TWI629264B - 經取代之異喹啉酮及喹唑啉酮 - Google Patents

經取代之異喹啉酮及喹唑啉酮 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)之經取代之含氮雙環系雜環，
其中Z為CH2或N-R4且X、R1、R2、R4、R6、R7及n如說明書中所定義。該等化合物適於治療由MDM2及/或MDM4或其變異體之活性介導的病症或疾病。

Description

經取代之異喹啉酮及喹唑啉酮
本發明係關於能夠分別抑制p53或其變異體與MDM2及/或MDM4或其變異體之間的相互作用(尤其結合於MDM2及/或MDM4或其變異體)之經取代之含氮雙環雜環，一種製備該等化合物之方法，包含該等化合物之醫藥製劑，該等化合物於治療(包括治療及/或預防)中之用途及使用方法，及/或如下文所說明之相關標的物。p53係指名稱為TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。MDM2係指名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。MDM4係指名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。
蛋白p53稱為腫瘤抑制因子蛋白，其有助於控制細胞完整性及在其他反應中藉由啟動生長停滯或細胞凋亡(受控之細胞死亡)而防止永久受損細胞發生增殖。p53介導其作用的原因在於其為能夠調節許多調節例如細胞週期及細胞凋亡之基因的轉錄因子。因此，p53為重要的細胞週期抑制因子。此等活性由MDM2(p53腫瘤抑制因子之重要負調節因子)緊密控制。「MDM2」(最初來自致癌基因「鼠類雙微粒體2」)係指基因以及由該基因編碼之蛋白質的名稱。MDM2蛋白充當識別p53腫瘤抑制因子之N端轉錄活化域(TAD)的E3泛素連接酶且因此介導p53之泛素依賴性降解，並充當p53轉錄活化之抑制因子。
編碼MDM2蛋白之初始小鼠致癌基因最初自轉型小鼠細胞株選殖。隨後鑑別此蛋白質之人類同系物且其有時亦稱為HDM2(代表「人類雙微粒體2」)。進一步證明MDM2起致癌基因作用的是，數種類型之人類腫瘤及增生性疾病已顯示具有增加含量之MDM2，尤其包括軟組織肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳房腫瘤、膀胱癌、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤及腎上腺皮質癌及其類似疾病。屬於MDM2家族之另一蛋白為MDM4，亦稱為MDMX。
因此可在許多增生性疾病中發現MDM2/p53比率失調，例如因受影響細胞之突變、多形現象或分子缺陷所致。MDM2由於其所提及之作用而能夠抑制腫瘤抑制因子蛋白p53之活性，由此導致p53腫瘤抑制因子活性損失並抑制阻礙細胞不受控制地增殖之調節機制。因此，可發生不受控制的增殖，從而導致腫瘤、白血病或其他增生性疾病。
由此，需要能夠干擾p53與MDM2或尤其其致癌變異體之間的相互作用且因此使p53發揮其針對不受控制的腫瘤生長發揮有益作用，從而例如使p53積累、使細胞週期停滯及/或引起受影響細胞凋亡之新藥。
現已發現，一類新穎的經取代之含氮雙環雜環顯示有效抑制MDM2/p53相互作用(本文中此術語包括MDM2/p53相互作用及/或MDM4/p53相互作用，尤其Hdm2/p53及/或Hdm4/p53相互作用)，且因此相應化合物表示一類適用於治療許多病症(諸如增生性疾病)之新穎化合物。因此，本發明係關於作為藥物之此等化合物以及上文及下文所指示之其他本發明實施例。
在第一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，
其中Z為CH2或N-R4；X為鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群：H-R'O-(R')2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R'O-(R')2N-；各R'係獨立地選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烯基-C3-C12環烷基-雜環基-芳基-羥基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-雜環基-C1-C7烷基-羰基-芳基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-芳基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-芳基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；各R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-胺基-羰基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-胺基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-羥基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-；n為0、1或2；R2係選自：
(A)　苯基、2-吡啶基或3-吡啶基該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；或
(B)　苯基、2-吡啶基或3-吡啶基該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經選自以下之取代基取代：氰基-鹵素-硝基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-(C鍵結)-雜環基-其中(C鍵結)-雜環基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且其中該苯基、2-吡啶基及3-吡啶基視情況經1-2個獨立地選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-(C鍵結或N鍵結)雜環基-C1-C4烷基-及羥基-C1-C7烷基-；或
(C)苯基，其在鄰位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經R3O-取代且在對位或間位經選自甲基、氯、C1-C7烷基-羰基-或C1-C7烷氧基-羰基-之取代基取代；
(D)選自以下之(C鍵結)-雜環：
其中Z為4-6員雜環，其在對位及間位與苯基成環，含有1-3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；
(E)吡嗪-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
(F)噠嗪-3-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：
或
(G)嘧啶-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
其中各R3係獨立地選自：H-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基(R5)2N-C3-C12環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-羰基-R5O-C3-C12環烷基-R5O-C1-C7烷基-R5O-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-R5O-(C1-C7烷基)-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-R5O-(羥基-C1-C7烷基)-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-(R5)2N-CO-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-羥基羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-R5O-C3-C12環烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C7烷基-R5O-羰基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-芳基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：鹵素-羥基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-側氧基=羥基-C1-C7烷氧基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-磺醯基-雜環基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-；且各R5係獨立地選自：H-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-磺醯基-雜環基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C3-C12環烷基-羥基-C3-C12環烷基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3、4、5、6、7、8或9員雜環，視情況含有1、2、3或4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-、側氧基=、C1-C7烷基-羰基、C1-C7烷基-磺醯基、羥基-C1-C7烷基；其限制條件為若Z為CH2，n為0或1，且若存在R1為鄰位氯，且R2選自：對-C1-C3烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-對-C1-C3烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-其中該苯基視情況經1-2個其他取代基取代，該等取代基獨立地選自鹵基及甲基時，則R6與R7不皆為乙氧基或甲氧基。
無論何處提及式(I)化合物，此進一步亦意欲包括該等化合物之N-氧化物、其互變異構體及/或其(較佳醫藥學上可接受之)鹽。
出於說明本說明書之目的，將應用以下定義，且適當時，以單數形式使用之術語亦將包括複數形式，反之亦然。
如本文中所使用，「式(I)」亦意謂「式I」。此等術語可互換使用。
如本文中所使用，術語「烷基」係指具有至多20個碳原子之完全飽和分支(包括單分支或多分支)或未分支烴部分。除非另外規定，否則烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。通常，烷基具有1-7個、更佳1-4個碳。
如本文中所使用，術語「烯基」係指具有至多20個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之分支(包括單分支或多分支)或未分支烴部分。除非另外規定，否則烯基係指具有2至16個碳原子、2至10個碳原子、2至7個碳原子或2至4個碳原子之烴部分。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、伸丙烯基、烯丙基及1,4-丁二烯基。
如本文中所使用，術語「鹵基-烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵素基團取代的如本文所定義之烷基。該鹵基-烷基可為單鹵基-烷基、二鹵基-烷基或多鹵基-烷基，包括全鹵基-烷基。單鹵基-烷基可在烷基中具有碘、溴、氯或氟。二鹵基-烷基及多鹵基-烷基可在烷基中具有兩個或兩個以上相同鹵基原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵基-烷基含有多達12或10或8或6或4或3或2個鹵基。鹵基-烷基之非限制性實例包括氟-甲基、二氟-甲基、三氟-甲基、氯-甲基、二氯-甲基、三氯-甲基、五氟-乙基、六氟-丙基、二氟-氯-甲基、二氯-氟-甲基、二氟-乙基、二氟-丙基、二氯-乙基及二氯-丙基。全鹵基-烷基係指所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基。
除非另外規定，否則如本文中所使用，術語「羥基烷基」或「羥基乙基」、「羥基丙基」等係指經一或多個、較佳一個羥基取代之如所定義之烷基。
如本文中所使用，術語「鹵素」(或「鹵基」)係指碘、溴、氯或氟。在X之情況下，鹵素較佳為氯或溴，更佳為氯。在(B)之情況下，作為苯基、2-吡啶基或3-吡啶基上之取代基，鹵素較佳為碘。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。通常，烷氧基具有1-7個、更佳1-4個碳。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部分飽和單環、稠合多環或螺多環碳環。除非另外規定，否則環烷基係指具有3至10個環碳原子或3至7個環碳原子之環烴基。術語環烷基不包括「芳基」。例示性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性雙環烴基包括八氫吲哚基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環烴基包括金剛烷基。如本文中所使用，術語「環烷基」較佳係指環丙基、環戊基或環己基。
術語「芳基」係指環部分中具有6-20個碳原子之芳族烴基。通常，芳基為具有6-20個碳原子之單環、雙環或三環芳基。此外，如本文中所使用，術語「芳基」係指可為單芳環或稠合在一起之多芳環的芳族取代基。非限制性實例包括苯基或萘基。如本文中所使用，術語「芳基」較佳係指苯基。
如本文中所使用，術語「雜環基」或「雜環」係指不飽和(環中帶有最高可能數目之共軛雙鍵，則亦稱為雜芳基)、飽和(則亦稱為飽和雜環基)或部分飽和環或環系統，例如4、5、6或7員單環，7、8、9、10、11或12員雙環或10、11、12、13、14或15員三環系統，且含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該N及S亦可視情況氧化為各種氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基可包括稠合或橋連環以及螺環。
在本文一實施例中，雜環基意謂不飽和、飽和或部分飽和環或環系統，包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環原子，且含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該N及S亦可視情況經氧化，且其中除非另有規定，否則雜環基可在雜原子或碳原子處連接。在一實施例中，雜環基可含有1、2、3或4個N原子及/或1個S原子及/或1個O原子。
雜環之實例包括氧基、氮雜環丙烯基、氮丙啶基、1,2-氧硫雜環戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、哌喃基、硫代哌喃基、噻嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啶基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑啶基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基(尤其1,4-二氮雜環庚烷基)、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、香豆基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、呔嗪基、啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啶基、啡啉基、呋呫基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、烯基、異烯基、烷基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、硫代烯基及異硫代烯基。
在R'之情況下，術語「雜環基-」較佳係指5至6員單環不飽和、部分飽和或飽和環系統。實例包括(但不限於)吡啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基及嗎啉基。
在(B)之情況下，術語「(C鍵結)-雜環基-」較佳係指5至6員單環不飽和或部分飽和環系統。實例包括(但不限於)吡唑基、咪唑、三唑及四唑。
在(D)之情況下，術語「(C鍵結)-雜環基-」較佳係指9至11員雙環不飽和或部分飽和環系統。實例包括(但不限於)吲唑基、吲哚基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。
在R3之情況下，術語「雜環基-」較佳係指5至6員單環不飽和、部分飽和或飽和環系統。實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啉啶基、咪唑基、咪唑啶基、呋喃基、四唑基、四氫呋喃基、噻吩基、噁唑基、硫代嗎啉基及嗎啉基。
在R3之情況下，當兩個R3連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環時，術語「雜環基-」較佳係指4、5或6員單環不飽和、部分飽和或飽和環系統。實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啉啶基、咪唑啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁唑基、硫代嗎啉基及嗎啉基。
在R5之情況下，當兩個R5連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環時，術語「雜環基-」較佳係指5、6或7員單環部分飽和或飽和環系統。實例包括(但不限於)哌嗪基、哌啶基、吡咯啉啶基、咪唑啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基及二氮雜環庚烷基。
如本文中所使用，術語「氧基」係指-O-鍵聯基團。
如本文中所使用，所有取代基均以顯示構成其之官能基順序之方式書寫。該等官能基如上文所定義。其連接點視情況以連字符(-)指示，其中該連字符指示單鍵或等號(=)，其中該等號指示雙鍵。
「C鍵結」意謂經由碳原子連接，例如(C鍵結)-雜環基-中。
「N鍵結」意謂經由氮原子連接，例如(N鍵結)-雜環基-中。
除非本文另有指示，否則*指示連接點。
如本文中所使用，術語「經保護之羥基」係指帶有「保護基」之羥基官能基。在本文之範疇內，除非本文另外指示，否則僅易移除基團(其不為本發明化合物之特定所需終產物之組分)以「保護基」表示；例如，若具體提及，則保護基可為式(I)化合物之一部分。該等保護基對官能基之保護作用、保護基自身及其裂解反應描述於例如標準參考資料中，諸如J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999；「The Peptides」；第3卷(編輯：E. Gross及J. Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,第，版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke及H. Jeschkeit,「Aminosuren,Peptide,Proteine」(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982，及Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保護基之特徵為其可例如藉由溶劑分解、還原、光解或者在生理條件下(例如藉由酶裂解)易於移除(亦即不發生非所需副反應)。
術語「及/或其N-氧化物、其互變異構體及/或其(較佳醫藥學上可接受之)鹽」尤其意謂式(I)化合物可按原樣存在或以與其N-氧化物之混合物、互變異構體(例如歸因於酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-亞胺酸或烯胺-亞胺互變異構)或與其互變異構體之混合物(例如等效反應產生)或式(I)化合物之鹽形式及/或任一此等形式或兩種或兩種以上該等形式之混合物存在。
本文描述本發明之各種實施例。應認識到各實施例中所指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
在另一實施例中，提供一種如本文所述之式(I)化合物，其限制條件為該式(I)化合物不為：
在另一實施例中，提供一種式(I)化合物及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，
其中Z為CH2或N-R4；X為鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-C1-C4烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群：H-R'O-(R')2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R'O-(R')2N-；各R'係獨立地選自由以下組成之群：H-C1-C6烷基-C1-C6烯基-鹵基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烯基-C3-C7環烷基-雜環基-芳基-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-羥基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-雜環基-C1-C4烷基-羰基-芳基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-雜環基-羰基-C1-C4烷基-芳基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羥基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-雜環基-羰基-C1-C4烷基-芳基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-其中芳基、雜環基及C3-C7環烷基未經取代或經1-4個選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；各R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C4烷基-C1-C4烯基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-胺基-羰基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基-胺基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-羥基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-；n為0、1或2；R2係選自：
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-；或
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經選自以下之取代基取代：氰基-鹵素-硝基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-(C鍵結)-雜環基-其中(C鍵結)-雜環基未經取代或經1-4個選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-(C鍵結或N鍵結)雜環基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-；或
(C)苯基，其在鄰位經R3O-取代且在對位或間位經選自甲基、氯、C1-C4烷基-羰基-或C1-C4烷氧基-羰基-之取代基取代；
(D)選自以下之(C鍵結)-雜環：
其中Z為4-6員雜環，其在對位及間位與苯基成環，含有1-3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-；
(E)吡嗪-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
(F)噠嗪-3-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：
或
(G)嘧啶-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
其中各R3係獨立地選自：H-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基(R5)2N-C3-C7環烷基-(R5)2N-C1-C4烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-羰基-R5O-C3-C7環烷基-R5O-C1-C4烷基-R5O-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-R5O-(C1-C4烷基)-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-R5O-(羥基-C1-C4烷基)-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-(R5)2N-CO-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-羥基羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-R5O-C3-C7環烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C4烷基-R5O-羰基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-芳基-其中芳基、雜環基及C3-C7環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3、4、5、6或7員雜環，視情況含有1、2、3或4個其他N雜原子且視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-側氧基=羥基-C1-C4烷氧基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-雜環基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-；且各R5係獨立地選自：H-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-雜環基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C3-C7環烷基-羥基-C3-C7環烷基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3、4、5、6或7員雜環，視情況含有1、2、3或4個其他N雜原子且視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-、側氧基=、C1-C4烷基-羰基、C1-C4烷基-磺醯基、羥基-C1-C4烷基；其限制條件為若Z為CH2，n為0或1，且若存在R1為鄰位氯，且R2選自：對-C1-C3烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-對-C1-C3烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-其中該苯基視情況經1-2個其他取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基及甲基時，則R6與R7不皆為乙氧基或甲氧基。
在另一實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，
其中Z為CH2或N-R4；X為鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群：H-R'O-(R')2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R'O-(R')2N-；R'係選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烯基-C3-C12環烷基-雜環基-芳基-羥基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-雜環基-C1-C7烷基-羰基-芳基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-芳基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-芳基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；R1係選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-；n為0至2；R2係選自：
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；或
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經選自以下之取代基取代：氰基-鹵素-硝基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-(C鍵結)-雜環基-其中(C鍵結)-雜環基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；或
(C)苯基，其在鄰位經R3O-取代且在對位或間位經選自甲基或氯之取代基取代；或
(D)選自以下之(C鍵結)-雜環：
其中Z為4-6員雜環，其在對位及間位與苯基成環，含有1-3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；其中R3係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-羰基-R5O-C3-C12環烷基-R5O-C1-C7烷基-R5O-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-R5O-C3-C12環烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C7烷基-R5O-羰基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-芳基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-側氧基=羥基-C1-C7烷氧基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-；且R5係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-側氧基=；其限制條件為若Z為CH2，n為0且R2係選自：對-C1-C3烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-對-C1-C3烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-其中該苯基視情況經1-2個其他取代基取代時，則R6與R7不皆為乙氧基或甲氧基。
在另一實施例中，Z為CH2。
在另一實施例中，Z為N-R4。
在另一實施例中，Z為N-R4；其中R4係選自由以下組成之群：H-、C1-C4烷基-。
在另一實施例中，R6係選自：R'O-且R7係選自R'O-。
在另一實施例中，R6係選自H-且R7係選自(R')2N-。
在另一實施例中，R'係獨立地選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羥基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-羰基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代。
在另一實施例中，R'係獨立地選自由以下組成之群：H-C1-C4烷基-C1-C4烯基-鹵基-C1-C4烷基-C3-C12環烷基-C3-C12環烷基-C1-C2烷基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-2個選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代。
在另一實施例中，R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-。
在另一實施例中，R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C4烷基-C1-C4烯基-鹵基-C1-C4烷基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羥基-C1-C2烷基-胺基-C1-C2烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C2烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C2烷基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C2烷基-。
在另一實施例中，n為0至1。
在另一實施例中，n為0。
在另一實施例中，R2係選自：苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基。
在另一實施例中，R2係選自：苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基，其中R3係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-羰基-R5O-C1-C7烷基-(R5)2N-羰基-C1-C7烷基-R5O-羰基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-側氧基=羥基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羰基-胺基-；且R5係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-側氧基=。
在另一實施例中，R2係選自：苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基，其中R3係獨立地選自：H-C1-C4烷基-C3-C12環烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C2烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-羰基-芳基-C1-C2烷基-雜環基-C1-C2烷基-C1-C4烷基-羰基-雜環基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C2烷基-雜環基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-2個選自以下之取代基取代：鹵基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成4-7員雜環，視情況含有1-2個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-2個選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-側氧基=羥基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羰基-胺基-；且R5係獨立地選自：H-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C2烷基-胺基-羰基-C1-C2烷基-C1-C4烷基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基-羰基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成4-7員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-2個選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-側氧基=。
在另一實施例中，R2係選自：苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基。
在另一實施例中，R2係選自：苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基。
在另一實施例中，Z為CH2或NR4，其中R4為H或C1-C3烷基。Z較佳為CH2或NH，更佳為CH2。
在另一實施例中，X為氯或氟，較佳為氯。
在另一實施例中，各R'係獨立地選自：H-C1-C6烷基-雜環基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-雜環基-羰基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-d3甲氧基C3-C7環烷基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-芳基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-C1-C6烯基-鹵基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烯基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-雜環基-及芳基-其中該C3-C7環烷基(包括C3-C7環烷基-C1-C4烷基-中之C3-C7環烷基取代基)視情況經羥基或甲基取代，且其中芳基(包括芳基-C1-C4烷基-中之芳基)及雜環基(包括雜環基-C1-C4烷基-及雜環基-羰基-C1-C4烷基-中之雜環基)視情況經1或2個C1-C4烷基取代基取代。
在另一實施例中，至少一個R'係獨立地選自：H-及C1-C6烷基-。
在另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：H-R'O-及(R')2N-，其中R'係獨立地選自：H-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-雜環基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-及d3甲氧基，其中雜環基-C1-C4烷基-及雜環基-羰基-C1-C4烷基-中之雜環基視情況經1或2個C1-C4烷基取代基取代。
在另一實施例中，R7係獨立地選自：R'O-及(R')2N-，其中R'係獨立地選自：C1-C6烷基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-雜環基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-C1-C6烯基-鹵基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-其中該C3-C7環烷基或C3-C7環烷基-C1-C4烷基-中之C3-C7環烷基視情況經羥基取代。
R6較佳為R'O-。
R7較佳為R'O-。
在另一實施例中，R'為C1-C6烷基-。
在另一實施例中，R1係獨立地選自鹵素、硝基-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-、胺基、N-C1-C4烷基-胺基-、N,N-二C1-C4烷基-胺基-、胺基-羰基-胺基-、N-C1-C4烷基-胺基-羰基-胺基-、N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-胺基-、胺基-羰基-、N-C1-C4烷基-胺基-羰基-、N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-、C1-C4烷基-羰基-胺基-、羥基-C1-C4烷基-、胺基-C1-C4烷基-、C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-及N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-。
在另一實施例中，R2係選自：
(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-；
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經選自以下之取代基取代：氰基-鹵素-硝基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-(C鍵結)-雜環基-其中(C鍵結)-雜環基未經取代或經1-4個選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-(C鍵結或N鍵結)雜環基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-；或
(C)苯基，其在鄰位經R3O-取代且在對位或間位經選自甲基、氯、C1-C4烷基-羰基-或C1-C4烷氧基-羰基-之取代基取代。
在另一實施例中，R2係選自：(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-。
在另一實施例中，R2係選自：(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，在對位經(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(為一鍵)且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-。
在另一實施例中，R2係選自：(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，在對位經(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(為一鍵)，且其中該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基不進一步經取代。
在另一實施例中，各R3係獨立地選自：C1-C4烷基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-(R5)2N-CO-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-芳基-雜環基-C3-C7環烷基-其中芳基、雜環基及C3-C7環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-及側氧基=。
在另一實施例中，R2係選自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在對位經(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(為一鍵)，其中一個R3為C1-C4烷基-，較佳為甲基，且另一個R3係選自：C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-(R5)2N-CO-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-其中芳基、雜環基及C3-C7環烷基未經取代或經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素-、C1-C4烷基-、鹵基-C1-C4烷基-、C1-C4烷基-羰基-、C3-C7環烷基-羰基-、C1-C4烷基-磺醯基-、胺基-磺醯基-、N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-、N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-、胺基-羰基-、N-C1-C4烷基-胺基-羰基-、N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-及側氧基=。
在另一實施例中，R2係選自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在對位經(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(為一鍵)，其中一個R3為C1-C4烷基-，較佳為甲基，且另一個R3係選自包括(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-及(R5)2N-CO-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-之群，且兩個R5連同其所連接之N一起形成3、4、5、6或7員雜環，視情況含有1、2、3或4個其他N雜原子及/或視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-、側氧基=、C1-C4烷基-羰基、C1-C4烷基-磺醯基及羥基-C1-C4烷基。
在一較佳實施例中，R2係選自(A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在對位經(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(為一鍵)，且其中一個R3為C1-C4烷基-，較佳為甲基，且另一個R3為(R5)2N-環己基-C1-C2烷基-，且其中兩個R5連同其所連接之N一起形成6員雜環，視情況含有1個其他N雜原子及/或視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-(較佳為甲基)、側氧基=、C1-C4烷基-羰基、C1-C4烷基-磺醯基及羥基-C1-C4烷基。
在一更佳實施例中，R2係選自苯基或3-吡啶基，其在對位經(R3)2N-Y-取代，其中Y不存在(為一鍵)，且其中一個R3為C1-C4烷基-，較佳為甲基，且另一個R3為(R5)2N-環己基-甲基-，且其中兩個R5連同其所連接之N一起形成含有1個其他N雜原子之6員雜環，該雜環在碳原子處經側氧基取代基取代且視情況在N上經甲基取代。該雜環較佳為哌嗪基。環己基環較佳在1及4位置經取代。該取代之立體化學組態較佳為反式。
在另一實施例中，各R5係獨立地選自：H-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-雜環基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C3-C7環烷基-羥基-C3-C7環烷基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3、4、5、6或7員雜環，視情況含有1、2、3或4個其他N雜原子且視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-、側氧基=、C1-C4烷基-羰基、C1-C4烷基-磺醯基、羥基-C1-C4烷基。
在如本文所述之本發明之另一實施例中，當存在兩個R3取代基且其不連接形成環時，至少一個R3取代基係選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基。至少一個R3取代基較佳選自H、甲基及乙基，尤其為甲基。在另一實施例中，至少一個R3為C1-C7烷基-，較佳為C1-C4烷基-，較佳為甲基。
在另一實施例中，當R3包括進一步在環己基環原子處經單取代之環己基烷基時，環己基取代較佳在1及4位置。以下舉例說明該取代模式，且並不限於以下特定實例：
在另一實施例中，該取代之立體化學組態為反式。以下提供該立體化學組態之一實例，且並不限於以下特定實例：
在另一實施例中，式I化合物之立體化學結構展示如下：
在另一實施例中，R6係選自H、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(異丙氧基或正丙氧基)、丁氧基(較佳為異丁氧基)、嗎啉-4-基乙氧基、胺基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基、二甲基胺基乙氧基、二甲基胺基丙氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、二甲基胺基羰基甲氧基、甲基胺基羰基甲氧基及d3甲氧基。R6較佳為甲氧基。
在另一實施例中，R7係選自甲氧基、乙氧基、丁氧基(包括異丁氧基、第二丁氧基、(R)-第二丁氧基、(S)-第二丁氧基)、丙氧基(包括異丙氧基、正丙氧基)、環丙基甲氧基、環戊氧基、嗎啉-4-基丙氧基、3-羥基丙氧基、3-二甲基胺基丙氧基、1-乙基丙氧基、3-胺基丙氧基、環丁氧基、1-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、3-胺基-1-甲基-丙氧基、環己氧基、苯甲氧基、環己基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基(尤其包括(R)2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)、1,3-二甲基-丁-3-烯基氧基、1-甲基-丁-3-烯基氧基、吡啶-4-基甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、(R)四氫呋喃-2-基甲氧基、(S)四氫呋喃-2-基甲氧基、(R)-2-甲氧基-丙氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基、1-羥基-環丙基甲氧基、3-甲氧基-丙氧基、氧雜環丁烷-2-基甲氧基、2,2-二氟-乙氧基、異丙基胺基、乙基羰基胺基、異丙基-丙基-胺基、(二甲基胺基乙基)-異丙基-胺基、(甲基羰基胺基乙基)異丙基胺基、異丁基胺基、環戊基甲基胺基、1-乙基-丙基-胺基、環己基胺基、丁基胺基(包括第二丁基胺基)、環丁基胺基、環戊基胺基、丙基胺基、乙基胺基、苯甲基胺基、環丙基甲基胺基、環己基甲基胺基、甲基羰基胺基、異丙基羰基胺基、(甲基羰基)異丙基胺基、(乙基羰基)異丙基胺基、(異丙基)甲基-胺基及(異丙基)乙基-胺基。R7較佳為異丙氧基。
在一較佳實施例中，n為0。
在另一實施例中，R1係選自氫、氟、氯、甲基、甲氧基、溴、硝基、胺基、胺基-羰基-胺基-、甲基胺基羰基胺基-、甲基胺基羰基-、甲基羰基胺基-、乙基胺基羰基胺基-、乙基羰基胺基-、(乙基)甲基胺基-、二甲基胺基-、胺基羰基-、羥基甲基-、胺基甲基-、甲基羰基胺基甲基-、甲基胺基甲基。
在一較佳實施例中，R2係選自：
(A)i經以下取代之苯基：
4-二甲基胺基-、4-甲基胺基-、4-嗎啉-4-基-、4-吡咯啶-1-基-、4-二甲基胺基-2-甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-、4-二甲基胺基-2-甲氧基-、4-二甲基胺基-2-甲基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基甲基-胺基)-、4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-、4-吡唑-1-基-、4-甲基羰基胺基-、4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-、4-(N-甲基-N-乙基-胺基)羰基-、4-(哌啶-1-羰基)-、4-甲基胺基羰基、4-二乙基胺基羰基-、4-二甲基胺基羰基、4-(吡咯啶-1-羰基)-、4-胺基羰基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基-胺基羰基)-、4-(N-吡啶-4-基-胺基羰基)-、4-(N-吡啶-3-基-胺基羰基)-、4-羥基甲基、4-N-甲基羰基-N-甲基-胺基-、4-(N-甲基羰基-N-環戊基甲基-胺基)-、4-(N-甲基-N-哌啶-3-基-甲基-胺基)-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-胺基]-、4-(N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-胺基)-、4-[(1-乙醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-乙基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-{[4-(乙基-甲基-胺基)-環己基甲基]-甲基-胺基}-,4-二乙基胺基、4-(N-環戊基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-異丙基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環戊基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環己基-N-甲基-胺基)-、4-(N-第二丁基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環丙基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環己基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-異丁基-N-甲基-胺基)-、4-(N-苯甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-乙基-N-甲基-胺基)-、4-乙基胺基-、4-二丙基胺基-、4-(N-環丁基-N-甲基-胺基)-、4-[(2-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[(2,3-二氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[甲基-(3-三氟甲基-苯甲基)-胺基]-、4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-胺基]-、4-[(3-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-胺基)-、4-[(4-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[(3,4-二氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-、4-(N-環丙基甲基-N-吡啶-4-基甲基-胺基)-、4-(N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-胺基)-、4-[(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-嘧啶-4-基甲基-胺基)-、4-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-噻吩-3-基甲基-胺基)-、4-[甲基-(3-甲基-3H-咪。唑-4-基甲基)-胺基]-、4-(N-呋喃-3-基甲基-N-甲基-胺基)-、4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺基]-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺基]-、4-[甲基-(4-丙基胺基-環己基甲基)-胺基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-乙基-胺基]-、4-[甲基-(4-吡咯啶-1-基-環己基甲基)-胺基]-、4-[甲基-(4-哌啶-1-基-環己基甲基)-胺基]-、[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-胺基)-、4-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-環己基甲基]-胺基}-、4-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(1-吡咯啶-1-基-乙基)-、4-(1-嗎啉-4-基-乙基)-、4-(1-羥基-乙基)-、4-[1-(哌啶-4-基胺基)-乙基]-、4-[1-(N-哌啶-4-基-N-甲基羰基-胺基)-乙基]-、4-[1-(N-甲基-N-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-、4-{1-[(4-二甲基胺基-環己基)-甲基-胺基]-乙基}-、4-[1-(4-胺基-環己基胺基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-{1-[4-(異丙基-甲基-胺基)-哌啶-1-基]-乙基}-、4-(1-二甲基胺基-乙基)-、4-[1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-(1-硫代嗎啉-4-基-乙基)-、4-(1-N-異丁基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-正丙基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-異丙基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環丙基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環己基甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環戊基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環己基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環丙基甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環戊基甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-苯甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環丁基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-吡咯啶-3-羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-順-4-胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-反-4-胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基胺基-環庚烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-1-甲基-吡咯啶-3-基-羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-[1-(哌啶-3-基胺基)-乙基]-、4-(1-N-(2-胺基乙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-(2-二甲基胺基乙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-(3-胺基丙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-(3-二甲基胺基丙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-[1-(N-乙基-N-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-、4-[1-(3-胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、[1-(4-二乙基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-乙基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-乙基-胺基-羰基)-、4-(N-環丙基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-、4-(1-N-甲基羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(嗎啉-4-基-環己基甲基)-胺基]-、4-(嗎啉-4-基-環己基甲基)-甲基-胺基]-,4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-3-甲基-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-3-氟-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-2-甲氧基-、4-[1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[(-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(-4-二甲基胺基-環己基甲基)-乙基-胺基]-、4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-、4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]-、4-咪唑-1-基甲基-、4-(N-三氟甲基-羰基-N-甲基-胺基)-、4-[1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-哌嗪-1-基]-乙基}-,4-[1-(甲基羰基胺基)-乙基]-、4-[1-(甲氧基甲基羰基胺基)-乙基]-、4-[1-(二甲基胺基-甲基-羰基胺基)-乙基]-、4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-、4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-或4-(3-胺基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-，或R2係選自苯基，其經以下取代：
2-氟或3-氟，且在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經以下取代：
或R2係選自苯基，其在鄰位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經甲氧基取代且在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經以下取代：
或R2為在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經以下取代之苯基：
(A)ii或R2為2-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經以下取代：5-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、5-[(4-胺基-環己基甲基)胺基]-、
(A)iii或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經以下取代：6-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-或6-[(3-羥基-環丁基甲基)-甲基-胺基]-，或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：6-{甲基-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-環己基甲基]-胺基}-、6-{甲基-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-環己基甲基]-胺基}-、
較佳經以下取代：
或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經以下取代：2氟-6-
(B)i　或R2為經以下取代之苯基：
4-甲氧基、4-氰基、3,4-二甲基、2,4-二甲基、4-甲氧基-2-甲基-、2-氯-4-甲基-、2,4-二甲氧基-、3,4-二氯-、4-甲基-、3,4-二甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、4-(1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、
(B)ii　或R2為2-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮),其經4-甲基取代，
(B)iii　或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經4-甲基取代，
(C)　R2為經以下取代之苯基：
4-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-、4-甲基-2-羥基羰基甲氧基-、2-甲氧基-5-甲基-、4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲氧基羰基-2-四唑-5-基甲氧基、4-甲氧基羰基-2-甲氧基、4-甲氧基羰基-2-噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)、2-(3-二甲基胺基-丙氧基)-4-甲基-、4-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-、4-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-、2-甲氧基羰基甲氧基-5-氯-、2-羥基羰基甲氧基-5-氯-、5-氯-2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-、5-氯-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-二甲基胺基-丙氧基)-、5-氯-2-(3-羥基-丙氧基)-或5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-，
(D)　R2為選自苯并呋喃-5-基及1-甲基-1H-吲唑-5-基之(C鍵結)-雜環，
(E)　R2為吡嗪-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
(F)　R2為噠嗪-3-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：
(G) R2為嘧啶-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
在另一實施例中，提供一種如本文所述之式I化合物或其鹽，其限制條件為若Z為CH2，n為0或1，以使得當n為1時，R1為鄰位氯，且R2選自：對-C1-C3烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-對-C1-C3烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-其中該苯基視情況經1-2個其他取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基及甲基時，則R6與R7不皆為乙氧基或甲氧基。
如上文已指示，p53係指如Matlashewski等人於EMBO J. 3,3257-62(1984)中所述之人類蛋白質自身或相關家族成員(例如p73，如Kaghad等人，Cell 90,809-19(1997)中所述；及p63，如Yang等人，Mol Cell 2,305-16(1998)中所述)(本文中亦稱為p53野生型)或其任何變異體(例如由一或多個(例如1至200個)胺基酸之缺失、插入及/或交換所產生之剪接變異體、突變體、片段或同功異型物)，該變異體仍能夠保留p53之生長抑制活性的較佳至少1%、更佳至少5%、更佳至少10%、20%、30%、40%、50%或50%以上，例如在Pietenpol等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91,1998-2002(1994)中所述之生長抑制檢定中，且若與p53野生型之相應序列相比，則顯示與完整序列至少20%、更佳至少25%一致性，例如與其部分序列至少90%一致性。若未另外提及，則p53一般分別指TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63或其變異體，如剛剛所定義。
如上文已指示，MDM2(尤其當以MDM2或其變異體提及時)一般係指名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2之所有基因及/或其所編碼之蛋白質或其變異體。MDM4(尤其當以MDM4或其變異體提及時)係指名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX之所有基因及/或其所編碼之蛋白質或其變異體。
MDM2具體係指如EMBO J. 10,1565-9,Fakharzadeh等人，1991中所述之MDM2，其變異體係指其在下文所述之檢定系統中仍結合於p53之變異體(例如由一或多個(例如1至430個)胺基酸之缺失、插入及/或交換所產生之剪接變異體、同功異型物、片段、突變體或致癌基因)，對應於如原述之全長蛋白質，該變異體具有MDM2對於p53之親和力的較佳至少0.5%、更佳至少5%、10%、20%、30%、40%或尤其50%或50%以上，且如原述或如下文具體所提及，與MDM2或HDM2具有至少20%、更佳至少25%序列一致性。若未另外提及，則MDM2一般分別指MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或其變異體，如剛剛所定義。
MDM4具體係指如Genomics 43,34-42,Shvarts等人，1997中所述之MDM4，其變異體係指其在下文所述之檢定系統中仍結合於p53之變異體(例如由一或多個(例如1至430個)胺基酸之缺失、插入及/或交換所產生之剪接變異體、同功異型物、片段、突變體或致癌基因)，對應於如原述之全長蛋白質，該變異體具有MDM4對於p53之親和力的較佳至少0.5%、更佳至少5%、10%、20%、30%、40%或尤其50%或更多，且如原述或如下文具體所提及，與MDM4、MDMX、HDM4或HDM2具有至少20%、更佳至少25%序列一致性。若未另外提及，則MDM4一般分別指MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或其變異體，如剛剛所定義。
蛋白質與其變異體之間的序列一致性百分比(亦經常稱為同源性)較佳藉由常用於此目的之電腦程式測定，諸如空隙程式(Wisconsin序列分析套裝軟體，版本8，用於Unix,Genetics Computer Group,University Reseach Park,Madison Wisconsin,USA，其使用Smith及Waterman(Adv. Appl. Math. 2: 482-489(1981))之演算法，尤其使用空隙開放罰分為12及空隙擴展罰分為1之親和空隙搜尋。
若提及「其變異體」時，意謂一或多種變異體。
原癌基因為在突變或表現增加後可變成致癌基因之正常基因。原癌基因編碼有助於調節細胞生長及分化之蛋白質。原癌基因常常與有絲分裂信號之信號轉導及執行(通常經由其蛋白質產物)有關。活化後，原癌基因(或其產物)變成腫瘤誘發劑，即致癌基因。
式(I)化合物可具有不同異構形式。如本文中所使用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明之特定化合物可存在的任何各種立體異構組態，且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子之立體異構體，但其彼此不為鏡像。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學組態。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學組態可指定為R或S。絕對組態未知之經解析化合物可根據其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)而以(+)或(-)表示。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生可根據絕對立體化學組態定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、純光學形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物的生物有效性及性質且通常不為生物學上或在其他方面非所需之鹽。在許多情況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自元素週期表第1至12行的金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法，由母化合物(鹼性或酸性部分)合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中進行。一般而言，可行時，需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合之鹽的清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)，及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
為達成分離或純化目的，亦有可能使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途，僅使用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物。
鑒於游離形式之新穎式(I)化合物與其鹽形式之化合物(包括可用作中間物之彼等鹽，例如在新穎化合物之純化或鑑別中)之間的密切關係，上文及下文對一或多種式(I)化合物之任何提及應理解為提及游離形式之化合物及/或其一或多種鹽(適當及適宜時)，以及一或多種溶劑合物，例如水合物。
本文中給出之任何式亦意欲表示化合物之未經標記的形式以及標記同位素的形式。標記同位素之化合物具有由本文中所給出之式所示的結構，例外為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之各種標記同位素之化合物，例如存在諸如3H、13C及14C之放射性同位素的彼等化合物。該等標記同位素之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈檢定；或患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物對於PET或SPECT研究可尤為需要。本發明之標記同位素之化合物及其前藥通常可藉由進行下文所述之流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由用容易得到之標記同位素之試劑替代未標記同位素之試劑來製備。
此外，用較重同位素(尤其氘(亦即2H或D))取代可得到由較大代謝穩定性引起之某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改善。應瞭解在此情形下氘被視為式(I)化合物之取代基。該較重同位素(具體為氘)之濃度可用同位素增濃係數定義。如本文中所使用，術語「同位素增濃係數」意謂同位素豐度與指定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中的取代基指定為氘，則該化合物對於各指定氘原子具有至少3500(在各指定氘原子處併入52.5%氘)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)之同位素增濃係數。
標記同位素之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似之方法，使用適當的標記同位素之試劑替代先前所用之未經標記試劑來製備。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之溶劑合物。
本發明之化合物(亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的式(I)化合物)能夠與適合之共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由式(I)化合物來製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔化，或在結晶條件下使式(I)化合物與共晶體形成劑在溶液中接觸及分離由此形成之共晶體。適合之共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如一般技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington'sPharmaceutical Sciences第18版Mack Printing Company,1990,第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
「組合」意謂呈一個劑量單位形式之固定組合；或當式(I)化合物與組合搭配物可同時單獨投與或在時間間隔(尤其使得該等組合搭配物顯示合作(例如協同)作用)內分開投與時，意謂用於組合投藥之分裝部分之套組。
術語本發明之化合物的「治療有效量」係指本發明之化合物將引起個體之生物或醫學反應(例如酶或蛋白質活性之降低或抑制)或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等之量。在一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物在投與個體時有效達成以下作用之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由p53/MDM2比率失調介導的病狀或病症或疾病；或(ii)與p53/MDM2比率失調相關的病狀或病症或疾病；或(iii)特徵為MDM2/p53比率失調的病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制p53/MDM2相互作用之活性。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時至少部分地有效降低或抑制p53/MDM2相互作用之量。
如本文中所使用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文中所使用，術語「抑制」係指特定病狀、症狀或病症或疾病之減少或抑制，或生物活性或過程之基線活性的顯著降低。
如本文中所使用，在一實施例中，術語「治療」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一項身體參數，包括患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文中所使用，若個體在生物學、醫學上或在生活品質上得益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文另有指示或與上文及下文明顯矛盾，否則如本文中所使用，本發明之上文及下文中(尤其在申請專利範圍之上文及下文中)所用之術語「一」、「該」及類似術語應理解為涵蓋單數與複數。
除非本文另有指示或與上文及下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合之順序進行。本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅欲用於較好地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明之化合物的任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可以外消旋或對映異構性增濃形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，在(R)-或(S)-組態中，各不對稱原子具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。若可能，則具有不飽和鍵之原子處的取代基可以順式(Z)或反式(E)形式存在。
因此，如本文中所使用，本發明之化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、轉滯異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
根據本發明可獲得之異構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離成個別異構體；可分離非對映異構體，例如藉由分配於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析分離(例如在矽膠上)或藉由例如在逆相管柱上之中壓液相層析法；且可分離外消旋體，例如藉由用光學純成鹽劑形成鹽且例如藉助於分步結晶法或藉由光學活性管柱物質層析法分離由此獲得之非對映異構體混合物。
任何所得之終產物或中間物之外消旋體均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分因此可用於將本發明之化合物解析為其光學對映體，例如藉由與光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽的分步結晶。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)來解析外消旋產物。
本發明化合物係以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼性基團與酸性基團皆存在於同一分子中時，本發明之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子性分子。
本發明亦提供本發明之化合物的前藥，其在活體內轉化為本發明之化合物。前藥為活性或非活性化合物，其在向個體投與該前藥後經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似生理作用)經化學修飾成為本發明之化合物。製備及使用前藥所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上分成兩種非專屬類型，即生物前驅物前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth編，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前驅物前藥為非活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基且藉由代謝或溶劑分解而轉化為活性形式。活性藥物形式與任何釋放之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。
載劑前藥為含有例如改良吸收及/或對作用位點之定位傳遞之轉運部分的藥物化合物。對於該載劑前藥需要的是，藥物部分與轉運部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性或比藥物化合物活性低，且任何釋放之轉運部分為可接受無毒的。對於希望轉運部分增強吸收之前藥，轉運部分之釋放通常應較快。在其他情況下，需要使用提供緩慢釋放之部分(例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精)。載劑前藥可例如用於改良一或多種以下性質：增加親脂性、增加藥理作用之持續時間、增加位點特異性、減少毒性及不良反應及/或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、抑制非所需感官或物理化學性質)。舉例而言，親脂性可如下增加：(a)用親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)酯化羥基；或(b)用親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)酯化羧酸基。
例示性前藥為例如游離羧酸之酯及硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物，其中醯基具有如本文所定義之含義。適合之前藥常常為可在生理條件下藉由溶劑分解轉化為母羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲基酯、經單取代或經二取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單低碳烷基胺基或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如此項技術中習知使用之特戊醯氧基甲基酯及其類似物。另外，胺經遮蔽為經芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其在活體內藉由酯酶裂解，釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier (1985))。羥基經遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。對於前藥而言，低碳烷基意謂C1-6烷基。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。
在第二態樣中，本發明係關於包含本發明之化合物的醫藥組合物。因此，本發明提供
■一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之化合物及一或多種載劑/賦形劑(亦即含有如本文所定義之化合物及一或多種載劑/賦形劑或由如本文所定義之化合物及一或多種載劑/賦形劑組成)；
■一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑。
本發明提供一種包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可經調配用於特定投藥途徑，諸如經口投藥、非經腸投藥及經直腸投藥等。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製成。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦存在
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；需要時
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或
e)收劑、著色劑、香料及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可包覆包衣或包覆腸衣。
適合於經口投藥之組合物包括呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式的有效量之本發明化合物。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑，以便提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑為未包覆包衣的或藉由已知技術包覆包衣以延遲在腸胃道中之崩解及吸收，且藉此提供長期持續作用。舉例而言，可使用延緩物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可呈活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或呈活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式提供。
某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜由脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或包覆方法製備，且含有約0.1-75%，或含有約1-50%活性成分。
適合於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物以及適合載劑。適合於經皮傳遞之載劑包括有助於穿透宿主皮膚之藥理學上可接受之可吸收溶劑。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的貯器、為了以控制及預定速率向宿主皮膚長期傳遞化合物之視情況存在之速率控制障壁、及使裝置緊固於皮膚之構件。
適合於局部施用(例如皮膚及眼睛)之組合物包括水性溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧調配物(例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞)。該等局部傳遞系統將尤其適於真皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如預防性用於防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物中。因此，其尤其適用於此項技術中所熟知之局部(包括化妝)調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文中所使用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其宜以乾粉(單獨；以混合物形式，例如與乳糖形成之乾摻合物；或以混合組分粒子形式，例如與磷脂混合)形式自乾粉吸入器傳遞，或在使用或不使用適合之推進劑下、以氣溶膠噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器傳遞。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分的無水醫藥組合物及劑型，因為水可促使某些化合物降解之故。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。無水醫藥組合物可以維持其無水性質之方式製備及儲存。因此，使用已知可防止接觸水之材料包裝無水組合物以使得其可包括在適合之配方套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解之速率的藥劑。本文中稱為「穩定劑」之該等藥劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝液或鹽緩衝液等。
