KR102283895B1 - 제약 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 mdm2/4 억제제, 즉 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, 및 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 제약 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 제약 조합 제품에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 mdm2/4 억제제 또는 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 포함하는 상응하는 제약 제제, 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS}
본 개시내용은 mdm2/4 억제제 및 시클린-의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제의 제약 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 제약 조합 제품에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 mdm2/4 억제제 또는 시클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제를 포함하는 상응하는 제약 제제, 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.
p53은 세포 주기 정지 또는 아폽토시스의 유도에 요구되는 유전자의 전사 상향-조절을 통하여 종양 억제자로서의 그의 기능을 매개한다 (Vousden 2007, Nat Rev MCB; 8(4):275-83). 모든 종양 중 약 50%는 p53이 손실되거나 p53에서의 불활성화 돌연변이를 보유하는 것으로 추정된다 (Soussi 2001, Nature Rev Cancer; 1(3):233-240). 종양의 나머지 50%에서, p53은 그의 음성 조절제, MDM2의 증진된 발현을 포함한, 다양한 다른 수단에 의해 불활성화된다. MDM2 억제제는 TP53 기능을 회복시키는 것을 도울 수 있다.
D-시클린-CDK4/6-INK4a-pRb 경로는 암에서 빈번하게 파괴되어 세포 증식을 유리하게 한다. 인간 신생물 중 80 퍼센트는 기능적 pRb를 유지하고 대신에 CDK4/6 키나제 활성을 증가시켜 다수의 이상을 통해 pRb를 불활성화된 채로 유지한다. 매년 세계적으로 육종을 갖는 130,000명 초과의 신규 환자가 발생하며, 이는 모든 악성종양의 대략 1% 내지 3%를 차지한다. CDK4/6의 억제제는 종양에서의 과다활성화 CDK4/6 키나제 활성의 효과를 개선하는 것으로 공지되어 있다.
지방육종 (LPS)은 희귀하고 이질적인 질환이며, 성인에서 가장 빈번한 연부 조직 육종을 나타내고, 모든 육종 중 대략 12.8%를 차지한다 (Gadgeel 2009, Cancer; 115(12): 2744-2754). 연간 발생률은 모집단-기반 연구에서 100만 거주자당 2.5명인 것으로 추정된다 (Kindblom 1975, Acta Pathol Microbiol Scand Suppl. (253):1-71). LPS는 성숙한 지방세포 증식의 다양한 비율 및 어느 정도의 세포 이형성으로 구성된 악성 중간엽 신생물이다. 조직학에 따르면, LPS는 5가지 하위유형, 즉 고분화 지방육종 (WDLPS), 역분화 지방육종 (DDLPS), 점액양 지방육종, 원형 세포 지방육종 및 다형성 지방육종으로 세분될 수 있으며, 이는 3가지 주요 생물학적 군에 상응한다. 이들 중, WDLPS (모든 LPS 중 40-45%) 및 DDLPS (모든 LPS 중 5%)가 가장 흔하다. WDLPS/DDLPS는 이상성 질환으로 간주되며, 역분화 구성요소는 보다 공격성이고 전이를 일으킨다. 이 구성요소는 새로이 또는 종양의 느리게 성장하는 고분화 구성요소로부터 발생할 수 있다.
구체적 유형의 암을 갖는 환자에 대한 수많은 치료 옵션에도 불구하고, 암의 효과적인 장기간 치료를 위해 투여될 수 있는 효과적이고 안전한 조합 요법에 대한 필요가 남아있다.
단독요법으로서의 MDM2 억제제 및 CDK4/6 억제제 둘 다는 시험관내 및 생체내 예비-임상 검정에서 항증식 및 세포독성 활성을 증명한다. 놀랍게도, MDM2 억제제 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (화합물 A) 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 (화합물 B) 및 CDK4/6 억제제 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 (화합물 C)는 조합으로 어느 한 약물 단독보다 큰 항종양 활성을 달성하는 것으로 밝혀졌다. 이 효과는 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 및 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 조합물이 종양 퇴행을 유도한, 환자-유래 고분화 지방육종 (WDLPS) 생체내 모델에서 확인되었다. 화합물 B와 같이 화합물 A는 p53:MDM2 상호작용의 강력한 선택적 소분자 억제제이고, 상기 둘은 정확히 동일한 작용 메카니즘을 공유한다.
MDM2 유전자 및 또한 CDK4 유전자의 증폭을 보유하는 WDLPS 환자-유래 생체내 모델 HSAX2655에서, MDM2 및 CDK4 억제제의 조합물은 퇴행을 생성하였다. 30 mg/kg의 화합물 A 또는 75 mg/kg의 화합물 C를 사용한 1일 (q24h) 처리 (p.o.)는 종양-보유 마우스에서 종양 성장을 현저히 느리게 하였다 (각각 6 및 18%의 T/C). 그러나, 이들 농도의 2종의 약물의 조합물은 36% 종양 퇴행을 유도하였으며, 이는 둘 다의 단독요법을 사용한 것보다 현저히 우수하였다. 단일 작용제 및 조합 치료 둘 다는 마우스에서 충분히 내약성이었다.
긍정적 발견에 기초하여, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온과 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 조합물은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 위한 실행가능한 옵션을 제시한다. 암의 유전적 상태는 조합물의 유용성에 추가로 영향을 미칠 수 있다. 최상의 결과가 증가된 mdm2 및/또는 CDK4/6 활성을 갖는 암을 치료하는 것에서 예상될 수 있다. p53의 야생형 상태는 추가로 도울 수 있다.
