KR20120050492A - 테트라-치환된 헤테로아릴 화합물 및 ｍｄｍ2 및/또는 ｍｄｍ4 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents

테트라-치환된 헤테로아릴 화합물 및 ｍｄｍ2 및/또는 ｍｄｍ4 조절제로서의 그의 용도 Download PDF

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프랑수아 제씨에
요르크 칼렌
조안나 헤르고비치 리츠완
케이이치 마수야
안드레아 바우펠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 테트라-치환된 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00442

상기 식에서, X1, X3 및 X4는 독립적으로 C 또는 N이고, Y는 C-H, N-H 또는 N 이며, 여기서, X1, X3, X4 및 Y에 의해 나타내어진 질소 원자의 전체 수는 1 또는 2이고; 고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고; R1, R4, R', R", n 및 m은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합하다.

Description

테트라-치환된 헤테로아릴 화합물 및 ＭＤＭ2 및/또는 ＭＤＭ4 조절제로서의 그의 용도{TETRA-SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USE AS MDM2 AND/OR MDM4 MODULATORS}
본 발명은 p53 또는 그의 변이체와, MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체 사이의 각각의 상호작용, 특히 MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체로의 결합을 억제할 수 있는 테트라-치환된 5원 헤테로아릴 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 치료 (요법 및/또는 예방 포함)에서 이러한 화합물의 용도 및 사용 방법, 및/또는 하기 구체화된 바와 같은 관련 사항에 관한 것이다. p53은 명칭 TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다. MDM2는 명칭 MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다. MDM4는 명칭 MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX의 모든 유전자 및 그의 코딩된 단백질을 지칭한다.
단백질 p53은 종양 억제 단백질로서, 이는 세포 통합성을 제어하는 것을 보조하고, 특히 성장 정지 또는 아폽토시스 (제어된 세포 사멸)를 개시함으로써 영구 손상 세포의 증식을 저해하는 것으로 공지되어 있다. p53은 예를 들어 세포 주기 및 아폽토시스를 조절하는 다수의 유전자를 조절할 수 있는 전사 인자라는 점에서 그의 효과를 매개한다. 따라서, p53은 중요한 세포 주기 억제제이다. 이들 활성은 p53 종양 억제인자의 중요한 음성 조절제인 MDM2에 의해 철저하게 제어된다. "MDM2" (본래 종양유전자 "뮤린 이중 미세염색체 2"로부터 유래됨)는 둘 다 유전자의 명칭 뿐만 아니라 이들 유전자에 의해 코딩된 단백질 모두를 지칭한다. MDM2 단백질은 p53 종양 억제자의 N-말단 트랜스-활성화 도메인 (TAD)을 인지하고 이에 따라 p53의 유비퀴틴-의존성 분해를 매개하는 E3 유비퀴틴 리가제로서, 및 p53 전사 활성의 억제제로서 둘 다로 작용한다.
MDM2 단백질을 코딩하는 최초의 마우스 종양유전자는 형질변환된 마우스 세포주로부터 최초로 클로닝되었다. 상기 단백질의 인간 상동체는 이후에 확인되었고, 또한 때때로 HDM2 ("인간 이중 미세염색체 2")로 지칭된다. 종양유전자로서의 MDM2의 역할을 추가로 지지하여, 특히 연조직 육종, 골암, 예를 들어 골육종, 유방 종양, 방광암, 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome), 뇌 종양, 횡문근육종 및 부신피질 암종 등을 비롯한 몇몇 인간 종양 및 증식성 질환 유형은 MDM2의 수준이 증가된 것으로 나타났다. MDM2 패밀리에 속하는 또 다른 단백질은 MDMX로도 공지되어 있는 MDM4이다.
따라서, MDM2/p53 비율의 조절장애, 예를 들어 영향받는 세포에서의 돌연변이, 다형성 또는 분자 결함으로 인한 MDM2/p53 비율의 조절장애가 다수의 증식성 질환에서 발견될 수 있다. 언급된 효과의 관점에서 MDM2는 종양 억제 단백질 p53의 활성을 억제할 수 있고, 따라서 p53의 종양 억제 활성의 손실을 야기하고, 세포가 제어되지 않게 증식하는 것을 저해하는 조절 메카니즘을 억제할 수 있다. 결론적으로, 종양, 백혈병 또는 기타 증식성 질환을 유발하는 제어되지 않는 증식이 발생할 수 있다.
따라서, p53 및 MDM2 또는 특히 그의 종양원성 변이체 간의 상호작용을 방해하여 이에 따라 p53이 예를 들어 축적하고/거나, 세포 주기를 정지시키고/거나, 영향받은 세포의 아폽토시스를 야기하도록 하는, 제어되지 않는 종양 성장에 대한 그의 유리한 효과를 발휘하도록 할 수 있는 신규 약물에 대한 필요가 존재한다.
발명의 개요
본 발명자들은 신규 부류의 5-원 치환된 방향족 헤테로사이클이 MDM2/p53 상호작용 (이 용어는 본원에서 MDM2/p53 상호작용 및/또는 MDM4/p53 상호작용, 특히 Hdm2/p53 및/또는 Hdm4/p53 상호작용을 포함함)의 강력한 억제를 나타내고, 따라서 상응하는 화합물이 다수의 장애, 예컨대 증식성 질환의 치료에 유용한 신규 유형의 화합물을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 약물로서의 이들 화합물 뿐만 아니라 상기 및 하기 제시된 다른 본 발명의 실시양태에 관한 것이다.
제1 및 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 화학식 I의 헤테로아릴 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X1, X3 및 X4는 독립적으로 C 또는 N이고,
Y는 C-H, N-H 또는 N이고,
여기서, X1, X3, X4 및 Y에 의해 나타내어진 질소 원자의 전체 수는 1 또는 2이고;
고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고, 여기서 염소 치환기는 독립적으로 3 또는 4 위치에 존재하고;
R1은
시아노-
시아노-메틸-
카르복시-C1-C2-알킬-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-히드록실-아미노-카르보닐-
N-히드록실-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알콕시-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알콕시-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C2-알킬-
헤테로시클릴-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
히드록시-C1-C2-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-
S-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
S-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
S-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
C1-C7-알킬-술포닐-
아미노-
S-C1-C7-알킬-술폭스이미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알콕시-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-술포닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
히드라지노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
포스포닐-
C1-C7-알킬-포스포닐-
디-C1-C7-알킬-포스포닐-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기는 비치환되거나 또는
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
N-아릴-아미노-
N-아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-카르보닐-
C3-C10-시클로알킬-
히드록시-
시아노-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-카르보닐-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
아릴-
로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
여기서, 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
시아노-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
보호된 히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-
옥소 (O=)
티오노 (S=)
로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
R4는
치환된 C1-알킬-
C2-C7-알킬-
아릴-
헤테로아릴-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
아릴-C1-C7-알킬-
헤테로아릴-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 치환기 R4는 비치환되거나 또는
히드록시-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
니트로-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
C1-C7-알킬-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-
헤테로시클릴-
보호된 히드록시-
로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서, 상기 정의된 바와 같은 R4에 대한 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기는 비치환되거나 또는
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
N-아릴-아미노-
N-아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-카르보닐-
C3-C10-시클로알킬-
히드록시-
시아노-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-카르보닐-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
아릴-
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
여기서, 상기 정의된 바와 같은 R4에 대한 치환기의 일부로서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
시아노-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
보호된 히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-
옥소 (O=)
티오노 (S=)
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
R' 및 R"는
히드록시-
C1-C7-알콕시-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
시아노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
C1-C7-알킬-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
카르복실-
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, A 및 B 또는 A 또는 B가 피리딜인 경우에, R' 및 R"는 또한 독립적으로 =O로부터 선택되어 기 (이는 상기 기재된 바와 같은 R' 및 R"로 추가로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 정의된 바와 같은 R' 또는 R" 상의 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기는 비치환되거나 또는
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
N-아릴-아미노-
N-아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-카르보닐-
C3-C10-시클로알킬-
히드록시-
시아노-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-카르보닐-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
아릴-
아릴-아미노-카르보닐- (여기서, 상기 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨),
C3-C10-시클로알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-아미노-카르보닐-
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
여기서, 상기 정의된 바와 같은 R' 또는 R" 상의 치환기의 일부로서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
시아노-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
보호된 히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-
옥소 (O=)
티오노 (S=)
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
n 및 m은 독립적으로 0 내지 2이다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 어떠한 경우든, 이것은 또한 추가로 이러한 화합물의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용가능한) 그의 염을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 하기 정의가 적용될 것이고 적절할 경우에는 언제라도 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 완전 포화된, 단일 또는 다수 분지를 포함하는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 알킬 기는 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로-알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로-알킬은 모노-할로-알킬, 디-할로-알킬 또는 퍼-할로-알킬을 포함하는 폴리-할로-알킬일 수 있다. 모노-할로-알킬은 알킬 기 내에 하나의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가지고 있을 수 있다. 디-할로-알킬 및 폴리-할로-알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 상이한 할로 기의 조합을 가지고 있을 수 있다. 전형적으로 폴리-할로-알킬은 12 또는 10 또는 8 또는 6 또는 4 또는 3 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로-알킬의 비제한적 예는 플루오로-메틸, 디-플루오로-메틸, 트리-플루오로-메틸, 클로로-메틸, 디-클로로-메틸, 트리-클로로-메틸, 펜타-플루오로-에틸, 헵타-플루오로-프로필, 디-플루오로-클로로-메틸, 디-클로로-플루오로-메틸, 디-플루오로-에틸, 디-플루오로-프로필, 디-클로로-에틸 및 디클로로-프로필을 포함한다. 퍼-할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 잔기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 알콕시 기는 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다.
또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 함께 융합된 단일 방향족 고리 또는 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 아릴은 비치환되거나 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-
할로겐-
히드록시-
보호된 히드록시-
C1-C7-알콕시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-옥시-
아릴-카르보닐-옥시-
아릴-옥시-
헤테로시클릴-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-N-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-N-C1-C7-알킬-아미노
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-N,N-디-C1-C7-알킬-아미노
C1-C7-알콕시-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-
티오-
C1-C7-알킬-티오-
아릴-티오-
아릴-C1-C7-알킬-
니트로-
시아노-
카르복시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-술피닐-
C1-C7-알킬-술포닐-
아미노-술포닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
아릴-
트리메틸실라닐-에톡시메틸
헤테로시클릴-
로부터 선택된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 아릴 치환기는 C1-C7-알킬이거나 또는 이를 함유하며, 상기 알킬은 바람직하게는 C1-C4-알킬이고, 또 다른 실시양태에서 C1-C2-알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 바람직하게는 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐을 지칭하며, 여기서 치환된 페닐에 대한 치환기는 "아릴"에 대해 상기 기재된 바와 같은 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 불포화 (고리(들) 중에 가능한 가장 높은 수의 공액 이중 결합을 가지며, 이에 따라 헤테로아릴로 또한 불림), 포화 (포화 헤테로시클릴로 또한 불림) 또는 부분 포화 고리 또는 고리계, 예를 들어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14 또는 15-원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합되거나 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다.
헤테로사이클의 예는 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 이소벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴 (= 퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 티오크로메틸 및 이소티오크로메틸을 포함하고; 그의 각각은 비치환되거나 또는 "아릴"에 대해 기재된 치환기의 군으로부터 및/또는 옥소 (O=) 또는 티오노 (S=)으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R1으로서, 용어 "헤테로시클릴-"은 바람직하게는 5-원 모노시클릭 불포화 또는 부분 포화 고리계를 지칭한다. 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. R1에 대한 치환기 중의 기로서, 용어 "헤테로시클릴-"은 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 포화 또는 부분 포화 고리계를 지칭한다. 예는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
R4로서, 용어 "헤테로시클릴-" (또한 "헤테로시클릴-C1-C7-알킬-"에서의 "헤테로시클릴-")은 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 포화 또는 부분 포화 고리계를 지칭한다. 예는 피롤리닐, 피페리디닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. R4로서, 용어 "헤테로아릴-" (또한 "헤테로아릴-C1-C7-알킬-"에서의 "헤테로아릴-")은 바람직하게는 5- 내지 12-원 모노- 또는 비시클릭 불포화 고리계를 지칭한다. 예는 피리딜, 벤조티오페닐, 티오페닐, 인돌릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. R4에 대한 치환기 중의 기로서, 용어 "헤테로시클릴-"은 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 불포화 또는 부분 포화 고리계를 지한한다. 예는 옥사디아졸릴, 디히드로이미다졸릴, 피리딜을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
R' 및 R"로서, 용어 "헤테로시클릴-"은 바람직하게는 5-원 모노시클릭 불포화 고리계를 지칭한다. 예는 옥사트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. R' 및 R"에 대한 치환기 중의 기로서, 용어 "헤테로시클릴-"은 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 포화, 불포화 또는 부분 포화 고리계를 지칭한다. 예는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 그의 각각은 비치환되거나 또는 "아릴"에 대해 기재된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개 이상의 치환기에 의해 치환된다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헵틸 또는 시클로헥실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥시"는 -O- 연결기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -COOH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 모든 치환기는 그들을 이루는 관능기 (기들)의 순서를 보여주는 방식으로 나타내어진다. 관능기는 상기 본원에 정의된다. 적절한 경우에, 그의 부착 지점은 하이픈 (-) 또는 등호 (=)로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "보호된 히드록시"는 "보호기"를 보유하는 히드록시 관능기를 지칭한다. 본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시하며, 예를 들어 보호기는 구체적으로 언급되는 경우에 화학식 I의 화합물의 일부일 수 있다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 별법으로는 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 쉽게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없음).
용어 "및/또는 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염"은 특히 화학식 I의 화합물이 그 자체로 존재하거나, 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로, (예를 들어 케토-에놀, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 또는 엔아민-이민 호변이성질현상으로 인한) 호변이성질체로서 또는 (예를 들어 등가 반응으로 야기된) 그의 호변이성질체와의 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 임의의 이들의 형태 또는 둘 이상의 이런 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 개시된다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 X1, X3, X4 및 Y에 의해 나타내어진 질소 원자의 전체 수가 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ia에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ib에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
또 다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ic에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 Id에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Id>
Figure pct00006
또 다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 Ie에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다
<화학식 Ie>
Figure pct00007
한 실시양태에서 본 발명은 고리 A 및 B 둘 다가 페닐이고, 염소 치환기가 3 또는 4 위치에 독립적으로 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 고리 A가 피리딜이고 고리 B가 페닐이고, 염소 치환기가 3 또는 4 위치에 독립적으로 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 고리 A가 페닐이고 고리 B가 피리딜이고, 염소 치환기가 3 또는 4 위치에 독립적으로 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 고리 A가 페닐이고 염소 치환기가 3 위치에 있고, 고리 B가 페닐이고 염소 치환기가 4 위치에 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 고리 A가 페닐이고 염소 치환기가 4 위치에 있고, 고리 B가 페닐이고 염소 치환기가 3 위치에 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 고리 A가 페닐이고 염소 치환기가 3 위치에 있고, 고리 B가 페닐이고 염소 치환기가 3 위치에 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 고리 A 및 B 둘 다가 피리딜이고, 염소 치환기가 3 또는 4 위치에 독립적으로 있는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 고리 A가 표 1에서 R2에 대해 나타낸 바와 같은 기로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 고리 B가 표 1에서 R3에 대해 나타낸 바와 같은 기로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 R1이
시아노-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-(헤테로시클릴-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-
N-(시클로알킬-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-
N-히드록실-아미노-카르보닐-
N-히드록실-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알콕시-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알콕시-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-벤질옥시-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
시아노-C1-C7-알킬-
카르복실-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
히드록시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
S-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
S-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
카르복실-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-술포닐-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-술포닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
히드록시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
히드록시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
히드라지노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
포스포닐-
C1-C7-알킬-포스포닐-
디-C1-C7-알킬-포스포닐-
벤질옥시카르보닐
히드록시-C1-C7-알킬-카르보닐- 및
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R1이
시아노-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-(헤테로시클릴-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-
N-(시클로알킬-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-
N-히드록실-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알콕시-아미노-카르보닐-
N-벤질옥시-아미노-카르보닐-
벤질옥시카르보닐
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-
시아노-C1-C7-알킬-
카르복실-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐-
S-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
카르복실-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C7-알킬-술포닐-
아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
아미노-술포닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
히드록시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
히드라지노-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-
포스포닐-
C1-C7-알킬-포스포닐-
디-C1-C7-알킬-포스포닐-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R1이
시아노-
카르복실-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-
시아노-C1-C7-알킬-
카르복실-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-
아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
포스포닐-
C1-C7-알킬-포스포닐-
디-C1-C7-알킬-포스포닐-
벤질옥시카르보닐
히드록시-C1-C7-알킬-카르보닐- 및
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R1이
시아노-
카르복실-
C1-C3-알콕시-카르보닐-
아미노-카르보닐-
N-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C3-알킬-아미노-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C3-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
N-(헤테로시클릴-C1-C3-알킬)-아미노-카르보닐-
N-(시클로알킬-C1-C3-알킬)-아미노-카르보닐-
N-히드록실-아미노-카르보닐-
N-C1-C4-알콕시-아미노-카르보닐-
N-벤질옥시-아미노-카르보닐-
벤질옥시카르보닐
헤테로시클릴-
헤테로시클릴-C1-C3-알킬-
히드록시-C1-C3-알킬-
히드록시-C1-C3-알킬-카르보닐-
C1-C3-알킬-카르보닐-
시아노-C1-C3-알킬-
카르복실-C1-C3-알킬-
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-
C1-C3-알킬-카르보닐-아미노-C1-C3-알킬-
히드록시-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C3-알킬-카르보닐-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
N-(C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬)-아미노-술포닐-
S-C1-C3-알킬-술폰이미도일-
N,N-디-C1-C3-알킬-아미노-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C3-알콕시-카르보닐-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
카르복실-C1-C3-알킬-아미노-카르보닐-
C1-C3-알킬-술포닐-
아미노-
N,N-디-C1-C3-알킬-아미노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-아미노-
C1-C4-알킬-카르보닐-아미노-
아미노-술포닐-
N-C1-C4-알킬-아미노-술포닐-
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-아미노-술포닐-
히드록시-C1-C3-알킬-아미노-술포닐-
히드라지노-카르보닐-
C1-C3-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-
포스포닐-
C1-C3-알킬-포스포닐-
디-C1-C3-알킬-포스포닐-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, R1이 헤테로시클릴-인 경우에, 상기 헤테로사이클은 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸로닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴 또는 디히드로트리아졸티오닐로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클릴은 메틸, 에틸, 아미노 및 메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고, 헤테로시클릴 기가 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴인 경우에, 상기 헤테로시클릴은 또한 N-C1-C3-알킬아미노-카르보닐, C1-C3-알킬-카르보닐, 카르복시, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-아미노, 트리메틸실릴-에톡시-메틸 또는 벤질아미노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 아미노옥사디아졸릴이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 R1이 표 1에 나타낸 바와 같은 기로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 R4가
히드록시-
C1-C7-알콕시-
할로겐-
히드록시-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노카르보닐 C1-C7-알킬-아미노-
아미노-헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-페닐-
포르밀-
카르복시-C1-C7-알킬-아미노
할로-C1-C7-알킬-
니트로-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
C1-C7-알킬-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
벤질옥시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-
보호된 히드록시-
로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된,
치환된 C1-알킬-
C2-C7-알킬-
아릴-
헤테로아릴-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
아릴-C1-C7-알킬-
헤테로아릴-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R4가
히드록시-
C1-C7-알콕시-
할로겐-
히드록시-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노카르보닐 C1-C7-알킬-아미노-
아미노-헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-페닐-
포르밀-
카르복시-C1-C7-알킬-아미노
할로-C1-C7-알킬-
니트로-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
C1-C7-알킬-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N"-C1-C7-알킬-아미노-
벤질옥시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-
보호된 히드록시-
로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된,
치환된 C1-알킬-
C2-C7-알킬-
아릴-
헤테로아릴-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
아릴-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R4가
히드록시-
C1-C7-알콕시-
할로겐-
히드록시-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노카르보닐 C1-C7-알킬-아미노-
아미노-헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-페닐-
포르밀-
카르복시-C1-C7-알킬-아미노
할로-C1-C7-알킬-
니트로-
C1-C7-알킬-카르보닐-
C1-C7-알킬-
아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
히드록시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
C1-C7-알킬-아미노 카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
벤질옥시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-
보호된 히드록시-
로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된,
치환된 C1-알킬-
C2-C7-알킬-
아릴-
헤테로아릴-
헤테로시클릴-
C3-C10-시클로알킬-
아릴-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R4가 헤테로아릴인 경우에, 상기 헤테로아릴은 티오페닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 피리딜, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4가 C3-C10-시클로알킬-인 경우에, 상기 C3-C10-시클로알킬-은 시클로헥실-이다.
