EA011094B1 - Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения - Google Patents

Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA011094B1
EA011094B1 EA200700232A EA200700232A EA011094B1 EA 011094 B1 EA011094 B1 EA 011094B1 EA 200700232 A EA200700232 A EA 200700232A EA 200700232 A EA200700232 A EA 200700232A EA 011094 B1 EA011094 B1 EA 011094B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reboxetine
norepinephrine
racemic
disorder
administered
Prior art date
Application number
EA200700232A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700232A1 (ru
Inventor
Эрик Х.Ф. Вонг
Саеедуддин Ахмед
Роберт Клайд Маршалл
Роберт МакАртур
Дункан П. Тэйлор
Ларс Бирджерсон
Паскаль Сетера
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011094(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200700232A1 publication Critical patent/EA200700232A1/ru
Publication of EA011094B1 publication Critical patent/EA011094B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Представлены способы и композиции для лечения людей, страдающих от физиологического или психиатрического заболевания, расстройства или состояния, или для их предотвращения, в которых полезно ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Композиции включают соединение, имеющее фармакологическую селективность серотонин (K)/норэпинефрин (K), равную по меньшей мере около 5000. Примеры таких соединений включают ребоксетин и более предпочтительно оптически чистый (S,S)-энантиомер ребоксетина. Способы обычно включают введение терапевтического количества данных композиций. Представлены также препараты лекарственного средства, полученные из композиции, и применения композиции в производстве лекарственного средства для лечения людей, страдающих от физиологического или психиатрического заболевания, расстройства или состояния, или для их предупреждения.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению рацемического ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики фибромиалгии и других соматоформных нарушений, периферической невропатии, мигреней или синдрома хронической усталости.
Краткое описание предшествующего уровня
Многие виды депрессивных, психических, поведенческих и неврологических расстройств происходят в результате нарушений в головном мозге, который передает сигналы с использованием определенных моноаминовых нейромедиаторов. Моноаминовые нейромедиаторы включают, например, норэпинефрин (норадреналин), серотонин (5-НТ) и допамин. Уровни норэпинефрина ниже нормальных связаны с множеством симптомов, включающих потерю сил, мотивации и интереса к жизни. Поэтому нормальный уровень норэпинефрина является важным для сохранения, стремления и потребности к поощрению.
Указанные нейромедиаторы мигрируют из окончания нейрона через маленькое отверстие (т.е. синаптическую щель) и связываются с молекулами рецептора на поверхности второго нейрона. Данное связывание вызывает внутриклеточные изменения, которые инициируют или активируют ответную реакцию или изменение в постсинаптическом нейроне. Инактивация происходит, главным образом, за счет передачи (т.е. обратного захвата) нейромедиатора обратно в предсинаптический нейрон. Нарушение норадренергического пути передачи приводит к различным видам депрессивных, психических, поведенческих и неврологических расстройств, определяющихся множеством симптомов, включающих потерю сил, мотивации и интереса к жизни. Смотри: К.1. Ва1бе88апш, Ωπίβδ аиб (Не Ттеа1теи1 оГ РкусЫабтс Όίδотбега: Эерге551оп апб Маша ίη Оообтаи апб СПтап'5 ТНе РНаттасо1о§1са1 Вабх оГ ТНетареибск, МсОтатеН111, ΝΥ, рр. 432-439 (1996).
Ребоксетин (т.е. 2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин) повышает концентрацию физиологически активного норэпинефрина, например, путем предотвращения обратного захвата норэпинефрина. Ребоксетин является ингибитором обратного захвата норэпинефрина, и было показано, что он является эффективным при краткосрочном (т.е. менее восьми недель) и долгосрочном лечении депрессии. Было показано, что в действительности ребоксетин обладает эффективностью, подобной эффективности флуоксетина, имипрамина и дезипрамина, являющихся обычными антидепрессантами, прописываемыми как взрослым, так и пожилым больным. Смотри: 8.А. МоШдотету, КеЬохебпе: Лббйюиа1 ВепеГЮ 1о (Не Эерге55еб Рабеп!, Р§усНорНаттасо1 (ОхГ) 11: 4 8ирр1., 89-15 (ЛЬкбас!) (1997).
Антидепрессивные лекарственные средства иногда разделяют на лекарственные средства нескольких «поколений». Лекарственные средства первого поколения включают ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид и фенилгидразин) и трициклические средства (такие как имипрамин). Второе поколение антидепрессивных лекарственных средств включает такие соединения как миансерин и тразодон. Третье поколение включает лекарственные средства, названные селективными ингибиторами обратного захвата (например, флуоксетин, сертралин, пароксетин и ребоксетин). Данные лекарственные средства характеризуются относительно селективным действием только на одну из трех основных моноаминовых систем, предположительно связанных с депрессией (т.е. 5-НТ (серотонин), норадреналин (норэпинефрин) и допамин). АРР Тех!Ьоок оГ Р§усНорНагтасо1оду (А.Р. 8сНа(хЬег§ апб С.В. №тетоГГ), Атепсап РвусЫабгс Ргекк, 2б.еб., (1998); Ьехюоп оГ РкусЫабу, №1его1оду апб (Не №иго5с1епсе5 (Р.1. Ауб.1т.) \νί11ίηιη5 апб \УПкб15 (1995). Антидепрессивная эффективность ребоксетина доказывается его способностью предотвращать вызванный респерином тонический блефароспазм и гипотермию у мышей, уменьшать регуляцию β-адренергических рецепторов и десенсибилизацию связанной норадреналином аденилатциклазы. См. : М. Вгипе11о апб О. Касадш, Кабопа1е Гог (Не Оеуе1ортеп( оГ ШгабгепаНпе Кеир(аке 1пН1Ьйот8, Нитап Р8усНорНаттасо1о§у, уо1. 13, 8-13-519, 8ирр. 13-519 (1998).