연부 조직 육종은 가장 흔한 지방육종인 고분화 지방육종 (WDLPS) 및 역분화 지방육종 (DDLPS)을 포함하는 5가지의 조직학적 하위유형으로 나누어진 이질적 질환이다. WDLS 및 DDLS 중 90 퍼센트는 종양유전자 MDM2 및 CDK4의 증폭과 함께 p53에 대한 야생형 상태를 나타낸다. 그 결과, 화합물 C와 함께 화합물 A 또는 B의 조합물은 이러한 암에 대한 우수한 치료 전략을 제공한다.
이 개념은 다른 mdm2/4 억제제와 다른 CDK4/6 억제제의 조합물로 확장될 수 있다.
따라서, 보다 구체적으로, 본 개시내용은 하기 항목에 열거된 바와 같이, 하기 측면, 유리한 특색 및 구체적 실시양태를 각각 단독으로 또는 조합으로 제공한다:
1. (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 제약 조합물.
2. 항목 1에 있어서, (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개별적으로 또는 함께 포함하는 제약 조합물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 의약으로서, (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동시 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조합물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 고정 조합물 형태의 제약 조합물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물 형태의 제약 조합물.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에 연합으로 또는 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되는 것인, 조합 투여를 위한 부분들의 키트 형태의 제약 조합물.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조합물.
9. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
10. 항목 9에 있어서, 암이 ER 양성 유방암, 흑색종, 악성 횡문근양 종양, 신경모세포종, 림프종, 외투 세포 림프종 또는 지방육종인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
11. 항목 9 또는 10에 있어서, 암이 지방육종인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
12. 항목 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 암이 고분화 지방육종 (WDLPS) 또는 역분화 지방육종 (DDLPS)인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
13. 항목 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 암이 공동-증폭된 MDM2 및/또는 CDK4를 포함하는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
14. 항목 9 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 암이 기능적 p53을 포함하거나 p53 야생형인, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 조합 제품 또는 제약 조성물 형태의 제약 조합물.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료를 위한 의약 또는 제약 제품의 제조를 위한 제약 조합물.
17. (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
과 동시에 또는 순차적으로 투여되는,
의약으로서 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
18. (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
과 동시에 또는 순차적으로 투여되는,
암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
19. 항목 18에 있어서, 암이 ER 양성 유방암, 흑색종, 악성 횡문근양 종양, 신경모세포종, 림프종, 외투 세포 림프종 또는 지방육종인, 암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
20. 항목 18 또는 19에 있어서, 암이 지방육종인, 암의 치료에 사용하기 위한, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
21. 항목 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 암이 고분화 지방육종 (WDLPS) 또는 역분화 지방육종 (DDLPS)인, 암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
22. 항목 18 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 암이 공동-증폭된 MDM2 및/또는 CDK4를 포함하는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
23. 항목 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 암이 기능적 p53을 포함하거나 p53 야생형인, 암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염.
24. 치료 유효량의 (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하기 위한 방법.
25. 항목 24에 있어서, 환자에게 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것인, 암을 치료하기 위한 방법.
26. 항목 24 또는 25에 있어서, 암이 항목 19 내지 23 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인, 암을 치료하기 위한 방법.
27. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
으로 이루어진 제약 조합물.
28. 항목 1 내지 27중 어느 하나에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
및 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드와 LDK378의 삼중 조합물은 제외한 항목.
29. 항목 1 내지 27중 어느 하나에 있어서, 50mg/kg qd po의 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
및 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드와 50 mg/kg gd po의 LDK378의 삼중 조합물은 제외한 항목.
30. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 조합 파트너가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 항목.
31. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 조합 파트너가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 항목.
32. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서,
(i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
으로 이루어진, 제약 조합물, 의약으로서 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 암을 치료하기 위한 방법.
33. 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서,
(i) (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
(ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
으로 이루어진, 제약 조합물, 의약으로서 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 암의 치료에 사용하기 위한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 암을 치료하기 위한 방법.
34. 항목 9 내지 14 중 어느 하나에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이 3주마다 또는 4주마다 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 제약 조합물.
35. 항목 34에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온이 사용되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 제약 조합물.
도 1 지방육종 세포주 LP6에서의 화합물 B 및 C의 조합물의 증식에 대한 시험관내 효과의 그래프 표현.
도 2 지방육종 세포주 449b에서의 화합물 B 및 C의 조합물의 증식에 대한 시험관내 효과의 그래프 표현.
도 3 지방육종 세포주 T778에서의 화합물 B 및 C의 조합물의 증식에 대한 시험관내 효과의 그래프 표현.
본 개시내용은 (i) Mdm2/4 억제제 및 (ii) CDM4/6 억제제를 포함하며, 여기서 mdm2/4 억제제는 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, 그의 제약상 허용되는 염, 또는
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, CDK4/6 억제제는
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조합물을 제공한다.
상기 조합물은 암을 효율적으로 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 결정되었다.
mdm2 억제제 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (화합물 A)은 WO 2011/076786에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A는 실시예 106으로서 WO 2011/076786에 개시되어 있다. (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (화합물 A)은 하기 화학식 I에 도시된다.
