KR20050094843A

KR20050094843A - 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20050094843A
Application number: KR1020057012925A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 비. 란다우; 쉐릴 엘. 밀러; 칼 브루스 토르
Original assignee: 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-01-13
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2005-09-28
Also published as: EP1567163A2; ES2285407T3; PL378369A1; DE602004005814T2; MXPA05007379A; CA2512022A1; JP2006516977A; US7094786B2; EP1567163A4; EP1567163B1; US20040254171A1; NZ541009A; AU2004204827A1; US20040147510A1; ATE359079T1; AU2004204827B2; DE602004005814D1; BRPI0406748A; WO2004062624A3; US20040254172A1

Abstract

본 발명은 치료를 필요로 하는 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료가 필요한 피검체에게 5-HT3 수용체 길항제 활성 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI) 활성을 가지는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 제 1양의 5-HT3 수용체 길항제 및 제 2양의 NARI을 동시투여하는 것을 포함하는 상기 치료가 필요한 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법으로서, 제 1양 및 제 2양은 함께 치료적 유효량을 포함하거나 각각이 치료적 유효량으로 존재하는 방법과 추가적으로 관련된다. 또한 본 발명의 방법은 NARI를 단독을 투여하은 것을 포함한다.

Description

욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법 {METHOD OF TREATING NAUSEA, VOMITING, RETCHING OR ANY COMBINATION THEREOF}

도 1은 시간당 시스플라틴 유도 시스플라틴 구역질 대 운반체의 5mg/kg 용량에서 처리된 수컷 흰족제비에서의 시스플라틴 투여 후 시간의 막대 그래프이다.

도 2는 시간당 시스플라틴 유도 시스플라틴 구토 대 운반체의 5mg/kg 용량에서 처리된 수컷 흰족제비에서의 시스플라틴 투여 후 시간의 막대 그래프이다.

도 3은 5mg/kg 용량에서 시스플라틴을 처리한 후, 5mg/kg 또는 10mg/kg에서 온단세트론을 처리하거나 운반체 단독으로 처리한 수컷 희족제비에서의 시스플라틴 유도 구토 현상(조합된 구역질 또는 구토)의 총수의 막대 그래프이다.

도 4는 5mg/kg 용량에서 시스플라틴을 처리한 후, 5mg/kg 또는 10mg/kg에서 온단세트론을 처리하거나 운반체 단독으로 처리한 수컷 희족제비에서의 제 1 시스플라틴 유도 구토 현상(구역질 또는 구토)의 잠복기상에서 온단세트론 효과의 막대 그래프이다.

도 5는 5mg/kg 용량에서 시스플라틴을 처리한 후, MCI-225(1mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg)의 단일 용량, 3시간 간격으로 2번의 30mg/kg 용량 또는 운반체 단독으로 처리한 수컷 희족제비에서의 시스플라틴 유도 구토 현상(조합된 구역질 또는 구토)의 총수의 막대 그래프이다.

도 6은 5mg/kg 용량에서 시스플라틴을 처리한 후, MCI-225(1mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg)의 단일 용량, 3시간 간격으로 2번의 30mg/kg 용량 또는 운반체 단독으로 처리한 수컷 희족제비에서의 제 1 시스플라틴 유도 구토 현상(구역질 또는 구토)의 잠복기상에서 온단세트론 효과의 막대 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 방법과 관련된다.

모노아민 신경전달물질:

노르아드레날린 (또한 노르에피네프린으로서 언급됨), 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT) 및 도파민과 같은 모노아민 신경전달물질이 공지되어 있고, 상기 신경전달물질에 있어서의 장애는 우울증과 같은 많은 유형의 질환에서 지적되었다. 신경전달물질은 뉴런의 말단으로부터 시냅스 틈새로 일컬어지는 작은 간격을 거쳐 이동하여 제 2 뉴런의 표면상에 있는 수용체 분자와 결합한다. 이러한 결합은 시냅스후 뉴런에서의 반응 또는 변화를 개시하거나 활성화시키는 세포내 변화를 유발한다. 비활성화는 주로 신경전달물질이 시냅스전 뉴런으로 다시 전달되어 발생하고, 이것은 재흡수라 말한다. 상기 뉴런은 중추신경계(CNS) 및 장 신경계(ENS) 둘 모두에서 발견될 수 있다.

노르아드레날린 및 노르아드레날린 재흡수 억제제:

본원에서 사용된 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI)라는 용어는 노르아드레날린 전달체 기능을 억제할 수 있는 물질(예컨대, 분자, 화합물)이다. 예를 들어, NARI는 상기 전달체에 대한 노르아드레날린 전달체의 리간드의 결합을 억제하고/억제하거나 전달을 억제할 수 있다(예컨대, 노르아드레날린의 흡수 또는 재흡수). 피검체에서 노르아드레날린 전달 기능의 억제는 그 자체로서 생리적으로 활성있는 노르아드레날린의 농도에서 증가를 초래할 수 있다. 노르아드레날린성 재흡수 억제제 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(NERI)는 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI)와 동의어인 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 노르아드레날린 전달체는 천연으로 발생한 노르아드레날린 전달체 (예컨대, 포유동물 노르아드레날린 전달체(예컨대, 인간(호모 사피엔스) 노르아드레날린 전달체, 뮤린(예컨대, 랫트, 마우스) 노르아드레날린 전달체)) 및 상응하는 천연으로 발생한 노르아드레날린 전달체의 것과 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질(예컨대, 재조합 단백질)을 말한다. 이 용어는 다형 또는 대립 변이체 및 스플라이스 변이체와 같은 천연으로 발생한 변이체를 포함한다.

특정 구체예에서, NARI는 노르아드레날린 전달체에 대한 리간드 (예컨대, 노르아드레날린과 같은 천연 리간드, 또는 니소세틴과 같은 다른 리간드)의 결합을 억제할 수 있다. 다른 구체예에서, NARI는 노르아드레날린 전달체에 결합할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, NARI는 노르아드레날린 전달체에 결합하여, 상기 전달체에 대한 리간드의 결합을 억제하고 상기 리간드의 전달을 억제할 수 있다. 또다른 바람직한 구체예에서, NARI는 노르아드레날린 전달체에 결합하여, 전달을 억제할 수 있다.

화합물의 NARI 활성은 적합한 검정법을 적용시켜 측정될 수 있다. 보다 구체적으로, 노르아드레날린 재흡수에 대한 억제 상수(Ki)를 측정하기 위해, 노르아드레날린(NA) 흡수의 억제를 모니터링하는 검정법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 방사선표지된 노르아드레날린, 예컨대 [³H]NA 및 관심있는 시험 화합물을 뇌 조직 또는 적합한 이의 분획물, 예를 들어 랫트의 뇌 조직으로부터의 시냅토솜 분획물(일반적으로 허용되는 기술에 따라 수집 및 분리됨)과 함께 흡수에 적합한 조건하에 인큐베이션하고, 조직 또는 분획물 중의 [³H]NA의 흡수량이 측정될 수 있다(예컨대, 액체 섬광 분광법에 의해). 비선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값이 산출될 수 있다. 이후 억제 상수인 Ki 값이 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 IC₅₀ 값으로부터 산출될 수 있다:

상기 식에서,

[L]은 검정법에서 사용된 유리 방사선리간드의 농도이고 K_d는 방사선리간드의 평형 해리 상수이다. 비특이적인 흡수를 측정하기 위해, 동일한 검정에 따라 인큐베이션을 수행할 수 있으나, 4℃에서 시험 화합물이 존재하지 않는다 (즉, 흡수에 적합하지 않은 조건하에).

바람직한 구체예에서, NARI 활성은 문헌[Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997)]에 상세히 기술된 방법에 따라, 상기 기술된 방사선리간드 흡수 검정법을 사용하여 측정된다.

구체적으로, 랫트의 두상을 제거하고 피질, 시상하부, 해마 및 줄무늬 조직을 신속하게 해부된다. 조직은 10 부피의 빙냉 0.32 mol/L 수크로오스에서 균질화된다(테플론 막자를 이용한 포터 균질화기). P₂ 분획물은 1000 x g에서 10분 및 11500 x g에서 20분 동안의 원심분리에 의해 수득되고, 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 인산염 완충액(pH 7.4)(124 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl, 20 mmol/L Na₂HPO₄, 1.2 mmol/L KH₂PO₄, 1.3 mmol/L MgSO₄, 0.75 mmol/L CaCl₂, 10 mmol/L 글루코오스)에 현탁된다. [³H]NA 흡수 검정법이 피질 및 시상하부 시냅토솜상에서 수행된다.

검정 튜브는 방사선표지된 노르아드레날린, 0.2 mL 부피의 [³H]NA, 0.1 mL의 부피에서 농도가 5 이상인 화합물, 및 0.5 mL 부피의 상기 기술된 산화된 완충액을 함유한다. 37℃에서 5분 동안 예비인큐베이션한 후, 0.2 mL 부피의 시냅토솜 분획물을 첨가하여 흡수를 개시하였다. 인큐베이션 혼합물에서 [³H]NA의 최종 농도는 0.25 μmol/L이었다. 세포 수집기를 가지는 진공하에서 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하여 5분 후 반응을 정지시켰다. 필터를 4 mL의 염수로 3회 세정하고, 10 mL의 아톰라이트(Atomlight)를 함유하는 섬광 바이알에 놓았다 (Du Pont/NEN Research Products). 액체 섬광 분광법에 의해 방사선활성을 측정하였다. 비특이적인 흡수를 측정하기 위해, 시험 화합물을 첨가하지 않고 4℃에서 인큐베이션을 수행하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값을 산출하였다. 억제 상수인 Ki 값을 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 IC₅₀ 값으로부터 산출하였다.

본 발명에 사용하기 적합한 NARI 화합물은 약 500 nmol/L 이하, 예컨대, 약 250 nmol/L 이하, 예를 들어 약 100 nmol/L 이하의 NARI 활성에 대한 Ki 값을 지닌다. NARI 활성에 대한 Ki 값이 100 nmol/L 이하인 것이 바람직하다. 특정 화합물에 대한 Ki의 정확한 값은 측정에 적용되는 검정 조건에 따라 다양할 수 있다 (예컨대, 방사선리간드 및 조직원). 이에 따라, NARI 활성은 문헌[Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997)]에 기술되고 상기에 상세하게 논의된 방사선리간드 결합 검정법에 따라 본질적으로 평가되는 것이 바람직 하다.

또한, 충분한 NARI 활성을 수득하기 위하여, NARI 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 가지는 것이 바람직하다:

a) 항콜린성 효과의 실질적인 부재;

b) 세로토닌 재흡수의 억제와 비교하여 노르아드레날린 재흡수의 선택적인 억제; 및

c) 도파민 재흡수의 억제와 비교하여 노르아드레날린 재흡수의 선택적인 억제.

세로토닌 또는 도파민 재흡수와 비교하여 노르아드레날린 재흡수의 선택적인 억제는 개개의 재흡수 억제제에 대하여 Ki 값을 비교함에 의해 결정될 수 있다. 세로토닌 및 도파민 재흡수에 대한 억제 상수는 노르아드레날린에 대하여 상기 기술된 대로 결정될 수 있으나, 측정되는 활성에 적합한 방사선리간드 및 조직을 이용한다(예컨대, 세로토닌에 대한 [³H] 5-HT는, 예컨대 시상하부 또는 피질 조직을 이용하고 도파민(DA)에 대한 [³H]DA는, 예컨대 줄무늬 조직을 이용함).

