PT1632234E

PT1632234E - (s,s)-reboxetina para o tratamento da síndrome de fadiga crónica

Info

Publication number: PT1632234E
Application number: PT05111704T
Authority: PT
Inventors: Saeeduddin Ahmed; Pasquale Cetera; Robert Clyde Marshall; Robert Mcarthur; Duncan P Taylor; Erik H F Wong; Lars Birgerson
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2007-07-09
Also published as: US7338953B2; MY137348A; CA2375908A1; DE60026627T2; ES2247572T3; HUP0201623A2; CN1660110A; US20060128705A1; EP2087892A2; ATE319453T1; EA200200111A1; KR100948757B1; CN1660109A; KR20090087135A; US20080103147A1; US6465458B1; EA200801805A1; ATE292971T1; DE60019473T2; CZ299847B6

Description

DESCRIÇÃO "(S,S)-REBOXETINA PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME DE FADIGA CRÓNICA"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção refere-se à utilização de (S,S)-reboxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da sindrome da fadiga crónica.

Breve Descrição da Tecnologia Relacionada

Muitos tipos de depressão, distúrbios mentais, comportamentais e neurológicos têm origem em perturbações nos circuitos do cérebro que transportam sinais utilizando certos neurotransmissores de monoamina. Os neurotransmissores de monoamina incluem, por exemplo, norepinefrina (noradrenalina), serotonina (5-HT) e dopamina. Niveis abaixo dos normais de norepinefrina são associados com uma variedade de sintomas incluindo a falta de energia, motivação e interesse pela vida. Deste modo, um nivel normal de norepinefrina é essencial para manter a acção e a capacidade de recompensa. 1

Estes neurotransmissores viajam do terminal de um neurónio através de um pequeno espaço (i. e., a fenda sináptica) e ligam-se a moléculas receptoras na superfície de um segundo neurónio. Esta ligação provoca mudanças intracelulares que iniciam ou activam uma resposta ou mudança no neurónio pós-sináptico. A inactivação ocorre, principalmente, pelo transporte (i. e., recaptação) do neurotransmissor de volta ao neurónio pré-sináptico. A anomalia na transmissão noradrenérgica resulta em vários tipos de depressão, distúrbios mentais, comportamentais e neurológicos atribuídos a uma variedade de sintomas incluindo falta de energia, motivação e interesse pela vida. Ver, de uma maneira genérica, R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" em The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman e Gilman, McGraw-Hill, NY, NY, pp. 432-439 (1996) . A reboxetina (i. e., a 2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]-morfolina) eleva a concentração da norepinefrina fisiologicamente activa evitando, por exemplo, a recaptação da norepinefrina. A reboxetina é um inibidor da recaptação da norepinefrina e tem demonstrado ser eficaz no tratamento da depressão a curto prazo (i. e., menos de oito semanas) e a longo prazo. Na realidade, a reboxetina tem demonstrado ter uma eficácia que é semelhante a fluoxetina, imipramina e desipramina, antidepressivos normalmente receitados, tanto em doentes adultos como idosos. Ver S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmocol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Resumo) (1997).

Os fármacos antidepressivos são, algumas vezes, divididos em "gerações". A primeira geração incluía os inibidores da monoamina oxidase (tais como isocarboxazida e fenil-hidrazina) e 2 agentes tricíclicos (tais como imipramina). A segunda geração de fármacos antidepressivos incluía compostos tais como a mianserina e a trazodona. A terceira geração incluía os fármacos chamados de inibidores selectivos da recaptação (e. g., fluoxetina, sertralina, paroxetina e reboxetina). Estes fármacos eram caracterizados pela acção relativamente selectiva sobre apenas um dos três sistemas de monoamina considerados como estando envolvidos na depressão (i. e., 5-HT (serotonina) , noradrenalina (norepinefrina) e dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg e C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2a ed., (1998); Lexícon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F. J., Ayd, Jr.) Williams e Wilkins (1995) . A eficácia antidepressiva da reboxetina é evidenciada pela sua capacidade de evitar blefarospasmo e hipotermia induzidos por resperina em murganhos, a regulação negativa dos receptores β-adrenérgicos e a dessensibilização da adenilato ciclase acoplada a noradrenalina. Ver M. Brunello e G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).

De acordo com uma investigação feita por Brian E. Leonard, a desipramina, maprotilina e lofepramina são inibidores relativamente selectivos da recaptação da norepinefrina com eficácia comprovada. Estes materiais aumentam a noradrenalina no cérebro e, deste modo, funcionam aliviando a depressão. A mianserina e a mirtazepina também apresentam efeitos semelhantes a antidepressivos, aumentando a disponibilidade da noradrenalina por meio do bloqueio dos 0C2-adrenoceptores pré-sinápticos. Além disso, a oxaprotilina, fezolamina e tomoxetina são inibidores potentes e selectivos da recaptação da norepinefrina que carecem de interacções receptor neurotransmissor e, deste modo, não 3 causam muitos dos efeitos secundários caracteristicos dos antidepressivos triciclicos clássicos. Ver Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review", Journal of Psychopharmacology, vol. 11, no. 4 (Suppl.), pp. S39-S47 (1997). A reboxetina é também um inibidor selectivo da recaptação da norepinefrina, que também produz menos dos efeitos secundários associados com a administração de antidepressivos triciclicos clássicos. A eficácia antidepressiva da reboxetina é evidenciada pela sua capacidade de evitar blefarospasmo e hipotermia induzidos por resperina em murganhos, a regulação negativa dos receptores β-adrenérgicos e a dessensibilização da adenilato ciclase combinada com noradrenalina. Ver M. Brunello e G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, Supp. 13-519 (1998) . A reboxetina está descrita de um modo genérico em Melloni et al., Patentes U.S. N° 4229449, 5068433 e 5391735 e GB 2167407. Quimicamente, a reboxetina tem dois centros quirais e, deste modo, existe como dois pares enantioméricos de diastereómeros, ilustrados abaixo como isómeros (I) até (IV): (I)

