BR112012018412B1 - Isoquinolinonas e quinazolinonas substituídas, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas - Google Patents

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Keiichi Masuya
Carole Pissot Soldermann
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Abstract

isoquinolinonas e quinazolinonas substituídas. a invenção refere-se a heterociclos bicíclos substituídos contendo nitrogênio da fórmula (i): em que z é ch2 ou n-r4 e x, r1, r2, r4, r6, r7 e n são como definidos na descrição. tais compostos são adequados para o tratamento de um distúrbio ou doença que são mediados pela atividade de mdm2 e/ou mdm4 ou variantes desses.

Description

Introdução
[001] A presente invenção se refere a heterociclos bicíclicos substituídos contendo nitrogênio, capazes de inibir a interação entre p53 ou suas variantes e MDM2 e/ou MDM4 ou suas variantes, respectivamente, especialmente a ligação a MDM2 e/ou MDM4 ou suas variantes, um processo para a preparação de tais compostos, preparações farmacêuticas que compreendem tais compostos, usos e métodos de uso para tais compostos no tratamento (incluindo a terapia e/ou a profilaxia) e/ou o assunto relacionado como especificado abaixo. p53 se refere a todos os genes e/ou proteínas codificadas por esses com os nomes de TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63. MDM2 se refere a todos os genes e/ou proteínas codificadas por esses com os nomes de MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2. MDM4 se refere a todos os genes e/ou proteínas codificadas por esses com os nomes de MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX.
[002] A proteína p53 é conhecida como uma proteína supressora de tumor que auxilia a controlar a integridade celular e evitar a proliferação de células permanentemente danificadas pela iniciação, entre outras respostas, da parada de crescimento ou apoptose (morte celular controlada). p53 media seus efeitos caracterizado pelo fato de que ela é um fator de transcrição capaz de regular vários genes que regulam, por exemplo, o ciclo celular e a apoptose. Portanto, p53 é um importante inibidor do ciclo celular. Essas atividades são fortemente controladas por MDM2, um regulador negativo importante do supressor de tumor p53. "MDM2" (originalmente do oncogene "murine double minute 2") se refere ao nome do gene assim como a proteína codificada pelo gene. A proteína MDM2 funciona como uma E3 ubiquitina ligaseque reconhece o domínio de transativação (TAD) N terminal do supressor de tumor p53 e portanto media a degradação dependente de ubiquitina de p53 e como um inibidor da ativação transcricional de p53.
[003] O oncogene de camundongo original, que codifica a proteí na MDM2, foi originalmente clonado a partir de uma linhagem celular de camundongo transformada. O homólogo humano dessa proteína foi identificado mais tarde e é algumas vezes também chamada de HDM2 (de "human double minute 2"). Reforçando ainda mais o papel de MDM2 como um oncogene, vários tumores humanos e tipos de doenças proliferativas têm sido mostrados possuir níveis elevados de MDM2, incluindo inter alia, sarcomas de tecido mole, câncer ósseo, por exemplo, osteosarcomas, tumores de mama, câncer de bexiga, síndrome de Li-Fraumeni, tumor cerebral, rabdomiosarcoma e carcinoma adrenocortical e semelhantes. Outra proteína que pertence à família de MDM2 é MDM4, também conhecida como MDMX.
[004] A desregulação da proporção de MDM2/p53, por exemplo, devido a mutações, polimorfismos ou defeitos moleculares nas células afetadas, pode então ser encontrada em várias doenças proliferativas. MDM2, a vista de seus efeitos mencionados, é capaz de inibir a atividade da proteína supressora de tumor p53, levando assim a perda da atividade supressora de tumor de p53 e inibição dos mecanismos re- gulatórios que impedem que as células proliferem descontroladamente. Como consequência, a proliferação descontrolada pode ocorrer, levando a tumores, leucemias ou outras doenças proliferativas.
[005] Portanto, há uma necessidade de novos fármacos que se jam capazes de interferir com a interação entre p53 e MDM2 ou suas variantes especialmente oncogênicas e que permitem, portanto, que p53 exerça seu efeito benéfico contra o crescimento não controlado do tumor, permitindo, por exemplo, que ela se acumule, pare o ciclo celular e/ou induza a apoptose das células afetadas.
Sumário da Invenção
[006] Foi constatado agora que uma nova classe de heterociclos bicíclicos substituídos contendo nitrogênio mostra inibição potente da interação de MDM2/p53 (essa expressão inclui a interação de MDM2/p53 e/ou a interação de MDM4/p53, em particular a interação de Hdm2/p53 e/ou Hdm4/p53) e os compostos correspondentes, e representa, portanto, um novo tipo de compostos que são úteis no tratamento de vários distúrbios, tais como as doenças proliferativas. A invenção se refere, portanto, a esses compostos como fármacos assim como às outras modalidades inventivas indicadas acima e abaixo.
Descrição Detalhada da Invenção
[007] A invenção se refere em um primeiro aspecto, a um com posto de Fórmula (I) e/ou um tautômero e/ou N-óxido e/ou um sal far- maceuticamente aceitável e/ou solvato desse,
Figure img0001
na qual
[008] Z é CH2 ou N-R4;
[009] X é halogênio;
[010] R4 é selecionado do grupo que consiste em H-
[011] C1-C7-alquil-;
[012] R6 é independentemente selecionado do grupo que consis te em H-
[013] R'O-
[014] (R')2N-;
[015] R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[016] R'O-
[017] (R')2N-;
[018] cada R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[019] H-
[020] C1-C7-alquil-
[021] C1-C7-alquenil-
[022] halo-C1-C7-alquil-
[023] halo-C1-C7-alquenil-
[024] C3-C12-cicloalquil-
[025] heterociclil-
[026] aril-
[027] hidróxi-C1-C7-alquil-
[028] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-
[029] amino-C1-C7-alquil-
[030] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[031] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[032] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[033] heterociclil-C1-C7-alquil-
[034] aril-C1-C7-alquil-
[035] C1-C7-alquil-carbonil-
[036] halo-C1-C7-alquil-carbonil-
[037] hidróxi-C1-C7-alquil-carbonil-
[038] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-carbonil-
[039] amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[040] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[041] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil
[042] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[043] heterociclil-C1-C7-alquil-carbonil-
[044] aril-C1-C7-alquil-carbonil-
[045] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-carbonil-
[046] heterociclil-carbonil-
[047] aril-carbonil-
[048] C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[049] halo-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[050] hidróxi-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[051] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[052] amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[053] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[054] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[055] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[056] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[057] aril-carbonil-C1-C7-alquil-
[058] carbonil-C1-C7-alquil-
[059] hidróxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[060] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[061] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[062] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[063] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[064] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[065] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[066] aril-carbonil-C1-C7-alquil-
[067] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[068] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[069] halo-C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[070] halo-C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[071] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são substitu- ídas ou não substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1- C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[072] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[073] halogênio-
[074] ciano-
[075] nitro-
[076] C1-C7-alquil-
[077] C1-C7-alquenil-
[078] halo-C1-C7-alquil-
[079] hidróxi-
[080] C1-C7-alcóxi-
[081] amino-
[082] N-C1-C7-alquil-amino-
[083] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[084] amino-carbonil-amino-
[085] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-amino-
[086] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-amino-
[087] C1-C7-alquil-carbonil-amino-
[088] amino-carbonil-
[089] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[090] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[091] hidróxi-C1-C7-alquil-
[092] amino-C1-C7-alquil-
[093] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[094] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[095] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[096] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-;
[097] n é 0 a 2;
[098] R2 é selecionado entre (A) fenila, 2-piridila e 3-piridila
[099] substituídos na posição para em relação à isoquinolinona ou quinazolinona, por
[0100] (R3)2N-Y-
[0101] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[0102] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0002
[0103] e em que as ditas fenila, 2-piridila ou 3-piridila são opcio nalmente substituídos por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre halogênio-
[0104] ciano-
[0105] C1-C7-alquil-
[0106] halo-C1-C7-alquil-
[0107] hidróxi-
[0108] C1-C7-alcóxi- e
[0109] hidróxi-C1-C7-alquil-;
[0110] ou (B) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0111] substituídos na posição para em relação à isoquinolinona ou quinazolinona, por um substituinte selecionado entre
[0112] ciano-
[0113] halogênio-
[0114] nitro-
[0115] C1-C7-alquil-
[0116] halo-C1-C7-alquil-
[0117] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0118] hidróxi-carbonil-
[0119] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0120] C1-C7-alquil-carbonil-
[0121] C1-C7-alcóxi-
[0122] heterociclil-(ligado a C)
[0123] em que heterociclil-(ligado a C) não é substituído ou substi tuído por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C7-alquila, halo-C1- C7-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[0124] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[0125] halogênio-
[0126] ciano-
[0127] C1-C7-alquil-
[0128] halo-C1-C7-alquil-
[0129] hidróxi-
[0130] C1-C7-alcóxi-
[0131] heterociclil- C1-C4-alquil-(ligado a C ou ligado a N)
[0132] hidróxi- C1-C7-alquil-; ou (C) fenila,
[0133] substituída na posição orto em relação à isoquinolinona ou quinazolinona por
[0134] R3O-
[0135] e substituído na posição para ou meta por um substituinte selecionado entre metila, cloro, C1-C7-alquil-carbonil- ou C1-C7-alcóxi- carbonil- ; (D) heterociclo-(ligado a C) selecionado entre
Figure img0003
[0136] em que Z é um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, anu- lado para fenila na posição para e meta, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N,O ou S,
[0137] que é opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adi cionais selecionados entre
[0138] halogênio-
[0139] ciano-
[0140] C1-C7-alquil-
[0141] halo-C1-C7-alquil-
[0142] hidróxi-
[0143] C1-C7-alcóxi-
[0144] hidróxi-C1-C7-alquil-; (E) pirazin-2-ila,
[0145] substituída na posição 5 por (F) piridazin-3-ila, substituída na posição 6 por: ou (G) pirimidin-2-ila, substituída na posição 5 por:
Figure img0004
[0146] em que cada R3 é selecionado independentemente entre
[0147] H-
[0148] C1-C7-alquil-
[0149] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0150] C3-C12-cicloalquil-
[0151] C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquil-carbonil-
[0152] amino- C1-C7-alquil-carbonila
[0153] N-C1-C7-alquil-amino- C1-C7-alquil-carbonila
[0154] N, N-di C1-C7-alquil-amino- C1-C7-alquil-carbonila
[0155] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-
[0156] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[0157] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0158] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0159] R5O-C3-C12-cicloalquil-
[0160] R5O-C1-C7-alquil-
[0161] R5O-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0162] R5O-(C1-C7-alquil)-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0163] R5O-(hidróxi-C1-C7-alquil)-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0164] (R5)2N-CO-C3-C12-cicloalquil- C1-C7-alquil-
[0165] C1-C7-alcoxicarbonil-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0166] hidroxicarbonil-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0167] amino-carbonil-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0168] R5O-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0169] (R5)2N-carbonil-C1-C7-alquil-
[0170] R5O-carbonil-C1-C7-alquil-
[0171] aril-C1-C7-alquil-
[0172] heterociclil-C1-C7-alquil-
[0173] C1-C7-alquil-carbonil-
[0174] halo-C1-C7-alquil-carbonil-
[0175] heterociclil-carbonil-
[0176] aril-carbonil-
[0177] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0178] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0179] heterociclil-
[0180] aril-
[0181] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila não são substituídos ou são substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre halogênio-
[0182] C1-C7-alquil-
[0183] halo-C1-C7-alquil-
[0184] C1-C7-alquil-carbonil-
[0185] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0186] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0187] amino-sulfonil-
[0188] N-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0189] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0190] amino-carbonil-
[0191] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0192] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0193] oxo=
[0194] ou
[0195] dois R3, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre:
[0196] halogênio-
[0197] hidróxi- C1-C7-alquil-
[0198] C1-C7-alquil-
[0199] halo-C1-C7-alquil-
[0200] oxo=
[0201] hidróxi-
[0202] C1-C7-alcóxi-
[0203] amino-
[0204] N-C1-C7-alquil-amino-
[0205] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[0206] hidróxi-carbonil-
[0207] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0208] amino-carbonil-
[0209] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0210] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0211] C1-C7-alquil-carbonil-
[0212] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0213] heterociclil-
[0214] C1-C7-alquil-carbonil-amino-
[0215] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-;
[0216] e
[0217] cada R5 é selecionado independentemente entre:
[0218] H-
[0219] C1-C7-alquil-
[0220] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0221] C1-C7-alquil-carbonil-
[0222] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0223] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0224] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0225] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0226] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0227] amino-sulfonil-
[0228] N-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0229] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0230] heterociclil-carbonil-
[0231] amino-carbonil-
[0232] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0233] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0234] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0235] C1-C7-alcóxi-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0236] C1-C7-alcóxi-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0237] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0238] C3-C12-cicloalquil-
[0239] hidróxi-C3-C12-cicloalquil-
[0240] ou
[0241] dois R5, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre:
[0242] C1-C7-alquil-
[0243] oxo=,
[0244] C1-C7-alquil-carbonila,
[0245] C1-C7-alquil-sulfonila,
[0246] hidróxi- C1-C7-alquila;
[0247] com a condição de que se Z for CH2, n é 0 ou 1, e quando presente, R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado entre
[0248] para-C1-C3-alquil-fenil-
[0249] para-(halo-C1-C3-alquil)-fenil-
[0250] para-C1-C3-alcóxi-fenil-
[0251] para-halo-fenil-
[0252] para-nitro-fenil-
[0253] para-(C1-C3-alcóxi-carbonil)-fenil-
[0254] para-(hidróxi-carbonil)-fenil-
[0255] em que a fenila é opcionalmente substituída por 1 a 2 subs- tituintes adicionais, os ditos substituintes sendo selecionados indepen-dentemente entre halo e metila,
[0256] então R6 e R7 não são ambos etóxi ou metóxi.
[0257] Sempre que um composto ou os compostos da Fórmula (I) são mencionados, isso também pretende incluir N-óxidos de tais com-postos, seus tautômeros e/ou um sal (preferivelmente farmaceutica- mente aceitável) desse.
[0258] Com o propósito de interpretar esse pedido, as seguintes definições se aplicarão e sempre que apropriado, as expressões usadas no singular também incluirão o plural e vice versa.
[0259] Como usada aqui, "Fórmula (I)" também significa "Fórmula I". Essas expressões são usadas alternativamente.
[0260] Como usada aqui, a expressão "alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto completamente saturada ramificada, incluindo ramificação simples ou múltipla ou não ramificada que possui até 20 átomos de carbono. A menos que fornecido de outra maneira, alquila se refere a porções de hidrocarboneto que possuem 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e semelhantes. Tipicamente, os grupos alquila possuem 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 4 carbonos.
[0261] Como usada aqui, a expressão "alquenila" se refere a uma porção de hidrocarboneto ramificado, incluindo ramificação única ou múltipla ou não ramificada que possui até 20 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. A menos que fornecido de outra maneira, alquenila se refere a porções de hi- drocarboneto que possuem 2 a 16 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2 a 7 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenila incluem, mas não são limitados a etenila, propenila, propenileno, alila e 1,4-butadienila.
[0262] Como usada aqui, a expressão "halo-alquila" se refere a uma alquila como aqui definida, que é substituída por um ou mais grupos halogênio como aqui definidos. A halo-alquila pode ser mono-halo- alquila, di-halo-alquila ou poli-halo-alquila incluindo per-halo-alquila. Uma mono-halo-alquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Grupos di-halo-alquila ou poli-halo-alquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila. Tipicamente, a poli-halo-alquila contém até 12 ou 10 ou 8 ou6 ou 4 ou 3 ou 2 grupos halo. Exemplos não limitantes de halo-alquila incluem flúor-metila, di-flúor-metila, tri- flúor-metila, cloro-metila, di-cloro-metila, tri-cloro-metila, penta-flúor- etila, hepta-flúor-propila, di-flúor-cloro-metila, di-cloro-flúor-metila, di- flúor-etila, di-flúor-propila, di-cloro-etila e dicloro-propila. Uma per-halo- alquila se refere a uma alquila que possui todos os átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halogênio.
[0263] Como usada aqui, a menos que especificado de outra ma neira, a expressão "hidroxialquila" ou "hidroxietila", "hidroxipropila", etc., se refere a uma alquila como definida que é substituída por um ou mais, preferivelmente um, grupos hidroxi.
[0264] Como usada aqui, a expressão "halogênio" (ou "halo") se refere a iodo, bromo, cloro ou flúor. No contexto de X, o halogênio é preferivelmente cloro ou bromo, mais preferivelmente cloro. No contexto de (B), halogênio como um substituinte em fenila, 2-piridila ou 3- piridila é preferivelmente o iodo.
[0265] Como usada aqui, a expressão "alcóxi" se refere à alquil-O- , em que alquila é como definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, 2- propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentiloxila, hexiloxila, ciclopropilóxi-, ciclo- hexilóxi- e semelhantes. Tipicamente, os grupos alcóxi possuem 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 4 carbonos.
[0266] Como usada aqui, a expressão "cicloalquila" se refere a umcarbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido ou espiro policíclico que possuem entre 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. A menos que fornecido de outra maneira, cicloalquila se refere a grupos de hidrocarboneto cíclico que possuem entre 3 e 10 átomos de carbono no anel ou entre 3 a 7 átomos de carbono no anel. A expressão cicloalquila exclui "arila". Grupos de hidrocarbonetos mo- nocíclicos exemplificadores incluem, mas não são limitados a ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila. Grupos de hidrocarbonetos bicíclicos exemplificadores incluem octa- hidroindila, decahidronaftila, biciclo[2,1,1]hexila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptila, 2,6,6- trimetilbiciclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila. Grupos de hidrocarbone- to tricíclico exemplificadores incluem adamantila. Como usada aqui, a expressão "cicloalquila" se refere preferivelmente a ciclopropila, ciclo- pentila ou ciclo-hexila.
[0267] A expressão "arila" se refere a um grupo de hidrocarboneto aromático que possui 6 a 20 átomos de carbono na porção de anel. Tipicamente, a arila é arila monocíclica, bicíclica ou tricíclica que possui 6 a 20 átomos de carbono. Adicionalmente, a expressão "arila" como usada aqui se refere a um substituinte aromático que pode ser um anel aromático único ou anéis aromáticos múltiplos que são fundidos juntos. Exemplos não limitantes incluem fenila ou naftila. Como usada aqui, a expressão "arila" preferivelmente se refere à fenila.
[0268] Como usada aqui, a expressão "heterociclila" ou "heterocí- clico" se refere a um sistema de anel insaturado (carregando o maior número possível de duplas ligações conjugadas nos anéis, portanto, chamados também de heteroarila), saturado (chamado, portanto, também de heterociclila saturada) ou anel parcialmente saturado, por exemplo, um sistema de anel monocíclico com 4, 5, 6 ou 7 membros, ou bicíclico com 7,8, 9, 10, 11 ou 12 membros ou tricíclico com 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e que contém pelo menos um heteroátomo selecionado entre N, O e S, onde N e S também pode opcionalmente ser oxidados em vários estados de oxidação. O grupo heterocíclico pode ser acoplado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. A heterociclila pode incluir anéis fundidos ou ligados assim como anéis espirocíclicos.
[0269] Em uma modalidade, heterociclila significa um anel ou sis tema de anel insaturado, saturado ou parcialmente saturado que com-preende 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos no anel e que contém pelo menos um heteroátomo selecionado entre N, O e S, onde N e S também podem ser opcionalmente oxidados e em que, a menos que estabelecido de outra maneira, o grupo heterocíclico pode ser acoplado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. Em uma modalidade, a heterociclila pode conter 1, 2, 3 ou 4 átomos de N e/ou um átomo de S e/ou um átomo de O.
[0270] Exemplos de heterociclos incluem oxiranila, azirinila, aziri- dinila, 1,2-oxatiolanila, tienila, furanila, tetra-hidrofurila, piranila, tiopira- nila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, benzoisoxazolila, cro- menila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazo- lidinila, benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, iso- tiazolila, ditiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridila, pirazini- la, pirimidinila, piperidinila, piperazinila, piridazinila, morfolinila, tiomor- folinila, indolizinila, azepanila, diazepanila, especialmente 1,4- diazepanila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, indazolila, ben- zimida zolila, cumarila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, isoquinolila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, de- cahidroquinolila, octa-hidroisoquinolila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila (= quinoxalinila), quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, beta- carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazani- la, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cromenila, isocromenila, cro- manila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-iI, tio- cromenila e isotiocromenila.
[0271] No contexto de R', a expressão "heterociclil-" se refere a sistemas de anel saturados ou parcialmente saturados, insaturados monocíclicos com 5 a 6 membros. Exemplos incluem, mas não são limitados a piridila, imidazolidinila, pirrolidinila, pirimidinila, piperazinila, piperidinila, tiomorfolinila e morfolinila.
[0272] No contexto de (B), a expressão "heterociclil-(ligado a C)" se refere a sistemas de anel parcialmente saturado ou insaturado mo- nocíclico com 5 a 6 membros. Exemplos incluem, mas não são limitados a pirazolila, imidazol, triazol e tetrazol.
[0273] No contexto de (D), a expressão "heterociclil-(ligado a C)" se refere a sistemas de anel parcialmente saturado ou insaturado bicí- clico com 9 a 11 membros. Exemplos incluem, mas não são limitados a indazolila, indolila, benzoisoxazolila, benzofuranila e benzotiofenila.
[0274] No contexto de R3, a expressão "heterociclil-" se refere a sistemas de anel saturados ou parcialmente saturados, insaturados monocíclicos com 5 a 6 membros. Exemplos incluem, mas não são limitados a piridila, pirimidinila, piperazinila, piperidinila, pirrolindiila, imidazolila, imidazolidinila, furanila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tieni- la, oxazolila, tiomorfolinila e morfolinila.
[0275] No contexto de R3, onde dois R3, juntos com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, a expressão "heterociclil-" se refere preferivelmente a siste-mas de anel saturado ou parcialmente saturado, insaturado monocícli- co com 3 a 9 membros. Exemplos incluem, mas não são limitados a azetidinila, pirazolila, piperazinila, piperidinila, pirrolindila, imidazolidini- la, imidazolila, furanila, tetra-hidrofuranila, tuenila, oxazolila, tiomorfoli- nila e morfolinila.
[0276] No contexto de R5, onde dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, a expressão "heterociclil-" se refere preferivelmente a siste-mas de anel saturado ou parcialmente saturado, insaturado monocícli- co com 5, 6 ou 7 membros. Exemplos incluem, mas não são limitados a piperazinila, piperidinila, pirrolindila, imidazolidinila, tiomorfolinila, morfolinila e di-azepanila.
[0277] Como usada aqui, a expressão "oxi" se refere a um grupo ligado a -O-.
[0278] Como usada aqui, todos os substituintes são escritos de modo a mostrar a ordem dos grupos funcionais (grupos) dos quais eles são compostos. Os grupos funcionais são definidos aqui acima. O ponto de seu acoplamento é indicado por um hífen (-), onde o dito hífen indica uma ligação simples ou um sinal de igual (=), em que o dito sinal de igual indica uma ligação dupla, como apropriado.
[0279] "Ligado a C" significa acoplado através de um átomo de carbono, por exemplo, em heterociclil-(ligado a C)-.
[0280] "Ligado a N" significa acoplado através de um átomo de nitrogênio, por exemplo, em heterociclil-(ligado a N)-.
[0281] A menos que indicado de outra maneira, * indica um ponto de acoplamento.
[0282] Como usada aqui, a expressão "hidróxi protegida" se refere a uma funcionalidade hidróxi que carrega um "grupo protetor". Dentro do escopo desse texto, apenas um grupo prontamente removível que não seja um constituinte do produto final desejado em particular dos compostos da presente invenção é designado como um "grupo protetor", a menos que o contexto indique de outra maneira; por exemplo, um grupo protetor pode ser parte de um composto de Fórmula (I), se mencionado especificamente. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos protetores e suas reações de clivagem estão descritos, por exemplo, em trabalhos de referência pa-dronizados, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Ami- nosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos grupos de proteção é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo pela solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, pela clivagem enzimática).
[0283] A expressão "e/ou um N-óxido desse, um tautômero desse e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável desse)." significa especialmente que um composto da Fórmula (I) pode estar presente como tal ou em mistura com seu N-óxido, como um tautôme- ro (por exemplo, devido ao tautomerismo ceto-enol, lactam-lactim, amida-ácido imídico ou enamina-imina) ou em mistura com seu tautô- mero (por exemplo, causada por reação de equivalência) ou como um sal do composto de Fórmula (I) e/ou qualquer uma dessas formas ou mistura de duas ou mais de tais formas.
[0284] Várias modalidades da invenção estão aqui descritas, Será reconhecido que aspectos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros aspectos especificados para fornecer mo- dalidades adicionais.
[0285] Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I) como aqui descrito, com a condição de que o composto de Fórmula (I) não seja:
Figure img0005
[0286] Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I) e/ou um tautômero e/ou N-óxido e/ou sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato desse,
Figure img0006
[0287] em que
[0288] Z é CH2 ou N-R4;
[0289] X é halogênio;
[0290] R4 é selecionado do grupo que consiste em H-
[0291] C1-C4-alquil-;
[0292] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em HR'O-
[0293] (R')2N-;
[0294] R7 é independentemente selecionado do grupo que consis te em R'O- (R')2N-;
[0295] cada R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em H-
[0296] C1-C6-alquil-
[0297] C1-C6-alquenil-
[0298] halo-C1-C4-alquil-
[0299] halo-C1-C4-alquenil-
[0300] C3-C7-cicloalquil-
[0301] heterociclil-
[0302] arila-
[0303] hidróxi-C1-C4-alquil-
[0304] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-
[0305] amino-C1-C4-alquil-
[0306] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0307] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0308] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0309] heterociclil-C1-C4-alquil-
[0310] aril-C1-C4-alquil-
[0311] C1-C4-alquil-carbonil-
[0312] halo-C1-C4-alquil-carbonil-
[0313] hidróxi-C1-C4-alquil-carbonil-
[0314] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-carbonil-
[0315] amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[0316] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[0317] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[0318] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0319] heterociclil-C1-C4-alquil-carbonil-
[0320] aril-C1-C4-alquil-carbonil-
[0321] C3-C7-cicloalquil-C1-C7-alquil-carbonil-
[0322] heterociclil-carbonil-
[0323] aril-carbonil-
[0324] C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0325] halo-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0326] hidróxi-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0327] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0328] amino-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0329] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0330] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0331] C3-C7-cicloalquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0332] heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0333] aril-carbonil-C1-C4-alquil-
[0334] carbonil-C1-C4-alquil-
[0335] hidróxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[0336] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[0337] amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[0338] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[0339] N,N-di-C3-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[0340] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0341] heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-
[0342] aril-carbonil-C1-C4-alquil-
[0343] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[0344] C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0345] halo-C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[0346] halo-C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0347] em que arila, heterociclila e C3-C7-cicloalquila são substituí dos ou não substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1- C4-alquila, halo-C1-C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[0348] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[0349] halogênio-
[0350] ciano-
[0351] nitro-
[0352] C1-C4-alquil-
[0353] C1-C4-alquenil-
[0354] halo-C1-C4-alquil-
[0355] hidróxi-
[0356] C1-C4-alcóxi-
[0357] amino-
[0358] N-C1-C4-alquil-amino-
[0359] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[0360] amino-carbonil-amino-
[0361] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-amino-
[0362] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-amino-
[0363] C1-C4-alquil-carbonil-amino-
[0364] amino-carbonil-
[0365] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0366] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0367] hidróxi-C1-C4-alquil-
[0368] amino-C1-C4-alquil-
[0369] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0370] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0371] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[0372] C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-;
[0373] n é 0, 1 ou 2;
[0374] R2 é selecionado entre (A) fenila, 2-piridila e 3-piridila
[0375] substituídos na posição para por
[0376] (R3)2N-Y-
[0377] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[0378] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0007
[0379] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre halogênio-
[0380] ciano-
[0381] C1-C4-alquil-
[0382] halo-C1-C4-alquil-
[0383] hidróxi-
[0384] C1-C4-alcóxi- e
[0385] hidróxi-C1-C4-alquil-; ou (B) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0386] substituídos na posição para por um substituinte seleciona do entre
[0387] ciano-
[0388] halogênio-
[0389] nitro-
[0390] C1-C4-alquil-
[0391] halo-C1-C4-alquil-
[0392] hidróxi-C1-C4-alquil-
[0393] hidróxi-carbonil-
[0394] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[0395] C1-C4-alquil-carbonil-
[0396] C1-C4-alcóxi-
[0397] heterociclil-(ligado a C)
[0398] em que (C-ligado)-heterociclila não é substituído ou substi tuído por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C4-alquila, halo-C1- C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[0399] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[0400] halogênio-
[0401] ciano-
[0402] C1-C4-alquil-
[0403] halo-C1-C4-alquil-
[0404] hidróxi-
[0405] C1-C4-alcóxi-
[0406] heterociclil- C1-C4-alquil-(ligado a C ou ligado a N)
[0407] hidróxi- C1-C4-alquil-; ou (C) fenila,
[0408] substituída na posição orto por
[0409] R3O-
[0410] e substituído na posição para ou meta por um substituinte selecionado entre metila, cloro, C1-C4-alquil-carbonil- ou C1-C4-alcóxi- carbonil- ; (D) heterociclo-(ligado a C) selecionado entre
Figure img0008
[0411] em que Z é um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, anu lado para fenila na posição para e meta, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N,O ou S,
[0412] que é opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adi cionais selecionados entre
[0413] halogênio-
[0414] ciano-
[0415] C1-C4-alquil-
[0416] halo-C1-C4-alquil-
[0417] hidróxi-
[0418] C1-C4-alcóxi-
[0419] hidróxi-C1-C4-alquil-; (E) pirazin-2-ila (em relação à isoquinolinona ou quinazoli- nona)
[0420] substituída na posição 5 por (F) piridazin-3-ila (em relação à isoquinolinona ou quinazolinona) substituída na posição 6 por: ou (G) pirimidin-2-ila (em relação à isoquinolinona ou quinazolinona) substituída na posição 5 por:
Figure img0009
[0421] em que cada R3 é selecionado independentemente entre
[0422] H-
[0423] C1-C4-alquil-
[0424] hidróxi-C1-C4-alquil-
[0425] C3-C7-cicloalquil-
[0426] C1-C4-alcóxi- C1-C4-alquil-carbonil-
[0427] amino- C1-C4-alquil-carbonila
[0428] N-C1-C4-alquil-amino- C1-C4-alquil-carbonila
[0429] N, N-di C1-C4-alquil-amino- C1-C4-alquil-carbonila
[0430] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-
[0431] (R5)2N-C1-C4-alquil-
[0432] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0433] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0434] R5O-C3-C7-cicloalquil-
[0435] R5O-C1-C4-alquil-
[0436] R5O-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0437] R5O-(C1-C4-alquil)-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0438] R5O-(hidróxi-C1-C4-alquil)-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0439] (R5)2N-CO-C3-C7-cicloalquil- C1-C4-alquil-
[0440] C1-C4-alcoxicarbonil-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0441] hidroxicarbonil-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0442] amino-carbonil-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0443] R5O-C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0444] (R5)2N-carbonil-C1-C4-alquil-
[0445] R5O-carbonil-C1-C4-alquil-
[0446] aril-C1-C4-alquil-
[0447] heterociclil-C1-C4-alquil-
[0448] C1-C4-alquil-carbonil-
[0449] halo-C1-C4-alquil-carbonil-
[0450] heterociclil-carbonil-
[0451] aril-carbonil-
[0452] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0453] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[0454] heterociclil-
[0455] arila-
[0456] em que arila, heterociclila e C3-C7-cicloalquila não são substituídos ou são substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[0457] halogênio-
[0458] C1-C4-alquil-
[0459] halo-C1-C4-alquil-
[0460] C1-C4-alquil-carbonil-
[0461] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0462] C1-C4-alquil-sulfonil-
[0463] amino-sulfonil-
[0464] N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[0465] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[0466] amino-carbonil-
[0467] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0468] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0469] oxo=
[0470] ou
[0471] dois R3, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N adicionais e opcionalmente contendo um átomo de O e/ou um átomo de S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substi- tuintes selecionados entre:
[0472] halogênio-
[0473] hidróxi- C1-C4-alquil-
[0474] C1-C4-alquil-
[0475] halo-C1-C4-alquil-
[0476] oxo=
[0477] hidróxi-
[0478] C1-C4-alcóxi-
[0479] amino-
[0480] N-C1-C4-alquil-amino-
[0481] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[0482] hidróxi-carbonil-
[0483] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[0484] amino-carbonil-
[0485] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0486] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0487] C1-C4-alquil-carbonil-
[0488] C1-C4-alquil-sulfonil-
[0489] heterociclil-
[0490] C1-C4-alquil-carbonil-amino-
[0491] C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-; e
[0492] cada R5 é selecionado independentemente entre: H-
[0493] C1-C4-alquil-
[0494] hidróxi-C1-C4-alquil-
[0495] C1-C4-alquil-carbonil-
[0496] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[0497] amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[0498] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[0499] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[0500] C1-C4-alquil-sulfonil-
[0501] amino-sulfonil-
[0502] N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[0503] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[0504] heterociclil-carbonil-
[0505] amino-carbonil-
[0506] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0507] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0508] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0509] C1-C4-alcóxi-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[0510] C1-C4-alcóxi-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[0511] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[0512] C3-C7-cicloalquil-
[0513] hidróxi-C3-C12-cicloalquil- ou
[0514] dois R5, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, opcional-mente contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N adicionais e opcio-nalmente contendo um átomo de O e/ou um átomo de S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituin- tes selecionados entre:
[0515] C1-C4-alquil-
[0516] oxo=,
[0517] C1-C4-alquil-carbonila,
[0518] C1-C4-alquil-sulfonila,
[0519] hidróxi- C1-C4-alquila;
[0520] com a condição de que se Z for CH2, n é 0 ou 1, e quando presente, R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado entre
[0521] para-C1-C3-alquil-fenil-
[0522] para-(halo-C1-C3-alquil)-fenil-
[0523] para-C1-C3-alcóxi-fenil-
[0524] para-halo-fenil-
[0525] para-nitro-fenil-
[0526] para-(C1-C3-alcóxi-carbonil)-fenil-
[0527] para-(hidróxi-carbonil)-fenil-
[0528] em que a fenila é opcionalmente substituída por 1 a 2 subs- tituintes adicionais, os ditos substituintes sendo selecionados indepen-dentemente entre halo e metila,
[0529] então R6 e R7 não são ambos etóxi ou metóxi.
[0530] Em outra modalidade, a invenção se refere a um composto de Fórmula (I) e/ou um tautômero e/ou N-óxido e/ou sal farmaceutica- mente aceitável e/ou solvato desse, em que
Figure img0010
[0531] Z é CH2 ou N-R4;
[0532] X é halogênio;
[0533] R4 é selecionado do grupo que consiste em H-
[0534] C1-C7-alquil-;
[0535] R6 é independentemente selecionado do grupo que consis te em H-
[0536] R'O-
[0537] (R')2N-;
[0538] R7 é independentemente selecionado do grupo que consis te em R'O-
[0539] (R')2N-;
[0540] R' é selecionado do grupo que consiste em H-
[0541] C1-C7-alquil-
[0542] C1-C7-alquenil-
[0543] halo-C1-C7-alquil-
[0544] halo-C1-C7-alquenil-
[0545] C3-C12-cicloalquil-
[0546] heterociclil-
[0547] arila-
[0548] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0549] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-
[0550] amino-C1-C7-alquil-
[0551] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0552] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0553] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0554] heterociclil-C1-C7-alquil-
[0555] aril-C1-C7-alquil-
[0556] C1-C7-alquil-carbonil-
[0557] halo-C1-C7-alquil-carbonil-
[0558] hidróxi-C1-C7-alquil-carbonil-
[0559] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-carbonil-
[0560] amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[0561] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[0562] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[0563] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0564] heterociclil-C1-C7-alquil-carbonil-
[0565] aril-C1-C7-alquil-carbonil-
[0566] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-carbonil-
[0567] heterociclil-carbonil-
[0568] aril-carbonil-
[0569] C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0570] halo-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0571] hidróxi-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0572] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0573] amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0574] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0575] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0576] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0577] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0578] aril-carbonil-C1-C7-alquil-
[0579] carbonil-C1-C7-alquil-
[0580] hidróxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0581] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0582] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0583] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0584] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0585] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0586] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0587] aril-carbonil-C1-C7-alquil-
[0588] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0589] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0590] halo-C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0591] halo-C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0592] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são substitu ídos ou não substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1- C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[0593] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[0594] halogênio-
[0595] ciano-
[0596] nitro-
[0597] C1-C7-alquil-
[0598] C1-C7-alquenil-
[0599] halo-C1-C7-alquil-
[0600] hidróxi-
[0601] C1-C7-alcóxi-
[0602] amino-
[0603] N-C1-C7-alquil-amino-
[0604] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[0605] amino-carbonil-amino-
[0606] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-amino-
[0607] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-amino-
[0608] C1-C7-alquil-carbonil-amino-
[0609] amino-carbonil-
[0610] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0611] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0612] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0613] amino-C1-C7-alquil-
[0614] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0615] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0616] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0617] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-;
[0618] n é 0 a 2;
[0619] R2 é selecionado entre (A) fenila, 2-piridila e 3-piridila
[0620] substituídos na posição para por
[0621] (R3)2N-Y-
[0622] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[0623] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0011
[0624] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre halogênio-
[0625] ciano-
[0626] C1-C7-alquil-
[0627] halo-C1-C7-alquil-
[0628] hidróxi-
[0629] C1-C7-alcóxi- e
[0630] hidróxi-C1-C7-alquil-;
[0631] ou (B) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0632] substituídos na posição para por um substituinte seleciona do entre
[0633] ciano-
[0634] halogênio-
[0635] nitro-
[0636] C1-C7-alquil-
[0637] halo-C1-C7-alquil-
[0638] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0639] hidróxi-carbonil-
[0640] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0641] C1-C7-alquil-carbonil-
[0642] C1-C7-alcóxi-
[0643] heterociclil-(ligado a C)
[0644] em que (C-ligado)-heterociclila não é substituído ou substi tuído por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C7-alquila, halo-C1- C7-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[0645] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[0646] halogênio-
[0647] ciano-
[0648] C1-C7-alquil-
[0649] halo-C1-C7-alquil-
[0650] hidróxi-
[0651] C1-C7-alcóxi-
[0652] heterociclil- C1-C4-alquil-(ligado a C ou ligado a N)
[0653] hidróxi- C1-C7-alquil-;
[0654] ou (C) fenila,
[0655] substituída na posição orto em relação à isoquinolinona ou quinazolinona por
[0656] R3O-
[0657] e substituído na posição para ou meta por um substituinte selecionado entre metila, cloro; (D) heterociclo-(ligado a C) selecionado entre
Figure img0012
[0658] em que Z é um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, anu lado para fenila na posição para e meta, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N,O ou S,
[0659] que é opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adi cionais selecionados entre
[0660] halogênio-
[0661] ciano-
[0662] C1-C7-alquil-
[0663] halo-C1-C7-alquil-
[0664] hidróxi-
[0665] C1-C7-alcóxi-
[0666] hidróxi-C1-C7-alquil-;
[0667] em que R3 é selecionado independentemente entre
[0668] H-
[0669] C1-C7-alquil-
[0670] C3-C12-cicloalquil-
[0671] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-
[0672] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[0673] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0674] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0675] R5O-C3-C12-cicloalquil-
[0676] R5O-C1-C7-alquil-
[0677] R5O-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0678] R5O-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0679] (R5)2N-carbonil-C1-C7-alquil-
[0680] R5O-carbonil-C1-C7-alquil-
[0681] aril-C1-C7-alquil-
[0682] heterociclil-C1-C7-alquil-
[0683] C1-C7-alquil-carbonil-
[0684] heterociclil-carbonil-
[0685] aril-carbonil-
[0686] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0687] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0688] heterociclil-
[0689] arila-
[0690] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[0691] halogênio-
[0692] C1-C7-alquil-
[0693] halo-C1-C7-alquil-
[0694] C1-C7-alquil-carbonil-
[0695] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0696] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0697] amino-sulfonil-
[0698] N-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0699] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0700] amino-carbonil-
[0701] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0702] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0703] oxo= ou
[0704] dois R3, juntos com o N ao qual eles estão acoplados po dem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, contendo opci-onalmente 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre:
[0705] halogênio-
[0706] C1-C7-alquil-
[0707] halo-C1-C7-alquil-
[0708] oxo=
[0709] hidróxi-
[0710] C1-C7-alcóxi-
[0711] amino-
[0712] N-C1-C7-alquil-amino-
[0713] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[0714] hidróxi-carbonil-
[0715] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0716] amino-carbonil-
[0717] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0718] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0719] C1-C7-alquil-carbonil-
[0720] C1-C7-alquil-carbonil-amino-
[0721] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-; e
[0722] R5 é independentemente selecionado entre: H-
[0723] C1-C7-alquil-
[0724] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0725] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0726] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0727] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0728] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0729] amino-sulfonil-
[0730] N-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0731] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[0732] amino-carbonil-
[0733] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0734] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0735] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0736] C1-C7-alcóxi-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0737] C1-C7-alcóxi-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0738] C1-C7-alcóxi-carbonil- ou
[0739] dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados po dem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, contendo opci-onalmente 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre:
[0740] C1-C7-alquil-
[0741] oxo=;
[0742] com a condição que se Z for CH2, n é 0 e R2 é selecionado entre
[0743] para-C1-C3-alquil-fenil-
[0744] para-(halo-C1-C3-alquil)-fenil-
[0745] para-C1-C3-alcóxi-fenil-
[0746] para-halo-fenil-
[0747] para-nitro-fenil-
[0748] para-(C1-C3-alcóxi-carbonil)-fenil-
[0749] para-(hidróxi-carbonil)-fenil-
[0750] em que a fenila é opcionalmente substituída por 1 a 2 subs- tituintes adicionais,
[0751] então R6 e R7 não são ambos etóxi ou metóxi.
[0752] Em outra modalidade,
[0753] Z é CH2.
[0754] Em outra modalidade
[0755] Z é N-R4.
[0756] Em outra modalidade
[0757] Z é N-R4; em que
[0758] R4 é selecionado do grupo que consiste em H-,
[0759] C1-C4-alquil-.
[0760] Em outra modalidade,
[0761] R6 é selecionado entre
[0762] R'O- e
[0763] R7 é selecionado entre
[0764] R'O-.
[0765] Em outra modalidade,
[0766] R6 é selecionado entre He
[0767] R7 é selecionado entre
[0768] (R')2N-.
[0769] Em outra modalidade, R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[0770] H-
[0771] C1-C7-alquil-
[0772] C1-C7-alquenil-
[0773] halo-C1-C7-alquil-
[0774] C3-C12-cicloalquil-
[0775] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0776] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-
[0777] amino-C1-C7-alquil-
[0778] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0779] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0780] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0781] heterociclil-C1-C7-alquil-
[0782] C1-C7-alquil-carbonil-
[0783] carbonil-C1-C7-alquil-
[0784] hidróxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0785] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0786] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0787] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0788] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0789] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[0790] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0791] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano.
[0792] Em outra modalidade,
[0793] R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em
[0794] H-
[0795] C1-C4-alquil-
[0796] C1-C4-alquenil-
[0797] halo-C1-C4-alquil-
[0798] C3-C12-cicloalquil-
[0799] C3-C12-cicloalquil-C1-C2-alquil-
[0800] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C4-alquila, halo-C1-C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano.
[0801] Em outra modalidade,
[0802] R1 é independentemente selecionado do grupo que consis te em
[0803] halogênio-
[0804] ciano-
[0805] nitro-
[0806] C1-C7-alquil-
[0807] C1-C7-alquenil-
[0808] halo-C1-C7-alquil-
[0809] amino-
[0810] N-C1-C7-alquil-amino-
[0811] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[0812] hidróxi-C1-C7-alquil-
[0813] amino-C1-C7-alquil-
[0814] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0815] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[0816] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-.
[0817] Em outra modalidade,
[0818] R1 é independentemente selecionado do grupo que consis te em
[0819] halogênio-
[0820] ciano-
[0821] nitro-
[0822] C1-C4-alquil-
[0823] C1-C4-alquenil-
[0824] halo-C1-C4-alquil-
[0825] amino-
[0826] N-C1-C4-alquil-amino-
[0827] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[0828] hidróxi-C1-C2-alquil-
[0829] amino-C1-C2-alquil-
[0830] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C2-alquil-
[0831] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C2-alquil-
[0832] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C2-alquil-.
[0833] Em outra modalidade,
[0834] n é 0 a 1.
[0835] Em outra modalidade,
[0836] n é 0.
[0837] Em outra modalidade,
[0838] R2 é selecionado entre
[0839] fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0840] substituídas na posição para por
[0841] (R3)2N-Y-
[0842] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[0843] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0013
[0844] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[0845] halogênio-
[0846] ciano-
[0847] C1-C7-alquil-
[0848] halo-C1-C7-alquil-
[0849] hidróxi-
[0850] C1-C7-alcóxi-
[0851] hidróxi-C1-C7-alquila.
[0852] Em outra modalidade,
[0853] R2 é selecionado entre
[0854] fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0855] substituídos na posição para por
[0856] (R3)2N-Y-
[0857] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[0858] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0014
[0859] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio- nais selecionados entre
[0860] halogênio-
[0861] ciano-
[0862] C1-C4-alquil-
[0863] halo-C1-C4-alquil-
[0864] hidróxi-
[0865] C1-C4-alcóxi-
[0866] hidróxi-C1-C4-alquila,
[0867] em que
[0868] R3 é independentemente selecionado entre
[0869] H-
[0870] C1-C7-alquil-
[0871] C3-C12-cicloalquil-
[0872] em que R3 é independentemente selecionado entre H- C1-C7-alquil- C3-C12-cicloalquil- (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-
[0873] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[0874] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0875] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0876] R5O-C1-C7-alquil-
[0877] (R5)2N-carbonil-C1-C7-alquil-
[0878] R5O-carbonil-C1-C7-alquil-
[0879] aril-C1-C7-alquil-
[0880] heterociclil-C1-C7-alquil-
[0881] C1-C7-alquil-carbonil-
[0882] heterociclil-carbonil-a
[0883] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[0884] heterociclil-
[0885] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[0886] halo-
[0887] C1-C7-alquil-
[0888] halo-C1-C7-alquil-
[0889] C1-C7-alquil-carbonil-
[0890] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[0891] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0892] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0893] oxo=
[0894] ou
[0895] dois R3, juntos com o N ao qual eles estão acoplados po dem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, contendo opci-onalmente 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre:
[0896] C1-C7-alquil-
[0897] oxo=
[0898] hidróxi-
[0899] amino-
[0900] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[0901] hidróxi-carbonil-
[0902] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0903] amino-carbonil-
[0904] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0905] C1-C7-alquil-carbonil-
[0906] C1-C7-alquil-carbonil-amino-;
[0907] e
[0908] R5 é independentemente selecionado entre:
[0909] H-
[0910] C1-C7-alquil-
[0911] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[0912] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[0913] C1-C7-alquil-sulfonil-
[0914] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[0915] C1-C7-alcóxi-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[0916] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[0917] ou
[0918] dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados po dem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, contendo opci-onalmente 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre
[0919] C1-C7-alquil-
[0920] oxo=.
[0921] Em outra modalidade,
[0922] R2 é selecionado entre
[0923] fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0924] substituídos na posição para por
[0925] (R3)2N-Y-
[0926] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[0927] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0015
[0928] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[0929] halogênio-
[0930] ciano-
[0931] C1-C7-alquil-
[0932] halo-C1-C7-alquil-
[0933] hidróxi-
[0934] C1-C7-alcóxi-
[0935] hidróxi-C1-C7-alquila,
[0936] em que
[0937] R3 é independentemente selecionado entre
[0938] H-
[0939] C1-C4-alquil-
[0940] C3-C12-cicloalquil-
[0941] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-
[0942] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[0943] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C2-alquil-
[0944] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0945] aril-C1-C2-alquil-
[0946] heterociclil-C1-C2-alquil-
[0947] C1-C4-alquil-carbonil-
[0948] heterociclil-carbonil-
[0949] C3-C7-cicloalquil-C1-C2-alquil-
[0950] heterociclil-
[0951] em que a arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 2 substituintes selecionados entre
[0952] halo-
[0953] C1-C4-alquil-
[0954] halo-C1-C4-alquil-
[0955] C1-C4-alquil-carbonil-
[0956] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[0957] C1-C4-alquil-sulfonil-
[0958] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0959] oxo= ou
[0960] dois R3, juntos com o N ao qual eles estão acoplados po dem formar um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, contendo opci-onalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados entre:
[0961] C1-C4-alquil-
[0962] oxo=
[0963] hidróxi-
[0964] amino-
[0965] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[0966] hidróxi-carbonil-
[0967] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[0968] amino-carbonil-
[0969] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0970] C1-C4-alquil-carbonil-
[0971] C1-C4-alquil-carbonil-amino-; e
[0972] R5 é independentemente selecionado entre:H- C1-C4-alquil-
[0973] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C2-alquil-
[0974] amino-carbonil-C1-C2-alquil-
[0975] C1-C4-alquil-sulfonil-
[0976] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[0977] C1-C4-alcóxi-carbonil-amino-C1-C2-alquil-
[0978] C1-C4-alcóxi-carbonil- ou
[0979] dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados po dem formar um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, contendo opci-onalmente 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados entre:
[0980] C1-C4-alquil-
[0981] oxo=.
[0982] Em outra modalidade,
[0983] R2 é selecionado entre
[0984] fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0985] substituído na posição para por
[0986] (R3)2N-Y-
[0987] em que Y está ausente (uma ligação)
[0988] e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[0989] halogênio-
[0990] ciano-
[0991] C1-C7-alquil-
[0992] halo-C1-C7-alquil-
[0993] hidróxi-
[0994] C1-C7-alcóxi-
[0995] hidróxi-C1-C7-alquila.
[0996] Em outra modalidade,
[0997] R2 é selecionado entre
[0998] fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[0999] substituído na posição para por
[01000] (R3)2N-Y-
[01001] em que
[01002] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0016
[01003] e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[01004] halogênio-
[01005] ciano-
[01006] C1-C4-alquil-
[01007] halo-C1-C4-alquil-
[01008] hidróxi-
[01009] C1-C4-alcóxi-
[01010] hidróxi-C1-C4-alquila.
[01011] Em outra modalidade, Z é CH2 ou NR4 em que R4 é H ou C1-C3-alquila. Preferivelmente, Z é CH2 ou NH, mais preferivelmente CH2.
[01012] Em outra modalidade, X é cloro ou flúor, preferivelmente cloro.
[01013] Em outra modalidade, cada R' é independentemente sele cionado entre
[01014] H-
[01015] C1-C6-alquil-
[01016] heterociclil-C1-C4-alquil-
[01017] amino-C1-C4-alquil-
[01018] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[01019] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[01020] heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-
[01021] hidróxi-C1-C4-alquil-
[01022] amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01023] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01024] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01025] d3 metóxi,
[01026] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01027] C3-C7-cicloalquil-
[01028] aril-C1-C4-alquil-
[01029] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-
[01030] C1-C6-alquenil-
[01031] halo-C1-C4-alquil-
[01032] halo-C1-C4-alquenil-
[01033] C1-C4-alquil-carbonil-
[01034] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[01035] aril-C1-C4-alquil-
[01036] heterociclil- e
[01037] arila-
[01038] em que a dita C3-C7-cicloalquila (incluindo o substituinte C3- C7-cicloalquila dentro de C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-), é opcionalmente substituída por hidróxi ou metila, e em que arila (incluindo dentro de aril-C1-C4-alquil-), e heterociclila (incluindo dentro de heterociclil- C1-C4-alquil- e heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-), é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes de C1-C4-alquila.
[01039] Em outra modalidade, pelo menos um R' é independentemente selecionado entre
[01040] H-, e
[01041] C1-C6-alquil-.
[01042] Em outra modalidade, R6 é selecionado do grupo que consiste em
[01043] H-
[01044] R'O- e
[01045] (R')2N-,
[01046] em que R' é independentemente selecionado entre
[01047] H-
[01048] C1-C4-alquil-
[01049] heterociclil-C1-C4-alquil-
[01050] amino-C1-C4-alquil-
[01051] heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-
[01052] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[01053] hidróxi-C1-C4-alquil-
[01054] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01055] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquile
[01056] d3 metóxi,
[01057] em que a heterociclila dentro de heterociclil-C1-C4-alquil- e heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-, é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes C1-C4-alquila.
[01058] Em outra modalidade, R7 é independentemente selecionado entre
[01059] R'O-, e
[01060] (R')2N-,
[01061] em que R' é independentemente selecionado entre
[01062] C1-C6-alquil-
[01063] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01064] heterociclil-C1-C4-alquil-
[01065] C3-C7-cicloalquil
[01066] heterociclil-C1-C4-alquil-
[01067] hidróxi-C1-C4-alquil-
[01068] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[01069] amino-C1-C4-alquil-
[01070] aril-C1-C4-alquil-
[01071] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-
[01072] C1-C6-alquenil-
[01073] halo-C1-C4-alquil-
[01074] C1-C4-alquil-carbonil-
[01075] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[01076] aril-C1-C4-alquil-
[01077] em que a dita C3-C7-cicloalquila, ou o substituinte C3-C7- cicloalquila dentro de C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-, é opcionalmente substituída por hidroxi.
[01078] Preferivelmente, R6 é R'O-.
[01079] Preferivelmente, R7 é R'O-.
[01080] Em outra modalidade, R' é C1-C6-alquil-.
[01081] Em outra modalidade, R1 é independentemente selecionado entre halogênio, nitro-, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi-, amino, N-C1-C4- alquil-amino-, N,N-di-C1-C4-alquil-amino-, amino-carbonil-amino-, N-C1- C4-alquil-amino-carbonil-amino-, N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil- amino-, amino-carbonil-, N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-, N,N-di-C1-C4- alquil-amino- carbonil-, C1-C4 alquil-carbonil-amino-, hidróxi-C1-C4-alquil-, amino-C1- C4-alquil-, C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil- e N-C1-C4-alquil- amino-C1-C4-alquil-.
[01082] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre: (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[01083] substituído na posição para por
[01084] (R3)2N-Y-
[01085] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[01086] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0017
[01087] e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[01088] halogênio-
[01089] ciano-
[01090] C1-C4-alquil-
[01091] halo-C1-C4-alquil-
[01092] hidróxi-
[01093] C1-C4-alcóxi-
[01094] hidróxi-C1-C4-alquil-; (B) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[01095] substituído na posição para por um substituinte selecionado entre
[01096] ciano-
[01097] halogênio-
[01098] nitro-
[01099] C1-C4-alquil-
[01100] halo-C1-C4-alquil-
[01101] hidróxi-C1-C4-alquil-
[01102] hidróxi-carbonil-
[01103] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[01104] C1-C4-alquil-carbonil-
[01105] C1-C4-alcóxi-
[01106] heterociclil-(ligado a C)
[01107] em que (C-ligado)-heterociclila não é substituído ou é subs tituído por 1-4 substituintes selecionados entre C1-C4-alquila, halo-C1- C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[01108] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[01109] halogênio-
[01110] ciano-
[01111] C1-C4-alquil-
[01112] halo-C1-C4-alquil-
[01113] hidróxi-
[01114] C1-C4-alcóxi-
[01115] (C-ligada ou N-ligada)heterociclil-C1-C4-alquil-
[01116] hidróxi- C1-C4-alquil-;
[01117] ou (C) fenila,
[01118] substituída na posição orto por
[01119] R3O-
[01120] e substituída na posição para- ou meta- por um substituinte selecionado entre metila, cloro, C1-C4-alquil-carbonil- ou C1-C4-alcóxi- carbonil- .
[01121] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre: (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[01122] substituído na posição para por
[01123] (R3)2N-Y-
[01124] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[01125] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0018
[01126] e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[01127] halogênio-
[01128] ciano-
[01129] C1-C4-alquil-
[01130] halo-C1-C4-alquil-
[01131] hidróxi-
[01132] C1-C4-alcóxi-
[01133] hidróxi-C1-C4-alquil-.
[01134] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre: (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila,
[01135] substituído na posição para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (uma ligação)
[01136] e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[01137] halogênio-
[01138] ciano-
[01139] C1-C4-alquil-
[01140] halo-C1-C4-alquil-
[01141] hidróxi-
[01142] C1-C4-alcóxi-
[01143] hidróxi-C1-C4-alquil-.
[01144] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre: (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila,
[01145] substituído na posição para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (uma ligação), e
[01146] em que a fenila, 2-piridila ou 3-piridila não são adicionalmente substituídas.
[01147] Em outra modalidade, cada R3 é selecionado independentemente entre:
[01148] C1-C4-alquil-
[01149] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01150] heterociclil-C1-C4-alquil-
[01151] aril-C1-C4-alquil-
[01152] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-
[01153] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01154] (R5)2N-CO-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01155] arila-
[01156] heterociclil-
[01157] C3-C7-cicloalquil-
[01158] em que arila, heterociclila e C3-C7-cicloalquila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[01159] halogênio-
[01160] C1-C4-alquil-
[01161] halo-C1-C4-alquil-
[01162] C1-C4-alquil-carbonil-
[01163] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[01164] C1-C4-alquil-sulfonil-
[01165] amino-sulfonil-
[01166] N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[01167] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[01168] amino-carbonil-
[01169] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[01170] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil- e
[01171] oxo=
[01172] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre
[01173] (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila,
[01174] substituído na posição para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (uma ligação), em que
[01175] um R3 é C1-C4-alquil-, preferivelmente metila, e o outro R3 é selecionado entre:
[01176] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01177] heterociclil-C1-C4-alquil-
[01178] aril-C1-C4-alquil-
[01179] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01180] (R5)2N-CO-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[01181] em que arila, heterociclila e C3-C7-cicloalquila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados entre:
[01182] halogênio-, C1-C4-alquil-, halo-C1-C4-alquil-, C1-C4-alquil- carbonil-, C3-C7-cicloalquil-carbonil-, C1-C4-alquil-sulfonil-, amino- sulfonil-, N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-, N,N-di-C1-C4-alquil-amino- sulfonil-, amino-carbonil-, N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-, N,N-di-C1-C4- alquil-amino-carbonil- e oxo=.
[01183] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre (A) fenila, 2- piridila ou 3-piridila, substituído na posição para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (uma ligação), em que um R3 é C1-C4-alquil-, preferivelmente metila, e o outro R3 é selecionado do grupo que inclui (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil- e(R5)2N-CO-C3-C7-cicloalquil- C1-C4-alquil-, e os dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados formam um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N adicionais e/ou opcionalmente contendo um átomo de O e/ou um átomo de S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente entre C1-C4-alquil-, oxo=, C1-C4-alquil-carbonila, C1-C4-alquil-sulfonila, e hidróxi- C1-C4- alquila.
[01184] Em uma modalidade preferida, R2 é selecionada entre feni- la ou 3-piridila, substituído na posição para- por (R3)2N-Y-, onde Y está ausente (uma ligação), e em que um R3 é C1-C4-alquil-, preferivelmente metila, e o outro R3 é (R5)2N-ciclo-hexil-metil-, e em que os dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados formam um anel heterocíclico com 6 membros contendo um heteroátomo de N adicional, o dito anel heterocíclico sendo substituído em um átomo de carbono por um substituinte oxo e opcionalmente N substituído por metila. Preferivelmente, o dito anel heterocíclico é piperazinila. Preferivelmente, o anel ciclo-hexila é substituído nas posições 1 e 4. Preferivelmente, a estereoquímica de tal substituição é trans.
[01185] Em outra modalidade, cada R5 é selecionado independentemente entre: H-
[01186] C1-C4-alquil-
[01187] hidróxi-C1-C4-alquil-
[01188] C1-C4-alquil-carbonil-
[01189] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[01190] amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01191] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01192] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[01193] C1-C4-alquil-sulfonil-
[01194] amino-sulfonil-
[01195] N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[01196] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[01197] heterociclil-carbonil-
[01198] amino-carbonil-
[01199] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[01200] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[01201] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[01202] C1-C4-alcóxi-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[01203] C1-C4-alcóxi-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[01204] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[01205] C3-C7-cicloalquil-
[01206] hidróxi-C3-C7-cicloalquil-ou
[01207] dois R5, juntos com o N ao qual eles estão acoplados formam um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos adicionais de N e/ou opcionalmente contendo um átomo de O e/ou um átomo de S, o dito anel hete- rocíclico sendo não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes selecionados independentemente entre
[01208] C1-C4-alquil-
[01209] oxo=,
[01210] C1-C4-alquil-carbonila,
[01211] C1-C4-alquil-sulfonila,
[01212] hidróxi- C1-C4-alquila;
[01213] Em uma modalidade adicional da invenção como aqui descrita, quando dois substituintes R3 estão presentes e eles não se unem para formar um anel, pelo menos um dos substituintes R3 é selecionado entre hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxicarbonila e C1- C4alquilcarbonila. Preferivelmente pelo menos um substituinte R3 é selecionado entre H, metila e etila, particularmente metila. Em outra modalidade, pelo menos um R3 é C1-C7- alquila -, preferivelmente C1-C4- alquila -, preferivelmente metila.
[01214] Em outra modalidade, quando R3 inclui um grupo ciclo- hexilalquila que é mono-substituído posteriormente em um átomo de anel de ciclo-hexila, a substituição de ciclo-hexila é preferivelmente nas posições 1 e 4. Tal padrão de substituição é ilustrado como um exemplo abaixo, e não está limitado ao seguinte exemplo específico: Substituiu te
Figure img0019
[01215] Em outra modalidade, a estereoquímica de tal substituição é trans. Um exemplo de tal estereoquímica é fornecido abaixo e não está limitado ao seguinte exemplo específico: Substituiπte
Figure img0020
[01216] Em outra modalidade, a estereoquímica do composto de Fórmula I é mostrada abaixo:
Figure img0021
[01217] Em outra modalidade, R6 é selecionado entre H, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi (isopropóxi ou n-propóxi), butóxi (preferivelmente isobutóxi), morfolin-4-iletóxi, aminoetóxi, 4-metilpiperazin-1- ilcarbonilmetóxi, dimetilaminoetóxi, dimetilaminopropóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi, dimetilaminocarbonilmetóxi, metilaminocarbonilmetóxi e d3 metóxi. Preferivelmente R6 é metóxi.
[01218] Em outra modalidade, R7 é selecionado entre metóxi, etóxi, butóxi (incluindo isobutóxi, sec-butóxi, (R)-sec-butóxi, (S)-sec-butóxi), propóxi (incluindo isopropóxi, n-propóxi), ciclopropilmetóxi, ciclopenti- loxila, morfolinil-4-ilpropóxi, 3-hidroxipropóxi, 3-dimetilaminopropóxi, 1- etilpropóxi, 3-aminopropóxi, ciclobutóxi, 1-metilbutóxi, 1,2- dimetilpropóxi, 3-amino-1-metil-propóxi, ciclo-hexiloxila, benzilóxi, ci- clo-hexilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, 2-metóxi-1-metil- etóxi (incluindo em particular (R) 2-metóxi-1-metil-etóxi), 1,3-dimetil- but-3-eniloxila, 1-metil-but-3-eniloxila, piridin-4-ilmetóxi, trifluormetóxi, metoxietóxi, (R) tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi, (S) tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi, (R)-2-metóxi-propóxi, 2-metóxi-1-metil-etóxi, 1-hidróxi- ciclopropilmetóxi, 3-metóxi-propóxi, oxetan-2-ilmetóxi, 2,2-difluor-etóxi, isopropilamino, etilcarbonilamino, isopropil-propil-amino, (dimetilami- noetil)-isopropil-amino, (metilcarbonilaminoetil)isopropilamino, isobuti- lamino, ciclopentilmetilamino, 1-etil-propil-amino, ciclo-hexilamino, buti- lamino (incluindo sec-butilamino), ciclobutilamino, ciclopentilamino, propilamino, etilamino, benzilamino, ciclopropilmetilamino, ciclo- hexilmetilamino, metilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, (metilcar- bonil)isopropilamino, (etilcarbonil)isopropilamino, (isopropil)metil-amino e (isopropil)etil-amino. Preferivelmente R7 é isopropóxi.
[01219] Em uma modalidade preferida n é 0.
[01220] Em outra modalidade, R1 é selecionado entre hidrogênio, flúor, cloro, metila, metóxi, bromo, nitro, amino, amino-carbonil-amino-, metilaminocarbonilamino-, metilaminocarbonil-, metilcarbonilamino-, etilaminocarbonilamino, etilcarbonilamino-, (etila)metilamino-, dimeti- lamino-, aminocarbonil-, hidroximetila-, aminometila-, metilcarbonilami- nometila-, metilaminometila.