또 다른 실시양태에서, R4가 C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-인 경우에, 상기 C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-은 시클로프로필메틸-이다.
또 다른 실시양태에서, R4는
페닐 (상기 페닐은 메틸, 아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨),
시클로헥실,
시클로프로필메틸,
벤질,
피리딜 (상기 피리딜은 메틸에 의해 임의로 치환됨),
C1-C5-알킬
티오페닐,
시클로펜틸메틸,
인돌릴 (상기 인돌릴은 메틸 및 시클로헵틸에 의해 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4는 페닐 또는 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 R4가 하나 이상의 알콕시 치환기로 직접적으로 치환된 페닐이 아닌 한, 본원에 개시된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 R4가 표 1에 나타낸 바와 같은 기로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 R' 및 R"가
헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
시아노-
C1-C7-알킬-카르보닐-
포르밀-
C1-C7-알킬-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노카르보닐
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
카르복실-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
카르복실-
히드록시-C1-C7-알킬-시클로프로필-아미노-카르보닐-메틸- 및
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노카르보닐-알킬-
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R' 및 R"가
히드록시-
C1-C7-알콕시-
할로겐-
할로-C1-C7-알킬-
시아노-
포르밀-
C1-C7-알킬-
아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
아미노-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
카르복실-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-.
카르복실-
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
여기서, R' 및/또는 R"는 C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기이거나 이를 함유하고, 상기 C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시 기는 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시 기이다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-이고, 상기 헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-은 피페라지닐-피페리디닐-카르보닐-메틸-이고, 여기서 상기 피페라지닐은 임의로 메틸 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬-이고, 상기 헤테로시클릴-C1-C7-알킬-은 피페라지닐-C1-C7-알킬-이고, 여기서 상기 피페라지닐은 임의로 메틸 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-이고, 상기 헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-은 아제티디닐-카르보닐-메틸이고, 여기서 상기 아제티디닐은 임의로 1개 또는 2개의 메틸 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노카르보닐이고, 상기 헤테로시클릴은 모르폴리닐 또는 피페라지닐이고, 여기서 상기 피페라지닐은 임의로 메틸 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-이고, 상기 헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-은 피리딜-메틸-아미노-카르보닐-메틸-이다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-이고, 상기 아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-은 페닐-메틸-아미노카르보닐-메틸-이고, 여기서 상기 페닐은 메틸 또는 메톡시 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴은 옥사트리아졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, R' 및/또는 R"는 C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-이고, 상기 C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-은 메틸-카르보닐-아미노-메틸-이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 R' 및 R"가
수소
클로로
플루오로
메톡시
히드록시
아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-아미노-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(히드록시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-시클로프로필-아미노-카르보닐-메틸- 및
C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노카르보닐-알킬-
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
한 바람직한 실시양태에서, R' 및/또는 R"는
수소
클로로
플루오로
메톡시 및
히드록시
로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 R' 및/또는 R"가 플루오로이고 임의로 또 다른 R' 및/또는 R" 치환기가 본원에 정의된 바와 같이 존재하는 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 R"가
클로로-
플루오로-
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 고리 A는 3-클로로-4-플루오로-페닐이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태인 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 다음과 같다:
실시예 1: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 2: 5-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-테트라졸
실시예 3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-니트릴
실시예 4: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 5: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 6: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 7: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 8: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 9: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 10: 4,5-비스-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 11: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 12: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 13: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 14: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 15: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드
실시예 16: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 17: 6-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1H-인돌
실시예 18: 6-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-1H-인돌
실시예 19: 5-[2-벤조[b]티오펜-5-일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 20: 5-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-테트라졸
실시예 21: 5-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1-메틸-1H-테트라졸
실시예 22: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
실시예 23: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
실시예 24: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 25: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-5-(1H-테트라졸-5-일)-3H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
실시예 26: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 27: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 28: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 29: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 30: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-5-(1H-테트라졸-5-일)-3H-이미다졸-4-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
실시예 31: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-5-(1H-테트라졸-5-일)-3H-이미다졸-4-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 32: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
실시예 33: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
실시예 34: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
실시예 35: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
실시예 36: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 37: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 38: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 39: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 40: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드록시아미드
실시예 41: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 디메틸아미드
실시예 45: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
실시예 46: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(1H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드
실시예 47: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 48: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 49: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 50: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 51: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에톡시-아미드
실시예 52: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 이소부톡시-아미드
실시예 53: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질옥시-아미드
실시예 54: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드록시아미드
실시예 55: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 56: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 57: 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 58: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 59: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 60: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(2,5-디클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 61: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(2,5-디클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 62: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 63: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 64: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 65: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 66: 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 67: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 68: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 69: 5-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 70: N-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일메틸]-아세트아미드
실시예 71: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 72: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 73: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드
실시예 74: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드
실시예 75: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 76: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 77: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 78: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 79: 1-(3-클로로-페닐)-5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 80: 1-(3-클로로-페닐)-5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 81: 1-(3-클로로-페닐)-5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 82: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 83: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 84: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 85: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 86: 5-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 87: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 88: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 89: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 90: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 91: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 92: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 93: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 94: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 95: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 96: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 97: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 98: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 99: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 100: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 101: N-벤질-2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트아미드
실시예 102: N-tert-부틸-2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트아미드
실시예 103: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드
실시예 104: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
실시예 105: 3-{2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
실시예 106: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 107: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 108: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필아미드
실시예 109: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 110: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 111: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 112: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 113: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 114: 3-{2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-프로피온산
실시예 115: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(이소부틸-메틸-카르바모일)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 116: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(2,2-디메톡시-에틸카르바모일)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 117: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(메틸-피리딘-3-일메틸-카르바모일)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 118: 2-벤질-1,5-비스-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 119: 2-벤질-1,5-비스-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 120: 2-벤질-1,5-비스-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 121: 2-(2-클로로-페닐)-1,5-비스-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 122: 2-(2-클로로-페닐)-1,5-비스-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 123: 2-(2-클로로-페닐)-1,5-비스-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 124: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 125: 5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 126: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 127: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 128: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 129: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 130: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 131: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 132: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 133: 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 134: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 135: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 136: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 137: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 138: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 139: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 140: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 141: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 142: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 143: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 144: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 145: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 146: 5-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 147: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 148: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 149: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 150: 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 151: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 152: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(시클로헥실메틸-메틸-카르바모일)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 153: 2-[2-(2-카르바모일-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 154: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-[2-(2-히드라지노카르보닐-에틸아미노)-페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 155: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 156: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 157: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 158: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 159: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 160: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 161: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 162: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 163: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 164: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 165: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 166: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 167: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 168: 1-(3-클로로-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 169: 1-(3-클로로-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 170: 1-(3-클로로-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 171: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 172: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 173: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 174: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 175: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드록시아미드
실시예 176: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 177: 5-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 178: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 179: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 180: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 181: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 182: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 183: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 184: 5-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 185: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 186: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3,4-디클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 187: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 188: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 189: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 190: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 191: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 192: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 193: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 194: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 195: 2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-6-메틸-피리딘
실시예 196: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 197: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 198: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 199: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 200: 2-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-4-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-6-메틸-피리딘
실시예 201: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 202: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 리튬 염
실시예 203: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 204: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 205: 2-{2-[2-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아미노]-페닐}-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 206: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-[2-(2-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일)-페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 N'-아세틸-히드라지드
실시예 207: 2-{5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-[2-(2-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일)-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
실시예 208: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 N'-아세틸-히드라지드
실시예 209: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 210: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 211: 5-(5-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 212: 5-(5-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 213: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 214: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 리튬 염
실시예 215: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 216: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 217: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 218: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 219: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 220: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 221: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 222: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 223: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 224: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
실시예 225: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드라지드
실시예 226: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
실시예 227: 2-(2-아미노-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 228: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 229: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 230: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 231: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 232: 2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 233: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(3-메틸-우레이도)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 234: N-(2-{2-[4-(N'-아세틸-히드라지노카르보닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-아세트아미드
실시예 235: N-(2-{2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-히드라지노카르보닐-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-아세트아미드
실시예 236: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 237: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 리튬 염
실시예 238: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 239: 1,5-비스-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 240: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 241: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 242: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 243: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 244: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 245: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 246: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 247: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 248: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 249: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 250: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 251: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 252: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 253: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 254: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 255: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 256: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 257: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 258: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 259: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 260: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 261: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 262: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 263: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 264: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
실시예 265: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 266: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 267: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 268: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 269: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 270: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 271: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 272: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 273: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-히드록시-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 274: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-히드록시-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 275: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 276: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 277: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 278: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 279: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 280: 2-벤조[b]티오펜-5-일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 281: 2-벤조[b]티오펜-5-일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 282: 2-벤조[b]티오펜-5-일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 283: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 284: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 285: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 286: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 287: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 288: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
실시예 289: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 290: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 291: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 292: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(5-포르밀-티오펜-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 293: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(5-포르밀-티오펜-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 294: 2-(2-아미노-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 295: 2-(2-아미노-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 296: 2-[2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 297: 2-[2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 298: 2-[2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 299: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 300: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 301: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 302: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 303: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 304: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 305: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 306: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 307: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 308: N-(2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-아세트아미드
실시예 309: 5'-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-페닐-1'H-[1,4']비이미다졸릴
실시예 310: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 311: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 모노에틸 에스테르
실시예 312: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산
실시예 313: 2-(3-클로로-벤질)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 314: 2-(3-클로로-벤질)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 315: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 316: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-NH-메틸-술폭시민
실시예 317: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 모노에틸 에스테르
실시예 318: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산
실시예 319: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온
실시예 320: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드라지드
실시예 321: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
실시예 322: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
실시예 323: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-4-메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온
실시예 324: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메탄술포닐-2-m-톨릴-1H-이미다졸
실시예 325: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 326: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 327: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
실시예 328: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
실시예 329: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드
실시예 330: 5-(3-클로로-페닐)-1-(4-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
실시예 331: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
실시예 332: 1-[2-(아세틸아미노-메틸)-5-클로로-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 333: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 334: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 335: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 336: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 337: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-6-메틸-피리딘
실시예 338: 3-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-4-에톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 339: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 340: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 341: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 342: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 343: 1-[2-(아세틸아미노-메틸)-5-클로로-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 344: {5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-메틸-아민
실시예 345: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸아미드
실시예 346: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 347: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 348: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-히드록시-시클로헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 349: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 350: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 351: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 352: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-히드록시-시클로헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 353: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-시클로헥산올
실시예 354: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-포르밀-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 355: 5-(5-클로로-2-{[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 356: 5-(5-클로로-2-{[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 357: 5-(5-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 358: 5-(5-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 359: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 360: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 361: 5-(5-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 362: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 363: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 364: 1-{4-클로로-2-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-5-(2H-테트라졸-5-일)-3H-이미다졸-4-일]-벤질}-4-메틸-피페라진
실시예 365: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-포르밀-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 366: 5-(5-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 367: 5-(5-클로로-2-디메틸아미노메틸-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 368: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 369: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 370: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[5-클로로-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 371: 1-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 372: 1-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 373: 1-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 374: 1-(2-카르바모일메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 375: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸카르바모일메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 376: 1-(2-카르바모일메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 377: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸카르바모일메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 378: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-벤조산
실시예 379: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-시클로헥실-3H-이미다졸-4-일]-N-메틸-벤즈아미드
실시예 380: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-5-(2H-테트라졸-5-일)-3H-이미다졸-4-일]-N-메틸-벤즈아미드
실시예 381: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 382: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 383: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피페리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 384: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 385: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(R)-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 386: 3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-시아노-2-페닐-3H-이미다졸-4-일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 387: 5-{3-클로로-5-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-5-(2H-테트라졸-5-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-[1,2,3,4]옥사트리아졸
실시예 388: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 389: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 390: 1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 391: 1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 392: 1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 393: 1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 394: 5-클로로-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-2-메톡시-피리딘
실시예 395: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 396: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 397: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 398: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 399: {2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 400: {2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
실시예 401: {2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산
실시예 402: N'-{5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민
실시예 403: {5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-(3-메톡시-프로필)-아민
실시예 404: 벤질-{5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-아민
실시예 405: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-히드라지노카르보닐-이미다졸-1-일]-3-플루오로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 406: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 407: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 408: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 409: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 410: 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 411: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-(3-니트로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 412: 5-(3-아미노-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 413: 5-(3-아미노-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 414: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-(3-디메틸아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 415: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-(3-디메틸아미노-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 416: 1-[5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 417: 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 418: 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 419: 1-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 420: 1-(5-클로로-2-메틸카르바모일메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 421: 1-(5-클로로-2-메틸카르바모일메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 422: 1-(2-카르바모일메틸-5-클로로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 423: 1-(2-카르바모일메틸-5-클로로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 424: 1-(2-카르바모일메틸-5-클로로-페닐)-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
실시예 425: 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-페닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 아미드
실시예 426: 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 리튬 염
실시예 427: 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 428: 5-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 429: 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 430: 4,5-비스-(3-클로로-페닐)-1-시클로헥실-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 431: 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-m-톨릴-1H-피라졸-3-카르복실산 리튬 염
실시예 432: 4,5-비스-(3-클로로-페닐)-1-m-톨릴-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 433: 5-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디클로로-페닐)-1-m-톨릴-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 434: 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-m-톨릴-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 435: 1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-m-톨릴-피라졸-1-일]-2-히드록시-에타논
실시예 436: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-4-메틸-옥사졸
실시예 437: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-옥소-프로필)-아미드
실시예 438: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일아민
실시예 439: [1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 440: N-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아세트아미드
실시예 441: [5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
실시예 442: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
실시예 443: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아세토니트릴
실시예 444: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸]-2H-테트라졸
실시예 445: [1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
실시예 446: [1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아세토니트릴
실시예 447: [1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아세트산
실시예 448: 1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-m-톨릴-피라졸-1-일]-2-히드록시-에타논
실시예 449: 1-(5-클로로-2-옥소-1,2,-디히드로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-2-페닐-1-H-이미다졸 카르복실산
실시예 450: 5-클로로-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-1H-피리딘-2-온
실시예 451: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-술폰산 아미드
실시예 452: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-술폰산 (2-메톡시-에틸)-아미드
실시예 453: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-술폰산 메틸아미드
실시예 454: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-4-(1H-피롤-2-일)-1-H-이미다졸
실시예 455: 1-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 456: {2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 457: {2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-아세트산
실시예 458: 1-(2-카르바모일메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 459: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-시아노-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 460: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 461: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산
실시예 462: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
실시예 463: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 464: 4-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-이속사졸
실시예 465: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 466: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
실시예 467: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 468: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산
실시예 469: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-메틸-아세트아미드
실시예 470: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-tert-부틸-아세트아미드
실시예 471: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-에틸-N-페네틸-아세트아미드
실시예 472: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(2,2-디메톡시-에틸)-아세트아미드
실시예 473: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드
실시예 474: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-이소부틸-아세트아미드
실시예 475: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산
실시예 476: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논
실시예 477: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-메틸-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드
실시예 478: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실]-4-히드라지노카르보닐-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 479: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(시클로헥실)-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-아세트산 tert 부틸에스테르
실시예 480: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(시클로헥실)-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐} 아세트산
실시예 481: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-메틸-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드
실시예 482: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-메틸-아세트아미드
실시예 483: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-tert-부틸-아세트아미드
실시예 484: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
실시예 485: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드라지드
실시예 486: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 487: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
실시예 488: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
실시예 489: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드
실시예 490: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-(3-메톡시-프로필)-아세트아미드
실시예 491: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
실시예 492: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-(4,4-디메틸-펜틸)-아세트아미드
실시예 493: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-시클로헥실메틸-아세트아미드
실시예 494: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드
실시예 495: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-에타논
실시예 496: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-(2-페닐아미노-에틸)-아세트아미드
실시예 497: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
실시예 498: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온
실시예 499: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
실시예 500: N-{3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-페닐}-아세트아미드
실시예 501: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 502: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 503: 1-(6-카르바모일메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 504: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드
실시예 505: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
실시예 506: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-페닐-아세트아미드
실시예 507: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-시클로헥실-아세트아미드
실시예 508: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-시클로펜틸-아세트아미드
실시예 509: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드
실시예 510: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드
실시예 511: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-아세트아미드
실시예 512: [2-(2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세틸아미노)-에틸]-트리메틸-암모늄 트리플루오르아세테이트
실시예 513: [2-(2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세틸아미노)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 514: N-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트아미드
실시예 515: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-1-(3,3-디메틸-아제티딘-1-일)-에타논
실시예 516: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(1,1,2-트리메틸-프로필)-아세트아미드
실시예 517: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-1-(3-메틸-아제티딘-1-일)-에타논
실시예 518: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 519: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 520: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 521: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
실시예 522: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산
실시예 523: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-tert-부틸-아세트아미드
실시예 524: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-(1,1-디메틸-프로필)-아세트아미드
실시예 525: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-1-아제티딘-1-일-에타논
상기에 이미 나타낸 바와 같이, p53은 문헌 [Matlashewski et al., EMBO J. 3, 3257-62 (1984)]에 기재된 바와 같은 인간 단백질 자체 또는 관련 패밀리 구성원 (예를 들어, 문헌 [Kaghad et al., Cell 90, 809-19 (1997)]에 기재된 바와 같은 p73 및 문헌 [Yang et al., Mol Cell 2, 305-16 (1998)]에 기재된 바와 같은 p63) (본원에서 p53 야생형으로도 명명됨) 또는 그의 임의의 변이체 (예를 들어, 하나 이상, 예를 들어 1 내지 200개의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 교환으로 인한 스플라이스 변이체, 돌연변이체, 단편 또는 이소형)를 지칭하며, 이는 성장 억제에서, 예를 들어 문헌 [Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994)]에 기재된 성장 억제 검정에서 바람직하게는 1% 이상, 보다 바람직하게는 5% 이상, 보다 더 바람직하게는 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 또는 50% 초과의 p53 활성을 여전히 유지할 수 있고, p53 야생형의 상응하는 서열과 비교한 경우, 전체 서열과 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상의 동일성, 예를 들어 그의 부분 서열과 90% 이상의 동일성을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, p53은 일반적으로 정의된 바와 같은, 각각 TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63 또는 그의 변이체와 관련된다.
이미 상기에 나타낸 바와 같이, MDM2 (특히 MDM2 또는 그의 변이체로서 언급되는 경우)는 일반적으로 명칭 MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2 또는 그의 변이체의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다. MDM4 (특히 MDM4 또는 그의 변이체로서 언급되는 경우)는 명칭 MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX 또는 그의 변이체의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다.