세로토닌 재흡수 억제 및 도파민성 재흡수 억제를 결정하는 바람직한 방법이 문헌[Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997)]에 기술되어 있다. 구체적으로, 랫트의 두상을 제거하고 피질, 시상하부, 해마 및 줄무늬 조직을 신속하게 해부하였다. 조직을 10 부피의 빙냉 0.32 mol/L 수크로오스에서 균질화하였다 (테플론 막자를 이용한 포터 균질화기). P₂ 분획을 1000 x g에서 10분 및 11500 x g에서 20분 동안의 원심분리에 의해 수득하고, 크렙스-링거 인산염 완충액 (pH 7.4)(124 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl, 20 mmol/L Na₂HPO₄, 1.2 mmol/L KH₂PO₄, 1.3 mmol/L MgSO₄, 0.75 mmol/L CaCl₂, 10 mmol/L 글루코오스)에 현탁시켰다. [³H]5-HT 흡수 검정을 피질, 시상하부 및 해마 시냅토솜상에서 수행하고, [³H]DA 흡수 검정을 줄무늬 시냅토솜상에서 수행하였다.

검정 튜브는 0.2 mL 부피에서 적당한 방사선표지된 리간드 (즉, [³H]5-HT 또는 [³H]DA), 0.1 mL의 부피에서 농도가 5 이상인 화합물, 및 0.5 mL 부피의 상기 기술된 산화된 완충액을 함유하였다. 37℃에서 5분 동안 예비인큐베이션한 후, 0.2 mL 부피의 시냅토솜 분획물을 첨가하여 흡수를 개시하였다. 줄무늬 인큐베이션 혼합물에서 [³H]DA의 최종 농도는 0.4 μmol/L이었다. 피질, 시상하부 및 해마 시냅토솜 인큐베이션 혼합물에서 [³H]5-HT의 최종 농도는 0.02 μmol/L, 0.04 μmol/L 및 0.08 μmol/L이었다. 진공하에서 세포 수집기를 가지는 와트만 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하여 5분 후([³H]5-HT) 또는 3분 후([³H]DA)에 반응을 정지시켰다. 필터를 4 mL의 염수로 3회 세정하고, 10 mL의 아톰라이트를 함유하는 섬광 바이알에 놓았다(Du Pont/NEN Research Products). 액체 섬광 분광법에 의해 방사선활성을 측정하였다. 비특이적인 흡수를 측정하기 위해, 시험 화합물을 첨가하지 않고 4℃에서 인큐베이션을 수행하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값을 산출하였다. 억제 상수인 Ki 값을 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 IC₅₀ 값으로부터 산출하였다.

노르아드레날린, 세로토닌 및/또는 도파민 흡수의 억제에 대한 Ki 값을 결정한 후에 활성 비율이 결정될 수 있다. 세로토닌 재흡수 및/또는 도파민 재흡수의 억제와 비교하여 노르아드레날린 재흡수의 선택적인 억제는 노르아드레날린 (재)흡수의 억제에 대한 Ki 값보다 약 10배 이상 더 큰 세로토닌 (재)흡수 및/또는 도파민 (재)흡수의 억제에 대한 Ki 값을 가지는 화합물을 말한다. 즉, 세로토닌 (재)흡수의 억제 Ki / 노르아드레날린 (재)흡수의 억제 Ki의 비율이 약 10배 이상, 예컨대 약 15배 이상, 약 20배 이상, 예를 들어 약 30, 40 또는 50배 이상이다. 유사하게, 도파민 (재)흡수의 억제 Ki / 노르아드레날린 (재)흡수의 억제 Ki의 비율이 약 10배 이상, 예컨대 약 15배 이상, 약 20배 이상, 예를 들어 약 30, 40 또는 50배 이상이다.

비교를 위한 Ki 값은 상기에서 상세하게 논의된 Eguchi 등의 방법에 따라 결정되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 선택적인 억제를 측정하기 위해 비교되는 NARI 활성 및 세로토닌 재흡수 활성의 억제에 대한 Ki 값이 랫트의 시상하부 조직으로부터의 시냅토솜 조제물을 사용하여 Eguchi 등의 방법에 따라 결정되었다. 추가로, 가장 바람직하게는 선택적인 억제를 측정하기 위해 비교되는 NARI 활성 및 도파민 재흡수 활성의 억제에 대한 Ki 값이 노르아드레날린 흡수를 억제하는 랫트의 시상하부 조직 및 도파민 흡수를 억제하는 랫트 줄무늬 조직으로부터의 시냅토솜 조제물을 사용하여 Eguchi 등의 방법에 따라 결정되었다.

또다른 구체예에서, NARI는 항콜린성 효과의 실질적인 부재를 특징으로 한다. 본원에서 사용된 항콜린성 효과가 실질적으로 부재한다는 것은 약 1 μmol/L 이상의 무스카린 수용체에 결합하기 위한 IC₅₀ 값을 가지는 화합물을 말한다. 무스카린 수용체에 결합하기 위한 IC₅₀ 값은 무스카린 수용체에 대한 적합한 방사선리간드의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 검정법과 같은 적합한 검정법을 사용하여 결정될 수 있다. 무스카린 수용체에 화합물을 결합시키기 위한 IC₅₀ 값을 결정하는 바람직한 검정법이 문헌[Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997)]에 기술되어 있다.

구체적으로, 무스카린 수용체에 대한 결합을 결정하기 위한 결합 검정법은 랫트 대뇌 피질로부터 분리된 조직상에서 수행될 수 있다. 완충액은 임의의 적합한 완충액이고, 예를 들어 50 mmol/L 트리스-HCl (pH=7.4)이다. 바람직한 방사선표지된 리간드는 0.2 nmol/L의 최종 농도로 존재하는 [³H]QNB (3-퀴누클리디닐 벤질레이트)이다. 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하고, 생성된 혼합물을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 유리 섬유 필터상에서 신속한 진공 여과에 의해 반응을 종료시켰다. 필터상에 포착된 방사선활성을 섬광 분광법에 의해 측정하였다. 비특이적인 결합을 100 μmol/L 아트로핀을 사용하여 결정하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값을 산출할 수 있다.

특정 구체예에서, NARI 화합물은 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로프리온, 밀나시프란, 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로부터 선택될 수 있다.

바람직한 구체예에서, NARI 화합물은 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로부터 선택될 수 있다.

세로토닌 및 5-HT ₃ 수용체 길항제:

신경전달물질 세로토닌이 1948년에 최초로 발견되었고 후속하여 실질적인 과학적 연구의 대상이 되어 왔다. 또한 5-히드록시트립타민(5-HT)으로서 언급되는 세로토닌은 별개의 5-HT 수용체상에서 중추 신경에서 및 말초 신경에서 모두 작용한다. 현재, 14개 부속군의 세로토닌 수용체가 인지되었고 5-HT₁ 내지 5-HT₇의 7개 과로 묘사되었다. 상기 부속군은 서열 상동성을 공유하며 특정 리간드에 대한 이들의 특이성에 있어서 상당한 유사성을 나타낸다. 5-HT 수용체의 명명 및 분류에 관한 검토는 문헌[Neuropharm., 33: 261-273 (1994) 및 Pharm. Rev., 46: 157-203 (1994)]에서 찾아볼 수 있다.

5-HT₃ 수용체는 인간 위장관의 장 뉴런 뿐 아니라, 다른 말초 및 중추 부위에 광범하게 분포된 리간드-게이팅된 이온 채널이다. 상기 채널의 활성화 및 생성된 뉴런의 탈분극이 내장 통증, 결장 통과 및 위장 분비의 조절에 영향을 미치는 것이 발견되었다. 5-HT₃ 수용체의 길항제는 창자의 감각 및 동작 기능에 영향을 미칠 잠재성을 지닌다.

본원에서 사용된, 5-HT₃ 수용체는 천연으로 발생한 5-HT₃ 수용체 (예컨대, 포유동물 5-HT₃ 수용체(예컨대, 인간(호모 사피엔스) 5-HT₃ 수용체, 뮤린(예컨대, 랫트, 마우스) 5-HT₃ 수용체)) 및 상응하는 천연으로 발생한 5-HT₃ 수용체의 것과 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질(예컨대, 재조합 단백질)을 말한다. 이 용어는 다형 또는 대립 변이체 및 스플라이스 변이체와 같은 천연으로 발생한 변이체를 포함한다.

본원에서 사용된 5-HT₃ 수용체 길항제라는 용어는 5-HT₃ 수용체 기능을 억제할 수 있는 물질(예컨대, 분자, 화합물)을 말한다. 예를 들어, 5-HT₃ 수용체 길항제는 상기 수용체에 대한 5-HT₃ 수용체의 리간드의 결합을 억제하고/억제거나 5-HT₃ 수용체-매개 반응을 억제할 수 있다 (예컨대 5-HT₃의 능력을 감소시켜 본 베졸드-자리스(von Bezold-Jarisch) 반사를 초래함).

특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 5-HT₃ 수용체에 대한 리간드(예컨대, 세로토닌(5-HT₃)과 같은 천연 리간드, 또는 GR65630과 같은 다른 리간드)의 결합을 억제할 수 있다. 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 5-HT₃ 수용체에 결합할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 5-HT₃ 수용체에 결합하여, 상기 수용체에 대한 리간드의 결합 및 리간드 결합에 대한 5-HT₃ 수용체-매개 반응을 억제할 수 있다. 또다른 바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 5-HT₃ 수용체에 결합하여, 5-HT₃ 수용체-매개 반응을 억제할 수 있다.

5-HT₃ 수용체 길항제는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 5-HT₃ 수용체에 결합하는 방사선리간드를 억제하는 화합물의 능력을 평가하는 방법(참조, Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997) 및 G.Kilpatrick 등, Nature, 330: 746-748 (1987)) 및/또는 고양이 또는 랫트에서 5-HT₃-유도된 본 베졸드-자리스(B-J) 반사에 대한 이들의 효과(각각 Butler 등, Br.J.Pharmacol., 94: 397-412 (1998) 및 Ito 등, J.Pharmacol.Exp.Ther., 280(1): 67-72 (1997)에 기술된 일반적인 방법에 따라)에 의해 동정되고 활성이 측정될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 화합물의 5-HT₃ 수용체 길항제 활성은 문헌[Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997)]에 기술된 방법에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로 5-HT₃ 수용체에 대한 결합을 측정하기 위한 결합 검정법은 150 mmol/L의 NaCl, 0.35 mmol/L의 방사선표지된 리간드 ([³H]GR65630) 및 농도가 6 이상인 시험 화합물을 함유하는 20 mmol/L HEPES 완충액(pH = 7.4)중의 NIE-15 마우스 신경모세포종 세포(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC) 수탁 번호 CRL-2263)상에서 25℃에서 60분 동안 수행될 수 있다. 유리 섬유 필터상으로 신속하게 진공 여과하여 반응을 종료시켰다. 필터상에 포착된 방사선활성을 섬광 분광법에 의해 측정하였다. 비특이적인 검정법을 1 μmol/L의 MDL-7222 (엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-3,5-디클로벤조에이트)를 사용하여 결정하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값을 산출하였다. 친화성 상수인 Ki 값은 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC₅₀ 값으로부터 산출되었다.

