H)。
实施例322：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
将乙酸酐(14.4μl，0.15mmol)加入实施例320(35mg，0.08mmol)在吡啶(616μl，7.6mmol)中的溶液中，在室温搅拌1小时。将吡啶蒸发，向反应混合物中加入聚磷酸(1ml)，在120℃搅拌12小时。将其进行水处理，粗材料通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；0-5％MeOH)纯化。ES-MS：[M+1]＝484.8；HPLC：AtRet＝5.27min。1HNMR(MeOH-d4)7.62-7.58(m，2H)，7.49-7.25(m，7H)，7.21-7.19(m，2H)。
实施例323：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-硫酮
将异硫氰酸甲酯(15.4mg，0.21mmol)加至实施例320(50mg，0.01mmol)和K2CO3(176mg，1.3mmol)在H2O(2ml)中的悬液中，在115℃搅拌15小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用饱和NaCl水溶液稀释，在减压下浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(SiO2；庚烷/EtOAc；0-40％EtOAc)纯化，得到呈黄色粉末的标题化合物[M+1]＝515.7；HPLC：AtRet＝5.25min。1HNMR(MeOH-d4)7.61(t，1H)7.58-7.30(m，7H)，7.22-7.07(m，3H)，3.81(s，3H)。
实施例324：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲磺酰基-2-间-甲苯基-1H-咪唑
作为中间体316.1的副产物而分离。ES-MS：[M+1]+＝493/495；HPLC：BtRet＝1.38min。
实施例331：5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基[1，2，4]噁二唑
在5℃将草酰氯(0.10ml，1.2mmol)加至实施例190(53mg，0.12mmol)在氯仿(5ml)中的溶液中。加入一滴DMF，将反应混合物在25℃搅拌2小时。将挥发物蒸发。将残留物溶于甲苯(5ml，在氩气下)中。加入乙酰胺肟(acetamide oxime)(17.6mg，0.24mmol)和三乙胺(50μL，0.35mmol)，在室温继续搅拌1.5小时。随后将反应混合物加热至130℃达20小时。将其冷却至室温，用EtOAc和水稀释。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，其通过制备性TLC(CH2Cl2 9∶1 MeOH)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。[M+1]＝484.7；HPLC：AtRet＝5.59min。1HNMR(CDCl3)7.53-7.43(m，2H)7.42-7.22(m，7H)，7.19-6.99(m，2H)，2.41(s，3H)。
实施例332：1-(乙酰基氨基甲基)-5-氯苯基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
将LiOH*H2O(12.6mg，0.3mmol)加至中间体332.1(80mg，0.15mmol)在二噁烷(6ml)/H2O(1.5ml)中的溶液，在60℃加热1小时。加入LiOH*H2O(12.6mg，0.3mmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc和柠檬酸稀释。有机层用饱和NaCl溶液洗涤。水层用EtOAc反萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到呈白色粉末的标题化合物。[M-1]＝502.1；HPLC：AtRet＝4.14min。1HNMR(MeOH-d4)7.61(s，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.48(d，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，3.99(d，1H)，3.76(d，1H)，3.61(s，3H)，2.39-2.23(m，1H)，1.98-1.65(m，5H)，1.39-1.15(m，4H)。
中间体332.1：1-(乙酰基氨基甲基)-5-氯苯基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在25℃将乙酰氯(26μl，0.36mmol)加至中间体332.2(90mg，0.18mmol)和TEA(76μL，0.55mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将反应物搅拌3小时。随后用水淬灭反应混合物，用EtOAc稀释。有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到白色固体，将其用MeOH/CH2Cl2研磨，得到呈白色粉末的标题化合物。[M+1]＝533.8；HPLC：AtRet＝4.75min。1HNMR(CDCl3)7.41(d，1H)，7.38(d，1H)，7.21(s，1H)，7.03-6.99(m，2H).5.51(bs，1H)，4.03(dd，1H)，3.63(dd，1H)，2.39-2.25(m，1)，1.99(s，3H)，1.95-1.54(m，5H)，1.23-1.01(m，4H)。
中间体332.2：1-(2-氨基-甲基-5-氯苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体332.3(100mg，0.21mmol)溶于4M的NH3在EtOH(6mL)中的溶液中。加入阮内镍，将反应混合物置于室温、在大气压、H2气氛中。将其剧烈搅拌18h。结束后通过过滤除去催化剂，用EtOH洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下浓缩，在高真空下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。[M+1]＝491.9；HPLC：AtRet＝4.13min。
中间体332.3：1-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体332.4(1.36g，3.1mmol)溶于甲苯(20mL)中。加入水(10mL)、3-氯-2-氟苯基硼酸(0.81g，4.6mmol)、K3PO4(2.64g，12.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.36g，0.31mmol)，将反应混合物加热至100℃达1h。冷却至室温后进行水处理，粗产物通过快速色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc；梯度5-20％EtOAc)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。[M+1]＝487.9；HPLC：AtRet＝5.43min。1HNMR(CDCl3)7.65(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(s，1H)，7.39(d，1H)，7.17-7.07(m，2H)。
中间体332.4：5-溴-1-(5-氯-2-氰基苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于中间体6.1中所述操作将中间体332.5(1.6g，4.5mmol)溴化。粗产物通过快速色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc；梯度1-20％EtOAc)纯化，得到呈黄色粉末的标题化合物。[M+1]＝437.9；HPLC：AtRet＝5.00min。1HNMR(CDCl3)7.81(d，1H)，7.75(d，1H)，7.18(s，1H)，4.41(q，2H)，2.38-2.24(m，1H)，1.87-1.57(m，6H)，1.40(t，3H)，1.34-1.10(m，4H)。
中间体332.5：1-(5-氯-2-氰基苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体371.4(7.3g，15.9mmol)溶于丙酮(50mL)，加入KCN(2.1g，31.8mmol)、Pd2(dba)3(1.2g，1.3mmol)和dppf(1.4g，2.6mmol)。将反应混合物在密封试管中在80℃搅拌2小时。然后冷却至室温，进行水处理。粗产物通过快速色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc；梯度1-20％EtOAc)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。[M+1]＝359.7；HPLC：AtRet＝4.64min。
中间体338.1：3-[5-溴-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-乙氧羰基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体338.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝561.8；HPLC：AtRet＝5.48min。
中间体338.2：3-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-乙氧羰基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体338.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝483.4；HPLC：AtRet＝5.23min。
中间体338.3：3-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-乙氧羰基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体338.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝502.2；HPLC：AtRet＝4.49min。
中间体338.4：3-[5-氯-2-甲基-苯基)-脒基(carbamimidoyl)]-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体6.4，通过加成5-氯-2-甲基-苯胺和中间体338.5，合成标题化合物；ES-MS：M+＝386.1；HPLC：AtRet＝4.01min。
中间体338.5：3-氰基哌啶-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体346.5，通过对中间体338.6进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝262.2(M+H2O)；HPLC：AtRet＝4.18min。
中间体338.6：3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯
将哌啶甲酸酰胺(2.0g，14.8mmol)在室温溶于丙酮(50ml)中。在室温加入H2O(50ml)、NaHCO3(2.5g，30.0mmol)和N-(苄氧基羰基-氧基)琥珀酰亚胺(4.6g，17.9mmol)，将反应混合物搅拌24h。在减压下除去丙酮，导致标题化合物沉淀，其通过过滤分离，在高真空下干燥。ES-MS：M+＝263.2(M+H2O)；HPLC：AtRet＝3.49min。
实施例339：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-哌啶-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将实施例338(145mg，0.24mmol)溶于MeOH(5ml)中，并加入Pd-C(10％Fluka，7.2mg，0.049mmol)。将反应混合物用H2吹扫，在H2气氛下在室温搅拌20h。通过硅藻土垫过滤，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；梯度0-10％MeOH)纯化，提供呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝460.2；HPLC：AtRet＝4.35min。
实施例341：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将实施例339(96mg，0.21mmol)溶于DCE(5ml)中。加入甲醛(36％wt水溶液，Fluka 41629；17μL，0.21mmol)和NaBH(OAc)3(67mg，0.32mmol)，将反应混合物在室温搅拌20h。将其用EtOAc稀释，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，在高真空下干燥，得到呈无色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝476.0；HPLC：AtRet＝4.41min。
实施例344：{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(环己基)-1H-咪唑-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲基-胺
在25℃将BOP(99mg，0.22mmol)和DIPEA(107μl，0.61mmol)加至实施例498(100mg，0.21mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。加入MeNH2(305μl，0.61mmol，2M在THF中的溶液)且搅拌1h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用饱和NaHCO3和饱和NaCl水溶液洗涤。水层用EtOAc再萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，用快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；0-10％MeOH)纯化。ES-MS：[M+1]＝506.0；1HNMR(CDCl3)7.52(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，3.03(d，3H)，2.38-2.30(m，1H)，1.86-1.74(m，6H)，1.68-1.54(m，4H)。
实施例345：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-H-吡唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
将实施例381(96mg，1.5mmol)溶于氯仿中，在室温用草酰氯(380mg，3.0mmol)和2滴干DMF处理。将反应混合物在室温搅拌15分钟，随后在减压下浓缩。将残留的材料溶解于氯仿(5mL)中，在室温用N，N-二甲基乙胺(132mg，1.5mmol)处理。将反应混合物搅拌12h，浓缩。将残留的材料再溶于二噁烷(5ml)中，用HCl的二噁烷溶液(4M，5ml)处理。将反应混合物随后在90℃搅拌1小时。将其冷却至室温并进行水处理。残留的标题化合物粗材料通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH；9∶1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：[M+1]＝683.1；HPLC：AtRet＝4.06min。