MDM2는 특히 문헌 [EMBO J., 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991]에 기재된 바와 같은 MDM2에 관한 것이고, 그의 변이체는 하기 기재된 검정 시스템에서 여전히 p53에 결합하는 그의 변이체 (예를 들어 하나 이상, 예를 들어 1 내지 430개의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 교환으로 인한 스플라이스 변이체, 이소형, 단편, 돌연변이체 또는 종양유전자) (최초로 기재된 바와 같은 전장 단백질에 상응함)에 관한 것이며, 바람직하게는 p53에 대한 MDM2의 친화성은 0.5% 이상, 보다 바람직하게는 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 이상 또는 특히 50% 이상이고, 최초로 기재된 바와 같은 또는 하기 구체적으로 언급되는 바와 같은 MDM2 또는 HDM2에 대한 서열 동일성은 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상이다. 달리 언급되지 않는 한, MDM2는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은, 각각 MDM2, Mdm2, HDM2 또는 Hdm2 또는 그의 변이체와 관련된다.
MDM4는 특히 문헌 [Genomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997]에 기재된 바와 같은 MDM4에 관한 것이고, 그의 변이체는 하기 기재된 검정 시스템에서 p53에 여전히 결합하는 그의 변이체 (예를 들어 하나 이상, 예를 들어 1 내지 430개의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 교환으로 인한 스플라이스 변이체, 이소형, 단편, 돌연변이체 또는 종양유전자) (최초로 기재된 바와 같은 전장 단백질에 상응함)에 관한 것이며, 바람직하게는 p53에 대한 MDM4의 친화성은 0.5% 이상, 보다 바람직하게는 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 이상 또는 특히 50% 이상이고, 최초로 기재된 바와 같은 또는 하기 구체적으로 언급되는 바와 같은 MDM4, MDMX, HDM4 또는 HDM2에 대한 서열 동일성은 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상이다. 달리 언급되지 않는 한, MDM4는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은, 각각 MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX 또는 HdmX, 또는 그의 변이체와 관련된다.
단백질과 그의 변이체 사이의 서열 동일성 (종종 상동성으로서 언급됨)의 백분율은 바람직하게는 상기 목적을 위해 보통 사용되는 컴퓨터 프로그램, 예컨대 갭(Gap) 프로그램 (위스콘신(Wisconsin) 서열 분석 패키지, 버전 8 (유닉스, 제네틱스 컴퓨터 그룹(Unix, Genetics Computer Group, 미국 매디슨 위스콘신 유니버시티 리서치 파크)), 문헌 [Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)]의 알고리즘을 이용함)에 의해, 특히 갭 개방 패널티 12 및 갭 확장 패널티 1을 갖는 아핀 갭 조사(affine gap search)를 이용하여 측정된다.
"그의 변이체"가 언급된 경우 이는 하나 이상의 변이체(들)을 의미한다.
원종양유전자는 돌연변이 또는 발현 증가 후에 종양유전자가 될 수 있는 정상 유전자이다. 원종양유전자는 세포 성장 및 분화를 조절하는 것을 돕는 단백질을 코딩한다. 원종양유전자는 종종, 보통 이들의 단백질 생성물을 통해 유사분열 신호의 신호 전달과 실행에 관련된다. 활성화에 따라, 원종양유전자 (또는 그의 생성물)는 종양 유도 작용제, 즉 종양유전자가 된다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태를 가지고 있을 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 규정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 규정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생리학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 의미하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직한 것이다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표 중 1족 내지 12족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)과 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
단리 또는 정제 목적상, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물을 사용한다.
유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물, 및 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태의 화학식 I의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기의 화학식 I의 화합물들 또는 화합물에 대한 임의의 참조는 적절하고 적당하게 유리 형태 및/또는 또한 그의 하나 이상의 염 형태의 화합물, 뿐만 아니라 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물에 대해 언급한 바와 같이 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 의도한다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소가 포함된다. 본 발명에는, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물이 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 이용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60%의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75%의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97%의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성제로 공결정을 형성할 수 있다. 상기 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
"조합"은 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 동시에 독립적으로 투여되거나, 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어, 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는, 하나의 투여 단위 형태로 된 고정된 조합물 또는 조합 투여용 부분들의 키트를 의미한다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 이끌어낼 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) p53/MDM2 비의 조절이상에 의해 매개되거나, 또는 (ii) p53/MDM2 비의 조절이상과 관련되거나, 또는 (iii) p53/MDM2 비의 조절이상을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) p53/MDM2 상호작용의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 p53/MDM2 상호작용을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발병의 감속 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익할 경우에, 상기 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같은 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는, 예를 들어 다중상 용매 혼합물의 분할, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해서, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해서 분리될 수 있고, 이에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 수득하였다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 한 가지 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 증가된 약리 효과 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제 상의 개선 (예: 안정성, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 대개, 생리적 상태 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 오메가-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 알파-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 것 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 수분 함량이 낮은 성분, 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예로는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
매우 뜻밖에도, 본원에서 화학식 I의 화합물이 유리한 약리학적 특성을 갖고, 한편으론 p53과, 다른 한편으론 MDM2 및/또는 MDM4, 또는 p53에 결합할 수 있는 그의 (특히 종양유전자성) 변이체 사이의 결합 상호작용 (또한 p53/MDM2 및 p53/MDM4 상호작용으로서, 또는 p53/MDM2 단독 상호작용으로서 본원에 지칭됨)을 방해하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체의 활성을 변경하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 장애 또는 질환은 증식성 질환으로부터 선택된다.
상호작용에 영향을 미치는 조절제로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 효능은 WO 98/01467 (특히 검정과 관련하여 참고로 본원에 포함됨)에 나타낸 바와 같이 또는 바람직하게는 하기와 같이 증명될 수 있다:
형광 편광 검정
p53-Hdm2 상호작용의 억제는 형광 편광에 의해 측정된다. 형광 편광은 균질 현탁액 중에서 분자의 회전 운동을 측정한다. 이러한 검정에 있어서, Hdm2 단백질 (아미노산 2-188)은 Hdm2 결합을 위해 최적화된 Cy5-표지된 p53-유도성 펩티드에 결합한다 (문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43, 3205-3208]). 선형 편광을 사용하여 Cy5 형광 리간드를 여기시킴에 따라, 펩티드는 더 빠르게 회전하고, 수직 편광된 광을 방사시킨다. 펩티드가 Hdm2에 의해 결합된 경우, 회전은 느려질 것이고, 수직 성분은 감소할 것이다. 억제자 분자가 Hdm2의 p53 결합 부위에 결합하여 펩티드-Hdm2 복합체의 형성을 방해하는 것은, 펩티드를 더 빠르게 회전시킨다. 비율측정 편광 검정 판독은 여기 광원의 편광과 관련하여 형광의 평행 및 수직 성분으로부터 계산된다.
상기 시험은 반응 완충제 (PBS, 0.1% CHAPS, 1 mM DTT (디티오트레이톨)) 중 31.5 μl Hdm2(2-188) (최종 농도 3 nM)를 함유한 디메틸 술폭시드 (DMSO) (10% 최종 농도) 중에 희석시킨 7 μl 화합물을 합침으로써 수행된다. 상기 용액을 실온에서 5분 동안 예비-인큐베이션한 다음, 반응 완충제 중 31.5 μl 펩티드 (최종 농도 1 nM)를 첨가하고, 5분 더 인큐베이션한다. 최종 부피 20 μl (3벌)를 소부피 블랙 384-웰 플레이트 (그라이너 바이오-원 게엠바하(Greiner Bio-One GmbH, 독일 프리켄하우젠)) 내에 분배한다. 샘플의 측정을 위해, 하기 세팅을 갖는 어날리스트(Analyst) AD 다중모드 마이크로플레이트 리더 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation, 미국 캘리포니아주 서니베일))를 이용한다: 이색성 거울 650 nm, 여기 630 nm, 방사 695 nm. 백그라운드 (펩티드는 함유하지만 Hdm2는 함유하지 않은 반응 완충제)를 미처리 값으로부터 먼저 감산하는 경우, 미처리 값은 DMSO 대조군의 비율로서 표현된다. IC50 값은 XLfit를 사용하여 곡선 적합화에 의해 계산된다. 구체화하지 않은 경우, 시약은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)로부터 구입하였다.
본 발명에 기재된 화합물은 약 0.0003 내지 60 μM, 바람직하게는 0.0003 내지 25 μM, 보다 바람직하게는 0.0003 내지 10 μM 범위의 IC50에서 p53-Hdm2 상호작용의 억제를 나타낸다.
시간 분해 형광 에너지 전달 (TR-FRET) 검정
p53-Hdm2 및 p53-Hdm4 상호작용의 억제는 시간 분해 형광 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 측정된다. 형광 에너지 전달 (또는 포에르스터(Foerster) 공명 에너지 전이)은 공여자 및 수용자 형광 분자 간의 에너지 전달을 표시한다. 이러한 검정을 위해, C-말단 비오틴(Biotin) 모이어티로 태깅된 MDM2 단백질 (아미노산 2-188) 및 MDM4 단백질 (아미노산 2-185)은 공여자 형광단으로서 작용하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘 (퍼킨 엘머, 인크.(Perkin Elmer, Inc., 미국 마이애미주 월섬))과 조합으로 사용된다. p53 유래된, Cy5 표지된 펩티드 Cy5-TFSDLWKLL (p53 aa18-26)는 에너지 수용자이다. 340 nm에서의 공여 분자가 여기함에 따라, MDM2 또는 MDM4 및 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 에너지 전달, 및 665 nm에서의 수용자 방출 파장에서 향상된 반응을 유도한다. 억제자 분자가 MDM2 또는 MDM4의 p53 결합 부위에 결합하여 p53-MDM2 또는 p53-MDM4 복합체의 형성을 방해하는 것은 615 nm에서의 공여자 방사를 증가시킨다. 비율측정 FRET 검정 판독은 시간 분해 모드에서 측정된 2개의 구별되는 형광 신호 (계수율 665 nm/계수율 615 nm x 1000)의 미처리 데이터로부터 계산된다.
상기 시험은 반응 완충제 (PBS, 125 mM NaCl, 0.001% 노벡신(Novexin) (단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 디자인된 탄수화물 중합체 (노벡신 중합체)로 이루어짐; 노벡신 리미티드(Novexin Ltd., 영국 캠브리지셔)), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉 (에틸렌옥시드와 프로필렌옥시드로부터의 블록 공중합체, 바스프(BASF, 독일 루드빅샤펜)), 1 mM DTT) 중 2 μl 유로퓸 표지된 스트렙타비딘 (최종 농도 2.5 nM)을 함유한 90% DMSO/10% H2O (최종 농도 3.2% DMSO) 중에 희석된 100 nl의 화합물을 합친 다음, 검정 완충제 중에 희석시킨 0.5 μl MDM2-Bio 또는 0.5 μl MDM4-Bio (최종 농도 10 nM)를 첨가함으로써 총 부피 3.1 μl로 백색 1536w 마이크로타이터플레이트 (그라이너 바이오-온 게엠바하, 독일 프리켄하우젠)에서 수행하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 미리 인큐베이션시킨 다음, 검정 완충제 중 0.5 μl Cy5-p53 펩티드 (최종 농도 20 nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션 한 후에 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, 하기 세팅을 갖는 어날리스트 GT 다중모드 마이크로플레이트 리더 (몰레큘라 디바이시스)를 이용한다: 이색성 거울 380 nm, 여기 330 nm, 방사 공여자 615 nm 및 방사 수용자 665nm. IC50 값은 XLfit를 사용하여 곡선 적합화에 의해 계산된다. 구체화되지 않는 경우, 시약은 시그마 케미칼 캄파니 (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입한다.
본 발명은 또한 상기 기재된 검정법의 신규 측면에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물은 바람직하게는, 0.005 내지 100 μM, 예를 들어 10 nM 내지 50 μM, 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 미만의 IC50에서 p53-Hdm2 상호작용의 억제를 나타낸다.
본 발명에 기재된 화합물은 바람직하게는, 0.005 내지 100 μM의 IC50에서 p53-Hdm4 상호작용의 억제를 나타낸다.
본 발명에서 대표적인 화합물에 의한 p53-Hdm2 및 p53-Hdm4의 억제는 하기 표 2에 나타낸다.
p53/MDM2 및/또는 p53/MDM4 상호작용에 대한 이들의 억제 효과와 관련하여, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 기재된 바와 같은 MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체의 활성 (정상 활성 또는 특히 과활성 포함)에 의해 각각 매개되는 상태, 예컨대 증식성 및/또는 염증성 상태, 예를 들어 p53/MDM2 상호작용의 활성화에 의한 증식성 및/또는 염증성 상태, 및/또는 p53/MDM2 상호작용의 억제에 반응성인 (특히 치료 이점의 방식을 의미함) 증식성 및/또는 염증성 상태, 가장 구체적으로 하기에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물을 사용한 치료에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 세포 주기의 조절장애 또는 특히 아폽토시스를 기초로 하는 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애: 예를 들어 면역계를 포함한 질환, 예를 들어 이식으로 인해 발병한 자가면역 질환 또는 면역 질환 (예컨대 류마티스성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyreoiditis), 다발성근염), 만성 염증성 상태, 예컨대 천식, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 모르버스 크론(Morbus Crohn), 또는 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 또는 피부의 기타 염증성 또는 알레르기성 상태, 과다증식성 장애, (예를 들어 각각 리-프라우메니 증후군, 암 또는 종양 질환, 예컨대 양성 또는 악성 종양, 육종, 예컨대 지방육종, 횡문근육종 또는 골암, 예를 들어 골육종, 및 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 교모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부 종양, 흑색종, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 백혈병 또는 림프종, 예컨대 B- 또는 T-세포 기원 림프종, 및 다른 기관에서의 전이), 바이러스 감염 (예를 들어, 포진, 유두종, HIV, 카포시, 바이러스성 간염) 또는 기타 질환, 예를 들어 p53/MDM2 및/또는 p53/MDM4 상호작용이 이상조절되는 질환 및/또는 p53/MDM2 및/또는 p53/MDM4 상호작용의 억제에 반응성인 질환의 치료에서 사용하기 위한 또는 그의 용도를 위한 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명은 특히 상기 및 하기에 언급된 하나 이상의 질환의 치료에서의 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제)의 용도에 관한 것으로서, 여기서 질환(들)은 (유리한 방식으로, 예를 들어 완전한 치유 또는 진정 시까지 하나 이상의 그의 증상을 부분적으로 또는 완전히 제거함으로써) p53/MDM2 상호작용의 억제에 반응하고, 특히 여기서 연관된 MDM2 또는 MDM4 및/또는 변이체는 (예를 들어 과다발현, 돌연변이 등으로 인한 기타 조절 메카니즘의 관계에서) 부적절하게 높거나 또는 정상 활성보다 더 높은 것으로 나타난다.
본 발명은 또한 하나 이상의 추가의 제약 활성제, 예컨대 아폽토시스 및/또는 세포 주기 감속 또는 정지의 유도제에 대해, 및 하나 이상의 기타 화학요법제를 사용한 치료 이전의 세포 주기 감속 또는 정지 유도를 통한 정상 세포의 화학보호에 대해 세포를 민감화시키기 위한, 여전히 기능하는 p53 또는 그의 변이체를 함유한 세포에서 세포 주기 감속 또는 바람직하게는 정지 및/또는 아폽토시스를 유도하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 정상 세포를 화학요법제 및/또는 치료제에 대해 내성이 되게 하는 용도, 및/또는 화학요법제 또는 치료제의 독성 부작용, 예컨대 점막염, 구내염, 구강건조증, 위장 장애 및/또는 탈모증을 초래하는 부작용으로부터 세포를 보호하는 용도에 관한 것이다.
이러한 모든 측면은 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 증명할 수 있는 실험이 존재한다.
예를 들어, s.c. 이식된 인간 골육종 SJSA-1 종양을 갖는 암컷 하를란(Harlan) (미국 인디애나주 인디애나 폴리스) 무흉선 nu/nu 마우스는 p53/MDM2 상호작용 억제제의 항-종양 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 제0일에, 경구용 포렌(Forene)® (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오로메틸에테르, 애보트(Abbot, 독일 비스바덴)) 혼수상태 하에 있는 동물을 이용하여, 3x106개의 세포를 동물의 좌측 옆구리 피부 아래에 주사한다. 종양의 부피가 100 mm3에 도달하면, 마우스를 6-8마리 동물의 군으로 무작위로 분배하고, 치료를 시작한다. 규정된 투여량의 적합한 비히클 내에 화학식 I의 화합물을 1일 2회 (또는 덜 자주) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하여 2-3주의 기간 동안 처리를 수행하였다. 종양은 슬라이드 게이지로 1주에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산한다.
세포주 SJSA-1에 대한 대체물로서, 하기 예시된 다른 세포주가 동일한 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00008
HCT116 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL-247);
Figure pct00009
LNCaP 클론 FGC 전립선 암종 세포주 (ATCC 번호 CRL-1740);
Figure pct00010
RKO 결장 암종 세포주 (ATCC No.CRL-2577);
Figure pct00011
HT1080 섬유육종 세포주 (ATCC 번호 CCL-121);
Figure pct00012
A375 악성 흑색종 세포주 (ATCC 번호 CRL-1619);
Figure pct00013
NCI-H460 대세포 폐 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-177);
Figure pct00014
JEG-3 융모막암종 (ATCC 번호 HTB-36);
Figure pct00015
ZR-75-1 유방 도관 암종 (ATCC 번호 CRL-1500).
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 함께 유익하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물에는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체, 예컨대 HCD122; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 플루다라빈; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)) 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)TM); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx)); PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235; RAF억제제, 예컨대 RAF265; MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마(Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461 (화이자(Pfizer)), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 아폽토시스 조절제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 대안적으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식물, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX)TM)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (예를 들어, 리포좀 제제, 예를 들어 케릭스), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리데스, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)TM의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리데스는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "항신생물 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, 즉 C-Kit 수용체 티로신 키나제- (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자 융합체 생성물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리의 구성원 및 이들의 유전자 융합체 생성물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (파크데이비스(ParkeDavis)); 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함);
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)TM) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴(Tyrphostin) A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)TM), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)TM), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음);
l) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체
m) PI3K, 예컨대 BEZ235 또는 BKM120의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; 및
n) 시클린 의존성 키나제 패밀리, 예컨대 PD 0332991의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물.
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 (okadaic acid) 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)TM), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)TM), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)TM), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)TM 또는 아피니토르(Afinitor)TM), CCI-779 및 ABT578을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R 115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)TM) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라졸릴 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. 예시적인 HSP90 억제제는 AUY922이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아폽토시스 조절제"는 Bcl2 패밀리 구성원 (예컨대 ABT-263) 및 IAP 패밀리 구성원 (예컨대 AEG40826)의 활성을 표적으로하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 또는 공지되거나 비공지된 메카니즘(들)에 의한 작용에 의해 아폽토시스를 유도하는 화합물 (예를 들어 TRAIL 항체, DR5 항체)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴TM), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)TM), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)TM), PRO64553 (항-CD40), 2C4 항체 및 HCD122 항체 (항-CD40)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항백혈병 화합물"은 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (종전 FR901228), 트리코스타틴 A, WO 02/22577에 개시된 LDH589 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 있다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처리하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드, 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되며 (이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 한 클래스, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와의 조합으로) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 안지오스타틴 (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔도스타틴 (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)TM)이 포함된다.
본원에서 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE)TM 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관신생억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타베, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 다양한 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스(The Merck Index)" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다.
본 개시내용 내에 있는 어떠한 참고문헌의 인용도 인용된 참고문헌이 본 발명의 특허성에 불리하게 영향을 미치는 종래 기술이라는 것을 인정하는 것으로 이해되지 않는다.