在第三態樣中，本發明係關於本發明之化合物作為藥物的用途。詳言之，式(I)化合物具有如上文及下文所述之有價值的藥理學性質。因此，本發明提供：
■　如本文所定義之式(I)化合物，其作為藥物/用作藥物；
■　如本文所定義之式(I)化合物，其作為藥劑/用作藥劑；
■　如本文所定義之式(I)化合物，其用於治療個體之由MDM2及/或MDM4活性介導的病症或疾病；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於製造供治療個體之由MDM2及/或MDM4活性介導的病症或疾病之藥劑；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於治療個體之由MDM2及/或MDM4活性介導的病症或疾病；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於調節MDM2及/或MDM4之活性；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於治療選自增生性病症或疾病之病症或疾病；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於治療選自涉及免疫系統之病症或疾病的病症或疾病；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於治療以下疾病：增生性病症或疾病，選自癌症或腫瘤疾病，諸如良性或惡性腫瘤、肉瘤(諸如脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌(例如骨肉瘤))、癌瘤(諸如腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌)、膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤、腸胃癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭頸部腫瘤、黑色素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵瘤形成、白血病或淋巴瘤(諸如B或T細胞來源之白血病或淋巴瘤)及在其他器官中之轉移；病毒感染(例如疱疹、乳頭瘤、HIV、卡堡氏病(Kaposi's)、病毒性肝炎)；
■　如本文所定義之式(I)化合物的用途，其用於治療涉及免疫系統之病症或疾病，選自由於移植所引起之自體免疫疾病或免疫疾病(諸如類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏症候群(Sjgren's syndrome)、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyreoiditis)、多發性肌炎)；慢性發炎性病狀，諸如哮喘、骨關節炎、動脈粥樣硬化、克羅恩病(Morbus Crohn)或皮膚發炎性或過敏性病狀，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、全禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑症、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰類天疱瘡、天疱瘡、後天性大皰性表皮松解或其他皮膚發炎性或過敏性病狀；過度增生性病症(例如李-佛美尼症候群)；
■　一種調節個體之MDM2及/或MDM4活性的方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物的步驟；
■　一種治療由MDM2及/或MDM4活性介導之病症或疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物的步驟；
■一種調節細胞之MDM2及/或MDM4活性的方法，其包含使該細胞與有效量之如本文所定義之式(I)化合物接觸。
相當出人意料地，現已發現式(I)化合物具有有利的藥理學性質且干擾一方之p53與另一方之MDM2及/或MDM4或其仍能夠結合於p53之(尤其致癌)變異體之間的結合相互作用(本文中亦稱為p53/MDM2及p53/MDM4相互作用或僅p53/MDM2相互作用)。
式(I)化合物及其鹽作為影響其間相互作用之調節劑的功效可如WO 98/01467(尤其關於檢定之內容以引用的方式包括於本文中)中所示來證明或較佳如下證明：
時間解析式螢光能量轉移(TR-FRET)檢定
p53-Hdm2及p53-Hdm4相互作用之抑制藉由時間解析式螢光能量轉移(TR-FRET)量測。螢光能量轉移(或螢光共振能量轉移)描述供體與受體螢光分子之間的能量轉移。對於此檢定，將標記C端生物素部分之MDM2蛋白(胺基酸2-188)及MDM4蛋白(胺基酸2-185)與充當供體螢光團之標記銪之抗生蛋白鏈菌素(Perkin Elmer,Inc.,Waltham,MA,USA)組合使用。由p53衍生且標記Cy5之肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)為能量受體。在340 nm下激發供體分子後，在665 nm之受體發射波長下，MDM2或MDM4與p53肽之間的結合相互作用誘導能量轉移及增強之反應。p53-MDM2或p53-MDM4複合物之形成由於抑制因子分子結合於MDM2或MDM4之p53結合位點而破壞，導致615 nm下之供體發射增加。比率量測FRET檢定(ratiometric FRET assay)示值讀數由在時間解析模式(計數率665 nm/計數率615 nm×1000)下量測之兩種不同螢光信號之原始資料計算。
測試於白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-One GmbH,Frickenhausen,Germany)中，以3.1 μl總體積如下進行：將100 nl用90% DMSO/10% H2O(3.2%最終DMSO濃度)稀釋之化合物與2 μl標記銪之抗生蛋白鏈菌素(最終濃度2.5 nM)組合於反應緩衝液(PBS、125 mM NaCl、0.001% Novexin(由碳水化合物聚合物(Novexin聚合物)組成，設計成增加蛋白質之溶解性及穩定性；Novexin Ltd.,Cambridgeshire,United Kingdom)、明膠0.01%、0.2% Pluronic(由環氧乙烷及環氧丙烷得到之嵌段共聚物，BASF,Ludwigshafen,Germany)、1 mM DTT)中，隨後添加0.5 μl用檢定緩衝液稀釋之MDM2-Bio或MDM4-Bio(最終濃度10 nM)。將溶液在室溫下預先培育15分鐘，隨後添加0.5 μl含Cy5-p53肽之檢定緩衝液(最終濃度20 nM)。在室溫下培育10分鐘，隨後對培養板讀數。為量測樣品，使用具有以下設定之Analyst GT多模式微量培養板讀取器(Molecular Devices)：雙向色鏡380 nm，激發330 nm，發射供體615 nm及發射受體665 nm。使用XLfit藉由曲線擬合來計算IC50值。若未指定，則試劑購自Sigma Chemical Co,St. Louis,MO,USA。
本發明亦關於上述檢定之新穎態樣。
本發明中所述之化合物較佳在範圍為0.0003 μM至100 μM、較佳0.0003 μM至25 μM之IC50下呈現p53-Hdm2相互作用及p53-Hdm4相互作用之抑制。
本發明中之代表性化合物對p53-Hdm2及p53-Hdm4之抑制呈現於下表2中。
考慮其對p53/MDM2及/或p53/MDM4相互作用之抑制作用，呈游離或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物適用於治療以下病狀：如所述，由MDM2及/或MDM4或其變異體之活性(包括正常活性或尤其過度活性)分別介導之病狀，諸如增生性及/或發炎性病狀，例如藉由活化P53/MDM2相互作用介導之病狀；及/或對p53/MDM2相互作用之抑制有反應(尤其意謂以治療有益方式)之病狀，最尤其為如下文所提及之疾病或病症。
較佳為用於治療對式(I)化合物治療有反應之疾病或病症的式(I)化合物或其用途，該疾病或病症尤其選自以細胞週期或尤其細胞凋亡之失調為主的疾病：例如涉及免疫系統之疾病，例如由於移植所產生之自體免疫疾病或免疫疾病(諸如類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏症候群、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、多發性肌炎)；慢性發炎性病狀，諸如哮喘、骨關節炎、動脈粥樣硬化、克羅恩病或皮膚發炎性或過敏性病狀，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、全禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑症、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰類天疱瘡、天疱瘡、後天性大皰性表皮松解或其他皮膚發炎性或過敏性病狀；過度增生性病症(例如李-佛美尼症候群)、癌症或腫瘤疾病，諸如良性或惡性腫瘤、肉瘤(諸如脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌(例如骨肉瘤))、癌瘤(諸如腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌)、膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤、腸胃癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭頸部腫瘤、黑色素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵瘤形成、白血病或淋巴瘤(諸如B或T細胞來源之白血病或淋巴瘤)及在其他器官中之轉移；病毒感染(例如疱疹、乳頭瘤、HIV、卡堡氏病、病毒性肝炎)；或其他疾病，例如p53/MDM2及/或p53/MDM4相互作用失調及/或對p53/MDM2相互作用及/或p53/MDM4相互作用之抑制有反應的疾病。
在第四態樣中，本發明係關於包含式(I)化合物及一或多種其他活性成分之組合。因此，本發明提供
■　一種組合，尤其藥物組合，其包含治療有效量之式(I)化合物及一或多種治療活性劑(尤其抗增生劑)；
■　一種組合之醫藥組合物，其適用於同時或依序投藥，包含治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物；治療有效量之一或多種組合搭配物，尤其抗增生劑；一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；
■　一種如本文所定義之組合之醫藥組合物，其(i)作為藥物；(ii)用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病；(iii)用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病的方法中。
本發明亦關於式(I)化合物(或包含式(I)化合物之醫藥調配物)之用途，其用於治療一或多種上文及下文所提及之疾病，其中該等疾病對p53/MDM2相互作用之抑制有反應(以有益方式，例如藉由部分或完全除去其一或多種症狀直至完全治癒或緩解)，尤其其中所涉及之MDM2或MDM4及/或變異體顯示(例如在其他調節機制之情況下，由於過表現、突變或其類似情況)不適當地高或高於正常活性的活性。
本發明亦可關於式(I)化合物之以下用途：誘導含有p53或其仍有功能之變異體之細胞的細胞週期減速或較佳停滯及/或細胞凋亡；使細胞對一或多種其他醫藥活性劑(諸如細胞凋亡及/或細胞週期減速或停滯之誘導劑)敏感；及在用一或多種其他化學治療劑治療之前經由誘導細胞週期減速或停滯來化學保護正常細胞；使得正常細胞對化學治療劑及/或治療具有抗性之用途；及/或保護細胞以防化學治療劑或治療之毒性副作用(諸如黏膜炎、口腔炎、口乾症、腸胃病症及/或禿髮所產生之副作用)的用途。
所有此等態樣均為本發明之較佳實施例。
亦存在可證明式(I)化合物之活體內抗腫瘤活性的實驗。
舉例而言，皮下移植人類骨肉瘤SJSA-1腫瘤之雌性Harlan(Indianapolis,Indiana,USA)無胸腺nu/nu小鼠可用於測定p53/MDM2相互作用抑制因子之抗腫瘤活性。第0天，使用處於口服Forene(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲醚，Abbot,Wiesbaden,Germany)麻醉狀態之動物，在動物左側腹之皮膚下注射3×106個細胞。當腫瘤達到100 mm3之體積時，將小鼠隨意地分成6-8隻動物之組且開始治療。該治療進行2-3週時段，每天兩次(或更小頻率)經口、靜脈內或腹膜內投與確定劑量之含式(I)化合物之適合媒劑。用游標卡尺量測腫瘤，每週兩次，且計算腫瘤之體積。
作為細胞株SJSA-1之替代物，亦可以相同方式使用其他細胞株，例如
‧ HCT116結腸癌細胞株(ATCC第CCL-247號)；
‧ LNCaP純系FGC前列腺癌細胞株(ATCC第CRL-1740號)；
‧ RKO結腸癌細胞株(ATCC第CRL-2577號)；
‧ HT1080纖維肉瘤細胞株(ATCC第CCL-121號)；
‧ A375惡性黑色素瘤細胞株(ATCC第CRL-1619號)；
‧ NCI-H460大細胞肺癌細胞株(ATCC第HTB-177號)；
‧ JEG-3絨膜癌(ATCC第HTB-36號)；
‧ ZR-75-1乳房導管癌(ATCC第CRL-1500號)。
式(I)化合物亦宜與其他抗增生性化合物組合使用。該等抗增生性化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑，諸如RAD001；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；性腺釋素促效劑；抗雄激素藥；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體，諸如HCD122；肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同功異型物抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物，諸如氟達拉賓(fludarabine)；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物，諸如PKC412；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)及AU Y922；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODALTM)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，諸如SB715992或SB743921(來自GlaxoSmithKline)，或戊烷脒/氯丙嗪(pentamidine/chlorpromazine)(來自CombinatoRx)；PI3K抑制劑，諸如BEZ235；RAF抑制劑，諸如RAF265；MEK抑制劑，諸如ARRY142886(來自Array PioPharma)、AZD6244(來自AstraZeneca)、PD181461(來自Pfizer)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、EDG黏合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑、細胞凋亡調節劑、抗增生性抗體或其他化學治療化合物。此外，或者或另外，其可與包括手術、電離輻射、光動力療法、植入物之其他腫瘤治療方法組合使用，例如與皮質類固醇、激素組合使用，或其可用作放射增敏劑。又，在消炎及/或抗增生治療中，包括與消炎藥之組合。亦可與抗組織胺藥物、支氣管擴張藥、NSAID或趨化激素受體拮抗劑組合。
如本文中所使用，術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生(亦即受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦可以例如市售形式(例如以商標AROMASIN市售之形式)投與。福美司坦可以例如市售形式(例如以商標LENTARON市售之形式)投與。法屈唑可以例如市售形式(例如以商標AFEMA市售之形式)投與。阿那曲唑可以例如市售形式(例如以商標ARIMIDEX市售之形式)投與。來曲唑可以例如市售形式(例如以商標FEMARA或FEMAR市售之形式)投與。胺魯米特可以例如市售形式(例如以商標ORIMETEN市售之形式)投與。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文中所使用，術語「抗雌激素藥」係指在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及鹽酸雷諾昔酚。他莫昔芬可以例如市售形式(例如以商標NOLVADEX市售之形式)投與。鹽酸雷諾昔酚可以市售形式(例如以商標EVISTA市售之形式)投與。氟維司群可如US 4,659,516中所揭示進行調配或其可以例如市售形式(例如以商標FASLODEX市售之形式)投與。包含作為抗雌激素藥之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文中所使用，術語「抗雄激素藥」係指能夠抑制雄性激素生物作用之任何物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEXTM)，其可例如如US 4,636,505中所揭示進行調配。
如本文中所使用，術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林揭示於US 4,100,274中且可以例如市售形式(例如以商標ZOLADEX市售之形式)投與。阿倍瑞克可例如如US 5,843,901中所揭示進行調配。
如本文中所使用，術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及其類似物9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式(例如以商標CAMPTOSAR市售之形式)投與。拓朴替康可以例如市售形式(例如以商標HYCAMTIN市售之形式)投與。
如本文中所使用，術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)：蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌(anthraquinone)、米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素(podophillotoxine)、依託泊甙(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷可以例如市售形式(例如以商標ETOPOPHOS市售之形式)投與。替尼泊苷可以例如市售形式(例如以商標VM 26-BRISTOL市售之形式)投與。阿黴素可以例如市售形式(例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售之形式)投與。表柔比星可以例如市售形式(例如以商標FARMORUBICIN市售之形式)投與。伊達比星可以例如市售形式(例如以商標ZAVEDOS市售之形式)投與。米托蒽醌可以例如市售形式(例如以商標NOVANTRON市售之形式)投與。
術語「微管活性化合物」係指微管穩定化合物、微管去穩定化合物及微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)：紫杉烷(taxane)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼，例如長春鹼(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙素(cochicine)；及埃博黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃博黴素B或D或其衍生物。太平洋紫杉醇可以例如市售形式(例如TAXOLTM)投與。多烯紫杉醇可以例如市售形式(例如以商標TAXOTERE市售之形式)投與。硫酸長春鹼可以例如市售形式(例如以商標VINBLASTIN R.P.市售之形式)投與。硫酸長春新鹼可以例如市售形式(例如以商標FARMISTIN市售之形式)投與。迪斯德莫來可例如如US 5,010,099中所揭示獲得。亦包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247所揭示中之埃博黴素衍生物。尤其較佳為埃博黴素A及/或B。
如本文中所使用，術語「烷基化化合物」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可以例如市售形式(例如以商標CYCLOSTIN市售之形式)投與。異環磷醯胺可以例如市售形式(例如以商標HOLOXAN市售之形式)投與。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡西他賓(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。卡西他賓可以例如市售形式(例如以商標XELODA市售之形式)投與。吉西他濱可以例如市售形式(例如以商標GEMZAR.市售之形式)投與。
如本文中所使用，術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可以例如市售形式(例如以商標CARBOPLAT市售之形式)投與。奧沙利鉑可以例如市售形式(例如以商標ELOXATIN市售之形式)投與。
如本文中所使用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物」或「靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物」或「其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；
b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)活性之化合物；
c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸如WO 02/092599中所揭示之化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；
d)　靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，或ephrin B4抑制劑；
e)　靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；
f)　靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；
g)　靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶(亦即C-kit受體酪胺酸激酶(PDGFR家族之一部分))活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；
h)　靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-AbI家族成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；PD173955(來自ParkeDavis)；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
i)　靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成員及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成員及Ras/MAPK家族成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性的化合物，且尤其為US 5,093,330中所揭示之彼等星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，諸如WO 00/09495中所揭示之化合物；FTI；BEZ235(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)。
j)　靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVECTM)或酪抑素(tyrphostin)。酪抑素較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為選自苯亞甲基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙受質喹啉類化合物之化合物，更尤其為選自由以下組成之群的任何化合物：酪抑素A23/RG-50810；AG 99；酪抑素AG 213；酪抑素AG 1748；酪抑素AG 490；酪抑素B44；酪抑素B44(+)對映異構體；酪抑素AG 555；AG 494；酪抑素AG 556、AG957及Bcr/Abl鑽抑素(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；Bcr/Abl鑽抑素NSC 680410)；
k)　靶向、降低或抑制表皮生長因子家族之受體酪胺酸激酶(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚體或雜二聚體形式)及其突變體活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且尤其為以下專利中一般性及特定揭示之彼等化合物、蛋白質或單株抗體：WO 97/02266(例如實例39之化合物)或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及WO 03/013541中所揭示之7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶衍生物；及
l)　靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF之抗體；
m)靶向、降低或抑制PI3K活性之化合物，諸如BEZ235或BKM120；
n)　靶向、降低或抑制週期素依賴性激酶家族活性之化合物，諸如PD0332991。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物為例如視黃酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或α-生育三烯酚(tocotrienol)、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文中所使用，術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)例如Cox-2抑制劑；經5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXXTM)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸)、盧米考昔(lumiracoxib)。
如本文中所使用，術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。「依替酮酸」可以例如市售形式(例如以商標DIDRONEL市售之形式)投與。「氯膦酸」可以例如市售形式(例如以商標BONEFOS市售之形式)投與。「替魯羅酸」可以例如市售形式(例如以商標SKELID市售之形式)投與。「帕米膦酸」可以例如市售形式(例如以商標AREDIA市售之形式)投與。「阿侖膦酸」可以例如市售形式(例如以商標FOSAMAX市售之形式)投與。「伊班膦酸」可以例如市售形式(例如以商標BONDRANAT市售之形式)投與。「利塞膦酸」可以例如市售形式(例如以商標ACTONEL市售之形式)投與。「唑來膦酸」可以例如市售形式(例如以商標ZOMETA市售之形式)投與。
術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增殖活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(RapamuneTM)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779及ABT578。
如本文中所使用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。
如本文中所使用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。
如本文中所使用，術語「Ras致癌同功異型物抑制劑」(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物，例如「法尼基轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文中所使用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑素(telomestatin)。
如本文中所使用，術語「甲硫胺酸胺肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物為例如苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文中所使用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括例如硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)及MLN 341。
如本文中所使用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四唑衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其具有口服生物可用性之類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所使用，術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素、l-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、TK1258、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文中所使用，術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有腺苷三磷酸酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90受質蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有腺苷三磷酸酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之腺苷三磷酸酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基,17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(格爾德黴素衍生物)、其他格爾德黴素相關化合物、根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。HSP90抑制劑之一實例為AUY922。
如本文中所使用，術語「細胞凋亡之調節因子」包括(但不限於)靶向、降低或抑制Bcl2家族成員(諸如ABT-263)及IAP家族成員(諸如AEG40826)活性之化合物；或藉由已知或未知作用機制誘導細胞凋亡之化合物(例如TRAIL抗體、DR5抗體)。
如本文中所使用，術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、erbitux、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(RituxanTM)、PRO64553(抗CD40)、2C4抗體及HCD122抗體(抗CD40)。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，可將式(I)化合物與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，式(I)化合物可與例如法尼基轉移酶抑制劑及/或適用於治療AML之其他藥物(諸如道諾黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412)組合使用。
術語「抗白血病化合物」包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為去氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。
靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))活性之化合物抑制稱為組蛋白去乙醯酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古黴素A(Trichostatin A)、WO 02/22577中所揭示之LDH589及US 6,552,065中所揭示之化合物，尤其為N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為乳酸鹽。
如本文中所使用，生長抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230(帕瑞肽(pasireotide))。
腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式產生之電離輻射。電離輻射於(但不限於)放射療法中提供且為此項技術中所已知。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
如本文中所使用，術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。
術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖(ara-C)、6-硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與針對ALL之ara-C組合)及/或噴司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，諸如Nandy等人，Acta Oncologica,第33卷，第8期，第953-961頁(1994)中所提及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文中所使用，術語「S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑」包括(但不限於)US 5,461,076中所揭示之化合物。
亦尤其包括WO 98/35958中所揭示之彼等化合物、蛋白質或VEGF單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽(例如丁二酸鹽)，或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中所揭示之彼等化合物、蛋白質或單株抗體；如以下文獻中所揭示之彼等化合物、蛋白質或單株抗體：Prewett等人，Cancer Res,第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad SciU S A,第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res,第58卷，第3209-3214頁(1998)；及Mordenti等人，Toxicol Pathol,第27卷，第1期，第14-21頁(1999)；WO 00/37502及WO 94/10202；O'Reilly等人，Cell,第79卷，第315-328頁(1994)所述之血管生長抑素；O'Reilly等人，Cell,第88卷，第277-285頁(1997)所述之內皮生長抑素；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，例如Macugon；FLT-4抑制因子、FLT-3抑制因子、VEGFR-2 IgG1抗體、Angiozyme(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinTM)。
如本文中所使用，光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學物質治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括用諸如VISUDYNETM及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物進行治療。
如本文中所使用，血管生長抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-α-表氫皮質醇、去氧皮醇、17α-羥基孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睾固酮、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)、地塞米松之化合物。
「其他化學治療化合物」包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或其他化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
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本發明內對參考文獻的引用不應理解為承認所引用之參考文獻為對本發明之專利性產生負面影響的先前技術。
醫藥調配物、用途及方法
可與式(I)化合物組合使用之上述化合物可如此項技術中(諸如上文引用之文獻中)所述製備及投與。
本發明亦提供一種醫藥製劑，其包含如本文所定義之式(I)化合物及/或其N-氧化物或互變異構體及/或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或其水合物或溶劑合物(在本文中通常皆僅稱為「式(I)化合物」)及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
式(I)化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與，可能之組合療法採用固定組合之形式或本發明之化合物與一或多種其他治療劑的投與交錯進行或彼此獨立地進行，或固定組合與一或多種其他治療劑組合投與。另外，式(I)化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、手術干預或此等療法之組合組合投與，尤其用於腫瘤治療。如上文所述，同其他治療策略之內容中的輔助療法一樣，長期療法同樣為可能的。其他可能治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法或甚至化學預防療法(例如對處於風險中之患者)。
活性成分之劑量視多種因素而定，包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療情況；待治療病況之嚴重程度；投藥途徑；患者之腎臟及肝臟功能；及所採用之特定化合物。一般技術醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定及規定預防、阻遏或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。使藥物濃度處於產生功效之範圍內的最佳精確度需要療法係依據可供靶點利用之藥物動力學。此包括考慮藥物之分佈、平衡及消除。
待投與溫血動物(例如約70 kg體重之人類)之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量較佳為每天每人約3 mg至約15 g、更佳約10 mg至約1.5 g、更佳約50 mg至1.5 g，以1個劑量不分次或較佳分成可例如為相同大小之2至4個(例如2或3個)單一劑量。通常，兒童接受成人劑量之一半。
可藉由任何習知途徑投與本發明之化合物，尤其為非經腸途徑，例如以可注射溶液或懸浮液形式；經腸途徑，例如經口，例如以錠劑或膠囊形式；局部途徑，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式，或以經鼻或栓劑形式。局部投藥為例如投與皮膚。局部投藥之另一形式為投與眼。包含本發明之化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物可以習知方式藉由與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑混合來製造。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含有效量、尤其有效治療上述疾病之一之量的式(I)化合物及/或其N-氧化物或互變異構體及/或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，該等載劑適於局部、經腸(例如經口或經直腸)或非經腸投藥且可為無機或有機、固體或液體載劑。可用於經口投藥之醫藥組合物(尤其錠劑或明膠膠囊)包含活性成分以及稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、甘露糖醇及/或甘油及/或潤滑劑及/或聚乙二醇。錠劑亦可包含黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉(諸如玉米、小麥或稻米澱粉)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；及需要時，崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)；及/或起泡混合物或吸附劑、染料、調味劑及甜味劑。亦可能使用呈可非經腸投與之組合物形式或呈輸注溶液形式的本發明之藥理學活性化合物。醫藥組合物可經滅菌及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、濕潤化合物及/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。需要時可包含其他藥理學活性物質之本發明醫藥組合物可以自身已知之方式，例如藉助於習知混合、粒化、調製、溶解或凍乾製程來製備，且其包含約1%至99%、尤其約1%至約20%活性成分。
另外，本發明提供一種式(I)化合物及/或其N-氧化物或互變異構體及/或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療人體或動物體、尤其用於治療本文所提及之疾病(最尤其需要該治療之患者的疾病)的方法中。
本發明亦關於式(I)化合物及/或其N-氧化物或互變異構體及/或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療尤其增生性疾病(尤其癌症)之藥劑。
此外，本發明係關於一種治療對p53/MDM2相互作用之抑制有反應的增生性疾病之方法，其包含向需要該治療之溫血動物投與式(I)化合物及/或其N-氧化物或互變異構體及/或其醫藥學上可接受之鹽(其中基團及符號具有如上文所定義之含義)，尤其以有效針對該疾病及/或能夠抑制該溫血動物中之p53/MDM2相互作用的量投與。
此外，本發明係關於一種治療溫血動物(包括人類)之實體或液體腫瘤的醫藥組合物，其包含抗增生性有效劑量之如上文所述之式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽以及醫藥載劑。
在第五態樣中，本發明係關於式(I)化合物之製造。式(I)化合物或其鹽係根據自身已知之方法(參見上文引用之參考文獻)來製備，但先前未描述式(I)化合物之製造。
合成式(I)化合物
通常，式(I)化合物可根據以下提供之流程來製備。
通用合成流程A。
流程A說明一種主要根據經修改之公開程序(Venkov,A.及Mollov,N. Synthesis 1982,3,216-217)製備本發明之化合物的方法。
通用合成流程B。
在格林納(Grignard)型反應中，通常在THF中且通常在-78℃下使用苯甲醛衍生物獲得相應苯甲醇。醇衍生物藉由吡啶鎓重鉻酸鹽(PDC)或其他氧化劑(諸如二氧化錳)氧化。
乙酸甲酯基團係使用丙二酸第三丁酯甲酯及強鹼(通常為NaH)且使用加熱來引入，通常在諸如DMSO之非質子性溶劑中將反應物加熱至60℃。在第二步驟中，通常在諸如DCM之有機溶劑中用三氟乙酸處理粗產物。
通常在室溫下，在通常所用之甲醇/水(2:1)中，使用LiOH進行皂化。用2 M HCl酸化後，收集沈澱物且用有機溶劑萃取。
通常在室溫下，向游離酸通常於EtOH中或其他醇(諸如甲醇)中之懸浮液中添加NaBH4。通常在0℃下向此溶液中添加亞硫醯氯且在室溫下攪拌反應物。
通常在室溫下，在使用DIPEA或三乙胺之鹼性條件下，在DCM或其他有機溶劑(諸如二噁烷、DMF、DMSO及經取代之苯胺)中處理苯甲基氯，隨後蒸乾。在室溫下向所得殘餘物之乙酸溶液中添加硫酸且在80℃下加熱混合物，攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且在真空下濃縮。
藉由在室溫下用通常含於EtOH中之氯化錫處理起始物質來還原硝基。在80℃下加熱漿料且劇烈攪拌30分鐘。
所得苯胺進一步經不同酸氯化物(例如丙醯氯)取代(醯化)或使用還原胺化條件(AcOH、NaBH(OAc)3、DCM、室溫)經不同醛或酮取代，得到不同烷基化產物。
通用合成流程C。
通常經30分鐘，通常在DCM中，藉由緩慢添加SnCl4(1 M DCM溶液)，用二氯-甲氧基-甲烷處理(3,4-二烷氧基-苯基)-乙酸乙酯。完成添加後，通常在0℃下攪拌反應物1.5小時。
按照Davis等人(Frank A. Davis,Pradyumna K. Mohanty;J. Org. Chem.,2002,67,4,1290)之程序，使用通常諸如Ti(OEt)4之路易斯酸(Lewis acid)及通常諸如DCM之非質子性溶劑來添加對掌性輔助基團。
芳基之對映選擇性添加係按照Oi等人(S. Oi,M. Moro,H. Fukurhara,T. Kawanishi,Y. Inoue,Tetrahedron,59,2003,4351)之程序。在諸如四氟硼酸雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)銠(I)之銠催化劑存在下，將錫試劑添加至起始物質(亞碸亞胺)於諸如THF、二噁烷或乙腈(但通常為THF)之有機溶劑中的溶液中。反應通常在諸如60℃之高溫下進行。可使用除錫試劑外之其他試劑，諸如相應硼酸鹽。
脫除亞碸亞胺基團之保護基通常在酸性條件下使用諸如HCl(例如1.25 M乙醇溶液)之酸在諸如醇(通常為甲醇)之有機溶劑中進行。將游離胺蒸乾，再溶解於通常甲醇中，添加鹼(通常為三乙胺)且通常在室溫下攪拌反應物。
交叉偶合反應係按照Buchwald用於C-N醯胺化反應之條件，通常按照Buchwald文獻程序(A. Klapars,Xiaohua Huang,S. L. Buchwald;J. Am. Chem. Soc.,2002,124,7421)進行。在惰性氬氣氛圍下，使用經脫氣之非質子性溶劑(包涵甲苯、二噁烷、THF及DMF，但通常為二噁烷)，在銅源(諸如Cu粉、CuI、CuCN、Cu2O、CuCl2，但通常為CuI)及二胺配位體(諸如乙二胺或其他1,2-二胺配位體，但通常為反-1,2-環己二胺)存在下，在鹼(諸如K3PO4、K2CO3或CsCO3，但通常為K3PO4)存在下，混合起始物質(異喹啉酮及芳基鹵化物)。反應物通常加熱至100-110℃且攪拌4至16小時，此視反應進程而定。
通用合成流程D。
本發明進一步包括本發明方法之任何變化，其中將可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中起始物質在反應條件下當場形成或其中反應組分以其鹽或光學純對映體之形式使用。
本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。
中間物及終產物可根據標準方法(例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法)處理及/或純化。
以下一般適用於上文及下文所提及之所有方法。
所有上述方法步驟可在此項技術中已知之反應條件(包括特定提及之反應條件)下，在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑呈惰性且溶解試劑之溶劑或稀釋劑)不存在或通常存在下，在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應及/或反應物之性質而定)不存在或存在下，在低溫、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括例如約-80℃至約150℃，例如在-80℃至-60℃下、在室溫下、在-20℃至40℃下或在回流溫度下)，在大氣壓力下或在密封容器中(適當時在壓力下)，及/或在惰性氛圍下(例如在氬氣或氮氣氛圍下)進行。
在反應之所有階段，所形成之異構體混合物可用例如類似於上文所述之方法分離為個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離為任何所需異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體混合物。
除非方法描述中另有指示，否則適於任何特定反應之溶劑所選自的溶劑包括特定提及之溶劑，或例如水；酯，諸如低碳烷酸低碳烷酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環烴、直鏈烴或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷；甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水性溶液。該等溶劑混合物亦可用於處理，例如層析或分配。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其結晶可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦關於如下彼等形式之方法：其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行其餘方法步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或在方法條件下產生可藉由本發明之方法獲得的化合物且當場進一步進行處理。
所有用於合成本發明之化合物的起始物質、構建塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Wey1第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)製得。
在本發明之另一實施例中，提供一種以下中間物75.6之化合物：
在本發明之另一實施例中，提供一種如合成流程C中所述之下式中間化合物：
其中R'、R1、n及X如本文所述。較佳地，在該中間物中，R'係獨立地選自C1-C6烷基-，n為0且X為鹵基。在一特定實施例中，中間物具有以下立體化學結構：
縮寫
Ac　乙醯基
AcOEt　乙酸乙酯
AcOH　乙酸
aq.　水溶液
API-MS　大氣壓電雜質譜法
BH3.THF　甲硼烷四氫呋喃複合物
Boc　第三丁氧基羰基
鹽水　室溫下之飽和氯化鈉水溶液
tBu　第三丁基
CDCl3　氘化氯仿
CD3OD　氘化甲醇
Celite　Celite Corp.(World Minerals Inc.)(Santa Barbara,CA,USA)之基於矽藻土之助濾劑的商標
CHCl3　氯仿
conc.　濃縮
Cs2CO3　碳酸銫
CuI　碘化亞銅(I)
Cu2O　氧化亞銅(I)
DCM　二氯甲烷
DIPEA　二異丙基乙胺
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DTAD　偶氮二甲酸二第三丁酯
equiv.　當量
Et　乙基
Et3N　三乙胺
Et2O　乙醚
EtOH　乙醇
Fe　鐵金屬
g　公克
h　小時
HATU　六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
HCl　氯化氫
HNO3　硝酸
HPLC　高壓液相層析
H2SO4　硫酸
iPr　異丙基
K2CO3　碳酸鉀
KOH　氫氧化鉀
K3PO4　磷酸鉀
LC-MS　液相層析質譜法
LiBH4　硼氫化鋰
LiOH　氫氧化鋰
M　莫耳濃度
Me　甲基
MeCN　乙腈
mg　毫克
MeI　碘甲烷
MeOH　甲醇
min　分鐘
ml　毫升
mmol　毫莫耳
MnO2　氧化錳(IV)
MS　質譜法
NaBH4　硼氫化鈉
NaBH3CN　氰基硼氫化鈉
NaBH(OAc)3　三乙醯氧基硼氫化鈉
Na2CO3　碳酸鈉
NaH　氫化鈉
NaHCO3　碳酸氫鈉
NaN3　疊氮化鈉
NaOCN　氰酸鈉
NaOH　氫氧化鈉
Na2SO4　硫酸鈉
NH3　氨
NH4Cl　氯化銨
NMM　4-甲基嗎啉
NMR　核磁共振
PDC　吡啶鎓重鉻酸鹽
Pd/C　鈀/木炭
PdCl2(PPh3)2　二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)
Pd(PPh3)4　四(三苯基膦)鈀
Ph　苯基
PPh3　三苯基膦
prep-HPLC　製備型高壓液相層析
PTSA　對甲苯磺酸
quant.　定量
RF　滯留因子
RT　室溫
SiO2　二氧化矽
SnCl2　氯化亞錫或氯化錫(II)
SnCl4　氯化錫(IV)
SOCl2　亞硫醯氯
TBDMSCl　氯化第三丁基二甲基矽烷
TBME　第三丁基-二甲基醚
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
Ti(OEt)4　乙醇鈦(IV)
Ti(OiPr)4　異丙醇鈦(IV)
TLC　薄層層析
tRet　滯留時間
通用方法。
1 H-NMR量測係使用或不使用三甲基矽烷作為內部標準物、在Bruker　Ultrashield TM 　 400(400　MHz)、Bruker Ultrashield TM 600(600　MHz)或500　MHz DRX　Bruker CryoProbe(500　MHz)光譜計上進行。化學位移(d值)以自四甲基矽烷向低磁場位移之ppm報導，偶合常數(J)以Hz給出，光譜分裂圖案指定為單峰(s)、雙重峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或重疊更多之信號(m)、寬單峰(br)。溶劑在括號中給出。
製備型HPLC純化係使用最佳化梯度溶離(含0.1% TFA之CH3CN/水)，使用配備有UV偵測器Waters 2487 Dual吸光度偵測器、MS偵測器Waters micromass ZQ及逆相管柱SunFire TM Prep(C18 OBD，100×30 mm，5 μm或100×19 mm，5 μm)之Waters製備型HPLC系統來進行。產物一般在凍乾後呈三氟乙酸鹽形式獲得。
TLC係使用預塗佈之矽膠60 F254玻璃板(Merck,Darmstadt,Germany)，使用各別指定溶劑系統來進行。一般藉由UV光(254 nm)進行觀察。
LC-MS光譜係在具有Sunfire TM C18，4.6×20 mm，3.5 μm管柱之Waters 2795 Alliance HT儀器(在45℃下、在4分鐘內以3 ml/min之流速用5%至100% MeCN(+0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)之線性梯度溶離，使用正離子電噴霧電離(Micromass ZQ偵測器))上記錄。
API-MS光譜係在具有Ascentis Expresse TM C18，2.1×30 mm，2.7 μm管柱之Agilent 1100儀器(在50℃下、在1.7分鐘內以1.2 ml/min之流速用2%至98% MeCN(+0.04%甲酸)水溶液(+0.05%甲酸+0.05%7.5 M乙酸銨水溶液)之線性梯度溶離，使用正離子及/或負離子電噴霧電離(ZMD偵測器))上記錄。
[M+H]+及[M-H]-係指單同位素分子量。
HPLC滯留時間(Xt Ret )以分鐘報導且使用以下條件記錄：
系統A之滯留時間(At Ret )係使用配備有Waters 2996光電二極體陣列偵測器(PDA MaxPlot偵測，在210.0 nm至400.0 nm下)及Micromass ZQ偵測器(正離子電噴霧電離偵測)之Waters 2795 Alliance HT儀器(在45℃下、在4分鐘內以3 ml/min之流速用5%至100% MeCN(+0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)之線性梯度溶離)量測。管柱為Sunfire TM C18，4.6×20mm，3.5 μm。
系統B之滯留時間(Bt Ret )係使用配備有Waters 2996光電二極體陣列偵測器(PDA MaxPlot偵測，在210.0 nm至400.0 nm下)之Waters 2695 Alliance HT儀器(在35℃下、在4分鐘內以3 ml/min之流速用5%至100% MeCN水溶液(+0.1% TFA)之線性梯度溶離)量測。管柱為Sunfire TM C18，4.6×20 mm，3.5 μm。
系統C之滯留時間(Ct Ret )係使用配備有Agilent 1100系列光電二極體陣列偵測器(PDA MaxPlot偵測，在210.0 nm至400.0 nm下)之Agilent 1100儀器(在40℃下、以2 ml/min之流速用40% MeCN水溶液(+5 mM甲酸銨)等度溶離(歷時1分鐘)、隨後用40%至60% MeCN水溶液(+5 mM甲酸銨)梯度溶離(7分鐘內))量測。管柱為Sunfire TM C18，4.6×20 mm，3.5 μm。
系統D(Dt Ret )之滯留時間係使用配備有Waters Acquity UPLC PDA偵測器(在120 nm至1200.0 nm下偵測)之Waters儀器(在50℃下，以1.2 ml/min之流速等度溶離：2%至98%MeCN(0.04% HCOOH)水溶液(+0.05% HCOOH+0.05%乙酸銨)：0-1.40分鐘，98% MeCN(0.04% HCOOH)：1.40-2.15分鐘，98%至2% MeCN(+0.04% HCOOH)：2.15-2.19分鐘，隨後2% MeCN(+0.04% HCOOH)：2.19-2.20分鐘)量測。管柱為Acquity HSS T3，2.1×50 mm，1.8 μm。
系統E之滯留時間(Et Ret )係使用配備有Agilent 1100系列Dioden陣列偵測器(DAD偵測，在215 nm下)之Agilent 1100儀器(在30℃下，以1.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)：0-5.0分鐘，100% MeCN(0.1% TFA)：5.0-6.5分鐘，隨後100%至2% MeCN(+0.1% TFA)：6.5-7.0分鐘)量測。管柱為Nucleosil 100-3 C18 HD，4.0×70 mm。
系統F之滯留時間(Ft Ret )係使用配備有Waters Acquity UPLC PDA偵測器(PDA MaxPlot偵測，在210.0 nm至400.0 nm下)之Waters儀器(在40℃下，以1.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.05% HCOOH)水溶液(+0.05% HCOOH)：0.1-1.60分鐘，100% MeCN(0.05% HCOOH)：1.60-2.0分鐘，隨後100%至2% MeCN(+0.05% HCOOH)：2.0-2.0分鐘)量測。管柱為Acquity BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm。
系統G之滯留時間(Gt Ret )係使用配備有Agilent 1100系列Dioden陣列偵測器(DAD偵測，在215 nm下)之Agilent 1100儀器(在30℃下，以1.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)：0-7.0分鐘，100% MeCN(0.1% TFA)：7.0-9.0分鐘，隨後100%至2% MeCN(+0.1% TFA)：9.0-10.0分鐘)量測。管柱為Nucleosil 100-3 C18 HD，4.0×125 mm(Macherey-Nagel)。
系統H之滯留時間(Ht Ret )係使用配備有Waters Acquity UPLC PDA偵測器(在120 nm至1200.0 nm下偵測)之Waters儀器(在50℃下，以1.2 ml/min之流速等度溶離：10%至95% MeCN(0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)：0-3.0分鐘，95% MeCN(0.1% HCOOH)：3.0-4.0分鐘)量測。管柱為Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μm。
系統I之滯留時間()係使用配備有Agilent 1100系列Dioden陣列偵測器(DAD偵測，在215 nm下)之Agilent 1100儀器(在25℃下，以2.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.1% TFA)水溶液(+0.1 TFA)：0-8.0分鐘，100% MeCN(0.1% TFA)：8.0-10.0分鐘，100%至2% MeCN(+0.1 TFA)：10.0-11.0分鐘，隨後2% MeCN(+0.1% TFA)：11.0-13.0分鐘)量測。管柱為Chromolith Performance RP-18e，4.6×100mm(Merck)。
系統J之滯留時間()係使用配備有UV 6000LP光電二極體陣列偵測器(DAD偵測，在218 nm下)之Thermo Finnigan儀器(在30℃下，以2.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.1% HCOOH)水溶液(+0.1% HCOOH)：0-8.0分鐘，100% MeCN(0.1% HCOOH)：8.0-10.0分鐘，隨後100%至2% MeCN(+0.1% HCOOH)：10.0-11.0分鐘)量測。管柱為Chromolith Performance RP-18e，4.6×100 mm(Merck)。
系統K之滯留時間()係使用配備有Agilent 1100系列Dioden陣列偵測器(DAD偵測，在215 nm下)之Agilent 1100儀器(在30℃下，以1.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)：0-7.0分鐘，100% MeCN(0.1% TFA)：7.0-9.0分鐘，隨後100%至2% MeCN(+0.1% TFA)：9.0-10.0分鐘)量測。管柱為Nucleosil 100-3 C18 HD，4.0×125 mm。
系統L之滯留時間(Lt Ret )係使用配備有Agilent 1100系列Dioden陣列偵測器(DAD偵測，在215 nm下)之Agilent 1100儀器(在30℃下，以1.0 ml/min之流速等度溶離：20%至100% MeCN(0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)：0-5.0分鐘，100% MeCN(0.1% TFA)：5.0-6.5分鐘，隨後100%至20% MeCN(+0.1% TFA)：6.5-7.0分鐘)量測。管柱為Nucleosil 100-3 C18 HD，4.0×125 mm。
系統M(Mt Ret )之滯留時間係使用配備有Waters Acquity UPLC PDA偵測器(在120 nm至1200.0 nm下偵測)之Waters儀器(在50℃下，以1.2 ml/min之流速等度溶離：2%至98% MeCN(0.04% HCOOH)水溶液(+0.05% HCOOH+0.05%乙酸銨)：0-1.40分鐘，98% MeCN(0.04% HCOOH)：1.40-2.15分鐘，98%至2% MeCN(+0.04% HCOOH)：2.15-2.19分鐘，隨後2% MeCN(+0.04% HCOOH)2.19-2.20分鐘)量測。管柱為Acquity HSS T3，2.1×50 mm，1.8 μm。
系統N(Nt Ret )之滯留時間係使用配備有Agilent 1100系列Dioden陣列偵測器(在215 nm-350 nm下偵測)之Agilent 1100儀器(在50℃下，以1.2 ml/min之流速等度溶離：2%至98% MeCN(0.04% HCOOH)水溶液(+0.05% HCOOH+0.05% 乙酸銨)：0-1.40分鐘，98% MeCN(0.04% HCOOH)：1.40-2.15分鐘，98%至2% MeCN(+0.04% HCOOH)：2.15-2.19分鐘，隨後2% MeCN(+0.04% HCOOH)：2.19-2.20分鐘)量測。管柱為Acentis Express C18，2.1×30 mm，2.7 μm。
系統O之滯留時間(0tRet)係使用配備有Waters 996系列光電二極體陣列偵測器(在215 nm及254 nm下偵測)之Waters 2690儀器(在35℃下，以1.0 ml/min之流速等度溶離：2%至100% MeCN(0.1% TFA)水溶液(+0.1% TFA)：1.0-11.0分鐘，隨後100% MeCN(+0.1% TFA)：11.0-13.0分鐘)量測。管柱為Column Engineering,Inc.之Matrix C18 4.6×150 mm(批號205)，3.0 μm。
實例：
以下實例用以說明本發明而不限制其範疇。應注意在一些情況下，作為中間物所提及之化合物亦為本發明之式I化合物(隨後提及該等化合物屬於式I化合物)。各實例或中間物之名稱係使用IsisDraw之AutoNom 2000自動產生。若未指示特定來源，則起始物質及溶劑可獲自習知供應商，諸如Sigma-Aldrich、Fluka、Alfa Aesar、Merck或具體指示之提供者。
縮寫。
實例1：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下將中間物1.3(41.4 mg，0.16 mmol)添加至中間物1.4(40 mg，0.16 mmol)之DCM(1 ml)溶液中且攪拌所得黃色漿料1小時。逐滴添加甲烷磺酸(0.10 ml，1.6 mmol)且在室溫下再攪拌混合物15分鐘。在真空下濃縮反應混合物且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，10 mg，0.017 mmol，10%)。HPLC: At Ret =2.03分鐘；API-MS: m/z 480.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.93-1.03(2t,J=7.5,3H，非對映異構體混合物)，1.25-1.34(2d,J=6.1,3H，非對映異構體混合物)，1.57-1.85(m,2H),3.12(s,6H),3.79(d,J=19.8,1H),3.86-3.95(m,4H),4.17-4.26(m,1H),5.74(s,1H),6.68-6.74(m,2H),7.06-7.11(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,4H)。
中間物1.1：[4-((R)-第二丁氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。
向(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(700 mg，3.33 mmol)之DCM(40 ml)溶液中依次添加(S)-丁-2-醇(0.37 ml，4.0 mmol)、負載型PPh3(負載1.52 mmol/g，4.38 g，6.66 mmol)及DTAD(1.15 g，5.0 mmol)。在室溫下震盪反應混合物3小時，隨後過濾且用DCM洗滌樹脂。將濾液蒸乾且藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/TBME 95:5→1:1)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(818 mg，3.07 mmol，92%)。TLC: RF=0.85(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: Bt Ret =2.46分鐘；API-MS: m/z 267.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.00(t,J=7.5,3H),1.28(t,J=7.1,3H),1.33(d,J=6.1,3H),1.60-1.70(m,1H),1.77-1.89(m,1H),3.56(s,2H),3.86(s,3H),4.17(q,J=7.1,2H),4.25(sxt,J=6.1,1H),6.79(dd,J=8.3,2.0,1H),6.83-6.87(m,2H)。
中間物1.2：[4-((R)-第二丁氧基)-3-甲氧基-苯基1-乙酸。
在室溫下用單水合LiOH(387 mg，9.21 mmol)處理中間物1.1(818 mg，3.07 mmol)於EtOH(8 ml)及水(2 ml)中之混合物且攪拌1小時。藉由添加0.5 M HCl水溶液來中和反應混合物，隨後用DCM萃取。有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色油狀之標題化合物(740 mg，3.07 mmol，定量)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: Bt Ret =1.80分鐘；API-MS: m/z 237.2[M-H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.00(t,J=7.5,3H),1.33(d,J=6.1,3H),1.58-1.70(m,1H),1.77-1.89(m,1H),3.60(s,2H),3.86(s,3H),4.21-4.31(m,1H),6.78-6.88(m,3H)。
中 間物1.3：[4-((R)-第二丁氧基)-3-甲氧基-苯基1-乙醯氯。
在0℃下(冰浴)向中間物1.2(372 mg，1.56 mmol)之DCM(15 ml)溶液中依次添加乙二醯氯(0.2 ml，2.3 mmol)及催化量之DMF(0.012 ml，0.16 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在真空下蒸乾，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(401 mg，1.56 mmol，定量)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間物1.4：N-[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-N',N'-二甲基-苯-1,4-二胺。
在室溫下向4-氯-苯甲醛(1.55 g，11.0 mmol)與N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(1.5 g，11.0 mmol)於EtOH(15 ml)中之混合物中添加催化量之AcOH(0.063 ml，1.1 mmol)。在回流下加熱反應混合物且攪拌14小時，在此期間出現沈澱。冷卻至室溫後，過濾漿料且用庚烷洗滌。收集固體並在高度真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(2.09 g，8.08 mmol，73%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 3.01(s,6H),6.78(m,2H),7.29(m,2H),7.44(m,2H),7.84(m,2H),8.49(s,1H)。
實例2。
類似於實例1，由各種苯基-乙醯氯(類似於中間物1.3製備)及亞胺(類似於中間物1.4由市售醛及苯胺製備)獲得化合物2aa至2bj。
(1)類似於中間物3.3，藉由還原實例2bf(41.5 mg，0.079 mmol)之硝基獲得呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，21.1 mg，0.29 mmol，37%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。
實例3：{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-脲。
中間物3.3(20 mg，0.040 mmol)與NaOCN(7.9 mg，0.121 mmol)於AcOH(1 ml)及水(2 ml)中之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)對反應混合物直接進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，13.0 mg，0.020 mmol，49%)。HPLC：At Ret =1.62分鐘；LC-MS: m/z 537.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 0.78-0.92(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.04-1.21(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.41-1.67(m,2H,非對映異構體混合物)，2.88(s,6H),3.64(d,J=20.8,1H),3.73(s,3H),4.02(dd,J=20.8,4.6,1H),4.08-4.18(m,1H),6.15(br. s.,2H),6.25(s,1H),6.65-6.73(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.86-6.93(m,2H),7.01-7.08(m,1H),7.31(dd,J=8.6,2.2,1H),7.74(dd,J=17.6,2.2,1H),7.99-8.05(m,1H)。
中間物3.1：N-[1-(4-氯-2-硝基-苯基)-甲-(E)-次基]-N',N'-二甲基-苯-1,4-二胺。
類似於中間物1.4，由N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(500 mg，3.67 mmol)及4-氯-2-硝基-苯甲醛(681 mg，3.67 mmol)獲得呈黑色固體狀之標題化合物(660 mg，2.17 mmol，59%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 2.96(s,6H),6.74-6.80(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.89(dd,J=8.3,2.0,1H),8.16-8.22(m,2H),8.82(s,1H)。
中間物3.2：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-硝基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物3.1(650 mg，2.14 mmol)及中間物1.3(550 mg，2.14 mmol)獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(322 mg，0.61 mmol，29%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/TBME 95:5→100% TBME)純化粗物質。TLC: RF=0.19(庚烷/DCM/TBME1:1:2)；HPLC:At Ret =2.10分鐘；LC-MS: m/z 524.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.79-0.91(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.06-1.20(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.40-1.67(m,2H),2.87(s,6H),3.68(d,J=20.8,1H),3.77(s,3H),4.02-4.17(m,2H),6.42(br. s.,1H),6.58-6.66(m,3H),6.76-6.84(m,2H),6.89(s,1H),7.61-7.66(m,1H),7.71(dd,J=8.6,2.2,1H),7.91(d,J=2.0,1H)。
中間物3.3：1-(2-胺基-4-氯-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在密封反應燒瓶中，在110℃下加熱中間物3.2(322 mg，0.61 mmol)與Fe(343 mg，6.1 mmol)於AcOH(1.8 ml)、水(2.4 ml)及AcOEt(0.6 ml)中之混合物且攪拌1小時。使懸浮液冷卻至室溫，經由Celite墊過濾且用AcOEt洗滌固體。在真空下濃縮濾液，將所得殘餘物溶解於AcOEt中且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→4:6)，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(253 mg，0.51 mmol，83%)。TLC: RF=0.31(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =1.87分鐘；LC-MS: m/z 494.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.81-0.94(m,3H),1.11-1.22(2d,J=6.1,3H，非對映異構體混合物)，1.41-1.69(m,2H),2.86(s,6H),3.60(d,J=20.5,1H),3.73(s,3H),4.00(d,J=20.3,1H),4.05-4.15(m,1H),5.42-5.48(m,2H),6.17(br. s.,1H),6.46-6.51(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.58-6.64(m,2H),6.79(s,1H),6.90-6.99(m,3H),7.05(dd,J=8.2,1.8,1H)。
實例4：1-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-3-甲基-脲。
在室溫下經4小時向中間物3.3(33 mg，0.067 mmol)及吡啶(0.086 ml，1.07 mmol)於MeCN(0.5 ml)中之溶液中逐份添加異氰酸甲酯(0.045 ml，0.77 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物14小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，28.0 mg，0.042 mmol，63%)。HPLC:At Ret =1.70分鐘；LC-MS: m/z 551.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.79-0.91(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.04-1.19(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.41-1.66(m,2H),2.60-2.66(m,3H),2.88(s,6H),3.59-3.67(m,J=20.8,1H),3.73(s,3H),3.96-4.13(m,2H),6.24(s,1H),6.28-6.36(m,1H),6.64-6.72(m,2H),6.79(d,J=2.7,1H),6.83(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.01-7.07(m,1H),7.30(dd,J=8.6,3.9,1H),7.69(dd,J=19.3,2.2,1H),7.96-8.03(m,1H)。
實例5：N-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-乙醯胺。
在室溫下向中間物3.3(20 mg，0.040 mmol)與吡啶(0.010 ml，0.12 mmol)於MeCN(0.5 ml)中之混合物中添加乙醯氯(0.006 ml，0.081 mmol)。攪拌反應混合物14小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，13.1 mg，0.020 mmol，50%)。HPLC：At Ret =1.71分鐘；LC-MS: m/z 536.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.79-0.92(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.04-1.19(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.42-1.65(m,2H),1.90-1.99(m,3H),2.90(s,6H),3.59-3.67(m,1H),3.76(d,J=1.5,3H),3.96-4.05(m,1H),4.05-4.17(m,1H),6.34(s,1H),6.67-6.76(m,2H),6.78-6.89(m,4H),7.15-7.26(m,2H),7.40-7.46(m,1H),9.32(d,J=17.1,1H)。
實例6：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-二甲基胺基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物3.3(29 mg，0.059 mmol)之DCM(1 ml)溶液中依次添加AcOH(0.017 ml，0.29 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.013 ml，0.18 mmol)及NaBH(OAc)3(62.2 mg，0.29 mmol)。攪拌反應混合物4小時，隨後添加2 M Na2CO3水溶液，分離兩相且再用DCM(2次)萃取水層。將合併之有機溶離份蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，18 mg，0.024 mmol，41%)。HPLC: At Ret =2.17分鐘；LC-MS: m/z 522.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.79-0.91(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.04-1.19(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.42-1.66(m,2H),2.29-2.37(m,6H),2.85(s,6H),3.62(d,J=20.8,1H),3.73(s,3H),4.02-4.16(m,2H),6.44(br. s.,1H),6.62-6.71(m,2H),6.78-6.91(m,4H),7.11-7.16(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.39(d,J=8.3,1H)。
實例7：2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯甲醯胺。
向中間物7.4(30 mg，0.057 mmol)之DMF(0.3 ml)溶液中依次添加NH4Cl(15.3 mg，0.29 mmol)、Et3N(0.024 ml，0.17 mmol)及HATU(28.4 mg，0.075 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，19.3 mg，0.030 mmol，53%)。HPLC：At Ret =1.65分鐘；LC-MS: m/z 522.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.80-0.92(2t,J=7.3,3H,非對映異構體混合物)，1.08-1.21(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.42-1.66(m,2H),2.87(s,6H),3.64(d,J=20.5,1H),3.73(s,3H),4.05-4.16(m,2H),6.61-6.68(m,2H),6.72-6.75(m,1H),6.78-6.85(m,3H),7.17(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.77-7.84(m,1H)。
中間物7.1：5-氯-2-甲醯基-苯甲酸甲酯。
在室溫下向5-氯-2-甲醯基-苯甲酸(1.0 g，5.42 mmol)與R2CO3(1.12 g，8.13 mmol)於DMF(7 ml)中之非均質混合物中添加MeI(0.41 ml，6.5 mmol)。攪拌反應混合物4小時，隨後用Et2O稀釋且用水(2次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡黃色固體狀之粗標題化合物(700 mg，3.52 mmol，65%)，其不經進一步純化即可使用。HPLC：At Ret =1.84分鐘；LC-MS: m/z 199.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.91(s,3H),7.84-7.94(m,3H),10.33(s,1H)。
中間物7.2：5-氯-2-{[(E)-4-二甲基胺基-苯基亞胺基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
類似於中間物1.4，由N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(555 mg，4.08 mmol)及中間物7.1(810 mg，4.08 mmol)獲得呈黑色固體狀之標題化合物(653 mg，2.06 mmol，50%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 2.94(s,6H),3.89(s,3H),6.74-6.79(m,2H),7.23-7.29(m,2H),7.74(dd,J=8.4,2.1,1H),7.84(d,J=2.2,1H),8.15(d,J=8.6,1H),9.03(s,1H)。
中間物7.3：2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯甲酸甲酯。
類似於實例1，由中間物7.2(653 mg，2.06 mmol)及中間物1.3(530 mg，2.06 mmol)獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(537 mg，1.0 mmol，48%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→3:7)純化粗物質。TLC: RF=0.20(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.07分鐘；LC-MS: m/z 537.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.78-0.91(2t,J=7.3,3H,非對映異構體混合物)，1.04-1.18(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.40-1.68(m,2H),2.85(s,6H),3.67(d,J=21.0,1H),3.73(s,3H),3.76(s,3H),3.99-4.09(m,1H),4.14(d,J=21.0,1H),6.54-6.61(m,2H),6.65-6.69(m,1H),6.71-6.77(m,2H),6.80-6.84(m,1H),6.86(s,1H),7.51(dd,J=8.6,2.4,1H),7.55-7.62(m,2H)。
中間物7.4：2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯甲酸。
在50℃下加熱中間物7.3(100 mg，0.19 mmol)與單水合LiOH(39.1 mg，0.93 mmol)於MeOH(1 ml)及水(0.5 ml)中之混合物且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，用水稀釋且藉由添加2 M HCl水溶液(0.47 ml)中和。用DCM(3次)萃取所得漿料且經Na2SO4乾燥合併之有機溶離份，過濾並蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(87.5 mg，0.17 mmol，90%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.78分鐘；LC-MS: m/z 523.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.78-0.91(2t,J=7.3,3H,非對映異構體混合物)，1.05-1.19(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.38-1.65(m,2H),2.86(s,6H),3.63-3.70(m,J=20.8,1H),3.75(s,3H),3.99-4.09(m,1H),4.15(d,J=21.0,1H),6.60-6.67(m,2H),6.76-6.82(m,2H),6.84(s,1H),6.88(d,J=2.9,1H),7.03-7.07(m,1H),7.55-7.58(m,2H),7.65-7.68(m,1H),13.60(br. s.,1H)。