中间体346.1：5-溴-2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己基]-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体346.2，合成标题化合物，除反应在45℃进行之外；ES-MS：M+＝573.1(M-C2H5)；HPLC：AtRet＝6.01min。
中间体346.2：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己基]-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体346.3进行脱水，合成标题化合物，除反应在60℃进行之外；ES-MS：M+＝573.1(M-C2H5)；HPLC：AtRet＝6.01min。
中间体346.3：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己基]-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体346.4，合成标题化合物，除反应在60℃进行之外；ES-MS：M+＝620.4；HPLC：AtRet＝5.63min。
中间体346.4：3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-环己烷甲脒
将5-氯-2-甲基-苯胺(260mg，1.8mmol)溶于甲苯(10ml)中并冷却至0℃。在此温度，滴加Et2AlCl(1.8M在甲苯中的溶液，3.0ml，5.5mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。随后加入中间体346.5(734mg，2.0mmol)在甲苯(5ml)中的溶液，将反应混合物在60℃搅拌12h。将其冷却至环境温度，用DCM/MeOH(8∶2，50ml)稀释，通过硅藻土垫过滤，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH；梯度0-5％MeOH)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。ES-MS：M+＝507.1；HPLC：AtRet＝5.47min。
中间体346.5：3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己烷甲腈
将草酰氯(4.4ml，52.4mmol)溶于DCM并冷却至-78℃。在此温度，滴加中间体346.6(5.6ml，78.6mmol)在DCM(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌15min。在-78℃随后滴加中间体42.8(5.0g，13.1mmol)在DCM(40ml)中的溶液。在-78℃继续搅拌30min。随后将反应混合物升温至室温并搅拌12h。将其用EtOAc稀释，进行水处理。分离有机层，干燥，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH；梯度0-1％MeOH)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。ES-MS：M+＝364.2；HPLC：AtRet＝6.57min。
中间体346.6：3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己烷甲酸酰胺
将中间体346.7(23.0g，56mmol)溶于甲苯(60ml)中，在室温用氯化铵(30g，560mmol)和三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，140ml，280mmol)处理。随后反应混合物在90℃搅拌1.5h。将其冷却至室温，用DCM/MeOH(8∶2)稀释，通过硅藻土垫过滤，浓缩，在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝482.0；HPLC：AtRet＝5.59min。
中间体346.7：3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己烷甲酸乙酯
在室温向中间体346.8(10.0g，58mmol)在THF(50ml)中的溶液加入咪唑(4.3g，64mmol)和叔丁基-二苯基氯硅烷(16.3ml，64mmol)。将反应混合物随后在40℃搅拌12h。将其冷却至室温，进行水处理，且在高真空下干燥，得到标题化合物。ES-MS：M+＝411.1；HPLC：AtRet＝7.00min。
中间体346.8：3-羟基-环己烷甲酸乙酯
将3-羟基-苯甲酸乙酯(10.0g，60.2mmol)溶于EtOH(100ml)中，在大气压下、在Parr振荡器中、在存在Nishimura’s催化剂(Rh/PtO；Unicore；2.0g)下、在室温进行氢化处理48h。将反应混合物用硅藻土垫过滤，浓缩，在高真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝173.0。
实施例348：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基-苯基)-2-(3-羟基-环己基)-1H-咪唑-4-甲酸
将实施例347(103mg，0.15mmol)溶于THF中，在室温用TBAF(在THF中的1M溶液，1.4ml，1.4mmol)处理。将反应混合物在回流下搅拌12小时并再次冷却至室温。将其用EtOAc稀释，有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。残留的粗产物通过反相MPLC纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝465.0；HPLC：AtRet＝4.26min。
中间体349.1：5-溴-2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己基]-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体349.2，合成标题化合物，除反应在45℃进行之外；ES-MS：M+＝685.1；HPLC：AtRet＝7.41min。
中间体349.2：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己基]-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体349.3进行脱水，合成标题化合物，除反应在60℃进行之外；ES-MS：M+＝607.2；HPLC：AtRet＝6.98min。
中间体349.3：2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己基]-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体349.4，合成标题化合物，除反应在60℃进行之外；ES-MS：M+＝625.2；HPLC：AtRet＝5.66min。
中间体349.4：3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-N-(3-氯-2-氟-苯基)-环己烷甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成3-氯-2-氟苯胺和中间体346.5，合成标题化合物；ES-MS：M-＝507.2；HPLC：AtRet＝5.45min。
中间体354.1：4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲醛
将2-溴-4-氯-苯甲醛(250mg，0.96mmol)溶于DME(5ml)中。在室温加入双(频哪醇合)二硼(320mg，1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(78mg，0.09mmol)和醋酸钾(280mg，2.8mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，在密封试管中在80℃搅拌20h。将其再次冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc；梯度0-60％EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ10.50(s，1H)，7.91(d，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，1H)，1.39(s，12H)；HPLC：AtRet＝2.75min。
实施例371：1-(2-羧基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备实施例6，通过使中间体371.1与2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷进行Suzuki偶联，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝519/521；HPLC：BtRet＝1.23min；1H NMR(DMSO d6)δ12.57(s，HO)，7.85(s，1H)，7.55(d，1H)，7.53(d，1H)，7.36(d，1H)，7.29(t，1H)，7.24(m，1H)，4.12和4.06(2m，H2C)，3.18(d，1H)，2.98(d，1H)，2.14(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68(m，3H)，1.57(m，1H)，1.34(m，1H)，1.18(m，2H)，1.08(t，3H)，1.03(m，2H)。
中间体371.1：5-溴-1-(2-羧基甲基-5-氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体371.2，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝469/471；HPLC：BtRet＝1.21min。
中间体371.2：1-(2-羧基甲基-5-氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将硼烷二甲硫醚复合物(2.66ml，90％纯，25.2mmol)滴加至冰浴冷却的环己烯(5.76ml，56.8mm0l)在THF(50ml)中的溶液。将所得悬液升温至室温，搅拌3h，随后冷却至0℃。在10分钟内加入中间体371.3(4.06g，9.46mmol)在THF(70ml)中的溶液。在室温搅拌75min，得到溶液。随后在20分钟内加入饱和NaHCO3溶液(67ml)和H2O2(30％，14.3ml，0.14mol)的混合物(冷却以保持温度低于50℃)。在室温搅拌混合物16h，随后过滤。滤液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。将有机相用1∶1的H2O/饱和NaHCO3溶液洗涤两次，弃去。水层用2N HCl酸化，用3份EtOAc萃取。EtOAc相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝391/393；HPLC：BtRet＝1.03min。
中间体371.3：1-(5-氯-2-三甲基硅烷乙炔基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体371.4(4.75g，10.35mmol)在二乙基-胺(42ml)中的溶液通过反复抽真空和充氮进行脱气。随后加入PdCl2(PPh3)2(145mg，0.207mmol)、CuI(39mg，0.207mmol)和乙炔基-三甲基硅烷(1.58ml，11.39mmol)。在室温搅拌17h后，将悬液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次，有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；以DCM溶液形式应用，用DCM/EtOAc 95∶1→925∶75洗脱)，得到标题化合物。ES-MS：[M-1]＝429/431；HPLC：BtRet＝1.44min。
中间体371.4：1-(5-氯-2-碘-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体371.5进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝459/461；HPLC：BtRet＝1.27min。
中间体371.5：1-(5-氯-2-碘-苯基)-2-环己基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体371.6，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝477/479；HPLC：BtRet＝1.03min。
中间体371.6：N-(5-氯-2-碘-苯基)-2-环己基-乙脒
类似于制备中间体395.6，通过加成5-氯-2-碘-苯胺和环己烷-甲腈，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝363/365；HPLC：BtRet＝0.86。
实施例372：1-(2-叔丁氧基羰基甲基-5-氯-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向实施例371(95mg，0.183mmol)在DCM(1ml)的溶液中，加入2，2，2-三氯-亚胺代乙酸叔丁酯(66μl，0.37mmol)在环己烷(0.73ml)中的溶液，随后加入BF3·Et2O(3.7μl，29μmol)。90分钟后，加入另一份66μl的2，2，2-三氯-亚胺代乙酸叔丁酯，将混合物在室温搅拌另外90分钟，随后用饱和NaHCO3溶液和EtOAc稀释。分离的水层用EtOAc萃取两次。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 19∶1→7∶3)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝575/577；HPLC：BtRet＝1.51min。
实施例375：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5-氯-2-甲基氨基甲酰基甲基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向溶于DMF(4ml)的实施例371(171mg，0.329mmol)中，加入MeNH2·HCl(67mg，1.0mmol)、Et3N(1.95ml，14mmol)、DMAP(17.3mg，0.142mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([68957-94-8]50％在DMF中；0.96ml，1.64mmol)。将溶液在室温搅拌20h，倒入EtOAc和水中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝532/534；HPLC：BtRet＝1.21min。
实施例381：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(苯基)-1H-咪唑-4-基]-1-(2-三甲基硅烷-乙氧基甲基)-1-H-吡唑-4-甲酸
