ES2864352T3 - Combinaciones farmacéuticas - Google Patents
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Abstract
Una combinación farmacéutica, que comprende (i) (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (ii) dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de un liposarcoma.
Description
DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas
Campo de la divulgación
La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica de un inhibidor de mdm2/4 y un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6). Además, la divulgación se refiere a un producto de la combinación farmacéutica. La divulgación también se refiere a formulaciones farmacéuticas, usos y métodos de tratamiento correspondientes que comprenden un inhibidor de mdm2/4 o un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6).
Antecedentes de la divulgación
p53 media su función como supresor tumoral a través del aumento de la expresión transcripcional de genes requeridos para la inducción de la detención del ciclo celular o apoptosis (Vousden 2007, Nat Rev MCB; 8(4):275-83). Se estima que aproximadamente un 50% de todos los tumores presentan una pérdida de p53 o son portadores de una mutación desactivante en p53 (Soussi 2001, Nature Rev Cáncer; 1(3):233-240). En el 50% restante de los tumores, p53 se ve desactivado por otros medios diferentes, que incluyen el aumento de la expresión de su regulador negativo, MDM2. Los inhibidores de MDM2 pueden ayudar a restablecer la función de TP53.
La vía de D-ciclina-CDK4/6-INK4a-pRb se ve alterada con frecuencia en el cáncer para favorecer la proliferación celular. Un ochenta por ciento de los neoplasmas humanos mantienen pRb funcional y en su lugar presentan un incremento de la actividad de la cinasa CDK4/6 para mantener pRb desactivado mediante múltiples anomalías. Se producen más de 130 000 nuevos casos de sarcoma en todo el mundo cada año, que representan aproximadamente de un 1% a un 3% de todas las neoplasias. Existe constancia de que los inhibidores de CDK4/6 mejoran los efectos de la actividad de la cinasa CDK4/6 sobreactivada en los tumores.
El liposarcoma (LPS) es una enfermedad rara y heterogénea que representa el sarcoma de tejido blando más frecuente en adultos, ya que representa aproximadamente un 12.8% de todos los sarcomas (Gadgeel 2009, Cáncer; 115(12): 2744 2754). Se estima que la incidencia anual es de 2.5 por cada millón de habitantes en estudios basados en la población (Kindblom 1975, Acta Pathol Microbiol Scand Suppl. (253):1-71). El LPS es una neoplasia mesenquimal maligna que se compone de una proporción variante de proliferación adipocítica madura y un grado de atipia celular. Según su histología, el LPS se puede subdividir en cinco subtipos, es decir, liposarcoma bien diferenciado (WDLPS, por sus siglas en inglés), liposarcoma desdiferenciado (DDLPS, por sus siglas en inglés), liposarcoma mixoide, liposarcoma de células redondas y liposarcoma pleomórfico, que corresponden a tres grupos biológicos principales. Entre estos, los más habituales son WDLPS (40-45% de todos los LPS) y DDLPS (5% de todos los l Ps ). Se considera que WDLPS/DDLPS es una enfermedad bifásica, donde el componente desdiferenciado es más agresivo y conduce a la metástasis. Este componente puede surgir de novo o a partir del componente bien diferenciado del tumor que crece lentamente.
A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con tipos específicos de cáncer, siguen siendo necesarias terapias combinadas seguras y eficaces que se puedan administrar para el tratamiento eficaz del cáncer a largo plazo.
El documento WO 2012/066095 se refiere a una forma cristalina de (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona.
El documento WO 2013/111105 se refiere a compuestos con las siguientes fórmulas:
El documento WO 2010/020675 se refiere a compuestos con las siguientes fórmulas:
El documento WO2014/172479 se refiere al uso de uno o más biomarcadores para evaluar la probabilidad de que un inhibidor de CDK4 ejerza un efecto contra el cáncer en un sujeto.
Compendio de la divulgación
Tanto los inhibidores de MDM2 como los inhibidores de CDK4/6, como monoterapia, presentan actividades antiproliferativas y citotóxicas en ensayos preclínicos in vivo e in vito. Se ha descubierto que, sorprendentemente, cuando se combinan, los inhibidores de MDM2 (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (Compuesto A) o (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-cf]imidazol-4-ona (Compuesto B) y el inhibidor de CDK4/6 dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-6-carboxflico ( Compuesto C), se consigue una actividad antitumoral mayor que con cada fármaco por separado. Este efecto fue confirmado en un liposarcoma bien diferenciado (WDLPS) derivado de un paciente en un modelo in vivo, donde la combinación de (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona y dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-ilpiridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-6-carboxflico indujo remisión tumoral. El Compuesto A, al igual que el Compuesto B, es un inhibidor potente y selectivo de bajo peso molecular de la interacción p53:MDM2 y ambos comparten exactamente el mismo mecanismo de acción.
En un modelo in vivo de WDLPS derivado de un paciente HSAX2655, que no solo contenía la amplificación del gen MDM2 sino también del gen CDK4, la combinación de inhibidores de MDM2 y de CDK4 dio como resultado remisiones. Un tratamiento (p.o.) a diario (q24h) con el Compuesto A con una dosis de 30 mg/kg o el Compuesto C con una dosis de 75 mg/kg ralentizó significativamente el crecimiento del tumor (T/C de un 6 y un 18%, respectivamente) en ratones portadores del tumor. Sin embargo, la combinación de los dos fármacos con estas concentraciones indujo una remisión tumoral de un 36%, la cual era significativamente mejor que con ambas monoterapias. Tanto el tratamiento combinado como el de agente único fueron bien tolerados en los ratones.