본 발명에 사용하기 적합한 5-HT₃ 수용체 길항제 활성을 가지는 화합물은 5-HT₃ 수용체에 대한 온단세트론의 Ki의 약 250배 이하의 5-HT₃ 수용체에 대한 친화성(Ki)을 지닌다. 온단세트론에 대한 상기 비교 활성은 (5-HT₃ 수용체에 대한 시험 제제의 Ki / 5-HT₃ 수용체에 대한 온단세트론의 Ki) 조절된 조건, 예를 들어 주로 시험되는 물질에서 달라지는 조건하에 적합한 검정법을 사용하여 관심 화합물 및 온단세트론을 검정하여 결정될 수 있다. 5-HT₃ 수용체 길항제 활성의 비교 활성은 온단세트론의 약 200배 이하이고, 예를 들어 온단세트론의 약 150배 이하이며, 예컨대, 온단세트론의 약 100배 이하이고, 예를 들어 온단시트론의 약 50배 이하인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성을 가지는 화합물은 온단세트론에 대하여 약 10배 이하의 비교 활성을 지닌다.

특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 인디세트론, YM-114 ((R)-2,3-디히드로-1-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일-)카르보닐]-1H-인돌], 그라니세트론, 탈리펙솔, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, N-3389, 자코프라이드, 실란세트론, E-3620 ([3(S)-엔도]-4-아미노-5-클로로-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2[(1-메틸-2-부티닐)옥시]벤즈아미드), 린토프라이드, KAE-393, 이타세트론, 자토세트론, 돌라세트론, (±)-자코프라이드, (±)-렌자프라이드, (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 및 GK-128 [2-[2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-벤조[f]티오크로멘-1-온 모노히드로클로라이드 헤미리드레이트]로부터 선택될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 인디세트론, 그라니세트론, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, 실란세트론, 이타세트론, 자토세트론, 및 돌라세트론이다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료가 필요한 피검체에게 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI) 활성을 가지는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 본원에서 그 전체 내용이 참조로서 포함되는 미국특허 제 4,695,568호에 개시된 것들과 같은 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체이다.

구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(I)로 표시된다:

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이거나; R₁ 및 R₂가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자가 5 내지 6개인 시클로알킬렌기를 형성하고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;

R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, , 또는 -C(O)-NH-R₆-이고,

여기에서, m은 약 1 내지 약 3의 정수이고, X는 할로겐이고, R₆은 C₁-C₆ 알킬기이고;

Ar은 치환되거나 비치환된 페닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐기이고;

n은 2 또는 3이다.

치환된 페닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐기는 치환에 사용될 수 있는 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 기(즉, 치환기)로 대체된 페닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐기를 말한다. 다수의 치환기가 페닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐 고리상에 존재할 수 있다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 고리상의 임의의 치환가능한 부위에 존재할 수 있다. 치환기는, 예를 들어 할로겐 원자(플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드); 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실기와 같은 C₁-C₆ 알킬기; 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시와 같은 C₁-C₆ 알콕시기; 히드록시기; 니트로기; 아미노기; 시아노기; 또는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기와 같은 알킬 치환된 아미노기일 수 있다.

알킬기는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 말한다. C₁-C₆ 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 말한다. 예를 들어, C₁-C₆ 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 직쇄 알킬일 수 있다. 대안적으로 알킬기는 이소프로필 또는 t-부틸기와 같은 분지형일 수 있다.

할로겐은 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.

특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 R₁이 C₁-C₆ 알킬기이고 Ar이 치환된 페닐인 화학식(I)로 표시된다. 이 구체예에서, 페닐기는 할로겐으로 치환되는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 n이 2이고, R₁이 C₁-C₆ 알킬기이고 Ar이 치환된 페닐인 화학식(I)로 표시된다. 바람직하게는, 페닐기가 할로겐으로 치환되고 R₁의 알킬기는 메틸기이다.

또다른 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 R₁이 C₁-C₆ 알킬기 또는 할로겐이고 Ar이 비치환된 페닐인 화학식(I)로 표시된다. 추가로, R₁이 알킬기이고 Ar이 비치환된 페닐일 때, R₂는 또한 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기일 수 있다.

특히 바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 n이 2이고, R₁이 C₁-C₆ 알킬기이고, Ar이 비치환된 페닐인 화학식(I)로 표시된다. 특정 구체예에서, n이 2이고, R₁이 C₁-C₆ 알킬기이고, Ar이 비치환된 페닐인 경우, R₂는 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기일 수 있다.

특히 바람직한 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(II)로 표시된다:

이 화합물은 일반적으로 MCI-225 또는 DDP-225을 말한다. 화학식으로 기술된 구조의 화학적 명칭은 4-(2-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1-피페라지닐)티에노[2,3-d]피리미딘이다.

또다른 구체예에서, 이 방법은 또한 치료적 유효량의 추가의 치료제(즉, 하나 이상의)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

화학식(I) 및 (II)로 표시된 화합물들과 같이, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 이들이 나타낼 수 있는 이중 치료 방식에 의해 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 유용하다. 즉, 5-HT₃ 수용체 및 노르아드레날린 재흡수 기작 둘 모두의 기능을 조절하는 독특한 능력은 치료가 진행되는 피검체에게 개선된 치료 요법을 제공할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 화학식(I) 및 (II)의 화합물과 같이 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 소유한다:

a) 항콜린성 효과의 실질적인 부재;

예를 들어, 특정 화합물 MCI-225는 실질적으로 항콜린 활성을 지니지 않은 선택적인 NARI 및 5-HT₃ 수용체 길항제인 것으로 나타났다. 문헌[Eguchi 등, Arzneim, -Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997)]은 다양한 랫트의 뇌 조직에서 [³H]모노아민 신경전달물질 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민의 흡수에 대한 MCI-225의 억제 상수를 보고하였다. 보다 자세하게는, MCI-225는 랫트의 시상하부 조직으로부터 시냅토솜에 의하여 각각 Ki=35.0 nmol/L 및 Ki=491 nmol/L의 억제 상수를 가지는 [³H]NA 및 [³H]5-HT의 흡수를 억제하였다. 또한, MCI-225는 랫트의 피질 조직으로부터 시냅토솜에 의하여 각각 Ki=0.696 nmol/L 및 Ki=1070 nmol/L의 억제 상수를 지니는 [³H]NA 및 [³H]5-HT의 흡수를 억제하였다. 또한 MCI-225는 Ki=244 nmol/L의 억제 상수를 지니며 랫트의 해마 조직으로부터 시냅토솜에 의한 세로토닌의 흡수를 억제하는 것으로 보고되었다. 추가로, 랫트의 줄무늬 조직으로부터 시냅토솜에 의한 [³H]DA의 흡수에 대한 MCI-225 억제 상수는 Ki=14,800 nmol/L인 것으로 보고되었다. MCI-225는 모노아민 옥시다아제-A (MAO-A) 및 모노아민 옥시다아제-B (MAO-B) 활성을 억제하지 않았다.

5-HT₃ 수용체 길항제 활성에 관하여, Eguchi 등은 MCI-225가 시험된 다른 수용체와 비교하여 5-HT₃ 수용체에 대하여 높은 친화성을 나타냈다고 보고하였다 (Ki는 100 nmol/L 미만임). 또한, MCI-225는 동일한 방사선리간드 결합 검정법에서 온단세트론에 대해 보고된 것과 유사한 5-HT₃ 수용체에 대한 친화성을 나타내었다. 간단히 말해, MCI-225에 의한 방사선표지된 리간드 결합의 억제는 대상이 되는 수용체에 적합한 방사선리간드 및 조직 조합물을 이용하여 결정되었다. 시험된 수용체는 α₁, α₂, β₁, β₂, 5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1c,5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₆, 5-HT₇, D₁, D₂, 무스카린, M₁, M₂, M₃, 니코톤, H₁, H₂, GABA-A, GABA-B, BZP, 아편 비선택적인, 아편 κ, 아편 μ, 아편 δ, CFR(코르티코트로핀 방출 인자) 및 글루코코르티코이드를 포함한다. MCI-225, 이러한 추가적인 수용체에 대하여 결정된 IC₅₀값은 모두 1μmol/L이었다.

일 특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래될 수 있다.

특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 외과적인 방법과 관련된 일반 마취제 투여로 초래될 수 있다.

보다 특정된 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 화학치료제의 투여, 방사선치료 또는 이들의 조합으로 초래될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 현기증과 관련된 질병으로 초래될 수 있다. 예를 들어, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 메니얼스 병 또는 전정신경세포염으로 초래될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 두통에 의하여 초래될 수 있다. 특정 구체예에서, 두통은 편두통, 증가된 두개내압 또는 뇌 혈관 출혈의 결과이다.

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 위창자(GI) 관의 질환으로 초래될 수 있다. 특정 구체예에서, 위창자관 질환은 쓸개염, 총담관결석증, 장폐쇄증, 급성 위장염, 관통 내장, 소화불량, 및 졸린저-에리슨 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된다.

추가 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 미결정 병인을 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 주기성 구토 증후군으로 특징지워질 수 있다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 5-HT₃ 수용체 길항제의 치료적 유효량 및 NARI의 치료적 유효량을 동시투여하는 것을 포함하는 상기 치료가 필요한 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법과 추가적으로 관련된다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 치료적 유효량을 포함하는 제 1양의 5-HT₃ 수용체 길항제 및 제 2양의 NARI의 치료적 유효량을 동시투여하는 것을 포함하는 상기 치료가 필요한 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법과 추가적으로 관련된다.

일 구체예에서, 동시투여는 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다.

특정 구체예에서, 동시투여는 외과적인 방법과 관련된 일반 마취제의 투여로 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다.

보다 특정된 구체예에서, 동시투여는 화학치료제의 투여, 방사선치료 또는 이들의 조합으로 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 동시투여는 현기증과 관련된 질병으로 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 메니얼스 병 또는 전정신경세포염으로 초래될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 동시투여는 두통에 의하여 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 두통은 편두통, 증가된 두개내압 또는 뇌 혈관 출혈의 결과이다.

또 다른 구체예에서, 동시투여는 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 위창자관 질환은 쓸개염, 총담관결석증, 장폐쇄증, 급성 위장염, 관통 내장, 소화불량, 및 졸린저-에리슨 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된다.

추가 구체예에서, 동시투여는 미결정 병인의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 주기성 구토 증후군으로 특징지워질 수 있다.

또다른 구체예에서, 동시투여 방법은 또한 치료적 유효량의 (즉, 하나 이상의) 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

동시투여 방법의 특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 인디세트론, YM-114((R)-2,3-디히드로-1-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일-)카르보닐]-1H-인돌], 그라니세트론, 탈리펙솔, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, N-3389, 자코프라이드, 실란세트론, E-3620 ([3(S)-엔도]-4-아미노-5-클로로-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2[(1-메틸-2-부티닐)옥시]벤즈아미드), 린토프라이드, KAE-393, 이타세트론, 자토세트론, 돌라세트론, (±)-자코프라이드, (±)-렌자프라이드, (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 및 GK-128 [2-[2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-벤조[f]티오크로멘-1-온 모노히드로클로라이드 헤미리드레이트]로부터 선택될 수 있다.

바람직한 구체예에서, NARI 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 가진다:

a) 항콜린성 효과의 실질적인 부재;

또한, 본 발명은 치료적 유효량의 NARI를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 피검체에서 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 구체예에서, NARI는 항콜린성 효과가 실질적으로 부재하는 것을 특징으로 한다.

추가의 구체예에서, NARI는 세로토닌 재흡수의 억제와 비교하여 노르아드레날린 재흡수의 선택적인 억제 및/또는 도파민 재흡수의 억제와 비교하여 노르아드레날린 재흡수의 선택적인 억제를 가진다.

추가 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 미결정 병인을 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 주기성 구토 증후군이다.

또다른 구체예에서, 이 방법은 또한 치료적 유효량의 추가의 치료제(즉, 하나 이상의)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 코르티고스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본 발명은 추가로 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 유용한 약제 조성물에 관한 것이다. 약제 조성물은 제 1 양의 5-HT₃ 수용체 길항제 화합물 및 제 2 양의 NARI 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI는 각각 약제 조성물에 치료적 유효량으로 존재할 수 있다. 또다른 측면에서, 제 1 양 및 제 2 양이 함께 치료적 유효량을 구성한다.