HjCv xx ..0 r r vX :X. .X X -w Õ (R,R)-2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina 4 (II) M3Cv (II) XX X''

..-V r 1

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X (S,S)-2-[ (2-etoxifenoxi) (fenil)metil]morfolina :iiii

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Xx X (R,S)-2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina 5 (IV)

HjCx

(S,R)-2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina

Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente activas, i. e., têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada. Ao descrever um composto opticamente activo utilizam-se os prefixos R e S para indicar a configuração absoluta das moléculas em torno do seus centro(s) quiral(is). Os prefixos D e L, ou ( + ) ou (-) indicam o sinal de rotação da luz polarizada pelo composto, com L ou (-) significando que o composto é levo-rotatório. Em contraste, um composto com o prefixo D ou (+) é dextro-rotatório. Não há correlação entre a nomenclatura para a estereoquimica absoluta e para a rotação de um enantiómero. Deste modo, o ácido D-láctico é o mesmo que o ácido (-)-láctico, e o ácido L-láctico é o mesmo que o ácido (+)-láctico. Para uma dada estrutura química, cada um dos pares de enantiómeros são idênticos, excepto se não forem imagens de espelho sobreponíveis um do outro. Um estereoisómero específico também pode ser referido como um enantiómero, e a mistura desses isómeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica ou racémica. 6 A pureza estereoquímica é importante no campo farmacêutico, em que muitos dos fármacos receitados com mais frequência exibem quiralidade. Por exemplo, o L-enantiómero do agente bloqueador beta-adrenérgico, propranolol, é conhecido como sendo 100 vezes mais potente do que o seu D-enantiómero. Adicionalmente, a pureza óptica é importante no campo farmacêutico porque se verificou que certos isómeros conferem um efeito nocivo, em vez de um efeito vantajoso ou inerte. Por exemplo, crê-se que o D-enantiómero da talidomida é um sedativo seguro e eficaz quando receitado para o controlo de enjoos matinais durante a gravidez, ao passo que se crê que o seu L-enantiómero correspondente seja um potente teratogénio.

Quando existem dois centros quirais numa molécula, existem quatro estereoisómeros possíveis: (R,R), (S,S), (R,S) e (S,R). Destes, (R,R) e (S,S) são um exemplo de um par de enantiómeros (imagens de espelho um do outro), que, tipicamente, partilham propriedades químicas e pontos de fusão exactamente como qualquer outro par enatiomérico. As imagens de espelho de (R,R) e (S,S), não podem, no entanto, ser sobrepostas sobre (R,S) e (S,R). Esta relação é chamada diastereoisomérica e a molécula (S,S) é um diastereoisómero da molécula (R,S), enquanto que a molécula (R,R) é um diastereoisómero da molécula (S,R).

Actualmente, a reboxetina está disponível comercialmente apenas como uma mistura racémica de enantiómeros, (R,R) e (S,S) numa proporção de 1:1 e a referência aqui feita ao nome genérico "reboxetina" refere-se a esta mistura enantiomérica ou racémica. A reboxetina é vendida comercialmente sob as marcas registadas EDRONAX™, PROLIFT™, VESTRA™ e NOREBOX™. Conforme assinalado anteriormente, foi demonstrado que a reboxetina é útil no 7 tratamento da depressão humana. A reboxetina administrada por via oral é prontamente absorvida e requer administração uma ou duas vezes ao dia. Uma dose diária preferida para um adulto está na gama de cerca de 8 a cerca de 10 miligramas (mg) . A dosagem diária eficaz de reboxetina para uma criança é menor, tipicamente, na gama de cerca de 4 a cerca de 5 mg. A dosagem diária óptima para cada doente, no entanto, deve ser determinada por um médico assistente levando em consideração o tamanho do doente, outras medicações que o doente possa estar a tomar, identidade e gravidade do distúrbio em particular e todas as outras circunstâncias do doente. A administração da reboxetina, no entanto, pode resultar em efeitos secundários indesejados, associados com interacções fármaco-fármaco e outros efeitos indesejáveis, tais como, por exemplo, tonturas, insónia, atordoamento, alterações na pressão sanguínea, suores, perturbações gastrointestinais, disfunção sexual em homens, certos efeitos semelhantes a anticolinérgicos (e. g.r taquicardia e retenção urinária). Verificou-se que tais efeitos secundários ocorrem, em parte, porque a reboxetina não tem uma selectividade suficientemente elevada para inibir a recaptação da norepinefrina. Por outras palavras, a reboxetina está a bloquear a recaptação de outras monoaminas, como serotonina e dopamina, a um grau suficiente para contribuir para os efeitos secundários indesejados.