В соответствии с исследованиями Впап Е. Ьеопагб, дезипрамин, мапротилин и лофепрамин являются относительно селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина, обладающими доказанной эффективностью. Данные вещества повышают уровень норадреналина в головном мозге и, вследствие этого, ослабляют депрессивный синдром. Миансерин и миртазепин также показывают эффекты, подобные антидепрессивным, достигаемые увеличением доступности адреналина посредством блокирования предсинаптических а2-адренорецепторов. Кроме того, потенциальными и селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина являются также оксапротилин, фезоламин и томоксетин, которые не взаимодействуют с рецепторами нейромедиатора и поэтому не вызывают многие из побочных эффектов, характерных для классических трициклических антидепрессантов. Смотри: Впап Е. Ьеопагб, ТНе Ко1е оГ №габгепа1ше ш Оергехбоп: А Кеу1ете, 1оитпа1 оГ Р8усорНаттосо1о§у, уо1. 11, № 4 (8ирр1.), рр. 839-847 (1997).
Ребоксетин также является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, который также дает меньшее число побочных эффектов, связанных с введением классических трициклических антидепрессантов. Антидепрессивная эффективность ребоксетина доказывается его способностью предотвращать вызванный резерпином тонический блефароспазм и гипотермию у мышей, уменьшать регуляцию β-адренергических рецепторов и десенсибилизацию связанной норадреналином аденилатциклазы.
- 1 011094
Смотри: М. Вгипе11о апб С. Касадш, Кайопа1е £ог (Не 1)е\'е1ортеп1 о£ КогасйепаПпе Кеир!аке 1пЫЫ1ог8, Нитап РзусйорйагтасоЬду, νо1. 13 (8ирр.) 13-519 (1998).
Ребоксетин в общих чертах описан в патентах США Ме11ош е! а1. № 4229449, 5068433 и 5391735 и в СВ-А-2167407.
Что касается химической структуры ребоксетина, то он имеет два хиральных центра и поэтому существует в виде двух энантиомерных пар диастереоизомеров, показанных ниже в виде изомеров (Ι)-(ΐν):
(К,К)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин;
(8,8)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин;
(8,К)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин.
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов) используют префиксы К и 8. Префиксы Ώ и Ь или (+) и (-) означают знак вращения соединением поляризованного на плоскости света, при этом Ь или (-) означает, что соединение является левовращающим. В противоположность этому, соединение, имеющее префикс Ώ или (+), является правовращающим. Между терминологией для абсолютной стереохимии и терминологией вращения энантиомера корреляции нет. Поэтому ϋ-молочная кислота означает то же самое, что и (-)-молочная кислота, и Ь-молочная кислота означает то же самое, что и (+)-молочная кислота. Вследствие данной химической структуры каждый из пары энантиомеров является идентичным, за исключением того, что они не являются зеркальными изображениями друг друга. Отдельный стереоизомер может быть также отнесен к энантиомеру, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной или рацемической смесью.
В области фармации, где многие из наиболее часто прописываемых лекарственных средств показывают хиральность, стереохимической чистоте придается большое значение. Так например, известно, что Ь-энантиомер β-адренергического блокатора пропранолола является в 100 раз более сильнодействующим, чем его ϋ-энантиомер. Оптическая чистота в области технологии лекарственных форм является важной, кроме того, также и потому, что было найдено, что определенные изомеры оказывают скорее вредное, нежели, чем полезное или инертное действие. Так, например, полагается, что ϋ-энантиомер талидомида является безопасным и эффективным успокаивающим средством, когда его выписывают беременным для предотвращения тошноты, тогда как его соответствующий Ь-энантиомер является сильнодействующим тератогеном.
- 2 011094
Когда в одной молекуле существует два хиральных центра, имеется четыре возможных стереоизомера: (Я,К), (8,8), (Р.8) и (8,В). Из данных стереоизомеров (К,К) и (8,8) являются примером пары энантиомеров (зеркальные изображения друг друга), которые обычно имеют химические свойства и температуры плавления, почти подобные таковым другой энантиомерной пары. Зеркальные изображения (К,К) и (8,8) не являются, однако, накладывающимися на (К.,8) и (8,Я). Такое соотношение называется диастереоизомерным, и (8,8) молекула является диастереоизомером (К.,8) молекулы, тогда как (Я,К) молекула является диастереоизомером (8,Я) молекулы.