<화학식 I>
Figure 112016058929262-pct00001
(S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 (화합물 B)은 MDM2와 p53 사이의 상호작용을 억제하는 동시에 또한 MDM4와 p53 사이의 상호작용을 억제한다. 그의 제조는 WO2013/111105에 기재되어 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 II로 나타내어질 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112016058929262-pct00002
본원에 기재된 바와 같이 화합물 C와 조합되거나 암의 치료에 사용될 수 있는 mdm2/4 억제제는 또한 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다:
Figure 112016058929262-pct00003
, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, 및 SC204072.
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 (화합물 C)는 WO 2010/020675에 기재되어 있는 하기 화학식 III의 CDK4/6 억제제이다.
<화학식 III>
Figure 112016058929262-pct00004
본 발명의 조합물의 화합물은 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 개질된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 적합한 유기 산은, 예를 들어, 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 아세트산, 숙신산, 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 염은 술페이트 염 또는 비술페이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 숙신산 염이다. 3종의 화합물 A, B 및 C의 수화물 또는 용매화물이 또한 사용될 수 있다는 것이 추가로 고려된다.
제약 조합물의 화합물은 함께 또는 별도로 사용될 수 있다. 이는 화합물 (A 또는 B) 및 C의 "제약 조합물"이 조합 사용을 위한 지침서를 포함하거나 포함하지 않는 개별 파트너의 용도, 적용 또는 제제, 또는 조합 제품을 지칭하는 것을 의미한다. 따라서, 조합 파트너는 전적으로 개별적으로 또는 전적으로 개별 제약 투여 형태로 투여될 수 있다. 조합 파트너는 또한 서로 독립적으로 판매되고, 연합 활성이기 위한 동시 또는 순차적 사용을 위해, 그의 조합 사용에 대한 지침서가 패키지 장비, 예를 들어 리플렛 등, 또는 예를 들어 의사 및 의료진에게 제공되는 다른 정보 (예를 들어, 구두 커뮤니케이션, 서면 커뮤니케이션 등)에 제공되는 제약 조성물일 수 있다. 따라서, 이는 1종의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화합물 A 또는 화합물 B를 화합물 C와 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여할 수 있으며, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동 (= 연합) 효과를 나타내는 것을 가능케 하는 경우에는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서 조합물의 효과는 상승작용적이다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 또는 "조합 사용" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 선택된 조합 파트너의 투여를 포괄하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 및/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, 제약 조합물은 고정 조합물이다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B가 둘 다 단일 개체 또는 투여량 형태로 화합물 C와 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 다른 용어로는: 활성 성분은 1종의 투여 형태로, 예를 들어 1개의 정제 또는 1개의 캡슐로 존재한다.
용어 "비-고정 조합물"은, 활성 성분이 둘 다 환자에게 개별 개체로서 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에 치료상 유효한 수준의 상기 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다. 따라서, 용어 "비-고정 조합물"은 특히, 조합 파트너, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 (i) mdm2 억제제 (화합물 A 또는 B) 및 (ii) CDK4/6 억제제 (화합물 C)가 서로 독립적으로, 또는 구별되는 양의 조합 파트너와의 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있으며, 여기서 조합 파트너는 또한 완전 개별 제약 투여 형태 또는 제약 제제로서 사용될 수 있고, 이는 또한 서로 독립적으로 판매되고, 그의 조합 사용의 가능성의 지침서가 패키지 장비, 예를 들어 리플렛 등, 또는 예를 들어 의사 및 의료진에게 제공되는 다른 정보 내에 있거나 그에 제공된다는 점에서 투여, 용도, 조성물 또는 제제를 정의한다. 이어서, 독립적 제제 또는 제제, 제품 또는 조성물의 부분은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에, 및 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 특히, 시간 간격은, 부분들의 조합 사용에 있어서 치료되는 질환에 대한 효과가 조합 파트너 (i) 및 (ii) 중 어느 하나만을 사용하여 얻는 효과보다 더 크며, 이에 따라 연합 활성이 되도록 선택된다. 이것이 사실인지 여부는 특히, 두 화합물이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액 중에 존재하는 것을 보여주는 혈액 수준을 추적함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 치료될 암 또는 치료될 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구 (환자의 연령, 성별, 체중 등으로 인해 다양한 요구가 있을 수 있음)에 대처하기 위해, 조합 제제로 투여될 조합 파트너 (i) 대 조합 파트너 (ii)의 총량의 비가 달라질 수 있다.
본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용 따라 유용한 화합물은 따라서 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 조합 파트너는 (i) 의사에게 조합 제품의 공개 전에 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지도 하에); (iii) 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다. 한 실시양태에서, 동시에 또는 순차적으로 (i) mdm2 억제제 및 (ii) CDK4/6 억제제를 사용하는 것에 대한 정보를 포함하는 데이터 캐리어가 제공된다. 예를 들어 제품 정보 리플렛 또는 라벨, 포장, 브로셔 또는 웹 페이지 지침서의 형태의 데이터 캐리어가 (i) 화합물 A 또는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 위해 동시에 또는 순차적으로 투여하도록 지시하는데 사용될 수 있다. 데이터 캐리어는 특히 조합물의 2종의 파트너가 함께 제제화되지 않고, 개별적으로 공급되거나 판매되는 경우에 유용하다. 파트너 각각은 데이터 캐리어를 공급받을 수 있거나, 또는 심지어 개별적으로 분리되어 제공된 데이터 캐리어를 가질 수 있으며, 이는 본 개시내용의 제약 조합물에서의 조합 파트너를 사용하기 위한 가능성에 대해 통지하거나 지시한다. 데이터 캐리어는 또한 파트너 둘 다가 함께 공급되거나 판매되는 고정 조합물 또는 상황에서 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 (a) 화합물 A 또는 화합물 B, 및 (b) 화합물 C, 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 조합물을 치료제로서, 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 상업용 패키지를 제공한다.