Foi relatado que outros antidepressivos têm uma alta selectividade farmacológica para inibir a recaptação da norepinefrina. Por exemplo, a oxaprotilina tem uma selectividade farmacológica no que diz respeito à inibição da recaptação da norepinefrina comparada com a recaptação da serotonina de cerca de 4166, com base numa razão de valores Κι. A selectividade farmacológica correspondente para a desipramina é de cerca de 377 e para a maprotilina é de cerca de 446. Ver Elliott Richelson e Michael Pfenning, "Blockade by Antídepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain

Synaptosomes: Most Antídepressants Selectivity Block Norepinephrine Uptake", European Journal of Pharmacology, vol. 14, pp. 277-286 (1984) . Apesar da selectividade relativamente alta da oxaprotilina, desipramina e maprotilina, estes e outros materiais conhecidos, indesejavelmente, bloqueiam o receptor de outros neurotransmissores a um grau suficiente para, eles também contribuírem para os efeitos secundários adversos.

Em concordância, há uma necessidade na técnica de um medicamento para tratar indivíduos que sofrem da síndrome da fadiga crónica, em que a inibição da recaptação da norepinefrina proporciona um benefício, ao mesmo tempo que reduz ou elimina os efeitos secundários associados com os inibidores da recaptação da norepinefrina convencionais. Há também uma necessidade para um medicamento que iniba selectivamente a recaptação da norepinefrina em relação a outros neurotransmissores, como serotonina e dopamina. Especificamente, há uma necessidade na técnica de um inibidor altamente selectivo (num sitio de recaptação), específico (sem actividade em outros receptores) e potente da recaptação da norepinefrina. Além disso, há uma necessidade de composições farmacêuticas contendo um inibidor altamente selectivo e potente da recaptação da norepinefrina. Ainda mais, há uma necessidade de medicamentos contendo tais composições farmacêuticas e a utilização de tais composições na produção de tais medicamentos. 9

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida à utilização de (S, S)-reboxetina opticamente pura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a síndrome da fadiga crónica, em que a (S, S)-reboxetina opticamente pura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende, pelo menos, 90% em peso, de (S, S)-reboxetina e menos de 10% em peso, de (R,R)-reboxetina, com base no peso total da reboxetina (S,S) e (R,R) presentes.

Os indivíduos tratados com a (S,S)-reboxetina opticamente pura não sofrem certos efeitos secundários adversos associados à administração da mistura racémica da reboxetina (R,R) e (S,S). Portanto, a administração da (S,S)-reboxetina opticamente pura a humanos, inibe, selectivamente, a recaptação da norepinefrina e, deste modo, controla, reduz ou elimina os efeitos adversos causados pela administração da mistura racémica de reboxetina. A (S,S)-reboxetina opticamente pura é vantajosa em relação aos tratamentos ou métodos de prevenção anteriores que utilizavam uma mistura racémica de reboxetina (R,R) e (S,S). Em particular, verificou-se que os tratamentos utilizando composições contendo uma (S,S)-reboxetina opticamente pura são cerca de 5 a cerca de 8,5 vezes mais eficazes na inibição da recaptação da norepinefrina do que as composições contendo a mistura racémica dos estereoisómeros (R,R) e (S,S). Deste modo, o bloqueio da recaptação pode ser conseguido com dosagens muito mais baixas. Em conformidade, a presente invenção pode permitir uma redução substancial na dosagem diária usual da mistura racémica (i. e., a reboxetina disponível comercialmente) em 10 cerca de 50% a cerca de 80% por causa da utilização de uma (5.5) -reboxetina opticamente pura. Além disso, os tratamentos que utilizam a (S,S)-reboxetina opticamente pura podem resultar em menos efeitos secundários adversos indesejáveis associados com o tratamento devido à alta selectividade e potência da (5.5) -reboxetina, no que diz respeito à inibição da recaptação da norepinefrina.

Os benefícios e propriedades adicionais da presente invenção tornar-se-ão evidentes aos especialistas na técnica a partir da análise da seguinte descrição detalhada, tomada em conjunto com o exemplo e reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A reboxetina é um composto conhecido que é activo no sistema nervoso central e tem sido utilizado como antidepressivo. Até o presente momento, a utilização da reboxetina foi limitada ao tratamento da depressão, distúrbio de oposição desafiante, distúrbio do défice de atenção/hiperactividade e distúrbio da conduta. Estes tratamentos propostos são divulgados nas Publicações Internacionais N° WO 99/15163, WO 99/15176 e WO 99/15177. Estes métodos de tratamento são limitados à administração de uma mistura racémica dos estereoisómeros de reboxetina (S,S) e (R,R) · A reboxetina não actua como a maioria dos antidepressivos. Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e mesmo dos inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI), a reboxetina é ineficaz no teste de hipotermia 8-OH-DPAT, 11 indicando que a reboxetina não é um SSRI. Bian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression" European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1 pp. Sll-6 e S71-3 (Abril de 1997) . A reboxetina é um inibidor selectivo da recaptação da norepinefrina, com actividade inibidora apenas marginal na recaptação da serotonina e nenhuma na dopamina. A reboxetina não apresenta actividade de ligação anticolinérgica em modelos de animais diferentes e é substancialmente isenta de actividade inibidora da monoamina oxidase (MAO). A reboxetina racémica apresenta uma selectividade farmacológica de serotonina (Ki) /norepinefrina (Ki) de cerca de 80. Os valores Ki são discutidos em maior pormenor aqui adiante.