在室温将LiOH.H2O(15.8mg，0.38mmol)加入实施例382(63mg，0.09mmol)在二噁烷(2ml)/水(0.5ml)中的溶液中，在80℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用柠檬酸洗涤(5％w/w，含水)。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留的材料不加纯化而用于后续步骤中。HPLC：AtRet＝6.51min。MS：[M-1]＝640.5。
实施例382：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯
将中间体382.2(222mg，0.32mmol)、中间体382.1(191mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(45mg，0.06mmol)和CuI(120mg，0.06mmol)悬浮于乙腈(5mL)中，在100℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，进行水处理。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc，梯度：0-60％EtOAc)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。HPLC：AtRet＝5.80min。1HNMR(CDCl3)8.10(s，1H)，7.44-7.40(m，4H)，7.31-7.23(m，4H)，7.20(d，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，5.47(s，2H)，4.09(dd，2H)，3.60(dd，2H)，1.69-1.63(m，2H)，1.41-1.30(m，4H)，1.19(t，3H)，0.98-0.84(m，7H)，0.01(s，9H)。
中间体382.1：3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯
在室温将3-碘-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(根据J.Med.Chem.2008，51，159制备)(1.5g，5.95mmol)溶于THF(15mL)中。在室温缓慢加入NaH(60％在矿物油中的悬液；0.36g，8.43mmol)，继续搅拌直至不再观察到有气体放出。缓慢加入SEMCl(1.3g，7.74mmol)，将反应混合物搅拌12h。随后将其进行水处理，粗产物通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc，梯度：0-30％EtOAc)纯化；HPLC：AtRet＝5.26min。MS：[M+1]＝382.6。
中间体382.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-4-三丁基锡烷基-1H-咪唑
将中间体454.1(455mg，0.95mmol)溶于Et2O中并冷却至-78℃。在此温度，加入TMEDA(286μl，1.9mmol)和n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液，770μL，1.2mmol)，继续搅拌1小时。加入三丁基氯化锡(385μL，1.4mmol)，将反应混合物搅拌另外4h。将其用EtOAc稀释，加水淬灭。分离有机层，干燥，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 99∶1)纯化。ES-MS：[M+1]＝691.1；HPLC：AtRet＝6.36min。
中间体383.1：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-哌啶-1-基甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体383.2(200mg，0.40mmol)溶于THF(2mL)中，在室温加入哌啶(174mg，2.04mmol)。将反应物随后在50℃搅拌30min。将反应混合物冷却，进行水处理，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2，梯度DCM/MeOH 0-5％MeOH)纯化。ES-MS：M+＝496.0；HPLC：AtRet＝4.51min。
中间体383.2：2-溴甲基-1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将来自实施例381的化合物(295mg，0.71mmol)溶于CCl4(8mL)中，在室温用NBS(306mg，1.6mmol)和AIBN(12mg，0.08mmol)处理。将反应混合物随后在回流条件下搅拌48h。将其再次冷却至环境温度，进行水处理。在蒸发所有溶剂并干燥后，得到呈油状物的粗产物，其含有单-和孪双-溴代中间体，其不加纯化而直接用于后续步骤。ES-MS：M+＝490.0；HPLC：AtRet＝5.26min(单-溴代)。
中间体385.1：2-((R)-1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将来自中间体385.2的产物(100mg，0.18mmol)溶于甲苯(4mL)中。在室温加入3-氯-4-氟苯硼酸(48mg，0.275mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、磷酸钾(117mg，0.55mmol)和水(2mL)，将反应混合物随后在密封试管内在100℃搅拌1h。将其再次冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2；12g；DCM/MeOH梯度0-10％MeOH)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。ES-MS：M+＝602.1；HPLC：AtRet＝5.91min。
中间体385.2：2-((R)-1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基)-5-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将来自中间体385.3的产物(110mg，0.16mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温加入NBS(43mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，随后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。残留的粗产物不加进一步纯化而直接用于后续步骤。ES-MS：M+＝552.0；HPLC：AtRet＝5.47min。
中间体385.3：2-((R)-1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体385.4进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝473.1；HPLC：AtRet＝5.10min。
中间体385.4：2-((R)-1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过在60℃使用三乙胺作为碱且THF作为溶剂，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体385.5，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝490.1；HPLC：AtRet＝4.83min。
中间体385.5：(R)-2-[N-(3-氯-2-氟-苯基)-脒基]-吡咯烷-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体6.4，通过加成2-氟-3-氯-苯胺和中间体385.6，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝376.0；HPLC：AtRet＝3.88。
中间体385.6：(R)-2-氰基吡咯烷-1-甲酸苄酯
类似于制备中间体346.5，通过对中间体385.7进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝231.1；HPLC：AtRet＝4.31min。
中间体385.7：(R)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯
标题化合物由N-苄氧羰基-脯氨酸、根据制备实施例4所述的方法合成；ES-MS：[M+1]+＝249.1；HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体386.1：3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯
3-氯-5-碘苯甲酸甲酯(2.0g，6.75mmol)溶于二氯乙烷(7mL)，加入双(频哪醇合)二硼(3.4g，13.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(826mg，1.02mmol)和醋酸钾(1.96g，20.24mmol)，将反应混合物在密封试管中在90℃搅拌20h。将反应冷却至室温，用DCM稀释。有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2，己烷/EtOAc，梯度0-60％EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝396.5；HPLC：AtRet＝3.94min。
中间体390.1：5-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体390.2，合成标题化合物；ES-MS：M+＝437.9；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体390.2：1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体390.3进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：M+＝358.0；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体390.3：1-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-羟基-2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过环加成溴丙酮酸乙酯和中间体390.4，合成标题化合物；ES-MS：M+＝377.9；HPLC：AtRet＝3.67min。
中间体390.4：N-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲脒
类似于制备中间体6.4，通过加成中间体390.5和苯甲腈，合成标题化合物；ES-MS：M+＝262.1；HPLC：AtRet＝1.88min。
中间体390.5：5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基胺
将中间体390.6(4.7g，24.9mmol)溶于EtOH(50ml)中，转移至Parr振荡器，在存在催化剂阮内镍(0.7g)下、在大气压下在室温进行氢化处理10h。结束后，将反应物通过硅藻土垫过滤，浓缩，在高真空下干燥，得到米黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝159.3；HPLC：AtRet＝2.09min。
中间体390.6：5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
将2，5-二氯-3-硝基吡啶(5.0g，25.9mmol)溶于MeOH(50ml)中，在室温用NaOMe(1.7g，31.1mmol)处理。将反应混合物在回流下搅拌14h。将其冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝189.9；HPLC：AtRet＝4.09min。
实施例395：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物通过将中间体395.1与2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷在100℃进行Suzuki偶联18h来合成，如实施例6所述；ES-MS：[M+1]+＝537/539；HPLC：BtRet＝1.33min。
中间体395.1：5-溴-1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体395.2，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝487/489；HPLC：BtRet＝1.24min。
中间体395.2：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体371.2，将中间体395.3进行硼氢化和氧化处理，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝409/411；HPLC：BtRet＝1.10min。
中间体395.3：1-(3-氯-2-氟-6-三甲基硅烷乙炔基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将中间体395.4(12.02g，25.2mmol)在Et3N(264ml)中的溶液通过反复抽真空和充氮进行脱气。随后加入Pd(OAc)2(436mg，1.94mmol)、CuI(147mg，0.76mmol)、PPh3(1.00g，3.78mmol)和乙炔基-三甲基硅烷(9.44ml，68.1mmol)。在室温搅拌20h后，悬液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 19∶1→3∶2)得到标题化合物；ES-MS：[M-1]＝447/449；HPLC：BtRet＝1.52min；1H NMR(DMSO d6)δ7.97(s，1H)，7.82(t，1H)，7.54(d，1H)，4.22(q，2H)，2.26(m，1H)，1.8-1.4(m，7H)，1.24(t，3H)，1.2-1.0(m，3H)，0.01(s，9H)。
中间体395.4：1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.2，通过对中间体395.5进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝477/479；HPLC：BtRet＝1.34min。
中间体395.5：外消旋1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环己基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
类似于制备中间体6.3，通过将溴丙酮酸乙酯和中间体395.6反应，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝495/497。
中间体395.6：N-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-环己烷甲脒
Figure BDA0000157077120002341