[01221] Em uma modalidade preferida, R2 é selecionado entre: (A)i
[01222] fenila substituída por:
[01223] 4-dimetilamino-, 4-metilamino-, 4-morfolin-4-ila-, 4-pirrolidin- 1-ila-, 4-dimetilamino-2-metóxi, 2-metóxi-4-metila- , 2-metóxi-4- morfolin-4-ila-, 4-dimetilamino-2-metóxi-, 4-dimetilamino-2-metila-, 4- (N-metil-N-piridin-4-ilametila-amino)-, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-ila)-, 4- pirazol-1-ila-, 4-metilacarbonilamino-, 4-(2-oxo-azetidin-1-ila)-, 4-(N- metil-N-etil-amino)carbonil-, 4-(piperidina-1-carbonila)-, 4- metilaminocarbonila, 4-dietilaminocarbonil-, 4-dimetilaminocarbonila, 4- (pirrolidino-1-carbonila)-, 4-aminocarbonil-, 4-(N-metil-N-piridin-4-il-aminocarbonila)-, 4-(N-piridin-4-il-aminocarbonila)-, 4-(N-piridin-3-il- aminocarbonila)-, 4-hidroximetila, 4-N-metilcarbonil-N-metil-amino-, 4- (N-metilcarbonil-N-ciclopentilmetil-amino)-, 4-(N-metil-N-piperidin-3-il- metil-amino)-, 4-[metil-(1-metil-piperidin-3-ilametil)-amino]-, 4-(N-metil- N-piperidin-4-ilametil-amino)-, 4-[(1-Acetil-piperidin-4-ilametil)-metil- amino]-, 4-[(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilametil)-metil-amino]-, 4-[(4- Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-etilamino-ciclo-hexilmetil)- metil-amino]-, 4-{[4-(etil-metil-amino)-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-,4- dietilamino, 4-(N-ciclopentilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isopropil-N- metil-amino)-, 4-(N-ciclopentil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclo-hexil-N-metil- amino)-, 4-(N-sec-butil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil- amino)-, 4-(N-ciclo-hexilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isobutil-N-metil- amino)-, 4-(N-Benzil-N-metil-amino)-, 4-(N-etil-N-metil-amino)-, 4- etilamino-, 4-dipropilamino-, 4-(N-ciclobutil-N-metil-amino)-, 4-[(2-flúor- benzil)-metil-amino]-, 4-[(2,3-difluor-benzil)-metil-amino]-, 4-[metil-(3- trifluormetil-benzil)-amino]-, 4-[metil-(4-trifluormetil-benzil)-amino]-, 4- [(3-flúor-benzil)-metil-amino]-, 4-(N-metil-N-piridin-3-ilmetil-amino)-, 4- [(4-flúor-benzil)-metil-amino]-, 4-[(3,4-difluor-benzil)-metil-amino]-, 4- [(piridin-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N-ciclopropilmetil-N-piridin-4-ilmetil- amino)-, 4-(N-etil-N-piridin-4-ilmetil-amino)-, 4-[(2-morfolin-4-il-etil)- piridin-4-ilmetil-amino]-, 4-(N-metil-N-pirimidin-4-ilmetil-amino)-, 4-[(3- flúor-piridin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-(N-metil-N-tiofen-3-ilmetil-amino)- , 4-[metil-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N-furan-3-ilmetil-N- metil-amino)-, 4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-, 4-[metil-(1-metil- piperidin-4-ilmetil)-amino]-, 4-[metil-(4-propilamino-ciclo-hexilmetil)- amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-amino- ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil- amino]-, 4-[metil-(4-pirrolidin-1-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-, 4-[metil-(4- piperidin-1-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-, [4-(metil-piperidin-4-ilmetil- amino)-, 4-{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-ciclo-hexilmetil]-amino}-, 4-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-, 4-(3-Amino-5-metil-1H-pirazol-4- il)-, 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-, 4-(1-pirrolidin-1-il-etil)-, 4-(1- morfolin-4-il-etil)-, 4-(1-hidróxi-etil)-, 4-[1-(piperidin-4-ilamino)-etil]-, 4- [1-(N-piperidin-4-il-N-metilcarbonil-amino)-etil]-, 4-[1-(N-metil-N- piperidin-4-il-amino)-etil]-, 4-{1-[(4-dimetilamino-ciclo-hexil)-metil- amino]-etil}-, 4-[1-(4-amino-ciclo-hexilamino)-etil]-, 4-[1-(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-, 4-{1-[4-(isopropil-metil-amino)- piperidin-1-il]-etil}-, 4-(1-dimetilamino-etil)-, 4-[1-(4-hidróxi-piperidin-1- il)-etil]-, 4-[1-(2-dimetilamino-etilamino)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3- hidróxi-piperidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidróxi-piperidin-1-il)-etil]-, 4-(1- tiomorfolin-4-il-etil)-, 4-(1-N-isobutil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N- propil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-isopropil-N-metilcarbonil- amino-etil)-, 4-(1-N-ciclopropil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclo- hexilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclopentil-N- metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclo-hexil-N-metilcarbonil-amino-etil)- , 4-(1-N-ciclopropilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N- ciclopentilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-benzil-N- metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclobutil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-pirrolidino-3-carbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-cis-4-amino- ciclo-hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-trans-4-amino-ciclo- hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-4-dimetilamino-ciclo- hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-4-dimetilamino- ciclopentanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-1-metil-pirrolidino-3-il- carbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarbonil- N-etil-amino-etil)-, 4-[1-(piperidin-3-ilamino)-etil]-, 4-(1-N-(2-aminoetil)- N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1- N-(2-dimetilaminoetil)-N- metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-(3-aminopropil)-N-metilcarbonil- amino-etil)-, 4-(1- N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-[1-(N-etil-N-piperidin-4-il-amino)-etil]-, 4-[1-(3-Amino-piperidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3-Amino-pirrolidin- 1-il)-etil]-, 4-[1-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-, [1-(4-dietilamino- piperidin-1-il)-etil]-, 4-[1-(3-oxo-morfolin-4-il)-etil]-, 4-[(4-dimetilamino- ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-(N-metil-N-etil-amino-carbonil)-, 4-(N- ciclopropilmetil-N-metil-amino)-, 4-(2-oxo-azetidin-1-il)-, 4-(1-N- metilcarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-amino]- , 4-(morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-,4-[(4-dimetilamino-ciclo- hexilmetil)-metil-amino]-3-metil-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)- metil-amino]-3-flúor-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- 2-metóxi-, 4-[1-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-, 4-[1-(4-dimetilamino- piperidin-1-il)-etil]-, 4-[(-4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(-4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil-amino]-, 4-[2-(4-dimetilamino- piperidin-1-il)-1-metil-etil]-, 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-2- oxo-etil]-,4-imidazol-1ilmetil-, 4-(N-trifluormetil-carbonil-N-metil-amino)-, 4-[1-(2-oxo-piperazin-1-il)-etil]-, 4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo-piperazin-1-il]- etil}-,4-[1-(metilcarbonilamino)-etil]-, 4-[1-(metoximetilcarbonilamino)- etil]-, 4-[1-(dimetilamino-metil-carbonilamino)-etil]-, 4-(2-oxo-pirrolidin- 1-il)-, 4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)- ou 4-(3-amino-5-etil-1H-pirazol-4-il)-, ou
[01224] R2 é selecionado a partir de fenila substituída por:
[01225] 2-flúor ou 3-flúor e substituída na posição para (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), por
Figure img0022
[01226] ou R2 é selecionado entre fenila substituída na posição orto (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), por metóxi e substituído na posição para (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), por:
Figure img0023
[01227] ou R2 é fenila substituído na posição para (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), por:
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[01228] preferivelmente
Figure img0031
[01229] ou R2 é 2-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por: 5-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- , 5-[(4-amino-ciclo-hexilmetil) amino]-,
Figure img0032
Figure img0033
[01230] preferivelmente
Figure img0034
[01231] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por: 6-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- ou 6-[(3-hidróxi-ciclobutilmetil)-metil-amino]-,
[01232] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída na posição 6 por: 6-{metil-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- ciclo-hexilmetil]-amino}-, 6-{metil-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-ciclo- hexilmetil]-amino}-,
Figure img0035
Figure img0036
[01233] preferivelmente
Figure img0037
[01234] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), substituída por: 2 flúor-6-
Figure img0038
[01235] ou R2 é fenila substituída por: 4-metóxi, 4-ciano, 3,4- dimetila, 2,4-dimetila, 4-metóxi-2-metila-, 2-cloro-4-metila-, 2,4- dimetóxi-, 3,4-dicloro-, 4-metila-, 3,4-dimetóxi, 2-metóxi-4-metila-, 4- (1H-pirazol-4-il)-, 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-,
Figure img0039
[01236] ou R2 é 2-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por 4-metila, (B)iii
[01237] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por 4-metila, (C) ou R2 é fenila substituída por: 4-metil-2-(3-morfolin-4-il- propóxi)-, 4-metil-2-hidroxicarbonilmetóxi-, 2-metóxi-5-metila-, 4-metil- 2-(2H-tetrazol-5-ilmetóxi)-, 4-metil-2-(tiazol-5-ilmetóxi)-, 4- metoxicarbonil-2-tetrazol-5-ilmetóxi, 4-metoxicarbonil-2 metóxi, 4- metoxicarbonil- 2-tiazol-5-ilmetóxi)-, 4-metil-2-(2-morfolin-4-il-etóxi), 2- (3-dimetilamino-propóxi)-4-metila-, 4-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- etóxi]-, 4-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-, 2- metoxicarbonilmetóxi-5-cloro-, 2-hidroxicarbonilmetóxi-5-cloro-, 5- cloro-2-(2-dimetilamino-etóxi)-, 5-cloro-2-(3-morfolin-4-il-propóxi)-, 5- cloro-2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-, 5-cloro-2-(3-dimetilamino-propóxi)-, 5- cloro-2-(3-hidróxi-propóxi)- ou 5-cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)- (D) ou R2 é heterociclo-(ligado a C) selecionado entre ben- zofuran-5-ila e 1-metil-1H-indazol-5-ila, (E) ou R2 é pirazin-2-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), substituída na posição 5 por:
Figure img0040
(F) ou R2 é piridazin-3-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), substituída na posição 6 por:
Figure img0041
(G) ou R2 é pirimidin-2-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), substituída na posição 5 por:
Figure img0042
[01238] Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula I ou um sal desse como aqui descrito, com a condição de que
[01239] se Z for CH2, n é 0 ou 1, tal que quando n for 1 então R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado entre
[01240] para-C1-C3-alquil-fenil-
[01241] para-(halo-C1-C3-alquil)-fenil-
[01242] para-C1-C3-alcóxi-fenil-
[01243] para-halo-fenil-
[01244] para-nitro-fenil-
[01245] para-(C1-C3-alcóxi-carbonil)-fenil-
[01246] para-(hidróxi-carbonil)-fenil-
[01247] em que a fenila é opcionalmente substituída por 1-2 substi- tuintes adicionais, os ditos substituintes sendo selecionados, indepen-dentemente, entre halo e metila,
[01248] então R6 e R7 não são ambos etóxi ou metóxi.
[01249] Como já indicado acima, p53 se refere a própria proteína humana como descrita por Matlashewski et al. em EMBO J. 3, 3257-62 (1984) ou a membros relacionados da família (por exemplo, p73 como descrita por Kaghad et al. em Cell 90, 809-19 (1997) e p63 como descrita por Yang et al em Mol Cell 2, 305-16 (1998)) (denominada também p53 de tipo selvagem) ou a qualquer variante dessa (por exemplo, uma variante de splice, mutante, fragmento ou isoforma devido a deleção, inserção e/ou troca de um ou mais, por exemplo, um a 200, dos aminoácidos) que ainda seja capaz de reter, preferivelmente, pelo menos 1%, mais preferivelmente pelo menos 5%, ainda mais preferi-velmente pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais do que 50% da atividade de p53 na supressão do crescimento, por exemplo, no ensaio de supressão do crescimento descrito por Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91, 1998-2002 (1994) e, se comparada com a sequência correspondente de p53 de tipo selvagem, mostra pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25% de identidade com a sequência completa, por exemplo, pelo menos 90% de identidade com a sequência parcial dessa. Onde não mencionado de outra maneira, p53 se refere de modo geral a TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63 ou variantes dessas, respectivamente, como já definido.
[01250] Como já indicado acima, MDM2 (especialmente quando mencionada como MDM2 ou suas variantes) geralmente se refere a todos os genes e/ou suas proteínas codificadas com os nomes de MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2, ou uma variante dessas. MDM4 (espe-cialmente quando mencionada como MDM4 ou variantes dessas) se refere a todos os genes e/ou suas proteínas codificadas com os nomes de MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX ou uma variante dessas.
[01251] MDM2 se refere especificamente a MDM2 como descrito em EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991, uma variante dessa se refere a uma variante que ainda se liga a p53 no sistema de ensaio descrito abaixo (por exemplo, uma variante de splice, isoforma, fragmento ou mutante ou oncogene devido a deleção, inserção e/ou troca de um ou mais, por exemplo, um a 430, dos aminoácidos), cor-respondendo as proteínas de extensão completa como originalmente descritas, preferivelmente pelo menos com 0,5%, mais preferivelmente pelo menos com 5%, 10%, 20%, 305, 40% ou especialmente 50% ou mais da afinidade de MDM2 a p53 e tem pelo menos 20%, mais prefe- rivelmente pelo menos 25% de identidade de sequência com MDM2 ou com HDM2 como descrito originalmente ou como mencionado es-pecificamente abaixo. Onde não mencionado de outra maneira, MDM2 geralmente se refere a MDM2, Mdm2, HDM2 ou Hdm2 ou suas variantes, respectivamente, como já definido.
[01252] MDM4 se refere a MDM4 como descrito em Genomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997, uma variante dessa se refere a uma variante dessa quae ainda se ligue a p53 no sistema de ensaio descrito abaixo (por exemplo, uma variante de splice, isoforma, fragmento, mutante ou oncogene devido a deleção, inserção e/ou troca de um ou mais, por exemplo, um a 430, dos aminoácidos), correspondendo as proteínas de extensão completa como originalmente descritas, preferivelmente pelo menos com 0,5%, mais preferivelmente pelo menos com 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou especialmente 50% ou mais da afinidade de MDM4 a p53 e tem pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25% de identidade de sequência com MDM4, a MDMX, a HDM4 ou com HDM2 como descrito originalmente ou como mencionado especificamente abaixo. Onde não mencionado de outra maneira, MDM4 geralmente se refere a MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, Mdmx, HDMX ou Hdmx ou suas variantes, respectivamente, como já definido.
[01253] O percentual de identidade de sequência, também denominado comumente como homologia, entre uma proteína e uma variante dessa é determinado, preferivelmente por um programa de computador comumente empregado para esse propósito, tal como o programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versão 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wisconsin, USA, que usa o algoritmo de Smith e Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)), usando especialmente uma pesquisa de lacuna afim com uma penalidade de abertura de lacuna de 12 e uma penali- dade de extensão de lacuna de 1.
[01254] "Variantes dessas" onde mencionadas significam uma ou mais variantes.
[01255] Um proto-oncogene é um gene normal que se torna um oncogene ou depois de mutação ou de expressão aumentada. Proto-oncogenes codificam proteínas que auxiliam a regular o crescimento e a diferenciação celular. Os proto-oncogenes estão geralmente envolvidos na transdução do sinal e na execução de sinais mitogênicos, geralmente através de seus produtos de proteína. Depois da ativação, um proto-oncogene (ou seu produto) torna-se um agente de indução de tumor, um oncogene.
[01256] Os compostos da Fórmula (I) podem ter formas isoméricas diferentes. Como usada aqui, a expressão "um isômero óptico" ou um "estereoisômero" se refere a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da pre-sente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode estar acoplado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereoisômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoi- sômeros que são imagens em espelho não superpostas um do outro. Um mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". A expressão é usada para designar uma mistura racêmica quando apropriado. Diastereoisômeros" são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro. A estereoquímica está especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiomero puro, a estereoquímica de cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração ab-soluta é desconhecida podem ser designados como (+) ou (-) depen-dendo da direção (dextro ou levorotatório) na qual eles giram no plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D do sódio. Certos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos ou eixos e portanto podem dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S). A presente invenção pretende incluir todos os isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas de intermediários. Isômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substi- tuinte pode ter a configuração E ou Z. Se o composto contiver uma ci- cloalquila disubstituída, a cicloalquila substituinte pode ter a configuração cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas também são pretendidas estar incluídas.
[01257] Como usada aqui, a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais que retêm a eficácia biológica e as pro-priedades dos compostos dessa invenção e, que tipicamente, não seja biologicamente ou indesejável de outra maneira. Em vários casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais com ácido e/ou base em virtude da presença de aminoácidos e/ou grupos car- boxila ou grupos similares a esses.
[01258] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brome- to/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetio- nato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfa- to/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato e trifluoracetato.
[01259] Ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser de-rivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes.
[01260] Ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido gli- cólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido tolu- enossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases orgânicas e inorgânicas.
[01261] Bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser de-rivados incluem, por exemplo, sais de amônia e metais das colunas 1 a 12 da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônia, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônia, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[01262] Bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca de íon básico e semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benza- tina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[01263] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto parental, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais.
[01264] Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequi- ométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbo nato ou semelhantes de Na, Ca, Mg ou K) ou pela reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meio não aquoso como o éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é desejável, quando praticável). Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e no "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[01265] Para os propósitos de isolamento ou purificação também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picra- tos e percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamen- te aceitáveis ou compostos livres são empregados.
[01266] A vista do íntimo relacionamento entre os novos compostos da Fórmula (I) em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos ou a um composto da Fórmula (I) previamente mencionados ou a seguir deve ser compreendida como referindo-se ao composto na forma livre e/ou também a um ou mais sais desses, como apropriado e vantajoso, assim como um ou mais solva- tos, por exemplo, hidratos.
[01267] Qualquer Fórmula dada aqui também é pretendida representar formas não marcadas assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados possuem a estrutura ilustrada pelas Fórmulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número atômico selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados como definidos aqui, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C, estão presentes. Tais compostos iso- topicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de reação cinética (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagem, tal como a tomografia com emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada com emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F pode ser particularmente desejável para estudos por PET ou SPECT. Compostos isotopicamente marcados dessa invenção e seus pró-farmacos podem ser preparados, de modo geral, pela realização de procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo pela substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um rea-gente não isotopicamente marcado.
[01268] Adicionalmente, a substituição por isótopos pesados, parti-cularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidade de dosagem reduzida ou um aperfeiçoamento no índice terapêutico. Entende-se que o deutério, nesse contexto, é observado como um substituinte de um composto de Fórmula (I). A concentração de tal isótopo pesado, especificamente de deutério, pode ser definida pelo fator de enrique-cimento isotópico. A expressão "fator de enriquecimento isotópico" como usada aqui significa a proporção entre a abundância isotópica e a abundancia natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto dessa invenção é marcado como deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deu- tério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deu- tério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[01269] Compostos isotopicamente marcados da Fórmula (I) podem ser preparados pelas técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aqueles descritos nos Exemplos e Preparações a seguir usando reagentes apropriados iso- topicamente marcados no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[01270] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles nos quais o solvente de cristalização pode ser substituído isotopicamente, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
[01271] Compostos da invenção, isto é compostos da Fórmula (I) que contenham grupos capazes de atuar como doadores e/ou acepto- res de ligações de hidrogênio, podem ser capazes de formar co- cristais com formadores de co-cristal adequados. Esses co-cristais podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (I) por procedimentos de formação de co-cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem a trituração, aquecimento, co-sublimação, co-fusão ou contato em solução de compostos de Fórmula (I) com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolamento dos co-cristais formados dessa maneira. Formadores de co-cristal adequados incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Portanto, a invenção fornece adicio-nalmente co-cristais que compreendem um composto de Fórmula (I).
[01272] Como usada aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes que retardam a absorção, sais, conservantes, fármacos, esta-bilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desinte-gração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, corantes e semelhantes e suas combinações, como são conhecidos por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). Exceto quando o veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[01273] Por "combinação" entende-se uma combinação fixa na forma de uma unidade de dosagem ou um kit em partes para administração combinada onde um composto de Fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que permitam especialmente que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.
[01274] A expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que desencadeia uma resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, a redução ou a inibição da atividade de uma enzima ou proteína, ou melhora de sintomas, alívio de condições, reduz ou retarda a progressão da doença ou previne a doença, etc. Em uma modalidade não limitante, a expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar parcialmente uma condição ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pela desregulação da proporção de p53/MDM2 ou (ii) associada com a desregulação da proporção de p53/MDM2 ou (iii) caracterizada pela desregulação da proporção de p53/MDM2; ou (2) reduzir ou inibir a atividade da interação de p53/MDM2. Em outra modalidade não limi- tante, a expressão "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula ou a um tecido ou a um material biológico não celular ou a meio é eficaz para pelo menos reduzir ou inibir parcialmente a interação de p53/MDM2.
[01275] Como usada aqui, a expressão "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere, por exemplo, a primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, aves e semelhantes. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em outras modalidades, o indivíduo é um humano.
[01276] Como usada aqui, a expressão "inibir", "inibição" ou "inibindo" se refere a redução ou supressão de uma dada condição, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa da atividade basal de uma atividade ou processo biológico.
[01277] Como usada aqui, a expressão "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhora da doença ou distúrbio (isto é, retardando ou paralisando ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou pelo menos dos sintomas clínicos dessa). Em outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente.Em outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabili-zação de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, es-tabilização de um parâmetro físico) ou ambos.
[01278] Como usado aqui, um indivíduo está "necessitando de" um tratamento se o indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[01279] Como usada aqui, a expressão "um", "uma", "o/a" e expressões similares usadas no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) são para serem consideradas abrangendo o singular e o plural a menos que indicado de outra maneira ou claramente contradito pelo contexto.
[01280] Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que indicado de outra maneira ou claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer um e de todos os exemplos ou linguagem exemplificadora (por exemplo, "tal como") fornecidos aqui é pretendido meramente ilustrar melhor a invenção e não impor uma limitação ao escopo da invenção reivindicada.
[01281] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou se-melhante) do(s) composto(s) da presente invenção podem estar presente na configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na con-figuração (R)- ou (S)-. Átomos substituintes com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[01282] Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos isômeros possíveis, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas desses, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou suas misturas.
[01283] Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de maneira conhecida por aqueles versados na técnica nos isômeros individuais; diastereoisômeros podem ser sepa-rados, por exemplo, pelo fracionamento entre misturas polifásicas de solvente, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo em gel de sílica ou, por exemplo, por cromatografia líquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes que formam sal opticamente puro e separação da mistura de diastereoisô- meros assim obtidos, por exemplo, por meio de cristalização fracionada ou pela cromatografia sobre materiais de coluna opticamente ativos.
[01284] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in-termediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, pela separação dos sais diastereoisoméri- cos desses, obtidos com um ácido ou uma base opticamente ativo e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode então ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, pela cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tar- tárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racê- micos também podem ser resolvidos pela cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um ad- sorvente quiral.
[01285] Compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal ou como derivados de profármaco.
[01286] Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também formam sais internos, por exemplo, moléculas zwitterionicas.
[01287] A presente invenção também fornece profármacos dos compostos da presente invenção que se convertem in vivo nos com-postos da presente invenção. Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através da ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e semelhantes, em um composto dessa invenção acompanhando a administração do profármaco a um indivíduo. A adequabilidade e técnicas envolvidas na produção e uso dos profármacos são bem conhecidas daqueles versados na técnica. Profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos veiculado- res. Veja, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, profár- macos bioprecursores são compostos, que são inativos ou possuem baixa atividade comparados com o composto de fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos para uma forma ativa pelo metabolismo ou solvólise. A forma ativa do fármaco e quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter uma toxicidade aceitavelmente baixa.
[01288] Profármacos veiculadores são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhoram a ab-sorção e/ou a liberação localizada a um sítio de ação. Desejavelmente, para tal profármaco veiculador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para profármacos onde a porção de transporte é pretendida intensificar a absorção, tipicamente a liberação da porção de transporte seve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que forneça liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Profármacos veiculadores podem, por exemplo, ser usados para me-lhorar uma ou mais das seguintes propriedades: liofilicidade aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade local aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas e/ou aperfeiço-amento da formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubili-dade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisico- química indesejáveis). Por exemplo, a liofilicidade pode ser aumentada pela esterificação de (a) grupos hidróxi com ácidos carboxílicos lipofíli- cos (por exemplo, um ácido carboxílico que possui pelo menos uma porção lipofílica) ou (b) grupos de ácidos carboxílicos com alcoóis lipo- fílicos (por exemplo, um álcool que possui pelo menos uma porção li- pofílica, por exemplo, alcoóis alifáticos).
[01289] Profármacos exemplificadores são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acila de tióis e derivados O- acila de alcoóis ou fenóis, em que a acila tem o significado como definido aqui. Profármacos adequados são comumente derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis pela solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico parental, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres benzílicos, ésteres de alquila inferior mono ou di-substituídos, tais como os ésteres omega-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonil inferior)-alquila inferior, os ésteres alfa- (alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonil inferior ou di-alquilaminocarbonil inferior)- alquila inferior, tal como o éster pivaloiloximetila e semelhantes convencionalmente usados na técnica. Adicionalmente, as aminas têm sido mascaradas como derivados arilcarboniloximetila substituídos que são clivados pelas estearases in vivo liberando o fármaco livre e o formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, os fármacos que contêm um grupo ácido NH, tal como imidazol, imida, indol e semelhantes, têm sido mascarados com grupos aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. EP 039,051 (Sloan e Little) descreve profármacos de ácido hidroxâmico base de Mannich, seu preparo e uso. Alquila inferior para os profármacos significa C1-6- alquila.
[01290] Adicionalmente, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos ou incluir outros solventes usados para sua cristalização.
[01291] A invenção se refere em um segundo aspecto a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção. A invenção fornece portanto • uma composição farmacêutica que compreenda (isto é, contenha ou consista em) um composto como definido aqui e um ou mais veículos/excipientes; • uma composição farmacêutica que compreenda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido e um ou mais veículos/excipientes farmaceutica- mente aceitáveis.
[01292] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias particulares de administração tal como administração oral, administração parenteral e administração retal, etc. Em adição, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida (incluindo sem limitação cápsulas, compri-midos, pílulas, grânulos, pós, supositórios) ou um uma forma líquida (incluindo sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As com-posições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêu-ticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluen- tes inertes convencionais, agentes lubrificantes ou agentes de tampo- namento, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabiliza-dores, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[01293] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucrose, mani- tol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algíni- co ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.
[01294] Os comprimidos podem ser revestidos com filme ou revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[01295] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós disper- síveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias ou xaropes ou elixires. As composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes ado-çantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e pa- latáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou de desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos não são revestidos ou são revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrintestinal e fornecer dessa maneira uma ação prolongada durante um período maior. Por exemplo, um material para retardar o tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como capsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[01296] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, umectantes ou agentes emulsificantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, elas também podem conter outras substâncias terapeutica- mente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75% ou contêm cerca de 1 a 50% do ingrediente ativo.
[01297] Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado, Veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira para controlar a taxa de liberação do composto na pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para atar o dispositivo à pele.
[01298] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações dispersíveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou semelhantes. Tais sistemas de liberação tópica serão apropriadas, em particular, para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes, loções, sprays e semelhantes. Eles são particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidas na técnica. Eles podem conter solubilizado- res, estabilizadores, agentes de intensificação da tonicidade, tampões e conservantes.
[01299] Como usada aqui, uma aplicação tópica também pode significar uma inalação ou uma aplicação intranasal. Ela pode ser conve-nientemente liberada na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo uma mistura seca com lactose ou um componen- te particulado misturado, por exemplo com fosfolipídeos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação em spray para aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebuliza- dor com ou sem o uso de um propelente adequado.
[01300] A presente invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, já que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[01301] Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou que contêm pouca umidade ou condições com pouca umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada tal que sua natureza anidra é mantida. Consequentemente, as composições anidras são embaladas usando materiais conhecidos para evitar a exposição a água tal que elas possam ser incluídas em kits adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, mas não são limitados a folhas lacradas hermeticamente, plásticos, recipientes para dose unitária (por exemplo, frascos), cartelas e fitas.
[01302] A invenção fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um composto ativo se decomporá. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizadores" incluem, mas não são limitados a antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou sais, etc.
[01303] A invenção se refere em um terceiro aspecto ao uso de compostos da presente invenção como farmacêuticos. Particularmente, os compostos da Fórmula (I) possuem propriedades farmacológicas valiosas, como descritas aqui anteriormente e a seguir. A invenção fornece: • um composto de Fórmula (I) como aqui definido, como farmacêutico/ para uso como farmacêutico; • um composto de Fórmula (I) como aqui definido, como medicamento/ para uso como medicamento; • um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para o tratamento de / para uso no tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado pela atividade de MDM2 e/ou MDM4; • um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediados pela atividade de MDM2 e/ou MDM4; • uso de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado pela atividade de MDM2 e/ou MDM4; • uso de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para a mediação atividade de MDM2 e/ou MDM4; • uso de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionados entre um distúrbio ou doença proliferativa; • uso de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionados entre um distúrbio ou doença que envolvem o sistema imune; • uso de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para o tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa selecionados entre câncer ou doenças tumorais, tais como tumores benignos ou ma-lignos, um sarcoma, tal como liposarcoma, rabdomiosarcoma ou câncer ósseo, por exemplo, osteosarcomas, um carcinoma, tal como do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, gástrico, ovário, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tireoide, um glioblastoma, um mieloma múltiplo, um câncer gastrintestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colo-retal, um tumor de ca beça e pescoço, um melanoma, uma hiperplasia de próstata, uma ne-oplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, uma leucemia ou um linfo- ma, tal como de origem de célula B ou T e metástases em outros órgãos, infecções virais (por exemplo, herpes, papiloma, HIV, Kaposi, hepatite viral); • uso de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, para o tratamento de um distúrbio ou doença que envolvem o sistema imune selecionadas entre doenças autoimunes ou doenças imunes que resultam de transplante (tal como artrite reumatoide, doença enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, tireoidite de Hashimoto, polimiosite), condições inflamatórias crônicas, tais como asma, osteoartrite, ateroscle- rose, doença de Crohn ou condições inflmatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angeíte por hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida ou outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele, distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, síndrome de Li-Fraumeni); • um método para a modulação da atividade de MDM2 e/ou MDM4 em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido; • um método para o tratamento de um distúrbio ou doença mediados pela atividade de MDM2 e/ou MDM4 compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido; • um método para modificar a atividade de MDM2 e/ou MDM4 em uma célula, compreendendo contatar a dita célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido.
[01304] Quase inesperadamente, foi constatado agora que os compostos de Fórmula (I) possuem propriedades farmacológicas vantajosas e influem na interação da ligação (também referida aqui como a interação entre p53/MDM2 e p53/MDM4 ou apenas com a interação entre p53/MDM2) entre p53, de um lado, e MDM2 e/ou MDM4 ou variantes (especialmente oncogênicas) dessas que ainda são capazes de se ligar a p53, do outro lado.
[01305] A eficácia dos compostos de Fórmula (I) e seus saia como moduladores que afetam a interação pode ser demonstrada como mostrada no WO 98/01467 (que se refere especialmente aos ensaios e está incluída aqui por referência) ou preferivelmente como a seguir: Ensaio de Transferência de Energia com Resolução no Tempo (TR- FRET)
[01306] A inibição das interações de p53-Hdm2 e p53-Hdm4 é medida pelo ensaio de transferência de energia com resolução no tempo (TR-FRET). A transferência de energia fluorescente (ou transferência de energia ressonante de Foerster) descreve uma transferência de energia entre moléculas fluorescentes doadoras e aceptoras. Para esse ensaio, a proteína MDM2 (aminoácidos 2 a 188) e a proteína MDM4 (aminoácidos 2 a 185), marcadas com uma porção de Biotina C terminal são usadas em combinação com estreptavidina marcada com Európio (Perkin Elmer, Inc. Waltham, MA, USA) que serve como doador de fluoróforo. O peptídeo marcado em Cy5, Cy5-TFSDLWKLL (p53 aa18 a 26) derivado de p53 é o aceptor de energia. Depois da excitação da molécula doadora a 340 nm, a interação de ligação entre MDM2 ou MDM4 e o peptídeo de p53 induz a transferência de energia e a resposta intensificada no comprimento de onda da emissão do aceptor a 665 nm. A ruptura da formação do complexo de p53-MDM2 ou p53-MDM4 devida a uma molécula inibidora da ligação ao sítio de ligação de p53 de MDM2 ou MDM4 resulta em emissão aumentada do doador a 615 nm. A leitura ratiométrica do ensaio FRET é calculada a partir dos dados brutos dos dois sinais de fluorescência distintos medidos no modo de resolução no tempo (taxa de contagem a 665 nm/taxa de contagem a 615 nm x 1000).
[01307] O teste é realizado em placas de microtitulação 1536w brancas (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany) em um volume total de 3,1 μl pela combinação de 100 nl de compostos diluídos em DMSO 90%/ H2O 10% (3,2% de concentração final de DMSO) com 2 μl de estreptavidina marcada com Európio (concentração final de 2,5 nM) em tampão de reação (PBS, NaCl 125mM, Novexin 0,001% (consiste em polímeros de carboidrato (polímeros Novexin), designado para aumentar a solubilidade e a estabilidade das proteínas; Novexin Ltd., Cambridgeshire, United Kingdom), Gelatina 0,01%, Pluronic 0,2% (copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, BASF, Ludwigshafen, Germany), DTT 1 mM), seguido pela adição de MDM2-Bio 0,5μl ou MDM4-Bio em tampão de ensaio diluído (concentração final 10nM). Deixar a solução pré-incubar por 15 minutos em temperatura ambiente, seguido pela adição de 0,5 μl de peptí- deo Cy5-p53 em tampão de ensaio (concentração final 20nM). Incubar em temperatura ambiente por 10 minutos antes da leitura da placa. Para a avaliação das amostras, um leitor de microplaca multimodal Analyst GT (Molecular Devices) com as seguintes configurações é usado: espelho Dicroico 380nm, Excitação 330nm, Doador de Emissão 615nm e Aceptor de Emissão 665nm. Os valores de IC50 são calculados pelo ajuste da curva usando XLfit. Se não especificados, os reagentes são adquiridos da Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA.
[01308] A presente invenção também se refere a novos aspectos dos ensaios acima descritos.
[01309] Os compostos descritos na presente invenção exibem, pre-ferivelmente, inibição da interação de p53-Hdm2 e da interação de p53-Hdm4 em IC50 que variam entre 0,0003 a 100 μM, preferivelmente entre 0,0003 a 25 μM.
[01310] As inibições de p53-Hdm2 e p53-Hdm4 pelos compostos representativos da presente invenção são exibidas na Tabela 2 abaixo.
[01311] Levando em consideração seu efeito inibitório sobre a interação de p53/HDM2 e/ou p53/HDM4, os compostos da Fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento das condições que são mediadas pela atividade (incluindo a atividade normal e especialmente a atividade exacerbada) de MDM2 e/ou MDM4 ou suas variantes, respectivamente, como descrito, tal como condições proliferativas e/ou inflamatórias, por exemplo, pela ativação da interação de P53/MDM2 e/ou que são responsivas (significando especialmente de uma maneira terapeuticamente benéfica) à inibição da interação de p53/MDM2, muito especialmente uma doença ou distúrbio como mencionadas abaixo.
[01312] É preferido um composto da Fórmula (I) para uso ou o uso desse no tratamento de uma doença ou distúrbio que responda ao tratamento com um composto da Fórmula (I), selecionada especialmente a partir de uma doença que seja baseada na desregulação do ciclo celular ou especialmente da apoptose: por exemplo, doenças que envolvem o sistema imune, por exemplo, doenças autoimunes ou doenças imunes que resultam de transplante (tal como artrite reumatoide, doença enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso sistêmico, sín- drome de Sjogren, esclerose múltipla, tireoidite de Hashimoto, polimio- site), condições inflamatórias crônicas, tais como asma, osteoartrite, aterosclerose, doença de Crohn ou condições inflmatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópi- ca, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escle- rodermia, vitiligo, angeíte por hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida ou outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele, distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, síndrome de Li-Fraumeni), câncer ou doenças tumorais, tais como tumores benignos ou malignos, um sarcoma, tal como liposar- coma, rabdomiosarcoma ou câncer ósseo, por exemplo, osteosarcomas, um carcinoma, tal como do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, gástrico, ovário, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tireoide, um glioblastoma, um mieloma múltiplo, um câncer gastrintestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colo-retal, um tumor de cabeça e pescoço, um melanoma, uma hiper- plasia de próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, uma leucemia ou um linfoma, tal como de origem de célula B ou T e metástases em outros órgãos, infecções virais (por exemplo, herpes, papiloma, HIV, Kaposi, hepatite viral) ou outras doenças, por exemplo, aquelas nas quais a interação entre p53/MDM2 e/ou p53/MDM4 está desregulada e/ou que são responsáveis pela inibição da interação entre p53/MDM2 e/ou da interação entre p53/MDM4.
[01313] A invenção se refere em um quarto aspecto a combinações que compreendem um composto de Fórmula (I) e um ou mais ingredientes ativos adicionais. A invenção fornece então • uma combinação, em particular uma combinação farma-cêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, particularmente agentes antiproliferativos; • uma composição farmacêutica combinada, adaptada para administração simultânea ou sequencial, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido; quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais parceiros de combinação, particularmente agentes antiproliferativos; um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; • uma composição farmacêutica combinada como definida aqui (i) como um farmacêutico, (ii) para uso no tratamento de um dis-túrbio ou de uma doença mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4, (iii) em um método de tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4.
[01314] A invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) (ou uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I)) no tratamento de uma ou mais das doenças mencionadas acima e abaixo onde a(s) doença(s) respondem ou responde (de uma maneira benéfica, por exemplo, pela remoção parcial ou completa de um ou mais de seus sintomas até a cura completa ou remissão) a uma inibição da interação de p53/MDM2, especialmente onde MDM2 ou MDM4 e/ou uma variante mostra (por exemplo no contexto de outros mecanismos regulatórios, devido a superexpressão, a mutação ou semelhantes) atividade inadequadamente alta ou mais alta do que o normal.
[01315] A invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) para induzir a desaceleração ou preferivelmente a parada do ciclo celular e/ou a apoptose nas células que contêm p53 ou variantes dessa que ainda são funcionais, para sensibilizar as células a um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais, tais como indutores da apoptose e/ou da desaceleração ou parada do ciclo celular a quimioproteção de células normais através da indução da desaceleração ou parada do ciclo celular antes do tratamento com um ou mais de outros agentes quimioterapêuticos, ao uso na transmissão de resistência à células normais contra agentes quimioterapêuticos e/ou tratamentos e/ou ao uso na proteção de células contra efeitos colaterais tóxicos de agentes quimioterapêuticos ou tratamentos, tais como efeitos colaterais que resultam em mucosite, estomatite, xerostomia, distúrbios gastrintestinais e/ou alopécia.
[01316] Todos esses aspectos são modalidades preferidas da pre sente invenção.
[01317] Existem também experimentos que podem demonstrar a atividade antitumor de compostos da Fórmula (I) in vivo.
[01318] Por exemplo, camundongos fêmeas Harlan (Indianapolis, Indiana, USA) atímicos nu/nu com tumores s.c. de osteosarcoma SJSA-1 humano transplantado podem ser usados para determinar a atividade antitumor de inibidores da interação de p53/MDM2. No dia 0, com os animais sob narcose peroral com Forene® (éter 1-cloro-2,2,2- trifluoretildifluormetilico, Abbot, Wiesbaden, Alemanha), 3x106 células são injetadas sob a pele do flanco esquerdo do animal. Quando os tumores alcançaram um volume de 100 mm3, os camundongos são divididos aleatoriamente em grupos de 6 a 8 animais e o tratamento começa. O tratamento é realizado por um período de 2 a 3 semanas com a administração peroral, intravenosa ou intraperitoneal duas vezes por dia (ou menos frequentemente) de um composto da Fórmula (I) em um veículo adequado em doses definidas. Os tumores são medidos duas vezes por semana com um paquímetro e o volume dos tumores é calculado.
[01319] Como uma alternativa a linhagem celular SJSA-1, outra linhagens celulares também podem ser usadas da mesma maneira, por exemplo, • a linhagem celular HCT116 de carcinoma de cólon (ATCC No. CCL-247); • a linhagem celular LNCaP clone FGC de carcinoma de próstata (ATCC No. CRL-1740); • a linhagem celular RKO de carcinoma de cólon (ATCC No.CRL-2577); • a linhagem celular HT1080 fibrosarcoma (ATCC No. CCL- 121); • a linhagem celular A375 de melanoma maligno (ATCCNo. CRL-1619), • a linhagem celular NCI-H460 de carcinoma pulmonar de célula grande (ATCC No. HTB-177); • a linhagem celular JEG-3 de coriocarcinoma (ATCC No. HTB-36) • a linhagem celular ZR-75-1 de carcinoma ductal de mama (ATCC No. CRL-1500)
[01320] Um composto de Fórmula (I) também pode ser usados com vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas não são limitados a inibidores da aromatase; antiestrogênios; inibidores da topoisomerase I; inibidores da topoisomerase II; compostos ativos em microtúbulos; compostos alquilantes; inibidores da deacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores da cicloxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR, tais como RAD001; antimeta- bolitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que atin- gem/diminuem a atividade de proteína ou lipídeo quinase e compostos antiangiogênicos adicionais; compostos que atingem, diminuem ou ini-bem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorelina; anti-androgênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bifosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos anti- proliferativos tais como HCD122; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de RAS; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas, tais como fludarabina; compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3, tal como PKC412; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetóxi- geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 da Conforma Therapeutics e AUY922; temozolomide (TEMODAL™); inibidores da proteína cinesina mitótica, tais como SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina da CombinatoRx; inibidores de PI3K, tais como BEZ235; inibidores de RAF tais como RAF265; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 da AstraZeneca, PD181461 da Pfizer, leucovorin, ligantes de EDG,compostos antileucemia, inibidores de ri- bonucleotideo redutase, inibidores de S-adenosilmetionina decarboxi- lase, reguladores de apoptose, anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Alternativamente ou em adição eles podem ser usados em combinação com outras abordagens de tratamento incluindo a cirurgia, radiação ionizante, terapia fotodinâmica, implantes, por exemplo, com corticosteroides, hormônios ou eles podem ser usados como radio-sensibilizadores. No tratamento anti- inflamatório e/ou antiproliferativo, a combinação com fármacos anti- inflamatórios também está incluída. A combinação também é possível com substâncias anti-histamínicas, fármacos broncodilatadores, NSAID ou antagonistas do receptor de quimiocina.
[01321] A expressão "inibidores da aromatase" como usada aqui se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. A expressão inclui, mas não está limitada a esteroides, especialmente atamestane, exemestane e formestane e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogle- timida, piridoglutetimida, trilostane, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestane pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de AROMASIN. Formestane pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de LENTARON. Fadrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de AFEMA. Anastrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de ARIMIDEX. Letrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de ORIMETEN. Uma combinação da invenção que compreende um agente quimioterapêutico que é um inibidor da aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para o receptor de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
[01322] A expressão "antiestrogênio" como usada aqui se refere a um compostos que antagoniza o efeito de estrogênios a nível de receptor de estrogênio. A expressão inclui, mas não está limitada a tamoxifen, fulvestrant, raloxifene e cloridrato de raloxifene. Tamoxifen pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de NOLVADEX. O cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co-mercializado, por exemplo, sob o nome comercial de EVISTA. Fulves- trant pode ser formulado como descrito na US 4,659,516 ou ele pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de FASLODEX. Uma combinação da invenção que compreende um agente quimioterapêutico que é um an- tiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para o receptor de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
[01323] A expressão "antiandrogênio" como usada aqui se refere a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos dos hormônios androgênicos e inclui, mas não está limitada a bicalutamida (CASODEX™) que pode ser formulada, por exemplo, como descrita em US 4,636,505.
[01324] A expressão "agonista de gonadorelina" como usada aqui inclui, mas não está limitada a abarelix, goserelina e acetato de gose- relina. Goserelina está descrita em US 4,100,274 e pode ser adminis-trada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial de ZOLADEX. Abarelix pode ser formulada, por exemplo, como descrito em US 5,843,901.
[01325] A expressão "inibidor da topoisomerase I" como usada aqui inclui, mas não está limitada a topotecan, gimatecan, irinotecan, camp- totecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macro-molecular de camptotecina PNU-166148 (composto A1 no WO99/17804). Irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de CAMPTOSAR. Topotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de HYCAMTIN.
[01326] A expressão "inibidor da topoisomerase II" como usada aqui inclui, mas não está limitada a antraciclinas tais como doxorubici- na (incluindo a formulação lipossomal, por exemplo CAELYX), dauno- rubicina, epirubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mi- toxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposideo e teniposi- deo. Etoposideo pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de ETOPOPHOS. Teniposideo pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de VM 26- BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de ADRI- BLASTIN or ADRIAMYCIN. Epirubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de FARMORUBICIN. Idarubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de NOVANTRON.
[01327] A expressão "composto ativo no microtúbulo" se refere a compostos que estabilizam o microtúbulo, desestabilizam o microtúbu- lo e inibidores da polimerização de microtubulina incluindo, mas não limitados a taxanes, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcaloides da vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, disco- dermolideos, colchicina e epotilones e seus derivados, por exemplo, epotilone B ou D ou seus derivados. Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de TAXOL™. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de VINBLASTIN R.P. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de FARMISTIN. Discodermolide pode ser obtido, por exemplo, como descrito em US 5,010,099. Também estão incluídos os derivados de Epotilone que estão descritos em WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. São especialmente preferidos o Epotilone A e/ou B.
[01328] A expressão "composto alquilante" como usada aqui inclui, mas não está limitada a ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitro- soureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de CYCLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de HOLOXAN.
[01329] A expressão "antimetabolito antineoplásico" inclui, mas não está limitada a 5-Fluoruracil ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compostos que demetilam o DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexate e edatrexate, e antagonistas do ácido fólico tal como pe- metrexed. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de XE- LODA. Gemcitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de GEMZAR.
[01330] A expressão "composto de platina" como usada aqui inclui, mas não está limitada a carboplatina, cis-platina, cisplatinum e oxali- platina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de ELOXATIN.
[01331] A expressão "compostos que atingem/diminuem uma atividade de proteína ou lipídeo quinase" ou uma "atividade de proteína ou lipídeo fosfatase"; ou "compostos antiangiogênicos adicionais" como usada aqui inclui, mas não está limitada a inibidores de proteína tirosi- na quinase e/ou serina e/ou treonina quinase ou inibidores de lipídeo quinase, por exemplo, a) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por exemplo, imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento do fibroblasto (FGFR);c) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade do receptor I de fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-IR), tais como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de quinase do receptor de IGF-I, tais como aqueles compostos descritos no WO 02/092599 ou anticorpos que atingem o domínio extracelular do receptor de IGF-I ou seus fatores de crescimento; d) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família Trk de receptor de tirosina quinase ou inibidores de efrina B4; e) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família Axl de receptor de tirosina quinase; f) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família Ret de receptor de tirosina quinase; g) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade do receptor Kit/SCFR de tirosina quinase, isto é, receptor C-kit de tiro- sina quinases (parte da família PDGFR), tais como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família c-Kit do receptor de tirosina quinase, especialmente compostos que inbem o receptor c- Kit, por exemplo, imatinib; h) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-AbI, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-AbI quinase) e mutantes, tais como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-AbI e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado N-fenil- 2-pirimidino-amina, por exemplo, imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 da ParkeDavis; ou dasa- tinib (BMS-354825); i) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de membros da família da proteína quinase C (PKC) e Raf de seri na/treonina quinases, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e membros da família Ras/MAPK e/ou membros da família de quinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em US 5,093,330, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosine; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descritos no WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); j) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de inibidores da proteína tirosina quinase, tais como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de inibidores da proteína ti- rosina quinase incluindo o mesilato de imatinib (GLEEVEC™) ou tirfos- tina. Uma tirfostina é um composto preferivelmente com um peso mo-lecular baixo (Mr < 1500) ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, especialmente um composto selecionado da classe de benzilide- nomalonitrila ou da classe dos compostos de S-arilbenzenomalonirilo ou bisubstrato de quinolina, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo que consiste em Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; (+) enantiomero Tyrphostin B44; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 e adaphostin éster adamantila de ácido (4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adaphostin); k) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de receptor de tirosina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico, especi- almente compostos, proteínas e anticorpos que inibem membros da família EGF de receptor de tirosina quinase, por exemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou ligantes relacionados a EGF e são, em particular aqueles compostos, proteinas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos no WO 97/02266, por exemplo, o composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, o composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, o composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, o composto ZM105180); por exemplo, trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 ou E7,6,3, e derivados de 7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidina que estão descritos no WO 03/013541; e l) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade do receptor de c-Met, tal como compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade do receptor de c-Met, especialmente compostos que diminuem a atividade de quinase do receptor de c-Met ou anticorpos que atingem o domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF; m) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de P13K, tal como BEZ235 ou BKM120; n) compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade da família de quinase dependente de ciclina, tal como PD 0332991.
[01332] Compostos antiangiogênicos adicionais incluem compostos que possuem outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado a inibição de proteína ou lipídeo quinase, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
[01333] Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um derivado desse.
[01334] Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinoico, a- y- ou δ-tocoferol ou a- y- ou δ- tocotrienol.
[01335] A expressão inibidor da ciclooxigenase como usada aqui inclui, mas não está limitada a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquil substituído e derivados, tais como ce- lecoxib (CELEBREX™), rofecoxib (VIOXX™), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2- (2'-cloro-6'-fluoranilino)fenil acético, lumiracoxib.
[01336] A expressão "bifosfonatos" como usada aqui inclui, mas não se limita a ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de AREDIA. "Ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de FOSAMAX. "Ácido ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de BONDRANAT. "Ácido risedrô- nico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de ACTONEL. "Ácido zole- drônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome comercial de ZOMETA.
[01337] A expressão "inibidores de mTOR" se refere a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa, tal como sirolimus (Rapamune™), everolimus (Certican™ ou Afinitor™), CCI-779 e ABT578.
[01338] A expressão "inibidor de heparanase" como usada aqui se refere a compostos que atingem, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. A expressão inclui, mas não está limitada a PI- 88.
[01339] A expressão "modificador da resposta biológica" como usada aqui se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo, interferon Y.
[01340] A expressão "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como usada aqui se refere a compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
[01341] A expressão "inibidor de telomerase" como usada aqui se refere a compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[01342] A expressão "inibidor de metionina aminopeptidase" como usada aqui se refere a compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado dessa.
[01343] A expressão "inibidor de proteassoma" como usada aqui se refere a compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de proteassoma. Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de proteassoma incluem, por exemplo, Bortezomid (Velcade™) eMLN 341.
[01344] A expressão "inibidor de matriz de metaloprotease" ou inibidor de "MMP" como usada aqui inclui, mas não é limitada a inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetrazolila, por exemplo, hidroxamato de inibidor peptidomimético batimastat e seu análogo oralmente biodisponível marimastat (BB- 2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[01345] A expressão "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas" como usada aqui inclui, mas não está limitada a inibidores de tirosina quinase semelhantes a FMS, por exemplo, com-postos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina quinase semelhantes a FMS (Fit-3R); interferon, 1-b-D- arabinofuransilcitosina (ara-c) e bisulfan; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que atingem, diminuem ou inibem linfoma qui- nase anaplásica.
[01346] Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina quinase semelhantes a FMS (Fit-3R) são es-pecialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família Fit-3R de receptor quinase, por exemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[01347] A expressão "inibidores de HSP90" como usada aqui inclui, mas não está limitada a compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90; degradam, atingem, diminuem ou inibem as proteínas clientes de HSP90 através da via de proteassoma de ubiquitina. Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados à geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC. Um exemplo de inibidor de HSP90 é AUY922.
[01348] A expressão "reguladores de apoptose" como usada aqui inclui, mas não está limitada a compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de membros da família de Bcl2 (tais como ABT-263) e membros da família de IAP (tal como AEG40826); ou induzindo a apoptose por mecanismos de ação conhecidos ou desconhecidos (por exemplo, anticorpo TRAILA, anticorpo DR5).
[01349] A expressão "anticorpos antiproliferativos" como usada aqui inclui, mas não está limitada a trastuzumab (Herceptin™), Trastuzu- mab-DM1,erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan™), PRO64553 (anti-CD40), Anticorpo 2C4 e Anticorpo HCD122 (anti- CD40). Por anticorpos entende-se, por exemplo, anticorpos monoclo- nais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados pelo menos por 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpo desde que eles ainda exibam a atividade biológica desejada.
[01350] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), os compostos de Fórmula (I) podem ser usados em combinação com te-rapias padronizadas para leucemia, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fárma- cos úteis no tratamento de AML, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrone, Idarubicina, Carboplatinum e PKC412.
[01351] A expressão "compostos anti-leucêmicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é um derivado 2'-alfa-hidróxi ribose (arabinosídeo) de desoxicitidina. Também está incluído um análogo de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina.
[01352] Compostos que atingem, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona deacetilase (HDAC) tais como butirato de sódio e suberoilanilida de ácido hidroxâmico (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona deacetilases. Inibidores específicos de HDAC incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Trichostatin A, LDH589 descrito em WO 02/22577 e compostos descritos em US 6,552,065, em particular, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2- (1H-indol-3-yl)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal far- maceuticamente aceitável desse, especialmente o sal de lactato.
[01353] Antagonistas do receptor de somatostatina como usados aqui se referem a compostos que atingem, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tal como octreotide e SOM230 (pasireotide).
[01354] Abordagens que danificam a célula de tumor se referem a abordagens tais como a radiação ionizante. A expressão "radiação io- nizante" referida acima significa radiação ionizante que ocorre como raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida como, mas não limitada a terapia por radiação e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[01355] A expressão "ligantes de EDG" como usada aqui se refere a uma classe de imunossupressores que modulam a recirculação de linfócitos, tal como FTY720.
[01356] A expressão "inibidores de ribonucleotídeo redutase" se refere a análogos de pirimidina ou purina incluindo, mas não limitados a fludarabina e/ou citosina arabinosideo (ara-C), 6-tioguanina, 5- fluoruracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combina- ção com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleo- tídeo redutase são especialmente a hidroxiureia ou derivados 2- hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados em Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).
[01357] A expressão "inibidores de S-adenosilmetionina decarboxi- lase" como usada aqui inclui, mas não está limitada aos compostos descritos em US 5,461,076.
[01358] Também estão incluídos, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF descritos em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, por exemplo, o succinato, ou no WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles descritos por Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); no WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; be- vacizumab; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos anti-receptor de VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF, exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgG1 de VEGFR-2, Angiozyme (RPI 4610) e Bevacizumab (Avastin™).
[01359] A terapia fotodinâmica como usada aqui se refere a terapia que usa certos químicos conhecidos como compostos fotossensibili- zantes para tratar ou evitar cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmi- ca incluem tratamento com compostos, tais como, por exemplo, VI- SUDYNE™ e porfimer sódico.
[01360] Esteroides angiostáticos como usados aqui se referem a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-α-epihidrocotisol, cortexolona, 17α-hidroxiprogesterona, corticoste- rona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
[01361] Implantes contendo corticosteroides se referem a compostos, tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona.
[01362] "Outros compostos quimioterapêuticos" incluem, mas não são limitados a alcaloides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferivelmente linfocinas ou interferons; oligonucleotídeos antissenso ou derivados de oligonu- cleotídeo; shRNA ou siRNA; ou miscelanea de compostos ou compostos com outros mecanismos de ação ou mecanismos desconhecidos.
[01363] A estrutura dos compostos ativos identificados pelos nos. de código, nomes genéricos ou marcas registradas podem ser encontradas na edição atual do compendio padronizado "The Merck Index" ou em bancos de dados, por exemplo Patents International (por exemplo, IMS World Publications).
[01364] Nenhuma das cotações de referências feitas dentro da presente descrição deve ser compreendida como uma admissão de que as referências citadas são a técnica anterior que poderá afetar negati-vamente a patenteabilidade da presente invenção. Formulações farmacêuticas, usos e métodos
[01365] Os compostos acima mencionados, que podem ser usados em combinação com um composto da Fórmula (I) podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
[01366] A invenção também fornece uma preparação farmacêutica, compreendendo um composto da Fórmula (I) como aqui definido e/ou um N-óxido ou um tautômero desse e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou hidrato ou solvato desse (todos referidos em comum como "um composto de Fórmula (I)" somente aqui) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[01367] Um composto de Fórmula (I) pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais compostos terapêuticos, possível terapia de combinação assumindo a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais compostos terapêuticos (incluindo profiláticos) sendo escalonados ou dados inde-pendentemente um do outro ou a administração combinada de combi-nações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto de Fórmula (I) pode alternativamente ou em adição ser administrados especialmente para a terapia de tumor em combinação com a quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção ci-rúrgica ou uma combinação desses. A terapia a longo prazo é igualmente possível como terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são a terapia para manter o estado do paciente depois da regressão do tumor ou até a terapia quimio-preventiva, por exemplo, em pacientes com risco.
[01368] A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular empregado. Um médico, clínico ou veterinário podem determinar pron-tamente e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerida para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão ótima na obtenção da concentração de fármaco dentro da faixa que fornece eficácia requer um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco nos sítios alvos. Isso envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação do fármaco.
[01369] A dose de um composto de Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável desse a ser administrado a animais de sangue quente, por exemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, está preferivelmente entre aproximadamente 3 mg a aproxi-madamente 15 g, mais preferivelmente entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 3 g, mais preferivelmente entre aproximadamente 50 mg a 1,5 g por pessoa por dia, em 1 dose não dividida ou dividida preferivelmente em 2 a 4, por exemplo, 2 ou 3, doses únicas que podem, por exemplo, ter o mesmo tamanho. Geralmente, crianças recebem metade da dose do adulto.
[01370] Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular parenteralmente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, tipicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes ou em uma forma nasal ou de supositório. A administração tó-pica, por exemplo, é na pele. Uma forma adicional de administração é ocular. As composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricados de uma maneira convencional pela misturação com um veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitáveis.
[01371] A invenção se refere também a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz no tratamento de um dos distúrbios acima mencionados de um composto da Fórmula (I) e/ou um N-óxido ou um tautômero desse e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados para administração tópica, enteral, por exemplo, oral ou retal ou parenteral e que pode ser inorgânico ou orgânico, sólido ou líquido. Podem ser usados para administração oral, especialmente, comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, manitol e/ou glicerol e/ou lubrificantes e/ou polietileno glicol. Os comprimidos também podem compreender aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, amidos, tais como amido de milho, trigo e arroz, gelatina, metilcelulo- se, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, se desejado, desintegrantes, por exemplos amidos agar, ácido algínico ou um sal desse, tal como alginato de sódio e/ou misturas efervescentes ou adsorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes. Também é possível usar os compostos farmacologicamente ativos da presente invenção na forma de composições parenteralmente administráveis ou na forma de soluções para infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, con-servantes, estabilizadores, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacologicamente ativas são preparadas de maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos de misturação, granulação, confecção, dissolução ou liofili- zação convencionais e compreendem aproximadamente entre 1 a 99%, especialmente entre aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de ingredientes ativos.
[01372] Adicionalmente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) e/ou um N-óxido ou um tautômero desse e/ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para uso em um método para o tratamento de um humano ou animal, especialmente para o tratamento de uma doença aqui mencionada, o mais especialmente em um paciente que requer tal tratamento.
[01373] A presente invenção também se refere ao uso de um com- posto de Fórmula (I) e/ou um N-óxido ou um tautômero desse e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, para a preparação de um medicamento para o tratamento especialmente de uma doença proliferativa, especialmente o câncer.
[01374] Adicionalmente, a invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença proliferativa que responda a uma inibição da interação de p53/MDM2, que compreende administrar um composto de Fórmula (I) e/ou um N-óxido ou um tautômero desse e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que os radicais e símbolos possuam os significados como definidos acima, a um animal de sangue quente que necessite de tal tratamento, especialmente em uma quantidade eficaz contra a dita doença e/ou capaz de inibir a interação de p53/MDM2 no dito animal de sangue quente.
[01375] Adicionalmente, a invenção se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo, humanos, compreendendo uma dose eficaz antiproliferativamente de um composto da Fórmula (I) como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto junto com um veículo farmacêutico.
[01376] A invenção se refere em um quinto aspecto à fabricação de um composto de Fórmula (I). Os compostos de Fórmula (I) ou seus sais são preparados de acordo com processos conhecidos per se (veja referências citadas acima), apesar de não previamente descritos para a fabricação dos compostos de Fórmula (I). Síntese de Compostos da Fórmula (I)
[01377] Tipicamente, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os Esquemas fornecidos abaixo. Esquema Sintético Geral A
Figure img0043
[01378] O Esquema A ilustra um método de preparação de compos- tos da invenção principalmente de acordo com um procedimento modi- ficado publicado (Venkov, A. and Mollov, N. Synthesis 1982, 3, 216217). Esquema Sintético Geral B
Figure img0044
Figure img0045
[01379] O derivado de benzaldeído é usado em uma reação do tipo Grignard tipicamente em THF e tipicamente a -78°C para obter o alcool benzílico correspondente. O derivado de álcool é oxidado pelo dicro- mato de piridínio (PDC) ou outros reagentes oxidantes tais como dióxido de manganês.
[01380] O grupo acetato de metila é introduzido usando o éster me- tílico éster terc-butílico de ácido malônico e uma base forte, tipicamente NaH e usando calor, tipicamente a reação é aquecida a 60°C em um solvente aprótico tal como DMSO. Em uma segunda etapa, o produto bruto foi tratado tipicamente com ácido trifluoracético em um solvente orgânico tal como DCM. A saponificação foi feita usando LiOH usando, tipicamente, metanol/água (2:1), tipicamente em temperatura ambiente. Depois da acidificação com HCl 2M, o precipitado foi coletado e extraído com solventes orgânicos.
[01381] A uma suspensão do ácido livre tipicamente em EtOH ou outro álcool tal como metanol, foi adicionado NaBH4, tipicamente em temperatura ambiente. A essa solução, foi adicionado cloreto de tioni- la, tipicamente a 0°C e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Os cloretos de benzila foram tratados tipicamente sob condições básicas com DIPEA ou trietilamina, em DCM ou outros solventes orgânicos tais como dioxana, DMF, DMSO e anilinas substituídas em temperatu- ra ambiente e depois evaporados até secar. A uma solução do resíduo resultante em ácido acético, foi adicionado ácido sulfúrico em TA e a mistura foi aquecida a 80°C, agitada por 1 h e depois resfriada até a TA e concentrada sob vácuo. O grupo nitro foi reduzido pelo tratamento do material de partida com cloreto de estanho tipicamente em EtOH em TA. A pasta foi aquecida a 80°C com agitação vigorosa por 30 min. A anilina resultante foi substituída posteriormente com cloreto de ácido diferente (acilação), por exemplo, cloreto de propionila ou com aldeídos diferentes ou cetonas usando condições de aminação redutora (AcOH, NaBH(OAc)3, DCM, TA) para receber produtos alquilados diferentes. Esquema Sintético Geral C
Figure img0046
[01382] Éster etílico de ácido (3,4-dialcóxi-fenil)-acético foi tratado com dicloro-metóxi-metano, tipicamente, em DCM pela adição lentamente de SnCl4 (solução 1M em DCM), durante tipicamente 30 minutos. Depois de completar a adição, a reação foi tipicamente agitada a 0°C por 1,5 h. O grupo auxiliar quiral foi adicionado de acordo com o procedimento de Davis et a. (Frank A. Davis, Pradyumna K. Mohanty; J. Org. Chem., 2002, 67, 4, 1290) usando tipicamente um ácido de Lewis tal como Ti(OEt)4 e tipicamente um solvente aprótico tal como DCM.
[01383] A adição enantio-seletiva do grupo arila seguiu o procedimento de Oi et al (S. Oi, M. Moro, H. Fukurhara, T. Kawanishi, Y. Inoue, Tetrahedron, 59, 2003, 4351). O reagente de estanho foi adicionado a uma solução do material de partida (sulfoximina) em um solvente orgânico tal como THF, dioxana ou acetonitrila, mas tipicamente em THF na presença de um catalisador de ródio, tal como tetrafluorbo- rato de bis(acetonitrila)(1,5-ciclooctadieno)ródio(I). A reação é realizada tipicamente em temperatura elevada tal como 60°C. Outros reagentes diferentes dos reagentes de estanho podem ser utilizados tal como os sais de borato correspondentes. A desproteção do grupo sulfoxa- mina foi feita tipicamente sob condições ácidas usando ácidos tais como HCl (por exemplo, 1,25 M em etanol) em um solvente orgânico tal como álcool, tipicamente metanol. A amina livre foi evaporada até secar, re-dissolvida tipicamente em methanol e uma base é adicionada, tipicamente trietilamina e a reação é agitada tipicamente em temperatura ambiente. A reação de acoplamento cruzado é realizada de acordo com a condição de Buchwald para a reação de amidação C-N, tipicamente de acordo com o procedimento de Buchwald da literatura (A. Klapars, Xiaohua Huang, S. L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7421). Sob uma atmosfera inerte de argônio e usando solvents apróticos desgaseificados que abrangem tolueno, dioxana, THF e DMF, mas tipicamente dioxana, os materiais de partida (isoquinolinona e haleto de arila) são misturados na presença de uma fonte de cobre, tal como pó de cobre, CuI, CuCN, Cu2O, CuCl2, mas tipicamente CuI e um ligante de diamina, tal como etilenodiamina ou outros ligantes de1,2-diamina, mas tipicamente trans-1,2-ciclo-hexanodiamina na presença de uma base tal como K3PO4, K2CO3 ou CsCO3, mas tipicamente K3PO4. A reação é aquecida, tipicamente, a 100 - 110°C e agitada por 4 a 16 horas dependendo do progresso da reação. Esquema Sintético Geral D
Figure img0047
[01384] A invenção inclui qualquer variante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer estágio desses é usado como material de partida e as etapas remanescentes são realizadas ou nos quais os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação ou nos quais os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.
[01385] Compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos um no outro de acordo com métodos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.
[01386] Intermediários e produtos finais podem ser desenvolvidos e/ou purificados de acordo com métodos padronizados, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re- )cristalização e semelhantes.
[01387] O seguinte se aplica em geral a todos os processos menci-onados aqui antes e daqui por diante.