제약 제제, 용도 및 방법
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 및/또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물 (모두 본원에서 단지 "화학식 I의 화합물"로서 종종 지칭함), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 함께 투여될 수 있는데, 가능한 조합 요법은 고정된 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 (예방 포함) 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 취한다. 화학식 I의 화합물은, 특히 종양 요법에 있어서, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 개입, 또는 이들의 조합과 함께 나란히 또는 추가로 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기한 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 아주반트 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은, 예를 들어 위험 환자에서 종양 퇴행 또는 심지어는 화학예방 요법 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
활성 성분의 투여량은, 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 당업계의 전문의, 임상의 또는 수의사는 해당 질환을 예방하거나 호전시키거나 그의 진행을 정지시키는 데 필요한 약물 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내에서 약물 농도를 달성하는 최적의 정확성을 위해서는, 표적 부위의 약물 이용률에 대한 역학을 기초로 한 처방계획이 요구된다. 그에는 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려하는 것이 수반된다.
온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 1인 기준으로 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 15 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 3 g, 보다 더 바람직하게는 대략 50 mg 내지 1.5 g이며, 분할하지 않고 1회 용량으로 투여하거나, 또는 바람직하게는 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 단일 용량으로 2 내지 4회, 예를 들어 2 또는 3회 나누어 투여한다. 통상적으로, 소아에게는 성인 용량의 절반을 사용한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 특히 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액 형태로 비경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경장으로, 예컨대 경구로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로 또는 비측으로 또는 좌제 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 피부로의 투여이다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈으로의 투여이다. 본 발명의 화합물과 함께 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합을 통해 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애 중 어느 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 및/또는 제약상 허용되는 염을 국소, 경장 (예를 들어, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하며 무기 또는 유기 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들은 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는, 특히 정제 또는 젤라틴 캡슐로 경구 투여에 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원하는 경우에 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여가능한 조성물 형태 또는 주입 용액 형태의 본 발명의 약리 활성 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원하는 경우에, 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물을 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제처리, 용해 또는 동결건조 공정을 통해 제조하며, 대략 1% 내지 99%, 특히 대략 1% 내지 대략 20%의 활성 성분(들)을 포함한다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물 신체를 치료하기 위한, 특히 본원에 언급된 질환을 치료하기 위한, 가장 특히 상기 치료를 필요로 하는 환자에서의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 특히 증식성 질환, 특히 암 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드 또는 그의 호변이성질체, 및/또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, p53/MDM2 상호작용 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료를 요구하는 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 라디칼 및 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을, 특히 상기 온혈 동물에서 상기 질환에 대해 효과적이고/거나 p53/MDM2 상호작용을 억제할 수 있는 양으로 투여하는 것을 포함하는, p53/MDM2 상호작용 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 항증식 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고형 또는 액상 종양을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 합성
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조할 수 있다.
일반적 합성 반응식 1:
Figure pct00016
중간체 I은 주로 공개된 문헌 WO2005/009974, WO2005/086836, WO2005/087229, [J. Med. Chem. 2005, 48, 2638-2645]의 절차에 따라 제조된다.
일반적 합성 반응식 2:
Figure pct00017
일반적 합성 반응식 3:
Figure pct00018
일반적 합성 반응식 4:
Figure pct00019
일반적 합성 반응식 5:
Figure pct00020
일반적 합성 반응식 6
Figure pct00021
일반적 합성 반응식 7
Figure pct00022
일반적 합성 반응식 8
Figure pct00023
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 추가 공정을 다음에 제공한다:
Figure pct00024
본 발명은 또한 본원의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에서 이전 및 이후에 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 상기 본원에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 이성질체의 임의의 바람직한 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 공지되어 있는 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 생성할 수 있다.
실시예:
약어
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
Anal. 원소 분석 (표시된 원자에 대해, 계산값 및 측정값 사이의 오차 ≤ 0.4%)
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
염수 포화 (rt에서) 염화나트륨 용액
tBu tert-부틸
셀라이트 셀라이트 코포레이션(Celite Corp. (월드 미네랄스 인크.(World Minerals Inc.)), 미국 캘리포니아주 산타 바바라)의 상표명, 규조토를 기재로 하는 여과 보조제
CH3CN 아세토니트릴
conc. 진한
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴아지드
ES-MS 전기분무 질량 분광측정법
Et 에틸
Et2AlCl 디에틸 염화알루미늄
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HBr 브로민화수소
HCl 염화수소
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
하이플로(HyFlo) 규조토 기재의 여과 보조제, 존스 맨빌 코포레이션 (Johns Manville Corp., 미국 콜로라도주 덴버)의 상표명
HV 고진공
iPr 이소프로필
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라지드
KOtBu 칼륨-tert-부톡실레이트
KOH 수산화칼륨
LAH 수소화알루미늄리튬
Me 메틸
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
min 분
ml 밀리리터
mmol 밀리몰
mp 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광측정법
NaOH 수산화나트륨
NaOMe 나트륨 메톡실레이트
NaOEt 나트륨 에톡실레이트
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NIS N-아이오도숙신이미드
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
NMP 1-메틸-피롤리딘-2-온
Ph 페닐
PG 보호기
POCl3 옥시염화인 (III)
p-TosOH p-톨루엔술폰산
Pd(PPh3)4 팔라듐 (0) 테트라키스 트리페닐포스핀 복합체
rt (또는 RT) 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAHS 테트라부틸암모늄 히드로술페이트
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트
tBuOH tert.부탄올
TEA 트리에틸 아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류됨)
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TPTU O-[2-옥소-1(2H)-피리딜]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 [125700-71-2]
tRet 체류 시간 (AtRet: 체류 시간 조건 A)
UV 자외선
특정 공급처를 나타내지 않은 경우, 출발 물질은 통상의 공급업체, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich, 미국 세인트 루이스), 플루카(Fluka, 스위스 부흐스), 머크(Merck, 독일 다름슈타트)로부터, 또는 구체적으로 나타낸 공급처로부터 입수할 수 있다.
합성
플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 (머크; 40 - 63 μm)을 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피에 있어서, 예비 코팅된 실리카 겔 (머크 60 F254; 머크 카게아(Merck KgaA, 독일 다름슈타트)) 플레이트를 사용하여, 용리액 선단이 이동한 거리에 대한 각 물질이 이동한 거리의 비율을 나타내는 Rf 값을 측정하였다. 1NMR 측정은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하는 배리안 제미니(Varian Gemini) 400 분광측정계 상에서 수행하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드를 ppm 단위로 표현하였다. 전기분무 질량 스펙트럼은 피전스 인스트루먼츠 VG 플랫폼 (Fisons Instruments VG Platform) II로 얻었다. 시판 구입가능한 용매 및 화학물질을 합성에 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 N2의 불활성 분위기 하에 수행하였다.
HPLC 조건 A:
칼럼: 스피드(Speed) ROD RP18e, 50 x 4.6 mm.
유량: 1.3 ml/min
이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100,v/v)
구배: 6분 동안 0% B → 100% B의 선형 구배, 이어서 2분 동안 100% B
검출: 215nm에서의 UV
HPLC 조건 B:
시스템: UPLC; 액퀴티(Acquity), 워터스(Waters)
칼럼: BEH C18 1.7 μM.
유량: 1.0 ml/min
이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) TFA/아세토니트릴 (0.1/100, v/v)
구배: 1.6분 동안 2% B → 100% B의 선형 구배, 이어서 0.4분 동안 100 % B
검출: 215nm에서의 UV
HPLC 조건 C:
시스템: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance)
칼럼: 선파이어(Sunfire)TM C18, 4.6 x 20 mm, 3.5 μM.
유량: 3.0 ml/min.
이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) 아세토니트릴.
구배: 4분 동안 5-100% B 및 A의 선형 구배 + 0.5분 동안 B.
검출: 215 nm 내지 400.0 nm에서의 UV.
MPLC (중압 액체 크로마토그래피):
- 콤비 플래쉬(Combi Flash) 시스템: 시스템(Systeme): 이스코, 인크.(Isco, Inc.)로부터의 콤비 플래쉬 컴패니언(Combi Flash Companion);
칼럼: 레디셉(RediSep)® 플래시 칼럼 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco) (4 g, 12 g, 40 g 또는 120 g의 SiO2로 충전됨); 칼럼으로의 적용: 혼합물을 농축 용액으로서 용리액에 용해시키거나, 또는 혼합물 용액을 진공에서 SiO2와 함께 농축하고 분말로서 적용하였다.
- 역상 크로마토그래피: 길슨(Gilson) 시스템 GX-281: 역상 뉴클레오실(Nucleosil) C18; 이동상: A) TFA/물 (0.1/100, v/v), B) 아세토니트릴; 5% B → 100% B의 선형 구배; 혼합물을 NMP중의 용액으로서 적용하였으며; 염기성 생성물을 농축 및/또는 동결건조에 의해 TFA-염으로서, 또는 NaHCO3로의 중화, 부분 농축 및 여과 또는 EtOAc 또는 CH2Cl2로의 추출 후 유리 염기로서 수득하였다.
정제용 HPLC: 워터스 HPLC 정제용-시스템, UV 검출기 워터스 2487 듀얼 λ 흡광도 검출기 또는 MS 검출기 워터스 마이크로매스ZQ, 역상 칼럼 선파이어TM 정제용, C18 OBD, 100 x 30 mm, 5 mm, 또는 100 x 19 mm, 5 μm, 구배 용리 (CH3CN/물 (0.1% TFA 포함)), 일반적으로 생성물은 동결건조 후 TFA 염으로서 수득되었다.
실시예 1: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸아미드
Figure pct00025
DMF (4 ml) 중 실시예 5 (0.3 mmol), N-메틸-모르폴린 (171 μl, 1.55 mmol), 에틸아민 (THF 중 2 M; 384 μl, 0.768 mmol) 및 TPTU (200.8 mg, 0.676 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 2: 5-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-테트라졸
Figure pct00027
톨루엔 (325 μl) 중 NaN3 (371.9 mg, 5.72 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, Et2AlCl (톨루엔 중 1.8 M ; 3.18 ml, 5.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 실시예 3 (190 mg, 0.44 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)을 두 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 3 시간 후, 현탁액을 물 (100 ml) 및 EtOAc (100 ml)에 부었다. 10 분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 여과물로부터 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-니트릴
Figure pct00029
CH2Cl2 (9.5 ml) 및 Et3N (397 μl, 2.85 mmol) 중 실시예 4 (426 mg, 0.95 mmol)의 빙냉 용액에, (F3CSO2)2O (259 μl, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 적색 용액을 0℃에서 5 분 및 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (50 ml) 용액 및 물 (100 ml)의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc 3 회량으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 부분적으로 농축시켰다. 결정화된 표제 화합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다.
Figure pct00030
실시예 4: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
Figure pct00031
디옥산 (8 ml) 중 실시예 5 (580 mg, 1.28 mmol)에, 디-tert.-부틸-디카르보네이트 (559 mg, 2.56 mmol) 및 피리딘 (103 μl, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, H4NHCO3 (202 mg, 2.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 280 mg 디-tert.-부틸-디카르보네이트 및 101 mg H4NHCO3을 첨가하고, 교반을 40℃에서 추가로 4 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 5: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00033
실시예 6 (794 mg, 1.66 mmol)을 디옥산 (12 ml) 중에 용해시켰다. H2O (3 ml) 중 LiOH.H2O (83.5 mg, 1.99 mmol)의 용액을 첨가한 후, 이를 실온에서 1/2 시간 및 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 최종적으로 진공 하에 농축시켰다. 생성된 침전물의 분획 및 수집물을 함유하는 생성물의 부분 농축물을 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 6: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00035
디옥산 (35 ml) 및 H2O (17.5 ml) 중 중간체 6.1 (1.57 g, 3.5 mmol)의 용액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, K3PO4 (4.24 g, 20 mmol), 3-클로로-페닐 보론산 (1.56 g, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (578 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 85℃에서 6 시간 동안 교반하여 적색-갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/헥산 1:1 → DCM → DCM/Et2O 4:1)하고 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 6.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 6.2 (4.8 g, 13 mmol)를 실온에서 CH3CN (30 ml) 중에 용해시키고, NBS (2.3 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 부피를 감압 하에 대략 5 ml로 줄였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 NaHCO3, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 모액을 농축시켜 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00037
중간체 6.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 6.3 (5.0 g, 13.0 mmol)을 톨루엔 (80 ml) 중에 용해시키고, p-TosOH (600 mg, 3.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 다시 주위 온도로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 H2O, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00038
중간체 6.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 6.4 (3.5 g, 13 mmol)를 실온에서 THF/H2O (1:1; 40 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 브로모 피루베이트 (85 % 순도 등급, 2.2 ml, 15.6 mmol) 및 NaHCO3 (4.5 g, 54 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 교반을 실온 온도에서 12 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc에 녹였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 6.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,4-디메틸-벤즈아미딘
Figure pct00040
2-메틸-5-클로로아닐린 (5.0 g, 35 mmol)을 톨루엔 (100 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액; 17.5 ml, 35 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 2.5 시간 후, 3,4-디메틸 벤조니트릴 (5.5 g, 42 mmol)을 첨가하고, 교반을 80℃에서 20 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 셀라이트를 첨가하고, DCM/MeOH (2:1)를 적가하여 반응물을 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, DCM/MeOH (2:1)로 반복적으로 세척하였다. 수집된 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 헥산/EtOAc로 연화처리하고, 차가운 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 7: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-티오펜-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00042
디옥산 (10 ml) 및 H2O (5 ml) 중 중간체 7.1 (476 mg, 1.00 mmol)의 현탁액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, K3PO4 (1.21 g, 5.7 mmol), 티오펜-3-보론산 (365 mg, 2.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (164 mg, 0.142 mmol)를 첨가하였다. 85℃에서 7 시간 동안 교반하여 적색 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1 → 1:2)하고 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
중간체 7.1: 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 (50 ml) 중 중간체 7.2 (1098 mg, 2.66 mmol)의 용액에, POBr3 (1.525 g, 5.32 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 110℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 이어서, POBr3 (1.525 g, 5.32 mmol)의 두번째 일부를 첨가하고, 교반을 110℃에서 22 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml) 및 포화 NaHCO3 (150 ml)에 붓고, EtOAc 3 회량으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 19:1 → 1:2)하고 EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 7.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 7.3 (913 mg, 4.84 mmol)을 1,2-디클로로-에탄 (22 ml) 및 톨루엔 (22 ml) 중 중간체 7.4 (1.191 g, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, Rh2Oct4 ([Cas: 73482-96-9]; 68.5 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. N2가 분리되고 녹색 용액이 형성되었다. 1 시간 후, 유리체를 소모하여 중간체를 형성하였다 (MS: [M+1]+ = 431/433). 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, TFA (5.28 ml)를 첨가하여 중간체로부터 H2O를 제거하여 목적 이미다졸을 형성하였다. 빙조에서 1/2 시간, 실온에서 17 시간, 및 최종적으로 50℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 제거가 완결되었다. 용액을 EtOAc 및 물/포화 Na2CO3 1:1 (200 ml)로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1 → 3:7)하고 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 7.3: (3-클로로-2-플루오로-페닐)-우레아
3-클로로-2-플루오로-아닐린 (7.28 g, 50 mmol)을 물 (72 ml)과 혼합하였다. 이어서, H2O/AcOH 9:1 (144 ml) 중 KOCN (4.14 g, 51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 교반하는 동안, 침전이 형성되었다. 16 시간 후, 4.14 g KOCN 및 7 ml AcOH를 첨가하였다. 현탁액을 추가로 4 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 조 생성물을 물로 세척하였다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/Et2O/아세톤 66:33:1)하고 아세톤/톨루엔으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
별법으로, 생성물을 NMP로부터 재결정화할 수 있다 (120℃ → rt);
Figure pct00047
중간체 7.4: 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-디아조-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
톨루엔 (20 ml) 중 중간체 7.5 (1.29 g, 5.27 mmol)의 용액에, Et3N (0.88 ml, 6.32 mmol) 및 4-도데실-벤젠술포닐 아지드 ([Cas: 79791-38-1]; 2.22 g, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 물/포화 NaHCO3 1:1로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc (99:1 → 9:1))하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이는 냉장고 중에서 천천히 고체화되었다.