Para determinar o grau de selectividade de um composto para ligar ao sitio de recaptação da norepinefrina, a constante de inibição (ou valor Ki) do composto para o sitio de recaptação da serotonina foi dividido pelo valor Ki do sitio de recaptação da norepinefrina. Um valor mais baixo de Ki para a recaptação da norepinefrina indica maior afinidade de ligação aos receptores de norepinefrina. Uma proporção maior de serotonina (Ki)/norepinefrina (Ki) indica uma maior selectividade para ligar o receptor da norepinefrina.

Uma composição contendo (S,S)-reboxetina opticamente pura, como definida acima, é selectiva relativamente ao sitio de recaptação da norepinefrina, mas não provoca bloqueamento significativo de receptores associados com efeitos secundários indesejados, e. g., receptores de serotonina e dopamina. Por outras palavras, uma dose da composição de (S,S)-reboxetina opticamente pura como definida acima, é capaz de inibir a recaptação de norepinefrina, mas é essencialmente ineficaz na indução de bloqueio dos outros receptores de neurotransmissores. 12

As constantes de inibição (valores Ki) tipicamente descritos em unidades nanomolar (nM) foram calculados a partir de valores de IC50 de acordo com o método apresentado em Y.C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973). A presente invenção é dirigida à utilização de estereoisómero (S,S) opticamente puro de reboxetina (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na formulação de um medicamento para tratar ou prevenir a sindrome da fadiga crónica. A (S, S) -reboxetina é um inibidor selectivo e eficaz da recaptação da norepinefrina e, em concordância, os niveis de dose podem ser substancialmente reduzidos em comparação com a reboxetina racémica. Além disso, os indivíduos tratados com uma (S,S)-reboxetina opticamente pura não sofrem certos efeitos adversos associados com a administração de uma mistura racémica de reboxetina (R,R) e (S,S).

Ainda outra forma de realização da presente invenção é dirigida à utilização de (S,S)-reboxetina opticamente pura (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na formulação de um medicamento para o tratamento da sindrome da fadiga crónica, em que a (S, S)-reboxetina opticamente pura ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é para ser administrada, e de um modo preferido, administrado oralmente numa dose total de 0,1 mg/dia a 10 mg/dia.

Como aqui utilizado, o termo "reboxetina" refere-se à mistura racémica dos enantiómeros (R,R) e (S,S) de reboxetina. Em contraste, o termo "(S,S)-reboxetina" refere-se apenas ao 13 estereoisómero (S,S). De forma semelhante, o termo "(R,R)-reboxetina" refere-se apenas ao estereoisómero (R,R). A frase " (S,S)-reboxetina opticamente pura", como aqui utilizada, é definida como significando, pelo menos, 90 porcento, em peso, (% em peso) de (S, S)-reboxetina e 10%, em peso, ou menos, de (R,R)-reboxetina. Numa forma de realização preferida, a frase significa que contém, pelo menos, 97% em peso de (S,S)-reboxetina e 3% em peso ou menos de (R,R)-reboxetina. Numa forma de realização mais preferida, a frase significa que a mesma contém, pelo menos 99%, em peso de (S, S) -reboxetina e 1%, em peso, ou menos, de (R,R)-reboxetina. Numa forma de realização muito preferida, a frase " (S,S)-reboxetina opticamente pura", conforme utilizada neste contexto, significa que a mesma contém mais de 99% em peso de (S,S)-reboxetina. As percentagens anteriores são baseadas na quantidade total de reboxetina presente na composição. As frases "estereoisómero (S,S) de reboxetina substancialmente opticamente pura", "(S,S)-reboxetina substancialmente opticamente pura", "estereoisómero (S,S) de reboxetina opticamente pura", e "(S,S)-reboxetina opticamente pura", são também abrangidas pelas quantidades acima descritas.

As frases "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "um seu sal farmaceuticamente aceitável", referem-se a sais preparados de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases orgânicos e inorgânicos. Pelo facto do composto activo (i. e., reboxetina racémica) utilizado na presente invenção ser básico, os sais podem ser preparados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem o ácido acético, benzenossulfónico (besilato), benzóico, p-bromofenilsulfónico, canforsulfónico, carbónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, 14 glutâmico, brómico, clorídrico, iodrídico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico (mesilato), múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfónico, e outros. Deste modo, os exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis de reboxetina racémica incluem acetato, benzoato, β-hidroxibutirato, bissulfato, bissulfito, brometo, butina-1,4-dioato, carpoato, cloreto, clorobenzoato, citrato, fosfato di-hidrogenado, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxibenzoato, iodeto, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, fosfato mono-hidrogenado, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, oxalato, fenilbutirato, fenilproionato, fosfato, ftalato, filacetato, propanossulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirossulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfureto, sulfonato, tartarato, xilenossulfonato e outros. Um sal farmacêutico preferido de reboxetina racémica é o metanossulfonato (í. e., mesilato), que é preparado utilizando o ácido metanossulfónico.