[01388] Todos as etapas dos processos acima mencionados podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidos na técnica, incluindo aqueles mencionados especificamente, na ausência ou rotineiramente na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes frente aos reagentes usados e os dissolve, na presença ou ausência de catalisadores, agentes de condensação ou neutralizantes, por exemplo, trocadores de íon, tais como trocadores de cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura entre cerca de -100°C a cerca de 190°C incluindo, por exemplo, entre aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo entre -80 a -60°C, em temperatura ambiente, entre -20 a 40°C ou na temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
[01389] Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros ou em qualquer mistura de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisôme- ros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos aqui acima.
[01390] Os solventes a partir dos quais os solventes que são adequados para qualquer reação em particular podem ser selecionados incluindo aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietílico ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxana, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, alcoóis, tais como metanol, etanol ou 1 ou 2-propanol, nitri- las, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetilfor- mamida ou dimetilacetamida, bases tais como bases heterocíclicas de nitrogênio, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados tais como ciclo-hexano, hexano ou ciclopentano, metilciclo- hexano ou misturas desses solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que indicado de outra maneira na descrição dos processos. Tais misturas de solvente também podem ser usadas no desenvolvimento, por exemplo, pela cromatografia ou fracionamento.
[01391] Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para a cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presentes.
[01392] A invenção se refere também aquelas formas do processo nas quais um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas re-manescentes do processo são realizadas ou no qual um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a in- venção é produzido sob as condições do processo e processado adi-cionalmente in situ.
[01393] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos pelos métodos de síntese orgânica conhecidos por aqueles versados na técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
[01394] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um composto intermediário 75,6 abaixo:
Figure img0048
[01395] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um composto intermediário da seguinte Fórmula como descrita no esquema sintético C:
Figure img0049
[01396] em que R' , R1 , n e X são como aqui descritos. Preferivelmente, no ditto intermediário, R' é selecionado independentemente entre C1-C6-alquil-, n é O e X é halo. Em uma modalidade particular, o intermediário tem a seguinte estereoquímica:
Figure img0050
Abreviações Ac acetil AcOEt acetato de etila AcOH ácido acético aq. aquoso API-MS Espectrometria de Massa de Ionização à Pressão Atmosfé rica BH3.THF complexo boro tetra-hidrofurano Boc t-butoxicarbonila salmoura solução aquosa saturada de cloreto de sódio em TA tBu t-butila CDCl3 clorofórmio deuterado CD3OD methanol deuterado Celite marca registrada de Celite Corp. (World Minerals Inc.), San ta Barbara, CA,USA, para auxiliary de filtração baseado em kieselguhr CHCl3 clorofórmio conc. concentrado Cs2CO3 carbonato de césio CuI iodeto de cobre(I) Cu2O óxido de cobre(I) DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridinaDME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DTAD di-t-butil azodicarboxilato equiv. equivalente Et etila Et3N trietilamina Et2O éter dietílico EtOH etanol Fe ferro metálico g grama(s) h hora(s) HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametiluronio- hexafluorfosfato HCl cloreto de hidrogênio HNO3 ácido nítrico HPLC cromatografia líquida de alta pressão H2SO4 ácido sulfúrico iPr isopropila K2CO3 carbonato de potássio KOH hidróxido de potássio K3PO4 fosfato de potássio LC-MS cromatografia líquida espectrometria de massa LiBH4 boroidreto de lítio LiOH hidróxido de lítio M molar Me metila MeCN acetonitrila mg miligrama(s) MeI iodeto de metilaMeOH metanol min minuto(s) ml mililitro(s) mmol milimol(es) MnO2 óxido de manganês (IV) MS espectrometria de massa NaBH4 boroidreto de sódio NaBH3CN cianoboroidreto de sódio NaBH(OAc)3 triacetoxiboroidreto de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaN3 azida de sódio NaOCN cianato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NH3 amoníaco NH4Cl cloreto de amônia NMM 4-metilmorfolino RMN ressonância nuclear magnética PDC dicromato de piridínio Pd/C paladio sobre carbono PdCl2(PPh3)2 diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfino)paládio Ph fenila PPh3 trifenilfosfina prep-HPLC cromatografia líquida de alta pressão preparativa PTSA ácido p-toluenesulfônico quant. quantitativa RF fator de retençãoTA temperatura ambiente SiO2 sílica SnCl2 cloreto estanoso ou cloreto de estanho(II) SnCl4 cloreto de estanho (IV) SOCl2 cloreto de tionila TBDMSCl cloreto de terc-butildimetilsilila TBME éter terc-butil-dimetílico TFA ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano Ti(OEt)4 etóxido de titânio(IV) Ti(OiPr)4 isopropóxido de titânio (IV) TLC cromatografia em camada fina tRet tempo de retenção Métodos Gerais
[01397] As medidas de 1H-RMN foram realizadas em um espectrô- metro Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHz), Bruker UltrashieldTM 600 (600 MHz) ou um 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) usando ou não trimetilsilano como um padrão interno. Mudanças químicas (valores d) são relatadas em ppm embaixo de tetrametilsilano, constantes de acoplamento (J) são dadas em Hz, padrões de separação de espectros são designados como singletos (s), dubleto (d), dubleto duble- to (dd), tripleto (t), quadrupleto (q), multipleto ou mais sinais superpostos (m), sinal amplo (br). Solventes são dados entre parênteses.
[01398] As purificações por prep-HPLC foram realizadas usando um gradiente de eluição otimizado (CH3CN / água com TFA 0,1%) com um Waters HPLC prep-system equipado com um detector de UV Waters 2487 Dual Ç Absorbance Detector, um detector de MS Waters mi- cromassZQ, e uma coluna de fase reversa SunFireTM Prep, C18 OBD, 100 x 30 mm, 5 Çm, ou 100 x 19 mm, 5 Çm. Comumente, os produtos são obtidos como sais de TFA depois da liofilização.
[01399] TLC foi realizada com placas de vidro pré-revestidas com gel de sílica 60 F254 (Merck, Darmstadt, Germany) usando os respectivos solventes nomeados. A visualização foi feita de modo geral por luz UV (254 nm).
[01400] Os espectros LC-MS foram registrados em um instrumento Waters 2795 Alliance HT com uma coluna SunfireTM C18, 4,6 x 20 mm, 3,5 Çm, eluindo com um gradiente linear de 5 para 100% MeCN (+TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%) em 4 min com uma taxa de fluxo de 3 ml/min a 45°C, com ionização por electrospray de íon positivo (Micro-mass ZQ Detector).
[01401] Os espectros API-MS foram registrados em um instrumento Agilent 1100 com uma coluna Ascentis ExpresseTM C18, 2,1 x 30 mm, 2,7 Çm, eluindo com um gradiente linear de 2 a 98% de MeCN (+ácido fórmico 0,04%) em água (+ácido fórmico 0,05%+ 0,05% de uma solução aquosa de acetato de amônia 7,5 M) em 1,7 min com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min a 50°C, ionização por electrospray de ion positi- vo/negativo (ZMD Detector).
[01402] [M+H]+ e [M-H] se referem a pesos moleculares monoisotó- picos.
[01403] Os tempos de retenção (XtRet) de HPLC foram relatados em min e foram registrados usando as seguintes condições:
[01404] Tempos de retenção para o sistema A (AtRet) foram medidos com um instrumento Waters 2795 Alliance HT equipado com Waters 2996 Photodiode Array Detector (PDA MaxPlot detecção a 210,0 nm a 400,0 nm) e um Micromass ZQ Detector (detecção por ionização por electrospray de ion positivo), eluindo com um gradiente linear de 5 a 100% de MeCN (+TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%) em 4 min com uma taxa de fluxo de 3 ml/min a 45°C. A coluna era SunfireTM C18, 4,6 x 20 mm, 3,5 Çm.
[01405] Tempos de retenção para o sistema B (Bt Ret) foram medidos com um instrumento Waters 2695 Alliance HT equipado com um Waters 2996 Photodiode Array Detector (PDA MaxPlot detecção a 210,0 nm a 400,0 nm), eluindo com um gradiente linear de 5 a 100% de MeCN (+TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%) em 4 min com uma taxa de fluxo de 3 ml/min a 35°C. A coluna era SunfireTM C18, 4,6 x 20 mm, 3,5 Çm.
[01406] Tempos de retenção para o sistema C (CtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Photodiode Array Detector (PDA MaxPlot detecção a 210,0 nm a 400,0 nm), eluindo com um isocrático de MeCN 40% em água (+ formato de amônia 5 mM) por 1 min depois um gradiente de 40 a 60% de MeCN em água (+formato de amônia 5 mM) em 7 min com uma taxa de fluxo de 2 ml/min a 40°C. A coluna era SunfireTM C18, 4,6 x 50 mm, 5 Çm.
[01407] Tempos de retenção para o sistema D (DtRet) foram medidos com um instrumento Waters equipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector( detecção de 120 nm a 1200,0 nm), eluindo com um isocrático de 0-1,40 min de 2 a 98% MeCN(HCOOH 0,04%) em água (+HCOOH 0,05% + Acetato de Amônia 0,05%), 1,40-2,15 min. 98% MeCN(HCOOH 0,04%), 2,15-2,19 min de 98% a 2% MeCN(+HCOOH 0,04%) depois 2,19-2,20 min de 2% MeCN(+HCOOH 0,04%) com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min a 50°C. A coluna era Acquity HSS T3, 2,1x50mm, 1,8μm.
[01408] Tempos de retenção para o sistema E (EtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 instrument equipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (DAD detecção a 215nm), eluindo com um isocrático de 0-5,0 min de 2 a 100% MeCN (0,1% TFA) em água (+TFA 0,1%), 5,0-6,5 min. 100% MeCN (TFA 0,1%) depois 6,57,0 min de 100% a 2% MeCN (+TFA 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 30°C. A coluna era Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x70 mm.
[01409] Tempos de retenção para o sistema F (FtRet) foram medidos com um instrumento Waters equipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector( PDA MaxPlot detecção a 210,0 nm a 400,0 nm)), eluin- do com um isocrático de 0,1-1,60 min de 2 a 100% MeCN(HCOOH 0,05%) em água (+HCOOH 0,05%), 1,60-2,0 min. 100% MeCN(HCOOH 0,05%) depois 2,0-2,0 min de 100% a 2% MeCN(+HCOOH 0,05%) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 40°C. A coluna era uma Acquity BEH C18, 2,1x50mm, 1,7 Çm.
[01410] Tempos de retenção para o sistema G (GtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (DAD detecção a 215nm), eluindo com um isocrático de 0-7,0 min de 2 a 100% MeCN(TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%), 7,0-9,0 min. 100% MeCN(TFA 0,1%) depois 9,0-10,0 min de 100% a 2% MeCN(+TFA 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min at 30°C. A coluna era uma Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x125 mm( Ma- cherey-Nagel).
[01411] Tempos de retenção para o sistema H (HtRet) foram medidos com um instrumento Waters equipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector( detecção a 120 nm a 1200a0 nm), eluindo com um iso- crático de 0-3,0 min de 10 a 95% MeCN(HCOOH 0,1%) em água (+HCOOH 0,1%), 3,0-4,0 min. 95% MeCN(HCOOH 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min a 50°C. A coluna era uma Acquity HSS T3 2,1x50mm, 1,8 Çm.
[01412] Tempos de retenção para o sistema I (ItRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (DAD detecção a 215nm), eluindo com um isocrático de 0-8,0 min de 2 a 100% MeCN(TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%), 8,0-10,0 min. 100% MeCN(TFA 0,1%), 10,0-11,0 min de 100% a 2% MeCN(+0,1 TFA) depois 11,0-13,0 min de 2% MeCN(+TFA 0,1%) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min a 25°C. A coluna era uma Chromolith Performance RP-18e, 4,6x100mm(Merck).
[01413] Tempos de retenção para o sistema J (JtRet) foram medidos com um instrumento Thermo Finnigan equipado com um UV 6000LP Photodiode Array Detector (DAD detecção a 218nm), eluindo com um isocrático de 0-8,0 min de 2 a 100% MeCN(HCOOH 0,1%) em água (+HCOOH 0,1%), 8,0-10,0 min. 100% MeCN(HCOOH 0,1%) depois 10,0-11,0 min de 100% a 2% MeCN(+HCOOH 0,1%) com uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min a 30°C. A coluna era uma Chromolith Performance RP-18e, 4,6x100mm(Merck).
[01414] Tempos de retenção para o sistema K (KtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (DAD detecção a 215nm), eluindo com um isocrático de 0-7,0 min de 2 a 100% MeCN(TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%), 7,0-9,0 min. 100% MeCN(TFA 0,1%) depois 9,0-10,0 min de 100% de 2% MeCN(+TFA 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 30°C. A coluna era uma Nucleosil 100-3 C18 HD , 4,0x125 mm.
[01415] Tempos de retenção para o sistema L (LtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (DAD detecção a 215nm), eluindo com um isocrático de 0-5,0 min de 20 a 100% MeCN(TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%), 5,0-6,5 min. 100% MeCN(TFA 0,1%) depois 6,5-7,0 min de 100% a 20% MeCN(+TFA 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 30°C. A coluna era uma Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x125 mm.
[01416] Tempos de retenção para o sistema M (MtRet) foram medidos com um instrumento Waters equipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector( detecção a 120 nm to 1200,0 nm), eluindo com um isocrático de 0-1,40 min de 2 a 98% MeCN(HCOOH 0,04%) em água (+HCOOH 0,05% + Acetato de Amônia 0,05%), 1,40-2,15 min. 98% MeCN(HCOOH 0,04%), 2,15-2,19 min de 98% a 2% MeCN(+HCOOH 0,04%) depois 2,19-2,20 min de 2% MeCN(+HCOOH 0,04%) com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min a 50°C. A coluna era uma Acquity HSS T3, 2,1x50mm, 1,8 μm.
[01417] Tempos de retenção para o sistema N (NtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (DAD detecção a 215nm-350nm), eluindo com um isocrático de 0-1,40 min de 2 a 98% MeCN(HCOOH 0,04%) em água (+HCOOH 0,5% + Acetato de Amônia 0,05%), 1,40-2,15 min. 98% MeCN(0,04% HCOOH), 2,15-2,19 min de 98% a 2% MeCN(+0,04% HCOOH) depois 2,19-2,20 min de 2% MeCN(+0,04% HCOOH) com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min a 50°C. A coluna era um Acentis Express C18, 2,1x30mm, 2,7 μm.
[01418] Tempos de retenção para o sistema O (OtRet) foram medidos com um instrumento Waters 2690 equipado com um Waters 996 series Photodiode Array Detector (detecção a 215nm e 254nm), eluindo com um isocrático de 1,0-11,0 min de 2 a 100% MeCN(TFA 0,1%) em água (+TFA 0,1%) depois 11,0-13,0 min de 100% MeCN(+TFA 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 35°C. A coluna era Column Engineering, Inc., Matrix C18 4,6x150mm(Lot#205), 3,0 μm. Exemplos:
[01419] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção sem limitar o seu escopo. Observe que em alguns casos, os compostos mencionados como intermediários também são compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção (é mencionado então que os compostos estão abrangidos pela Fórmula I). Os nomes de cada exemplo ou intermediário foram gerados automaticamente usando AutoNom 2000 de IsisDraw. Onde não é indicada uma fonte específica, os matérias de partida e solventes são obteníveis de fornecedores habituais, tais como Sigma-Aldrich, Fluka, Alfa Aesar, Merck ou de fornecedores indicados especificamente.Exemplo 1: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Figure img0051
[01420] Intermediário 1,3 (41,4 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 1,4 (40 mg, 0,16 mmol) em DCM (1 ml) em TA e a pasta amarela resultante foi agitada por 1h. Ácido metanos- sulfônico (0,10 ml, 1,6 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada adicionalmente por 15 min em TA. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa prteparatória (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 10 mg, 0,017 mmol, 10%). HPLC: AtRet = 2,03 min; API-MS: m/z 480,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,93 - 1,03 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,25 - 1,34 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,57 - 1,85 (m, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,79 (d, J = 19,8, 1H), 3,86 - 3,95 (m, 4H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,68 - 6,74 (m, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 4H). Intermediário 1,1: éster etílico de ácido [4-((R)-sec-Butóxi)-3-metóxi- fenil]-acético
Figure img0052
[01421] A uma solução de éster etílico de ácido (4-hidróxi-3-metóxi- fenil)-acético (700 mg, 3,33 mmol) em DCM (40 ml) foram adicionados sucessivamente (S)-butan-2-ol (0,37 ml, 4,0 mmol), PPh3 suportada (carregamento de 1,52 mmol/g, 4,38 g, 6,66 mmol) e DTAD (1,15 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 3h, depois filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna Combi- Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / TBME 95:5 ^ 1:1) para fornecer o composto do título (818 mg, 3,07 mmol, 92%) como um óleo incolor. TLC: RF = 0,85 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: BtRet = 2,46 min; API-MS: m/z 267,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,00 (t, J = 7,5, 3H), 1,28 (t, J = 7,1, 3H), 1,33 (d, J = 6,1, 3H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,77 - 1,89 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1, 2H), 4,25 (sxt, J = 6,1, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 6,83 - 6,87 (m, 2H). Intermediário 1,2: ácido [4-((R)-sec-Butóxi)-3-metóxi-fenil]-acético.
Figure img0053
[01422] Uma mistura de Intermediário 1,1 (818 mg, 3,07 mmol) em EtOH (8 ml) e água (2 ml) foi tratada com mono-hidrato de LiOH (387 mg, 9,21 mmol) em TA e agitada por 1h. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de HCl 0,5 M em água e depois extraída com DCM. A fração orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título (740 mg, 3,07 mmol, quant) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: BtRet = 1,80 min ; API-MS: m/z 237,2 [M- H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,00 (t, J = 7,5, 3H), 1,33 (d, J = 6,1, 3H), 1,58 - 1,70 (m, 1H), 1,77 - 1,89 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,21 - 4,31 (m, 1H), 6,78 - 6,88 (m, 3H), Intermediário 1,3: cloreto de [4-((R)-sec-Butóxi)-3-metóxi-fenil]-acetila
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[01423] A uma solução de Intermediário 1,2 (372 mg, 1,56 mmol) em DCM (15 ml) foram adicionados sucessivamente cloreto de oxalila (0,2 ml, 2,3 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (0,012 ml, 0,16 mmol) a 0°C (banho de gelo). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min depois evaporada até secar sob vácuo para fornecer o composto do título bruto (401 mg, 1,56 mmol, quant.) como um óleo laranja que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Intermediário 1,4: N-[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-N',N'-dimetil- benzeno-1,4-diamina
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[01424] A uma mistura de 4-cloro-benzaldeido (1,55 g, 11,0 mmol) e N,N-dimetil-benzeno-1,4-diamina (1,5 g, 11,0 mmol) em EtOH (15 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de AcOH (0,063 ml, 1,1 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida até refluir e agitada por 14h durante cujo tempo a precipitação ocorreu. Depois de resfriar em TA, a pasta foi filtrada e lavada com heptano. O sólido foi coletado e seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título (2,09 g, 8,08 mmol, 73%) como um sólido acastanhado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3,01 (s, 6H), 6,78 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 2.
[01425] Compostos 2aa a 2bj foram obtidos analogamente ao Exemplo 1 a partir de vários cloretos de fenil-acetila (preparados analogamente ao Intermediário 1,3) e iminas (preparadas a partir de aldeídos e anilinas comercialmente sidponíveis analogamente ao Intermediário 1,4)
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(1) O composto do título (sal de TFA, 21,1 mg, 0,29 mmol, 37%) foi obtido como um sólido incolor pela redução do grupo nitro do Exemplo 2bf (41,5 mg, 0,079 mmol) analogamente ao Intermediário 3,3. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC de fase reversa prep. (sistema Waters). Exemplo 3: {2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-ureia
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[01426] Uma mistura de Intermediário 3,3 (20 mg, 0,040 mmol) e NaOCN (7,9 mg, 0,121 mmol) em AcOH (1 ml) e água (2 ml) foi agitada em TA por 2h. A mistura de reação foi submetida diretamente a pu-rificação por HPLC prep de fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 13,0 mg, 0,020 mmol, 49%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,62 min; LC-MS: m/z 537,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,78 - 0,92 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,04 - 1,21 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,41 - 1,67 (m, 2H, mistura de diastereoisômeros), 2,88 (s, 6H), 3,64 (d, J = 20,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (dd, J = 20,8, 4,6, 1H), 4,08 - 4,18 (m, 1H), 6,15 (br, s,, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,65 - 6,73 (m, 2H), 6,79 - 6,85 (m, 2H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,01 - 7,08 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,74 (dd, J = 17,6, 2,2, 1H), 7,99 - 8,05 (m, 1H). Intermediário 3,1: N-[1-(4-Cloro-2-nitro-fenil)-met-(E)-ilideno]-N',N'- dimetil-benzeno-1,4-diamina
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[01427] O composto do título (660 mg, 2,17 mmol, 59%) foi obtido como um sólido negro a partir de N,N-dimetil-benzeno-1,4-diamina (500 mg, 3,67 mmol) e 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (681 mg, 3,67 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,96 (s, 6H), 6,74 - 6,80 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 2H), 8,82 (s, 1H). Intermediário 3,2: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-nitro-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
[01428] O composto do título (322 mg, 0,61 mmol, 29%) foi obtido como um sólido acastanhado a partir do Intermediário 3,1 (650 mg, 2,14 mmol) e Intermediário 1,3 (550 mg, 2,14 mmol) analogamento ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por croma- tografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / TBME 95:5 ^ 100% TBME). TLC: RF = 0,19 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,10 min; LC-MS: m/z 524,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,79 - 0,91 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,06 - 1,20 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,40 - 1,67 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,68 (d, J = 20,8, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,02 - 4,17 (m, 2H), 6,42 (br, s,, 1H), 6,58 - 6,66 (m, 3H), 6,76 - 6,84 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,91 (d, J = 2,0, 1H). Intermediário 3,3: 1 -(2-Amino-4-cloro-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
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[01429] Em um frasco de reação selado, uma mistura de Intermediário 3,2 (322 mg, 0,61 mmol) e Fe (343 mg, 6,1 mmol) em AcOH (1,8 ml), água (2,4 ml) e AcOEt (0,6 ml) foi aquecida a 110°C e agitada por 1h. A suspensão foi resfriada até a TA, filtrada através de uma almofada de Celite e o sólido lavado com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavado com Na2CO3 2M em água (2 x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por foi realizada por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de 7M NH3 em MeOH 95:5 ^ 4:6) para fornecer o composto do título (253 mg, 0,51 mmol, 83%) como um sólido acastanhado. TLC: RF = 0,31 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de 7M NH3 em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,87 min; LC-MS: m/z 494,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,81 - 0,94 (m, 3H), 1,11 - 1,22 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,41 - 1,69 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,60 (d, J = 20,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,00 (d, J = 20,3, 1H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 5,42 - 5,48 (m, 2H), 6,17 (br, s,, 1H), 6,46 - 6,51 (m, 1H), 6,54 - 6,57 (m, 1H), 6,58 - 6,64 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,90 - 6,99 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,8, 1H). Exemplo 4: 1 -{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-3-metil-ureia
Figure img0067
[01430] A uma solução de Intermediário 3,3 (33 mg, 0,067 mmol) e piridina (0,086 ml, 1,07 mmol) em MeCN (0,5 ml) foi adicionado isocia- nato de metila (0,045 ml, 0,77 mmol) em porções durante um período de 4h em TA. A mistura de reação foi agitada adicionalmente em TA por 14h depois diretamente submetida a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o compostos do título (sal de TFA, 28,0 mg, 0,042 mmol, 63%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 551,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,79 - 0,91 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,04 - 1,19 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,41 - 1,66 (m, 2H), 2,60 - 2,66 (m, 3H), 2,88 (s, 6H), 3,59 - 3,67 (m, J = 20,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,96 - 4,13 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,28 - 6,36 (m, 1H), 6,64 - 6,72 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,7, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 3,9, 1H), 7,69 (dd, J = 19,3, 2,2, 1H), 7,96 - 8,03 (m, 1H). Exemplo 5: N-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-acetamida
Figure img0068
[01431] A uma mistura de Intermediário 3,3 (20 mg, 0,040 mmol) e piridina (0,010 ml, 0,12 mmol) em MeCN (0,5 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,006 ml, 0,081 mmol) em TA. A mistura de reação foi agi- tada por 14h depois diretamente submetida à purificação por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o compostos do título (sal de TFA, 13,1 mg, 0,020 mmol, 50%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,71 min; LC-MS: m/z 536,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,79 - 0,92 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,04 - 1,19 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,42 - 1,65 (m, 2H), 1,90 - 1,99 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 3,59 - 3,67 (m, 1H), 3,76 (d, J = 1,5, 3H), 3,96 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 4,17 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,67 - 6,76 (m, 2H), 6,78 - 6,89 (m, 4H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 9,32 (d, J = 17,1, 1H). Exemplo 6: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-dimetilamino-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Figure img0069
[01432] A uma solução de Intermediário 3,3 (29 mg, 0,059 mmol) em DCM (1 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,017 ml, 0,29 mmol), formaldeído (37% em água, 0,013 ml, 0,18 mmol) e NaBH(OAc)3 (62,2 mg, 0,29 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada por 4h depois Na2CO3 2 M em água foi adicionado, as duas fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída posteriormente com DCM (2x). As frações orgânicas combinadas foram evaporadas até secar e o material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o compostos do título (sal de TFA, 18 mg, 0,024 mmol, 41%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,17 min; LC-MS: m/z 522,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,79 - 0,91 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,04 - 1,19 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,42 - 1,66 (m, 2H),2,29 - 2,37 (m, 6H), 2,85 (s, 6H), 3,62 (d, J = 20,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 - 4,16 (m, 2H), 6,44 (br, s,, 1H), 6,62 - 6,71 (m, 2H), 6,78 - 6,91 (m, 4H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H). Exemplo 7: 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-benzamida
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[01433] A uma solução de Intermediário 7,4 (30 mg, 0,057 mmol) em DMF (0,3 ml) foram adicionados sucessivamente NH4Cl (15,3 mg, 0,29 mmol), Et3N (0,024 ml, 0,17 mmol) e HATU (28,4 mg, 0,075 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diretamente submetida à purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o compostos do título (sal de TFA, 19,3 mg, 0,030 mmol, 53%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,65 min; LC- MS: m/z 522,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,80 - 0,92 (2t, J = 7,3, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,08 - 1,21 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,42 - 1,66 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,64 (d, J = 20,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,05 - 4,16 (m, 2H), 6,61 - 6,68 (m, 2H), 6,72 - 6,75 (m, 1H), 6,78 - 6,85 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 1H). Intermediário 7,1: éster metílico de ácido 5-Cloro-2-formil-benzoico
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[01434] A uma mistura heterogênea de ácido 5-cloro-2-formil- benzoico (1,0 g, 5,42 mmol) e K2CO3 (1,12 g, 8,13 mmol) em DMF (7 ml) foi adicionado MeI (0,41 ml, 6,5 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada por 4h depois diluída em Et2O e lavada com água (2 x). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título bruto (700 mg, 3,52 mmol, 65%) como um sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,84 min; LC-MS: m/z 199,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,91 (s, 3H), 7,84 - 7,94 (m, 3H), 10,33 (s, 1H). Intermediário 7,2: éster metílico de ácido 5-Cloro-2-{[(E)-4- dimetilamino-fenilimino]-metil}-benzoico
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[01435] O composto do título (653 mg, 2,06 mmol, 50%) foi obtido como um sólido preto a partir de N,N-dimetil-benzeno-1,4-diamina (555 mg, 4,08 mmol) e Intermediário 7,1 (810 mg, 4,08 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,74 - 6,79 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H), 7,84 (d, J = 2,2, 1H), 8,15 (d, J = 8,6, 1H), 9,03 (s, 1H). Intermediário 7,3: éster metílico de ácido 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]- 5-cloro-benzoico
Figure img0073
[01436] O composto do título (537 mg, 1,0 mmol, 48%) foi obtido como um sólido acastanhado a partir do Intermediário 7,2 (653 mg, 2,06 mmol) e do Intermediário 1,3 (530 mg, 2,06 mmol) analogamente ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por cro- matografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gra-diente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 3:7). TLC: RF = 0,20 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,07 min; LC-MS: m/z 537,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,78 - 0,91 (2t, J = 7,3, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,04 - 1,18 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,40 - 1,68 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 3,67 (d, J = 21,0, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,99 - 4,09 (m, 1H), 4,14 (d, J = 21,0, 1H), 6,54 - 6,61 (m, 2H), 6,65 - 6,69 (m, 1H), 6,71 - 6,77 (m, 2H), 6,80 - 6,84 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,4, 1H), 7,55 - 7,62 (m, 2H). Intermediário 7,4: ácido 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-benzoico.
Figure img0074
[01437] Uma mistura de Intermediário 7,3 (100 mg, 0,19 mmol) e mono-hidrato de LiOH (39,1 mg, 0,93 mmol) em MeOH (1 ml) e water (0,5 ml) foi aquecida a 50°C e agitada por 3h. A mistura de reação foi resfriada para a TA, concentrada sob vácuo, diluída em água e neutralizada pela adição de HCl 2 M em água (0,47 ml). A pasta resultante foi extraída com DCM (3x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto do título bruto (87,5 mg, 0,17 mmol, 90%) como um sólido acastanhado, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,78 min ; LC-MS: m/z 523,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,78 - 0,91 (2t, J = 7,3, 3H, mistura de diastereoisô- meros), 1,05 - 1,19 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,38 - 1,65 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,63 - 3,70 (m, J = 20,8, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,99 - 4,09 (m, 1H), 4,15 (d, J = 21,0, 1H), 6,60 - 6,67 (m, 2H), 6,76 - 6,82 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (d, J = 2,9, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 2H), 7,65 - 7,68 (m, 1H), 13,60 (br. s., 1H). Exemplo 8: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-hidroximetil-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0075
[01438] A uma solução de Intermediário 7,3 (150 mg, 0,28 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados sucessivamente LiBH4 (18,3 mg, 0,84 mmol) e MeOH (0,034 ml, 0,84 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 3h depois paralisada cuidadosamente pela adição de HCl 2 M em água, diluída em DCM e lavada com Na2CO3 2 M em água. A camada aquosa foi extraída posteriormente com DCM (2x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5 ^ 3:7) para fornecer o composto do título (95,2 mg, 0,19 mmol, 67%) como um sólido quase branco. TLC: RF = 0,18 (heptano / DCM / TBME contendo 1% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,73 min; LC-MS: m/z 509,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,76 - 0,88 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisô- meros), 1,02 - 1,14 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,37 - 1,65 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 3,67 (d, J = 21,3, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,99 - 4,27 (m, 4H), 5,46 (br, s,, 1H), 6,22 (br, s,, 1H), 6,54 - 6,61 (m, 2H), 6,69 - 6,75 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,26 (s, 3H). Exemplo 9: 1 -(2-Aminometil-4-cloro-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0076
[01439] Em um frasco de reação selado, uma mistura de Exemplo 8 (20 mg, 0,039 mmol) e SOCl2 (0,014 ml, 0,20 mmol) em DCM (0,4 ml) foi aquecida a 40°C e agitada por 1h. A mistura de reação foi resfriada até a TA e da até secar. Ao resíduo foi adicionada uma solução de NH3 7 M em MeOH (1,0 ml, 7,03 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 70°C e agitada por 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA e diretamente submetida à purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 6,8 mg, 0,009 mmol, 23%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,38 min; LC-MS: m/z 508,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,78 - 0,90 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,03 - 1,16 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,41 - 1,62 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 3,70 (d, J = 21,0, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 2H), 4,05 (d, J = 20,8, 1H), 4,09 - 4,21 (m, 1H), 6,20 (br, s,, 1H), 6,55 - 6,59 (m, 1H), 6,60 - 6,65 (m, 2H), 6,70 - 6,76 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,3, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 8,13 (br. s., 2H). Exemplo 10: N-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-benzil}-acetamida.
Figure img0077
[01440] A uma mistura do Exemplo 9 (24 mg, 0,047 mmol) bruto e Et3N (0,020 ml, 0,14 mmol) em DCM (0,4 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,007 ml, 0,094 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada por 30 min e evaporada até secar. O material bruto resultante foi puri-ficado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 12 mg, 0,018 mmol, 38%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 550,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,76 - 0,89 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de di- astereoisômeros), 1,00 - 1,16 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoi- sômeros), 1,38 - 1,62 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,68 (d, J = 21,3, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,04 - 4,18 (m, 2H), 4,19 - 4,29 (m, 1H), 6,29 (br, s,, 1H), 6,57 - 6,65 (m, 3H), 6,70 - 6,76 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 8,28 - 8,35 (m, 1H). Exemplo 11.
[01441] Compostos 11a a 11f foram obtidos pela reação do Intermediário 3,3 (ou análogos similarmente preparados) com vários isoci- anatos, cloretos de acila ou aldeídos analogamente ao Exemplo 4, 5 e 6 respectivamente, ou pela reação do Intermediário 7,4 (ou análogos similarmente preparados) com várias aminas analogamente ao Exemplo 7, ou pela reação do Exemplo 8 (ou análogos similarmente preparados) com várias aminas analogamente ao Exemplo 9.
Figure img0078
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Figure img0080
[01442] A uma solução de Intermediário 12,3 (25 mg, 0,055 mmol) em DCM (1,5 ml) foram adicionados sucessivamente 3-morfolin-4-il- propan-1-ol (0,009 ml, 0,066 mmol), PPh3 suportado (carregamento de 1,52 mmol/g, 109 mg, 0,166 mmol) e DTAD (19,1 mg, 0,083 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 3h, depois filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 9,9 mg, 0,014 mmol, 26%). HPLC: AtRet = 1,98 min; API-MS: m/z 580,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 1,27 - 1,52 (m, 6H), 1,97 - 2,15 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,50 - 2,82 (m, 1H), 2,83 - 3,28 (m, 4H), 3,38 - 4,25 (m, 13H), 5,66 (s, 1H), 6,54 - 6,80 (m, 2H), 6,82 - 7,07 (m, 3H), 7,15 - 7,40 (m, 4H). Intermediário 12,1: 2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-4-metil-fenilamina.NH
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[01443] A uma solução de 2-amino-5-metil-fenol (500 mg, 4,0 mmol) e imidazol (298 mg, 4,4 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado TBDMSCl (660 mg, 4,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 3h depois diluída em água e extraída com AcOEt. A fração organic foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 ^ 8:2) para fornecer o composto do título (724 mg, 3,1 mmol, 77%) como um óleo avermelhado. TLC: RF = 0,94 (heptano / DCM / TBME 1:1:2 contendo 5% de NH3 7M em MeOH); HPLC: AtRet = 1,80 min; API-MS: m/z 238,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,26 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 3,56 (br, s,, 1H), 6,56 - 6,67 (m, 3H). Intermediário 12,2: [2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-4-metil-fenil]-[1 -(4- cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amina.
Figure img0082
[01444] O Intermediário do título (1,06 g, 2,94 mmol, 97%) foi obtido como um sólido acastanhado a partir do Intermediário 12,1 (724 mg, 3,05 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (429 mg, 3,05 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,17 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 6,73 - 6,83 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,81 - 7,87 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). Intermediário 12,3: cloreto de (3,4-Dietóxi-fenil)-acetila.
Figure img0083
[01445] A uma solução de ácido (3,4-dietóxi-fenil)-acético (2,0 g, 8,9 mmol) em DCM (6 ml) foram sucessivamente adicionados cloreto de oxalila (1,13 ml, 13,4 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (0,069 ml, 0,89 mmol) a 0°C (banho de gelo). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1h depois evaporada até secar sob vácuo para fornecer o cloreto de (3,4-dietóxi-fenil)-acetila bruto (2,2 g, 8,9 mmol, quant.) como um óleo acastanhado que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Intermediário 12,4: 1 -(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-(2-hidróxi-4-metil- fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0084
[01446] O Intermediário do título (600 mg, 1,33 mmol, 45%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 12,2 (1,06 g, 2,94 mmol) e do Intermediário 12,3 (715 mg, 2,94 mmol) analogamente ao Exemplo 1. Foi necessário um tempo de reação mais longo (14h) depois da adição do ácido metanossulfônico para clivar o grupo silila in-situ. O composto do título foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de elui- ção, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 4:6). TLC: RF = 0,33 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,51 min; API-MS: m/z 452,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,44 - 1,52 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,04 - 4,17 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 6,73 - 6,82 (m, 4H), 6,87 - 6,91 (m, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 3H), 7,21 - 7,26 (m, 2H). Exemplo 13: ácido {2-[1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}-acético.
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[01447] Uma mistura de Intermediário 13,1 (44 mg, 0,084 mmol) em MeOH (0,8 ml) e água (0,2 ml) foi tratada com mono-hidrato de Li- OH (10,6 mg, 0,25 mmol) em TA e agitada por 1h. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de HCl 0,5 M em água e depois extraída com DCM. A fração orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (8,5 mg, 0,017 mmol, 20% para 2 etapas). HPLC: AtRet = 2,41 min ; LC-MS: m/z 510,8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,26 (t, J = 6,9, 3H), 1,33 (t, J = 6,9, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,53 (d, J = 19,6, 1H), 3,89 (d, J = 19,5, 1H), 3,90 - 4,01 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 15,9, 1H), 4,59 (d, J = 15,9, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,64 - 6,69 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,8, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,23 (d, J = 2,1, 4H). Intermediário 13,1: éster metílico de ácido {2-[1-(4-Cloro-fenil)-6,7- dietóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-yl]-5-metil-fenoxi}-acético. (Método B)
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[01448] A uma solução de Intermediário 12,4 (38 mg, 0,084 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Cs2CO3 (54,8 mg, 0,17 mmol) e éster metílico de ácido bromo-acético (0,012 ml, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois fracionada entre água e AcOEt. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o Intermediário do título bruto (44,1 mg) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima aetapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,66 min; LC- MS: m/z 525,9 [M+H]+ Exemplo 14: 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-[4-metil-2-(2H-tetrazol-5- ilmetóxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
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[01449] A uma solução de Intermediário 12,4 (50 mg, 0,11 mmol) em acetona (1 ml) foram adicionados sucessivamente K2CO3 (45,4 mg, 0,33 mmol) e bromo-acetonitrila (0,011 ml, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 3 h depois diluída em AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (0,5 ml) depois NH4Cl (19,6 mg, 0,33 mmol) e NaN3 (21,4 mg, 0,033 mmol) foram adicionados e a mistura heterogênea foi aquecida a 100°C e agitada por 24h. A mistura de reação foi resfriada em TA, filtrada e submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (25 mg, 0,047 mmol, 43%). HPLC: AtRet = 2,47 min; LC-MS: m/z 535,8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 1,35 (t, J = 7,0, 3H), 1,43 (t, J = 7,0, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,60 - 3,78 (m, 1H), 3,83 - 4,20 (m, 5H), 5,16 - 6,05 (m, 3H), 6,55 - 7,38 (m, 9H).Exemplo 15.
[01450] Compostos 15a a 15l foram obtidos pela reação do Intermediário 12,4 (ou análogos similarmente preparados) com vários al- coóis alifáticos ou halogenetos analogamente ao Exemplo 12 (Método A) ou Intermediário 13,1 (Método B) respectivamente.
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(1) O composto do título (2,5 mg, 0,005 mmol, 15%) foi obtido pela redução da função éster metílico do Exemplo 15e (17,4 mg, 0,032 mmol) analogamente ao Exemplo 8. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). Exemplo 16: 6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilaminofenil)-7-metóxi-3,4-di-hidro-1H-quinazolin-2-ona. (Método A)
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[01451] A uma mistura de Intermediário 16,7 (90 mg, 0,19 mmol) e format de amônia (237 mg, 3,77 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado Pd/C (2 mg, 0,019 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C, agitada por 14h, depois resfriada até a TA e filtrada através de uma almofada de Celite. O bolo filtrado foi lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavado sucessivamente com água e Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 100% TBME) para fornecer o composto do título (49 mg, 0,10 mmol, 54%) como um sólido quase branco. TLC: RF = 0,14 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,98 min; LC-MS: m/z 480,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,81 - 0,93 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,06 - 1,16 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de di- astereoisômeros), 1,40 - 1,64 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,99 - 4,13 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,51 - 6,54 (m, 1H), 6,59 - 6,64 (m, 2H), 6,77 - 6,80 (m, 1H), 6,88 - 6,94 (m, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 4H), 9,36 (s, 1H). Intermediário 16,1: 3-((R)-sec-Butóxi)-4-metóxi-benzaldeído.
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[01452] A uma solução de 3-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído (4 g, 26,3 mmol), PPh3 (9,65 g, 36,8 mmol) e (S)-butan-2-ol (2,9 ml, 31,5 mmol) em DCM (100 ml) foia adicionado lentamente DTAD (9,08 g, 39,4 mmol) a 0°C (banho de gelo). Depois da adição, a solução amarela foi deixada aquecer até a TA e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com HCl 2M em água (2 x) e Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de elui- ção, heptano / TBME 95:5 ^ 7:3) para fornecer o composto do título (2,42 g, 11,6 mmol, 44%) como um óleo amarelo claro. TLC: RF = 0,4 (heptano / TBME 1:1); HPLC: AtRet = 1,93 min; LC-MS: m/z 209,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,93 (t, J = 7,5, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,53 - 1,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,3, 1H), 7,39 (d, J = 1,7, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,0, 1 H), 9,83 (s, 1H). Intermediário 16,2: [3-((R)-sec-Butóxi)-4-metóxi-fenil]-(4-cloro-fenil)- metanol.
Figure img0094
[01453] Uma solução de Intermediário 16,1 (576 mg, 2,77 mmol) em THF (20 ml) foi resfriada até 0°C (banho de gelo) e tratada com brometo de 4-clorofenilmagnesio (solução1M em THF, 4,15 ml, 4,15 mmol). Depois da adição, a mistura de reação foi agitada por mais 1,5 h a 0°C depois paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (20 ml). A pasta resultante foi diluída em água e extraída com DCM (2 x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto bruto do título (1,01 g) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,51 min; API-MS: m/z 319,2 [M-H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,86 - 0,93 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,13 - 1,21 (m, 3H, mistura de diaste- reoisômeros), 1,47 - 1,70 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,19 - 4,28 (m, 1H), 5,62 (d, J = 3,9, 1H), 5,86 (d, J = 4,2, 1H), 6,81 - 6,90 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,7, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 4H). Intermediário 16,3: [3-((R)-sec-Butóxi)-4-metóxi-fenil]-(4-cloro-fenil)- metanona.
Figure img0095
[01454] A uma solução de Intermediário 16,2 (1,01 g) em CHCl3 (15 ml) foi adicionado MnO2 (2,88 g, 33,1 mmol) em uma porção. A suspensão foi refluída por 3h, depois resfriada até TA e filtrada através de uma almofada Celite. O bolo filtrado foi lavado com DCM e o filtrado foi evaporado até secar para fornecer o composto bruto do título (965 mg) como um óleo laranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,85 min; LC-MS: m/z 319,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J = 7,3, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,53 - 1,74 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,33 - 4,42 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,60 - 7,65 (m, 2H), 7,69 - 7,75 (m, 2H). Intermediário 16,4: [5-((R)-sec-Butóxi)-4-metóxi-2-nitro-fenil]-(4-cloro- fenil)-metanona.
Figure img0096
[01455] A uma solução de Intermediário 16,3 (965 mg) em AcOH (10 ml) foi adicionado lentamente HNO3 (0,86 ml, 19,3 mmol) a 0°C (banho de gelo). Depois da adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a TA, depois agitada por mais 1h e vertida em água gelada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 2M. O sólido foi dissolvido em DCM, seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado até secar para fornecer o composto do título (1,0 g, 2,76 mmol) como um sólido acastanhado, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,82 min; LC-MS: m/z 364,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J = 7,3, 3H), 1,23 (d, J = 5,9, 3H), 1,54 - 1,76 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,61 - 4,71 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 7,69 - 7,75 (m, 2H), 7,79 (s, 1H). Intermediário 16,5: 5-((R)-sec-Butóxi)-3-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- benzo[c]isoxazol.
Figure img0097
[01456] Em um frasco de reação lacrado, uma mistura de Intermediário 16,4 (1,0 g, 2,76 mmol) e SnCl2 (5,24 g, 27,6 mmol) em EtOH (10 ml) foi aquecida a 80°C e agitada por 1h. A suspensão resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi dissolvido em DCM (200 ml) e lavado com uma solução aquosa de NaOH 1M (2 x). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título (581 mg, 1,75 mmol, 63%) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,97 min; LC-MS: m/z 332,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,95 (t, J = 7,5, 3H), 1,29 (d, J = 6,1, 3H), 1,58 - 1,79 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,60 - 4,71 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 8,01 - 8,08 (m, 2H). Intermediário 16,6: [2-Amino-5-((R)-sec-butóxi)-4-metóxi-fenil]-(4-cloro- fenil)-metanona.
Figure img0098
[01457] Em um frasco de reação lacrado, uma mistura de Intermediário 16,5 (522 mg, 1,57 mmol) e Fe (879 mg, 15,7 mmol) em AcOH (3 ml), água (4 ml) e AcOEt (1 ml) foi aquecida a 110°C e agitada por 30 min. A suspensão resultante foi resfriada até a TA, neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 para pH 7 e filtrada através de uma almofada de Celite. O solido foi lavado com AcOEt e o filtrado bifásico foi transferido para um funil separado. A camada aquosa foi separada e extraída posteriormente com AcOEt (3 x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição isocrática, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5) para fornecer o composto do título (525 mg, 1,57 mmol, quant.) como um sólido acastanhado. TLC: RF = 0,57 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,64 min; LC-MS: m/z 334,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 0,82 (t, J = 7,5, 3H), 1,07 (d, J = 6,1, 3H), 1,36 - 1,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,49 - 7,59 (m, 4H). Intermediário 16,7:6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4- dimetilamino-fenil)-7-metóxi-3H-quinazolin-2-ona.
Figure img0099
[01458] A uma solução de Intermediário 16,6 (300 mg, 0,9 mmol) em tolueno (8 ml) foi adicionado (4-isocianato-fenil)-dimetil-amina (219 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110°C e agitada por 4,5 dias. PTSA (15,48 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por mais 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA e evaporada até secar. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / MeOH 99:1 ^ 9:1) para fornecer o composto do título (100 mg, 0,21 mmol, 23%) como um sólido escuro. TLC: RF = 0,29 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 2,07 min; LC-MS: m/z 478,0 [M+H]+. Exemplo 17: 4-(4-Cloro-fenil)-6,7-dimetóxi-3-(4-metóxi-fenil)-3,4-di- hidro-1H-quinazolin-2-ona. (Método B)
Figure img0100
[01459] A uma solução de Intermediário 17,1 bruto (25 mg) em MeOH (1 ml) foi adicionado NaBH4 (4,7 mg, 0,12 mmol) em uma porção em TA. A mistura de reação foi agitada por 3h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (9,5 mg, 0,022 mmol, 38%). HPLC: AtRet = 2,17 min; API-MS: m/z 425,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,70 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,83 - 6,89 (m, 2H), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 2H). Intermediário 17,1: 4-(4-Cloro-fenil)-6,7-dimetóxi-3-(4-metóxi-fenil)-3H- quinazolin-2-ona.
Figure img0101
[01460] O intermediário bruto do título (136 mg) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir de (2-amino-4,5-dimetóxi-fenil)-(4-cloro- fenil)-metanona (100 mg, 0,34 mmol, adquirido de ChemCollect GmbH) e 1-isocianato-4-metóxi-benzeno (0,044 ml, 0,34 mmol) analogamente ao Intermediário 16,7. O intermediário bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,53 min; API- MS: m/z 441,1 [M+H]+.Exemplo 18: 6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino- fenil)-7-metóxi-1-metil-3,4-di-hidro-1H-quinazolin-2-ona.
Figure img0102
[01461] A uma solução de Exemplo 16 (20 mg, 0,042 mmol) em THF (0,3 ml) foi adicionado cuidadosamente NaH (60% em óleo mineral, 3,3 mg, 0,083 mmol) em TA. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 30 min. MeI (0,005 ml, 0,083 mmol) foi adicionado a 50°C e a mistura de reação foi agitada por mais 1h depois resfriada até a TA e paralisada pela adição de MeOH. A solução clara resultante foi submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 9,4 mg, 0,015 mmol, 37%) como um sólido quase branco. HPLC: AtRet = 2,10 min; LC-MS: m/z 494,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,94 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,09 - 1,19 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,43 - 1,66 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,08 - 4,21 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,67 - 6,78 (m, 2H), 6,91 - 7,02 (m, 3H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 2H). Exemplo 19.
[01462] Os compostos 19a a 19f foram obtidos pela reação do In-termediário 16,6 (ou análogos similarmente preparados) ou a (2- amino-4,5-dimetóxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona comercialmente disponível com vários isocianatos analogamente ao Exemplo 16 (Método A) ou Exemplo 17 (Método B), ou pela alquilação do Exemplo 16 (ou análogos similarmente preparados) com vários halogenetos de alquila como descrito para o Exemplo 18.
Figure img0103
Figure img0104
Exemplo 20: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-6-(2-morfolin- 4-il-etóxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
[01463] A uma solução de Intermediário 20,3 (15 mg, 0,037 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente 2-morfolin-4-il- etanol (0,005 ml, 0,044 mmol), PF3 suportado (carregamento de 1,52 mmol/g, 72,2 mg, 0,11 mmol) e DTAD (12,6 mg, 0,055 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 3h, Depois filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 5 mg, 0,008 mmol, 21%). HPLC: AtRet = 1,66 min; API-MS: m/z 523,2 [M+H]+.Intermediário 20,1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(4-metóxi-fenil)- amina.
Figure img0105
[01464] O intermediário do título (1,88 g, 7,65 mmol, 94%) foi obtido como um sólido incolor a partir de 4-metóxi-fenilamina (1 g, 8,12 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (1,14 g, 8,12 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 6,93 - 6,98 (m, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 2H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,83 - 7,87 (m, 2H), 8,47 (s, 1H). Intermediário 20,2: cloreto de (3-Benzilóxi-4-metóxi-fenil)-acetila.
Figure img0106
[01465] O intermediário do título (534 mg, 1,84 mmol, quant.) foi obtido como um sólido amarelo a partir de ácido (3-benzilóxi-4-metóxi- fenil)-acético (500 mg, 1,84 mmol) analogamente ao Intermediário 1,3. Intermediário 20,3: 1 -(4-Cloro-fenil)-6-hidróxi-7-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0107
[01466] O intermediário do título (340 mg, 0,83 mmol, 45%) foi obtido a partir do Intermediário 20,1 (452 mg, 1,84 mmol) e do Intermediário 20,2 (535 mg, 1,84 mmol) analogamente ao Exemplo 1. O grupo protetor benzila foi clivado in situ sob as condições de reação. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, hep-tano / TBME contendo 5% de ácido fórmico 95:5 ^ 100% TBME contendo 5% de ácido fórmico). HPLC: AtRet = 2,09 min; API-MS: m/z 410,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,47 (d, J = 19,8, 1H), 3,66 - 3,72 (m, 6H), 3,87 (d, J = 19,7, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,97 - 7,04 (m, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 4H), 9,06 (br. s., 1H). Exemplo 21: 6-(2-Amino-etóxi)-1-(4-cloro-fenil)-7-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0108
[01467] A uma solução de Intermediário 20,3 (15 mg, 0,037 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Cs2CO3 (23,8 mg, 0,073 mmol) e éster terc-butílico de ácido (2-bromo-etil)-carbâmico (12,3 mg, 0,055 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min e fracionada entre água e AcOEt. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo amarelo resultante foi dissolvido em DCM (0,5 ml) e tratado com TFA (0,028 ml, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min, evaporada até secar e o material bruto resultante foi purificado por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 8,5 mg, 0,015 mmol, 41%). HPLC: AtRet = 1,61 min; API-MS: m/z 453,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,14 - 3,24 (m, 2H), 3,59 (d, J = 19,8, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,93 (d, J = 19,7, 1H), 4,07 - 4,16 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,83 - 6,89 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,33 (s, 4H), 7,89 (br. s., 2H). Exemplo 22: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-etóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0109
[01468] A uma solução de Intermediário 22,4 (15 mg, 0,033 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Cs2CO3 (21,6 mg, 0,066 mmol) e iodo-etano (0,004 ml, 0,05 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 3h e fracionada entre água e AcOEt. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (6,5 mg, 0,014 mmol, 41%). HPLC: AtRet = 2,92 min; API-MS: m/z 480,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,90 - 1,01 (m, 3H), 1,14 - 1,24 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,42 (t, J = 7,0, 3H), 1,50 - 1,75 (m, 2H), 3,72 (d, J = 20,3, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,99 - 4,12 (m, 3H), 4,17 - 4,27 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,9, 1H), 6,85 - 6,92 (m, 3H), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 7,14 - 7,19 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 2H). Intermediário 22,1: [3-Benzilóxi-4-((R)-sec-butóxi)-fenil]-acetonitrila.
Figure img0110
[01469] O intermediário do título (519 mg, 1,76 mmol, 84%) foi obtido como uma espuma incolor a partir de (3-benzilóxi-4-hidróxi-fenil)- acetonitrila (500 mg, 2,09 mmol) e (S)-butan-2-ol (0,23 ml, 2,51 mmol) analogamente ao Intermediário 1,1. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; gradiente de eluição, heptano / TBME 95:5 ^ 1:1). TLC: RF = 0,84 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,72 min; LC- MS: m/z 296,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,00 (t, J = 7,3, 3H), 1,32 (d, J = 6,1, 3H), 1,60 - 1,72 (m, 1H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,31 (sxt, J = 6,1, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,84 - 6,95 (m, 3H), 7,30 - 7,43 (m, 3H), 7,44 - 7,50 (m, 2H). Intermediário 22,2: ácido [3-Benzilóxi-4-((R)-sec-butóxi)-fenil]-acético.
Figure img0111
[01470] Uma mistura de Intermediário 22,1 (519 mg, 1,76 mmol) em NaOH 4M em água (3 ml) e EtOH (3 ml) foi aquecida a 80°C e agitada por 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, concentrada sob vácuo e depois acidificada cuidadosamente pela adição de HCl 2M em água e extraída com DCM. A fração orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para dar o composto do título (538 mg, 1,71 mmol, 97%) como um óleo laranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,42 min; LC- MS: m/z 313,2 [M-H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,99 (t, J = 7,3, 3H), 1,32 (d, J = 6,1, 3H), 1,59 - 1,71 (m, 1H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,29 (sxt, J = 6,1, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,82 - 6,87 (m, 1H), 6,88 - 6,92 (m, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H). Intermediário 22,3: cloreto de 3-Benzilóxi-4-((R)-sec-butóxi)-fenil]- acetila.
Figure img0112
[01471] O intermediário do título (571 mg, 1,71 mmol, quant.) foi um óleo laranja a partir do Intermediário 22,2 (539 mg, 1,71 mmol) analogamente ao Intermediário 1,3.Intermediário 22,4: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-2-(4- metóxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0113
[01472] O intermediário do título (270 mg, 0,60 mmol, 35%) foi obtido como uma espuma quase branca a partir do Intermediário 20,1 (423 mg, 1,72 mmol) e do Intermediário 22,3 (573 mg, 1,72 mmol) analogamente ao Exemplo 1. O grupo protetor benzila foi clivado in situ sob as condições de reação. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / TBME contendo 5% de ácido fórmico 95:5 ^ 4:6). TLC: RF = 0,76 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de ácido fórmico 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,53 min; API-MS: m/z 452,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,88 - 1,01 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,15 - 1,29 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,49 - 1,81 (m, 2H), 3,64 (d, J = 20,3, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (d, J = 20,1, 1H), 4,22 - 4,31 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,74 - 6,78 (m, 1H), 6,87 - 6,93 (m, 2H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H). Exemplo 23: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-6-[2- (4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0114
[01473] A uma solução de Intermediário 23,1 (15 mg, 0,029 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente 1-metil- piperazina (0,016 ml, 0,15 mmol), NMM (0,016 ml, 0,15 mmol) e HATU (16,8 mg, 0,044 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois fracionada entre AcOEt e água. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 11,1 mg, 0,016 mmol, 54%). HPLC: AtRet = 1,92 min; API-MS: m/z 592,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,95 (2t, J = 7,3, 3H, mistura de di- astereoisômeros), 1,11 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoi- sômeros), 1,45 - 1,70 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,88 - 3,14 (m, 3H), 3,29 - 3,48 (m, 3H), 3,52 (d, J = 19,8, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,92 (d, J = 19,1, 1H), 3,99 - 4,15 (m, 1H), 4,23 - 4,34 (m, 1H), 4,34 - 4,47 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,01 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 - 6,90 (m, 2H), 6,98 - 7,09 (m, 3H), 7,29 - 7,37 (m, 4H). Intermediário 23,1: ácido [7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4- metóxi-fenil)-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ilóxi]-acético.
Figure img0115
[01474] O composto do título (116 mg, 0,23 mmol, 90% depois de 2 etapas) foi obtido como como um sólido quase branco a partir do In-termediário 22,4 (120 mg, 0,27 mmol) seguindo a mesma sequência de 2 etapas como descrito para o Exemplo 13. A purificação do material bruto foi realizada por precipitação em água e filtração. HPLC: AtRet = 2,42 min; API-MS: m/z 509,8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,94 (2t, J = 7,4, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,11 - 1,22 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,46 - 1,67 (m, 2H), 3,53 (d, J = 19,7, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (d, J = 20,2, 1H), 4,21 - 4,31 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 7,01 - 7,06 (m, 3H), 7,29 - 7,35 (m, 4H), 12,87 (br. s., 1H). Exemplo 24: 1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-7-propóxi-1,4- di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0116
[01475] A uma solução de Intermediário 24,2 (25 mg, 0,061 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Cs2CO3 (39,7 mg, 0,12 mmol) e 1-iodo-propano (0,015 ml, 0,15 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 3h, depois resfriada até a TA e fracionada entre água e AcOEt. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (12,2 mg, 0,027 mmol, 44%). HPLC: AtRet = 2,64 min; API-MS: m/z 452,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 1,01 (t, J = 7,3, 3H), 1,71 - 1,82 (m, 2H), 3,73 (d, J = 20,3, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,05 (d, J = 20,3, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 3H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 7,14 - 7,19 (m, 2H), 7,30 (m, 2H). Intermediário 24,1: cloreto de (4-Benzilóxi-3-metóxi-fenil)-acetila.
Figure img0117
[01476] O intermediário do título (1,0 g, 3,44 mmol, quant.) foi obtido como um óleo laranja a partir de ácido (4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-acético (937 mg, 3,44 mmol) analogamente ao Intermediário 1,3. Intermediário 24,2: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0118
[01477] O intermediário do título (681 mg, 1,66 mmol, 48%) foi obtido como um sólido quase branco a partir do Intermediário 20,1 (845 mg, 3,44 mmol) e do Intermediário 24,1 (1,0 g, 3,44 mmol) analogamente ao Exemplo 1. O grupo protetor benzila foi clivado in situ sob as condições de reação. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de ácido fórmico 95:5 ^ 3:7). HPLC: AtRet = 2,07 min; API-MS: m/z 410,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,56 (d, J = 20,0, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,90 (d, J = 19,8, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 - 6,87 (m, 2H), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 8,91 (br. s., 1H). Exemplo 25: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0119
[01478] A uma solução de Intermediário 24,2 (200 mg, 0,49 mmol) em DCM (13 ml) foram adicionados sucessivamente (S)-butan-2-ol (0,054 ml, 0,59 mmol), PF3 suportado (carregamento de 1,52 mmol/g, 963 mg, 1,46 mmol) e DTAD (169 mg, 0,73 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em TA for 3h, depois filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi puri-ficado porCombi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 1:1) para fornecer o com-posto do título (136 mg, 0,29 mmol, 60%) como uma espuma incolor. TLC: RF = 0,39 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,74 min; API-MS: m/z 466,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,93 - 1,03 (m, 3H, 2 diastereoisômeros visíveis), 1,23 - 1,35 (m, 3H, 2 diastereoisô- meros visíveis), 1,59 - 1,69 (m, 1H), 1,71 - 1,84 (m, 1H), 3,74 (d, J = 20,1, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85 - 3,94 (m, 4H), 4,14 - 4,24 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,67 (d, J = 4,6, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 2H), 6,99 - 7,10 (m, 4H), 7,23 - 7,28 (m, 2H). Exemplo 26: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0120
[01479] A uma solução de Intermediário 26,3 (20 mg, 0,047 mmol) em DCM (1,5 ml) foram adicionados sucessivamente propan-2-ol (0,011 ml, 0,14 mmol), PF3 suportado (carregamento de 1,52 mmol/g, 93 mg, 0,14 mmol) e DTAD (32,7 mg, 0,14 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA for 14h, depois filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 17 mg, 0,029 mmol, 62%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 465,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 5,9, 3H), 2,89 (s, 6H), 3,58 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,91 (d, J = 19,8, 1H), 4,45 (spt, J = 5,9, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,69 - 6,80 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,35 (s, 4H). Intermediário 26,1: ácido (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-acético.
Figure img0121
[01480] Uma mistura de éster etílico de ácido (4-hidróxi-3-metóxi- fenil)-acético (2 g, 9,51 mmol) e mono-hidrato de LiOH (1,2 g, 28,5 mmol) em MeOH (20 ml) e água (10 ml) foi agitada em TA por 14h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, diluída em água e neutralizada pela adição de HCl 2 M em água (14,3 ml). A pasta resultante foi extraída em DCM (3x) e AcOEt (2x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto bruto do título (1,67 g, 9,17 mmol, 96%) como um sólido acastanhado, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 0,77 min ; LC-MS: m/z 183,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,43 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,61 - 6,66 (m, J = 8,1, 2,0, 1H), 6,67 - 6,72 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2,0, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). Intermediário 26,2: cloreto de (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-acetila.
Figure img0122
[01481] O intermediário do título (1,78 g, 8,89 mmol, quant.) foi obtido a partir do Intermediário 26,1 (1,62 g, 8,89 mmol) analogamente ao Intermediário 1,3. Intermediário 26,3: 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-hidróxi-6- metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0123
[01482] O composto do título (1,35 g, 3,19 mmol, 36%) foi obtido como um sólido acastanhado a partir do Intermediário 1,4 (2,3 g, 8,89 mmol) e do Intermediário 26,2 (1,62 g, 8,9 mmol) analogamente ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por cromato- grafia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5 ^ 4:6). TLC: RF = 0,16 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,44 min; LC- MS: m/z 423,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,89 (s, 6H), 3,56 (d, J = 20,1, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,91 (d, J = 19,8, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,70 - 6,77 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,91 - 6,98 (m, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 4H), 8,99 (br. s., 1H). Exemplo 27.
[01483] Compostos 27aa a 27bp foram obtidos a partir do Intermediário 20,3 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 20 ou 21, a partir do Intermediário 22,4 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 22 ou 23, a partir do Intermediário 24,2 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 24 ou 25, ou a partir do Intermediário 26,3 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 26.
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(1) O composto do título (11,8 mg, 0,021 mmol, 57% depois de 2 etapas) foi obtido a partir do Intermediário 20,3 (15 mg, 0,037 mmol) seguindo a mesma sequência de 2 etapas como descrita para o Exemplo 15l. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters). Exemplo 28: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropilamino-2-[4-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0135
[01484] A uma solução de Intermediário 28,9 (400 mg, 0,85 mmol) em DCM(5 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,176 ml, 3,07 mmol), acetona (0,125 ml, 1,71 mmol) e NaBH(OAc)3 (651 mg, 3,07 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 4h de- pois diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / MeOH 99,5:0,5 ^ 9:1) para fornecer o composto do título (392 mg, 0,77 mmol, 90%) como uma resina acastanhada. TLC: RF = 0,41 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,30 min; LC-MS: m/z 511,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 - 1,13 (2d, J = 6,2, 6H), 3,03 (s, 3H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 3,77 (d, J = 19,6, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,34 (d, J = 8,1, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 8,2, 2,1, 1H), 6,56 - 6,64 (m, 3H), 6,87 - 6,94 (m, 3H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 8,45 - 8,50 (m, 2H). Intermediário 28,1: (2-Cloro-5-nitro-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanol.
Figure img0136
[01485] A uma solução de brometo de (4-clorofenil)magnesio (1M em Et2O, 81 ml, 81 mmol) em THF (200 ml) 2-cloro-5-nitrobenzaldeído (10 g, 53,9 mmol) em THF (100 ml) a -78°C (banho de gelo seco / acetona). Depois da adição, a mistura de reação foi adicionalmente agitada a -78°C por 1h depois 10 min a 0°C (banho de gelo). Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (400 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com AcOEt (2 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura depois secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / TBME 95:5 ^ 6:4) para fornecer o composto do título (14,4 g, 48,4 mmol, 90%) como um sólido bege. TLC: RF = 0,80 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,43 min; LC-MS: m/z não detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6,20 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,53 (d, J = 8,6, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,9, 1H), 8,66 (d, J = 2,7, 1H). Intermediário 28,2: (2-Cloro-5-nitro-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona.
Figure img0137
[01486] A uma solução de Intermediário 28,1 (14,07 g, 47,2 mmol) em DCM (236 ml) foi adicionado PDC (26,6 g, 70,8 mmol) em uma porção em TA e a suspensão resultante foi vigorosamente agitada em TA por 14h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, os sólidos foram lavados com DCM e o filtrado evaporado até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 to 9:1) para fornecer o composto do título (11,7 g, 39,5 mmol, 84%) como um óleo viscoso laranja. TLC: RF = 0,47 (heptano / AcOEt 4:1); HPLC: AtRet = 2,64 min; LC-MS: m/z 296,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 7,51 (m, 2H), 7,65 - 7,81 (m, 3H), 8,23 - 8,39 (m, 2H). Intermediário 28,3: éster metílico de ácido [2-(4-Cloro-benzoil)-4-nitro- fenil]-acético.