На практике ребоксетин является коммерчески доступным только в виде рацемической смеси энантиомеров (Я,К) и (8,8) в соотношении 1:1, и представленная в этом описании ссылка на общее название «ребоксетин» относится к указанной энантиомерной или рацемической смеси. Ребоксетин продается под торговыми названиями ΕΚΌΘΝΆΧ™, РКОЫЕТ™, УЕ8ТВА™ и ΝΟΚΕΒΟΧ™. Как отмечалось выше, ребоксетин является полезным при лечении депрессии у людей. Перорально принимаемый ребоксетин легко всасывается и его необходимо принимать один или два раза в день. Предпочтительная суточная доза для взрослых находится в диапазоне от около 8 до около 10 миллиграммов (мг). Эффективная суточная доза ребоксетина для детей меньше и обычно находится в диапазоне от около 4 до около 5 мг. Оптимальная суточная доза для каждого больного должна быть определена, однако, лечащим врачом, который учитывает массу тела больного, другие лекарственные средства, принимаемые больным, подлинность и тяжесть конкретного заболевания и все остальные обстоятельства больного.
Сообщалось, что высокую фармакологическую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина имеют другие антидепрессанты. Так, например, оксапротилин имеет фармакологическую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с селективностью в отношении ингибирования обратного захвата серотонина, равную примерно 4166 в расчете на значения коэффициента Κι. Соответствующая фармакологическая селективность в отношении дезипрамина составляет около 377 и в отношении мапротилина около 446. Смотри: ЕШой Ктсйе1кои аиб М1сЕае1 Рйепп1ид, В1оскабе Ьу Аийбергеккаи!к аиб Вс1а1сб Сотроиибк о£ Вюдешс Агате ир!аке ш Ва1 Вгат 8уиар1окотек: Мок1 Аийбергеккаи!к 8е1есйуе1у В1оск №гершерйпие ир1аке, Еигореаи 1оигиа1 о£ Рйагтасо1оду, уо1. 14, рр. 277-286 (1984). Несмотря на относительно высокую селективность оксапротилина, дезипрамина и мапротилина, указанные и другие известные вещества нежелательно блокируют рецептор других нейромедиаторов до степени, достаточной для способствования нежелательным побочным действиям.
В \УО 00/00120, которая была опубликована после даты приоритета настоящей заявки, но до даты подачи настоящей заявки, описана трансдермальная препаративная форма, пригодная для лечения боли у субъекта. Трансдермальная препаративная форма включает аминосодержащее соединение, такое как рацемический ребоксетин. Существует необходимость в создании лекарственных средств для лечения или профилактики фибромиалгии и других соматоформных нарушений, периферической невропатии, мигреней или синдрома хронической усталости, содержащего рацемический ребоксетин и в применении рацемического ребоксетина для изготовления таких лекарственных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению рацемического ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики фибромиалгии и других соматоформных нарушений, периферической невропатии, мигреней или синдрома хронической усталости.
Дополнительные преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области в результате обзора следующего подробного описания, взятого в сочетании с примерами и приложенной формулой изобретения.
Подробное описание предпочтительных вариантов
Ребоксетин является известным соединением, которое обладает активностью в отношении центральной нервной системы и которое используется в качестве антидепрессанта. До сих пор применение ребоксетина ограничивалось лечением депрессии, оппозиционного расстройства, дефицита внимания/повышенной активности и кондуктивного расстройства. Лечения указанных болезней раскрыты в международных заявках \¥О 99/15163, \УО 95/15176 и \УО 99/15177. Данные способы лечения ограничены введением рацемической смеси (8,8)- и (К,В)-стереоизомеров ребоксетина.
Действие ребоксетина не похоже на действие большинства антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов и даже селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88ΚΙ), ребоксетин является неэффективным в испытании гипотермии 8-ОН-ЭРАТ, что указывает на то, что ребоксетин не представляет собой 88Ш. Смотри: Впаи Е. Ьеоиатб, №табгеиа1ше ш Ьакю тобе1к о£ бергеккюи. Еигореаи-№игоркусйорйаттасо1, 7 8ирр1. рр. 811-6 и 871-3 (Арп1 1997). Ребоксетин является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, при этом он имеет лишь минимальную ингибирующую активность в отношении серотонина и не имеет такой активности в отношении допамина. Ребоксетин не проявляет антихолинергическую связующую активность на различных животных моделях и по существу лишен ингибирующей активности в отношении моноаминоксидазы (МАО). Рацемический ребоксетин проявляет фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (Κ1), равную
- 3 011094 около 80. Значения К1 далее обсуждаются более подробно.
Используемый в данном описании термин «ребоксетин» относится к рацемической смеси (В,В-) и (8,8)-энантиомеров ребоксетина. В противоположность ему, термин «(8,8)-ребоксетин» относится только к (8,8)-стереоизомеру. Аналогично, термин «(К,К.)-ребоксетин» относится только к (В.В)стереоизомеру.
