BR112020017835A2

BR112020017835A2 - Agente de tratamento de epilepsia

Info

Publication number: BR112020017835A2
Application number: BR112020017835-7A
Authority: BR
Inventors: Hiroyuki Higashiyama; Hisashi Wakita; Yoshimasa Ito; Yoshihide Osada
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority date: 2018-03-20
Filing date: 2019-03-18
Publication date: 2020-12-29
Also published as: EP3769759A1; JPWO2019181854A1; WO2019181854A1; CA3092295A1; CN111801096A; EP3769759B1; US20210000771A1; IL276966A; JP7265526B2; RU2020128731A; KR20200132858A; AU2019239394A1; MX2020009100A; SG11202007200YA; US11660275B2; EP3769759A4; RU2020128731A3; CN111801096B

Abstract

trata-se de um agente de combinação que combina n-[(1s)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1h-inden-1-il]sulfamida com um antagonista de receptor de glutamato do tipo ampa, tal como 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-di-hidropiridina-2-ona ou 2-fluoro-6-(3-fluoro-8-oxo-7-(piridin-3-il)-7,8-di-hidro-6h-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin-9-il]benzonitrila, e que pode ser possivelmente usado como um agente de tratamento da epilepsia.

Description

“AGENTE DE TRATAMENTO DE EPILEPSIA” CAMPO DA TÉCNICA

[0001] A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para epilepsia que combina um derivado de indan-1-ilsulfamida e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. Mais especificamente, a mesma refere-se a um agente terapêutico para epilepsia que combina N-[(1S)- 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0002] A epilepsia é uma das doenças mais comuns do sistema nervoso central, afetando mais de 50.000.000 ou mais pessoas em todo o mundo. A OMS define a mesma como "doença crônica do cérebro de várias causas, caracterizada por convulsões recorrentes (convulsões epilépticas) devido à descarga excessiva de neurônios cerebrais, acompanhada de constatações clínicas e laboratoriais altamente variáveis".

[0003] Exemplos de tipos conhecidos de convulsões epilépticas incluem convulsões parciais tais como convulsões parciais simples, convulsões parciais complexas e convulsões generalizadas secundárias, bem como convulsões ausentes, convulsões mioclônicas, convulsões clônicas, convulsões tônicas, convulsões tônica-clônica e cataplexia. Os tipos conhecidos de epilepsia intratável incluem a síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, esclerose tuberosa, síndrome de Dravet e síndrome do X frágil. O tratamento para epilepsia é focado em terapia farmacológica com fármacos antiepilépticos (AED). O objetivo de fármacos de epilepsia é eliminar convulsões epilépticas ao mesmo tempo em que se evita efeitos colaterais do tratamento. O tratamento que usa fármaco antiepilépticos geralmente se inicia com um único agente. O tratamento de fármaco único será, geralmente, realizado com 2 ou 3 tipos diferentes de fármacos, e caso seja constatado como ineficaz, pode ser seguido de terapia de combinação. Cerca de 70% de pacientes recém diagnosticados com epilepsia podem esperar remissão de convulsões com tratamento com fármaco antiepiléptico. Para os 30% de pacientes restantes, no entanto, as convulsões epilépticas são difíceis de suprimir mesmo com terapia de combinação que usam fármaco existentes. Existe, portanto, uma necessidade pelo desenvolvimento de uma terapia de combinação altamente eficaz.

[0004] Exemplos de fármacos que são comercializados para tratamento de epilepsia incluem carbamazepina, etosuximida, fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato de sódio, zonisamida, felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato, tiagabina, levetiracetam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, pregabalina, lacosamida, rufinamida, trimetadiona, sultiame, acetazolamida, vigabatrina, fármaco baseados em benzodiazepina (tal como clonazepam, clobazam, nitrazepam e diazepam), perampanel e retigabina (NPL 1). Esses fármacos antiepilépticos existentes exibem seus efeitos suprimindo a superexcitação de neurônios.