제약 조합물은 추가로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "담체" 또는 "제약상 허용되는 담체"는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되었을 것인 바와 같이, 어떠한 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
일반적으로, 용어 "제약 조성물"은 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에게 투여될 적어도 1종의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다. 본 발명의 제약 조합물은 경장 또는 비경구 투여를 위한 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 예를 들어, 단위 투여 형태의 것, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 앰플이다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 다양한 통상적인 혼합, 분쇄, 직접 압축, 과립화, 당-코팅, 용해, 동결건조 공정, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 제조 기술에 의해 제조된다. 필요 유효량은 복수의 투여 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 용량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 인지될 것이다. 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 치료제(들)를 함유할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 의해 및 임의의 과도한 부담 없이 투여 형태의 특정한 목적 특성에 관하여 상기 언급된 담체 중 1종 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각각의 담체의 양은 관련 기술분야에서의 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 하기 참고문헌은 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 기술 및 부형제를 개시한다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조한다. 이들 임의적인 추가의 통상적인 담체는 과립화 전에 또는 그 동안에 초기 혼합물에 1종 이상의 통상적인 담체를 혼입함으로써, 또는 1종 이상의 통상적인 담체를, 작용제의 조합물 또는 작용제의 조합물 중 개별 작용제를 경구 투여 형태로 포함하는 과립과 조합함으로써, 경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 후자의 실시양태에서, 조합된 혼합물은, 예를 들어 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩될 수 있고, 후속적으로 정제, 예를 들어 모노리스 정제로 압축 또는 성형되거나, 캡슐에 의해 캡슐화되거나, 또는 사쉐 내로 충전될 수 있다. 명백하게, 본 개시내용의 제약 조합물은 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용은 의약으로서 특히 유용한 이러한 제약 조합물에 관한 것이다. 구체적으로, 조합물은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료 또는 예방에 적용될 수 있다. 암은 예를 들어 ER 양성 유방암, 흑색종, 악성 횡문근양 종양, 신경모세포종, 림프종, 외투 세포 림프종 또는 지방육종일 수 있다. 바람직한 실시양태에서 암은 지방육종이다. 특히 암은 고분화 지방육종 (WDLPS) 또는 역분화 지방육종 (DDLPS)이다. 조합물은 공동-증폭된 MDM2 및/또는 CDK4를 갖는 암에서 뛰어난 효과를 달성할 것으로 예상된다. 또한, 기능적 p53 또는 p53 야생형은 조합물의 효능을 증가시키는 것을 도울 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 적어도 1종의 증상을 경감, 감소 또는 완화시키거나, 또는 질환의 진행의 지연을 일으키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 약화, 또는 장애, 예컨대 암의 완전 박멸일 수 있다. 본 개시내용의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병 (즉, 질환의 임상 징후 전의 기간)을 저지, 지연시키고/거나 질환의 발생 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다. 용어 "보호하다"는 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에서의 질환의 발생 또는 지속 또는 악화를 예방, 지연 또는 치료하는 것, 또는 적절한 경우에 이들 모두를 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방되는 상태, 질환 또는 장애와 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 적어도 1종의 증상의 예방을 포함한다.
암의 특성은 다인성이다. 특정 상황 하에, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 단지 상이한 작용 방식을 갖는 치료제의 임의의 조합물을 고려하는 것이 반드시 유리한 효과를 갖는 조합물로 이어지는 것은 아니다. 본 개시내용의 제약 조합물의 투여는, 본 개시내용의 조합물에 사용되는 제약 치료제 중 1종만을 적용한 단독요법과 비교하여, 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과, 예를 들어 증상의 완화, 진행의 지연 또는 억제와 관련된 치료 효과 뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 생성할 수 있다. 추가 이익은 보다 낮은 용량의 본 개시내용의 조합물의 치료제가 사용될 수 있다는 것, 예를 들어, 용량이 종종 보다 더 적어질 필요가 있을 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되거나, 또는 조합 파트너 중 하나 단독에 의해 관찰되는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료될 환자의 요구 및 요건에 따른다. 본 개시내용의 조합물이 본원에 상기 기재된 유익한 효과를 생성한다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 유익한 효과를 증명하기 위해 적절한 시험 모델을 선택하는 것을 충분히 가능하게 할 수 있다. 본 개시내용의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어, 본질적으로 하기 기재된 바와 같은 임상 연구 또는 시험 절차에서 증명될 수 있다. 임의의 개시내용의 실시양태에서 조합 파트너 (i) 및 (ii)는 바람직하게는 연합 (예방 또는 특히 치료) 활성이도록 제제화되거나 사용된다. 이는 특히 적어도 1종의 유익한 효과, 예를 들어 조합 파트너 (i) 및 (ii)의 효과의 상호 증진, 특히 상승작용, 예를 들어 상가 효과보다 큰, 추가의 유리한 효과 (예를 들어 추가 치료 효과는 단일 화합물 중 어느 것에 대해 발견되지 않음), 보다 적은 부작용, 조합 파트너 (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 다의 비-유효 투여량으로의 조합 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 조합 파트너 (i) 및 (ii)의 명백한 상승작용이 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 이들이 선호하는 시간 간격으로 개별적으로 (시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공되어, 여전히 (바람직하게 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타낸다. 특히, 연합 치료 효과는 화합물 둘 다가 적어도 특정 시간 간격 동안에 치료될 인간의 혈액 내에 존재하는 것을 제시하는 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으나, 이는 화합물이 혈액 중에 동시에 존재하지 않더라도 연합 활성인 경우를 배제하지는 않는다.