Фразы «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, включающих органические и неорганические кислоты и основания. Так как активное соединение (т.е. рацемический ребоксетин), используемое в настоящем изобретении, является щелочным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых кислот. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, парабромфенилсульфоновую, камфорсульфоновую, угольную, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, иодисто-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую (мезилат), слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, паратолуолсульфоновую и подобные кислоты. Таким образом, примеры фармацевтически приемлемых солей рацемического ребоксетина включают ацетат, бензоат, βгидроксибутират, бисульфат, бисульфит, бромид, бутин-1,4-диоат, капроат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, первичный кислый фосфат, динитробензоат, фумарат, гликолят, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, иодид, лактат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, вторичный кислый фосфат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, оксалат, фенилбутират, фенилпропионат, фосфат, фталат, фенилацетат, пропансульфонат, пропиолат, пропионат, пирофосфат, пиросульфат, себакат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфит, сульфонат, тартрат, ксилолсульфонат и подобные соли. Предпочтительной фармацевтической солью рацемического ребоксетина является метансульфонат (т.е. мезилат), который получается с использованием метансульфоновой кислоты.
Используемые в этом описании термины «лечить», «лечение», и «терапия» относятся к: (а) профилактике заболевания, расстройства или болезненного состояния у человека, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или болезненному состоянию, но которому еще не поставлен диагноз, означающий их наличие; (в) ингибированию заболевания, расстройства или болезненного состояния, т.е. задержке его развития; и (с) ослаблению заболевания, расстройства или болезненного состояния, т. е. к вызову регрессии заболевания, расстройства и/или болезненного состояния. Иными словами термины «лечить», «лечение» и «терапия» распространяются и на профилактику, иными словами на «предотвращение», «профилактику» и «предупреждение», а также на лечение установленных болезненных состояний. Соответственно, использование терминов «предотвращение», «профилактика» и «предупреждение» будет означать введение фармацевтической композиции человеку, который ранее страдал от вышеуказанных болезненных состояний, например, таких как мигрень, но который не страдает от болезненных состояний в момент введения композиции. Ради простоты, термин «состояния», который далее используется в данном описании, включает болезненные состояния, заболевания и расстройства.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин является полезным при лечении состояний, при которых обеспечивает пользу ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Рацемический ребоксетин может быть введен и предпочтительно введен перорально индивидууму в количестве, достаточном для обеспечения общей дозы соединения от около 0,1 до около 10 мг/день.
Более конкретно, введение композиции согласно изобретению является эффективным при лечении синдрома, фибромиалгии и других соматических нарушений включающие соматизацию, конверсию, боли, ипохондрический синдром, дисморфофобию, недифференцированное соматическое нарушение и сомагическое расстройство (N08), головных болей при мигрени, переферической невропатии.
Рацемический ребоксетин также может быть использован для лечения мигрени. Изобретение может быть использовано для лечения головных болей при мигрени или людей, страдающих мигренью, включающего лечение симптомов имеющейся головной боли, лечение для предотвращения возникновения головной боли, интенсивной головной боли и продолжительной головной боли, профилактическое применение для предотвращения или уменьшения частоты возникновения или продолжительности мигрени, применение в качестве адъюванта для способствования эффективности абортивного медикаментозного лечения или для совместного введения с другими лекарственными средствами (включая абортивные лекарственные средства) с целью уменьшения требуемых доз (и побочных эффектов) указанных лекарственных средств.
Синтез рацемической смеси ребоксетина описан в патенте США Ме11ош с1 а1. № 4229449.
Хотя рацемический ребоксетин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить непосредственно без приготовления лекарственного средства, композицию предпочтительно вводят в форме лекарственных средств, содержащих рацемический ребоксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Заявленная композиция может быть введена в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки или гранулы. Заявленная композиция может быть также введена парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно) с использованием форм, извест
- 4 011094 ных в области фармации. Заявленная композиция, кроме того, может быть введена ректально или вагинально в таких формах как суппозитории или палочки. Заявленную композицию можно также вводить местно или чрескожно, например, с помощью пластыря, содержащего активный ингредиент. Пластыри для чрескожной доставки могут быть использованы для обеспечения непрерывного, пульсирующего введения или введения заявленной композиции по потребности в регулируемых количествах. Конструкция и использование пластырей для чрескожной доставки хорошо известны в области фармации и описаны, например, в патентах США № 3742951, 3797494, 3996934, 4031894 и 5023252.
Заявленную композицию или фармацевтические композиции, содержащие селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, может быть желательно или необходимо ввести в головной мозг непосредственно или косвенно. Прямые методы обычно включают помещение подходящего катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярную систему в обход гематоэнцефалического барьера. Одна такая подходящая система доставки лекарственного вещества, используемая для доставки биологических факторов к конкретным анатомическим областям тела, описана в патенте США № 5011472.
Предпочтительный способ введения заявленной композиции представляет пероральное введение один или два раза в день. Схему приема и количество лекарственного средства для лечения больных композицией выбирают в соответствии со множеством факторов, включающих, например, возраст, вес, пол и состояние здоровья, тяжесть заболевания, способ применения лекарственного средства и конкретно используемое соединение, рацемат ребоксетина. Лечащий врач или психиатр могут легко определить и прописать эффективное (т.е. терапевтическое) количество соединения для предотвращения или угнетения течения болезни.