[0005] Um dos principais problemas da terapia farmacológica com fármacos antiepilépticos são sintomas tóxicos (sintomas como tontura, nistagmo, diplopia, sonolência, vômitos, ataxia, sintomas neurológicos, mal- estar e perda de vontade) resultantes da supressão da função neural. Esses são efeitos colaterais que se manifestam de maneira dependente da dose para a maioria dos fármacos antiepiléticos convencionais e constituem um grande problema que restringe a seleção e a dosagem de agentes terapêuticos. Eles também diminuem significativamente a qualidade de vida de pacientes com epilepsia que necessitam do uso prolongado dos fármacos. Reduzir as dosagens dos ingredientes ativos individuais em agentes de combinação pode potencialmente criar divergência entre doses eficazes e doses neurotóxicas, permitindo, assim, que tratamento mais seguro e mais eficaz seja fornecido não apenas para casos com resistência aos tratamentos farmacológicos, mas também para casos de epilepsia em geral.

[0006] Relatou-se que os derivados de indan-1-ilsulfamida, tal como N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida (abaixo no presente documento também chamado de "composto (Ia)"), N-[(1S)-2,2,4,7- tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida (abaixo no presente documento também chamado de "composto (Ib)") e (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)sulfamida (abaixo no presente documento também chamado de "composto (Ic)") representado pelas fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic), respectivamente, exibem um efeito melhorador na gravidade da convulsão (pontuação) em modelos de inflamação de camundongos, um tipo de modelo de epilepsia, e são úteis como agentes de tratamento de epilepsia (PTL 1).

[0007] Os receptores de glutamato do tipo AMPA desempenham um importante papel na geração de ondas de epilepsia e sua propagação através das sinapses. Os antagonistas de receptores de glutamato do tipo AMPA inibem a ativação de receptores de glutamato do tipo AMPA pós- sinápticos por glutamato, suprimindo a superexcitação dos nervos e reduzindo convulsões epilépticas. Relatou-se até hoje uma grande quantidade de antagonistas de receptores de glutamato do tipo AMPA. Dentre os fármacos mencionados anteriormente que estão sendo comercializados para o tratamento de epilepsia, perampanel (3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-di- hidropiridin-2-ona) representado pela fórmula química (II) (também chamado, abaixo no presente documento, de "composto (II)") é um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA.

[0008] O grupo de compostos de piranodipiridina que inclui compostos representados pela fórmula química (III) (também chamados de "composto (III)” abaixo no presente documento) também exibem antagonismo para receptores de glutamato do tipo AMPA, e são relatados como úteis como agentes de tratamento de epilepsia (PTL 2).

Lista de Citações Literatura de Patente

[0009] [PTL 1] Publicação de Patente Internacional de nº WO2013/191144 [PTL 2] Publicação de Patente Internacional de nº WO2017/82288 Literatura Não Patentária

[0010] [NPL 1] Shrivastava et al., "An overview on antiepileptic drugs", Drug Discoveries & Therapeutics., Vol. 6, n° 4, p. 178 a 193, 2012

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema da Técnica

[0011] É um objetivo da presente invenção fornecer um agente de combinação que exibe uma ação anticonvulsiva poderosa e tem um potencial para uso como um agente terapêutico para epilepsia.

SOLUÇÃO DO PROBLEMA

[0012] De modo a solucionar esse problema, os presentes inventores realizaram uma ávida investigação pelo uso de um modelo de convulsão induzida por som em camundongos e um modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos. Como resultado, contatou-se que a combinação de um derivado de indan-1-ilsulfamida e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA notavelmente inibe convulsões induzida por som em um modelo de convulsão induzida por som em camundongos. Após pesquisa adicional pelo uso de um modelo de estado epiléptico de lítio- pilocarpina em ratos, constatou-se que a combinação de um derivado de indan- 1-ilsulfamida e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA notavelmente inibe convulsões de estado epiléptico, e a invenção foi concluída a partir disso.

[0013] Especificamente, a invenção se relaciona com os seguintes <1> a <14>. <1> Um agente terapêutico para epilepsia para uso combinado de N- [(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. <2> Um agente terapêutico para epilepsia para administração simultânea ou separada de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. <3> Um agente terapêutico para epilepsia, que compreende N-[(1S)- 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. <4> O agente terapêutico, de acordo com um dentre <1> a <3> acima, em que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é um composto selecionado dentre o seguinte grupo que consiste em: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-di-hidropiridin-2-ona,

9-(2-clorofenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)- ona,

2-fluoro-6-(7-(5-metoxipiridin-3-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

2-fluoro-6-(7-(6-metilpiridin-3-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