實例8：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-羥基甲基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物7.3(150 mg，0.28 mmol)之THF(3 ml)溶液中依次添加LiBH4(18.3 mg，0.84 mmol)及MeOH(0.034 ml，0.84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後藉由添加2 M HCl水溶液來小心地淬滅，用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。再用DCM(2次)萃取水層且經Na2SO4乾燥合併之有機溶離份，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→3:7)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(95.2 mg，0.19 mmol，67%)。TLC: RF=0.18(庚烷/DCM/含有1% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =1.73分鐘；LC-MS: m/z 509.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.76-0.88(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.02-1.14(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.37-1.65(m,2H),2.85(s,6H),3.67(d,J=21.3,1H),3.76(s,3H),3.99-4.27(m,4H),5.46(br. s.,1H),6.22(br. s.,1H),6.54-6.61(m,2H),6.69-6.75(m,2H),6.78(s,1H),6.83(s,1H),7.26(s,3H)。
實例9：1-(2-胺基甲基-4-氯-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在密封反應燒瓶中，在40℃下加熱實例8(20 mg，0.039 mmol)與SOCl2(0.014 ml，0.20 mmol)於DCM(0.4 ml)中之混合物且攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸乾。向殘餘物中添加7 M NH3之MeOH溶液(1.0 ml，7.03 mmol)且在70℃下加熱所得溶液並攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫且直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，6.8 mg，0.009 mmol，23%)。HPLC: At Ret =1.38分鐘；LC-MS: m/z 508.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.78-0.90(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.03-1.16(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.41-1.62(m,2H),2.88(s,6H),3.70(d,J=21.0,1H),3.79(s,3H),3.88-3.98(m,2H),4.05(d,J=20.8,1H),4.09-4.21(m,1H),6.20(br.s.,1H),6.55-6.59(m,1H),6.60-6.65(m,2H),6.70-6.76(m,2H),6.91(s,1H),7.19(d,J=8.3,1H),7.35-7.41(m,2H),8.13(br. s.,2H)。
實例10：N-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯甲基}-乙醯胺。
在室溫下向粗實例9(24 mg，0.047 mmol)與Et3N(0.020 ml，0.14 mmol)於DCM(0.4 ml)中之混合物中添加乙醯氯(0.007 ml，0.094 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，12 mg，0.018 mmol，38%)。HPLC: =1.70分鐘；LC-MS: m/z 550.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.76-0.89(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.00-1.16(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.38-1.62(m,2H),1.82(s,3H),2.87(s,6H),3.68(d,J=21.3,1H),3.77(s,3H),4.04-4.18(m,2H),4.19-4.29(m,1H),6.29(br. s.,1H),6.57-6.65(m,3H),6.70-6.76(m,2H),6.85(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.22-7.27(m,1H),8.28-8.35(m,1H)。
實例11。
分別類似於實例4、5及6藉由使中間物3.3(或以類似方式製備之類似物)與各種異氰酸酯、醯氯或醛反應，或類似於實例7藉由使中間物7.4(或以類似方式製備之類似物)與各種胺反應，或類似於實例9藉由使實例8(或以類似方式製備之類似物)與各種胺反應來獲得化合物11a至11f。
實例12：1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。 (方法A)
向中間物12.3(25 mg，0.055 mmol)之DCM(1.5 ml)溶液中依次添加3-嗎啉-4-基-丙-1-醇(0.009 ml，0.066 mmol)、負載型PPh3(負載1.52 mmol/g，109 mg，0.166 mmol)及DTAD(19.1 mg，0.083 mmol)。在室溫下震盪反應混合物3小時，隨後過濾且用DCM洗滌樹脂。將濾液蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，9.9 mg，0.014 mmol，26%)。HPLC: At Ret =1.98分鐘；API-MS: m/z 580.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 1.27-1.52(m,6H),1.97-2.15(m,2H),2.36(s,3H),2.50-2.82(m,1H),2.83-3.28(m,4H),3.38-4.25(m,13H),5.66(s,1H),6.54-6.80(m,2H),6.82-7.07(m,3H),7.15-7.40(m,4H)。
中間物12.1：2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-4-甲基-苯基胺。
向2-胺基-5-甲基-苯酚(500 mg，4.0 mmol)及咪唑(298 mg，4.4 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加TBDMSCl(660 mg，4.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後用水稀釋且用AcOEt萃取。有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→8:2)純化所得殘餘物，得到呈淡紅色油狀之標題化合物(724 mg，3.1 mmol，77%)。TLC: RF=0.94(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =1.80分鐘；API-MS: m/z 238.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.26(s,6H),1.04(s,9H),2.23(s,3H),3.56(br. s.,1H),6.56-6.67(m,3H)。
中間物12.2：[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-4-甲基-苯基]-[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺。
類似於中間物1.4，由中間物12.1(724 mg，3.05 mmol)及4-氯-苯甲醛(429 mg，3.05 mmol)獲得呈淡棕色固體狀之標題中間物(1.06 g，2.94 mmol，97%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.17(s,6H),0.99(s,9H),2.33(s,3H),6.73-6.83(m,2H),6.94(d,J=7.8,1H),7.42-7.48(m,2H),7.81-7.87(m,2H),8.43(s,1H)。
中間物12.3：(3,4-二乙氧基-苯基)-乙醯氯。
在0℃下(冰浴)向(3,4-二乙氧基-苯基)-乙酸(2.0 g，8.9 mmol)之DCM(6 ml)溶液中依次添加乙二醯氯(1.13 ml，13.4 mmol)及催化量之DMF(0.069 ml，0.89 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，隨後在真空下蒸乾，得到呈淡棕色油狀之粗(3,4-二乙氧基-苯基)-乙醯氯(2.2 g，8.9 mmol，定量)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間物12.4：1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(2-羥基-4-甲基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物12.2(1.06 g，2.94 mmol)及中間物12.3(715 mg，2.94 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題中間物(600 mg，1.33 mmol，45%)。添加甲烷磺酸後需要較長反應時間(14小時)來當場裂解矽烷基。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5 → 4:6)純化標題化合物。TLC:RF=0.33(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.51分鐘；API-MS: m/z 452.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.44-1.52(m,6H),2.33(s,3H),3.73(s,2H),4.04-4.17(m,4H),5.95(s,1H),6.73-6.82(m,4H),6.87-6.91(m,1H),7.00-7.07(m,3H),7.21-7.26(m,2H)。
實例13：{2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙酸。
在室溫下用單水合LiOH(10.6 mg，0.25 mmol)處理中間物13.1(44 mg，0.084 mmol)於MeOH(0.8 ml)及水(0.2 ml)中之混合物且攪拌1小時。藉由添加0.5 M HCl水溶液來中和反應混合物，隨後用DCM萃取。有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(8.5 mg，0.017 mmol，20%，2步)。HPLC: At Ret =2.41分鐘；LC-MS: m/z 510.8[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.26(t,J=6.9,3H),1.33(t,J=6.9,3H),2.26(s,3H),3.53(d,J=19.6,1H),3.89(d,J=19.5,1H),3.90-4.01(m,2H),4.05(q,J=6.9 Hz,2H),4.44(d,J=15.9,1H),4.59(d,J=15.9,1H),5.98(s,1H),6.64-6.69(m,1H),6.72(s,1H),6.77(d,J=7.8,1H),6.81(s,2H),7.23(d,J=2.1,4H)。
中間物13.1：{2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯。 (方法B)
向中間物12.4(38 mg，0.084 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加Cs2CO3(54.8 mg，0.17 mmol)及溴-乙酸甲酯(0.012 ml，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後分配於水與AcOEt之間。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色油狀之粗標題中間物(44.1mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.66分鐘；LC-MS: m/z 525.9[M+H]+。
實例14：1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物12.4(50 mg，0.11 mmol)之丙酮(1 ml)溶液中依次添加K2CO3(45.4 mg，0.33 mmol)及溴-乙腈(0.011 ml，0.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後用AcOEt稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得殘餘物溶解於DMF(0.5 ml)中，隨後添加NH4Cl(19.6 mg，0.33 mmol)及NaN3(21.4 mg，0.033 mmol)，在100℃下加熱非均質混合物並攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到標題化合物(25 mg，0.047 mmol，43%)。HPLC：At Ret =2.47分鐘；LC-MS: m/z 535.8[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 1.35(t,J=7.0,3H),1.43(t,J=7.0,3H),2.34(s,3H),3.60-3.78(m,1H),3.83-4.20(m,5H),5.16-6.05(m,3H),6.55-7.38(m,9H)。
實例15。
分別類似於實例12(方法A)或中間物13.1(方法B)，藉由使中間物12.4(或以類似方式製備之類似物)與各種脂族醇或鹵化物反應來獲得化合物15a至151。
(1)類似於實例8，藉由還原實例15e(17.4 mg，0.032 mmol)之甲酯官能基來獲得標題化合物(2.5 mg，0.005 mmol，15%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。
實例16：6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。 (方法A)
向中間物16.7(90 mg，0.19 mmol)與甲酸銨(237 mg，3.77 mmol)於MeOH(2 ml)中之混合物中添加Pd/C(2 mg，0.019 mmol)。在60℃下加熱反應混合物，攪拌14小時，隨後冷卻至室溫且經由Celite墊過濾。用MeOH洗滌濾餅且在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於AcOEt中且依次用水及2 M Na2CO3洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→100% TBME)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(49 mg，0.10 mmol，54%)。TLC: RF=0.14(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =1.98分鐘；LC-MS: m/z 480.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.81-0.93(m,3H,非對映異構體混合物)，1.06-1.16(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.40-1.64(m,2H),2.85(s,6H),3.70(s,3H),3.99-4.13(m,1H),5.83(s,1H),6.51-6.54(m,1H),6.59-6.64(m,2H),6.77-6.80(m,1H),6.88-6.94(m,2H),7.27-7.39(m,4H),9.36(s,1H)。
中間物16.1：3-((R)-第二丁氧基)-4-甲氧基-苯甲醛。
在0℃下(冰浴)向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(4 g，26.3 mmol)、PPh3(9.65 g，36.8 mmol)及(S)-丁-2-醇(2.9 ml，31.5 mmol)於DCM(100 ml)中之溶液中緩慢添加DTAD(9.08 g，39.4 mmol)。添加後，使黃色溶液升溫至室溫且再攪拌30分鐘。依次用2 M HCl水溶液(2次)及2 M Na2CO3洗滌反應混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/TBME 95:5→7:3)純化所得粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.42 g，11.6 mmol，44%)。TLC: RF=0.4(庚烷/TBME 1:1)；HPLC: At Ret =1.93分鐘；LC-MS: m/z 209.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.93(t,J=7.5,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.53-1.75(m,2H),3.87(s,3H),4.38-4.47(m,1H),7.18(d,J=8.3,1H),7.39(d,J=1.7,1H),7.54(dd,J=8.3,2.0,1H),9.83(s,1H)。
中間物16.2：[3-((R)-第二丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲醇。
使中間物16.1(576 mg，2.77 mmol)之THF(20 ml)溶液冷卻至0℃(冰浴)且用溴化4-氟苯基鎂(1 M THF溶液，4.15 ml，4.15 mmol)處理。添加後，在0℃下再攪拌反應混合物1.5小時，隨後藉由添加飽和NH4Cl水溶液(20 ml)來淬滅。用水稀釋所得漿料且用DCM(2次)萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(1.01 g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC：At Ret =2.51分鐘；API-MS: m/z 319.2[M-H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.86-0.93(m,3H,非對映異構體混合物)，1.13-1.21(m,3H,非對映異構體混合物)，1.47-1.70(m,2H),3.71(s,3H),4.19-4.28(m,1H),5.62(d,J=3.9,1H),5.86(d,J=4.2,1H),6.81-6.90(m,2H),6.93(d,J=1.7,1H),7,33-7.38(m,4H)。
中間物16.3：[3-((R)-第二丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲酮。
向中間物16.2(1.01 g)之CHCl3(15 ml)溶液中一次性添加MnO2(2.88 g，33.1 mmol)。使懸浮液回流3小時，隨後冷卻至室溫且經由Celite墊過濾。用DCM洗滌濾餅且將濾液蒸乾，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(965 mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.85分鐘；LC-MS: m/z 319.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.92(t,J=7.3,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.53-1.74(m,2H),3.87(s,3H),4.33-4.42(m,1H),7.11(d,J=8.3,1H),7.28-7.36(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.69-7.75(m,2H)。
中間物16.4：[5-((R)-第二丁氧基)-4-甲氧基-2-硝基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲酮。
在0℃下(冰浴)向中間物16.3(965 mg)之AcOH(10 ml)溶液中緩慢添加HNO3(0.86 ml，19.3 mmol)。添加後，使反應混合物升溫至室溫，隨後再攪拌1小時且傾倒於冷水中。藉由過濾收集所得沈澱物且用2 M NaHCO3水溶液洗滌。將固體溶解於DCM中，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.0 g，2.76 mmol)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC：At Ret =2.82分鐘；LC-MS: m/z 364.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.89(t,J=7.3,3H),1.23(d,J=5.9,3H),1.54-1.76(m,2H),3.96(s,3H),4.61-4.71(m,1H),7.26(s,1H),7.57-7.63(m,2H),7.69-7.75(m,2H),7.79(s,1H)。
中間物16.5：5-((R)-第二丁氧基)-3-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-苯并[c]異噁唑。
在密封反應燒瓶中,在80℃下加熱中間物16.4(1.0 g，2.76 mmol)與SnCl2(5.24 g，27.6 mmol)於EtOH(10 ml)中之混合物且攪拌1小時。使所得懸浮液冷卻至室溫並過濾。將固體溶解於DCM(200 ml)中且用1 M NaOH水溶液(2次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(581 mg，1.75 mmol，63%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.97分鐘；LC-MS: m/z 332.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.95(t,J=7.5,3H),1.29(d,J=6.1,3H),1.58-1.79(m,2H),3.89(s,3H),4.60-4.71(m,1H),6.94(s,1H),7.12(s,1H),7.62-7.69(m,2H),8.01-8.08(m,2H)。
中間物16.6：[2-胺基-5-((R)-第二丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-(4-氯-苯基)-甲酮。
在密封反應燒瓶中,在110℃下加熱中間物16.5(522 mg，1.57 mmol)與Fe(879 mg，15.7 mmol)於AcOH(3 ml)、水(4 ml)及AcOEt(1 ml)中之混合物且攪拌30分鐘。使所得懸浮液冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3水溶液中和至pH 7且經由Celite墊過濾。用AcOEt洗滌固體且將兩相濾液轉移至分液漏斗中。分離水層且再用AcOEt(3次)萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；等度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5)純化所得粗物質，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(525 mg，1.57 mmol，定量)。TLC: RF=0.57(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.64分鐘；LC-MS :m/z 334.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.82(t,J=7.5,3H),1.07(d,J=6.1,3H),1.36-1.60(m,2H),3.79(s,3H),3.80-3.88(m,1H),6.43(s,1H),6.68(s,1H),7.20(s,2H),7.49-7.59(m,4H)。
中間物16.7：6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-2-酮。
向中間物16.6(300 mg，0.9 mmol)之甲苯(8 ml)溶液中添加(4-異氰酸酯基-苯基)-二甲基-胺(219 mg，1.35 mmol)。在110℃下加熱反應混合物且攪拌4.5天。隨後添加PTSA(15.48 mg，0.09 mmol)且在110℃下再攪拌混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/MeOH 99:1→9:1)純化所得殘餘物，得到呈深色固體狀之標題化合物(100 mg，0.21 mmol，23%)。TLC: RF=0.29(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: At Ret =2.07分鐘；LC-MS: m/z 478.0[M+H]+。
實例17：4-(4-氯-苯基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。 (方法B)
在室溫下向粗中間物17.1(25 mg)之MeOH(1 ml)溶液中一次性添加NaBH4(4.7 mg，0.12 mmol)。攪拌反應混合物3小時且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌且有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到標題化合物(9.5 mg，0.022 mmol，38%)。HPLC: At Ret =2.17分鐘；API-MS: m/z 425.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 3.70(s,3H),3.78(s,3H),3.85(s,3H),5.81(s,1H),6.60(s,1H),6.62(s,1H),6.83-6.89(m,2H),6.95-7.01(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.26-7.32(m,2H)。
中間物17.1：4-(4-氯-苯基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-2-酮。
類似於中間物16.7，由(2-胺基-4,5-二甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮(100 mg，0.34 mmol，購自ChemCollect GmbH)及1-異氰酸酯基-4-甲氧基-苯(0.044 ml，0.34 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之粗標題中間物(136 mg)。粗中間物不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.53分鐘；API-MS: m/z 441.1[M+H]+。
實例18：6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
在室溫下向實例16(20 mg，0.042 mmol)之THF(0.3 ml)溶液中小心地添加NaH(60%於礦物油中，3.3 mg，0.083 mmol)。在50℃下加熱混合物且攪拌30分鐘。在50℃下添加MeI(0.005 ml，0.083 mmol)且再攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫且藉由添加MeOH來淬滅。所得透明溶液直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，9.4 mg，0.015 mmol，37%)。HPLC: =2.10分鐘；LC-MS: m/z 494.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.94(m,3H,非對映異構體混合物)，1.09-1.19(m,3H,非對映異構體混合物)，1.43-1.66(m,2H),2.88(s,6H),3.30(s,3H),3.80(s,3H),4.08-4.21(m,1H),5.83(s,1H),6.63(s,1H),6.67-6.78(m,2H),6.91-7.02(m,3H),7.25-7.32(m,2H),7.34-7.41(m,2H)。
實例19。
類似於實例16(方法A)或實例17(方法B)，藉由使中間物16.6(或以類似方式製備之類似物)或市售(2-胺基-4,5-二甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮與各種異氰酸酯反應，或藉由如實例18所述之各種烷基鹵化物烷基化實例16(或以類似方式製備之類似物)來獲得化合物19a至19f。
實例20：1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物20.3(15 mg，0.037 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加2-嗎啉-4-基-乙醇(0.005 ml，0.044 mmol)、負載型PPh3(負載1.52 mmol/g，72.2 mg，0.11 mmol)及DTAD(12.6 mg，0.055 mmol)。在室溫下震盪反應混合物3小時，隨後過濾且用DCM洗滌樹脂。將濾液蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，5 mg，0.008 mmol，21%)。HPLC: At Ret =1.66分鐘；API-MS: m/z 523.2[M+H]+。
中間物20.1：[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-(4-甲氧基-苯基)-胺。
類似於中間物1.4，由4-甲氧基-苯基胺(1 g，8.12 mmol)及4-氯-苯甲醛(1.14 g，8.12 mmol)獲得呈無色固體狀之標題中間物(1.88 g，7.65 mmol，94%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 3.86(s,3H),6.93-6.98(m,2H),7.24-7.28(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.83-7.87(m,2H),8.47(s,1H)。
中間物20.2：(3-苯甲氧基-4-甲氧基-苯基)-乙醯氯。
類似於中間物1.3，由(3-苯甲氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(500 mg，1.84 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(534 mg，1.84 mmol，定量)。
中間物20.3：1-(4-氯-苯基)-6-羥基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物20.1(452 mg，1.84 mmol)及中間物20.2(535 mg，1.84 mmol)獲得標題中間物(340 mg，0.83 mmol，45%)。在反應條件下當場裂解苯甲基保護基。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/含有5%甲酸之TBME 95:5→含有5%甲酸之100% TBME)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.09分鐘；API-MS: m/z 410.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.47(d,J=19.8,1H),3.66-3.72(m,6H),3.87(d,J=19.7,1H),5.92(s,1H),6.61(s,1H),6.82-6.89(m,2H),6.95(s,1H),6.97-7.04(m,2H),7.26-7.34(m,4H),9.06(br. s.,1H)。
實例21：6-(2-胺基-乙氧基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物20.3(15 mg，0.037 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加Cs2CO3(23.8 mg，0.073 mmol)及(2-溴-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(12.3 mg，0.055 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且分配於水與AcOEt之間。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得黃色殘餘物溶解於DCM(0.5 ml)中且用TFA(0.028 ml，0.37 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，8.5 mg，0.015 mmol，41%)。HPLC: AtRet=1.61分鐘；API-MS: m/z 453.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.14-3.24(m,2H),3.59(d,J=19.8,1H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.93(d,J=19.7,1H),4.07-4.16(m,2H),6.00(s,1H),6.83-6.89(m,2H),6.91(s,1H),6.98-7.04(m,2H),7.08(s,1H),7.33(s,4H),7.89(br. s.,2H)。
實例22:7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物22.4(15 mg，0.033 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加Cs2CO3(21.6 mg，0.066 mmol)及碘-乙烷(0.004 ml，0.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時且分配於水與AcOEt之間。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到標題化合物(6.5 mg，0.014 mmol，41%)。HPLC: At Ret =2.92分鐘；API-MS: m/z 480.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.90-1.01(m,3H),1.14-1.24(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.42(t,J=7.0,3H),1.50-1.75(m,2H),3.72(d,J=20.3,1H),3.78(s,3H),3.99-4.12(m,3H),4.17-4.27(m,1H),5.91(s,1H),6.78(d,J=2.9,1H),6.85-6.92(m,3H),6.97-7.02(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.27-7.32(m,2H)。
中間物22.1：[3-苯甲氧基-4-((R)-第二丁氧基)-苯基]-乙腈。
類似於中間物1.1，由(3-苯甲氧基-4-羥基-苯基)-乙腈(500 mg，2.09 mmol)及(S)-丁-2-醇(0.23 ml，2.51 mmol)獲得呈無色泡沫狀之標題中間物(519 mg，1.76 mmol，84%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/TBME 95:5→1:1)純化粗物質。TLC: RF=0.84(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.72分鐘；LC-MS: m/z 296.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.00(t,J=7.3,3H),1.32(d,J=6.1,3H),1.60-1.72(m,1H),1.75-1.87(m,1H),3.67(s,2H),4.31(sxt,J=6.1,1H),5.14(s,2H),6.84-6.95(m,3H),7.30-7.43(m,3H),7.44-7.50(m,2H)。
中間物22.2：[3-苯甲氧基-4-((R)-第二丁氧基)-苯基]-乙酸。
在80℃下加熱中間物22.1(519 mg，1.76 mmol)於4 M NaOH水溶液(3 ml)及EtOH(3 ml)中之混合物且攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，隨後藉由添加2 M HCl水溶液來小心地酸化且用DCM萃取。有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈橙色油狀之標題化合物(538 mg，1.71 mmol，97%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.42分鐘；LC-MS: m/z313.2[M-H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.99(t,J=7.3,3H),1.32(d,J=6.1,3H),1.59-1.71(m,1H),1.75-1.87(m,1H),3.58(s,2H),4.29(sxt,J=6.1,1H),5.12(s,2H),6.82-6.87(m,1H),6.88-6.92(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.43-7.49(m,2H)。
中間物22.3：3-苯甲氧基-4-((R)-第二丁氧基)-苯基]-乙醯氯。
類似於中間物1.3，由中間物22.2(539 mg,1.71 mmol)獲得呈橙色油狀之標題中間物(571 mg，1.71 mmol,定量)。
中間物22.4：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物20.1(423 mg，1.72 mmol)及中間物22.3(573 mg，1.72 mmol)獲得呈灰白色泡沫狀之標題中間物(270 mg，0.60 mmol，35%)。在反應條件下當場裂解苯甲基保護基。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/含有5%甲酸之TBME 95:5→4:6)純化粗物質。TLC:RF=0.76(庚烷/DCM/含有5%甲酸之TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.53分鐘；API-MS: m/z 452.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.88-1.01(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.15-1.29(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.49-1.81(m,2H),3.64(d,J=20.3,1H),3.79(s,3H),3.98(d,J=20.1,1H),4.22-4.31(m,1H),5.89(s,1H),6.72(s,1H),6.74-6.78(m,1H),6.87-6.93(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.26-7.33(m,2H)。
實例23：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物23.1(15 mg，0.029 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加1-甲基-哌嗪(0.016 ml，0.15 mmol)、NMM(0.016 ml，0.15 mmol)及HATU(16.8 mg，0.044 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後分配於AcOEt與水之間。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，11.1 mg，0.016 mmol，54%)。HPLC: At Ret =1.92分鐘；API-MS: m/z 592.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.95(2t,J=7.3,3H,非對映異構體混合物)，1.11-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.45-1.70(m,2H),2.81(s,3H),2.88-3.14(m,3H),3.29-3.48(m,3H),3.52(d,J=19.8,1H),3.71(s,3H),3.92(d,J=19.1,1H),3.99-4.15(m,1H),4.23-4.34(m,1H),4.34-4.47(m,1H),4.81(s,2H),6.01(m,1H),6.78(s,1H),6.83-6.90(m,2H),6.98-7.09(m,3H),7.29-7.37(m,4H)。
中間物23.1：[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氧基]-乙酸。
按照與實例13所述相同之2步順序,由中間物22.4(120 mg，0.27 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(116 mg，0.23 mmol，90%，經2步)。藉由在水中沈澱及過濾來純化粗物質。HPLC: At Ret =2.42分鐘；API-MS: m/z 509.8[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.94(2t,J=7.4,3H,非對映異構體混合物)，1.11-1.22(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.46-1.67(m,2H),3.53(d,J=19.7,1H),3.70(s,3H),3.86(d,J=20.2,1H),4.21-4.31(m,1H),4.62(s,2H),5.99(m,1H),6.73(s,1H),6.82-6.89(m,2H),7.01-7.06(m,3H),7.29-7.35(m,4H),12.87(br. s.,1H)。
實例24：1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物24.2(25 mg，0.061 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加Cs2CO3(39.7 mg，0.12 mmol)及1-碘-丙烷(0.015 ml，0.15 mmol)。在50℃下加熱反應混合物且攪拌3小時，隨後冷卻至室溫且分配於水與AcOEt之間。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到標題化合物(12.2 mg，0.027 mmol，44%)。HPLC:=2.64分鐘；API-MS: m/z 452.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 1.01(t,J=7.3,3H),1.71-1.82(m,2H),3.73(d,J=20.3,1H),3.79(s,3H),3.80-3.95(m,2H),3.87(s,3H),4.05(d,J=20.3,1H),5.91(s,1H),6.78(s,1H),6.86-6.93(m,3H),6.96-7.02(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.30(m,2H)。
中間物24.1：(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-乙醯氯。
類似於中間物1.3，由(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸(937 mg，3.44 mmol)獲得呈橙色油狀之標題中間物(1.0 g，3.44 mmol，定量)。
中間物24.2：1-(4-氯-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物20.1(845 mg，3.44 mmol)及中間物24.1(1.0 g，3.44 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(681 mg，1.66 mmol，48%)。在反應條件下當場裂解苯甲基保護基。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5%甲酸之TBME 95:5→3:7)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.07分鐘；API-MS: m/z 410.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.56(d,J=20.0,1H),3.70(s,3H),3.74(s,3H),3.90(d,J=19.8,1H),5.92(s,1H),6.70(s,1H),6.77(s,1H),6.81-6.87(m,2H),6.95-7.01(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.28-7.34(m,2H),8.91(br. s.,1H)。
實例25：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物24.2(200 mg，0.49 mmol)之DCM(13 ml)溶液中依次添加(S)-丁-2-醇(0.054 ml，0.59 mmol)、負載型PPh3(負載1.52 mmol/g，963 mg，1.46 mmol)及DTAD(169 mg，0.73 mmol)。在室溫下震盪反應混合物3小時，隨後過濾且用DCM洗滌樹脂。將濾液蒸乾且藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→1:1)純化所得殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(136 mg，0.29 mmol，60%)。TLC: RF=0.39(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.74分鐘；API-MS: m/z 466.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.93-1.03(m,3H,可見2種非對映異構體),1.23-1.35(m,3H,可見2種非對映異構體),1.59-1.69(m,1H),1.71-1.84(m,1H),3.74(d,J=20.1,1H),3.81(s,3H),3.85-3.94(m,4H),4.14-4.24(m,1H),5.70(s,1H),6.67(d,J=4.6,1H),6.71(s,1H),6.84-6.91(m,2H),6.99-7.10(m,4H),7.23-7.28(m,2H)。
實例26：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物26.3(20 mg，0.047 mmol)之DCM(1.5 ml)溶液中依次添加丙-2-醇(0.011 ml，0.14 mmol)、負載型PPh3(負載1.52 mmol/g，93 mg，0.14 mmol)及DTAD(32.7 mg，0.14 mmol)。在室溫下震盪反應混合物14小時，隨後過濾且用DCM洗滌樹脂。將濾液蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，17 mg，0.029 mmol，62%)。HPLC: At Ret =1.88分鐘；LC-MS: m/z 465.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=5.9,3H),2.89(s,6H),3.58(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.91(d,J=19.8,1H),4.45(spt,J=5.9,1H),5.98(s,1H),6.69-6.80(m,2H),6.84(s,1H),6.94-7.00(m,2H),7.03(s,1H),7.35(s,4H)。
中間物26.1：(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙酸。
在室溫下將(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(2 g，9.51 mmol)與單水合LiOH(1.2 g，28.5 mmol)於MeOH(20 ml)及水(10 ml)中之混合物攪拌14小時。在真空下濃縮反應混合物，用水稀釋且藉由添加2 M HCl水溶液(14.3 ml)來中和。用DCM(3次)及AcOEt(2次)萃取所得漿料且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(1.67 g，9.17 mmol，96%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =0.77分鐘；LC-MS: m/z 183.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.43(s,2H),3.74(s,3H),6.61-6.66(m,J=8.1,2.0,1 H),6.67-6.72(m,1H),6.81(d,J=2.0,1H),8.81(s,1H),12.17(s,1H)。
中間物26.2：(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙醯氯。
類似於中間物1.3，由中間物26.1(1.62 g，8.89 mmol)獲得標題中間物(1.78 g，8.89 mmol，定量)。
中間物26.3：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物1.4(2.3 g，8.89 mmol)及中間物26.2(1.62 g，8.9 mmol)獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.35 g，3.19 mmol，36%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→4:6)純化粗物質。TLC: RF=0.16(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =1.44分鐘；LC-MS: m/z 423.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 2.89(s,6H),3.56(d,J=20.1,1H),3.76(s,3H),3.91(d,J=19.8,1H),5.91(s,1H),6.70-6.77(m,3H),6.80(s,1H),6.91-6.98(m,2H),7.26-7.37(m,4H),8.99(br. s.,1H)。
實例27。
類似於實例20或21由中間物20.3(或以類似方式製備之類似物)，類似於實例22或23由中間物22.4(或以類似方式製備之類似物)，類似於實例24或25由中間物24.2(或以類似方式製備之類似物)，或類似於實例26由中間物26.3(或以類似方式製備之類似物)獲得化合物27aa至27bp。
(1)按照與實例151所述相同之2步順序，由中間物20.3(15 mg，0.037 mmol)獲得標題化合物(11.8 mg，0.021 mmol，57%，經2步)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。
實例28：1-(4-氯-苯基)-7-異丙基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物28.9(400 mg，0.85 mmol)之DCM(5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.176 ml，3.07 mmol)、丙酮(0.125 ml，1.71 mmol)及NaBH(OAc)3(651 mg，3.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(1sco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/MeOH 99.5:0.5→9:1)純化所得粗物質，得到呈淡棕色樹脂狀之標題化合物(392 mg，0.77 mmol，90%)。TLC: RF=0.41(DCM/MeOH 9:1)；HPLC:At Ret =1.30分鐘；LC-MS: m/z 511.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.03-1.13(2d,J=6.2,6H),3.03(s,3H),3.40-3.55(m,2H),3.77(d,J=19.6,1H),4.58(s,2H),5.34(d,J=8.1,1H),5.87(s,1H),6.47(dd,J=8.2,2.1,1H),6.56-6.64(m,3H),6.87-6.94(m,3H),7.15-7.20(m,2H),7.28-7.38(m,4H),8.45-8.50(m,2H)。
中間物28.1：(2-氯-5-硝基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇。
在-78℃下(乾冰/丙酮浴)向溴化(4-氯苯基)鎂(1 M Et2O溶液，81 ml，81 mmol)之THF(200 ml)溶液中逐滴添加2-氯-5-硝基苯甲醛(10 g，53.9 mmol)之THF(100 ml)溶液。添加後，在-78℃下再攪拌反應混合物1小時，隨後在0℃下(冰浴)攪拌10分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(400 ml)且用AcOEt(2×400 ml)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/TBME 95:5→6:4)純化所得粗物質，得到呈米色固體狀之標題化合物(14.4 g，48.4 mmol，90%)。TLC: RF=0.80(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.43分鐘；LC-MS：未偵測到m/z；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 6.20(s,1H),7.36(s,4H),7.53(d,J=8.6.1H).8.13(dd.J=8,8,2.9,1H),8.66(d,J=2.7,1H)。
中間物28.2：(2-氯-5-硝基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮。
在室溫下向中間物28.1(14.07 g，47.2 mmol)之DCM(236 ml)溶液中一次性添加PDC(26.6 g，70.8 mmol)且在室溫下劇烈攪拌所得懸浮液14小時。經由Celite墊過濾反應混合物，用DCM洗滌固體且將濾液蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5至9:1)純化所得粗物質，得到呈橙色黏油狀之標題化合物(11.7 g，39.5 mmol，84%)。TLC: RF=0.47(庚烷/AcOEt 4:1)；HPLC: At Ret =2.64分鐘；LC-MS: m/z 296.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.51(m,2H),7.65-7.81(m,3H),8.23-8.39(m,2H)。
中間物28.3：[2-(4-氯-苯甲醯基)-4-硝基-苯基]-乙酸甲酯。
在0℃下(冰浴)向NaH(60%於礦物油中，3.46 g，86 mmol)之DMSO懸浮液中緩慢添加丙二酸第三丁酯甲酯(14.6 ml，86 mmol)。添加後，在60℃下加熱反應混合物且攪拌30分鐘，隨後冷卻至室溫。添加中間物28.2(11.63 g，39.3 mmol)之DMSO(40 ml)溶液，隨後再在60℃下加熱混合物且攪拌1小時30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，隨後用Et2O稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得淡紅色油狀物溶解於DCM(30 ml)中且在室溫下緩慢添加TFA(30 ml)(警告：出現重要氣體析出!)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在真空下濃縮。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，庚烷/TBME 95:5至100% TBME)純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13.7 g，39.4 mmol，定量)。TLC: RF=0.36(庚烷/TBME 1:1)；HPLC: At Ret =2.42分鐘；LC-MS: m/z 334.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.48(s,3H),4.01(s,2H),7.62-7.69(m,2H),7.74-7.83(m,3H),8.19(d,J=2.4,1H),8.42(dd,J=8.4,2.6,1H)。
中間物28.4：[2-(4-氯-苯甲醯基)-4-硝基-苯基]-乙酸。
中間物28.3(13.7 g，39.4 mmol)及單水合LiOH(8.64 g，206 mmol)於MeOH(100 ml)及水(50 ml)中之懸浮液在室溫下攪拌1小時，隨後在真空下濃縮。用水稀釋所得殘餘物且藉由添加2 M HCl水溶液來中和。過濾所得沈澱物，用水洗滌且溶解於DCM中。有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈米色固體狀之粗標題化合物(10.16 g，31.8 mmol，81%)。HPLC: At Ret =2.06分鐘；LC-MS: m/z 320.5[M+H]+。
中間物28.5：{2-[氯-(4-氯-苯基)-甲基]-4-硝基-苯基}-乙酸乙酯。
在室溫下向中間物28.4(2.5 g，7.82 mmol)之EtOH(40 ml)懸浮液中添加NaBH4(888 mg，23.46 mmol)(警告：出現重要氣體析出！)。在室溫下攪拌所得紅色溶液15分鐘，隨後冷卻至0℃(冰浴)，隨後小心地添加SOCl2(8.56 ml，117 mmol)。在0℃下攪拌所得漿料30分鐘，隨後在真空下濃縮。用AcOEt稀釋所得殘餘物且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5至1:1)純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.5 g，6.79 mmol，87%)，其靜置時結晶為黃色固體。TLC: RF=0.63(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC: =2.85分鐘；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.09(t,J=7.2,3H),3.81-4.04(m,4H),6.91(s,1H),7.40-7.50(m,4H),7.61(d,J=8.6,1H),8.21(dd,J=8.3,2.2,1H),8.34(d,J=2.0,1H)。
中間物28.6：甲基-(4-硝基-苯基)-吡啶-4-基甲基-胺。
在室溫下向N-甲基-4-硝基苯胺(5 g，32.9 mmol)之DMF(75 ml)溶液中緩慢添加NaH(60%於礦物油中，4.21 g，105 mmol)(警告：出現重要氣體析出！)。在室溫下劇烈攪拌懸浮液15分鐘，隨後冷卻至0℃(冰浴)。小心地添加4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(8.09 g，49.3 mmol)，隨後使漿料升溫至室溫且再攪拌45分鐘。將反應混合物傾倒於水中且用Et2O(3次)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈橙色固體狀之粗標題化合物(10.13 g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.01分鐘；LC-MS: m/z 244.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.23(s,3H),4.82(s,2H),6.77-6.83(m,2H),7.17-7.22(m,2H),8.02-8.08(m,2H),8.49-8.54(m,2H)。
中間物28.7：N-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯-1,4-二胺。
在80℃下加熱中間物28.6(10.13 g)及Fe粉(18.34 g，328 mmol)於AcOH(65.7 ml)、水(82 ml)及AcOEt(16.4 ml)中之懸浮液且攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。藉由添加2 M Na2CO3水溶液直至pH 8-9來使所得水性混合物鹼化，隨後經由Celite墊過濾且用AcOEt洗滌濾餅。分離兩相濾液且有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，DCM/7 M NH3之MeOH溶液99.7:0.3至95:5)純化所得粗物質，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(4.14 g，19.41 mmol，59%，2步)。TLC: RF=0.37(DCM/7 M NH3之MeOH溶液95:5)；HPLC: At Ret =0.73分鐘；LC-MS: m/z 214.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 2.80(s,3H),4.35(s,2H),4.42(br. s.,2H),6.44-6.50(m,2H),6.51-6.58(m,2H),7.20(d,J=5.4,2H),8.46(d,J=5.6,2H)。
中間物28.8：1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-7-硝基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物28.7(1.46 g，6.84 mmol)之DCM(10 ml)溶液中依次添加DIPEA(1.49 ml，8.55 mmol)及中間物28.5(2.1 g，5.70 mmol)之DCM(10 ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，隨後蒸乾。在室溫下向所得殘餘物之AcOH(20 ml)溶液中添加H2SO4(0.456 ml，8.55 mmol)。在80℃下加熱混合物，攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且在真空下濃縮。用AcOEt稀釋所得殘餘物且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，DCM/MeOH 99.5:0.5至9:1)純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.08 g，4.17 mmol，73%)。TLC: RF=0.43(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: At Ret =1.87分鐘；LC-MS: m/z 499.3[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 3.02(s,3H),3.86(d,J=20.3,1H),4.15(d,J=20.3,1H),4.58(s,2H),6.34(s,1H),6.58-6.64(m,2H),6.90-6.96(m,2H),7.17(d,J=5.5,2H),7.34-7.46(m,4H),7.55(d,J=8.5,1H),8.13(dd,J=8.4,2.3,1H),8.41(d,J=2.0,1H),8.44-8.49(m,2H)。
中間物28.9：7-胺基-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物28.8(2.08 g，4.17 mmol)之EtOH(30 ml)溶液中添加二水合SnCl2(9.41 g，41.7 mmol)。在80℃下加熱漿料且劇烈攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒於2 M NaOH水溶液(62.5 ml)中。在室溫下攪拌所得漿料10分鐘，隨後經由Celite墊過濾且用Et2O洗滌濾餅。分離兩相濾液且再用Et2O(2次)萃取水相。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，DCM/MeOH 99.5:0.5至9:1)純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.17 g，2.50 mmol，60%)。TLC: RF=0.43(DCM/MeOH 9: 1)；HPLC: At Ret =1.20分鐘；LC-MS: m/z 469.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 3.02(s,3H),3.45(d,J=19.6,1H),3.78(d,J=19.6,1H),4.57(s,2H),5.03(br. s.,2H),5.84(s,1H),6.48(dd,J=8.2,1.8,1H),6.52-6.55(m,1H),6.56-6.64(m,2H),6.84-6.93(m,3H),7.18(d,J=5.4,2H),7.24-7.38(m,4H),8.48(d,J=5.9,2H)。
實例29：N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-丙醯胺。
在室溫下向中間物28.9(30 mg，0.064 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加吡啶(0.010 ml，0.128 mmol)及丙醯氯(0.008 ml，0.096 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，20.2 mg，0.032 mmol，49%)。HPLC: At Ret =1.60分鐘；LC-MS: m/z 525.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.05(t,J=7.6,3H),2.28(q,J=7.6,2H),3.07(s,3H),3.61(d,J=20.1,1H),3.95(d,J=20.1,1H),4.78(s,2H),6.01(s,1H),6.58-6.65(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.17(d,J=8.3,1H),7.26-7.38(m,4H),7.41(dd,J=8.3,1.5,1H),7.62-7.69(m,3H),8.70-8.76(m,2H),9.89(s,1H)。
實例30：1-(4-氯-苯基)-7-(異丙基-丙基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向實例28(20 mg，0.039 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.007 ml，0.117 mmol)、丙醛(0.009 ml，0.117 mmol)及NaBH(OAc)3(24.9 mg，0.117 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時30分鐘，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，21 mg，0.027 mmol，69%)。HPLC: At Ret =1.37分鐘；LC-MS: m/z 553.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.86(t,J=7.3,3H),1.11(d,J=6.7,3H),1.14(d,J=6.6,3H),1.37-1.51(m,2H),3.00(s,3H),3.04-3.11(m,2H),3.51(d,J=19.6,1H),3.75(d,J=19.6,1H),3.86-3.96(m,1H),4.57(s,2H),5.91(s,1H),6.61-6.68(m,2H),6.70-6.79(m,2H),6.90-6.96(m,2H),7.00-7.06(m,1H),7.21-7.35(m,6H),8.47-8.54(m,2H)。
實例31：1-(4-氯-苯基)-7-[(2-二甲基胺基-乙基)-異丙基-胺基]-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向粗中間物31.2(138 mg)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.018 ml，0.314 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.024 ml，0.314 mmol)及NaBH(OAc)3(66.5 mg，0.314 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，13 mg，0.016 mmol，31%，經3步)。HPLC: At Ret =1.48分鐘；LC-MS: m/z 580.4[M+H]+。
中間物31.1：[2-({1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-異丙基-胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例30，由實例28(80 mg，0.157 mmol)及N-Boc-2-胺基乙醛(100 mg，0.626 mmol)獲得呈棕色固體狀之粗標題化合物(174 mg)。該粗物質不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.63分鐘；LC-MS: m/z 654.5[M+H]+。
中間物31.2：7-[(2-胺基-乙基)-異丙基-胺基]-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下攪拌粗中間物31.1(174 mg)於DCM(2 ml)及TFA(1 ml)中之溶液1小時30分鐘，隨後蒸乾，得到呈深色樹脂狀之粗標題化合物(415 mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.37分鐘；LC-MS: m/z 554.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.10(t,J=6.8,6H),2.76-2.90(m,2H),3.07(s,3H),3.28-3.36(m,2H),3.52(d,J=19.6,1H),3.80(d,J=19.6,1H),3.97-4.06(m,1H),4.73(s,2H),5.94(s,1H),6.59-6.66(m,2H),6.77(dd,J=8.4,2.3,1H),6.91-6.99(m,3H),7.07(d,J=8.3,1H),7.33-7.42(m,4H),7.47-7.53(m,2H),7.71-7.80(m,2H),8.66(d,J=6.1,2H)。
實例32：N-[2-({1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-異丙基-胺基)-乙基]-乙醯胺。
類似於實例29，由粗中間物31.2(138 mg)及乙醯氯(0.033 ml，0.471 mmol)獲得呈米色固體狀之標題化合物(10.8 mg，0.013 mmol，25%，經3步)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.28分鐘；LC-MS: m/z 596.4[M+H]+。
實例33。
類似於實例28或29由中間物28.9(或以類似方式製備之類似物)，或類似於實例30、31或32由實例28(或以類似方式製備之類似物)獲得化合物33a至33r。
實例34：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向反應燒瓶中裝入CuI(0.51 mg，0.003 mmol)及K3PO4(22.67 mg，0.11 mmol)，隨後排氣且用氬氣回填(3次)。添加N,N'-二甲基乙二胺(0.006 ml，0.006 mmol)、吡咯啶-2-酮(5 μl，0.064 mmol)、中間物34.3(30 mg，0.053 mmol)及甲苯(0.5 ml)，密封該反應燒瓶，在80℃下加熱且攪拌1小時30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，經由Celite墊過濾且用MeOH洗滌固體。將濾液蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(8 mg，0.015 mmol，28%)。HPLC: At Ret =2.50分鐘；API-MS: m/z 519.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.92-1.03(m,3H,非對映異構體混合物)，1.23-1.33(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.56-1.84(m,2H),2.20(quin,J=7.5,2H),2.67(t,J=8.1,2H),3.79(d,J=19.8,1H),3.85-3.97(m,6H),4.20(sxt,J=6.1,1H),5.75(s,1H),6.67(d,J=3.9,1H),6.72(s,1H),7.03-7.09(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.58-7.64(m,2H)。
中間物34.1：[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-(4-碘-苯基)-胺。
類似於中間物1.4，由4-碘-苯基胺(1.5 g，6.85 mmol)及4-氯-苯甲醛(963 mg，6.85 mmol)獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(2.08 g，6.10 mmol，89%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 6.94-7.02(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.69-7.76(m,2H),7.82-7.89(m,2H),8.40(s,1H)。
中間物34.2：1-(4-氯-苯基)-7-羥基-2-(4-碘-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物34.1(939 mg，2.75 mmol)及中間物24.1(799 mg，2.75 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題中間物(496 mg，0.98 mmol，36%)。在反應條件下當場裂解苯甲基保護基。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5%甲酸之TBME 95:5→7:3)純化粗物質。TLC: RF=0.40(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: =2.42分鐘；API-MS: m/z 506.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 3.71(d,J=19.6,1H),3.84(d,J=19.8,1H),3.93(s,3H),5.62(s,1H),5.71(s,1H),6.69(s,1H),6.79(s,1H),6.88-6.94(m,2H),7.07-7.13(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.65-7.71(m,2H)。
中間物34.3：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例25，由中間物34.2(496 mg，0.98 mmol)及(S)-丁-2-醇(0.11 ml，1.18 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(350 mg，0.62 mmol，64%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→4:6)純化粗物質。TLC: RF=0.64(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: =3.06分鐘；API-MS: m/z 562.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.00(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)．1.14-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.50-1.75(m,2H),3.75(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.02(d,J=20.3,1H),4.19-4.29(m,1H),5.99(s,1H),6.81(d,J=3.4,1H),6.87-6.95(m,3H),7.15-7.21(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.68-7.75(m,2H)。
實例35：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-吡唑-1-基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向反應燒瓶中裝入中間物34.3(25 mg，0.044 mmol)、1H-吡唑(4.5 mg，0.067 mmol)、Cu2O(0.3 mg，0.002 mmol)、水楊醛肟(1.2 mg，0.009 mmol)及Cs2CO3(29.0 mg，0.089 mmol)，隨後排氣且用氬氣回填(3次)。添加MeCN(0.5 ml)，密封該反應燒瓶，在80℃下加熱且攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且經由Celite墊過濾。用DCM洗滌固體，將濾液蒸乾且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(12.5 mg，0.02 mmol，46%)。HPLC: At Ret =2.71分鐘；API-MS: m/z 503.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.93(m,3H,非對映異構體混合物)，1.10-1.21(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.44-1.67(m,2H),3.63(d,J=20.0,1H),3.73(s,3H),3.88-3.97(m,1H),4.15-4.28(m,1H),6.13(d,J=3.3,1H),6.49-6.52(m,1H),6.84(s,1H),7.00(d,J=6.7,1H),7.23-7.29(m,2H),7.31-7.34(m,4H),7.70(d,J=1.8,1H),7.74-7.79(m,2H),8.42(d,J=2.5,1H)。
實例36：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在真空下將中間物34.3(20 mg，0.036 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(10.36 mg，0.053 mmol)及2 M Na2CO3水溶液(0.062 ml，0.125 mmol)於DME(0.6 ml)中之混合物排氣且用氬氣回填(3次)。添加PdCl2(PPh3)2(1.25 mg，0.0018 mmol)，密封該反應燒瓶且在微波爐中、在150℃下照射15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，5 mg，0.008 mmol，23%)。HPLC: At Ret =2.38分鐘；LC-MS: m/z 502.2[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.92(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.11-1.21(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.45-1.67(m,2H),3.61(d,J=20.0,1H),3.73(s,3H),3.92(dd,J=19.8,3.7,1H),4.18-4.28(m,1H),6.10(d,J=4.1,1H),6.85(s,1H),7.01-7.04(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.33-7.37(m,4H),7.53-7.58(m,2H),8.02(br. s.,2H)。
實例37。
類似於實例34、35或36,由中間物34.3(或以類似方式製備之類似物)獲得化合物37a至37c。
(1)類似於實例36，由中間物34.3(30 mg，0.053 mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(11.9 mg，0.053 mmol)及作為催化劑之Pd(PPh3)4(3.1 mg，0.003 mmol)獲得標題化合物(三氟乙酸鹽，15 mg，0.023 mmol，44%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。
實例38：4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲醯胺。
在室溫下向中間物38.3(25 mg，0.052 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加乙基-甲基-胺(0.013 ml，0.156 mmol)、NMM(0.017 ml，0.156 mmol)及HATU(23.77 mg，0.063 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到標題化合物(12.7 mg，0.024 mmol，47%)。HPLC: At Ret =2.46分鐘；LC-MS: m/z 521.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.00(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.11-1.28(m,6H),1.50-1.77(m,2H),2.95-3.10(m,3H),3.53-3.62(m,1H),3.77(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.05(d,J=20.3,1H),4.20-4.30(m,1H),6.07(br. s.,1H),6.80-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.18-7.33(m,6H),7.37-7.46(m,2H)。
中間物38.1：4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-苯甲酸甲酯。
類似於中間物1.4，由4-胺基苯甲酸甲酯(1.5 g，9.92 mmol)及4-氯-苯甲醛(1.40 g，9.92 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.35 g，8.59 mmol，87%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 3.95(s,3H),7.20-7.25(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.84-7.91(m,2H),8.07-8.13(m,2H),8.42(s,1H)。
中間物38.2：4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲酸甲酯。
類似於實例1，由中間物38.1(672 mg，2.45 mmol)及中間物1.3(630 mg，2.45 mmol)獲得標題化合物(780 mg，1.58 mmol，64%)。藉由逆相管柱層析(C18；梯度溶離，含有0.5% TFA之水/MeCN 95:5→1:9)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.75分鐘；LC-MS: m/z 494.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3): 0.94-1.03(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.26-1.35(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.56-1.85(m,2H),3.72-3.87(m,2H),3.88(s,3H),3.93(s,3H),4.17-4.28(m,1H),5.82(s,1H),6.73(s,1H),6.75(d,J=4.9,1H),7.06-7.12(m,2H),7.25-7.32(m,4H),8.01-8.08(m,2H)。
中間物38.3：4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲酸。
中間物38.2(400 mg，0.81 mmol)與單水合LiOH(170 mg，4.05 mmol)於MeOH(8 ml)及水(2 ml)中之混合物在室溫下攪拌5小時。在真空下濃縮反應混合物，用水稀釋且藉由添加2 M HCl水溶液來中和。所得漿料用DCM(3次)萃取且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(461 mg，定量)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.41分鐘；LC-MS: m/z 480.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.95-1.03(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.29-1.34(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.58-1.85(m,2H),3.72-3.87(m,2H),3.88(s,3H),4.19-4.28(m,1H),5.83(s,1H),6.73(s,1H),6.77(d,J=4.9,1H),7.07-7.13(m,2H),7.26-7.35(m,4H),8.05-8.11(m,2H)。
實例39：(2S,4R)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯基}-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺。