용어 조합 파트너의 조합물의 "제약 유효량" 또는 "임상적 유효량"은 조합물로 치료되는 장애의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상이 기준선에 비해 관찰가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 용어 "상승작용적 효과"는 예를 들어, 증식성 질환, 특히 암, 또는 그의 증상의 증후성 진행을 늦추는 효과를 생성하며, 이는 그 자체로 투여되는 각각의 약물의 효과의 단순 상가보다 큰 것인 2종의 치료제 예컨대, 예를 들어, mdm2 억제제로서의 화합물 A 및 CDK4/6 억제제로서의 화합물 C의 작용을 지칭한다. 화합물 B 및 C의 조합물에 대해서도 동일한 것이 적용될 것이다. 상승작용적 효과는, 예를 들어, S상-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베 상가작용 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)), 및 중앙-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 약물 조합물의 효과를 평가하는 것을 돕기 위해 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 상기 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본 개시내용은 또한 증식성 질환, 즉 암을 갖는 대상체에게 (i) 화합물 A 또는 화합물 B 및 (ii) 화합물 C, 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을, 암에 대해 연합 치료상 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 암, 또는 암과 직접 또는 간접적으로 관련된 임의의 장애를 앓을 가능성이 있거나 앓는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 조합물의 조합 파트너 각각의 치료 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 증식성 질환을 치료하는 방법은 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용제 (a)의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 작용제 (b)의 투여를 동시 또는 순차적으로 임의의 순서로, 연합 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법의 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할 또는 단일 조합물 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 게다가, 용어 "투여하는"은 또한 생체내에서 이와 같은 조합 파트너로 전환되는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 포괄한다. 따라서, 본 개시내용은 동시 또는 교대 치료의 이러한 요법 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
일반적으로, 온혈 동물에게 적용될 화합물 A, B 및 C의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 완화, 대응 또는 정지시키기 위해 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 제공하는 범위 내에서 약물의 농도를 달성하는데 있어 최적 정밀도는 표적 부위에 약물의 이용가능성의 동역학에 기반한 요법을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거의 고찰을 수반한다. 투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료 또는 예방될 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방될 상태에 적합한 검정을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 친숙할 것이다.
화합물 A 및 B는 일반적으로 약 50-70 kg의 대상체의 경우 약 1-5000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1mg - 3g 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 동일한 날 동안 또는 주 동안 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 화합물 A의 경우 100 mg 내지 1500 mg, 특히 300 mg 내지 1000 mg의 1일 용량이 적합할 수 있다. 화합물 B의 경우, 10 mg 내지 1000 mg의 용량이 적합할 수 있다. 화합물 C의 경우 50 mg 내지 1500 mg, 특히 400 mg 내지 900 mg, 바람직하게는 약 600 mg의 1일 용량이 효과적인 것으로 예상된다. 화합물의 1일 용량은 휴약기를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 투여 요법은 약물의 3주 진행 및 1주 중단을 포함할 수 있다. 조합 파트너는 동일한 투여 요법에 따라 투여되지 않을 수 있다. 화합물 A 또는 B는 3주마다 또는 4주마다 사용될 수 있다. 특히, 화합물 B는 3주마다 사용될 수 있다. 이는 또한 환자에게 4주마다 투여될 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 좌우된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
게다가 또는 추가로, 본 개시내용에 따른 조합 제품은 특히 암 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 조합으로 투여될 수 있다. 장기 요법이 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 아주반트 요법과 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험한 환자에서의 화학-예방 요법이다.
본 개시내용은 추가로 치료제로서의 본 개시내용의 조합물을, 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 개시내용을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하지는 않는다. 본 개시내용의 제약 조합물의 유익한 효과는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 또한 결정될 수 있다.
화합물 A: (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
화합물 B: (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온
화합물 C: 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 (가능한 형태는 [7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-6-카르복스아미드 숙시네이트임)
실시예 1: 고분화 지방육종 (WDLPS) 환자-유래 생체내 모델 HSAX2655
PDX 종양을 하를란(Harlan) 누드 마우스의 우측 측복부에서 종양의 동결된 조각을 피하 이식함으로써 유도하였다. 성장 수주 후에, 공여자 동물을 희생시키고, 종양을 취하여 3x3x3 mm3 조각으로 절단하였다. 각각의 종양 조각을 나이브 하를란 누드 마우스의 우측 측복부에 피하 이식하였다. 효능 실험은 이식후 30일에 개시할 수 있었다.
화합물 A 및 C를 각각의 투여를 위해 새로 제제화하였다. 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 중에 용해시켰다. 효능 실험을 위해, 마우스를 n=5의 군으로 무작위화하고, 14일 동안 처리하였다. 화합물 A를 30 mg/kg으로 및 화합물 C를 75, 150 및 250 mg/kg으로 주입하였다. 마우스를 약물 둘 다에 대해 10 ml/kg으로 매일 (q24h) p.o. 처리하였다. 실험 마지막 날에, 각 처리군으로부터의 마우스를 마지막 처리후 4 및 24시간에 희생시키고, 종양을 순간 동결시켰다.