추가의 구체예에서, 약제 조성물은 또한 (즉, 하나 이상의) 추가의 치료제를 포함한다.

약제학적 조성물은 치료가 필요한 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 치료에 사용될 수 있다. 이와 같이 본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 치료가 필요한 피검체에게 본원에서 설명된 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 치료가 필요한 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 치료 방법에 관한 것이다.

상기 방법에서 사용되기에 적합한 추가적인 치료제 및 본원에서 설명된 약제학적 조성물은 이하에 한정하지는 않지만, 예를 들어 이하일 수 있다: 항콜린성 제제(예를 들어, 스코폴로민); 항히스타민제(예를 들어, 디멘하이드리네이트 및 디펜하이드라민); 페노티아진(예를 들어, 프로클로로페라진 및 클로프로마진); 부티로페논(할로페리돌 및 드로페리돌); 칸나비노이드(예를 들어, 테트라하이드로칸나비놀 및 나빌론); 벤즈아미드(예를 들어, 메토클로프라미드, 시사프리드 및 트리메토벤즈아미드); 글루코코르티코이드(예를 들어, 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론); 벤조디아제핀(예를 들어, 로라제팜) 또는 이의 조합물. 바람직한 구체예에서, 추가적인 치료제는 글루코코르티코이드이다.

욕지기, 구토, 및 구역질.

본원에서 사용되는 구토, 욕지기는 동의어이고 횡경막의 감소 및 복부 근육의 강력한 수축에 의하여 초래된 입을 통한 위창자 내용물의 강제적인 배출(expulsion)로 설명될 수 있다.

본원에서 사용되는 욕지기(nausea)는 구토하려는 사람의 불쾌한 감정이다.

본원에서 사용되는 구역질 또는 건조 구역질(heaves)은 구토와 동일한 생리학적인 기작을 포함하지만, 위장 내용물의 배출을 방지하는 폐쇄된 성문에 대하여 일어난다.

욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 제한없이, 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 예를 들어, 세로토닌 재흡수 억제제, 모르핀과 같은 진통제, 항생제 및 구충제, 임신 및 동작을 포함하는 많은 요소에 의해 초래될 수 있다. 현기증과 연관된 질병(즉, 메니얼스 병 및 전정신경세포염)이 또한 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 예를 들어, 편두통, 증가된 두개내압 또는 뇌 혈관 출혈에 의해 초래된 두통은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 또한, 위창자관의 특정 질환, 예를 들어, 쓸개염, 총담관결석증, 장폐쇄증, 급성 위장염, 관통 내장, 예를 들어, 위식도 역류병, 소화궤양병, 위마비, 위 또는 식도 종양, 침윤 위장병(예를 들어, 메네트리에 증후군, 콘 병, 호산성 위창자염, 사르코이드증, 및 아밀로이드증) 위감염(예를 들어, CMV, 곰팡이성, TB 및 매독), 기생충(예를 들어, 람블편모충, 분선충), 만성 위 장염전, 만성 창자 허혈, 변화된 위 동작성 및/또는 음식 내성으로 인한 소화불량, 또는 졸린저-에리슨 증후군이 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 그러나, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 일부의 경우에, 광범위한 진단 시험에도 불구하고 어떠한 병인이 측정되지 않을 수 있다(예를 들어 주기성 구토 증후군).

욕지기, 구토, 및 구역질은 증상이 1주 미만 동안 존재하는 경우에 급성으로 정의된다. 단기간의 욕지기, 구토, 및 구역질의 원인은 종종 보다 만성 증상이 되는 병인과 구분되어 진다.

욕지기, 구토, 및 구역질은 증상이 1주 초과 동안 존재하는 경우에, 만성으로 정의된다. 예를 들어, 증상은 연속 또는 단속적일 수 있고 수 개월 또는 수 년 동안 지속된다.

본원에서 사용되는 소화불량은 팽만, 초기 포만, 식후 포만, 욕지기, 식용부진, 흉통, 역류, 블로우팅 즉 트림을 포함할 수 있는 상부 복부 중간에서 고통 또는 불편을 말한다. 일반적으로, 소화불량의 증상은 상부 관강내 GI 관으로부터 발생한다. 소화불량은 많은 음식물, 투약, 전신 질병 및 관강내 GI 관 질병에 의해 초래될 수 있다.

본원에서 사용되는 피검체는 이에 한정되지는 않지만, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니 돼지, 래트, 마우스 또는 다른 소, 양, 말, 개, 고양이, 설치류 또는 뮤린 종을 포함하는 포유 동물과 같은 동물을 말한다.

본원에서 사용된, 치료학적 유료량은 요망되는 생물학적인 반응을 유발하는데 충분한 양을 말한다. 본 발명에서, 요망되는 생물학적인 반응은 어떠한 이유로 인한 욕지기, 구토, 구역질, 또는 이들의 조합에서 감소(완전 또는 일부)이다.

화학치료제

본원에서 사용되는 용어로서 화학치료제는 이에 한정되지는 않지만 예를 들어, 알킬화제, 예컨데 시클로포스프아미드, 카르무스틴, 로푸스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예컨데 닥티노마이신, 독소푸비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사제, 예컨데, 시타라빈, 메토트레세이트; 및 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진, 및 하이드록시유리아 같은 것; 및 이들의 조합물을 포함한다.

약제

화학 치료제에 추가하여, 많은 다른 약제가 욕지기, 구토, 구역질 또는 이의 조합을 초래할 수 있다. 예를 들어, 진통제, 항생제, 구충제 및 세로토닌 재흡수 저해제가 욕지기, 구토, 구역질 또는 이의 조합을 초래할 수 있다. 세라토닌 재흡수 억제제(SRI)는 세로토닌의 흡수를 억제하는 임의의 화합물이다. 특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이의 조합은 SRI 치료의 시작과 연관된다. SRI가 필요한 정도로 투여되는 경우(prn), 각 용량은 치료의 시작으로 여겨질 수 있고 욕지기, 구토, 구역질 또는 이의 조합을 초래할 수 있다. 이와 같은 prn 투약은 전형적으로 미성숙 사정의 치료에서 사용된다. SRI는 노르아드레날린의 흡수 저해와 같은 다른 치료적 특징을 가질 수 있다. 이와 같이, SRI는 플루오세틴, 파라세틴, 세트랄린 및 시속한 개시 SSRI 다포세틴와 같은 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)를 포함한다. 또한 특정 SSRI는 5-HT_1A 수용체 활성을 보이는 것으로 공지되어 있다(예를 들어, 5-HT_1A 수용체에서 길항제 또는 부분적인 작용제 활성). SSRI 및 5-HT_1A 수용체 활성을 조합한 화합물은 그 내용이 본원에서 참조로 통합된 WO 99/02516 및 WO 02/44170에서 설명된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 하기 화학식(III), (IV) 및 (V) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물 또는 임의의 이성질체(기하 또는 광학)또는 다형체로 나타난다:

상기 식에서,

Z는 -CO-, -CH(OR₆)- 또는 -C(NOR₇)-이고;

R₁은 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐 또는 -O-R₁₂이고;

R₂및R₃은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 니트로 또는 -O-R₆이거나 R₂ 및 R₃가 함께 -CR₈=CR₉-CR₁₀=CR₁₁이고;

R4 및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR₁₂, 니트로, -NR₁₃R₁₄, -COR₁₂, -CO₂R₁₂; -SO₂NR₁₃R₁₄; -SO₂R₁₂; -SR₁₂, 시아노, -CONR₁₃R₁₄이거나; R₄ 및 R₅가 함께 벤젠 고리를 형성하고;

R₆는 수소, C₁-C₆ 알킬, -CO₂R₁₂, -C(O)NR₁₃R₁₄, 나프틸 또는 페닐이고;

R₇은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -OR₁₂, 니트로, 시아노, -NR₁₃R₁₄, -COR₁₂, -CO₂R₁₂, SO₂NR₁₃R₁₄, -SO₂R₁₂, -SR₁₂, 또는 -CONR₁₃R₁₄이고;

R₁₂는 수소, C1-C₆ 알킬 또는 페닐이고;

R₁₃ 및 R₁₄은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이거나 R₁₃ 및 R₁₄ 가 5 또는 6원의 고리를 형성하고,

상기 식에서,

n은 1, 2 또는 3이고;

Z은 -C(O) 또는 -CHOH이고;

R₁은 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐 -OR₂, 니트로, 시아노, -NR₃R₄, -COR₂, -CO₂R₂, -O-COR₂, -SO₂NR₃R₄, -SO₂R₂, -SR₂ 또는 -CONR₃R₄이고;

R₂는 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고;

R₃ 및 R₄은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이거나 R₃ 및R₄ 이 함께 몰포린, 티오몰포린 또는 피페라진 고리를 형성하고;

Ar은 포화되거나 불포화되고 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7개 고리 원자를 가지는 벤조농축된 헤테로시클릭 고리로 형성된 치환되거나 치환되지 않은 이고리 시스템이다.

투여 방식

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 경구, 경피, 설하, 협측, 비경구, 직장, 비내, 기관지내 또는 폐내 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 경구투여의 경우에, 화합물이 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제(예를 들어, 폴리비닐피폴리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충진제(예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 미소결정 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 사용하는 전통적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 요망되는 경우에, 정제는 적합한 방법 및 코팅 재료, 예를 들어 칼라콘, 웨스트 포이트, PA(예를 들어, OPADRYOY 형, OY-C 형, 유기 장 OY-P 형, 수성 장 OY -A 형, OY-PM 형 및 OPADRY백색, 32K18400)에서 가용되는 OPDRY 막 코팅 시스템를 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제조물은 용액, 시럽 또는 현탁물의 형태일 수 있다. 액체 제조물은 약제학적으로 허용되는 첨가물 예를 들어, 현탁제(예를 들어, 소비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 렉시틴 또는 아카시아); 비수성 운반체(예를 들어, 편도유, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 P-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하는 전통적인 방법으로 제조될 수 있다.

협측 투여의 경우에, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 전통적인 방법에서 제형화된 정제 또는 지제의 형태일 수 있다.

비경구 투여의 경우에, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 주사 또는 주입, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사용 또는 주입용 또는 약덩이 용량으로 투여용 및/또는 연속 주입용으로 제형화될 수 있다. 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 다른 제형제를 임의로 함유하는 오일 또는 수성 운반체중의 현탁물, 용액, 또는 유제가 사용될 수 있다.

직장투여의 경우에, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 좌제 형태일 수 있다.

설하투여의 경우에, 정제가 전통적인 방법으로 제형화될 수 있다.

비내, 기관지내 또는 폐내 투여의 경우에, 전통적인 제형이 이용될 수 있다.

