JP2006516977A - 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2003年8月4日付で提出した米国仮出願No.60/492,478および2003年1月13日付で提出した米国特許出願No.60/440,076の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込む。
嘔吐とは、吐くという行為であり、横隔膜の降下と腹筋の強力な収縮によってもたらされる、口からの胃腸内容物の強制的な排出と説明することができる。必ずではないものの通常は、嘔吐に先立って悪心(吐きそうで気持ちが悪くなること)が起こる。レッチング(retching)または空吐きもまた、嘔吐と同じ生理学的機構を伴うが、閉じた声門に対して起こるために胃の内容物の排出が阻止される。嘔吐、悪心、レッチングまたはそれらの組み合わせは、限定はされないが、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、例えば、セロトニン再摂取阻害剤、モルヒネなどの鎮痛薬、抗生物質および駆虫剤、妊娠および運動などを含む数々の要因によって引き起こされうる。目眩を伴う状態(たとえば、メニエール病や前庭ニューロン炎)もまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの要因となりうる。例えば偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血によって引き起こされる頭痛が、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの原因となることもある。さらに、胃腸(GI)管の特定の疾患、例えば、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔(perforated viscus)、例えば、胃食道逆流性疾患、消化性潰瘍疾患、胃不全麻痺、胃または食道新生物、浸潤性胃疾患(例えば、メネトリエ症候群、クローン病、好酸球性胃腸炎、サルコイドーシス、アミロイドーシス)、胃感染症(例えば、CMV、カビ、TBおよび梅毒)、寄生虫(例えば、Giardia lambliaおよびStrongyloides stercoralis)、慢性胃軸捻、慢性腸管虚血、胃運動異常疾患および/または食物不耐症に起因する消化不良、あるいはゾリンジャー・エリソン症候群が、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせをもたらす場合もある。しかしながら、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせのいくつかの場合において、広範な診断試験(例えば、周期性嘔吐症候群)が行われてはいるものの、病因を判定することはできていない。
本発明は、治療を必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法に関する。本方法は、治療を必要としている患者に、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再摂取阻害剤(NARI)活性を有する治療有効量の化合物を投与することを含む。
本発明は、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法に関する。
モノアミン神経伝達物質、例えば、ノルアドレナリン(ノルエピネフリンとも呼ばれる)、セロトニン(5-ヒドロキシトリプトアミン、5-HT)およびドーパミンは公知であり、これらの神経伝達物質における妨害は、抑うつのような多くのタイプの障害において示されている。これらの神経伝達物質は、ニューロンの末端から、シナプス間隙と呼ばれる小さい隙間を横切って移動し、第二のニューロンの表面上のレセプター分子に結合する。この結合は、細胞内変化を誘発し、これがシナプス後ニューロンにおける応答または変化を開始または活性化する。不活性化は、再取り込みと呼ばれる、シナプス前ニューロンへの神経伝達物質を戻すという輸送によって主に生じる。これらのニューロンは、中枢神経系(CNS)および腸内神経系(Enteric Nervous System)(ENS)の両方において見ることができる。
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NorAdrenaline Reuptake Inhibitor)(NARI)という用語は、ノルアドレナリン輸送機能を阻害し得る因子(例えば、分子、化合物)を指す。例えば、NARIは、この輸送体に対するノルアドレナリン輸送体のリガンドの結合を阻害し、そして/または輸送(例えば、ノルアドレナリンの取り込みまたは再取り込み)を阻害し得る。従って、被験体におけるノルアドレナリン輸送体機能の阻害は、生理学的に活性なノルアドレナリンの濃度の増大を生じ得る。ノルアドレナリン作動性再取り込みインヒビター(NorAdrenergic Reuptake Inhibitor)およびノルエピネフリン再取り込みインヒビター(NorEpinephrine Reuptake Inhibitor)(NERI)は、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(NARI)と同義であることが理解される。
a. 抗コリン作用性効果が実質的にない;
b. セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c. ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有することが好ましい。
神経伝達物質セロトニンは、1948年に最初に発見され、かなりの科学的研究の題材であり続けている。セロトニンはまた、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)とも呼ばれ、別個の5-HTレセプター上の中央および末梢の両方で作用する。現在、セロトニンレセプターの14個のサブタイプが認識されており、7つのファミリー、5-HT1から5-HT7として描写される。これらのサブタイプは、配列相同性を共有して、特定のリガンドについてその特異性にある程度の類似性を示す。5-HTレセプターの命名法および分類の概説は、Neuropharm.,33:261〜273(1994)およびPharm.Rev.,46:157〜203(1994)に見出すことができる。
式中、mは約1〜約3の整数であり、Xは水素であり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり、
Arは置換または非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり;そしてnは2もしくは3である)によって示されるか、またはその薬学的に許容され得る塩である。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
a)抗コリン作用性効果が実質的にない;
b)セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害;および
c)ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
本明細書で用いる、嘔吐および嘔吐するは同義で用いられ、横隔膜の降下と腹筋の強力な収縮によってもたらされる、口からの胃腸内容物の強制的な排出と説明することができる。必ずではないものの通常は、嘔吐に先立って悪心が起こる。
本願で用いる化学療法剤という用語には、限定はされないが、例えば、アルキル化剤、たとえば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、およびクロラムブシル;細胞毒性抗体、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン-C、およびブレマイシン;代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキセート、および5-フルオロウラシル;ビンカ・アルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン、およびビンクリスチン;および、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、およびヒドロキシウレアなどの他のもの;ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