Поступив таким образом, врач или психиатр могут использовать сначала относительно низкие дозы, которые в дальнейшем увеличивают до получения максимальной реакции на лекарственное средство.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть в любой подходящей форме, такой как саше, таблетки, капсулы, пилюли или аэрозоли, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного соединения, или в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии типа «масло в воде» или эмульсии типа «вода в масле». Такие композиции могут быть получены любым способом, который включает стадию приведения активного соединения в непосредственное сочетание с носителем, который представлен одним или несколькими необходимыми или желательными ингредиентами. Композиции получают однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с теми и другими и затем, когда необходимо, полученный продукт формуют, придавая ему необходимую форму.
Так, например, таблетка может быть получена методами прессования или литья под давлением необязательно с использованием одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием активного ингредиента на подходящей машине в свободнотекучую форму, такую как порошок или гранулы. Затем прессованная свободнотекучая форма необязательно может быть смешана со связующими, разбавителями, смазывающими веществами, средствами, способствующими распадаемости лекарственной формы, шипучими средствами, красителями, подсластителями, смачивателями и нетоксичными и фармакологически неактивными веществами, обычно присутствующими в фармацевтических композициях. Отлитые под давлением таблетки могут быть получены литьем под давлением смеси порошкового соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем, в подходящей машине.
Подходящие для использования в лекарственном препарате связующие включают, например, крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант и поливинилпирролидон. Подходящие для использования в лекарственном препарате разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит и целлюлозу. Подходящие для использования в лекарственном препарате смазывающие вещества включают, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли. Подходящие для использования в лекарственном препарате средства, способствующие распадаемости лекарственной формы, включают, например, крахмалы, альгиновую кислоту и альгинаты. Подходящие для использования в лекарственном препарате смачиватели включают, например, лецитин, полисорбаты и лаурилсульфаты. Обычно при получении фармацевтической композиции могут быть использованы любые известные специалистам в данной области шипучие средства, красители и/или подсластители.
Кроме того, от введения заявленной композиции будут получать пользу больные, страдающие от синдрома хронической усталости.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин является эффективными при лечении больных детей, подростков и взрослых людей. Для целей настоящего изобретения ребенок рассматривается как человек, имеющий возраст ниже возраста половой зрелости, подросток рассматривается как человек, имеющий возраст между периодом половой зрелости и примерно 18 годами, и взрослым человеком обычно считается человек, возраст которого составляет по меньшей мере 18 лет. Как отмечалось выше, оптимальная суточная доза для каждого больного может быть определена лечащим врачом, учитывающим массу тела больного, другие лекарственные средства, принимаемые больным, подлин
- 5 011094 ность и тяжесть заболевания и все другие особенности больного.
Как указывалось выше, ребоксетин действует как антидепрессант. Однако, действие ребоксетина не похоже на действие большинства антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов и даже селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88К1), ребоксетин является неэффективным в тесте гипотермии 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ, что указывает на то, что ребоксетин не является селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Ребоксетин скорее является селективным по отношению к норадренергической системе. Ребоксетин не является 88ΚΙ, а является новым селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ). Смотри: В. Ьеопатб, ЫогабгепаПпе ίη Ьамс тобек οί бергекыоп. Еигореап №игор8усйорйагтасо1. 7 8ирр1. 1рр. 811-6 и 871-3 (Арг., 1977). В отличие от большинства лекарственных средств предшествующего поколения ребоксетин является высокоселективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, при этом он имеет лишь минимальную ингибирующую активность в отношении серотонина и не имеет такой активности в отношении допамина. Ребоксетин не проявляет антихолинергическую связующую активность на различных животных моделях, и он не обладает ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы (МАО).
Ребоксетин является также сильнодействующим фармакологически специфическим и быстродействующим средством. Исследования показывают, что ребоксетин обладает потенциальной антирезерпиновой активностью и объединяет ингибирующие свойства классических трициклических антидепрессантов в отношении обратного захвата норадреналина со способностью десенсибилизировать функцию βадренергического рецептора, не оказывая при этом заметного блокирующего действия на мускариновые, холинергические, гистаминергические и α-адренергические рецепторы. Более того, ребоксетин показывает меньшую ваголитическую активность, чем трициклические антидепрессанты и не проявляет кардиотоксичность.
Соответственно в другом варианте изобретения рацемический ребоксетин может быть использован для лечения или профилактики периферической невропатии, фибромиалгии и других соматоформных нарушений, мигреней и синдрома хронической усталости. Было найдено, что ребоксетин является в особенности полезным для лечения или профилактики периферической невропатии, фибромиалгии и других соматоформных нарушений, мигреней и синдрома хронической усталости с большей эффективностью и меньшими побочными действиями, чем при лечении известными лекарственными средствами.
Психические и неврологические расстройства, которые можно лечить или предотвращать введением терапевтически эффективного количества рацемического ребоксетина (или его фармацевтически приемлемой соли) включают, но без ограничения, синдром хронической усталости, фибромиалгию и другие соматические нарушения (включающие соматизацию), головные боли при мигрени, периферическую невропатию.
Для лечения людей, страдающих от головных болей при мигрени, в особенности для уменьшения частоты, продолжительности, интенсивности и/или осложнений, возникающих в результате головных болей при мигрени может быть использован рацемический ребоксетин. Кроме того, рацемический ребоксетин может быть использован для профилактики головных болей при мигрени.