Figure pct00048
대안적 방법:
CH3CN (730 ml) 중 중간체 7.5 (18.8 g, 77 mmol)의 빙냉 용액에, p-아세트아미도-벤젠술포닐 아지드 (18.46 g, 77 mmol) 및 Et3N (32.1 ml, 231 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, Et2O/헥산 1:1 (280 ml)로 희석하고 최종적으로 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 199:1 → 9:1)에 의해 정제하였다;
Figure pct00049
중간체 7.5: 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
카르보닐-디-이미다졸 (62.1 g, 368 mmol)을 THF (600 ml) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조산 (59 g, 331 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 실온에서 23 시간 동안 교반하여 활성화된 에스테르 용액을 수득하였다. 별도의 용기에서, 프로판디온산 1-에틸 에스테르 칼륨 염 (54 g, 317 mmol)을 THF (600 ml) 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. iPrMgCl의 THF 용액 (2 M; 159 ml, 318 mmol)을 15 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분, 실온에서 90 분, 및 최종적으로 50℃에서 45 분 동안 교반하고, 이어서 빙조에서 다시 냉각시켰다. 이제 활성화된 에스테르의 용액을 0-2℃에서 적가하여 현탁액이 형성되었으며, 이후 이를 실온에서 16 시간 및 50℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 빙조 중에서 베이지색 현탁액을 냉각시킨 후, 1N HCl (600 ml)을 첨가하였다 (pH: 6-7). 생성된 적색 용액을 0.5 시간 동안 교반하고, 최종적으로 EtOAc (4 l) 2 회량으로 추출하였다. 유기 층을 H2O (3 l) 및 염수 (1 l)로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 1:6)하고 헵탄 (0.1 l) 중에서 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 8: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산
Figure pct00051
실시예 9 (120 mg, 0.2 mmol)를 디옥산 (2 ml) 및 H2O (1 ml) 중에 용해시켰다. LiOH*H2O (32 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 9: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00053
중간체 9.1 (180 mg, 0.55 mmol)을 EtOH (1 ml) 및 톨루엔 (1 ml) 중에 용해시켰다. p-TosOH (13 mg, 0.05 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 (300 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 교반하면서 24 시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc, 구배 0-10 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
중간체 9.1: 2-(3-클로로-벤조일)-4-옥소-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르
3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.2 mmol)를 THF (20 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (60 % 오일 분산액, 105 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 2-브로모-1-페닐-에타논 (440 mg, 2.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였으며, 그 동안 황색 침전물이 형성되었다. 반응물을 수성 NH4Cl (1N) 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 10: 4,5-비스-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00056
밀봉된 반응 플라스크에서, 물 중 Na2CO3 2M (0.39 ml) 및 DME (1 ml) 중 중간체 10.1 (40 mg, 0.099 mmol, 1.0 당량), 3-클로로페닐보론산 (20 mg, 0.128 mmol, 1.3 당량) 및 PdCl2(PPh3)2 (3.5 mg, 0.005 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 17 분 동안 가열하였다 (이들 반응 조건에 따라, 카르복실산 에스테르의 가수분해가 정량적으로 일어남). 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기 분획을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 역상 정제용 HPLC (워터스 시스템, 구배 용리, 물 / MeCN (0.1% TFA 포함))에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 10.1: 4-브로모-5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (4 ml) 중 중간체 10.2 (430 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 NBS (284 mg, 1.5 mmol, 1.15 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, Et2O (100 ml)로 희석하고, 물 중 Na2CO3 2M (40 ml), 물 (2 x 40 ml) 및 염수 (40 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 표제 화합물 (544 mg, 1.3 mmol, 정량적)을 갈색빛 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00058
중간체 10.2: 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
밀봉된 반응 플라스크에서, DCE (15 ml) 중 중간체 10.3 (485 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량) 및 페닐히드라진 (0.2 ml, 2.0 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액을 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언TM (이스코 인크.) 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 95:5 → 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00059
중간체 10.3: 4-(3-클로로-페닐)-2-(메톡시-메틸-아미노)-4-옥소-부트-2-엔산 에틸 에스테르
무수 THF (10 ml) 중 에틸 프로피올레이트 (1.0 ml, 10.0 mmol, 2.0 당량)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1M, 10.0 ml, 10.0 mmol, 2.0 당량)를 -78℃ (드라이 아이스 / 아세톤 조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (5 ml) 중 중간체 10.4 (1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 1 시간 동안 -40℃로 가온되도록 하고, 그 온도에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중 HCl 2M (5 ml)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, Et2O (200 ml)로 희석하고, 물 (2 x 80 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언TM (이스코 인크.) 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 95:5 → 6:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 10.4: 3-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
DCM (15 ml) 중 O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (602 mg, 6.1 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N (1.9 ml, 13.8 mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 0℃ (빙조)에서 3-클로로벤조일 클로라이드 (0.73 ml, 5.5 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 생성된 황색 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (60 ml)로 희석하고, 물 중 HCl 1M (2 x 30 ml), 물 중 Na2CO3 2M (2 x 30 ml) 및 염수 (30 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00061
<표 1>
추가의 실시예의 표 1: 대부분의 실시예 및 중간체를 실시예 1 내지 실시예 10과 유사한 방법에 의해 합성하였다. 추가의 정보 (실시예 및 중간체에 대한 합성 방법)을 다음의 표에서 찾을 수 있다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
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Figure pct00080
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Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
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Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
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Figure pct00100
_
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
(*) 카르복실산 에스테르의 부분 가수분해를 이들 실시예에 대해 관찰하였다. 따라서, EtOH 중 조 물질의 용액을 LiOH 일수화물 (5 당량)의 존재 하에 80℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, TFA를 첨가하여 중화시켰다. 생성된 혼합물을 역상 정제용 HPLC (워터스 시스템, 구배 용리, 물 / MeCN (0.1% TFA 포함))에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
중간체 11.1: 5-브로모-1-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 11.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00117
중간체 11.2: (3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 11.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00118
중간체 11.3: 1-(3-클로로-페닐)-4-히드록시-2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 11.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00119
중간체 11.4: N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로아닐린 및 벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00120
실시예 16: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
중간체 16.1 (50 mg, 0.106 mmol), 디옥산/물 2:1 (2.4 ml; 반복된 배기 및 N2 플러싱에 의해 탈기됨), K3PO4 (128 mg, 0.604 mmol), 3-클로로-페닐 보론산 (47.2 mg, 0.302 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17.1 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
중간체 16.1: 5-[2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2H-테트라졸
톨루엔 (1.3 ml) 중 NaN3 (1000 mg, 15.3 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, Et2AlCl (톨루엔 중 1.8 M ; 8.5 ml, 15.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 1/2 시간 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 중간체 16.2 (505 mg, 1.177 mmol) 및 톨루엔 (7 ml)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 물 (500 ml), 시트르산 (8 g) 및 EtOAc에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00122
중간체 16.2: 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
중간체 16.3 (510 mg, 1.392 mmol), 톨루엔 (26 ml) 및 POBr3 (797 mg, 2.78 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 7 일 동안 교반하였으며, 이때 추가량의 POBr3 (200 mg)을 첨가하였다. 110℃에서 총 9 일 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3의 1:1 혼합물 (100 ml) 및 EtOAc에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. SiO2 (2 g)를 첨가한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 분말을 콤비 플래쉬 칼럼 (헥산/EtOAc 99:1 → 1:1)에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00123
중간체 16.3: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
중간체 16.4 (777 mg, 2.023 mmol), 톨루엔 (39 ml) 및 POBr3 (1160 mg, 4.05 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3 1/2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 1:1 물 및 포화 NaHCO3의 혼합물 (100 ml) 및 EtOAc에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. SiO2 (4 g)를 첨가한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 분말을 콤비 플래쉬 칼럼 (헥산/EtOAc 99:1 → 1:1)에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00124
중간체 16.4: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
중간체 16.5 (3.57 g, 9.27 mmol), 디옥산 (63 ml), 디-tert.-부틸-디카르보네이트 (2.57 g, 11.77 mmol) 및 피리딘 (749 μl, 9.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, H4NHCO3 (930 mg, 11.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3 1/2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물에, 디옥산 (40 ml) 및 HCl (디옥산 중 4 N; 40 ml)을 첨가하였다. 갈색빛 용액을 실온에서 2 1/2 시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. SiO2 (15 g)를 첨가한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 분말을 콤비 플래쉬 칼럼 (DCM/EtOAc 99:1 → 1:4 → EtOAc)에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00125
중간체 16.5: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산
중간체 7.2 (4.3 g, 10.41 mmol), 디옥산 (84 ml), 물 (42 ml) 및 LiOHㆍH2O (0.48 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3 1/2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (0.34 l)로 희석하였다. 이어서, CH3CN을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 HOAc로 산성화시키고, 이어서 부분적으로 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 결정화시켰으며, 이를 여과하고, 물로 세척하였다.
Figure pct00126
실시예 20 및 21: 5-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-테트라졸 (B) 및 5-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1-메틸-1H-테트라졸 (A)
실시예 2 (74.6 mg, 0.157 mmol)를 디옥산 (0.6 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, Cs2CO3 (153 mg, 0.471 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸-아이오다이드 (2.36 ml; 디옥산 중 0.1 M)의 용액을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 실온에서 3 일 후, 추가의 0.1 M 메틸-아이오다이드 용액 1 ml를 첨가하고, 교반을 추가로 24 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM → DCM/EtOAc 9:1)하여 표제 화합물 A를 수득하였다.
Figure pct00127
위치 이성질체의 혼합물을 함유하는 분획을 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물 B를 수득하였다.
Figure pct00128
중간체 26.1: 5-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 26.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00129
중간체 26.2: 1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 26.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00130
중간체 26.3: 1-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필메틸-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 백색 고체로서의 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 26.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00131
중간체 26.4: N-(4-클로로-페닐)-2-시클로프로필-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 4-클로로아닐린 및 시클로프로필메틸-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00132
중간체 36.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 36.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00133
중간체 36.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 36.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00134
중간체 36.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 36.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00135
중간체 36.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00136
실시예 46: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드
DMF (2 ml)에 용해된 실시예 46.1 (91 mg, 0.177 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (14.3 mg, 0.212 mmol), Et3N (0.418 ml, 3.0 mmol), DMAP (9.3 mg, 76 μmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50 %; 206 μl, 0.353 mmol)를 실시예 375에 기재된 바와 같은 표제 화합물로서 전환시켰다.
Figure pct00137
중간체 47.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 47.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00138
중간체 47.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 47.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00139
중간체 47.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-2-m-톨릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 47.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00140
중간체 47.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3-메틸-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 3-메틸페닐니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00141
중간체 55.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 55.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00142
중간체 55.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 55.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00143
중간체 55.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-2-p-톨릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 55.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00144
중간체 55.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-메틸-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 4-메틸페닐니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00145
실시예 57: 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-p-톨릴-1-H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 56 (120 mg, 0.26 mmol)을 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, BBr3 (DCM 중 1 M 용액; 1.3 ml, 1.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 45℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-10 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 70: 5-[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-m-톨릴-1-H-이미다졸-4-일메틸]-아세트아미드
실시예 68 (90 mg, 0.20 mmol)을 THF (3 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LAH (50 mg, 1.20 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 이 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 황색 고체 (79 mg, 0.17 mmol)를 DCM (3 ml) 중에 용해시켰다. 실온에서 TEA (56 μl, 0.34 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (57 μl, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-5 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
중간체 92.1: 5-브로모-1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 92.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00148
중간체 92.2: 1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 92.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00149
중간체 92.3: 1-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 92.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00150
중간체 92.4: N-(3-클로로-페닐)-2-이소부틸-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로아닐린 및 이소부틸니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00151
중간체 105.1: 3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
THF (10 ml) 및 피리딘 (966 μl, 12 mmol) 중 2-(2-아미노페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (2.19 g, 10 mmol)의 용액에, NaI (30 mg, 0.2 mmol) 및 3-브로모-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.67 ml, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (약 3 ml) 중에 재용해시키고, 콤비 플래쉬 칼럼 (헥산/EtOAc 19:1 → 4:1)에 직접 적용하여 표제 화합물을 적절한 수율로 수득하였다.
Figure pct00152
중간체 110.1: 5-브로모-1-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 110.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00153
중간체 110.2: 1-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 110.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00154
중간체 110.3: 1-(3-클로로-페닐)-2-(2-플루오로-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 110.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00155
중간체 110.4: N-(3-클로로-페닐)-2-플루오로-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로아닐린 및 2-플루오로벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00156
실시예 114: 3-{2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-프로피온산
디옥산 중 HCl (14 ml; 4 N)을 디옥산 (14 ml) 중 실시예 105 (0.45 g, 0.766 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반하는 동안, 현탁액이 형성되었으며, 이를 Et2O로 희석하고, 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00157
실시예 115: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(이소부틸-메틸-카르바모일)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
DMF (1.5 ml) 중에 용해된 실시예 114 (82 mg, DMF 중 0.154 mmol)에, N-메틸-이소부틸아민 (13.5 mg, 0.154 mmol), Et3N (215 μl, 1.54 mmol), DMAP (8.1 mg, 0.066 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([68957-94-8] 중 50 %; 0.18 ml, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3/4 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00158
중간체 118.1: 2-벤질-5-브로모-1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 118.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00159
중간체 118.2: 2-벤질-1-(3-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 118.3의 탈수에 의해 합성하였다:
Figure pct00160
중간체 118.3: 2-벤질-1-(3-클로로-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 118.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00161
중간체 118.4: N-(3-클로로-페닐)-2-페닐-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로아닐린 및 페닐아세토니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00162
중간체 121.1: 5-브로모-1-(3-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 121.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00163
중간체 121.2: 1-(3-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 121.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00164
중간체 121.3: 1-(3-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 121.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00165
중간체 121.4: N-(3-클로로-페닐)-2-클로로-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로아닐린 및 2-클로로벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00166
중간체 129.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 129.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00167
중간체 129.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 129.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00168
중간체 129.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-2-피리딘-3-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 129.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00169
중간체 129.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-니코틴아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 니코티노니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00170
중간체 134.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 134.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00171
중간체 134.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 6.3의 형성에 대해 기재된 것과 동일한 반응 조건 하에 중간체 134.3으로부터 직접 수득하였다;
Figure pct00172
중간체 134.3: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피리딘-2-카르복스아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 피리딘-2-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00173
중간체 136.1: 5-브로모-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 136.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00174
중간체 136.2: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 136.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00175
중간체 136.3: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-히드록시-2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 136.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00176
중간체 136.4: N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-4-플루오로아닐린 및 벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00177
중간체 140.1: 5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 140.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00178
중간체 140.2: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 140.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00179
중간체 140.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-히드록시-2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 140.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00180
중간체 140.4: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00181
중간체 147.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 147.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00182
중간체 147.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 147.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00183
중간체 147.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 147.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00184
중간체 147.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카르복스아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00185
실시예 153: 2-[2-(2-카르바모일-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 114를 실시예 4에 기재된 바와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다;
Figure pct00186
실시예 154: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-[2-(2-히드라지노카르보닐-에틸아미노)-페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
실시예 114를 실시예 405에 기재된 바와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다;
Figure pct00187
중간체 159.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 159.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00188
중간체 159.2: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 159.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00189
중간체 159.3: 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-히드록시-2-m-톨릴-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 159.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00190
중간체 159.4: N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-플루오로아닐린 및 3-메틸페닐니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00191
중간체 191.1: 5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 191.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00192
중간체 191.2: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조에 대해 기재된 조건 하에 중간체 191.3과 에틸 브로모 피루베이트를 직접 반응시켜 수득하였다.
Figure pct00193
중간체 191.3: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-2-카르복스아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00194
중간체 201.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 201.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00195
중간체 201.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 201.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00196
중간체 201.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-시클로헥실-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 201.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00197
중간체 201.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-시클로헥산카르복스아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 시클로헥산-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00198
실시예 205: 2-{2-[2-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아미노]-페닐}-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
H2O (0.65 ml) 중에 용해된 NaHCO3 (9.6 mg, 114 μmol)을 실시예 154 (54 mg, 99 μmol) 및 디옥산 (1.3 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 브로민화시아노겐 (11.5 mg, 109 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 부분적으로 농축시켰다. 이는 표제 화합물을 결정화시켰으며, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다;
Figure pct00199
실시예 206 및 207: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-[2-(2-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일)-페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 N'-아세틸-히드라지드 A 및 2-{5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-[2-(2-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일)-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
POCl3 (685 μl, 7.35 mmol)을 CH3CN (13.7 ml) 중 실시예 234 (137 mg, 228 μmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 46℃에서 3 1/2 시간 동안 교반한 다음, 얼음 (100 g), 포화 NaHCO3 용액 (50 ml) 및 EtOAc (0.2 l)의 혼합물에 부었다. 10 분 동안 교반한 후, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 A 및 B를 분리하였다.
Figure pct00200
중간체 209.1: 5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 209.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00201
중간체 209.2: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 209.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00202
중간체 209.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 209.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00203
중간체 209.4: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로헥산카르복스아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 시클로헥산-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00204
실시예 227: 2-(2-아미노-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 중간체 227.1과 2-(2-아미노페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란과의 스즈끼 커플링에 의해 합성하였다;
Figure pct00205
중간체 227.1: 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
CH3CN (75 ml) 중 중간체 227.2 (1.16 g, 3.15 mmol)의 용액에, NBS (2.8 g, 15.7 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 98:2 → 1:1)하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00206
중간체 227.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
디옥산 (50 ml) 중 중간체 227.3 (1.31 g, 3.74 mmol)의 용액에, 진한 수성NH3 (100 ml) 및 수성H2O2 (30 %, 10 ml)를 첨가하였다. 실온에서 7 시간 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:7 → EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00207
중간체 227.3: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
디옥산 (14 ml) 및 H2O (7 ml) 중 중간체 227.4 (0.50 g, 1.44 mmol)의 용액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, K3PO4 (1.19 g, 5.61 mmol), 3-클로로-4-플루오로-페닐 보론산 (0.502 g, 2.88 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (166 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 2 1/2 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM → DCM/EtOAc 19:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00208
중간체 227.4: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-아이오도-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
이소펜틸 니트라이트 (38.2 ml, 283 mmol)를 CH2I2 (34.3 ml, 425 mmol) 중 중간체 227.5 (6.7 g, 28.3 mmol)의 현탁액에 10℃에서 30 분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 3/4 시간 동안 가열하고, 실온으로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc, 포화 Na2SO3 용액 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 Na2SO3, 물 및 염수의 혼합물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, SiO2 (약 35 g)을 첨가한 후 다시 농축시켰다. 생성된 분말을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1 → 2:1 → 3:2)에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00209
중간체 227.5: 5-아미노-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
중간체 227.6 (8.9 g, 44.1 mmol)을 HOAc (60 ml) 중 아미노-말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 (11.18 g, 44.1 mmol) 및 NaOAc (3.62 g, 44.1 ml)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 (0.6 l)에 부었다. 여과하고 소량의 물에 이어서 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00210
중간체 227.6: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-포름이미드산 에틸 에스테르
트리에틸-오르토포르메이트 (35 ml) 중 3-클로로-2-플루오로-아닐린 (10 g, 69.3 mmol)의 용액을 150℃의 오일조에서 3.5 시간 동안 교반하였으며, 그 동안 약 용매 14 ml가 증류되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고 (HV, 40℃), 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다;
Figure pct00211
중간체 228.1: 5-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 228.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00212
중간체 228.2: 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 228.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00213
중간체 228.3: 1-(4-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 228.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00214
중간체 228.4: N-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 4-클로로아닐린 및 중간체 228.5를 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00215
중간체 228.5: 3,3-디메틸-부티로니트릴
1-아이오도-2,2-디메틸-프로판 (12 ml, 90 mmol)을 디옥산 (117 ml) 중 테트라에틸암모늄-시아나이드 (28.3 g, 181 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 조건 하에 4 1/2 일 동안 교반하였다. 차가운 현탁액을 여과하고, 잔류물을 디옥산으로 세척하여 디옥산 중 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 232: 2-[2-(2-아미노-에틸아미노)-페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 중간체 227.1과 중간체 296.2와의 스즈끼 커플링에 의해 합성하였다;
Figure pct00217
실시예 233: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-{2-[2-(3-메틸-우레이도)-에틸아미노]-페닐}-1H-이미다졸-4-카르복실산 아미드
메틸-카르밤산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (56 mg, 0.325 mmol)를 THF (2 ml) 중 실시예 232 (74 mg, 0.147 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH/수성NH3 진한 97:3:0.5 → 9:1:0.5)하고, 헥산을 사용하여 DCM 중 용액으로부터 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 234: N-(2-{2-[4-(N'-아세틸-히드라지노카르보닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페닐아미노}-에틸)-아세트아미드
DMF (1 ml) 중 실시예 297 (49 mg, 90 μmol), NMM (25 μl, 0.22 mmol), DMAP (1 mg, 9 μmol) 및 HATU (44.4 mg, 117 μmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 히드라지드 (8 mg, 108 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM → DCM/MeOH 9:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00219
중간체 236.1: 5-브로모-1-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 236.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00220
중간체 236.2: 1-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 236.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00221
중간체 236.3: 1-(3-클로로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 236.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00222
중간체 236.4: N-(3-클로로-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로아닐린 및 중간체 228.5를 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00223
중간체 240.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 240.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00224
중간체 240.2: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 240.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00225
중간체 240.3: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 240.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00226
중간체 240.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸-아닐린 및 중간체 228.5를 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00227
중간체 253.1: 5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 253.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00228
중간체 253.2: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 253.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00229
중간체 253.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(2,2-디메틸-프로필)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 253.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00230
중간체 253.4: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 중간체 228.5를 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00231
중간체 258.1: 5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 258.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00232
중간체 258.2: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 258.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00233
중간체 258.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸메틸-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 258.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00234
중간체 258.4: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 시클로펜틸메틸-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00235
중간체 263.1: 5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 263.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00236
중간체 263.2: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 263.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00237
중간체 263.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 263.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00238
중간체 263.4: N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 시클로헥실메틸-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00239
실시예 264: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 263; 60 mg, 0.122 mmol)를 tBuOH (3 ml) 중에 용해시켰다. NaBH4 (14 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 14 mg NaBH4를 첨가하고, 70℃에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
중간체 296.1: N-{2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아미노]-에틸}-아세트아미드
DMF (3 ml) 및 피리딘 (0.5 ml) 중 중간체 296.2 (1.41 mmol)의 빙냉 용액에, 아세트산 펜타플루오로페닐 에스테르 (319 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 EtOAc 2 회량으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (생성물 혼합물을 조건화된 칼럼에 DCM 중 용액으로서 적용하고, DCM/EtOAc 85:15 → 3:7으로 용리시킴)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00241
중간체 296.2: N*1*-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에탄-1,2-디아민
라니-니켈 (약 0.5 g; B113W 데구사(Degussa))의 존재 하에 MeOH (15 ml) 중 중간체 296.3 (0.46 g, 1.57 mmol)를 수소화시키고, 여과하고, 진공 하에 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
중간체 296.3: (2-니트로-에틸)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민
톨루엔 (10 ml) 중 2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (438 mg, 2.0 mmol) 및 벤조산 2-니트로-에틸에스테르 (390 mg, 2.0 mmol)의 빙냉 용액에, NMM (340 μl, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 일 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (생성물 혼합물을 조건화된 칼럼에 DCM 중 용액으로서 적용하고, DCM/헥산 1:9 → DCM으로 용리시킴)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00243
중간체 299.1: 5-히드록시메틸-티오펜-3-보론산
5-포르밀-티오펜-3-보론산 (1.00 g, 6.28 mmol)을 THF (20 ml) 중에 용해시켰다. NaBH4 (743 mg, 18.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 희석하였다. SiO2 (2 g)을 첨가한 후, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 분말을 콤비 플래쉬 크로마토그래피 [EtOAc → EtOAc/(EtOH 중 10 % AcOH) 1:1]하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00244
중간체 301.1: 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 7.1의 제조와 유사하게 중간체 301.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00245
중간체 301.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로-에탄 (70 ml) 및 디옥산 (70 ml) 중 중간체 301.3 (2.8 g, 15.0 mmol)의 현탁액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 혼합물을 80℃로 가온한 다음, 중간체 7.4 (3.7 g, 13.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 Rh2Oct4 ([Cas: 73482-96-9]; 71 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 30 분 및 80℃에서 1 시간 후, 두 추가량의 71 mg Rh2Oct4 각각을 첨가하였다. 총 2 시간 후, 현탁액을 빙조에서 냉각시킨 다음, TFA (13.7 ml)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2 일 동안 계속하였다. 용액을 EtOAc 및 물/포화 Na2CO3 1:1로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 99:1 → 4:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00246
중간체 301.3: (5-클로로-2-메틸-페닐)-우레아
표제 화합물을 중간체 7.3의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸-아닐린의 첨가 반응에 의해 합성하였다;
Figure pct00247
실시예 309: 5'-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-페닐-1H-[1,4] 비스이미다졸릴
중간체 454.1 (100 mg, 0.21 mmol)을 디옥산 (2mL) 및 이미다졸 (17 mg, 0.25 mmol) 중에 용해시키고, CuI (8 mg, 0.04 mmol), 트랜스-1,2-시클로헥실디아민 (7.1 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4 (133 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하였다. 나머지 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc, 구배: 0-40% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00248
실시예 310: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 디에틸 에스테르
톨루엔 (2 ml; 반복된 배기 및 N2 플러싱에 의해 탈기됨) 중 중간체 310.1 (164 mg, 0.337 mmol), 디에틸포스파이트 (262 μl, 2.034 mmol), NEt3 (141 μl, 1.012 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (194 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 110℃에서 24 동안 교반하였다 (톨루엔이 부분적으로 증발됨). 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00249
중간체 310.1: 4-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸
중간체 310.2 (246 mg, 0.605 mmol)를 CH3CN (8 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, NBS (151 mg, 0.847 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 97:3 → 4:1)하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00250
중간체 310.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸
실시예 220 (273 mg, 0.605 mmol)을 215℃로 가열하였다. 생성된 갈색 용융물을 215℃에서 1 시간 동안 유지하고, 실온으로 냉각시키고 단계 310.1에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00251
실시예 311 & 312: [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 모노에틸 에스테르 A 및 [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-일]-포스폰산 B
실시예 310 (28 mg, 0.052 mmol)을 DCM (10 ml) 중에 N2-분위기 하에 용해시켰다. 이어서, Me3SiBr (330 μl, 2.55 mmol)을 첨가하고, 둥근 바닥 플라스크를 밀봉하고, 용액을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고 최종적으로 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 B를 수득하고, 이어서 TFA 염으로서의 A를 수득하였다.