将中间体395.7(8.8g，32.4mmol)和甲苯(12ml)的混合物冷却至0℃。随后滴加三甲基铝(在甲苯中的2M溶液；29.2ml，58.4mmol)。在滴加结束后，将反应混合物在室温搅拌2小时。随后分批添加环己基-甲腈(7.8ml，65mmol)，在110℃持续搅拌24小时(在16小时和20小时后加入另外部分的环己基-甲腈，每次3.5ml)。将反应混合物冷却到室温后，将其倒入0.3l的MeOH/DCM 1∶2中并搅拌1小时。加入DCM(0.2l)和SiO2(50g)，将混合物在真空中浓缩。所得粉末应用于色谱柱(SiO2)。用己烷/EtOAc 9∶1→3∶2洗脱，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝381/383；HPLC：BtRet＝0.87；1HNMR(DMSO d6)δ7.52(d，1H)，6.84(t，1H)，3.28(s，2H)，2.13(m，1H)，1.84(m，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，3H)，1.2(m，3H)。
中间体395.7：3-氯-2-氟-6-碘-苯胺
将NIS(47.2g，0.21mol)加至含3-氯-2-氟-苯胺(29.1g，0.20mol)的DCM(300ml)中。将悬液在室温搅拌5天，随后用EtOAc(200ml)稀释。加入己烷(2l)后，滤出沉淀，弃去。将滤液浓缩。柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc9∶1→4∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M-1]＝270/272；TLC(己烷/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.61；1H NMR(DMSO d6)δ7.38(d，1H)，6.51(t，1H)，5.46(s，H2N)。
实施例396：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
如实施例372中描述，标题化合物由实施例395合成；ES-MS：[M+1]+＝593/595；HPLC：BtRet＝1.60min；1H NMR(DMSO d6)δ7.75(t，1H)，7.48(d，1H)，7.31(t，1H)，7.29(t，1H)，7.11(m，1H)，4.09(m，2H)，3.34(d，1H)，3.16(d，1H)，2.18(m，1H)，1.7-1.0(m，10H)，1.35(s，9H)，1.08(t，3H)。
实施例397：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA0000157077120002351
将1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(实施例502；7.25g，11mmol)、MeOH(70ml)、HOAc(10ml)和Pd/C(5％Engelhard 4522；0.7g)的混合物在常压下于室温氢化25分钟。滤出催化剂，浓缩滤液(RT；→HV)。反相色谱法得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝565/567；HPLC：BtRet＝1.41min；1H NMR(DMSOd6)δ12.4(s，HOOC)，7.75(t，1H)，7.42(d，1H)，7.29(m，2H)，7.11(m，1H)，3.3(d，1H)，3.15(d，1H)，2.17(m，1H)，1.7-1.0(4m，10H)，1.36(s，Me3C)。
实施例405：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-肼基羰基-咪唑-1-基]-3-氟-苯基}-乙酸叔丁酯
将实施例397(1.1g，1.95mmol)、NMM(537μl，4.88mmol)和HATU(961mg，2.53mmol)在DMF(21ml)中的混合物在室温搅拌5分钟。随后加入1摩尔的肼在THF中的溶液(4.67ml，4.67mmol)。在室温2小时后，将溶液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取2次。有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，浓缩；ES-MS：[M+1]+＝579/581；1HNMR(DMSO d6)δ9.05(s，HN)，7.76(t，1H)，7.40(d，1H)，7.28(m，2H)，7.03(m，1H)，4.35(s，H2N)，3.28(d，1H)，3.13(d，1H)，2.18(m，1H)，1.69(m，4H)，1.60(m，2H)，1.44(m，1H)，1.34(s，9H)，1.25-1.05(m，3H)。
实施例410：4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将中间体410.1(0.58g，1.3mmol)和氯醌(2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌；0.58g)在二甲苯(20ml)中的溶液在130℃搅拌。在2.5h后，加入另外的0.29g氯醌。在共计6小时后，将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和浓盐水洗涤。水层用EtOAc反萃取两次。干燥有机相(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝440/442；TLC(己烷/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.26；HPLC：BtRet＝1.42min；1H NMR(CDCl3；旋转异构体信号)δ9.34(s，HN)，7.50(m，1H)，7.31，7.26和7.17(3m，8H)，7.04(d，1H)，6.90(m，2H)，3.85和3.76(2s，H3C)。
中间体410.1：4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-5-苯基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
将中间体410.2(0.53g，1.53mmol)和2-氨基-丙二酸二甲酯盐酸盐(393mg，2.14mmol)在NMP(2ml)中的混合物在130℃搅拌7小时。随后加入另外393mg 2-氨基-丙二酸二甲酯盐酸盐。将混合物在150℃搅拌3小时，此时再加入393mg的2-氨基-丙二酸二甲酯盐酸盐。在150℃继续搅拌又1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(200ml)、水(100ml)和饱和NaHCO3溶液(50ml)稀释。分离出水相，用EtOAc萃取两次。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。
将水(5ml)和饱和HCl水溶液(5ml)加至残留物中，将混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，用水稀释，用3份EtOAc萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-5-苯基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸(ES-MS：[M+1]+＝428/430)。
将粗酸溶于MeOH(25ml)。随后加入Me3SiCl(2.5ml)，将溶液在50℃搅拌1小时。在真空下浓缩混合物，残留物用EtOAc和水/饱和NaHCO3溶液2∶1稀释，分离出水相，用EtOAc萃取两次。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝442/444；HPLC：BtRet＝1.34min。
中间体410.2：2-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1-苯基-丙烯酮
将中间体410.3(770mg，3.1mmol)、新鲜蒸馏的3-氯-苯甲醛(436mg，3.1mmol)、哌啶(109μl，1.10mmol)和AcOH(186μl，3.25mmol)在苯(10ml)中的溶液通过水分离装置在回流条件下加热4h。随后蒸馏出5ml苯，将残留物继续加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。分离出水相，用EtOAc萃取两次。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到呈E/Z混合物的粗标题化合物。19F-NMR(DMSO-d6)：δppm-114.9，-117.2；ES-MS：[M+1]+＝371/373；TLC(己烷/EtOAc 19∶1)：Rf＝0.14/0.20；HPLC：BtRet＝1.44min。
中间体410.3：2-(3-氯-2-氟-苯基)-1-苯基-乙酮
将几滴3-氯-2-氟-苄基溴(3.27g，14.64mmol)在Et2O(12ml)中的溶液加至Et2O(24ml)中的干镁(382mg，15.7mmol)。随后将混合物短暂加热以开始反应。滴加剩余的3-氯-2-氟-苄基溴溶液。随后将混合物在回流条件下加热2小时，得到Grignard溶液。
在第二个容器中，将N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2022mg，12.2mmol)在THF(15ml)中的溶液用冰浴冷却。在温度0-10℃滴加上述Grignard溶液。将所得悬液在冰浴中搅拌1h。随后加入30ml的2N HCl。在10min后，混合物用Et2O和水稀释，分离出水层，用2份Et2O萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷→己烷/EtOAc 4∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝249/251；TLC(己烷/EtOAc 9∶1)：Rf＝0.30；HPLC：BtRet＝1.22min。
实施例427：4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-苯基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸
将实施例410(64mg，0.145mmol)在二噁烷(5ml)和0.1M LiOH水溶液(5.5ml)中的溶液在45℃搅拌45h。浓缩和反相色谱法得到标题化合物.ES-MS：[M+1]+＝426/428；HPLC：BtRet＝1.30min。
实施例435：1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-间-甲苯基-吡唑-1-基]-2-羟基-乙酮
将中间体435.1-B(27mg，0.048mmol)在DCM(2ml)中的溶液用冰浴冷却。随后加入MeSO3H(1/2ml)，且溶液在冰浴中搅拌30分钟，在室温搅拌45分钟。将溶液倒入冰(30g)和饱和NaHCO3溶液(30ml)的混合物中，用3份EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物。HPLC：BtRet＝1.49min；IR：1745cm-1(s)；1H NMR(DMSO d6；旋转异构体信号)δ7.63(m，1H)，7.57(t，1H)，7.44(t，1H)，7.30(m，1H)，7.3-7.1(m，5H)，7.06和701(2d，1H)，5.45(t，HO)，4.98(d，2H)，2.24(s，H3C)。
中间体435.1：2-苄氧基-1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-5-间-甲苯基-吡唑-1-基]-乙酮A和2-苄氧基-1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-间-甲苯基-吡唑-1-基]-乙酮B
将中间体435.2(196mg，0.47mmol)在DCM(4ml)和吡啶(2.5ml)中的溶液在冰浴中冷却。然后加入苄氧基乙酰氯(129mg，0.70mmol)在DCM(1ml)中的溶液，将溶液在冰浴中搅拌1小时，在室温搅拌16小时。混合物用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/甲苯 19∶1→1∶1→甲基)得到A， 继而B；A：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 5.12[s，H2C-CO；NOE，甲苯基的H-C(2)]，4.64(s，H2C)；HPLC：BtRet＝1.60.B：1H-NMR(DMSO-d6)：δppm5.15[s，H2C-CO；NOE，3-氯-4-氟-苯基的H-C(2)]，4.62(s，H2C)；HPLC：BtRet＝1.61。
中间体435.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-3-间-甲苯基-1H-吡唑
将经脱气的二噁烷(13ml)加至中间体435.3(519mg，1.28mmol)、间-甲苯基-硼酸(522mg，3.84mmol)、K3PO4(815mg，3.84mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2([95464-05-4]，105mg，0.128mmol)中。将混合物在微波烘箱中在160℃加热40分钟。随后，将其用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 19∶1→7∶3)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝415/417；TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.24。
中间体435.3：3-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-吡唑
将中间体435.4(512mg，1.57mmol)和NBS(559mg，3.14mmol)在乙腈(100ml)中的溶液在室温搅拌。在第3、6和8天，加入其它各份NBS(每次559mg)。在10天后，将SiO2加至溶液中，将混合物在真空中浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 9∶1→3∶2)得到标题化合物。HPLC：BtRet＝1.31min；TLC(己烷/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.50。
中间体435.4：5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-吡唑
将中间体435.5(748mg，1.83mmol)和肼水合物(134μl，2.75mmol)在异丙醇(20ml)中的溶液在室温搅拌1h，在40℃搅拌1小时。浓缩以及Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 9∶1→1∶1)得到标题化合物。HPLC：BtRet＝1.25min；TLC(己烷/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.30。
中间体435.5：2-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮
向中间体435.6(903mg，3.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，加入二甲氧基甲基二甲基胺(503μl，3.6mmol)。将混合物加热至75℃总共在加热1小时后，加入另一份二甲氧基甲基二甲基胺(250μl)。最后，溶液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 50∶1→3∶7)得到标题化合物。ES-ES-MS：[M+1]+＝356/358；HPLC：BtRet＝1.19/1.21min。