在室溫下向中間物39.1(30 mg，0.051 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加甲基胺(2 M THF溶液，0.25 ml，0.50 mmol)、NMM(0.017 ml，0.156 mmol)及HATU(28.9 mg，0.076 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後用AcOEt稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(19.9 mg，0.033 mmol，65%)。HPLC: At Ret =2.00分鐘；LC-MS: m/z 606.2[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.94(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.11-1.22(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.47-1.68(m,2H),1.79-1.88(m,1H),2.04-2.12(m,1H),2.55-2.60(m,2H),3.26(d,J=11.0,1H),3.51-3.77(m,5H),3.89(dd,J=19.8,7.3,1H),4.17-4.29(m,2H),4.46(t,J=8.5,1H),6.18(d,J=2.9,1H),6.86(s,1H),7.07(d,J=10.5,1H),7.24-7.29(m,2H),7.30-7.38(m,3H),7.52-7.58(m,2H),7.81-7.89(m,1H)。
中間物39.1：(2S,4R)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯基}-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸。
在0℃下(冰浴)向中間物38.3(73 mg，0.15 mmol)之DCM(1 ml)溶液中依次添加乙二醯氯(0.020 ml，0.23 mmol)及催化量之DMF(0.001 ml，0.015 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後依次添加DIPEA(0.106 ml，0.608 mmol)且(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(41.4 mg，0.228 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。添加2 M KOH水溶液，隨後攪拌非均質混合物30分鐘且用Et2O萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色樹脂狀之粗標題化合物(71 mg，0.12 mmol，79%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.04分鐘；LC-MS: m/z 593.4[M+H]+。
實例40。
類似於實例38或39，由中間物38.3(或以類似方式製備之類似物)獲得化合物40a至40l。
實例41：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-羥基甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物38.2(50 mg，0.10 mmol)之THF(1 ml)溶液中依次添加LiBH4(6.6 mg，0.30 mmol)及MeOH(0.012 ml，0.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由添加2 M HCl水溶液來小心地淬滅，用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。水層再用DCM(2次)萃取且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→100% TBME)純化所得粗物質，得到呈泡沫狀之標題化合物(22 mg，0.047 mmol，47%)。TLC: RF=0.13(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.33分鐘；LC-MS: m/z 466.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.93-1.03(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.24-1.34(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.61-1.86(m,2H),3.76(d,J=19.8,1H),3.84-3.92(m,4H),4.15-4.26(m,1H),4.70(s,2H),5.76(s,1H),6.68-6.74(m,2H),7.05-7.11(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.34-7.40(m,2H)。
實例42：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物42.3(25 mg，0.055 mmol)之DCM(1 ml)溶液中依次添加AcOH(0.009 ml，0.15 mmol)、吡啶-4-甲醛(0.006 ml，0.061 mmol)及NaBH(OAc)3(19.4 mg，0.091 mmol)。攪拌反應混合物2小時，隨後再添加AcOH(0.008 ml，0.14 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.008 ml，0.11 mmol)及NaBH(OAc)3(17 mg，0.083 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加水且分離兩相。用DCM(2次)萃取水層且將合併之有機溶離份蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得殘餘物，得到標題化合物(三氟乙酸鹽，10.8 mg，0.016 mmol，29%)。HPLC: At Ret =2.05分鐘；LC-MS: m/z 556.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.94(m,3H,非對映異構體混合物)，1.09-1.22(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.43-1.68(m,2H),3.03(s,3H),3.56(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.83-3.93(m,1H),4.16-4.30(m,1H),4.58(s,2H),5.93-5.98(m,1H),6.57-6.64(m,2H),6.83(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.03(d,J=6.6,1H),7.18(d,J=5.4,2H),7.34(s,4H),8.48(d,J=4.9,2H)。
中間物42.1：[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-(4-硝基-苯基)-胺。
類似於中間物1.4，由4-硝基-苯基胺(1.5 g，10.86 mmol)及4-氯-苯甲醛(1.53 g，10.86 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2.27 g，8.69 mmol，80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.23-7.31(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.85-7.92(m,2H),8.26-8.34(m,2H),8.42(s,1H)。
中間物42.2：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物42.1(812 mg，3.12 mmol)及中間物1.3(800 mg，3.12 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(700 mg，1.46 mmol，47%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.81分鐘；LC-MS: m/z 481.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.96-1.04(m,3H,非對映異構體混合物)，1.28-1.35(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.60-1.87(m,2H,非對映異構體混合物)，3.75-3.80(m,2H),3.88(s,3H),4.19-4.31(m,1H),5.85(s,1H),6.73(s,1H),6.80(d,J=4.9,1H),7.09-7.15(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.39-7.46(m,2H),8.20-8.27(m,2H)。
中間物42.3：2-(4-胺基-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在密封反應燒瓶中，在80℃下加熱中間物42.2(700 mg，1.46 mmol)與Fe(813 mg，14.6 mmol)於AcOH(2.8 ml)、水(4 ml)及及AcOEt(0.8 ml)中之混合物且攪拌1小時。使懸浮液冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3水溶液中和至pH 7且經由Celite墊過濾。用AcOEt洗滌固體且將兩相濾液轉移至分液漏斗中。分離水層且再用AcOEt(3次)萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色泡沫狀之粗標題化合物(651 mg，1.44 mmol，99%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.88分鐘；LC-MS: m/z 451.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.91-1.02(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.21-1.32(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.54-1.83(m,2H),3.83(d,J=20.3,1H),3.89(s,3H),3.97(d,J=20.1,1H),4.12-4.23(m,1H),5.69(s,1H),6.61(d,J=4.6,1H),6.72(s,1H),6.81-6.93(m,4H),6.99-7.04(m,2H),7.23-7.28(m,2H)。
實例43：N-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺。
類似於實例1，由中間物43.3(50 mg，0.17 mmol)及中間物1.3(44.8 mg，0.17 mmol)獲得標題化合物(50.7 mg，0.10 mmol，57%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.37分鐘；LC-MS: m/z 507.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.94-1.03(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物),1.26-1.34(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.56-1.84(m,2H),1.93(s,3H),3.28(s,3H),3.78(d,J=19.8,1H),3.88(d,J=19.6,1H),3.88(s,3H),4.17-4.26(m,1H),5.79(br. s.,1H),6.71-6.76(m,2H),7.09-7.14(m,2H),7.17-7.32(m,6H)。
中間物43.1：N-甲基-N-(4-硝基-苯基)-乙醯胺。
在室溫下向N-甲基-4-硝基苯胺(200 mg，1.31 mmol)之THF(5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.364 ml，2.63 mmol)、乙醯氯(0.14 ml，1.97 mmol)及DMAP(8.0 mg，0.066 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用AcOEt稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(275 mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.17分鐘；LC-MS: m/z 195.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 2.05(br. s.,3H),3.37(s,3H),7.36-7.46(m,2H),8.27-8.36(m,2H)。
中間物43.2：N-(4-胺基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
在真空下使中間物43.1(275 mg，1.232 mmol)之EtOH(5 ml)溶液脫氣且用氬氣回填。依次添加Pd/C(1.31 mg，0.012 mmol)及甲酸銨(155 mg，2.46 mmol)且在室溫下充分攪拌非均質混合物2小時，隨後經Celite墊過濾並用DCM洗滌催化劑。將濾液蒸乾且藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5%7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(190 mg，1.16 mmol，94%)。TLC: RF=0.35(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: =0.17及0.24分鐘；API-MS: m/z 165.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.87(s,3H),3.22(s,3H),6.67-6.73(m,2H),6.94-6.99(m,2H)。
中間物43.3：N-(4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物1.4，由中間物43.2(100 mg，0.61 mmol)及4-氯-苯甲醛(86 mg，0.61 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，0.56 mmol，92%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.93(s,3H),3.31(s,3H),7.19-7.30(m,4H),7.45-7.52(m,2H),7.84-7.92(m,2H),8.45(s,1H)。
實例44：N-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-N-環戊基甲基-乙醯胺。
在室溫下向中間物44.1(24 mg，0.045 mmol)之THF(1 ml)溶液中依次添加Et3N(0.012 ml，0.090 mmol)、DMAP(0.28 mg，0.002 mmol)及乙醯氯(0.007 ml，0.090 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.89分鐘；LC-MS: m/z 575.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.94-1.03(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.18-1.26(m,2H),1.26-1.34(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.47-1.84(m,8H),1.88(s,3H),1.97-2.06(m,1H),3.66-3.73(m,2H),3.75-3.91(m,2H),3.89(s,3H),4.17-4.26(m,1H),5.81(s,1H),6.71-6.76(m,2H),7.08-7.13(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.22-7.32(m,4H)。
中間物44.1：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環戊基甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物42.3(25 mg，0.044 mmol)之DCM(1 ml)溶液中依次添加AcOH(0.006 ml，0.11 mmol)、環戊烷甲醛(0.006 ml，0.053 mmol)及NaBH(OAc)3(14.1 mg，0.066 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加2 MNa2CO3水溶液，分離兩相且再用DCM萃取(2次)水層。將合併之有機溶離份蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(23.6 mg，0.044 mmol，定量)。HPLC: At Ret =2.57分鐘；LC-MS: m/z 533.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.93-1.02(m,3H),1.23-1.33(m,5H),1.51-1.88(m,8H),2.11-2.22(m,1H),3.01(d,J=7.3,2H),3.74(d,J=19.8,1H),3.85-3.92(m,4H),4.14-4.24(m,1H),5.68(s,1H),6.52-6.58(m,2H),6.66(d,J=4.2,1H),6.70(s,1H),6.85-6.90(m,2H),7.05-7.10(m,2H),7.22-7.27(m,2H)。
實例45：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-3-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物42.3(25 mg，0.055 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.006 ml，0.111 mmol)、3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(13.0 mg，0.061 mmol)及NaBH(OAc)3(23.5 mg，0.111 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得黃色樹脂溶解於DCM(0.5 ml)中，隨後在室溫下依次添加AcOH(0.006 ml，0.111 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.008 ml，0.111 mmol)及NaBH(OAc)3(23.5 mg，0.111 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得黃色樹脂溶解於DCM(1 ml)中且在室溫下添加TFA(0.021 ml，0.272 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7 mg，0.01 mmol，19%)。HPLC: At Ret =2.11分鐘；LC-MS: m/z 562.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.95(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.10-1.26(m,4H),1.44-1.69(m,3H),1.69-1.84(m,2H),2.01-2.15(m,1H),2.59-2.80(m,2H),2.89(s,3H),3.10-3.26(m,4H),3.58(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.87-3.97(m,1H),4.17-4.31(m,1H),5.92-5.99(m,1H),6.58-6.66(m,2H),6.84(s,1H),6.89-6.96(m,2H),6.99-7.05(m,1H),7,36(s,4H)。
實例46：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向實例45(三氟乙酸鹽，7 mg，0.01 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.001 ml，0.021 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.002 ml，0.021 mmol)及NaBH(OAc)3(4.4 mg，0.021 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7.4 mg，0.01 mmol，定量)。HPLC: At Ret =2.11分鐘；LC-MS: m/z 576.3[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.92(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.10-1.20(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.44-1.67(m,4H),1.69-1.87(m,2H),2.04-2.19(m,1H),2.65-2.81(m,5H),2.84-2.93(m,3H),3.08-3.19(m,1H),3.22-3.41(m,3H),3.56(d,J=20.0,1H),3.72(s,3H),3.91(d,J=20.0,1H),4.17-4.27(m,1H),5.91-5.96(m,1H),6.58-6.63(m,2H),6,83(s,1H),6.88-6.94(m,2H),6.98-7.02(m,1H),7.32-7,37(m,4H)。
實例47：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例45，由中間物42.3(50 mg，0.111 mmol)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸苯甲酯(30.2 mg，0.122 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，27 mg，0.04 mmol，36%)。藉由在室溫下用含甲酸銨(1.5當量)及作為催化劑之Pd/C(0.05當量)之EtOH(0.1 M)氫解2小時來裂解苯甲氧基胺基甲酸酯保護基。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: =2.01分鐘；LC-MS: m/z 562.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.95(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.10-1.22(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.23-1.37(m,2H),1.45-1.69(m,2H),1.71-1.82(m,2H),1.87-1.98(m,1H),2.75-2.88(m,2H),2.91(s,3H),3.16-3.30(m,4H),3.60(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.86-3.95(m,1H),4.18-4.31(m,1H),5.95(d,J=2.9,1H),6.56-6.64(m,2H),6.84(s,1H),6.88-6.96(m,2H),7.03(d,J=5.9,1H),7.36(s,4H),8.06-8.20(m,1H),8.41-8.54(m,1H)。
實例48：2-{4-[(1-乙醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向實例47(三氟乙酸鹽，12 mg，0.018 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加吡啶(0.009 ml，0.107 mmol)及乙酸酐(0.002 ml，0.026 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用AcOEt稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7.1 mg，0.01 mmol，55%)。HPLC: At Ret =2.24分鐘；LC-MS: m/z 604.3[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.82-0.92(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，0.93-1.03(m,1H),1.05-1.21(m,4H),1.45-1.65(m,4H),1.82-1.92(m,1H),1.95(s,3H),2.37-2.45(m,1H),2.84-2.98(m,4H),3.12-3.20(m,2H),3.56(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.74-3.81(m,1H),3.84-3.92(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.31-4.39(m,1H),5.94(d,J=4.1,1H),6.55-6.62(m,2H),6.82(s,1H),6.86-6.92(m,2H),7.02(d,J=7.3,1H),7.34(s,4H)。
實例49：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向實例47(20 mg，0.036 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.015 ml，0.11 mmol)及甲烷磺醯氯(8.2 mg，0.071 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，16.1 mg，0.021 mmol，60%)。HPLC: At Ret =2.53分鐘；LC-MS: m/z 640.4[M+H]+。
實例50：4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-哌啶-1-甲酸二甲醯胺。
在室溫下向實例47(20 mg，0.036 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.015 ml，0.11 mmol)及二甲基胺基甲醯氯(0.007 ml，0.071 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，17.4 mg，0.023 mmol，65%)。HPLC: At Ret =2.39分鐘；LC-MS:m/z 633.4[M+H]+。
實例51：2-{4-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物51.1(1.35 g，2.0 mmol)之DCM(16 ml)溶液中添加TFA(8.0 ml，104 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後蒸乾。將所得粗物質溶解於AcOEt中且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/7 M NH3之MeOH溶液99.5:0.5→9:1)純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之標題化合物(761 mg，1.32 mmol，66%)。TLC: RF=0.26(DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)；HPLC: At Ret =1.91分鐘；LC-MS: m/z 576.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.97(m,6H),1.11-1.23(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.43-1.78(m,8H),2.39-2.48(m,1H),2.87(s,3H),3.04-3.14(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.18-4.31(m,1H),5.95(d,J=3.4,1H),6.51-6.61(m,2H),6.84(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.04(d,J=5.9,1H),7.35(s,4H)。
中間物51.1：{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向中間物42.3(1.0 g，2.23 mmol)之DCM(13 ml)溶液中依次添加AcOH(0.26 ml，4.46 mmol)、(反)-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(557 mg，2.45 mmol)及NaBH(OAc)3(945 mg，4.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得黃色固體溶解於DCM(13 ml)中，隨後在室溫下依次添加AcOH(0.25 ml，4.44 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.33 ml，4.44 mmol)及NaBH(OAc)3(940 mg，4.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7M NH3之MeOH溶液的TBME)純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.35 g，2.0 mmol，90%)。TLC: RF=0.32(庚烷/DCM/含有1% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.80分鐘；LC-MS: m/z 676.6[M+H]+。
實例52：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-乙基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向實例51(60 mg，0.10 mmol)之DCM(1.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.06 ml，1.04 mmol)、乙醛(0.032 ml，0.57 mmol)及NaBH(OAc)3(221 mg，1.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時，用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(55 mg，0.091 mmol，88%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.97分鐘；LC-MS: m/z 604.3[M+H]+。
實例53：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(乙基-甲基-胺基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向實例52(13.8 mg，0.023 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.003 ml，0.046 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.003 ml，0.046 mmol)及NaBH(OAc)3(9.7 mg，0.046 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7.4 mg，0.010 mmol，44%)。HPLC: At Ret =2.01分鐘；LC-MS: m/z 618.4[M+H]+。
實例54。
類似於中間物44.1、實例42、46、48、49、50、52或53，由中間物42.3(或以類似方式製備之類似物)、實例47(或以類似方式製備之類似物)、實例51(或以類似方式製備之類似物)或實例52(或以類似方式製備之類似物)獲得化合物54aa至54ce。
(1)類似於實例48、49或50，使用各種醯氯、磺醯氯或胺基甲醯氯，由相應胺獲得標題化合物。
實例55：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-吡咯啶-1-基-乙基)-苯基1-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。 (方法A)
在室溫下向中間物55.2(35 mg，0.073 mmol)之MeOH(1 ml)溶液中依次添加AcOH(0.017 ml，0.29 mmol)、吡咯啶(0.018 ml，0.22 mmol)及NaBH3CN(13.8 mg，0.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加2 M Na2CO3水溶液及DCM。分離兩相，水層再用DCM(2次)萃取且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質，得到標題化合物(24.1 mg，0.037 mmol，51%)。HPLC: =2.01分鐘；LC-MS: m/z 533.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.00(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.14-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.50-1.71(m,2H),1.70-1.76(m,3H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.28(m,3H),2.92-3.17(m,2H),3.19-3.29(m,1H),3.73-3.82(m,2H),3.86(s,3H),4.06(d,J=20.5,1H),4.18-4.29(m,1H),4.34-4.44(m,1H),6.06(s,1H),6.78-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.46-7.52(m,2H)。
中間物55.1：1-(4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-苯基)-乙酮。
類似於中間物1.4，由1-(4-胺基-苯基)-乙酮(500 mg，3.7 mmol)及4-氯-苯甲醛(520 mg，3.7 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(460 mg，1.80 mmol，49%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): 2.64(s,3H),7.22-7.27(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.85-7.92(m,2H),8.00-8.06(m,2H),8.43(s,1H)。
中間物55.2：2-(4-乙醯基-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物55.1(248 mg，0.96 mmol)及中間物1.3(247 mg，0.96 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(286 mg，0.60 mmol，62%)。藉由逆相管柱層析(C18；梯度溶離，含有0.5% TFA之水/MeCN 95:5→3:7)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.63分鐘；LC-MS: m/z 478.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.85-0.95(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.13-1.23(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.46-1.69(m,2H),2.55(s,3H),3.66(d,J=19.8,1H),3.74(s,3H),3.90(dd,J=19.8,3.9,1H),4.20-4.31(m,1H),6.25(d,J=3.4,1H),6.88(s,1H),7.10(d,J=7.1,1H),7.32-7.42(m,6H),7.91-7.97(m,2H)。
實例56：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。 (方法B)
在室溫下向中間物55.2(30 mg，0.063 mmol)之THF(0.5 ml)溶液中依次添加嗎啉(0.016 ml，0.188 mmol)及Ti(OiPr)4(0.056 ml，0.188 mmol)。在回流下加熱反應混合物，攪拌14小時且冷卻至室溫。添加MeOH(0.2 ml)，隨後添加NaBH4(2.4 mg，0.063 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加Celite及水，劇烈攪拌非均質混合物15分鐘，過濾且用AcOEt洗滌濾餅。濾液用2 M Na2CO3水溶液洗滌且有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，19.8 mg，0.038 mmol，48%)。HPLC: =1.91分鐘；LC-MS: m/z 549.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.00(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.14-1.26(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.50-1.73(m,2H),1.76(t,J=6.4,3H),2.93-3.20(m,3H),3.60-3.84(m,3H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),3.94-4.16(m,2H),4.07(d,J=20.5,1H),4.18-4.29(m,1H),4.43-4.52(m,1H),6.06(br. s.,1H),6.78-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,4H),7.48-7.55(m,2H)。
實例57：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-羥基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物55.2(25 mg，0.052 mmol)之MeOH(1 ml)溶液中添加NaBH4(4 mg，0.11 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質，得到標題化合物(11 mg，0.021 mmol，39%)。HPLC: =2.42分鐘；LC-MS: m/z 480.5[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.93(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.11-1.21(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.28(d,J=6.6,3H),1.45-1.67(m,2H),3.59(d,J=19.7,1H),3.72(s,3H),3.89(dd,J=19.6,3.6,1H),4.18-4.29(m,1H),4.64-4.70(m,1H),6.07(d,J=4.3,1H),6.84(s,1H),7.06(d,J=7.8,1H),7.08-7.12(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.33-7.38(m,4H)。
實例58：N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙醯胺。
在室溫下向中間物58.1(272 mg，0.54 mmol)之DCM(5 ml)溶液中依次添加吡啶(0.22 ml，2.68 mmol)及乙酸酐(0.061 ml，0.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用AcOEt稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/MeOH 9:1]95:5→1:1)純化所得粗物質，得到呈黃色樹脂狀之標題化合物(215 mg，0.39 mmol，73%)。TLC: RF=0.31(DCM/MeOH 95:5)；HPLC: At Ret =2.54分鐘；LC-MS: m/z 549.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.74-0.96(m,6H),1.10-1.23(m,3H,非對映異構體混合物)，1.38-1.71(m,5H),2.02-2.14(m,3H),2.82-3.26(m,2H),3.58-3.67(m,1H),3.74(s,3H),3.85-3.95(m,1H),4.17-4.30(m,1H),5.04-5.74(m,1H,非對映異構體混合物)，6.07-6.15(m,1H),6.86(s,1H),7.02-7.08(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.31-7.39(m,4H)。
中間物58.1：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-乙基胺基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物55.2(500 mg，1.05 mmol)之無水THF(5 ml)溶液中依次添加Ti(OiPr)4(0.929 ml，3.14 mmol)及乙胺(2 M THF溶液，2.62 ml，5.23 mmol)。在回流下加熱反應混合物3小時，冷卻至室溫。添加NaBH3CN(197 mg，3.14 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物14小時。添加Celite及水，劇烈攪拌非均質混合物15分鐘，過濾且用AcOEt洗滌濾餅。濾液用2 M Na2CO3水溶液洗滌且有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化所得粗物質，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(272 mg，0.54 mmol，51%)。HPLC: At Ret =1.95分鐘；LC-MS: m/z 507.2[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.98(m,6H),1.12-1.22(m,3H),1.45-1.68(m,3H),1.80-1.94(m,1H),2.20-2.38(m,3H),3.54-3.67(m,2H),3.72(s,3H),3.80-3.88(m,1H),4.17-4.30(m,1H),6.05-6.11(m,1H),6.84(s,1H),7.05-7.13(m,3H),7.23-7.30(m,2H),7.35(s,4H)。
實例59：1-乙醯基-哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-醯胺。
在室溫下向中間物58.1(25 mg，0.049 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加1-乙醯基哌啶-4-甲酸(16.9 mg，0.099 mmol)、NMM(0.016 ml，0.148 mmol)及HATU(28.1 mg，0.074 mmol)。在50℃下加熱反應混合物且攪拌24小時，隨後冷卻至室溫，用AcOEt稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(8.6 mg，0.013 mmol，26%)。HPLC:At Ret =2.47分鐘；LC-MS: m/z 660.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.87-1.07(m,6H),1.11-1.27(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.48-1.87(m,9H),2.10-2.15(m,3H),2.60-2.79(m,1H),2.83-2.97(m,1H),2.98-3.27(m,2H),3.71-3.82(m,1H),3.86(s,3H),3.89-4.11(m,2H),4.16-4.30(m,1H),4.48-4.66(m,1H),5.30-5.45(m,1H),5.80-5.93(m,1H),5.97-6.08(m,1H),6.79(d,J=3.4,1H),6.89(s,1H),7.10-7.22(m,4H),7.26-7.37(m,4H)。
實例60：哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-醯胺。
在室溫下向中間物60.1(13.7 mg，0.019 mmol)之DCM(1 ml)溶液中添加TFA(0.058 ml，0.76 mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，8.2 mg，0.011 mmol，58%)。HPLC: At Ret =2.01分鐘；LC-MS: m/z 618.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.84-1.04(m,6H),1.10-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.45-1.76(m,5H),1.83-2.07(m,4H),2.89-3.54(m,5H),3.69-3.81(m,1H),3.85(s,3H),3.99-4.11(m,1H),4.15-4.31(m,1H),5.27-5.41(m,1H),5.77-5.90(m,1H),5.95-6.05(m,1H),6.72-6.82(m,1H),6.89(s,1H),7.08-7.41(m,8H)。
中間物60.1：4-[(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-胺基甲醯基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例59，由中間物58.1(25 mg，0.049 mmol)及哌啶-1,4-二甲酸單第三丁酯(22.6 mg，0.099 mmol)獲得呈無色固體狀之標題化合物(15 mg，0.02 mmol，40%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =3.07分鐘；LC-MS: m/z 718.8[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.86-1.06(m,6H),1.11-1.27(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.48(s,9H),1.51-1.78(m,9H),2.70-3.26(m,4H),3.71-3.81(m,1H),3.86(s,3H),3.98-4.31(m,4H),5.28-5.42(m,1H),5.80-5.91(m,1H),5.96-6.06(m,1H),6.77-6.80(m,1H),6.89(s,1H),7.09-7.21(m,4H),7.26-7.36(m,4H)。
實例61：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2- {4-[1-(哌啶-4-基胺基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物61.1(20 mg，0.030 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中添加TFA(0.023 ml，0.300 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7 mg，0.01 mmol，134%)。HPLC: At Ret =1.69分鐘；LC-MS: m/z 562.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.00(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.14-1.26(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.49-1.78(m,5H),1.79-1.99(m,2H),2.18-2.30(m,1H),2.34-2.47(m,1H),2.92-3.10(m,2H),3.24-3.35(m,2H),3.45-3.61(m,2H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.09(d,J=20.8,1H),4.18-4.30(m,1H),4.56-4.66(m,1H),6.05(s,1H),6.79-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.27-7.35(m,4H),7.49-7.56(m,2H)。
中間物61.1：4-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
在室溫下向中間物55.2(136 mg，0.285 mmol)之THF(1 ml)溶液中依次添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(171 mg，0.854 mmol)及Ti(OiPr)4(0.253 ml，0.854 mmol)。在回流下加熱反應混合物，攪拌14小時且冷卻至室溫。依次添加MeOH(0.2 ml)、NaBH4(10.76 mg，0.285 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加Celite及水，劇烈攪拌非均質混合物15分鐘，過濾且用AcOEt洗滌濾餅。濾液用2 M Na2CO3水溶液洗滌且有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/MeOH 9:1]95:5→2:8)純化所得粗物質，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(162 mg，0.245 mmol，86%)。TLC: RF=0.31(DCM/MeOH 95:5)；HPLC: At Ret =2.20分鐘；LC-MS: m/z 662.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.84-0.95(2t,3H,非對映異構體混合物)，0.98-1.28(m,7H),1.32-1.44(m,9H),1.45-1.72(m,3H),1.74-1.85(m,1H),1.89-2.04(m,1H),2.24-2.37(m,1H),2.57-2.80(m,2H),3.60(d,J=19.6,1H),3.68-3.92(m,7H),4.18-4.31(m,1H),6.07-6.14(m,1H),6.85(s,1H),7.05-7.14(m,3H),7.27-7.40(m,6H)。
實例62：N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-哌啶-4-基-乙醯胺。
在室溫下向中間物61.1(20 mg，0.030 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加乙醯氯(0.003 ml，0.045 mmol)及Et3N(0.013 ml，0.090 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得殘餘物溶解於DCM(0.5 ml)中，隨後在室溫下添加TFA(0.023 ml，0.300 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，11.6 mg，0.016 mmol，54%)。HPLC: At Ret =1.93分鐘；LC-MS: m/z 604.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.85-0.96(m,3H),1.12-1.24(m,4H),1.49-1.68(m,5H),1.68-1.78(m,1H),2.78-3.02(m,4H),3.13-3.22(m,1H),3.25-3.33(m,1H),3.33-3.46(m,1H),3.62(d,J=19.7,1H),3.78(s,3H),3.81-3.90(m,1H),4.15-4.26(m,1H),4.93-5.02(m,1H),6.02(br. s.,1H),6.84(s,1H),6.86-6.89(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.19-7.24(m,2H),7.25-7.34(m,4H)。
實例63：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(甲基-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物61.1(25 mg，0.038 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.006 ml，0.113 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.008 ml，0.113 mmol)及NaBH(OAc)3(24.0 mg，0.113 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得黃色泡沫溶解於DCM(0.5 ml)中且在室溫下添加TFA(0.059 ml，0.760 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘，隨後蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，22 mg，0.038 mmol，定量)。HPLC: At Ret =1.66分鐘；LC-MS: m/z 576.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.85-0.96(m,3H),1.12-1.30(m,4H),1.47-1.69(m,5H),1.71-1.83(m,1H),1.85-1.98(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.24-2.36(m,1H),2.36-2.46(m,2H),2.60-2.71(m,2H),2.71-2.86(m,1H),2.88-3.06(m,1H),3.06-3.17(m,1H),3.64(d,J=20.1,1H),3.74(s,3H),3.83-3.98(m,1H),4.19-4.32(m,1H),4.61-4.87(m,1H),6.12-6.23(m,1H),6.88(s,1H),7.03-7.13(m,1H),7.28-7.42(m,6H),7.51-7.63(m,2H)。
實例64：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[(順-4-二甲基胺基-環己基)-甲基-胺基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例63，藉由甲醛(37%水溶液，0.013 ml，0.17 mmol)甲基化中間物64.2(三氟乙酸鹽，30 mg，0.043 mmol)來獲得呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，17.4 mg，0.024 mmol，54%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.71分鐘；LC-MS: m/z 618.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.87-1.01(m,3H,非對映異構體混合物)，1.12-1.27(m,3H,非對映異構體混合物)，1.46-2.44(m,13H),2.57-2.73(m,1H),2.86-2.94(m,1H),2.96(s,6H),3.80(d,J=20.1,1H),3.87(s,3H),4.08(d,J=20.5,1H),4.19-4.28(m,1H),4.68-4.82(m,1H),6.05-6.10(m,1H),6.77-6.82(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.36(m,6H),7.51-7.59(m,2H)。
中間物64.1：[4-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基胺基)-順-環己基1-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物61.1，由中間物55.2(100 mg，0.21 mmol)及(4-胺基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(135 mg，0.63 mmol)獲得呈黃色樹脂狀之標題化合物(137 mg，0.20 mmol，97%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化粗物質。TLC: RF=0.16(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.20分鐘；LC-MS: m/z 676.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.82-0.92(m,3H),1.13-1.22(m,3H),1.31-1.70(m,22H),2.28-2.37(m,1H),3.22-3.31(m.1H),3.60(d,J=19.8,1H),3.71-3.80(m,4H),3.85(dd,J=19.7,3.3,1H),4.19-4.31(m,1H),6.07-6.12(m,1H),6.55-6.62(m,1H),6.86(s,1H),7.06-7.13(m,3H),7.27-7.32(m,2H),7.33-7.40(m,4H)。
中間物64.2：2-{4-[1-(順-4-胺基-環己基胺基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例61，藉由裂解中間物64.1(100 mg，0.15 mmol)之Boc保護基來獲得呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，50 mg，0.072 mmol，49%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.68分鐘；LC-MS: m/z 576.3[M+H]+：1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.00(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.14-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.48-1.75(m,5H),1.76-2.06(m,8H),2.98-3.09(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.79(d,J=20.5,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.5,1H),4.17-4.29(m,1H),4.55-4.64(m,1H),6.06(br. s.,1H),6.77-6.81(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.49-7.55(m,2H)。
實例65：N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(順-4-二甲基胺基-環己基)-乙醯胺。
在室溫下向中間物64.1(35 mg，0.052 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加乙醯氯(0.006 ml，0.078 mmol)及Et3N(0.022 ml，0.155 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得黃色泡沫溶解於DCM(0.5 ml)且添加TFA(0.08 ml，1.0 mmol)中。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後蒸乾。將所得棕色樹脂溶解於DCM(0.7 ml)中且在室溫下依次添加AcOH(0.009 ml，0.155 mmol)、37%甲醛水溶液(0.012 ml，0.155 mmol)及NaBH(OAc)3(32.9 mg，0.155 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，16.8 mg，0.022 mmol，42%)。HPLC: =1.99分鐘；LC-MS: m/z 646.5[M+H]+。
實例66：2-{4-[1-(反-4-胺基-環己基胺基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在真空下將中間物66.1(40 mg，0.056 mmol)之EtOH(1 ml)溶液排氣且用氬氣回填(2次)。在室溫下添加甲酸銨(5.3 mg，0.084 mmol)及Pd/C(3.0 mg，0.003 mmol)且劇烈攪拌懸浮液1小時。經Celite墊過濾反應混合物，用DCM洗滌催化劑且將濾液蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，12.6 mg，0.018 mmol，32%)。HPLC: At Ret =1.73分鐘；LC-MS: m/z 576.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.88-1.01(2t,J=7,5,3H,非對映異構體混合物)，1.13-1.27(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.33-1.78(m,9H),2.09-2.23(m,3H),2.28-2.38(m,1H),2.90-3.03(m,1H),3.07-3.18(m,1H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.09(d,J=20.3,1H),4.18-4.31(m,1H),4.52-4.63(m,1H),6.05(s,1H),6.77-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.35(m,4H),7.48-7.55(m,2H)。
中間物66.1：[4-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基胺基)-反-環己基]-胺基甲酸苯甲酯。
類似於中間物61.1，由中間物55.2(200 mg，0.42 mmol)及反-(4-胺基-環己基)-胺基甲酸苯甲酯(312 mg，1.26 mmol)獲得呈黃色樹脂狀之標題化合物(232 mg，0.29 mmol，70%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化粗物質。TLC: RF=0.10(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.24分鐘；LC-MS: m/z 710.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.80-0.93(m,3H),1.09-1.20(m,3H),1.43-2.10(m,12H),3.12-3.25(m,1H),3.60(d,J=19.6,1H),3.74(s,3H),3.78-3.90(m,2H),4.17-4.32(m,1H),4.95-5.01(m,2H),6.10(br. s.,1H),6.86(s,1H),7.03-7.14(m,4H),7.25-7.41(m,11H)。
實例67：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物67.2(20 mg，0.030 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.005 ml，0.089 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.007 ml，0.089 mmol)及NaBH(OAc)3(18.81 mg，0.089 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7.5 mg，0.011 mmol，36%)。HPLC=At Ret =1.70分鐘；LC-MS: m/z 590.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.01(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.14-1.26(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.49-1.74(m,2H),1.74-1.80(m,3H),1.96-2.17(m,2H),2.28-2.45(m,2H),2.84-3.07(m,2H),2.91(s,6H),3.38-3.48(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.79(d,J=20.3,1H),3.83-3.95(m,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.3,1H),4.18-4.31(m,1H),4.48-4.59(m,1H),6.06(s,1H),6.79-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.27-7.36(m,4H),7.50-7.58(m,2H)。
中間物67.1：[1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物61.1，由中間物55.2(200 mg，0.42 mmol)及哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯(251 mg，1.26 mmol)獲得呈黃色樹脂狀之標題化合物(230 mg，0.35 mmol，83%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化粗物質。TLC: RF=0.29(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: =2.15分鐘；LC-MS: m/z 662.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.96(m,3H),1.13-1.22(m,3H),1.33-1.40(m,9H),1.45-1.96(m,8H),2.26-2.42(m,1H),2.57-2.67(m,1H),2.81-3.00(m,2H),3.06-3.20(m,1H),3.35-3.43(m,1H),3.60(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.84(dd,J=19.7,3.8,1H),4.18-4.34(m,1H),5.70-5.82(m,1H),6.06-6.15(m,1H),6.67-6.78(m,1H),6.86(s,1H),7.06-7.17(m,3H),7.20-7.29(m,2H),7.31-7.42(m,4H)。
中間物67.2：2-{4-[1-(4-胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例61，藉由TFA處理，由中間物67.1(41.7 mg，0.063 mmol)獲得呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，25.3 mg，0.037 mmol，59%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.70分鐘；LC-MS: m/z 562.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.88-1.01(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.13-1.26(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.51-1.81(m,5H),1.83-2.07(m,2H),2.16-2.34(m,2H),2.80-3.12(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.79(d,J=20.3,1H),3.79-3.89(m,1H),3.86(s,3H),4.08(d,J=20.1,1H),4.18-4.30(m,1H),4.43-4.59(m,1H),6.06(s,1H),6.77-6.84(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.35(m,4H),7.48-7.57(m,2H)。
實例68：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[4-(異丙基-甲基-胺基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例53，分別用丙酮及甲醛連續兩次還原胺化後，由中間物67.2(27 mg，0.048 mmol)獲得標題化合物(三氟乙酸鹽，15.3 mg，0.021 mmol，43%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.71分鐘；LC-MS: m/z 618.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.89-1.01(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.15-1.26(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.29-1.43(m,6H),1.49-1.80(m,5H),1.95-2.20(m,2H),2.23-2.49(m,2H),2.80-3.06(m,2H),3.22-3.37(m,3H),3.45-3.65(m,2H),3.78(d,J=20.5,1H),3.78-3.88(m,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.1,1H),4.20-4.30(m,1H),4.39-4.55(m,1H),6.06(s,1H),6.79-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.27-7.36(m,4H),7.49-7.58(m,2H)。
實例69：N-[1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙醯胺。
在室溫下向中間物67.2(24 mg，0.043 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.018 ml，0.13 mmol)及乙醯氯(0.005 ml，0.064 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，3.2 mg，0.004 mmol，10%)。HPLC: At Ret =1.88分鐘；LC-MS: m/z 604.5[M+H]+。
實 例70：2-{4-[1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物70.1(三氟乙酸鹽，15.4 mg，0.023 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.013 ml，0.093 mmol)及乙醯氯(0.003 ml，0.035 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7.6 mg，0.011 mmol，46%)。HPLC: At Ret =1.90分鐘；LC-MS: m/z 590.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.88-1.02(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.12-1.27(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.48-1.74(m,2H),1.74-1.83(m,3H),2.13(s,3H),2.81-3.40(m,8H),3.79(d,J=20.3,1H),3.86(s,3H),4.07(d,J=20.3,1H),4.18-4.29(m,1H),4.46-4.56(m,1H),6.06(s,1H),6.78-6.83(m,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,4H),7.48-7.54(m,2H)。
中間物70.1：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-哌嗪-1-基-乙基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例61，由中間物55.2(30 mg，0.063 mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(35.1 mg，0.188 mmol)獲得呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，18.9 mg，0.029 mmol，45%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.71分鐘；LC-MS: m/z 548.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.87-1.01(2t,J=7.5,3H,非對映異構體混合物)，1.13-1.27(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.46-1.54(m,3H),1.54-1.78(m,2H),2.79-3.06(m,4H),3.24-3.38(m,4H),3.76(d,J=20.3,1H),3.82-3.92(m,4H),4.05(d,J=20.1,1H),4.19-4.30(m,1H),6.01(s,1H),6.80-6.85(m,1H),6.90(s,1H),7.15-7.25(m,4H),7.28-7.34(m,2H),7.39-7.46(m,2H)。
實例71。
類似於實例55至70，由中間物55.2(或以類似方式製備之類似物)或中間物58.1(或以類似方式製備之類似物)獲得化合物71aa至71ca。
(1)類似於實例67，由上一實例(三氟乙酸鹽，12 mg，0.016 mmol)獲得呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，7.9 mg，0.01 mmol，63%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。
實例72：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物72.1(53 mg，0.10 mmol)及Et3N(0.042 ml，0.30 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加氯乙醯氯(0.020 ml，0.25 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後蒸乾。將所得殘餘物溶解於EtOH(0.5 ml)中且在室溫下添加NaOH(35%水溶液，0.025 ml，0.22 mmol)。充分攪拌懸浮液2小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(18.9 mg，0.034 mmol，33%)。HPLC: At Ret =2.45分鐘；LC-MS: m/z 563.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.83-0.96(m,3H),1.12-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.40-1.48(m,3H),1.48-1.72(m,2H),2.75-2.86(m,1H),3.23-3.36(m,1H),3.61(d,J=19.8,1H),3.68-3.93(m,5H),4.10(s,2H),4.18-4.31(m,1H),5.76(q,J=7.3,1H),6.11(d,J=3.2,1H),6.86(s,1H),7.06-7.12(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.33-7.39(m,4H)。
中間物72.1：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(2-羥基-乙基胺基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於中間物61.1，由中間物55.2(200 mg，0.42 mmol)及乙醇胺(0.076 ml，1.26 mmol)獲得標題化合物(139 mg，0.27 mmol，63%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/MeOH 99.5:0.5→9:1)純化粗物質。TLC: RF=0.26(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: =1.88分鐘；LC-MS: m/z 523.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.82-0.97(m,3H),1.11-1.25(2d,J=6.1,3H,非對映異構體混合物)，1.45-1.72(m,5H),2.59-2.75(m,1H),2.81-2.97(m,1H),3.53-3.95(m,7H),4.18-4.32(m,1H),4.33-4.46(m,1H),6.16(br. s.,1H),6.87(s,1H),7.10(d,J=6.6,1H),7.23-7.42(m,6H),7.44-7.55(m,2H),8.73-8.91(m,1H),8.94-9.10(m,1H)。
實例73a：(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4- [(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮及實例73b：(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
藉由對掌性分離外消旋實例54bj來獲得標題實例。使用Gilson HPLC系統，用Chiralpak AD 500×50 mm，20 μM管柱，以60-120 ml/min之流速用40% EtOH+0.1%二乙胺之正庚烷溶液溶離來進行對掌性層析。
實例73a：HPLC: HPLC：At Ret =1.97；LC-MS: m/z 604.6[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.86(t,J=7.5,3H),0.94-1.06(m,2H),1.18(d,J=6.1,3H),1.22-1.34(m,2H),1.43-1.67(m,3H),1.71-1.80(m,2H),1.85-1.94(m,2H),2.54(br. s.,6H),2.76-2.90(m,1H),2.87(s,3H),3.11(d,J=7.0,2H),3.56(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.88(d,J=19.8,1H),4.17-4.24(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.59(m,2H),6.82(s,1H),6.86-6.91(m,2H),7.01(s,1H),7.34(s,4H)。
實例73b：HPLC: At Ret =1.98；LC-MS: m/z 604.6[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.90(t,J=7.5,3H),0.97-1.07(m,2H),1.11(d,J=6.0,3H),1.30-1.42(m,2H),1.49-1.69(m,3H),1.73-1.82(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.66-2.72(2s,6H),2.87(s,3H),2.89-2.96(m,1H),3.12(d,J=7.0,2H),3.55(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),3.88(d,J=19.8,1H),4.21-4.29(m,1H),5.93(s,1H),6.53-6.60(m,2H),6.82(s,1H),6.87-6.92(m,2H),7.02(s,1H),7.34(s,4H)。
實例74。
類似於實例73，藉由對相應外消旋混合物進行對掌性管柱層析獲得化合物74aa至74bb。
實例75：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向可密封反應燒瓶中裝入中間物75.6(30 mg，0.087 mmol)、CuI(3.3 mg，0.017 mmol)、(+/-)-反-1,2-二胺基環己烷(0.002 ml，0.017 mmol)及K3PO4(36.8 mg，0.17 mmol)，隨後在真空下排氣且用氬氣回填(3次)。添加中間物75.8(48.4 mg，0.13 mmol)之無水二噁烷(0.5 ml)溶液，密封該反應燒瓶且在110℃下加熱漿料並攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，25 mg，0.036 mmol，40%)。HPLC: =1.83分鐘；LC-MS: m/z 590.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6). 0.96-1.10(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.30-1.46(m,2H),1.59-1.71(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.90-2.03(m,2H),2.71(2s,6H),2.89(s,3H),3.03-3.19(m,3H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.90(d,J=19.8,1H),4.39-4.51(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.63(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.03(s,1H),7.35(s,4H),9.22-9.37(m,1H)。
中間物75.1：(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
在60℃下加熱(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(11.22 g，53.4 mmol)與K2CO3(22.13 g，160 mmol)於DMF(100 ml)中之混合物。添加2-碘丙烷(9.06 ml，91 mmo1)且在60℃下劇烈攪拌混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt稀釋且用水洗滌。分離水相且再用AcOEt萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 98:2→3:1)純化所得粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(11.94 g，47.3 mmol，89%)。TLC: RF=0.44(庚烷/AcOEt 7:3)；HPLC: At Ret =2.14分鐘；LC-MS: m/z 253.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.28(t,J=7.1,3H),1.38(d,J=6.1,6H),3.56(s,2H),3.87(s,3H),4.17(q,J=7.1,2H),4.50(h,J=6.1,1H),6.77-6.89(m,3H)。
中間物75.2：(2-甲醯基-4-異丙氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
在0℃下(冰浴)經45分鐘時段向中間物75.1(11.94 g，47.3 mmol)及二氯-甲氧基-甲烷(8.56 ml，95 mmol)於DCM(350 ml)中之溶液中緩慢添加SnCl4(1 M DCM溶液，95 ml，95 mmol)。添加後，在0℃下再攪拌反應混合物45分鐘，隨後傾倒於水中且用DCM(2次)萃取。用2 M Na2CO3水溶液洗滌有機相，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(11.13 g，39.7 mmol，84%)，其靜置時結晶為灰白色固體。TLC: RF=0.50(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC: At Ret =1.93分鐘；LC-MS: m/z 281.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.18(t,J=7.1,3H) 1.28(d,J=6.1,6H) 3.84(s,3H) 4.01(s,2H) 4.07(q,J=7.1,2H) 4.56-4.68(m,1H) 7.03(s,1H) 7.45(s,1H) 9.93(s,1H)。
中間物75.3：(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-{[(E)-(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基亞胺基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。
在0℃下(冰浴)向中間物75.2(9.14 g，32.6 mmol)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(5.93 g，48.9 mmol)於DCM(200 ml)中之溶液中添加Ti(OEt)4(27.3 ml，130 mmol)。在回流下加熱反應混合物，攪拌5小時，隨後冷卻至室溫且藉由小心添加水(14.7 ml)來淬滅。經由Celite墊過濾所得白色沈澱物，用DCM洗滌濾餅且隨後將濾液蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(11.07 g，28.9 mmol，89%)。TLC: RF=0.40(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC: =2.35分鐘；LC-MS: m/z 384.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.17(t,J=7.1,3H) 1.15(s,9H) 1.27(d,J=6.1,6H) 3.83(s,3H) 3.94-4.07(m,4H) 4.58-4.66(m,1H) 7.04(s,1H) 7.50(s,1H) 8.49(s,1H)。