Basándose en los descubrimientos optimistas, la combinación de (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona o (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-cf]imidazol-4-ona con dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-6-carboxflico presenta una opción viable para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer. El estado genético del cáncer puede influir adicionalmente sobre la utilidad de la combinación. Cabe esperar que se obtengan los mejores resultados cuando se tratan cánceres con una mayor actividad de mdm2 y/o CDK4/6. El estado de tipo natural de p53 puede ayudar adicionalmente.
El sarcoma de tejido blando es una enfermedad heterogénea que se divide en cinco subtipos histológicos, los cuales incluyen el liposarcoma bien diferenciado (WDLPS) y el liposarcoma desdiferenciado (d Dl PS), el liposarcoma más habitual. Un noventa por ciento de WDLS y Dd LS presentan un estado de tipo natural para p53 junto con la amplificación de los oncogenes MDM2 y CDK4. Como consecuencia, la combinación de los compuestos A o B junto con el compuesto C ofrece una buena estrategia terapéutica para tales tipos de cáncer.
Esta noción se puede expandir a una combinación de otros inhibidores de mdm2/4 con otros inhibidores de CDK4/6. Compendio de la invención
De acuerdo con la invención, se proporciona en la presente una combinación farmacéutica que comprende
(i) (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-cf]imidazol-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(ii) dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-6-carboxflico, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de un liposarcoma.
En las reivindicaciones dependientes se definen características opcionales de la invención.
Breve descripción de las figuras
FIGURA 1 Representación gráfica del efecto in vitro sobre la proliferación de la combinación de compuestos B y C en la línea celular de liposarcoma LP6.
FIGURA 2 Representación gráfica del efecto in vitro sobre la proliferación de la combinación de compuestos B y C en la línea celular de liposarcoma 449b.
FIGURA 3 Representación gráfica del efecto in vitro sobre la proliferación de la combinación de compuestos B y C en la línea celular de liposarcoma T778.
Descripción detallada de la divulgación
La presente divulgación proporciona una combinación farmacéutica que comprende (i) un inhibidor de mdm2/4 y (ii) un inhibidor de CDM4/6, donde el inhibidor de mdm2/4 es o bien (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-l -il)-trans-ciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona, una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o (S)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-M)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-cf]imidazol-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y el inhibidor de CDK4/6 es dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Se ha determinado que la combinación se podría utilizar para tratar el cáncer de forma eficaz.
El inhibidor de mdm2 (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-transciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona (Compuesto A) se puede preparar de acuerdo con el documento WO 2011/076786. El Compuesto A se ha descrito en el documento w O 2011/076786 como ejemplo 106. La (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-
La (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-cf]imidazol-4-ona (Compuesto B) inhibe la interacción entre MDM2 y p53, a la vez que también inhibe la interacción entre MDM4 y p53. Su preparación se ha descrito en el documento WO2013/111105. El compuesto se puede representar con la fórmula II
fórmula (II).
El inhibidor de mdm2/4 que se puede combinar con el compuesto C, o utilizar para el tratamiento del cáncer tal como se describe en la presente, también puede ser, por ejemplo, un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
La dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-ilpiridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-6-carboxflico (Compuesto C) es el inhibidor de CDK4/6 de fórmula III
fórmula (III) que se ha descrito en el documento WO 2010/020675.
Los compuestos de la presente combinación se pueden utilizar como una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. Una «sal farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a derivados de los compuestos descritos, donde el compuesto original se modifica convirtiendo un resto de ácido o base existente en su forma salina. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales atóxicas convencionales del compuesto original que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos atóxicos. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como el ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico o ácido metanosulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, se pueden preparar sales de este tipo haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden consultar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Por ejemplo, la sal es una sal de tipo sulfato o una sal de tipo bisulfato. En otra realización, la sal es una sal succínica. Además, se contempla que también se pueden utilizar hidratos o solvatos de los tres compuestos A, B y C.
Los compuestos de la combinación farmacéutica pueden estar juntos o separados. Eso significa que la «combinación farmacéutica» de los Compuestos (A o B) y C se refiere al uso, la aplicación o las formulaciones de los componentes por separado con o sin instrucciones para el uso combinado o para productos combinados. Por tanto, los componentes de la combinación se pueden administrar completamente por separado o pueden ser formas farmacéuticas completamente separadas. Los componentes de la combinación pueden ser composiciones farmacéuticas que también se venden de forma independiente la una de la otra y donde solamente se proporcionan instrucciones para su uso combinado en el material del envase, por ejemplo, prospecto o similar, o en otra información, por ejemplo, proporcionada a los médicos y personal facultativo (por ejemplo, mensajes orales, mensajes por escrito o similares), para el uso simultáneo o secuencial para que sean activos de forma conjunta. Por lo tanto, se puede referir o bien a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria, o a un kit de partes para la administración combinada, donde el Compuesto A o Compuesto se puede administrar independientemente del Compuesto C a la vez o por separado en intervalos de tiempo, especialmente donde estos intervalos de tiempo permiten que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo (= conjunto). En una realización, el efecto de la combinación es sinérgico.
Se pretende que los términos «coadministración» o «administración combinada» o «uso combinado» o similares, tal como se utilizan en la presente, abarquen la administración del componente de la combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración y/o a la vez.
En una realización, la combinación farmacéutica es una combinación fija. La expresión «combinación fija» significa que los principios activos, por ejemplo, el Compuesto A o el Compuesto B, se administran ambos a un paciente simultáneamente con el Compuesto C en forma de una única entidad o dosificación. En otras palabras: los principios activos están presentes en una forma farmacéutica, por ejemplo, en un comprimido o en una cápsula.