Figure img0138
[01487] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 3,46 g, 86 mmol) em DMSO foi adicionado lentamente terc-butilmetilmalonato (14,6 ml, 86 mmol) a 0°C (banho de gelo). Depois da adição, a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por 30 min depois resfriada para a TA. Uma solução de Intermediário 28,2 (11,63 g, 39,3 mmol) em DMSO (40 ml) foi adicionada, depois a mistura foi aquecida novamente a 60°C e agitada por 1h30. A mistura de reação foi resfriada até a TA depois diluída em Et2O e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O óleo avermelhado resultante foi dissolvido em DCM (30 ml) e TFA (30 ml) foi lentamente adicionado em TA (Cuidado: ocorreu uma importante evolução de gás !). A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, heptano / TBME 95:5 a 100% TBME) para fornecer o composto do título (13,7 g, 39,4 mmol, quant.) como um sólido quase branco. TLC: RF = 0,36 (heptano / TBME 1:1); HPLC: AtRet = 2,42 min; LC-MS: m/z 334,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,48 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,74 - 7,83 (m, 3H), 8,19 (d, J = 2,4, 1H), 8,42 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H). Intermediário 28,4: ácido [2-(4-Cloro-benzoil)-4-nitro-fenil]-acético.
Figure img0139
[01488] Uma suspensão de Intermediário 28,3 (13,7 g, 39,4 mmol) e mono-hidrato de LiOH (8,64 g, 206 mmol) em MeOH (100 ml) e água (50 ml) foi agitada em TA por 1h depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água e neutralizado pela adição de HCl 2M em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e dissolvido em DCM. A fração orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto bruto do título (10,16 g, 31,8 mmol, 81%) como um sólido bege. HPLC: AtRet = 2,06 min; LC-MS: m/z 320,5 [M+H]+. Intermediário 28,5: éster etílico de ácido {2-[Cloro-(4-cloro-fenil)-metil]- 4-nitro-fenil}-acético.
Figure img0140
[01489] A uma suspensão de Intermediário 28,4 (2,5 g, 7,82 mmol) em EtOH (40 ml) foi adicionado NaBH4 (888 mg, 23,46 mmol) em TA (Cuidado: ocorreu uma importante evolução de gás !). A solução ver-melha resultante foi agitada em TA por 15 min depois resfriada até 0°C (banho de gelo) antes de SOCl2 (8,56 ml, 117 mmol) ser cuidadosamente adicionado. A pasta resultante foi agitada em 0°C for 30 min depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com AcOEt e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 para 1:1) para fornecer o composto do título (2,5 g, 6,79 mmol, 87%) como um óleo amarelo que cristalizou em repouso como um sólido amarelo. TLC: RF = 0,63 (heptano / AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2,85 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (t, J = 7,2, 3H), 3,81 - 4,04 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 4H), 7,61 (d, J = 8,6, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 8,34 (d, J = 2,0, 1H). Intermediário 28,6: Metil-(4-nitro-fenil)-piridin-4-ilmetil-amina.
Figure img0141
A uma solução de N-metil-4-nitroanilina (5 g, 32,9 mmol) em DMF (75 ml) foi lentamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 4,21 g, 105 mmol) em TA (Cuidado: ocorreu uma importante evolução de gás !). A suspensão foi vigorosamente agitada em TA por 15 min depois resfriada para 0°C (banho de gelo). Cloridrato de 4- (Clorometil)piridina (8,09 g, 49,3 mmol) foi adicionada cuidadosamente depois a pasta foi aquecida até a TA e agitada adicionalmente por 45 min. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com Et2O (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto bruto do título (10,13 g) como um sólido laranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 244,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,23 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 6,77 - 6,83 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 8,02 - 8,08 (m, 2H), 8,49 - 8,54 (m, 2H). Intermediário 28,7: N-Metil-N-piridin-4-ilmetil-benzeno-1,4-diamina.
Figure img0142
[01490] Uma suspensão de Intermediário 28,6 (10,13 g) e Fe em pó (18,34 g, 328 mmol) em AcOH (65,7 ml), water (82 ml) e AcOEt (16,4 ml) foi aquecida a 80°C e agitada por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a TA e concentrada sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi basificada pela adição de uma solução aquosa de Na2CO3 2M até pH 8-9 depois filtrada através de uma almofada de Ce- lite e o bolo filtrado foi lavado com AcOEt. O filtrado bifásico foi separado e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, DCM / 7M NH3 em MeOH 99,7 : 0,3 a 95 : 5) para fornecer o composto do título (4,14 g, 19,41 mmol, 59% para 2 etapas) como um sólido acastanhado. TLC: RF = 0,37 (DCM / 7M NH3 in MeOH 95 : 5); HPLC: AtRet = 0,73 min; LC-MS: m/z 214,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 2,80 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,42 (br, s,, 2H), 6,44 - 6,50 (m, 2H), 6,51 - 6,58 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,4, 2H), 8,46 (d, J = 5,6, 2H). Intermediário 28,8: 1 -(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)- fenil]-7-nitro-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0143
[01491] A uma solução de Intermediário 28,7 (1,46 g, 6,84 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados sucessivamente DIPEA (1,49 ml, 8,55 mmol) e uma solução de Intermediário 28,5 (2,1 g, 5,70 mmol) em DCM (10 ml) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 45 min depois evaporada até secar. A uma solução do resíduo resultante em AcOH (20 ml) foi adicionado H2SO4 (0,456 ml, 8,55 mmol) em TA. A mistura foi aquecida a 80°C, agitada por 1h depois resfriada até a TA, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com AcOEt e lavado com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, DCM / MeOH 99,5 : 0,5 a 9 : 1) para fornecer o composto do título (2,08 g, 4,17 mmol, 73%) como um sólido marrom. TLC: RF = 0,43 (DCM / MeOH 9 : 1); HPLC: AtRet = 1,87 min; LC-MS: m/z 499,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3,02 (s, 3H), 3,86 (d, J = 20,3, 1H), 4,15 (d, J = 20,3, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,58 - 6,64 (m, 2H), 6,90 - 6,96 (m, 2H), 7,17 (d, J = 5,5, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 8,13 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 8,41 (d, J = 2,0, 1H), 8,44 - 8,49 (m, 2H). Intermediário 28,9: 7-Amino-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0144
[01492] A uma solução de Intermediário 28,8 (2,08 g, 4,17 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado diidrato de SnCl2 (9,41 g, 41,7 mmol) em TA. A pasta foi aquecida a 80°C e vigorosamente agitada por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a TA e vertida em NaOH 2M em água (62,5 ml). A pasta resultante foi agitada em TA por 10 min depois filtrada através de uma almofada de Celite e o bolo filtrado foi lavado com Et2O. O filtrado bifásico foi separado e a fase aquosa foi extraída com Et2O (2x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, DCM / MeOH 99,5 : 0,5 a 9 : 1) para fornecer o composto do título (1,17 g, 2,50 mmol, 60%) como um sólido marrom. TLC: RF = 0,43 (DCM / MeOH 9 : 1); HPLC: AtRet = 1,20 min; LC-MS: m/z 469,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,02 (s, 3H), 3,45 (d, J = 19,6, 1H), 3,78 (d, J = 19,6, 1H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (br, s,, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 8,2, 1,8, 1H), 6,52 - 6,55 (m, 1H), 6,56 - 6,64 (m, 2H), 6,84 - 6,93 (m, 3H), 7,18 (d, J = 5,4, 2H), 7,24 - 7,38 (m, 4H), 8,48 (d, J = 5,9, 2H). Exemplo 29: N-{1 -(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)- fenil]-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-propionamida.
Figure img0145
[01493] A uma solução de Intermediário 28,9 (30 mg, 0,064 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente piridina (0,010 ml, 0,128 mmol) e cloreto de propionila (0,008 ml, 0,096 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 20,2 mg, 0,032 mmol, 49%) como um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 1,60 min; LC-MS: m/z 525,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,05 (t, J = 7,6, 3H), 2,28 (q, J = 7,6, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,61 (d, J = 20,1, 1H), 3,95 (d, J = 20,1, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,58 - 6,65 (m, 2H), 6,89 - 6,96 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,3, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 4H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,5, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 3H), 8,70 - 8,76 (m, 2H), 9,89 (s, 1H). Exemplo 30: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-(isopropil-propil-amino)-2-[4-(metil- piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0146
[01494] A uma solução de Exemplo 28 (20 mg, 0,039 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,007 ml, 0,117 mmol), propionaldeído (0,009 ml, 0,117 mmol) e NaBH(OAc)3 (24,9 mg, 0,117 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 3h30 depois submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (Sal de TFA, 21 mg, 0,027 mmol, 69%) como um sólido amarelo.HPLC: AtRet = 1,37 min; LC-MS: m/z 553,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, J = 7,3, 3H), 1,11 (d, J = 6,7, 3H), 1,14 (d, J = 6,6, 3H), 1,37 - 1,51 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,04 - 3,11 (m, 2H), 3,51 (d, J = 19,6, 1H), 3,75 (d, J = 19,6, 1H), 3,86 - 3,96 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,61 - 6,68 (m, 2H), 6,70 - 6,79 (m, 2H), 6,90 - 6,96 (m, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 6H), 8,47 - 8,54 (m, 2H). Exemplo 31: 1-(4-Cloro-fenil)-7-[(2-dimetilamino-etil)-isopropil-amino]- 2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- ona.
Figure img0147
[01495] A uma solução do Intermediário 31,2 bruto (138 mg) in MeCN (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,018 ml, 0,314 mmol), formaldeído (37% em água, 0,024 ml, 0,314 mmol) e NaBH(OAc)3 (66,5 mg, 0,314 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 13 mg, 0,016 mmol, 31% depois de 3 etapas) como um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 1,48 min; LC-MS: m/z 580,4 [M+H]+. Intermediário 31,1: éster terc-butílico de ácido [2-({1-(4-Cloro-fenil)-2- [4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-7-il}-isopropil-amino)-etil]-carbâmico.
Figure img0148
[01496] O composto bruto do título (174 mg) foi obtido como um sólido marrom a partir do Exemplo 28 (80 mg, 0,157 mmol) e N-Boc-2- aminoacetaldeído (100 mg, 0,626 mmol) analogamente ao Exemplo 30. O material bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,63 min; LC-MS: m/z 654,5 [M+H]+. Intermediário 31,2: 7-[(2-Amino-etil)-isopropil-amino]-1-(4-cloro-fenil)-2- [4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0149
[01497] Uma solução do Intermediário 31,1 bruto (174 mg) em DCM (2 ml) e TFA (1 ml) foi agitada em TA for 1h30 depois evaporada até secar para fornecer o composto bruto do título (415 mg) como uma resina escura que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,37 min; LC-MS: m/z 554,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (t, J = 6,8, 6H), 2,76 - 2,90 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,28 - 3,36 (m, 2H), 3,52 (d, J = 19,6, 1H), 3,80 (d, J = 19,6, 1H), 3,97 - 4,06 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,59 - 6,66 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,3, 1H), 7,33 - 7,42 (m, 4H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,71 - 7,80 (m, 2H), 8,66 (d, J = 6,1, 2H). Exemplo 32: N-[2-({1 -(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)- fenil]-3-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-isopropil-amino)-etil]- acetamida.
Figure img0150
[01498] O composto do título (10,8 mg, 0,013 mmol, 25% depois de 3 etapas) foi obtido como um sólido bege Intermediário 31,2 (138 mg) e coreto de acetila (0,033 ml, 0,471 mmol) analogamente ao Exemplo 29. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,28 min; LC-MS: m/z 596,4 [M+H]+. Exemplo 33.
[01499] Os compostos 33a a 33r foram obtidos a partir do Intermediário 28,9 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 28 ou 29, ou a partir do Exemplo 28 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 30, 31 ou 32.
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
Exemplo 34: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0156
[01500] Um frasco de reação foi carregado com CuI (0,51 mg, 0,003 mmol) e K3PO4 (22,67 mg, 0,11 mmol) depois esvaziado e reenchido com argônio (3 vezes). N,N'-Dimetiletilenodiamina (0,006 ml, 0,006 mmol), pirrolidin-2-ona (5 Çl, 0,064 mmol), Intermediário 34,3 (30 mg, 0,053 mmol) e tolueno (0,5 ml) foram adicionados, o frasco de reação foi selado, aquecido a 80°C e agitado por 1h30. A mistura de reação foi resfriada até a TA, fitrada através de uma almofada de Celite e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (8 mg, 0,015 mmol, 28%). HPLC: AtRet = 2,50 min; API-MS: m/z 519,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,92 - 1,03 (m, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,23 - 1,33 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,56 - 1,84 (m, 2H), 2,20 (quin, J = 7,5, 2H), 2,67 (t, J = 8,1, 2H), 3,79 (d, J = 19,8, 1H), 3,85 - 3,97 (m, 6H), 4,20 (sxt, J = 6,1, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,67 (d, J = 3,9, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,58 - 7,64 (m, 2H). Intermediário 34,1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(4-iodo-fenil)- amina.
Figure img0157
[01501] O composto do título (2,08 g, 6,10 mmol, 89%) foi obtido como um sólido acastanhado a partir de 4-iodo-fenilamina (1,5 g, 6,85 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (963 mg, 6,85 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6,94 - 7,02 (m, 2H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,69 - 7,76 (m, 2H), 7,82 - 7,89 (m, 2H), 8,40 (s, 1H). Intermediário 34,2: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(4-iodo-fenil)-6-metóxi- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0158
[01502] O intermediário do título (496 mg, 0,98 mmol, 36%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir do Intermediário 34,1 (939 mg, 2,75 mmol) e do Intermediário 24,1 (799 mg, 2,75 mmol) analogamente ao Exemplo 1. O grupo benzila protetor foi clivado in-situ sob as condições de reação. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo ácido fórmico 5% 95:5 ^ 7:3). TLC: RF = 0,40 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,42 min; API-MS: m/z 506,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3,71 (d, J = 19,6, 1H), 3,84 (d, J = 19,8, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,88 - 6,94 (m, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,65 - 7,71 (m, 2H). Intermediário 34,3: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-fenil)- 6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0159
[01503] O composto do título (350 mg, 0,62 mmol, 64%) foi obtidocomo uma espuma amarela a partir do Intermediário 34,2 (496 mg, 0,98 mmol) e (S)-butan-2-ol (0,11 ml, 1,18 mmol) analogamente ao Exemplo 25. A purificação do material bruto foi realizada por cromato- grafia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 4:6). TLC: RF = 0,64 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 3,06 min; API-MS: m/z 562,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,00 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,14 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,50 - 1,75 (m, 2H), 3,75 (d, J = 20,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (d, J = 20,3, 1H), 4,19 - 4,29 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,81 (d, J = 3,4, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 3H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,68 - 7,75 (m, 2H). Exemplo 35: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-pirazol- 1 -il-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0160
[01504] Um frasco de reação foi carregado com Intermediário 34,3 (25 mg, 0,044 mmol), 1H-pirazol (4,5 mg, 0,067 mmol), Cu2O (0,3 mg, 0,002 mmol), salicilaldoxima (1,2 mg, 0,009 mmol) e Cs2CO3 (29,0 mg, 0,089 mmol) depois esvaziado e recarregado com argônio (3 vezes). MeCN (0,5 ml) foi adicionado, o frasco de reação foi lacrado, aquecido a 80°C e agitado por 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída em DCM and fitrada através de uma almofada de Celite. O sólido foi lavado com DCM, o filtrado foi evaporado até secar e o resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (12,5 mg, 0,02 mmol, 46%). HPLC: AtRet = 2,71 min; API-MS: m/z 503,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,93 (m, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,10 - 1,21 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,44 - 1,67 (m, 2H), 3,63 (d, J = 20,0, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,88 - 3,97 (m, 1H), 4,15 - 4,28 (m, 1H), 6,13 (d, J = 3,3, 1H), 6,49 - 6,52 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,7, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 4H), 7,70 (d, J = 1,8, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 8,42 (d, J = 2,5, 1H). Exemplo 36: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1H- pirazol-4-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0161
[01505] Uma mistura de Intermediário 34,3 (20 mg, 0,036 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,36 mg, 0,053 mmol) e Na2CO3 2M aquoso (0,062 ml, 0,125 mmol) em DME (0,6 ml) foi esvaziado sob vácuo e recarregado com argônio (3 vezes). PdCl2(PPh3)2 (1,25 mg, 0,0018 mmol) foi adicionado, o frasco de reação foi lacrado e irradiado em um micro-ondas a 150°C por 15 min. A mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída em AcOEt e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 5 mg, 0,008 mmol, 23%). HPLC: AtRet = 2,38 min; LC-MS: m/z 502,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,92 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,11 - 1,21 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,45 - 1,67 (m, 2H), 3,61 (d, J = 20,0, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 19,8, 3,7, 1H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 6,10 (d, J = 4,1, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,01 - 7,04 (m, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 4H), 7,53 - 7,58 (m, 2H), 8,02 (br. s., 2H).Exemplo 37.
[01506] Compostos 37a a 37c foram obtidos a partir do Intermediário 34,3 (ou análogos similarmente preparados) analogamente ao Exemplo 34, 35 ou 36.
Figure img0162
(1) O composto do título (sal de TFA, 15 mg, 0,023 mmol, 44%) foi obtido a partir do Intermediário 34,3 (30 mg, 0,053 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (11,9 mg, 0,053 mmol) e Pd(PPh3)4 (3,1 mg, 0,003 mmol) como o cata-lisador analogamente ao Exemplo 36. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). Exemplo 38: 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-benzamida.
Figure img0163
[01507] A uma solução de Intermediário 38,3 (25 mg, 0,052 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente etil-metil-amina (0,013 ml, 0,156 mmol), NMM (0,017 ml, 0,156 mmol) e HATU (23,77 mg, 0,063 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois diretamente submetida a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (12,7 mg, 0,024 mmol, 47%), HPLC: AtRet = 2,46 min; LC-MS: m/z 521,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,00 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,11 - 1,28 (m, 6H), 1,50 - 1,77 (m, 2H), 2,95 - 3,10 (m, 3H), 3,53 - 3,62 (m, 1H), 3,77 (d, J = 20,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,05 (d, J = 20,3, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 6,07 (br, s,, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,18 - 7,33 (m, 6H), 7,37 - 7,46 (m, 2H). Intermediário 38,1: éster metílico de ácido 4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)- ilideno]-amino}-benzoico.
Figure img0164
[01508] O composto do título (2,35 g, 8,59 mmol, 87%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir de metil 4-aminobenzoato (1,5 g, 9,92 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (1,40 g, 9,92 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3,95 (s, 3H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 2H), 7,84 - 7,91 (m, 2H), 8,07 - 8,13 (m,2H), 8,42 (s, 1H). Intermediário 38,2: éster metílico de ácido 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4- cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoico.
Figure img0165
[01509] O composto do título (780 mg, 1,58 mmol, 64%) foi obtido a partir do Intermediário 38,1 (672 mg, 2,45 mmol) e Intermediário 1,3 (630 mg, 2,45 mmol) analogamente ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna de fase reversa (C18; gradiente de eluição, água contendo TFA 0,5% / MeCN 95:5 ^ 1:9). HPLC: AtRet = 2,75 min; LC-MS: m/z 494,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,94 - 1,03 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diasesteroi- sômeros), 1,26 - 1,35 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,56 - 1,85 (m, 2H), 3,72 - 3,87 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,17 - 4,28 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,75 (d, J = 4,9, 1H), 7,06 - 7,12 (m, 2H), 7,25 - 7,32 (m, 4H), 8,01 - 8,08 (m, 2H). Intermediário 38,3: ácido 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoico.
Figure img0166
[01510] Uma mistura de Intermediário 38,2 (400 mg, 0,81 mmol) e mono-hidrato de LiOH (170 mg, 4,05 mmol) em MeOH (8 ml) e água (2 ml) foi agitada em TA por 5h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, diluída em água e neutralizada com HCl 2 M em água. A pasta resultante foi extraida com DCM (3x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto do título bruto(461 mg, quant.) como um óleo la-ranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,41 min ; LC-MS: m/z 480,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,95 - 1,03 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,29 - 1,34 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,58 - 1,85 (m, 2H), 3,72 - 3,87 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,19 - 4,28 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,77 (d, J = 4,9, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 8,05 - 8,11 (m, 2H). Exemplo 39: metilamida de ácido (2S,4R)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4- cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoil}-4- hidróxi-pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0167
[01511] A uma solução de Intermediário 39,1 (30 mg, 0,051 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente metilamina (solução 2M em THF, 0,25 ml, 0,50 mmol), NMM (0,017 ml, 0,156 mmol) e HATU (28,9 mg, 0,076 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois diluída em AcOEt e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (19,9 mg, 0,033 mmol, 65%) como um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 2,00 min; LC-MS: m/z 606,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,94 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,11 - 1,22 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diasesteroisômeros), 1,47 - 1,68 (m, 2H), 1,79 - 1,88 (m, 1H), 2,04 - 2,12 (m, 1H), 2,55 - 2,60 (m, 2H), 3,26 (d, J = 11,0, 1H), 3,51 - 3,77 (m, 5H), 3,89 (dd, J = 19,8, 7,3, 1H), 4,17 - 4,29 (m, 2H), 4,46 (t, J = 8,5, 1H), 6,18 (d, J = 2,9, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (d, J = 10,5, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,81 - 7,89 (m, 1H). Intermediário 39,1: ácido (2S,4R)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro- fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoil}-4-hidróxi- pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0168
[01512] A uma solução de Intermediário 38,3 (73 mg, 0,15 mmol) em DCM (1 ml) foram adicionados sucessivamente cloreto de oxalila (0,020 ml, 0,23 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (0,001 ml, 0,015 mmol) a 0°C (banho de gelo). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min depois DIPEA (0,106 ml, 0,608 mmol) e cloridrato de éster metílico de ácido (2S,4R)-4-hidróxi-pirrolidine-2-carboxílico (41,4 mg, 0,228 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi deixada aquecer até a TA e agitada por 1h. Uma solução aquosa de KOH 2M foi adicionada e epois a mistura heterogênea foi agitada por 30 min e extraída com Et2O. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título bruto (71 mg, 0,12 mmol, 79%) como uma resina amarela, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,04 min; LC-MS: m/z 593,4 [M+H]+. Exemplo 40.
[01513] Compostos 40a a 40l foram obtidos a partir do Intermediário 38,3 (ou análogos similarmente preparados) analogamente aoExemplo 38 ou 39.
Figure img0169
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
[01514] A uma solução de Intermediário 38,2 (50 mg, 0,10 mmol) em THF (1 ml) foram sucessivamente adicionados LiBH4 (6,6 mg, 0,30 mmol) e MeOH (0,012 ml, 0,30 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois paralisada cuidadosamente pela adição de HCl 2M em água, diluída em DCM e lavada com Na2CO3 2M em água. A camada aquosa foi posteriormente extraída com DCM (2x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 100% TBME) para fornecer o composto do título (22 mg, 0,047 mmol, 47%) como uma espuma. TLC: RF = 0,13 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,33 min; LC-MS: m/z 466,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,93 - 1,03 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,24 - 1,34 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,61 - 1,86 (m, 2H), 3,76 (d, J = 19,8, 1H), 3,84 - 3,92 (m, 4H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,68 - 6,74 (m, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 2H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 2H). Exemplo 42: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0173
[01515] A uma solução de Intermediário 42,3 (25 mg, 0,055 mmol) em DCM (1 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,009 ml, 0,15 mmol), piridino-4-carbaldeído (0,006 ml, 0,061 mmol) e NaBH(OAc)3 (19,4 mg, 0,091 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada for 2h, depois AcOH (0,008 ml, 0,14 mmol) adicional, formalde- ído (37% em água, 0,008 ml, 0,11 mmol) e NaBH(OAc)3 adicional (17 mg, 0,083 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h e depois foi adicionada água e as duas fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x) e as frações orgânicas combinadas foram evaporadas até secar. O resíduo resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 10,8 mg, 0,016 mmol, 29%). HPLC: AtRet = 2,05 min; LC-MS: m/z 556,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,94 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,09 - 1,22 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,43 - 1,68 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,56 (d, J = 19,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 4,16 - 4,30 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,93 - 5,98 (m, 1H), 6,57 - 6,64 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,03 (d, J = 6,6, 1H), 7,18 (d, J = 5,4, 2H), 7,34 (s, 4H), 8,48 (d, J = 4,9, 2H).Intermediário 42,1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(4-nitro-fenil)-
Figure img0174
[01516] O composto do título (2,27 g, 8,69 mmol, 80%) foi obtido como um sólido amarelo a partir de 4-nitro-fenilamina (1,5 g, 10,86 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (1,53 g, 10,86 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,85 - 7,92 (m, 2H), 8,26 - 8,34 (m, 2H), 8,42 (s, 1H). Intermediário 42,2: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4- nitro-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0175
[01517] O composto do título (700 mg, 1,46 mmol, 47%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 42,1 (812 mg, 3,12 mmol) e Intermediário 1,3 (800 mg, 3,12 mmol) analogamente ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 2,81 min; LC- MS: m/z 481,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,96 - 1,04 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,28 - 1,35 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,60 - 1,87 (m, 2H, mistura de diastereoisômeros), 3,75 - 3,80 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,19 - 4,31 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (d, J = 4,9, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,46 (m, 2H), 8,20 - 8,27 (m, 2H). Intermediário 42,3: 2-(4-Amino-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro- fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0176
[01518] Em um frasco de reação lacrado, uma mistura de Intermediário 42,2 (700 mg, 1,46 mmol) e Fe (813 mg, 14,6 mmol) em AcOH (2,8 ml), água (4 ml) e AcOEt (0,8 ml) foi aquecida a 80°C e agitada por 1h. A suspensão foi resfriada até a TA, neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 para pH 7 e filtrada através de uma almofada de Celite. O sólido foi lavado com e o filtrado bifásico foi transferido em um funil separado. A camada aquosa foi separada e extraída posteriormente com AcOEt (3 x). As frações orgânicas combi-nadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto bruto do título (651 mg, 1,44 mmol, 99%) como uma espuma amarela, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 451,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,91 - 1,02 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diaste- reoisômeros), 1,21 - 1,32 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisôme- ros), 1,54 - 1,83 (m, 2H), 3,83 (d, J = 20,3, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,97 (d, J = 20,1, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,61 (d, J = 4,6, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,81 - 6,93 (m, 4H), 6,99 - 7,04 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H). Exemplo 43: N-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-metil-acetamida.
Figure img0177
[01519] O composto do título (50,7 mg, 0,10 mmol, 57%) foi obtido a partir do Intermediário 43,3 (50 mg, 0,17 mmol) e do Intermediário 1,3 (44,8 mg, 0,17 mmol) analogamente ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 2,37 min; LC-MS: m/z 507,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,94 - 1,03 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diaste- reoisômeros), 1,26 - 1,34 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisôme- ros), 1,56 - 1,84 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,78 (d, J = 19,8, 1H), 3,88 (d, J = 19,6, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 5,79 (br, s,, 1H), 6,71 - 6,76 (m, 2H), 7,09 - 7,14 (m, 2H), 7,17 - 7,32 (m, 6H). Intermediário 43,1: N-Metil-N-(4-nitro-fenil)-acetamida.
Figure img0178
[01520] A uma solução de N-metil-4-nitroanilina (200 mg, 1,31 mmol) em THF (5 ml) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,364 ml, 2,63 mmol), cloreto de acetila, (0,14 ml, 1,97 mmol) e DMAP (8,0 mg, 0,066 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois diluída em AcOEt e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto bruto do título (275 mg) como um sólido acastanhado, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,17 min; LC-MS: m/z 195,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 2,05 (br, s,, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 8,27 - 8,36 (m, 2H). Intermediário 43,2: N-(4-Amino-fenil)-N-metil-acetamida.
Figure img0179
[01521] Uma solução de Intermediário 43,1 (275 mg, 1,232 mmol) em EtOH (5 ml) foi desgaseificada sob vácuo e recarregada com argô- nio. Pd/C (1,31 mg, 0,012 mmol) e format de amônia (155 mg, 2,46 mmol) foram sucessivamente adicionados e a mistura heterogênea em TA por 2h depois filtrada sobre uma almofada de Celite e o catalisador lavado com DCM. O filtrado foi evaporado até secar e o material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) para fornecer o composto do título (190 mg, 1,16 mmol, 94%) como um óleo amarelo. TLC: RF = 0,35 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: BtRet = 0,17 and 0,24 min; API-MS: m/z 165,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,87 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,67 - 6,73 (m, 2H), 6,94 - 6,99 (m, 2H). Intermediário 43,3: N-(4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}- fenil)-N-metil-acetamida.
Figure img0180
[01522] O composto do título (160 mg, 0,56 mmol, 92%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 43,2 (100 mg, 0,61 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (86 mg, 0,61 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,93 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,19 - 7,30 (m, 4H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,84 - 7,92 (m, 2H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 44: N-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-ciclopentilmetil-acetamida.
Figure img0181
[01523] A uma solução de Intermediário 44,1 (24 mg, 0,045 mmol) em THF (1 ml) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,012 ml, 0,090 mmol), DMAP (0,28 mg, 0,002 mmol) e cloreto de acetila (0,007 ml, 0,090 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h, diluída em DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 2,89 min; LC-MS: m/z 575,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,94 - 1,03 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,18 - 1,26 (m, 2 H), 1,26 - 1,34 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,47 - 1,84 (m, 8H), 1,88 (s, 3H), 1,97 - 2,06 (m, 1H), 3,66 - 3,73 (m, 2H), 3,75 - 3,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,71 - 6,76 (m, 2H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 4H). Intermediário 44,1:7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4- (ciclopentilmetil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- ona.
Figure img0182
[01524] A uma solução de Intermediário 42,3 (25 mg, 0,044 mmol) em DCM (1 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,006 ml, 0,11 mmol), ciclopentanocarbaldeído (0,006 ml, 0,053 mmol) e NaBH(OAc)3 (14,1 mg, 0,066 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois Na2CO3 2 M em água foi adicionado, as duas fases foram separadas e a camada aquosa foi posteriormente extraída com DCM (2x). As frações orgânicas combinadas foram eva-poradas até secar para fornecer o composto bruto do título (23,6 mg, 0,044 mmol, quant.) como um sólido acastanhado. HPLC: AtRet = 2,57 min; LC-MS: m/z 533,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,93 - 1,02 (m, 3H), 1,23 - 1,33 (m, 5H), 1,51 - 1,88 (m, 8H), 2,11 - 2,22 (m, 1H), 3,01 (d, J = 7,3, 2H), 3,74 (d, J = 19,8, 1H), 3,85 - 3,92 (m, 4H), 4,14 - 4,24 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,52 - 6,58 (m, 2H), 6,66 (d, J = 4,2, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 2H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 2H). Exemplo 45: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piperidin-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0183
[01525] A uma solução de Intermediário 42,3 (25 mg, 0,055 mmol) em DCM(0,5 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,006 ml, 0,111 mmol), terc-butil 3-formilpiperidina-1-carboxilato (13,0 mg, 0,061 mmol) e NaBH(OAc)3 (23,5 mg, 0,111 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, depois diluída com DCM e lavada com água. A fase foi seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporada até secar. A resina amarela resultante foi dissolvida em DCM (0,5 ml) depois AcOH (0,006 ml, 0,111 mmol), formaldeído (37% em água, 0,008 ml, 0,111 mmol) e NaBH(OAc)3 (23,5 mg, 0,111 mmol) foram sucessivamente adicionados em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, depois diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. A resina amarela resultante foi dissolvida em DCM (1 ml) e TFA (0,021 ml, 0,272 mmol) foi adicionado em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7 mg, 0,01 mmol, 19%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,11 min; LC-MS: m/z 562,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,95 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,10 - 1,26 (m, 4H), 1,44 - 1,69 (m, 3H), 1,69 - 1,84 (m, 2H), 2,01 - 2,15 (m, 1H), 2,59 - 2,80 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,10 - 3,26 (m, 4H), 3,58 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,87 - 3,97 (m, 1H), 4,17 - 4,31 (m, 1H), 5,92 - 5,99 (m, 1H), 6,58 - 6,66 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,89 - 6,96 (m, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 1H), 7,36 (s, 4H). Exemplo 46: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(1 - metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0184
[01526] A uma solução de Exemplo 45 (sal de TFA, 7 mg, 0,01 mmol) em DCM (0,5 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,001 ml, 0,021 mmol), formaldeído (37% em água, 0,002 ml, 0,021 mmol) e NaBH(OAc)3 (4,4 mg, 0,021 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, depois diluída em DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7,4 mg, 0,01 mmol, quant.) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,11 min; LC-MS: m/z 576,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,92 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de di- astereoisômeros), 1,10 - 1,20 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoi- sômeros), 1,44 - 1,67 (m, 4H), 1,69 - 1,87 (m, 2H), 2,04 - 2,19 (m, 1H), 2,65 - 2,81 (m, 5H), 2,84 - 2,93 (m, 3H), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,22 - 3,41 (m, 3H), 3,56 (d, J = 20,0, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,91 (d, J = 20,0, 1H), 4,17 - 4,27 (m, 1H), 5,91 - 5,96 (m, 1H), 6,58 - 6,63 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,88 - 6,94 (m, 2H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 4H). Exemplo 47: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piperidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0185
[01527] O composto do título (sal de TFA, 27 mg, 0,04 mmol, 36%) foi obtido como como um sólido amarelo claro a partir do Intermediário 42,3 (50 mg, 0,111 mmol) e benzil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (30,2 mg, 0,122 mmol) analogamente ao Exemplo 45. A clivagem do grupo protetor carbameto de benzilóxi foi obtida por hidrogenólise com formato de amônia (1,5 equiv.) e Pd/C (0,05 equiv.) como um catalisador em EtOH (0,1 M) em TA por 2h. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 2,01 min; LC-MS: m/z 562,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 0,83 - 0,95 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,10 - 1,22 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,23 - 1,37 (m, 2H), 1,45 - 1,69 (m, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 2H), 1,87 - 1,98 (m, 1H), 2,75 - 2,88 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,16 - 3,30 (m, 4H), 3,60 (d, J = 20,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,86 - 3,95 (m, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 5,95 (d, J = 2,9, 1H), 6,56 - 6,64 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,88 - 6,96 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,9, 1H), 7,36 (s, 4H), 8,06 - 8,20 (m, 1H), 8,41 - 8,54 (m, 1H). Exemplo 48: 2-{4-[(1-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- ona. O&
Figure img0186
[01528] A uma solução de Exemplo 47 (sal de TFA, 12 mg, 0,018 mmol) em DCM (0,5 ml) foram sucessivamente adicionados piridina (0,009 ml, 0,107 mmol) e anidrido acético (0,002 ml, 0,026 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com AcOEt e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7,1 mg, 0,01 mmol, 55%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,24 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,82 - 0,92 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 0,93 - 1,03 (m, 1H), 1,05 - 1,21 (m, 4H), 1,45 - 1,65 (m, 4H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,37 - 2,45 (m, 1H), 2,84 - 2,98 (m, 4H), 3,12 - 3,20 (m, 2H), 3,56 (d, J = 19,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,74 - 3,81 (m, 1H), 3,84 - 3,92 (m, 1H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,31 - 4,39 (m, 1H), 5,94 (d, J = 4,1, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,86 - 6,92 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,3, 1H), 7,34 (s, 4H). Exemplo 49:7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(1 - metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0187
[01529] A uma solução Exemplo 47 (20 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,015 ml, 0,11 mmol) e cloreto de metanossulfonila (8,2 mg, 0,071 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois submetida dire-tamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 16,1 mg, 0,021 mmol, 60%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,53 min; LC-MS: m/z 640,4 [M+H]+. Exemplo 50: dimetilamida de ácido 4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4- cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil- amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico.
Figure img0188
[01530] A uma solução de Exemplo 47 (20 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,015 ml, 0,11 mmol) e cloreto de dimetilcarbamoila (0,007 ml, 0,071 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA for 30 min depois diretamente submetida a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 17,4 mg, 0,023 mmol, 65%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,39 min; LC- MS: m/z 633,4 [M+H]+.Exemplo 51: 2-{4-[(Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}- 7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin- 3-ona.
Figure img0189
[01531] A uma solução de Intermediário 51,1 (1,35 g, 2,0 mmol) em DCM(16 ml) foi adicionado TFA (8,0 ml, 104 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois evaporada até secar. O material bruto resultante foi dissolvido em AcOEt e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / 7M NH3 em MeOH 99,5 : 0,5 ^ 9 : 1) para fornecer o composto do título (761 mg, 1,32 mmol, 66%) como um sólido marrom, TLC: RF = 0,26 (DCM / 7M NH3 in MeOH 9 : 1); HPLC: AtRet = 1,91 min; LC-MS: m/z 576,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,97 (m, 6H), 1,11 - 1,23 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,43 - 1,78 (m, 8H), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,04 - 3,14 (m, 2H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,8, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 5,95 (d, J = 3,4, 1H), 6,51 - 6,61 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,04 (d, J = 5,9, 1H), 7,35 (s, 4H). Intermediário 51,1: éster terc-butílico de ácido {4-[({4-[7-((R)-sec- Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0190
[01532] A uma solução de Intermediário 42,3 (1,0 g, 2,23 mmol) em DCM(13 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,26 ml, 4,46 mmol), éster terc-butílico de ácido (trans)-(4-formil-ciclo-hexil)- carbâmico (557 mg, 2,45 mmol) e NaBH(OAc)3 (945 mg, 4,46 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, depois diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em DCM (13 ml) depois AcOH (0,25 ml, 4,44 mmol), formaldeído (37% em água, 0,33 ml, 4,44 mmol) e NaBH(OAc)3 (940 mg, 4,44 mmol) foram sucessivamente adicionados em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, depois diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1 : 1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95 : 5 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH) para fornecer o composto do título (1,35 g, 2,0 mmol, 90%) como um sólido amarelo. TLC: RF = 0,32 (heptano / DCM / TBME contendo 1% de NH3 7M em MeOH 1 : 1 : 2); HPLC: AtRet = 2,80 min; LC-MS: m/z 676,6 [M+H]+. Exemplo 52: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4- etilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
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[01533] A uma solução de Exemplo 51 (60 mg, 0,10 mmol) em DCM (1,5 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,06 ml, 1,04 mmol), acetaldeído (0,032 ml, 0,57 mmol) e NaBH(OAc)3 (221 mg, 1,04 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 14h, diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto bruto do título (55 mg, 0,091 mmol, 88%) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,97 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+. Exemplo 53: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{[4-(etil-metil- amino)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona.
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[01534] A uma solução de Exemplo 52 (13,8 mg, 0,023 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,003 ml, 0,046 mmol), formaldeído (37% em água, 0,003 ml, 0,046 mmol) e NaBH(OAc)3 (9,7 mg, 0,046 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois diretamente submetida a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7,4 mg, 0,010 mmol, 44%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,01 min; LC-MS: m/z 618,4 [M+H]+. Exemplo 54.
[01535] Compostos 54aa a 54ce foram obtidos a partir do Intermediário 42,3 (ou análogos similarmente preparados), Exemplo 47 (ou análogos similarmente preparados), Exemplo 51 (ou análogos similarmente preparados) ou Exemplo 52 (ou análogos similarmente preparados), analogamente ao Intermediário 44,1, Exemplo 42, 46, 48, 49, 50, 52, ou 53.
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Exemplo 55: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1- pirrolidin-1-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona. (Método A)
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[01536] A uma solução de Intermediário 55,2 (35 mg, 0,073 mmol) em MeOH (1 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,017 ml, 0,29 mmol), pirrolidina (0,018 ml, 0,22 mmol) e NaBH3CN (13,8 mg, 0,22 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois Na2CO3 2M em água e DCM foi adicionado. As duas fases foram separadas, a camada aquosa foi extraída posteriormente com DCM (2x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (24,1 mg, 0,037 mmol, 51%). HPLC: AtRet = 2,01 min; LC- MS: m/z 533,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,00 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,14 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,50 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,76 (m, 3H), 1,86 - 2,00 (m, 1H), 2,01 - 2,28 (m, 3H), 2,92 - 3,17 (m, 2H), 3,19 - 3,29 (m, 1H), 3,73 - 3,82 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (d, J = 20,5, 1H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 4,34 - 4,44 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,78 - 6,83 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 4H), 7,46 - 7,52 (m, 2H). Intermediário 55,1: 1-(4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}- fenil)-etanona.
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[01537] O composto do título (460 mg, 1,80 mmol, 49%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir de 1-(4-amino-fenil)-etanona (500 mg, 3,7 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (520 mg, 3,7 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 2,64 (s, 3H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,85 - 7,92 (m, 2H), 8,00 - 8,06 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). Intermediário 55,2: 2-(4-Acetil-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)- 6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
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[01538] O composto do título (286 mg, 0,60 mmol, 62%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 55,1 (248 mg, 0,96 mmol) e do Intermediário 1,3 (247 mg, 0,96 mmol) analogamente ao Exemplo 1. A purificação do material bruto foi realizada por cro- matografia de coluna em fase reversa (C18; gradiente de eluição, água contendo TFA 0,5%/ MeCN 95:5 ^ 3:7). HPLC: AtRet = 2,63 min; LC- MS: m/z 478,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 - 0,95 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,13 - 1,23 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,46 - 1,69 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,66 (d, J = 19,8, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 19,8, 3,9, 1H), 4,20 - 4,31 (m, 1H), 6,25 (d, J = 3,4, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,1, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 6H), 7,91 - 7,97 (m, 2H). Exemplo 56: 7-((R)-sec-Butóxi)-1 -(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1 - morfolin-4-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona. (Método B)
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[01539] A uma solução de Intermediário 55,2 (30 mg, 0,063 mmol) em THF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente morfolino (0,016 ml, 0,188 mmol) e Ti(OiPr)4 (0,056 ml, 0,188 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida até refluir, agitada por 14h e resfriada até a TA. MeOH (0,2 ml) seguido por NaBH4 (2,4 mg, 0,063 mmol) foram adicio-nados e a mistura foi agitada em TA por 1h. Celite e água foram adici-onados, a mistura heterogênea foi vigorosamente agitada por 15 min, filtrada e o colo filtrato foi lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de Na2CO3 2M e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para for-necer o composto do título (sal de TFA, 19,8 mg, 0,038 mmol, 48%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,91 min; LC-MS: m/z 549,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,00 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,14 - 1,26 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de dias- tereoisômeros), 1,50 - 1,73 (m, 2H), 1,76 (t, J = 6,4, 3H), 2,93 - 3,20 (m, 3H), 3,60 - 3,84 (m, 3H), 3,79 (d, J = 20,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 - 4,16 (m, 2H), 4,07 (d, J = 20,5, 1H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 4,43 - 4,52 (m, 1H), 6,06 (br, s,, 1H), 6,78 - 6,83 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,48 - 7,55 (m, 2H). Exemplo 57: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-hidróxi-etil)- fenil]-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
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[01540] A uma solução de Intermediário 55,2 (25 mg, 0,052 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado NaBH4 (4 mg, 0,11 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (11 mg, 0,021 mmol, 39%). HPLC: AtRet = 2,42 min; LC-MS: m/z 480,5 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,93 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisô- meros), 1,11 - 1,21 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,28 (d, J = 6,6, 3H), 1,45 - 1,67 (m, 2H), 3,59 (d, J = 19,7, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,89 (dd, J = 19,6, 3,6, 1H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 4,64 - 4,70 (m, 1H), 6,07 (d, J = 4,3, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,8, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 4H). Exemplo 58: N-(1 -{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil-acetamida.
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[01541] A uma solução de Intermediário 58,1 (272 mg, 0,54 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados sucessivamente piridina (0,22 ml, 2,68 mmol) e anidrido acético (0,061 ml, 0,64 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, diluída em AcOEt e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por Cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / MeOH 9:1] 95:5 ^ 1:1) para fornecer o composto do título (215 mg, 0,39 mmol, 73%) como uma resina amarela. TLC: RF = 0,31 (DCM / MeOH 95:5); HPLC: AtRet = 2,54 min; LC-MS: m/z 549,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,74 - 0,96 (m, 6H), 1,10 - 1,23 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,38 - 1,71 (m, 5H), 2,02 - 2,14 (m, 3H), 2,82 - 3,26 (m, 2H), 3,58 - 3,67 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 4,17 - 4,30 (m, 1H), 5,04 - 5,74 (m, 1H, mistura de diastereoisômeros), 6,07 - 6,15 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 - 7,08 (m, 1H), 7,10 - 7,21 (m, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 4H). Intermediário 58,1: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1- etilamino-etil)-fenil]-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
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[01542] A uma solução de Intermediário 55,2 (500 mg, 1,05 mmol) em THF seco (5 ml) foram adicionados sucessivamente Ti(OiPr)4 (0,929 ml, 3,14 mmol) e etilamina (solução 2M em THF, 2,62 ml, 5,23 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida até refluir por 3h depois resfriada até a TA. NaBH3CN (197 mg, 3,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA por 14h. Celite e água foram adicionados, a mistura heterogênea foi vigorosamente agitada por 15 min, filtrada e o bolo filtrado foi lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de Na2CO3 2M e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Compa-nion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 ^ 100% of TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH) para fornecer o composto do título (272 mg, 0,54 mmol, 51%) como uma espuma amarela. HPLC: AtRet = 1,95 min; LC- MS: m/z 507,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,98 (m, 6H), 1,12 - 1,22 (m, 3H), 1,45 - 1,68 (m, 3H), 1,80 - 1,94 (m, 1H), 2,20 - 2,38 (m, 3H), 3,54 - 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 4,17 - 4,30 (m, 1H), 6,05 - 6,11 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 3H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,35 (s, 4H). Exemplo 59: (1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil-amida de ácido 1-Acetil- piperidina-4-carboxílico.
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[01543] A uma solução de Intermediário 58,1 (25 mg, 0,049 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente ácido1- acetilpiperidina-4-carboxílico (16,9 mg, 0,099 mmol), NMM (0,016 ml, 0,148 mmol) e HATU (28,1 mg, 0,074 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida a50°C e agitada por 24h depois resfriada até a TA, diluída com AcOEt e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (8,6 mg, 0,013 mmol, 26%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,47 min; LC- MS: m/z 660,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,87 - 1,07 (m, 6H), 1,11 - 1,27 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,48 -1,87 (m, 9H), 2,10 - 2,15 (m, 3H), 2,60 - 2,79 (m, 1H), 2,83 - 2,97 (m, 1H), 2,98 - 3,27 (m, 2H), 3,71 - 3,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,89 - 4,11 (m, 2H), 4,16 - 4,30 (m, 1H), 4,48 - 4,66 (m, 1H), 5,30 - 5,45 (m, 1H), 5,80 - 5,93 (m, 1H), 5,97 - 6,08 (m, 1H), 6,79 (d, J = 3,4, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 - 7,22 (m, 4H), 7,26 - 7,37 (m, 4H). Exemplo 60: (1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil-amida de ácido piperidi- na-4-carboxílico.
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[01544] A uma solução de Intermediário 60,1 (13,7 mg, 0,019 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,058 ml, 0,76 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada por 1h depois evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 8,2 mg, 0,011 mmol, 58%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,01 min; LC-MS: m/z 618,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,84 - 1,04 (m, 6H), 1,10 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisôme- ros), 1,45 - 1,76 (m, 5H), 1,83 - 2,07 (m, 4H), 2,89 - 3,54 (m, 5H), 3,69 - 3,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,99 - 4,11 (m, 1H), 4,15 - 4,31 (m, 1H), 5,27 - 5,41 (m, 1H), 5,77 - 5,90 (m, 1H), 5,95 - 6,05 (m, 1H), 6,72 - 6,82 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,08 - 7,41 (m, 8H). Intermediário 60,1: éster terc-butílico de ácido 4-[(1-{4-[7-((R)-sec- Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-etil-carbamoil]-piperidina-1-carboxílico.
Figure img0220
[01545] O composto do título (15 mg, 0,02 mmol, 40%) foi obtido como um sólido incolor a partir do Intermediário 58,1 (25 mg, 0,049 mmol) e éster mono-terc-butílico de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (22,6 mg, 0,099 mmol) analogamente ao Exemplo 59. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 3,07 min; LC-MS: m/z 718,8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,86 - 1,06 (m, 6H), 1,11 - 1,27 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,48 (s, 9H), 1,51 - 1,78 (m, 9H), 2,70 - 3,26 (m, 4H), 3,71 - 3,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,98 - 4,31 (m, 4H), 5,28 - 5,42 (m, 1H), 5,80 - 5,91 (m, 1H), 5,96 - 6,06 (m, 1H), 6,77 - 6,80 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,09 - 7,21 (m, 4H), 7,26 - 7,36 (m, 4H). Exemplo 61: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1- (piperidin-4-ilamino)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0221
[01546] A uma solução de Intermediário 61,1 (20 mg, 0,030 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado TFA (0,023 ml, 0,300 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7 mg, 0,01 mmol, 34%) como um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 1,69 min; LC-MS: m/z 562,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,00 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,14 - 1,26 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,49 - 1,78 (m, 5H), 1,79 - 1,99 (m, 2H), 2,18 - 2,30 (m, 1H), 2,34 - 2,47 (m, 1H), 2,92 - 3,10 (m, 2H), 3,24 - 3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,61 (m, 2H), 3,79 (d, J = 20,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,09 (d, J = 20,8, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 4,56 - 4,66 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,79 - 6,83 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 4H), 7,49 - 7,56 (m, 2H). Intermediário 61,1: éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[7-((R)-sec- Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etilamino)-piperidina-1-carboxílico.
Figure img0222
[01547] A uma solução de Intermediário 55,2 (136 mg, 0,285 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados sucessivamente terc-butil 4- aminopiperidina-1-carboxilato (171 mg, 0,854 mmol) e Ti(oiPr)4 (0,253 ml, 0,854 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida até refluir, agitada por 14h e resfriada até a TA. MeoH (0,2 ml) seguido por NaBH4 (10,76 mg, 0,285 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em TA por 1h. Celite e água foram adicionados, a mistura heterogênea foi vigorosamente agitada por 15 min, filtrada e o bolo filtrado foi lavado com AcoEt. o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de Na2Co3 2M e a fase orgânica foi seca sobre Na2So4, filtrada e evaporada até secar. o material bruto resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Sio2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / MeOH 9:1] 95:5 ^ 2:8) para fornecer o composto do título (162 mg, 0,245 mmol, 86%) como uma espuma amarela. TLC: RF = 0,31 (DCM / MeOH 95:5); HPLC: AtRet = 2,20 min;LC-MS: m/z 662,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 - 0,95 (2t, 3H, mistura de diastereoisômeros), 0,98 - 1,28 (m, 7H), 1,32 - 1,44 (m, 9H), 1,45 - 1,72 (m, 3H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 1,89 - 2,04 (m, 1H), 2,24 - 2,37 (m, 1H), 2,57 - 2,80 (m, 2H), 3,60 (d, J = 19,6, 1H), 3,68 - 3,92 (m, 7H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 6,07 - 6,14 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 3H), 7,27 - 7,40 (m, 6H). Exemplo 62: N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-piperidin-4-il- acetamida.
Figure img0223
[01548] A uma solução de Intermediário 61,1 (20 mg, 0,030 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente cloreto de acetila (0,003 ml, 0,045 mmol) e Et3N (0,013 ml, 0,090 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (0,5 ml) e depois TFA (0,023 ml, 0,300 mmol) foi adicionado em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 11,6 mg, 0,016 mmol, 54%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,93 min; LC-MS: m/z 604,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 - 0,96 (m, 3H), 1,12 - 1,24 (m, 4H), 1,49 - 1,68 (m, 5H), 1,68 - 1,78 (m, 1H), 2,78 - 3,02 (m, 4H), 3,13 - 3,22 (m, 1H), 3,25 - 3,33 (m, 1H), 3,33 - 3,46 (m, 1H), 3,62 (d, J = 19,7, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 - 3,90 (m, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 4,93 - 5,02 (m, 1H), 6,02 (br, s,, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,86 - 6,89 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,25 - 7,34 (m, 4H). Exemplo 63: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1 -(metil- piperidin-4-il-amino)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0224
[01549] A uma solução de Intermediário 61,1 (25 mg, 0,038 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,006 ml, 0,113 mmol), formaldeído (37% em água, 0,008 ml, 0,113 mmol) e NaBH(OAc)3 (24,0 mg, 0,113 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporada até secar. A espuma amarela resultante foi dissolvida em DCM (0,5 ml) e TFA (0,059 ml, 0,760 mmol) foi adicionado em TA. A mistura de reação foi agitada por 20 min depois evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado porHPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 22 mg, 0,038 mmol, quant.) como um sólidoincolor. HPLC: AtRet = 1,66 min; LC-MS: m/z 576,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 - 0,96 (m, 3H), 1,12 - 1,30 (m, 4H), 1,47 - 1,69 (m, 5H), 1,71 - 1,83 (m, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 1H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 2,24 - 2,36 (m, 1H), 2,36 - 2,46 (m, 2H), 2,60 - 2,71 (m, 2H), 2,71 - 2,86 (m, 1H), 2,88 - 3,06 (m, 1H), 3,06 - 3,17 (m, 1H), 3,64 (d, J = 20,1, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,83 - 3,98 (m, 1H), 4,19 - 4,32 (m, 1H), 4,61 - 4,87 (m, 1H), 6,12 - 6,23 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,03 - 7,13 (m, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 7,51 - 7,63 (m, 2H). Exemplo 64: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{1 -[(cis-4- dimetilamino-ciclo-hexil)-metil-amino]-etil}-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0225
[01550] O composto do título (sal de TFA, 17,4 mg, 0,024 mmol, 54%) foi obtido como um sólido incolor pela metilação de Intermediário 64,2 (sal de TFA, 30 mg, 0,043 mmol) com formaldeído (37% em água, 0,013 ml, 0,17 mmol) analogamente ao Exemplo 63. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,71 min; LC-MS: m/z 618,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,87 - 1,01 (m, 3H, mistura de diastereoi- sômeros), 1,12 - 1,27 (m, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,46 - 2,44 (m, 13H), 2,57 - 2,73 (m, 1H), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 3,80 (d, J = 20,1, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,08 (d, J = 20,5, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 1H), 4,68 - 4,82 (m, 1H), 6,05 - 6,10 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,36 (m, 6H), 7,51 - 7,59 (m, 2H). Intermediário 64,1: éster terc-butílico de ácido [4-(1-{4-[7-((R)-sec- Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etilamino)-cis-ciclo-hexil]-carbâmico.
Figure img0226
[01551] O composto do título (137 mg, 0,20 mmol, 97%) foi obtido como uma resina amarela a partir do Intermediário 55,2 (100 mg, 0,21 mmol) e éter terc-butílico de ácido (4-amino-ciclo-hexil)-carbâmico (135 mg, 0,63 mmol) analogamente ao Intermediário 61,1. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia de coluna Combi- Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH). TLC: RF = 0,16 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,20 min; LC-MS: m/z 676,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,82 - 0,92 (m, 3H), 1,13 - 1,22 (m, 3H), 1,31 - 1,70 (m, 22H), 2,28 - 2,37 (m, 1H), 3,22 - 3,31 (m, 1H), 3,60 (d, J = 19,8, 1H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 3,85 (dd, J = 19,7, 3,3, 1H), 4,19 - 4,31 (m, 1H), 6,07 - 6,12 (m, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 3H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 4H). Intermediário 64,2: 2-{4-[1 -(cis-4-Amino-ciclo-hexilamino)-etil]-fenil}-7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- ona.
Figure img0227
[01552] O composto do título (sal de TFA, 50 mg, 0,072 mmol, 49%) foi obtido como um sólido incolor pela clivagem do grupo de proteção Boc do Intermediário 64,1 (100 mg, 0,15 mmol) analogamente ao Exemplo 61. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,68 min; LC- MS: m/z 576,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,00 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,14 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,48 - 1,75 (m, 5H), 1,76 - 2,06 (m, 8H), 2,98 - 3,09 (m, 1H), 3,38 - 3,47 (m, 1H), 3,79 (d, J = 20,5, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,07 (d, J = 20,5, 1H), 4,17 - 4,29 (m, 1H), 4,55 - 4,64 (m, 1H), 6,06 (br, s,, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 4H), 7,49 - 7,55 (m, 2H). Exemplo 65: N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(cis-4-dimetilamino- ciclo-hexil)-acetamida.
Figure img0228
[01553] A uma solução de Intermediário 64,1 (35 mg, 0,052 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente cloreto de acetila (0,006 ml, 0,078 mmol) e Et3N (0,022 ml, 0,155 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. A espuma amarela resultante foi dissolvida em DCM (0,5 ml) e TFA (0,08 ml, 1,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em TA por 1h depois evaporada até secar. A resina marrom resultante foi dissolvida em DCM (0,7 ml) e AcOH (0,009 ml, 0,155 mmol), formalde- ído 37% em água (0,012 ml, 0,155 mmol) e NaBH(OAc)3 (32,9 mg, 0,155 mmol) foram adicionados sucessivamente em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 16,8 mg, 0,022 mmol, 42%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,99 min; LC-MS: m/z 646,5 [M+H]+. Exemplo 66: 2-{4-[1 -(trans-4-Amino-ciclo-hexilamino)-etil]-fenil}-7-((R)- sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0229
[01554] Uma solução de Intermediário 66,1 (40 mg, 0,056 mmol) em EtOH (1 ml) foi evacuada sob vácuo e recarregada com argônio (2x). Formato de amônia (5,3 mg, 0,084 mmol) e Pd/C (3,0 mg, 0,003 mmol) foram adicionados em TA e a suspensão foi vigorosamente agitada por 1h. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Celite, o catalisador foi lavado com DCM e o filtrado evaporado até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 12,6 mg, 0,018 mmol, 32%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,73 min; LC-MS: m/z 576,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,88 - 1,01 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,13 - 1,27 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,33 - 1,78 (m, 9H), 2,09 - 2,23 (m, 3H), 2,28 - 2,38 (m, 1H), 2,90 - 3,03 (m, 1H), 3,07 - 3,18 (m, 1H), 3,79 (d, J = 20,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,09 (d, J = 20,3, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 4,52 - 4,63 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,77 - 6,83 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 7,48 - 7,55 (m, 2H). Intermediário 66,1: éster benzílico de ácido [4-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)- 1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}- etilamino)-trans-ciclo-hexil]-carbâmico.
Figure img0230
[01555] O composto do título (232 mg, 0,29 mmol, 70%) foi obtido como uma resina amarela a partir do Intermediário 55,2 (200 mg, 0,42 mmol) e éster benzílico de ácido trans-(4-amino-ciclo-hexil)- carbâmico (312 mg, 1,26 mmol) analogamente ao Intermediário 61,1. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH). TLC: RF = 0,10 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,24 min; LC-MS: m/z 710,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,80 - 0,93 (m, 3H), 1,09 - 1,20 (m, 3H), 1,43 - 2,10 (m, 12H), 3,12 - 3,25 (m, 1H), 3,60 (d, J = 19,6, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,78 - 3,90 (m, 2H), 4,17 - 4,32 (m, 1H), 4,95 - 5,01 (m, 2H), 6,10 (br, s,, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 7,25 - 7,41 (m, 11H). Exemplo 67:7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1 -(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0231
[01556] A uma solução de Intermediário 67,2 (20 mg, 0,030 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,005 ml, 0,089 mmol), formaldeído (37% em água, 0,007 ml, 0,089 mmol) e NaBH(OAc)3 (18,81 mg, 0,089 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7,5 mg, 0,011 mmol, 36%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 590,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,01 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,14 - 1,26 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,49 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,80 (m, 3H), 1,96 - 2,17 (m, 2H), 2,28 - 2,45 (m, 2H), 2,84 - 3,07 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 3,51 - 3,61 (m, 1H), 3,79 (d, J = 20,3, 1H), 3,83 - 3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,07 (d, J = 20,3, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 4,48 - 4,59 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,79 - 6,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,50 - 7,58 (m, 2H). Intermediário 67,1: éster terc-butílico de ácido [1-(1-{4-[7-((R)-sec- Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-piperidin-4-il]-carbâmico.
Figure img0232
[01557] O composto do título (230 mg, 0,35 mmol, 83%) foi obtido como uma resina amarela a partir do Intermediário 55,2 (200 mg, 0,42 mmol) e éster terc-butílico de ácido piperidin-4-il-carbâmico (251 mg, 1,26 mmol) analogamente ao Intermediário 61,1. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH). TLC: RF = 0,29 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,15 min; LC-MS: m/z 662,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,96 (m, 3H), 1,13 - 1,22 (m, 3H), 1,33 - 1,40 (m, 9H), 1,45 - 1,96 (m, 8H), 2,26 - 2,42 (m, 1H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,81 - 3,00 (m, 2H), 3,06 - 3,20 (m, 1H), 3,35 - 3,43 (m, 1H), 3,60 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 19,7, 3,8, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 1H), 5,70 - 5,82 (m, 1H), 6,06 - 6,15 (m, 1H), 6,67 - 6,78 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,06 - 7,17 (m, 3H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 4H). Intermediário 67,2: 2-{4-[1 -(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-7-((R)- sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
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[01558] O composto do título (sal de TFA, 25,3 mg, 0,037 mmol, 59%) foi obtido como um sólido incolor a partir do Intermediário 67,1 (41,7 mg, 0,063 mmol) pelo tratamento com TFA analogamente ao Exemplo 61. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,70 min; LC- MS: m/z 562,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,88 - 1,01 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,13 - 1,26 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,51 - 1,81 (m, 5H), 1,83 - 2,07 (m, 2H), 2,16 - 2,34 (m, 2H), 2,80 - 3,12 (m, 2H), 3,34 - 3,43 (m, 1H), 3,44 - 3,53 (m, 1H), 3,79 (d, J = 20,3, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (d, J = 20,1, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 4,43 - 4,59 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,77 - 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 7,48 - 7,57 (m, 2H). Exemplo 68: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{1 -[4-(isopropil- metil-amino)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
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[01559] O composto do título (sal de TFA, 15,3 mg, 0,021 mmol, 43%) foi obtido a partir do Intermediário 67,2 (27 mg, 0,048 mmol) depois de duas aminações redutivas consecutivas com acetona e for- maldeído respectivamente, analogamente ao Exemplo 53. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,71 min; LC-MS: m/z 618,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,89 - 1,01 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,15 - 1,26 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoi- sômeros), 1,29 - 1,43 (m, 6H), 1,49 - 1,80 (m, 5H), 1,95 - 2,20 (m, 2H), 2,23 - 2,49 (m, 2H), 2,80 - 3,06 (m, 2H), 3,22 - 3,37 (m, 3H), 3,45 - 3,65 (m, 2H), 3,78 (d, J = 20,5, 1H), 3,78 - 3,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,07 (d, J = 20,1, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,39 - 4,55 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,79 - 6,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,49 - 7,58 (m, 2H). Exemplo 69: N-[1 -(1 -{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-piperidin-4-il]-acetamida.
Figure img0235
[01560] A uma solução de Intermediário 67,2 (24 mg, 0,043 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Et3N (0,018 ml, 0,13 mmol) e cloreto de acetila (0,005 ml, 0,064 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 3,2 mg, 0,004 mmol, 10%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 604,5 [M+H]+. Exemplo 70: 2-{4-[1 -(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0236
[01561] A uma solução de Intermediário 70,1 (sal de TFA, 15,4 mg, 0,023 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Et3N (0,013 ml, 0,093 mmol) e cloreto de acetila (0,003 ml, 0,035 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 7,6 mg, 0,011 mmol, 46%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 590,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,88 - 1,02 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,12 - 1,27 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,48 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,83 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,81 - 3,40 (m, 8H), 3,79 (d, J = 20,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,07 (d, J = 20,3, 1H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 4,46 - 4,56 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,78 - 6,83 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,48 - 7,54 (m, 2H). Intermediário 70,1: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1- piperazin-1-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0237
[01562] O composto do título (sal de TFA, 18,9 mg, 0,029 mmol, 45%) foi obtido como um sólido incolor a partir do Intermediário 55,2 (30 mg, 0,063 mmol) e éster terc-butílico de ácido piperazino-1- carboxílico (35,1 mg, 0,188 mmol) analogamente ao Exemplo 61. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,71 min; LC-MS: m/z 548,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,87 - 1,01 (2t, J = 7,5, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,13 - 1,27 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de dias- tereoisômeros), 1,46 - 1,54 (m, 3H), 1,54 - 1,78 (m, 2H), 2,79 - 3,06 (m, 4H), 3,24 - 3,38 (m, 4H), 3,76 (d, J = 20,3, 1H), 3,82 - 3,92 (m, 4H), 4,05 (d, J = 20,1, 1H), 4,19 - 4,30 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 4H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,46 (m, 2H). Exemplo 71.
[01563] Compostos 71aa a 71ca foram obtidos a partir do Intermediário 55,2 (ou análogos preparados similarmente) ou Intermediário 58,1 (ou análogos preparados similarmente) analogamente ao Exemplo 55 a 70.