As frases "efeitos secundários", "efeitos adversos" e "efeitos secundários adversos", em relação à reboxetina incluem, mas não se limitam à tontura, insónia, atordoamento, alterações na pressão sanguínea, perturbações gastrointestinais, disfunção sexual no homem, efeitos secundários extrapiramidais, certos efeitos semelhantes a anticolinérgicos (e. g., taquicardia, visão turva) e efeitos secundários indesejáveis associados com as interacções fármaco-fármaco.

Conforme utilizados neste contexto, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se a: (a) evitar a ocorrência de uma doença, distúrbio ou estado num ser humano que pode estar 15 predisposto à doença, distúrbio e/ou estado mas que ainda não foi diagnosticado como portador; (b) inibir a doença, distúrbio ou estado, í. e., causar a regressão da doença, distúrbio ou estado. Em outras palavras, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando", estendem-se à profilaxia, em outras palavras, "prevenir", "prevenção" e "prevenindo", bem como o tratamento de estados estabelecidos. Em concordância, a utilização dos termos "prevenir", "prevenção" e "prevenindo" seria a administração da composição farmacêutica a uma pessoa que, no passado, sofreu dos estados acima mencionados, mas não sofre dos estados no momento da administração da composição. Para simplificar, o termo "estado", conforme utilizado neste contexto abrange estados, doenças e distúrbios.

De acordo com a presente invenção, a (S,S)-reboxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é útil no tratamento da sindrome da fadiga crónica onde a inibição da recaptação da norepinefrina proporciona um benefício. A (S,S)-reboxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrada a um indivíduo, de uma forma preferida, oralmente, numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose total de 0,1 a 10 mg/dia do composto selectivo. A administração da composição contendo uma (S, S)-reboxetina opticamente pura, como definido acima, é eficaz no tratamento da sindrome da fadiga crónica. A composição da invenção inclui (S,S)-reboxetina. Sabe-se que a reboxetina disponível comercialmente é uma mistura racémica dos enantiómeros (R,R) e (S,S) de 2— [ (2— etoxifenoxi) (fenil)metil]morfolina. Foi agora descoberto que o estereoisómero (S,S) é o estereoisómero mais activo e mais 16 selectivo no que diz respeito à inibição da recaptação da norepinefrina. Além disso, quando administrado a um indivíduo, nas dosagens aqui descritas, como um material opticamente puro (i.e., na ausência substancial do seu diastereómero (R,R)), o indivíduo não sofre muitos dos efeitos secundários adversos associados com a administração da reboxetina disponível comercialmente. Além disso, foi ainda descoberto que os enantiómeros (S,S) e (R,R) têm uma selectividade inversa para o neurotransmissor da norepinefrina em relação ao neurotransmissor da serotonina e uma (S,S)-reboxetina opticamente pura é significativamente mais eficaz na inibição da recaptação da norepinefrina do que, tanto o enantiómero (R,R), como uma mistura racémica dos enantiómeros (S,S) e (R,R).

Especificamente, foi descoberto que as composições contendo uma (S,S)-reboxetina opticamente pura são cerca de 5 a cerca de 8,5 vezes mais eficazes na inibição da recaptação da norepinefrina do que as composições contendo a mistura racémica dos estereoisómeros (R,R) e (S,S). Em concordância, uma dosagem típica diária da mistura racémica (i. e., a reboxetina disponível comercialmente) pode ser reduzida em cerca de 50% a cerca de 80% quando se utiliza uma (S,S)-reboxetina opticamente pura. A redução na dosagem não leva a uma redução na eficácia, mas foi observada a redução ou eliminação de vários efeitos secundários adversos.

Em particular, pelo facto de uma (S,S)-reboxetina opticamente pura inibir a recaptação da norepinefrina comparada com a recaptação da serotonina, os efeitos secundários adversos associados com a recaptação da serotonina são reduzidos ou eliminados. Tais efeitos secundários adversos incluem, mas não se limitam às perturbações gastrointestinais, ansiedade, 17 disfunção sexual e efeitos secundários indesejáveis associados com as interacções fármaco-fármaco. A síntese de uma mistura racémica de reboxetina é divulgada em Melloni et al., Patente U.S. N° 4229449. Os estereoisómeros individuais da reboxetina podem ser obtidos pela resolução da mistura racémica de enantiómeros utilizando métodos convencionais geralmente conhecidos dos especialistas na matéria. Tais métodos incluem a resolução por cristalização simples e técnicas cromatográficas, por exemplo, conforme exposto no documento GB 2167407.