9-(2-cloro-3-fluorofenil)-7-(6-metilpiridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridina-8(7H)-ona,

2-fluoro-6-(7-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

7-(piridin-3-il)-9-(2,3,5,6-tetrafluorofenyl)-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridina-8(7H)-ona,

3-(8-oxo-7-(tiofen-3-il)-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin-9- il)picolinonitrila,

3-(8-oxo-7-(tiofen-3-il)-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin-9- il)pirazina-2-carbonitrila,

9-(2-fluorofenil)-7-fenil-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)-ona,

2-(7-(4-fluorofenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin- 9-il)benzonitrila,

3-(7-(4-fluorofenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin- 9-il)picolinonitrila,

3-(7-(2-fluorofenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin- 9-il)picolinonitrila,

3-(3-fluoro-8-oxo-7-fenil-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin- 9-il)picolinonitrila,

2-fluoro-6-(3-fluoro-8-oxo-7-(piridin-3-il)-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

2-fluoro-6-(7-(5-fluoropiridin-3-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

2-fluoro-6-(10-fluoro-3-oxo-4-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-3H- cromeno[3,4-b]piridin-2-il)benzonitrila,

9-(2-cloro-3-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridina-8(7H)-ona,

2-fluoro-6-(8-oxo-7-(pirimidin-5-il)-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

3,6-difluoro-2-(8-oxo-7-(piridin-3-il)-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

2-(7-(5-cloropiridin-3-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridin-9-il)-6-fluorobenzonitrila,

2-fluoro-6-(7-(2-metilpirimidin-5-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila, e

9-(3-fluoro-2-metilfenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridina-8(7H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <5> O agente terapêutico, de acordo com um dentre <1> a <3> acima, em que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é 3-(2- cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-di-hidropiridin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <6> O agente terapêutico, de acordo com um dentre <1> a <3> acima, em que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é um composto selecionado dentre o seguinte grupo que consiste em: 9-(2-clorofenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)- ona,

9-(2-fluorofenil)-7-fenil-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)-ona,

2-fluoro-6-(7-(2-metilpirimidin-5-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

e 9-(3-fluoro-2-metilfenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridina-8(7H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <7> O agente terapêutico, de acordo com um dentre <1> a <3> acima, em que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é 2-fluoro- 6-(3-fluoro-8-oxo-7-(piridin-3-il)-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin-9-

il)benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <8> Um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA para tratamento de epilepsia por uso em combinação com N-[(1S)-2,2,5,7- tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <9> N-[(1S)-2,2,5,7-Tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de epilepsia por uso em combinação com um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. <10> Um método para tratar epilepsia, para uso combinado de N- [(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. <11> Uma composição farmacêutica que compreende N-[(1S)- 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA e um excipiente. <12> Um kit compreendendo: uma composição farmacêutica que compreende N-[(1S)-2,2,5,7- tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente, e uma composição farmacêutica que compreende um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA e um excipiente. <13> O uso de um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA para produção de um agente terapêutico para epilepsia pelo uso em combinação com N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. <14> Uso de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para produção de um agente terapêutico para epilepsia pelo uso em combinação com um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. Os compostos representado pelas fórmulas (III) to (XXIV) serão chamados doravante de "compostos (III) a (XXIV)".

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0014] A presente invenção fornece um fármaco que combina um derivado de indan-1-ilsulfamida e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA. O fármaco exibe um efeito antiepiléptico mais notável do que quando cada um dos componentes é usado independentemente, e tem um potencial para uso como um agente terapêutico para epilepsia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0015] A Figura 1 mostra o efeito da combinação do composto (Ia) e composto (II) em um modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos, para Exemplo de Teste 2.

A Figura 2 mostra o efeito da combinação do composto (Ia) e composto (XVI) em um modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos, para o Exemplo de Teste 3.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES

[0016] A presente invenção será agora explicada em detalhe.

[0017] Os composto (Ia), (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser produzido pelo método descrito no documento n o PTL 1, por exemplo. O composto (II) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser produzido pelo método descrito na Publicação de Patente Internacional de nº WO2006/004100, por exemplo. Os compostos (III) a (XXIV) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos pelo método descrito no documento no PTL 2, por exemplo.