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(1) O composto do título (sal de TFA, 7,9 mg, 0,01 mmol, 63%) foi obtido como um sólido incolor a partir do Exemplo anterior (sal de TFA, 12 mg, 0,016 mmol) analogamente ao Exemplo 67. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). Exemplo 72: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1 -(3- oxo-morfolin-4-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
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[01564] A uma solução de Intermediário 72,1 (53 mg, 0,10 mmol) e Et3N (0,042 ml, 0,30 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,020 ml, 0,25 mmol) em TA. A mistura de reação foi agi-tada em TA por 1h depois evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (0,5 ml) e NaOH (35% em água, 0,025 ml, 0,22 mmol) foi adicionado em TA. A suspensão foi bem agitada por 2h depois diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (18,9 mg, 0,034 mmol, 33%) como um sólido amarelo claro. HPLC: AtRet = 2,45 min; LC-MS: m/z 563,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 0,96 (m, 3H), 1,12 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,40 - 1,48 (m, 3H), 1,48 - 1,72 (m, 2H), 2,75 - 2,86 (m, 1H), 3,23 - 3,36 (m, 1H), 3,61 (d, J = 19,8, 1H), 3,68 - 3,93 (m, 5H), 4,10 (s, 2H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 5,76 (q, J = 7,3, 1H), 6,11 (d, J = 3,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,06 - 7,12 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 4H). Intermediário 72,1: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(2- hidróxi-etilamino)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0257
[01565] O composto do título (139 mg, 0,27 mmol, 63%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 55,2 (200 mg, 0,42 mmol) e etanolamina (0,076 ml, 1,26 mmol) analogamente ao Intermediário 61,1. Purificação do material bruto foi realizada por cromato- grafia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / MeOH 99,5:0,5 ^ 9:1), TLC: RF = 0,26 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 523,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,82 - 0,97 (m, 3H), 1,11 - 1,25 (2d, J = 6,1, 3H, mistura de diastereoisômeros), 1,45 - 1,72 (m, 5H), 2,59 - 2,75 (m, 1H), 2,81 - 2,97 (m, 1H), 3,53 - 3,95 (m, 7H), 4,18 - 4,32 (m, 1H), 4,33 - 4,46 (m, 1H), 6,16 (br, s,, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,6, 1H), 7,23 - 7,42 (m, 6H), 7,44 - 7,55 (m, 2H), 8,73 - 8,91 (m, 1H), 8,94 - 9,10 (m, 1H). Exemplo 73a: (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4- dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona e Exemplo 73b: (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4- dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona.
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[01566] Os Exemplos do título foram obtidos pela separação quiral do Exemplo 54bj racêmico. A cromatografia quiral foi realizada usando um sistema Gilson HPLC com uma coluna Chiralpak AD 500 x 50 mm, 20 ÇM, eluindo com 40% EtOH + 0,1% de dietilamina em n- heptano com uma taxa de fluxo de 60 - 120 ml/min.
[01567] Exemplo 73a: HPLC: HPLC: AtRet = 1,97; LC-MS: m/z 604,6 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, J = 7,5, 3H), 0,94 - 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,1, 3H), 1,22 - 1,34 (m, 2H), 1,43 - 1,67 (m, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 2H), 1,85 - 1,94 (m, 2H), 2,54 (br, s,, 6H), 2,76 - 2,90 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,11 (d, J = 7,0, 2H), 3,56 (d, J = 19,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, J = 19,8, 1H), 4,17 - 4,24 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 - 6,59 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,34 (s, 4H),
[01568] Exemplo 73b: HPLC: AtRet = 1,98; LC-MS: m/z 604,6 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (t, J = 7,5, 3H), 0,97 - 1,07 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,0, 3H), 1,30 - 1,42 (m, 2H), 1,49 - 1,69 (m, 3H), 1,73 - 1,82 (m, 2H), 1,91 - 1,98 (m, 2H), 2,66 - 2,72 (2s, 6H), 2,87 (s, 3H), 2,89 - 2,96 (m, 1H), 3,12 (d, J = 7,0, 2H), 3,55 (d, J = 19,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, J = 19,8, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,53 - 6,60 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,34 (s, 4H). Exemplo 74.
[01569] Os compostos 74aa a 74bb foram obtidos analogamente ao Exemplo 73 pela cromatografia de coluna quiral realizada sobre a mis-tura racêmica correspondente.
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[01570] Um frasco de reação selado foi carregado com o Intermediário 75,6 (30 mg, 0,087 mmol), CuI (3,3 mg, 0,017 mmol), (+/-)- trans-1,2-diaminociclo-hexano (0,002 ml, 0,017 mmol) e K3PO4 (36,8 mg, 0,17 mmol) depois evacuado sob vácuo e recarregado com argô- nio (3x). Uma solução de Intermediário 75,8 (48,4 mg, 0,13 mmol) em dioxana anidra (0,5 ml) foi adicionada, o frasco de reação foi selado e a pasta foi aquecida a 110°C e agitada por 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 25 mg, 0,036 mmol, 40%) como um sólido acastanhado. HPLC: AtRet = 1,83 min; LC-MS: m/z 590,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), 0,96 - 1,10 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,30 - 1,46 (m, 2H), 1,59 - 1,71 (m, 1H), 1,74 - 1,86 (m, 2H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 2,71 (2s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,03 - 3,19 (m, 3H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,90 (d, J = 19,8, 1H), 4,39 - 4,51 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,54 - 6,63 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,35 (s, 4H), 9,22 - 9,37 (m, 1H). Intermediário 75,1: éster etílico de ácido (4-Isopropóxi-3-metóxi-fenil)- acético.
Figure img0267
[01571] Uma mistura de éster etílico de ácido etil (4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-acético (11,22 g, 53,4 mmol) e K2CO3 (22,13 g, 160 mmol) em DMF (100 ml) foi aquecida a 60°C. 2-Iodopropano (9,06 ml, 91 mmol) foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada a 60°C por 5h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com AcOEt e lavada com água. A fase aquosa foi separada e extraída com AcOEt. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / AcOEt 98:2 ^ 3:1) para fornecer o composto do título (11,94 g, 47,3 mmol, 89%) como um óleo incolor. TLC: RF = 0,44 (heptano / AcOEt 7:3); HPLC: AtRet = 2,14 min; LC-MS: m/z 253,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 1,28 (t, J = 7,1, 3H), 1,38 (d, J = 6,1, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1, 2H), 4,50 (h, J = 6,1, 1H), 6,77 - 6,89 (m, 3H). Intermediário 75,2: éster etílico de ácido (2-Formil-4-isopropóxi-5- metóxi-fenil)-acético.
Figure img0268
[01572] A uma solução de Intermediário 75,1 (11,94 g, 47,3 mmol) e dicloro-metóxi-metano (8,56 ml, 95 mmol) em DCM (350 ml) foi adicio-nado lentamente SnCl4 (solução 1M em DCM, 95 ml, 95 mmol) durante um período de 45 min a 0°C (banho de gelo). Depois da adição, a mistura de reação foi posteriormente agitada a 0°C por 45 min depois vertida em água e extraída com DCM (2x). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M, depois seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 ^ 1:1) para fornecer o composto do título (11,13 g, 39,7 mmol, 84%) como um óleo amarelo que cristalizou em repouso em um sólido quase branco. TLC: RF = 0,50 (heptano / AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 1,93 min; LC-MS: m/z 281,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,18 (t, J = 7,1, 3H) 1,28 (d, J = 6,1, 6H) 3,84 (s, 3H) 4,01 (s, 2H) 4,07 (q, J = 7,1, 2H) 4,56 - 4,68 (m, 1H) 7,03 (s, 1H) 7,45 (s, 1H) 9,93 (s, 1H). Intermediário 75,3: éster etílico de ácido (4-Isopropóxi-5-metóxi-2-{[(E)- (S)-2-metil-propano-2-sulfinilimino]-metil}-fenil)-acético.
Figure img0269
[01573] A uma solução de Intermediário 75,2 (9,14 g, 32,6 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (5,93 g, 48,9 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado Ti(OEt)4 (27,3 ml, 130 mmol) a 0°C (banho de gelo). A mistura de reação foi aquecida até refluir, agitada por 5h depois resfriada até a TA e paralisada pela adição cuidadosa de água (14,7 ml). O precipitado branco resultante foi filtrado através de uma almofada de Celite, o bolo filtrado foi lavado com DCM e o filtrado evaporado até secar. O material bruto resultante foi purificado por croma- tografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradi- ente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 ^ 1:1) para fornecer o composto do título (11,07 g, 28,9 mmol, 89%) como um óleo amarelo. TLC: RF = 0,40 (heptano / AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2,35 min; LC-MS: m/z 384,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,17 (t, J = 7,1, 3H) 1,15 (s, 9H) 1,27 (d, J = 6,1, 6H) 3,83 (s, 3H) 3,94 - 4,07 (m, 4H) 4,58 - 4,66 (m, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,50 (s, 1H) 8,49 (s, 1H). Intermediário 75,4: (4-Cloro-fenil)-trimetil-estanano.
Figure img0270
[01574] A uma solução 1M de cloreto de trimetilestanho em THF (92 ml, 92 mmol) foi adicionado lentamente uma solução 1M de brometo de 4-clorofenilmagnésio em Et2O (92 ml, 92 mmol) durante um período de 40 min a -10°C tal que a temperatura nunca excedesse 0°C. Depois da adição, o banho refrigerante foi removido e a suspensão resultante foi agitada em TA por 1h. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (14 ml) foi adicionada seguida por água até a dissolução completa do precipitado. A mistura foi transferida em um funil separado e extraída com Et2O (3x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; eluição isocrática com ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (24,47 g, 89 mmol, 97%) como um óleo incolor. TLC: RF = 0,76 (ciclo-hexano / AcOEt 95:5); HPLC: AtRet = 3,25 min; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 0,31 (s, 9H) 7,32 - 7,36 (m, 2H) 7,41 - 7,45 (m, 2H). Intermediário 75,5: éster etílico de ácido {2-[(S)-(4-Cloro-fenil)-((S)-2- metil-propane-2-sulfinilamino)-metil]-4-isopropóxi-5-metóxi-fenil}- acético.
Figure img0271
[01575] Um frasco de 250 mL foi carregado com o Intermediário 75,3 (10,97 g, 28,6 mmol) e THF anidro (50 ml) depois evacuado sob vácuo e recarregado com argônio (3x). Intermediário 75,4 (15,75 g, 57,2 mmol) e bis(acetonitrila)(1,5-ciclooctadieno)rodio(I)tetrafluor- borato (1,09 g, 2,86 mmol) foram adicionados sucessivamente em TA e a suspensão laranja resultante foi aquecida a 60°C e agitada por 2h. Bis(acetonitrila)(1,5-ciclooctadiena)rhodio(I)tetrafluorborato adicional (1,09 g, 2,86 mmol) foi adicionado a 60°C e a mistura foi agitada por mais 4h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 ^ 3:7) para fornecer o composto do título (3,96 g, 7,98 mmol, 28%) como uma resina acastanhada. TLC: RF = 0,29 (heptano / AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2,70 min; LC-MS: m/z 496,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 - 1,19 (m, 15H), 1,23 (d, J = 5,9, 3H), 3,57 (d, J = 16,4, 1H), 3,68 (d, J = 16,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,93 - 4,05 (m, 2H), 4,37 - 4,45 (m, 1H), 5,62 (d, J = 6,1, 1H), 5,82 (d, J = 6,1, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 2H). Intermediário 75,6: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0272
Uma solução de Intermediário 75,5 (3,96 g, 7,98 mmol) em HCl 1,25 M em MeOH (128 ml) foi agitada em TA por 30 min. A mistura de reação foi evaporada até secar e o resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (40 ml). Et3N (5,56 ml, 39,9 mmol) foi adicionado em TA depois a mistura foi agitada por 15 min e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 9:1 -- 100% TBME) para fornecer o composto do título (2,51 g, 7,24 mmol, 91%, ee 92%) como um sólido quase branco. TLC: RF = 0,13 (heptano / DCM / TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,03 min; LC-MS: m/z 346,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,16 (d, J = 6,1, 3H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 3,36 (d, J = 19,8, 1H), 3,51 (d, J = 19,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,40 (spt, J = 6,1, 1H), 5,55 (d, J = 3,4, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 2H), 8,49 (d, J = 3,9, 1H). Intermediário 75,7: éster terc-butílico de ácido {4-[(4-Iodo-fenilamino)- metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0273
[01576] A uma solução de 4-iodo-fenilamina (1 g, 4,57 mmol) em DCM (25 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,523 ml, 9,13 mmol), éster terc-butílico de ácido (4-formil-ciclo-hexil)-carbâmico (1,14 g, 5,02 mmol) e NaBH(OAc)3 (1,94 g, 9,13 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com Et2O e lavada su-cessivamente com uma solução aquosa de HCl 2M e uma solução aquosa de Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 ^ 1:1) para fornecer o composto do título (1,56 g, 3,62 mmol, 79%) como um sólido incolor. TLC: RF = 0,72 (heptano / AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2,64 min; LC-MS: m/z 431,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,87 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 1,17 (m, 2H), 1,32 - 1,48 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,70 - 1,86 (m, 4H), 2,76 - 2,86 (m, 2H), 3,08 - 3,25 (m, 1H), 5,77 - 5,89 (m, 1H), 6,34 - 6,46 (m, 2H), 6,59 - 6,71 (m, 1H), 7,24 - 7,35 (m, 2H). Intermediário 75,8: (Trans-4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-(4-iodo- fenil)-metil-amina.
Figure img0274
[01577] A uma solução de Intermediário 75,7 (200 mg, 0,47 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1,07 ml, 13,94 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 45 min depois evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (5 ml) e AcOH (0,221 ml, 3,86 mmol), formaldeído (37% em água, 0,289 ml, 3,86 mmol) e NaBH(OAc)3 (818 mg, 3,86 mmol) foram adicionados sucessivamente em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de elui- ção, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH) para fornecer o composto do título (141 mg, 0,38 mmol, 83%) como um óleo amarelo claro. TLC: RF = 0,32 (heptano / DCM / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,42 min; LC-MS: m/z 373,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,89 - 1,01 (m, 2H), 1,02 - 1,14 (m, 2H), 1,51 - 1,63 (m, 1H), 1,63 - 1,72 (m, 2H), 1,73 - 1,82 (m, 2H), 2,02 - 2,11 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 3,12 (d, J = 7,1, 2H), 6,46 - 6,53 (m, 2H), 7,35 - 7,43 (m, 2H). Exemplo 76: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino-ciclo- hexilmetil)-etil-amino]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0275
[01578] O composto do título (sal de TFA, 18,8 mg, 0,026 mmol, 36%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 75,6 (25 mg, 0,072 mmol) e do Intermediário 76,3 (41,9 mg, 0,108 mmol) analogamente ao Exemplo 75. Purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: BtRet = 1,75 min; LC-MS: m/z 604,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 - 1,11 (m, 5H), 1,20 (d, J = 5,9, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,30 - 1,45 (m, 2H), 1,54 - 1,70 (m, 1H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 2,67 - 2,74 (2s, 6H), 3,02 - 3,16 (m, 3H), 3,33 (q, J = 6,8, 2H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,88 (d, J = 19,8, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,54 - 6,62 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 4H). Intermediário 76,1: éster terc-butílico de ácido (4-{[Etil-(4-iodo-fenil)- amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0276
[01579] A uma suspensão de Intermediário 75,7 (100 mg, 0,232 mmol) e K2CO3 (64,2 mg, 0,465 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado iodoetano (0,192 ml, 2,33 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida a 60°C, agitada vigorosamente por 14h depois resfriada até a TA e vertida em água. A mistura foi extraída com Et2O (2x) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar para fornecer o composto bruto do título (104 mg, 0,23 mmol, quant.) como um sólido acastanhado que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: BtRet = 2,76 min; API-MS: m/z 459,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,92 - 1,14 (m, 7H), 1,37 (s, 9H), 1,45 - 1,59 (m, 1H), 1,61 - 1,82 (m, 4H), 3,05 (d, J = 7,1, 2H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,31 (q, J = 6,8, 2H), 6,44 - 6,55 (m, 2H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,33 - 7,42 (m, 2H). Intermediário 76,2: (Trans-4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil-(4-iodo- fenil)-amina.
Figure img0277
[01580] O composto do título (45 mg, 0,116 mmol, 54%) foi obtido como um óleo incolor a partir do Intermediário 76,1 (101 mg, 0,22 mmol) analogamente ao Intermediário 75,8. Purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 9:1 ^ 100% TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH). HPLC: Bt Ret = 1,30 min; API-MS: m/z 387,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,89 - 1,17 (m, 7H), 1,47 - 1,65 (m, 1H), 1,67 - 1,85 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 3,04 (d, J = 7,1, 2H), 3,26 - 3,39 (m, 3H), 6,44 - 6,52 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 2H). Exemplo 77: N-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclo-hexil}-metanossulfonamida.
Figure img0278
[01581] A uma solução de Intermediário 77,3 (20 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente Et3N (0,015 ml, 0,107 mmol) e cloreto de metanossulfonila (8,2 mg, 0,071 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 5 mg, 0,007 mmol, 19%) como um sólido avermelhado. HPLC: AtRet = 2,15 min; LC- MS: m/z 640,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,94 - 1,21 (m, 4H), 1,19 (d, J = 5,9, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,49 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,71 (m, 2H), 1,84 - 1,93 (m, 2H), 2,85 - 2,90 (m, 6H), 2,96 - 3,20 (m, 3H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,8, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,54 - 6,62 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,93 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,3, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (s, 4H). Intermediário 77,1: éster terc-butílico de ácido (4-{[(4-Iodo-fenil)-metil- amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0279
[01582] A uma solução de Intermediário 75,7 (748 mg, 1,74 mmol) em DCM (15 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,199 ml, 3,48 mmol), formaldeído (37% em água, 0,259 ml, 3,48 mmol) e NaBH(OAc)3 (737 mg, 3,48 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2h depois diluída com DCM e lavada com a uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Is- co Inc.) (S1O2; gradiente de eluição, heptano / AcOEt 98:2 ^ 7:3) para fornecer o composto do título (584 mg, 1,31 mmol, 76%) como um sólido incolor, TLC: RF = 0,36 (heptano / AcOEt 3:1); HPLC: AtRet = 2,76 min; LC-MS: m/z 445,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,90 - 1,13 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,48 - 1,66 (m, 3H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,08 - 3,21 (m, 1H), 3,12 (d, J = 7,1, 2H), 6,45 - 6,54 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 2H). Intermediário 77,2: éster terc-butílico de ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0280
[01583] O composto do título(1,03 g, 1,56 mmol, 69%) foi obtido como um sólido acastanhado a partir do Intermediário 75,6 (780 mg, 2,26 mmol) e do Intermediário 77,1 (1,2 g, 2,71 mmol) analogamente ao Exemplo 75. Purificação do material bruto foi realizada por croma- tografia em coluna cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME 95:5 ^ 4:6). HPLC: At Ret = 2,63 min; LC-MS: m/z 662,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,91 - 1,12 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,48 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,68 (m, 2H), 1,70 - 1,80 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,05 - 3,21 (m, 3H), 3,57 (d, J = 20,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 20,1, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 - 6,60 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,8, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (s, 4H). Intermediário 77,3: (S)-2-{4-[(Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil- amino]-fenil}-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0281
[01584] A uma solução de Intermediário 77,2 (270 mg, 0,41 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,942 ml, 12,23 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min depois diluída com DCM e lavada com a uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto bruto do título (251 mg, 0,41 mmol, quant.) como um sólido acastanhado que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,77 min; LC-MS: m/z 562,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,89 - 1,00 (m, 2H), 1,19 (d, J = 5,9, 3H), 1,21 - 1,33 (m, 5H), 1,51 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 2,39 - 2,47 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,6, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 - 6,60 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,36 (s, 4H). Exemplo 78: {4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo- hexil}-amida de ácido oxazol-4-carboxílico.
Figure img0282
[01585] A uma solução de Intermediário 77,3 (20 mg, 0,036 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente ácido 4- oxazolcarboxílico (4,8 mg, 0,043 mmol), Et3N (0,010 ml, 0,071 mmol) e HATU (17,6 mg, 0,046 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 14h, depois resfriada até a TA and submetida di-retamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Wa-ters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 11 mg, 0,014 mmol, 40%) como um sólido avermelhado. HPLC: AtRet = 2,14 min; LC- MS: m/z 657,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 - 1,14 (m, 2H), 1,19 (d, J = 5,9, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,27 - 1,42 (m, 2H), 1,54 - 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,82 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,14 (d, J = 6,6, 2H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,8, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,56 - 6,64 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,88 - 6,95 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,96 (d, J = 8,3, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). Exemplo 79: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0283
[01586] A uma solução de Intermediário 79,2 (49 mg, 0,063 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado TFA (0,097 ml, 1,261 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 5h e evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (0,5 ml) depois Et3N (0,088 ml, 0,63 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA por 1h. A mistura de reação foi submetida diretamente a purificação por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 19,4 mg, 0,026 mmol, 41%) como um sólido quase branco. HPLC: AtRet = 1,76 min; LC-MS: m/z 645,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,90 - 1,04 (m, 2H), 1,08 - 1,20 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,52 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,83 (m, 4H), 2,20 - 2,31 (m, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,04 - 3,15 (m, 4H), 3,57 (d, J = 20,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,8, 1H), 4,41 - 4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 - 6,60 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,66 (br. s., 1H). Intermediário 79,1: éster metílico de ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)- 7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}- metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0284
[01587] A uma solução de Intermediário 77,3 (100 mg, 0,178 mmol) em DCM (1,5 ml) foram adicionados sucessivamente Et3N (0,050 ml, 0,356 mmol) e metil 2-bromoacetato (0,018 ml, 0,196 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 6h depois Et3N (0,050 ml, 0,356 mmol) e metil 2-bromoacetato (0,018 ml, 0,196 mmol) adicionais foram adicionados. A msitura foi adicionalmente agitada em TA por 24h depois diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / 7M NH3 in MeOH 9:1] 95:5 ^ 100% DCM / 7M NH3 in MeOH 9:1) para fornecer o composto do título (75 mg, 0,118 mmol, 67%) como uma resina amarela. TLC: RF = 0,68 (DCM / 7M NH3 in MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 634,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 - 1,01 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,51 - 1,69 (m, 3H), 1,74 - 1,86 (m, 2H), 2,24 - 2,36 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,06 - 3,13 (m, 2H), 3,29 - 3,35 (m, 2H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,8, 1H), 4,41 - 4,49 (m, 1H), 5,92 - 5,96 (m, 1H), 6,51 - 6,59 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 - 6,92 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (s, 4H). Intermediário 79,2: éster metílico de ácido ((2-terc- Butoxicarbonilamino-etil)-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0285
[01588] A uma solução de Intermediário 79,1 (144 mg, 0,227 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados sucessivamente N-Boc-2- aminoacetaldeído (72,3 mg, 0,454 mmol), AcOH (0,039 ml, 0,681 mmol) e NaBH(OAc)3 (144 mg, 0,681 mmol) em TA. A suspensão foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM e lavada com uma so-lução aquosa de Na2CO3 2M. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). As frações contend o material puro foram combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi basificada pela adição de Na2CO3 2M e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título (142,6 mg, 0,183 mmol, 81%) como um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 2,20 min; LC-MS: m/z 777,9 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6): 0,89 - 0,99 (m, 2H), 1,02 - 1,12 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,0, 3H), 1,22 (d, J = 6,0, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,49 - 1,74 (m, 6H), 2,52 - 2,58 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,86 - 2,93 (m, 2H), 3,05 - 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (d, J = 19,8, 1H), 4,39 - 4,48 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,44 - 6,50 (m, 1H), 6,51 - 6,58 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,85 - 6,91 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (s, 4H). Exemplo 80: éster metílico de ácido ({4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil- amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-metil-amino)-acético.
Figure img0286
[01589] A uma solução de Intermediário 79,1 (22 mg, 0,035 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente AcOH (0,006 ml, 0,10 mmol), formaldeído (37% em água, 0,008 ml, 0,10 mmol) e NaBH(OAc)3 (22,1 mg, 0,10 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 3h depois diluída com DCM e lavada com a uma solu- ção aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 4,6 mg, 0,006 mmol, 17%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,87 min; LC-MS: m/z 648,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 - 1,11 (m, 2H), 1,19 (d, J = 5,9, 3H), 1,24 (d, J = 5,9, 3H), 1,36 - 1,54 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 1H), 1,74 - 1,84 (m, 2H), 1,92 - 2,06 (m, 2H), 2,76 (br, s,, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,16 - 3,27 (m, 1H), 3,57 (d, J = 20,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (d, J = 20,1, 1H), 4,04 - 4,15 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 1H), 4,41 - 4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,54 - 6,62 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,94 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,36 (s, 4H). Exemplo 81: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[metil- (trans-4-morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0287
[01590] A uma solução de Intermediário 77,3 (20 mg, 0,036 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente K2CO3 (24,59 mg, 0,178 mmol) e bis(2-bromoetil) éter (0,022 ml, 0,178 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 14h depois diluída com AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 14,3 mg, 0,019 mmol, 54%) as como um sólido avermelhado. HPLC: AtRet = 1,86 min; LC-MS: m/z 632,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 - 1,12 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,30 - 1,44 (m, 2H), 1,57 - 1,72 (m, 1H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 2,01 - 2,11 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,02 - 3,19 (m, 5H), 3,32 - 3,41 (m, 2H), 3,57 (d, J = 20,1, 1H), 3,61 - 3,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,90 (d, J = 20,1, 1H), 3,95 - 4,03 (m, 2H), 4,40 - 4,51 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,54 - 6,62 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,94 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,36 (s, 4H). Exemplo 82: 1-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclo-hexil}-piperazino-2,5-diona. H XX O\^\ AJ
Figure img0288
[01591] A uma solução do Intermediário 82,1 bruto (45,1 mg) em DCM (0,5 ml) foi adicionado TFA (0,182 ml, 2,36 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 45 min e evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (0,5 ml) depois Et3N (0,066 ml, 0,47 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA por 1h. A mistura de reação foi submetida diretamente a purificação por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 18 mg, 0,023 mmol, 49% depois de 2 etapas) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,99 min; LC-MS: m/z 659,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,01 - 1,15 (m, 2H), 1,19 (d, J = 5,9, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,39 - 1,56 (m, 4H), 1,57 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,13 (d, J = 6,6, 2H), 3,57 (d, J = 20,1, 1H), 3,69 - 3,78 (m, 7H), 3,90 (d, J = 19,8, 2H), 4,09 - 4,19 (m, 1H), 4,41 - 4,51 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,54 - 6,64 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 8,09 (br, s, 1H). Intermediário 82,1: éster metílico de ácido ((2-terc- Butoxicarbonilamino-acetil)-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0289
[01592] A uma solução de Intermediário 79,1 (30 mg, 0,047 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente ácido terc- butoxicarbonilamino-acético (9,12 mg, 0,052 mmol), Et3N (0,013 ml, 0,095 mmol) e HATU (23,38 mg, 0,061 mmol) em TA. A mistura de re-ação foi aquecida a 50°C e agitada por 2h30, depois resfriada até a TA, diluída com Et2O e lavada com água (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto bruto do título (45,1 mg) como uma resina amarela, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,67 min; LC- MS: m/z 791,3 [M+H]+. Exemplo 83: 2-(Carbamoilmetil-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil- amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acetamida.
Figure img0290
[01593] Uma suspensão de Intermediário 77,3 (20 mg, 0,036 mmol), 2-bromoacetamida (15,7 mg, 0,114 mmol) e K2CO3 (14,8 mg, 0,107 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada em TA por 14h, depois diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / NH3 7M em MeOH 9:1] 95:5 ^ 100% DCM / NH3 7M em MeOH 9:1) para fornecer o composto do título (17 mg, 0,025 mmol, 71%) como um sólido incolor. TLC: RF = 0,16 (DCM / NH3 7M em MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,81 min; LC- MS: m/z 676,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,87 - 1,01 (m, 2H), 1,05 - 1,16 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,50 - 1,64 (m, 1H), 1,64 - 1,81 (m, 4H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,97 (s, 4H), 3,05 - 3,12 (m, 2H), 3,57 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J = 19,8, 1H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,52 - 6,59 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,85 - 6,92 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,66 - 7,73 (m, 2H). Exemplo 84: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (3-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0291
[01594] A uma solução do Intermediário 84,1 bruto (41,9 mg) em MeOH (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente NH4Cl (22,97 mg, 0,429 mmol) e formato de amônia (6,02 mg, 0,095 mmol). O frasco de reação foi evacuado sob vácuo e jateado com argônio (3x) depois Pd/C (1,016 mg, 0,01 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada em TA por 2h. Formato de amônia adicional (18,05 mg, 0,286 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi adicionalmente agitada em TA por 1h. A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (0,5 ml) depois Et3N (0,062 ml, 0,44 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA por 14h. A mistura de reação foi submetida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 12,8 mg, 0,017 mmol, 35% a partir do Intermediário 79,1) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,81 min; LC-MS: m/z 659,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 - 1,13 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1, 3H), 1,24 (d, J = 6,1, 3H), 1,37 - 1,54 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,90 (m, 3H), 1,90 - 2,10 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 3,16 - 3,51 (m, 5H), 3,57 (d, J = 20,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 - 3,83 (m, 1H), 3,91 (d, J = 19,6, 1H), 4,09 - 4,21 (m, 1H), 4,40 - 4,52 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,53 - 6,62 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 8,30 - 8,40 (m, 1H). Intermediário 84,1: éster metílico de ácido ((3-Benziloxicarbonilamino- propil)-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}- amino)-acético.
Figure img0292
[01595] A uma solução de Intermediário 79,1 (30 mg, 0,047 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente 3- [(benziloxicarbonil)-amino]propionaldeído (11,76 mg, 0,057 mmol), AcOH (0,005 ml, 0,095 mmol) e NaBH(OAc)3 (20,05 mg, 0,095 mmol) em TA. A susopensão foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M. A fase orgâ- nica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para dar o composto do título bruto (41,9 mg) como uma resina amarela, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 2,25 min; LC-MS: m/z 825,4 [M+H]+. Exemplo 85: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0293
[01596] Uma solução do Intermediário 85,1 bruto (135 mg) e for- maldeído (37% em água, 0,156 ml, 2,1 mmol) em EtOH (3 ml) foi aquecida a 80°C e agitada por 4h. A mistura de reação foi resfriada até a TA e evaporada até secar. O resíduo resultante foi aquecido a 150°C por 14h sob vácuo depois resfriado até a TA e purificado por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 22,5 mg, 0,030 mmol, 14% a partir do Intermediário 79,1) como um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 1,89 min; LC-MS: m/z 631,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 1,07 - 1,18 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,1, 3H), 1,26 (d, J = 6,1, 3H), 1,33 - 1,47 (m, 2H), 1,71 - 1,85 (m, 1H), 1,87 - 1,96 (m, 2H), 2,10 - 2,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,21 (d, J = 6,6, 2H), 3,26 - 3,29 (m, 1H), 3,72 (d, J = 20,3, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,03 (d, J = 20,3, 1H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,64 - 6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,85 - 6,93 (m, 3H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H). Intermediário 85,1: 2-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexilamino}-acetamida.
Figure img0294
[01597] Em um frasco de reação selado, uma solução de Intermediário 79,1 (134 mg, 0,21 mmol) em uma solução de NH3 7M em MeOH (3,35 ml) foi aquecida a 70°C e agitada por 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA e evaporada até secar para fornecer o composto bruto do título (135 mg) como uma resina laranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 619,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 0,95 - 1,14 (m, 4H), 1,21 (d, J = 5,9, 3H), 1,26 (d, J = 6,1, 3H), 1,64 - 1,80 (m, 3H), 1,90 - 1,98 (m, 2H), 2,33 - 2,44 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,12 - 3,19 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,71 (d, J = 20,1, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (d, J = 20,5, 1H), 4,40 - 4,49 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,59 - 6,65 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 3H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H). Exemplo 86.
[01598] Compostos 86a a 86e foram obtidos analogamente ao Exemplo 75 pela reação do Intermediário 75,6 (ou análogos preparados similarmente) com vários intermediários bromo- ou iodo-arila preparados analogamente ao Intermediário 75,8. Os compostos 86f e 86g foram obtidos analogamente ao Exemplo 77 e Exemplo 78 pela reação do Intermediário 77,3 (ou análogos preparados similarmente) com vários cloretos de sulfonila, cloretos de acila ou ácidos carboxíli- cos. Compostos 86h e 86i foram obtidos analogamente ao Exemplo 81 pela reação do Intermediário 77,3 (ou análogos preparados simi-larmente) com vários análogos alquila bis-halogenados.
Figure img0295
Figure img0296
Figure img0297
Exemplo 87: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(S)-1-(1,1-dioxo-1lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2Hisoquinolin-3-ona.
Figure img0298
[01599] O composto do título (sal de TFA, 11,9 mg, 0,017 mmol, 20%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir do Intermediário 75,6 (30 mg, 0,087 mmol) e do Intermediário 87,1 (41,4 mg, 0,13 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 583,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 1,23 (d, J = 5,9, 3H), 1,28 (d, J = 6,1, 1H), 1,53 (d, J = 6,6, 1H), 3,21 (br, s,, 8H), 3,77 (d, J = 20,3, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,05 (d, J = 20,3, 1H), 4,10 - 4,19 (m, 1H), 4,42 - 4,52 (spt, J = 5,9, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 4H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H). Intermediário 87,1: 1,1-dióxido de 4-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]- tiomorfolino.
Figure img0299
[01600] Uma solução de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (0,144 ml, 1,0 mmol) evinilsulfonileteno (0,100 ml, 1,0 mmol) em EtOH (4,0 ml) foi aquecida a 100 °C e agitada por 3h. A mistura de reação foi resfriada até a TA e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (gradiente de eluição, heptano / AcOEt 95:5 para 4:6) para fornecer o composto do título (256 mg, 0,804 mmol, 80 % de rendimento) como um óleo incolor que cristalizou em repouso como um sólido incolor. TLC: RF = 0,40 (heptano / AcOEt 1:1); HPLC: BtRet = 1,29 min; LC- MS: m/z 320,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 1,39 (d, J = 6,8, 3H), 2,92 - 3,09 (m, 8H), 3,76 (q, J = 6,8, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,45 - 7,53 (m, 2H). Exemplo 88: (S)-2-{4-[(S)-1 -(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1-(4- cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0300
[01601] O composto do título (sal de TFA, 18,3 mg, 0,027 mmol, 26%) foi obtido a partir do Intermediário 75,6 (36 mg, 0,104 mmol) e do Intermediário 88,3 (48,6 mg, 0,156 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,76 min; LC- MS: m/z 576,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,22 (d, J = 6,1, 3H), 1,25 (d, J = 5,9, 3H), 1,53 - 1,68 (m, 3H), 2,01 (br, s,, 3H), 2,69 - 3,20 (m, 4H), 3,56 - 3,69 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,86 (d, J = 19,8, 1H), 3,90 - 4,08 (m, 1H), 4,36 - 4,61 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,30 - 7,42 (m, 6H), 7,44 - 7,54 (m, 2H). Intermediário 88,1: 1-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazina.
Figure img0301
[01602] Uma mistura de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (0,36 ml, 2,50 mmol) e N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzenossulfonamida (864 mg, 2,62 mmol) em DIPEA (0,873 ml, 5,0 mmol) foi aquecida a 125°C e agitada por 20h. A mistura de reação foi resfriada até aRT depois diluída em DCM (30 ml) e lavada com Na2CO3 2M em água (40 ml). A fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (3 x 20 ml) e as fra-ções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. AcOEt foi adicionado em pequenas porções na mistura quente do produto bruto em heptano até a dissolução completa. A mistura foi deixada esfriar até a TA durante cujo tempo ocorreu a precipitação. A mistura foi resfriada até 0°C (banho de gelo) por 30 min depois filtrada. O sólido foi lavado com heptano, seco sob ar e finalmente sob alto vácuo para fornecer o composto do título (810 mg, 1,91 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido acastanhado. HPLC: AtRet = 1,66 min; LC-MS: m/z 425,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,29 (d, J = 6,8, 3H), 2,41 - 2,50 (m, 5H), 2,52 - 2,61 (m, 2H), 2,93 - 3,05 (m, 4H), 3,34 (q, J = 6,7, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,61 - 7,66 (m, 2H). Intermediário 88,2: 1-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-piperazina.
Figure img0302
[01603] A uma solução de Intermediário 88,1 (802 mg, 1,89 mmol) em TFA (1,46 ml, 18,95 mmol) foi adicionado H2SO4 (0,707 ml, 13,26 mmol) em TA. A mistura foi aquecida a 75°C e agitada por 6h depois resfriada para a TA, diluída com AcOEt e cuidadosamente lavada com Na2CO3 2M em água(2 x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título bruto (479,6 mg, 1,728 mmol, 91 % de rendimento) como um óleo laranja que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 0,86 min; LC-MS: m/z 269,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,33 (d, J = 6,6, 3H), 2,29 - 2,39 (m, 2H), 2,40 - 2,53 (m, 2H), 2,84 - 2,90 (m, 4H), 3,32 (q, J = 6,8, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 2H). Intermediário 88,3: 1 -{4-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-piperazin-1-il}- etanona.
Figure img0303
[01604] A uma solução de Intermediário 88,2 (103 mg, 0,371 mmol) em DCM (1,8 ml) foram adicionados sucessivamente Et3N (0,155 ml, 1,113 mmol) e cloreto de acetila (0,066 ml, 0,928 mmol) em TA. A mistura foi agitada em TA por 1h depois diluída em AcOEt (20 ml) e lavada com Na2CO3 2M em água (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, [heptano / DCM 1:1] / TBME contendo 5% de NH3 7M em MeOH 95:5 para 1:1) para fornecer o composto do título (108 mg, 0,347 mmol, 93 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. HPLC: AtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 311,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 1,35 (d, J = 6,6, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,29 - 2,54 (m, 4H), 3,37 (q, J = 6,8, 1H), 3,43 (t, J = 5,1, 2H), 3,52 - 3,68 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 2H). Exemplo 89: metilamida de ácido (R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)- 7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)- pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0304
[01605] A uma solução de Intermediário 89,4 (sal de TFA, 8,7 mg, 0,013 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados sucessivamente me- tilamina (2M in THF, 0,077 ml, 0,155 mmol), Et3N (0,004 ml, 0,031 mmol) e HATU (11,8 mg, 0,031 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 14h, depois resfriada até a TA e dire- tamente submetida a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sis-tema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 4,8 mg, 0,007 mmol, 54%) como um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,76 min; LC- MS: m/z 576,5 [M+H]+. Intermediário 89,1: éster metílico de ácido (R)-1-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)- etil]-pirrolidino-2-carboxílico. e Intermediário 89,2: éster metílico de ácido (S)-1-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)- etil]- pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0305
[01606] O procedimento a seguir foi adaptado de W.A.J. Starmans, R.W.A. Walgers, L. Tijs, R. de Gelder, J.M.M. Smits, e B. Zwanenburg, Tetrahedron 54 (1998) 4991-5004. A uma mistura de metil 2,5- dibromopentanoato (0,401 ml, 2,56 mmol) e K2CO3 (706 mg, 5,11 mmol) em MeCN (7 ml) e água (0,7 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de solução de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (0,405 ml, 2,81 mmol) em MeCN (3,5 ml) a 80°C. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada adicionalmente a 80°C por 14h depois resfriada até a TA, diluída com AcOEt (50 ml) e lavada com água (40 ml). A fase aquosa foi posteriormente extraída com AcOEt e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado e ambos os diastereoi- sômeros separados por HPLC-prep em fase reversa (gradiente de eluição, MeCN / água contendo formato de amônia 20 mM). As frações contend o material puro foram combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi basificada pela adição de Na2CO3 2M e extraída comAcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer os compostos dos títulos como óleos amarelos claros. Intermediário 89,1 : 240 mg, 0,77 mmol, 30%; HPLC: AtRet = 1,15 min, CtRet = 4,07 min; LC-MS: m/z 314,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,38 (d, J = 6,6, 3H), 1,76 - 1,99 (m, 3H), 2,04 - 2,16 (m, 1H), 2,52 (q, J = 8,1, 1H), 3,05 - 3,13 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 9,4, 3,5, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,66 (q, J = 6,6, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 2H). Intermediário 89,2 : 222 mg, 0,71 mmol, 28%; HPLC: AtRet = 1,15 min, CtRet = 5,18 min; LC-MS: m/z 314,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,36 (d, J = 6,8, 3H), 1,73 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 1,96 (m, 2H), 2,03 - 2,14 (m, 1H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,93 - 3,02 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 9,2, 4,0, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (q, J = 6,6, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 2H). A configuração de cada diastereoisômero foi atribuída pela comparação dos espectros de 1H RMN com dados de 1H RMN de análogos próximos (veja R. Almansa, D. Guijarro and M. Ius Tetrahedron: Asimmetri 18, 2007, 2828-2840). Intermediário 89,3: éster metílico de ácido (R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-fenil}-etil)-pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0306
[01607] O composto do título (sal de TFA, 50,3 mg, 0,073 mmol, 36%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 75,6 (70 mg, 0,20 mmol) e do Intermediário 89,1 (95 mg, 0,30 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 577,5 [M+H]+. Intermediário 89,4: ácido (R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)- pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0307
[01608] Uma mistura de Intermediário 89,3 (sal de TFA, 50,3 mg, 0,073 mmol) e mono-hidrato de LiOH (22 mg, 0,52 mmol) em MeOH (1 ml) e água (0,25 ml) foi aquecida a 60°C e agitada por 14h depois resfriada até a TA e diretamente submetida a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título (sal de TFA, 12,4 mg, 0,018 mmol, 25%) como um sólido quase branco. HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 563,6 [M+H]+. Exemplo 90: éster metílico de ácido (S)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-pirrolidino-2-carboxílico.
Figure img0308
[01609] O composto do título (sal de TFA, 20,5 mg, 0,030 mmol, 34%) foi obtido a partir do Intermediário 75,6 (30 mg, 0,087 mmol) e do Intermediário 89,2 (40,6 mg, 0,13 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,86 min; LC-MS: m/z 577,6 [M+H]+. Exemplo 91.
[01610] Os compostos 91a a 91c foram obtidos analogamente aoExemplo 87 e Exemplo 88 pela reação do Intermediário 75,6 com vários intermediários bromo- ou iodo-arila preparados analogamente ao Intermediário 87,1 ou Intermediário 88,3.
Figure img0309
Exemplo 92: {4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metilamida de ácido Trans-4- dimetilamino-ciclo-hexanocarboxílico.
Figure img0310
[01611] O composto do título (sal de TFA, 19,4 mg, 0,027 mmol, 19%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir do Intermediário 75,6 (50 mg, 0,145 mmol) e do Intermediário 92,2 (58,9 mg, 0,174 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 1,01 - 1,18 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 1,25 (d, J = 6,1, 3H), 1,39 - 1,57 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,87 - 2,01 (m, 2H), 2,06 - 2,22 (m, 1H), 2,61 - 2,72 (2s, 6H), 3,02 - 3,21 (m, 4H), 3,65 (d, J = 19,8, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90 (d, J = 19,6, 1H), 4,41 - 4,50 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 8H). Intermediário 92,1: éster terc-butílico de ácido {4-[(4-Bromo-fenil)-metil- carbamoil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0311
[01612] A uma solução de ácido trans-4-(Boc-amino)ciclo- hexanocarboxílico (148 mg, 0,608 mmol) em DMF foram adicionados sucessivamente 4-bromo-N-metilanilina (0,084 ml, 0,669 mmol), Et3N (0,170 ml, 1,217 mmol) e HATU (278 mg, 0,730 mmol) em TA. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 6h depois HATU adicional (278 mg, 0,730 mmol) foi adicionado e a msitura foi agitada a 80°C por mais 14h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com TBME e lavada sucessivamente com HCl 2M em água e Na2CO3 2M em água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar.O material bruto resultante foi purificado por HPLC-prep em fase reversa (gradiente de eluição, H2O contendo TFA 0,1% / MeCN 8:8 ^ 2:8) para fornecer o composto do título (97 mg, 0,236 mmol, 39%) como um sólido acastanhado. HPLC: AtRet = 2,38 min; LC-MS: m/z 411,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,73 - 0,99 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32 - 1,45 (m, 3H), 1,55 - 1,76 (m, 4H), 1,86 - 2,15 (m, 1H), 3,11 (br, s,, 3H), 6,56 (br, s,, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,61 - 7,69 (m, 2H). Intermediário 92,2: (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido trans-4- dimetilamino-ciclo-hexanocarboxílico.
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[01613] O composto do título (65 mg, 0,192 mmol, 82%) foi obtido como uma resina amarela a partir do Intermediário 92,1 (96 mg, 0,233 mmol) analogamente ao Intermediário 75,8. A purificação do material bruto foi realizada por Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / NH3 7M em MeOH 9:1] 95:5 ^ 100% DCM / NH3 7M em MeOH 9:1). TLC: RF = 0,40 (DCM / NH3 7M em MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,23 min; LC-MS: m/z 339,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,70 - 1,01 (m, 2H), 1,31 - 1,46 (m, 2H), 1,59 - 1,78 (m, 4H), 1,94 - 2,19 (m, 8H), 3,11 (br, s,, 3H), 7,22 - 7,38 (m, 2H), 7,57 - 7,74 (m, 2H). Exemplo 93: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)- 1-metil-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- ona.
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[01614] O composto do título (25 mg, 0,042 mmol, 27%) foi obtido como um sólido incolor a partir do Intermediário 75,6 (54 mg, 0,156 mmol) e do Intermediário 93,4 (61 mg, 0,187 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC- prep em fase reversa (sistema Waters). O composto purificado (sal de TFA) foi dissolvido em MeOH e eluído através de uma resina de troca de íon básico (PL-HCO3 MP SPE do Polimer Laboratories) para remover o sal de TFA. HPLC: AtRet = 1,77 min; LC-MS: m/z 590,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,14 (d, J = 6,6, 3H), 1,20 (d, J = 5,9, 3H), 1,24 (d, J = 5,9, 3H), 1,27 - 1,33 (m, 1H), 1,62 - 1,70 (m, 2H), 1,74 - 2,01 (m, 3H), 2,28 - 2,35 (m, 2H), 2,79 - 2,95 (m, 4H), 3,60 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 4,41 - 4,51 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,04 - 7,12 (m, 3H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 4H). Intermediário 93,1 éster etílico de ácido 2-(4-Bromo-fenil)-propiônico.
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[01615] A uma solução de etil 4-bromofenilacetato (2 g, 8,23 mmol) em DMF anidro (20 ml) foi adicionado cuidadosamente NaH (60% em óleo mineral, 0,494 g, 12,34 mmol) a 0°C (banho de gelo). A pasta resultante foi agitada a 0°C por 30 min, depois MeI (0,643 ml, 10,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer até a TA e agitada adicionalmente por 1h. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada para paralisar a reação e a mistura foi extraída com AcOEt (2x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, heptano / AcOEt 99:1 para 8:2) para fornecer o composto do título (777,8 mg, 3,03 mmol, 37% de rendimento) como um óleo incolor. TLC: RF = 0,64 (heptano / AcOEt 3:1); HPLC: AtRet = 2,60 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, J = 7,1,3H), 1,37 (d, J = 7,1, 3H), 3,79 (q, J = 7,1, 1H), 3,98 - 4,12 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,49 - 7,56 (m, 2H). Intermediário 93,2 ácido 2-(4-Bromo-fenil)-propiônico.
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[01616] O composto do título (263 mg, 1,15 mmol, 98%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 93,1 (300 mg, 1,17 mmol) analogamente ao Intermediário 1,2. O material bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: AtRet = 1,90 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,34 (d, J = 7,1, 3H), 3,69 (q, J = 7,1, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 12,42 (s, 1H). Intermediário 93,3 2-(4-Bromo-fenil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)- propan-1-ona.
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[01617] O composto do título (370 mg, 1,09 mmol, 96%) foi obtido como como uma resina amarela a partir do Intermediário 93,2 (259 mg, 1,13 mmol) e 4-(dimetilamino)-piperidina (174 mg, 1,36 mmol) analogamente ao Intermediário 92,1. A purificação do material bruto foi realizada por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / NH3 7M em MeOH 99:1 ^ 9:1). TLC: RF = 0,49 (DCM / NH3 7M em MeOH 9:1); HPLC: At Ret = 1,28 min; LC-MS: m/z 339,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,26 - 1,05 (m, 1H), 1,14 - 1,37 (m, 4H), 1,38 - 1,77 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,22 - 2,38 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 1H), 2,61 - 3,00 (m, 1H), 3,80 - 3,99 (m, 1H), 4,07 - 4,19 (m, 1H), 4,30 - 4,46 (m, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 7,47 - 7,56 (m, 2H). Intermediário 93,4 {1 -[2-(4-Bromo-fenil)-propil]-piperidin-4-il}-dimetil- amina.
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[01618] A uma solução de Intermediário 93,3 (221 mg, 0,651 mmol) em THF anidro (3 ml) foram adicionados sucessivamente BH3.THF (1M em THF, 3,26 ml, 3,26 mmol) e algumas gotas de HCl 4M em dioxana em TA. A mistura de reação foi aquecida a 70°C, agitada por 2h30 depois resfriada para a TA e cuidadosamente paralisada pela adição de uma solução aquosa de HCl 2M (6,5 ml). A mistura foi aquecida a 100°C e agitada por 30 min, depois resfriada para a TA, diluída com AcOEt e lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 2M (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (gradiente de eluição, água + TFA 0,1% / MeCN + TFA 0,1% 98:2 para 6:4). As frações contend o composto desejado foram coletadas, basificadas pela adição de Na2CO3 sólido e extraídas com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para fornecer o composto do título (127 mg, 0,39 mmol, 60% de rendimento) como um óleo incolor cristalizado em um sólido incolor em repouso. HPLC: AtRet = 1,10 min; LC-MS: m/z 325,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,14 (d, J = 7,1, 3H), 1,19 - 1,35 (m, 2H), 1,61 - 1,70 (m, 2H), 1,76 - 1,91 (m, 2H), 1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,33 (d, J = 7,6, 2 H), 2,79 - 2,88 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,1, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H). Exemplo 94: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)- 1-metil-2-oxo-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
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[01619] O composto do título (sal de TFA, 11,6 mg, 0,019 mmol, 13%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir do Intermediário 75,6 (50 mg, 0,145 mmol) e do Intermediário 93,3 (58,9 mg, 0,174 mmol) analogamente ao Exemplo 75. A purificação do material bruto foi realizada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,91 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 1,14 - 1,32 (m, 10H), 1,37 - 2,03 (m, 3H), 2,41 - 2,62 (m, 3H), 2,62 - 3,04 (m, 4H), 3,25 - 3,39 (m, 1H), 3,60 (d, J = 19,8, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,81 - 3,89 (m, 1H), 3,96 - 4,20 (m, 2H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 4,51 - 4,61 (m, 1H), 6,05 - 6,12 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,03 - 7,18 (m, 3H), 7,19 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,42 (m, 4H).
[01620] Exemplos 95, 101, 104, 105, 106, 107, 112, 117, 118, 119, 126, 130, 132, 138, 139, 144, 147, 149, 150, 152, 153, 172, 174, 175, 180, 183, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 203, 204, 205, 207, 209, 210, 211, 212, 214, 216, 226, 227, 228 e os Intermediários 123,1, 137,1, 163,1, 164,2, 169,1, 176,2, 177,2, 178,1, 192,2, 201,1, 215,2, 219,1 foram obtidos analogamente ao Exemplo 75 pela reação do Intermediário 75,6 (ou análogos similarmente preparados).
[01621] Exemplos 96, 98, 182, 188 e os Intermediários 166,2, 185,2, 186,1, 187,2, 189,3 foram obtidos analogamente ao Exemplo 1 pela reação do Intermediário 96,1 (ou análogos similarmente prepara-dos).
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[01622] A uma solução de imidazol (400 mg, 5,88 mmol) e K2CO3 (1,22 g, 8,81 mmol) em DMF (19 ml) foi adicionado brometo de 4- iodobenzila (1,83 g, 6,17 mol) em TA sob proteção de luz. Depois de agitar por 11,5 h, a mistura de reação foi vertida em água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, as camadas aquosas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (757 mg, 2,66 mmol, 45%) como um sólido bege. HPLC: EtRet = 3,838 min; LC-MS: m/z 285,2 [M+H]+. Intermediário 96,1: cloreo de (4-Isopropóxi-3-metóxi-fenil)-acetila.
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[01623] A uma solução de Intermediário 96,2 (1,41 g, 6,29 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (1,0 mL, 7,55 mol) a 0 °C. Depois de agitar por 0,5 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi usado sem purificação adicional. HPLC: EtRet = 4,772 min (éster metílico depois da parali sação com MeOH). Intermediário 96,2: ácido (4-Isopropóxi-3-metóxi-fenil)-acético.
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[01624] O composto do título (11,5 g, 78 mmol, 99%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,1 (20,0 g, 79 mmol) analogamente ao Intermediário 1,2. HPLC: EtRet = 4,117 min; LC-MS: m/z 223 [M+H]-. Exemplo 98: N-{4-[1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida.
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[01625] O composto do título (236 mg, 0,43 mmol, 53,1%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 98,1 (410 mg, 0,81 mmol) e 2-iodopropano (0,24 mL, 2,43 mmol) analogamente ao Inter-mediário 138,2. HPLC: KtRet = 7,34 min; LC-MS: m/z 547,2 [M+H]+. Intermediário 98,1: N-{4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida.
Figure img0365
[01626] O intermediário do título (415 mg, 0,82 mmol, 57,8%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 98,2 (629 mg, 1,84 mmol) e Intermediário 187,3 (723 mg, 1,42 mmol) analogamente ao Exemplo 1. O grupo 4-metoxifenilmetila foi clivado in-situ sob as condições de reação. HPLC: KtRet = 6,478 min; LC-MS: m/z 505,1 [M+H]+.Intermediário 98,2: N-(4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}- fenil)-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida.
Figure img0366
[01627] O composto do título (0,73 g, 2,16 mmol, 47,1%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 98,3 (1,0 g, 4,58 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (0,71 g, 5,04 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 3,30 (s, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,49 (d, 2 H) 7,61 (d, 2 H) 7,96 (d, 2 H) 8,67 (s, 1 H). Intermediário 98,3: N-(4-Amino-fenil)-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida.
Figure img0367
[01628] O intermediário do título (2,67 g, 12,2 mmol, 100%) foi obtido como um sólido a partir do Intermediário 98,4 (3,0 g, 12,1 mmol) analogamente ao Intermediário 43,2. HPLC: KtRet = 0,73 min; LC-MS: m/z 219,3 [M+H]+. Intermediário 98,4: 2,2,2-Trifluor-N-metil-N-(4-nitro-fenil)-acetamida.
Figure img0368
[01629] O intermediário do título (11,8 g, 12,2 mmol, 100%) foi obtido como um sólido a partir de N-metil-4-nitroanilina (8,5 g, 54,2 mmol) e anidrido trifluoracético (11,4 mL, 81 mmol) analogamente ao Inter-mediário 43,1. HPLC: KtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 249,4 [M+H]+. Exemplo 100: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-{[4-(1,1 -dioxo-1lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-fenil)-7-isopropóxi- 6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0369
[01630] O intermediário do título (25 mg, 0,031 mmol, 59%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 77,3 (30 mg, 0,053 mmol) e divinilsulfona (6,3 mg, 0,053 mmol) analogamente ao Intermediário 87,1. HPLC: AtRet = 2,02 min; LC-MS: m/z 680,2 [M+H]+. Intermediário 101,1: éster terc-butílico de ácido (4-{[(4-Bromo-3- metóxi-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0370
[01631] O intermediário do título (266 mg, 0,62 mmol, 49%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 101,2 (695 mg, 1,86 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (0,38 mL, 5,08 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: AtRet = 2,67 min; LC-MS: m/z 427,1 [M+H]+. Intermediário 101,2: éster terc-butílico de ácido {4-[(4-Bromo-3-metóxi- fenilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico. O A HN O
Figure img0371
[01632] O intermediário do título (526 mg, 1,27 mmol, 86%) foi obtido como um sólido cinza a partir do éster terc-butílico de ácido (4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (371 mg, 1,63 mmol) e 4-bromo-3- metoxianilina (300 mg, 1,48 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: AtRet = 2,60 min; LC-MS: m/z 413,1 [M+H]+. Intermediário 102,1: (S)-2-{4-[(Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil- amino]-2-metóxi-fenil}-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0372
[01633] O intermediário do título (40,9 mg, 0,058 mmol, 100%) foi obtido como uma resina laranja a partir do Exemplo 101 (40 mg, 0,58 mmol) analogamente ao Exemplo 51. HPLC: AtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 592,2 [M+H]+. Intermediário 103,1: éster metílico de ácido ((2-terc- Butoxicarbonilamino-etil)-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-metóxi-fenil}-metil- amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0373
[01634] O intermediário do título (37 mg, 0,038 mmol, quantitativo) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Exemplo 102 (25 mg, 0,038 mmol) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (9 mg, 0,056 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: AtRet = 2,31 min; LC-MS: m/z 807,4[M+H]+. Intermediário 104,1: (4-Iodo-fenil)-metil-piperidin-4-ilmetil-amina.
Figure img0374
[01635] O intermediário do título (94 mg, 0,28 mmol, 61,2%) foi obtido como uma resina amarela a partir do Intermediário 104,2 (200 mg, 0,46 mmol) analogamente ao Exemplo 51. HPLC: AtRet = 1,50 min; LC-MS: m/z 331,1 [M+H]+. Intermediário 104,2: éster terc-butílico de ácido 4-{[(4-Iodo-fenil)-metil- amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico.
Figure img0375
[01636] O intermediário do título (3,27 g, 7,60 mmol, 83%) foi obtido como um óleo marrom a partir do Intermediário 104,3 (4,27 g, 9,13 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (1,36 mL, 18,2 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: AtRet = 3,19 min; LC-MS: m/z 431 [M+H]+. Intermediário 104,3: éster terc-butílico de ácido 4-[(4-Iodo-fenilamino)- metil]-piperidina-1-carboxílico.
Figure img0376
[01637] O intermediário do título (4,27 g, 9,13 mmol, 100%) foi obtido como um sólido violeta a partir de éster terc-butílico de ácido 4- formil-piperidina-1-carboxílico (2,73 g, 12,8 mmol) e 4-iodoanilina (2,0 g, 9,13 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: AtRet = 2,97 min; LC-MS: m/z 361,1 [M+HCOOH]+. Exemplo 105: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4- di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0377
[01638] O composto do título (104 mg, 0,16 mmol, 19,4%) foi obtido como como um sólido amarelo a partir do Intermediário 75,6 (287 mg, 0,83 mmol) e do Intermediário 105,1 (372 mg, 0,87 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 1,164 min; LC-MS: m/z 645,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,85 - 1,09 (m, 4 H) 1,19 (dd, J=19,55, 5,86 Hz, 6 H) 1,49 - 1,87 (m, 5 H) 2,08 - 2,25 (m, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,09 (s, 4 H) 3,55 (d, J=19,94 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,87 (d, J=19,55 Hz, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 4,33 - 4,49 (m, 1 H) 5,92 (s, 1 H) 6,54 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 6,80 (s, 1 H) 6,87 (d, J=8,99 Hz, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,33 (s, 4 H). Intermediário 105,1: 1 -(4-{[(4-Iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo- hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona.
Figure img0378
[01639] Uma mistura de Intermediário 105,2 (535 mg, 1,29 mmol) e uma solução aquosa de formaldeído 37% (0,96 mL, 12,9 mmol) em EtOH (20 mL) foi selada e aquecida a 80 °C por 20 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, depois o óleo amarelo resultante foi purificado diretamente por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (553 mg, 1,29 mmol, 100%) como um sólido bege. HPLC: FtRet = 1,088 min; LC-MS: m/z 428,1 [M+H]+. Intermediário 105,2: 2-(4-{[(4-Iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo- hexilamino)-N-metil-acetamida.
Figure img0379
[01640] Uma mistura de Intermediário 105,3 (700 mg, 1,68 mmol) e uma solução em EtOH 33% de MeNH2 (2,1 mL, 168 mmol) foi selada e aquecida a 80 °C por 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, depois o óleo amarelo resultante foi purificado diretamente por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (535 mg, 1,29 mmol, 77%) como um sólido bege. HPLC: FtRet = 0,982 min; LC- MS: m/z 416,2 [M+H]+. Intermediário 105,3: éster metílico de ácido (4-{[(4-Iodo-fenil)-metil- amino]-metil}-trans-ciclo-hexilamino)-acético.
Figure img0380
[01641] A uma solução de Intermediário 105,4 (16,9 g, 49,2 mmol) em DMF (300 mL) foi adicionado sucessivamente carbonato de potássio (14,3 g, 103 mmol) e metil 2-bromoacetato (4,77 mL, 51,7 mmol) a -10 °C. A suspensão foi agitada por 4,5 h de -10 °C a 10 °C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. Puri-ficação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluin- do com 100% de DCM a 100% de EtOAc, deu o composto do título como um óleo marrom (9,45 g, 21,6 mmol, 43,8%). HPLC: EtRet = 4,22 min; LC-MS: m/z 417,0 [M+H]+. Intermediário 105,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(4-iodo-fenil)- metil-amina.
Figure img0381
[01642] A uma solução de Intermediário 77,1 (21,9 g, 49,5 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado por gotejamento TFA (114 mL, 1484 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 30 min em TA, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, e ajustado para pH 9 a 0 °C pela adição de NaOH 2M. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, e filtrada. Con- cebtração sob vácuo deu o composto do título como um sólido cinza (16,9 g, 47,8 mmol, 97%). HPLC: EtRet = 3,92 min; LC-MS: m/z 345,1 [M+H]+. Exemplo 106: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona. O O
Figure img0382
[01643] Um frasco de reação selado foi carregado com fosfato de potássio (4,44 g, 20,29 mmol), evacuado e aquecido por 15 min a 170 °C. O frasco de reação foi recarregado com argônio em TA e o Inter-mediário 75,6 (3,64 g, 10,15 mmol), Intermediário 106,1 (5,48 g, 12,18 mmol), dioxana (75 mL) e (+/-)-trans-1,2-diaminociclo-hexano (0,37 mL, 3,04 mmol) foram adicionados subsequentemente. O frasco de reação foi cuidadosamente evacuado sob vácuo (2x) e recarregado com argônio (2x) e iodeto de cobre (I) (0,586 g, 3,04 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 22,5 h a 95 °C. A mistura foi extraída entre EtOAc (3x) e água (3x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com 100% de EtOAc para 20% de MeOH/EtOAc seguida por HPLC-prep em fase reversa forneceu o sal de TFA que foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar forneceram o composto do título como um sólido branco (1,59 g, 2,41 mmol, 23,8 %): HPLC: EtRet = 4,57 min; LC-MS: m/z 659,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,88 - 1,01 (m, 2 H) 1,05 - 1,14 (m, 2 H) 1,16 (d, J=5,86 Hz, 3 H) 1,21 (d, J=6,25 Hz, 3 H) 1,48 - 1,62 (m, 1 H) 1,73 (dd, 4 H) 2,14 - 2,27 (m, 1 H) 2,65 (t, J=5,47 Hz, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,02 (s, 2 H) 3,06 - 3,20 (m, 4 H) 3,54 (d, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,87 (d, J=19,53 Hz, 1 H) 4,39 - 4,47 (m, 1 H) 5,92 (s, 1 H) 6,54 (d, 2 H) 6,81 (s, 1 H) 6,87 (d, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,33 (s, 4 H). Intermediário 106,1: 4-(4-{[(4-Iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo- hexil)-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0383
[01644] A uma solução de Intermediário 106,2 (13,3 g, 20,9 mmol) em dioxana (52,3 mL) foi adicionada uma solução em dioxana 4M de HCl (105 mL, 418 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em TA por 0,5 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (157 mL), trietilamina (27,3 ml, 196 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0° C e a mistura foi agitada por 1 h em TA. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Mg2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material curado foi suspenso em Et2O (50 mL), e depois deagitação e so- nicação durante 30 min, ele foi filtrado sobre papel, lavado com Et2O (50 mL) e seco sob alto vácuo para dar um pó branco (8,11 g, 18,0 mmol, 86%). HPLC: EtRet = 4,035 min; LC-MS: m/z 442,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,84 - 1,02 (m, 2 H) 1,02 - 1,12 (m, 2 H) 1,52 - 1,60 (m, 1 H) 1,60 - 1,84 (m, 4 H) 2,16 - 2,27 (m, 1 H) 2,65 (t, J=5,47 Hz, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,02 (s, 2 H) 3,10 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 3,14 - 3,20 (m, 2 H) 6,47 (d, 2 H) 7,37 (d, 2 H). Intermediário 106,2: éster metílico de ácido [[2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-(4-{[(4-iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo- hexil)-amino]-acético.
Figure img0384
[01645] A uma suspensão de Intermediário 105,3 (9,45 g, 21,6 mmol), éster terc-butílico de ácido metil-(2-oxo-etil)-carbâmico (4,11 g, 23,7 mmol) e AcOH (3,7 mL, 64,7 mmol) em DCM (108 mL) foi adicio-nado em porções NaBH(OAc)3 (13,7 g, 64,7 mmol) a 0 °C. Depois de agitar por 1 h em TA, a mistura de reação foi adicionada cuidadosamente uma solução de NaHCO3 para pH 8 seguida pela extração com DCM (2x). As fases orgânicas foram secas sobre Mg2SO4, filtradas e evaporadas, o que forneceu o intermediário do título bruto (13,3 g, 20,9 mmol, 97% com 90% de pureza). Esse material foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: EtRet = 5,32 min; LC- MS: m/z 574,3 [M+H]+. Exemplo 107: éster metílico de ácido 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil- amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxílico.
Figure img0385
[01646] O composto do título (244 mg, 0,40 mmol, 25,8%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (540 mg, 1,56 mmol) e do Intermediário 107,1 (665 mg, 1,71 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 7,244 min; LC-MS: m/z 605,4 [M+H]+. Intermediário 107,1: éster metílico de ácido 4-{[(4-Iodo-fenil)-metil- amino]-metil}-trans-ciclo-hexanocarboxílico.
Figure img0386
[01647] O intermediário do título (700 mg, 1,81 mmol, 97%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 107,2 (695 mg, 1,86 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (306 mg, 3,72 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: GtRet = 8,063 min; LC-MS: m/z 388,2 [M+H]+. Intermediário 107,2: éster metílico de ácido 4-[(4-Iodo-fenilamino)- metil]-trans-ciclo-hexanocarboxílico.