추가로, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 지속 방출 제조물로 제형화 될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 지속 및/또는 조절 방출 특성을 활성 제제 화합물에 제공하는, 적합한 중합체 또는 소수성 재료로 제형화될 수 있다. 이처럼, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 예를 들어 주사에 의한 미소입자의 형태로 또는 이식에 의하여 웨이퍼 또는 디스크 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 제형은 미국 특허 제 6,340,475호, 미국 특허 제 6,488,962호, 미국 특허 제 6,451,808호, 미국 특허 제 6,340,475호, 미국 특허 제 5,972,389호, 미국 특허 제 5,582,837호, 및 미국 특허 제 5,007,790호에서 설명된 바와 같은 제형을 포함한다. 본 발명의 추가 제형은 또한 미국 특허 출원 제 20030147952호, 미국 특허 출원 제 20030104062호, 미국 특허 출원 제 20030104053호, 미국 특허 출원 제 20030044466호, 미국 특허 출원 제 20030039688호, 및 미국 특허 출원 제 20020051820호에서 설명된 바와 같은 제형을 포함한다. 본 발명의 추가 제형은 또한 PCT 특허 출원 WO 03/35041, PCT 특허 출원 WO 03/35040, PCT 특허 출원 WO 03/35029, PCT 특허 출원 WO 03/35177, PCT 특허 출원 WO 03/35039, PCT 특허 출원 WO 02/96404, PCT 특허 출원 WO 02/32416, PCT 특허 출원 WO 01/97783, PCT 특허 출원 WO 01/56544, PCT 특허 출원 WO 01/32217, PCT 특허 출원 WO 98/55107, PCT 특허 출원 WO 98/11879, PCT 특허 출원 WO 97/47285, PCT 특허 출원 WO 93/18755, 및 PCT 특허 출원 WO 90/11757에서 설명된 바와 같은 제형을 포함한다.

한 구체예에서, 본 발명의 제형은 미국 특허 출원 제 20030104053호에서 설명된 바와 같이 경구 투여용 약제학적 정제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 적합한 제형은 약물 전달의 즉시 방출형 및 지속 방출형 모두를 조합할 수 있다. 본 발명의 제형은 동일한 약물이 즉시 방출형 및 지속 방출 부분 모두에서 사용되는 제형뿐만 아니라 한 약물이 즉시 방출형으로 제형화되고 이와 상이한 또 다른 약물이 지속 방출형으로 제형화되는 제형을 포함한다. 이러한 발명은 즉시 방출 약물이 기껏해야 물중에서 약하게 가용성인, 즉, 물중에서 약하게 가용성이거나 불용성인 제형을 포함하는 반면에, 지속 방출 약물은 임의 수준의 가용성을 가질 수 있다.

보다 자세하게는, 추가의 구체예에서, 제형의 지속 방출 부분이 한 시간 이상의 시간 동안 및 바람직하게는 수 시간동안 연속적으로 소화 시스템으로 약물을 전달하는 제형일 수 있고 약물이 미국 특허 출원 제 20030104053호에서 설명하는 바와 같이 제형화된다. 상기 구체예에서, 제형의 즉시 방출 부분은 단일 지속 방출 중심의 전표면에 걸쳐 도포되거나 놓인 코팅이거나, 2개 이상의 층으로 구성된 정제의 단일층일 수 있고, 이의 다른 층 중 한층은 지속 방출 부분이고 미국 특허 출원 제 20030104053호에서 설명된 바와 같이 제형화된다.

또 다른 본 발명의 구체예에서, 방출 조절형 정제에서의 지지 매트릭스 또는 정제의 방출 조절 부분은 피검체가 식후 또는 "식사공급된" 방식을 말하는 소화 상태에 있는 동안에, 위장에서 체류를 촉진하기에 충분하게 큰 크기로 위액과 접촉하여 팽창하는 물질이다. 이는 위샘창자 모터 활동의 명확한 패턴과는 다른 위의 두개 방식의 활동중 하나이다. "식사공급된" 방식은 음식물 소화로 유도되고 상부 위창자(GI) 관의 모터 패턴에서 신속하고 심각한 변화로 출발한다. 상기 변화는 위가 겪는 수축의 크기에서의 감소 및 유문 개구에서 부분적으로 폐쇄 상태로의 감소로 구성된다. 그 결과는 액체 및 소입자가 부분 개방 유문을 통하여 통과하게 하는 반면에, 유문보다 큰 불소화성 입자는 위에서 재배척되고 보유되는 체 과정이다. 이러한 과정은 위가 약 4 내지 6시간 동안 크기에서의 약 1cm보다 큰 입자를 보유하게 한다. 이와 같이, 본 발명의 이러한 구체예에서의 방출 조절형 매트릭스는 재배척되기에 충분하게 큰 크기로 팽장하는 것으로 선택되어 위장에서 보유되고 약물의 지속 방출이 창자에서보다 위장에서 발생하게 한다. 위장에서 체류 시간의 지속시킬 크기로 팽창하는 경구 제형의 개시는 미국 특허 제 6,448,962호, 미국 특허 제 6,340,475호, 미국 특허 제 5,007,790호, 미국 특허 제 5,582,837호, 미국 특허 제 5,972,389호, PCT 특허 출원 WO 98/55107, 미국 특허 출원 제 20010018707호, 미국 특허 출원 제 20020051820호, 미국 특허 출원 제 20030029688호, 미국 특허 출원 제 20030044466호, 미국 특허 출원 제 20030104062호, 미국 특허 출원 제 20030147952호, 미국 특허 출원 제 20030104053호, 및 PCT 특허 출원 WO 96/26718에서 발견된다. 특히, 특이적인 약물에 대한 위장 보유 투여 제형은 예를 들어, 가바펜틴에 대한 위 보유 투약 제형이 PCT 특허 출원 WO 03/035040에서 개시되어 설명되었다.

동시투여

본 발명의 발명을 수행하는 경우에, 동시투여는 욕지기, 구토, 구역질을 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 제 1 양의 5-HT₃ 수용체 길항제 화합물 및 제 2 양의 NARI 화합물의 투여를 말한다. 동시투여는 실질적으로 동시 방법으로, 예를 들어, 단일 약제학적 조성물중에서, 예컨데 제 1 및 제 2 양의 고정된 비율을 가지는 캡슐 또는 정제로, 또는 복수로 각각에 대한 별개의 캡슐 또는 정제로 동시 투여하는 제 1 및 제 2 양의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 상기 동시투여는 순서에서 순차적인 방법으로의 각 화합물의 용도를 포함한다. 동시투여가 NARI 및 5-HT₃ 수용체 길항제의 별개 투여를 포함하는 경우에, 상기 화합물은 요망되는 치료 효과를 가지기에 충분히 짧은 시간으로 투여된다.

투약

(a) 작용의 이중 치료 방식(즉, 5-HT₃ 수용체 길항 활성 및 NARI 활성)을 가지는 화합물; (b) 조합하여 5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI; 또는 (C) NARI 단독의 치료적 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별, 체중, 환자의 현 의학적인 상태 및 치료될 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 성질에 따를 것이다. 당업자는 상기 요소 및 다른 요소에 따라서 적당한 용량을 결정할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 연속 투여는 선택적 활성제의 지속적인 투여를 말한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "필요시 복용" "prn" 투약, 및 "필요(on demend)" 투약 또는 투여는 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 억제가 요망될 작용의 개시 이전에 일정 시점에서 화합물의 치료적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 의미한다. 투여는 즉시 상기 활성이전에, 제형에 따라 약 0분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 또는 약 10시간를 포함하여, 상기 활성이전에 투약될 수 있다.

특정 구체예에서, 약물 투여 또는 투약은 필요한 만큼이고, 지속적인 약물 투여를 포함하지 않는다. 즉각적인 방출 제형으로, 필요한 만큼의 투여는 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 억제가 요망되는 활성의 개시이전에 즉시 약물 투여를 포함할 수 있지만, 일반적으로 상기 활성이전 약 0분 내지 약 10시간의 범위에 있고, 바람직하게는 상기 활성이전에 약 0분 내지 약 5시간의 범위에 있고, 가장 바람직하게는 상기 활성이전에 약 0분 내지 약 3시간의 범위에 있다.

예를 들어, 5-HT₃ 수용체 길항제의 적합한 용량은 1일 약 0.01mg 내지 약 100mg와 같이 약 0.001mg 내지 약 500mg의 범위일 수 있고, 예를 들어, 1일 약 0.5mg 내지 약 25mg과 같이 0.05mg 내지 약 50mg의 범위일 수 있다. 용량은 단일 투약 또는 반복 투약(multiple dosage)으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 1일 1 내지 4회 이상으로 투여될 수 있다. 반복 투약이 사용되는 경우에, 각 용량의 양은 동일하거나 상이할 수 있다.

예를 들어, NARI 화합물의 적합한 용량은 약 0.05mg 내지 약 500mg과 같은 1일 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 예를 들어, 1일 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같은 약 0.03mg 내지 약 300mg의 범위일 수 있다. 용량은 단일 투약 또는 반복 투약으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 1일 1 내지 4회 이상으로 투여될 수 있다. 반복 투약이 사용되는 경우에, 각 용량의 양은 동일하거나 상이할 수 있다.

예를 들어, 5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI 활성 모두를 가지는 화합물의 적합한 용량은 약 0.05mg 내지 약 500mg과 같이 1일 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 예를 들어, 1일 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같이 약 0.03mg 내지 약 300mg의 범위일 수 있다. 특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI 활성 모두를 가지는 화합물의 적합한 용량은 약 0.5mg 내지 약 10mg과 같이 1일 약 0.1mg 내지 약 50mg, 예를 들어, 1일 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10mg의 범위일 수 있다. 1일 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같이 약 0.03mg 내지 약 300mg의 범위일 수 있다. 1일 상기 용량은 단일 투약 또는 반복 투약으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 1일 1 내지 4회 이상으로 투여될 수 있다. 반복 투약이 사용되는 경우에, 각 용량의 양은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 1일 1mg의 용량은 용량간에 약 12 시간 간격으로 2회 0.5mg 용량으로 투여될 수 있다.

1일 투약되는 화합물의 양은 매일, 하루 걸러 매일, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다 등으로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 하루 걸러 매일 투여하는 경우에, 1일 5mg 용량은 월요일에 시작하여 수요일에 제 1 순차 1일 5mg 용량이 투여되고, 금요일에 제 2 순차 1일 5mg 용량이 투여 등이 될 수 있다 .

본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 단위 용량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 용량 형태"는 각 단위가 적합한 약제학적 담체와 임의적으로 연관되어, 요망되는 치료 효과를 생생시키도록 계산된 활성 물질의 미리 설정된 양을 함유하는, 치료 수행 피검체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 말한다. 단위 용량 형태는 1일 1회 투약 또는 1일 복수회 중 어느 한개의 투약(즉 1일 약 1 내지 4회 이상)용 일수 있다. 1일 복수회 투약이 사용되는 경우에, 단위 용량 형태가 각 용량에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.

5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI 활성 모두를 가지는 화합물의 경우에, 각 용량은 전형적으로 약 0.05mg 내지 약 500mg과 같이 1일 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 예를 들어, 1일 활성 성분의 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같이 약 0.03mg 내지 약 300mg을 함유할 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 단위 용량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 용량 형태"는 각 단위가 적합한 약제학적 담체와 임의적으로 연관되어, 요망되는 치료 효과를 생생시키도록 계산된 활성 물질의 미리 설정된 양을 함유하는, 치료 수행 피검체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 말한다. 단위 용량 형태는 1일 1회 투약 또는 1일 복수회 중 어느 한개의 투약(즉 1일 약 1 내지 4회 이상)용 일수 있다. 1일 복수회 투약이 사용되는 경우에, 단위 용량 형태가 각 용량에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다. 투약은 피검체에 의하여 요구될 수 있다.

NARI 활성 및 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 모두를 가지는 화합물의 경우에, 각 용량은 전형적으로 약 0.05mg 내지 약 500mg과 같이 1일 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 예를 들어, 1일 활성 성분의 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같이 약 0.03mg 내지 약 300mg을 함유할 수 있다.