化学療法剤に加えて、他の多くの薬が悪心、嘔吐、レッチングまたはその組み合わせの原因となりうる。たとえば、鎮痛薬、抗生物質、抗寄生虫薬、およびセロトニン再摂取阻害剤が、悪心、嘔吐、レッチングまたはその組み合わせの原因となりうる。セロトニン再摂取阻害剤(SRI)は、セロトニンの取り込みを阻害する任意の化合物である。特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、SRI治療の開始に付随する。SRIを必要に応じて(prn)投与する場合、各用量は治療の開始を考慮に入れることができるとともに、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを引き起こすことができる。このようなprn投与は、典型的には早漏の治療に用いられる。SRIは、ノルアドレナリンの取り込みの阻害などの他の治療的特徴を有し得る。したがって、SRIには、選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRI)、たとえばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、および迅速に発生するSSRIダポキセチンなどが含まれる。さらに、いくつかのSSRIは、5-HT1Aレセプター活性(例えば、5-HT1Aレセプターにおけるアンタゴニストまたは部分的アゴニスト活性)を示すことが知られている。SSRIおよび5-HT1Aのレセプター活性を組み合わせて有した化合物としては、WO99/02516およびWO02/44170に記載されるようなものが挙げられるが、これらの内容は、参照により本願に組み込む。これらの化合物は、式III、IVおよびVによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物あるいは任意の異性体(幾何また光学)または多形である。
R1は水素、C1-C6アルキル、ハロゲンまたは-O-R12であり;
R2およびR3は独立して、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、ニトロまたは-O-R6を表すか、あるいは、R2およびR3は一緒になって-CR8=CR9-CR10=CR11であるか;
R4およびR5は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OR12、ニトロ、-NR13R14、-COR12、-CO2R12;-SO2NR13R14;-SO2R12;-SR12、シアノ、-CONR13R14;またはR4およびR5は一緒になって、ベンゼン環を形成し;
R6は水素、C1-C6アルキル、-CO2R12、-C(O)NR13R14、ナフチルまたはフェニルであり;
R7は水素、またはC1-C6アルキルであり;
R8、R9、R10およびR11は、独立して水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR12、ニトロ、シアノ、-NR13R14、-COR12、-CO2R12、SO2NR13R14、-SO2R12、-SR12または-CONR13R14であり;
R12は、水素、C1-C6アルキルまたはフェニルであり;ならびに
R13およびR14は独立して、水素、C1-C6アルキルまたはフェニルであるか、あるいはR13およびR14は、5または6員環を形成する)
Zは-C(O)または-CHOHであり;
R1は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR2、ニトロ、シアノ、-NR3R4、-COR2、-CO2R2、-O-COR2、-SO2NR3R4;-SO2R2、-SR2または-CONR3R4であり;
R2は、水素、C1-C6アルキル、またはフェニルであり;
R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、またはフェニルであるか、あるいは、R3およびR4は一緒になって、モルホリン、チオモルフォンまたはピペラジン環を形成し;
Arは、飽和または不飽和の5、6または7つの環原子を有したベンゾ縮合複素環によって形成される、置換されていてもよい二環式系であって、N、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む);あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物または任意の異性体(幾何また光学)または多形である。
本発明の方法において使用するための化合物は、経口、経皮、舌下、口腔、非経口的、直腸、鼻腔内、気管支内または肺内の投与のために製剤化され得る。経口投与のためには、化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態であってもよい。所望の場合、錠剤は、適切な方法およびコーティング物質、例えば、Colorcon,West Point,PA(例えば、OPADRY(登録商標)OY Type,OY-C Type,Organic Enteric OY-P Type,Aqueous Enteric OY-A Type,OY-PM TypeおよびOPADRY(登録商標)White,32K18400)から入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステムを用いてコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。液体調製物は、薬学的に許容され得る添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア(アラビアゴム));非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール);および防腐剤(例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸)を用いて従来の方法によって調製することができる。
本発明の方法の実施において、同時投与とは、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを処置するための第一の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物の投与をいう。同時投与は、単独の医薬組成物中でのような、この同時投与の化合物の第一および第二の量の本質的に同時の方式での投与、例えば、第一および第二の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤での投与、または各々について複数の別個のカプセルまたは錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与はまた、各々の化合物のいずれかの順序での連続的な方式の使用も包含する。同時投与がNARIおよび5-HT3レセプターアンタゴニストの別個の投与を包含する場合、この化合物は所望の治療効果を有するのに十分接近した時間で投与される。
治療有効量または用量の(a)二重の治療様式の作用(すなわち、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性)を有する化合物;(b)5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIの組み合わせ;または(c)NARI単独は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置されている悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの性質に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に依存して適切な投薬量を決定することができる。
鎮吐効果
鎮吐薬としての化合物の作用は、任意の適切なモデルによって実証することができる。たとえば、イヌ(例えばビーグル)、子豚において、またはフェレットにおいて、化合物が、催吐物質(例えば、適切な動物モデルにおいて典型的に用いられる催吐誘因であるシスプラチン)によって誘発されるレッチングおよび/または嘔吐の潜伏時間または数を減らすことのできる程度を評価するようにしてもよい。たとえば、適切な方法は、Tatersallら、およびBountraら, European Journal of Pharmacology, 250:(1993) R5および249:(1993) R3-R4およびMilanoら, J Pharmacol. Exp. Ther., 274 (2):951-961 (1995)中に記載されている。