Figure img0387
[01648] O intermediário do título (700 mg, 1,87 mmol, 40%) foi obtido como um sólido branco a partir de éster metílico de ácido 4-formil- ciclo-hexanocarboxílico (800 mg, 4,7 mmol) e 4-iodoanilina (601 mg, 2,74 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: GtRet = 7,874 min; LC-MS: m/z 374,2 [M+H]+. O éster metílico de ácido 4-formil-ciclo- hexanocarboxílico foi preparado pelo seguinte método. A uma solução de éster metílico de ácido trans-4-hidroximetil-ciclo-hexanocarboxílico (que está descrito em Sintesis Comm. (1982) página 42-43) (861 mg, 5,0 mmol) e Et3N (2,1 mL, 15,0 mmol) em DCM (16mL) foi adicionada lentamente uma solução de trióxido de piridina enxofre (2,39 g, 15 mmol) em DMSO (10 mL) a 0°C (banho de gelo). Depois de 70 min de agitação, ela foi diluída em DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. Esse material bruto (0,8 g, 4,7 mmol) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 108: ácido 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi- 3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclo-hexanocarboxílico.
Figure img0388
[01649] O composto do título (81 mg, 0,124 mmol, 100%) foi obtido como um sólido branco a partir do Exemplo 107 (75 mg, 0,124 mmol) analogamente ao Intermediário 26,1. HPLC: GtRet = 6,497 min; LC- MS: m/z 591,2 [M+H]+. Intermediário 112,1: (4-Iodo-fenil)-metil-(4-piperazin-1-il-trans-ciclo- hexilmetil)-amina.
Figure img0389
[01650] O intermediário do título (351 mg, 0,85 mmol, 74,1%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 112,2 (650 mg, 1,14 mmol) e analogamente ao Intermediário 88,2. HPLC: AtRet = 1,32 min; LC-MS: m/z 414,1[M+H]+. Intermediário 112,2: (4-Iodo-fenil)-metil-{4-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1-il]-trans-ciclo-hexilmetil}-amina.
Figure img0390
[01651] O intermediário do título (654 mg, 1,15 mmol, 54,2%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 105,4 (0,73 g, 2,12 mmol) e N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenzeno-sulfonamida (0,73 g, 2,23 mmol) analogamente ao Intermediário 88,1. HPLC: AtRet = 2,07 min; LC-MS: m/z 568,0 [M+H]+. Exemplo 116: 2-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida.
Figure img0391
[01652] O composto do título (94,9 mg, 0,15 mmol, 95%) foi obtido como como um sólido amarelo a partir do Intermediário 79,1 (100 mg, 0,158 mmol) analogamente ao Intermediário 105,2. HPLC: AtRet = 1,86 min; LC-MS: m/z 633,2 [M+H]+. Intermediário 117,1: (4-Iodo-fenil)-metil-piperidin-2-ilmetil-amina.
Figure img0392
[01653] O intermediário do título (200 mg, 0,61 mmol, 89%) foi obtido como uma resina marrom a partir do Intermediário 117,2 (308 mg, 0,68 mmol) analogamente ao Exemplo 51. HPLC: AtRet = 1,49 min; LC- MS: m/z 331,2 [M+H]+. Intermediário 117,2: éster terc-butílico de ácido 2-{[(4-Iodo-fenil)-metil- amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico.
Figure img0393
[01654] O intermediário do título (310 mg, 0,68 mmol, 100%) foi obtido como um sólido violeta a partir do éster terc-butílico de ácido 2- formil-piperidina-1-carboxílico (213 mg, 0,72 mmol) e 4-iodoanilina (150 mg, 0,68 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7, e a metila- ção sucessiva foi realizada analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: AtRet = 3,23 min; LC-MS: m/z 431,2 [M+H]+. Intermediário 118,1: (4-Iodo-fenil)-metil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amina.
Figure img0394
[01655] O intermediário do título (143 mg, 0,43 mmol, 78%) foi obtido como um óleo marrom claro a partir do Intermediário 118,2 (175 mg, 0,55 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (0,12 mL, 1,65 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: AtRet = 2,48 min; LC-MS: m/z 332,2 [M+H]+. Intermediário 118,2: (4-Iodo-fenil)-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amina.
Figure img0395
[01656] O intermediário do título (177 mg, 0,56 mmol, 13%) foi obtido como um sólido marrom a partir de 2H-piran-2-carboxaldeído (490 mg, 4,29 mmol) e 4-iodoanilina (940 mg, 4,29 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: AtRet = 2,44 min; LC-MS: m/z 318,2 [M+H]+. Intermediário 119,1: Ciclohexilmetil-(4-iodo-fenil)-metil-amina.
Figure img0396
[01657] O intermediário do título (195 mg, 0,59 mmol, 86 %) foi obtido como um óleo incolor a partir de ciclo-hexanocarbaldeído (81 mg, 0,72 mmol) e 4-iodoanilina (150 mg, 0,68 mmol) analogamente ao In-termediário 75,7, e a metilação sucessiva foi realizada analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: AtRet = 3,26 min; LC-MS: m/z 330,2 [M+H]+. Exemplo 120: (S)-2-{5-[(Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- piridin-2-il}-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0397
[01658] O composto do título (334 mg, 0,593 mmol, 78%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 120,1 (504 mg, 0,760 mmol) analogamente ao Exemplo 51: HPLC: FtRet = 0,98; LC- MS: m/z 563,4 [M+H]+. Intermediário 120,1: éster terc-butílico de ácido {4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0398
[01659] O intermediário do título (151 mg, 0,228 mmol, 79%) foi obtido como um sólido marrom a partir do Intermediário 120,2 (176 mg, 0,347 mmol) e Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 1,563; LC-MS: m/z 663,5 [M+H]+. Intermediário 120,2: éster terc-butílico de ácido (4-{[(6-Iodo-piridin-3-il)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0399
[01660] O intermediário do título (1,0 g, 2,24 mmol, 64%) foi obtido como um sólido a partir do Intermediário 120,3 (1,5 g, 3,48 mmol) e formaldeído (37% em água, 0,326 mL, 4,35 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: FtRet = 1,446; LC-MS: m/z 446,2 [M+H]+. Intermediário 120,3: éster terc-butílico de ácido {4-[(6-Iodo-piridin-3- ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0400
[01661] O intermediário do título (1,95 g, 4,52 mmol, 99%) foi obtido como um sólido levemente rosado a partir de éster terc-butílico de ácido trans-(4-formilciclo-hexil) carbâmico (1,136 g, 5 mmol) e 6-Iodo- piridin-3-ilamina (1 g, 4,55 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: FtRet = 1,289; LC-MS: m/z 432,1 [M+H]+. Exemplo 121: éster metílico de ácido {4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}- metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0401
[01662] O composto do título (140 mg, 0,221 mmol, 45%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Exemplo 120 (275 mg, 0,487 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: FtRet = 1,204; LC- MS: m/z 635,5 [M+H]+. Exemplo 122: 2-{4-[({6-[(S)-1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida.
Figure img0402
[01663] Uma mistura do Exemplo 121 (65 mg, 0,102 mmol) e uma solução de metilamina (33%em EtOH, 1,2 mL, 10,23 mmol) foi aquecida por 15 h a 90 °C. A mistura foi concentrada sob vácuo e o precipitado coletado por filtração. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / EtOH 9:1] 1:0 ^ 3:7) fornecendo o composto do título como um sólido amarelo (40 mg, 0,064 mmol, 63%). HPLC: FtRet = 1,080; LC-MS: m/z 634,2 [M+H]+. Exemplo 123: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-2-il)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0403
[01664] A uma solução de Intermediário 123,1 (44 mg, 0,045 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCl (4M em dioxana, 0,564 mL, 2,256 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2 h e evaporada até secar. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) depoi Et3N (0.,094 mL, 0,677 mmol) foi adicionado e a mistura- foi agitada em TA por 1,5 h. Depois da evaporação para secar, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / EtOH /NH3 aq. 90:9: 1] 1:0 ^ 1:9) fornecendo o composto do título como um sólido amarelo (17 mg, 0,027 mmol, 60%). HPLC: FtRet = 1,082; LC-MS: m/z 646,2 [M+H]+. Intermediário 123,1: éster metílico de ácido ((2-terc- Butoxicarbonilamino-etil)-{4-[({6-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)- metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0404
[01665] O intermediário do título (44 mg, 0,045 mmol, quantitativo) foi obtido como como um sólido amarelo a partir do Exemplo 121 (30 mg, 0,048 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: FtRet = 1,444; LC-MS: m/z 778,6 [M+H]+. Exemplo 124: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-2- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0405
[01666] Uma mistura de maldeído (0,046 ml, solução a 37%, 10 eq, 0,612 mmol) foi aquecida por 15 h em EtOH (1 mL) a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / MeOH 9: 1] 1:0 ^ 0:1) fornecendo o composto do título como um sólido incolor (31 mg, 0,048 mmol, 79%). HPLC: FtRet = 1,236; LC- MS: m/z 646,4 [M+H]+. Exemplo 125: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-2-il)- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0406
[01667] ° composto do título (140 mg, 0,221 mmol, 45%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 125,1 (275 mg, 0,487 mmol) analogamente ao Exemplo 123. HPLC: FtRet = 1,019; LC- MS: m/z 660,4 [M+H]+. Intermediário 125,1: éster metílico de ácido ([2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-{4-[({6-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0407
[01668] O intermediário do título (84 mg, 0,107 mmol, 90%) foi obti- do como como um sólido amarelo a partir do Exemplo 121 (75 mg, 0,118 mmol) e N-Boc-(metilamino)acetaldeído (24,54 mg, 0,142 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: FtRet = 1,256; LC-MS: m/z 792,2 [M+H]+. Exemplo 126: éster metílico de ácido {4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}- metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0408
[01669] O composto do título (250 mg, 0,39 mmol, 29%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (470 mg, 1,36 mmol) e Intermediário 130,3 (680 mg, 1,63 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 5,334 min; LC-MS: m/z 635,4 [M+H]+. Intermediário 127,1: éster metílico de ácido ((2-terc- Butoxicarbonilamino-etil)-{4-[({5-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino)- metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
[01670] O intermediário do título (24,6 mg, 0,032 mmol, 41,8%) foi obtido como um sólido branco a partir do Exemplo 126 (48 mg, 0,076 mmol) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (25,3 mg, 0,151 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: GtRet = 5,832 min; LC-MS: m/z 778,6 [M+H]+. Exemplo 128: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0409
[01670] O intermediário do título (24,6 mg, 0,032 mmol, 41,8%) foi obtido como um sólido branco a partir do Exemplo 126 (48 mg, 0,076 mmol) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (25,3 mg, 0,151 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: GtRet = 5,832 min; LC-MS: m/z 778,6 [M+H]+. Exemplo 128: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0410
[01671] Uma mistura de Intermediário 128,1 (153 mg, 0,23 mmol) e uma solução aquosa de formaldeído 37% (0,17 mL, 2,32 mmol) em EtOH (5 mL) foi lacrada em um frasco e aquecida por 3,5 h a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o óleo acastanhado resultante foi purificado por cromatografia em coluna, respectivamente cromatografia preparativa em camada fina para fornecer o composto do título (5 mg, 7,12 mmol, 3%) como uma resina incolor. HPLC: GtRet = 0,99; LC-MS: m/z 632,2 [M+H]+. Adicionalmente, o Intermediário 129 (44,5 mg, 0,067 mmol, 29%) foi identificado como um produto collateral e isolado da mistura de reação bruta. HPLC: GtRet = 1,01; LC-MS: m/z 662,5 [M+H]+. Intermediário 128,1: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino)- metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acetamida. O. /S.
Figure img0411
[01672] O intermediário do título (154 mg, 0,23 mmol, 100%) foi obtido como um sólido branco a partir do Exemplo 126 (149 mg, 0,23 mmol) analogamente ao Intermediário 85,1. HPLC: GtRet = 5,177 min; LC-MS: m/z 620,2 [M+H]+. Exemplo 130: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0412
[01673] Um frasco de reação selado foi carregado com fosfato de potássio (2,94 g, 13,45 mmol), evacuada e aquecida por 1 h a 100 °C. O frasco de reação foi recarregado com argônio em TA e o Intermediário 75,6 (2,35 g, 6,73 mmol), Intermediário 130,1 (3,01 g, 6,73 mmol), dioxana (45 mL) e (+/-)-trans-1,2-diaminociclo-hexano (0,167 mL, 1,345 mmol) foram adicionados subsequentemente. O frasco de reação foi cuidadosamente evacuado sob vácuo (2x) e recarregado com argônio (2x) e iodeto de cobre (I) (0,256 g, 1,345 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada 17 h a 95 °C. A mistura foi extraída entre EtOAc (3x) e água (3x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH - NH4OH 30% aq. (200:10:1) seguida por HPLC-prep em fase reversa forneceu o sal de TFA que foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi cristalizado (EtOAc) para fornecer o composto do título como cristais brancos (1,84 g, 41%), HPLC: DtRet = 0,98 min; LC-MS: m/z 660,7 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 0,95 (q, J=11,77 Hz, 2 H), 1,11 (t, J=11,81 Hz, 2 H), 1,17 (d, J=5,85 Hz, 3 H), 1,23 (d, J=5,85 Hz, 3 H), 1,55 - 1,64 (m, 1 H), 1,64 - 1,82 (m, 4 H), 2,23 (t, J=11,30 Hz, 1 H), 2,67 (t, J=4,74 Hz, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,04 (s, 2 H), 3,18(t, J=4,84 Hz, 2 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,61 (d, J=19,98 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,96 (d, J=19,98 Hz, 1 H), 4,34 - 4,50 (m, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 6,52 (d, J=9,08 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,88 Hz, 1 H), 7,36 (s, 4 H), 7,77 (s, 1 H). Intermediário 130,1: 4-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0413
[01674] A uma solução de Intermediário 130,2 (7,90 g, 13,06 mmol) em DCM (130 mL) foi adicionado TFA (30,2 mL, 392 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em TA por 2,5 h. A solução foi concentrada e o resíduo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi dissolvido em MeOH (130 mL) a 0°C, trietilamina (27,3 mL, 196 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 min em TA. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH (20:1), cristalização (di-isopropiléter), forneceu o composto do título como cristais beges (4,90 g, 10,97 mmol, 84%), HPLC: DtRet = 0,75 min; LC-MS: m/z 443,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): Ç 0,89 - 1,00 (m, 2H), 1,04 - 1,13 (m, 2H), 1,55 - 1,68 (m, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 2H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 2,61 - 2,68 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 3,27 - 3,31 (m,2H), 6,47 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). Intermediário 130,2: éster metílico de ácido [[2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo- hexil)-amino]-acético.
Figure img0414
[01675] A uma solução de Intermediário 130,3 (5,80 g, 0,227 mmol), AcOH (1,57 mL, 27,5 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionada uma solução de éster terc-butílico de ácido metil-(2-oxo-etil)-carbâmico (2,86 g, 16,5 mmol) em DCM (25 mL) a 0° C. A mistura foi agitada for 20 min a 0° C. Depois da adição de NaBH(OAc)3 (5,83 g, 27,5 mmol), o banho refrigerante foi removido e a suspensão foi agitada por 1 h em TA. À mistura de reação foi adicionado cuidadosamente NaHCO3 1M aquoso (250 mL) seguida pela extração com DCM (2x). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH (98:2), forneceu o composto do título como um óleo bege (7,95 g, 13,15 mmol, 96%). HPLC: DtRet = 1,14 min; LC-MS: m/z 575,0 [M+H]+. Intermediário 130,3: éster metílico de ácido (4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexilamino)-acético.
Figure img0415
[01676] A uma solução de Intermediário 130,4 (6,28 g, 18 mmol) em DMF (180 mL) foram adicionados sucessivamente carbonato de potássio (7,46 g, 54 mmol) e metil 2-bromoacetato (1,75 mL, 18,9 mmol) a - 10 °C. A suspensão foi agitada por 17 h de - 10 °C a TA. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo extraído entre EtOAc (2x) e água (2x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH - NH4OH 30% aq. (200:10:1), forneceu o composto do título como um óleo bege (5,84 g, 13,86 mmol, 77%). HPLC: DtRet = 0,78 min; LC-MS: m/z 417,9 [M+H]+. Intermediário 130,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(5-iodo-piridin-2- il)-metil-amina.
Figure img0416
[01677] A uma solução de Intermediário 130,5 (26,5 g, 58,9 mmol) em DCM (295 mL) foi adicionadoTFA (136 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C e em 1 h adicional em TA. A solução foi concentrada, extraída entre NaOH 4M aquoso (300 mL) e DCM (4x). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH - NH4OH 30% aq. (60:10:1), forneceu o composto do título como cristais beges (20,0 g, 57,4 mmol, 97%). HPLC: DtRet = 0,68 min; LC-MS: m/z 346,3 [M+H]+. Intermediário 130,5: éster terc-butílico de ácido (4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0417
[01678] Uma mistura de Intermediário 130,6 (22,4 g, 92 mmol), 2- flúor-5-iodopiridina (21,4 g, 96 mmol), carbonato de potássio (25,3 g, 183 mmol) e DMSO (305 mL) foi agitada por 21 h a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi cristalizado (TBME) para dar o composto do título como cristais beges (26,7 g, 59,4 mmol, 65%). HPLC: DtRet = 1,40 min; LC- MS: m/z 446,4 [M+H]+. Intermediário 130,6: éster terc-butílico de ácido (Trans-4- metilaminometil-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0418
[01679] A uma solução agitada de éster-butílico de ácido trans-(4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (50 g, 218 mmol) e MeOH (2,2 L) foi adicionado sal de HCl de CH3NH2 (15,75 g) em TA. A mistura foi agitada por 30 min em TA e depois resfriada para 5 °C. A adição de NaBH(OAc)3 (72,9 g, 327 mmol) em porções durante 45 min a 5 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 5 °C e depois cuidadosamente paralisada com NaHCO3 1M aquoso (300 mL) e 2M NaOH. A suspensão resultante foi filtrada sobre Hiflo, lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH - NH4OH 30% aq. (40:10:1), forneceu o composto do título cristais brancos (22,5 g, 92 mmol, 42%). TLC: Rf = 0,33; LC-MS: m/z 243,1 [M+H]+. Exemplo 131: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexilamino}-N-isopropil-acetamida.
Figure img0419
[01680] Uma mistura de Exemplo 126 (253 mg, 0,398 mmol) e iso- propilamina (3,41 ml, 3,41 mmol) foi aquecida por 1,5 h em metanol (3 mL) no microndas a 120 °C. A mistura foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal (elu- indo com n-heptano - acetato de etila), fornecendo o composto do título como um sólido bege (80 mg, 0,121 mmol, 99%). HPLC: HtRet = 1,21 min; LC-MS: m/z 662,3 [M+H]+. Exemplo 132: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0420
[01681] O composto do título (6,36g, 9,74 mmol, 57%) foi obtido como cristais levemente amerelos a partir do Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) e do Intermediário 132,1 (124 mg, 0,289), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,07 min; LC-MS: m/z 646,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 - 1,09 (m, 4 H), 1,15 (d, J=5,87 Hz, 3 H), 1,20 (d, J=5,87 Hz, 3 H), 1,51 - 1,85 (m, 5 H), 2,06 - 2,24 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 3,08 (s, 2 H) ,3,27 (s, 2 H), 3,56 (d, 1 H), 3,71 (d, J=1,17 Hz, 3 H), 3,93 (d, J=19,94 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 4,27 - 4,47 (m, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 6,50 (d, J=9,38 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,13 - 7,24 (m, 1 H), 7,33 (d, J=1,17 Hz, 4 H), 7,74 (d, J=1,96 Hz, 1 H).Intermediário 132,1: 1 -(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona.
Figure img0421
[01682] À solução do Intermediário 132,2 (13,0 g, 29,7 mmol e EtOH (99 mL) foi adicionada uma solução aquosa de formaldeído 37% (22,09 ml, 297 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 80 °C. A mistura foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH - NH4OH 30% aq. (200:20:1), forneceu o composto do título depois da cristalização (éter di-isopropilico - hexano) como cristais brancos (12,1 g, 28,0 mmol, 94%), HPLC: DtRet = 0,94 min; LC-MS: m/z 429,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Ç 0,82 - 1,06 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 3,27 - 3,31 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). Intermediário 132,2: 2-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil-amino)-N-metil-acetamida.
Figure img0422
[01683] Uma mistura de Intermediário 130,3 (12,9 g, 30,6 mmol) e metilamina (33% em EtOH) (191 mL, 1,53 mol) foi agitada por 16 horas a 80°C. A mistura foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH - NH4OH 30% aq. (200:20:1), forneceu o composto do título como um óleo bege (13,0 g, 29,7 mmol, 97%). HPLC: DtRet = 0,68 min; LC-MS: m/z 417,3 [M+H]+.Exemplo 133: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-(6-{[4-(3-isopropil-4- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-piridin-3-il)-6- metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0423
[01684] Uma mistura de Exemplo 131 (80 mg, 0,121 mmol) e for- maldeído (0,090 mL, solução a 37%, 10 eq., 1,208 mmol) foi aquecida por 5 h em 2-propanol (4 mL) a 85 °C. A mistura foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em fase reversa. As frações contendo produto foram agrupadas e desenvolvidas (adição de NaHCO3), fornecendo o composto do título como um sólido quase branco (46 mg, 0,068 mmol, >98%). HPLC: HtRet = 1,40 min; LC-MS: m/z 674,2 [M+H]+. Intermediário 134,1: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino)- metil]-trans-ciclo-hexilamino} -N-etil-acetamida.
Figure img0424
[01685] O intermediário do título (120 mg, 0,178 mmol, 52%) foi obtido como um sólido branco a partir do Exemplo 126 (217 mg, 0,34 mmol) e etilamina analogamente ao Intermediário 85,1. HPLC: GtRet = 5,521 min; LC-MS: m/z 648,3 [M+H]+. Exemplo 135: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (2-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0425
[01686] Uma mistura de Intermediário 135,1 (110 mg, 0,148 mmol) e HCl 4 N em dioxana (0,738 mL, 2,95 mmol, 20 eq.) foi agitada em temperatura ambiente em dioxana (3 mL) por 3 h. A mistura foi con-centrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em fase reversa (HPLC prep). frações contendo produto foram agrupadas e desenvolvidas (adição de NaHCO3, remoção de acetoni- trila e extração com DCM), fornecendo o composto do título como um sólido branco (24,2 mg, 0,038 mmol, >99%). HPLC: HtRet = 1,54 min; LC-MS: m/z 646,3 [M+H]+. Intermediário 135,1: éster terc-butílico de ácido 4-{4-[({4-[(S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-3-oxo-piperazino-1- carboxílico.
Figure img0426
[01687] O intermediário do título (110 mg, 0,148 mmol, 24,3%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (210 mg, 0,607 mmol) e do Intermediário 135,2 (352 mg, 0,668 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: MtRet = 1,18 min; LC-MS: m/z 745,4 [M+H]+. Intermediário 135,2: éster terc-butílico de ácido 4-(4-{[(4-Iodo-fenil)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0427
[01688] A uma solução de Intermediário 135,3 (0,51 g, 0,904 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,230 g, 1,990 mmol) e a reação foi aquecida a 80 °C por 5 h. A reação foi diluída com tolueno e a fase orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 aq. e salmoura. A fase orgânica foi seca sobreNa2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para obter produtos colaterais. As fases aquosas foram agrupadas e extraídas com DCM para obter o produto bruto do título. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em fase normal automatizada (eluindo com n-heptano - acetato de etila), fornecendo o composto do título como um óleo acastanhado (350 mg, 0,66 mmol, 99%). HPLC: MtRet = 1,40 min; LC-MS: m/z 528,1 [M+H]+. Intermediário 135,3: éster terc-butílico de ácido {2-[(2-Cloro-acetil)-(4- {[(4-iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-amino]-etil}- carbâmico.
Figure img0428
[01689] Uma solução de Intermediário 135,4 (0,50 g, 1,026 mmol) em DCM (20 mL) foi imersa em um banho de gelo. Depois de 5 min, DIPEA (0,537 mL, 3,08 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de cloracetila (0,099 mL, 1,231 mmol) foram adicionados lentamente. A reação foi deixada aquecer até a TA e depois de 1 h, o material de partida acabou. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em fase normal automatizada (eluindo com n-heptano - acetato de etila), fornecendo o composto do título como um sólido acastanhado (0,51 g, 0,904 mmol). HPLC: MtRet = 1,42 min; LC-MS: m/z 564,1 [M+H]+. Intermediário 135,4: éster terc-butílico de ácido [2-(4-{[(4-Iodo-fenil)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-etil]-carbâmico.
Figure img0429
[01690] O intermediário do título 135,4 (0,50 g, 1,026 mmol) foi obtido como um óleo incolor a partir do Intermediário 105,4 (1,54 g, 3,58 mmol) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (1,139 g, 7,16 mmol) analogamente ao Exemplo 52. HPLC: MtRet = 0,98 min; LC-MS: m/z 488,2 [M+H]+. Exemplo 136: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4- (2-oxo-piperazin-1-il)-cis-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0430
[01691] Uma mistura de Intermediário 135,1 (110 mg, 0,148 mmol) e HCl 4 N em dioxana (0,738 mL, 2,95 mmol, 20 eq.) foi agitada em temperatura ambiente em dioxana (3 ml) por 3 h. A mistura foi concen-trada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em fase reversa (prepHPLC). As frações contend o produto foram agrupadas e trabalhadas (adição de NaHCO3, remoção de acetonitrila e extração com DCM), fornecendo o composto do título como um sóli- do branco (12,3 mg, 0,019 mmol, >99%). HPLC: HtRet = 1,52 min; LC- MS: m/z 646,3 [M+H]+. Exemplo 137: (S)-2-{5-[(Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-amino]-piridin- 2-il}-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin- 3-ona.
Figure img0431
[01692] O composto do título (111 mg, 0,203 mmol, quantitativo) foi obtido como um sólido marrom a partir do Intermediário 137,1 (132 mg, 0,203 mmol) analogamente ao Exemplo 77,3. HPLC: FtRet = 1,937; LC-MS: m/z 549,4 [M+H]+. Intermediário 137,1: éster terc-butílico de ácido [4-({6-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- piridin-3-ilamino}-metil)-trans-ciclo-hexil]-carbâmico.
Figure img0432
[01693] O intermediário do título (132 mg, 0,203 mmol, 28%) foi obtido como um sólido marrom a partir do Intermediário 120,1 (367 mg, 0,850 mmol) e do Intermediário 75,6 (250 mg, 0,708 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 1,455; LC-MS: m/z 649,3 [M+H]+. Intermediário 138,1: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0433
[01694] A uma solução de Intermediário 138,2 (150 g, 329 mmol) em DMF (650 mL) foi adicionado sucessivamente carbonato de césio (125 g, 658 mmol) e 2-iodopropano (100 mL, 988 mmol), depois a mistura de reação foi aquecida a 55 °C por 3 h. A mistura de reação vertida lentamente em 2 L de água gelada sob agitação. A mistura resultante foi extraída com 3 L de EtOAc duas vezes, depoi lavada com 1 L de água 2 vezes e 0,5 L de salmoura. Concentração sob vácuo forneceu o sólido bruto, que foi agitado em 100 mL de EtOAc em TA, depois a filtração e a secagem forneceram o intermediário do título (97,2 g, 281 mmol, 85%). HPLC: EtRet = 4,99 min; LC-MS: m/z 346,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,16 (dd, J=18,94, 6,05 Hz, 6 H), 3,28 - 3,54 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,32 - 4,47 (m, 1 H), 5,53 (d, J=3,90 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,36 (d, 2 H), 8,49 (d, J=3,90 Hz, 1 H). Intermediário 138,2: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-6-metóxi-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0434
[01695] A uma suspensão de 4-hidróxi-3-metoxifenilacetonitrila (150 g, 0,919 mol) em ácido fosfórico 85% (877 mL, 15,000 mol) foi adicionado 4-clorobenzaldeído (168 g, 1,195 mol), depois a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 2 h. Depois de resfriar para 90 °C, a mistura de reação foi vertida lentamente em 4 L de água gelada sob agitação. A suspensão resultante foi agitada em TA por 2 h, depois filtrada e lavada com 500 mL de água 4 vezes. O material bruto e úmido foi agitado em acetonitrila (1 L) em TA por 1h, depois a filtração e a secagem forneceram o intermediário do título (163,6 g, 0,539 mol, 58,6%). HPLC: EtRet = 4,20 min; LC-MS: m/z 304,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,25 - 3,53 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 5,47 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 8,42 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 8,86 (br. s., 1 H). Exemplo 139: éster metílico de ácido {4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}- metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0435
[01696] O composto do título (300 mg, 0,467 mmol, 41%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 139,1 (400 mg, 1,145 mmol) e do Intermediário 75,6 (472 mg, 1,26 mmol) analogamente ao Exemplo 75: HPLC: DtRet = 1,40 min; LC-MS: m/z 446,4 [M+H]+. Intermediário 139,1: éster metílico de ácido (4-{[(5-Bromo-pirazin-2-il)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético.
Figure img0436
[01697] O intermediário do título (570 mg, 1,52 mmol, 54%) foi o comobtido cristais beges a partir do Intermediário 139,2 (850 mg, 2,81 mmol) analogamente ao Intermediário 130,3. HPLC: DtRet = 0,68 min; LC-MS: m/z 371/373 [M]+. Intermediário 139,2: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(5-bromo-pirazin- 2-il)-metil-amina.
Figure img0437
[01698] O intermediário do título (17,0 g, 55,7 mmol, 99%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 139,3 (22,5 g, 55,8 mmol) analogamente ao Intermediário 130,4. HPLC: DtRet = 0,64 min; LC-MS: m/z 299/301 [M]+. Intermediário 139,3: éster terc-butílico de ácido (4-{[(5-Bromo-pirazin- 2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0438
[01699] À mistura sob agitação de Intermediário 139,4 (16,6 g, 42,7 mmol), acetonitrile (2 L) e formaldeído aquoso 37% (318 mL) foi adicionado NaCNBH4 (5,36 g, 85 mmol) a 10 °C. A adição lenta de HCl 4M ajustou o pH de 8,4 para 2,3. A mistura de reação foi agitada por 4 h a 10 - 16 °C, enquanto se mantinha o pH em 2,3 (adição de HCl 4M). Adicionar uma segunda porção de NaCNBH4 (5,36 g, 85 mmol) e ajustar o pH de 6,9 para 2,3 (adição de HCl 4 M). A mistura de reação foi agitada por 1 h adicional a 16 °C, enquanto se mantinha o pH em 2,3 (adição de HCl 4 M) e depois concentrada. O resíduo foi extraído entre água e DCM (2x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc - heptano (1:2), forneceu o composto do título, depois da cristalização (TBME) como cristais brancos (13,53 g, 33,9 mmol, 79%). HPLC: DtRet = 1,30 min; LC-MS: m/z 399/401 [M]+. Intermediário 139,4: éster terc-butílico de ácido {4-[(5-Bromo-pirazin-2- ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0439
[01700] A uma solução sob agitação de éster terc-butílico de ácido trans-(4-formil-ciclo-hexil)-carbâmico (30 g, 132 mmol), 2-amino-5- bromopirazina (20,67 g, 119 mmol) e DCM (650 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (42,0 g, 198 mmol) e AcOH (22,67 mL, 396 mmol) a 20°C (levemente exotérmica). A mistura de reação foi agitada por 18 h em TA. A mistura de reação foi cuidadosamente paralisada pela adição lenta de NaHCO3 1M aquoso (1 L). Depois de 1h de agitação em TA, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM adicional (600 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc - heptano (1:1), forneceu o composto do título, depois da cristalização (TBME) como cristais levemente amarelos (24,3 g, 62,4 mmol, 47%). HPLC: DtRet = 1,30 min; LC-MS: m/z 385/387 [M]+ ]+. Exemplo 140: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-metóxi- 2-(5-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]- amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0440
[01701] A uma solução de Intermediário 140,1 (175 mg, 0,213 mmol) em dioxana (2,13 mL) foi adicionado HCl 4M (dioxana) (2,66 mL, 10,64 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em TA por 1,5 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (2,13 mL) a 0°C, trietilamina (0,445 mL, 3,19 mmol) foi adicionada e a mistu- ra foi agitada por 1 h em TA. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lava-das com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH (20:1), forneceu o composto do título como uma espuma levemente amarela (118 mg, 0,177 mmol, 83%). HPLC: DtRet = 0,97 min; LC-MS: m/z 661,5 [M+H]+. Intermediário 140,1: éster metílico de ácido ([2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-{4-[({5-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0441
[01702] O intermediário do título (180 mg, 0,219 mmol, 91%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Exemplo 139 (154 mg, 0,240 mmol) e éster terc-butílico de ácido metil-(2-oxo-etil)- carbâmico (49,8 mg, 0,288 mmol), analogamente ao Intermediário 130,2. HPLC: DtRet = 1,36 min; LC-MS: m/z 793,6 [M+H]+. Exemplo 141: 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexilamino}-N-etil-acetamida.
Figure img0442
[01703] O composto do título (73 mg, 0,113 mmol, 63%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Exemplo 120 (100 mg, 0,178mmol) e 2-bromo-N-etilacetamida (43 mg, 0,249 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: FtRet = 1,016; LC-MS: m/z 648,5 [M+H]+. Exemplo 142: 2-{4-[({6-[(S)-1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexilamino}-N-isopropil-acetamida.
Figure img0443
[01704] O composto do título (75 mg, 0,113 mmol, 64%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Exemplo 120 (100 mg, 0,178 mmol) e 2-bromo-N-isopropilacetamida (42 mg, 0,231 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: FtRet = 1,035; LC-MS: m/z 662,5 [M+H]+ Exemplo 143: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (2-oxo-azetidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-2-il)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0444
[01705] A uma solução de Exemplo 120 (125 mg, 0,222 mmol) em DCM (3 ml) foram adicionados sucessivamente DMAP (1,356 mg, 0,0011 mmol), Et3N (0,093 mL, 0,666 mmol) e cloreto de 3-cloro propionila (31 mg, 0,244 mmol) a 0 °C. O banho de gelo foi removido e a solução amarela agitada por 1 h. A mistura foi vertida em DCM e lavada com NaHCO3 saturado. Depois da separação, a fase orgânica foi lavada com H2O e a fase aquosa re-extraída com. Os extratos combi- nados foram lavados uma vez com salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados até secar. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e NaH (60% óleo mineral, 13,62 mg, 0,341 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA por 15 h. A mistura de reação foi entao paralisada com água, vertida em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / EtOH 9: 1] 1:0 ^ 0:1) fornecendo o composto do título como uma espuma amarela (102 mg, 0,165 mmol, 97%). HPLC: FtRet = 1,294; LC-MS: m/z 617,4 [M+H]+. Exemplo 144: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridazin-3- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0445
[01706] O composto do título (13 mg, 0,019 mmol, 11%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Intermediário 75,6 (61 mg, 0,175 mmol) e do Intermediário 144,1 (77 mg, 0,192 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,93 min; LC-MS: m/z 661,5 [M+H]+. Intermediário 144,1: 4-(4-{[(6-Bromo-piridazin-3-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil)-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0446
[01707] A uma solução de Intermediário 144,2 (335 mg, 0,628 mmol) em dioxana (6,28 mL) foi adicionado HCl 4M (dioxana) (7,84 mL, 31,4 mmol) em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 0,5 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (6,28 mL) a 0 °C, trietilamina (1,31 mL, 9,41 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 50 min em TA. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna de fase normal, eluindo com DCM - MeOH (10:1), forneceu o composto do título como cristais beges (230 mg, 0,575 mmol, 92 %). HPLC: DtRet = 0,54 min; LC-MS: m/z 396/398 [M]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): □ 0,90 - 1,02 (m, 2H), 1,07 - 1,17 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,03 (m, 5H), 3,17 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H). Intermediário 144,2: éster metílico de ácido {(4-{[(6-Bromo-piridazin-3- il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-[2-(terc-butoxicarbonil-metil- amino)-etil]-amino}-acético.
Figure img0447
[01708] O intermediário do título (342 mg, 0,641 mmol, 96%) foi obtido como um óleo bege a partir do Intermediário 144,3 (250 mg, 0,667 mmol) analogamente ao Intermediário 130,2. HPLC: DtRet = 0,96 min; LC-MS: m/z 528/530 [M]+. Intermediário 144,3: éster metílico de ácido (4-{[(6-Bromo-piridazin-3- il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
Figure img0448
[01709] O intermediário do título (500 mg, 1,33 mmol, 50%) foi obtido como cristais beges a partir do Intermediário 144,4 (800 mg, 2,65 mmol) analogamente ao Intermediário 130,3. HPLC: DtRet = 0,57 min; LC-MS: m/z 371/373 [M]+. Intermediário 144,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(6-bromo- piridazin-3-il)-metil-amina.
Figure img0449
[01710] O intermediário do título (800 mg, 2,65 mmol, 96%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 144,5 (1,15 g, 2,76 mmol) analogamente ao Intermediário 130,4. HPLC: DtRet = 0,52 min; LC-MS: m/z 299/301 [M]+. Intermediário 144,5: éster terc-butílico de ácido (4-{[(6-Bromo-piridazin- 3-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0450
[01711] O intermediário do título (1,208 g, 2,90 mmol, 40%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 144,6 (2,80 g, 7,27 mmol) analogamente ao Intermediário 139,3. HPLC: DtRet = 1,10 min; LC-MS: m/z 399/401 [M]+. Intermediário 144,6: éster terc-butílico de ácido {4-[(6-Bromo-piridazin- 3-ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0451
[01712] O intermediário do título (2,0 g, 5,19 mmol, 32%) foi obtido como cristais brancos a partir do éster terc-butílico de ácido trans-(4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (3,63 g, 15,97 mmol) e 6-bromo-piridazin- 3-ilamina (2,58 g, 14,37 mmol), analogamente ao Intermediário 139,4.HPLC: DtRet = 1,00 min; LC-MS: m/z 385/387 [M]+. Exemplo 145: 2-{4-[({5-[(S)-1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida.
Figure img0452
[01713] 0 composto do título (115 mg, 0,154 mmol, 85%) foi obtido como uma espuma levemente laranja a partir do Exemplo 139 (116 mg, 0,181mmol), analogamente ao Intermediário 132,2. HPLC: DtRet = 0,93 min; LC-MS: m/z 635,5 [M+H]+. Exemplo 146: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(5-{[4-(3-etil-4-oxo-imidazolidin-1- il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-piridin-2-il)-7-isopropóxi-6-metóxi- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0453
[01714] Uma mistura de Exemplo 141 (63 mg, 0,097 mmol) e for- maldeído (0,074 mL, solução a 37%, 10 eq., 0,612 mmol) em Et0H (3 mL) foi aquecida por 48 h a 60 °C. A mistura foi concentrada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / MeOH 9: 1] 1:0 ^ 1:1) fornecendo o composto do título como um sólido amarelo (64 mg, 0,097 mmol, 100%), HPLC: FtRet = 1,132; LC-MS: m/z 660,3 [M+H]+. Exemplo 147: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{6-[(3-hidróxi-ciclobutilmetil)-metil- amino]-piridin-3-il}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-
Figure img0454
[01715] O composto do título (4 mg, 0,007 mmol, 7%) foi obtido co mo um sólido amarelo a partir do Intermediário 147,2 (65 mg, 0,104 mmol) e do Intermediário 75,6 (36 mg, 0,104 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 0,989; LC-MS: m/z 536,4 [M+H]+. Intermediário 147,2: éster 3-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}- ciclobutílico de ácido 4-Nitro-benzoico.
Figure img0455
[01716] A uma solução de Intermediário 147,3 (311 mg, 0,590 mmol) em 3-etil-pentan-3-ol (3 mL) foi adicionado 2-bromo-5- iodopiridina (184 mg, 0,649 mmol) e Et3N (0,247 mL, 1,769 mmol). A suspensão amarela foi irradiada em um micro-ondas a 150 °C por 8 h. Depois de resfriar, a mistura foi vertida sobre EtOAc e água. Depois da separação de fase, a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com EtOH. Os extratos orgânicos comobinados foram lavados com H2O, salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de elui- ção, DCM / [DCM / EtOH 9:1] 1:0 ^ 0:1)) para fornecer o composto do título (66 mg, 0,104 mmol, 17 %), HPLC: FtRet = 1,454; LC-MS: m/z 468,2 [M+H]+. Intermediário 147,3: éster 3-metilaminometil-ciclobutilíco de ácido 4- Nitro-benzoico.
Figure img0456
A uma solução de Intermediário 147,4 (1,811 g, 6,32 mmol) em uma mistura de DCM (50 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado Et3N (1,321 mL, 9,48 mmol) em TA. À suspensão resultante foram adicionados sucessivamente em TA AcOH (1,266 mL, 22,11 mmol), for- maldeído (37% em água, 0,941 mL, 12,64 mmol) e NaBH(OAc)3 (2,82 g, 12,64 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 1h depois diluída com DCM e lavada com uma solução de Na2CO3 2M aquoso (2x). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de elui- ção, DCM / [DCM / EtOH /NH3 aq. 90:9: 1] 1:0 ^ 0:1)) para fornecer o composto do título (311 mg, 0,590 mmol, 9 %) como um óleo amarelo claro, HPLC: FtRet = 0,683; LC-MS: m/z 265,2 [M+H]+. Intermediário 147,4: sal de HCl de éster 3-aminometil-ciclobutílico de ácido 4-Nitro-benzoico.
Figure img0457
[01717] A uma solução de Intermediário 147,5 (5,15 g, 11,76 mmol) em Et2O (150 mL) foi adicionado uma solução de HCl (1M em Et2O, 47 mL, 47 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA por 24 h. O precipitado foi coletado por filtração e o bolo lavado com Et2O, seco sob vácuo, fornecendo o intermediário do título como um sólido incolor (2,906 g, 10,14 mmol, 86 %), HPLC: FtRet = 0,885; LC-MS: m/z 251,2 [M]+. Intermediário 147,5: éster 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)- ciclobutílico de ácido 4-Nitro-benzoico.
Figure img0458
[01718] A uma solução resfriada com gelo de éster terc-butílico de ácido (3-Hidróxi-ciclobutilmetil)-carbâmico (6,98 g, 34,7 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (11,59 g, 69,4 mmol) e trifenilfosfina (18,19 g, 69,4 mmol) em THF (1 L) foi adicionado uma solução de DIAD (14,76 g, 69,4 mmol) em THF (10 mL). depois da remoção do banho de gelo, a mistura foi agitada em TA por 15 h. A mistura foi concentrada até secar e o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna em fase normal (eluição com DCM) fornecendo o intermediário do título como um sólido amarelo (9,89 g, 22,58 mmol, 65 %), HPLC: FtRet = 1,354; LC-MS: m/z 368,3 [M+NH4]+. Exemplo 148: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-(5-{[4-(3-isopropil-4- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-piridin-2-il)-6- metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0459
[01719] O composto do título (68 mg, 0,101 mmol, 89%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Exemplo 142 (75 mg, 0,113 mmol) analogamente ao Exemplo 146. HPLC: FtRet = 1,165; LC-MS: m/z 674,3 [M+H]+. Exemplo 149: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pirazin-2- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0460
[01720] O composto do título (1,23 g, 1,88 mmol, 33%) foi obtido como cristais levemente brancos a partir do Intermediário 75,6 (2,00 g,5,73 mmol) e Intermediário 149,1 (2,21 g, 5,73 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,15 min; LC-MS: m/z 647,6 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 0,93 - 1,12 (m, 4 H), 1,23 (dd, J=16,35, 6,05 Hz, 6 H), 1,64 (d, J=10,90 Hz, 3 H), 1,81 (d, J=10,90 Hz, 2 H), 2,18 (t, J=10,29 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 3,11 (s, 2 H), 3,35 - 3,42 (m, 2 H), 3,60 (d, J=19,38 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,81 (d, J=19,38 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,52 (quin, J=6,05 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,34 (s, 4 H), 7,91 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H). Intermediário 149,1: 1-(4-{[(5-Bromo-pirazin-2-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona.
Figure img0461
[01721] O intermediário do título (10,4 g, 26,9 mmol, 96%) foi obtido como cristais beges a partir do Intermediário 149,2 (10,5 g, 28,1 mmol), analogamente ao Intermediário 132,1. HPLC: DtRet = 0,85 min; LC-MS: m/z 382/384 [M]+. Intermediário 149,2: 2-(4-{[(5-Bromo-pirazin-2-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil- amino)-N-metil-acetamida.
Figure img0462
[01722] O intermediário do título (10,7 g, 28,6 mmol, 93%) foi obtido como cristais brancos a partir do Intermediário 139,1 (12,0 g, 30,7 mmol), analogamente ao Intermediário 132,2. HPLC: DtRet = 0,71 min; LC-MS: m/z 370/372 [M]+. Exemplo 150: éster metílico de ácido {4-[({2-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirimidin-5- il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0463
[01723] O composto do título (68 mg, 0,104 mmol, 30%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Intermediário 75,6 (120 mg, 0,344 mmol) e do Intermediário 150,1 (142 mg, 0,378 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,93 min; LC- MS: m/z 636,4 [M+H]+. Intermediário 150,1: éster metílico de ácido (4-{[(2-Bromo-pirimidin-5- il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil- amino)-acético. n Br
Figure img0464
[01724] O intermediário do título (540 mg, 1,44 mmol, 54%) foi obtido como cristais brancos a partir do Intermediário 150,2 (830 mg, 2,64 mmol) analogamente ao Intermediário 130,3. HPLC: DtRet = 0,55 min; LC-MS: m/z 371/373 [M]+. Intermediário 150,2: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(2-bromo- pirimidin-5-il)-metil-amina. N Br
Figure img0465
[01725] O intermediário do título (830 mg, 2,64 mmol, 97%) foi obti- do como uma espuma branca a partir do Intermediário 150,3 (1,10 g, 2,73 mmol) analogamente ao Intermediário 130,4. HPLC: DtRet = 0,54 min; LC-MS: m/z 299/301 [M]+. Intermediário 150,3: éster terc-butílico de ácido (4-{[(2-Bromo-pirimidin- 5-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0466
[01726] O intermediário do título (820 mg, 2,03 mmol, 81%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 150,4 (1,0 g, 2,52 mmol) analogamente ao Intermediário 139,3. HPLC: DtRet = 1,14 min; LC-MS: m/z 399/401 [M]+. Intermediário 150,4: éster terc-butílico de ácido {4-[(2-Bromo-pirimidin- 5-ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0467
[01727] O intermediário do título (2,71 g, 6,82 mmol, 49%) foi obtido como cristais brancos a partir do éster terc-butílico de ácido trans-(4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (3,19 g, 14,03 mmol) e 2-bromo-pirimidin- 5-ilamina (2,20 g, 12,63 mmol), analogamente ao Intermediário 139,4. HPLC: DtRet = 1,08 min; LC-MS: m/z 385/387 [M]+. Exemplo 151: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7- (2,2,2-trifluor-etóxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0468
[01728] A uma solução de Intermediário 26,3 (100 mg, 0,236 mmol) e DMF (2,0 mL) foi adicionado éster 2,2,2-trifluor-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (72,1 mg, 0,284 mmol) e carbonato de potássio(65,4 mg, 0,473 mmol). A mistura foi agitada por 15 min a 140 °C. A mistura de reação foi extraída entre DCM (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evapo-radas até secar. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com EtOAc - heptano, forneceu o composto do título como uma espuma bege (42 mg, 0,083 mmol, 35%). HPLC: JtRet = 6,02 min; LC-MS: m/z 505,4 [M+H]+. Exemplo 152: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-ipiperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pirimidin-2- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0469
[01729] O composto do título (7,0 mg, 0,010 mmol, 4,5%) foi obtido como uma espuma levemente laranja a partir do Intermediário 75,6 (80 mg, 0,229 mmol) e do Intermediário 152,1 (90 mg, 0,252 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,91 min; LC-MS: m/z 661,5 [M+H]+. Intermediário 152,1: 4-(4-{[(2-Cloro-pirimidin-5-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil)-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0470
[01730] O intermediário do título (99 mg, 0,278 mmol, 85%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 152,2 (175 mg, 0,328 mmol) analogamente ao Intermediário 144,1. HPLC: DtRet = 0,54 min; LC-MS: m/z 352,3 [M+H]+. Intermediário 152,2: éster metílico de ácido {(4-{[(2-Bromo-pirimidin-5- il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-[2-(terc-butoxicarbonil-metil- amino)-etil]-amino}-acético.
Figure img0471
[01731] O intermediário do título (180 mg, 0,337 mmol, 84%) foi obtido como um óleo bege a partir do Intermediário 150,1 (150 mg, 0,40 mmol) analogamente ao Intermediário 130,2. HPLC: DtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 528/530 [M]+. Exemplo 153: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridazin- 3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0472
[01732] O composto do título (2,0 mg, 0,010 mmol, 1,7%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Intermediário 75,6 (60 mg, 0,172 mmol) e do Intermediário 153,1 (77 mg, 0,189 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,06 min; LC-MS: m/z 647,2 [M+H]+. Intermediário 153,1: 1 -(4-{[(6-Bromo-piridazin-3-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona.
Figure img0473
[01733] o intermediário do título (192 mg, 0,497 mmol, 94%) foi obtido como cristais brancos a partir do Intermediário 153,2 (195 mg, 0,527 mmol) analogamente ao Intermediário 132,1. HPLC: DtRet = 0,65 min; LC-MS: m/z 382/384 [M]+. Intermediário 153,2: 2-(4-{[(6-Bromo-piridazin-3-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil-amino)-N-metil-acetamida.
Figure img0474
[01734] O intermediário do título (200 mg, 0,513 mmol, 96%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 144,3 (200 mg, 0,533 mmol) analogamente ao Intermediário 132,2. HPLC: DtRet = 0,49 min; LC-MS: m/z 370/372 [M]+. Exemplo 154: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(2- metioxietóxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0475
[01735] A uma solução de Intermediário 26,3 (60 mg, 0,137 mmol) e DMF (0,27 mL) foi adicionado éter 2-bromoetil metilílico (20,9 mg, 0,150 mmol) e carbonato de potássio (28,4 mg, 0,205 mmol). A mistura foi agitada por 90 min a 100 °C. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e água - salmoura 9:1 (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com EtOAc - heptano (1:4), forneceu o composto do título como uma espuma bege (20 mg, 0,041 mmol, 30%). HPLC: DtRet = 1,13 min; LC-MS: m/z 481,4 [M+H]+. Exemplo 155: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-[(S)- 1-(tetra-hidro-furan-2-il)-metóxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0476
[01736] O composto do título (23 mg, 0,045 mmol, 39%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 26,3 (50 mg, 0,114 mmol) e álcool (S)-tetra-hidrofurfurílico (17,8 mg, 0,171 mmol), analogamente ao Exemplo 156. HPLC: DtRet = 1,18 min; LC-MS: m/z 507,1 [M+H]+. Exemplo 156: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-[(R)- 1-(tetra-hidro-furan-2-il)metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0477
[01737] A uma solução de Intermediário 26,3 (50 mg, 0,114 mmol) em THF (0,57 mL) foi adicionado subsequentemente álcool (R)- tetra- hidrofurfurílico (17,8 mg, 0,171 mmol), trifenilfosfina (48,8 mg, 0,182 mmol) e di-isopropilazodicarboxilato (34,3 mg, 0,160 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 22 h em TA. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com DCM - EtOAc (2:1 --> 1:1), forneceu o composto do título como uma espuma bege (21 mg, 0,041 mmol, 36%). HPLC: DtRet = 1,18 min; LC-MS: m/z 507,3 [M+H]+. Exemplo 157: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-((R)- 2-metóxi-propopxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0478
[01738] A uma solução de Intermediário 26,3 (40 mg, 0,095 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado subsequentemente (S)-(+)-2- metoxipropanol (12,8 mg, 0,142 mmol), di-terc-butilazo- dicarboxilato (32,7 mg, 0,142 mmol) e trifenilfosfina (34,7 mg, 0,132 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 18 h em TA. A mistura de reação depois sub-metida diretamente a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sis-tema Waters) forneceu o composto do título como uma espuma bege (10 mg, 0,020 mmol, 21%). HPLC: JtRet = 5,340; LC-MS: m/z 495,3 [M+H]+. Exemplo 158: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(-2- metóxi-1-metil-etóxi))-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0479
[01739] O composto do título (38 mg, 0,077 mmol, 65%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 26,3 (50 mg, 0,118 mmol) e 1-metóxi-2-propanol, analogamente ao Exemplo 157. HPLC: JtRet = 5,11; LC-MS: m/z 495,2 [M+H]+. Exemplo 163: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(3- oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0480
[01740] O composto do título (25 mg, 0,039 mmol, 42%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 163,1 (74 mg, 0,093 mmol) analogamente ao Exemplo 79. HPLC: CtRet = 8,718 min; LC- MS: m/z 645,2 [M+H]+.Intermediário 163,1: éster metílico de ácido ((2-terc- Butoxicarbonilamino-etil)-{4-[({4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0481
[01741] O intermediário do título (110 mg, 0,148 mmol, 24,3%) foi obtido como um sólido quase branco a partir do Intermediário 138,1 (200 mg, 0,578 mmol) e do Intermediário 106,2 (388 mg, 0,694 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: MtRet = 2,00 min; LC-MS: m/z 777,2 [M+H]+. Exemplo 164: (S)-2-[4-(3-Amino-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)- 7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0482
[01742] Uma mistura de Intermediário 164,1 (193 mg, 0,318 mmol), hidrato de hidrazina (0,08 mL, 1,59 mmol) e ácido acético (0,09 mL, 1,59 mmol) em tolueno (1,0 mL) foi aquecida até refluir por 16 h. A mistura de reação foi vertida na água gelada sob agitação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas (Na2SO4), fil-tradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (23 mg, 0,044 mmol, 14%) como um sólido branco. HPLC: GtRet = 6,802 min; LC-MS: m/z 503,4 [M+H]+. Intermediário 164,1: (Z)-2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-3-dimetilamino- acrilonitrila.
Figure img0483
[01743] Uma mistura deIntermediário 164,2 (150 mg, 0,32 mmol) e dimetilacetal dimetilformamida (0,09 mL, 0,65 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi aquecida até refluir por 4 h. A mistura de reação foi concentrado sob vácuo, que forneceu o intermediário do título (198 mg, 0,32 mmol, 100%). Ele foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: GtRet = 7,413 min; LC-MS: m/z 516,4 [M+H]+. Intermediário 164,2: {4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-acetonitrila.
Figure img0484
[01744] O intermediário do título (147 mg, 0,32 mmol, 44,1%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (250 mg, 0,72 mmol) e de (4-Iodo-fenil)-acetonitrila (193 mg, 0,79 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 9,082 min; LC-MS: m/z 461,1 [M+H]+. Intermediário 165,1: (Z)-2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-3-dimetilamino-but- 2-enonitrila.
Figure img0485
[01745] Uma mistura de Intermediário 164,2 (150 mg, 0,32 mmol) e N,N- dimetilacetal dimetilacetamida (0,10 mL, 0,65 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi agitada por 4 h sob refluxo. A mistura de reação foi con-centrado sob vácuo, que forneceu o intermediário do título (187 mg, 0,32 mmol, 98%). Ele foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. HPLC: GtRet = 7,614 min; LC-MS: m/z 530,5 [M+H]+. Intermediário 166,1: éster terc-butílico de ácido 4-{4-[1-(4-Cloro-fenil)- 7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-3,5- dimetil-pirazolo-1-carboxílico.
Figure img0486
[01746] O intermediário do título (297 mg, 0,48 mmol, 38%) foi obtido como um sólido laranja a partir do Intermediário 166,2 (700 mg, 1,27 mmol) e éster terc-butílico de ácido 3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazole-1-carboxílico (453 mg, 1,40 mmol) analogamente ao Exemplo 36. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,21 (dd, 6 H), 1,55 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,62 (d, J=19,92 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,84 (d, J=19,92 Hz, 1 H), 4,40 - 4,49 (m, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,26 (dd, 4 H), 7,38 (s, 4 H). Intermediário 166,2: 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0487
[01747] O intermediário do título (1,97 g, 3,52 mmol, 56%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 34,1 (2,15 g, 6,29 mmol) e do Intermediário 96,1 (1,53 g, 6,29 mmol) analogamente ao Exemplo 1. HPLC: EtRet = 5,925 min; LC-MS: m/z 548,2 [M+H]+.Exemplo 167: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1-hidróxi- ciclo-propilmetóxi))-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0488
[01748] O composto do título (31 mg, 0,063 mmol, 66%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 26,3 (40 mg, 0,095 mmol) e [1-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-ciclopropil]-metanol (24,4 mg, 0,142 mmol), analogamente ao Exemplo 157. HPLC: JtRet = 4,795; LC- MS: m/z 493,4 [M+H]+. Exemplo 168: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(3- metóxi -propóxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0489
[01749] O composto do título (15 mg, 0,031 mmol, 32%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 26,3 (40 mg, 0,095 mmol) e 1-bromo-3-metoxipropano (15,9 mg, 0,104 mmol), analogamente ao Exemplo 154. HPLC: JtRet = 5,417; LC-MS: m/z 495,4 [M+H]+. Exemplo 169: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[1 -(2- oxo-piperazin -1-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0490
[01750] O composto do título (10 mg, 0,018 mmol, 34%) foi obtido como um sólido incolor a partir do Intermediário 169,1 (50 mg, 0,054 mmol) analogamente ao Exemplo 77,3. HPLC: FtRet = 0,928; LC-MS: m/z 550,0 [M+H]+. Intermediário 169,1: éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0491
[01751] O intermediário do título (50 mg, 0,054 mmol, 31%) foi obtido como um sólido marrom a partir do Intermediário 169,2 (90 mg, 0,209 mmol) e do Intermediário 75,6 (60 mg, 0,174 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 1,352. Intermediário 169,2: éster terc-butílico de ácido 4-[1-(4-Iodo-fenil)-etil]- 3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0492
A uma solução de Boc-3-oxopiperazina (67 mg, 0,328 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 13 mg, 0,328 mmol). Depois de resfriar para 0°C, 1-(1-Bromo-etil)-4-iodo- benzeno (100 mg, 0,273 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi foi removido e a mistura agitada em TA por 2 h e depois fracionada entre EtOAc e uma solução de NH4Cl. Depois da separação, a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / EtOac] 1:0 ^ 0:1)) para fornecer o intermediário do título (90 mg, 0,188 mmol, 68 %) como um sóli- do incolor. HPLC: FtRet = 1,276. Exemplo 170: 1 -(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7- (oxetan-2-ilmetóxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0493
[01752] O composto do título (10 mg, 0,02 mmol, 28%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Intermediário 26,3 (30 mg, 0,071 mmol) e oxetan-2-il-metanol (7,5 mg, 0,085 mmol), analogamente ao Exemplo 157. HPLC: JtRet = 4,968; LC-MS: m/z 493,4 [M+H]+. Exemplo 171: 1-(4-Cloro-fenil)-7-(2,2-difluor-etóxi)-2-(4-dimetilamino- fenil)-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0494
[01753] A uma solução de Intermediário 26,3 (30 mg, 0,071 mmol) e DMF (1,0 mL) foi adicionado 1,1-difluor-2-iodo-etano (20,4 mg, 0,106 mmol) e carbonato de potássio (29,4 mg, 0,213 mmol). A mistura foi agitada por 18 h a 50 °C. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e água- salmoura 9:1 (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi submetido a purificação por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título como uma espuma bege (12 mg, 0,024 mmol, 34%). HPLC: JtRet = 5,59; LC-MS: m/z 487,4 [M+H]+. Exemplo 172: éster metílico de ácido {4-[({5-[1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}- metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0495
[01754] O composto do título (73 mg, 0,101 mmol, 31%) foi obtido como uma espuma laranja a partir do Intermediário 138,1 (115 mg, 0,329 mmol) e do Intermediário 139,1 (142 mg, 0,362 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,00 min; LC-MS: m/z 636,5 [M+H]+. Exemplo 173: 2-{4-[({5-[1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida.
Figure img0496
[01755] O composto do título (37 mg, 0,058 mmol, 59%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Exemplo 172 (70 mg, 0,097 mmol) , analogamente ao Exemplo 132,2. HPLC: DtRet = 0,97 min; LC- MS: m/z 635,6 [M+H]+. Exemplo 174: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0497
[01756] O composto do título (29 mg, 0,044 mmol, 79%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Exemplo 173 (36 mg, 0,056 mmol), analogamente ao Exemplo 132,1. HPLC: DtRet = 0,97 min; LC- MS: m/z 635,6 [M+H]+. Exemplo 175: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0498
[01757] O composto do título (29 mg, 0,044 mmol, 79%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 138,1 (35 mg, 0,100 mmol) e do Intermediário 130,1 (50 mg, 0,100 mmol) , analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,97 min; LC-MS: m/z 660,7 [M+H]+. Intermediário 176,1: éster metílico de ácido ([2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-flúor-fenil}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0499
[01758] O intermediário do título (48 mg, 0,059 mmol, 63%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 176,2 (68 mg, 0,094 mmol) e éster terc-butílico de ácido Metil-(2-oxo-etil)-carbâmico (21,1 mg, 0,12 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: GtRet = 7,877 min; LC-MS: m/z 809,8 [M+H]+. Intermediário 176,2: éster metílico de ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-2- flúor-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acético.
Figure img0500
[01759] O intermediário do título (361 mg, 0,52 mmol, 38,3%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (470 mg, 1,36 mmol) e do Intermediário 176,3 (721 mg, 1,49 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 6,786 min; LC-MS: m/z 652,5 [M+H]+. Intermediário 176,3: éster metílico de ácido (4-{[(2-Flúor-4-iodo-fenil)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil- amino)-acético
Figure img0501
[01760] O intermediário do título (3,06 g, 6,34 mmol, 70,9%) foi ob tido como um sólido branco a partir do Intermediário 176,4 (3,6 g, 8,94 mmol) e metil-2-bromoacetato (0,95 mL, 10,3 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: GtRet = 6,556 min; LC-MS: m/z 435,3 [M+H]+. Intermediário 176,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(2-flúor-4-iodo- fenil)-metil-amina.
Figure img0502
[01761] O intermediário do título (3,62 g, 8,99 mmol, 94%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 176,5 (4,9 g, 9,54 mmol) analogamente ao Intermediário 77,3. HPLC: GtRet = 5,992 min; LC-MS: m/z 362,8 [M+H]+. Intermediário 176,5: éster terc-butílico de ácido (4-{[(2-Flúor-4-iodo- fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0503
[01762] O intermediário do título (4,9 g, 9,54 mmol, 91%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 176,6 (4,7 g, 10,4 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (1,56 mL, 20,9 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: GtRet = 8,720 min; LC-MS: m/z 463,3 [M+H]+. Intermediário 176,6: éster terc-butílico de ácido {4-[(2-Flúor-4-iodo- fenilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0504
[01763] O intermediário do título (4,8 g, 10,7 mmol, 97%) foi obtido como um sólido branco a partir do éster terc-butílico de ácido trans-(4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (3,0 g, 13,2 mmol) e 2-flúor-4-iodoanilina (2,66 g, 11 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: GtRet = 8,586 min; LC-MS: m/z 393,2 [M-BOC+HCOOH]+. Intermediário 177,1: éster metílico de ácido ([2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-flúor-fenil}-metil-amino)-metil]- trans-ciclo-hexil}-amino)-acético.
Figure img0505
[01764] O intermediário do título (48 mg, 0,059 mmol, 63,2%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 177,2 (68 mg, 0,094 mmol) e éster terc-butílico de ácido Metil-(2-oxo-etil)-carbâmico acid (21,1 mg, 0,12 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: GtRet = 7,854 min; LC-MS: m/z 809,8 [M+H]+.Intermediário 177,2: éster metílico de ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3- flúor-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil-amino}-acético.
Figure img0506
[01765] O intermediário do título (70 mg, 0,097 mmol, 11,3%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (295 mg, 0,85 mmol) e do Intermediário 177,3 (364 mg, 0,94 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 6,997 min; LC-MS: m/z 652,7 [M+H]+. Intermediário 177,3: éster metílico de ácido (4-{[(4-Bromo-3-flúor-fenil)- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético.
Figure img0507
[01766] O intermediário do título (360 mg, 0,93 mmol, 21,6%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 177,4 (1,36 g, 4,31 mmol) e de metil-2-bromoacetato (0,42 mL, 4,53 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: GtRet = 6,333 min; LC-MS: m/z 387,3 [M+H]+. Intermediário 177,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(4-bromo-3-flúor- fenil)-metil-amina. F Br
Figure img0508
[01767] O intermediário do título (1,36 g, 4,31 mmol, 74,7%) foi ob tido como um sólido branco a partir do Intermediário 177,5 (2,4 g, 5,78 mmol) analogamente ao Intermediário 77,3. HPLC: GtRet = 6,245 min; LC-MS: m/z 317,2 [M+H]+. Intermediário 177,5: éster terc-butílico de ácido (4-{[(4-Bromo-3-flúor- fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0509
[01768] O intermediário do título (2,42 g, 5,83 mmol, 75%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 177,6 (3,1 g, 7,72 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (1,15 mL, 15,4 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: GtRet = 8,689 min; LC-MS: m/z 417,3 [M+H]+. Intermediário 177,6: éster terc-butílico de ácido {4-[(4-Bromo-3-flúor- fenilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0510
[01769] O intermediário do título (3,1 g, 7,7 mmol, 77%) foi obtido como um sólido branco a partir do éster terc-butílico de ácido trans-(4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (2,73 g, 12,0 mmol) e 4-bromo-3-flúor- anilina (1,90 g, 10,0 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: GtRet = 8,221 min; LC-MS: m/z 401,3 [M+H]+. Exemplo 178: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0511
[01770] O composto do título (665 mg, 1,19 mmol, 85%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 178,1 (910 mg, 1,40 mmol) analogamente ao Exemplo 51. HPLC: EtRet = 4,449 min; LC-MS: m/z 549,2 [M+H]+. Intermediário 178,1: éster terc-butílico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-fenil}-etil)-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0512
[01771] O intermediário do título (910 mg, 1,4 mmol, 26%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 75,6 (1,87 g, 5,41 mmol) e do Intermediário 178,2 (2,39 g, 5,57 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: EtRet = 5,677 min; LC-MS: m/z 648,2 [M+H]+. Intermediário 178,2: éster terc-butílico de ácido 4-[(S)-1-(4-Iodo-fenil)- etil]-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0513
[01772] A uma solução de Intermediário 178,3 (3,58 g, 7,67 mmol) em THF (27,1 mL) foi adicionado NaH 60% (0,32 g, 8,05 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 2 h em TA. A mistura de reação foi paralisada com água a 0°C e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer ocomposto do título (3,29 g, 7,49 mmol, 98%) como um sólido bege. HPLC: EtRet = 5,516 min; LC-MS: m/z 431,1 [M+H]+. Intermediário 178,3: éster terc-butílico de ácido (2-{(2-Cloro-acetil)- [(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]-amino}-etil)-carbâmico.