효능 및 내약성은 각각 종양 부피 및 체중을 결정함으로써 평가하였다. 캘리퍼 측정으로부터 결정되는 종양 부피 (TVol) (식 l*w*h*π/6 사용)를 1주에 3회 측정하였다. 종양 반응을 T/C, 즉
Figure 112016058929262-pct00005
로서 종양 부피의 변화 (mm3의 종점 마이너스 출발 값)에 의해 정량화하였다. 종양 퇴행의 경우에, 종양 반응은 출발 TVol의 퇴행의 백분율, 즉
Figure 112016058929262-pct00006
에 의해 정량화하였다.
마우스의 체중 (BW)을 1주에 3회 측정하여 임의의 특정한 시점에서 처리 개시일 (제0일)과 비교한 BW의 둘 다의 백분율 변화 (Δ%BW)의 계산을 가능하게 하였다.
TVol과 BW의 평균 사이의 차이를 종점 ΔTvol 또는 %ΔBW에 대해 1원 ANOVA와 던넷(Dunnett) 또는 터키(Tukey) 사후 검정을 사용하여 평가하였다. 선형 상관은 피어슨(Pearson) 보정 계수에 의해 결정함으로써 조사하였으며, P<0.05을 유의한 것으로 간주하였다.
효능에 대한 요법의 조합 효과의 비통계적 분석은 조합 지수 (CI)를 획득하기 위해 클락크(Clark) (1997)에 의해 기재된 방법의 변형을 사용하여 계산하였다. 따라서, 단일 작용제 A 및 B에 대한 AUC-T/C의 증대를 실제 조합물 A+B에 대해 획득된 AUC-T/C와 비교하였다.
T/CA * T/CB > T/CAB이면, 양성 상호작용이 가정될 수 있다 (CI<1.0).
T/CA * T/CB < T/CAB이면, 음성 상호작용이 가정될 수 있다 (CI>1.0).
동일한 분석을 mRNA 유도의 AUC에 대해 행할 수 있었다. 그러나, 이러한 경우에, 본 발명자들은 억제가 아니라 유도를 평가하였기 때문에, 본 발명자들은 비 1/CI을 사용하여 작업해야 했다.
슈(Chou) (1991)에 의한 조합물 상호작용의 시험관내 분석에 대한 유추에 의해, 보다 유용한 해석은 0.7-1.3의 CI가 상가작용을 나타내고, <0.7이 상승작용을 나타내고, >1.3이 길항작용을 나타낸다는 것이다.
MDM2 유전자 및 또한 CDK4 유전자의 증폭을 보유하는 WDLPS 환자-유래 생체내 모델 HSAX2655에서, MDM2 및 CDK4 억제제의 조합물은 퇴행을 결과하였다. 30 mg/kg의 화합물 A 또는 75 mg/kg의 화합물 C를 사용한 1일 (q24h) 처리 (p.o.)는 종양-보유 마우스에서 종양 성장을 현저히 느리게 하였다 (각각 6 및 18%의 T/C). 그러나, 이들 농도의 2종의 약물의 조합물은 36% 종양 퇴행을 유도하였으며, 이는 둘 다의 단독요법을 사용한 것 보다 현저히 우수하였다 (표 1). 단일 작용제 및 조합 치료 둘 다는 마우스에서 충분히 내약성이었다.
<표 1> HSAX2655-종양 보유 마우스에서의 화합물 A 및 화합물 C를 사용한 조합물 연구
Figure 112016058929262-pct00007
P<0.05는 비히클 (a), 화합물 A (b) 및 화합물 C (c)에 대하여 현저히 다른 것을 의미한다 (터키 1원 ANOVA).
실시예 2: 지방육종 세포주에서의 화합물 B 및 화합물 C의 조합물
화합물 B 및 C를 10mM의 농도로 100% DMSO (시그마(Sigma), 카탈로그 번호 D2650) 중에 용해시키고, 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 화합물을 8X 가장 높은 최종 농도에서 300uL 깊은 웰 384-웰 플레이트 (브랜드텍(BrandTec), 카탈로그 번호 701355)에 배열시켰다. 행렬 희석은 브라보(Bravo) 액체 핸들러 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))를 사용하여 개별적으로 제조하였다. 　희석은 1:2로 이루어져 각 화합물에 대해 총 10 희석을 제공하였다. 행렬 희석이 완료되면, 플레이트를 1:1로 합하여 4X 농도의 최종 스탬핑 플레이트를 수득하였다.
세포주 449b, 778 및 LP6을 37℃ 및 5% CO2에서 10% FBS (하이클론(HyClone), 카탈로그 번호 SH30071.03)로 보충된 RPMI1640 (ATCC, 카탈로그 번호 30-2110) 내에 배양하였다. 모든 경우에, 세포를 동결된 스톡으로부터 녹이고, 1:6 희석을 사용하여 ≥1 계대를 통해 확장시켰다. 세포를 바이셀(ViCell) 계수기 (베크만-쿨터(Beckman-Coulter))를 사용하여 계수하고 생존율에 대해 평가하였다. 모든 세포주의 동일성은 SNP 프로파일링에 의해 확인하였다.