嘔吐は、体重約2kgの6匹のオスのフェレットの群において、シスプラチンを適切な用量(例えば、10mg/kg)で静脈内投与することによって誘発する。嘔吐の発生を記録する。2時間にわたって、嘔吐/レッチング(症状の発現)の回数を記録する。嘔吐の特徴である行動変化についても記録する。
試験化合物を、体重約2kgの6匹のオスのフェレットの群において、上述のようなシスプラチン投与の直前に、適切な用量で静脈内投与する。動物を3時間観察する。
フェレット内の細胞毒によって誘発される嘔吐の許容モデルにおいて、MCI-225がレッチングおよび嘔吐を低減する能力を評価した。すなわち、本明細書に記載する実験では、シスプラチンによって誘発されるレッチングおよび嘔吐に対するMCI-225の効果について調べる。鎮吐活性が知られていることからオンダンセトロンを、モデルにおける陽性の対照として用いた。
体重1200〜1880gの成体オスフェレット(Mustela putario furo)を、Triple F Farms (Sayre, PA)より購入し、標準的な条件(12時間-12時間の明暗サイクル、および21〜23℃)にした個別のケージ内で飼育した。実験の前に、フェレットは動物施設に7〜10日間、順化させた。フェレットは、実験の間中、食餌および水を自由に摂取できるような状態で、肉食物で飼育した。フェレットの嘔吐モデルの使用、および薬物治療は、施設の基準に従って事前承認された。
シスプラチン溶液は、予め加熱(70℃)した生理食塩水をシスプラチン粉末(Sigma-Aldrich Co.)に添加し、溶解するまで40℃で攪拌または超音波処理することによって調製した。
薬物治療
賦形剤のみ
シスプラチンは、賦形剤を受けた動物の100%において、嘔吐反応を誘発した。平均反応は、観察期間の間におこった、全部で42.8±8.1回の事象(レッチングと嘔吐の両方)によって特徴づけられた。第1の反応の平均潜伏時間は、シスプラチン投与後133±22分であった。シスプラチンに対する反応とみられる急性嘔吐事象のタイムコースを図1(レッチング)および図2(嘔吐)にまとめる。
5 mg/kgおよび10 mg/kgで投与したオンダンセトロンは、シスプラチンによって誘発される嘔吐事象の数を用量依存的に減少させた。オンダンセトロンの効果には、シスプラチン処理後の第1の嘔吐反応までの潜伏時間の延長も伴う。結果は表1(*p<0.05)および、図3および図4のなかに図解的に示している。
表2に示すように、1、10または30 mg/kgの濃度でMCI-225を投与すると、シスプラチンによって誘発されるレッチングおよび嘔吐の用量依存的減少を引き起こした(*p<0.05)。嘔吐反応は、180分間隔で30mg/kgを1日に2回投与することによって排除された。MCI-225によって誘導される嘔吐事象数の減少には、反応の潜伏時間の延長も伴った。結果は、表1、図5および図6内に示す。
表1および2に示す結果は、MCI-225が、陽性の対照(オンダンセトロン)と同様の用量範囲を用いた、許容された嘔吐の動物モデルにおけるレッチングおよび嘔吐の低減において有効であることを示している。このように、MCI-225は、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療に用いることができる。
Claims (70)
- 式I:
R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基を表し;
R5は、水素、C1〜C6アルキル、
Arは置換もしくは非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり;nは2または3である)によって表されるか、あるいはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に投与することを含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。 - 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項1記載の方法。
- 薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項2記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項1記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項1記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項1記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、R1がC1〜C2アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- フェニル基がハロゲンで置換される請求項8記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、nは2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
- 置換フェニル基がハロゲンで置換され、R1がメチル基である請求項10記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、R1がC1〜C6アルキル基またはハロゲンであり、Arが非置換フェニルである請求項1記載の方法。
- R2が水素またはC1〜C6アルキル基である請求項12記載の方法。
- 式Iの化合物に関して、nは2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが非置換フェニルである請求項1記載の方法。
- R2が水素またはC1〜C6アルキル基である請求項14記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項16記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項16記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項16記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項16記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項16記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に:
a)第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト;および
b)第2の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビター
を投与することを含み、第1および第2の量の合計が治療有効量を含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。 - 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項22記載の方法。
- 薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項22記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項22記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項22記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項22記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項22記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンザミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコプリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128[2-[2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン1塩酸塩半水化物]からなる群より選ばれる請求項22記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項29記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項22記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項31記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に:
a)治療有効量の5-HT3レセプターアンタゴニスト;および
b)治療有効量のノルアドレナリン再取り込みインヒビター
を投与することを含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。 - 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項33記載の方法。
- 薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項33記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項33記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項33記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項33記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項33記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンザミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコプリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128[2-[2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン1塩酸塩半水化物]からなる群より選ばれる請求項33記載の方法。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項40記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項33記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項42記載の方法。
- 治療有効量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に投与することを含み、ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが抗コリン作用効果を実質的にもたないことを特徴とする、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項44記載の方法。
- 薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項45記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項44記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項44記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項44記載の方法。
- 被験体がヒトである請求項44記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項44記載の方法。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項51記載の方法。
- a)第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト;および
b)第2の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビター
を含有してなる医薬組成物。 - 薬学的に許容されうる塩をさらに含有してなる請求項53記載の医薬組成物。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114((R)-2,3-ジヒドロ-1-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-)カルボニル]-1H-インドール)、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620([3(S)-エンド]-4-アミノ-5-クロロ-N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1-]オクト-3-イル-2[1-メチル-2-ブチニル]オキシ)ベンザミド)、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、(±)-ザコプリド、(±)-レンザプリド、(-)-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128[2-[2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]-ベンゾ[f]チオクロメン-1-オン1塩酸塩半水化物]からなる群より選ばれる請求項53記載の医薬組成物。
- 5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項55記載の医薬組成物。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項53記載の医薬組成物。
- ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項53記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングの治療に関連した費用について償還を求める請求者によって提出された請求を、健康保険政策のもとで処理する方法であって、
該治療は第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニストおよび第2の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを被験体に同時投与することを含み、第1および第2の量の合計が治療有効量を含み、
a)該請求を検討する工程;
b)該治療が該保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程;
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を提供する工程
を含む、方法。 - 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項1記載の方法。
- 薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項60記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項59記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項59記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項59記載の方法。
- 機能性消化管障害の治療に関連した費用について償還を求める請求者によって提出された請求を、健康保険政策のもとで処理する方法であって、
該治療は5-HT3レセプターアンタゴニストの治療有効量およびノルアドレナリン再取り込みインヒビターの治療有効量を同時投与することを含み、
a)該請求を検討する工程;
b)該治療が該保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程;
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を提供する工程
を含む、方法。 - 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項65記載の方法。
- 薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項66記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項65記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項65記載の方法。
- 悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項65記載の方法。
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