Figure pct00252
중간체 313.1: 5-브로모-2-(3-클로로-벤질)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 313.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00253
중간체 313.2: 2-(3-클로로-벤질)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 313.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00254
중간체 313.3: 2-(3-클로로-벤질)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 313.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00255
중간체 313.4: N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸아닐린 및 3-클로로-페닐아세토니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00256
실시예 316: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-NH-메틸-술폭시민
[문헌 [O.G. Mancheno, O. Bistri and C. Bolm, Org. Lett. 9 (2007), 3809-3811]과 유사한 합성]
DCM (1 ml) 중 중간체 316.1 (28 mg, 54 μmol)의 빙냉 용액에, TFAA (22.5 μl, 162 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다 [→ 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-N-(트리플루오르아세틸)-메틸-술폭시민:
Figure pct00257
이 잔류물을 MeOH (0.4 ml)에 재용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, K2CO3 (37.3 mg, 0.27 mmol)으로 가수분해하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 MeOH (0.6 ml), NMP (1 ml) 및 몇 방울의 AcOH로 희석하고, 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00258
중간체 316.1: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-N-(시아노)-메틸-술폭시민
중간체 316.2 (507 mg, 1.01 mmol)를 EtOH (10 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, K2CO3 (1.396 g, 10.1 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산 (622 mg, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 추가량의 622 mg 3-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 교반을 50℃에서 15 시간 동안 계속한 다음, 현탁액을 EtOAc 및 물 중에 용해시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM → DCM/아세톤 17:3)하여 표제 화합물을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00259
추가로, 부산물 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메탄술포닐-2-m-톨릴-1H-이미다졸 (실시예 324 참조)를 단리하였다.
중간체 316.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-N-(시아노)-메틸-술필이민
중간체 316.3 (808 mg, 1.75 mmol) 및 시안아미드 (147 mg, 3.5 mmol)를 MeOH (10 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, tBuOK (257 mg, 2.1 mmol) 및 NBS (685 mg, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 4 시간 동안 천천히 가온한 다음, 10 % 수성 Na2S2O3 용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (조 생성물을 조건화된 칼럼에 DCM 중 용액으로서 적용하고, DCM → DCM/아세톤 17:3으로 용리시킴)하여 표제 화합물을 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00260
중간체 316.3: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메틸술파닐-2-m-톨릴-1H-이미다졸
조 중간체 316.4 (3.97 mmol)를 THF (25 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 3 ml 물 및 메틸-아이오다이드 (297 μl, 4.76 mmol) 중 NaOH (238 mg, 5.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 45 분 후, 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 [(헥산/DCM 1:1) → (헥산/DCM 1:1) / EtOAc 9:1]하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00261
중간체 316.4: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-티올
중간체 316.5 (950 mg, 3.97 mmol)를 벤젠 (1.5 ml) 중에 N2-분위기 하에 현탁시켰다. 이어서, 벤젠 (1.5 ml) 중 중간체 316.6 (1476 mg, 5.96 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 60 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 상기 기재된 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00262
중간체 316.5: 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-티오아세트아미드
디옥산 (29 ml) 중 3-클로로-4-플루오로벤조일 시아나이드 (2.4 g, 13.07 mmol)의 용액에, NaHS (0.88 g, 15.7 mmol) 및 Et2NHㆍHCl (1.72 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 재용해시키고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; DCM/EtOAc 99:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00263
중간체 316.6: (3-클로로-2-플루오로-페닐)-[1-m-톨릴-메틸리덴]-아민
톨루엔 (150 ml) 중 m-톨릴-알데히드 (5 ml, 42.5 mmol) 및 3-클로로-2-플루오르아닐린 (4.67 ml, 42.5 mmol)의 혼합물을 환류 조건 하에 16 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공 하에 농축시켰다. 쿠겔로(Kugelrohr) 증류 (200℃, 0.8 mbar)로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 319: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온
CDI (28.2 mg, 0.174 mmol)를 THF (1 ml) 중 실시예 320 (40 mg, 0.087 mmol) 및 TEA (0.027 ml, 0.192 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 0-5 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 320: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 히드라지드
EDC (301 mg, 1.572 mmol)를 25℃에서 DMA (9 ml) 중 실시예 190 (350 mg, 0.786 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 Et3N (0.469 ml, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 카르바제이트 (520 mg, 3.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 15 시간 동안 가열하였다. 히드라진 (1M THF) (15.8 ml, 15.8 mmol)을 첨가하고, 교반을 60℃에서 20 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 0-5 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00266
실시예 321: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
BrCN (11.92 mg, 0.113 mmol)을 디옥산 (1 ml)/물 (0.5 ml) 중 실시예 320 (47 mg, 0.102 mmol) 및 NaHCO3 (10.32 mg, 0.123 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하였다. 침전물 (조 생성물)을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 322: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
아세트산 무수물 (14.4 μl, 0.15 mmol)을 피리딘 (616 μl, 7.6 mmol) 중 실시예 320 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 폴리인산 (1 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 수성 후처리하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 0-5 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00268
실시예 323: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-4-메틸-2,4,디히드로[1,2,4]트리아졸-티온
메틸 이소티오시아네이트 (15.4 mg, 0.21 mmol)를 H2O (2 ml) 중 실시예 320 (50 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (176 mg, 1.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 115℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄/EtOAc; 0-40 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 324: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-메탄술포닐-2-m-톨릴-1H-이미다졸
중간체 316.1의 부산물로서 단리하였다.
Figure pct00270
실시예 331: 5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
옥살릴 클로라이드 (0.10 ml, 1.2 mmol)를 클로로포름 (5 ml) 중 실시예 190 (53 mg, 0.12 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 한 방울의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 ml, 아르곤 하에) 중에 용해시켰다. 아세트아미드 옥심 (17.6 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μl, 0.35 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 1.5 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃로 20 시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (CH2Cl2 9:1 MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 332: 1-(아세틸아미노메틸)-5-클로로페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
LiOH*H2O (12.6 mg, 0.3 mmol)를 디옥산 (6 ml) / H2O (1.5ml) 중 중간체 332.1 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LiOH*H2O (12.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 시트르산으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00272
중간체 332.1: 1-(아세틸아미노메틸)-5-클로로페닐]-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르
아세틸 클로라이드 (26 μl, 0.36 mmol)를 CH2Cl2 (5 ml) 중 중간체 332.2 (90 mg, 0.18 mmol) 및 TEA (76 μl, 0.55 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH/CH2Cl2로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00273
중간체 332.2: 1-(2-아미노메틸-5-클로로페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르
중간체 332.3 (100 mg, 0.21 mmol)을 EtOH (6 mL) 중 NH3의 4M 용액 중에 용해시켰다. 라니-니켈을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 대기압 하에 실온에 두었다. 이것을 18 시간 동안 격렬히 교반하였다. 완결된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, EtOH로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
중간체 332.3: 1-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르
중간체 332.4 (1.36 g, 3.1 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시켰다. 물 (10 mL), 3-클로로-2-플루오로 페닐보론산 (0.81 g, 4.6 mmol), K3PO4 (2.64 g, 12.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.36g, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 수성 후처리하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc; 구배 5-20 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00275
중간체 332.4: 5-브로모-1-(5-클로로-2-시아노페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르
중간체 332.5 (1.6 g, 4.5 mmol)를 중간체 6.1에 대해 기재된 절차와 유사하게 브로민화하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc; 구배 1-20 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00276
중간체 332.5: 1-(5-클로로-2-시아노페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르
중간체 371.4 (7.3g, 15.9 mmol)를 아세톤 (50 mL) 및 KCN (2.1 g, 31.8 mmol) 중에 용해시키고, Pd2(dba)3 (1.2 g, 1.3 mmol) 및 dppf (1.4 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc; 구배 1-20 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00277
중간체 338.1: 3-[5-브로모-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-에톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 338.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00278
중간체 338.2: 3-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-에톡시카르보닐-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 338.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00279
중간체 338.3: 3-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-에톡시카르보닐-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 338.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00280
중간체 338.4: 3-[5-클로로-2-메틸-페닐)-카르밤이미도일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 5-클로로-2-메틸-아닐린 및 중간체 338.5를 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00281
중간체 338.5: 3-시아노-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
표제 화합물을 중간체 346.5의 제조와 유사하게 중간체 338.6의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00282
중간체 338.6: 3-카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
피페리딘 카르복실산 아미드 (2.0 g, 14.8 mmol)를 실온에서 아세톤 (50 ml) 중에 용해시켰다. H2O (50ml), NaHCO3 (2.5 g, 30.0 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시) 숙신이미드 (4.6 g, 17.9 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 침전시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
Figure pct00283
실시예 339: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-피페리딘-3-일-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 338 (145 mg, 0.24 mmol)을 MeOH (5 ml) 중에 용해시키고, Pd-C (10% 플루카, 7.2 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2로 플러싱하고, H2 분위기 하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 구배 0-10 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 341: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 339 (96 mg, 0.21 mmol)를 DCE (5 ml) 중에 용해시켰다. 포름알데히드 (36 % wt 수용액, 플루카 41629; 17 μl, 0.21 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (67 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반되도록 하였다. 이것을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 344: {5-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-메틸-아민
BOP (99 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (107 μl, 0.61 mmol)를 DMF (5 ml) 중 실시예 498 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. MeNH2 (305 μl, 0.61 mmol, THF 중 2M 용액)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 0-10 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00286
실시예 345: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1-H-피라졸-4-카르복실산 (2-디메틸아미노에틸)-아미드
실시예 381 (96 mg, 1.5 mmol)을 클로로포름 중에 용해시키고, 실온에서 옥살릴 클로라이드 (380 mg, 3.0 mmol) 및 2 방울의 건조 DMF로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 클로로포름 (5 mL)에 녹이고, 실온에서 N,N-디메틸 에틸 아민 (132 mg, 1.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지 물질을 디옥산 (5 ml) 중에 다시 용해시키고, 디옥산 (4 M, 5 ml) 중 HCl의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하였다. 표제 화합물의 나머지 조 물질을 정제용 TLC (SiO2, DCM/MeOH; 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
중간체 346.1: 5-브로모-2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 45℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 346.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00288
중간체 346.2: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 60℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 346.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00289
중간체 346.3: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 60℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 346.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00290
중간체 346.4: 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-시클로헥산카르복스아미딘
5-클로로-2-메틸아닐린 (260 mg, 1.8 mmol)을 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, Et2AlCl (톨루엔 중 1.8 M 용액, 3.0 ml, 5.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (5 ml) 중 중간체 346.5 (734 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시키고, DCM/MeOH (8:2, 50 ml)로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피: (SiO2, DCM/MeOH; 구배 0-5 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00291
중간체 346.5: 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르보니트릴
옥살릴산 클로라이드 (4.4 ml, 52.4 mmol)를 DCM 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, DCM (10 ml) 중 중간체 346.6 (5.6 ml, 78.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 -78℃에서 DCM (40 ml) 중 중간체 42.8 (5.0 g, 13.1 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc로 희석하고, 수성 후처리하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH; 구배 0-1 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00292
중간체 346.6: 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산 아미드
중간체 346.7 (23.0 g, 56 mmol)을 톨루엔 (60 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 염화암모늄 (30 g, 560 mmol) 및 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액, 140 ml, 280 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM/MeOH (8:2)로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
중간체 346.7: 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
THF (50 ml) 중 중간체 346.8 (10.0 g, 58 mmol)의 용액에, 이미다졸 (4.3 g, 64 mmol) 및 tert-부틸-디페닐클로로실란 (16.3 ml, 64 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반되도록 하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다..