La expresión «combinación no fija» significa que los principios activos se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos. Por lo tanto, la expresión «combinación no fija» define especialmente una administración, un uso, una composición o formulación en el sentido de que los componentes de la combinación, por ejemplo, (i) el inhibidor de mdm2 (Compuesto A o B) y (ii) el inhibidor de CDK4/6 (Compuesto C), tal como se definen en la presente, se pueden dosificar independientemente uno de otro o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los componentes de la combinación, es decir, simultáneamente o en diferentes momentos, donde los componentes de la combinación también se pueden utilizar como formas farmacéuticas o formulaciones farmacéuticas completamente separadas que también se venden independientemente unas de otras y solo se proporcionan instrucciones sobre la posibilidad del uso combinado en el material del envase, por ejemplo, un prospecto o similar, o en otra información, por ejemplo, proporcionada a médicos y personal facultativo. Las formulaciones independientes o las partes de la formulación, producto o composición, se pueden entonces, por ejemplo, administrar de manera simultánea o escalonada de forma cronológica, es decir, en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte de los kits de partes. En particular, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría utilizando solo uno cualquiera de los componentes de la combinación (i) y (ii), siendo así conjuntamente activos. Se puede determinar si este es el caso, entre otros, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se ha de tratar al menos durante ciertos intervalos de tiempo. La proporción de las cantidades totales del componente de la combinación (i) respecto al componente de la combinación (ii) que se ha de administrar en el preparado combinado se puede modificar, por ejemplo, para hacer frente al cáncer que se ha de tratar o a las necesidades de una subpoblación de pacientes que se ha de tratar o a las necesidades de un solo paciente cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes.
En las terapias combinadas de la divulgación, los compuestos útiles de acuerdo con la divulgación pueden ser fabricados y/o formulados de este modo por el mismo fabricante o por diferentes fabricantes. Además, los componentes de la combinación pueden ser agrupados en una terapia combinada: (i) antes de entregar el producto combinado a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o con el asesoramiento de un médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico.
En una realización, se proporciona un portador de datos que comprende información sobre el uso de (i) el inhibidor de mdm2 y (ii) el inhibidor de CDK4/6, de forma simultánea o secuencial. El portador de datos, por ejemplo, en forma de un prospecto de información sobre el producto o una etiqueta, envase, folleto o instrucción en una página web, se puede utilizar para dar instrucciones sobre cómo administrar (i) el Compuesto A o Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (ii) el Compuesto C, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma simultánea o secuencial para el tratamiento del cáncer. El portador de datos es particularmente útil en el evento de que los dos componentes de
la combinación no se formulen conjuntamente, y se proporcionen o vendan por separado. Cada uno de los componentes se puede proporcionar con el portador de datos, o incluso se puede desprender el portador de datos o proporcionarlo por separado, el cual proporciona información o instrucciones sobre la posibilidad de utilizar el componente de la combinación en una combinación farmacéutica de la presente divulgación. El portador de datos también se puede utilizar con el mismo fin en situaciones o combinaciones fijas, donde ambos componentes se proporcionan o venden juntos.
La presente divulgación proporciona además un envase comercial que comprende como agentes terapéuticos una combinación que comprende: (a) el Compuesto A o Compuesto B y (b) el Compuesto C, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en la preparación de una composición farmacéutica, junto con instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de estos para su uso en el tratamiento del cáncer.
Las combinaciones farmacéuticas pueden comprender además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. El término «portador» o la expresión «portador farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de estos, que serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Salvo en lo que concierne a cualquier portador convencional que sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según el juicio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin que provoquen una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación en exceso, acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Generalmente, la expresión «composición farmacéutica» se define en la presente como referente a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico que se ha de administrar a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano. Las combinaciones farmacéuticas de la presente se pueden formular en una composición farmacéutica adecuada para administración enteral o parenteral y son, por ejemplo, aquellas en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica lo contrario, estas se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de diversos procesos convencionales de mezcla, trituración, compresión directa, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, liofilización o técnicas de fabricación muy evidentes para los expertos en la técnica. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de la combinación contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. La composición farmacéutica puede contener de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99,9%, preferentemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 60%, del(de los) agente(s) terapéutico(s). Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los portadores mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma farmacéutica mediante experimentación rutinaria y sin ninguna dificultad excesiva. La cantidad de cada uno de los portadores utilizados puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias describen técnicas y excipientes utilizados para formular formas farmacéuticas orales. Remítase a The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4.a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Estos portadores convencionales adicionales opcionales pueden incorporarse en la forma farmacéutica oral incorporando dicho uno o más portadores convencionales en la mezcla inicial antes o durante la granulación o combinando dicho uno o más portadores convencionales con gránulos que comprenden la combinación de agentes o los agentes individuales de la combinación de agentes en la forma farmacéutica oral. En la última realización, la mezcla combinada puede mezclarse adicionalmente, por ejemplo, en un mezclador en forma de V, y posteriormente prensarse o moldearse para obtener un comprimido, por ejemplo, un comprimido monolítico, encapsulado en una cápsula o introducido en un sobre. Obviamente, las combinaciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden utilizar para fabricar una medicina.