치료의 방법이 NARI 및 5-HT₃ 수용체 길항제의 동시투여를 포함하는 경우에, 각 용량은 전형적으로 NARI가 1일 약 0.05mg 내지 약 500mg와 같이 약 0.001mg 내지 약 1000mg일 수 있고, 예를 들어, 1일 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같이 0.03mg 내지 약 300mg일 수 있고, 5-HT₃ 수용체 길항제가 약 0.01mg 내지 약 100mg와 같이 약 0.001mg 내지 약 500mg일 수 있고, 예를 들어, 1일 약 0.5mg 내지 약 25mg과 같이 0.05mg 내지 약 50mg일 수 있다.

치료의 방법이 NARI 단독을 포함하는 경우에, 각 용량은 전형적으로 활성 성분이 1일 약 0.05mg 내지 약 500mg와 같이 약 0.001mg 내지 약 1000mg일 수 있고, 예를 들어, 1일 약 0.02mg 내지 약 200mg과 같이 0.03mg 내지 약 300mg일 수 있다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 병용 치료용 키트를 포함한다. 상기 키트는 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성를 가지는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 단일 화합물) 및 본 발명의 방법에 따른 화합물을 투여하기 위한 안내 삽입물을 포함한다. 또한 상기 키트는 5-HT₃ 수용체 길항제인 제 1 화합물 및 NARI 인 제 2 화합물 및 본 발명에 따른 방법에 따른 화합물을 투여하는 안내 삽입물을 포함할 수 있다. 제 1 및 제 2 화합물은 별개의 제형일 수 있거나 단일 제형의 조합일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 약제학적으로 허용되는 염은 무기산, 유기산, 용매화합물, 수화물, 또는 이의 클라드레이트를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성산으로부터 제조되는 투여되는 화합물의 염을 말한다. 이와 같은 무기산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 요오드와수소, 니트르산, 설푸르산 및 포스포르산이다. 적당한 유기산은 예를 들어, 유기산의 지방산, 방향족, 카르복시산, 설폰산 류로부터 선택되고, 상기 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙시니산, 캠포르설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글로콘산, 이세티온산, 락트산, 말산, 무크산, 타르타르산, 파라-톨루엔설폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리클리산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산(베실레이트), 스테아르산, 설파닐산, 알진산, 갈락투론산 및 기타등등이 있다.

5-HT₃ 수용체 길항제, NARI 및 NARI 및 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 모두를 가지는 화합물이 적합한 방법을 사용하여 분자의 라이브러리 및 집합물을 탐색하여 확인될 수 있다. 대상 화합물에 대한 또 다른 공급원은 구조적으로 구분되는 분자 종을 포함할 수 있는 조합 라이브러리이다. 조합 라이브러리는 선도 화합물을 확인하거나 이전에 확인된 선도물을 최적화하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 라이브러리는 조합 화학의 공지된 방법으로 제조될 수 있고 적합한 방법으로 탐색될 수 있다.

본 발명은 또한 본원에서 설명된 바와 같이 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 것과 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구로 제출되는 건강 보험 정책하에 청구를 진행시키는 방법에 관한 것이다.

한 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 것과 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구로 제출되는 건강 보험 정책하에 청구를 진행시키는 방법으로, 상기 치료는 피검체에게 제 1양의 5-HT₃ 수용체 길항제 및 제 2양의 노르아드레날린 재흡수 억제제를 동시투여하는 것을 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 양이 함께 치료적 유효량을 포함하며, 상기 청구를 검토하고; 상기 치료가 상기 보험 정책하에 보상가능한지 여부를 판단하고; 상기 비용의 보상을 일부 또는 전부 제공하는 상기 청구를 진행시키는 것을 포함한다.

일 특정 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된다.

특정 구체예에서, 약제는 진통제, 항생제, 항균제 또는 세로토닌 재 흡수 억제제를 구성하는 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 현기증과 관련된 질병으로 초래된다.

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 두통에 의하여 초래된다.

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 것과 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구로 제출되는 건강 보험 정책하에 청구를 진행시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료는 피검체에게 치료적 유효량의 5-HT₃ 수용체 길항제 및 치료적 유효량의 노르아드레날린 재흡수 억제제를 동시투여하는 것을 포함하고, 상기 청구를 검토하고; 상기 치료가 상기 보험 정책하에 보상가능한지 여부를 판단하고; 상기 비용의 보상을 일부 또는 전부 제공하는 상기 청구를 진행시키는 것을 포함한다.

특정 구체예에서, 약제는 진통제, 항생제, 항균제 또는 세로토닌 재흡수 억제제를 구성하는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 것과 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구로 제출되는 건강 보험 정책하에 청구를 진행시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료는 피검체에게 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 활성을 가지는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 청구를 검토하고; 상기 치료가 상기 보험 정책하에 보상가능한지 여부를 판단하고; 상기 비용의 보상을 일부 또는 전부 제공하는 상기 청구를 진행시키는 것을 포함한다.

특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 활성을 가지는 화합물은 MCI-225이다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 것과 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구로 제출되는 건강 보험 정책하에 청구를 진행시키는 방법에 관한 것으로, 상기 치료는 피검체에게 항콜린성 효과의 실질적 부재로 특징지워지는 노르아드레날린 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 청구를 검토하고; 상기 치료가 상기 보험 정책하에 보상가능한지 여부를 판단하고; 상기 비용의 보상을 일부 또는 전부 제공하는 상기 청구를 진행시키는 것을 포함한다.

약리학적 방법

항 구토 효과

항구토제로서 화합물의 활성을 적합한 모델로 증명할 수 있다. 예를 들어, 개(예컨데, 비글개), 새끼돼지, 흰 족제비에서의 구토유발원(예를 들어, 적합한 동물 모델에서 구토유발 개시자로 사옹되는 시스플라틴)에 의하여 유도된 구역질 및/ 또는 구토의 잠복기 또는 수를 줄일수 있는 화합물의 정도를 평가할 수 있다. 예를 들어, 적합한 방법은 문헌[Tatersall 등 및 Bountra 등., European Journal of Pharmacology, 250: (1993) R5 및 249:(1993) R3-R4 및 Milano 등., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274(2): 951-961 (1995)]에서 설명되어 있다.

또한, 문헌[Florezyk 등., Cancer Treatment Report, 66(1): 187-9, (1982)]에서 설명되고 이하에서 요약된 일반적인 방법을 또한 흰족제비에서의 구토에 관한 시험 화합물의 효과를 평가하는데 사용할 수 있다.

간단히, 시험 화합물 및 시스플라틴을 제조하고 투여할 수 있다. 시스플라틴은 구토용 대표적인 구토유발원 개시자이다.

a) 대조군-시험 제제를 사용하지 않음.

구토를 적합한 용량(예를 들어, 10mg/kg)에서 시스플라틴의 정맥내 투여로 약 2kg 체중의 6마리 수컷 흰족제비의 군에서 유도하였다. 구토의 개시를 주목하였다. 2시간의 기간 동안 구토/구역질의 수(에피소드)를 기록하였다. 구토의 행동 변화 특징을 또한 주목하였다.

b) 시험 화합물을 사용.

시험 화합물을 상기에서 설명된 바와 같이 시스플라틴의 투여 이전에 즉시 적합한 용량에서 정맥내 투여로 약 2kg 체중의 6마리 수컷 흰족제비군에 투여하였다. 상기 동물을 3시간 동안 관찰하였다.

그리고 나서 시험 약물에서 보이는 구토 반응 및 대조군 동물을 시험 화합물의 항구토 특성을 평가하기 위하여 비교하였다.

구토는 구토의 행위이고 횡경막의 하강 및 복부 근육의 강력한 수축으로 초래된 입을 통한 위창자 내용물의 강제적인 배출로서 설명될 수 있다. 구토은 통상, 항상 그렇지는 않지만 욕지기(구토하려는 불쾌한 감정)로 진행된다. 구역질 또는 건조 구역질(heaves)은 구토와 동일한 생리학적인 기작을 포함하지만, 위장 내용물의 배출을 방지하는 폐쇄된 성문에 대하여 일어난다. 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 제한없이, 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 예를 들어, 세로토닌 재흡수 억제제, 모르핀과 같은 진통제, 항생제 및 구충제, 임신 및 동작을 포함하는 많은 요소에 의해 초래될 수 있다. 현기증과 연관된 질병(즉, 메니얼스 병 및 전정신경세포염)이 또한 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 예를 들어, 편두통, 증가된 두개내압 또는 뇌 혈관 출혈에 의해 초래된 두통은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 또한, 위창자관의 특정 질환, 예를 들어, 쓸개염, 총담관결석증, 장폐쇄증, 급성 위장염, 관통 내장, 예를 들어, 위식도 역류병, 소화궤양병, 위마비, 위 또는 식도 종양, 침윤 위장병(예를 들어, 메네트리에 증후군, 콘 병, 호산성 위창자염, 사르코이드증, 및 아밀로이드증), 위감염(예를 들어, CMV, 곰팡이성, TB 및 매독), 기생충(예를 들어, 람블편모충, 분선충), 만성 위 장염전, 만성 창자 허혈, 변화된 위 동작성 및/또는 음식 내성으로 인한 소화불량, 또는 졸린저-에리슨 증후군이 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 그러나, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 일부의 경우에, 광범위한 진단 시험에도 불구하고 어떠한 병인이 측정되지 않을 수 있다(예를 들어 주기성 구토 증후군).

구토 반사는 상부 GI 관에 화학수용체 및 창자의 수축 및 팽창뿐만 아니라 물리적인 손상에 의하여 활성화되는 GI 관의 벽에서의 기계수용체를 자극하여 개시된다. 중추신경계에서의 코오르디네이팅 센터가 구토 반응을 조절한다. 이 센터는 뇌의 외측 연수 영역에서 세포가 드문 그물 형성물에 위치되어 있다. 구토 중심에서 들 신경은 복부 내장신경 및 미주신경, 전정-미로 수용체, 뇌피질 및 화학수용체 개지 지역(CTZ)으로부터 발생한다. CTZ는 후잔역에 근접하여 놓여있고 혈액 및 뇌척수액을 가지는 화학수용체를 함유한다. 직통 연결이 구토 중심 내지 CTZ에 존재한다. CTZ는 내인성 원인의 구토 자극(예를 들어, 호르몬)뿐만아니라 약물과 같은 외인성 원인의 자극에 노출된다. 뇌신경 V, VII, 및 IX 뿐만아니라 미주신경의 원심성 가지 및 교감신경 줄기가 근육 수축, 심혈관 반응 및 구토로 특징지워지는 역연동의 복합적인 조화로운 세트를 생성한다.

중요한 임상 상관성중에서 욕지기 및 구토는 일반적인 마취제의 투여(통상 수술호 욕지기 및 구토라고 함, PONY), 화학치료제 및 방사선 치료로부터 기인한다.

사실, 화학체료제로 인한 증상은 매우 심각하여 환자는 추가 치료를 거부할 수 있다. 구토의 3가지 종류는 화학치료제의 사용과 연관되어 있다. 첫째로, 급성 구토는 화학치료 첫번째 24시간내에 발생한다. 둘째로, 지연된 구토는 화학치료제 투여이후에 24시간 이상 경과하여 발생한다. 세째로, 예상 구토는 이전 화학치료 주기 동안에 구토가 불량하게 조절된 환자에서 통상 화학치료제 투여이전에 시작한다.