Figure pct00294
중간체 346.8: 3-히드록시-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
3-히드록시 벤조산 에틸에스테르 (10.0 g, 60.2 mmol)를 EtOH (100ml)에 용해시키고, 대기압에서 파르 진탕기 중 니시무라(Nishimura) 촉매 (Rh/PtO; 유니코어(Unicore); 2.0 g)의 존재 하에 실온에서 48 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 348: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-2-(3-히드록시-시클로헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실산
실시예 347 (103 mg, 0.15 mmol)을 THF 중에 용해시키고, 실온에서 TBAF (THF 중 1 M 용액, 1.4 ml, 1.4 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 교반되도록 하고, 다시 실온으로 냉각시켰다. 이것을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
중간체 349.1: 5-브로모-2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 45℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 349.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00297
중간체 349.2: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 60℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 349.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00298
중간체 349.3: 2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-시클로헥실]-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 60℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 349.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00299
중간체 349.4: 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-시클로헥산카르복스아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 3-클로로-2-플루오로아닐린 및 중간체 346.5를 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00300
중간체 354.1: 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드
2-브로모-4-클로로-벤즈알데히드 (250 mg, 0.96 mmol)를 DME (5 ml) 중에 용해시켰다. 비스-피나콜레이토 디보론 (320 mg, 1.2 mmol), Pd (dppf)Cl2*CH2Cl2 (78 mg, 0.09 mmol) 및 아세트산칼륨 (280 mg, 2.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 80℃에서 밀봉된 튜브에서 20 시간 동안 교반하였다. 이것을 다시 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc; 구배 0-60 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 371: 1-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 6의 제조와 유사하게 중간체 371.1과 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란과의 스즈끼 커플링에 의해 합성하였다;
Figure pct00302
중간체 371.1: 5-브로모-1-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 371.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00303
중간체 371.2: 1-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
보란-디메틸술피드 착체 (2.66 ml, 90 % 순도, 25.2 mmol)를 THF (50 ml) 중 시클로헥센 (5.76 ml, 56.8 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. THF (70 ml) 중 중간체 371.3 (4.06 g, 9.46 mmol)의 용액을 10 분 동안 첨가하였다. 실온에서 75 분 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액 (67 ml) 및 H2O2 (30 %, 14.3 ml, 0.14 mol)의 혼합물을 20 분 동안 (50℃ 미만의 온도를 유지하기 위해 냉각시키면서) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O/포화 NaHCO3 1:1 용액으로 2회 세척하고, 버렸다. 수성 층은 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc 3 회량으로 추출하였다. 이들 EtOAc 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
중간체 371.3: 1-(5-클로로-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
디에틸-아민 (42 ml) 중 중간체 371.4 (4.75 g, 10.35 mmol)의 용액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, PdCl2(PPh3)2 (145 mg, 0.207 mmol), CuI (39 mg, 0.207 mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 (1.58 ml, 11.39 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17 시간 교반 후, 현탁액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; DCM 중 용액으로서 적용하고, DCM/EtOAc 95:1 → 925:75으로 용리시킴)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00305
중간체 371.4: 1-(5-클로로-2-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 371.5의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00306
중간체 371.5: 1-(5-클로로-2-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 371.6의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00307
중간체 371.6: N-(5-클로로-2-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-아세트아미딘
표제 화합물을 중간체 395.6의 제조와 유사하게 5-클로로-2-아이오도-아닐린 및 시클로헥산-카르보니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00308
실시예 372: 1-(2-tert-부톡시카르보닐메틸-5-클로로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
DCM (1 ml) 중 실시예 371 (95 mg, 0.183 mmol)에, 시클로헥산 (0.73 ml) 중 2,2,2-트리클로로-아세트이미드산 tert-부틸 에스테르 (66 μl, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 BF3ㆍEt2O (3.7 μl, 29 μmol)를 첨가하였다. 90 분 후, 추가량의 2,2,2-트리클로로-아세트이미드산 tert-부틸 에스테르 66 μl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 90 분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 19:1 → 7:3)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 375: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5-클로로-2-메틸카르바모일메틸-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (4 ml) 중에 용해된 실시예 371 (171 mg, 0.329 mmol), MeNH2ㆍHCl (67 mg, 1.0 mmol), Et3N (1.95 ml, 14 mmol), DMAP (17.3 mg, 0.142 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([68957-94-8] DMF 중 50 %; 0.96 ml, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 381: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(페닐)-1H-이미다졸-4-일]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1-H-피라졸-4-카르복실산
LiOH.H2O (15.8 mg, 0.38 mmol)를 디옥산 (2 ml) / 물 (0.5 ml) 중 실시예 382 (63 mg, 0.09 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 시트르산 (5% w/w, 수성)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 조 물질을 후속 단계 중 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00311
실시예 382: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1-H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
중간체 382.2 (222 mg, 0.32 mmol), 중간체 382.1 (191 mg, 0.48 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (45 mg, 0.06 mmol) 및 CuI (120 mg, 0.06 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하였다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc, 구배: 0-60 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00312
중간체 382.1: 3-아이오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1-H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
3-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 2008, 51, 159]에 따라 제조됨) (1.5 g, 5.95 mmol)을 실온에서 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. NaH (광유 중 60 % 현탁액; 0.36 g, 8.43 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하고, 더이상 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반을 계속하였다. SEMCl (1.3 g, 7.74 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이것을 수성 후처리하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc, 구배: 0-30 % EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00313
중간체 382.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-4-트리부틸스탄닐-1H-이미다졸
중간체 454.1 (455 mg, 0.95 mmol)을 Et2O 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, TMEDA (286 μl, 1.9 mmol) 및 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 770 μl, 1.2 mmol)를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 트리부틸 스탄닐 클로라이드 (385 μl, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 이것을 EtOAc로 희석하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 99:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00314
중간체 383.1: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-피페리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 383.2 (200 mg, 0.40 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 피페리딘 (174 mg, 2.04 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 후처리하고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 DCM/MeOH 0-5 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00315
중간체 383.2: 2-브로모메틸-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 381로부터의 화합물 (295 mg, 0.71 mmol)을 CCl4 (8 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 NBS (306 mg, 1.6 mmol) 및 AIBN (12 mg, 0.08 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 다시 냉각시키고, 수성 후처리하였다. 모든 용매를 증발시키고 건조시킨 후, 조 생성물을 모노- 및 같은자리 디-브로모 중간체의 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00316
중간체 385.1: 2-((R)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-일)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 385.2로부터의 생성물 (100 mg, 0.18 mmol)을 톨루엔 (4 mL) 중에 용해시켰다. 3-클로로-4-플루오로 벤젠 보론산 (48 mg, 0.275 mmol), Pd (PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol), 인산칼륨 (117 mg, 0.55 mmol) 및 물 (2 mL)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 다시 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 12g; DCM/MeOH 구배 0-10 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00317
중간체 385.2: 2-((R)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-일)-5-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 385.3로부터의 생성물 (110 mg, 0.16 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, NBS (43 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00318
중간체 385.3: 2-((R)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-일)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 385.4의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00319
중간체 385.4: 2-((R)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-일)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을, 60℃에서 염기로서의 트리에틸아민 및 용매로서의 THF를 사용하여 중간체 6.3의 제조와 유사하게, 에틸 브로모 피루베이트 및 중간체 385.5의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00320
중간체 385.5: (R)-2-[N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-카르밤이미도일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 2-플루오로-3-클로로-아닐린 및 중간체 385.6을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00321
중간체 385.6: (R)-2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 중간체 346.5의 제조와 유사하게 중간체 385.7의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00322
중간체 385.7: (R)-2-카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 4의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 N-카르보벤질옥시 프롤린으로부터 합성하였다;
Figure pct00323
중간체 386.1: 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
메틸 3-클로로-5-아이오도벤조에이트 (2.0 g, 6.75 mmol)를 디클로로에탄 (7 mL) 및 비스-피나콜레이토 디보론 (3.4 g, 13.49 mmol) 중에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (826 mg, 1.02 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.96 g, 20.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc, 구배 0-60 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
중간체 390.1: 5-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 390.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00325
중간체 390.2: 1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 390.3의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00326
중간체 390.3: 1-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-4-히드록시-2-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 390.4의 고리화첨가에 의해 합성하였다;
Figure pct00327
중간체 390.4: N-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미딘
표제 화합물을 중간체 6.4의 제조와 유사하게 중간체 390.5 및 벤조니트릴을 첨가하여 합성하였다;
Figure pct00328
중간체 390.5: 5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일아민
중간체 390.6 (4.7 g, 24.9 mmol)을 EtOH (50 ml) 중에 용해시키고, 파르 진탕기로 옮기고, 촉매로서의 라니-니켈 (0.7 g)의 존재 하에 대기압 하에 실온에서 10 시간 동안 수소화하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00329
중간체 390.6: 5-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘
2,5-디클로로-3-니트로피리딘 (5.0 g, 25.9 mmol)을 MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 NaOMe (1.7 g, 31.1 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 395: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 같이 100℃에서 18 시간 동안 중간체 395.1과 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란과의 스즈끼 커플링에 의해 합성하였다;
Figure pct00331
중간체 395.1: 5-브로모-1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 395.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00332
중간체 395.2: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 371.2의 제조와 유사하게 중간체 395.3의 히드로붕소화 및 산화적 후처리에 의해 수득하였다;
Figure pct00333
중간체 395.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Et3N (264 ml) 중 중간체 395.4 (12.02 g, 25.2 mmol)의 용액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (436 mg, 1.94 mmol), CuI (147 mg, 0.76 mmol), PPh3 (1.00 g, 3.78 mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 (9.44 ml, 68.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반 후, 현탁액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 19:1 → 3:2)하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00334
중간체 395.4: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 395.5의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00335
중간체 395.5: rac. 1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 395.6의 반응에 의해 합성하였다;
Figure pct00336
중간체 395.6: N-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-시클로헥산카르복스아미딘
Figure pct00337
중간체 395.7 (8.8 g, 32.4 mmol) 및 톨루엔 (12 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액; 29.2 ml, 58.4 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 시클로헥실-카르보니트릴 (7.8 ml, 65 mmol)을 조금씩 첨가하고, 교반을 110℃에서 24 시간 동안 계속하였다 (추가량의 시클로헥실-카르보니트릴 3.5 ml 각각을 16 시간 및 20 시간 후에 첨가함). 반응-혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 MeOH/DCM 1:2 0.3 l에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. DCM (0.2 l) 및 SiO2 (50 g)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 분말을 크로마토그래피 칼럼 (SiO2)에 적용하였다. 헥산/EtOAc 9:1 → 3:2로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00338
중간체 395.7: 3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-아닐린
NIS (47.2 g, 0.21 mol)를 DCM (300 ml) 중 3-클로로-2-플루오로-아닐린 (29.1 g, 0.20 mol)에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5 일 동안 교반한 다음, EtOAc (200 ml)로 희석하였다. 헥산 (2 l)을 첨가한 후, 침전물을 여과하고, 버렸다. 여과물을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 9:1 → 4:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 396: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예에 기재된 바와 같이 실시예 395로부터 합성하였다. 372;
Figure pct00340
실시예 397: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00341
1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르 (Ex. 502; 7.25 g, 11 mmol), MeOH (70 ml), HOAc (10 ml) 및 Pd/C (5 % 엥겔하드(Engelhard) 4522; 0.7 g)의 혼합물을 정상 압력 하에 실온에서 25 분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켰다 (RT; → HV). 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00342
실시예 405: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-히드라지노카르보닐-이미다졸-1-일]-3-플루오로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
DMF (21 ml) 중 실시예 397 (1.1 g, 1.95 mmol), NMM (537 μl, 4.88 mmol) 및 HATU (961 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 히드라진의 1 몰 용액 (4.67 ml, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 용액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다;
Figure pct00343
실시예 410: 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
크실렌 (20 ml) 중 중간체 410.1 (0.58 g, 1.3 mmol) 및 클로라닐 (2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조키논; 0.58 g)의 용액을 130℃에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 추가의 0.29 g 클로라닐을 첨가하였다. 총 6 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00344
중간체 410.1: 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-5-페닐-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
NMP (2 ml) 중 중간체 410.2 (0.53 g, 1.53 mmol) 및 2-아미노-말론산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드 (393 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 130℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 393 mg 2-아미노-말론산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 교반시켰으며, 이때 다시 2-아미노-말론산 디메틸 에스테르 히드로클로라이드 393 mg을 첨가하였다. 교반을 150℃에서 1 시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 ml), 물 (100 ml) 및 포화 NaHCO3 용액 (50 ml)으로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 물 (5 ml) 및 포화 HCl수성 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 물로 희석한 다음, EtOAc 3 회량으로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-5-페닐-3,4-디히드로-2H-피롤-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00345
이 조 산을 MeOH (25 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, Me3SiCl (2.5 ml)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물/포화 NaHCO3 용액 2:1로 희석하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00346
중간체 410.2: 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-1-페닐-프로페논
벤젠 (10 ml) 중 중간체 410.3 (770 mg, 3.1 mmol), 새로이 증류된 3-클로로-벤즈알데히드 (436 mg, 3.1 mmol), 피페리딘 (109 μl, 1.10 mmol) 및 AcOH (186 μl, 3.25 mmol)의 용액을 물 분리 장치 상에서 환류 조건 하에 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 5 ml 벤젠을 증류시키고, 잔류물의 가열을 2 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 E/Z 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00347
중간체 410.3: 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-페닐-에타논
몇 방울의 Et2O (12 ml) 중 3-클로로-2-플루오로-벤질브로마이드 (3.27 g, 14.64 mmol)의 용액을 Et2O (24 ml) 중 건조 마그네슘 (382 mg, 15.7 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 짧은 기간 동안 가열하여 반응을 개시하였다. 3-클로로-2-플루오로-벤질브로마이드 용액의 나머지를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 조건 하에 2 시간 동안 가열하여 그리냐르(Grignard) 용액을 수득하였다.
THF (15 ml) 중 N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (2022 mg, 12.2 mmol)의 제2 용기 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 상기 그리냐르 용액을 0-10℃의 온도에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 빙조에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 2N 30 ml를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, Et2O 2 회량으로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → 헥산/EtOAc 4:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 427: 4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-페닐)-5-페닐-1H-피롤-2-카르복실산
디옥산 (5 ml) 및 0.1 M 수성LiOH (5.5 ml) 중 실시예 410 (64 mg, 0.145 mmol)의 용액을 45℃에서 45 시간 동안 교반하였다. 농축시키고 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 435: 1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-m-톨릴-피라졸-1-일]-2-히드록시-에타논
DCM (2 ml) 중 중간체 435.1-B (27 mg, 0.048 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, MeSO3H (1/2 ml)를 첨가하고, 용액을 빙조에서 30 분 및 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음 (30 g) 및 포화 NaHCO3 용액 (30 ml)의 혼합물에 붓고, EtOAc 3 회량으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00350
중간체 435.1: 2-벤질옥시-1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-m-톨릴-피라졸-1-일]-에타논 A 및 2-벤질옥시-1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-m-톨릴-피라졸-1-일]-에타논 B
DCM (4 ml) 및 피리딘 (2.5 ml) 중 중간체 435.2 (196 mg, 0.47 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, DCM (1 ml) 중 벤질옥시-아세틸 클로라이드 (129 mg, 0.70 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 빙조에서 1 시간 및 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 19:1 → 1:1 → 톨루엔)하여 A를 수득하고, 이어서 B를 수득하였다;
Figure pct00351
중간체 435.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-m-톨릴-1H-피라졸
탈기된 디옥산 (13 ml)을 중간체 435.3 (519 mg, 1.28 mmol), m-톨릴-보론산 (522 mg, 3.84 mmol), K3PO4 (815 mg, 3.84 mmol 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 ([95464-05-4]; 105 mg, 0.128 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐으로 160℃에서 40 분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 19:1 → 7:3)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00352
중간체 435.3: 3-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸
아세토니트릴 (100 ml) 중 중간체 435.4 (512 mg, 1.57 mmol) 및 NBS (559 mg, 3.14 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 3, 6 및 8일에, 추가의 NBS (각각 559 mg)를 첨가하였다. 10 일후, SiO2를 용액에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1 → 3:2)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00353
중간체 435.4: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸
i프로판올 (20 ml) 중 중간체 435.5 (748 mg, 1.83 mmol) 및 히드라진 수화물 (134 μl, 2.75 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 농축시키고 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1 → 1:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00354
중간체 435.5: 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논
DMF (5 ml) 중 중간체 435.6 (903 mg, 3.0 mmol)의 용액에, 디메톡시메틸-디메틸-아민 (503 μl, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃로 총 21/2 시간 동안 가열하였다. 1 시간 가열 후, 추가량의 디메톡시메틸-디메틸-아민 (250 μl)을 첨가하였다. 최종적으로, 용액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 50:1 → 3:7)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00355
중간체 435.6: 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에타논
THF (23 ml) 중 중간체 435.7 (4.00 g, 18.4 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 3-클로로-2-플루오로-벤질-마그네슘 브로마이드 (50 ml Et2O 중 22.1 mmol; 중간체 410.3에 대해 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 0-10℃의 온도에서 60 분 동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 빙조에서 2 1/2 시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 2N 45 ml를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, Et2O 2 회량으로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00356
중간체 435.7: 3-클로로-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
DMF (30 ml) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조산 (3.73 g, 21.4 mmol) 및 O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (3.12 g, 32 mmol)를 빙조에서 냉각시켰다. Et3N (30 ml, 215 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([68957-94-8] DMF 중 50 %; 25 ml, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 49:1 → 1:1)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 436: 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-4-메틸-옥사졸
실시예 486 (93 mg, 0.21 mmol)을 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 클로로아세톤 (194 mg, 2.1 mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 140℃에서 마이크로웨이브 조사하면서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하였다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH, 구배: 0-5 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 437: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (2-옥소-프로필) 아미드
실시예 436의 제조로부터의 부산물로서 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 438: 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일아민
실시예 439 (99 mg, 0.20 mmol)를 디옥산 (4M, 3 ml) 중 HCl의 용액 중에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-4 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00360
실시예 439: [1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 37 (100 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 tBuOH (3 ml) 중에 용해시켰다. DPPA (102 μl, 0.46 mmol) 및 TEA (66 μl, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 유기 층을 5% 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 440: N-[1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아세트아미드
실시예 438 (29 mg, 0.073 mmol)을 실온에서 DCM (2 ml) 중에 용해시켰다. TEA (20 μl, 0.15 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (16 μl, 0.080 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기 층을 염수 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-3 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 441: [5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-일]메탄올
실시예 106 (74 mg, 0.11 mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. LAH (THF 중 2M 용액; 110 μl, 0.22 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 5℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 MPLC (RP18, 70 ml/분; TFA/물 (0.1/100, v/v)/ TFA/아세토니트릴 (0.1/100,v/v), 구배: 2% → 60% 아세토니트릴 선형 구배 15 분, 이어서 60 % 아세토니트릴 5 분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 443: 5-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-일]-아세토니트릴
중간체 443.1 (290 mg, 0.64 mmol)을 아세토니트릴 (8 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 테트라부틸암모늄 시아나이드 (572 mg, 2.1 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 교반되도록 하고, 다시 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-5 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00364
중간체 443.1: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-클로로메틸-2-페닐-1-H-이미다졸
실시예 442로부터의 생성물 (280 mg, 0.64 mmol)을 THF (4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 티오닐 클로라이드 (236 μl, 3.2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류 조 생성물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 444: 5-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-일메틸]-2H-테트라졸
나트륨 아지드 (202 mg, 3.1 mmol)를 톨루엔 (0.5 ml) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디에틸알루미늄클로라이드 (1.7 ml, 3.1 mmol; 톨루엔 중 1.8 M 용액)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 톨루엔 (0.5 ml) 중 실시예 443 (105 mg, 0.23 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 교반을 12 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 시트르산 (5% 수성 용액), H2O 및 염수로 세척하였다. 이것을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 MPLC (RP18, H2O/아세토니트릴/0.1% TFA, 구배 2-80 % 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 447: [1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-일]-아세트산
실시예 446 (83 mg, 0.18 mmol)을 디옥산 (4 ml) 중 HCl의 4M 용액 중에 용해시키고, 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남아있는 조 물질을 MPLC (RP18, H2O/아세토니트릴/0.1% TFA, 구배 2-70 % 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 448: 1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-m-톨릴-피라졸-1-일]-2-히드록시-에타논
DCM (2 ml) 중 중간체 435.1-A (20 mg, 0.036 mmol)의 용액을 실시예 435에 기재된 바와 같이 표제 화합물로 탈벤질화하였다.
Figure pct00368
실시예 449: 1-(5-클로로-2-옥소-1,2,-디히드로-피리딘-3-일)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-2-페닐-1-H-이미다졸 카르복실산
실시예 391 (50 mg, 0.11 mmol)을 아세토니트릴 (3 ml) 중에 용해시키고, 아이오도 트리메틸 실란 (62 ml, 0.44 mmol)으로 실온에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 이어서, 농축된 반응 혼합물을 MeOH에 녹이고, 농축시켰다. 나머지 물질을 EtOAc에 녹이고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 다시 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 DCM으로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 450: 5-클로로-3-[5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-4-(1H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-1H-피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 449의 제조와 유사하게 실시예 394의 탈메틸화에 의해 합성하였다;
Figure pct00370
실시예 451: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-술폰산 아미드
실시예 405 (104 mg, 0.27 mmol)를 클로로술폰산 (0.3 ml) 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 다시 냉각되도록 하고, 티오닐클로라이드 (20 μl, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM과 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 디옥산 (0.5 M; 22 ml) 중 NH3의 용액을 여과물에 첨가하고, 교반을 48 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 수성 상을 반복적으로 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc; 구배 0-6 % EtOAc)에 의해 정제하였다.
실시예 452: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-술폰산 (2-메톡시-에틸)-아미드
중간체 452.1 (122 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 THF (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 2-메톡시 에틸아민 (44 ml, 0.51 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 동안 교반되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 수성 시트르산 (5 % wt)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 구배 0-5 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00372
중간체 452.1: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-2-페닐-1-H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드
실시예 405 (310 mg, 0.8 mmol)를 클로로술폰산 (1 ml) 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 다시 냉각되도록 하고, 티오닐클로라이드 (66 μl, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM과 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00373
실시예 454: 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-4-(1H-피롤-2-일)-1-H-이미다졸
중간체 454.1 (100 mg, 0.21 mmol)을 디옥산 (5 ml) 중에 용해시켰다. 1-N-Boc-피롤-2-보론산 (57 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol), K3PO4 (177 mg, 0.83 mmol) 및 물 (2 ml)을 이 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 다시 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-5 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00374
중간체 454.1: 4-브로모-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸
실시예 404 (215 mg, 0.53 mmol)를 아세토니트릴 (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 NBS로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH, 구배 0-2 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 457: {2-[4-카르바모일-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-아세트산
디옥산 중 2N HCl (2 ml) 중 실시예 456 (30 mg, 0.055 mmol)의 용액을 45℃에서 3 일 동안 교반하였다. 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 460 및 461: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르 A 및 {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 B
톨루엔 (0.1 ml) 중 NaN3 (74.4 mg, 1.145 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, Et2AlCl (톨루엔 중 1.8 M ; 0.636 ml, 1.145 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 톨루엔 (0.5 ml) 중 실시예 459 (47 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 다음, 5 % 시트르산 및 EtOAc에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 B를 수득하고, 이어서 A를 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 462: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(2H-테트라졸-5-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
DMF (1 ml)에 용해된 실시예 461 (50 mg, 0.087 mmol), 4-메톡시-벤질아민 (16 μl, 123 μmol), Et3N (0.16 ml, 1.15 mmol), DMAP (4.6 mg, 38 μmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([DMF 중 50 %; 85 μl, 145 μmol)를 실시예 375에 기재된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00378
실시예 463: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 A 및 부산물로서의 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-브로모-피리딘-2-일)-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 및 H2O의 탈기된 2:1-혼합물 2.1 ml 중 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-브로모-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.093 mmol)의 혼합물에, K3PO4 (113 mg, 0.532 mmol), m-톨릴-보론산 (15.2 mg, 0.112 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1/2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 A의 TFA-염에 이어서 B를 수득하였다.