La presente divulgación se refiere a tales combinaciones farmacéuticas que son particularmente útiles como medicina. Específicamente, las combinaciones se pueden aplicar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. El cáncer puede ser, por ejemplo, cáncer de mama positivo para RE, melanoma, tumor rhabdoide maligno, neuroblastoma, linfoma, linfoma de células del manto o liposarcoma. En una realización preferida, el cáncer es un liposarcoma. En particular, el cáncer es un liposarcoma bien diferenciado (WDLPS) o liposarcoma desdiferenciado (DDLPS). Cabe esperar que la combinación consiga efectos superiores en cánceres con MDM2 y/o CDK4 coamplificados. Además, un p53 funcional o p53 de origen natural podría ayudar a incrementar la eficacia de la combinación. El término «tratar» o «tratamiento», tal como se utiliza en la presente, comprende un tratamiento que atenúa, reduce o alivia al menos un síntoma en un sujeto o que produce un retraso del avance de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno, tal como el cáncer. Dentro del significado de la presente divulgación, el término «tratar» también denota detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término «proteger» se utiliza en la presente para referirse a prevenir, retrasar o tratar, o todo, según sea
apropiado, el desarrollo, la continuación o el agravamiento de una enfermedad en un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano. El término «prevenir», «que previene» o «prevención», tal como se utiliza en la presente, comprende la prevención de al menos un síntoma asociado con o causado por el estado, enfermedad o trastorno que se ha de prevenir.
La naturaleza del cáncer es multifactorial. En ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, tan solo el hecho de considerar cualquier combinación de agentes terapéuticos que tengan un modo de acción diferente no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. La administración de una combinación farmacéutica de la divulgación puede dar como resultado no solo un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, retrasar la evolución o inhibir los síntomas, sino también efectos beneficiosos sorprendentes adicionales, por ejemplo, menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida o una disminución de la morbilidad, en comparación con una monoterapia que aplica solo uno de los agentes farmacéuticamente terapéuticos utilizados en la combinación de la divulgación. Un beneficio adicional consiste en que se pueden utilizar dosis más bajas de los agentes terapéuticos de la combinación de la divulgación, por ejemplo, de modo que las dosis no solo pueden ser a menudo más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menos frecuencia o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de efectos secundarios observados con uno de los componentes de la combinación por sí solo. Esto está de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que se han de tratar. Puede demostrarse mediante modelos de prueba establecidos que la combinación de la divulgación da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en la presente. El experto en la técnica está totalmente capacitado para seleccionar un modelo de prueba relevante para demostrar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de una combinación de la divulgación puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba tal como se describe esencialmente más adelante en la presente. Los componentes de la combinación (i) y (ii) en cualquier realización de la divulgación se formulan o utilizan preferentemente para que sean conjuntamente (profilácticamente o en especial terapéuticamente) activos. Esto significa, en particular, que se produce al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, una mejora mutua del efecto de los componentes de la combinación (i) y (ii), en particular una sinergia, por ejemplo, un efecto más que aditivo, efectos favorables adicionales (por ejemplo, un efecto terapéutico adicional que no se observa en ninguno de los compuestos individuales), menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosis no eficaz de uno de los componentes de la combinación (i) y (ii) o ambos, y muy preferentemente una clara sinergia de los componentes de la combinación (i) y (ii). Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por separado o secuencialmente (de manera escalonada cronológicamente, especialmente de manera específica para la secuencia) en intervalos de tiempo tales que preferentemente, en un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que se ha de tratar, sigan mostrando una interacción (preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Un efecto terapéutico conjunto puede determinarse, entre otros, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se ha de tratar al menos durante determinados intervalos de tiempo, pero esto no excluye el caso en el que los compuestos sean activos conjuntamente, aunque no estén presentes en la sangre simultáneamente.
La expresión «cantidad farmacéuticamente eficaz» o «cantidad clínicamente eficaz» de una combinación de componentes de la combinación es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable respecto a los signos y síntomas clínicamente observables de la línea base del trastorno tratado con la combinación.
La expresión «efecto sinérgico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la acción de dos agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, el Compuesto A como inhibidor de mdm2 y el Compuesto C como inhibidor de CDK4/6, que produce un efecto, por ejemplo, la ralentización del avance sintomático de una enfermedad proliferativa, particularmente el cáncer, o sus síntomas, que es mayor que la simple adición de los efectos de cada fármaco administrado por sí solo. Lo mismo se aplicaría a una combinación del Compuesto B y C. Se puede calcular un efecto sinérgico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como la ecuación sigmoide de Emáx (Holford, N. H. G. y Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de la aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto mediano (Chou, T. C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27 55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a los datos experimentales para generar una gráfica correspondiente con el fin de ayudar a evaluar los efectos de la combinación farmacológica. Las gráficas correspondientes asociadas con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva del índice de combinación, respectivamente.
La presente divulgación proporciona también un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad proliferativa, a saber, cáncer, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto una combinación farmacéutica que comprende (i) el Compuesto A o Compuesto B y (ii) el Compuesto C, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad que es terapéuticamente eficaz conjuntamente contra el cáncer
El término «sujeto» o «paciente», tal como se utiliza en la presente, incluye animales que pueden padecer o estar afectados por un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
En una realización, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinación de la divulgación de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden
administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la divulgación puede comprender (i) la administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces conjuntamente, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, con dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes individuales de la combinación de la divulgación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el transcurso de una terapia o de forma concurrente en formas combinadas únicas o divididas. Además, el término «administrar» también engloba el uso de un profármaco de un componente de la combinación que se convierte in vivo en el componente de la combinación en sí. Por consiguiente, se debe sobreentender que la presente divulgación engloba todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término «administrar» se debe interpretar de forma correspondiente.
En general, la dosificación del compuesto A, B y C que se ha de aplicar a un animal de sangre caliente depende de varios factores que incluyen el tipo, la especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección que se ha de tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco que se requiere para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración del fármaco dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica una consideración de la distribución, el equilibrio y la eliminación de un fármaco. La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto utilizado y la afección particular que se ha de tratar o prevenir. En general, se prefiere el uso de la dosis mínima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz. En general, se puede monitorizar a los pacientes para determinar la efectividad terapéutica utilizando ensayos adecuados para la afección que se esté tratando o previniendo, con lo que estarán familiarizados los expertos en la técnica.