中间体435.6：2-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮
将中间体435.7(4.00g，18.4mmol)在THF(23ml)中的溶液用冰浴冷却。随后，在0-10℃、在60分钟内滴加3-氯-2-氟-苄基-溴化镁(22.1mmol在50mlEt2O中；如对中间体410.3所述制备)的溶液。将所得悬液在冰浴中搅拌
Figure BDA0000157077120002392
随后加入45ml 2N HCl。10分钟后，将混合物用Et2O和水稀释，分离出水层，用2份Et2O萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。从己烷中结晶，得到标题化合物。mp：109-111℃；HPLC：BtRet＝1.32min。
中间体435.7：3-氯-4-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-氯-4-氟-苯甲酸(3.73g，21.4mmol)和O，N-二甲基羟胺盐酸盐(3.12g，32mmol)和DMF(30ml)在冰浴中冷却。加入Et3N(30ml，215mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([68957-94-8]50％在DMF中；25ml，42.8mmol)。将混合物搅拌2小时，然后倒入EtOAc和水中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(己烷/EtOAc 49∶1→1∶1)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝218/220；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.50。
实施例436：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-噁唑
将实施例486(93mg，0.21mmol)溶于EtOH(2mL)，用氯丙酮(194mg，2.1mmol)处理。将反应容器密封，在微波辐射下在140℃搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，进行水处理。残留的粗产物通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH，梯度：0-5％MeOH)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。ES-MS：[M+1]＝484.1.HPLC：AtRet＝5.56min。
实施例437：5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸(2-氧代-丙基)酰胺
作为制备实施例436的副产物而得到。ES-MS：[M+1]＝502.7.HPLC：AtRet＝5.20min。
实施例438：1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基胺
将实施例439(99mg，0.20mmol)溶于HCl在二噁烷中的溶液(4M，3ml)，在室温搅拌1.5h。在减压下除去挥发物，将残留物溶解于EtOAc中，用NaHCO3和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-4％MeOH)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝395.9；HPLC：AtRet＝4.56min。
实施例439：[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
将实施例37(100mg，0.23mmol)在室温溶于tBuOH(3ml)。加入DPPA(102μl，0.46mmol)和TEA(66μl，0.46mmol)，将反应混合物在回流下搅拌3h。将其冷却至环境温度，在减压下浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，有机层用5％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。ES-MS：M+＝496.0；HPLC：AtRet＝5.34min。
实施例440：N-[1-(5-氯-2-甲基-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺
将实施例438(29mg，0.073mmol)在室温溶于DCM(2ml)。加入TEA(20μl，0.15mmol)和乙酰氯(16μl，0.080mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌20分钟。在减压下除去所有挥发物，将残留物溶解于EtOAc中。有机层用盐水和H2O洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-3％MeOH)纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物。ES-MS：M+＝437.9；HPLC：AtRet＝4.60min。
实施例441：[5-(3-氯-2-氟-苯基)-1-(3-氯-2-甲基-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-基]甲醇
将实施例106(74mg，0.11mmol)溶于THF(2ml)中并冷却至5℃。滴加LAH(2M在THF中的溶液；110μl，0.22mmol)。在滴加后，将反应混合物在5℃搅拌5min，然后在室温搅拌30分钟。其用EtOAc稀释，有机层用盐水(2x)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过MPLC(RP18，70ml/min；TFA/水(0.1/100，v/v)/TFA/乙腈(0.1/100，v/v)，梯度：线性梯度在15分钟内从2％至60％乙腈，然后5分钟60％乙腈)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝414.9；HPLC：AtRet＝4.20min。
实施例443：5-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-基]-乙腈
将中间体443.1(290mg，0.64mmol)溶于乙腈(8ml)中，在室温用四丁基氰化铵(572mg，2.1mmol)处理。将反应混合物随后在40℃搅拌30min，再次冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用H2O和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-5％MeOH)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝405.8(M+-Cl)；HPLC：AtRet＝5.29min。
中间体443.1：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-4-氯甲基-2-苯基-1-H-咪唑
将来自实施例442的产物(280mg，0.64mmol)溶于THF(4ml)中，在室温用亚硫酰氯(236μL，3.2mmol)处理。在室温搅拌1小时后，将反应混合物在减压下浓缩，残留的粗产物在高真空下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝416.6(M+-Cl)；HPLC：AtRet＝5.47min。
实施例444：5-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-基甲基]-2H-四唑
将叠氮化钠(202mg，3.1mmol)悬浮于甲苯(0.5ml)中并冷却至0℃。滴加二乙基氯化铝(1.7ml，3.1mmol；1.8M的甲苯溶液)，将反应混合物在室温搅拌2h。然后将所得悬液在室温加至实施例443(105mg，0.23mmol)在甲苯(0.5ml)中的溶液并继续搅拌12h。然后反应混合物用EtOAc稀释，用柠檬酸(5％水溶液)、H2O和盐水洗涤。通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过MPLC(RP18，H2O/乙腈/0.1％TFA，梯度2-80％乙腈)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝451.0(M+-Cl)；HPLC：AtRet＝4.59min。
实施例447：[1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-基]-乙酸
将实施例446(83mg，0.18mmol)溶于4M的HCl二噁烷溶液(4ml)中，在40℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，余下的材料通过MPLC(RP18，H2O/乙腈/0.1％TFA，梯度2-70％乙腈)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M-＝469.9(M+-Cl)；HPLC：AtRet＝3.93min。
实施例448：1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-5-间-甲苯基-吡唑-1-基]-2-羟基-乙酮
如实施例435所述，将中间体435.1-A(20mg，0.036mmol)在DCM(2ml)中的溶液去苄化，得到标题化合物。HPLC：BtRet＝1.48min；TLC(己烷/EtOAc3∶1)：Rf＝0.34.
实施例449：1-(5-氯-2-氧代-1，2，-二氢-吡啶-3-基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-2-苯基-1-H-咪唑甲酸
将实施例391(50mg，0.11mmol)溶于乙腈(3ml)中，在室温用碘代三甲基硅烷(62ml，0.44mmol)处理1.5h。将反应混合物随后浓缩，置于MeOH中，浓缩。余下的材料置于EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，干燥并再次浓缩。余下的粗产物用DCM研磨，过滤，在高真空下干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。ES-MS：M-＝423.9；HPLC：AtRet＝3.71min。
实施例450：5-氯-3-[5-(3-氯-苯基)-2-苯基-4-(1H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮
类似于制备实施例449，通过实施例394去甲基化，合成标题化合物；ES-MS：M+＝451.9；HPLC：AtRet＝2.03min。
实施例451：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-磺酸酰胺
将实施例405(104mg，0.27mmol)溶于氯磺酸(0.3ml)中，在60℃搅拌1.5h。将反应混合物再次冷却至室温，加入亚硫酰氯(20μL，0.27mmol)。将反应混合物随后在密封试管内在60℃搅拌45min。将其冷却至室温，在DCM和盐水之间分配。有机层通过Na2SO4干燥并过滤。向滤液加入NH3在二噁烷中的溶液(0.5M；22ml)，继续搅拌48h。将反应混合物随后倒入H2O中，水相反复用DCM萃取。合并的萃取液通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc；梯度0-6％EtOAc)纯化，ES-MS：M-＝461.9；HPLC：AtRet＝3.73。
实施例452：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
在室温将中间体452.1(122mg，0.25mmol)溶于THF(5ml)中，在室温用2-甲氧基乙胺(44ml，0.51mmol)处理。将反应混合物搅拌20，用EtOAc稀释，有机层用柠檬酸水溶液(5％wt)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；梯度0-5％MeOH)纯化；ES-MS：M+＝521.9；HPLC：AtRet＝4.16。
中间体452.1：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-苯基)-2-苯基-1-H-咪唑-4-磺酰氯
将实施例405(310mg，0.8mmol)溶于氯磺酸(1ml)中，在60℃搅拌1.5h。将反应混合物再次冷却至室温，加入亚硫酰氯(66μL，0.9mmol)。将反应混合物在密封试管内在60℃搅拌45min。将其冷却至室温，在DCM和盐水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，得到标题化合物，该化合物直接用于后续步骤。ES-MS：M+＝482.7；HPLC：AtRet＝5.09。
实施例454：1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-4-(1H-吡咯-2-基)-1-H-咪唑
将中间体454.1(100mg，0.21mmol)溶于二噁烷(5ml)中。在室温向溶液中加入1-N-Boc-吡咯-2-硼酸(57mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)、K3PO4(177mg，0.83mmol)和水(2ml)。将反应混合物随后在100℃、在密封试管中搅拌1h。将其再次冷却至室温，用EtOAc稀释，有机层用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-5％MeOH)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M-＝465.9；HPLC：AtRet＝5.21min。
中间体454.1：4-溴-1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑
将实施例404(215mg，0.53mmol)溶于乙腈(5ml)中，在室温用NBS处理。随后将反应混合物在40℃搅拌2h。将其冷却至室温，用EtOAc稀释。有机层用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。余下的粗产物通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-2％MeOH)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ES-MS：M+＝482.5；HPLC：AtRet＝5.99min。
实施例457：{2-[4-氨基甲酰基-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-乙酸
将实施例456(30mg，0.055mmol)在2N HCl二噁烷溶液(2ml)中的溶液在45℃搅拌3天。冻干法得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝490/492；HPLC：BtRet＝1.14min。
实施例460和461：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸叔丁酯A和{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸B