Embora seja possivel administrar a (S,S)-reboxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável directamente, sem qualquer formulação, uma composição é administrada, de uma forma preferida, na forma de medicamentos farmacêuticos compreendendo a (S,S)-reboxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A composição da invenção pode ser administrada em formas de dosagem unitária orais, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós ou grânulos. A composição também pode ser introduzida por via parentérica (e. g., por via subcutânea, intravenosa ou intramuscular) utilizando formas conhecidas na técnica farmacêutica. A composição da invenção pode ainda ser administrada por via rectal ou vaginal em formas, tais como supositórios e velas. A composição da invenção também pode ser administrada topicamente ou transdermicamente , tal como com um "penso" contendo o ingrediente activo. Os pensos de administração transdérmica podem ser utilizados para proporcionar um infusão contínua, pulsátil ou à medida, das composições da invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de pensos de administração transdérmica são bem conhecidas na técnica farmacêutica e são descritas, por exemplo, 18 nas Patentes U.S. N° 3742951, 3742951, 3797494, 3996934, 4031894 e 5023252.

Pode ser desejável ou necessário introduzir composições farmacêuticas contendo a (S, S)-reboxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no cérebro, quer directa ou indirectamente. As técnicas directas, de um modo geral, envolvem a colocação de um cateter de administração de fármaco adequado no sistema ventricular para contornar a barreira hematoencefálica. Um desses sistemas adequados de administração utilizado para o transporte de factores biológicos a regiões anatómicas especificas do corpo está descrito na Patente U.S. N° 5011472 .

De um modo geral, a via preferida de administração da composição da invenção é a via oral, com administração, uma ou duas vezes ao dia. O regime de dosagem e a quantidade para tratar doentes com a composição da invenção é seleccionado de acordo com uma variedade de factores, incluindo, por exemplo, o tipo, idade, peso, sexo e estado clinico do doente, a gravidade do estado, a via de administração e o composto específico utilizado. Um médico ou psiquiatra com conhecimento corrente da matéria pode prontamente determinar e prescrever uma quantidade eficaz (i. e., terapêutica) do composto para prevenir ou impedir o progresso da doença. Ao proceder desta maneira, o médico ou psiquiatra poderia utilizar, no início, dosagens relativamente baixas, aumentando subsequentemente a dose até obter uma resposta máxima.

As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser de qualquer forma conveniente, tais como saquetas, comprimidos, cápsulas, pílulas ou nebulizadores 19 aerossóis, cada contendo uma quantidade predeterminada do composto activo seja como um pó ou grânulos, seja como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso, um liquido não aquoso, uma emulsão óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer método que inclui pôr a substância activa em associação intima com um veiculo, que constitui uma ou mais substâncias necessárias ou desejáveis. Geralmente, as composições são preparadas misturando de forma uniforme e intima a substância activa com os veículos líquidos ou os veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, modelar o produto na forma desejada.

Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por técnicas de compressão ou moldagem, opcionalmente, utilizando um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo o ingrediente activo numa máquina adequada numa forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos. Depois, a forma comprimida, de fluxo livre, pode, opcionalmente ser misturada com aglutinantes, diluentes, lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes efervescentes, corantes, edulcorantes, agentes humedecedores e substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas, tipicamente presentes em composições farmacêuticas. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte numa máquina adequada.

Os aglutinantes adequados para utilização na preparação farmacêutica incluem, por exemplo, amidos, gelatina, metilcelulose, goma arábica, tragacanto e polivinilpirrolidona. Os diluentes adequados para utilização na preparação farmacêutica incluem, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e celulose. Os lubrificantes adequados para 20 utilização na preparação farmacêutica incluem, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e ou polietilenoglicóis. Os agentes desintegrantes adequados para utilização na preparação farmacêutica incluem, por exemplo, amidos, ácido algínico e alginatos. Os agentes humedecedores adequados para utilização na preparação farmacêutica incluem, por exemplo, lecitina, polissorbatos e sulfatos de laurilo. De um modo geral, quaisquer agentes efervescentes podem ser utilizados na preparação de uma composição farmacêutica.

De uma forma desejável, a dose diária da composição (e. g., comprimido, saqueta ou cápsula) contém de 0,1 a 10 mg de (5.5) -reboxetina opticamente pura, como definido acima. De uma forma mais preferida, cada dose da composição contém 0,5 a 8 mg da substância activa, a (S,S)-reboxetina opticamente pura, como definido acima. De uma forma ainda mais preferida, no entanto, cada dose contém de 0,5 a 5 mg da substância activa, a (5.5) -reboxetina opticamente pura, como definido acima. Esta forma de dosagem permite que a dosagem diária total de 0,5 a 2,5 mg seja administrada numa ou duas doses orais. Isto possibilita comprimidos contendo 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, ou 2,5 mg de (S,S)-reboxetina opticamente pura.