Los compuestos A y B se pueden administrar generalmente en una dosis unitaria de aproximadamente 1-5000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1 mg - 3 g o aproximadamente 1 250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principio activo. La dosis unitaria se puede administrar una vez o de forma repetida durante el mismo día, o durante la semana. Más concretamente, una dosis diaria de entre 100 mg y 1500 mg, particularmente entre 300 mg y 1000 mg, puede ser adecuada para el Compuesto A. Para el Compuesto B, pueden ser adecuadas dosis de entre 10 mg y 1000 mg. Cabe esperar que una dosis diaria de entre 50 mg y 1500 mg, particularmente entre 400 mg y 900 mg, preferentemente de aproximadamente 600 mg, sea eficaz para el Compuesto C. Las dosis diarias de los compuestos pueden requerir interrupciones temporales del fármaco. Por ejemplo, la pauta posológica puede incluir 3 semanas con el fármaco y 1 semana de interrupción temporal. Se puede dar el caso de que los componentes de la combinación no se administren de acuerdo con la misma pauta posológica. Los compuestos A o B se pueden utilizar cada 3 semanas o cada 4 semanas. En particular, el compuesto B se puede utilizar cada 3 semanas. También se puede administrar a un paciente cada 4 semanas. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o sus combinaciones depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o enfermedad que se esté tratando, o su gravedad. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Un producto combinado de acuerdo con la divulgación puede administrarse aparte o además, especialmente para la terapia del cáncer, en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible, así como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, tal como se ha descrito anteriormente. Otros posibles tratamientos son una terapia para mantener el estado del paciente después de una remisión tumoral, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo, en pacientes de riesgo.
La presente divulgación proporciona además un envase comercial que comprende como agentes terapéuticos una combinación de la divulgación, junto con instrucciones para su administración simultánea, separada o secuencial para su uso en el retraso del avance o el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite.
Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente divulgación se pueden determinar mediante otros modelos de prueba conocidos de por sí por el experto en la técnica pertinente.
Compuesto A : (S)-1-(4-Clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-fransciclohexilmetil]amino}fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona
Compuesto B: (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona
Compuesto C: Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (una forma posible es el succinato de [7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-carboxamida)
EJEMPLO COMPARATIVO 1: Modelo in vivo de liposarcoma bien diferenciado (WDLPS) derivado de un paciente HSAX2655
Se indujeron tumores PDX trasplantando subcutáneamente fragmentos congelados de tumores en el costado derecho de ratones atímicos de Harlan. Después de varias semanas de crecimiento, los animales donantes fueron sacrificados y los tumores se extrajeron y se cortaron en fragmentos de 3x3x3 mm3. Cada fragmento del tumor se trasplantó subcutáneamente en el costado derecho de ratones atímicos de Harlan sin tratamiento previo. El experimento de eficacia se podía comenzar 30 días después del trasplante.
Los compuestos A y C se formularon justo antes de cada administración. Los compuestos se disolvieron en metilcelulosa al 0.5%. Para los experimentos de eficacia, los ratones se distribuyeron de forma aleatoria en grupos de n=5 y se trataron durante 14 días. El Compuesto A se inyectó con una dosis de 30 mg/kg y el Compuesto C con una dosis de 75, 150 y 250 mg/kg. Los ratones fueron tratados a diario (q24h) p.o. con 10 ml/kg de ambos fármacos. El último día del experimento, los ratones de cada grupo de tratamiento fueron sacrificados 4 y 24 h después del último tratamiento y los tumores se congelaron de forma instantánea.
La eficacia y la tolerabilidad se evaluaron determinando el volumen tumoral y el peso corporal, respectivamente. El volumen tumoral (TVol), determinado a partir de mediciones con un calibre (utilizando la fórmula l*w*h*n/6), se midió tres veces por semana. La respuesta tumoral se cuantificó según el cambio en el volumen tumoral (valor final menos valor / ATVolfármaco ^
inicial en mm3) como T/C, es decir, 1 0 0 En el caso de remisión tumoral, la respuesta tumoral VATVolvehículo
/ A TV o l fármaco
se cuantificó según el porcentaje de remisión del TVol de partida, es decir,
V ATVolDíao
x
10 0
) ■
El peso corporal (BW) de los ratones se midió tres veces por semana, lo que permitió el cálculo en cualquier punto temporal particular respecto al día de inicio del tratamiento (día 0) de ambos el cambio porcentual en BW (A%BW).
Las diferencias entre las medias de TVol y BW se evaluaron en el ATvol o %ABW final utilizando una ANOVA de 1 vía con pruebas de Dunnett o Tukey post-hoc. Se exploraron las correlaciones lineales determinando el coeficiente de correlación de Pearson , considerándose P<0.05 como significativo.
Se calculó un análisis no estadístico de los efectos combinados de la terapia sobre la eficacia utilizando una modificación del método descrito por Clark (1997) para obtener un índice de combinación (CI). De este modo, se comparó la multiplicación de AUC-T/C para los agentes individuales A y B con la AUC-T/C que se obtuvo para la combinación de A+B real.
Si T/Ca * T/Cb > T/Cab , entonces se podría asumir una interacción positiva (CI<1.0)
Si T/Ca * T/Cb < T/Cab , entonces se podría asumir una interacción negativa (CI>1.0)
Se podría realizar el mismo análisis sobre la AUC de la inducción de ARNm. Sin embargo, en este caso, debemos trabajar con una relación de 1 /CI ya que estamos evaluando inducción y no inhibición.