[0018] Um "sal farmaceuticamente aceitável" não é particularmente restrito, desde que seja formado com o composto da invenção, e exemplos específicos incluem sais de adição de ácido tal como sais de ácido inorgânico, sais de ácido orgânico ou sais de aminoácidos ácidos.

[0019] Os exemplos de sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico. Os exemplos de sais de ácidos orgânicos incluem sais de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido lático, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.

[0020] Os exemplos de sais de aminoácidos ácidos incluem sais de ácido aspártico e ácido glutâmico.

[0021] O agente terapêutico da invenção pode ter composto (Ia), (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA, isto é, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulados separadamente e ambos administrados ou simultaneamente ou separadamente. As duas preparações também podem ser colocadas em uma embalagem única como um kit de formulação. Ambos os compostos também podem ser incluídos em uma única formulação.

[0022] O agente terapêutico da invenção pode ser produzido pela mistura de aditivos farmaceuticamente aceitáveis com composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou um composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O agente de tratamento da epilepsia da invenção pode ser produzido por um método conhecido, tal como o método descrito em General Rules for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia, 16a Edição. O agente terapêutico da invenção pode ser apropriadamente administrado a um paciente conforme adequado para a forma de dosagem.

[0023] A dose de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no agente terapêutico da invenção diferirá dependendo da gravidade dos sintomas, da idade, gênero, peso corporal e sensibilidade do paciente, do método e instante da administração, e do tipo de formulação médica, mas, geralmente, a dose diária para administração oral a um adulto (60 kg de peso corporal) será 100 μg a 5 g, ou alternativamente 300 μg a 3 g ou, ainda alternativamente, 1 mg a 1 g, ou para administração injetada, 30 μg a 1 g, alternativamente 30 μg a 500 mg ou, ainda alternativamente, 50 μg a 300 mg, dada ou uma vez ou em porções divididas.

[0024] A dosagem do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no agente terapêutico da invenção pode ser selecionada conforme apropriado, da maneira descrita acima. Para administração oral a um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária será, geralmente, 10 μg a 500 mg, alternativamente 30 μg a 300 mg ou, ainda alternativamente, 50 μg a 100 mg, ou para administração injetada, 3 μg a 100 mg, alternativamente 10 μg a 100 mg ou, ainda alternativamente, 10 μg a 50 mg, dada ou uma vez ou em porções divididas.

[0025] A dose de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no agente terapêutico da invenção e a dose do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diferirão dependendo da gravidade dos sintomas, da idade do paciente, do gênero, do peso corporal e sensibilidade, do método e instante da administração e do tipo de formulação médica. Geralmente, para administração oral a um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será 100 μg a 5 g e a administração diária do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será 10 μg a 500 mg, dada oralmente ou uma vez ou em porções divididas. Alternativamente, para administração oral a um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser 300 μg a 3 g, e a administração diária do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) to (XXIV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser 30 μg a 300 mg, dada ou uma vez ou em porções divididas. Ainda alternativamente, para administração oral para um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser 1 mg a 1 g e a administração diária do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser 50 μg a 100 mg, dada ou uma vez ou em porções divididas. Geralmente, para administração injetada a um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será 30 μg a 1 g e a administração diária do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será 3 μg a 100 mg, dada oralmente ou uma vez ou em porções divididas. Alternativamente, para administração injetada a um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser 30 μg a 500 mg, e a administração diária do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) to (XXIV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será 10 μg a 100 mg, dada ou uma vez ou em porções divididas. Ainda alternativamente, para administração injetada a um adulto (60 kg de peso corporal), a administração diária de composto (Ia), (Ib) ou (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser 50 μg a 300 mg, e a administração diária do composto selecionado dentre o grupo que consiste em composto (II) e compostos (III) a (XXIV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será 10 μg a 50 mg, dada ou uma vez ou em porções divididas.

EXEMPLOS

[0026] [Exemplos de teste farmacológico] Os presentes inventores realizaram pesquisa pelo uso de um modelo de convulsão induzida por som em camundongos para confirmar os efeitos supressores nas convulsões. Também conduzimos pesquisa pelo uso de um modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos para confirmar os efeitos supressores contra convulsões de estado epiléptico.