中間物75.4：(4-氯-苯基)-三甲基-錫烷。
在-10℃下經40分鐘時段向1 M氯化三甲基錫之THF溶液(92 ml，92 mmol)中緩慢添加1 M溴化4-氯苯基鎂之Et2O溶液(92 ml，92 mmol)以使得溫度決不超過0℃。添加後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。添加飽和NH4Cl水溶液(14 ml)，隨後添加水直至沈澱物完全溶解。將混合物轉移至分液漏斗中且用Et2O(3次)萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；用環己烷等度溶離)純化所得粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(24.47 g，89 mmol，97%)。TLC: RF=0.76(環己烷/AcOEt 95:5)；HPLC: At Ret =3.25分鐘；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 0.31(s,9H) 7.32-7.36(m,2H) 7.41-7.45(m,2H)。
中 間物75.5：{2-[(S)-(4-氯-苯基)-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基)-甲基]-4-異丙氧基-5-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。
向250 mL燒瓶中裝入中間物75.3(10.97 g，28.6 mmol)及無水THF(50 ml)，隨後在真空下排氣且用氬氣回填(3次)。在室溫下依次添加中間物75.4(15.75 g，57.2 mmol)及(1.09 g，2.86 mmol)且在60℃下加熱所得橙色懸浮液並攪拌2小時。在60℃下再添加四氟硼酸雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)銠(I)(1.09 g，2.86 mmol)且再攪拌混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5→3:7)純化所得粗物質，得到呈淡棕色樹脂狀之標題化合物(3.96 g，7.98 mmol，28%)。TLC: RF=0.29(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC: At Ret =2.70分鐘；LC-MS: m/z 496.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.10-1.19(m,15H),1.23(d,J=5.9,3H),3.57(d,J=16.4,1H),3.68(d,J=16.1,1H),3.73(s,3H),3.93-4.05(m,2H),4.37-4.45(m,1H),5.62(d,J=6.1,1H),5.82(d,J=6.1,1H),6.82(s,1H),6.94(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.36-7.41(m,2H)。
中間物75.6：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
中間物75.5(3.96 g，7.98 mmol)於1.25 M HCl之MeOH(128 ml)溶液中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物蒸乾且將所得殘餘物溶解於MeOH(40 ml)中。在室溫下添加Et3N(5.56 ml，39.9 mmol)，隨後攪拌混合物15分鐘並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 9:1→100% TBME)純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.51 g，7.24 mmol，91%，ee 92%)。TLC: RF=0.13(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =2.03分鐘；LC-MS: m/z 346.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.16(d,J=6.1,3H),1.21(d,J=6.1,3H),3.36(d,J=19.8,1H),3.51(d,J=19.8,1H),3.72(s,3H),4.40(spt,J=6.1,1H),5.55(d,J=3.4,1H),6.79(s,1H),6.84(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.35-7.42(m,2H),8.49(d,J=3.9,1H)。
中間物75.7：{4-[(4-碘-苯基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向4-碘-苯基胺(1 g，4.57 mmol)之DCM(25 ml)溶液中依次添加AcOH(0.523 ml，9.13 mmol)、(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(1.14 g，5.02 mmol)及NaBH(OAc)3(1.94 g，9.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用Et2O稀釋且依次用2 M HCl水溶液及2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.56 g，3.62 mmol，79%)。TLC: RF=0.72(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC: =2.64分鐘；LC-MS: m/z 431.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.87-1.03(m,2H),1.03-1.17(m,2H),1.32-1.48(m,1H),1.37(s,9H),1.70-1.86(m,4H),2.76-2.86(m,2H),3.08-3.25(m,1H),5.77-5.89(m,1H),6.34-6.46(m,2H),6.59-6.71(m,1H),7.24-7.35(m,2H)。
中間物75.8：(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-(4-碘-苯基)-甲基-胺。
在室溫下向中間物75.7(200 mg，0.47 mmol)之DCM(2 ml)溶液中添加TFA(1.07 ml，13.94 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，隨後蒸乾。將所得殘餘物溶解於DCM(5 ml)中且在室溫下依次添加AcOH(0.221 ml，3.86 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.289 ml，3.86 mmol)及NaBH(OAc)3(818 mg，3.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 95:5→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化所得粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(141 mg，0.38 mmol，83%)。TLC: RF=0.32(庚烷/DCM/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 1:1:2)；HPLC: At Ret =1.42分鐘；LC-MS: m/z 373.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.89-1.01(m,2H),1.02-1.14(m,2H),1.51-1.63(m,1H),1.63-1.72(m,2H),1.73-1.82(m,2H),2.02-2.11(m,1H),2.13(s,6H),2.87(s,3H),3.12(d,J=7.1,2H),6.46-6.53(m,2H),7.35-7.43(m,2H)。
實例76：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己 基甲基)-乙基-胺基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物75.6(25 mg，0.072 mmol)及中間物76.3(41.9 mg，0.108 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，18.8 mg，0.026 mmol，36%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: =1.75分鐘；LC-MS: m/z 604.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.96-1.11(m,5H),1.20(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.30-1.45(m,2H),1.54-1.70(m,1H),1.78-1.89(m,2H),1.92-2.03(m,2H),2.67-2.74(2s,6H),3.02-3.16(m,3H),3.33(q,J=6.8,2H),3.53-3.60(m,1H),3.73(s,3H),3.88(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.06(s,1H),7.33-7.41(m,4H)。
中間物76.1：(4-{[乙基-(4-碘-苯基)-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向中間物75.7(100 mg，0.232 mmol)及K2CO3(64.2 mg，0.465 mmol)於DMF(1 ml)中之懸浮液中添加碘乙烷(0.192 ml，2.33 mmol)。在60℃下加熱反應混合物，劇烈攪拌14小時，隨後冷卻至室溫且傾倒於水中。用Et2O(2次)萃取混合物且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(104 mg，0.23 mmol，定量)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: Bt Ret =2.76分鐘；API-MS: m/z 459.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6): 0.92-1.14(m,7H),1.37(s,9H),1.45-1.59(m,1H),1.61-1.82(m,4H),3.05(d,J=7.1,2H),3.10-3.24(m,1H),3.31(q,J=6.8,2H),6.44-6.55(m,2H),6.60-6.69(m,1H),7.33-7.42(m,2H)。
中間物76.2：(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-乙基-(4-碘-苯基)-胺。
類似於中間物75.8，由中間物76.1(101 mg，0.22 mmol)獲得呈無色油狀之標題化合物(45 mg，0.116 mmol，54%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME 9:1→100%含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME)純化粗物質。HPLC: Bt Ret =1.30分鐘；API-MS: m/z 387.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.89-1.17(m,7H),1.47-1.65(m,1H),1.67-1.85(m,4H),2.14(s,6H),3.04(d,J=7.1,2H),3.26-3.39(m,3H),6.44-6.52(m,2H),7.32-7.41(m,2H)。
實例77：N-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-甲烷磺醯胺。
在室溫下向中間物77.3(20 mg，0.036 mmol)之MeCN(0.5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.015 ml，0.107 mmol)及甲烷磺醯氯(8.2 mg，0.071 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈淡紅色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，5 mg，0.007 mmol，19%)。HPLC: =2.15分鐘；LC-MS: m/z 640.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.94-1.21(m,4H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.49-1.61(m,1H),1.61-1.71(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.85-2.90(m,6H),2.96-3.20(m,3H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.95(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.93(m,2H),6.96(d,J=7.3,1H),7.04(s,1H),7.35(s,4H)。
中間物77.1：(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向中間物75.7(748 mg，1.74 mmol)之DCM(15 ml)溶液中依次添加AcOH(0.199 ml，3.48 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.259 ml，3.48 mmol)及NaBH(OAc)3(737 mg，3.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 98:2→7:3)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(584 mg，1.31 mmol，76%)。TLC: RF=0.36(庚烷/AcOEt 3:1)；HPLC: At Ret =2.76分鐘；LC-MS: m/z 445.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.90-1.13(m,4H),1.36(s,9H),1.48-1.66(m,3H),1.69-1.81(m,2H),2.87(s,3H),3.08-3.21(m,1H),3.12(d,J=7.1,2H),6.45-6.54(m,2H),6.68(d,J=8.1,1H),7.34-7.43(m,2H)。
中間物77.2：{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲 氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物75.6(780 mg，2.26 mmol)及中間物77.1(1.2 g，2.71 mmol)獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.03 g，1.56 mmol，69%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 95:5→4:6)純化粗物質。HPLC: At Ret =2.63分鐘；LC-MS: m/z 662.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.91-1.12(m,4H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.36(s,9H),1.48-1.60(m,1H),1.59-1.68(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.87(s,3H),3.05-3.21(m,3H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=20.1,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.60(m,2H),6.66(d,J=7.8,1H),6.83(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.04(s,1H),7.35(s,4H)。
中間物77.3：(S)-2-{4-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物77.2(270 mg，0.41 mmol)之DCM(2 ml)溶液中添加TFA(0.942 ml，12.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(251 mg，0.41 mmol，定量)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: =1.77分鐘；LC-MS: m/z 562.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.89-1.00(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.21-1.33(m,5H),1.51-1.68(m,3H),1.68-1.78(m,2H),2.39-2.47(m,1H),2.87(s,3H),3.06-3.14(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.6,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.60(m,2H),6.84(s,1H),6.86-6.93(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H)。
實例78：噁唑-4-甲酸{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-醯胺。
在室溫下向中間物77.3(20 mg，0.036 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加4-噁唑甲酸(4.8 mg，0.043 mmol)、Et3N(0.010 ml，0.071 mmol)及HATU(17.6 mg，0.046 mmol)。在50℃下加熱反應混合物且攪拌14小時，隨後冷卻至室溫且直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈淡紅色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，11 mg，0.014 mmol，40%)。HPLC: At Ret =2.14分鐘；LC-MS: m/z 657.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.99-1.14(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.27-1.42(m,2H),1.54-1.66(m,1H),1.65-1.82(m,4H),2.90(s,3H),3.14(d,J=6.6,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.96(s,1H),6.56-6.64(m,2H),6.84(s,1H),6.88-6.95(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H),7.96(d,J=8.3,1H),8.49(s,1H),8.58(s,1H)。
實例79：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物79.2(49 mg，0.063 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中添加TFA(0.097 ml，1.261 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時並蒸乾。將所得殘餘物溶解於MeOH(0.5 ml)中，隨後添加Et3N(0.088 ml，0.63 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，19.4 mg，0.026 mmol，41%)。HPLC: At Ret =1.76分鐘；LC-MS: m/z 645.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.90-1.04(m,2H),1.08-1.20(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.52-1.66(m,1H),1.66-1.83(m,4H),2.20-2.31(m,1H),2.55-2.63(m,2H),2.88(s,3H),3.00(s,2H),3.04-3.15(m,4H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.41-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.60(m,2H),6.83(s,1H),6.86-6.94(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H),7.66(br. s.,1H)。
中間物79.1：{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
在室溫下向中間物77.3(100 mg，0.178 mmol)之DCM(1.5 ml)溶液中依次添加Et3N(0.050 ml，0.356 mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.018 ml，0.196 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，隨後再添加Et3N(0.050 ml，0.356 mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.018 ml，0.196 mmol)。在室溫下再攪拌混合物24小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1] 95:5→100% DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)純化所得粗物質，得到呈黃色樹脂狀之標題化合物(75 mg，0.118 mmol，67%)。TLC: RF=0.68(DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)；HPLC: =1.85分鐘；LC-MS: m/z 634.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.83-1.01(m,4H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.51-1.69(m,3H),1.74-1.86(m,2H),2.24-2.36(m,1H),2.87(s,3H),3.06-3.13(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.61(s,3H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.41-4.49(m,1H),5.92-5.96(m,1H),6.51-6.59(m,2H),6.83(s,1H),6.86-6.92(m,2H),7.04(s,1H),7.35(s,4H)。
中間物79.2：((2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
在室溫下向中間物79.1(144 mg，0.227 mmol)之DCM(2 ml)溶液中依次添加N-Boc-2-胺基乙醛(72.3 mg，0.454 mmol)、AcOH(0.039 ml，0.681 mmol)及NaBH(OAc)3(144 mg，0.681 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質。合併含有純物質之溶離份且在真空下濃縮。藉由添加2 M Na2CO3鹼化所得水性混合物且用AcOEt萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(142.6 mg，0.183 mmol，81%)。HPLC: At Ret =2.20分鐘；LC-MS: m/z 777.9[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6): 0.89-0.99(m,2H),1.02-1.12(m,2H),1.17(d,J=6.0,3H),1.22(d,J=6.0,3H),1.35(s,9H),1.49-1.74(m,6H),2.52-2.58(m,2H),2.85(s,3H),2.86-2.93(m,2H),3.05-3.10(m,2H),3.28(s,H),3.52-3.59(m,1H),3.57(s,3H),3.71(s,3H),3.87(d,J=19.8,1H),4.39-4.48(m,1H),5.93(s,1H),6.44-6.50(m,1H),6.51-6.58(m,2H),6.82(s,1H),6.85-6.91(m,2H),7.03(s,1H),7.34(s,4H)。
實例80：({4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-甲基-胺基)-乙酸甲酯。
在室溫下向中間物79.1(22 mg，0.035 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加AcOH(0.006 ml，0.10 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.008 ml，0.10 mmol)及NaBH(OAc)3(22.1 mg，0.10 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，4.6 mg，0.006 mmol，17%)。HPLC: =1.87分鐘；LC-MS: m/z 648.7[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.96-1.11(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=5.9,3H),1.36-1.54(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.74-1.84(m,2H),1.92-2.06(m,2H),2.76(br. s.,3H),2.89(s,3H),3.10-3.16(m,2H),3.16-3.27(m,1H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.78(s,3H),3.90(d,J=20.1,1H),4.04-4.15(m,1H),4.25-4.35(m,1H),4.41-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.94(m,2H),7.03(s,1H),7.36(s,4H)。
實例81：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反-4-嗎啉-4-基-環己基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物77.3(20 mg，0.036 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加K2CO3(24.59 mg，0.178 mmol)及雙(2-溴乙基)醚(0.022 ml，0.178 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時，隨後用AcOEt稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈淡紅色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，14.3 mg，0.019 mmol，54%)。HPLC: =1.86分鐘；LC-MS: m/z 632.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.96-1.12(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.30-1.44(m,2H),1.57-1.72(m,1H),1.75-1.86(m,2H),2.01-2.11(m,2H),2.89(s,3H),3.02-3.19(m,5H),3.32-3.41(m,2H),3.57(d,J=20.1,1H),3.61-3.70(m,2H),3.73(s,3H),3.90(d,J=20.1,1H),3.95-4.03(m,2H),4.40-4.51(m,1H),5.94(s,1H),6.54-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.94(m,2H),7.03(s,1H),7.36(s,4H)。
實例82：1-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-哌嗪-2,5-二酮。
在室溫下向粗中間物82.1(45.1 mg)之DCM(0.5 ml)溶液中添加TFA(0.182 ml，2.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘並蒸乾。將所得殘餘物溶解於MeOH(0.5 ml)中，隨後添加Et3N(0.066 ml，0.47 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，18 mg，0.023 mmol，49%，經2步)。HPLC: At Ret =1.99分鐘；LC-MS: m/z 659.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.01-1.15(m,2H),1.19(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.39-1.56(m,4H),1.57-1.68(m,1H),1.68-1.78(m,2H),2.89(s,3H),3.13(d,J=6.6,2H),3.57(d,J=20.1,1H),3.69-3.78(m,7H),3.90(d,J=19.8,2H),4.09-4.19(m,1H),4.41-4.51(m,1H),5.95(s,1H),6.54-6.64(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.04(s,1H),7.36(s,4H),8.09(br. s.,1H)。
中間物82.1：((2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯基)-{4-[({4- [(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
在室溫下向中間物79.1(30 mg，0.047 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加第三丁氧基羰基胺基-乙酸(9.12 mg，0.052 mmol)、Et3N(0.013 ml，0.095 mmol)及HATU(23.38 mg，0.061 mmol)。在50℃下加熱反應混合物且攪拌2小時30分鐘，隨後冷卻至室溫，用Et2O稀釋且用水(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色樹脂狀之粗標題化合物(45.1 mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.67分鐘；LC-MS: m/z 791.3[M+H]+。
實例83：2-(胺基甲醯基甲基-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙醯胺。
在室溫下攪拌中間物77.3(20 mg，0.036 mmol)、2-溴乙醯胺(15.7 mg，0.114 mmol)及R2CO3(14.8 mg，0.107 mmol)於DMF(0.5 ml)中之懸浮液，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1] 95:5→100% DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(17 mg，0.025 mmol，71%)。TLC: RF=0.16(DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)；HPLC: =1.81分鐘；LC-MS: m/z 676.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.87-1.01(m,2H),1.05-1.16(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.50-1.64(m,1H),1.64-1.81(m,4H),2.27-2.38(m,1H),2.86(s,3H),2.97(s,4H),3.05-3.12(m,2H),3.57(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.89(d,J=19.8,1H),4.40-4.50(m,1H),5.94(s,1H),6.52-6.59(m,2H),6.83(s,1H),6.85-6.92(m,2H),7.04(s,1H),7.06-7.13(m,2H),7.35(s,4H),7.66-7.73(m,2H)。
實例84：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向粗中間物84.1(41.9 mg)之MeOH(0.5 ml)溶液中依次添加NH4Cl(22.97 mg，0.429 mmol)及甲酸銨(6.02 mg，0.095 mmol)。在真空下將反應燒瓶排氣且用氬氣(3次)沖洗，隨後添加Pd/C(1.016 mg，0.01 mmol)，密封該燒瓶且在室溫下攪拌反應混合物2小時。再添加甲酸銨(18.05 mg，0.286 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物1小時。過濾懸浮液且將濾液蒸乾。將所得殘餘物溶解於AcOEt中且用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將所得殘餘物溶解於MeOH(0.5 ml)中，隨後添加Et3N(0.062 ml，0.44 mmol)且在室溫下攪拌混合物14小時。反應混合物直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，12.8 mg，0.017 mmol，35%(自中間物79.1))。HPLC: At Ret =1.81分鐘；LC-MS: m/z 659.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.97-1.13(m,2H),1.19(d,J=6.1,3H),1.24(d,J=6.1,3H),1.37-1.54(m,2H),1.61-1.74(m,1H),1.74-1.90(m,3H),1.90-2.10(m,3H),2.89(s,3H),3.08-3.15(m,2H),3.16-3.51(m,5H),3.57(d,J=20.1,1H),3.73(s,3H),3.75-3.83(m,1H),3.91(d,J=19.6,1H),4.09-4.21(m,1H),4.40-4.52(m,1H),5.94(s,1H),6.53-6.62(m,2H),6.84(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.03(s,1H),7.36(s,4H),8.30-8.40(m,1H)。
中間物84.1：((3-苯甲氧基羰基胺基-丙基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
在室溫下向中間物79.1(30 mg，0.047 mmol)之DCM(0.5 ml)溶液中依次添加3-[(苯甲氧基羰基)-胺基]丙醛(11.76 mg，0.057 mmol)、AcOH(0.005 ml，0.095 mmol)及NaBH(OAc)3(20.05 mg，0.095 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈黃色樹脂狀之粗標題化合物(41.9 mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =2.25分鐘；LC-MS: m/z 825.4[M+H]+。
實例85：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在80℃下加熱粗中間物85.1(135 mg)及甲醛(37%水溶液，0.156 ml，2.1 mmol)於EtOH(3 ml)中之溶液且攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸乾。在150℃下在真空下加熱所得殘餘物14小時，隨後冷卻至室溫且藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，22.5 mg，0.030 mmol，14%(自中間物79.1))。HPLC: =1.89分鐘；LC-MS: m/z 631.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 1.07-1.18(m,2H),1.20(d,J=6.1,3H),1.26(d,J=6.1,3H),1.33-1.47(m,2H),1.71-1.85(m,1H),1.87-1.96(m,2H),2.10-2.21(m,2H),2.96(s,3H),3.21(d,J=6.6,2H),3.26-3.29(m,1H),3.72(d,J=20.3,1H),3.84(s,3H),3.95(s,2H),4.03(d,J=20.3,1H),4.39-4.49(m,1H),4.80(s,2H),5.87(s,1H),6.64-6.71(m,2H),6.78(s,1H),6.85-6.93(m,3H),7.13-7.20(m,2H),7.25-7.31(m,2H)。
中間物85.1：2-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙醯胺。
在密封反應燒瓶中，在70℃下加熱中間物79.1(134 mg，0.21 mmol)於7 M NH3之MeOH溶液(3.35 ml)中之溶液且攪拌14小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸乾，得到呈橙色樹脂狀之粗標題化合物(135 mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =1.85分鐘；LC-MS: m/z 619.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 0.95-1.14(m,4H),1.21(d,J=5.9,3H),1.26(d,J=6.1,3H),1.64-1.80(m,3H),1.90-1.98(m,2H),2.33-2.44(m,1H),2.93(s,3H),3.12-3.19(m,2H),3.26(s,2H),3.35(s,2H),3.71(d,J=20.1,1H),3.84(s,3H),4.02(d,J=20.5,1H),4.40-4.49(m,1H),5.86(s,1H),6.59-6.65(m,2H),6.79(s,1H),6.82-6.89(m,3H),7.13-7.18(m,2H),7.25-7.31(m,2H)。
實例86。
類似於實例75，藉由使中間物75.6(或以類似方式製備之類似物)與類似於中間物75.8製備之各種溴-芳基或碘-芳基中間物反應來獲得化合物86a至86e。類似於實例77及實例78，藉由使中間物77.3(或以類似方式製備之類似物)與各種磺醯氯、醯氯或甲酸反應來獲得化合物86f及86g。類似於實例81，藉由使中間物77.3(或以類似方式製備之類似物)與各種雙鹵化烷基類似物反應來獲得化合物86h及86i。
實例87：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物75.6(30 mg，0.087 mmol)及中間物87.1(41.4 mg，0.13 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，11.9 mg，0.017 mmol，20%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: =1.90分鐘；LC-MS: m/z 583.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD): 1.23(d,J=5.9,3H),1.28(d,J=6.1,1H),1.53(d,J=6.6,1H),3.21(br. s.,8H),3.77(d,J=20.3,1H),3.87(s,3H),4.05(d,J=20.3,1H),4.10-4.19(m,1H),4.42-4.52(spt,J=5.9,1H),6.02(s,1H),6.83(s,1H),6.90(s,1H),7.15-7.23(m,4H),7.28-7.34(m,2H),7.41-7.47(m,2H)。
中間物87.1：4-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-硫代嗎啉1,1-二氧化物。
在100℃下加熱(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.144 ml，1.0 mmol)及乙烯基磺醯基乙烯(0.100 ml，1.0 mmol)於EtOH(4.0 ml)中之溶液且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(梯度溶離，庚烷/AcOEt 95:5至4:6)純化所得粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(256 mg，0.804 mmol，80%產率)，其靜置時結晶為無色固體。TLC: RF=0.40(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC:=1.29分鐘；LC-MS: m/z 320.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.39(d,J=6.8,3H),2.92-3.09(m,8H),3.76(q,J=6.8,1H),7.19-7.26(m,2H),7.45-7.53(m,2H)。
實 例88：(S)-2-{4-[(S)-1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物75.6(36 mg，0.104 mmol)及中間物88.3(48.6 mg，0.156 mmol)獲得標題化合物(三氟乙酸鹽，18.3 mg，0.027 mmol，26%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: =1.76分鐘；LC-MS: m/z 576.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.22(d,J=6.1,3H),1.25(d,J=5.9,3H),1.53-1.68(m,3H),2.01(br. s.,3H),2.69-3.20(m,4H),3.56-3.69(m,2H),3.73(s,3H),3.86(d,J=19.8,1H),3.90-4.08(m,1H),4.36-4.61(m,3H),6.17(s,1H),6.87(s,1H),7.13(s,1H),7.30-7.42(m,6H),7.44-7.54(m,2H)。
中間物88.1：1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-4-(甲苯-4-磺醯基)-哌嗪。
在125℃下加熱(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.36 ml，2.50 mmol)與N,N-雙(2-氯乙基)-4-甲基苯磺醯胺(864 mg，2.62 mmol)於DIPEA(0.873 ml，5.0 mmol)中之混合物且攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後用DCM(30 ml)稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(40 ml)洗滌。水相再用DCM(3×20 ml)萃取且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將AcOEt以小份添加至粗物質於庚烷中之熱混合物中直至完全溶解。使混合物冷卻至室溫，在此期間發生沈澱。使混合物冷卻至0℃(冰浴)後維持30分鐘，隨後過濾。用庚烷洗滌固體，風乾且最後在高度真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(810 mg，1.91 mmol，77%產率)。HPLC: =1.66分鐘；LC-MS: m/z 425.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.29(d,J=6.8,3H),2.41-2.50(m,5H),2.52-2.61(m,2H),2.93-3.05(m,4H),3.34(q,J=6.7,1H),7.09-7.16(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.61-7.66(m,2H)。
中間物88.2：1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-哌嗪。
在室溫下向中間物88.1(802 mg，1.89 mmol)之TFA(1.46 ml，18.95 mmol)溶液中添加H2SO4(0.707 ml，13.26 mmol)。在75℃下加熱混合物且攪拌6小時，隨後冷卻至室溫，用AcOEt稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)及鹽水小心地洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(479.6 mg，1.728 mmol，91%產率)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: At Ret =0.86分鐘；LC-MS: m/z 269.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.33(d,J=6.6,3H),2.29-2.39(m,2H),2.40-2.53(m,2H),2.84-2.90(m,4H),3.32(q,J=6.8,1H),7.18-7.24(m,2H),7.41-7.48(m,2H)。
中 間物88.3：1-{4-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基1-哌嗪-1-基}-乙酮。
在室溫下向中間物88.2(103 mg，0.371 mmol)之DCM(1.8 ml)溶液中依次添加Et3N(0.155 ml，1.113 mmol)及乙醯氯(0.066 ml，0.928 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後用AcOEt(20 ml)稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(10 ml)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，[庚烷/DCM 1:1]/含有5% 7 M NH3之MeOH溶液的TBME95:5至1:1)純化所得粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(108 mg，0.347 mmol，93%產率)。HPLC: At Ret =1.01分鐘；LC-MS: m/z 311.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.35(d,J=6.6,3H),2.07(s,3H),2.29-2.54(m,4H),3.37(q,J=6.8,1H),3.43(t,J=5.1,2H),3.52-3.68(m,2H),7.17-7.24(m,2H),7.43-7.49(m,2H)。
實例89：(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺。
在室溫下向中間物89.4(三氟乙酸鹽，8.7 mg，0.013 mmol)之DMF(0.5 ml)溶液中依次添加甲基胺(2 M THF溶液，0.077 ml，0.155 mmol)、Et3N(0.004 ml，0.031 mmol)及HATU(11.8 mg，0.031 mmol)。在50℃下加熱反應混合物且攪拌14小時，隨後冷卻至室溫且直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，4.8 mg，0.007 mmol，54%)。HPLC: =1.76分鐘；LC-MS: m/z 576.5[M+H]+。
中間物89.1：(R)-1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯。及中間物89.2：(S)-1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯。
以下程序係依據W.A.J. Starmans,R.W.A. Walgers,L. Thijs,R. de Gelder,J.M.M. Smits，及B. Zwanenburg,Tetrahedron 54(1998) 4991-5004改寫。在80℃下向2,5-二溴戊酸甲酯(0.401 ml，2.56 mmol)與K2CO3(706 mg，5.11 mmol)於MeCN(7 ml)及水(0.7 ml)中之混合物中逐滴添加(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.405 ml，2.81 mmol)之MeCN(3.5 ml)溶液。添加後，在80℃下再攪拌反應混合物14小時，隨後冷卻至室溫，用AcOEt(50 ml)稀釋且用水(40 ml)洗滌。水相再用AcOEt萃取且合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。純化所得粗物質且藉由逆相製備型HPLC(梯度溶離，MeCN/含有20 mM甲酸銨之水)分離兩種非對映異構體。合併含有純物質之溶離份且在真空下濃縮。藉由添加2 M Na2CO3鹼化所得水性混合物且用AcOEt萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。中間物89.1：240 mg,0.77 mmol,30%；HPLC: =1.15分鐘,=4.07分鐘；LC-MS: m/z 314.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.38(d,J=6.6,3H),1.76-1.99(m,3H),2.04-2.16(m,1H),2.52(q,J=8.1,1H),3.05-3.13(m,1H),3.47(dd,J=9.4,3.5,1H),3.51(s,3H),3.66(q,J=6.6,1H),7.21-7.26(m,2H),7.39-7.45(m,2H)。中間物89.2：222 mg,0.71 mmol,28%；HPLC: =1.15分鐘,=5.18分鐘；LC-MS: m/z 314.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3): 1.36(d,J=6.8,3H),1.73-1.84(m,1H),1.84-1.96(m,2H),2.03-2.14(m,1H),2.54-2.63(m,1H),2.93-3.02(m,1H),3.31(dd,J=9.2,4.0,1H),3.69(s,3H),3.72(q,J=6.6,1H),7.17-7.22(m,2H),7.42-7.47(m,2H)。各非對映異構體之組態藉由比較1H NMR光譜與公開的密切類似物之1H NMR資料來表徵(參見R. Almansa,D. Guijarro及M. Yus Tetrahedron: Asymmetry 18,2007,2828-2840)。
中間物89.3：(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯。
類似於實例75，由中間物75.6(70 mg，0.20 mmol)及中間物89.1(95 mg，0.30 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，50.3 mg，0.073 mmol，36%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.85分鐘；LC-MS: m/z 577.5[M+H]+。
中間物89.4：(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-2-甲酸。
在60℃下加熱中間物89.3(三氟乙酸鹽，50.3 mg，0.073 mmol)與單水合LiOH(22 mg，0.52 mmol)於MeOH(1 ml)及水(0.25 ml)中之混合物且攪拌14小時，隨後冷卻至室溫且直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，12.4 mg，0.018 mmol，25%)。HPLC: =1.85分鐘；LC-MS: m/z 563.6[M+H]+。
實例90：(S)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-4-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯。
類似於實例75，由中間物75.6(30 mg，0.087 mmol)及中間物89.2(40.6 mg，0.13 mmol)獲得標題化合物(三氟乙酸鹽，20.5 mg，0.030 mmol，34%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: =1.86分鐘；LC-MS: m/z 577.6[M+H]+。
實例91。
類似於實例87及實例88，藉由使中間物75.6與類似於中間物87.1或中間物88.3製備之各種溴-芳基或碘-芳基中間物反應來獲得化合物91a至91c。
實例92：反-4-二甲基胺基-環己烷甲酸{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲醯胺。
類似於實例75，由中間物75.6(50 mg，0.145 mmol)及中間物92.2(58.9 mg，0.174 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，19.4 mg，0.027 mmol，19%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.85分鐘；LC-MS: m/z 604.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.01-1.18(m,2H),1.21(d,J=6.1,3H),1.25(d,J=6.1,3H),1.39-1.57(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.87-2.01(m,2H),2.06-2.22(m,1H),2.61-2.72(2s,6H),3.02-3.21(m,4H),3.65(d,J=19.8,1H),3.74(s,3H),3.90(d,J=19.6,1H),4.41-4.50(m,1H),6.17(s,1H),6.88(s,1H),7.09(s,1H),7.24-7.42(m,8H)。
中間物92.1：{4-[(4-溴-苯基)-甲基-胺基甲醯基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向反-4-(Boc-胺基)環己烷甲酸(148 mg，0.608 mmol)之DMF溶液中依次添加4-溴-N-甲基苯胺(0.084 ml，0.669 mmol)、Et3N(0.170 ml，1.217 mmol)及HATU(278 mg，0.730 mmol)。在80℃下加熱反應混合物6小時，隨後再添加HATU(278 mg，0.730 mmol)且在80℃下再攪拌混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫，用TBME稀釋且依次用2 M HCl水溶液及2 M Na2CO3水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相製備型HPLC(梯度溶離，含有0.1% TFA之H2O/MeCN 8:8→2:8)純化所得粗物質，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(97 mg，0.236 mmol，39%)。HPLC: =2.38分鐘；LC-MS: m/z 411.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.73-0.99(m,2H),1.35(s,9H),1.32-1.45(m,3H),1.55-1.76(m,4H),1.86-2.15(m,1H),3.11(br. s.,3H),6.56(br. s.,1H),7.27-7.35(m,2H),7.61-7.69(m,2H)。
中間物92.2：反-4-二甲基胺基-環己烷甲酸(4-溴-苯基)-甲基-醯胺。
類似於中間物75.8，由中間物92.1(96 mg，0.233 mmol)獲得標題化合物(65 mg，0.192 mmol，82%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1] 95:5→100% DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)純化粗物質。TLC: RF=0.40(DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)；HPLC: =1.23分鐘；LC-MS: m/z 339.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.70-1.01(m,2H),1.31-1.46(m,2H),1.59-1.78(m,4H),1.94-2.19(m,8H),3.11(br. s.,3H),7.22-7.38(m,2H),7.57-7.74(m,2H)。
實例93：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物75.6(54 mg，0.156 mmol)及中間物93.4(61 mg，0.187 mmol)獲得呈無色固體狀之標題化合物(25 mg，0.042 mmol，27%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。將經純化之化合物(三氟乙酸鹽)溶解於MeOH中且經由鹼性離子交換樹脂(來自Polymer Laboratories之PL-HCO3 MP SPE)溶離以移除三氟乙酸鹽。HPLC: At Ret =1.77分鐘；LC-MS: m/z 590.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.14(d,J=6.6,3H),1.20(d,J=5.9,3H),1.24(d,J=5.9,3H),1.27-1.33(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.74-2.01(m,3H),2.28-2.35(m,2H),2.79-2.95(m,4H),3.60(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.83-3.92(m,1H),4.41-4.51(m,1H),6.08(s,1H),6.85(s,1H),7.04-7.12(m,3H),7.16-7.24(m,2H),7.33-7.38(m,4H)。
中間物93.12-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯。
在0℃下(冰浴)向4-溴苯基乙酸乙酯(2 g，8.23 mmol)之無水DMF(20 ml)溶液中小心地添加NaH(60%於礦物油中，0.494 g，12.34 mmol)。在0℃下攪拌所得漿料30分鐘，隨後添加MeI(0.643 ml，10.28 mmol)且使反應混合物升溫至室溫並再攪拌1小時。添加飽和NH4Cl水溶液以淬滅反應且用AcOEt(2次)萃取混合物。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，庚烷/AcOEt 99:1至8:2)純化所得粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(777.8 mg，3.03 mmol，37%產率)。TLC: RF=0.64(庚烷/AcOEt 3:1)；HPLC: =2.60分鐘；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.13(t,J=7.1,3H),1.37(d,J=7.1,3H),3.79(q,J=7.1,1H),3.98-4.12(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.49-7.56(m,2H)。
中間物93.2 2-(4-溴-苯基)-丙酸。
類似於中間物1.2，由中間物93.1(300 mg，1.17 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(263 mg，1.15 mmol，98%)。粗物質不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: =1.90分鐘；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.34(d,J=7.1,3H),3.69(q,J=7.1,1H),7.21-7.28(m,2H),7.48-7.55(m,2H),12.42(s,1H)。
中間物93.3 2-(4-溴-苯基)-1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。
類似於中間物92.1，由中間物93.2(259 mg，1.13 mmol)及4-(二甲基胺基)-哌啶(174 mg，1.36 mmol)獲得呈黃色樹脂狀之標題化合物(370 mg，1.09 mmol，96%)。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/7 M NH3之MeOH溶液99:1→9:1)純化粗物質。TLC: RF=0.49(DCM/7 M NH3之MeOH溶液9:1)；HPLC: At Ret =1.28分鐘；LC-MS: m/z 339.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.26-1.05(m,1H),1.14-1.37(m,4H),1.38-1.77(m,2H),2.04(s,3H),2.18(s,3H),2.22-2.38(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.61-3.00(m,1H),3.80-3.99(m,1H),4.07-4.19(m,1H),4.30-4.46(m,1H),7.17-7.28(m,2H),7.47-7.56(m,2H)。
中間物93.4{1-[2-(4-溴-苯基)-丙基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
在室溫下向中間物93.3(221 mg，0.651 mmol)之無水THF(3 ml)溶液中依次添加BH3.THF(1 M THF溶液，3.26 ml，3.26 mmol)及數滴4 M HCl之二噁烷溶液。在70℃下加熱反應混合物，攪拌2小時30分鐘，隨後冷卻至室溫且藉由添加2 M HCl水溶液(6.5 ml)來小心地淬滅。在100℃下加熱混合物且攪拌30分鐘，隨後冷卻至室溫，用AcOEt稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由逆相管柱層析(梯度溶離，水+0.1% TFA/MeCN+0.1% TFA 98:2至6:4)純化所得粗物質。收集含有所需化合物之溶離份，藉由添加固體Na2CO3來鹼化且用AcOEt萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈無色油狀之標題化合物(127 mg，0.39 mmol，60%產率)，其靜置時結晶為無色固體。HPLC: At Ret =1.10分鐘；LC-MS: m/z 325.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.14(d,J=7.1,3H),1.19-1.35(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.76-1.91(m,2H),1.92-2.02(m,1H),2.13(s,6H),2.33(d,J=7.6,2 H),2.79-2.88(m,2H),2.92(q,J=7.1,1H),7.15-7.23(m,2H),7.41-7.49(m,2H)。
實例94：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮 。
類似於實例75，由中間物75.6(50 mg，0.145 mmol)及中間物93.3(58.9 mg，0.174 mmol)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(三氟乙酸鹽，11.6 mg，0.019 mmol，13%)。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化粗物質。HPLC: At Ret =1.91分鐘；LC-MS: m/z 604.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 1.14-1.32(m,10H),1.37-2.03(m,3H),2.41-2.62(m,3H),2.62-3.04(m,4H),3.25-3.39(m,1H),3.60(d,J=19.8,1H),3.73(s,3H),3.81-3.89(m,1H),3.96-4.20(m,2H),4.40-4.50(m,1H),4.51-4.61(m,1H),6.05-6.12(m,1H),6.86(s,1H),7.03-7.18(m,3H),7.19-7.30(m,2H),7.30-7.42(m,4H)。
類似於實例75，藉由中間物75.6(或以類似方式製備之類似物)之反應來獲得實例95、101、104、105、106、107、112、117、118、119、126、130、132、138、139、144、147、149、150、152、153、172、174、175、180、183、195、196、197、198、199、200、202、203、204、205、207、209、210、211、212、214、216、226、227、228及中間物123.1、137.1、163.1、164.2、169.1、176.2、177.2、178.1、192.2、201.1、215.2、219.1。
類似於實例1，藉由中間物96.1(或以類似方式製備之類似物)之反應來獲得實例96、98、182、188及中間物166.2、185.2、186.1、187.2、189.3。
中間物95.1：1-(4-碘-苯甲基)-1H-咪唑。
在室溫下在光保護下向咪唑(400 mg，5.88 mmol)及K2CO3(1.22 g，8.81 mmol)於DMF(19 ml)中之溶液中添加4-碘苯甲基溴(1.83 g，6.17 mol)。攪拌11.5小時後，將反應混合物傾倒於水中。水層用EtOAc萃取兩次，合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(757 mg，2.66 mmol，45%)。HPLC: Et Ret =3.838分鐘；LC-MS: m/z 285.2[M+H]+。
中間物96.1：(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙醯氯。
在0℃下向中間物96.2(1.41 g，6.29 mmol)之DCM(50 mL)溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(1.0 mL，7.55 mol)。攪拌0.5小時後，在真空中濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即可使用。HPLC: Et Ret =4.772分鐘(甲酯，用MeOH淬滅後)。
中間物96.2：(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸。
類似於中間物1.2，由中間物75.1(20.0 g，79 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.5 g，78 mmol，99%)。HPLC: Et Ret =4.117分鐘；LC-MS: m/z 223[M+H]-。
實例98：N-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物138.2，由中間物98.1(410 mg,0.81 mmol)及2-碘丙烷(0.24 mL，2.43 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(236 mg，0.43 mmol，53.1%)。HPLC: Kt Ret =7.34分鐘；LC-MS: m/z 547.2[M+H]+。
中間物98.1：N-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-3-側氧 基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺。
類似於實例1，由中間物98.2(629 mg，1.84 mmol)及中間物187.3(723 mg，1.42 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(415 mg，0.82 mmol，57.8%)。在反應條件下當場裂解4-甲氧基苯基甲基。HPLC: Kt Ret =6.478分鐘；LC-MS: m/z 505.1[M+H]+。
中間物98.2：N-(4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物1.4，由中間物98.3(1.0 g，4.58 mmol)及4-氯-苯甲醛(0.71 g，5.04 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.73 g，2.16 mmol，47.1%)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) 3.30(s,3 H) 7.35(d,2 H) 7.49(d,2 H) 7.61(d,2 H) 7.96(d,2 H) 8.67(s,1 H)。
中間物98.3：N-(4-胺基-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物43.2，由中間物98.4(3.0 g，12.1 mmol)獲得呈固體狀之標題中間物(2.67 g，12.2 mmol，100%)。HPLC: Kt Ret =0.73分鐘；LC-MS: m/z 219.3[M+H]+。
中間物98.4：2,2,2-三氟-N-甲基-N-(4-硝基-苯基)-乙醯胺。
類似於中間物43.1，由N-甲基-4-硝基苯胺(8.5 g，54.2 mmol)及三氟乙酸酐(11.4 mL，81 mmol)獲得標題中間物(11.8 g，12.2 mmol，100%)。HPLC: Kt Ret =1.90分鐘；LC-MS: m/z 249.4[M+H]+。
實例100：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於中間物87.1，由中間物77.3(30 mg，0.053 mmol)及二乙烯基碸(6.3 mg，0.053 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(25 mg，0.031 mmol，59%)。HPLC: =2.02分鐘；LC-MS: m/z 680.2[M+H]+。
中間物101.1：(4-{[(4-溴-3-甲氧基-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物77.1，由中間物101.2(695 mg，1.86 mmol)及37%甲醛水溶液(0.38 mL，5.08 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(266 mg，0.62 mmol，49%)。HPLC: =2.67分鐘；LC-MS: m/z 427.1[M+H]+。
中間物101.2：{4-[(4-溴-3-甲氧基-苯基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(371 mg，1.63 mmol)及4-溴-3-甲氧基苯胺(300 mg，1.48 mmol)獲得呈灰色固體狀之標題中間物(526 mg，1.27 mmol，86%)。HPLC: =2.60分鐘；LC-MS: m/z 413.1[M+H]+。
中間物102.1：(S)-2-{4-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺 基]-2-甲氧基-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例51，由實例101(40 mg，0.58 mmol)獲得呈橙色樹脂狀之標題中間物(40.9 mg，0.058 mmol，100%)。HPLC: At Ret =1.90分鐘；LC-MS: m/z 592.2[M+H]+。
中間物103.1：((2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由實例102(25 mg，0.038 mmol)及N-Boc-2-胺基乙醛(9 mg，0.056 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(37 mg，0.038 mmol，定量)。HPLC: At Ret =2.31分鐘；LC-MS: m/z 807.4[M+H]+。
中間物104.1：(4-碘-苯基)-甲基-哌啶-4-基甲基-胺。
類似於實例51，由中間物104.2(200 mg，0.46 mmol)獲得呈黃色樹脂狀之標題中間物(94 mg，0.28 mmol，61.2%)。HPLC: At Ret =1.50分鐘；LC-MS: m/z 331.1[M+H]+。
中間物104.2：4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
類似於中間物77.1，由中間物104.3(4.27 g，9.13 mmol)及37%甲醛水溶液(1.36 mL，18.2 mmol)獲得呈棕色油狀之標題中間物(3.27 g，7.60 mmol，83%)。HPLC: At Ret =3.19分鐘；LC-MS: m/z 431[M+H]+。
中間物104.3：4-[(4-碘-苯基胺基)-甲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由4-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.73 g，12.8 mmol)及4-碘苯胺(2.0 g，9.13 mmol)獲得呈紫色固體狀之標題中間物(4.27 g，9.13 mmol，100%)。HPLC: At Ret =2.97分鐘；LC-MS: m/z 361.1[M+HCOOH]+。
實例105：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物75.6(287 mg，0.83 mmol)及中間物105.1(372 mg，0.87 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(104 mg，0.16 mmol，19.4%)。HPLC: Ft Ret =1.164分鐘；LC-MS: m/z 645.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 0.85-1.09(m,4 H) 1.19(dd,J=19.55,5.86 Hz,6 H) 1.49-1.87(m,5 H) 2.08-2.25(m,1 H) 2.70(s,3 H) 2.85(s,3 H) 3.09(s,4 H) 3.55(d,J=19.94 Hz,1 H) 3.71(s,3 H) 3.87(d,J=19.55 Hz,1 H) 4.02(s,2 H) 4.33-4.49(m,1 H) 5.92(s,1 H) 6.54(d,J=8.99 Hz,2 H) 6.80(s,1 H) 6.87(d,J=8.99 Hz,2 H) 7.02(s,1 H) 7.33(s,4 H)。
中間物105.1：1-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-3-甲基-咪唑啶-4-酮。
密封中間物105.2(535 mg，1.29 mmol)與37%甲醛水溶液(0.96 mL，12.9 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物且在80℃下加熱20小時。在真空中濃縮反應混合物，隨後直接藉由管柱層法純化所得黃色油狀物，得到呈米色固體狀之標題化合物(553 mg，1.29 mmol，100%)。HPLC: Ft Ret =1.088分鐘；LC-MS: m/z 428.1[M+H]+。
中間物105.2：2-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基胺基)-N-甲基-乙醯胺。
密封中間物105.3(700 mg，1.68 mmol)與33% MeNH2之EtOH溶液(2.1 mL，168 mmol)之混合物且在80℃下加熱24小時。在真空中濃縮反應混合物，隨後直接藉由管柱層法純化所得黃色油狀物，得到呈米色固體狀之標題化合物(535 mg，1.29 mmol，77%)。HPLC: Ft Ret =0.982分鐘；LC-MS: m/z 416.2[M+H]+。
中間物105.3：(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基胺基)-乙酸甲酯。
在-10℃下向中間物105.4(16.9 g，49.2 mmol)之DMF(300 mL)溶液中依次添加碳酸鉀(14.3 g，103 mmol)及2-溴乙酸甲酯(4.77 mL，51.7 mmol)。在-10℃至10℃下攪拌懸浮液4.5小時。反應混合物用EtOAc稀釋，有機相用水及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用100% DCM至100% EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(9.45 g，21.6 mmol，43.8%)。HPLC: Et Ret =4.22分鐘；LC-MS: m/z 417.0[M+H]+。
中間物105.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(4-碘-苯基)-甲基-胺。
在0℃下向中間物77.1(21.9 g，49.5 mmol)之DCM(300 mL)溶液中逐滴添加TFA(114 mL，1484 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在真空中濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，且在0℃下藉由添加2 M NaOH調整至pH 9。分離各相且用EtOAc萃取水層。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在真空中濃縮，得到呈灰色固體狀之標題化合物(16.9 g，47.8 mmol，97%)。HPLC: Et Ret =3.92分鐘；LC-MS: m/z 345.1[M+H]+。
實例106：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向可密封反應燒瓶中裝入磷酸鉀(4.44 g，20.29 mmol)，排氣且在170℃下加熱15分鐘。在室溫下用氬氣回填該反應燒瓶且隨後添加中間物75.6(3.64 g，10.15 mmol)、中間物106.1(5.48 g，12.18 mmol)、二噁烷(75 mL)及(+/-)-反-1,2-二胺基環己烷(0.37 mL，3.04 mmol)。在真空下小心地將反應燒瓶排氣(2次)，用氬氣回填(2次)且添加碘化亞銅(I)(0.586 g，3.04 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物22.5小時。用EtOAc(3次)及水(3次)萃取混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析(用100% EtOAc至20% MeOH/EtOAc溶離)，隨後藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到三氟乙酸鹽，用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.59 g，2.41 mmol，23.8%)：HPLC: Et Ret =4.57分鐘；LC-MS: m/z 659.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)0.88-1.01(m,2 H) 1.05-1.14(m,2 H) 1.16(d,J=5.86 Hz,3 H) 1.21(d,J=6.25 Hz,3 H) 1.48-1.62(m,1 H) 1.73(dd,4 H) 2.14-2.27(m,1 H) 2.65(t,J=5.47 Hz,2 H) 2.76(s,3 H) 2.85(s,3 H) 3.02(s,2 H) 3.06-3.20(m,4 H) 3.54(d,1 H) 3.71(s,3 H) 3.87(d,J=19.53 Hz,1 H) 4.39-4.47(m,1 H) 5.92(s,1 H) 6.54(d,2 H) 6.81(s,1 H) 6.87(d,2 H) 7.02(s,1 H) 7.33(s,4 H)。
中間物106.1：4-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
在0℃下向中間物106.2(13.3 g，20.9 mmol)之二噁烷(52.3 mL)溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(105 mL，418 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。濃縮溶液且將殘餘物溶解於MeOH(157 mL)中，在0℃下逐滴添加三乙胺(27.3 ml，196 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物且用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Mg2SO4乾燥，過濾並蒸乾。將粗物質懸浮於Et2O(50 mL)中，且在30分鐘內攪拌及音波處理後，在紙上過濾，用Et2O(50 mL)洗滌且在高度真空下乾燥，得到白色粉末(8.11 g，18.0 mmol，86%)。HPLC: Et Ret =4.035分鐘；LC-MS: m/z 442.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)0.84-1.02(m,2 H) 1.02-1.12(m,2 H) 1.52-1.60(m,1 H) 1.60-1.84(m,4 H) 2.16-2.27(m,1 H) 2.65(t,J=5.47 Hz,2 H) 2.76(s,3 H) 2.85(s,3 H) 3.02(s,2 H) 3.10(d,J=7.03 Hz,2 H) 3.14-3.20(m,2 H) 6.47(d,2 H) 7.37(d,2 H)。
中間物106.2：[[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基]-乙酸甲酯。
在0℃下向中間物105.3(9.45 g，21.6 mmol)、甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(4.11 g，23.7 mmol)及AcOH(3.7 mL，64.7 mmol)於DCM(108 mL)中之懸浮液中逐份添加NaBH(OAc)3(13.7 g，64.7 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，向反應混合物中小心地添加飽和NaHCO3水溶液至pH 8，隨後用DCM(2次)萃取。有機相經Mg2SO4乾燥，過濾並蒸發，得到粗標題中間物(13.3 g，20.9 mmol，97%，90%純度)。此物質不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: Et Ret =5.32分鐘；LC-MS: m/z 574.3[M+H]+。
實例107：4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸甲酯。
類似於實例75，由中間物75.6(540 mg，1.56 mmol)及中間物107.1(665 mg，1.71 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(244 mg，0.40 mmol，25.8%)。HPLC: Gt Ret =7.244分鐘；LC-MS: m/z 605.4[M+H]+。
中間物107.1：4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己烷甲酸甲酯。
類似於中間物77.1，由中間物107.2(695 mg，1.86 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(700 mg，1.81 mmol，97%)及37%甲醛水溶液(306 mg，3.72 mmol)。HPLC: =8.063分鐘；LC-MS: m/z 388.2[M+H]+。
中間物107.2：4-[(4-碘-苯基胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸甲酯。
類似於中間物75.7，由4-甲醯基-環己烷甲酸甲酯(800 mg，4.7 mmol)及4-碘苯胺(601 mg，2.74 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(700 mg，1.87 mmol，40%)。HPLC: =7.874分鐘；LC-MS: m/z 374.2[M+H]+。藉由以下方法製備4-甲醯基-環己烷甲酸甲酯。在0℃下(冰浴)向反-4-羥基甲基-環己烷甲酸甲酯(其報導於Synthesis Comm.(1982)第42-43頁中)(861 mg，5.0 mmol)及Et3N(2.1 mL，15.0 mmol)於DCM(16 mL)中之溶液中緩慢添加吡啶三氧化硫(2.39 g，15 mmol)之DMSO(10 mL)溶液。攪拌70分鐘後，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。此粗物質(0.8 g，4.7 mmol)不經進一步純化即可用於下一步驟。
實例108：4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸。
類似於中間物26.1，由實例107(75 mg，0.124 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(81 mg，0.124 mmol，100%)。HPLC: Gt Ret =6.497分鐘；LC-MS: m/z 591.2[M+H]+。
中間物112.1：(4-碘-苯基)-甲基-(4-哌嗪-1-基-反-環己基甲基)-胺。
類似於中間物88.2，由中間物112.2(650 mg，1.14 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(351 mg，0.85 mmol，74.1%)。HPLC: At Ret =1.32分鐘；LC-MS: m/z 414.1[M+H]+。
中間物112.2：(4-碘-苯基)-甲基-{4-[4-(甲苯-4-磺醯基)-哌嗪-1-基]-反-環己基甲基}-胺。