Por analogía con los análisis in vitro de las interacciones de la combinación por parte de Chou (1991), una interpretación más útil consiste en que un valor de CI de 0.7-1.3 indica aditividad, < 0.7 indica sinergia y > 1.3 indica antagonismo.
En un modelo in vivo de WDLPS derivado de un paciente HSAX2655, que no solo contiene la amplificación del gen MDM2 sino también del gen CDK4, la combinación de inhibidores de MDM2 y de CDK4 dio como resultado remisiones. Un tratamiento (p.o.) a diario (q24h) con el Compuesto A con una dosis de 30 mg/kg o el Compuesto C con una dosis de 75 mg/kg ralentizó significativamente el crecimiento del tumor (T/C de un 6 y un 18%, respectivamente) en ratones portadores del tumor. Sin embargo, la combinación de los dos fármacos con estas concentraciones indujo una remisión tumoral de un 36%, la cual era significativamente mejor que con ambas monoterapias (Tabla 1). Tanto el tratamiento combinado como el de agente único fueron bien tolerados en los ratones.
Tabla 1 Estudio de combinación con el Compuesto A y Compuesto C en ratones portadores del tumor _______________ HSAX2655________________________________________________________________________
Eficacia/tolerabilidad el día 37 después del trasplante (día 14 después del 1.er ____________________ tratamiento)_________________________________________________________________ Hospedador
Tratamiento Tumor
Remisión
(p.o., q24h) ATvol (mm3) T/C (%) ABW (%) Supervivencia
(%)
Vehículo (10 ml/kg) 377 ± 95 - 8,1 ± 2,1 5/5
Compuesto A
30 mg/kg 24 ± 12 6 - 6,9 ± 2,0 5/5
Compuesto C
75 mg/kg 66 ± 18 18 - 4,7 ± 2,3 5/5
Eficacia/tolerabilidad el día 37 después del trasplante (día 14 después del 1.er ____________________ tratamiento)_________________________________________________________________ Combinación________ -43 ± 9 abc________ -__________ -36________ 9,4 ± 1,6____________ 5/5______________ P<0.05 significa significativamente diferente respecto al vehículo (a), Compuesto A (b) y Compuesto C (c) (ANOVA de una vía de Tukey).
Ejemplo 2: Combinación del Compuesto B y Compuesto C en líneas celulares de liposarcoma
Los compuestos B y C se disolvieron en DMSO al 100% (Sigma, número de catálogo D2650) con concentraciones de 10 mM y se almacenaron a -20 °C hasta su uso. Los compuestos se dispusieron en placas de 384 pocillos con una profundidad de cada pocillo de 300 uL (BrandTec, número de catálogo 701355) con 8X la concentración final más elevada. Se prepararon diluciones en filas y columnas por separado utilizando un manipulador de líquidos Bravo (Agilent Technologies). Las diluciones se realizaron con un factor de 1:2, con lo que se obtuvo un total de 10 diluciones para cada compuesto. Una vez completadas, las placas con diluciones en filas y columnas se combinaron 1:1 para obtener una placa de fijación final con una concentración de 4X.
Las líneas celulares 449b, 778 y LP6 se cultivaron en RPMI1640 (ATCC, número de catálogo 30-2110) suplementado con un 10% de FBS (HyClone, número de catálogo SH30071.03) a 37 °C y un 5% de CO2. En todos los casos, las células se descongelaron a partir de patrones congelados, se expandieron a través de >1 pase utilizando diluciones 1:6. Las células se contaron y se evaluaron para determinar su viabilidad utilizando un analizador ViCell (Beckman-Coulter). La identidad de todas las líneas celulares se confirmó mediante la determinación del perfil de SNP.
Todas las células se sembraron con una concentración de 3.33x10A4 células/mL en 30 uL de medio RPMI1640 utilizando un BioTek MicroFill (BioTek). Se prepararon cuatro placas de 384 pocillos para cada línea celular (Greiner bio-one, número de catálogo 781091). Al día siguiente, se añadió el compuesto utilizando un manipulador de líquidos Bravo. Una de las cuatro placas (placa del Día 0), utilizada para determinar la viabilidad celular de la línea base, no recibió compuesto y se fijó y permeabilizó inmediatamente (tal como se describe más adelante). A las demás placas, se les añadió el compuesto y las placas se incubaron durante 72 h. Tras el periodo de incubación, se retiraron 10 ul del medio utilizando un instrumento lavador de microplacas ELx405 (BioTek/Thermo Scientific). A continuación, las células se fijaron y permeabilizaron durante 1 h (a temperatura ambiente) añadiendo 20 ul de una solución de fijación-permeabilización que contenía un 10% de paraformaldehído (SIGMA, P6148) y un 0.3% de Triton X-100 (Electron Microscopy Sciences, 22140) en PBS (SIGMA, P3744) utilizando el dispensador de placas WellMate (Matrix/Thermo Scientific, 201-10001) con un casete de 8 canales estándar (Matrix/Thermo Scientific, 201-30001).