[0027] [Exemplo de Teste 1] Teste de confirmação para efeito supressor contra convulsões pelo uso do modelo de convulsão induzida por som em camundongos Um teste de modelo de convulsão induzida por som em camundongos foi realizado para confirmar o efeito supressor em convulsões. A convulsão tônica induzida por estimulação sonora é usada como o índice para avaliação nesse modelo (European Journal of Pharmacology, 222, p. 193 a 203(1992)). <Método> Camundongos DBA/2 JJcl machos de 3 semanas de idade (Clea

Japan, Inc.) foram fornecidos para o teste (n = 5 para cada tratamento, total de 2 vezes). A convulsão tônica induzida por estimulação sonora foi usada como o indicador para avaliação (consulte a publicação mencionada anteriormente). O composto (Ia) e/ou composto (II) foi dissolvido em uma solução de 0,4% de metil celulose/5% de cremofor/5% de ácido clorídrico 1 N/10% de dimetil sulfóxido para uma dose administrada de 20 ml/kg cada para preparar amostras que foram administradas oralmente. Uma solução misturada sem o composto (veículo) foi usada como um controle negativo. A composição do grupo foi como mostrado na Tabela 1. Estímulo sonoro (11 kHz, 115 dB, duração: 30 s) foi realizado 30 minutos após administração das amostras, para induzir convulsões. Imediatamente após a cessação da estimulação sonora, convulsão tônica foi avaliada pela observação da presença ou ausência da extensão de membro posterior. A porcentagem em cada grupo administrado que exibe convulsão tônica (% de convulsão tônica) foi calculada. Com base na % de convulsão tônica calculada, as doses com 50% de eficácia para o composto (Ia) administrado ao grupo sozinho, o composto (II) administrado ao grupo sozinho, e o grupo administrado com uma combinação de composto (Ia) e composto (II) (composto (Ia) ED50, composto (II) ED50 e mistura ED50, respectivamente) foram calculadas por análise de regressão. Seguindo um método descrito na literatura (Epilepsia, 44, p. 1.003 a

1.013(2003)), o valor de ED50 aditivo teórico (adição de ED50) foi calculado e o método de isobolograma foi usado para avaliação, como sinergia quando a razão de mistura de ED50/adição de ED50 foi menor que 0,7, adição quando foi 0,7 a 1,3, e antagonismo quando foi maior que 1,3. <Resultados> O ED50 para cada grupo administrado no modelo de convulsão induzida por som em camundongos é mostrado na Tabela 2. Calculou-se que o valor de ED50 aditivo teórico (adição de ED50) era 26 mg/kg. Uma vez que o resultado foi uma razão de mistura de ED50/adição de ED50 de 0,58 (Tabela 3), demonstrou-se que a combinação do composto (Ia) e composto (II) exibiu um efeito anticonvulsivo sinérgico. Esse resultado indica que os fármacos da invenção exibem um efeito supressor notável contra convulsões.

[0028] [Tabela 1] Número do Grupo Tratamento 1 Veículo 2 25 mg/kg de composto (Ia) 3 50 mg/kg de composto (Ia) 4 100 mg/kg de composto (Ia) 5 200 mg/kg de composto (Ia) 6 0,125 mg/kg de composto (II) 7 0,25 mg/kg de composto (II) 8 0,5 mg/kg de composto (II) 9 1 mg/kg de composto (II) 10 7,5 mg/kg de composto (Ia) + 0,05 mg/kg de composto (II) 11 15 mg/kg de composto (Ia) + 0,1 mg/kg de composto (II) 12 30 mg/kg de composto (Ia) + 0,2 mg/kg de composto (II) 13 60 mg/kg de composto (Ia) + 0,4 mg/kg de composto (II)

[0029] [Tabela 2] Composto ED50 (Ia) 53 mg/kg (II) 0,33 mg/kg (Ia) + (II) 15 mg/kg

[0030] [Tabela 3] ED50mix 15 mg/kg ED50add 26 mg/kg Razão (ED50mix/ED50add) 0,58 Avaliação Sinergia

[0031] [Exemplo de Teste 2] Teste de confirmação (1) para efeito supressor contra convulsões de estado epiléptico pelo uso de modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos Um teste de modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos foi conduzido para confirmar os efeitos supressores contra convulsões de estado epiléptico.