将NaN3(74.4mg，1.145mmol)在甲苯(0.1ml)中的悬液在冰浴中冷却。随后加入Et2AlCl(1.8M的甲苯溶液；0.636ml，1.145mmol)，在室温搅拌混合物2h。将混合物再次冷却至0℃，加入含实施例459(47mg，0.088mmol)的甲苯(0.5ml)。将混合物在室温搅拌17h，随后倒入5％柠檬酸和EtOAc中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到B，随后是A。A：ES-MS：[M+1]+＝571/573；HPLC：BtRet＝1.50min。B：ES-MS：[M+1]+＝515/517；HPLC：BtRet＝1.20min。
实施例462：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(2H-四唑-5-基)-咪唑-1-基]-苯基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺
如实施例375所述，将溶于DMF(1ml)中的实施例461(50mg，0.087mmol)、4-甲氧基-苄胺(16μl，123μmol)、Et3N(0.16ml，1.15mmol)、DMAP(4.6mg，38μmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([50％在DMF中；85μl，145μmol)转化为标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝634/636；HPLC：BtRet＝1.33min。
实施例463：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯A和作为副产物的5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-溴-吡啶-2-基)-2-间-甲苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯和2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-溴-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.093mmol)在2.1ml经脱气的2∶1的二噁烷和H2O混合物中的混合物中，加入K3PO4(113mg，0.532mmol)、间-甲苯基-硼酸(15.2mg，0.112mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)。将混合物在85℃搅拌1/2h，冷却至室温，用EtOAc和水稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到A的TFA-盐，继而B.A：ES-MS：[M+1]+＝470/472；HPLC：BtRet＝1.37min。B：ES-MS：[M+1]+＝514/516；HPLC：BtRet＝1.45min。
中间体463.1：2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯A和2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-溴-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯B
向中间体463.2(185mg，0.467mmol)在甲苯(8.9ml)中的悬液中，加入OPBr3(268mg，0.934mmol)。在110℃20小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3和冰中，用3份EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM/EtOAc 99∶1→7∶3)得到A和B大约1∶4的混合物。A：ES-MS：[M+1]+＝458/460.B：ES-MS：[M+1]+＝502/504/506。
中间体463.2：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在密封容器中将中间体463.3(448mg，1.082mmol)加至多磷酸(CAS：8017-16-1；1.9g)和1，2-二氯乙烷(6.4ml)中。将混合物在100℃加热
Figure BDA0000157077120002461
在冷却至室温后，用饱和NaHCO3、水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法(DCM/EtOAc 99∶1→1∶4)得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝396/398；HPLC：BtRet＝1.15min。
中间体463.3：3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-脲基]-3-氧代-丙酸乙酯
溶剂混合物：将1，2-二氯-乙烷和二噁烷的1∶1-混合物通过反复抽真空和充氮进行脱气。将中间体463.4(400mg，2.33mmol)悬浮于24ml该溶剂混合物中，加入Rh2Oct4([Cas：73482-96-9]；46mg，0.059mmol)，将悬液升温至80℃。在3h内加入中间体7.4(1893mg，6.99mmol)在36ml溶剂混合物中的溶液。在80℃1h和2h后，加入另外两份Rh2Oct4(每次46mg)。在总计
Figure BDA0000157077120002462
后，将所得溶液冷却至室温，随后用EtOAc和水/饱和NaHCO3 4∶1稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物.ES-MS：[M+1]+＝414/416；HPLC：BtRet＝1.23min。
中间体463.4：(4-氯-吡啶-2-基)-脲
将Pd(OAc)2(144mg；0.64mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)([CAS：161265-03-8]；752mg，1.30mmol)在二噁烷(54ml)中的混合物通过反复抽真空和充氮进行脱气。随后加入2，4-二氯嘧啶(3.22g，21.8mmol)、脲(2.619g，43.6mmol)、NaOtBu(3.02g，31.4mmol)和经脱气的H2O(560μl，31mmol)。将混合物在100℃搅拌2小时，随后冷却至室温。通过过滤和Combi快速色谱法[(DCM→DCM/MeOH 1∶1(溶解性差)]或反相色谱法，得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝172/174。
实施例464：4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-异噁唑
将中间体454.1(100mg，0.21mmol)溶于甲苯(5ml)和水(2.5mL)中。加入异噁唑硼酸(81mg，0.42mmol)、K3PO4(133mg，0.63mmol)和Pd(PPh3)4，将反应混合物在90℃搅拌16h。将其冷却至室温，进行水处理。余下的粗材料通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc，梯度：0-40％EtOAc)纯化。ES-MS：[M+1]＝469.8.HPLC：AtRet＝5.43min。
实施例466：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑
通过实施例7中所述的Suzuki偶联，由中间体466.1和苯基硼酸制备标题化合物。ES-MS：[M+1]＝484.7；HPLC：AtRet＝5.44min。
中间体466.1：3-[2-溴-5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑
类似于中间体6.1中所述方法，由中间体466.2制备标题化合物。ES-MS：[M+1]＝488.7.HPLC：AtRet＝5.28min。
中间体466.2：3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑
将二甲基乙酰胺缩二甲醇(Dimethylacetamide dimethyl acetal)(5.9ml，40.5mmol)加至中间体466.3(0.85g，1.6mmol)中，在120℃加热2h。将反应物冷却至室温，蒸发掉所有挥发物。余下的粗材料通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH，梯度：0-10％MeOH)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物。ES-MS：[M+1]＝408.9.HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体466.3：5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-N-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将盐酸羟胺(327mg，4.7mmol)加至中间体227.3(750mg，2.1mmol)和Et3N(0.98ml，7.1mmol)在THF(5ml)中的溶液中，在60℃搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤(沉淀：Et3N.HCl)。在减压下除去所有挥发物后，粗材料直接用于后续步骤。ES-MS：[M+1]＝383.9.HPLC：AtRet＝3.76min。
实施例467：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酸叔丁酯
将实施例405(1.1g，1.90mmol)和NaHCO3(184mg，2.19mmol)在二噁烷(25ml)和水(12.5ml)中的混合物在室温搅拌5min。随后加入BrCN(222mg，2.095mmol)。在室温6h后，悬液用EtOAc和水稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 99∶1→EtOAc)得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝604/606；1H NMR(DMSO d6)δ7.78(t，1H)，7.46(d，1H)，7.35(t，1H)，7.31(d，1H)，7.17(m，1H)，7.13(s，H2N)，3.35(d，1H)，3.20(d，1H)，2.21(m，1H)，1.75-1.55，1.43和1.3-1.0(3m，10H)，1.34(s，9H)。
实施例468：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(环己基)-咪唑-1-基]-3-氟-4-氯-苯基}乙酸
Figure BDA0000157077120002491
在室温将实施例467(720mg，1.19mmol)溶于二噁烷(22ml)中，用4M的HCl二噁烷溶液(22ml)处理。将反应混合物在室温搅拌40h。滤出所得沉淀，用二噁烷和Et2O洗涤，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝548/550；HPLC：BtRet＝1.11min；1H NMR(DMSO d6)δ7.77(t，1H)，7.67(sb，2H)，7.46(d，1H)，7.34(m，2H)，7.17(m，1H)，3.36(d，1H)，3.18(d，1H)，2.21(m，1H)，1.8-1.0(4m，10H)。
实施例469：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-N-甲基-乙酰胺
向溶于DMF(1ml)的实施例468(54.8mg，0.100mmol)混合物中，加入甲基胺盐酸盐(20.3mg，0.30mmol)、Et3N(181μl，1.3mmol)、DMAP(5.3mg，0.043mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([68957-94-8]50％在DMF中；117μl，0.20mmol)。将溶液在室温搅拌5小时，随后倒入EtOAc和水中。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。反相色谱法得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝561/563；1H NMR(DMSO d6)δ7.91(q，HN)，7.74(t，1H)，7.49(d，1H)，7.35(t，1H)，7.30(d，1H)，7.15(m，1H)，7.13(s，H2N)，3.15(d，1H)，3.10(d，1H)，2.51(d，3H)，2.17(m，1H)，1.8-1.55，1.39和1.25-1.0(3m，10H)。
实施例476：2-{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑-1-基]-苯基}-1-哌啶-1-基-乙酮
向溶于DMF(0.31ml)的实施例475(15.9mg，0.030mmol)中，加入哌啶(3.2μl，0.033mmol)、Et3N(46μl，0.33mmol)、DMAP(1.7mg，0.014mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物[68957-94-8]50％在DMF中；37μl，0.064mmol)。将溶液在室温搅拌1/2h，进行处理，如实施例469所述；ES-MS：[M+1]+＝596/598；HPLC：BtRet＝1.35min。
实施例478：{4-氯-2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基]-4-肼基羰基-咪唑-1-基]-苯基}-乙酸叔丁酯
标题化合物根据实施例405所述方法由实施例455制备。ES-MS：[M+1]＝563.1；HPLC：AtRet＝5.25min。
实施例479：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(环己基)-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-乙酸叔丁基酯
标题化合物根据实施例467所述方法由实施例478制备。粗产物通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；0-10％MeOH)纯化。ES-MS：[M+1]＝588.1；HPLC：AtRet＝5.55min。1HNMR(CDCl3)7.44(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.29(d，1H)，7.25-7.12(m，2H)，7.02(dd，1H)，5.21(bs，2H)，2.81(s，2H)，2.36-2.23(m，1H)，1.86-1.63(m，6H)，1.41(s，9H)，1.31-1.10(m，4H)。
实施例480：{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(环己基)-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}乙酸
在室温将实施例479(700mg，1.19mmol)溶于二噁烷(12mL)中，用4M的HCl二噁烷溶液(12mL)处理。将反应混合物在室温搅拌20h。在减压下除去挥发物，余下的粗材料通过快速色谱法(SiO2；DCM/MeOH；0-10％MeOH)纯化。HPLC：AtRet＝4.57min。1HNMR(CDCl3)7.46(dd，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.21-7.14(m，1H)，6.98(dd，1H)，3.17(d，2H)，2.34-2.23(m，1H)，1.89-1.58(m，7H)，1.35-1.04(m，3H)。
实施例482：2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺
向溶于DMF(0.72ml)的实施例480(39.2mg，0.074mmol)中，加入甲基胺盐酸盐(15mg，0.223mmol)、Et3N(135μl，0.967mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物([68957-94-8]50％在DMF中；87μl，0.149mmol)。如实施例469所述搅拌混合物；ES-MS：[M+1]+＝543/545；HPLC：BtRet＝1.07min；1H NMR(DMSOd6)δ7.83(s，1H)，7.80(m，HN)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，1H)，7.32(t，1H)，7.28(m，1H)，7.09(s，H2N)，3.3(H3C)，2.99(d，1H)，2.93(d，1H)，2.16(m，1H)，1.81(m，1H)，1.73-1.55，1.41，1.17和1.06(4m，9H)。
实施例500：N-{3-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-乙酰胺
如实施例7所述，由中间体466.1与3-乙酰基氨基-苯基硼酸通过Suzuki偶联，制备标题化合物。ES-MS：[M+1]＝541.8.HPLC：AtRet＝4.59min。
实施例501：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002511
如实施例518所述，通过将中间体501.1与3-氯-4-氟-苯基硼酸在100℃进行Suzuki偶联
Figure BDA0000157077120002512
合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝599/601；HPLC：BtRet＝1.42min；1H NMR(DMSO d6)δ12.7(sb，HOOC)，7.72(t，1H)，7.43(d，1H)，7.27(m，5H)，7.15(m，2H)，7.12(m 1H)，5.12和5.09(2d，2H)，3.33(d，1H)，3.16(d，1H)，2.18(m，1H)，1.6(m，6H)，1.38(m，1H)，1.12(m，3H)。
中间体501.1：5-溴-1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002513
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体501.2，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝549/551；HPLC：BtRet＝1.36min。
中间体501.2：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002521
类似于制备中间体371.2，对中间体501.3进行硼氢化和氧化处理，通过柱色谱法[己烷/EtOAc 7∶3→己烷/(EtOAc+1％HOAc)7∶3→1∶19]纯化，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝471/473；HPLC：BtRet＝1.24min。
中间体501.3：1-(3-氯-2-氟-6-三甲基硅烷乙炔基-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002522
将中间体501.4(22.4g，41.7mmol)在Et3N(434ml)中的溶液通过反复抽真空和充氮进行脱气。随后加入Pd(OAc)2(721mg，3.21mmol)、CuI(238mg，1.25mmol)、PPh3(1.64g，6.26mmol)和乙炔基-三甲基硅烷(15.6ml，113mmol)。在室温搅拌20h后，如中间体395.3所述处理悬液；ES-MS：[M+1]+＝509/511；HPLC：BtRet＝1.59min；1H NMR(DMSO d6)δ8.04(s，1H)，7.82(t，1H)，7.53(d，1H)，7.38(m，5H)，5.26(s，2H)，2.27(m，1H)，1.8-1.4(m，7H)，1.25-1.0(m，3H)，0.01(s，9H)。
中间体501.4：1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002531
将1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体395.4；20g，41.7mmol)溶于甲苯(400ml)。随后加入苄醇(86ml，833mmol)和异丙醇钛(IV)(19.6ml，66mmol)。加热混合物并持续5h。通过Vigreux柱而部分蒸馏出甲苯。将残留物冷却至室温，用2N HCl水溶液和EtOAc稀释。分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Kugelrohr蒸馏(200℃，HV)和从己烷结晶，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝539/541；HPLC：BtRet＝1.45min；1H NMR(DMSO d6)δ8.07(s，1H)，7.92(d，1H)，7.65(t，1H)，7.45(m，2H)，7.40(m，2H)，7.35(m，1H)，5.30和5.27(2d，2H)，2.18(m，1H)，1.83(m，1H)，1.8-1.5(m，5H)，1.43(m，1H)，1.15(m，3H)。
实施例502：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002532
标题化合物由实施例501合成，如实施例372所述；ES-MS：[M+1]+＝655/657；HPLC：BtRet＝1.65min；1H NMR(DMSO d6)δ7.73(t，1H)，7.44(d，1H)，7.27(m，5H)，7.13(m，3H)，5.12和5.09(2d，2H)，3.33(d，1H)，3.17(d，1H)，2.18(m，1H)，1.7-1.0(4m，10H)，1.34(s，Me3C)。
实施例514：N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酰胺
Figure BDA0000157077120002541
将[2-(2-{2-[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环己基-咪唑-1-基]-4-氯-3-氟-苯基}-乙酰基氨基)-2-甲基丙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例513；20mg，0.028mmol)、二噁烷(0.5ml)和HCl(0.5ml；4N在二噁烷中)的混合物在室温搅拌30min。通过低压升华干燥法和反相色谱法，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝618/620；1H NMR(DMSO d6)δ7.74(t，1H)，7.49(m，2H)，7.36(m，2H)，7.21(m，1H)，7.13(s，H2N)，3.17(d，1H)，3.13(d，1H)，2.6(m，2H)，2.23(m，1H)，1.9-1.0(5m，10H)，1.13和1.12(2s，2H3C)。
实施例518：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002542
将中间体518.1(4.56g，8.09mmol)、经脱气的二噁烷(67ml)、经脱气的H2O(33ml)、K3PO4(6.7g，31.5mmol)、3-氯-4-氟-苯基硼酸(2.5g，14.3mmol)和Pd(PPh3)4(925mg，0.80mmol)的混合物在100℃搅拌
Figure BDA0000157077120002543
在将混合物冷却至环境温度后，用EtOAc、水和柠檬酸稀释，分离出水层，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。Combi快速色谱法[己烷/EtOAc 9∶1→己烷/(EtOAc+1％HOAc)9∶1→(EtOAc+1％HOAc)]得到标题化合物。ES-MS：[M+1]+＝613/615；HPLC：BtRet＝1.45min；1HNMR(DMSO d6)δ12.8(sb，HOOC)，7.74(t，1H)，7.46(m，1H)，7.31(d，1H)，7.29(m，3H)，7.25(t，1H)，7.15(m 3H)，5.14和5.10(2d，2H)，3.36(d，1H)，3.17(d，1H)，2.38(m，1H)，1.91，1.80，1.63，1.46，1.33和1.12(5m，12H)。
中间体518.1：5-溴-1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002551
类似于制备中间体6.1，通过溴化中间体518.2，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝563/565；HPLC：BtRet＝1.40min。
中间体518.2：1-(6-羧基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002552
类似于制备中间体371.2，对中间体518.3进行硼氢化和氧化处理，通过柱色谱法[己烷/EtOAc 7∶3→己烷/(EtOAc+1％HOAc)3∶2→1∶19]纯化，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝485/487；HPLC：BtRet＝1.28min。
中间体518.3：1-(3-氯-2-氟-6-三甲基硅烷乙炔基-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
Figure BDA0000157077120002553
将中间体518.4(7.1g，12.8mmol)在Et3N(134ml)中的溶液通过反复抽真空和充氮进行脱气。随后加入Pd(OAc)2(222mg，0.99mmol)、CuI(74mg，0.385mmol)、PPh3(505mg，1.927mmol)和乙炔基-三甲基硅烷(4.9ml，34.7mmol)。在室温搅拌22h后，如中间体395.3所述处理悬液；ES-MS：[M+1]+＝523/525；HPLC：BtRet＝1.64min；1H NMR(DMSO d6)δ8.05(s，1H)，7.82(t，1H)，7.53(d，1H)，7.38(m，5H)，5.26(s，2H)，2.46(m，1H)，1.78，1.63，1.45和1.23(4m，12H)，-0.01(s，9H)。
中间体518.4：1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
将中间体518.5(7.2g，14.7mmol)在甲苯(141ml)、苄醇(30.2ml，293mmol)和异丙醇钛(IV)(6.91ml，23.3mmol)中的溶液加热至沸点。在4h内，通过Vigreux柱部分蒸出甲苯，如中间体501.4所述处理残留物，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝553/555；HPLC：BtRet＝1.49min；1H NMR(DMSO d6)δ8.05(s，1H)，7.91(d，1H)，7.62(t，1H)，7.43(m，2H)，7.4-7.3(m，3H)，5.28和5.25(2d，2H)，2.36(m，1H)，1.86(m，2H)，1.75-1.55(m，4H)，1.46(m，4H)，1.30(m，1H)，1.19(m，1H)。
中间体518.5：1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000157077120002562
类似于制备中间体6.2，通过对中间体518.6进行脱水，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝491/493；HPLC：BtRet＝1.38min。
中间体518.6：外消旋1-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-2-环庚基-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000157077120002571
类似于制备中间体6.3，通过使溴丙酮酸乙酯和中间体518.7反应，合成标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝509/511。
中间体518.7：N-(3-氯-2-氟-6-碘-苯基)-环庚烷甲脒
Figure BDA0000157077120002572
将中间体395.7加至环庚甲腈中的反应混合物(如对中间体395.6所述)倒入MeOH/DCM 1∶2的混合物中，在室温搅拌1小时。随后加入SiO2，浓缩混合物，将所得粉末应用于色谱柱(SiO2)。用(CH2Cl2/己烷1∶1)/MeOH99∶1→19∶1洗脱，得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝395/397；HPLC：BtRet＝0.94。
实施例519：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
向在DCM(23ml)中的实施例518(2.98g，4.86mmol)加入2，2，2-三氯-亚胺代乙酸叔丁酯(3.5ml，19.4mmol)在环己烷(18ml)中的溶液，接着加入BF3·Et2O(98μl，0.78mmol)。在室温28h后，如实施例372所述处理反应混合物。ES-MS：[M+1]+＝669/671；HPLC：BtRet＝1.68min；1H NMR(DMSOd6)δ7.76(t，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，4H)，7.25(t，1H)，7.14(m，3H)，5.14和5.10(2d，2H)，3.35(d，1H)，3.19(d，1H)，2.40(m，1H)，1.91(m，1H)，1.78(m，1H)，1.7-1.1(4m，10H)，1.36(s，Me3C)。
实施例520：1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA0000157077120002581
将1-(6-叔丁氧基羰基甲基-3-氯-2-氟-苯基)-5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(1.0g，1.49mmol)、THF(127ml)、1，2-二氯苯(127μl)和Pd/C(5％Engelhard 4522；127mg)的混合物在常压下在室温氢化30min。滤出催化剂，浓缩滤液。反相色谱法得到标题化合物；ES-MS：[M+1]+＝579/581；1H NMR(DMSO d6)δ12.4(s，HOOC)，7.76(t，1H)，7.44(m，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，1H)，3.32(d，1H)，3.16(d，1H)，2.39(m，1H)，1.90(m，1H)，1.77(m，1H)，1.7-1.1(4m，10H)，1.37(s，Me3C)。
表2-本发明的代表性化合物的Mdm2和Mdm4抑制活性
Figure BDA0000157077120002582
Figure BDA0000157077120002591
Figure BDA0000157077120002601
Figure BDA0000157077120002611

Claims (14)

1.式(I)的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，
Figure FDA0000157077110000011