類似於中間物88.1，由中間物105.4(0.73 g，2.12 mmol)及N,N-雙(2-氯乙基)-4-甲基苯-磺醯胺(0.73 g，2.23 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(654 mg，1.15 mmol，54.2%)。HPLC: At Ret =2.07分鐘；LC-MS: m/z 568.0[M+H]+。
實例116：2-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物105.2，由中間物79.1(100 mg，0.158 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(94.9 mg，0.15 mmol，95%)。HPLC: At Ret =1.86分鐘；LC-MS: m/z 633.2[M+H]+。
中間物117.1：(4-碘-苯基)-甲基-哌啶-2-基甲基-胺。
類似於實例51，由中間物117.2(308 mg，0.68 mmol)獲得呈棕色樹脂狀之標題中間物(200 mg，0.61 mmol，89%)。HPLC: At Ret =1.49分鐘；LC-MS: m/z 331.2[M+H]+。
中間物117.2：2-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(213 mg，0.72 mmol)及4-碘苯胺(150 mg，0.68 mmol)獲得呈紫色固體狀之標題中間物(310 mg，0.68 mmol，100%)，隨後類似於中間物77.1進行甲基化。HPLC: At Ret =3.23分鐘；LC-MS: m/z 431.2[M+H]+。
中間物118.1：(4-碘-苯基)-甲基-(四氫-哌喃-2-基甲基)-胺。
類似於中間物77.1，由中間物118.2(175 mg，0.55 mmol)及37%甲醛水溶液(0.12 mL，1.65 mmol)獲得呈淡棕色油狀之標題中間物(143 mg，0.43 mmol，78%)。HPLC: At Ret =2.48分鐘；LC-MS: m/z 332.2[M+H]+。
中間物118.2：(4-碘-苯基)-(四氫-哌喃-2-基甲基)-胺。
類似於中間物75.7，由2H-哌喃-2-甲醛(490 mg，4.29 mmol)及4-碘苯胺(940 mg，4.29 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題中間物(177 mg，0.56 mmol，13%)。HPLC: At Ret =2.44分鐘；LC-MS: m/z 318.2[M+H]+。
中間物119.1：環己基甲基-(4-碘-苯基)-甲基-胺。
類似於中間物75.7，由環己烷甲醛(81 mg，0.72 mmol)及4-碘苯胺(150 mg，0.68 mmol)獲得呈無色油狀之標題中間物(195 mg，0.59 mmol，86%)，隨後類似於中間物77.1進行甲基化。HPLC: At Ret =3.26分鐘；LC-MS: m/z 330.2[M+H]+。
實例120：(S)-2-{5-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-吡啶-2-基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例51，由中間物120.1(504 mg，0.760 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(334 mg，0.593 mmol，78%)：HPLC: Ft Ret =0.98；LC-MS: m/z 563.4[M+H]+。
中間物120.1：{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物120.2(176 mg，0.347 mmol)及中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題中間物(151 mg，0.228 mmol，79%)。HPLC: Ft Ret =1.563；LC-MS: m/z 663.5[M+H]+。
中間物120.2：(4-{[(6-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物77.1，由中間物120.3(1.5 g，3.48 mmol)及甲醛(37%水溶液，0.326 mL，4.35 mmol)獲得呈固體狀之標題中間物(1.0 g，2.24 mmol，64%)。HPLC：Ft Ret =1.446；LC-MS: m/z 446.2[M+H]+。
中間物120.3：{4-[(6-碘-吡啶-3-基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由反-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.136 g，5 mmol)及6-碘-吡啶-3-基胺(1 g，4.55 mmol)獲得呈微粉紅色固體狀之標題中間物(1.95 g，4.52 mmol，99%)。HPLC: Ft Ret =1.289；LC-MS: m/z 432.1[M+H]+。
實例121：{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
類似於中間物79.1，由實例120(275 mg，0.487 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(140 mg，0.221 mmol，45%)。HPLC: =1.204；LC-MS: m/z 635.5[M+H]+。
實例122：2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺。
在90℃下將實例121(65 mg，0.102 mmol)與甲基胺(33% EtOH溶液，1.2 mL，10.23 mmol)之混合物加熱15小時。在真空下濃縮混合物且藉由過濾收集沈澱物。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→3:7)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，0.064 mmol，63%)。HPLC: =1.080；LC-MS: m/z 634.2[M+H]+。
實例123：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在室溫下向中間物123.1(44 mg，0.045 mmol)之MeOH(1 mL)溶液中添加HCl(4 M二噁烷溶液，0.564 mL，2.256 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時並蒸乾。將所得殘餘物溶解於MeOH(1 mL)中，隨後添加Et3N(0.094 mL，0.677 mmol)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。蒸乾後，藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH/NH3水溶液90:9:1]1:0→1:9)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17 mg，0.027 mmol，60%)。HPLC: Ft Ret =1.082；LC-MS: m/z 646.2[M+H]+。
中間物123.1：((2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由實例121(30 mg，0.048 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(44 mg，0.045 mmol，定量)。 HPLC: Ft Ret =1.444；LC-MS: m/z 778.6[M+H]+。
實例124：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在80℃下將實例122(38 mg，0.061 mmol)及甲醛(0.046 ml，37%溶液，10當量，0.612 mmol)於EtOH(1 mL)中之混合物加熱15小時。將反應混合物濃縮至乾且藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/MeOH 9:1]1:0→0:1)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(31 mg，0.048 mmol，79%)。HPLC：Ft Ret =1.236；LC-MS: m/z 646.4[M+H]+。
實例125：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例123，由中間物125.1(275 mg，0.487 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(140 mg，0.221 mmol，45%)。HPLC: Ft Ret =1.019；LC-MS: m/z 660.4[M+H]+。
中間物125.1：([2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-{4- [({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由實例121(75 mg，0.118 mmol)及N-Boc-(甲基胺基)乙醛(24.54 mg，0.142 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(84 mg，0.107 mmol，90%)。HPLC: Ft Ret =1.256；LC-MS: m/z 792.2[M+H]+。
實例126：{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
類似於實例75，由中間物75.6(470 mg，1.36 mmol)及中間物130.3(680 mg，1.63 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，0.39 mmol，29%)。HPLC: Gt Ret =5.334分鐘；LC-MS: m/z 635.4[M+H]+。
中間物127.1：((2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由實例126(48 mg，0.076 mmol)及N-Boc-2-胺基乙醛(25.3 mg，0.151 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(24.6 mg，0.032 mmol，41.8%)。HPLC: Gt Ret =5.832分鐘；LC-MS: m/z 778.6[M+H]+。
實例128：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
將中間物128.1(153 mg，0.23 mmol)與37%甲醛水溶液(0.17 mL，2.32 mmol)於EtOH(5 mL)中之混合物密封於小瓶中且在80℃下加熱3.5小時。在真空中濃縮反應混合物且分別藉由管柱層析、製備型薄層層析純化所得淡棕色油狀物，得到呈無色樹脂狀之標題化合物(5 mg，7.12 mmol，3%)。HPLC: Gt Ret =0.99；LC-MS: m/z 632.2[M+H]+。另外，中間物129(44.5 mg，0.067 mmol，29%)經鑑別為副產物且自粗反應混合物中分離。HPLC: Gt Ret =1.01；LC-MS: m/z 662.5[M+H]+。
中間物128.1：2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙醯胺。
類似於中間物85.1，由實例126(149 mg，0.23 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(154 mg，0.23 mmol，100%)。HPLC: Gt Ret =5.177分鐘；LC-MS: m/z 620.2[M+H]+。
實例130：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向可密封反應燒瓶中裝入磷酸鉀(2.94 g，13.45 mmol)，排氣且在100℃下加熱1小時。在室溫下用氬氣回填該反應燒瓶且隨後添加中間物75.6(2.35 g，6.73 mmol)、中間物130.1(3.01 g，6.73 mmol)、二噁烷(45 mL)及(+/-)-反-1,2-二胺基環己烷(0.167 mL，1.345 mmol)。在真空下小心地將反應燒瓶排氣(2次)，用氬氣回填(2次)且添加碘化亞銅(I)(0.256 g，1.345 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物17小時。用EtOAc(3次)及水(3次)萃取混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析(用DCM-MeOH-30% NH4OH水溶液(200:10:1)溶離)，隨後藉由逆相製備型HPLC來純化殘餘物，得到三氟乙酸鹽，用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。使殘餘物結晶(EtOAc)，得到呈白色晶體狀之標題化合物(1.84 g，41%)。HPLC: Dt Ret =0.98分鐘；LC-MS: m/z 660.7[M+H]+；1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) 0.95(q,J=11.77 Hz,2 H),1.11(t,J=11.81 Hz,2 H),1.17(d,J=5.85 Hz,3 H),1.23(d,J=5.85 Hz,3 H),1.55-1.64(m,1 H),1.64-1.82(m,4 H),2.23(t,J=11.30 Hz,1 H),2.67(t,J=4.74 Hz,2 H),2.78(s,3 H),2.95(s,3 H),3.04(s,2 H),3.18(t,J=4.84 Hz,2 H),3.23-3.30(m,2 H),3.61(d,J=19.98 Hz,1 H),3.73(s,3 H),3.96(d,J=19.98 Hz,1 H),4.34-4.50(m,1 H),5.96(s,1 H),6.52(d,J=9.08 Hz,1 H),6.84(s,1 H),6.95(s,1 H),7.21(d,J=8.88 Hz,1 H),7.36(s,4 H),7.77(s,1 H)。
中間物130.1：4-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
在0℃下向中間物130.2(7.90 g，13.06 mmol)之DCM(130 mL)溶液中添加TFA(30.2 mL，392 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。濃縮溶液且用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。在0℃下將殘餘物溶解於MeOH(130 mL)中，添加三乙胺(27.3 mL，196 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。濃縮反應混合物且用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH(20:1)溶離來純化殘餘物，結晶(二異丙醚)，得到呈米色晶體狀之標題化合物(4.90 g，10.97 mmol，84%)。HPLC: Dt Ret =0.75分鐘；LC-MS: m/z 443.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6):δ0.89-1.00(m,2H),1.04-1.13(m,2H),1.55-1.68(m,3H),1.71-1.80(m,2H),2.16-2.26(m,1H),2.61-2.68(m,2H),2.76(s,3H),2.92(s,3H),3.02(s,2H),3.13-3.19(m,2H),3.27-3.31(m,2H),6.47(d,1H),7.65(d,1H),8.15(s,1H)。
中間物130.2：[[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基]-乙酸甲酯。
在0℃下向中間物130.3(5.80 g，0.227 mmol)、AcOH(1.57 mL，27.5 mmol)之DCM(250 mL)溶液中添加甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(2.86 g，16.5 mmol)之DCM(25 mL)溶液。在0℃下攪拌混合物20分鐘。添加NaBH(OAc)3(5.83 g，27.5 mmol)後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌懸浮液1小時。向反應混合物中小心地添加1 M NaHCO3水溶液(250 mL)，隨後用DCM(2次)萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH(98:2)溶離來純化殘餘物，得到呈米色油狀之標題化合物(7.95 g，13.15 mmol，96%)。HPLC: =1.14分鐘；LC-MS: m/z 575.0[M+H]+。
中間物130.3：(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基胺基)-乙酸甲酯。
在-10℃下向中間物130.4(6.28 g，18 mmol)之DMF(180 mL)溶液中依次添加碳酸鉀(7.46 g，54 mmol)及2-溴乙酸甲酯(1.75 mL，18.9 mmol)。在-10℃至室溫下攪拌懸浮液17小時。濃縮反應混合物且用EtOAc(2次)及水(2次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH-30% NH40H水溶液(200:10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈米色油狀之標題化合物(5.84 g，13.86 mmol，77%)。HPLC: Dt Ret =0.78分鐘；LC-MS: m/z 417.9[M+H]+。
中間物130.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺。
在0℃下向中間物130.5(26.5 g，58.9 mmol)之DCM(295 mL)溶液中添加TFA(136 mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且在室溫下再攪拌1小時。濃縮溶液，用4 M NaOH水溶液(300 mL)及DCM(4次)萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH-30% NH4OH水溶液(60:10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈米色晶體狀之標題化合物(20.0 g，57.4 mmol，97%)。HPLC: Dt Ret =0.68分鐘；LC-MS: m/z 346.3[M+H]+。
中間物130.5：(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
在80℃下將中間物130.6(22.4 g，92 mmol)、2-氟-5-碘吡啶(21.4 g，96 mmol)、碳酸鉀(25.3 g，183 mmol)及DMSO(305 mL)之混合物攪拌21小時。在真空中濃縮反應混合物且用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。使殘餘物結晶(TBME)，得到呈米色晶體狀之標題化合物(26.7 g，59.4 mmol，65%)。HPLC: Dt Ret =1.40分鐘；LC-MS: m/z 446.4[M+H]+。
中間物130.6：(反-4-甲基胺基甲基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向經攪拌之反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(50 g，218 mmol)及MeOH(2.2 L)的溶液中添加CH3NH2鹽酸鹽(15.75 g)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後冷卻至5℃。在5℃下在45分鐘內逐份添加NaBH(OAc)3(72.9 g，327 mmol)。在5℃下攪拌反應混合物1小時，隨後小心地用1 M NaHCO3水溶液(300 mL)及2 M NaOH淬滅。經Hyflo過濾所得懸浮液，用MeOH洗滌且濃縮濾液。用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH-30% NH4OH水溶液(40:10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈白色晶體狀之標題化合物(22.5 g，92 mmol，42%)。TLC: Rf=0.33；LC-MS: m/z 243.1[M+H]+。
實例131：2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-異丙基-乙醯胺。
實例126(253 mg，0.398 mmol)與異丙胺(3.41 ml，3.41 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物在120℃下微波加熱1.5小時。將混合物濃縮至乾且藉由正相管柱層析(用正庚烷-乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(80 mg，0.121 mmol，99%)。HPLC: Ht Ret =1.21分鐘；LC-MS: m/z 662.3[M+H]+。
實例132：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)及中間物132.1(124 mg，0.289 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題化合物(6.36 g，9.74 mmol，57%)。HPLC: Dt Ret =1.07分鐘；LC-MS: m/z 646.6[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 0.87-1.09(m,4 H),1.15(d,J=5.87 Hz,3 H),1.20(d,J=5.87 Hz,3 H),1.51-1.85(m,5 H),2.06-2.24(m,1 H),2.69(s,3 H),2.93(s,3 H),3.08(s,2 H),3.27(s,2 H),3.56(d,1 H),3.71(d,J=1.17 Hz,3 H),3.93(d,J=19.94 Hz,1 H),4.01(s,2 H),4.27-4.47(m,1 H),5.93(s,1 H),6.50(d,J=9.38 Hz,1 H),6.81(s,1 H),6.92(s,1 H),7.13-7.24(m,1 H),7.33(d,J=1.17 Hz,4 H),7.74(d,J=1.96 Hz,1 H)。
中間物132.1：1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-3-甲基-咪唑啶-4-酮。
向中間物132.2(13.0 g，29.7 mmol)及EtOH(99 mL)之溶液中添加37%甲醛水溶液(22.09 ml，297 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將混合物濃縮至乾且藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH-30% NH4OH水溶液(200:20:1)溶離來純化殘餘物，在結晶(二異丙醚-己烷)後得到呈白色晶體狀之標題化合物(12.1 g，28.0 mmol，94%)。HPLC: Dt Ret =0.94分鐘；LC-MS: m/z 429.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ0.82-1.06(m,4H),1.60(m,3H),1.79(m,2H),2.15(m,1H),2.69(s,3H),2.93(s,3H),3.08(s,2H),3.27-3.31(m,2H),4.01(s,2H),6.49(d,1H),7.65(d,1H),8.15(s,1H)。
中間物132.2：2-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-N-甲基-乙醯胺。
中間物130.3(12.9 g,30.6 mmol)與甲基胺(33% EtOH溶液)(191 mL，1.53 mol)之混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾且藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH-30% NH4OH水溶液(200:20:1)溶離來純化殘餘物，得到呈米色油狀之標題化合物(13.0 g，29.7 mmol，97%)。HPLC: Dt Ret =0.68分鐘；LC-MS: m/z 417.3[M+H]+。
實例133：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-(6-{[4-(3-異丙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
實例131(80 mg，0.121 mmol)與甲醛(0.090 mL，37%溶液，10當量，1.208 mmol)於2-丙醇(4 mL)中之混合物在85℃下加熱5小時。將混合物濃縮至乾且藉由逆相管柱層析純化殘餘物。彙集含有產物之溶離份且處理(添加NaHCO3)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(46 mg，0.068 mmol，>98%)。HPLC: =1.40分鐘；LC-MS: m/z 674.2[M+H]+。
中間物134.1：2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-乙基-乙醯胺。
類似於中間物85.1，由實例126(217 mg，0.34 mmol)及乙胺獲得呈白色固體狀之標題中間物(120 mg，0.178 mmol，52%)。HPLC: =5.521分鐘；LC-MS: m/z 648.3[M+H]+。
實例135：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
中間物135.1(110 mg，0.148 mmol)與4 N HCl之二噁烷溶液(0.738 mL，2.95 mmol，20當量)於二噁烷(3 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮至乾且藉由逆相管柱層析(製備型HPLC)純化殘餘物。彙集含有產物之溶離份且處理(添加NaHCO3，移除乙腈及用DCM萃取)，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.2 mg，0.038 mmol，>99%)。 HPLC: Ht Ret =1.54分鐘；LC-MS: m/z 646.3[M+H]+。
中間物135.1：4-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物75.6(210 mg，0.607 mmol)及中間物135.2(352 mg，0.668 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(110 mg，0.148 mmol，24.3%)。HPLC: Mt Ret =1.18分鐘；LC-MS: m/z 745.4[M+H]+。
中間物135.2：4-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
向中間物135.3(0.51 g，0.904 mmol)之DMF(15 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0.230 g，1.990 mmol)且在80℃下加熱反應物5小時。用甲苯稀釋反應物且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機相。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得副產物。彙集水相且用DCM萃取，獲得粗標題產物。藉由自動化正相管柱層析(用正庚烷-乙酸乙酯溶離)純化產物，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(350 mg，0.66 mmol，99%)。HPLC: Mt Ret =1.40分鐘；LC-MS: m/z 528.1[M+H]+。
中間物135.3：{2-[(2-氯-乙醯基)-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯。
將中間物135.4(0.50 g，1.026 mmol)之DCM(20 mL)溶液浸沒於冰浴中。5分鐘後，添加DIPEA(0.537 mL，3.08 mmol)，隨後緩慢添加氯乙醯氯(0.099 mL，1.231 mmol)。使反應物升溫至室溫且1小時後，起始物質消失。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。藉由自動化正相管柱層析(用正庚烷-乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.51 g，0.904 mmol)。HPLC: Mt Ret =1.42分鐘；LC-MS: m/z 564.1[M+H]+。
中間物135.4：[2-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例52，由中間物105.4(1.54 g，3.58 mmol)及N-Boc-2-胺基乙醛(1.139 g，7.16 mmol)獲得呈無色油狀之標題中間物135.4(0.50 g，1.026 mmol)。HPLC: =0.98分鐘；LC-MS: m/z 488.2[M+H]+。
實例136：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-順-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
中間物135.1(110 mg，0.148 mmol)與4 N HCl之二噁烷溶液(0.738 mL，2.95 mmol，20當量)於二噁烷(3 ml)中之混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮至乾且藉由逆相管柱層析(製備型HPLC)純化殘餘物。彙集含有產物之溶離份且處理(添加NaHCO3，移除乙腈及用DCM萃取)，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.3 mg，0.019 mmol，>99%)。HPLC: Ht Ret =1.52分鐘；LC-MS: m/z 646.3[M+H]+。
實例137：(S)-2-{5-[(反-4-胺基-環己基甲基)-胺基]-吡啶-2-基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例77.3，由中間物137.1(132 mg，0.203 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題化合物(111 mg，0.203 mmol，定量)。HPLC: Ft Ret =1.937；LC-MS: m/z 549.4[M+H]+。
中間物137.1：[4-({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基胺基}-甲基)-反-環己基]-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物120.1(367 mg，0.850 mmol)及中間物75.6(250 mg，0.708 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題中間物(132 mg，0.203 mmol，28%)。HPLC: Ft Ret =1.455；LC-MS: m/z 649.3[M+H]+。
中間物138.1：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物138.2(150 g，329 mmol)之DMF(650 mL)溶液中依次添加碳酸銫(125 g，658 mmol)及2-碘丙烷(100 mL，988 mmol)，隨後在55℃下加熱反應混合物3小時。將反應混合物緩慢傾倒於經攪拌之2 L冰水中。所得混合物用3 L EtOAc萃取2次，隨後用1 L水(2次)及0.5 L鹽水洗滌。在真空中濃縮，得到粗固體，在室溫下在100 mL EtOAc中攪拌，隨後過濾且乾燥，得到標題中間物(97.2 g，281 mmol，85%)。HPLC: Et Ret =4.99分鐘；LC-MS: m/z 346.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 1.16(dd,J=18.94,6.05 Hz,6 H),3.28-3.54(m,2 H),3.70(s,3 H),4.32-4.47(m,1 H),5.53(d,J=3.90 Hz,1 H),6.77(s,1 H),6.83(s,1 H),7.28(d,2 H),7.36(d,2 H),8.49(d,J=3.90 Hz,1 H)。
中間物138.2：1-(4-氯-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向4-羥基-3-甲氧基苯基乙腈(150 g，0.919 mol)之磷酸85%(877 mL，15.000 mol)懸浮液中添加4-氯苯甲醛(168 g，1.195 mol)，隨後在120℃下加熱反應混合物2小時。冷卻至90℃後，將反應混合物緩慢傾倒於經攪拌之4 L冰水中。所得懸浮液在室溫下攪拌2小時，隨後過濾且用500 mL水洗滌4次。粗濕物質在室溫下在乙腈(1 L)中攪拌1小時，隨後過濾且乾燥，得到標題中間物(163.6 g，0.539 mol，58.6%)。HPLC: Et Ret =4.20分鐘；LC-MS: m/z 304.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 3.25-3.53(m,2 H),3.72(s,3 H),5.47(d,J=3.12 Hz,1 H),6.53(s,1 H),6.72(s,1 H),7.24(d,2 H),7.37(d,2 H),8.42(d,J=3.51 Hz,1 H),8.86(br. s.,1 H)。
實例139：{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
類似於實例75，由中間物139.1(400 mg，1.145 mmol)及中間物75.6(472 mg，1.26 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(300 mg，0.467 mmol，41%)：HPLC: Dt Ret =1.40分鐘；LC-MS: m/z 446.4[M+H]+。
中間物139.1：(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反- 環己基-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物130.3，由中間物139.2(850 mg，2.81 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(570 mg，1.52 mmol，54%)。HPLC: Dt Ret =0.68分鐘；LC-MS: m/z 371/373[M]+。
中間物139.2：(反-4-胺基-環己基甲基)-(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-胺。
類似於中間物130.4，由中間物139.3(22.5 g，55.8 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題中間物(17.0 g，55.7 mmol，99%)。HPLC: Dt Ret =0.64分鐘；LC-MS: m/z 299/301[M]+。
中間物139.3：(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
在10℃下向經攪拌之中間物139.4(16.6 g，42.7 mmol)、乙腈(2 L)及37%甲醛水溶液(318 mL)的混合物中添加NaCNBH4(5.36 g，85 mmol)。緩慢添加4 M HCl，將pH值自8.4調整到2.3。在10-16℃下攪拌反應混合物4小時，同時保持pH值為2.3(添加4 M HCl)。添加第二份NaCNBH4(5.36 g，85 mmol)且將pH值自6.9調整至2.3(添加4 M HCl)。在16℃下再攪拌反應混合物1小時，同時保持pH值為2.3(添加4 M HCl)，隨後濃縮。用水及DCM(2次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用EtOAc-庚烷(1:2)溶離來純化殘餘物，在結晶(TBME)後得到呈白色晶體狀之標題化合物(13.53 g，33.9 mmol，79%)。HPLC: Dt Ret =1.30分鐘；LC-MS: m/z 399/401[M]+。
中間物139.4：{4-[(5-溴-吡嗪-2-基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
在20℃下向經攪拌之反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(30 g，132 mmol)、2-胺基-5-溴吡嗪(20.67 g，119 mmol)及DCM(650 mL)的溶液中添加NaBH(OAc)3(42.0 g，198 mmol)及AcOH(22.67 mL，396 mmol)(略微放熱)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由減緩添加1 M NaHCO3水溶液(1 L)來小心地淬滅反應混合物。在室溫下攪拌1小時後，分離有機相且再用DCM(600 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用EtOAc-庚烷(1:1)溶離來純化殘餘物，在結晶(TBME)後得到呈微黃色晶體狀之標題化合物(24.3 g，62.4 mmol，47%)。HPLC: Dt Ret =1.30分鐘；LC-MS: m/z 385/387[M]+]+。
實例140：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在0℃下向中間物140.1(175 mg，0.213 mmol)之二噁烷(2.13 mL)溶液中添加4 M HCl(二噁烷溶液)(2.66 mL，10.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。濃縮溶液且在0℃下將殘餘物溶解於MeOH(2.13 mL)中，添加三乙胺(0.445 mL，3.19 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH(20:1)溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色泡沫狀之標題化合物(118 mg，0.177 mmol，83%)。HPLC: Dt Ret =0.97分鐘；LC-MS: m/z 661.5[M+H]+。
中間物140.1：([2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物130.2，由實例139(154 mg，0.240 mmol)及甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(49.8 mg，0.288 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題中間物(180 mg，0.219 mmol，91%)。HPLC: =1.36分鐘；LC-MS: m/z 793.6[M+H]+。
實例141：2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-乙基-乙醯胺。
類似於中間物79.1，由實例120(100 mg，0.178 mmol)及2-溴-N-乙基乙醯胺(43 mg，0.249 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(73 mg，0.113 mmol，63%)。HPLC: Ft R et=1.016；LC-MS: m/z 648.5[M+H]+。
實例142：2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-異丙基-乙醯胺。
類似於中間物79.1，由實例120(100 mg，0.178 mmol)及2-溴-N-異丙基乙醯胺(42 mg，0.231 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(75 mg，0.113 mmol，64%)。HPLC: Ft Ret =1.035；LC-MS: m/z 662.5[M+H]+
實例143：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在0℃下向實例120(125 mg，0.222 mmol)之DCM(3 ml)溶液中依次添加DMAP(1.356 mg，0.0011 mmol)、Et3N(0.093 mL，0.666 mmol)及3-氯丙醯氯(31 mg，0.244mmol)。隨後移除冰浴且攪拌黃色溶液1小時。隨後將混合物傾倒於DCM上且用飽和NaHCO3洗滌。分離後，用H2O洗滌有機相且用DCM再萃取水相。合併之萃取物用飽和鹽水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。隨後將殘餘物溶解於DCM(5 mL)中且添加NaH(60%於礦物油中，13.62 mg，0.341 mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物隨後用水淬滅，傾倒於水中且用DCM萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH 9:1]1:0→0:1)純化粗殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(102 mg，0.165 mmol，97%)。HPLC: Ft Ret =1.294；LC-MS: m/z 617.4[M+H]+。
實例144：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-噠嗪-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(61 mg，0.175 mmol)及中間物144.1(77 mg，0.192 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題化合物(13 mg，0.019 mmol，11%)。HPLC: Dt Ret =0.93分鐘；LC-MS: m/z 661.5[M+H]+。
中間物144.1：4-(4-{[(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
在室溫下向中間物144.2(335 mg，0.628 mmol)之二噁烷(6.28 mL)溶液中添加4 M HCl(二噁烷)(7.84 mL，31.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。濃縮溶液且在0℃下將殘餘物溶解於MeOH(6.28 mL)中，添加三乙胺(1.31 mL，9.41 mmol)且在室溫下攪拌混合物50分鐘。用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH(10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈米色晶體狀之標題化合物(230 mg，0.575 mmol，92%)。HPLC:Dt Ret =0.54分鐘；LC-MS: m/z 396/398[M]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6):δ0.90-1.02(m,2H),1.07-1.17(m,2H),1.65(m,3H),1.78(m,2H),2.23(m,1H),2.66(m,2H),2.77(s,3H),3.03(m,5H),3.17(m,2H),3.36(m,2H),7.04(d,1H),7.49(d,1H)。
中間物144.2：{(4-{[(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-胺基}-乙酸甲酯。
類似於中間物130.2，由中間物144.3(250 mg，0.667 mmol)獲得呈米色油狀之標題中間物(342 mg，0.641 mmol，96%)。HPLC: Dt Ret =0.96分鐘；LC-MS: m/z 528/530[M]+。
中間物144.3：(4-{[(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物130.3，由中間物144.4(800 mg，2.65 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(500 mg，1.33 mmol，50%)。HPLC: Dt Ret =0.57分鐘；LC-MS: m/z 371/373[M]+。
中間物144.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺。
類似於中間物130.4，由中間物144.5(1.15 g，2.76 mmol)獲得呈米色泡沫狀之標題中間物(800 mg，2.65mmol，96%)。HPLC: =0.52分鐘；LC-MS: m/z 299/301[M]+。
中間物144.5：(4-{[(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物139.3，由中間物144.6(2.80 g，7.27 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題中間物(1.208 g，2.90 mmol，40%)。HPLC: =1.10分鐘；LC-MS: m/z 399/401[M]+。
中間物144.6：{4-[(6-溴-噠嗪-3-基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物139.4，由反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(3.63 g，15.97 mmol)及6-溴-噠嗪-3-基胺(2.58 g，14.37 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(2.0 g，5.19 mmol，32%)。HPLC: =1.00分鐘；LC-MS: m/z 385/387[M]+。
實例145：2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物132.2，由實例139(116 mg，0.181 mmol)獲得呈微橙色泡沫狀之標題化合物(115 mg，0.154 mmol，85%)。HPLC: Dt Ret =0.93分鐘；LC-MS: m/z 635.5[M+H]+。
實例146：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(5-{[4-(3-乙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-吡啶-2-基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在60℃下將實例141(63 mg，0.097 mmol)與甲醛(0.074 mL，37%溶液，10當量，0.612 mmol)於EtOH(3 mL)中之混合物加熱48小時。將混合物濃縮至乾且藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/MeOH 9:1] 1:0→1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(64 mg，0.097 mmol，100%)，HPLC: Ft Re t =1.132；LC-MS: m/z 660.3[M+H]+。
實例147：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{6-[(3-羥基-環丁基甲基)-甲 基-胺基]-吡啶-3-基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物147.2(65 mg，0.104 mmol)及中間物75.6(36 mg，0.104 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4 mg，0.007 mmol，7%)。HPLC: Ft Ret =0.989；LC-MS: m/z 536.4[M+H]+。
中間物147.2：4-硝基-苯甲酸3-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-環丁酯。
向中間物147.3(311 mg，0.590 mmol)之3-乙基-庚-3-醇(3 mL)溶液中添加2-溴-5-碘吡啶(184 mg，0.649 mmol)及Et3N(0.247 mL，1,769 mmol)。將黃色懸浮液微波照射至150℃後維持8小時。冷卻後，將混合物傾倒於EtOAc及水上。相分離後，用EtOH再萃取水相兩次。合併之有機萃取物用H2O、飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0→0:1)純化所得粗物質，得到標題化合物(66 mg，0.104 mmol，17%)，HPLC: Ft Ret =1.454；LC-MS: m/z 468.2[M+H]+。
中間物147.3：4-硝基-苯甲酸3-甲基胺基甲基-環丁酯。
在室溫下向中間物147.4(1.811 g，6.32 mmol)於DCM(50 mL)與MeOH(5 mL)混合物中之溶液中添加Et3N(1.321 mL，9.48 mmol)。在室溫下向所得懸浮液中依次添加AcOH(1.266 mL，22.11 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.941 mL，12.64 mmol)及NaBH(OAc)3(2.82 g，12.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用DCM稀釋且用2 M Na2CO3水溶液(2次)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH/NH3水溶液90:9:1]1:0→0:1)純化所得粗物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(311 mg，0.590 mmol，9%)，HPLC:Ft Ret =0.683；LC-MS: m/z 265.2[M+H]+。
中間物147.4：4-硝基-苯甲酸3-胺基甲基-環丁酯鹽酸鹽。
向中間物147.5(5.15 g，11.76 mmol)之Et2O(150 mL)溶液中添加HCl溶液(1 M Et2O溶液，47 mL，47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。藉由過濾收集沈澱物且用Et2O洗滌濾餅，在真空下乾燥，得到呈無色固體狀之標題中間物(2.906 g，10.14 mmol，86%)，HPLC: Ft Ret =0.885；LC-MS: m/z 251.2[M]+。
中間物147.5：4-硝基-苯甲酸3-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-環丁酯。
向經冰冷卻之(3-羥基-環丁基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(6.98 g，34.7 mmol)、4-硝基苯甲酸(11.59 g，69.4 mmol)及三苯基膦(18.19 g，69.4 mmol)於THF(1 L)中的溶液中添加DIAD(14.76 g，69.4 mmol)之THF(10 mL)溶液。移除冰浴後，在室溫下攪拌混合物15小時。將混合物濃縮至乾且藉由正相管柱層析(用DCM溶離)純化油狀殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題中間物(9.89 g，22.58 mmol，65%)，HPLC: Ft Ret =1.354；LC-MS: m/z 368.3[M+NH4]+。
實例148：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-(5-{[4-(3-異丙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例146，由實例142(75 mg，0.113 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(68 mg，0.101 mmol，89%)。HPLC: Ft Ret =1.165；LC-MS: m/z 674.3[M+H]+。
實例149：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(2.00 g，5.73 mmol)及中間物149.1(2.21 g，5.73 mmol)獲得呈微白色晶體狀之標題化合物(1.23 g，1.88 mmol，33%)。HPLC: Dt Ret =1.15分鐘；LC-MS: m/z 647.6[M+H]+；1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) 0.93-1.12(m,4 H),1.23(dd,J=16.35,6.05 Hz,6 H),1.64(d,J=10.90 Hz,3 H),1.81(d,J=10.90 Hz,2 H),2.18(t,J=10.29 Hz,1 H),2.71(s,3 H),3.02(s,3 H),3.11(s,2 H),3.35-3.42(m,2 H),3.60(d,J=19.38 Hz,1 H),3.73(s,3 H),3.81(d,J=19.38 Hz,1 H),4.04(s,2 H),4.52(quin,J=6.05 Hz,1 H),6.40(s,1 H),6.87(s,1 H),7.20(s,1 H),7.34(s,4 H),7.91(s,1 H),8.17(s,1 H)。
中間物149.1：1-(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-3-甲基-咪唑啶-4-酮。
類似於中間物132.1，由中間物149.2(10.5 g，28.1 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(10.4 g，26.9 mmol，96%)。HPLC: Dt Ret =0.85分鐘；LC-MS: m/z 382/384[M]+。
中間物149.2：2-(4-{[(5-溴-吡嗪-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物132.2，由中間物139.1(12.0 g，30.7 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(10.7 g，28.6 mmol，93%)。HPLC: Dt Ret =0.71分鐘；LC-MS: m/z 370/372[M]+。
實例150：{4-[({2-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-嘧啶-5-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
類似於實例130，由中間物75.6(120 mg，0.344 mmol)及中間物150.1(142 mg，0.378 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題化合物(68 mg，0.104 mmol，30%)。HPLC: Dt Ret =0.93分鐘；LC-MS: m/z 636.4[M+H]+。
中 間物150.1：(4-{[(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物130.3，由中間物150.2(830 mg，2.64 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(540 mg，1.44 mmol，54%)。HPLC: Dt Ret =0.55分鐘；LC-MS: m/z 371/373[M]+。
中間物150.2：(反-4-胺基-環己基甲基)-(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-胺。
類似於中間物130.4，由中間物150.3(1.10 g，2.73 mmol)獲得呈白色泡沫狀之標題中間物(830 mg，2.64 mmol，97%)。HPLC: Dt Ret =0.54分鐘；LC-MS: m/z 299/301[M]+。
中間物150.3：(4-{[(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物139.3，由中間物150.4(1.0 g，2.52 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題中間物(820 mg，2.03 mmol，81%)。HPLC: Dt Ret =1.14分鐘；LC-MS: m/z 399/401[M]+。
中間物150.4：{4-[(2-溴-嘧啶-5-基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物139.4，由反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(3.19 g，14.03 mmol)及2-溴-嘧啶-5-基胺(2.20 g，12.63 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(2.71 g，6.82 mmol，49%)。HPLC: Dt Ret =1.08分鐘；LC-MS: m/z 385/387[M]+。
實例151：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物26.3(100 mg，0.236 mmol)及DMF(2.0 mL)之溶液中添加甲苯-4-磺酸2,2,2-三氟-乙酯(72.1 mg，0.284mmol)及碳酸鉀(65.4 mg，0.473 mmol)。在140℃下攪拌混合物15分鐘。用DCM(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用EtOAc-庚烷溶離來純化殘餘物，得到呈米色泡沫狀之標題化合物(42 mg，0.083 mmol，35%)。HPLC: =6.02分鐘；LC-MS: m/z 505.4[M+H]+。
實例152：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-嘧啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(80 mg，0.229 mmol)及中間物152.1(90 mg，0.252 mmol)獲得呈微橙色泡沫狀之標題化合物(7.0 mg，0.010 mmol，4.5%)。HPLC: =0.91分鐘；LC-MS: m/z 661.5[M+H]+。
中間物152.1：4-(4-{[(2-氯-嘧啶-5-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
類似於中間物144.1，由中間物152.2(175 mg，0.328 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題中間物(99 mg，0.278 mmol，85%)。HPLC: Dt Ret =0.54分鐘；LC-MS: m/z 352.3[M+H]+。
中間物152.2：{(4-{[(2-溴-嘧啶-5-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-胺基}-乙酸甲酯。
類似於中間物130.2，由中間物150.1(150 mg，0.40 mmol)獲得米色油狀之標題中間物(180 mg，0.337 mmol，84%)。HPLC: Dt Ret =1.01分鐘；LC-MS: m/z 528/530[M]+。
實例153：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-噠嗪-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(60 mg，0.172 mmol)及中間物153.1(77 mg，0.189 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題化合物(2.0 mg，0.010 mmol，1.7%)。HPLC: Dt Ret =1.06分鐘；LC-MS: m/z 647.2[M+H]+。
中間物153.1：1-(4-{[(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-3-甲基-咪唑啶-4-酮。
類似於中間物132.1，由中間物153.2(195 mg，0.527 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(192 mg，0.497 mmol，94%)。HPLC: Dt Ret =0.65分鐘；LC-MS: m/z 382/384[M]+。
中間物153.2：2-(4-{[(6-溴-噠嗪-3-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-N-甲基-乙醯胺。
類似於中間物132.2，由中間物144.3(200 mg，0.533 mmol)獲得呈米色泡沫狀之標題中間物(200 mg，0.513 mmol，96%)。 HPLC: Dt Ret =0.49分鐘；LC-MS: m/z 370/372[M]+。
實例154：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物26.3(60 mg，0.137 mmol)及DMF(0.27 mL)之溶液中添加2-溴乙基甲基醚(20.9 mg，0.150 mmol)及碳酸鉀(28.4 mg，0.205 mmol)。在100℃下攪拌混合物90分鐘。用EtOAc(2次)及水-鹽水9:1(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用EtOAc-庚烷(1:4)溶離來純化殘餘物，得到呈米色泡沫狀之標題化合物(20 mg，0.041 mmol，30%)。HPLC: Dt Ret =1.13分鐘；LC-MS: m/z 481.4[M+H]+。
實例155：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)-甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例156，由中間物26.3(50 mg，0.114 mmol)及(S)-四氫糠醇(17.8 mg，0.171 mmol)獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(23 mg，0.045 mmol，39%)。HPLC: Dt Ret =1.18分鐘；LC-MS: m/z 507.1[M+H]+。
實例156：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物26.3(50 mg，0.114 mmol)之THF(0.57 mL)溶液中相繼添加(R)-四氫糠醇(17.8 mg，0.171 mmol)、三苯基膦(48.8 mg，0.182 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(34.3 mg，0.160 mmol)。在室溫下攪拌混合物22小時。用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-EtOAc(2:1-->1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈米色泡沫狀之標題化合物(21 mg，0.041 mmol，36%)。HPLC: Dt Ret =1.18分鐘；LC-MS: m/z 507.3[M+H]+。
實例157：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-((R)-2-甲氧基-丙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在0℃下向中間物26.3(40 mg，0.095 mmol)之DCM(2.0 mL)溶液中相繼添加(S)-(+)-2-甲氧基丙醇(12.8 mg，0.142 mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(32.7 mg，0.142 mmol)及三苯基膦(34.7 mg，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。反應混合物隨後直接藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈米色泡沫狀之標題化合物(10 mg，0.020 mmol，21%)。HPLC: Jt Ret =5.340；LC-MS: m/z 495.3[M+H]+。
實例158：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基))-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例157，由中間物26.3(50 mg，0.118 mmol)及1-甲氧基-2-丙醇獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(38 mg，0.077 mmol，65%)。HPLC: Jt Ret =5.11；LC-MS: m/z 495.2[M+H]+。
實例163：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例79，由中間物163.1(74 mg，0.093 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，0.039 mmol，42%)。HPLC: Ct Ret =8.718分鐘；LC-MS: m/z 645.2[M+H]+。
中間物163.1：((2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-{4-[({4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於實例75，由中間物138.1(200 mg，0.578 mmol)及中間物106.2(388 mg，0.694 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(110 mg，0.148 mmol，24.3%)。HPLC: Mt Ret =2.00分鐘；LC-MS: m/z 777.2[M+H]+。
實 例164：(S)-2-[4-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在回流下將中間物164.1(193 mg，0.318 mmol)、水合胼(0.08 mL，1.59 mmol)及乙酸(0.09 mL，1.59 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之混合物加熱16小時。將反應混合物傾倒於經攪拌之冰水中。水層用EtOAc萃取兩次，合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，0.044 mmol，14%)。HPLC: Gt Ret =6.802分鐘；LC-MS: m/z 503.4[M+H]+。
中間物164.1：(Z)-2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-3-二甲基胺基-丙烯腈。
在回流下將中間物164.2(150 mg，0.32 mmol)與二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.09 mL，0.65 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之混合物加熱4小時。在真空中濃縮反應混合物，得到標題中間物(198 mg，0.32 mmol，100%)。其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: Gt Ret =7.413分鐘；LC-MS: m/z 516.4[M+H]+。
中間物164.2：{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙腈。
類似於實例75，由中間物75.6(250 mg，0.72 mmol)及(4-碘-苯基)-乙腈(193 mg，0.79 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(147 mg，0.32 mmol，44.1%)。HPLC: Gt Ret =9.082分鐘；LC-MS: m/z 461.1[M+H]+。
中間物165.1：(Z)-2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-3-二甲基胺基-丁-2-烯腈。
在回流下將中間物164.2(150 mg，0.32 mmol)與N,N-二甲基乙醯胺二甲縮醛(0.10 mL，0.65 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之混合物攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，得到標題中間物(187 mg，0.32 mmol，98%)。其不經進一步純化即可用於下一步驟。HPLC: Gt Ret =7.614分鐘；LC-MS: m/z 530.5[M+H]+。
中間物166.1：4-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例36，由中間物166.2(700 mg，1.27 mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(453 mg，1.40 mmol)獲得呈橙色固體狀之標題中間物(297 mg，0.48 mmol，38%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 1.21(dd,6 H),1.55(s,9 H),2.11(s,3 H),2.36(s,3 H),3.62(d,J=19.92 Hz,1 H),3.71(s,3 H),3.84(d,J=19.92 Hz,1 H),4.40-4.49(m,1 H),6.16(s,1 H),6.85(s,1 H),7.14(s,1 H),7.26(dd,4 H),7.38(s,4 H)。
中間物166.2：1-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物34.1(2.15 g，6.29 mmol)及中間物96.1(1.53 g，6.29 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.97 g，3.52 mmol，56%)。HPLC: Et Ret =5.925分鐘；LC-MS: m/z 548.2[M+H]+。
實例167：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-(1-羥基-環丙基甲氧基))-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例157，由中間物26.3(40 mg，0.095 mmol)及[1-(四氫-哌喃-2-基氧基)-環丙基]-甲醇(24.4 mg，0.142 mmol)獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(31 mg，0.063 mmol，66%)。HPLC: Jt Ret =4.795；LC-MS: m/z 493.4[M+H]+。
實例168：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基-丙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例154，由中間物26.3(40 mg，0.095 mmol)及1-溴-3-甲氧基丙烷(15.9 mg，0.104 mmol)獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(15 mg，0.031 mmol，32%)。HPLC: Jt Ret =5.417；LC-MS: m/z 495.4[M+H]+。
實 例169：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基1-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例77.3，由中間物169.1(50 mg，0.0.054 mmol)獲得呈無色固體狀之標題化合物(10 mg，0.018 mmol，34%)。HPLC: Ft Ret =0.928；LC-MS: m/z 550.0[M+H]+。
中間物169.1：4-(1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物169.2(90 mg，0.209 mmol)及中間物75.6(60 mg，0.174 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題中間物(50 mg，0.054 mmol，31%)。HPLC: Ft Ret =1.352。
中間物169.2：4-[1-(4-碘-苯基)-乙基]-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
向Boc-3-側氧基哌嗪(67 mg，0.328 mmol)之DMF(3 mL)溶液中添加NaH(60%於礦物油中，13 mg，0.328 mmol)。冷卻至0℃後，添加1-(1-溴-乙基)-4-碘-苯(100 mg，0.273 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物2小時，隨後分配於EtOAc與NH4Cl溶液之間。分離後，水相用DCM再萃取兩次且合併之有機萃取物用H2O、飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/EtOAc 1:0→0:1)純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之標題中間物(90 mg，0.188 mmol，68%)。HPLC: =1.276。
實例170：1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例157，由中間物26.3(30 mg，0.071 mmol)及氧雜環丁烷-2-基-甲醇(7.5 mg，0.085 mmol)獲得標題化合物(10 mg，0.02 mmol，28%)。HPLC: Jt Ret =4.968；LC-MS: m/z 493.4[M+H]+。
實例171：1-(4-氯-苯基)-7-(2,2-二氟-乙氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物26.3(30 mg，0.071 mmol)及DMF(1.0 mL)之溶液中添加1,1-二氟-2-碘-乙烷(20.4 mg，0.106 mmol)及碳酸鉀(29.4 mg，0.213 mmol)。在50℃下攪拌混合物18小時。用EtOAc(2次)及水-鹽水9:1(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)進行純化，得到呈米色泡沫狀之標題化合物(12 mg，0.024 mmol，34%)。HPLC: Jt Ret =5.59；LC-MS: m/z 487.4[M+H]+。
實例172：{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
類似於實例130，由中間物138.1(115 mg，0.329 mmol)及中間物139.1(142 mg，0.362 mmol)獲得呈橙色泡沫狀之標題化合物(73 mg，0.101 mmol，31%)。HPLC: Dt Ret =1.00分鐘；LC-MS: m/z 636.5[M+H]+。
實例173：2-{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺。
類似於實例132.2，由實例172(70 mg，0.097 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(37 mg，0.058 mmol，59%)。HPLC: Dt Ret =0.97分鐘；LC-MS: m/z 635.6[M+H]+。
實例174：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例132.1，由實例173(36 mg，0.056 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(29 mg，0.044 mmol，79%)。HPLC: Dt Ret =0.97分鐘；LC-MS: m/z 635.6[M+H]+。
實例175：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物138.1(35 mg，0.100 mmol)及中間物130.1(50 mg，0.100 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(29 mg，0.044 mmol，79%)。HPLC:Dt Ret =0.97分鐘；LC-MS: m/z 660.7[M+H]+。
中間物176.1：([2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氟-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由中間物176.2(68 mg，0.094 mmol)及甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(21.1 mg，0.12 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(48 mg，0.059 mmol，63%)。HPLC: Gt Ret =7.877分鐘；LC-MS: m/z 809.8[M+H]+。
中間物176.2：{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氟-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯。
類似於實例75，由中間物75.6(470 mg，1.36 mmol)及中間物176.3(721 mg，1.49 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(361 mg，0.52 mmol，38.3%)。HPLC: Gt Ret =6.786分鐘；LC-MS: m/z 652.5[M+H]+。
中間物176.3：(4-{[(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.1，由中間物176.4(3.6 g，8.94 mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.95 mL，10.3 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(3.06 g，6.34 mmol，70.9%)。HPLC: Gt Ret =6.556分鐘；LC-MS: m/z 435.3[M+H]+。
中間物176.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-胺。
類似於中間物77.3，由中間物176.5(4.9 g，9.54 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(3.62 g，8.99 mmol，94%)。HPLC: Gt Ret =5.992分鐘；LC-MS: m/z 362.8[M+H]+。
中間物176.5：(4-{[(2-氟-4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物77.1，由中間物176.6(4.7 g，10.4 mmol)及37%甲醛水溶液(1.56 mL，20.9 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(4.9 g，9.54 mmol，91%)。HPLC: Gt Ret =8.720分鐘；LC-MS: m/z 463.3[M+H]+。
中間物176.6：{4-[(2-氟-4-碘-苯基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，13.2 mmol)及2-氟-4-碘苯胺(2.66 g，11 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(4.8 g，10.7 mmol，97%)。HPLC: Gt Ret =8.586分鐘；LC-MS: m/z 393.2[M-BOC+HCOOH]+。
中間物177.1：([2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由中間物177.2(68 mg，0.094 mmol)及甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(21.1 mg，0.12 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(48 mg，0.059 mmol，63.2%)。HPLC: Gt Ret =7.854分鐘；LC-MS: m/z 809.8[M+H]+。
中間物177.2：{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基-胺基}-乙酸甲酯。
類似於實例75，由中間物75.6(295 mg，0.85 mmol)及中間物177.3(364 mg，0.94 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(70 mg，0.097 mmol，11.3%)。HPLC: Gt Ret =6.997分鐘；LC-MS: m/z 652.7[M+H]+。
中間物177.3：(4-{[(4-溴-3-氟-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.1，由中間物177.4(1.36 g，4.31 mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.42 mL，4.53 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(360 mg，0.93 mmol，21.6%)。HPLC: Gt Ret =6.333分鐘；LC-MS: m/z 387.3[M+H]+。
中間物177.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(4-溴-3-氟-苯基)-甲基-胺。
類似於中間物77.3，由中間物177.5(2.4 g，5.78 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.36 g，4.31 mmol，74.7%)。HPLC: Gt Ret =6.245分鐘；LC-MS: m/z 317.2[M+H]+。
中間物177.5：(4-{[(4-溴-3-氟-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物77.1，由中間物177.6(3.1 g，7.72 mmol)及37%甲醛水溶液(1.15 mL，15.4 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(2.42 g，5.83 mmol，75%)。HPLC: Gt Ret =8.689分鐘；LC-MS: m/z 417.3[M+H]+。
中間物177.6：{4-[(4-溴-3-氟-苯基胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(2.73 g，12.0 mmol)及4-溴-3-氟-苯胺(1.90 g，10.0 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(3.1 g，7.7 mmol，77%)。HPLC: Gt Ret =8.221分鐘；LC-MS: m/z 401.3[M+H]+。
實例178：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例51，由中間物178.1(910 mg，1.40 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(665 mg，1.19 mmol，85%)。HPLC: Et Ret =4.449分鐘；LC-MS: m/z 549.2[M+H]+。
中間物178.1：4-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物75.6(1.87 g，5.41 mmol)及中間物178.2(2.39 g，5.57 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(910 mg，1.4 mmol，26%)。HPLC：Et Ret =5.677分鐘；LC-MS: m/z 648.2[M+H]+。
中間物178.2：4-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
在0℃下在氬氣氛圍下向中間物178.3(3.58 g，7.67 mmol)之THF(27.1 mL)溶液中添加60% NaH(0.32 g，8.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物在0℃下用水淬滅且用EtOAc萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(3.29 g，7.49 mmol，98%)。HPLC: Et Ret =5.516分鐘；LC-MS: m/z 431.1[M+H]+。
中間物178.3：(2-{(2-氯-乙醯基)-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯。
在0℃下在氬氣氛圍下向中間物178.4(4.0 g，10.25 mmol)、Et3N(4.26 mL，30.7 mmol)及DMAP(25 mg，0.20 mmol)於DCM(27.1 mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(0.86 mL，10.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。反應混合物在0℃下用水淬滅且用EtOAc萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.59 g，7.69 mmol，75%)。HPLC: Et Ret =5.461分鐘；LC-MS: m/z 466.8[M+H]+。
中間物178.4：{2-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯。
在氬氣氛圍下在60℃下加熱中間物178.5(5.45 g，22.0 mmol)、(2-溴-乙基)-胺基甲酸第三丁基(6.43 g，28.7 mmol)、K2CO3(6.1 g，44.1 mmol)及KI(0.18 g，1.1 mmol)於tert-BuOH(25 mL)中之懸浮液，隔兩夜。使反應混合物冷卻且用iso-PrOH稀釋。過濾混合物且用iso-PrOH洗滌濾餅。蒸發濾液且分配於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間。用EtOAc萃取水層兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，得到棕色固體，藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.0 g，10.25 mmol，46.5%)。HPLC: =4.489分鐘；LC-MS: m/z 390.93[M+H]+。
中間物178.5：(S)-1-(4-碘-苯基)-乙胺。
按照Journal of Medicinal Chemistry,2001,44,第21頁中所報導之方法，由(S)-1-苯基-乙胺合成中間物178.5(13.7 g，55.4 mmol，76%)。HPLC: =3.639分鐘；LC-MS: m/z 247.8[M+H]+。