모든 세포를 바이오텍 마이크로필(BioTek MicroFill) (바이오텍(BioTek))을 사용하여 30uL RPMI1640 배지에서 3.33x10^4개 세포/ml의 농도로 시딩하였다. 세포주당 4개의 384-웰 플레이트를 제조하였다 (그라이너 바이오-원(Greiner bio-one), 카탈로그 번호 781091). 다음날, 화합물을 브라보 액체 핸들러를 사용하여 첨가하였다. 기준선 세포 생존율을 결정하는데 사용되는 4개의 플레이트 중 하나 (제0일 플레이트)에는 화합물을 제공하지 않고, 바로 고정하고 투과시켰다 (하기 기재된 바와 같이). 다른 플레이트에, 화합물을 첨가하고, 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, ELx405 마이크로플레이트 세척액 (바이오텍/써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 사용하여 매질 10ul를 제거하였다. 이어서, 표준 8-채널 카세트 (매트릭스(Matrix)/써모 사이언티픽, 201-30001)를 갖는 웰메이트(WellMate) 플레이트 분배기 (매트릭스/써모 사이언티픽, 201-10001)를 사용하여 PBS (시그마, P3744) 중 10% 파라포름알데히드 (시그마, P6148) 및 0.3%트리톤(Triton) X-100 (일렉트론 마이크로스코피 사이언시스(Electron Microscopy Sciences), 22140)을 함유하는 고정-투과 용액 20ul를 첨가함으로써 세포를 1시간 동안 (실온에서) 고정하고 투과시켰다.
고정된 세포를 마이크로플레이트 세척액으로 웰로부터 20ul를 제거하고 플레이트 분배기를 사용하여 60ul PBS를 첨가함으로써 3회 세척하였다. 이어서, 웰로부터 60ul를 제거한 후, 세포의 DNA 및 액틴을 각각 훽스트(Hoechst) 33342 (인비트로젠(Invitrogen), H3570, 물 중 10mg/ml 스톡) 및 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 팔로이딘 (A12379, 인비트로젠, 메탄올 중 6.6uM 스톡)을 사용하여 염색하였다. 둘 다의 염료를 PBS 중에서 1:1000으로 희석하고, 40ul를 플레이트 분배기를 사용하여 각 웰에 첨가하고, 30분 동안 (실온에서) 인큐베이션하였다. 마지막 단계로서, 세포를 60ul PBS로 3회 세척하였다. 플레이트를 플레이트록(PlateLoc) 열 마이크로플레이트 실러 (애질런트 테크놀로지스, G5402A)를 사용하여 알루미늄 천공성 밀봉재 (애질런트 테크놀로지스, 06644-001)로 178℃에서 2.2초 동안 밀봉하였다. 플레이트를 4x 대물 렌즈 및 DAPI 여기/방출 필터를 사용하여 인셀 애널라이저(InCell Analyzer) 2000 (지이 헬스케어(GE Healthcare), 28-9534-63)로 영상화하고, 웰당 모든 핵을 단일 영상으로 캡처하였다.
인셀 애널라이저 2000 (지이 헬스케어, 28-9534-63)으로부터의 영상은 TIFF 포맷이었고, 2048x2048 픽셀의 크기를 가졌으며, 이는 384-웰 플레이트의 전체 웰을 캡쳐하는 것이다. 자동화 영상 분석 파이프라인은 오픈-소스, 통계 프로그래밍 언어 R에서의 주문-제작 스크립트 및 바이오컨덕터 패키지 이비이미지(BioConductor package EBImage)의 함수를 사용하여 확립하였다. 목적은 세포 생존율에 대한 근사치로서 웰당 생존 핵 (세포)의 수를 정량화하는 것이었다. 파이프라인은 7 단계로 구성되었다: (I.) 강도 피크의 수를 감소시키기 위한 영상의 평활화, (II.) 배경 (노이즈)으로부터 전경 (신호)을 분리하기 위한 임계 함수의 적용, (III.) 핵에 대한 시드로서 기능하는 전경에서 국부 최대치의 확인, (IV.) 아주 근접한 국부 최대치의 필터링, (V.) 나머지 국부 최대치로부터의 핵의 전파, (VI.) 및 전파된 핵으로부터의 목표 특색의 추출 (핵의 수, 크기 특색 및 강도 특색). 마지막 단계 (VII.)로서, 파편 (예를 들어, 단편화된 핵)이 계수되는 것을 배제하기 위해, DMSO- 및 스타우로스포린-처리된 웰 중에서 확인된 대상을 각각 생존 핵과 단편화된 핵에 대한 특색 분포를 획득하는데 사용하였다. 이들을 사용하여 생존 및 단편화 핵을 구별하는 컷-오프를 설정하였다. 단편화된 핵의 수를 확인된 대상의 총 수에서 감산하고, 그 결과를 그 웰에 대한 최종 계수로서 보고하였다. 데이터는 각각의 처리 (화합물) 상태에 대한 삼중 측정치, 및 DMSO-처리된 웰의 189개의 복제물을 포함하였다. 데이터를 DMSO 측정치의 중앙값에 대해 정규화하고, 삼중의 중앙값을 계산함으로써 요약하였다. 데이터 분석을 문헌 (Lehar et al. 2009)에 기재된 바와 같이 챌리스 애널라이저(Chalice Analyzer)를 사용하여 실행하였다. 간략하게, 화합물의 각각의 농도에서 삼중 화합물-처리된 웰에 대한 평균 퍼센트 억제 (DMSO 처리된 대조군과 비교)를 결정하고, 챌리스 애널라이저 데이터베이스에 업로드하였다. 퍼센트 억제를 계산하기 위해 하기 식을 사용하였다 (1- (값/제3일 DMSO 평균))*100). HSA 초과 점수를 문헌 (Lehar et al. 2009)에 기재된 바와 같이 계산하였다.