Numa outra forma de realização, uma dose diária preferida da composição (e. g., comprimido, saqueta ou cápsula) contém de 0,1 a 0,9 mg de (S, S)-reboxetina opticamente pura, como definido acima. De uma forma mais preferida, cada dose da composição contém 0,5 a 0,8 mg do substância activa, a (S,S)-reboxetina opticamente pura, como definido acima. De uma forma ainda mais preferida, no entanto, cada dose contém de 0,5 a 0,75 mg do 21 ingrediente activo, a (S,S)-reboxetina opticamente pura, como definido acima. Esta forma de dosagem permite que a dosagem diária total de 0,5 a 0,9 seja administrada em uma dose oral. A utilização da (S,S)-reboxetina de acordo com a presente invenção é eficaz no tratamento de crianças, adolescentes e adultos. Para os objectivos da presente invenção, uma criança é considerada como uma pessoa abaixo da idade da puberdade, um adolescente é considerado como uma pessoa entre a idade da puberdade e até cerca de 18 anos de idade e um adulto, geralmente, é uma pessoa de, pelo menos, 18 anos de idade.

Conforme observado anteriormente, a dosagem diária óptima para cada doente deve ser determinada por um médico assistente levando em consideração o tamanho do doente, outros medicamentos que o doente esteja a tomar, a identidade e a gravidade da doença e todas as outras circunstâncias do doente.

EXEMPLO

Este exemplo demonstra a potência e a selectividade farmacológica superiores de uma composição de acordo com a presente invenção. Mais especificamente, este exemplo demonstra a selectividade farmacológica e a potência superiores da (S,S)— reboxetina comparada com o seu estereoisómero (R,R) e com a reboxetina racémica.

Ratos Sprague-Dawley pesando cerca de 250 a cerca de 300 gramas (g) foram decapitados e o tecido cortical cerebral foi removido imediatamente. Os córtices cerebrais foram homogeneizados em nove volumes de meio, contendo cada 0,32 molar (M) de sacarose utilizando um pilão rotativo. O homogenado 22 obtido foi centrifugado a cerca de 1000 x g durante cerca de 10 minutos a cerca de 4 °C. O sobrenadante foi recolhido e centrifugado adicionalmente a cerca de 20.000 x g durante cerca de 20 minutos a uma temperatura de cerca de 4 °C. Um sedimento de proteína resultante dos passos de centrifugação foi ressuspenso num tampão Kreb's-Hepes para resultar numa concentração proteica de cerca de 2 mg/mL de tampão. O tampão foi mantido a um pH de cerca de 7,0 e continha: 20 mM de Hepes; 4,16 mM de NaHC03; 0,44 mM de KH2P04; 0,63 mM de NaH2P04; 127 mM de NaCl; 5,36 mM de KCl; 1,26 mM de CaCl2; e 0,98 mM de MgCl2. A suspensão de proteína/tampão foi introduzida em 166 tubos de ensaio de tal modo que cerca de 30 yg (10“6 gramas) a cerca de 150 yg de proteína foram adicionados a cada um dos 166 tubos de ensaio (í.e., 80 ensaios por ensaio de transportador). A ligação com os sítios de recaptação da serotonina e norepinefrina foi determinada como a seguir. A recaptação sináptica da [3H]-norepinefrina foi determinada como se segue. Cerca de 1,4 nanomolar de [3H] citalopram e cerca de 1,9 nM de [3H]nisoxetina foram utilizados para marcar os sítios de recaptação da serotonina e da norepinefrina, respectivamente. A ligação não específica foi definida por 100 micromolar (yM) de fluoxetina (para a serotonina) e 10 yM de desipramina (para a norepinefrina) . A incubação no volume total do ensaio de cerca de 500 microlitros (yL) foi realizada durante cerca de 60 minutos (para a serotonina) e 120 minutos (para a norepinefrina). Ambas as incubações foram realizadas a uma temperatura de cerca de 25 °C e terminadas por filtração rápida através de colector de células de 48 poços através de filtros GFB (pré-molhados com cerca de 0,5 PEI durante cerca de 4 horas) em 3 x 5 mL de 200 mM tris-HCl gelado, pH 7,0) . Filtros perfurados foram colocados em mini-frascos de 7 mL e testados 23 para verificação da radioactividade por contagem de cintilação liquida. A capacidade da reboxetina (i.e., mistura racémica de riboxetina (R,R) e (S,S), (R,R)-riboxetina e (S,S)-riboxetina de ligar-se aos sítios de recaptação da norepinefrina e serotonina foi avaliada em ensaios de ligação utilizando os dois radioligandos, [3H]citalopram e [3H]nisoxetina. A concentração do composto de teste necessária para inibir 50% da ligação específica nos dois sítios de recaptação (valores IC50) foi determinada por análise de regressão não linear segundo o método dos mínimos quadrados. Uma conversão dos valores IC50 em valores Ki foi realizada utilizando a equação de Cheng-Prassoff apresentada a seguir:

Ki = ICso/d + ([L]/[Kd de L] ) ) , em que [L] é a concentração do radioligando utilizado em nM e Kd é a afinidade de ligação de L em nM. Ver Y. C. Cheng e W. H. Prassoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhíbítion (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973).