Figure img0514
[01773] A uma solução de Intermediário 178,4 (4,0 g, 10,25 mmol), Et3N (4,26 mL, 30,7 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) em DCM (27,1 mL) foi adicionado por gotejamento cloreto de cloroacetila (0,86 mL, 10,7 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 5 h em TA. A mistura de reação foi paralisada água a 0°C e extraída com EtoAc. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada deNaHCo3, seca (Na2So4), filtrada e centrada. o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna fornecer ocomposto do título (3,59 g, 7,69 mmol, 75%) como um sólido branco. HPLC: EtRet = 5,461 min; LC-MS: m/z 466,8 [M+H]+. Intermediário 178,4: éster terc-butílico de ácido {2-[(S)-1-(4-Iodo-fenil)- etilamino]-etil}-carbâmico.
Figure img0515
[01774] Uma suspensão de Intermediário 178,5 (5,45 g, 22,0 mmol), éster terc-butílico de ácido (2-Bromo-etil)-carbâmico (6,43 g, 28,7 mmol), K2Co3 (6,1 g, 44,1 mmol) e KI (0,18 g, 1,1 mmol) em terc- BuoH (25 mL) foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de argônio durante duas noites. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi diluída com iso-ProH. A mistura foi filtrada e o bolo filtrado lavado com iso- ProH. o filtrado foi evaporado e fracionado entre EtoAc e solução aquosa saturada de NaHCo3. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtoAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSo4, filtradas e evaporadas para dar um sólido marrom que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (4,0 g, 10,25 mmol, 46,5%) como um sólido branco. HPLC: EtRet = 4,489 min; LC-MS: m/z 390,93 [M+H]+.Intermediário 178,5: (S)-1-(4-Iodo-fenil)-etilamina.
Figure img0516
[01775] Intermediário 178,5 (13,7 g, 55,4 mmol, 76%) foi sintetizado a partir de (S)-1-fenil-etilamina de acordo com os métodos relatados no Journal of Medicinal Chemistri, 2001, 44, pp 21. HPLC: EtRet = 3,639 min; LC-MS: m/z 247,8 [M+H]+. Exemplo 179: (S)-1-(4-Clorc—fenil)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo- piperazin-1-il]-etil}-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0517
[01776] A uma solução de Exemplo 178 (30 mg, 0,055 mmol) em EtOH (0,8 mL) foi adicionado sucessivamente EtβN (18,97 μl, 0,137 mmol) e 2-bromoetanol (5,41 μl, 0,077 mmol). A mistura foi irradiada até 105°C por 12 h. depois de resfriar, a mistura foi evaporada até secar. O resíduo foi purificado diretamente por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / EtOH/ NH3 aq 90: 9:1] 1:0 ^ 0:1)) para fornecer o composto do título (17 mg, 0,029 mmol, 53 %) como uma espuma amarela pálida. HPLC: FtRet = 0,936; LC-MS: m/z 592,5 [M+H]+. Exemplo 180: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(R)-1-(2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0518
[01777] O composto do título (75 mg, 0,138 mmol, 64%) foi obtido como uma espuma amarela pálida analogamente ao Exemplo 178, partindo de R-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina, HPLC: FtRet = 0,922; LC- MS: m/z 548,5 [M+H]+. Exemplo 181: (S)-1-(4-Clorc-fenil)-2-(4-{(R)-1-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo- piperazin-1-il]-etil}-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona.
Figure img0519
[01778] O composto do título (25,5 mg, 0,043 mmol, 52,5%) foi obtido a partir do Exemplo 180 como um sólido amarelo analogamente ao Exemplo 179. HPLC: FtRet = 0,932; LC-MS: m/z 592,5 [M+H]+. Exemplo 183: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(3-hidróxi-3-hidroximetil- ciclobutil-metil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0520
[01779] O composto do título (39 mg, 0,07 mmol, 16%) foi obtido como uma espuma amarelo pálida a partir do Intermediário 183,1 (200 mg, 0,434 mmol) e do Intermediário 75,6 (150 mg, 0,434 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 1,098; LC-MS: m/z 565,5 [M+H]+. Intermediário 183,1: 3-{[(4-Bromo-fenil)-metil-amino]-metil}-1- hidroximetil-ciclobutanol.
Figure img0521
[01780] A uma solução de Intermediário 183,2 (561 mg, 1,785 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado por gotejamento em TA complexo de sulfeto de borano-metila (0,802 ml, 8,03 mmol). A mistura foi aquecida a 45°C por 5 h. Depois de resfriar para a TA, a suspensão foi diluída com THF e paralisada a 0°C com MeOH. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi diluído com EtOH (5 mL) e NaOH 1M (10 mL) e aquecido até refluir por 2 h. Depois de resfriar até a TA e filtrar, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi fracionado entre H2O e EtOAC. Depois da separação, a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de elui- ção, DCM / [DCM / EtOH/ NH3 aq 90:9:1] 1:0 ^ 0:1)) para fornecer o intermediário do título (467 mg, 1,558 mmol, 87 %) como uma mistura cis/trans de um sólido cristalino bege pálido, HPLC: FtRet = 0,854/ 0,871; LC-MS: m/z 300,2 [M+H]+ Intermediário 183,2: (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 3-Hidróxi-3- hidroximetil-ciclobutanocarboxílico.
Figure img0522
[01781] A uma suspensão de AD-Mix-Alpha (2,748 g, 1,963 mmol) em uma mistura de tBuOH (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado a 5°C o Intermediário 183,3 (500 mg, 1,785 mmol) como uma solução con-centrada em tBuOH. O banho refrigerante foi removido e a mistura agi-tada em TA por 1 h depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e a fase aquosa remanescente extraída quatro vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secar para for- necer o intermediário do título como um óleo (586 mg, 1,865 mmol). HPLC: FtRet = 0,797; LC-MS: m/z 314,2 [M+H]+. Intermediário 183,3: (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 3-Metileno- ciclobutanocarboxílico.
Figure img0523
[01782] A uma solução de Intermediário 183,4 (1,748 g, 15,59 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado sucessivamente a 0°C, três gotas de DMF e cloreto de oxalila (1,433 ml, 16,37 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura agitada por 2 h em TA. Voláteis foram evaporados, o óleo amarelo pálido seco sob vácuo e depois dissolvido em DCM. A essa solução foi adicionado a 0°C, uma solução de 4- bromo-n-metilanilina (2,90 g, 15,59 mmol), Et3n (6,48 mL, 46,8 mmol) e DMAP (1,904 g, 15,59 mmol) em DCM (30 mL). Depois da adição, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada em TA por 1 h. A mistura de reação foi então paralisada com H2O e naHCO3, e fracionada entre DCM e H2O. Depois da separação, a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre na2SO4, filtrados e evaporados até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / EtOH 9:1] 1:0 ^ 1:1)) para fornecer o intermediário do título (3,36 g, 12,02 mmol, 77 %) como um óleo amarelo pálido. HPLC: FtRet = 1,232; LC-MS: m/z 280,2 [M+H]+. Intermediário 183,4: ácido 3-Metileno-ciclobutanocarboxílico.
Figure img0524
[01783] 3-metilenociclobutanocarbonitrila (5 g, 53,7 mmol) foi adicionado a uma solução de NaOH (15,33 g, 383 mmol) em H2O (51 mL). A mistura bifásica foi aquecida até refluir por 3 h. Depois de resfriar até a TA, s mistura foi foi acidificada pela adição de HCl 32% e saturada com NaCl. A fase aquosa foi extraída seis vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secar para fornecer o intermediário do título (6,01 g, 53,6 mmol, 100 %) como um óleo. HPLC: FtRet = 0,673; LC-MS: m/z 111,1 [M-H]-. Intermediário 184,1: 2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-5-metil-3-oxo-hexanonitrila.
Figure img0525
[01784] A uma mistura de Intermediário 164,2 (102 mg, 0,22 mmol) e cloreto de isovalerila (0,12 mL, 0,98 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 60% de NaH em óleo mineral (11 mg, 0,275 mmol) a 0°C (banho de gelo). A mistura resultante foi agitada em TA por 1 h, AcOH foi cuidadosamente adicionado para paralisar a reação e a mistura foi extraída com AcOEt (2x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificada por cromatografia de coluna para fornecer o intermediário do título (120 mg, 0,22 mmol, 100 %). HPLC: GtRet = 8,00 min; LC-MS: m/z 545,43 [M+H]+. Intermediário 185,1: éster terc-butílico de ácido 4-{5-[1-(4-Cloro-fenil)- 7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2- il}-3,5-dimetil-pirazolo-1-carboxílico.
Figure img0526
[01785] O intermediário do título (233 mg, 0,38 mmol, 63%) foi obtido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 185,2 (300 mg, 0,60 mmol) e éster terc-butílico de ácido 3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazolo-1-carboxílico (212 mg, 0,66 mmol) analogamente ao Exemplo 36. LC-MS: m/z 617,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,18 - 1,30 (m, 6 H), 1,58 (s, 9 H), 2,24 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 3,71 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,92 (s, 1 H), 4,40 - 4,50 (m, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,39 (s, 3 H), 7,48 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=11,32 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,51 (d, J=3,51 Hz, 1 H). Intermediário 185,2: 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0527
[01786] O intermediário do título (607 mg, 1,21 mmol, 18,5%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 185,3 (1,93 g, 6,53 mmol) e do Intermediário 96,1 (1,95 g, 8,00 mmol) analogamente ao Exemplo 1. HPLC: EtRet = 5,526 min; LC-MS: m/z 502,7 [M+H]+. Intermediário 185,3: (6-Bromo-piridin-3-il)-[1 -(4-cloro-fenil)-met-(E)- ilideno]-amina.
Figure img0528
[01787] O composto do título (1,93 g, 6,53 mmol, 83%) foi obtido como um sólido laranja a partir de 6-Bromo-piridin-3-ilamina (1,36 g, 7,89 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (1,38 g, 9,86 mmol) analogamente ao Intermediário 1,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,61 (d, 2 H), 7,69 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H), 8,30 - 8,35 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H). Exemplo 186: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(2-metóxi-4- metil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0529
[01788] Uma mistura de Intermediário 186,1 (33 mg, 0,078 mmol), 2-iodopropano (0,023 mL, 0,234 mmol) e Cs2CO3 (50,7 mg, 0,156 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada por 1 h a 50°C. A mistura de reação foi deixada esfriar até a TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2; DCM / MeOH 99:1) para fornecer 33 mg do composto do título como um sólido branco. TLC: RF = 0,88 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 5,74 min; LC-MS: m/z 466,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,06 - 1,25 (m, 6 H) 2,25 (s, 3 H) 2,41 - 2,52 (m, 6 H) 3,54 (d, 1 H) 3,92 (d, 1 H) 4,31 - 4,50 (m, 1 H) 5,69 (br, 1 H) 6,46 - 6,97 (m, 5 H) 7,29 (br, 4 H). Intermediário 186,1: 1-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-6-metóxi-2-(2-metóxi-4- metil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0530
[01789] A uma solução de Intermediário 187,3 (375 mg, 0,818 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado uma solução de Intermediário 186,2 (276 mg, 1,06 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C e sob uma atmosfe- ra de argônio. A mistura de reação foi agitada por 1 h em TA e resfriada para 0°C. Ácido trifluormetano sulfônico (0,291 mL, 3,27 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada 1 h a 0°C, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2; DCM / MeOH 100:0 ^ 98:2) seguido pela trituração em AcOEt para fornecer 35 mg do composto do título como um sólido branco. TLC: RF = 0,71 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 4,77 min; LC-MS: m/z 424,3 [M+H]+. Intermediário 186,2: [1 -(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(2-metóxi-4- metil-fenil)-amina.
Figure img0531
[01790] Uma mistura de Intermediário 186,3 (1,57 g, 11,4 mmol), e 4-clorobenzaldeído (1,63 g, 11,4 mmol) e ácido acético (0,66 mL, 11,4 mmol) foi agitada por 18 h a 85°C, deixada esfriar até a TA e concen-trada para fornecer 3,25 g do composto do título como um óleo marrom que foi usado como um material bruto. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 2,32 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 6,77 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,97 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,60 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=8,60 Hz, 2 H), 8,54 (s, 1 H). Intermediário 186,3: 2-Metóxi-4-metil-fenilamina.
Figure img0532
[01791] Uma mistura de 5-metil-2-nitroanisol (2 g, 12 mmol) e níquel de Raney (2,2 g) em MeOH/THF (120 mL, 3:1 v/v) foi agitada por 20 h em TA e sob 0,1 bar de H2. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer 1,57 g do composto do título como um óleo incolor. HPLC: LtRet = 1,44 min; LC-MS: m/z 138,1 [M+H]+. Exemplo 187: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-metil-2-(2H- tetrazol-5-ilmetóxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0533
[01792] Uma mistura de Intermediário 187,1 (500 mg, 1,02 mmol), azida de sódio (199 mg, 3,06 mmol) e cloreto de amônia (163 mg, 3,06 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada por 3 h a 100°C, deixada esfriar até a TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaCl e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; DCM / MeOH 99:1 ^ 94:6) para fornecer 257 mg do composto do título como um sólido amarelo. TLC: RF = 0,32 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 5,20 min; LC-MS: m/z 534,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,04 - 1,23 (m, 6 H) 2,24 (s, 3 H) 3,53 (d, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,91 (d, 1 H) 4,29 - 4,43 (m, 1 H) 5,42 (br, 2 H) 5,83 (br, 1 H) 6,59 - 6,86 (m, 4 H) 7,07 (br, 1 H) 7,18 - 7,37 (m, 4 H). Intermediário 187,1: {2-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}-acetonitrila.
Figure img0534
[01793] Uma mistura de Intermediário 187,2 (1,1 g, 2,52 mmol), 2- iodopropano (0,75 mL, 7,55 mmol) e Cs2CO3 (1,6 g, 5,03 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada por 2 h a 50°C sob uma atmosfera de argô- nio. A mistura de reação foi deixada esfriar até a TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2; DCM / MeOH 100:0 ^ 98:2) para fornecer 1,1 g do composto do título como um sólido branco. TLC: RF = 0,81 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 5,45 min; LC-MS: m/z 491,4 [M+H]+. Intermediário 187,2: {2-[1 -(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}-acetonitrila.
Figure img0535
[01794] A uma solução de Intermediário 187,3 (2,3 g, 7,27 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado uma solução de Intermediário 187,7 (2,7 g, 9,45 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C e sob uma atmosfera de ar- gônio. A mistura de reação foi agitada por 1 h em TA e resfriada para 0 °C. Ácido trifluormetano sulfônico (2,6 mL, 29,1 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada 1h a 0°C, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; DCM / MeOH 100:0 ^ 98:2) seguida pela trituração em AcOEt para fornecer 1,2 g do composto do título como um sólido branco. TLC: RF = 0,57 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 4,57 min; LC-MS: m/z 449,3 [M+H]+. Intermediário 187,3: cloreto de [3-Metóxi-4-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]- acetila.
Figure img0536
[01795] A uma solução fria (0°C) de Intermediário 187,4 (2,2 g, 7,26 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetil-1- propenil-amina (1,2 mL, 8,71 mmol), sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C e concentrada para fornecer 3 g do composto do título como um óleo incolor que foi usado imediatamente. HPLC: LtRet = 5,04 min (Éster metila depois da parali- sação por MeOH). Intermediário 187,4: ácido [3-Metóxi-4-(4-metóxi-benzilóxi)-fenil]- acético.
Figure img0537
[01796] A uma solução sob agitação de Intermediário 187,5 (8,5 g, 25,6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado LiOH (2,2 g, 51,3 mmol) em H2O (25 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 h em TA, concentrada, diluída com H2O (50 mL) e acidificada para pH 1. O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer 7,1 g do composto do título como um sólido branco. HPLC: LtRet = 4,26 min; LC-MS: m/z 320,3 [M+18]+. Intermediário 187,5: éster etílico de ácido [3-Metóxi-4-(4-metóxi- benzilóxi)-fenil]-acético.
Figure img0538
[01797] Uma mistura de Intermediário 187,6 (5,6 g, 26,7 mmol), cloreto de 4-metoxibenzila (4,4 mL, 32,1 mmol) e K2CO3 (4,8 g, 34,8 mmol) em DMF (40 mL) foi agitada por 30 min a 100°C, deixada esfriar até a TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; gradiente de eluição, hexano / AcOEt 95:5 ^ 75:25) para fornecer 8,5 g do composto do título como um sólido branco. TLC: RF = 0,76 (hexano / AcOEt 1:1), HPLC: LtRet = 5,32 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,16 (t, J=7,04 Hz, 3 H), 3,54 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,05 (q, J=7,30 Hz, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 6,72 (dd, J=8,21, 1,96 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,89 - 6,98 (m, 3 H), 7,34 (d, J=8,60 Hz, 2 H). Intermediário 187,6: éster etílico de ácido (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)- acético.
Figure img0539
[01798] Uma mistura de ácido homovanílico (5 g, 27,4 mmol) e H2SO4 (96%, 1,46 mL, 27,4 mmol) em EtOH (100 mL) foi agitada por 1 h a 85 °C, deixada esfriar até a TA e concentrada. O resíduo foi diluído em H2O e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com H2O, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 5,8 g do composto do títulos como um óleo amarelo. LC-MS: m/z 211,2 [M+H]+. Intermediário 187,7: (2-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-5- metil-fenóxi)-acetonitrila.
Figure img0540
[01799] Uma mistura de Intermediário 187,8 (1,5 g, 9,25 mmol) e 4-clorobenzaldeído (1,3 g, 9,25 mmol) em EtOH (20 mL) foi agitada por 18 h a 85°C, deixada esfriar até a TA e concentrada para fornecer 2,7 g do composto do título como um óleo vermelho que foi usado como o material bruto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2,32 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 6,93 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,08 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,57 (dd, 2 H), 7,92 (dd, 2 H), 8,55 (s, 1 H). Intermediário 187,8: (2-Amino-5-metil-fenóxi)-acetonitrila.
Figure img0541
[01800] Uma mistura de Intermediário 187,9 (6,3 g, 22,5 mmol) e TFA (17,3 mL, 225 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada por 1 h em TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; hexano / AcOEt 95:5 ^ 80:20) para fornecer 1,5 g do composto do título como um sólido laranja. TLC: RF = 0,6 (hexano / AcOEt 1:1); HPLC: LtRet = 1,43 min; LC-MS: m/z 163,1 [M+H]+. Intermediário 187,9: éster terc-butílico de ácido (2-Cianometóxi-4- metil-fenil)-carbâmico. N
Figure img0542
[01801] Uma mistura de Intermediário 187,10 (5 g, 22,4 mmol), K2CO3 (9,3 g, 67,2 mmol) e bromoacetonitrila (2,2 mL, 33,6 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada por 1h em TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 6,3 g do composto do título como um óleo preto que foi usado como o material bruto. HPLC: LtRet = 5,21 min; LC-MS: m/z 261,3 [M-H]-. Intermediário 187,10: éster terc-butílico de ácido (2-Hidróxi-4-metil- fenil)-carbâmico.
Figure img0543
[01802] A uma solução sob agitação de 6-amino-m-cresol (5 g, 40,6 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado carbonato de di-terc-butila (9,4 ml, 40,6 mmol), sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 18 h em TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 9,1 g do composto do título como um óleo preto que foi usado como o material bruto. HPLC: LtRet = 4,86 min; LC-MS: m/z 224,3 [M+H]+. Exemplo 188: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-metil-2- (tiazol-5-il-metóxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0544
[01803] A uma solução de Intermediário 187,3 (773 mg, 2,23 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado uma solução de Intermediário 188,1 (841 mg, 2,452 mmol) em DCM (5 mL) e sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 1 h em TA e resfriada para 0°C. Ácido trifluormetano sulfônico (0,291 mL, 3,27 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 10 min a 0°C, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; gradiente de eluição, DCM / MeOH 100:0 ^ 98:2) seguida pela trituração em AcOEt para fornecer 400 mg do composto do título como um sólido branco. TLC: RF = 0,42 (DCM / MeOH 9:1); LC-MS: m/z 549,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 - 1,32 (m, 6 H) 2,26 (s, 3 H) 3,54 (d, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,84 - 4,00 (m, 1 H) 4,28 - 4,45 (m, 1 H) 5,12 - 5,49 (m, 2 H) 5,63 (br, 1 H) 6,47 - 6,87 (m, 4 H) 6,95 - 7,45 (m, 5 H) 7,83 (s, 1 H) 9,00 (br, 1 H). Intermediário 188,1: [1 -(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-[4-metil-2-(tiazol- 5-il-metóxi-fenil)-amina.
Figure img0545
[01804] Uma mistura de Intermediário 188,2 (815 mg, 3,70 mmol), e 4-clorobenzaldeído (472 mg, 3,70 mmol) e ácido acético (0,21 ml, 3,70 mmol) foi agitada por 18 h a 85°C, deixada esfriar até a TA e con-centrada para fornecer 1,39 g do composto do título como um óleo preto que foi usado como o material bruto. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 1,00 - 1,32 (m, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,84 - 4,00 (m, 1 H), 4,28 - 4,45 (m, 1 H), 5,12 - 5,49 (m, 2 H), 5,63 (br, 1 H), 6,47 - 6,87 (m, 4 H), 6,95 - 7,45 (m, 5 H), 7,83 (s, 1 H), 9,00 (br, 1 H). Intermediário 188,2: 4-Metil-2-(tiazol-5-ilmetóxi)-fenilamina.
Figure img0546
[01805] Uma mistura de Intermediário 188,3 (935 mg, 3,74 mmol) e níquel de Raney (400 mg) em MeOH/THF (40 mL, 3:1 v/v) foi agitada por 27,5 h em TA, sob 0,1 bar de H2. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; DCM / MeOH 100:0 ^ 98:2) para fornecer 815 mg do composto do título como um óçeo vermelho. TLC: RF = 0,6 (DCM / MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 1,76 min; LC-MS: m/z 221,2 [M+H]+. Intermediário 188,3: 5-(5-Metil-2-nitro-fenoximetil)-tiazol.
Figure img0547
[01806] A uma solução de 5-(hidroximetil)-1,3-tiazol (1 g, 8,68 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NaH (0,413 g, 9,47 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 20 min a 0°C. 3-Flúor-4-nitrotolueno (1,2 g, 7,89 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 1 h em TA, paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2; hexano / AcOEt 60:40 ^ 40:60) para fornecer 936 mg do composto do título como um sólido laranja. TLC: RF = 0,35 (hexano / AcOEt 1:1); HPLC: LtRet = 4,26 min; LC-MS: m/z 251,2 [M+H]+. Exemplo 189: éster metílico de ácido 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi- 6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-(2H-tetrazol-5- ilmetóxi)-benzoico. H N—N / w
Figure img0548
[01807] O composto do título (132,4 mg, 0,208 mmol) foi obtido como um sólido quase branco a partir do Intermediário 189,1 (398 mg, 0,744 mmol) analogamente ao Exemplo 187. HPLC: MtRet = 1,10 min; LC-MS: m/z 578,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,14 (d, J=5,85 Hz, 3 H) 1,20 (d, J=5,85 Hz, 3 H) 3,57 - 3,63 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,96 (d, J=19,98 Hz, 1 H) 4,38 (dt, J=11,96, 6,03 Hz, 1 H) 5,35 - 5,72 (m, 2 H) 5,95 (br, s,, 1 H) 6,73 (s, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 6,89 - 7,20 (m, 1 H) 7,20 - 7,39 (m, 4 H) 7,54 (br, s,, 1 H) 7,80 (br, s,, 1 H) 16,76 (br. s., 1 H). Intermediário 189,1: éster metílico de ácido 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3- cianometóxi-benzoico.
Figure img0549
[01808] O intermediário do título (298,9 mg, 0,559 mmol) foi obtido como como um sólido quase branco a partir do Intermediário 189,2 (398 mg, 0,744 mmol) analogamente ao intermediário 187,9. HPLC: MtRet = 1,17 min; LC-MS: m/z 535 [M+H]+. Intermediário 189,2: éster metílico de ácido 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-hidróxi- benzoico.
Figure img0550
[01809] O intermediário do título (296 mg, 0,597 mmol) foi obtido como como um sólido quase branco a partir do Intermediário 189,3 (331 mg, 0,542 mmol) usando uma solução de TBAF 1M em THF e a reação foi agitada por 45 minutes em temperatura ambiente. Depois de desenvolvido, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo. HPLC: MtRet = 1,13 min; LC-MS: m/z 496 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 - 1,26 (m, 6 H) 3,54 - 3,65 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,94 - 4,02 (m, 1 H) 4,37 - 4,50 (m, 1 H) 5,88 (s, 2 H) 6,81 - 6,96 (m, 2 H) 7,22 - 7,39 (m, 4 H) 7,46 - 7,56 (m, 3 H). Intermediário 189,3: éster metílico de ácido 3-(terc-Butil-dimetil- silanilóxi)-4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il]-benzoico.
Figure img0551
[01810] O intermediário do título (331 mg, 0,542 mmol) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 96,2 (555 mg, 2,475 mmol) e do Intermediário 189,4 (1,0 g, 2,475 mmol) analogamente ao Intermediário 187,2. HPLC: MtRet = 1,47 min; LC-MS: m/z 610 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): -0,17 - 0,25 (m, 6 H) 0,60 - 0,93 (m, 9 H) 1,06 - 1,27 (m, 6 H) 3,51 - 3,66 (m, 1 H) 3,69 - 3,77 (m, 3 H) 3,82 (d, J=12,92 Hz, 3 H) 3,92 - 4,13 (m, 1 H) 4,34 - 4,50 (m, 1 H) 5,66 - 5,95 (m, 1 H) 6,79 - 7,02 (m, 2 H) 7,20 - 7,61 (m, 7 H). Intermediário 189,4: éster metílico de ácido 3-(terc-Butil-dimetil- silanilóxi)-4-{[1-(4-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-benzoico.
Figure img0552
[01811] O intermediário do título (4,75 g, 9,99 mmol) foi obtido como um sólido marrom a partir do Intermediário 189,5 (3,37 g, 11,63 mmol) usando cloreto de TBDMS (1,753 g, 11,63 mmol), trietilamina (3,24 mL, 23,26 mmol), DMAP (142 mg, 1,163 mmol) em 116 mL de DCM agitando em temperatura ambiente por 15 h. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,14 (s, 6 H) 0,92 (s, 9 H) 3,84 (s, 3 H) 7,18 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,59 Hz, 3 H) 7,96 (d, J=8,20 Hz, 2 H) 8,58 (s, 1 H). Intermediário 189,5: éster metílico de ácido 4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-3-hidróxi-benzoico.
Figure img0553
[01812] O intermediário do título (3,37 g, 11,63 mmol) foi obtido como como um sólido quase branco a partir de cloro benzaldeído (1,682 g, 11,96 mmol) e metil 4-amino-3-hidroxibenzoato (2,0 g, 11,96 mmol) analogamente ao Intermediário 187,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,83 (s, 3 H) 7,22 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,36 - 7,54 (m, 2 H) 7,61 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,04 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,70 (s, 1 H) 9,59 (s, 1 H). Exemplo 190: éster metílico de ácido 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi- 6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-metóxi-benzoico.
Figure img0554
[01813] O composto do título foi obtido pela reação do Intermediário 189,2 (200 mg, 0,403 mmol) com iodometano (86 mg, 0,605 mmol) na presença de carbonato de potássio (167 mg, 1,21 mmol) em 4 mL de DMF a 100°C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em fase normal automatizada (eluindo com n-heptano- acetato de etila), fornecendo o composto do título como um sólido acastanhado (0,51 g, 0,904 mmol), HPLC: MtRet = 1,19 min; LC-MS: m/z 510,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,14 (d, J=5,85 Hz, 3 H) 1,22 (d, J=5,85 Hz, 3 H) 3,61 (d, J=19,98 Hz, 1 H) 3,66 - 3,93 (m, 9 H) 3,99 (d, J=19,98 Hz, 1 H) 4,36 - 4,48 (m, 1 H) 5,83 (br, s,, 1 H) 6,86 (s, 2 H) 6,92 - 7,69 (m, 7 H).Exemplo 191: éster metílico de ácido 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi- 6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-(tiazol-5-ilmetóxi)- benzoico.
Figure img0555
[01814] O composto do título foi obtido pela reação do Intermediário 189,2 (400 mg, 0,807 mmol) com 5-(hidroximetil)-1,3,tiazol (139 mg, 1,210 mmol) na presença de di-terc-butilazodicarboxilato (279 mg, 1,21 mmol) e trifenilfosfina em 8 mL de DCM seco em temperatura ambiente por 19 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em fase normal automatizada (eluindo com n-heptano- acetato de etila), fornecendo o composto do título como um óleo incolor (0,375 g, 0,518 mmol). HPLC: MtRet = 1,15 min; LC-MS: m/z 593,3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,15 (d, J=5,85 Hz, 3 H) 1,21 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 3,58 - 3,64 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,89 - 4,06 (m, 1 H) 4,34 - 4,44 (m, 1 H) 5,47 (br, s,, 2 H) 5,80 (br, s,, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,26 (br, s,, 4 H) 7,42 - 7,83 (m, 3 H) 7,87 (s, 1 H) 9,04 (br. s., 1 H). Intermediário 192,1: (S)-2-[4-((S)-1-Amino-etil)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0556
[01815] O composto do título (1,28 g, 2,75 mmol, 100 %) foi obtido como um sólido a partir do Intermediário 192,2 (1,55 g, 2,74 mmol) analogamente ao Exemplo 51. HPLC: KtRet = 5,99 min; LC-MS: m/z465,4 [M+H]+. Intermediário 192,2: éster terc-butílico de ácido ((S)-1-{4-[(S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-fenil}-etil)-carbâmico.
Figure img0557
[01816] O intermediário do título (1,61 g, 2,85 mmol, 49,3 %) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (2,0 g, 5,78 mmol) e do Intermediário 192,3 (2,0 g, 5,78 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: KtRet = 7,55 min; LC-MS: m/z 582,5 [M+NH4]+. Intermediário 192,3: éster terc-butílico de ácido [(S)-1-(4-Iodo-fenil)- etil]-carbâmico.
Figure img0558
[01817] A uma mistura de Intermediário 178,5 (5,0 g, 20,2 mmol) e Et3N (5,64 mL, 40,5 mmol) em DCM (35 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (5,3 g, 24,3 mmol). Depois de agitar por 1 h em TA, ela foi paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; hexano / AcOEt 90:10) para fornecer (6,27 g, 18,1 mmol, 89%) do composto do título como um sólido branco. HPLC: KtRet = 7,35 min; LC-MS: m/z 365,2 [M+NH4]+. Exemplo 195: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (2-oxo-pirrolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0559
[01818] O composto do título (28 mg, 0,044 mmol, 15%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) e do Intermediário 195,1 (120 mg, 0,289 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,05 min; LC-MS: m/z 631,5 [M+H]+. Intermediário 195,1: 1 -(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona.
Figure img0560
[01819] À mistura de Intermediário 195,2 (1,31 g, 2,91 mmol), carbonato de potássio (9,26 g, 67,0 mmol) e acetona (150 mL) foi adicionado iodeto de potássio (1,015 g, 6,12 mmol). A mistura foi agitada por 48 h em temperatura de refluxo. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi cristalizado (iPrOH) para fornecer o composto do título cristais beges (769 mg, 1,71 mmol, 59%). HPLC: JtRet = 2,95 min; LC-MS: m/z 414,3 [M+H]+. Intermediário 195,2: 4-Cloro-N-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]- metil}-trans-ciclo-hexil)-butiramida.
Figure img0561
[01820] A uma solução de Intermediário 130,4 (1,0 g, 2,90 mmol), trietilamina (0,803 mL, 5,79 mmol) e clorofórmio (30 mL) foi adicionado por gotejamento cloreto de 4-cloro-butirila. A mistura foi agitada por 1 h em TA. A mistura de reação foi extraída entre DCM (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi cristalizado (DCM - hexano) para fornecer o composto do título como cristais beges (1,30 g, 2,90 mmol, 99%). HPLC: JtRet = 4,26 min; LC-MS: m/z 450,3 [M+H]+. Exemplo 196: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (2-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona. O
Figure img0562
[01821] O composto do título (61 mg, 0,096 mmol, 33%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) e do Intermediário 196,1 (120 mg, 0,289 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,12 min; LC-MS: m/z 632,6 [M+H]+. Intermediário 196,1: 1 -(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-imidazolidin-2-ona.
Figure img0563
[01822] à solução de Intermediário 196,2 (295 mg, 0,76 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado CDI (123 mg, 0,76 mmol). A mistura foi agitada por 1 h em temperatura de refluxo. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso(1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evapo- radas até secar. O resíduo foi cristalizado (EtOAc) para fornecer o composto do título como cristais beges (204 mg, 0,492 mmol, 64%). HPLC: JtRet = 3,71 min; LC-MS: m/z 415,3 [M+H]+. Intermediário 196,2: N*1*-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}- trans-ciclo-hexil)-etano-1,2-diamina.
Figure img0564
[01823] À solução de Intermediário 196,3 (390 mg, 0,80 mmol) e DCM (20 mL) foi adicionado TFA (1,23 mL, 15,8 mmol). A mistura foi agitada por 2 h em TA. A mistura de reação foi extraída entre DCM (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar, deu o composto do título como um óleo levemente amarelo (298 mg, 767 mmol, 96%). HPLC: JtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 389,3 [M+H]+. Intermediário 196,3: éster terc-butílico de ácido [2-(4-{[(5-Iodo-piridin-2- il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-etil]-carbâmico.
Figure img0565
[01824] A uma solução de Intermediário 130,4 (800 mg, 2,317 mmol), éster terc-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (406 mg, 2,55 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4CN (218 mg, 3,48 mmol) em TA. A mistura foi agitada por 18 h em TA. A mistura de reação foi concentrada e ao resíduo foi adicionado NaHCO3 1M aquoso seguida pela extração com EtOAc (2x). As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com DCM - MeOH - aq. 30% NH4OH (200:20:1), forneceu o composto do título como um óleo levemente amarelo (398 mg, 0,815 mmol, 35%). HPLC: JtRet = 3,64. Exemplo 197: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (3-oxo-morfolin-4-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0566
[01825] O composto do título (74 mg, 0,113 mmol, 39%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) e do Intermediário 197,1 (124 mg, 0,289), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: JtRet = 1,15 min; LC-MS: m/z 647,5 [M+H]+. Intermediário 197,1: 4-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-morfolin-3-ona.
Figure img0567
[01826] A uma solução de Intermediário 197,2 (670 mg, 1,439 mmol) e THF (100 mL) foi adicionado NaH (54,5 mg, 2,158 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 3 h a 0°C. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com EtOAc - hexano (3:1), fornecendo o composto do título depois da cristalização (DCM - hexano) como cristais levemente amarelos (254 mg, 0,592 mmol, 41%). HPLC: JtRet = 3,66 min; LC-MS: m/z 430,2 [M+H]+. Intermediário 197,2: 2-(2-Cloro-etóxi)-N-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil- amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-acetamida.
Figure img0568
[01827] O intermediário do título (670 mg, 1,424 mmol, 98%) foi obtido como um óleo levemente amarelo a partir do Intermediário 130,4 (500 mg, 1,448 mmol) e cloreto de (2-cloro-etóxi)-acetila (227 mg, 1,448 mmol) analogamente ao Intermediário 195,2. HPLC: JtRet = 4,40 min; LC-MS: m/z 466,3 [M+H]+. Exemplo 198: (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(5- {metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}- pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0569
[01828] O composto do título (96 mg, 0,144 mmol, 36%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 198,1 (146 mg, 0,400 mmol) e do Intermediário 149,1 (50 mg, 0,100 mmol) , analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,21 min; LC-MS: m/z 661,7 [M+H]+. Intermediário 198,1: (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0570
[01829] À solução de Intermediário 198,2 (1,30 g, 4,19 mmol) em THF (42 mL) foi adicionado subsequentemente (S)-butan-2-ol (0,466 g, 6,29 mmol), di-terc-butilazodicarboxilato (1,93 g, 8,39 mmol) e trifenil- fosfina (3mmol de polímero ligado/g de resina) (2,79 mg, 8,39 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 75 min em TA. Te reaction foi filtered, lavada com EtOAc e o filtrado concentrado. O resíduo foi extraída entre EtOAc (3x) e NaHCO3 1M aquoso (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com DCM - MeOH (98:2 --> 95:5), deu o composto do título depois da cristalização (TBME) como cristais brancos (628 mg, 1,728 mmol, 41%). HPLC: DtRet = 1,06 min; LC-MS: m/z 360,1 [M+H]+; ]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,82 (t, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 3,30 - 3,35 (d, 1H), 3,46 - 3,51 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,32 (q, 4H), 8,48 (d, 1H). Intermediário 198,2: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-6-metóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0571
[01830] À mistura de Intermediário 75,6 (5,0 g, 14,46 mmol) e ácido orto-fosfórico 85% (48,7 mL, 723 mmol) foi agitada por 1,5 h a 100 °C. A mistura de reação foi resfriada até a TA, vertida (cuidadosamente) sobre NaHCO3 1M aquoso (500 mL), pH 7,0, e extraída com EtO- Ac (3x) As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluindo com DCM, deu o composto do título como uma espuma amarela (4,40 g, 14,20 mmol, 98%). HPLC: DtRet = 0,78 min; LC-MS: m/z 304,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Ç 3,27 - 3,34 (d, 1H), 3,44 - 3,49 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,46 (bs, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,32 (q, 4H), 8,41 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). Exemplo 199: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (2-oxo-piperidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0572
[01831] O composto do título (29 mg, 0,045 mmol, 15%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) e do Intermediário 199,1 (124 mg, 0,289), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,23 min; LC-MS: m/z 645,6 [M+H]+. Intermediário 199,1: 1 -(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-piperidin-2-ona.
Figure img0573
[01832] O intermediário do título (412 mg, 0,964 mmol, 66%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Intermediário 199,2 (680 mg, 1,466 mmol), analogamente ao Intermediário 197,1. HPLC: JtRet = 4,34 min; LC-MS: m/z 428,2 [M+H]+. Intermediário 199,2: (4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-amidda de ácido 5-Cloro-pentanoico.
Figure img0574
[01833] O intermediário do título (680 mg, 1,437 mmol, 99%) foi obtido como um sólido levemente amarelo a partir do Intermediário 130,4 (500 mg, 1,448 mmol) e cloreto de 5-cloro-pentanoila (225 mg, 1,448 mmol) analogamente ao Intermediário 195,2. HPLC: JtRet = 4,45 min; LC-MS: m/z 464,4 [M+H]+. Intermediário 200,1: 4-[(S)-1-(4-Iodo-fenil)-etil]-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0575
[01834] O intermediário do título (1,16 g, 3,38 mmol, 75 %) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 200,2 (1,9 g, 3,99 mmol) analogamente ao Exemplo 79. HPLC: KtRet = 4,71 min; LC-MS: m/z 345,2 [M+NH]+. Intermediário 200,2: éster metílico de ácido {[2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-[(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]-amino}-acético.
Figure img0576
[01835] O intermediário do título (1,9 g, 3,99 mmol, 85 %) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 200,3 (1,49 g, 4,67 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: KtRet = 6,37 min; LC-MS: m/z 477,4 [M+NH]+. Intermediário 200,3: éster metílico de ácido [(S)-1-(4-Iodo-fenil)- etilamino]-acético.
Figure img0577
[01836] O intermediário do título (1,5 g, 4,7 mmol, 74,4 %) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 178,5 (1,56 g, 6,31 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: KtRet = 4,80 min; LC-MS: m/z 320,2 [M+NH]+. Intermediário 201,1: éster terc-butílico de ácido 4-((S)-1-{5-[(S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-piridin-2-il}-etil)-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0578
[01837] O intermediário do título (106 mg, 0,16 mmol, 20,7%) foi obtido como um sólido bege a partir do Intermediário 75,6 (286 mg, 0,82 mmol) e do Intermediário 201,2 (312 mg, 0,79 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: EtRet = 5,465 min; LC-MS: m/z 649,2 [M+H]+. Intermediário 201,2: éster terc-butílico de ácido 4-[(S)-1-(5-Bromo- piridin-2-il)-etil]-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0579
[01838] O intermediário do título (1,0 g, 2,6 mmol, 88%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 201,3 (1,43 g, 2,96 mmol) analogamente a Intermediário 178,2. HPLC: EtRet = 5,029 min; LC-MS: m/z 386,0 [M+H]+. Intermediário 201,3: éster terc-butílico de ácido {2-[[(S)-1-(5-Bromo- piridin-2-il)-etil]-(2-cloro-acetil)-amino]-etil}-carbâmico.
Figure img0580
[01839] O intermediário do título (1,43 g, 3,4 mmol, 72,2%) foi obtido a partir do Intermediário 201,4 (1,62 g, 4,71 mmol) e cloreto de clo- roacetila (0,4 mL, 4,99 mmol) analogamente ao Intermediário 178,3. HPLC: EtRet = 5,025min; LC-MS: m/z 422,1 [M+H]+. Intermediário 201,4: éster terc-butílico de ácido {2-[(S)-1-(5-Bromo- piridin-2-il)-etilamino]-etil}-carbâmico.
Figure img0581
[01840] O intermediário do título (1,69 g, 4,91 mmol, 68,1%) foi ob tido como um sólido amarelo a partir do Intermediário 201,5 (1,45 g, 7,21 mmol) e éster terc-butílico de ácido (2-Bromo-etil)-carbâmico (2,1 g, 9,38 mmol) analogamente ao Intermediário 178,4. HPLC: EtRet = 4,171 min; LC-MS: m/z 346,0 [M+H]+. Intermediário 201,5: (S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etilamina.
Figure img0582
[01841] Intermediário 201,6 (345 mg, 1,13 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL). Depois uma solução de 4M HCl em dioxana (1,9 mL, 7,81 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0°C por 5 min. A mistura de reação foi aquecida até a TA. Depois de 1 h de agitação, o solvente foi evaporado para dar um sólido branco que foi lavado com Et2O e filtrado sob um fluxo de azoto para dar um pó branco (293 mg, 1,05 mmol, 93%). HPLC: EtRet = 3,025 min; LC-MS: m/z 202,9 [M+H]+. Intermediário 201,6: [(S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-etil]-amida de ácido 2- Metil-propano-2-sulfínico.
Figure img0583
[01842] A uma solução de Intermediário 201,7 (3,67 g,12,68 mmol) em DCM (72 mL) foi adicionado por gotejamento 3M de solução em Et2O de brometo de metilmagnésio (8,5 mL, 25,4mmol) a -60 °C. A mistura de reação adquiriu uma intensa coloração laranja, e depois foi aquecida até -50°C por 30 min. Depois, a mistura de reação foi aquecida lentamente até 0°C e a temperatura foi mantida em 0°C com um banho de gelo por 3 h. A mistura de reação foi vertida lentamente em uma solução saturada gelada de NH4Cl vigorosamente agitada (100mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para dar um pó bege.O material bruto foi pré-absorvido sobre SiO2 e submetido à cromato- grafia em coluna de SiO2 (eluição com um gradiente de AcOEt/hexano de 40:60 a 100:0). O primeiro eluído foi coletado e evaporado e deu o intermediário do título (2,88 g, 9,25 mol, 72,9 %). HPLC: EtRet = 4,654 min; LC-MS: m/z 307,0 [M+H]+. Intermediário 201,7: 1-(5-bromo-piridin-2-il)-met-(E)-ilidenoamida de ácido 2-Metil-propano-2-sulfínico.
Figure img0584
[01843] A uma solução de 5-bromo-2-formil-piridina (3,0 g, 16,1 mmol) em THF seco (95 mL), (S)-terc-butilsulfinamida (2,05 g, 16,9 mmol) foi adicionado em TA sob argônio. Depos, tetra-isopropóxido de titânio (7 mL, 33,9 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 73 °C (temperatura externa) por 2,5 h, e foi deixada esfriar. A mistura de reação foi lentamente vertida em uma mistura vigorosamente agitada de ca. 200 mL de salmoura e gelo. A pasta foi filtrada e lavada com DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para dar um sólido marrom. O produto foi triturado em éter gelado e os sólidos filtrados sucessivamente foram combinados para dar o intermediário do título (3,66 g, 12,4 mmol, 77%). HPLC: EtRet = 4,987 min; LC-MS: m/z 291,0 [M+H]+. Exemplo 202: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(2- oxo-tetra-hidro-pirimidin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- ona.
Figure img0585
[01844] O composto do título (22 mg, 0,04 mmol, 13%) foi obtido como um sólido amarelo claro a partir do Intermediário 202,1 (86 mg, 0,304 mmol) e do Intermediário 75,6 (100 mg, 0,289 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC FtRet = 1,178; LC-MS: m/z 565,4 [M+NH4]+. Intermediário 202,1: 1 -[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-tetra-hidro-pirimidin- 2-ona.
Figure img0586
[01845] A uma solução de S-(-)-1-(4-bromofenil)etilamina (1,06 g, 5,3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado por gotejamento em TA 3- cloropropilisocianato (0,546 mL, 5,3 mmol). Depois de 1 h, NaH (60% em óleo mineral, 0,223 g, 5,57 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada em TA por 15 h. A reação foi paralisada com H2O e NaHCO3 e THF foi removido por evaporação. O resíduo foi fracionado entre DCM e H2O. Depois da separação, a fase aquosa foi re- extraída três vezes com DCM, os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura saturada, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; gradiente de eluição, DCM / [DCM / EtOH 9:1] 1:0 ^ 3:7)) para fornecer o intermediário do título (1,39 g, 4,92 mmol, 93 %) como cristais incolores. HPLC: FtRet = 0,992; LC-MS: m/z 283,2 [M+H]+. Exemplo 203: (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6- {metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}- piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0587
[01846] O composto do título (100 mg, 0,150 mmol, 41%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 198,1 (135 mg, 0,367 mmol) e do Intermediário 132,1 (159 mg, 0,367 mmol) ana-logamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,15 min; LC-MS: m/z 660,6 [M+H]+. Exemplo 204: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0588
[01847] O composto do título (184 mg, 0,277 mmol, 52%) foi obtido como cristais beges a partir do Intermediário 204,1 (190 mg, 0,526 mmol) e do Intermediário 132,1 (227 mg, 0,526 mmol) analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,11 min; LC-MS: m/z 658,6 [M+H]+. Intermediário 204,1: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0589
[01848] O intermediário do título (555 mg, 1,536 mmol, 32%) foi obtido como cristais brancos a partir do Intermediário 198,2 (1,50 g, 4,84 mmol) and ciclobutanol (0,529 g, 0,726 mmol) analogamente a Intermediário 198,1. HPLC: DtRet = 1,05 min; LC-MS: m/z 358,3 [M+H]+.Exemplo 205: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3-metil-4- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-7-[(S)-1- (tetra-hidro-furan-2-il)metóxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona. O. />. ,-N
Figure img0590
[01849] O composto do título (110 mg, 0,158 mmol, 41%) foi obtido como cristais amarelos a partir do Intermediário 205,1 (150 mg, 0,383 mmol) e do Intermediário 132,1 (166 mg, 0,383 mmol) analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 688,7 [M+H]+. Intermediário 205,1: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-7-[(S)-1-(tetra-hidro- furan-2-il)metóxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0591
[01850] O intermediário do título (132 mg, 0,340 mmol, 34%) foi obtido como cristais brancos a partir do Intermediário 198,2 (310 mg, 1,00 mmol) e (S)-(tetra-hidrofuran-2-il)-metanol (155 mg, 1,50 mmol) , analogamente ao Intermediário 198,1. HPLC: DtRet = 0,96 min; LC-MS: m/z 388,3 [M+H]+. Exemplo 206: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0592
[01851] Uma suspensão de Intermediário 166,2 (150 mg, 0,274 mmol), 2-pirrolidinona (25,9 mg, 0,30 mmol), Cu(I)I (2,61 mg, 0,014 mmol), glicina (4,11 mg, 0,055 mmol) e trifosfato de potássio (145 mg, 0,685 mmol) em THF (1,5 mL) foi aquecida a 70 °C por 17 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa sa-turada de NaHCO3 e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi- Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição AcO- Et/DCM=7:3) para fornecer o composto do título (26 mg, 0,051 mmol, 18,8 %). HPLC: KtRet = 6,81 min; LC-MS: m/z 505,4 [M+H]+. Exemplo 207: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3-metil-4- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)-7-[(R)- 1-(tetra-hidro-furan-2-il)metóxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0593
[01852] O composto do título (48 mg, 0,07 mmol, 9,0%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Intermediário 205,1 (300 mg, 0,77 mmol) e do Intermediário 149,1 (296 mg, 0,77 mmol) analogamente ao Exemplo 130. HPLC: EtRet = 4,686 min; LC-MS: m/z 689,7 [M+H]+. Exemplo 208: 1 -(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- imidazolidin-1-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0594
[01853] O composto do título (7,8 mg, 0,015 mmol, 2,5%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 166,2 (340 mg, 0,621 mmol) e de Imidazolidin-2-ona (107 mg, 1,24 mmol) pelo método descrito em Sintesis, 2008, 9, pp1359-1366. HPLC: EtRet = 5,090 min; LC- MS: m/z 506,0 [M+H]+.Exemplo 209: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pirazin-2- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0595
[01854] O composto do título (126 mg, 0,189 mmol, 38%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 204,1 (181 mg, 0,50 mmol) e do Intermediário 149,1 (193 mg, 0,50 mmol) , analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,16 min; LC-MS: m/z 659,6 [M+H]+. Exemplo 210: (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6- {metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}- piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0596
[01855] O composto do título (176 mg, 0,258 mmol, 47%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 198,1 (200 mg, 0,55 mmol) e do Intermediário 130,1 (246 mg, 0,55 mmol), ana-logamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,05 min; LC-MS: m/z 674,6 [M+H]+. Exemplo 211: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0597
[01856] O composto do título (137 mg, ,202 mmol, 48%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 204,1 (150 mg, 0,415 mmol) e do Intermediário 130,1 (187 mg, 0,415 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,99 min; LC-MS: m/z 672,7 [M+H]+. Exemplo 212: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4-metil-3- oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-7-[(R)-1- (tetra-hidro-furan-2-il)metóxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0598
[01857] O composto do título (17,1 mg, 0,024 mmol, 3,2%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Intermediário 205,1 (300 mg, 0,77 mmol) e do Intermediário 130,1 (342 mg, 0,77 mmol) analogamente ao Exemplo 130. HPLC: EtRet = 4,10 min; LC-MS: m/z 702,0 [M+H]+. Intermediário 213,1: 2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-3-oxo-pentanonitrila.
Figure img0599
[01858] A uma mistura de Intermediário 164,2 (138 mg, 0,30 mmol) e etilpropionato (0,14 mL, 1,2 mmol) em THF (0,8 mL) foi adicionado uma solução em THF 1M de LiHMDS a 0 °C (banho de gelo). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min, uma solução aquosa de HCl 0,25 M foi adicionada para paralisar a reação e a mistura foi extraída com AcOEt (2x). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiO2; gradiente de eluição AcOEt/DCM. ) para fornecer o intermediário do título (100 mg, 0,17 mmol, 58% de rendimento). HPLC: GtRet = 7,619 min; LC-MS: m/z 517,4 [M+H]+. Intermediário 214,1: 4-[(S)-1-(4-Iodo-fenil)-etil]-morfolin-3-ona.
Figure img0600
[01859] O intermediário do título (239 mg, 0,70 mmol, 81%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 214,2 (320 mg, 0,87 mmol) analogamente ao Intermediário 178,2. HPLC: EtRet = 5,620 min; LC-MS: m/z 331,82 [M+H]+. Intermediário 214,2: 2-(2-Cloro-etóxi)-N-[(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]- acetamida.
Figure img0601
[01860] A uma solução de cloreto de (2-cloro-etóxi)-acetila (206 mg, 1,31 mmol) (que foi feita de acordo com o método descrito em Hetero- cicles, vol 74, pp 437-445) em THF (5 mL) foi adicionado o Intermediário 178,5 (216 mg, 0,87 mmol) e Et3N (0,48 mL, 3,5 mmol). Depois de agitar por uma noite em TA, ela foi paralisada pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer (320 mg, 0,87 mmol, 100%) do composto do título como um óleo bege. HPLC: EtRet = 5,088 min; LC-MS: m/z 367,8 [M+H]+. Intermediário 216,1: 4-(4-{[(5-Bromo-6-flúor-piridin-2-il)-metil-amino]- metil}-trans-ciclo-hexil)-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0602
[01861] O intermediário do título (701 mg, 1,70 mmol, 99%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 216,2 (950 mg, 1,71 mmol) analogamente ao Exemplo 79. HPLC: GtRet = 5,876 min; LC-MS: m/z 415,3 [M+H]+. Intermediário 216,2: éster metílico de ácido {(4-{[(5-Bromo-6-flúor- piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-[2-(terc-butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-amino}-acético.
Figure img0603
[01862] O intermediário do título (956 mg, 1,75 mmol, 91%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 216,3 (750 mg, 1,93 mmol) e éster terc-butílico de ácido Metil-(2-oxo-etil)-carbâmico (502 mg, 2,90 mmol) analogamente ao Intermediário 79,2. HPLC: GtRet = 7,363 min; LC-MS: m/z 547,2 [M+H]+. Intermediário 216,3: éster metílico de ácido (4-{[(5-Bromo-6-flúor- piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexilamino)-acético.
Figure img0604
[01863] O intermediário do título (2,99 g, 7,7 mmol, 84 %) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 216,4 (3,55 g, 9,12 mmol) e metil-2-bromoacetato (0,88 mL, 9,58 mmol) analogamente ao Intermediário 79,1. HPLC: GtRet = 6,097 min; LC-MS: m/z 390,3 [M+H]+. Intermediário 216,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(5-bromo-6-flúor- piridin-2-il)-metil-amina.
Figure img0605
[01864] O intermediário do título (3,59 g, 9,23 mmol, 83%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 216,5 (4,62 mg, 11,1 mmol) analogamente ao Intermediário 77,3. HPLC: GtRet = 5,835 min; LC-MS: m/z 316,3 [M+H]+. Intermediário 216,5: éster terc-butílico de ácido (4-{[(5-Bromo-6-flúor- piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0606
[01865] O intermediário do título (3,82 g, 9,18 mmol, 56,8%) foi ob tido como um sólido branco a partir do Intermediário 216,6 (6,5 g, 16,1 mmol) e uma solução de formaldeído 37% em água (122 mL, 1616 mmol) analogamente ao Intermediário 77,1. HPLC: GtRet = 8,299 min; LC-MS: m/z 416,3 [M+H]+. Intermediário 216,6: éster terc-butílico de ácido {4-[(5-Bromo-6-flúor- piridin-2-ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbâmico.
Figure img0607
[01866] O intermediário do título (6,56 g, 16,3 mmol, 72,4%) foi obtido como um sólido branco a partir de éster terc-butílico de ácido (4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (5,63 g, 24,7 mmol) e 5-bromo-6-flúor- piridin-2-ilamina (4,3 g, 22,5 mmol) analogamente ao Intermediário 75,7. HPLC: GtRet = 7,827 min; LC-MS: m/z 402,3 [M+H]+. Intermediário 219,1: éster terc-butílico de ácido 4-((R)-1-{5-[(S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-piridin-2-il}-etil)-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0608
[01867] O intermediário do título (100 mg, 0,154 mmol, 8,2 %) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 75,6 (671 mg, 1,94 mmol) e do Intermediário 219,2 (724 mg, 1,88 mmol) analogamente ao Exemplo 75. HPLC: EtRet = 5,473 min; LC-MS: m/z 649,2 [M+H]+. Intermediário 219,2: éster terc-butílico de ácido 4-[(R)-1-(5-Bromo- piridin-2-il)-etil]-3-oxo-piperazino-1-carboxílico.
Figure img0609
[01868] O intermediário do título (764 mg, 1,97 mmol, 99%) foi obtido como um sólido marrom a partir do Intermediário 219,3 (837 mg, 1,99 mmol) analogamente a Intermediário 178,2. HPLC: EtRet = 5,031 min; LC-MS: m/z 385,9 [M+H]+. Intermediário 219,3: éster terc-butílico de ácido {2-[[(R)-1-(5-Bromo- piridin-2-il)-etil]-(2-cloro-acetil)-amino]-etil}-carbâmico.
Figure img0610
[01869] O intermediário do título (837 mg, 1,99 mmol, 80%) foi obtido a partir do Intermediário 219,4 (858 mg, 2,49 mmol) e cloreto de cloroacetila (0,21 mL, 2,62 mmol) analogamente ao Intermediário 178,3. HPLC: EtRet = 3,024 min; LC-MS: m/z 421,9 [M+H]+. Intermediário 219,4: éster terc-butílico de ácido {2-[(R)-1-(5-Bromo- piridin-2-il)-etilamino]-etil}-carbâmico.
Figure img0611
[01870] O intermediário do título (868 mg, 2,52 mmol, 73,2%) foi obtido como um sólido laranja a partir do Intermediário 219,5 (693 mg, 3,45 mmol) e éster terc-butílico de ácido (2-Bromo-etil)-carbâmico (1,0 g, 4,48 mmol) analogamente ao Intermediário 178,4. HPLC: EtRet = 4,085 min; LC-MS: m/z 346,1 [M+H]+. Intermediário 219,4: (R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etilamina.
Figure img0612
[01871] O intermediário do título (1,03 g, 3,72 mmol, 92%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 219,5 (1,24 g, 4,06 mmol) analogamente ao Intermediário 201,5. HPLC: EtRet = 3,024 min; LC-MS: m/z 202,9 [M+H]+. Intermediário 219,5: [(R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-etil]-amida de ácido 2- Metil-propano-2-sulfínico
Figure img0613
[01872] O intermediário do título (1,24 g, 4,06 mmol, 54,6%) foi obtido como um sólido branco a partir do Intermediário 219,6 (2,15 g, 7,43 mmol) analogamente ao Intermediário 201,6. HPLC: EtRet = 4,624 min; LC-MS: m/z 306,83 [M+H]+. Intermediário 219,6: [(R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-etil]-amida de ácido 2- Metil-propano-2-sulfínico.
Figure img0614
[01873] O intermediário do título (2,15 g, 7,43 mmol, 46,1%) foi ob tido como um sólido branco a partir de 5-bromo-2-formil-piridina (3,0 g, 16,1 mmol) e (R)-terc-butilsulfinamida (2,05 g, 16,9 mmol) analogamente ao Intermediário 201,7. HPLC: EtRet = 5,029 min; LC-MS: m/z 290,74 [M+H]+. Exemplo 223: 1 -(4-Cloro-fenil)-6-hidróxi-7-isopropóxi-2-(6-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0615
[01874] A uma mistura de Exemplo 132 (100 mg, 0,155 mmol) e DMF (2,0 mL) foi adicionado subsequentemente hidreto de sódio (15,6 mg, 0,650 mmol). Depois de agitar por 15 min em TA, butano-1-tiol (0,055 mL, 0,511 mmol) foi adicionado por gotejamento em TA e a mistura de reação resultante imediatamente aquecida (banho de óleo; 160 °C) por 15 min. O material bruto resultante foi purificada por HPLC-prep em fase reversa (sistema Waters) para fornecer o composto do título racêmico como uma espuma levemente amarela (42 mg, 0,066 mmol, 43%). HPLC: JtRet = 3,99 min; LC-MS: m/z 632,6 [M+H]+. Exemplo 224: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-2-(6-{metil- [4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0616
[01875] O composto do título (45 mg, 0,067 mmol, 45%) foi obtido como uma espuma levemente amarela a partir do Exemplo 210 (100 mg, 0,148 mmol), analogamente ao Exemplo 223. HPLC: JtRet = 4,11 min; LC-MS: m/z 660,7 [M+H]+. Exemplo 225: 1 -(4-Cloro-fenil)-6-hidróxi-7-isopropóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0617
[01876] O composto do título (33 mg, 0,051 mmol, 48%) foi obtido como uma espuma bege a partir do Exemplo 130 (70 mg, 0,105 mmol), analogamente ao Exemplo 223. HPLC: DtRet = 0,93 min; LC- MS: m/z 646,6 [M+H]+. Exemplo 226: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6- d3-metóxi-2-(6-{metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0618
[01877] O composto do título (57 mg, 0,085 mmol, 7,4%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 226,1 (400 mg, 1,147 mmol) e do Intermediário 130,1 (507 mg, 1,147 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,99 min; LC-MS: m/z 663,6 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 0,89 - 1,13 (m, 4 H) 1,17 (d, J=6,05 Hz, 3 H) 1,22 (d, J=5,85 Hz, 3 H) 1,56 - 1,64 (m, 1 H) 1,63 - 1,82 (m, 4 H) 2,18 - 2,27 (m, 1 H) 2,66 (t, J=5,35 Hz, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 3,04 (s, 2 H) 3,18 (t, J=5,25 Hz, 2 H) 3,26 - 3,33 (m, 2 H) 3,55 - 4,01 (m, 2 H) 4,38 - 4,46 (m, 1 H) 5,95 (s, 1 H) 6,51 (d, J=8,88 Hz, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,20 (dd, J=9,08, 2,62 Hz, 1 H) 7,35 (s, 4 H) 7,76 (d, J=2,42 Hz, 1 H). Intermediário 226,1: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropox-6-d3-methóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0619
[01878] A uma solução de Intermediário 226,2 (1,50 g, 4,52 mmol) e DMF (4,0 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,25 g, 9,04 mmol) e Iodometano-d3 (1,41 mL, 22,6 mmol). A suspensão foi agitada por 2 h a 60 °C. A mistura de reação foi extraída entre EtOAc (3x) e NaHCO3 1M aquosa (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna em fase normal, eluin- do com EtOAc - hexano, deu o composto do título depois da cristalização (DCM - hexano) como cristais brancos (1,10 g, 3,09 mmol, 68%): HPLC: JtRet = 5,02 min; LC-MS: m/z 349,3 [M+H]+. Intermediário 226,2: 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidróxi-7-isopropóxi-1,4-di- hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0620
[01879] O intermediário do título (4,20 g, 12,15 mmol, 70%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 138,1 (6,0 g, 17,35 mmol), analogamente ao Exemplo 223. HPLC: JtRet = 4,72 min; LC-MS: m/z 332,3 [M+H]+. Exemplo 227: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-d3-metóxi-2-(6-{d3-metil- [4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piridin-3- il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0621
[01880] O composto do título (180 mg, 0,267 mmol, 47%) foi obtido como cristais levemente amarelos a partir do Intermediário 226,1 (200 mg, 0,562 mmol) e do Intermediário 227,1 (253 mg, 0,562 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,99min; LC-MS: m/z 666,6 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 0,95 (q, J=11,50 Hz, 2 H), 1,03 - 1,14 (m, 2 H), 1,17 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 1,22 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 1,54 - 1,62 (m, 1 H), 1,63 - 1,83 (m, 4 H), 2,23 (t, J=11,40 Hz, 1 H), 2,66 (t, J=5,15 Hz, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 3,04 (s, 2 H), 3,18 (t, J=5,25 Hz, 2 H), 3,20 - 3,29 (m, 2 H), 3,60 (d, 1 H), 3,96 (d, J=19,98 Hz, 1 H), 4,35 - 4,47 (m, J=5,99, 5,99, 5,99, 5,99, 5,99, 5,75 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,51 (d, J=9,08 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=9,08, 2,62 Hz, 1 H), 7,35 (s, 4 H), 7,76 (d, J=2,42 Hz, 1 H). Intermediário 227,1: 4-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-d3-metil-amino]--metil}- trans-ciclo-hexil)-1-metil-piperazin-2-ona.
Figure img0622
[01881] O intermediário do título (4,51 g, 10,03 mmol, 85%) foi obtido como cristais beges a partir do Intermediário 227,2 (7,55 g, 11,77 mmol), analogamente ao Exemplo 130,1. HPLC: DtRet = 0,77 min; LC- MS: m/z 446,3 [M+H]+. Intermediário 227,2: éster metílico de ácido [[2-(terc-Butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-d3-metil-amino]-metil}-trans- ciclo-hexil)-amino]-acético.
Figure img0623
[01882] O intermediário do título (7,65 g, 11,92 mmol, 96%) foi obtido como um óleo incolor a partir do Intermediário 227,3 (5,80 g, 12,42 mmol), analogamente ao Exemplo 130,2. HPLC: DtRet = 1,12 min; LC- MS: m/z 578,1 [M+H]+. Intermediário 227,3: éster metílico de ácido (4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-d3- metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético.
Figure img0624
[01883] O intermediário do título (5,90 g, 12,63 mmol, 90%) foi obtido como um óleo bege a partir do Intermediário 227,4 (6,10 g, 17,34 mmol), analogamente ao Exemplo 130,3. HPLC: DtRet = 0,69 min; LC- MS: m/z 420,9 [M+H]+. Intermediário 227,4: (Trans-4-amino-ciclo-hexilmetil)-(5-iodo-piridin-2- il)-d3-metil-amina.