성장 억제를 이어서 계산하였다. 먼저, 처리 전에 189 웰에서의 생존율을 정량화함으로써 기준선 (제0일) 생존율을 결정하였다. 이들 측정치의 중앙값을 "사멸" 또는 "정체"를 일으키는 화합물 효과들 사이에서 구분하기 위해 실험 종료 시의 측정치에서 감산하였다. 기준선-감산된 측정치를 챌리스에 불러들여 성장 억제를 계산하였다. 하기 식을 사용하여 성장 억제를 계산하였다: 값 < 제0일 DMSO이면, ((값 - 제0일 DMSO)/제0일 DMSO)*100. 값 > 제0일 DMSO이면, ((값 - 제0일 DMSO)/(제3일 DMSO - 제0일 DMSO))*100. 0의 성장 억제 결과 = 성장 억제 없음, 100 = 정체, 및 200 = 완전 사멸.
단일 작용제로서의 화합물 B 및 화합물 C 둘 다는 모든 3종의 세포주의 성장을 강하게 억제하였다. 화합물 B IC50 값은 449b, 778 및 LP6 세포에서 각각 27.7nM, 46.6nM 및 86nM이었다. 화합물 C IC50 값은 449b, 778 및 LP6에서 각각 130nM, 59.3nM 및 475nM이었다.
조합물에서 (도 1 내지 3), 화합물 B 및 화합물 C 처리는 LP6 세포에서 적당한 상승작용적 성장 억제를 유발하였다. 상승작용은 가장 유효한 단일 작용제 용량으로부터 예상되는 것과 비교하여 성장에 대한 효과를 측정하는 HSA 모델을 사용하여 계산하였다. LP6 세포에서, 화합물 B/화합물 C 조합물은 가장 유효한 단일 작용제 용량에 비해 과도한 억제를 유발하였다. 449b 및 778 세포주에서, 이 상승작용은 관찰되지 않았다.
<표 2> IC50 값 및 상승작용 점수.
Figure 112016058929262-pct00008
표 2 범례: 현미경검사 검정으로부터의 추가의 데이터를 나타낸다. 화합물 B 및 화합물 C의 항증식 활성은 IC50 값 (nM로 열거됨)을 통해 평가하였다. 화합물 B와 화합물 C 사이의 잠재적 상승작용적 상호작용은 로에베 상가작용 모델에 대한 상승작용 점수 (Lehar et al., 2009)를 사용하여 평가하였다. 계산은 챌리스 소프트웨어를 사용하여 실행하였다.
실시예 3: 화합물 B 및 화합물 C의 조합물에 대한 상이한 투여 요법
마우스에서의 데이터는 마우스에서의 간헐적 투여 스케줄로 인해 효능이 전혀 또는 거의 상실되지 않았다는 것을 증명하였다. 안전성에 관하여 주기당 동일한 총 용량을 분배하는 것이 좋을 것이나, 그러할 필요는 없을 수 있다. 간헐적 투여는 1일 용량과 비교하여 보다 높은 용량이 간헐적으로 투여되는 것을 필요로 하였다. 따라서, 하기 투여 요법을 처리에 사용할 수 있었다:
Figure 112016058929262-pct00009
화합물 B의 간헐적 투여, 즉 3주마다 및 4주마다의 투여는 환자에 대해 개선된 안전성 및 보다 적은 부담을 유발하였다.
실시예 4: 화합물 B 및 화합물 C의 조합물을 사용한 임상 시험
임상 연구는 임상에서 화합물 B 및 화합물 C의 조합물을 평가하기 위해 실행될 수 있었다. 이 연구에서, 2종의 화합물의 용량 및 투여 요법의 선택은 화합물 C에 대한 이용가능한 인간 안전성, 효능 및 PK 정보, 및 화합물 B에 대한 전임상 안전성, 효능 및 PK 정보, 뿐만 아니라 이 조합물에 대한 약물-약물 상호작용 잠재성의 미리 결정된 평가를 기반으로 할 수 있었다.
연구는 이전 요법에도 불구하고 진행된 지방육종을 갖는 환자에서, 경구로 투여되는 화합물 C와 조합된 화합물 B의 다기관, 개방 표지 연구로 설계될 수 있었다. 화합물 둘 다는 4주 주기의 처음 2주 동안 1일 1회 투여될 수 있다 (2주 진행 처리, 2주 중단 처리).
표 3에 기재된 바와 같은 목표 및 관련 종점이 결정될 수 있었다.
<표 3> 목표 및 관련 종점
Figure 112016058929262-pct00010
Figure 112016058929262-pct00011
AE 유해 사례
BOR 최상의 전체 반응
DLT 용량 제한 독성
DOR 반응 지속기간
ORR 전체 반응률
OS 전체 생존
p21 시클린-의존성 키나제 억제제 1
PD 약역학
PFS 무진행 생존
PK 약동학
PUMA 아폽토시스의 p53 상향조절된 조정제
RP2D 권고된 2기 용량
SAE 심각한 유해 사례

Claims (18)

  1. (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 (i) 개별적으로 투여되거나 또는 (ii) 함께 투여되는 것인, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i) (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    (ii) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에 연합으로 또는 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되는 것인, 조합 투여를 위한 부분들의 키트 형태인, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조합 제품 또는 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 형태인, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 지방육종이 고분화 지방육종 (WDLPS) 또는 역분화 지방육종 (DDLPS)인, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 지방육종이 공동-증폭된 MDM2 및/또는 CDK4를 포함하는 것인, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 지방육종이 기능적 p53을 포함하거나 p53 야생형인, 지방육종의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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