PONY는 또한 중요한 환자의 문제이고 환자가 심지어 고통을 떠나, 수술 과정의 가장 고통스런 측면으로 뽑는 것이다. 순차적으로, 이러한 영역에서 유효한 항구토에 대한 필요가 중요하다. 임상적인 문제로서, PONY는 다루기 힘들고 직원이 매우 심각한 임상 후유증을 가질 수 있는 구토를 하지 않도록하는 것이 필요하다. 추가로, 환자가 구토하지 않는 임상적으로 중요한 특정 수술 과정이 있다. 예를 들어, 안과 수술에서는 내 뇌안압이 봉합이 파괴되지 않는 범위로 증가할 수 있고 수술 과정인 표시된 정도로 성공하도록 다시 설정된다

구토 치료를 위하여 임상적으로 사용되는 많은 군의 제제가 있다. 상기 군은 항콜린제, 항히스타민제, 페노티아진, 부티로페논, 칸나비노이드, 벤즈아미드, 글루코코르티코이드, 벤조디아제핀 및 5-HT₃ 수용체 길항제를 포함한다. 또한 트리시클릭 항우울제는 또한 제한된 정도로 사용된다.

프로클로로페라진 및 클로프로마진을 포함하는 페노티아진은 CTZ에서 도파민 타입-2 수용체를 차단한다. 그러나 부작용, 예를 들어 근육긴장이상 및 정좌불능증과 같은 추체외 증상, 진정, 항콜린성 효과 및 기립성 저혈압이 요망되는 치료법보다 덜 페노티아진을 사용하게 한다.

욕지기 및 구토 치료에 사용되는 항콜린제는 스코폴로민을 포함한다(예를 들어 멀미 치료의 경우). 그러나, 졸음이 중요한 부작용이다.

항히스타민(디멘하이드리네이트 및 디펜하이드라민)은 주로 멀미 및 항구토 조합으로 사용되어 도파민 수용체 길항제의 추체외 부작용을 줄인다. 단일 제제로서, 항히스타민은 약한 항구토성 활성을 가지고 주요 단점으로서 진정 및 항콜리성 효과를 포함한다.

부티로페논은, 예를 들어 할로페리돌 및 드로페리돌은 CTZ에서 도파민 수용체를 차단하여 작용한다. 부티로페논의 부작용은 정좌불능, 근육긴장이상 및 저혈압을 포함한다.

칸나비노이드는, 예를 들어, 테트라하이드로칸나비놀 및 나빌론은 한정된 효능을 보여준다(참조.. Sallan 등, N. Eng. J. Med., 302: 135-138 (1980)). 또한, 부작용은 다행증, 현기증. 편집사고 및 졸림을 포함한다.

벤즈아미드는, 예를 들어, 메토클로프라미드, 시사프리드 및 트리메토벤즈아미드을 포함한다. 그러나 추체외 증상 및 설자를 포함하는 부작용이 요망되는 치료법보다 덜 벤즈아미드를 사용하게 한다.

벤조디아제핀은 예를 들어, 로라제팜을 포함한다. 벤조디아제핀의 부작용은 지각장애, 요실금, 저혈압, 설사, 진정 및 기억상실을 포함한다.

글루코코르티코이드, 예를 들어, 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론은 병용 치료에서 유용하지만, 단일 제제로서는 낮은 효능을 보인다. 부작용은 고혈당증, 다행증, 불면증, 직장 고통을 포함한다.

트리클리닉 항우울제의 항구토 특정은 제한된 범위(참조, 예를 들어, Prakash 등, Dig. Dis. Sci. 43(9):1951-1956 (1998)) 및 주기성 구토 증후군(Prakash 및 Clouse, Am. J. Gastroenterol., 94(10): 2855-2860 (1999))에 관하여 평가되어 왔다.

그러나, 트리사이클릭 항우울제의 사용과 연관된 바람직하지 않은 부작용은 이 치료법의 중요한 단점이다. 예를 들어, 트리사이클릭 항우울제의 항콜린성 특성은 건조 구강, 변비, 흐릿한 시각, 요폐, 체증증가, 고혈압 및 심계항진 및 부정맥과 같은 심장 부작용을 초래한다.

5-HT₃ 수용체의 길항작용은 항구토 치료의 초점을 맞추어 왔다. 보다 자세하게는, 5-HT₃ 수용체는 광범위하게 포유동물 중추, 말초 및 장 신경계에 분포되어 있다. 장 신경계는 위창자 관 벽내에 위치하고 있다. 5-HT3수용체는 인간을 포함하는 다양한 포유동물에서 구토 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Veyrat-Follet 등, Drugs 53(2):206-234 (1997)). 상기 수용체는 구토를 조절하는데 뿐만아니라 위창자관과 관련된 뇌의 일부에 존재한다. 양 위치에서 수용체는 구토와 관련되는 것을 보여준다. 위창자 점막의 장크롬친화성 세포로부터 방출된 5-HT가 5-HT₃ 수용체에 작용하여 구토 반사를 개시한다. 화학치료 및 방사선치료는 구토의 2개의 중요한 임상 원인으로 장크롬친화성 세포로부터 5-HT 방출을 초래한다. 화학치료제는 또한 5-HT₃ 수용체를 함유하는 뉴론상에 공급된 뇌의 구토 중심의 화학수용체 개시 지역(CTZ)에 직접 작용하여 구토를 개시한다. 즉, 화학수용체 개시 지역(CTZ)의 활성화가 구토 중심을 활성화시키는 신경전달물질의 방출을 개시시킨다. 구토를 초래하는 것으로 여겨지는 CTZ 신경전달물질은 이에 한정하지는 않지만, 도파민, 세로토닌, 히스타민 및 노르에핀프린을 포함한다.

그러나, 개선된 요번은 여전히 필요하다. 예를 들어, 5-HT₃ 수용체 길항제, 예를 들어 온단스테론, 그래니스테론 및 트로피스테론을 사용하는 경우 급성 증상보다는 지연된 욕지기 및 구토에 덜 효과적인 것으로 나타났다. 또한 5-HT₃ 수용체 길항제의 효능은 시스플라틴 함유 요법보다 중등도 구토유발성 화학치료 요법에 대하여 덜 뚜렷한 것으로 보인다. 추가로, 욕지기에 대한 대조군은 구토에 대한 대조군보다 상당하게 덜한 것으로 보인다. 추가로, 제제의 효능은 반복 일 및 반복 화학치료 주기를 통하여 감소하는 것으로 보인다(참조, 예를 들어, Morrow 등, Cancer 76(3): 343-357 (1995)).

이와 같이 구토, 욕지기, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 개선된 방법이 필요하다.

발명의 요약

특정 구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 본원에서 그 전체 내용이 참조로서 통합되어 있는 미국특허 제 4,695,568호에 개시된 것들과 같은 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체이다.

구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 하기 화학식(I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이거나; R₁ 및 R₂가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자가 5 내지 6개인 시클로알킬렌기를 형성하고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;

R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, , 또는 -C(O)-NH-R₆-이고, 여기에서, m은 약 1 내지 약 3의 정수이고, X는 할로겐이고, R₆은 C₁-C₆ 알킬기이고;

n은 2 또는 3이다.

구체예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물은 하기 화학식(II) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염로 표시된다:

또 다른 구체예에서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 현기증과 관련된 질병으로 초래될 수 있다. 예를 들어, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합은 메니얼스 병(Meniere's disease) 또는 전정신경세포염으로 초래될 수 있다.

또한, 본 발명은 NARI의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요한 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 구체예에서, NARI는 항콜린성 효과의 실질적인 부재로 특징지워진다.

본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합의 치료에 유용한 약제학적 조성물과 추가로 관련되어 있다. 약제학적 조성물은 제 1 양의 5-HT₃ 수용체 길항제 화합물 및 제 2 양의 NARI 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI는 각각 치료적으로 유효량의 약제학적 조성물중에 존재할 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 제 1 및 제 2양은 함께 치료적으로 유효량을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 제한없이, 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 예를 들어, 세로토닌 재흡수 억제제, 모르핀과 같은 진통제, 항생제 및 구충제, 임신 및 동작을 포함하는 많은 요소에 의해 초래된 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 현기증과 연관된 질병(즉, 메니얼스 병 및 전정신경세포염)이 또한 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 예를 들어, 편두통, 증가된 두개내압 또는 뇌 혈관 출혈에 의해 초래된 두통은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다. 또한, 위창자관의 특정 질환, 예를 들어, 쓸개염, 총담관결석증, 장폐쇄증, 급성 위장염, 관통 내장, 예를 들어, 위식도 역류병, 소화궤양병, 위마비, 위 또는 식도 종양, 침윤 위장병(예를 들어, 메네트리에 증후군, 콘 병, 호산성 위창자염, 사르코이드증, 및 아밀로이드증) 위감염(예를 들어, CMV, 곰팡이성, TB 및 매독), 기생충(예를 들어, 람블편모충, 분선충), 만성 위 장염전, 만성 창자 허혈, 변화된 위 동작성 및/또는 음식 내성으로 인한 소화불량, 또는 졸린저-에리슨 증후군이 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 초래할 수 있다.

본 발명은 추가로 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료용 약제 제조를 위한 5-HT₃ 수용체 길항제 활성 및 NARI 활성을 가지는 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료용 약제 제조를 위한 제 1 양의 5-HT₃ 수용체 길항제 화합물 및 제 2 양의 NARI 화합물을 포함하는 약제 조성물의 용도에 관한 것이다. 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료용 약제 제조에 사용되는 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 5-HT₃ 수용체 길항제 및 NARI는 각각 약제 조성물에 치료적 유효량을 존재할 수 있거나 제 1 양 및 제 2 양이 함께 치료적 유효량을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명은 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료용 약제 제조를 위한 NARI의 용도에 관한 것이다.

상기 및 그밖의 목적, 특징 및 본 발명의 이점이 본 발명의 바람직한 구체예의 하기 보다 구체적인 기술로부터 명백해질 것이다.

본 발명은 어떤 방법으로 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예에 의하여 도시될 것이다.

MCI-225를 사용하는 구토 및 구역질의 치료

흰족제비에서 세포독성 유도 구토의 수용되는 모델에서 구역질 및 구토를 줄이는 MCI-225의 능력을 평가하였다. 자세하게는, 본원에서 설명된 실험은 시스플라틴에 의하여 유도된 구역질 및 구토에 대한 MCI-225의 효과를 조사하였다. 공지된 항구토 활성의 관점에서 온단세트론을 모델중 양성 대조군으로 사용하였다.

동물

1200-1880g 체중의 수컷 성체 흰족제비(Mustela putario furo)을 트리플 F 팜(세이르, PA)으로 부터 구입하고 표준화된 조건(12:12 낮/밤 주기 및 21-23℃)에서 개별 우리에서 키웠다. 실험이전에, 흰족제비를 동물 시설에서 7 내지 10일 순화 기간을 가지게 하였다. 흰족제비를 연구의 과정을 걸쳐 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하는 육식 식단을 공급하였다. 구토의 흰족제비 모델의 사용 및 약물 치료를 표준 시설에 따라서 이전 승인받았다.

시스플라틴 유도 구토

시스플라틴 용액을 예열된(70℃) 염수를 시스플라틴 분말(시그마-알드리치 회사)에 첨가하고 용해될 때까지 40℃에서 교반하거나 초음파처리하여 제조하였다.

시스플라틴 및 MCI-225, 온단세트론 또는 운반체 단독을 투여한 후에, 구역질 및 구토의 빈도를 6시간의 기간 동안 모니터링하였다. 구열질을 특징적인 자세의 동물에서 일어나지만, 상부 위창자 관 내용물의 배출하지 않는 복부의 강제적인 규칙 수축의 수로 정의하였다(Watson 등., British Journal of Pharmacology, 115(1): 84-94 (1994)). 구토를 상부 위창자 관 내용물의 강제적인 경구 배출로 정의하였다. 구역질 또는 구토 반응의 잠복기 및 에피소드의 수를 각 동물마다 기록하고 각 실험군에 대하여 요약하였다(Wright 등, Infect. Immun., 68(4): 2386-9 (2000)).