Figure img0625
[01884] O intermediário do título (6,22 g, 17,68 mmol, 94%) foi obtido como cristais beges a partir do Intermediário 227,5 (8,50 g, 18,77 mmol), analogamente ao Exemplo 130,4. HPLC: DtRet = 0,66 min; LC- MS: m/z 349,0 [M+H]+. Intermediário 227,5: éster terc-butílico de ácido (4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)- d3-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0626
[01885] O intermediário do título (8,60 g, 18,99 mmol, 56%) foi obtido como cristais beges a partir do Intermediário 227,6 (8,40 g, 33,9 mmol), analogamente ao Exemplo 130,5. HPLC: DtRet = 1,41 min; LC- MS: m/z 449,3 [M+H]+. Intermediário 227,6: éster terc-butílico de ácido (Trans-4-d3- metilaminometil-ciclo-hexil)-carbâmico.
Figure img0627
[01886] O intermediário do título (8,50 g, 34,3 mmol, 51%) foi obtido como cristais beges a partir do éster terc-butílico de ácido trans-(4- formil-ciclo-hexil)-carbâmico (15,5 g, 67,5 mmol) e sal de HCl de CD3NH2 (5,05 g, 70,9 mmol) analogamente ao Exemplo 130,6. MS: m/z 245,38 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 - 1,16 (m, 4H), 1,33 - 1,54 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,75 (d, 4H), 2,58 (d, 2H), 3,12 (m, 1H), 6,69 (d, 1H). Exemplo 228: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{d3- metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}- piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Figure img0628
[01887] O composto do título (244 mg, 0,364 mmol, 42%) foi obtido como cristais brancos a partir do Intermediário 75,6 (300 mg, 0,859 mmol) e do Intermediário 227,1 (386 mg, 0,859 mmol), analogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 1,00 min; LC-MS: m/z 663,6 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 0,95 (q, J=11,64 Hz, 2 H), 1,05 - 1,15 (m, 2 H), 1,17 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 1,22 (d, J=6,05 Hz, 3 H), 1,54 - 1,63 (m, 1 H), 1,63 - 1,81 (m, 4 H), 2,23 (t, J=11,20 Hz, 1 H), 2,66 (t, J=5,15 Hz, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 3,04 (s, 2 H), 3,18 (t, J=5,25 Hz, 2 H), 3,21 - 3,31 (m, 2 H), 3,60 (d, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,96 (d, 1 H), 4,35 - 4,47 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,51 (d, J=9,08 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,20 (dd, J=9,08, 2,42 Hz, 1 H), 7,35 (s, 4 H), 7,76 (d, J=2,42 Hz, 1 H).
[01888] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um composto como aqui exemplificado.
[01889] Outros compostos de referência relacionados são:
[01890] 1-(2-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona,
[01891] 6,7-Dietóxi-1-(2-flúor-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona
[01892] 6,7-Dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1-o-tolil-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona
[01893] 6,7-Dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1-(2-metóxi-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona
[01894] 6,7-Dietóxi-1-(3-flúor-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona
[01895] 6,7-Dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1-m-tolil-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona, e
[01896] 6,7-Dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1-(3-metóxi-fenil)-1,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-3-ona. Tabela 2 - Atividade inibitória de Hdm2 e Hdm4 de compostos repre-sentativos da presente invenção.
Figure img0629
Figure img0630
Figure img0631
Figure img0632
Figure img0633
nd = não determinado
[01897] Em outra modalidade da invenção é fornecida uma forma cristalina I do sal de sulfato do composto do Exemplo 106, ((S)-1-(4- Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H- isoquinolin-3-ona) e um processo para fazer a dita forma cristalina. A forma cristalina I do sal de sulfato descrito fornece um aperfeiçoamento significativo nas propriedades de processamento comparada com a forma amorfa de base livre e fornece aperfeiçoamentos na solubilidade e estabilidade. Processo para fazer a forma cristalina I do sal de sulfato do composto do Exemplo 106: A: Método da pasta
[01898] Solvente: álcool isopentílico (1) cerca de 5 mg da substância do fármaco foram dissolvi-dos primeiro em 100 μl de IPA. (2) 364 μl de ácido sulfúrico 0,025 N foram adicionados à solução muito lentamente, possibilitando a precipitação lenta duranta a agitação a 60°C. (3) A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. (4) O sobrenadante foi removido por centrifugação. (5) O produto sólido foi seco em uma estufa de vácuo a 40°C por uma noite e investigado por XRPD (difração de raio X pelo método do pó). O processo foi ampliado e as amostras ampliadas foram caracterizadas adicionalmente usando XRPD. A forma cristalina I foi obtida.
[01899] Os dados de difração por raio X foram coletados em temperatura ambiente usando um difratômetro de raio X (radiação Cu Kα) Bruker AXS GMBH D8Discover ajustado com um trocador automático de amostra, um goniômetro teta-teta, fendas de divergência automática de feixe, um monocromador secundário e um contador de cintilação, As amostras foram preparadas para análise pela compressão cuidadosa do composto em um filtro de vidro. As amostras foram giradas enquanto eram irradiadas com raios X Cobre Kα1 (comprimento de onda = 1,54184 Angstroms) com o tubo de raio X operado a 40 kV/40 mA. As análises foram realizadas com um goniômetro correndo em modo contínuo por uma contagem de 120 segundos por etapa de 0,02 graus sobre duas faixas teta de 5 graus a 45 graus. Os picos obtidos foram alinhados contra um padrão de referência de silicone. Nome do instrumento: Difratômetro de raio X
[01900] Modelo: D8 Discover
[01901] Fabricante: Bruker AXS GMBH
[01902] Comprimento de onda: 1,54184 A (Cu)
[01903] Ajuste do gerador: 40,00 Kv, 40,00 mA
[01904] Monocromador
[01905] Detector: HI-STAR
[01906] Tamanho do quadro: 1024 pixels, 107,79 mm Método do experimento:
[01907] 2-teta inicial: 5,0 graus
[01908] 2-teta final: 45 graus
[01909] Superposição de pixel: 20%
[01910] Integração do tamanho do passo: 0,02 graus
[01911] Tempo de rastreamento: 120 segundos
[01912] Temperatura: Temperatura Ambiente Tabela A: Dados de XRPD da forma cristalina I do sal de sulfato do Exemplo 106 (A: método da pasta)
Figure img0634
B: Método do antissolvente
[01913] Solventes: álcool isopropílico (1) cerca de 5 mg da substância do fármaco foram dissolvi-dos primeiro em 91 μl de ácido sulfúrico 0,025 N IPA. (2) O antissolvente éter metil terc-butílico foi adicionado para precipitar o composto durante a agitação a 55-60°C.(3) A suspensão foi agitada a 55-60°C por uma noite. (4) Por centrifugação, o sobrenadante foi removido. (5) O produto sólido foi seco na estufa a vácuo a 40°C por uma noite e investigado por XRPD. O processo foi ampliado. As amos-tras ampliadas foram adicionalmente caracterizadas usando XRPD. A forma cristalina I foi obtida. Tabela B: Dados de XRPD da forma cristalina I do sal de sulfato do Exemplo 106 (B: método do antissolvente)
Figure img0635
erro +/- 0,2°
[01914] Será considerado pelo perito em cristalografia que as inten-sidades relativas dos vários picos relacionadas nas Tabelas e nas Fi-guras podem variar devido a vários fatores tais como efeitos de orien-tação dos cristais no feixe de raio X e a pureza do material a ser anali-sado. As posições de pico também podem se alterar devido a variações no peso da amostra, mas permanecerão substancialmente iguais.
[01915] O sal de sulfato formado é considerado ser o sal de bisulfa- to.
[01916] Em outra modalidade da invenção que é fornecida uma forma cristalina I de sal de sulfato de (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi- 6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo- hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona que possui um padrão de difração ao raio X usando radiação Cu Kα que inclui os seguintes picos:
[01917] Ângulo 2-Teta°: 18,8, 21,3 e 22,7, erro +/- 0,2°.
[01918] A Figura 1 descreve os dados de difração de raio X pelo método do pó para a forma cristalina I do sal de sulfato do Exemplo 106, como obtidos usando o método da pasta.
[01919] A Figura 2 descreve os dados de difração de raio X pelo método do pó para a forma cristalina I do sal de sulfato do Exemplo 106, como obtidos usando o método do antissolvente. Modalidades Adicionais 1. Um heterociclo bicíclico contendo nitrogênio substituído da Fórmula (I) e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceutica- mente aceitáveis desses,
Figure img0636
em que
[01920] Z é CH2 ou N-R4;
[01921] X é halogênio;
[01922] R4 é selecionado do grupo que consiste em
[01923] H-
[01924] C1-C7-alquil-;
[01925] R6 é independentemente selecionado do grupo que consis te em
[01926] H-
[01927] R'O-
[01928] (R')2N-;
[01929] R7 é independentemente selecionado do grupo que consis te em
[01930] R'O-
[01931] (R')2N-;
[01932] cada R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em H-
[01933] C1-C7-alquil-
[01934] C1-C7-alquenil-
[01935] halo-C1-C7-alquil-
[01936] halo-C1-C7-alquenil-
[01937] C3-C12-cicloalquil-
[01938] heterociclil-
[01939] aril-
[01940] hidróxi-C1-C7-alquil-
[01941] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-
[01942] amino-C1-C7-alquil-
[01943] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[01944] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[01945] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[01946] heterociclil-C1-C7-alquil-
[01947] aril-C1-C7-alquil-
[01948] C1-C7-alquil-carbonil-
[01949] halo-C1-C7-alquil-carbonil-
[01950] hidróxi-C1-C7-alquil-carbonil-
[01951] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-carbonil-
[01952] amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[01953] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[01954] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-
[01955] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[01956] heterociclil-C1-C7-alquil-carbonil-
[01957] aril-C1-C7-alquil-carbonil-
[01958] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-carbonil-
[01959] heterociclil-carbonil-
[01960] aril-carbonil-
[01961] C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01962] halo-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01963] hidróxi-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01964] C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01965] amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01966] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01967] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01968] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01969] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01970] aril-carbonil-C1-C7-alquil-
[01971] carbonil-C1-C7-alquil-
[01972] hidróxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[01973] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[01974] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[01975] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[01976] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[01977] C3-C12-cicloalquil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01978] heterociclil-carbonil-C1-C7-alquil-
[01979] aril-carbonil-C1-C7-alquil-
[01980] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[01981] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[01982] halo-C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[01983] halo-C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[01984] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são substituídos ou não substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1- C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[01985] R1 é selecionado do grupo que consiste em
[01986] halogênio-
[01987] ciano-
[01988] nitro-
[01989] C1-C7-alquil-
[01990] C1-C7-alquenil-
[01991] halo-C1-C7-alquil-
[01992] hidróxi-
[01993] C1-C7-alcóxi-
[01994] amino-
[01995] N-C1-C7-alquil-amino-
[01996] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[01997] hidróxi-C1-C7-alquil-
[01998] amino-C1-C7-alquil-
[01999] N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[02000] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[02001] C1-C7-alquil-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[02002] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-;
[02003] n é 0 a 2;
[02004] R2 é selecionado entre (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[02005] substituída na posição para por
[02006] (R3)2N-Y-
[02007] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[02008] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0637
[02009] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[02010] halogênio-
[02011] ciano-
[02012] C1-C7-alquil-
[02013] halo-C1-C7-alquil-
[02014] hidróxi-
[02015] C1-C7-alcóxi-
[02016] hidróxi-C1-C7-alquil-;
[02017] ou
[02018] (B) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[02019] substituído na posição para por um substituinte selecionado entre
[02020] ciano-
[02021] halogênio-
[02022] nitro-
[02023] C1-C7-alquil-
[02024] halo-C1-C7-alquil-
[02025] hidróxi-C1-C7-alquil-
[02026] hidróxi-carbonil-
[02027] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[02028] C1-C7-alquil-carbonil-
[02029] C1-C7-alcóxi-
[02030] (C-ligada)-heterociclil-
[02031] em que (C-ligada)-heterociclil é substituída ou não substitu- ída por 1-4 substituintes selecionados entre C1-C7-alquila, halo-C1-C7- alquila, halogênio, hidróxi, C1-C7-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[02032] e por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[02033] halogênio-
[02034] ciano-
[02035] C1-C7-alquil-
[02036] halo-C1-C7-alquil-
[02037] hidróxi-
[02038] C1-C7-alcóxi-
[02039] hidróxi- C1-C7-alquil-;
[02040] ou (C) fenila,
[02041] substituída na posição orto por
[02042] R3O-
[02043] e substituída na posição para- ou meta por um substituinte selecionado entre metila ou cloro;
[02044] ou (D) heterociclo-(ligado a C) selecionado entre
Figure img0638
[02045] em que Z é um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, anulado para fenila na posição para e meta, contend 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N,O oi S,
[02046] que é opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[02047] halogênio-
[02048] ciano-
[02049] C1-C7-alquil-
[02050] halo-C1-C7-alquil-
[02051] hidróxi-
[02052] C1-C7-alcóxi-
[02053] hidróxi-C1-C7-alquil-;
[02054] em que R3 é selecionado independentemente entre
[02055] H-
[02056] C1-C7-alquil-
[02057] C3-C12-cicloalquil-
[02058] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-
[02059] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[02060] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[02061] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02062] R5O-C3-C12-cicloalquil-
[02063] R5O-C1-C7-alquil-
[02064] R5O-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[02065] R5O-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02066] (R5)2N-carbonil-C1-C7-alquil-
[02067] R5O-carbonil-C1-C7-alquil-
[02068] aril-C1-C7-alquil-
[02069] heterociclil-C1-C7-alquil-
[02070] C1-C7-alquil-carbonil-
[02071] heterociclil-carbonil-
[02072] aril-carbonil-
[02073] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02074] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[02075] heterociclil-
[02076] arila-
[02077] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[02078] halogênio-
[02079] C1-C7-alquil-
[02080] halo-C1-C7-alquil-
[02081] C1-C7-alquil-carbonil-
[02082] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02083] C1-C7-alquil-sulfonil-
[02084] amino-sulfonil-
[02085] N-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[02086] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[02087] amino-carbonil-
[02088] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02089] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02090] oxo= ou
[02091] dois R3, junto com o N ao qual eles estão coplados formam um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, contendo opcionalmente 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituin- tes selecionados entre:
[02092] halogênio-
[02093] C1-C7-alquil-
[02094] halo-C1-C7-alquil-
[02095] oxo=
[02096] hidróxi-
[02097] C1-C7-alcóxi-
[02098] amino-
[02099] N-C1-C7-alquil-amino-
[02100] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[02101] hidróxi-carbonil-
[02102] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[02103] amino-carbonil-
[02104] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02105] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02106] C1-C7-alquil-carbonil-
[02107] C1-C7-alquil-carbonil-amino-
[02108] C1-C7-alquil-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-; e
[02109] R5 é selecionado independentemente entre: H-
[02110] C1-C7-alquil-
[02111] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[02112] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[02113] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[02114] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[02115] C1-C7-alquil-sulfonil-
[02116] amino-sulfonil-
[02117] N-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[02118] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-sulfonil-
[02119] amino-carbonil-
[02120] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02121] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02122] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02123] C1-C7-alcóxi-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[02124] C1-C7-alcóxi-carbonil-N-C1-C7-alquil-amino-C1-C7-alquil-
[02125] C1-C7-alcóxi-carbonil- ou
[02126] dois R5, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre
[02127] C1-C7-alquil-
[02128] oxo=;
[02129] com a condição de que se Z for CH2, n é 0 e R2 é selecio-nado entre
[02130] para-C1-C3-alquil-fenil-
[02131] para-(halo-C1-C3-alquil)-fenil-
[02132] para-C1-C3-alcóxi-fenil- para-halo-fenil-
[02133] para-nitro-fenil-
[02134] para-(C1-C3-alcóxi-carbonil)-fenil-
[02135] para-(hidróxi-carbonil)-fenil-
[02136] em que a fenila é opcionalmente substituída por 1 a 2 subs- tituintes adicionais,
[02137] então R6 e R7 não são ambos etóxi ou metóxi. 2. Um composto de acordo com a modalidade 1, em que
[02138] R2 é selecionado entre
[02139] fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[02140] substituídas na posição para por
[02141] (R3)2N-Y-
[02142] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[02143] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0639
[02144] e opcionalmente substituídas por 1 a 2 substituintes adicio- nais selecionados entre
[02145] halogênio-
[02146] ciano-
[02147] C1-C7- alquil-
[02148] halo-C1-C7-alquil-
[02149] hidróxi-
[02150] C1-C7-alcóxi-
[02151] hidróxi-C1-C7-alquil.
[02152] R6 é selecionado entre
[02153] R'O-
[02154] e
[02155] R7 é selecionado entre
[02156] R'O-; oo
[02157] R6 é selecionado entre
[02158] H e
[02159] R7 é selecionado entre
[02160] (R')2N-. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das modali-dades 2 a 4, em que
[02161] R' é selecionado do grupo que consiste em
[02162] H-
[02163] C1-C4-alquil-
[02164] C1-C4-alquenil-
[02165] halo-C1-C4-alquil- C3-C12-cicloalquil-
[02166] C3-C12-cicloalquil-C1-C2-alquil-
[02167] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 2 substituintes selecionados entre C1-C4-alquila, halo-C1-C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das modali-dades 2 a 5, em que n é 0.7. Um composto de acordo com qualquer uma das modali-dades 2 a e, em que
[02168] R3 é selecionado independentemente entre H-
[02169] C1-C7-alquil-
[02170] C3-C12-cicloalquil-
[02171] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-
[02172] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[02173] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[02174] (R5)2N-C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02175] R5O-C1-C7-alquil-
[02176] (R5)2N-carbonil-C1-C7-alquil-
[02177] R5O-carbonil-C1-C7-alquil-
[02178] aril-C1-C7-alquil-
[02179] heterociclil-C1-C7-alquil-
[02180] C1-C7-alquil-carbonil-
[02181] heterociclil-carbonil-
[02182] C3-C12-cicloalquil-C1-C7-alquil-
[02183] heterociclil-
[02184] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[02185] halo-
[02186] C1-C7-alquil-
[02187] halo-C1-C7-alquil-
[02188] C1-C7-alquil-carbonil-
[02189] C3-C12-cicloalquil-carbonil-
[02190] C1-C7-alquil-sulfonil-
[02191] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02192] oxo=
[02193] ou
[02194] dois R3, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre:
[02195] C1-C7-alquil-
[02196] oxo=
[02197] hidróxi-
[02198] amino-
[02199] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-
[02200] hidróxi-carbonil-
[02201] C1-C7-alcóxi-carbonil-
[02202] amino-carbonil-
[02203] N-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02204] C1-C7-alquil-carbonil-
[02205] C1-C7-alquil-carbonil-amino-;
[02206] e
[02207] R5 é selecionado independentemente entre:
[02208] H-
[02209] C1-C7-alquil-
[02210] C1-C7-alcóxi-carbonil-C1-C7-alquil-
[02211] amino-carbonil-C1-C7-alquil-
[02212] C1-C7-alquil-sulfonil-
[02213] N,N-di-C1-C7-alquil-amino-carbonil-
[02214] C1-C7-alcóxi-carbonil-amino-C1-C7-alquil-
[02215] C1-C7-alcóxi-carbonil- ou
[02216] dois R5, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3 a 9 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados entre
[02217] C1-C7-alquil-
[02218] oxo=. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das modali-dades 2 a 7, em que
[02219] R3 é selecionado independentemente entre
[02220] H-
[02221] C1-C4-alquil-
[02222] C3-C12-cicloalquil-
[02223] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-
[02224] (R5)2N-C1-C7-alquil-
[02225] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C2-alquil-
[02226] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02227] aril-C1-C2-alquil-
[02228] heterociclil-C1-C2-alquil-
[02229] C1-C4-alquil-carbonil-
[02230] heterociclil-carbonil-
[02231] C3-C7-cicloalquil-C1-C2-alquil-
[02232] heterociclil-
[02233] em que arila, heterociclila e C3-C12-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 2 substituintes selecionados entre
[02234] halo-
[02235] C1-C4-alquil-
[02236] halo-C1-C4-alquil-
[02237] C1-C4-alquil-carbonil-
[02238] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02239] C1-C4-alquil-sulfonil-
[02240] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02241] oxo=
[02242] ou
[02243] dois R3, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados entre:
[02244] C1-C4-alquil-
[02245] oxo=
[02246] hidróxi-
[02247] amino-
[02248] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[02249] hidróxi-carbonil-
[02250] C1-C4-alcóxi-carbonil- amino-carbonil-
[02251] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02252] C1-C4-alquil-carbonil-
[02253] C1-C4-alquil-carbonil-amino-; e
[02254] R5 é selecionado independentemente entre: H-
[02255] C1-C4-alquil-
[02256] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C2-alquil-
[02257] amino-carbonil-C1-C2-alquil-
[02258] C1-C4-alquil-sulfonil-
[02259] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02260] C1-C4-alcóxi-carbonil-amino-C1-C2-alquil-
[02261] C1-C4-alcóxi-carbonil- ou
[02262] dois R5, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, opcionalmente con-tendo 1 a 4 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S, o dito anel heterocíclico sendo não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados entre:
[02263] C1-C4-alquil- oxo=. 9. Um composto de formula (I) ou sal farmaceuticamnete aceitável e/ou solvato desse,
Figure img0640
[02264] em que
[02265] Z é CH2 ou N-R4;
[02266] X é halogênio;
[02267] R4 é selecionado do grupo que consiste em
[02268] H-
[02269] C1-C4-alquil-;
[02270] R6 é selecionado independentemente do grupo que consis te em
[02271] H-
[02272] R'O-
[02273] (R')2N-;
[02274] R7 é selecionado independentemente do grupo que consis te em
[02275] R'O-
[02276] (R')2N-;
[02277] cada R' é selecionado independentemente do grupo que consiste emH-
[02278] C1-C6-alquil-
[02279] C1-C6-alquenil
[02280] halo-C1-C4-alquil-
[02281] halo-C1-C4-alquenil
[02282] C3-C7-cicloalquil-
[02283] heterociclil-
[02284] aril-
[02285] hidróxi-C1-C4-alquil-
[02286] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-
[02287] amino-C1-C4-alquil-
[02288] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02289] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02290] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02291] heterociclil-C1-C4-alquil-
[02292] aril-C1-C4-alquil-
[02293] C1-C4-alquil-carbonil-
[02294] halo-C1-C4-alquil-carbonil-
[02295] hidróxi-C1-C4-alquil-carbonil-
[02296] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-carbonil-
[02297] amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[02298] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[02299] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[02300] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02301] heterociclil-C1-C4-alquil-carbonil-
[02302] aril-C1-C4-alquil-carbonil-
[02303] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-carbonil-
[02304] heterociclil-carbonil-
[02305] aril-carbonil-
[02306] C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02307] halo-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02308] hidróxi-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02309] C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02310] amino-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02311] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02312] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02313] C3-C7-cicloalquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02314] heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02315] aril-carbonil-C1-C4-alquil-
[02316] carbonil-C1-C4-alquil-
[02317] hidróxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[02318] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[02319] amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[02320] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[02321] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[02322] C3-C7-cicloalquil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02323] heterociclil-carbonil-C1-C4-alquil-
[02324] aril-carbonil-C1-C4-alquil-
[02325] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[02326] C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02327] halo-C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[02328] halo-C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02329] em que arila, heterociclila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C4-alquila, halo-C1-C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[02330] cada R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em
[02331] halogênio-
[02332] ciano-
[02333] nitro-
[02334] C1-C4-alquil-
[02335] C1-C4-alquenil
[02336] halo-C1-C4-alquil-
[02337] hidróxi-
[02338] C1-C4-alcóxi-
[02339] amino-
[02340] N-C1-C4-alquil-amino-
[02341] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[02342] amino-carbonil-amino-
[02343] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-amino-
[02344] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-amino-
[02345] C1-C4 alquil-carbonil-amino-
[02346] amino-carbonil-
[02347] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02348] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02349] hidróxi-C1-C4-alquil-
[02350] amino-C1-C4-alquil-
[02351] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02352] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02353] C1-C4-alquil-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[02354] C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-;
[02355] n é 0 , 1 ou 2;
[02356] R2 é selecionado entre (A) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[02357] substituído na posição para por
[02358] (R3)2N-Y-
[02359] em que Y está ausente (uma ligação) ou
[02360] (R3)2N-Y- é selecionado entre
Figure img0641
[02361] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre
[02362] halogênio-
[02363] ciano-
[02364] C1-C4-alquil-
[02365] halo-C1-C4-alquil-
[02366] hidróxi-
[02367] C1-C4-alcóxi-
[02368] hidróxi-C1-C4-alquil-; ou (B) fenila, 2-piridila ou 3-piridila
[02369] substituídas na posição para por um substituinte selecionado entre
[02370] ciano-
[02371] halogênio-
[02372] nitro-
[02373] C1-C4-alquil-
[02374] halo-C1-C4-alquil-
[02375] hidróxi-C1-C4-alquil-
[02376] hidróxi-carbonil-
[02377] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[02378] C1-C4-alquil-carbonil-
[02379] C1-C4-alcóxi-
[02380] heterociclil-(ligado a C)
[02381] em que heterociclil-(ligado a C) é não substituída ou substituída por 1 a 4 substituintes selecionados entre C1-C4-alquila, halo-C1- C4-alquila, halogênio, hidróxi, C1-C4-alcóxi, amino, nitro ou ciano;
[02382] e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicio nais selecionados entre
[02383] halogênio-
[02384] ciano-
[02385] C1-C4-alquil-
[02386] halo-C1-C4-alquil-
[02387] hidróxi-
[02388] C1-C4-alcóxi-
[02389] (C-ligado ou N-ligado) heterociclil-C1-C4-alquil-
[02390] hidróxi- C1-C4-alquil-;
[02391] ou (C) fenila,
[02392] substituída na posição orto por
[02393] R3O-
[02394] e substituída na posição para- ou meta por um substituinte selecionado entre metila, cloro, C1-C4-alquil-carbonil- ou C1-C4-alcóxi- carbonil; (D) heterociclo-(ligado a C) selecionado entre
Figure img0642
[02395] em que Z é um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, anulado para fenil na posição para e meta, contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados entre N, O ou S ,
[02396] que é opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes adicionais selecionados entre 1-2
[02397] halogênio-
[02398] ciano-
[02399] C1-C4-alquil-
[02400] halo-C1-C4-alquil-
[02401] hidróxi-
[02402] C1-C4-alcóxi-
[02403] hidróxi-C1-C4-alquil-; (E) pirazin-2-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona),
[02404] substituída na posição 5 por: (F) piridazin-3-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), substituída na posição 6 por: ou (G) pirimidin-2-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona), substituída na posição 5 por:
Figure img0643
[02405] em que cada R3 é selecionado independentemente entre H-
[02406] C1-C4-alquil-
[02407] hidróxi-C1-C4-alquil-
[02408] C3-C7-cicloalquil-
[02409] C1-C4-alcóxi- C1-C4-alquil-carbonil-
[02410] amino- C1-C4-alquil-carbonil-
[02411] N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[02412] N, N-di C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-carbonil-
[02413] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-
[02414] (R5)2N-C1-C4-alquil-
[02415] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02416] (R5)2N-C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02417] R5O-C3-C7-cicloalquil-
[02418] R5O-C1-C4-alquil-
[02419] R5O-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02420] R5O-(C1-C4-alquil)-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02421] R5O-(hidróxi-C1-C4- alquil)-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02422] (R5)2N-CO-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02423] C1-C4-alcoxicarbonil-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02424] hidroxicarbonil-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02425] amino-carbonil-C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02426] R5O-C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02427] (R5)2N-carbonil-C1-C4-alquil-
[02428] R5O-carbonil-C1-C4-alquil-
[02429] aril-C1-C4-alquil-
[02430] heterociclil-C1-C4-alquil-
[02431] C1-C4-alquil-carbonil-
[02432] halo-C1-C4-alquil-carbonil-
[02433] heterociclil-carbonil-
[02434] aril-carbonil-
[02435] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02436] C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquil-
[02437] heterociclil-
[02438] aril-
[02439] em que arila, heterociclila e C3-C7-cicloalquila são não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes selecionados entre
[02440] halogênio-
[02441] C1-C4-alquil-
[02442] halo-C1-C4-alquil-
[02443] C1-C4-alquil-carbonil-
[02444] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02445] C1-C4-alquil-sulfonil-
[02446] amino-sulfonil-
[02447] N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[02448] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[02449] amino-carbonil-
[02450] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02451] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02452] oxo=
[02453] ou
[02454] dois R3, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N adicionais, contendo opcionalmente um átomo de O e/ ou um átomo de S, o dito anel hete- rocíclico sendo não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes selecionados entre:
[02455] halogênio-
[02456] hidróxi- C1-C4-alquil-
[02457] C1-C4-alquil-
[02458] halo-C1-C4-alquil-
[02459] oxo=
[02460] hidróxi-
[02461] C1-C4-alcóxi-
[02462] amino-
[02463] N-C1-C4-alquil-amino-
[02464] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-
[02465] hidróxi-carbonil-
[02466] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[02467] amino-carbonil-
[02468] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02469] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02470] C1-C4-alquil-carbonil-
[02471] C1-C4-alquil-sulfonil-
[02472] heterociclil-
[02473] C1-C4-alquil-carbonil-amino-
[02474] C1-C4-alquil-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-; e
[02475] cada R5 é selecionado independentemente entre: H-
[02476] C1-C4-alquil-
[02477] hidróxi-C1-C4-alquil-
[02478] C1-C4-alquil-carbonil-
[02479] C1-C4-alcóxi-carbonil-C1-C4-alquil-
[02480] amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[02481] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[02482] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-C1-C4-alquil-
[02483] C1-C4-alquil-sulfonil-
[02484] amino-sulfonil-
[02485] N-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[02486] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-sulfonil-
[02487] heterociclil-carbonil-
[02488] amino-carbonil-
[02489] N-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02490] N,N-di-C1-C4-alquil-amino-carbonil-
[02491] C3-C7-cicloalquil-carbonil-
[02492] C1-C4-alcóxi-carbonil-amino-C1-C4-alquil-
[02493] C1-C4-alcóxi-carbonil-N-C1-C4-alquil-amino-C1-C4-alquil-
[02494] C1-C4-alcóxi-carbonil-
[02495] C3-C7-cicloalquil-
[02496] hidróxi-C3-C7-cicloalquil-
[02497] ou
[02498] dois R5, junto com o N ao qual eles estão acoplados podem formar um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N adicionais, contendo opcionalmente um átomo de O e/ ou um átomo de S, o dito anel hete- rocíclico sendo não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes selecionados entre
[02499] C1-C4-alquil-
[02500] oxo=,
[02501] C1-C4-alquil-carbonila,
[02502] C1-C4-alquil-sulfonila,
[02503] hidróxi- C1-C4-alquil;
[02504] com a condição que Z é CH2, n é 0 ou 1, tal que quando n é 1 então R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado entre
[02505] para-C1-C3-alquil-fenil-
[02506] para-(halo-C1-C3-alquil)-fenil-
[02507] para-C1-C3-alcóxi-fenil-
[02508] para-halo-fenil-
[02509] para-nitro-fenil-
[02510] para-(C1-C3-alcóxi-carbonil)-fenil-
[02511] para-(hidróxi-carbonil)-fenil-
[02512] em que o fenil é opcionalmente substituído por 1 a 2 substi- tuintes adicionais, os ditos substituintes sendo opcionalmente selecio-nados entre halo e metila,
[02513] então R6 e R7 não são etóxi ou metóxi. 10. Um composto de Fórmula (I) como descrito na modali-dade 9, em que
[02514] R6 é selecionado entre H, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi (isopropóxi ou n-propóxi), butóxi (preferivelmente isobutóxi), morfolin- 4-iletóxi, aminoetóxi, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetóxi, dimetilami- noetóxi, dimetilaminopropóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi, dimetilami- nocarbonilmetóxi, metilaminocarbonilmetóxi e d3 metóxi, e preferivel-mente R6 é metóxi;
[02515] R7 é selecionado entre metóxi, etóxi, butóxi (incluindo isobutóxi, sec-butóxi, (R)-sec-butóxi, (S)-sec-butóxi), propóxi (incluindo isopropóxi, n-propóxi), ciclopropilmetóxi, ciclopentiloxila, morfolinil-4- ilpropóxi, 3-hidroxipropóxi, 3-dimetilaminopropóxi, 1-etilpropóxi, 3- aminopropóxi, ciclobutóxi, 1-metilbutóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 3-amino-1- metil-propóxi, ciclo-hexiloxila, benzilóxi, ciclo-hexilmetóxi, ciclobutilme- tóxi, ciclopentilmetóxi, 2-metóxi-1-metil-etóxi (incluindo em particular (R) 2-metóxi-1-metil-etóxi), 1,3-dimetil-but-3-eniloxila, 1-metil-but-3- eniloxila, piridin-4-ilmetóxi, trifluormetóxi, metoxietóxi, (R) tetra- hidrofuran-2-ilmetóxi, (S) tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi, (R)-2-metóxi- propóxi, 2-metóxi-1-metil-etóxi, 1-hidróxi-ciclopropilmetóxi, 3-metóxi- propóxi, oxetan-2-ilmetóxi, 2,2-difluor-etóxi, isopropilamino, etilcarboni- lamino, isopropil-propil-amino, (dimetilaminoetil)-isopropil-amino, (me- tilcarbonilaminoetil)isopropilamino, isobutilamino, ciclopentilmetilamino, 1-etil-propil-amino, ciclo-hexilamino, butilamino (incluindo sec- butilamino), ciclobutilamino, ciclopentilamino, propilamino, etilamino, benzilamino, ciclopropilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, metilcarboni- lamino, isopropilcarbonilamino, (metilcarbonil)isopropilamino, (etilcar- bonil)isopropilamino, (isopropil)metil-amino e (isopropil)etil-amino, e preferivelmente R7 é isopropóxi;
[02516] n é 0 ou 1;
[02517] R1 é selecionado entre hidrogênio, flúor, cloro, metila, me- tóxi, bromo, nitro, amino, amino-carbonil-amino-, metilaminocarbonila- mino-, metilaminocarbonil-, metilcarbonilamino-, etilaminocarbonilami- no-, etilcarbonilamino-, (etil)metilamino-, dimetilamino-, aminocarbonil-, hidroximetil-, aminometil-, metilcarbonilaminometil-, metilaminometil;
[02518] R2 é selecionado entre:(A)i
[02519] fenila substituída por:
[02520] 4-dimetilamino-, 4-metilamino-, 4-morfolin-4-il-, 4-pirrolidin- 1-il-, 4-dimetilamino-2-metóxi, 2-metóxi-4-metil-, 2-metóxi-4-morfolin-4- il-, 4-dimetilamino-2-metóxi-, 4-dimetilamino-2-metil-, 4-(N-metil-N- piridin-4-ilmetil-amino)-, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-, 4-pirazol-1-il-, 4- metilcarbonilamino-, 4-(2-oxo-azetidin-1-il)-, 4-(N-metil-N-etil- amino)carbonil-, 4-(piperidina-1-carbonil)-, 4-metilaminocarbonila, 4- dietilaminocarbonil-, 4-dimetilaminocarbonila, 4-(pirrolidino-1-carbonil)-, 4-aminocarbonil-, 4-(N-metil-N-piridin-4-il-aminocarbonil)-, 4-(N-piridin- 4-il-aminocarbonil)-, 4-(N-piridin-3-il-aminocarbonil)-, 4-hidroximetila, 4- N-metilcarbonil-N-metil-amino-, 4-(N-metilcarbonil-N-ciclopentilmetil- amino)-, 4-(N-metil-N-piperidin-3-il-metil-amino)-, 4-[metil-(1-metil- piperidin-3-ilmetil)-amino]-, 4-(N-metil-N-piperidin-4-ilmetil-amino)-, 4- [(1-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-[(1-metanossulfonil- piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil- amino]-, 4-[(4-etilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-{[4-(etil-metil- amino)-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-,4-dietilamino, 4-(N- ciclopentilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isopropil-N-metil-amino)-, 4-(N- ciclopentil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclo-hexil-N-metil-amino)-, 4-(N-sec- butil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclo- hexilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isobutil-N-metil-amino)-, 4-(N-Benzil-N- metil-amino)-, 4-(N-etil-N-metil-amino)-, 4-etilamino-, 4-dipropilamino-, 4-(N-ciclobutil-N-metil-amino)-, 4-[(2-flúor-benzil)-metil-amino]-, 4-[(2,3- difluor-benzil)-metil-amino]-, 4-[metil-(3-trifluormetil-benzil)-amino]-, 4- [metil-(4-trifluormetil-benzil)-amino]-, 4-[(3-flúor-benzil)-metil-amino]-, 4- (N-metil-N-piridin-3-ilmetil-amino)-, 4-[(4-flúor-benzil)-metil-amino]-, 4- [(3,4-difluor-benzil)-metil-amino]-, 4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N- ciclopropilmetil-N-piridin-4-ilmetil-amino)-, 4-(N-etil-N-piridin-4-ilmetil- amino)-, 4-[(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-4-ilmetil-amino]-, 4-(N-metil-N-pirimidin-4-ilmetil-amino)-, 4-[(3-flúor-piridin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4- (N-metil-N-tiofen-3-ilmetil-amino)-, 4-[metil-(3-metil-3H-imidazol-4- ilmetil)-amino]-, 4-(N-furan-3-ilmetil-N-metil-amino)-, 4-[metil-(2- morfolin-4-il-etil)-amino]-, 4-[metil-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-, 4-[metil-(4-propilamino-ciclo-hexilmetil)-amino]-, 4-[(4-dimetilamino- ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil- amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil-amino]-, 4-[metil-(4- pirrolidin-1-il-ciclo-hexilmetil) -amino]-, 4-[metil-(4-piperidin-1-il-ciclo- hexilmetil) -amino]-, [4-(metil-piperidin-4-ilmetil-amino)-, 4-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-ciclo-hexilmetil]-amino}-, 4-(3-amino-1H- pirazol-4-il)-, 4-(3-Amino-5-metil-1H-pirazol-4-il)-, 4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-, 4-(1-pirrolidin-1-il-etil)-, 4-(1-morfolin-4-il-etil)-, 4-(1- hidróxi-etil)-, 4-[1-(piperidin-4-ilamino)-etil]-, 4-[1-(N-piperidin-4-il-N- metilcarbonil-amino)-etil]-, 4-[1-(N-metil-N-piperidin-4-il-amino)-etil]-, 4- {1-[(4-dimetilamino-ciclo-hexil)-metil-amino]-etil}-, 4-[1-(4-amino-ciclo- hexilamino)-etil]-, 4-[1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-, 4-{1-[4- (isopropil-metil-amino)-piperidin-1-il]-etil}-, 4-(1-dimetilamino-etil)-, 4-[1- (4-hidróxi-piperidin-1-il)-etil]-, 4-[1-(2-dimetilamino-etilamino)-etil]-, 4-[1- ((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3-hidróxi-piperidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidróxi-piperidin-1-il)- etil]-, 4-(1-tiomorfolin-4-il-etil)-, 4-(1- N-isobutil-N-metilcarbonil-amino- etil)-, 4-(1- N-propil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1- N-isopropil-N- metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclopropil-N-metilcarbonil-amino-etil)- , 4-(1- N-ciclo-hexilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclopentil- N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1- N-ciclo-hexil-N-metilcarbonil-amino- etil)-, 4-(1-N-ciclopropilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N- ciclopentilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-benzil-N- metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclobutil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-pirrolidino-3-carbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-cis-4-amino- ciclo-hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-trans-4-amino-ciclo-hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-4-dimetilamino-ciclo- hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-4-dimetilamino- ciclopentanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-1-metil-pirrolidino-3-il- carbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(1-N-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarbonil- N-etil-amino-etil)-, 4-[1-(piperidin-3-ilamino)-etil]-, 4-(1-N-(2-aminoetil)- N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1- N-(2-dimetilaminoetil)-N- metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-(3-aminopropil)-N-metilcarbonil- amino-etil)-, 4-(1- N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-[1-(N-etil-N-piperidin-4-il-amino)-etil]-, 4-[1-(3-Amino-piperidin-1-il)- etil]-, 4-[1-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3-Amino-pirrolidin- 1-il)-etil]-, 4-[1-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-, [1-(4-dietilamino- piperidin-1-il)-etil]-, 4-[1-(3-oxo-morfolin-4-il)-etil]-, 4-[(4-dimetilamino- ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-,_4-(N-metil-N-etil-amino-carbonil)-, 4-(N- ciclopropilmetil-N-metil-amino)-, 4- (2-oxo-azetidin-1-il)-, 4-(1-N- metilcarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-amino]- , 4-(morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-,4-[(4-dimetilamino-ciclo- hexilmetil)-metil-amino]-3-metil-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)- metil-amino]-3-flúor-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- 2-metóxi-, 4-[1-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-, 4-[1-(4-dimetilamino- piperidin-1-il)-etil]-, 4-[(-4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(-4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil-amino]-, 4-[2-(4-dimetilamino- piperidin-1-il)-1-metil-etil]-, 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-metil-2- oxo-etil]-,4-imidazol-1ilmetil-, 4-(N-trifluormetil-carbonil-N-metil-amino)-, 4-[1-(2-oxo-piperazin-1-il)-etil]-, 4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo-piperazin-1-il]- etil}-,4-[1-(metilcarbonilamino)-etil], 4-[1-(metoximetilcarbonilamino)- etil]-, 4-[1-(dimetilamino-metil-carbonilamino)-etil]-, 4-(2-oxo-pirrolidin- 1-il)-, 4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)- ou 4-(3-amino-5-etil-1H-pirazol-4-il)-, ou
[02521] R2 é selecionado entre fenila substituída por:
[02522] 2-flúor ou 3-flúor e substituído na posição para (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona) por:
Figure img0644
[02523] ou R2 é selecionado entre fenila substituído na posição orto (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona) por metóxi e substituído na posição para em relação a isoquinolinona ou quinazolinona) por:
Figure img0645
[02524] ou R2 é fenila substituída na isoquinolinona ou quinazolinona) por:
Figure img0646
Figure img0647
Figure img0648
Figure img0649
Figure img0650
Figure img0651
Figure img0652
Figure img0653
[02525] preferivelmente
Figure img0654
[02526] ou R2 é 2-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por: 5-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- , 5-[(4-amino-ciclo-hexilmetil) amino]-,
Figure img0655
Figure img0656
[02527] preferivelmente
Figure img0657
[02528] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por:
[02529] 6-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- ou 6-[(3- hidróxi-ciclobutilmetil)-metil-amino]-,
[02530] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída na posição 6 por: 6-{metil-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- ciclo-hexilmetil]-amino}-, 6-{metil-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-ciclo- hexilmetil]-amino}-,
Figure img0658
Figure img0659
[02531] preferivelmente
Figure img0660
[02532] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por:
Figure img0661
[02533] ou R2 é fenila substituída por:
[02534] 4-metóxi, 4-ciano, 3,4-dimetila, 2,4-dimetila, 4-metóxi-2- metil-, 2-cloro-4-metil-, 2,4-dimetóxi-, 3,4-dicloro-, 4-metil-, 3,4- dimetóxi, 2-metóxi-4-metil-, 4-(1H-pirazol-4-il)-, 4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-,
Figure img0662
[02535] ou R2 é 2-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por 4-metila, (B)iii
[02536] ou R2 é 3-piridila (em relação a isoquinolinona ou quinazoli- nona), substituída por 4-metila, (C) ou R2 é fenila sibstituída por:
[02537] 4-metil-2-(3-morfolin-4-il-propóxi)-, 4-metil-2- hidroxicarbonilmetóxi-, 2-metóxi-5-metil-, 4-metil-2-(2H-tetrazol-5- ilmetóxi)-, 4-metil-2-(tiazol-5-ilmetóxi)-, 4-metoxicarbonil-2-tetrazol-5- ilmetóxi, 4-metoxicarbonil-2 metóxi, 4-metoxicarbonil-2-tiazol-5- ilmetóxi)-, 4-metil-2-(2-morfolin-4-il-etóxi), 2-(3-dimetilamino-propóxi)-4- metil-, 4-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-, 4-metil-2-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-propóxi]-, 2-metoxicarbonilmetóxi-5-cloro-, 2- hidroxicarbonilmetóxi-5-cloro-, 5-cloro-2-(2-dimetilamino-etóxi)-, 5- cloro-2-(3-morfolin-4-il-propóxi)-, 5-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-, 5- cloro-2-(3-dimetilamino-propóxi)-, 5-cloro-2-(3-hidróxi-propóxi)- ou 5- cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-, (D) ou R2 é heterociclo-(ligado a C) selecionado a partir de benzofuran-5-ila e 1-metil-1H-indazol-5-ila, (E) ou R2 é pirazin-2-ila (em relação a isoquinolinona ou quinazolinona),
[02538] substituída na posição 5 por:
Figure img0663
(F) ou R2 é piridazin-3-ila (em relação quinazolinona), substituída na posição 6 por:
Figure img0664
(G) ou R2 é pirimidin-2-ila (em relação quinazolinona), substituída na posição 5 por:
Figure img0665

Claims (12)

1. Composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ca-racterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6,7-dietóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(3,4-Diflúor-fenil)-6,7-dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona 4-[1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-benzonitrila 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-Benzofuran-5-il-1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-(6-metil-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-metóxi-fenil)-6,7- dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetil-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(2-metóxi-5- metil-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi-2- metil-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-2-(2-cloro-4-metil-fenil)-1-(4-cloro-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetóxi-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-p-tolil-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(1-metil-1H- indazol-5-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-pirrolidin-1- il-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Bromo-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-3-flúor-fenil)-2-(4-dimetilamino- fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-3-nitro-fenil)-2-(4-dimetilamino- fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(3-Amino-4-cloro-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2- metóxi-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-metil-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(2-metóxi-4- morfolin-4-il-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-ureia 1-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-3-metil-ureia N-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-dimetilamino-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-benzamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-hidróximetil-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(2-Aminometil-4-cloro-fenil)-7-((R)-sec-butóxi)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-benzil}-acetamida N-{5-Cloro-2-[6,7-dietóxi-2-(4-metóxi-fenil)-3-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenil}-acetamida 1-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-3-etil-ureia N-{2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-fenil}-propionamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-[4-cloro-2-(etil-metil-amino)-fenil]-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-5-cloro-N-metil-benzamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-2-metilaminometil-fenil)-2-(4- dimetilamino-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-[4-metil-2-(3-morfolin-4-il- propóxi)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {2-[1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-5-metil-fenóxi}-ácido acético 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-[4-metil-2-(2H-tetrazol-5- ilmetóxi)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-[4-metil-2-(2-morfolin-4-il- etóxi)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-[2-(3-dimetilamino-propóxi)-4-metil-fenil]- 6,7-dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-{4-metil-2-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietóxi-2-{4-metil-2-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-propóxi]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-Cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenóxi}-ácido acético metil éster {4-Cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenóxi}-ácido acético 2-[5-Cloro-2-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)- 6,7-dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)- 6,7-dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6,7- dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)- 6,7-dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(3-hidróxi-propóxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6,7- dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)- 7-metóxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Cloro-fenil)-6,7-dimetóxi-3-(4-metóxi-fenil)-3,4-dihidro- 1H-quinazolin-2-ona 6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)- 7-metóxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-6,7-dimetóxi-3,4- dihidro-1H-quinazolin-2-ona 6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-7-metóxi-3-(4-metóxi- fenil)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-6,7-dimetóxi-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-etil-6,7-dimetóxi- 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-isopropil-6,7- dimetóxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 6-((R)-sec-Butóxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)- 1-etil-7-metóxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-6-(2-morfolin-4- il-etóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 6-(2-Amino-etóxi)-1-(4-cloro-fenil)-7-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-etóxi-2-(4-metóxi-fenil)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-6-[2-(4- metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etóxi]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-7-propóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-(2-dimetilamino-etóxi)-7-metóxi-2-(4- metóxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-(2-hidróxi-etóxi)-7-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino- propóxi)-2-(4-metóxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-isobutóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-isopropóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-6- propóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-(3-hidróxi-propóxi)-2- (4-metóxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilóxi]-N,N-dimetil-acetamida 2-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-3- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilóxi]-N-metil-acetamida 1-(4-Cloro-fenil)-7-isobutóxi-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-sec-Butóxi-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropilmetóxi-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopentilóxi-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-7-(3-morfolin-4- il-propóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((S)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(3-hidróxi-propóxi)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(3-dimetilamino-propóxi)-6-metóxi-2-(4- metóxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(1-etil-propóxi)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(3-Amino-propóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona. 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi-fenil)-7-(1-metil- butóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(1,2-dimetil-propóxi)-6-metóxi-2-(4- metóxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(3-Amino-1-metil-propóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4- metóxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclohexilóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-Benzilóxi-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclohexilmetóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutilmetóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-etóxi-6-metóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isobutóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-propóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopentilmetóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1-etil-propóxi)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopentilóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropilmetóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(1-metil- butóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-((R)-2- metóxi-1-metil-etóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1,3-dimetil-but-3- enilóxi)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(1-metil- but-3-enilóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6,7-dimetóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((S)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(piridin- 4-ilmetóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropilamino-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-propionamida 1-(4-Cloro-fenil)-7-(isopropil-propil-amino)-2-[4-(metil-piridin- 4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-[(2-dimetilamino-etil)-isopropil-amino]-2- [4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-[2-({1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)- fenil]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-isopropil-amino)-etil]- acetamida 1-(4-Cloro-fenil)-7-isobutilamino-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(ciclopentilmetil-amino)-2-[4-(metil-piridin- 4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(1-etil-propilamino)-2-[4-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclohexilamino-2-[4-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-sec-Butilamino-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutilamino-2-[4-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopentilamino-2-[4-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-7- propilamino-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-etilamino-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-Benzilamino-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(ciclopropilmetil-amino)-2-[4-(metil-piridin- 4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona1-(4-Cloro-fenil)-7-(ciclohexilmetil-amino)-2-[4-(metil-piridin- 4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]- 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-acetamida N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]- 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-isobutiramida N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]- 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-isopropil-acetamida N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]- 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-N-isopropil-propionamida 1-(4-Cloro-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-2-[4-(metil-piridin- 4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(etil-isopropil-amino)-2-[4-(metil-piridin-4- ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-pirazol-1-il- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1H- pirazol-4-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- azetidin-1-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-benzamida (2S,4R)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoil}-4-hidróxi-pirrolidina-2-ácido carboxílico metilamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(piperidina- 1-carbonil)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-metil-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(pirrolidina- 1-carbonil)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-metil-N-piridin-4-il-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-piridin-4-il-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-piridin-3-il-benzamida (S)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoil}-pirrolidina-2-ácido carboxílico metilamida (R)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoil}-pirrolidina-2-ácido carboxílico metilamida (2R,4S)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-benzoil}-4-hidróxi-pirrolidina-2-ácido carboxílico metilamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidróximetil-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-metil-acetamida N-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-ciclopentilmetil-acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piperidin-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(1- metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piperidin-4-il-metil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[(1-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-7-((R)- sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(1-metanosulfonil- piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-piperidina-1- ácido carboxílico dimetilamida 2-{4-[(Trans-4-amino-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3- ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-etilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin- 3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{[4-(etil-metil- amino)-trans-ciclohexilmetil]-metil-amino}-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dietilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopentilmetil- metil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(isopropil-metil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopentil-metil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclohexil-metil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-2-[4-(sec-butil-metil-amino)-fenil]-1-(4- cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopropilmetil- metil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclohexilmetil- metil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(isobutil-metil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[4-(Benzil-metil-amino)-fenil]-7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro- fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(etil-metil-amino)- fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-etilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dipropilamino-fenil)- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclobutil-metil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(2-flúor-benzil)- metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(2,3-diflúor-benzil)- metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(3- triflúormetil-benzil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(4- triflúormetil-benzil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(3-flúor-benzil)- metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piridin-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(4-flúor-benzil)- metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(3,4-diflúor-benzil)- metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[(piridin-4- ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopropilmetil- piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(etil-piridin-4-ilmetil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[(2- morfolin-4-il-etil)-piridin-4-ilmetil-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- pirimidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(3-flúor-piridin-4- ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- tiofen-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(3- metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(furan-3-ilmetil-metil- amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(2- morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(1- metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona. 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(4- propilamino-trans-ciclohexilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(4-dimetilamino- trans-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 2-{4-[(Trans-4-amino-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3- ona N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(4-dimetilamino- trans-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[metil-(1- propionil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3- ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-{metil-[1- (3-metil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(1-isobutiril- piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(1- ciclopropanecarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-2-{4-[(1-butiril-piperidin-4-ilmetil)-metil- amino]-fenil}-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-3-metil-butiramida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-isobutiramida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-propionamida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-butiramida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-metanosulfonamida 3-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-1,1-dimetil-ureia 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(1- ciclobutanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-onaN-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-N-etil-acetamida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-N-etil-metanosulfonamida 1-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-1-etil-3,3-dimetil-ureia 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4- dipropilamino-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{[trans-4-(isobutil- metil-amino)-ciclohexilmetil]-metil-amino}-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{[trans-4-(isopropil- metil-amino)-ciclohexilmetil]-metil-amino}-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1- pirrolidin-1-il-etil)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1- morfolin-4-il-etil)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-hidróxi-etil)-fenil]- 6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil-acetamida 1-Acetil-piperidina-4-ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-etil-amida Piperidina-4-ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4- cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)- etil-amida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1- (piperidin-4-il-amino)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-piperidin-4-il-acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1-(metil- piperidin-4-il-amino)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{1-[(cis-4- dimetilamino-ciclohexil)-metil-amino]-etil}-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(cis-4-dimetilamino- ciclohexil)-acetamida 2-{4-[1-(trans-4-Amino-ciclohexilamino)-etil]-fenil}-7-((R)- sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(4-dimetilamino- piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{1-[4-(isopropil- metil-amino)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona N-[1-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-piperidin-4-il]-acetamida 2-{4-[1-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-7-((R)-sec-butóxi)- 1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-dimetilamino-etil)- fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(2-dimetilamino- etilamino)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[1-(1-Acetil-piperidin-4-il-amino)-etil]-fenil}-7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((R)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((S)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-piperidina-4-ácido carboxílico amida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((S)-3-hidróxi- piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((R)-3-hidróxi- piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(1- tiomorfolin-4-il-etil)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-isobutil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-propil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-isopropil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclopropil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclohexilmetil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclopentil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclohexil-acetamidaN-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclopropilmetil-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclopentilmetil-acetamida N-Benzil-N-(1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6- metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-ciclobutil-acetamida 1-Metil-piperidina-4-ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-etilamida 1-Metil-piperidina-3-ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-etilamida (1S,3R)-3-Amino-ciclopentano ácido carboxílico (1-{4-[7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etilamida (1R,3R)-3-Amino-ciclopentano ácido carboxílico (1-{4-[7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etilamida Pirrolidina-3-ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4- cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)- etilamida Cis-4-Amino-ciclohexane ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-etilamida Trans-4-Amino-ciclohexane ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)- sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il]-fenil}-etil)-etilamida Trans-4-Dimetilamino-ciclohexane-ácido carboxílico (1-{4- [7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etilamida (1R,3R)-3-Dimetilamino-ciclopentano ácido carboxílico (1- {4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etilamida 1-Metil-pirrolidina-3-ácido carboxílico (1-{4-[7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]- fenil}-etil)-etilamida Cis-4-Dimetilamino-ciclohexane ácido carboxílico (1-{4-[7- ((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etilamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1-((S)- piperidin-3-il-amino)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1-((R)- piperidin-3-il-amino)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-((S)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(R)-piperidin-3-il- acetamida N-((R)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(R)-piperidin-3-il- acetamida N-((S)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(S)-piperidin-3-il- acetamida N-((R)-1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(S)-piperidin-3-il- acetamida N-(2-Amino-etil)-N-(1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro-fenil)- 6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(2-dimetilamino-etil)- acetamida N-(3-Amino-propil)-N-(1-{4-[7-((R)-sec-butóxi)-1-(4-cloro- fenil)-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)- acetamida N-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(3-dimetilamino-propil)- acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(etil-piperidin-4-il- amino)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[1-((S)-3-Amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[1-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[1-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-7-((R)-sec- butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-[(S)-1-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-piperidin-3-il]- acetamida N-[(R)-1-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidin-3-il]- acetamida N-[(S)-1-(1-{4-[7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidin-3-il]- acetamida 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((S)-3- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((S)-3- dimetilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-((R)-3- dimetilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(4-dietilamino- piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-{4-[1-(3-oxo- morfolin-4-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4- dimetilamino-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4- dimetilamino-ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((S)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((S)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(4-metóxi- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino- fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino- fenil)-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[(S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-benzamida 4-[(R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-benzamida(S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopropilmetil- metil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopropilmetil- metil-amino)-fenil]-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- azetidin-1-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- azetidin-1-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-2-(4-dimetilamino-fenil)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-[4-(metil- piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-((S)-1-{4-[(S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil-acetamida N-((R)-1-{4-[(S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6- metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil-acetamida N-((S)-1-{4-[(R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6- metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil-acetamida N-((R)-1-{4-[(R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6- metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil-acetamida N-{4-[({4-[(S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexil}-propionamida N-{4-[({4-[(R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-propionamida (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(S)-1-(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(R)-1-(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(S)-1-(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(R)-1-(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-etil-amino]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona N-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-metanosulfonamida Oxazole-4-ácido carboxílico {4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil- amino)-metil]-trans-ciclohexil}-amida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(3- oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona ({4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-metil-amino)-ácido acético metil éster (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[metil-(trans- 4-morfolin-4-il-ciclohexilmetil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin- 3-ona 1-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-piperazine-2,5-dione 2-(Carbamoilmetil-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi- 6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)- metil]-trans-ciclohexil}-amino)-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(3- oxo-[1,4]diazepan-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(4- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{5-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-piridin-2-il}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-3-metil-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{6-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-piridin-3-il}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-3-flúor-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino- ciclohexilmetil)-metil-amino]-2-metóxi-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona Ácido Etanosulfônico {4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil- amino)-metil]-trans-ciclohexil}-amida N-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-propionamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[metil-(trans- 4-pirrolidin-1-il-ciclohexilmetil) -amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin- 3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[metil-(trans- 4-piperidin-1-il-ciclohexilmetil) -amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin- 3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(S)-1-(1,1-dioxo-1lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-2-{4-[(S)-1-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1-(4-cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-ácido car- boxílico metilamida (S)-1-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi- 3-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-ácido car- boxílico metil éster (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(R)-1-(1,1-dioxo-1lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona(S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[1-(1,1-dioxo-1lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-ciclopropil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-2-{4-[1-(4-Acetil-piperazin-1-il)-ciclopropil]-fenil}-1-(4- cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona Trans-4-dimetilamino-ciclohexane ácido carboxílico {4-[(S)- 1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il]-fenil}-metilamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1- metil-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1- metil-2-oxo-etil]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin- 3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-imidazol-1ilmetil-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-2,2,2-triflúor-N-metil-acetamida 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-metilamino- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-trans-ciclohexilmetil]-metil-amino}-fenil)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-metóxi-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil}-ácido carbâmico tert-butil éster {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 1,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3-metóxi-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-ácido acético metil éster(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(2-metóxi-4- {metil-[4-(3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-(metil- piperidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexane ácido carboxílico metil éster 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexane ácido carboxílico 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexane ácido carboxílico metilamida 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexane ácido carboxílico amida 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexane- ácido carboxílico (2-hidróxi-etil)-amida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[metil-(4- piperazin-1-il-trans-cicloheximetil) -amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-2-(4-{[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]- metil-amino}-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-(4-{[4-(4-metanosulfonil- piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-metil-amino}-fenil)-6-metóxi-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(4- metil-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 2-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-N-metil-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-(metil- piperidin-2-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[metil- (tetrahidro-piran-2-il-metil)-amino]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3- ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(ciclohexilmetil-metil-amino)-fenil]- 7-isopropóxi-6-6metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-{5-[(Trans-4-amino-ciclohexilmetil)-metil-amino]- piridin-2-il}-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona {4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-ácido acético metil éster 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-N-metil-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3- oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-2-il)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-2-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-2-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-ácido acético metil éster (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3- oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(6-{[4-(3-hidróximetil-4-oxo- imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-metil-amino}-piridin-3-il)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-N-isopropil-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-(6-{[4-(3-isopropil-4-oxo- imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-metil-amino}-piridin-3-il)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona(S)-1-(4-Cloro-fenil)-3-(6-{[4-(3-etil-4-oxo-imidazolidin-1-il)- trans-ciclohexilmetil]-metil.amino}-piridin-3-il)-7-isopropóxi-6-metóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(3- oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil))-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(2- oxo-piperazin-1-il)-cis-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-2-{5-[(Trans-4-amino-ciclohexilmetil)-amino]-piridin-2-il}- 1-(4-cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-ácido acético metil éster (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-metóxi-2-(5- {metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}- pirazin-2-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-N-etil-acetamida 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-N-isopropil-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(2- oxo-azetidin-1-il)-trans-ciclohexil-metil]-amino}-piridin-2-il)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridazin-3-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexil-amino}-N-metil-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(5-{[4-(3-etil-4-oxo-imidazolidin-1-il)- trans-ciclohexilmetil]-metil-amino}-piridin-2-il)-7-isopropóxi-6-metóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{6-[(3-hidróxi-ciclobutilmetil)-metil- amino]-piridin-3-il}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3- ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-(5-{[4-(3-isopropil-4-oxo- imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexil-metil]-metil-amino}-piridin-2-il)-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-[({2-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirimidin-5-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-ácido acético metil éster 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(2,2,2- triflúor-etóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-ipiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirimidin-2-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridazin-3- il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(2- metióxietóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-[(S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)-metóxi]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-[(R)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-((R)-2- metóxi-propopxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(-2- metóxi-1-metil-etóxi))-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclohexane- ácido carboxilico (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida (4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexane-ácido carboxílico ((1R,2S) 2-hidróxi-ciclopentil)-amida (4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexane-ácido carboxílico ((1R) 2-hidróxi-propil)-amida (4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexaneácido carboxílico ((S) 2-hidróxi-propil)-amida 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{metil-[4-(3-oxo- piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-2-[4-(3-Amino-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-[4-(3-Amino-5-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1-hidróxi-ciclopropilmetóxi))-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(3- metóxi-propóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[1-(2-oxo- piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona. 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metóxi-7-(oxetan- 2-ilmetóxi)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-(2,2-diflúor-etóxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)- -6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-[({5-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclohexilamino}-ácido acético metil éster 2-{4-[({5-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans- ciclhexilamino}-N-metil-acetamida 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)—2-(3-flúor-4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-flúor-4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo- piperazin-1-il]-etil}-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(R)-1-(2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-{(R)-1-[4-(2-hidróxi-etil)-2-oxo- piperazin-1-il]-etil}-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(3-hidróxi-3-hidróximetil- ciclobutilmetil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona 2-[4-(3-Amino-5-isobutil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro- fenil)-7-isopropóxi-6-6-metóxi-1,4-dihdiro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-2-[6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]- 7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(2-metóxi-4-metil- 2-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-metil-2-(2H- tetrazol-5-ilmetóxi)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-metil-2-(tiazol-5- ilmetóxi)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il]-3-(2H-tetrazol-5-ilmetóxi)-ácido benzóico metil éster 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il]-3-metóxi-ácido benzóico metil éster 4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3-oxo-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il]-3-(tiazol-5-ilmetóxi)-ácido benzóico metil éster N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-acetamidaN-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-2-metóxi-acetamida N-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-3- oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-2-dimetilamino-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(2- oxo-pirrolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(2- oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3- oxo-morfolin-4-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(5-{metil- [4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirazin- 2-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(2- oxo-piperidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-dihidro- 2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{6-[(S)-1-(2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-piridin-3-il}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(2- oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6-{metil- [4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin- 3-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro.fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(3-metil-4-oxo- imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-7-[(S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metóxi]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-(2-oxo-pirrolidin- 1-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3-metil-4-oxo- imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)-7-[(S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metóxi]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-[4-(2-oxo- imidazolidin-1-il)-fenil]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(5-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6-{metil- [4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3- il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutóxi-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-7-[(S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metóxi]-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[4-(3-Amino-5-etil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)-7- isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(3- oxo-morfolin-4-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona(S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-flúor-6-{metil-[4-(4-metil-3-oxo- piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-7-isopropóxi-6- metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-{4-[(S)-1-(4- metanosulfonil-2-oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-2-{4-[(S)-1-(4-Acetil-2-oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1-(4- cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{6-[(R)-1-(2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-piridin-3-il}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-{(S)-1-[2- oxo-4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-1,4-dihidro-2H- isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-2-{4-[(S)-1-(4-isopropil-2- oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-6-metóxi-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-{4-[(S)-1-(4- metil-2-oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidróxi-7-isopropóxi-2-(6-{metil-[4-(3- metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butóxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-hidróxi-2-(6-{metil- [4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3- il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidróxi-7-isopropóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-d3-metóxi-2-(6-{metil-[4-(4- metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-d3-metóxi-2-(6-{d3-metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona ou (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6-{d3-metil-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)- 1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4- {metil-[4-(3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4- dihidro-2H-isoquinolin-3-ona,
Figure img0666
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4- {metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona,
Figure img0667
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6- {metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}- piridin-3-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona,
Figure img0668
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(6- {metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}- piridin-3-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona,
Figure img0669
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(5- {metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}- pirazin-2-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona,
Figure img0670
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4- {metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}- fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona,
Figure img0671
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medi-camento.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio ou doença mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4, sendo que o distúrbio ou a doença é uma doença ou distúrbio prolife- rativo selecionado dentre câncer ou tumor.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para tratamento de um distúrbio ou uma doença em um paciente mediado pela atividade de MDM2 e/ou MDM4, sendo que o distúrbio ou a doença é uma doença ou distúrbio proliferativo selecionado dentre câncer ou tumor.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um parceiro de combinação.
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