其中，
X1、X3和X4独立地为C或N，
Y是C-H、N-H或N，
其中，X1、X3、X4和Y所表示的氮原子的总数为1或2；
环A和B独立地选自苯基或吡啶，其中氯取代基独立地位于3位或4位；
R1选自：
氰基-
氰基-甲基-
羧基-C1-C2-烷基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-羟基-氨基-羰基-
N-羟基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C2-烷基-
杂环基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
羟基-C1-C2-烷基-
杂环基-羰基-
S-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-
S-C1-C7-烷基-亚砜亚胺基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷氧基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
肼基羰基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-膦酰基-
C1-C7-烷基-膦酰基-
二-C1-C7-烷基-膦酰基-，
其中C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N-芳基-氨基-
N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
杂环基-羰基-
C3-C10-环烷基-
羟基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
芳基-，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代；
且其中杂环基团未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
经保护的羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-
氧代(O＝)
硫羰(S＝)，
其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代，
R4选自下述基团：
经取代的C1-烷基-
C2-C7-烷基-
芳基-
杂芳基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-；
其中取代基R4未经取代或经1-3个选自以下的取代基取代：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
硝基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
肼基羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基
--N-(C1-C7-烷基)-氨基-
叔丁基-二苯基-硅氧基-
杂环基-
经保护的羟基-；
其中作为上文定义的R4的取代基的一部分的C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N-芳基-氨基-
N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
杂环基-羰基-
C3-C10-环烷基-
羟基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
芳基-，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；
且其中作为上文定义的R4的取代基的一部分的杂环基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
经保护的羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-
氧代(O＝)
硫羰(S＝)，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；
R’和R”独立地选自：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
氰基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
羧基-；
且其中A和B、或A或B是吡啶基，R’和R”也可以独立地选自＝O以形成如下基团，
Figure FDA0000157077110000101
该基团可以进一步被如上所述的R’和R”取代，
其中作为如上定义的R’或R”上的取代基的一部分的C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N-芳基-氨基-
N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
杂环基-羰基-
C3-C10-环烷基-
羟基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
芳基-
芳基-氨基-羰基-，其中所述芳基如本文所述任选地被取代；
C3-C10-环烷基-氨基-羰基-
杂环基-氨基-羰基-；
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；
且其中作为如上定义的R’或R”上的取代基的一部分的杂环基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
氰基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
经保护的羟基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-
氧代(O＝)
硫羰(S＝)，
且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；
且，
n和m独立地为0至2，
其中“芳基”指在环部分含有6-20个碳原子的芳族烃基基团；
“杂环基”或“杂环”指不饱和、饱和或部分饱和的含有选自N、O和S的至少一个杂原子的环或环系，其中N和S可以任选地被氧化为不同的氧化态，且包括稠环、桥环和螺环；
“环烷基”表示饱和的或部分不饱和的3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基；
“经保护的羟基”指携带羟基-保护团的羟基官能团；
“杂芳基”表示不饱和的杂环或环系，其再环中携带最高可能数量的共轭双键；
芳基未经取代或经1-4个独立地选自以下的取代基取代：
C1-C7-烷基-
卤代-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-
卤素-
羟基-
经保护的羟基-
C1-C7-烷氧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氧基-
芳基-羰基-氧基-
芳基-氧基-
杂环基-氧基-
氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基
C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-
硫代-
C1-C7-烷基-硫基-
芳基-硫基-
芳基-C1-C7-烷基-
硝基-
氰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-亚磺酰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
芳基-
三甲基硅烷基-乙氧基甲基
杂环基-，
杂环基、杂环和杂芳基各自独立地为未经取代或经1-4个取代基取代，所述取代基选自对芳基所述的取代基，且也可以任意地被独立地选自氧代(O＝)和硫羰(S＝)的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物是下式化合物
Figure FDA0000157077110000151
3.根据权利要求1或2的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中环A是苯基且其氯取代基位于3位，且其中环B是苯基且其氯取代基位于3位。
4.根据权利要求1、2或3的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
Figure FDA0000157077110000161
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中R1选自：
氰基-
羧基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-(杂环基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-
N-(环烷基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-
N-羟基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷氧基-氨基-羰基-
N-苄氧基-氨基-羰基-
苄氧基羰基
杂环基-
杂环基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-
氰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-磺酰基-
S-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
C1-C7-烷基-磺酰基-
氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
氨基-磺酰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
羟基-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-
肼基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-
膦酰基-
C1-C7-烷基-膦酰基-，和
二-C1-C7-烷基-膦酰基-。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中R4选自下述基团：
经取代的C1-烷基-
C2-C7-烷基-
芳基-
杂芳基-
杂环基-
C3-C10-环烷基-
芳基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-；
未经取代或经1-2个选自以下的取代基取代：
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
羟基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基羰基C1-C7-烷基-氨基-
氨基-杂环基-C1-C7-烷基-氨基-苯基-
甲酰基-
羧基-C1-C7-烷基-氨基
卤代-C1-C7-烷基-
硝基-
C1-C7-烷基-羰基-
C1-C7-烷基-
氨基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-
N，N-二--C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
羟基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
C1-C7-烷基-氨基 羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-
苄氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-，和
经保护的羟基-。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中R’和R”独立地选自：
杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-
C1-C7-烷氧基-
卤素-
卤代-C1-C7-烷基-
氰基-
C1-C7-烷基-羰基-
甲酰基-
C1-C7-烷基-
氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
杂环基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基羰基
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
羧基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-
杂环基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-羰基-
C1-C7-烷基-羰基-氨基-
羧基-
羟基-C1-C7-烷基-环丙基-氨基-羰基-甲基-，和
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基羰基-烷基-。
8.根据权利要求7的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中R’和/或R”选自：
氢；
氯；
氟；
甲氧基
羟基
氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-，或
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
C3-C10-环烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
杂环基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-氨基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
二-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-
羟基-C1-C7-烷基-环丙基-氨基-羰基-甲基-，和
C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-氨基羰基-烷基-。
9.药物组合物，含有权利要求1至8中任一项的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体材料。
10.治疗由MDM2和/或MDM4及其变体的活性介导的对象的障碍或疾病的方法，包括向所述对象实施有效量的如权利要求1至8中任一项所定义的任意式(I)(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物、或其互变异构体、和/或N-氧化物、和/或药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其互变异构体、和/或N-氧化物、和/或药学上可接受的盐，其用作药物。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其互变异构体、和/或N-氧化物、和/或药学上可接受的盐在制备用于治疗由MDM2和/或MDM4及其变体的活性介导的对象的障碍或疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其互变异构体、和/或N-氧化物、和/或药学上可接受的盐，其用于治疗增殖性疾病。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其互变异构体、和/或N-氧化物、和/或药学上可接受的盐和另一药理活性剂的组合。
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