약물 치료

약물 치료 관찰 우리에서 1시간의 순화를 시킨후에, 흰족제비에 시스플라틴(5ml중에 5mg/ml)을 복막내 주사하고 약 2분 후에 MCI-225 또는 온단세트론을 단일 용량의 복막내 주사하였다(Rudd 및 Naylor, Eur. J. Pharmacol., 322: 79-82 (1997)). 0.5ml/kg 용액중의 1, 10, 및 30mg/kg의 용량의 복강내 주사의 MCI-225또는 0.5ml/kg 용액중의 5, 및 10mg/kg의 용량의 온단세트론을 연구하였다. 각 동물은 단일 용량 약물 치료를 받았다. 또한, 3마리의 동물에게 초기 용량(30mg/kg i.p.)을 투여하고 초기 투여후 180분 이후에 제 2의 MCI-225 주입(30mg/kg i.p.)을 하였다. 대조군 동물을 시스플라틴으로 처리하고 운반체 단독으로 처리하였다(0.5mL/kg 용액중에 조제된 프로판에디올). 모든 군을 무작위로 하였다.

결과

운반체 단독

시스플라틴은 운반체를 수용한 동물의 100%에서 구토 반응을 유도하였다. 평균 반응을 관찰 기간동안 발생한 42.8±8.1 이벤트(구역질 및 구토)의 총 수로 특징을 규명하였다. 제 1 반응의 평균 잠복기는 시스플라틴 투여이후 133±22분이었다. 시스플라틴에 반응하여 나타나는 급성 구토 이벤트의 시간-과정을 도 1(구역질) 및 도 2(구토)로 요약하였다.

온단스테론

5mg/kg 및 10mg/kg에서 적용시킨 온단스테론은 시스플라틴에 의해 유도된 구토 이벤트의 수를 용량 의존적으로 감소시켰다. 온단세트론의 효과는 시스플라틴 치료이후에 제 1 구토 반응의 잠복기에서의 증가를 수반하였다. 결과를 표 1에 도시하고(*p<0.05) 도 3 및 도 4에서 도시하여 나타내었다.

[표 1]

MCI-225

표 2에서 도시하는 바와 같이, 1, 10, 또는 30mg/kg의 농도에서 MCI-225의 투여는 시스플라틴에 의하여 유도된 구역질 및 구토에서의 용량 의존적인 감소를 초래하였다(*p<0.05). 구토 반응을 180분 간격에서 1일 2회의 30mg/kg을 투여하여 제거하였다. MCI-225에 의해 유도된 구토 이벤트의 수에서의 감소는 반응의 잠복기의 증가를 수반하였다. 결과를 표 1, 도 5 및 도 6에서 도시하였다.

[표 2]

결론

표 1 및 2에서 도시하는 결과는 MCI-225가 양성 대조군(온단스테론)으로서 유사한 용량의 범위를 사용하여, 구토의 허용되는 동물 모델에서 구역질 및 구토를 감소시키는데 유효하다는 것을 보여준다. 이와 같이, MCI-225는 피검체에서 욕지기, 구토, 구역직 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명이 이의 바람직한 구체예를 참고하여 특히 도시하고 설명되었지만, 형태 및 세부사항에서 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 의하여 포함되는 발명의 범위를 벗어나지 않고 있을 수 있다는 것을 당해 분야의 당업자에 의하여 이해될 것이다.

Claims

욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법:

상기 식에서,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬기이거나; R₁ 및 R₂가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬렌기를 형성하고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고;

R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, , 또는 -C(O)-NH-R₆-이고,

여기에서, m은 약 1 내지 약 3의 정수이고, X는 할로겐이고, R₆은 C₁-C₆ 알킬기이고;

Ar은 치환되거나 비치환된 페닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐기이고;

n은 2 또는 3이다.
제 1항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 치료 방법.
제 2항에 있어서, 약제이 진통제, 항생제, 항균제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 1항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 치료 방법.
제 1항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 치료 방법.
제 1항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 치료 방법.
제 1항에 있어서, 피검체가 인간인 치료 방법.
제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 경우에, R₁이 C₁-C₆ 알킬기 및 Ar이 치환된 페닐인 치료 방법.
제 8항에 있어서, 치환된 페닐기가 할로겐으로 치환된 치료 방법.
제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 경우에, n이 2이고, R₁이 C₁-C₆ 알킬기 및 Ar이 치환된 페닐인 치료 방법.
제 10항에 있어서, 치환된 페닐기가 할로겐으로 치환되고, R₁이 메틸기인 치료 방법.
제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 경우에, R₁이 C₁-C₆ 알킬기 또는 할로겐이고 Ar이 비치환된 페닐인 치료 방법.
제 12항에 있어서, R₂가 수소이거나 C₁-C₆ 알킬기인 치료 방법.
제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 경우에, n이 2이고, R₁이 C₁-C₆ 알킬기 및 Ar이 비치환된 페닐인 치료 방법.
제 14항에 있어서, R₂가 수소이거나 C₁-C₆ 알킬기인 치료 방법.
욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법:
제 16항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 치료 방법.
제 16항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 치료 방법.
제 16항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 치료 방법.
제 16항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 치료 방법.
제 16항에 있어서, 피검체가 인간인 치료 방법.
욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 a) 제 1양의 5-HT₃ 수용체 길항제; 및 b) 제 2의 양의 노르아드레날린 재흡수 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 양은 함께 치료적 유효량을 포함하는 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법.
제 22항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 치료 방법.
제 22항에 있어서, 약제이 진통제, 항생제, 항균제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 22항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 치료 방법.
제 22항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 치료 방법.
제 22항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 치료 방법.
제 22항에 있어서, 피검체가 인간인 치료 방법.
제 22항에 있어서, 5-HT₃ 수용체 길항제가 인디세트론, YM-114 ((R)-2,3-디히드로-1-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일-)카르보닐]-1H-인돌], 그라니세트론, 탈리펙솔, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, N-3389, 자코프라이드, 실란세트론, E-3620([3(S)-엔도]-4-아미노-5-클로로-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2[(1-메틸-2-부티닐)옥시]벤즈아미드), 린토프라이드, KAE-393, 이타세트론, 자토세트론, 돌라세트론, (±)-자코프라이드, (±)-렌자프라이드, (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 및 GK-128 [2-[2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-벤조[f]티오크로멘-1-온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트]로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 29항에 있어서, 5-HT₃ 수용체 길항제가 인디세트론, 그라니세트론, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, 실란세트론, 이타세트론, 자토세트론, 및 돌라세트론으로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 22항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로프리온, 밀나시프란, 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 31항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 a) 5-HT₃ 수용체 길항제의 치료적 유효량; 및 b) 노르아드레날린 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법.
제 33항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 치료 방법.
제 33항에 있어서, 약제이 진통제, 항생제, 항균제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 33항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 치료 방법.
제 33항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 치료 방법.
제 33항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 치료 방법.
제 33항에 있어서, 피검체가 인간인 치료 방법.
제 33항에 있어서, 5-HT₃ 수용체 길항제가 인디세트론, YM-114 ((R)-2,3-디히드로-1-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일-)카르보닐]-1H-인돌], 그라니세트론, 탈리펙솔, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, N-3389, 자코프라이드, 실란세트론, E-3620([3(S)-엔도]-4-아미노-5-클로로-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2[(1-메틸-2-부티닐)옥시]벤즈아미드), 린토프라이드, KAE-393, 이타세트론, 자토세트론, 돌라세트론, (±)-자코프라이드, (±)-렌자프라이드, (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 및 GK-128 [2-[2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-벤조[f]티오크로멘-1-온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트]로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 40항에 있어서, 5-HT₃ 수용체 길항제가 인디세트론, 그라니세트론, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, 실란세트론, 이타세트론, 자토세트론, 및 돌라세트론으로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 33항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로프리온, 밀나시프란, 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 42항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료를 필요로 하는 피검체에게 항콜린성 효과의 실질적인 부재를 특징으로 하는 노르아드레날린 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 피검체에서의 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법.
제 44항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 치료 방법.
제 45항에 있어서, 약제이 진통제, 항생제, 항균제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 44항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 치료 방법.
제 44항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 치료 방법.
제 44항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 치료 방법.
제 44항에 있어서, 피검체가 인간인 치료 방법.
제 44항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로프리온, 밀나시프란, 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
제 51항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법.
a) 제 1양의 5-HT₃ 수용체 길항제; 및 b) 제 2양의 노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
제 53항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제 53항에 있어서, 5-HT₃ 수용체 길항제가 인디세트론, YM-114 ((R)-2,3-디히드로-1-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일-)카르보닐]-1H-인돌], 그라니세트론, 탈리펙솔, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, N-3389, 자코프라이드, 실란세트론, E-3620([3(S)-엔도]-4-아미노-5-클로로-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-2[(1-메틸-2-부티닐)옥시]벤즈아미드), 린토프라이드, KAE-393, 이타세트론, 자토세트론, 돌라세트론, (±)-자코프라이드, (±)-렌자프라이드, (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 및 GK-128 [2-[2-메틸이미다졸-1-일)메틸]-벤조[f]티오크로멘-1-온 모노히드로클로라이드 헤미하이드레이트]로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
제 55항에 있어서, 5-HT₃ 수용체 길항제가 인디세트론, 그라니세트론, 아자세트론, 베메세트론, 트로피세트론, 라모세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 레리세트론, 알로세트론, 실란세트론, 이타세트론, 자토세트론, 및 돌라세트론으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
제 53항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로프리온, 밀나시프란, 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로구성된 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
제 53항에 있어서, 노르아드레날린 재흡수 억제제가 레복세틴, 레페프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 토목세틴, 마프로틸린, 옥사프로틸린, 레보프로틸린, 빌로사진 및 아토목세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
피검체에게 제 1양의 5-HT₃ 수용체 길항제 및 제 2양의 노르아드레날린 재흡수 억제제를 동시투여하는 것을 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 양이 함께 치료적 유효량을 포함하는 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구인에 의하여 제출된 건강 보험 정책하에서 청구를 진행시키기 위한 방법으로서, a) 상기 청구를 검토하고; b) 상기 치료가 상기 보험 정책하에 보상가능한지 여부를 판단하고; c) 상기 비용의 보상을 일부 또는 전부 제공하는 상기 청구를 진행시키는 것을 포함하는 방법.
제 59항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 방법.
제 60항에 있어서, 약제이 진통제, 항생제, 항균제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
제 59항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 방법.
제 59항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 방법.
제 59항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 방법.
피검체에게 5-HT₃ 수용체 길항제의 치료적 유효량 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 치료적 유효량을 동시투여하는 것을 포함하는 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는데 연관된 비용에 대한 보상을 요구하는 청구인에 의하여 제출된 건강 보험 정책하에서 청구를 진행시키기 위한 방법으로서, a) 상기 청구를 검토하고; b) 상기 치료가 상기 보험 정책하에 보상가능한지를 판단하고; c) 상기 비용의 보상을 일부 또는 전부 제공하는 상기 청구를 진행시키는 것을 포함하는 방법.
제 65항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 마취제, 방사선, 암 화학치료제, 독물, 냄새, 약제, 임신 또는 동작으로 초래된 방법.
제 66항에 있어서, 약제이 진통제, 항생제, 항균제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
제 65항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 현기증과 관련된 질병으로 초래된 방법.
제 65항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 두통으로 초래된 방법.
제 65항에 있어서, 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합이 위창자(GI) 관의 질환으로 초래된 방법.