Figure pct00379
중간체 463.1: 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 A 및 2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-브로모-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 B
톨루엔 (8.9 ml) 중 중간체 463.2 (185 mg, 0.467 mmol)의 현탁액에, OPBr3 (268 mg, 0.934 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 20 시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 얼음에 붓고, EtOAc 3 회량으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 99:1 → 7:3)하여 A 및 B의 약 1:4 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00380
중간체 463.2: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 463.3 (448 mg, 1.082 mmol)을 밀봉된 용기 중 폴리인산 (CAS: 8017-16-1; 1.9 g) 및 1,2-디클로로에탄 (6.4 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 8 1/2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 포화 NaHCO3, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 99:1 → 1:4)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00381
중간체 463.3: 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-[3-(4-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
용매 혼합물: 1,2-디클로로-에탄 및 디옥산의 1:1-혼합물을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 중간체 463.4 (400 mg, 2.33 mmol)를 이 용매 혼합물 24 ml 중에 현탁시키고, Rh2Oct4 ([Cas: 73482-96-9]; 46 mg, 0.059 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 80℃로 가온하였다. 용매 혼합물 36 ml 중 중간체 7.4 (1893 mg, 6.99 mmol)의 용액을 3 시간 동안 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 및 2 시간 후, 두 추가량의 46 mg Rh2Oct4 각각을 첨가하였다. 총 3 1/2 시간 후, 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc, 물/포화 NaHCO3 4:1로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00382
중간체 463.4: (4-클로로-피리딘-2-일)-우레아
디옥산 (54 ml) 중 Pd(OAc)2 (144 mg; 0.64 mmol) 및 크산트포스 ([CAS: 161265-03-8]; 752 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, 2,4-디클로로피리딘 (3.22 g, 21.8 mmol), 우레아 (2.619 g, 43.6 mmol), NaOtBu (3.02 g, 31.4 mmol) 및 탈기된 H2O (560 μl, 31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여과하고 콤비 플래쉬 크로마토그래피 [(DCM → DCM/MeOH 1:1 (불량한 용해도)] 또는 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00383
실시예 464: 4-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐) 1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-이속사졸
중간체 454.1 (100 mg, 0.21 mmol)을 톨루엔 (5 ml) 및 물 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 이속사졸 보론산 (81 mg, 0.42 mmol), K3PO4 (133 mg, 0.63 mmol) 및 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 수성 후처리하였다. 나머지 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc, 구배: 0-40% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00384
실시예 466: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
표제 화합물을 실시예 7에 대해 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링에 의해 중간체 466.1 및 페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00385
중간체 466.1: 3-[2-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
표제 화합물을 중간체 6.1에 대해 기재된 방법과 유사하게 중간체 466.2로부터 제조하였다.
Figure pct00386
중간체 466.2: 3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (5.9 ml, 40.5 mmol)을 중간체 466.3 (0.85 g, 1.6 mmol)에 첨가하고, 120℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 나머지 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH, 구배: 0-10 % MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00387
중간체 466.3: 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
히드록실아민 히드로클로라이드 (327 mg, 4.7 mmol)를 THF (5 ml) 중 중간체 227.3 (750 mg, 2.1 mmol) 및 Et3N (0.98 ml, 7.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다 (침전물: Et3N.HCl). 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 조 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00388
실시예 467: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (25 ml) 및 물 (12.5 ml) 중 실시예 405 (1.1 g, 1.90 mmol) 및 NaHCO3 (184 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, BrCN (222 mg, 2.095 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 후, 현탁액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 99:1 → EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00389
실시예 468: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(시클로헥실)-이미다졸-1-일]-3-플루오로-4-클로로-페닐}-아세트산
Figure pct00390
실시예 467 (720 mg, 1.19 mmol)을 실온에서 디옥산 (22 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (22 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산 및 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00391
실시예 469: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-N-메틸-아세트아미드
DMF (1 ml) 중에 용해된 실시예 468 (54.8 mg, 0.100 mmol)의 혼합물에, 메틸아민 히드로클로라이드 (20.3 mg, 0.30 mmol), Et3N (181 μl, 1.3 mmol), DMAP (5.3 mg, 0.043 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([68957-94-8] DMF 중 50 %; 117 μl, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00392
실시예 476: 2-{4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-이미다졸-1-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논
DMF (0.31 ml)에 용해된 실시예 475 (15.9 mg, 0.030 mmol)에, 피페리딘 (3.2 μl, 0.033 mmol), Et3N (46 μl, 0.33 mmol), DMAP (1.7 mg, 0.014 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([68957-94-8] DMF 중 50 %; 37 μl, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1/2 시간 동안 교반한 다음, 실시예 469에 기재된 바와 같이 후처리하였다;
Figure pct00393
실시예 478: {4-클로로-2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실]-4-히드라지노카르보닐-이미다졸-1-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 455로부터 실시예 405에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00394
실시예 479: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(시클로헥실)-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-아세트산 tert-부틸에스테르
표제 화합물을 실시예 478로부터 실시예 467에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 0-10 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00395
실시예 480: {2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(시클로헥실)-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐} 아세트산
실시예 479 (700 mg, 1.19 mmol)를 실온에서 디옥산 (12 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (12 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 나머지 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; DCM/MeOH; 0-10 % MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure pct00396
실시예 482: 2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-페닐}-N-메틸-아세트아미드
DMF (0.72 ml)에 용해된 실시예 480 (39.2 mg, 0.074 mmol)에, 메틸아민 히드로클로라이드 (15 mg, 0.223 mmol), Et3N (135 μl, 0.967 mmol), DMAP (4 mg, 0.032 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포포리난-2,4,6-트리옥시드 ([68957-94-8] DMF 중 50 %; 87 μl, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 469에 기재된 바와 같이 교반하였다.
Figure pct00397
실시예 500: N-{3-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-페닐}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 스즈끼 커플링에 의해 중간체 466.1 및 3-아세트아미도-페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00398
실시예 501: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00399
표제 화합물을 실시예 518에 기재된 바와 같이, 100℃에서 4 1/4 시간 동안 중간체 501.1 및 3-클로로-4-플루오로-페닐 보론산과의 스즈끼 커플링에 의해 합성하였다.
Figure pct00400
중간체 501.1: 5-브로모-1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00401
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 501.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00402
중간체 501.2: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00403
중간체 501.3의 히드로붕소화 및 산화적 후처리를 중간체 371.2의 제조와 유사하게 수행하고, 칼럼 크로마토그래피 [헥산/EtOAc 7:3 → 헥산/(EtOAc + 1 % HOAc) 7:3 → 1:19]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00404
중간체 501.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00405
Et3N (434 ml) 중 중간체 501.4 (22.4 g, 41.7 mmol)의 용액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (721 mg, 3.21 mmol), CuI (238 mg, 1.25 mmol), PPh3 (1.64 g, 6.26 mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 (15.6 ml, 113 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반 후, 현탁액을 중간체 395.3에 대해 기재된 바와 같이 후처리하였다;
Figure pct00406
중간체 501.4: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00407
1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 395.4; 20 g, 41.7 mmol)를 톨루엔 (400 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 벤질알콜 (86 ml, 833 mmol) 및 티타늄(IV)-이소프로폭시드 (19.6 ml, 66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 비그럭스(Vigreux) 칼럼을 통해 부분적으로 증류시켰다. 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 2N 수성 HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 쿠겔로 증류 (200℃, HV) 및 헥산으로부터의 결정화에 의해 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00408
실시예 502: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00409
표제 화합물을 실시예 372에 기재된 바와 같이 실시예 501로부터 합성하였다;
Figure pct00410
실시예 514: N-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세트아미드
Figure pct00411
[2-(2-{2-[4-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헥실-이미다졸-1-일]-4-클로로-3-플루오로-페닐}-아세틸아미노)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Ex. 513; 20 mg, 0.028 mmol), 디옥산 (0.5 ml) 및 HCl (0.5 ml; 디옥산 중 4N)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 동결건조시키고 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00412
실시예 518: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00413
중간체 518.1 (4.56 g, 8.09 mmol), 탈기된 디옥산 (67 ml), 탈기된 H2O (33 ml), K3PO4 (6.7 g, 31.5 mmol), 3-클로로-4-플루오로-페닐 보론산 (2.5 g, 14.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (925 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 1/2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc, 물 및 시트르산으로 희석하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 콤비 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/EtOAc 9:1 → 헥산/(EtOAc + 1 % HOAc) 9:1 → (EtOAc + 1 % HOAc)]하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00414
중간체 518.1: 5-브로모-1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00415
표제 화합물을 중간체 6.1의 제조와 유사하게 중간체 518.2의 브로민화에 의해 합성하였다;
Figure pct00416
중간체 518.2: 1-(6-카르복시메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00417
중간체 518.3의 히드로붕소화 및 산화적 후처리를 중간체 371.2의 제조와 유사하게 수행하고, 칼럼 크로마토그래피 [헥산/EtOAc 7:3 → 헥산/(EtOAc + 1 % HOAc) 3:2 → 1:19]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00418
중간체 518.3: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00419
Et3N (134 ml) 중 중간체 518.4 (7.1 g, 12.8 mmol)의 용액을 반복해서 배기시키고 N2로 플러싱하여 탈기하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (222 mg, 0.99 mmol), CuI (74 mg, 0.385 mmol), PPh3 (505 mg, 1.927 mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 (4.9 ml, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22 시간 교반 후, 현탁액을 중간체 395.3에 대해 기재된 바와 같이 후처리하였다;
Figure pct00420
중간체 518.4: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00421
톨루엔 (141 ml), 벤질알콜 (30.2 ml, 293 mmol) 및 티타늄(IV)-이소프로폭시드 (6.91 ml, 23.3 mmol) 중 중간체 518.5 (7.2 g, 14.7 mmol)의 용액을 비등 온도로 가열하였다. 4 시간 동안, 톨루엔을 비그럭스 칼럼을 통해 부분적으로 증류시켰다. 잔류물을 중간체 501.4에 대해 기재된 바와 같이 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00422
중간체 518.5: 1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00423
표제 화합물을 중간체 6.2의 제조와 유사하게 중간체 518.6의 탈수에 의해 합성하였다;
Figure pct00424
중간체 518.6: rac. 1-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-2-시클로헵틸-4-히드록시-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00425
표제 화합물을 중간체 6.3의 제조와 유사하게 에틸 브로모피루베이트 및 중간체 518.7의 반응에 의해 합성하였다;
Figure pct00426
중간체 518.7: N-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도-페닐)-시클로헵탄카르복스아미딘
Figure pct00427
중간체 395.6에 대해 기재된 바와 같이, 중간체 395.7을 시클로헵틸카르보니트릴로에 첨가한 반응 혼합물을 MeOH/DCM 1:2의 혼합물에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, SiO2를 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 생성된 분말을 크로마토그래피 칼럼 (SiO2)에 적용하였다. (CH2Cl2/헥산 1:1)/MeOH 99:1 → 19:1으로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00428
실시예 519: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure pct00429
DCM (23 ml) 중 실시예 518 (2.98 g, 4.86 mmol)에, 시클로헥산 (18 ml) 중 2,2,2-트리클로로-아세트이미드산 tert-부틸 에스테르 (3.5 ml, 19.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 BF3ㆍEt2O (98 μl, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 28 시간 후, 반응 혼합물을 실시예 372에 기재된 바와 같이 후처리하였다.
Figure pct00430
실시예 520: 1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00431
1-(6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 벤질 에스테르 (1.0 g, 1.49 mmol), THF (127 ml), 1,2-디클로로벤젠 (127 μl) 및 Pd/C (5 % 엥겔하드 4522; 127 mg)의 혼합물을 정상 압력 하에 실온에서 30 분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00432
<표 2>
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00438

    상기 식에서,
    X1, X3 및 X4는 독립적으로 C 또는 N이고,
    Y는 C-H, N-H 또는 N이고,
    여기서, X1, X3, X4 및 Y에 의해 나타내어진 질소 원자의 전체 수는 1 또는 2이고;
    고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고, 여기서 염소 치환기는 독립적으로 3 또는 4 위치에 존재하고;
    R1은
    시아노-
    시아노-메틸-
    카르복시-C1-C2-알킬-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N-히드록실-아미노-카르보닐-
    N-히드록실-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알콕시-아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알콕시-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C2-알킬-
    헤테로시클릴-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    히드록시-C1-C2-알킬-
    헤테로시클릴-카르보닐-
    S-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
    S-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
    S-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
    C1-C7-알킬-술포닐-
    아미노-
    S-C1-C7-알킬-술폭스이미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알콕시-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    아미노-술포닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    히드라지노카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-
    포스포닐-
    C1-C7-알킬-포스포닐-
    디-C1-C7-알킬-포스포닐-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기는 비치환되거나 또는
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    N-아릴-아미노-
    N-아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-
    헤테로시클릴-카르보닐-
    C3-C10-시클로알킬-
    히드록시-
    시아노-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-카르보닐-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
    아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    아릴-
    로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
    여기서, 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-
    C3-C10-시클로알킬-
    시아노-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    보호된 히드록시-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-
    아릴-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-
    옥소 (O=)
    티오노 (S=)
    로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
    R4는
    치환된 C1-알킬-
    C2-C7-알킬-
    아릴-
    헤테로아릴-
    헤테로시클릴-
    C3-C10-시클로알킬-
    아릴-C1-C7-알킬-
    헤테로아릴-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 치환기 R4는 비치환되거나 또는
    히드록시-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    니트로-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    C1-C7-알킬-
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    히드라지노카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-N-(C1-C7-알킬)-아미노-
    tert-부틸-디페닐-실라닐옥시-
    헤테로시클릴-
    보호된 히드록시-
    로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서, 상기 정의된 바와 같은 R4에 대한 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기는 비치환되거나 또는
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    N-아릴-아미노-
    N-아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-
    헤테로시클릴-카르보닐-
    C3-C10-시클로알킬-
    히드록시-
    시아노-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-카르보닐-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
    아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    아릴-
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
    여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 정의된 바와 같은 R4에 대한 치환기의 일부로서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-
    C3-C10-시클로알킬-
    시아노-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    보호된 히드록시-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-
    아릴-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-
    옥소 (O=)
    티오노 (S=)
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
    여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
    R' 및 R"는
    히드록시-
    C1-C7-알콕시-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    시아노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    C1-C7-알킬-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    헤테로시클릴-
    N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(히드록시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    카르복실-
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, A 및 B, 또는 A 또는 B가 피리딜인 경우에, R' 및 R"는 또한 독립적으로 =O로부터 선택되어 기
    Figure pct00439
    (이는 상기 기재된 바와 같은 R' 및 R"로 추가로 치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
    여기서, 상기 정의된 바와 같은 R' 또는 R" 상의 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시 기는 비치환되거나 또는
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    N-아릴-아미노-
    N-아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-
    헤테로시클릴-카르보닐-
    C3-C10-시클로알킬-
    히드록시-
    시아노-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-카르보닐-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노-
    아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-N'-(C1-C7-알킬)-아미노-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
    아릴-
    아릴-아미노-카르보닐- (여기서, 상기 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환됨),
    C3-C10-시클로알킬-아미노-카르보닐-
    헤테로시클릴-아미노-카르보닐-
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
    여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 정의된 바와 같은 R' 또는 R" 상의 치환기의 일부로서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-
    C3-C10-시클로알킬-
    시아노-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    보호된 히드록시-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-
    아릴-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-
    옥소 (O=)
    티오노 (S=)
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고,
    여기서, 이들 치환기의 일부로서 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시 기는 C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시에 대해 상기 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있고;
    n 및 m은 독립적으로 0 내지 2이고,
    여기서 "아릴"은 고리 부분에서 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 의미하고;
    "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는, 융합, 가교 고리 및 스피로시클릭 고리를 포함하는 불포화, 포화 또는 부분 포화 고리 또는 고리계를 의미하고;
    "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 의미하고;
    "보호된 히드록시"는 히드록시 보호기를 갖는 히드록시 관능기를 지칭하고;
    "헤테로아릴"은 고리(들)에서 가능한 가장 높은 수의 공액 이중 결합을 갖는 불포화 헤테로시클릴 고리 또는 고리계를 의미하고;
    아릴은 비치환되거나 또는
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-
    할로겐-
    히드록시-
    보호된 히드록시-
    C1-C7-알콕시-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-옥시-
    아릴-카르보닐-옥시-
    아릴-옥시-
    헤테로시클릴-옥시-
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-N-C1-C7-알킬-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-N-C1-C7-알킬-아미노
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-N,N-디-C1-C7-알킬-아미노
    C1-C7-알콕시-N-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    아릴-C1-C7-알킬-아미노-
    티오-
    C1-C7-알킬-티오-
    아릴-티오-
    아릴-C1-C7-알킬-
    니트로-
    시아노-
    카르복시-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    아미노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    N-(C1-C7-알킬-카르보닐)-N-C1-C7-알킬-아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-술피닐-
    C1-C7-알킬-술포닐-
    아미노-술포닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    아릴-
    트리메틸실라닐-에톡시메틸
    헤테로시클릴-
    로부터 독립적으로으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고;
    헤테로시클릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 아릴에 대해 기재된 치환기의 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고, 또한 임의로 옥소 (O=) 및 티오노 (S=)로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00440
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 페닐이고 염소 치환기가 3 위치에 있고, 고리 B가 페닐이고 염소 치환기가 3 위치에 있는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00441
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    시아노-
    카르복실-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N-(헤테로시클릴-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-
    N-(시클로알킬-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-
    N-히드록실-아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알콕시-아미노-카르보닐-
    N-벤질옥시-아미노-카르보닐-
    벤질옥시카르보닐
    헤테로시클릴-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    시아노-C1-C7-알킬-
    카르복실-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐-
    S-C1-C7-알킬-술폰이미도일-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    카르복실-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-술포닐-
    아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    아미노-술포닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    히드록시-C1-C7-알킬-아미노-술포닐-
    히드라지노-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-히드라지노-카르보닐-
    포스포닐-
    C1-C7-알킬-포스포닐- 및
    디-C1-C7-알킬-포스포닐-
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    히드록시-
    C1-C7-알콕시-
    할로겐-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노카르보닐 C1-C7-알킬-아미노-
    아미노-헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-페닐-
    포르밀-
    카르복시-C1-C7-알킬-아미노
    할로-C1-C7-알킬-
    니트로-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    C1-C7-알킬-
    아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    아미노-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    히드록시-알킬-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    히드라지노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    히드록시-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
    C1-C7-알킬-아미노 카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노-
    벤질옥시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    헤테로시클릴- 및
    보호된 히드록시-
    로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환되는,
    치환된 C1-알킬-
    C2-C7-알킬-
    아릴-
    헤테로아릴-
    헤테로시클릴-
    C3-C10-시클로알킬-
    아릴-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R' 및 R"가 독립적으로
    헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-
    히드록시-
    C1-C7-알콕시-
    할로겐-
    할로-C1-C7-알킬-
    시아노-
    C1-C7-알킬-카르보닐-
    포르밀-
    C1-C7-알킬-
    아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬-헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노카르보닐
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-아미노-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-
    아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    카르복실-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-
    N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(히드록시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-
    카르복실-
    히드록시-C1-C7-알킬-시클로프로필-아미노-카르보닐-메틸- 및
    C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노카르보닐-알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R' 및/또는 R"가
    수소
    클로로
    플루오로
    메톡시
    히드록시
    아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-아미노-C1-C7-알킬-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아릴-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-N'-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(히드록시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(히드록시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    N-(C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-시클로프로필-아미노-카르보닐-메틸-, 및
    C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬-아미노카르보닐-알킬-
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie 중 어느 한 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  12. MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 약리학적 활성제의 조합물.
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