Las células fijadas se lavaron tres veces retirando 20 ul de los pocillos con el instrumento lavador de microplacas y añadiendo 60 ul de PBS con el dispensador de placas. A continuación, después de retirar 60 ul de los pocillos, el ADN y la actina de las células se tiñeron utilizando Hoechst 33342 (Invitrogen, H3570, patrón de 10mg/ml en agua) y faloidina Alexa Fluor 488 (A12379, Invitrogen, patrón de 6.6 uM en metanol), respectivamente. Ambos colorantes se diluyeron 1:1000 en PBS y se añadieron 40 ul a cada pocillo utilizando el dispensador de placas y se incubaron durante 30 min (a temperatura ambiente). En el último paso, las células se lavaron tres veces con 60 ul de PBS. Las placas se sellaron utilizando un sellador de microplacas térmico PlateLoc (Agilent Technologies, G5402A) con sellos de aluminio agujereables (Agilent Technologies, 06644-001) a 178 grados centígrados durante 2,2 s. Se tomaron imágenes de las placas con el analizador InCell 2000 (GE Healthcare, 28-9534-63) utilizando un objetivo de 4x y los filtros de excitación/emisión DAPI, todos los núcleos por pocillo fueron capturados en una única imagen.
Las imágenes del analizador InCell 2000 (GE Healthcare, 28-9534-63) se registraron en formato TIFF y tenían un tamaño de 2048x2048 píxeles; capturaron el pocillo entero de una placa de 384 pocillos. Se estableció un proceso de análisis de imágenes automatizado utilizando comandos personalizados en la fuente abierta, un lenguaje estadístico de programación R y funciones del paquete EBImage de BioConductor. El objetivo era cuantificar el número de núcleos (células) viables por pocillo como una aproximación de la viabilidad celular. El proceso comprendía siete pasos: (I.) atenuación de la imagen para reducir el número de picos de intensidad, (II.) aplicación de una función umbral para separar el plano principal (señal) del fondo (ruido), (III.) identificación de máximos locales en el plano principal que sirvan como semillas para los núcleos, (IV.) filtración de los máximos locales que se encuentren cercanos, (V.) propagación de los núcleos procedentes de los máximos locales remanentes, (VI.) y extracción de las características en cuestión a partir de los núcleos propagados (números de núcleos, características de tamaño y características de intensidad). Como último paso (VII.), excluir residuos (por ejemplo, núcleos fragmentados) del recuento, los objetos identificados en pocillos tratados con DMSO y estaurosporina se utilizaron para obtener distribuciones de características para núcleos viables y fragmentados, respectivamente. Estas se utilizaron para fijar los puntos de corte que marcaban la diferencia entre los núcleos viables y fragmentados. El número de núcleos fragmentados se restó del número total de objetos identificados y el resultado se indicó como el recuento final para ese pocillo.
Los datos comprendieron mediciones por triplicado para cada condición de tratamiento (compuesto) y 189 réplicas de los pocillos tratados con DMSO. Los datos se normalizaron respecto a la mediana de mediciones en DMSO y se resumieron calculando la mediana de los triplicados. El análisis de los datos se llevó a cabo utilizando un analizador Chalice tal como se describe en (Lehar et al. 2009). Resumiendo, se determinó el porcentaje de inhibición promedio (respecto al control tratado con DMSO) para pocillos tratados con compuesto por triplicado para cada concentración de los compuestos y se
introdujo en la base de datos del analizador Chalice. Se utilizó la siguiente fórmula para calcular el porcentaje de inhibición (1-(valor/ día 3 DMSO promedio))*100). Se calculó la puntuación de exceso de HSA tal como se describe en (Lehar et al. 2009).
A continuación, se calculó la inhibición del crecimiento. En primer lugar, se determinó la viabilidad de la línea base (Día 0) cuantificando la viabilidad en 189 pocillos antes del tratamiento. La mediana de estas mediciones se restó de las mediciones al final del experimento para diferenciar entre los efectos del compuesto que conducían a «apoptosis» o «estasis». Las mediciones a las que se les había restado la línea base se importaron a Chalice para calcular la inhibición del crecimiento. Se utilizó la siguiente fórmula para calcular la inhibición del crecimiento: SI el valor < día 0 DMSO, ((valor - día 0 DMSO)/ día 0 DMSO)*100. SI el valor > día 0 DMSO, ((valor - día 0 DMSO)/(día 3 DMSO - día 0 DMSO))*100. Un resultado de inhibición del crecimiento de 0 = inhibición del crecimiento nula, 100 = estasis y 200 = apoptosis completa.
El Compuesto B y el Compuesto C como agentes individuales inhibieron fuertemente ambos el crecimiento de las tres líneas celulares. Los valores de CI50 para el Compuesto B fueron de 27,7 nM, 46,6 nM y 86 nM en células 449b, 778 y LP6, respectivamente. Los valores de CI50 para el Compuesto C fueron de 130 nM, 59,3 nM y 475 nM en 449b, 778 y LP6, respectivamente.
De forma combinada (Figuras 1 a 3), el tratamiento con el Compuesto B y Compuesto C provocó una inhibición del crecimiento sinérgica moderada en células LP6. La sinergia se calculó utilizando el modelo de HSA, el cual mide el efecto sobre el crecimiento respecto al que cabría esperar a partir de la dosis del agente individual más eficaz. En células LP6, la combinación del Compuesto B/ Compuesto C provocó una inhibición en exceso respecto a las dosis del agente individual más eficaz. En las líneas celulares 449b y 778, no se observó esta sinergia.
Tabla 2. Valores de CI50 untuaciones de siner ia
Leyenda de la Tabla 2: Presenta datos adicionales procedentes del ensayo de microscopía. La actividad antiproliferativa del Compuesto B y el Compuesto C se evaluó a través de los valores de CI50 (que se indican en nM). Se evaluó la posible interacción sinérgica entre el Compuesto B y el Compuesto C utilizando una puntuación de sinergia (Lehar et al., 2009) respecto al modelo de aditividad de Loewe. Los cálculos se llevaron a cabo utilizando el software de Chalice.
Ejemplo 3: Pautas posológicas diferentes para la combinación del Compuesto B y Compuesto C
Los datos en ratones demostraron que se perdió poca o nada de eficacia con un programa de dosificación intermitente en ratones. Se aconsejaría distribuir la misma dosis total por ciclo por lo que se refiere a la seguridad, pero puede ser que este no sea necesariamente el caso. La dosificación intermitente requirió una dosis más elevada que se administró de forma intermitente en comparación con la dosis diaria. Por lo tanto, se pueden utilizar las siguientes pautas posológicas en el tratamiento:
La dosificación intermitente del compuesto B, a saber, cada 3 semanas y cada 4 semanas, lleva a una seguridad mejorada y menos molestias para los pacientes.
Ejemplo 4: Ensayo clínico con la combinación del Compuesto B y Compuesto C
Se puede realizar un estudio clínico para evaluar la combinación del Compuesto B y el Compuesto C en el centro de salud. En este estudio, la selección de la dosis y la pauta posológica de los dos compuestos se puede basar en la información sobre la seguridad, eficacia y PK disponible en seres humanos para el Compuesto C, y la información preclínica sobre la seguridad, eficacia y PK para el Compuesto B, así como también una evaluación predeterminada de la posible interacción fármaco-fármaco para esta combinación.
El estudio se puede diseñar como un estudio abierto de múltiples centros para el Compuesto B combinado con el Compuesto C, que se administran por vía oral, en pacientes con liposarcoma que evolucionaron a partir y/o a pesar de una terapia previa. Ambos compuestos se pueden administrar una vez al día durante las primeras 2 semanas de un ciclo de 4 semanas (2 semanas con tratamiento, 2 semanas sin tratamiento).
Se pueden determinar los objetivos y los criterios de valoración relacionados tal como se describe en la Tabla 3.
Tabla 3 Objetivos y criterios de valoración relacionados
Objetivo_____________________________ Criterio de valoración___________________________________________ Primario
Fase Ib
Determinar el valor de MTD y/o RP2D del Incidencia de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en COMPUESTO B combinado con el inglés) durante el primer ciclo de tratamiento
COMPUESTO C Exposición al COMPUESTO B y COMPUESTO C tal como se mide _____________________________________ mediante parámetros PK (AUC0-24h para C1D14)____________________ Fase II
Evaluar la actividad antitumoral PFS según RECIST 1.1, evaluado por el investigador
preliminar del COMPUESTO B
combinado con el COMPUESTO C en un
liposarcoma_________________________
Secundario
Fase Ib/II
Caracterizar la seguridad y tolerabilidad Seguridad: Incidencia y gravedad de AE y SAE, incluidos los cambios en del COMPUESTO B combinado con el los valores de laboratorio y los signos vitales
COMPUESTO C Tolerabilidad: Reducciones, interrupciones de la dosis e intensidad de la dosis
Caracterizar las propiedades Perfiles de concentración en plasma frente al tiempo, parámetros PK del farmacocinéticas (PK) del COMPUESTO COMPUESTO B combinado con el COMPUESTO C y posible/s B combinado con el COMPUESTO C y metabolito/s cuando sea posible
posible/s metabolito/s cuando sea posible
Evaluar el efecto farmacodinámico (PD) Cambios respecto a la línea base de marcadores PD:
del COMPUESTO B combinado con el - En tejido tumoral (por ejemplo, p21, PUMA)
COMPUESTO C y una correlación
potencial con el resultado clínico
Fase Ib
Evaluar la actividad antitumoral BOR, ORR y PFS según RECIST v1.1, evaluados por el investigador preliminar del COMPUESTO B
combinado con el COMPUESTO C en un
liposarcoma
Fase II
Evaluar adicionalmente la actividad BOR, ORR y DOR según Recist v 1.1 evaluados por el investigador antitumoral del COMPUESTO B OS
combinado con el COMPUESTO C en un
liposarcoma_________________________
Exploratorio
Fase Ib/II
Modelo para describir la correlación Correlación entre la concentración de la dosis y la respuesta PK/PD (biomarcadores y/o eficacia)
Evaluar alteraciones genéticas en Alteraciones genéticas en múltiples genes relacionados con el cáncer en múltiples genes relacionados con el muestras tumorales en la línea base y en el avance de la enfermedad. cáncer en muestras tumorales y evaluar
su correlación con los resultados clínicos
AE evento adverso
BOR mejor respuesta global
DLT toxicidad limitante de la dosis
DOR duración de la respuesta
ORR tasa de respuesta global
OS supervivencia global
p21 inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1
PD farmacodinámica
PFS supervivencia libre de progresión
PK farmacocinética
PUMA modulador de la apoptosis cuya expresión está regulada por p53
RP2D dosis recomendada de la fase dos
SAE evento adverso grave
Claims (7)
1. Una combinación farmacéutica, que comprende
(i) (S)-5-(5-doro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-dorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(ii) dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en el tratamiento de un liposarcoma.
2. La combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un liposarcoma de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
3. La combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un liposarcoma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en forma de un kit de partes para la administración combinada, donde la (i) (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropi ridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y la
(ii) dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, se administran conjuntamente o independientemente a la vez o por separado en intervalos de tiempo.
4. La combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un liposarcoma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el liposarcoma es un liposarcoma bien diferenciado (WDLPS) o un liposarcoma desdiferenciado (DDLPS).
5. La combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un liposarcoma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el liposarcoma comprende MDM2 y/o CDK4 coamplificado.
6. La combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un liposarcoma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el cáncer comprende p53 funcional o p53 de origen natural.
7. La combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un liposarcoma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de una composición farmacéutica o un producto combinado.
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