實例179：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向實例178(30 mg，0.055 mmol)之EtOH(0.8 mL)溶液中依次添加Et3N(18.97 μl，0.137 mmol)及2-溴乙醇(5.41 μl，0.077 mmol)。將混合物照射至105℃後維持12小時。冷卻後，將混合物蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH/NH3水溶液90:9:1] 1:0→0:1)直接純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(17 mg，0.029 mmol，53%)。HPLC: Ft Ret =0.936；LC-MS: m/z 592.5[M+H]+。
實例180：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(R)-1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例178，以R-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺作為起始物質，獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(75 mg，0.138 mmol，64%)。HPLC: Ft Ret =0.922；LC-MS: m/z 548.5[M+H]+。
實例181：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(R)-1-[4-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例179，由實例180獲得呈黃色固體狀之標題化合物(25.5 mg，0.043 mmol，52.5%)。HPLC: Ft Ret =0.932；LC-MS: m/z 592.5[M+H]+。
實例183：(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-羥基-3-羥基甲基-環丁基-甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物183.1(200 mg，0.434 mmol)及中間物75.6(150 mg，0.434 mmol)獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(39 mg，0.07 mmol，16%)。HPLC: Ft Ret =1.098；LC-MS: m/z 565.5[M+H]+
中間物183.1：3-{[(4-溴-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-1-羥基甲基-環丁醇。
在室溫下向中間物183.2(561 mg，1.785 mmol)之THF(15 mL)溶液中逐滴添加甲硼烷-甲硫醚複合物(0.802 ml，8.03 mmol)。隨後在45℃下加熱混合物5小時。冷卻至室溫後，用THF稀釋懸浮液且在0℃下用MeOH淬滅。藉由蒸發移除溶劑且用EtOH(5 mL)及1 M NaOH(10 mL)稀釋殘餘物並加熱至回流後維持2小時。冷卻至室溫及過濾後，濃縮濾液且使殘餘物分配於H2O與EtOAc之間。分離後，用EtOAc再萃取水相兩次。合併之有機萃取物用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH/NH3水溶液90:9:1]1:0→0:1)純化所得粗物質，得到呈淡米色結晶固體之順式/反式混合物形式的標題中間物(467 mg，1.558 mmol，87%)，HPLC: Ft Ret =0.854/0.871；LC-MS: m/z 300.2[M+H]+
中間物183.2：3-羥基-3-羥基甲基-環丁烷甲酸(4-溴-苯基)-甲基-醯胺。
在5℃下向AD-Mix-α(2.748 g，1.963 mmol)於tBuOH(10 mL)與H2O(10 mL)之混合物中的懸浮液中添加呈濃tBuOH溶液形式之中間物183.3(500 mg，1,785 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1小時，隨後過濾。在真空下濃縮濾液且用DCM萃取殘餘水相四次。合併之有機萃取物用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈油狀之標題中間物(586 mg，1.865 mmol)。HPLC: Ft Ret =0.797；LC-MS: m/z 314.2[M+H]+。
中間物183.3：3-亞甲基-環丁烷甲酸(4-溴-苯基)-甲基-醯胺。
在0℃下向中間物183.4(1.748 g，15.59 mmol)之DCM(30 mL)溶液中依次添加三滴DMF及乙二醯氯(1.433 ml，16.37 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發揮發性物質，在真空下乾燥淺黃色油狀物，隨後溶解於DCM中。在0℃下向此溶液中添加4-溴-N-甲基苯胺(2.90 g，15.59 mmol)、Et3N(6.48 mL，46.8 mmol)及DMAP(1.904 g，15.59 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液。添加後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物隨後用H2O及NaHCO3淬滅，且分配於DCM與H2O之間。分離後，水相用DCM再萃取兩次且合併之有機萃取物用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0→1:1)純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之標題中間物(3.36 g，12.02 mmol，77%)。HPLC: Ft Ret =1.232；LC-MS: m/z 280.2[M+H]+。
中間物183.4：3-亞甲基-環丁烷甲酸。
將3-亞甲基環丁烷甲腈(5 g，53.7 mmol)添加至NaOH(15.33 g，383 mmol)之H2O(51 mL)溶液中。將兩相混合物加熱至回流後維持3小時。冷卻至室溫後，藉由添加32% HCl來酸化混合物且以NaCl飽和。用DCM萃取水相六次。合併之有機萃取物用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈油狀之標題中間物(6.01 g，53.6 mmol，100%)。HPLC： Ft Ret =0.673；LC-MS： m/z 111.1[M-H]-。
中間物184.1：2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-5-甲基-3-側氧基-己腈。
在0℃下(冰浴)向中間物164.2(102 mg，0.22 mmol)及異戊醯氯(0.12 mL，0.98 mmol)於DMF(2.0 mL)中之混合物中添加60%含NaH之礦物油(11 mg，0.275 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，小心地添加AcOH以淬滅反應物且用AcOEt(2次)萃取混合物。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由管柱層析純化所得粗物質，得到標題中間物(120 mg，0.22 mmol，100%)。HPLC:Gt Ret =8.00分鐘；LC-MS: m/z 545.43[M+H]+。
中間物185.1：4-{5-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例36，由中間物185.2(300 mg，0.60 mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(212 mg，0.66 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(233 mg，0.38 mmol，63%)。LC-MS: m/z 617.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) 1.18-1.30(m,6 H),1.58(s,9 H),2.24(s,3 H),2.73(s,3 H),3.71(s,1 H),3.74(s,3 H),3.92(s,1 H),4.40-4.50(m,1 H),6.25(s,1 H),6.89(s,1 H),7.06(s,1 H),7.39(s,3 H),7.48(d,J=8.59 Hz,1 H),7.70(d,J=11.32 Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.51(d,J=3.51 Hz,1 H)。
中間物185.2：2-(6-溴-吡啶-3-基)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例1，由中間物185.3(1.93 g，6.53 mmol)及中間物96.1(1.95 g，8.00 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(607 mg，1.21 mmol，18.5%)。HPLC:Et Ret =5.526分鐘；LC-MS: m/z 502.7[M+H]+。
中間物185.3：(6-溴-吡啶-3-基)-[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺。
類似於中間物1.4，由6-溴-吡啶-3-基胺(1.36 g，7.89 mmol)及4-氯-苯甲醛(1.38 g，9.86 mmol)獲得呈橙色固體狀之標題化合物(1.93 g，6.53 mmol，83%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)7.61(d,2 H),7.69(d,2 H),7.95(d,2 H),8.30-8.35(m,1 H),8.71(s,1 H)。
實例186：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在50℃下將中間物186.1(33 mg，0.078 mmol)、2-碘丙烷(0.023 mL，0.234 mmol)及Cs2CO3(50.7 mg，0.156 mmol)於DMF(0.5 mL)中之混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫,藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用AcOEt萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；DCM/MeOH 99:1)純化殘餘物,得到33 mg呈白色固體狀之標題化合物。TLC:RF=0.88(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: Lt Ret =5.74分鐘；LC-MS: m/z 466.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：1.06-1.25(m,6 H)2.25(s,3 H)2.41-2.52(m,6 H)3.54(d,1 H)3.92(d,1 H)4.31-4.50(m,1 H)5.69(br,1 H)6.46-6.97(m,5 H)7.29(br,4 H)。
中間物186.1：1-(4-氯-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在0℃下及在氬氣氛圍下向中間物187.3(375 mg，0.818 mmol)之DCM(10 mL)溶液中添加中間物186.2(276 mg，1.06 mmol)之DCM(5 mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時且冷卻至0℃。添加三氟甲烷磺酸(0.291 mL，3.27 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)純化殘餘物，隨後在AcOEt中濕磨，得到35 mg呈白色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.71(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: Lt Ret =4.77分鐘；LC-MS: m/z 424.3[M+H]+。
中間物186.2：[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺。
在85℃下將中間物186.3(1.57 g，11.4 mmol)及4-氯苯甲醛(1.63 g，11.4 mmol)及乙酸(0.66 mL，11.4 mmol)之混合物攪拌18小時，使其冷卻至室溫並濃縮，得到3.25 g呈棕色油狀之標題化合物，其以粗物質形式使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) 2.32(s,3 H),3.78(s,3 H),6.77(d,J=7.82 Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.97(d,J=7.82 Hz,1 H),7.57(d,J=8.60 Hz,2 H),7.91(d,J=8.60 Hz,2 H),8.54(s,1 H)。
中間物186.3：2-甲氧基-4-甲基-苯基胺。
在室溫下及在0.1巴H2下將5-甲基-2-硝基苯甲醚(2 g，12 mmol)與阮尼鎳(Raney nickel)(2.2 g)於MeOH/THF(120 mL，3:1 v/v)中之混合物震盪20小時。經由celite墊過濾反應混合物且濃縮濾液，得到1.57 g呈無色油狀之標題化合物。HPLC: =1.44分鐘；LC-MS: m/z 138.1[M+H]+。
實例187：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在100℃下將中間物187.1(500 mg，1.02 mmol)、疊氮化鈉(199 mg，3.06 mmol)及氯化銨(163 mg，3.06 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物攪拌3小時，使其冷卻至室溫，藉由添加飽和NaCl水溶液來淬滅且用AcOEt萃取。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；DCM/MeOH 99:1→94:6)純化殘餘物，得到257 mg呈黃色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.32(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: Lt Ret =5.20分鐘；LC-MS: m/z 534.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.04-1.23(m,6 H) 2.24(s,3 H) 3.53(d,1 H) 3.69(s,3 H) 3.91(d,1 H) 4.29-4.43(m,1 H) 5.42(br,2 H) 5.83(br,1 H) 6.59-6.86(m,4 H) 7.07(br,1 H) 7.18-7.37(m,4 H)。
中間物187.1：{2-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙腈。
在50℃下在氬氣氛圍下將中間物187.2(1.1 g，2.52 mmol)、2-碘丙烷(0.75 mL，7.55 mmol)及Cs2CO3(1.6 g，5.03 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用AcOEt萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)純化殘餘物，得到1.1 g呈白色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.81(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: Lt Ret =5.45分鐘；LC-MS: m/z 491.4[M+H]+。
中間物187.2：{2-[1-(4-氯-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙腈。
在0℃下及在氬氣氛圍下向中間物187.3(2.3 g，7.27 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加中間物187.7(2.7 g，9.45 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時且冷卻至0℃。添加三氟甲烷磺酸(2.6 mL，29.1 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)純化殘餘物，隨後在AcOEt中濕磨，得到1.2 g呈白色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.57(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: Lt Ret =4.57分鐘；LC-MS: m/z 449.3[M+H]+。
中間物187.3：[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-乙醯氯。
在氬氣氛圍下向冷(0℃)的中間物187.4(2.2 g，7.26 mmol)之DCM(50 mL)溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基-胺(1.2 mL，8.71 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘並濃縮，得到3 g呈無色油狀之標題化合物，其立即使用。HPLC: Lt Ret =5.04分鐘(甲酯，用MeOH淬滅後)。
中間物187.4：[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-乙酸。
向經攪拌之中間物187.5(8.5 g，25.6 mmol)的THF(50 mL)溶液中添加含LiOH(2.2 g，51.3 mmol)之H2O(25 mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時，濃縮，用H2O(50 mL)稀釋且酸化至pH 1。藉由過濾收集所得沈澱物，得到7.1 g呈白色固體狀之標題化合物。HPLC：Lt Ret =4.26分鐘；LC-MS: m/z 320.3[M+18]+。
中間物187.5：[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
在100℃下將中間物187.6(5.6 g，26.7 mmol)、4-甲氧基苯甲基氯化物(4.4 mL，32.1 mmol)及K2CO3(4.8 g，34.8 mmol)於DMF(40 mL)中之混合物攪拌30分鐘，使其冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度溶離，己烷/AcOEt 95:5→75:25)純化殘餘物，得到8.5 g呈白色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.76(己烷/AcOEt 1:1).HPLC: Lt Ret =5.32分鐘；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 1.16(t,J=7.04 Hz,3 H),3.54(s,2 H),3.71(s,3 H),3.73(s,3 H),4.05(q,J=7.30 Hz,2 H),4.94(s,2 H),6.72(dd,J=8.21,1.96 Hz,1 H),6.86(d,J=1.96 Hz,1 H),6.89-6.98(m,3 H),7.34(d,J=8.60 Hz,2 H)。
中間物187.6：(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。
在85℃下將高香草酸(5 g，27.4 mmol)與H2SO4(96%，1.46 mL，27.4 mmol)於EtOH(100 mL)中之混合物攪拌1小時，使其冷卻至室溫並濃縮。殘餘物用H2O稀釋且用DCM萃取。有機相用H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到5.8 g呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS: m/z 211.2[M+H]+。
中間物187.7：(2-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-5-甲基-苯氧基)-乙腈。
在85℃下將中間物187.8(1.5 g，9.25 mmol)與4-氯苯甲醛(1.3 g，9.25 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物攪拌18小時，使其冷卻至室溫並濃縮，得到2.7 g呈紅色油狀之標題化合物，其以粗物質形式使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 2.32(s,3 H),5.18(s,2 H),6.93(d,J=7.82 Hz,1 H),7.02(s,1 H),7.08(d,J=7.82 Hz,1 H),7.57(dd,2 H),7.92(dd,2 H),8.55(s,1 H)。
中間物187.8：(2-胺基-5-甲基-苯氧基)-乙腈。
在室溫下將中間物187.9(6.3 g，22.5 mmol)與TFA(17.3 mL，225 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物攪拌1小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；己烷/AcOEt 95:5→80:20)純化殘餘物，得到1.5 g呈橙色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.6(己烷/AcOEt 1:1)；HPLC: Lt Ret =1.43分鐘；LC-MS: m/z 163.1[M+H]+。
中間物187.9：(2-氰基甲氧基-4-甲基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下將中間物187.10(5 g，22.4 mmol)、K2CO3(9.3 g，67.2 mmol)及溴乙腈(2.2 mL，33.6 mmol)於DMF(50 mL)中之混合物攪拌1小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用AcOEt萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到6.3 g呈黑色油狀之標題化合物，其以粗物質形式使用。HPLC:Lt Ret =5.21分鐘；LC-MS: m/z 261.3[M-H]-。
中間物187.10：(2-羥基-4-甲基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯。
在氬氣氛圍下向經攪拌之6-胺基-間甲酚(5 g，40.6 mmol)的DCM(100 mL)溶液中添加碳酸二第三丁酯(9.4 ml，40.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到9.1 g呈黑色油狀之標題化合物，其以粗物質形式使用。HPLC: Lt Ret =4.86分鐘；LC-MS: m/z 224.3[M+H]+。
實例188：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在氬氣氛圍下向中間物187.3(773 mg，2.23 mmol)之DCM(10 mL)溶液中添加中間物188.1(841 mg，2.452mmol)之DCM(5 mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時且冷卻至0℃。添加三氟甲烷磺酸(0.291 mL，3.27 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/MeOH 100:0→98:2)純化殘餘物，隨後在AcOEt中濕磨，得到400 mg呈白色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.42(DCM/MeOH9:1)；LC-MS: m/z 549.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.00-1.32(m,6 H) 2.26(s,3 H) 3.54(d,1 H) 3.71(s,3 H) 3.84-4.00(m,1 H) 4.28-4.45(m,1 H) 5.12-5.49(m,2 H) 5.63(br,1 H) 6.47-6.87(m,4 H) 6.95-7.45(m,5 H) 7.83(s,1 H) 9.00(br,1 H)。
中間物188.1：[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-[4-甲基-2-(噻唑-5-基-甲氧基-苯基)-胺。
在85℃下將中間物188.2(815 mg，3.70 mmol)及4-氯苯甲醛(472 mg，3.70 mmol)及乙酸(0.21 ml，3.70 mmol)之混合物攪拌18小時，使其冷卻至室溫並濃縮，得到1.39 g呈黑色油狀之標題化合物，其以粗物質形式使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 1.00-1.32(m,6 H),2.26(s,3 H),3.54(d,1 H),3.71(s,3 H),3.84-4.00(m,1 H),4.28-4.45(m,1 H),5.12-5.49(m,2 H),5.63(br,1 H),6.47-6.87(m,4 H),6.95-7.45(m,5 H),7.83(s,1 H),9.00(br,1 H)。
中間物188.2：4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-苯基胺。
在室溫下在0.1巴H2下將中間物188.3(935 mg，3.74 mmol)與阮尼鎳(400 mg)於MeOH/THF(40 mL，3:1 v/v)中之混合物震盪27.5小時。經由celite墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2；DCM/MeOH 100:0→98:2)純化殘餘物，得到815 mg呈紅色油狀之標題化合物。TLC: RF=0.6(DCM/MeOH 9:1)；HPLC: =1.76分鐘；LC-MS: m/z 221.2[M+H]+。
中間物188.3：5-(5-甲基-2-硝基-苯氧基甲基)-噻唑。
在氬氣氛圍下向5-(羥基甲基)-1,3-噻唑(1 g，8.68 mmol)之DMF(15 mL)溶液中添加NaH(0.413 g，9.47 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。添加3-氟-4-硝基甲苯(1.2 g，7.89 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用AcOEt萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；己烷/AcOEt 60:40→40:60)純化殘餘物，得到936 mg呈橙色固體狀之標題化合物。TLC: RF=0.35(己烷/AcOEt 1:1)；HPLC: Lt Ret =4.26分鐘；LC-MS: m/z 251.2[M+H]+。
實例189：4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
類似於實例187，由中間物189.1(398 mg，0.744 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(132.4 mg，0.208 mmol)。HPLC: Mt Ret =1.10分鐘；LC-MS: m/z 578.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.14(d,J=5.85 Hz,3 H)1.20(d,J=5.85 Hz,3 H)3.57-3.63(m,1 H)3.73(s,3 H)3.85(s,3 H)3.96(d,J=19.98 Hz,1 H)4.38(dt,J=11.96,6.03 Hz,1 H)5.35-5.72(m,2 H)5.95(br. s.,1 H)6.73(s,1 H)6.83(s,1 H)6.89-7.20(m,1 H)7.20-7.39(m,4 H)7.54(br. s.,1 H)7.80(br. s.,1 H)16.76(br. s.,1 H)。
中間物189.1：4-[1-(-4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-氰基甲氧基-苯甲酸甲酯。
類似於中間物187.9，由中間物189.2(398 mg，0.744 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(298.9 mg，0.559 mmol)。HPLC: Mt Ret =1.17分鐘；LC-MS: m/z 535[M+H]+。
中間物189.2：4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-羥基-苯甲酸甲酯。
使用1 M TBAF之THF溶液，由中間物189.3(331 mg，0.0.542 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(296 mg，0.597 mmol)且在室溫下攪拌反應物45分鐘。處理後，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。HPLC: Mt Ret =1.13分鐘；LC-MS: m/z 496[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.09-1.26(m,6 H) 3.54-3.65(m,1 H) 3.74(s,3 H) 3.81(s,3 H) 3.94-4.02(m,1 H) 4.37-4.50(m,1 H) 5.88(s,2 H) 6.81-6.96(m,2 H) 7.22-7.39(m,4 H) 7.46-7.56(m,3 H)。
中間物189.3：3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-4-[1-(4- 氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲酸甲酯。
類似於中間物187.2，由中間物96.2(555 mg，2.475 mmol)及中間物189.4(1.0g ，2.475 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(331 mg，0.542 mmol)。HPLC: Mt Ret =1.47分鐘；LC-MS: m/z 610[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): -0.17-0.25(m,6 H) 0.60-0.93(m,9 H) 1.06-1.27(m,6 H) 3.51-3.66(m,1 H) 3.69-3.77(m,3 H) 3.82(d,J=12.92 Hz,3 H) 3.92-4.13(m,1 H) 4.34-4.50(m,1 H) 5.66-5.95(m,1 H) 6.79-7.02(m,2 H) 7.20-7.61(m,7 H)。
中間物189.4：3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-苯甲酸甲酯。
使用含TBDMS氯化物(1.753 g，11.63 mmol)、三乙胺(3.24 mL，23.26 mmol)、DMAP(142 mg，1.163 mmol)之116 mL DCM，由中間物189.5(3.37 g，11.63 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題中間物(4.75 g，9.99 mmol)，在室溫下攪拌15小時。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 0.14(s,6 H)0.92(s,9 H) 3.84(s,3 H) 7.18(d,J=8.20 Hz,1 H) 7.43(d,J=1.56 Hz,1 H) 7.63(d,J=8.59 Hz,3 H) 7.96(d,J=8.20 Hz,2 H) 8.58(s,1 H)。
中間物189.5：4-{[1-(4-氯-苯基)-甲-(E)-次基]-胺基}-3-羥基-苯甲酸甲酯。
類似於中間物187.7，由氯苯甲醛(1.682 g，11.96 mmol)及4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(2.0 g，11.96 mmol)獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(3.37 g，11.63 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 3.83(s,3 H) 7.22(d,J=8.20 Hz,1 H) 7.36-7.54(m,2 H) 7.61(d,J=8.59 Hz,2 H) 8.04(d,J=8.59 Hz,2 H) 8.70(s,1 H) 9.59(s,1 H)。
實例190：4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
藉由在100℃下，在碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)存在下，在4 mL DMF中使中間物189.2(200 mg，0.403 mmol)與碘甲烷(86 mg，0.605 mmol)反應30分鐘來獲得標題化合物。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。藉由自動化正相管柱層析(用正庚烷-乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.51 g，0.904 mmol)。HPLC:Mt Ret =1.19分鐘；LC-MS: m/z 510.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.14(d,J=5.85 Hz,3 H) 1.22(d,J=5.85 Hz,3 H) 3.61(d,J=19.98 Hz,1 H)3.66-3.93(m,9 H)3.99(d,J=19.98 Hz,1 H)4.36-4.48(m,1 H)5.83(br. s.,1 H) 6.86(s,2 H) 6.92-7.69(m,7 H)。
實例191：4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-(噻唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
藉由在室溫下，在偶氮二甲酸二第三丁酯(279 mg，1.21 mmol)及三苯基膦存在下，在8 mL無水DCM中使中間物189.2(400 mg，0.807 mmol)與5-(羥基甲基)-1,3,噻唑(139 mg，1.210 mmol)反應19小時來獲得標題化合物。在真空中濃縮反應混合物且藉由自動化正相管柱層析(用正庚烷-乙酸乙酯溶離)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.375 g，0.518 mmol)。HPLC: Mt Ret =1.15分鐘；LC-MS: m/z 593.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.15(d,J=5.85 Hz,3 H) 1.21(d,J=6.06 Hz,3 H) 3.58-3.64(m,1 H) 3.74(s,3 H) 3.86(s,3 H) 3.89-4.06(m,1 H) 4.34-4.44(m,1 H) 5.47(br. s.,2 H) 5.80(br. s.,1 H) 6.80(s,1 H) 6.86(s,1 H) 7.26(br. s.,4 H) 7.42-7.83(m,3 H) 7.87(s,1 H) 9.04(br. s.,1 H)。
中間物192.1：(S)-2-[4-((S)-1-胺基-乙基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例51，由中間物192.2(1.55 g，2.74 mmol)獲得呈固體狀之標題化合物(1.28 g，2.75 mmol，100%)。HPLC: Kt Ret =5.99分鐘；LC-MS: m/z 465.4[M+H]+。
中間物192.2：((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物75.6(2.0 g，5.78 mmol)及中間物192.3(2.0 g，5.78 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.61 g，2.85 mmol，49.3%)。HPLC: Kt Ret =7.55分鐘；LC-MS: m/z 582.5[M+NH4]+。
中間物192.3：[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
向中間物178.5(5.0 g，20.2 mmol)及Et3N(5.64 mL，40.5 mmol)於DCM(35 mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(5.3 g，24.3 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO2；己烷/AcOEt 90:10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.27 g，18.1 mmol，89%)。HPLC: Kt Ret =7.35分鐘；LC-MS: m/z 365.2[M+NH4]+。
實例195：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)及中間物195.1(120 mg，0.289 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(28 mg，0.044 mmol，15%)。HPLC: Dt Ret =1.05分鐘；LC-MS: m/z 631.5[M+H]+。
中間物195.1：1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-吡咯啶-2-酮。
向中間物195.2(1.31 g，2.91 mmol)、碳酸鉀(9.26 g，67.0 mmol)及丙酮(150 mL)之混合物中添加碘化鉀(1.015 g，6.12 mmol)。在回流溫度下攪拌混合物48小時。濃縮反應混合物且用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。使殘餘物結晶(iPrOH)，得到呈米色晶體狀之標題化合物(769 mg，1.71 mmol，59%)。HPLC: Jt Ret =2.95分鐘；LC-MS: m/z 414.3[M+H]+。
中間物195.2：4-氯-N-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-丁醯胺。
向經攪拌之中間物130.4(1.0 g，2.90 mmol)、三乙胺(0.803 mL，5.79 mmol)及氯仿(30 mL)的溶液中逐滴添加4-氯-丁醯氯。在室溫下攪拌混合物1小時。用DCM(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。使殘餘物結晶(DCM-己烷)，得到呈米色晶體狀之標題化合物(1.30 g，2.90 mmol，99%)。 HPLC: =4.26分鐘；LC-MS: m/z 450.3[M+H]+。
實例196：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)及中間物196.1(120 mg，0.289 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(61 mg，0.096 mmol，33%)。HPLC: =1.12分鐘；LC-MS: m/z 632.6[M+H]+。
中間物196.1：1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-咪唑啶-2-酮。
向中間物196.2(295 mg，0.76 mmol)及THF(30 mL)之溶液中添加CDI(123 mg，0.76 mmol)。在回流溫度下攪拌混合物1小時。用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。使殘餘物結晶(EtOAc)，得到呈米色晶體狀之標題化合物(204 mg，0.492 mmol，64%)。HPLC: =3.71分鐘；LC-MS: m/z 415.3[M+H]+。
中間物196.2：N*1*-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-乙烷-1,2-二胺。
向中間物196.3(390 mg，0.80 mmol)及DCM(20 mL)之溶液中添加TFA(1.23 mL，15.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾，得到呈微黃色油狀之標題化合物(298 mg，767 mmol，96%)。HPLC: =1.90分鐘；LC-MS: m/z 389.3[M+H]+。
中間物196.3：[2-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下向中間物130.4(800 mg，2.317 mmol)、(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(406 mg，2.55 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液中添加NaBH4CN(218 mg，3.48 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。濃縮反應混合物且向殘餘物中添加1 M NaHCO3水溶液，隨後用EtOAc(2次)萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH-30% NH4OH水溶液(200:20:1)溶離來純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之標題化合物(398 mg，0.815 mmol，35%)。HPLC: Jt Ret =3.64。
實例197：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)及中間物197.1(124 mg，0.289)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(74 mg，0.113 mmol，39%)。HPLC: Jt Ret =1.15分鐘；LC-MS: m/z 647.5[M+H]+。
中間物197.1：4-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-嗎啉-3-酮。
在0℃下向經攪拌之中間物197.2(670 mg，1.439 mmol)及THF(100 mL)的溶液中添加NaH(54.5 mg，2.158 mmol)。在0℃下攪拌混合物3小時。用EtOAc(2次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用EtOAc-己烷(3:1)溶離來純化殘餘物，在結晶(DCM-己烷)後得到呈微黃色晶體狀之標題化合物(254 mg，0.592 mmol，41%)。HPLC: =3.66分鐘；LC-MS: m/z 430.2[M+H]+。
中間物197.2：2-(2-氯-乙氧基)-N-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-乙醯胺。
類似於中間物195.2，由中間物130.4(500 mg，1.448 mmol)及(2-氯-乙氧基)-乙醯氯(227 mg，1.448 mmol)獲得呈微黃色油狀之標題中間物(670 mg，1.424 mmol，98%)。HPLC: =4.40分鐘；LC-MS: m/z 466.3[M+H]+。
實例198：(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物198.1(146 mg，0.400 mmol)及中間物149.1(50 mg，0.100 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(96 mg，0.144 mmol，36%)。HPLC: Dt Ret =1.21分鐘；LC-MS: m/z 661.7[M+H]+。
中間物198.1：(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在0℃下向中間物198.2(1.30 g，4.19 mmol)之THF(42 mL)溶液中相繼添加(S)-丁-2-醇(0.466 g，6.29 mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(1.93 g，8.39 mmol)及三苯基膦(結合3 mmol/g樹脂之聚合物)(2.79 mg，8.39 mmol)。在室溫下攪拌混合物75分鐘。過濾反應物，用EtOAc洗滌且濃縮濾液。用EtOAc(3次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取殘餘物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM-MeOH(98:2 95:5)溶離來純化殘餘物，在結晶(TBME)後得到呈白色晶體狀之標題化合物(628 mg，1.728 mmol，41%)。HPLC:Dt Ret =1.06分鐘；LC-MS: m/z 360.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6):0.82(t,3H),1.13(d,3H),1.46(m,1H),1.52(m,1H),3.30-3.35(d,1H),3.46-3.51(d,1H),3.69(s,3H),4.16(m,1H),5.52(m,1H),6.76(s,1H),6.80(s,1H),7.32(q,4H),8.48(d,1H)。
中間物198.2：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-羥基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在100℃下將中間物75.6(5.0 g，14.46 mmol)與85%正磷酸(48.7 mL，723 mmol)之混合物攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒(小心地)於1 M NaHCO3水溶液(500 mL)(pH 7.0)上且用EtOAc(3次)萃取。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用DCM溶離來純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(4.40 g，14.20 mmol，98%)。HPLC: =0.78分鐘；LC-MS: m/z 304.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6):δ3.27-3.34(d,1H),3.44-3.49(d,1H),3.71(s,3H),5.46(bs,1H),6.53(s,1H),6.72(s,1H),7.32(q,4H),8.41(s,1H),8.85(s,1H)。
實例199：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-側氧基-哌啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)及中間物199.1(124 mg，0.289)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(29 mg，0.045 mmol，15%)。HPLC: =1.23分鐘；LC-MS: m/z 645.6[M+H]+。
中間物199.1：1-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-哌啶-2-酮。
類似於中間物197.1，由中間物199.2(680 mg，1.466 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題中間物(412 mg，0.964 mmol，66%)。HPLC: =4.34分鐘；LC-MS: m/z 428.2[M+H]+。
中間物199.2：5-氯-戊酸(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-醯胺。
類似於中間物195.2，由中間物130.4(500 mg，1.448 mmol)及5-氯-戊醯氯(225 mg，1.448 mmol)獲得呈微黃色固體狀之標題中間物(680 mg，1.437 mmol，99%)。HPLC: =4.45分鐘；LC-MS: m/z 464.4[M+H]+。
中間物200.1：4-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-1-甲基-哌嗪-2-酮。
類似於實例79，由中間物200.2(1.9 g，3.99 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.16 g，3.38 mmol，75%)。HPLC: =4.71分鐘；LC-MS: m/z 345.2[M+NH]+。
中間物200.2：{[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-胺基}-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由中間物200.3(1.49 g，4.67 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.9 g，3.99 mmol，85%)。HPLC: =6.37分鐘；LC-MS: m/z 477.4[M+NH]+。
中間物200.3：[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基胺基]-乙酸甲酯。
類似於中間物79.1，由中間物178.5(1.56 g，6.31 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.5 g，4.7 mmol，74.4%)。HPLC: Kt Ret =4.80分鐘；LC-MS: m/z 320.2[M+NH]+。
中間物201.1：4-((S)-1-{5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-乙基)-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物75.6(286 mg，0.82 mmol)及中間物201.2(312 mg，0.79 mmol)獲得呈米色固體狀之標題中間物(106 mg，0.16 mmol，20.7%)。HPLC: Et Ret =5.465分鐘；LC-MS: m/z 649.2[M+H]+。
中間物201.2：4-[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於中間物178.2，由中間物201.3(1.43 g，2.96 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.0 g，2.6 mmol，88%)。HPLC: Et Ret =5.029分鐘；LC-MS: m/z 386.0[M+H]+。
中間物201.3：{2-[[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-(2-氯-乙醯基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物178.3，由中間物201.4(1.62 g，4.71 mmol)及氯乙醯氯(0.4 mL，4.99 mmol)獲得標題中間物(1.43 g，3.4 mmol，72.2%)。HPLC: =5.025分鐘；LC-MS: m/z 422.1[M+H]+。
中間物201.4：{2-[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物178.4，由中間物201.5(1.45 g，7.21 mmol)及(2-溴-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(2.1 g，9.38 mmol)獲得呈黃色固體狀之標題中間物(1.69 g，4.91 mmol，68.1%)。HPLC: =4.171分鐘；LC-MS: m/z 346.0[M+H]+。
中間物201.5：(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙胺。
將中間物201.6(345 mg，1.13 mmol)溶解於MeOH(5 mL)中。隨後在0℃下逐滴添加4 M HCl之二噁烷溶液(1.9 mL，7.81 mmol)歷時5分鐘。在室溫下使反應混合物升溫。攪拌1小時後，蒸發溶劑，得到白色固體，用Et2O洗滌且在氮流下過濾，得到白色粉末(293 mg，1.05 mmol，93%)。HPLC: Et Ret =3.025分鐘；LC-MS: m/z 202.9[M+H]+。
中間物201.6：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺。
在-60℃下向中間物201.7(3.67 g，12.68 mmol)於DCM(72 mL)中之溶液中逐滴添加3 M溴化甲基鎂之Et2O溶液(8.5 mL，25.4 mmol)。反應混合物變成深橙色，隨後升溫至-50℃後維持30分鐘。隨後使反應混合物緩慢升溫至0℃且在0℃下用冰浴維持溫度3小時。將反應混合物緩慢傾倒於劇烈攪拌之冷NH4Cl飽和溶液(100 mL)中。分離有機層且用DCM萃取水層兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，得到米色粉末。使粗物質預先吸收於SiO2上且進行SiO2管柱層析(用梯度AcOEt/己烷40:60至100:0溶離)。收集第一溶離份並蒸發，得到標題中間物(2.88 g，9.25 mol，72.9%)。HPLC: Et Ret =4.654分鐘；LC-MS: m/z 307.0[M+H]+。
中間物201.7：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-甲-(E)-次基醯胺。
在室溫下在氬氣下向5-溴-2-甲醯基-吡啶(3.0 g，16.1 mmol)之無水THF(95 mL)溶液中添加(S)-第三丁基亞磺醯胺(2.05 g，16.9 mmol)。隨後逐滴添加四異丙醇鈦(7 mL，33.9 mmol)。在73℃(室外溫度)下攪拌反應混合物2.5小時，且使其冷卻。將反應混合物緩慢傾倒於劇烈攪拌之約200 mL鹽水與冰的混合物中。過濾漿料且用DCM洗滌。分離有機層且用DCM萃取水層兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發，得到棕色固體。在冷乙醚中濕磨產物且隨後合併過濾之固體，得到標題中間物(3.66 g，12.4 mmol，77%)。HPLC: Et Ret =4.987分鐘；LC-MS: m/z 291.0[M+H]+。
實例202：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-側氧基-四氫-嘧啶-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例75，由中間物202.1(86 mg，0.304 mmol)及中間物75.6(100 mg，0.289 mmol)獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(22 mg，0.04 mmo1，13%)。HPLC Ft Ret =1.178；LC-MS: m/z 565.4[M+NH4]+。
中間物202.1：1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-四氫-嘧啶-2-酮。
在室溫下向S-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(1.06 g，5.3 mmol)之THF(10 mL)溶液中逐滴添加異氰酸3-氯丙酯(0.546 mL，5.3 mmol)。1小時後，添加NaH(60%於礦物油中，0.223 g，5.57 mmol)且在室溫下攪拌所得懸浮液15小時。用H2O及NaHCO3淬滅反應物且藉由蒸發移除THF。使殘餘物分配於DCM與H2O之間。分離後，水相用DCM再萃取三次，合併之有機萃取物用H2O、飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0→3:7)純化所得粗物質，得到呈無色晶體狀之標題中間物(1.39 g，4.92 mmol，93%)。HPLC: =0.992；LC-MS: m/z 283.2[M+H]+。
實例203：(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物198.1(135 mg，0.367 mmol)及中間物132.1(159 mg，0.367 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題化合物(100 mg，0.150 mmol，41%)。HPLC: =1.15分鐘；LC-MS: m/z 660.6[M+H]+。
實例204：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(6- {甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基1-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物204.1(190 mg，0.526 mmol)及中間物132.1(227 mg，0.526 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題化合物(184 mg，0.277 mmol，52%)。HPLC: Dt Ret =1.11分鐘；LC-MS: m/z 658.6[M+H]+。
中間物204.1：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於中間物198.1，由中間物198.2(1.50 g，4.84 mmol)及環丁醇(0.529 g，0.726 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(555 mg，1.536 mmol，32%)。HPLC: Dt Ret =1.05分鐘；LC-MS: m/z 358.3[M+H]+。
實例205：(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物205.1(150 mg，0.383 mmol)及中間物132.1(166 mg，0.383 mmol)獲得呈黃色晶體狀之標題化合物(110 mg，0.158 mmol，41%)。HPLC: Dt Ret =1.01分鐘；LC-MS: m/z 688.7[M+H]+。
中間物205.1：(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於中間物198.1，由中間物198.2(310 mg，1.00 mmol)及(S)-(四氫呋喃-2-基)-甲醇(155 mg，1.50 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題中間物(132 mg，0.340 mmol，34%)。HPLC: Dt Ret =0.96分鐘；LC-MS: m/z 388.3[M+H]+。
實例206：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
在70℃下將中間物166.2(150 mg，0.274 mmol)、2-吡咯啶酮(25.9 mg，0.30 mmol)、Cu(I)I(2.61 mg，0.014 mmol)、甘胺酸(4.11 mg，0.055 mmol)及磷酸三鉀(145 mg，0.685 mmol)於THF(1.5 mL)中之懸浮液加熱17小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，AcOEt/DCM=7:3)純化所得粗物質，得到標題化合物(26 mg，0.051 mmol，18.8%)。HPLC: Kt Ret =6.81分鐘；LC-MS: m/z 505.4[M+H]+。
實例207：(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-7-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物205.1(300 mg，0.77 mmol)及中間物149.1(296 mg，0.77 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題化合物(48 mg，0.07 mmol，9.0%)。HPLC: Et Ret =4.686分鐘；LC-MS: m/z 689.7[M+H]+。
實例208：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
藉由Synthesis,2008,9,第1359-1366頁中所報導之方法，由中間物166.2(340 mg，0.621 mmol)及咪唑啶-2-酮(107 mg，1.24 mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.8 mg，0.015 mmol，2.5%)。HPLC: Et Ret =5.090分鐘；LC-MS: m/z 506.0[M+H]+。
實例209：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物204.1(181 mg，0.50 mmol)及中間物149.1(193 mg，0.50 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(126 mg，0.189 mmol，38%)。HPLC: Dt Ret =1.16分鐘；LC-MS: m/z 659.6[M+H]+。
實例210：(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物198.1(200 mg，0.55 mmol)及中間物130.1(246 mg，0.55 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題化合物(176 mg，0.258 mmol，47%)。HPLC: =1.05分鐘；LC-MS: m/z 674.6[M+H]+。
實例211：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物204.1(150 mg，0.415 mmol)及中間物130.1(187 mg，0.415 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題化合物(137 mg，0.202 mmol，48%)。HPLC: =0.99分鐘；LC-MS: m/z 672.7[M+H]+。
實例212：(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-7-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物205.1(300 mg，0.77 mmol)及中間物130.1(342 mg，0.77 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題化合物(17.1 mg，0.024 mmol，3.2%)。HPLC: Et Ret =4.10分鐘；LC-MS: m/z 702.0[M+H]+。
中間物213.1：2-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-3-側氧基-戊腈。
在0℃下(冰浴)向中間物164.2(138 mg，0.30 mmol)及丙酸乙酯(0.14 mL，1.2 mmol)於THF(0.8 mL)中之混合物中添加1 M LiHMDS之THF溶液。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，添加0.25 M HCl水溶液以淬滅反應物且用AcOEt(2次)萃取混合物。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度溶離，AcOEt/DCM.)純化所得粗物質，得到標題中間物(100 mg，0.17 mmol，58%產率)。HPLC: Gt Ret =7.619分鐘；LC-MS: m/z 517.4[M+H]+。
中間物214.1：4-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-嗎啉-3-酮。
兩似於中間物178.2，由中間物214.2(320 mg，0.87 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(239 mg，0.70 mmol，81%)。HPLC: Et Ret =5.620分鐘；LC-MS: m/z 331.82[M+H]+。
中間物214.2：2-(2-氯-乙氧基)-N-[(S)-1-(4-碘-苯基)-乙基]-乙醯胺。
向(2-氯-乙氧基)-乙醯氯(206 mg，1.31 mmol)(其藉由Heterocycles,第74卷，第437-445頁中所報導之方法來製備)之THF(5 mL)溶液中添加中間物178.5(216 mg，0.87 mmol)及Et3N(0.48 mL，3.5 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅且用EtOAc萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈米色油狀之標題化合物(320 mg，0.87 mmol，100%)。HPLC: Et Ret =5.088分鐘；LC-MS: m/z 367.8[M+H]+。
中間物216.1：4-(-4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
類似於實例79，由中間物216.2(950 mg，1.71 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(701 mg，1.70 mmol，99%)。HPLC: Gt Ret =5.876分鐘；LC-MS: m/z 415.3[M+H]+。
中間物216.2：{(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-胺基}-乙酸甲酯。
類似於中間物79.2，由中間物216.3(750 mg，1.93 mmol)及甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(502 mg，2.90 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(956 mg，1.75 mmol，91%)。HPLC: Gt Ret =7.363分鐘；LC-MS: m/z 547.2[M+H]+。
中間物216.3：(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基胺基)-乙酸甲酯。
類似於中間物79.1，由中間物216.4(3.55 g，9.12 mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.88 mL，9.58 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(2.99 g，7.7 mmol，84%)。HPLC: =6.097分鐘；LC-MS: m/z 390.3[M+H]+。
中間物216.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺。
類似於中間物77.3，由中間物216.5(4.62 mg，11.1 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(3.59 g，9.23 mmol，83%)。HPLC: =5.835分鐘；LC-MS: m/z 316.3[M+H]+。
中間物216.5：(4-{[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物77.1，由中間物216.6(6.5 g，16.1 mmol)及37%甲醛水溶液(122 mL，1616 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(3.82 g，9.18 mmol，56.8%)。HPLC: =8.299分鐘；LC-MS: m/z 416.3[M+H]+。
中間物216.6：{4-[(5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺基)-甲基]-反-環 己基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物75.7，由(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(5.63 g，24.7 mmol)及5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺(4.3 g，22.5 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(6.56 g，16.3 mmol，72.4%)。HPLC: Gt Ret =7.827分鐘；LC-MS: m/z 402.3[M+H]+。
中間物219.1：4-((R)-1-{5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-乙基)-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於實例75，由中間物75.6(671 mg，1.94 mmol)及中間物219.2(724 mg，1.88 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(100 mg，0.154 mmol，8.2%)。HPLC: Et Ret =5.473分鐘；LC-MS: m/z 649.2[M+H]+。
中間物219.2：4-[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-3-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
類似於中間物178.2，由中間物219.3(837 mg，1.99 mmol)獲得呈棕色固體狀之標題中間物(764 mg，1.97 mmol，99%)。HPLC: Et Ret =5.031分鐘；LC-MS: m/z 385.9[M+H]+。
中間物219.3：{2-[[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-(2-氯-乙醯基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物178.3，由中間物219.4(858 mg，2.49 mmol)及氯乙醯氯(0.21 mL，2.62 mmol)獲得標題中間物(837 mg，1.99 mmol，80%)。HPLC: Et Ret =3.024分鐘；LC-MS: m/z 421.9[M+H]+。
中間物219.4：{2-[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯。
類似於中間物178.4，由中間物219.5(693 mg，3.45 mmol)及(2-溴-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，4.48 mmol)獲得呈橙色固體狀之標題中間物(868 mg，2.52 mmol，73.2%)。HPLC:Et Ret =4.085分鐘；LC-MS: m/z 346.1[M+H]+。
中間物219.4：(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙胺。
類似於中間物201.5，由中間物219.5(1.24 g，4.06 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.03 g，3.72 mmol，92%)。HPLC: Et Ret =3.024分鐘；LC-MS: m/z 202.9[M+H]+。
中間物219.5：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺。
類似於中間物201.6，由中間物219.6(2.15 g，7.43 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(1.24 g，4.06 mmol，54.6%)。HPLC: Et Ret =4.624分鐘；LC-MS: m/z 306.83[M+H]+。
中間物219.6：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺。
類似於中間物201.7，由5-溴-2-甲醯基-吡啶(3.0 g，16.1 mmol)及(R)-第三丁基亞磺醯胺(2.05 g，16.9 mmol)獲得呈白色固體狀之標題中間物(2.15 g，7.43 mmol，46.1%)。HPLC: Et Ret =5.029分鐘；LC-MS: m/z 290.74[M+H]+。
實例223：1-(4-氯-苯基)-6-羥基-7-異丙氧基-2-(6-{甲基- [4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向經攪拌之實例132(100 mg，0.155 mmol)與DMF(2.0 mL)的混合物中相繼添加氫化鈉(15.6 mg，0.650 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，在室溫下逐滴添加丁烷-1-硫醇(0.055 mL，0.511 mmol)且立即加熱(油浴；160℃)所得反應混合物15分鐘。藉由逆相製備型HPLC(Waters系統)純化所得粗物質，得到呈微黃色泡沫狀之外消旋標題化合物(42 mg，0.066 mmol，43%)。HPLC: Jt Ret =3.99分鐘；LC-MS: m/z 632.6[M+H]+。
實例224：7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-羥基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例223，由實例210(100 mg，0.148 mmol)獲得呈微黃色泡沫狀之標題化合物(45 mg，0.067 mmol，45%)。HPLC: Jt Ret =4.11分鐘；LC-MS: m/z 660.7[M+H]+。
實例225：1-(4-氯-苯基)-6-羥基-7-異丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例223，由實例130(70 mg，0.105 mmol)獲得呈米色泡沫狀之標題化合物(33 mg，0.051 mmol，48%)。HPLC: Dt Ret =0.93分鐘；LC-M S: m/z 646.6[M+H]+。
實例226：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物226.1(400 mg，1.147 mmol)及中間物130.1(507 mg，1.147 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物(57 mg，0.085 mmol，7.4%)。HPLC: Dt Ret =0.99分鐘；LC-MS: m/z 663.6[M+H]+；1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) 0.89-1.13(m,4 H) 1.17(d,J=6.05 Hz,3 H) 1.22(d,J=5.85 Hz,3 H) 1.56-1.64(m,1 H) 1.63-1.82(m,4 H) 2.18-2.27(m,1 H) 2.66(t,J=5.35 Hz,2 H) 2.78(s,3 H) 2.95(s,3 H) 3.04(s,2 H) 3.18(t,J=5.25 Hz,2 H) 3.26-3.33(m,2 H) 3.55-4.01(m,2 H) 4.38-4.46(m,1 H) 5.95(s,1 H) 6.51(d,J=8.88 Hz,1 H) 6.83(s,1 H) 6.95(s,1 H) 7.20(dd,J=9.08,2.62 Hz,1 H) 7.35(s,4 H) 7.76(d,J=2.42 Hz,1 H)。
中間物226.1：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-d 3 -甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
向中間物226.2(1.50 g，4.52 mmol)及DMF(4.0 mL)之溶液中添加碳酸鉀(1.25 g，9.04 mmol)及碘甲烷-d3(1.41 mL，22.6 mmol)。在60℃下攪拌懸浮液2小時。用EtOAc(3次)及1 M NaHCO3水溶液(1次)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。藉由正相管柱層析，用EtOAc-己烷溶離來純化殘餘物，在結晶(DCM-己烷)後得到呈白色晶體狀之標題化合物(1.10 g，3.09 mmol，68%)：HPLC: =5.02分鐘；LC-MS: m/z 349.3[M+H]+。
中間物226.2：1-(4-氯-苯基)-6-羥基-7-異丙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例223，由中間物138.1(6.0 g，17.35 mmol)獲得呈黃色泡沫狀之標題中間物(4.20 g，12.15 mmol，70%)。HPLC: Jt Ret =4.72分鐘；LC-MS: m/z 332.3[M+H]+。
實例227：1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{d3-甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物226.1(200 mg，0.562 mmol)及中間物227.1(253 mg，0.562 mmol)獲得呈微黃色晶體狀之標題化合物(180 mg，0.267 mmol，47%)。HPLC: Dt Ret =0.99分鐘；LC-MS: m/z 666.6[M+H]+；1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) 0.95(q,J=11.50 Hz,2 H),1.03-1.14(m,2 H),1.17(d,J=6.05 Hz,3 H),1.22(d,J=6.05 Hz,3 H),1.54-1.62(m,1 H),1.63-1.83(m,4 H),2.23(t,J=11.40 Hz,1 H),2.66(t,J=5.15 Hz,2 H),2.78(s,3 H),3.04(s,2 H),3.18(t,J=5.25 Hz,2 H),3.20-3.29(m,2 H),3.60(d,1 H),3.96(d,J=19.98 Hz,1 H),4.35-4.47(m,J=5.99,5.99,5.99,5.99,5.99,5.75 Hz,1 H),5.95(s,1 H),6.51(d,J=9.08 Hz,1 H),6.83(s,1 H),6.95(s,1 H),7.20(dd,J=9.08,2.62 Hz,1 H),7.35(s,4 H),7.76(d,J=2.42 Hz,1 H)。
中間物227.1：4-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d 3 -甲基-胺基]-_甲基}-反-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
類似於實例130.1，由中間物227.2(7.55 g，11.77 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(4.51 g，10.03 mmol，85%)。HPLC: Dt Ret =0.77分鐘；LC-MS: m/z 446.3[M+H]+。
中間物227.2：[[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d 3 -甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基]-乙酸甲酯。
類似於實例130.2，由中間物227.3(5.80 g，12.42 mmol)獲得呈無色油狀之標題中間物(7.65 g，11.92 mmol，96%)。HPLC: Dt Ret =1.12分鐘；LC-MS: m/z 578.1[M+H]+。
中間物227.3：(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d 3 -甲基-胺基]-甲基}-反-環己基-胺基)-乙酸甲酯。
類似於實例130.3，由中間物227.4(6.10 g，17.34 mmol)獲得呈米色油狀之標題中間物(5.90 g，12.63 mmol，90%)。HPLC: Dt Ret =0.69分鐘；LC-MS: m/z 420.9[M+H]+0
中間物227.4：(反-4-胺基-環己基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-d 3 -甲基-胺。
類似於實例130.4，由中間物227.5(8.50 g，18.77 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(6.22 g，17.68 mmol，94%)。HPLC: Dt Ret =0.66分鐘；LC-MS: m/z 349.0[M+H]+。
中間物227.5：(4-{[(5-碘-吡啶-2-基)-d 3 -甲基-胺基]-甲基}-反-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例130.5，由中間物227.6(8.40 g，33.9 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(8.60 g，18.99 mmol，56%)。HPLC: Dt Ret =1.41分鐘；LC-MS: m/z 449.3[M+H]+。
中間物227.6：(反-4-d 3 -甲基胺基甲基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯。
類似於實例130.6，由反-(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(15.5 g，67.5 mmol)及CD3NH2鹽酸鹽(5.05 g，70.9 mmol)獲得呈米色晶體狀之標題中間物(8.50 g，34.3 mmol，51%)。MS: m/z 245.38[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 0.85-1.16(m,4H),1.33-1.54(m,2H),1.35(s,9H),1.75(d,4H),2.58(d,2H),3.12(m,1H),6.69(d,1H)。
實例228：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{d3-甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
類似於實例130，由中間物75.6(300 mg，0.859 mmol)及中間物227.1(386 mg，0.859 mmol)獲得呈白色晶體狀之標題化合物(244 mg，0.364 mmol，42%)。 HPLC: Dt Ret =1.00分鐘；LC-MS: m/z 663.6[M+H]+；1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) 0.95(q,J=11.64 Hz,2 H),1.05-1.15(m,2 H),1.17(d,J=6.05 Hz,3 H),1.22(d,J=6.05 Hz,3 H),1.54-1.63(m,1 H),1.63-1.81(m,4 H),2.23(t,J=11.20 Hz,1 H),2.66(t,J=5.15 Hz,2 H),2.78(s,3 H),3.04(s,2 H),3.18(t,J=5.25 Hz,2 H),3.21-3.31(m,2 H),3.60(d,1 H),3.72(s,3 H),3.96(d,1 H),4.35-4.47(m,1 H),5.95(s,1 H),6.51(d,J=9.08 Hz,1 H),6.83(s,1 H),6.95(s,1 H),7.20(dd,J=9.08,2.42 Hz,1 H),7.35(s,4 H),7.76(d,J=2.42 Hz,1 H)。
在本發明之另一實施例中，提供一種如本文所例示之化合物。
其他相關參考化合物為：1-(2-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮、6,7-二乙氧基-1-(2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮、6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-鄰甲苯基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮、6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮、6,7-二乙氧基-1-(3-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮、6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-間甲苯基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮及6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮。
nd=未測得。
在本發明之另一實施例中，提供一種實例106之化合物((S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮)之硫酸鹽的結晶形式I，及製備該結晶形式之方法。與游離鹼非晶形式相比，所揭示之結晶硫酸鹽形式I提供處理性質之明顯改良，且提供溶解性及穩定性之改良。
製備實例106之化合物之硫酸鹽的結晶形式I之方法： A：漿料法 溶劑：異戊醇
(1)　首先將約5 mg藥物溶解於100 μl IPA中。
(2)　將364 μl 0.025 N硫酸極慢地添加至溶液中，使得在60℃下攪拌期間緩慢沈澱。
(3)　在室溫下攪拌懸浮液隔夜。
(4)　藉由離心移除上清液。
(5)　在40℃真空烘箱中乾燥固體產物隔夜且藉由XRPD(X射線粉末繞射)研究。按比例擴大該方法，且再使用XRPD表徵按比例擴大之樣品。獲得結晶形式I。
在室溫下使用裝備有自動樣品更換器、θ-θ測角器、自動射束發散狹縫、二級單色器及閃爍計數器之Bruker AXS GMBH D8Discover粉末X射線繞射計(Cu Kα輻射)收集X射線繞射資料。藉由將化合物輕輕地擠壓於一個玻璃過濾器中來製備供分析用的樣品。旋轉該樣品，同時使用以40 kV/40 mA操作之X射線管、以銅Kα1 X射線(波長=1.54184埃)照射。使用測角器進行分析，測角器以5度至45度之2θ範圍內每0.02度步長計數120秒的連續方式設定進行運作。相對於矽參考標準比對所獲得之峰值。
儀器名稱：X射線繞射計
型號：D8 Discover
製造商：Bruker AXS GMBH
波長：1.54184 A(Cu)
產生器設定：40.00 KV，40.00 mA
單色器
偵測器：HI-STAR
幀大小：1024像素，107.79 mm
實驗方法：
2-θ起始：5.0度
2-θ結束：45.0度
像素重疊：20%
積分步長：0.02度
掃描時間：120秒
溫度：室溫
B：反溶劑法
溶劑：異丙醇
(1)　首先將約5 mg藥物溶解於91 μl 0.025 N硫酸IPA中。
(2)　添加反溶劑甲基第三丁基醚以在55-60℃下攪拌期間使化合物沈澱。
(3)　在55-60℃下攪拌懸浮液隔夜。
(4)　藉由離心移除上清液。
(5)　在40℃真空烘箱中乾燥固體產物隔夜且藉由XRPD研究。按比例擴大該方法。再使用XRPD表徵按比例擴大之樣品。獲得結晶形式I。
誤差為+/- 0.2°。
熟習結晶學技術者應瞭解，表格及圖中所報導之各種峰值之相對強度可因許多因素而改變，諸如晶體在X射線束中之位向效應及所分析物質之純度。峰值位置亦可因樣品重量變化而位移，但將保持實質上相同。