Хорошо подходит и рацемическая форма ребоксетина, которая обладает широким диапазоном безопасности. Рацемический ребоксетин может быть введен индивидууму в количестве в диапазоне от 2 до 20 миллиграммов в день (мг/день), и предпочтительно в количестве от 4 до 10 мг/день, и более предпочтительно в количестве от 6 до 10 мг/день. В зависимости от формы лекарственного средства и заболевания индивидуума общая суточная доза может быть введена небольшими количествами до двух раз в день. Ребоксетин обычно вводят перорально, например в форме таблеток, но он может быть введен парентерально, чрескожно, ректально или вагинально.
Предпочтительный способ введения рацемического ребоксетина включает пероральное введение дозы один или два раза в день. Его можно также вводить дозами 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг/день или фракциями. Так, например, подходящее введение может составлять 4 мг утром и 2 или 4 мг после полудня или вечером. Для некоторых пациентов наиболее подходящая доза будет составлять от 3 до 5 мг утром и от 3 до 5 мг после полудня.
Точный уровень дозы может определить опытный врач или психиатр. На практике наиболее подходящую дозу определяют оценкой клинических испытаний и с учетом потребностей отдельного пациента.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин может быть также введен в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Фразы «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, включающих органические и неорганические кислоты и основания, которые описаны выше. Предпочтительной фармацевтической солью ребоксетина является метансульфонат (т.е. мезилат), который получают с использованием метансульфоновой кислоты.
Лечение или профилактика вышеуказанных расстройств включает введение ребоксетина таким способом и в такой форме, которые приводят к уменьшению симптомов заболевания или расстройства. Обычно симптомы, проявляемые детьми, подростками и взрослыми людьми, подобны друг другу. Следовательно, как отмечалось выше, способы настоящего изобретения являются эффективными для лече
- 6 011094 ния больных детей, подростков и взрослых людей.
Пример. Данный пример иллюстрирует высокую фармакологическую селективность и действенность композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Крыс 8ргадие-Оа^1еу, весящих от около 250 до около 300 граммов (г), декапировали и сразу же удаляли церебральную кортикальную ткань. Церебральную кору головного мозга гомогенизировали с применением вращающегося пестика в девяти объемах среды, каждая из которых содержала 0,32 молярный (М) раствор сахарозы. Гомогенат центрифугировали примерно при 1000 х д в течение примерно 10 мин при температуре около 4°С. Собирали надосадочную жидкость и затем центрифугировали примерно при 20000 д, в течение около 20 мин при температуре около 4°С. Полученный со стадий центрифугирования белковый осадок повторно суспендировали в буферной смеси КгеЬ'к-Нерек до получения концентрации белка около 2 мг/мл буферного раствора. Буферную смесь поддерживали при рН около 7,0, и она содержала: 20 мМ Нерек; 4,16 мМ ЫаНСО3; 0,44 мМ КН2РО4; 0,63 мМ ЫаН2РО4; 127 мМ ЫаС1; 5,36 мМ КС1; 1,26 мМ СаС12; и 0,98 мМ МдС12.
Суспензию белок/буферный раствор вводили в 166 пробирок для анализа таким образом, чтобы в каждую из 166 пробирок для анализа было добавлено от около 30 мкг (10-6 г) до около 150 мкг белка (т.е. 80 анализов на (гапкройег аккау). Связывание с участками обратного захвата серотонина и норэпинефрина определяли следующим образом. Синаптосомальное поглощение 3Н-норэпинефрина определяли следующим образом. Для мечения участков обратного захвата серотонина и норэпинефрина использовали, соответственно, около 1,4 наномолярного [3Н] циталопрама и около 1,9 нМ [3Н] низоксетина. Неспецифическое связывание определяли с использованием 100 микромолярного (мкМ) флуоксетина (для серотонина) и 10 мкМ дезипрамина (для норэпинефрина). Инкубацию всего анализируемого объема 500 микролитров (мкл) осуществляли в течение около 60 мин (для серотонина) и в течение 120 мин (для норэпинефрина). Обе инкубации осуществляли при температуре около 25°С и заканчивали быстрой фильтрацией через фильтры СЕВ с 48-ю лунками для сбора клеток (предварительно пропитанные примерно 0,5 РЕ1 в течение 4 ч) в 3 х 5 мл охлажденной льдом 200 мМ трис-НС1, рН 7,0. Выбитые фильтры помещали в 7 мл минипробирки и подвергали радиоактивному анализу посредством подсчета вспышек жидкости.
Способность ребоксетина (т.е. рацемической смеси (Κ,Κ.)- и (8,8)-ребоксетина, (К.,К.)-ребоксетина и (8,8)-ребоксетина связываться с участками обратного захвата норэпинефрина и серотонина оценивали в анализах связывания с использованием двух радиолигандов, [3Н] циталопрама и [3Н] низоксетина. Концентрацию испытуемого соединения, необходимую для ингибирования 50% специфического связывания в двух участках обратного захвата, (значения 1С50) определяли анализом нелинейной регрессии методом наименьших квадратов. Превращение значений 1С50 в значение К1 осуществляли с использованием представленного ниже уравнения СЕепд-РгаккоГГ:
К1 = 1С50 / (1+ ([Ь] / [К4Ь])), где [Ь] является концентрацией радиолиганда, выраженной в нМ, и Кб является связующим сродством Ь в нМ. Смотри: У.С. СЕепд апб \У.Н. РгикоГГ, Ре1а(юпк1нр Ве(\\сеп (Ее 1пЫЬйогу Сопк1ап1 (К1) апб (Ее Сопсеп1га1юп оГ 1пЫЬйог \У1нсЕ Саикек 50 % 1п1иЬЕюп (1С50) оГ ап Еп/утаЕс Веасбоп, ВюсЕет1са1 РЕагтасо1оду, уо1. 22, рр. 3099-3108 (1973).