Os valores Ki calculados de acordo com a equação de Cheng-Prassof f são apresentados na tabela adiante: 24

Tabela

Composto Recaptação de Norepinefrina (K± nM) Recaptação de Serotonina (Ki nM) Selectividade de Ki da Serotonina/ Norepinefrina (S, S) - 0,23 ± 0,06 2937 ± 246 12.770 Reboxetina 7,0 ± 1,7 104 ± 43 15 (R,R,)- Reboxetina Reboxetina 1,6 + 0,6 129 ± 13 81

Os dados mostram que a (S,S)-reboxetina é cerca de cinco a cerca de oito vezes mais potente do que o racemato de reboxetina no que diz respeito à inibição da recaptação da norepinefrina. Além disso, a reboxetina racémica tem uma selectividade 81 vezes em favor da inibição da recaptação da norepinefrina em relação à inibição da recaptação. Inesperadamente, a selectividade enantiomérica dos estereoisómeros (S,S) e (R,R) da reboxetina em relação à inibição da recaptação da norepinefrina e da serotonina são bastante diferentes. 0 enantiómero (S,S) é muito fraco no que diz respeito à inibição da recaptação da serotonina (i. e., um Ki alto) e, deste modo, tem uma selectividade surpreendentemente alta para o sitio de recaptação da norepinefrina. Em particular, a selectividade da serotonina versus norepinefrina aumenta de 81 (para o racemato) para 12.770 para uma (S,S)-reboxetina opticamente pura.

Em concordância, a administração de uma dose terapêutica de (S,S)-reboxetina inibe eficazmente a recaptação da norepinefrina, mas a recaptação da serotonina não é 25 essencialmente afectada. Do mesmo modo, há um maior aumento na separação entre a acção sobre os sitios de recaptação da norepinefrina e em outros receptores. Como consequência, não se manifestam os efeitos secundários adversos associados com a inibição da recaptação da serotonina e bloqueio em outros receptores.

Surpreendentemente, este efeito não é observado com a (R,R)-reboxetina, muito pelo contrário. A (R,R)-reboxetina é um inibidor mais fraco do que a (S,S)-reboxetina no que diz respeito a recaptação da norepinefrina, i.e., a afinidade (Ki) para (R, R)-reboxetina é de 7 nM, ao passo que o Ki para a (S,S) — reboxetina é de 0,23 nM. Além disso, a (R, R)-reboxetina é muito mais eficaz na inibição da recaptação da serotonina do que a (S, S)-reboxetina, i.e., o (Ki) para a (R, R)-reboxetina é de 104 nM, ao passo que o (Kj.) para a (S,S)-reboxetina é de 2937 nM. Em concordância, a (R,R)-reboxetina tem uma baixa selectividade para a inibição da recaptação da norepinefrina comparada com a inibição da recaptação da serotonina. A potência surpreendentemente alta do enantiómero (S,S) em relação tanto à reboxetina racémica como a (R,R)-reboxetina proporciona a um médico assistente com a capacidade de prescrever uma dosagem eficaz de um inibidor da recaptação da norepinefrina, i. e., a (S, S)-reboxetina, que é cerca de 10% a cerca de 20% da dosagem diária actual de reboxetina (racemato) para conseguir a mesma inibição de recaptação no sitio de norepinefrina. Além disso, a selectividade de inibição surpreendentemente alta de uma (S,S)-reboxetina opticamente pura, essencialmente limita a inibição à recaptação da norepinefrina, reduzindo, deste modo, os efeitos secundários 26 adversos associados com a inibição nos sítios de recaptação da serotonina e bloqueio em outros receptores.

Lisboa, 27 de Junho de 2007 27

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de (S,S)-reboxetina opticamente pura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção da síndrome da fadiga crónica, em que a (S, S)-reboxetina opticamente pura ou um seu sal farmaceuticamente aceitável compreende, pelo menos, 90% em peso de (S, S)-reboxetina e menos de 10% em peso de (R, R)-reboxetina, com base no peso total da reboxetina (S,S) e (R,R) presentes.
2. Utilização da reivindicação 1, em que a (S,S)-reboxetina é para ser administrada numa quantidade de 0,1 a 10 mg/dia.
3. Utilização da reivindicação 2, em que a (S, S)-reboxetina é para ser administrada numa quantidade de 0,5 a 8 mg/dia,
4. Utilização d a reivindicação 3, em que a (S,S)-reboxetina é para ser administrada numa quantidade de 0,5 a 5 mg/dia,
5. Utilização da reivindicação 4, em que a (S, S)-reboxetina é para ser administrada numa quantidade de 0,5 a 2,5 mg/dia,
6. Utilização de qualquer reivindicação anterior, em que o sal farmaceuticamente aceitável de (S,S)-reboxetina é o metanossulfonato.
7. Utilização de qualquer reivindicação anterior, em que a (S,S)-reboxetina opticamente pura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende, pelo menos 97% em 1 peso de (S,S)-reboxetina e menos de 3% em peso de (R,R)-reboxetina, com base no peso total da reboxetina (5.5) e (R,R) presentes. Utilização da reivindicação 7, em que a (S,S)-reboxetina opticamente pura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende, pelo menos 99% em peso de (5.5) -reboxetina e menos de 1% em peso de (R,R)-reboxetina, com base no peso total da reboxetina (S,S) e (R,R) presentes. Lisboa, 27 de Junho de 2007