咸信所形成之硫酸鹽為硫酸氫鹽。
本發明之另一實施例，提供一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸鹽之結晶形式I，其具有使用Cu Kα輻射之粉末X射線繞射圖，其包括以下峰值：
角度2-0°：18.8、21.3及22.7，誤差為+/- 0.2°。
其他實施例：
1.　一種式(I)之經取代之含氮雙環雜環及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽，
其中Z為CH2或N-R4；X為鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群：H-R'O-(R')2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R'O-(R')2N-；R'係選自由以下組成之群：H-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烯基-C3-C12環烷基-雜環基-芳基-羥基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-雜環基-C1-C7烷基-羰基-芳基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-芳基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-雜環基-羰基-C1-C7烷基-芳基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；R1係選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C7烷基-C1-C7烯基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-；n為0至2；R2係選自：
(A)　苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；或
(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經選自以下之取代基取代：氰基-鹵素-硝基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷氧基-(C鍵結)-雜環基-其中(C鍵結)-雜環基未經取代或經1-4個選自C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；或
(C)　苯基，其在鄰位經R3O-取代且在對位或間位經選自甲基或氯之取代基取代；或
(D)　選自以下之(C鍵結)-雜環：
其中Z為4-6員雜環，其在對位及間位與苯基成環，含有1-3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基-；其中R3係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-羰基-R5O-C3-C12環烷基-R5O-C1-C7烷基-R5O-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-R5O-C3-C12環烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C7烷基-R5O-羰基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-芳基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-側氧基=羥基-C1-C7烷氧基-胺基-N-C1-C7烷基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羰基-胺基-C1-C7烷基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-；且R5係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C7烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-側氧基=；其限制條件為若Z為CH2，n為0且R2係選自：對-C1-C3烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-對-C1-C3烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-其中該苯基視情況經1-2個其他取代基取代，則R6與R7不皆為乙氧基或甲氧基。
2.如實施例1之化合物，其中R2係選自：苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-羥基-C1-C7烷氧基-羥基-C1-C7烷基。
3.如實施例2之化合物，其中Z為CH2。
4.如實施例2至3中任一者之化合物，其中R6係選自：R'O-且R7係選自：R'O-；或R6係選自：H-且R7係選自：(R')2N-。
5.如實施例2至4中任一者之化合物，其中R'係選自由以下組成之群：H-C1-C4烷基-C1-C4烯基-鹵基-C1-C4烷基-C3-C12環烷基-C3-C12環烷基-C1-C2烷基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-2選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代。
6.如實施例2至5中任一者之化合物，其中n為0。
7.如實施例2至6中任一者之化合物，其中R3係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C3-C12環烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C12環烷基-羰基-R5O-C1-C7烷基-(R5)2N-羰基-C1-C7烷基-R5O-羰基-C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基-雜環基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-雜環基-羰基-C3-C12環烷基-C1-C7烷基-雜環基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵基-C1-C7烷基-鹵基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-羰基-C3-C12環烷基-羰基-C1-C7烷基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-側氧基=羥基-胺基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-羰基-C1-C7烷基-羰基-胺基-；且R5係獨立地選自：H-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷基-C1-C7烷基-磺醯基-N,N-二C1-C7烷基-胺基-羰基-C1-C7烷氧基-羰基-胺基-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-羰基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3-9員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-3個選自以下之取代基取代：C1-C7烷基-側氧基=。
8.如實施例2至7中任一者之化合物，其中R3係獨立地選自：H-C1-C4烷基-C3-C12環烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-(R5)2N-C1-C7烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C2烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-羰基-芳基-C1-C2烷基-雜環基-C1-C2烷基-C1-C4烷基-羰基-雜環基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C2烷基-雜環基-其中芳基、雜環基及C3-C12環烷基未經取代或經1-2個選自以下之取代基取代：鹵基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成4-7員雜環，視情況含有1-2個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-2個選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-側氧基=羥基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羰基-胺基-；且R5係獨立地選自：H-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C2烷基-胺基-羰基-C1-C2烷基-C1-C4烷基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基-羰基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成4-7員雜環，視情況含有1-4個選自N、O或S之其他雜原子，該雜環未經取代或經1-2個選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-側氧基=。
9.一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，
其中Z為CH2或N-R4；X為鹵素；R4係選自由以下組成之群：H-C1-C4烷基-；R6係獨立地選自由以下組成之群：H-R'O-(R')2N-；R7係獨立地選自由以下組成之群：R'O-(R')2N-；各R'係獨立地選自由以下組成之群：H-C1-C6烷基-C1-C6烯基-鹵基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烯基-C3-C7環烷基-雜環基-芳基-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-羥基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-雜環基-C1-C4烷基-羰基-芳基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-雜環基-羰基-C1-C4烷基-芳基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-羥基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-雜環基-羰基-C1-C4烷基-芳基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-其中芳基、雜環基及C3-C7環烷基未經取代或經1-4個選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；各R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素-氰基-硝基-C1-C4烷基-C1-C4烯基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-胺基-羰基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基-胺基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-羥基-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-；n為0、1或2；R2係選自：
(A)　苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經(R3)2N-Y-取代其中Y不存在(為一鍵)或(R3)2N-Y-係選自：
且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-；或
(B)　苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在對位經選自以下之取代基取代：氰基-鹵素-硝基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-(C鍵結)-雜環基-其中(C鍵結)-雜環基未經取代或經1-4個選自C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、硝基或氰基之取代基取代；且視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-(C鍵或N鍵)雜環基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-；或
(C)苯基，其在鄰位經R3O-取代且在對位或間位經選自甲基、氯基、C1-C4烷基-羰基-或C1-C4烷氧基-羰基-之取代基取代；
(D)選自以下之(C鍵結)-雜環：
其中Z為4-6員雜環，其在對位及間位與苯基成環，含有1-3個選自N、O或S之雜原子，其視情況經1-2個選自以下之其他取代基取代：鹵素-氰基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷氧基-羥基-C1-C4烷基-；
(E)吡嗪-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
(F)　噠嗪-3-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：
或
(G)嘧啶-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
其中各R3係獨立地選自：H-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-C3-C7環烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基N,N-二C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-羰基(R5)2N-C3-C7環烷基-(R5)2N-C1-C4烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-(R5)2N-C3-C7環烷基-羰基-R5O-C3-C7環烷基-R5O-C1-C4烷基-R5O-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-R5O-(C1-C4烷基)-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-R5O-(羥基-C1-C4烷基)-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-(R5)2N-CO-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-羥基羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-R5O-C3-C7環烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C4烷基-R5O-羰基-C1-C4烷基-芳基-C1-C4烷基-雜環基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-鹵基-C1-C4烷基-羰基-雜環基-羰基-芳基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C3-C7環烷基-C1-C4烷基-雜環基-芳基-其中芳基、雜環基及C3-C7環烷基未經取代或經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-側氧基=或兩個R3連同其所連接之N一起可形成3、4、5、6或7員雜環，視情況含有1、2、3或4個其他N雜原子且視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵素-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-鹵基-C1-C4烷基-側氧基=羥基-C1-C4烷氧基-胺基-N-C1-C4烷基-胺基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羥基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷基-磺醯基-雜環基-C1-C4烷基-羰基-胺基-C1-C4烷基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-；且各R5係獨立地選自：H-C1-C4烷基-羥基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C1-C4烷基-C1-C4烷基-磺醯基-胺基-磺醯基-N-C1-C4烷基-胺基-磺醯基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-磺醯基-雜環基-羰基-胺基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-羰基-N,N-二C1-C4烷基-胺基-羰基-C3-C7環烷基-羰基-C1-C4烷氧基-羰基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-N-C1-C4烷基-胺基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基-羰基-C3-C7環烷基-羥基-C3-C7環烷基-或兩個R5連同其所連接之N一起可形成3、4、5、6或7員雜環，視情況含有1、2、3或4個其他N雜原子且視情況含有O原子及/或S原子，該雜環未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基-側氧基=，C1-C4烷基-羰基，C1-C4烷基-磺醯基，羥基-C1-C4烷基；其限制條件為若Z為CH2，則n為0或1，以使得當n為1時，R1為鄰位氯，且R2選自：對-C1-C3烷基-苯基-對-(鹵基-C1-C3烷基)-苯基-對-C1-C3烷氧基-苯基-對-鹵基-苯基-對-硝基-苯基-對-(C1-C3烷氧基-羰基)-苯基-對-(羥基-羰基)-苯基-其中該苯基視情況經1-2個其他取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基及甲基時，則R6與R7不皆為乙氧基或甲氧基。
10.如實施例9中所述之式(I)化合物，其中R6較佳選自H、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(異丙氧基或正丙氧基)、丁氧基(較佳為異丁氧基)、嗎啉-4-基乙氧基、胺基乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基、二甲基胺基乙氧基、二甲基胺基丙氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、二甲基胺基羰基甲氧基、甲基胺基羰基甲氧基及d3甲氧基，且R6較佳為甲氧基；R7係選自甲氧基、乙氧基、丁氧基(包括異丁氧基、第二丁氧基、(R)-第二丁氧基、(S)-第二丁氧基)、丙氧基(包括異丙氧基、正丙氧基)、環丙基甲氧基、環戊氧基、嗎啉基-4-基丙氧基、3-羥基丙氧基、3-二甲基胺基丙氧基、1-乙基丙氧基、3-胺基丙氧基、環丁氧基、1-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、3-胺基-1-甲基-丙氧基、環己氧基、苯甲氧基、環己基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基(尤其包括(R) 2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)、1,3-二甲基-丁-3-烯基氧基、1-甲基-丁-3-烯基氧基、吡啶-4-基甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、(R)四氫呋喃-2-基甲氧基、(S)四氫呋喃-2-基甲氧基、(R)-2-甲氧基-丙氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基、1-羥基-環丙基甲氧基、3-甲氧基-丙氧基、氧雜環丁烷-2-基甲氧基、2,2-二氟-乙氧基、異丙基胺基、乙基羰基胺基、異丙基-丙基-胺基、(二甲基胺基乙基)-異丙基-胺基、(甲基羰基胺基乙基)異丙基胺基、異丁基胺基、環戊基甲基胺基、1-乙基-丙基-胺基、環己基胺基、丁基胺基(包括第二丁基胺基)、環丁基胺基、環戊基胺基、丙基胺基、乙基胺基、苯甲基胺基、環丙基甲基胺基、環己基甲基胺基、甲基羰基胺基、異丙基羰基胺基、(甲基羰基)異丙基胺基、(乙基羰基)異丙基胺基、(異丙基)甲基-胺基及(異丙基)乙基-胺基，且R7較佳為異丙氧基；n為0或1；R1選自氫、氟基、氯基、甲基、甲氧基、溴基、硝基、胺基、胺基-羰基-胺基-、甲基胺基羰基胺基-、甲基胺基羰基-、甲基羰基胺基-、乙基胺基羰基胺基-、乙基羰基胺基-、(乙基)甲基胺基-、二甲基胺基-、胺基羰基-、羥基甲基-、胺基甲基-、甲基羰基胺基甲基-、甲基胺基甲基；R2係選自：
(A)i經以下取代之苯基：
4-二甲基胺基-、4-甲基胺基-、4-嗎啉-4-基-、4-吡咯啶-1-基-、4-二甲基胺基-2-甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-、4-二甲基胺基-2-甲氧基-、4-二甲基胺基-2-甲基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基甲基-胺基)-、4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-、4-吡唑-1-基-、4-甲基羰基胺基-、4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-、4-(N-甲基-N-乙基-胺基)羰基-、4-(哌啶-1-羰基)-、4-甲基胺基羰基、4-二乙基胺基羰基-、4-二甲基胺基羰基、4-(吡咯啶-1-羰基)-、4-胺基羰基-、4-(N-甲基-N-吡啶-4-基-胺基羰基)-、4-(N-吡啶-4-基-胺基羰基)-、4-(N-吡啶-3-基-胺基羰基)-、4-羥基甲基、4-N-甲基羰基-N-甲基-胺基-、4-(N-甲基羰基-N-環戊基甲基-胺基)-、4-(N-甲基-N-哌啶-3-基-甲基-胺基)-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-胺基]-、4-(N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-胺基)-、4-[(1-乙醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-乙基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-{[4-(乙基-甲基-胺基)-環己基甲基]-甲基-胺基}-、4-二乙基胺基、4-(N-環戊基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-異丙基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環戊基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環己基-N-甲基-胺基)-、4-(N-第二丁基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環丙基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-環己基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-異丁基-N-甲基-胺基)-、4-(N-苯甲基-N-甲基-胺基)-、4-(N-乙基-N-甲基-胺基)-、4-乙基胺基-、4-二丙基胺基-、4-(N-環丁基-N-甲基-胺基)-、4-[(2-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[(2,3-二氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[甲基-(3-三氟甲基-苯甲基)-胺基]-、4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-胺基]-、4-[(3-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-吡啶-3-基甲基-胺基)-、4-[(4-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[(3,4-二氟-苯甲基)-甲基-胺基]-、4-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-、4-(N-環丙基甲基-N-吡啶-4-基甲基-胺基)-、4-(N-乙基-N-吡啶-4-基甲基-胺基)-、4-[(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-嘧啶-4-基甲基-胺基)-、4-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-噻吩-3-基甲基-胺基)-、4-[甲基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-、4-(N-呋喃-3-基甲基-N-甲基-胺基)-、4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺基]-、4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺基]-、4-[甲基-(4-丙基胺基-環己基甲基)-胺基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-乙基-胺基]-、4-[甲基-(4-吡咯啶-1-基-環己基甲基)-胺基]-、4-[甲基-(4-哌啶-1-基-環己基甲基)-胺基]-、[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-胺基)-、4-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-環己基甲基]-胺基}-、4-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、4-(1-吡咯啶-1-基-乙基)-、4-(1-嗎啉-4-基-乙基)-、4-(1-羥基-乙基)-、4-[1-(哌啶-4-基胺基)-乙基]-、4-[1-(N-哌啶-4-基-N-甲基羰基-胺基)-乙基]-、4-[1-(N-甲基-N-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-、4-{1-[(4-二甲基胺基-環己基)-甲基-胺基]-乙基}-、4-[1-(4-胺基-環己基胺基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-{1-[4-(異丙基-甲基-胺基)-哌啶-1-基]-乙基}-、4-(1-二甲基胺基-乙基)-、4-[1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3羥基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1((S)3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-(1-硫代嗎啉-4-基-乙基)-、4-(1-N-異丁基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-正丙基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-異丙基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環丙基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環己基甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環戊基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環己基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環丙基甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環戊基甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-苯甲基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-環丁基-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-吡咯啶-3-羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-順-4-胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-反-4-胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基胺基-環庚烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-1-甲基-吡咯啶-3-基-羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(1-N-4-二甲基胺基-環己烷羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-[1-(哌啶-3-基胺基)-乙基]-、4-(1-N-(2-胺基乙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-(2-二甲基胺基乙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-(3-胺基丙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-(1-N-(3-二甲基胺基丙基)-N-甲基羰基-胺基-乙基)-、4-[1-(N-乙基-N-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-、4-[1-(3-胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-、[1-(4-二乙基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[1-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-乙基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-(N-甲基-N-乙基-胺基-羰基)-、4-(N-環丙基甲基-N-甲基-胺基)-、4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-、4-(1-N-甲基羰基-N-乙基-胺基-乙基)-、4-(嗎啉-4-基-環己基甲基)-胺基]-、4-(嗎啉-4-基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-3-甲基-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-3-氟-、4-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-2-甲氧基-、4-[1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-[1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-、4-[(-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、4-[(-4-二甲基胺基-環己基甲基)-乙基-胺基]-、4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-、4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]-、4-咪唑-1-基甲基-、4-(N-三氟甲基-羰基-N-甲基-胺基)-、4-[1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-、4-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-哌嗪-1-基]-乙基}-,4-[1-(甲基羰基胺基)-乙基]-、4-[1-(甲氧基甲基羰基胺基)-乙基]-、4-[1-(二甲基胺基-甲基-羰基胺基)-乙基]-、4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-、4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-或4-(3-胺基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-，或
R2係選自苯基，其經以下取代：
2-氟或3-氟，且在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經以下取代：
或R2係選自苯基，其在鄰位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經甲氧基取代且在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經以下取代：
或R2為在對位(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)經以下取代之苯基：
(A)ii　或R2為2-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經以下取代：5-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-、5-[(4-胺基-環己基甲基)胺基]-、
(A)iii　或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經以下取代：6-[(4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-或6-[(3-羥基-環丁基甲基)-甲基-胺基]-，或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：6-{甲基-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-環己基甲基]-胺基}-、6-{甲基-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-環己基甲基]-胺基}-、
較佳為
或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經以下取代：2氟-6-
(B)i或R2為經以下取代之苯基：
4-甲氧基、4-氰基、3,4-二甲基、2,4-二甲基、4-甲氧基-2-甲基-、2-氯-4-甲基-、2,4-二甲氧基-、3,4-二氯-、4-甲基-、3,4-二甲氧基、2-甲氧基-4-甲基-、4-(1H-吡唑-4-基)-、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-、
(B)ii　或R2為2-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經4-甲基取代，
(B)iii　或R2為3-吡啶基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其經4-甲基取代，
(C)　或R2為經以下取代之苯基：
4-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-、4-甲基-2-羥基羰基甲氧基-、2-甲氧基-5-甲基-、4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲氧基羰基-2-四唑-5-基甲氧基、4-甲氧基羰基-2甲氧基、4-甲氧基羰基-2-噻唑-5-基甲氧基)-、4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)、2-(3-二甲基胺基-丙氧基)-4-甲基-、4-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-、4-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-、2-甲氧基羰基甲氧基-5-氯-、2-羥基羰基甲氧基-5-氯-、5-氯-2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-、5-氯-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-、5-氯-2-(3-二甲基胺基-丙氧基)-、5-氯-2-(3-羥基-丙氧基)-或5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-，
(D)　或R2為選自苯并呋喃-5-基及-甲基-1H-吲唑-5-基之(C鍵結)-雜環， (E)　或R2為吡嗪-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
(F)　或R2為噠嗪-3-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在6位置經以下取代：
(G)　或R2為嘧啶-2-基(相對於異喹啉酮或喹唑啉酮)，其在5位置經以下取代：
圖1揭示如使用漿料法所獲得之實例106硫酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射資料；及
圖2揭示如使用反溶劑法所獲得之實例106硫酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射資料。

Claims (9)

  1. 一種化合物，其選自7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(3,4-二氟-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲腈1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-苯并呋喃-5-基-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-2-甲氧基-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-2-(2-氯-4-甲基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-對甲苯基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-溴-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(3-胺基-4-氯-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-2-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-脲1-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-3-甲基-脲N-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-二甲基胺基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯甲醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-羥基甲基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(2-胺基甲基-4-氯-苯基)-7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯甲基}-乙醯胺N-{5-氯-2-[6,7-二乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯基}-乙醯胺1-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-3-乙基-脲N-{2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-苯基}-丙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-[4-氯-2-(乙基-甲基-胺基)-苯基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[7-((R)-第二丁氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-5-氯-N-甲基-苯甲醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-2-甲基胺基甲基-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-5-甲基-苯氧基}-乙酸1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-[4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-[2-(3-二甲基胺基-丙氧基)-4-甲基-苯基]-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-{4-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-2-{4-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯{4-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯氧基}-乙酸2-[5-氯-2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[5-氯-2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[5-氯-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[5-氯-2-(3-二甲基胺基-丙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[5-氯-2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6,7-二乙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮4-(4-氯-苯基)-6,7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-6,7-二甲氧基-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-1-乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-1-異丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮6-((R)-第二丁氧基)-4-(4-氯-苯基)-3-(4-二甲基胺基-苯基)-1-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮6-(2-胺基-乙氧基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-(2-二甲基胺基-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-(3-二甲基胺基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-異丁氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-異丙氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6-丙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-(3-羥基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氧基]-N,N-二甲基-乙醯胺2-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氧基]-N-甲基-乙醯胺1-(4-氯-苯基)-7-異丁氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-第二丁氧基-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環丙基甲氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環戊氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((S)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(3-羥基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(3-二甲基胺基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-(3-胺基-丙氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-(1-甲基-丁氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(1,2-二甲基-丙氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-(3-胺基-1-甲基-丙氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環己氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-苯甲氧基-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環己基甲氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環丁基甲氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-乙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丁氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-丙氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環戊基甲氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環戊氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環丙基甲氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(1-甲基-丁氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-(1,3-二甲基-丁-3-烯基氧基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(1-甲基-丁-3-烯基氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6,7-二甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((S)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-丙醯胺1-(4-氯-苯基)-7-(異丙基-丙基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-[(2-二甲基胺基-乙基)-異丙基-胺基]-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-[2-({1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-異丙基-胺基)-乙基]-乙醯胺1-(4-氯-苯基)-7-異丁基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(環戊基甲基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(1-乙基-丙基胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環己基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-第二丁基胺基-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環丁基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-環戊基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-7-丙基胺基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-乙基胺基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-苯甲基胺基-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(環丙基甲基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(環己基甲基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-乙醯胺N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-異丁醯胺N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-N-異丙基-乙醯胺N-{1-(4-氯-苯基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基}-N-異丙基-丙醯胺1-(4-氯-苯基)-7-(異丙基-甲基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(乙基-異丙基-胺基)-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-吡唑-1-基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲醯胺4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲酸(2S,4R)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯基}-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-甲基-苯甲醯胺4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N,N-二乙基-苯甲醯胺4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯胺4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯甲醯胺4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-吡啶-4-基-苯甲醯胺4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-吡啶-3-基-苯甲醯胺(S)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯基}-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺(R)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯基}-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺(2R,4S)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯甲醯基}-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-羥基甲基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺N-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-N-環戊基甲基-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-3-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[(1-乙醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-哌啶-1-甲酸二甲醯胺2-{4-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-乙基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(乙基-甲基-胺基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二乙基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環戊基甲基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(異丙基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環戊基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環己基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-2-[4-(第二丁基-甲基-胺基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環丙基甲基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環己基甲基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(異丁基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[4-(苯甲基-甲基-胺基)-苯基]-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(乙基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二丙基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環丁基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(2-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(2,3-二氟-苯甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(3-三氟甲基-苯甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-3-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(4-氟-苯甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3,4-二氟-苯甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環丙基甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(乙基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-嘧啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-噻吩-3-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(呋喃-3-基甲基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(4-丙基胺基-反-環己基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(4-二甲基胺基-反-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(4-二甲基胺基-反-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(1-丙醯基-哌啶-4-基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[1-(3-甲基-丁醯基)-哌啶-4-基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-異丁醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-環丙烷羰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-2-{4-[(1-丁醯基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-3-甲基-丁醯胺N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-異丁醯胺N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-丙醯胺N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-丁醯胺N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-甲烷磺醯胺3-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-1,1-二甲基-脲7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(1-環丁烷羰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-N-乙基-乙醯胺N-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-N-乙基-甲烷磺醯胺1-{4-[({4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-1-乙基-3,3-二甲基-脲7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二丙基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[反-4-(異丁基-甲基-胺基)-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[反-4-(異丙基-甲基-胺基)-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-吡咯啶-1-基-乙基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-羥基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙醯胺1-乙醯基-哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-醯胺哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基-醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(哌啶-4-基胺基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-哌啶-4-基-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(甲基-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[(順-4-二甲基胺基-環己基)-甲基-胺基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(順-4-二甲基胺基-環己基)-乙醯胺2-{4-[1-(反-4-胺基-環己基胺基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{1-[4-(異丙基-甲基-胺基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-[1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙醯胺2-{4-[1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(1-二甲基胺基-乙基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[1-(1-乙醯基-哌啶-4-基胺基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-甲酸醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(1-硫代嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-異丁基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-正丙基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-異丙基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環丙基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環己基甲基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環戊基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環己基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環丙基甲基-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環戊基甲基-乙醯胺N-苯甲基-N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-環丁基-乙醯胺1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺1-甲基-哌啶-3-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺(1S,3R)-3-胺基-環庚烷甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺(1R,3R)-3-胺基-環庚烷甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺吡咯啶-3-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺順-4-胺基-環己烷甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺反-4-胺基-環己烷甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺反-4-二甲基胺基-環己烷-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺(1R,3R)-3-二甲基胺基-環庚烷甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺1-甲基-吡咯啶-3-甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺順-4-二甲基胺基-環己烷甲酸(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙基醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-((S)-哌啶-3-基胺基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-((R)-哌啶-3-基胺基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-((S)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(R)-哌啶-3-基-乙醯胺N-((R)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(R)-哌啶-3-基-乙醯胺N-((S)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(S)-哌啶-3-基-乙醯胺N-((R)-1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(S)-哌啶-3-基-乙醯胺N-(2-胺基-乙基)-N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺N-(3-胺基-丙基)-N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙醯胺N-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-(3-二甲基胺基-丙基)-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(乙基-哌啶-4-基-胺基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[1-((S)-3-胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[1-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[1-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-[(S)-1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-哌啶-3-基]-乙醯胺N-[(R)-1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺N-[(S)-1-(1-{4-[7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((S)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-二乙基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-{4-[1-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((S)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((S)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲醯胺4-[(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環丙基甲基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環丙基甲基-甲基-胺基)-苯基]-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-((S)-1-{4-[(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙醯胺N-((R)-1-{4-[(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙醯胺N-((S)-1-{4-[(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙醯胺N-((R)-1-{4-[(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-N-乙基-乙醯胺N-{4-[({4-[(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-丙醯胺N-{4-[({4-[(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-丙醯胺(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(R)-1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(R)-1-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-乙基-胺基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-甲烷磺醯胺噁唑-4-甲酸{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮({4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-甲基-胺基)-乙酸甲酯(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反-4-嗎啉-4-基-環己基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-哌嗪-2,5-二酮2-(胺基甲醯基甲基-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基)-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{5-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-吡啶-2-基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{6-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-3-氟-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(反-4-二甲基胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-2-甲氧基-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮乙烷磺酸{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-醯胺N-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-丙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反-4-吡咯啶-1-基-環己基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(反-4-哌啶-1-基-環己基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(S)-1-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-{4-[(S)-1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-2-甲酸甲醯胺(S)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(R)-1-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-環丙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-{4-[1-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-環丙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮反-4-二甲基胺基-環己烷甲酸{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[2-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮N-{4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-甲基胺基-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{[4-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基}-胺基甲酸第三丁酯{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-4-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸甲酯4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸甲醯胺4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸醯胺4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷-甲酸(2-羥基-乙基)-醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(4-哌嗪-1-基-反-環己基甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-(4-{[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-(4-{[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-苯基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基-哌啶-2-基甲基-胺基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[甲基-(四氫-哌喃-2-基-甲基)-胺基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-[4-(環己基甲基-甲基-胺基)-苯基]-7-異丙氧基-6-6甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-{5-[(反-4-胺基-環己基甲基)-甲基-胺基]-吡啶-2-基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(6-{[4-(3-羥基甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-吡啶-3-基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-異丙基-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-(6-{[4-(3-異丙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-3-(6-{[4-(3-乙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基。胺基}-吡啶-3-基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基))-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-順-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-{5-[(反-4-胺基-環己基甲基)-胺基]-吡啶-2-基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-乙基-乙醯胺2-{4-[({6-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-異丙基-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(2-側氧基-氮雜環丁烷-1-基)-反-環己基-甲基]-胺基}-吡啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-噠嗪-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-{4-[({5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基-胺基}-N-甲基-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(5-{[4-(3-乙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-甲基-胺基}-吡啶-2-基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{6-[(3-羥基-環丁基甲基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-(5-{[4-(3-異丙基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基-甲基]-甲基-胺基}-吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({2-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-嘧啶-5-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-嘧啶-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-噠嗪-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)-甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-((R)-2-甲氧基-丙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基))-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺(4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷-甲酸((1R,2S)2-羥基-環戊基)-醯胺(4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷-甲酸((1R)2-羥基-丙基)-醯胺(4-[({4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己烷甲酸((S)2-羥基-丙基)-醯胺1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-[4-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-[4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-(1-羥基-環丙基甲氧基))-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基-丙氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-6-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-(2,2-二氟-乙氧基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)--6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-乙酸甲酯2-{4-[({5-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡嗪-2-基}-甲基-胺基)-甲基]-反-環己基胺基}-N-甲基-乙醯胺1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(R)-1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-{(R)-1-[4-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(4-二甲基胺基-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-{4-[(3-羥基-3-羥基甲基-環丁基甲基)-甲基-胺基]-苯基}-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[4-(3-胺基-5-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-2-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-甲基-2-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-甲基-2-(噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-(2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯4-[1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-(噻唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-乙醯胺N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-2-甲氧基-乙醯胺N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基}-乙基)-2-二甲基胺基-乙醯胺(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(2-側氧基-哌啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{6-[(S)-1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(2-側氧基-四氫-嘧啶-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯.苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-苯基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-環丁氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-7-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮2-[4-(3-胺基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-{4-[(S)-1-(4-甲烷磺醯基-2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-2-{4-[(S)-1-(4-乙醯基-2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{6-[(R)-1-(2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{(S)-1-[2-側氧基-4-(四氫-哌喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-2-{4-[(S)-1-(4-異丙基-2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-{4-[(S)-1-(4-甲基-2-側氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-羥基-7-異丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-7-((R)-第二丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-羥基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-6-羥基-7-異丙氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-d3-甲氧基-2-(6-{d3-甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{d3-甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮；或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    Figure TWI629264B_C0001
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    Figure TWI629264B_C0002
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    Figure TWI629264B_C0003
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡啶-3-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    Figure TWI629264B_C0004
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其係(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-側氧基-咪唑啶-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    Figure TWI629264B_C0005
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其係1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    Figure TWI629264B_C0006
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種如請求項1至7中任一項所定義之化合物之用途，其係用於製造治療癌症之藥物。
  9. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至7中任一項所定義之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
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