Значения К1, вычисленные в соответствии с уравнением СЕепд-РгаккоГГ, представлены ниже в таблице:
Таблица
Соединение Обратный захват норэпинефрина (К4 нМ) Обратный захват серотонина (Κι нМ) Селективность Κι, серотонин/ норэпинефрин
(3,3)- Ребоксетин 0,23+0,06 2937+246 12770
(й,К)- Ребоксетин 7,0+1,7 104+43 15
Ребоксетин 1,6+0,6 129+13 81
Данные показывают, что рацемический ребоксин имеет в 81 раз большую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с ингибированием обратно гозахвата серотонина.

Claims (6)

1. Применение рацемического ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из периферической невропатии, фибромиалгии или другого соматоформного нарушения, мигреней и синдрома хронической усталости.
- 7 011094
2. Применение по п.1, где рацемический ребоксетин вводят в количестве от 2 до 20 мг/день.
3. Применение по п.2, где рацемический ребоксетин вводят в количестве от 4 до 10 мг/день.
4. Применение по п.3, где рацемический ребоксетин вводят в количестве от 6 до 10 мг/день.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемой солью рацемического ребоксетина является метансульфонат.
6. Применение по п.1, где фибромиалгия и другие соматоформные нарушения включают соматизацию, конверсионное расстройство, боль, ипохондрический синдром, дисморфофобию, недифференцированное соматическое нарушение или соматическое расстройство N08.
EA200700232A 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения EA011094B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700232A1 EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EA011094B1 true EA011094B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=27495506

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801805A EA200801805A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200501496A EA008381B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200400589A EA006652B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200200111A EA005029B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200700232A EA011094B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200801806A EA200801806A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801805A EA200801805A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200501496A EA008381B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200400589A EA006652B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200200111A EA005029B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801806A EA200801806A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (ru)
EP (3) EP1196172B1 (ru)
JP (3) JP2003503450A (ru)
KR (5) KR100717660B1 (ru)
CN (5) CN1205935C (ru)
AR (1) AR035158A1 (ru)
AT (9) ATE296634T1 (ru)
AU (2) AU771258B2 (ru)
BR (1) BR0012136A (ru)
CA (2) CA2643231A1 (ru)
CL (3) CL2008002868A1 (ru)
CO (1) CO5190662A1 (ru)
CZ (1) CZ299847B6 (ru)
DE (9) DE60035232T2 (ru)
DK (4) DK1196172T3 (ru)
EA (6) EA200801805A1 (ru)
ES (9) ES2258251T3 (ru)
GE (1) GEP20094798B (ru)
HK (2) HK1049630A1 (ru)
HU (1) HUP0201623A3 (ru)
IL (3) IL147246A0 (ru)
MX (1) MXPA02000562A (ru)
MY (1) MY137348A (ru)
NO (4) NO20016406L (ru)
NZ (2) NZ533243A (ru)
PE (1) PE20010684A1 (ru)
PL (1) PL196996B1 (ru)
PT (5) PT1196172E (ru)
SK (5) SK286104B6 (ru)
TW (9) TW200922594A (ru)
WO (1) WO2001001973A2 (ru)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
EP1600169A3 (en) * 1999-12-01 2009-09-23 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders
AU5522301A (en) * 2000-04-21 2001-11-26 Upjohn Co Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CA2405565A1 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
BR0115301A (pt) * 2000-11-15 2004-12-14 Lilly Co Eli Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1627639B1 (en) * 2001-06-19 2009-12-23 Norbert Müller Use of COX-2 inhibitors for the treatment of affective disorders
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
AU2002347984A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
EP1458368B1 (en) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US20050096395A1 (en) * 2002-02-12 2005-05-05 Rao Srinivas G. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
EP1499309A4 (en) * 2002-04-24 2008-05-28 Cypress Bioscience Inc PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES
EP2301537A1 (en) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
DK1513529T3 (da) * 2002-05-30 2012-03-26 Neurosearch As Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte
KR100779786B1 (ko) * 2002-06-17 2007-11-28 화이자 이탈리아 에스.알.엘. 레복세틴의 제약 염
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
CA2495452A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
EP1534291B1 (en) 2002-08-23 2008-11-12 Eli Lilly And Company 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7294623B2 (en) 2002-08-23 2007-11-13 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
WO2004030633A2 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ATE359079T1 (de) * 2003-01-13 2007-05-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
BRPI0406749A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica
ATE365554T1 (de) * 2003-04-04 2007-07-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege
SI2316456T1 (sl) 2003-04-29 2017-10-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
US20060241188A1 (en) * 2003-08-27 2006-10-26 Elililly And Company Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
KR100828218B1 (ko) * 2003-09-12 2008-05-07 화이자 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
WO2005060949A2 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
DE602004019698D1 (de) * 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
AU2005256944A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Pfizer Inc. Use of reboxetine for the treatment of pain
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
KR101052436B1 (ko) 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
AU2005290980A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP2135603B1 (en) 2005-11-22 2013-01-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20150082689A (ko) 2006-11-09 2015-07-15 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
US8383681B2 (en) * 2007-05-07 2013-02-26 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
MX2012000685A (es) * 2009-07-13 2012-02-28 Theravance Inc Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina.