O grau de picos das ondas cerebrais induzido pelo fármaco é usado como o índice para avaliação nesse modelo (Journal of Neuroscience Methods, 172, p. 143 a 157(2008)). <Método> Os eletrodos de EEG foram embutidos no osso craniano sob anestesia de mistura de 3 componentes (2 mg/kg de midazolam, 0,15 mg/kg de cloridrato de medetomidina, 2,5 mg/kg tartrato butorfanol, administração subcutânea). Após pelo menos 2 dias de recuperação em seguida à cirurgia, cloreto de lítio foi administrado intraperitonialmente (127 mg/kg de dose, 1 ml/kg de volume administrado). Após um dia, cloridrato de pilocarpina (30 mg/kg de dose, 5 ml/kg de volume administrado) e (-)-brometo de escopolaminemetila (5 mg/kg de dose, 1 ml/kg de volume administrado) foram administrados intraperitonialmente de maneira contínua para induzir convulsões.

Apenas animais que exibiram convulsões com uma pontuação de convulsão de 4 ou mais foram usados para o experimento.

A tabela 4 mostra a correspondência entre pontuação e sintomas de convulsão.

Em 30 minutos após a confirmação visual de uma pontuação de convulsão de 4 ou mais, o veículo, ou amostra, foi administrado na veia caudal (volume administrado: 1 ml/kg, taxa de injeção: nivelada). A composição do grupo foi como mostrado na Tabela 5. As ondas cerebrais foram registradas continuamente até 1 hora após a administração do veículo ou amostra.

O software de análise de ondas cerebrais (SleepSign da Kissei Comtec Co., Ltd., Prefeitura de Nagano) foi usado para calcular a potência total (μV2) para cada época estabelecida (4 segundos/época) a partir dos dados de ondas cerebrais para cada indivíduo (frequência de alvo de análise: ≥5 Hz, <100 Hz). Após excluir épocas que contêm ruído devido ao movimento dos animais, o período de 10 minutos antes da administração foi direcionado e a potência média (μV2) por época em cada frequência foi calculada, após o qual todas as faixas de frequências foram totalizadas para obter a potência total anterior (μV2) para cada indivíduo. A análise de FFT foi realizada pelo período de 1 hora após a administração da mesma maneira, para calcular a potência total posterior (μV2) para cada indivíduo. A porcentagem (%) da potência total posterior em relação à potência total anterior ((potência total posterior/potência total anterior) × 100) foi calculada para cada indivíduo, e a análise estatística foi realizada. A significância estatística entre o grupo de veículo e o grupo a quem foi administrada a combinação de composto (Ia) e composto (II) foi determinada pelo teste t não pareado. Após análise de uma via da variância para determinar a significância estatística entre o composto (Ia) administrado ao grupo sozinho e o composto (II) administrado ao grupo sozinho, e o grupo a quem foi administrada a combinação de composto (Ia) e composto (II), um teste de LSD Fisher foi realizado para casos significativos. O nível de significância foi considerado como 5% em ambos os lados. <Resultados> A Figura 1 mostra o efeito da combinação do composto (Ia) e composto (II) em um modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos. O grupo a quem foi dado a combinação de composto (Ia) e composto (II) exibiu um efeito inibidor de convulsão significativo em comparação com o grupo de veículo. O grupo a quem foi dado a combinação de composto (Ia) e composto (II) exibiu um aumento significativo no efeito inibidor de convulsão, até mesmo em comparação com o grupo a quem foi dado o composto (Ia) sozinho e o grupo a quem foi dado o composto (II) sozinho. Esse resultado demonstra que os fármacos da invenção têm efeitos inibidores de convulsão notáveis contra convulsões de estado epiléptico.

[0032] [Exemplo de Teste 3] Teste de confirmação (2) para efeito supressor contra convulsões de estado epiléptico pelo uso de modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos Um teste de modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos foi conduzido para confirmar os efeitos supressores contra convulsões de estado epiléptico. <Método> Ratos SD machos com seis semanas de idade (Charles River Laboratories, Japan Inc.) foram fornecidos para o teste.

O cloreto de lítio foi administrado intraperitonialmente (127 mg/kg de dose, 1 ml/kg de volume administrado). Após um dia, cloridrato de pilocarpina (30 mg/kg de dose, 5 ml/kg de volume administrado) e (-)-brometo de escopolaminemetila (5 mg/kg de dose, 1 ml/kg de volume administrado) foram administrados intraperitonialmente de maneira contínua para induzir convulsão.

Em 30 minutos após a confirmação visual de uma pontuação de convulsão de 4 ou mais, o veículo, ou amostra, foi administrado na veia caudal (volume administrado: 1 a 4 ml/kg, taxa de injeção: nivelada). A composição do grupo foi como mostrado na Tabela 6. A convulsão foi pontuada em 1 hora após administração do composto, como mostrado na Tabela 4. A significância estatística entre o grupo de veículo e o grupo a quem foi dado o composto (Ia) sozinho, o grupo a quem foi dado composto (XVI) sozinho, e o grupo a quem foi dado a combinação de composto (Ia) e composto (XVI) foi determinada pelo teste estatístico de Holm-Sidak.

A significância estatística entre o grupo a quem foi dado composto (Ia) sozinho e o grupo a quem foi dado composto (XVI) sozinho, e o grupo a quem foi dado a combinação de composto (Ia) e composto (XVI), foi também determinada pelo teste estatístico de Holm-Sidak.

O nível de significância foi considerado como 5% em ambos os lados. <Resultados> A Figura 2 mostra o efeito da combinação de composto (Ia) e composto (XVI) em um modelo de estado epiléptico de lítio-pilocarpina em ratos. O grupo a quem foi dado a combinação de composto (Ia) e composto (XVI) exibiu um efeito inibidor de convulsão significativo em comparação com o grupo de veículo. O grupo a quem foi dado a combinação de composto (Ia) e composto (XVI) exibiu um aumento significativo no efeito inibidor de convulsão, até mesmo em comparação com o grupo a quem foi dado o composto (Ia) sozinho e o grupo a quem foi dado o composto (XVI) sozinho. Esse resultado demonstra que os fármacos da invenção têm efeitos inibidores de convulsão notáveis contra convulsões de estado epiléptico.

[0033] [Tabela 4] Pontuação de Sintomas convulsão 0 Sem convulsão 1 Clônus facial leve e piscando 2 Clônus facial severo, oscilação da cabeça, mastigação 3 Clônus unilateral ou alternativo do membro anterior 4 Clônus bilateral do membro anterior e em pé 5 Clônus bilateral do membro anterior em pé e caindo

[0034] [Tabela 5] Número do Tratamento Grupo 1 Veículo 2 75 mg/kg de composto (Ia) 3 1 mg/kg de composto (II) 4 75 mg/kg de composto (Ia) + 1 mg/kg de composto (II)

[0035] [Tabela 6] Número do Tratamento Grupo 1 Veículo 2 75 mg/kg de composto (Ia) 3 2 mg/kg de composto (XVI) 4 75 mg/kg de composto (Ia) + 2 mg/kg de composto (XVI)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Agente terapêutico para epilepsia caracterizado pelo fato de que é para uso combinado de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA.

2. Agente terapêutico para epilepsia caracterizado pelo fato de que é para administração simultânea ou separada de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA.

3. Agente terapêutico para epilepsia caracterizado pelo fato de que compreende N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA.

4. Agente terapêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é um composto selecionado dentre o grupo a seguir que consiste em: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-di-hidropiridin-2-ona, 9-(2-clorofenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)- ona, 2-fluoro-6-(7-(5-metoxipiridin-3-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

9-(2-fluorofenil)-7-fenil-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)-ona,

2-fluoro-6-(7-(2-metilpirimidin-5-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila, e 9-(3-fluoro-2-metilfenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4- b']dipiridina-8(7H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

5. Agente terapêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-di-

hidropiridin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Agente terapêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é um composto selecionado dentre o grupo a seguir que consiste em: 9-(2-clorofenil)-7-(piridin-3-il)-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)- ona, 2-fluoro-6-(7-(5-metoxipiridin-3-il)-8-oxo-7,8-di-hidro-6H-pirano[3,2- b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila,

9-(2-fluorofenil)-7-fenil-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridina-8(7H)-ona,

7. Agente terapêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor de glutamato do tipo AMPA é 2-fluoro-6-(3-fluoro-8-oxo-7-(piridin-3-il)-7,8-di-

hidro-6H-pirano[3,2-b:5,4-b']dipiridin-9-il)benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.