WO2011011231A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
CN102724878A (zh) 2010-01-11 2012-10-10 奥雷西根治疗公司 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
DK3730132T3 (da) 2012-06-06 2022-08-08 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af overvægt og obesitas hos patienter med høj kardiovaskulær risiko
WO2016077724A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
CA3163505A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167407A (en) * 1984-11-22 1986-05-29 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
CA2061665C (en) 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
IL126203A (en) 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6572880B2 (en) * 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) * 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
WO1999011208A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
DE59600683D1 (de) 1996-11-27 1998-11-19 Pfleger R Chem Fab Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP1007041A4 (en) 1997-04-11 2001-03-07 Lilly Co Eli COMPOSITION FOR TREATING PAIN
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA56257C2 (ru) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Лечение неадекватного вызывающего поведения
UA57107C2 (ru) 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Лечение заболеваний, сопровождающихся нарушениями поведения
ZA989251B (en) 1997-10-17 2000-04-10 Lilly Co Eli Potentiation of pharmaceuticals.
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
PT1069900E (pt) 1998-04-09 2005-10-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novos tratamentos para disturbios nervosos
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
AU764579B2 (en) 1998-05-08 2003-08-21 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol
SK20012000A3 (sk) 1998-06-29 2001-08-06 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
PT1257277E (pt) 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167407A (en) * 1984-11-22 1986-05-29 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALDWIN D.S. et al. Reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of depression, Drugs Today (Barc). 1999 Sep.; 35 (9): 719-24, referat PubMed, on-layn [Naydeno v internet na www. pubmed.com.] [Naydeno 10.02.2006], indeks MEDLINE-12973468 *
KAPLAN G.I. i dr. Klinicheskaya psikhiatriya v 2-kh tomakh, per. s angl., M., Meditsina, 1994, t. 1, s. 169-170, 344-348, t.2, s. 326-330 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1459751E (pt) 2005-11-30
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
NO20091168L (no) 2002-02-19
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
MY137348A (en) 2009-01-30
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
BR0012136A (pt) 2002-06-11
NO20091159L (no) 2002-02-19
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
US6610690B2 (en) 2003-08-26
NO20016406L (no) 2002-02-19
US6465458B1 (en) 2002-10-15
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
TWI245631B (en) 2005-12-21
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
US7276503B2 (en) 2007-10-02
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
US6703389B2 (en) 2004-03-09
GEP20094798B (en) 2009-10-26
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
TW200607509A (en) 2006-03-01
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
NZ515885A (en) 2004-08-27
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
TW200920378A (en) 2009-05-16
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
CN1660109A (zh) 2005-08-31
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
TW200407146A (en) 2004-05-16
TW200607510A (en) 2006-03-01
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
PT1196172E (pt) 2006-05-31
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
AR035158A1 (es) 2004-05-05
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
US7241762B2 (en) 2007-07-10
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
US7317011B2 (en) 2008-01-08
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
PL352252A1 (en) 2003-08-11
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
US7723334B2 (en) 2010-05-25
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
PT1632234E (pt) 2007-07-09
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
CN1205935C (zh) 2005-06-15
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
AU771258B2 (en) 2004-03-18
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
IL187513A0 (en) 2008-06-05
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
CN1660111A (zh) 2005-08-31
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
NO20091158L (no) 2002-02-19
TWI294779B (en) 2008-03-21
CN1660108A (zh) 2005-08-31
TWI298254B (en) 2008-07-01
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
US7338953B2 (en) 2008-03-04
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
NZ533243A (en) 2005-12-23
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
CN1660110A (zh) 2005-08-31
CN1379672A (zh) 2002-11-13
TW200607512A (en) 2006-03-01
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
CN1289090C (zh) 2006-12-13
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
TWI293250B (en) 2008-02-11
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
US6642235B2 (en) 2003-11-04
TW200607511A (en) 2006-03-01
IL187512A0 (en) 2008-06-05
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
CA2375908C (en) 2006-05-30
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
TWI298255B (en) 2008-07-01
AU5633700A (en) 2001-01-22
TW200914027A (en) 2009-04-01
US6987107B2 (en) 2006-01-17
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
PT1459750E (pt) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011094B1 (ru) Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EP1500396B1 (en) Reboxetine for treating migraine headaches
PL197985B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
MARSHALL Wong et al.
TOWER Wong et al.
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
NZ542816A (en) Optically pure (S.S) reboxetine in the treatment of conditions such as those involving addiction and TIC disorders in which inhibiting reuptake of norepinephrine (nor adrenaline) provides relief

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU