EA011094B1 - Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения - Google Patents

Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA011094B1
EA011094B1 EA200700232A EA200700232A EA011094B1 EA 011094 B1 EA011094 B1 EA 011094B1 EA 200700232 A EA200700232 A EA 200700232A EA 200700232 A EA200700232 A EA 200700232A EA 011094 B1 EA011094 B1 EA 011094B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reboxetine
norepinephrine
racemic
disorder
administered
Prior art date
Application number
EA200700232A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700232A1 (ru
Inventor
Эрик Х.Ф. Вонг
Саеедуддин Ахмед
Роберт Клайд Маршалл
Роберт МакАртур
Дункан П. Тэйлор
Ларс Бирджерсон
Паскаль Сетера
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011094(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200700232A1 publication Critical patent/EA200700232A1/ru
Publication of EA011094B1 publication Critical patent/EA011094B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Представлены способы и композиции для лечения людей, страдающих от физиологического или психиатрического заболевания, расстройства или состояния, или для их предотвращения, в которых полезно ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Композиции включают соединение, имеющее фармакологическую селективность серотонин (K)/норэпинефрин (K), равную по меньшей мере около 5000. Примеры таких соединений включают ребоксетин и более предпочтительно оптически чистый (S,S)-энантиомер ребоксетина. Способы обычно включают введение терапевтического количества данных композиций. Представлены также препараты лекарственного средства, полученные из композиции, и применения композиции в производстве лекарственного средства для лечения людей, страдающих от физиологического или психиатрического заболевания, расстройства или состояния, или для их предупреждения.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению рацемического ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики фибромиалгии и других соматоформных нарушений, периферической невропатии, мигреней или синдрома хронической усталости.
Краткое описание предшествующего уровня
Многие виды депрессивных, психических, поведенческих и неврологических расстройств происходят в результате нарушений в головном мозге, который передает сигналы с использованием определенных моноаминовых нейромедиаторов. Моноаминовые нейромедиаторы включают, например, норэпинефрин (норадреналин), серотонин (5-НТ) и допамин. Уровни норэпинефрина ниже нормальных связаны с множеством симптомов, включающих потерю сил, мотивации и интереса к жизни. Поэтому нормальный уровень норэпинефрина является важным для сохранения, стремления и потребности к поощрению.
Указанные нейромедиаторы мигрируют из окончания нейрона через маленькое отверстие (т.е. синаптическую щель) и связываются с молекулами рецептора на поверхности второго нейрона. Данное связывание вызывает внутриклеточные изменения, которые инициируют или активируют ответную реакцию или изменение в постсинаптическом нейроне. Инактивация происходит, главным образом, за счет передачи (т.е. обратного захвата) нейромедиатора обратно в предсинаптический нейрон. Нарушение норадренергического пути передачи приводит к различным видам депрессивных, психических, поведенческих и неврологических расстройств, определяющихся множеством симптомов, включающих потерю сил, мотивации и интереса к жизни. Смотри: К.1. Ва1бе88апш, Ωπίβδ аиб (Не Ттеа1теи1 оГ РкусЫабтс Όίδотбега: Эерге551оп апб Маша ίη Оообтаи апб СПтап'5 ТНе РНаттасо1о§1са1 Вабх оГ ТНетареибск, МсОтатеН111, ΝΥ, рр. 432-439 (1996).
Ребоксетин (т.е. 2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин) повышает концентрацию физиологически активного норэпинефрина, например, путем предотвращения обратного захвата норэпинефрина. Ребоксетин является ингибитором обратного захвата норэпинефрина, и было показано, что он является эффективным при краткосрочном (т.е. менее восьми недель) и долгосрочном лечении депрессии. Было показано, что в действительности ребоксетин обладает эффективностью, подобной эффективности флуоксетина, имипрамина и дезипрамина, являющихся обычными антидепрессантами, прописываемыми как взрослым, так и пожилым больным. Смотри: 8.А. МоШдотету, КеЬохебпе: Лббйюиа1 ВепеГЮ 1о (Не Эерге55еб Рабеп!, Р§усНорНаттасо1 (ОхГ) 11: 4 8ирр1., 89-15 (ЛЬкбас!) (1997).
Антидепрессивные лекарственные средства иногда разделяют на лекарственные средства нескольких «поколений». Лекарственные средства первого поколения включают ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид и фенилгидразин) и трициклические средства (такие как имипрамин). Второе поколение антидепрессивных лекарственных средств включает такие соединения как миансерин и тразодон. Третье поколение включает лекарственные средства, названные селективными ингибиторами обратного захвата (например, флуоксетин, сертралин, пароксетин и ребоксетин). Данные лекарственные средства характеризуются относительно селективным действием только на одну из трех основных моноаминовых систем, предположительно связанных с депрессией (т.е. 5-НТ (серотонин), норадреналин (норэпинефрин) и допамин). АРР Тех!Ьоок оГ Р§усНорНагтасо1оду (А.Р. 8сНа(хЬег§ апб С.В. №тетоГГ), Атепсап РвусЫабгс Ргекк, 2б.еб., (1998); Ьехюоп оГ РкусЫабу, №1его1оду апб (Не №иго5с1епсе5 (Р.1. Ауб.1т.) \νί11ίηιη5 апб \УПкб15 (1995). Антидепрессивная эффективность ребоксетина доказывается его способностью предотвращать вызванный респерином тонический блефароспазм и гипотермию у мышей, уменьшать регуляцию β-адренергических рецепторов и десенсибилизацию связанной норадреналином аденилатциклазы. См. : М. Вгипе11о апб О. Касадш, Кабопа1е Гог (Не Оеуе1ортеп( оГ ШгабгепаНпе Кеир(аке 1пН1Ьйот8, Нитап Р8усНорНаттасо1о§у, уо1. 13, 8-13-519, 8ирр. 13-519 (1998).
В соответствии с исследованиями Впап Е. Ьеопагб, дезипрамин, мапротилин и лофепрамин являются относительно селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина, обладающими доказанной эффективностью. Данные вещества повышают уровень норадреналина в головном мозге и, вследствие этого, ослабляют депрессивный синдром. Миансерин и миртазепин также показывают эффекты, подобные антидепрессивным, достигаемые увеличением доступности адреналина посредством блокирования предсинаптических а2-адренорецепторов. Кроме того, потенциальными и селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина являются также оксапротилин, фезоламин и томоксетин, которые не взаимодействуют с рецепторами нейромедиатора и поэтому не вызывают многие из побочных эффектов, характерных для классических трициклических антидепрессантов. Смотри: Впап Е. Ьеопагб, ТНе Ко1е оГ №габгепа1ше ш Оергехбоп: А Кеу1ете, 1оитпа1 оГ Р8усорНаттосо1о§у, уо1. 11, № 4 (8ирр1.), рр. 839-847 (1997).
Ребоксетин также является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, который также дает меньшее число побочных эффектов, связанных с введением классических трициклических антидепрессантов. Антидепрессивная эффективность ребоксетина доказывается его способностью предотвращать вызванный резерпином тонический блефароспазм и гипотермию у мышей, уменьшать регуляцию β-адренергических рецепторов и десенсибилизацию связанной норадреналином аденилатциклазы.
- 1 011094
Смотри: М. Вгипе11о апб С. Касадш, Кайопа1е £ог (Не 1)е\'е1ортеп1 о£ КогасйепаПпе Кеир!аке 1пЫЫ1ог8, Нитап РзусйорйагтасоЬду, νо1. 13 (8ирр.) 13-519 (1998).
Ребоксетин в общих чертах описан в патентах США Ме11ош е! а1. № 4229449, 5068433 и 5391735 и в СВ-А-2167407.
Что касается химической структуры ребоксетина, то он имеет два хиральных центра и поэтому существует в виде двух энантиомерных пар диастереоизомеров, показанных ниже в виде изомеров (Ι)-(ΐν):
(К,К)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин;
(8,8)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин;
(8,К)2-[(2-этоксифенокси)(фенил)метил]морфолин.
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов) используют префиксы К и 8. Префиксы Ώ и Ь или (+) и (-) означают знак вращения соединением поляризованного на плоскости света, при этом Ь или (-) означает, что соединение является левовращающим. В противоположность этому, соединение, имеющее префикс Ώ или (+), является правовращающим. Между терминологией для абсолютной стереохимии и терминологией вращения энантиомера корреляции нет. Поэтому ϋ-молочная кислота означает то же самое, что и (-)-молочная кислота, и Ь-молочная кислота означает то же самое, что и (+)-молочная кислота. Вследствие данной химической структуры каждый из пары энантиомеров является идентичным, за исключением того, что они не являются зеркальными изображениями друг друга. Отдельный стереоизомер может быть также отнесен к энантиомеру, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной или рацемической смесью.
В области фармации, где многие из наиболее часто прописываемых лекарственных средств показывают хиральность, стереохимической чистоте придается большое значение. Так например, известно, что Ь-энантиомер β-адренергического блокатора пропранолола является в 100 раз более сильнодействующим, чем его ϋ-энантиомер. Оптическая чистота в области технологии лекарственных форм является важной, кроме того, также и потому, что было найдено, что определенные изомеры оказывают скорее вредное, нежели, чем полезное или инертное действие. Так, например, полагается, что ϋ-энантиомер талидомида является безопасным и эффективным успокаивающим средством, когда его выписывают беременным для предотвращения тошноты, тогда как его соответствующий Ь-энантиомер является сильнодействующим тератогеном.
- 2 011094
Когда в одной молекуле существует два хиральных центра, имеется четыре возможных стереоизомера: (Я,К), (8,8), (Р.8) и (8,В). Из данных стереоизомеров (К,К) и (8,8) являются примером пары энантиомеров (зеркальные изображения друг друга), которые обычно имеют химические свойства и температуры плавления, почти подобные таковым другой энантиомерной пары. Зеркальные изображения (К,К) и (8,8) не являются, однако, накладывающимися на (К.,8) и (8,Я). Такое соотношение называется диастереоизомерным, и (8,8) молекула является диастереоизомером (К.,8) молекулы, тогда как (Я,К) молекула является диастереоизомером (8,Я) молекулы.
На практике ребоксетин является коммерчески доступным только в виде рацемической смеси энантиомеров (Я,К) и (8,8) в соотношении 1:1, и представленная в этом описании ссылка на общее название «ребоксетин» относится к указанной энантиомерной или рацемической смеси. Ребоксетин продается под торговыми названиями ΕΚΌΘΝΆΧ™, РКОЫЕТ™, УЕ8ТВА™ и ΝΟΚΕΒΟΧ™. Как отмечалось выше, ребоксетин является полезным при лечении депрессии у людей. Перорально принимаемый ребоксетин легко всасывается и его необходимо принимать один или два раза в день. Предпочтительная суточная доза для взрослых находится в диапазоне от около 8 до около 10 миллиграммов (мг). Эффективная суточная доза ребоксетина для детей меньше и обычно находится в диапазоне от около 4 до около 5 мг. Оптимальная суточная доза для каждого больного должна быть определена, однако, лечащим врачом, который учитывает массу тела больного, другие лекарственные средства, принимаемые больным, подлинность и тяжесть конкретного заболевания и все остальные обстоятельства больного.
Сообщалось, что высокую фармакологическую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина имеют другие антидепрессанты. Так, например, оксапротилин имеет фармакологическую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с селективностью в отношении ингибирования обратного захвата серотонина, равную примерно 4166 в расчете на значения коэффициента Κι. Соответствующая фармакологическая селективность в отношении дезипрамина составляет около 377 и в отношении мапротилина около 446. Смотри: ЕШой Ктсйе1кои аиб М1сЕае1 Рйепп1ид, В1оскабе Ьу Аийбергеккаи!к аиб Вс1а1сб Сотроиибк о£ Вюдешс Агате ир!аке ш Ва1 Вгат 8уиар1окотек: Мок1 Аийбергеккаи!к 8е1есйуе1у В1оск №гершерйпие ир1аке, Еигореаи 1оигиа1 о£ Рйагтасо1оду, уо1. 14, рр. 277-286 (1984). Несмотря на относительно высокую селективность оксапротилина, дезипрамина и мапротилина, указанные и другие известные вещества нежелательно блокируют рецептор других нейромедиаторов до степени, достаточной для способствования нежелательным побочным действиям.
В \УО 00/00120, которая была опубликована после даты приоритета настоящей заявки, но до даты подачи настоящей заявки, описана трансдермальная препаративная форма, пригодная для лечения боли у субъекта. Трансдермальная препаративная форма включает аминосодержащее соединение, такое как рацемический ребоксетин. Существует необходимость в создании лекарственных средств для лечения или профилактики фибромиалгии и других соматоформных нарушений, периферической невропатии, мигреней или синдрома хронической усталости, содержащего рацемический ребоксетин и в применении рацемического ребоксетина для изготовления таких лекарственных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению рацемического ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики фибромиалгии и других соматоформных нарушений, периферической невропатии, мигреней или синдрома хронической усталости.
Дополнительные преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области в результате обзора следующего подробного описания, взятого в сочетании с примерами и приложенной формулой изобретения.
Подробное описание предпочтительных вариантов
Ребоксетин является известным соединением, которое обладает активностью в отношении центральной нервной системы и которое используется в качестве антидепрессанта. До сих пор применение ребоксетина ограничивалось лечением депрессии, оппозиционного расстройства, дефицита внимания/повышенной активности и кондуктивного расстройства. Лечения указанных болезней раскрыты в международных заявках \¥О 99/15163, \УО 95/15176 и \УО 99/15177. Данные способы лечения ограничены введением рацемической смеси (8,8)- и (К,В)-стереоизомеров ребоксетина.
Действие ребоксетина не похоже на действие большинства антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов и даже селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88ΚΙ), ребоксетин является неэффективным в испытании гипотермии 8-ОН-ЭРАТ, что указывает на то, что ребоксетин не представляет собой 88Ш. Смотри: Впаи Е. Ьеоиатб, №табгеиа1ше ш Ьакю тобе1к о£ бергеккюи. Еигореаи-№игоркусйорйаттасо1, 7 8ирр1. рр. 811-6 и 871-3 (Арп1 1997). Ребоксетин является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, при этом он имеет лишь минимальную ингибирующую активность в отношении серотонина и не имеет такой активности в отношении допамина. Ребоксетин не проявляет антихолинергическую связующую активность на различных животных моделях и по существу лишен ингибирующей активности в отношении моноаминоксидазы (МАО). Рацемический ребоксетин проявляет фармакологическую селективность серотонин (К1)/норэпинефрин (Κ1), равную
- 3 011094 около 80. Значения К1 далее обсуждаются более подробно.
Используемый в данном описании термин «ребоксетин» относится к рацемической смеси (В,В-) и (8,8)-энантиомеров ребоксетина. В противоположность ему, термин «(8,8)-ребоксетин» относится только к (8,8)-стереоизомеру. Аналогично, термин «(К,К.)-ребоксетин» относится только к (В.В)стереоизомеру.
Фразы «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, включающих органические и неорганические кислоты и основания. Так как активное соединение (т.е. рацемический ребоксетин), используемое в настоящем изобретении, является щелочным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых кислот. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, парабромфенилсульфоновую, камфорсульфоновую, угольную, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, иодисто-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую (мезилат), слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, паратолуолсульфоновую и подобные кислоты. Таким образом, примеры фармацевтически приемлемых солей рацемического ребоксетина включают ацетат, бензоат, βгидроксибутират, бисульфат, бисульфит, бромид, бутин-1,4-диоат, капроат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, первичный кислый фосфат, динитробензоат, фумарат, гликолят, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, иодид, лактат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, вторичный кислый фосфат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, оксалат, фенилбутират, фенилпропионат, фосфат, фталат, фенилацетат, пропансульфонат, пропиолат, пропионат, пирофосфат, пиросульфат, себакат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфит, сульфонат, тартрат, ксилолсульфонат и подобные соли. Предпочтительной фармацевтической солью рацемического ребоксетина является метансульфонат (т.е. мезилат), который получается с использованием метансульфоновой кислоты.
Используемые в этом описании термины «лечить», «лечение», и «терапия» относятся к: (а) профилактике заболевания, расстройства или болезненного состояния у человека, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или болезненному состоянию, но которому еще не поставлен диагноз, означающий их наличие; (в) ингибированию заболевания, расстройства или болезненного состояния, т.е. задержке его развития; и (с) ослаблению заболевания, расстройства или болезненного состояния, т. е. к вызову регрессии заболевания, расстройства и/или болезненного состояния. Иными словами термины «лечить», «лечение» и «терапия» распространяются и на профилактику, иными словами на «предотвращение», «профилактику» и «предупреждение», а также на лечение установленных болезненных состояний. Соответственно, использование терминов «предотвращение», «профилактика» и «предупреждение» будет означать введение фармацевтической композиции человеку, который ранее страдал от вышеуказанных болезненных состояний, например, таких как мигрень, но который не страдает от болезненных состояний в момент введения композиции. Ради простоты, термин «состояния», который далее используется в данном описании, включает болезненные состояния, заболевания и расстройства.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин является полезным при лечении состояний, при которых обеспечивает пользу ингибирование обратного захвата норэпинефрина. Рацемический ребоксетин может быть введен и предпочтительно введен перорально индивидууму в количестве, достаточном для обеспечения общей дозы соединения от около 0,1 до около 10 мг/день.
Более конкретно, введение композиции согласно изобретению является эффективным при лечении синдрома, фибромиалгии и других соматических нарушений включающие соматизацию, конверсию, боли, ипохондрический синдром, дисморфофобию, недифференцированное соматическое нарушение и сомагическое расстройство (N08), головных болей при мигрени, переферической невропатии.
Рацемический ребоксетин также может быть использован для лечения мигрени. Изобретение может быть использовано для лечения головных болей при мигрени или людей, страдающих мигренью, включающего лечение симптомов имеющейся головной боли, лечение для предотвращения возникновения головной боли, интенсивной головной боли и продолжительной головной боли, профилактическое применение для предотвращения или уменьшения частоты возникновения или продолжительности мигрени, применение в качестве адъюванта для способствования эффективности абортивного медикаментозного лечения или для совместного введения с другими лекарственными средствами (включая абортивные лекарственные средства) с целью уменьшения требуемых доз (и побочных эффектов) указанных лекарственных средств.
Синтез рацемической смеси ребоксетина описан в патенте США Ме11ош с1 а1. № 4229449.
Хотя рацемический ребоксетин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить непосредственно без приготовления лекарственного средства, композицию предпочтительно вводят в форме лекарственных средств, содержащих рацемический ребоксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Заявленная композиция может быть введена в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки или гранулы. Заявленная композиция может быть также введена парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно) с использованием форм, извест
- 4 011094 ных в области фармации. Заявленная композиция, кроме того, может быть введена ректально или вагинально в таких формах как суппозитории или палочки. Заявленную композицию можно также вводить местно или чрескожно, например, с помощью пластыря, содержащего активный ингредиент. Пластыри для чрескожной доставки могут быть использованы для обеспечения непрерывного, пульсирующего введения или введения заявленной композиции по потребности в регулируемых количествах. Конструкция и использование пластырей для чрескожной доставки хорошо известны в области фармации и описаны, например, в патентах США № 3742951, 3797494, 3996934, 4031894 и 5023252.
Заявленную композицию или фармацевтические композиции, содержащие селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, может быть желательно или необходимо ввести в головной мозг непосредственно или косвенно. Прямые методы обычно включают помещение подходящего катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярную систему в обход гематоэнцефалического барьера. Одна такая подходящая система доставки лекарственного вещества, используемая для доставки биологических факторов к конкретным анатомическим областям тела, описана в патенте США № 5011472.
Предпочтительный способ введения заявленной композиции представляет пероральное введение один или два раза в день. Схему приема и количество лекарственного средства для лечения больных композицией выбирают в соответствии со множеством факторов, включающих, например, возраст, вес, пол и состояние здоровья, тяжесть заболевания, способ применения лекарственного средства и конкретно используемое соединение, рацемат ребоксетина. Лечащий врач или психиатр могут легко определить и прописать эффективное (т.е. терапевтическое) количество соединения для предотвращения или угнетения течения болезни.
Поступив таким образом, врач или психиатр могут использовать сначала относительно низкие дозы, которые в дальнейшем увеличивают до получения максимальной реакции на лекарственное средство.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть в любой подходящей форме, такой как саше, таблетки, капсулы, пилюли или аэрозоли, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного соединения, или в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии типа «масло в воде» или эмульсии типа «вода в масле». Такие композиции могут быть получены любым способом, который включает стадию приведения активного соединения в непосредственное сочетание с носителем, который представлен одним или несколькими необходимыми или желательными ингредиентами. Композиции получают однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с теми и другими и затем, когда необходимо, полученный продукт формуют, придавая ему необходимую форму.
Так, например, таблетка может быть получена методами прессования или литья под давлением необязательно с использованием одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием активного ингредиента на подходящей машине в свободнотекучую форму, такую как порошок или гранулы. Затем прессованная свободнотекучая форма необязательно может быть смешана со связующими, разбавителями, смазывающими веществами, средствами, способствующими распадаемости лекарственной формы, шипучими средствами, красителями, подсластителями, смачивателями и нетоксичными и фармакологически неактивными веществами, обычно присутствующими в фармацевтических композициях. Отлитые под давлением таблетки могут быть получены литьем под давлением смеси порошкового соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем, в подходящей машине.
Подходящие для использования в лекарственном препарате связующие включают, например, крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант и поливинилпирролидон. Подходящие для использования в лекарственном препарате разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит и целлюлозу. Подходящие для использования в лекарственном препарате смазывающие вещества включают, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли. Подходящие для использования в лекарственном препарате средства, способствующие распадаемости лекарственной формы, включают, например, крахмалы, альгиновую кислоту и альгинаты. Подходящие для использования в лекарственном препарате смачиватели включают, например, лецитин, полисорбаты и лаурилсульфаты. Обычно при получении фармацевтической композиции могут быть использованы любые известные специалистам в данной области шипучие средства, красители и/или подсластители.
Кроме того, от введения заявленной композиции будут получать пользу больные, страдающие от синдрома хронической усталости.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин является эффективными при лечении больных детей, подростков и взрослых людей. Для целей настоящего изобретения ребенок рассматривается как человек, имеющий возраст ниже возраста половой зрелости, подросток рассматривается как человек, имеющий возраст между периодом половой зрелости и примерно 18 годами, и взрослым человеком обычно считается человек, возраст которого составляет по меньшей мере 18 лет. Как отмечалось выше, оптимальная суточная доза для каждого больного может быть определена лечащим врачом, учитывающим массу тела больного, другие лекарственные средства, принимаемые больным, подлин
- 5 011094 ность и тяжесть заболевания и все другие особенности больного.
Как указывалось выше, ребоксетин действует как антидепрессант. Однако, действие ребоксетина не похоже на действие большинства антидепрессантов. В отличие от трициклических антидепрессантов и даже селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88К1), ребоксетин является неэффективным в тесте гипотермии 8-ΟΗ-ΌΡΑΤ, что указывает на то, что ребоксетин не является селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Ребоксетин скорее является селективным по отношению к норадренергической системе. Ребоксетин не является 88ΚΙ, а является новым селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ). Смотри: В. Ьеопатб, ЫогабгепаПпе ίη Ьамс тобек οί бергекыоп. Еигореап №игор8усйорйагтасо1. 7 8ирр1. 1рр. 811-6 и 871-3 (Арг., 1977). В отличие от большинства лекарственных средств предшествующего поколения ребоксетин является высокоселективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, при этом он имеет лишь минимальную ингибирующую активность в отношении серотонина и не имеет такой активности в отношении допамина. Ребоксетин не проявляет антихолинергическую связующую активность на различных животных моделях, и он не обладает ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы (МАО).
Ребоксетин является также сильнодействующим фармакологически специфическим и быстродействующим средством. Исследования показывают, что ребоксетин обладает потенциальной антирезерпиновой активностью и объединяет ингибирующие свойства классических трициклических антидепрессантов в отношении обратного захвата норадреналина со способностью десенсибилизировать функцию βадренергического рецептора, не оказывая при этом заметного блокирующего действия на мускариновые, холинергические, гистаминергические и α-адренергические рецепторы. Более того, ребоксетин показывает меньшую ваголитическую активность, чем трициклические антидепрессанты и не проявляет кардиотоксичность.
Соответственно в другом варианте изобретения рацемический ребоксетин может быть использован для лечения или профилактики периферической невропатии, фибромиалгии и других соматоформных нарушений, мигреней и синдрома хронической усталости. Было найдено, что ребоксетин является в особенности полезным для лечения или профилактики периферической невропатии, фибромиалгии и других соматоформных нарушений, мигреней и синдрома хронической усталости с большей эффективностью и меньшими побочными действиями, чем при лечении известными лекарственными средствами.
Психические и неврологические расстройства, которые можно лечить или предотвращать введением терапевтически эффективного количества рацемического ребоксетина (или его фармацевтически приемлемой соли) включают, но без ограничения, синдром хронической усталости, фибромиалгию и другие соматические нарушения (включающие соматизацию), головные боли при мигрени, периферическую невропатию.
Для лечения людей, страдающих от головных болей при мигрени, в особенности для уменьшения частоты, продолжительности, интенсивности и/или осложнений, возникающих в результате головных болей при мигрени может быть использован рацемический ребоксетин. Кроме того, рацемический ребоксетин может быть использован для профилактики головных болей при мигрени.
Хорошо подходит и рацемическая форма ребоксетина, которая обладает широким диапазоном безопасности. Рацемический ребоксетин может быть введен индивидууму в количестве в диапазоне от 2 до 20 миллиграммов в день (мг/день), и предпочтительно в количестве от 4 до 10 мг/день, и более предпочтительно в количестве от 6 до 10 мг/день. В зависимости от формы лекарственного средства и заболевания индивидуума общая суточная доза может быть введена небольшими количествами до двух раз в день. Ребоксетин обычно вводят перорально, например в форме таблеток, но он может быть введен парентерально, чрескожно, ректально или вагинально.
Предпочтительный способ введения рацемического ребоксетина включает пероральное введение дозы один или два раза в день. Его можно также вводить дозами 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг/день или фракциями. Так, например, подходящее введение может составлять 4 мг утром и 2 или 4 мг после полудня или вечером. Для некоторых пациентов наиболее подходящая доза будет составлять от 3 до 5 мг утром и от 3 до 5 мг после полудня.
Точный уровень дозы может определить опытный врач или психиатр. На практике наиболее подходящую дозу определяют оценкой клинических испытаний и с учетом потребностей отдельного пациента.
В соответствии с настоящим изобретением рацемический ребоксетин может быть также введен в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Фразы «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, включающих органические и неорганические кислоты и основания, которые описаны выше. Предпочтительной фармацевтической солью ребоксетина является метансульфонат (т.е. мезилат), который получают с использованием метансульфоновой кислоты.
Лечение или профилактика вышеуказанных расстройств включает введение ребоксетина таким способом и в такой форме, которые приводят к уменьшению симптомов заболевания или расстройства. Обычно симптомы, проявляемые детьми, подростками и взрослыми людьми, подобны друг другу. Следовательно, как отмечалось выше, способы настоящего изобретения являются эффективными для лече
- 6 011094 ния больных детей, подростков и взрослых людей.
Пример. Данный пример иллюстрирует высокую фармакологическую селективность и действенность композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Крыс 8ргадие-Оа^1еу, весящих от около 250 до около 300 граммов (г), декапировали и сразу же удаляли церебральную кортикальную ткань. Церебральную кору головного мозга гомогенизировали с применением вращающегося пестика в девяти объемах среды, каждая из которых содержала 0,32 молярный (М) раствор сахарозы. Гомогенат центрифугировали примерно при 1000 х д в течение примерно 10 мин при температуре около 4°С. Собирали надосадочную жидкость и затем центрифугировали примерно при 20000 д, в течение около 20 мин при температуре около 4°С. Полученный со стадий центрифугирования белковый осадок повторно суспендировали в буферной смеси КгеЬ'к-Нерек до получения концентрации белка около 2 мг/мл буферного раствора. Буферную смесь поддерживали при рН около 7,0, и она содержала: 20 мМ Нерек; 4,16 мМ ЫаНСО3; 0,44 мМ КН2РО4; 0,63 мМ ЫаН2РО4; 127 мМ ЫаС1; 5,36 мМ КС1; 1,26 мМ СаС12; и 0,98 мМ МдС12.
Суспензию белок/буферный раствор вводили в 166 пробирок для анализа таким образом, чтобы в каждую из 166 пробирок для анализа было добавлено от около 30 мкг (10-6 г) до около 150 мкг белка (т.е. 80 анализов на (гапкройег аккау). Связывание с участками обратного захвата серотонина и норэпинефрина определяли следующим образом. Синаптосомальное поглощение 3Н-норэпинефрина определяли следующим образом. Для мечения участков обратного захвата серотонина и норэпинефрина использовали, соответственно, около 1,4 наномолярного [3Н] циталопрама и около 1,9 нМ [3Н] низоксетина. Неспецифическое связывание определяли с использованием 100 микромолярного (мкМ) флуоксетина (для серотонина) и 10 мкМ дезипрамина (для норэпинефрина). Инкубацию всего анализируемого объема 500 микролитров (мкл) осуществляли в течение около 60 мин (для серотонина) и в течение 120 мин (для норэпинефрина). Обе инкубации осуществляли при температуре около 25°С и заканчивали быстрой фильтрацией через фильтры СЕВ с 48-ю лунками для сбора клеток (предварительно пропитанные примерно 0,5 РЕ1 в течение 4 ч) в 3 х 5 мл охлажденной льдом 200 мМ трис-НС1, рН 7,0. Выбитые фильтры помещали в 7 мл минипробирки и подвергали радиоактивному анализу посредством подсчета вспышек жидкости.
Способность ребоксетина (т.е. рацемической смеси (Κ,Κ.)- и (8,8)-ребоксетина, (К.,К.)-ребоксетина и (8,8)-ребоксетина связываться с участками обратного захвата норэпинефрина и серотонина оценивали в анализах связывания с использованием двух радиолигандов, [3Н] циталопрама и [3Н] низоксетина. Концентрацию испытуемого соединения, необходимую для ингибирования 50% специфического связывания в двух участках обратного захвата, (значения 1С50) определяли анализом нелинейной регрессии методом наименьших квадратов. Превращение значений 1С50 в значение К1 осуществляли с использованием представленного ниже уравнения СЕепд-РгаккоГГ:
К1 = 1С50 / (1+ ([Ь] / [К4Ь])), где [Ь] является концентрацией радиолиганда, выраженной в нМ, и Кб является связующим сродством Ь в нМ. Смотри: У.С. СЕепд апб \У.Н. РгикоГГ, Ре1а(юпк1нр Ве(\\сеп (Ее 1пЫЬйогу Сопк1ап1 (К1) апб (Ее Сопсеп1га1юп оГ 1пЫЬйог \У1нсЕ Саикек 50 % 1п1иЬЕюп (1С50) оГ ап Еп/утаЕс Веасбоп, ВюсЕет1са1 РЕагтасо1оду, уо1. 22, рр. 3099-3108 (1973).
Значения К1, вычисленные в соответствии с уравнением СЕепд-РгаккоГГ, представлены ниже в таблице:
Таблица
Соединение Обратный захват норэпинефрина (К4 нМ) Обратный захват серотонина (Κι нМ) Селективность Κι, серотонин/ норэпинефрин
(3,3)- Ребоксетин 0,23+0,06 2937+246 12770
(й,К)- Ребоксетин 7,0+1,7 104+43 15
Ребоксетин 1,6+0,6 129+13 81
Данные показывают, что рацемический ребоксин имеет в 81 раз большую селективность в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с ингибированием обратно гозахвата серотонина.

Claims (6)

1. Применение рацемического ребоксетина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из периферической невропатии, фибромиалгии или другого соматоформного нарушения, мигреней и синдрома хронической усталости.
- 7 011094
2. Применение по п.1, где рацемический ребоксетин вводят в количестве от 2 до 20 мг/день.
3. Применение по п.2, где рацемический ребоксетин вводят в количестве от 4 до 10 мг/день.
4. Применение по п.3, где рацемический ребоксетин вводят в количестве от 6 до 10 мг/день.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемой солью рацемического ребоксетина является метансульфонат.
6. Применение по п.1, где фибромиалгия и другие соматоформные нарушения включают соматизацию, конверсионное расстройство, боль, ипохондрический синдром, дисморфофобию, недифференцированное соматическое нарушение или соматическое расстройство N08.
EA200700232A 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения EA011094B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700232A1 EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EA011094B1 true EA011094B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=27495506

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200111A EA005029B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200700232A EA011094B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200801806A EA200801806A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200501496A EA008381B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200801805A EA200801805A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200400589A EA006652B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200111A EA005029B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801806A EA200801806A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200501496A EA008381B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200801805A EA200801805A1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EA200400589A EA006652B1 (ru) 1999-07-01 2000-06-22 Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (ru)
EP (3) EP1196172B1 (ru)
JP (3) JP2003503450A (ru)
KR (5) KR20090087135A (ru)
CN (5) CN1660108A (ru)
AR (1) AR035158A1 (ru)
AT (9) ATE292971T1 (ru)
AU (2) AU771258B2 (ru)
BR (1) BR0012136A (ru)
CA (2) CA2375908C (ru)
CL (3) CL2008002868A1 (ru)
CO (1) CO5190662A1 (ru)
CZ (1) CZ299847B6 (ru)
DE (9) DE60019473T2 (ru)
DK (4) DK1459749T3 (ru)
EA (6) EA005029B1 (ru)
ES (9) ES2247572T3 (ru)
GE (1) GEP20094798B (ru)
HK (2) HK1049630A1 (ru)
HU (1) HUP0201623A3 (ru)
IL (3) IL147246A0 (ru)
MX (1) MXPA02000562A (ru)
MY (1) MY137348A (ru)
NO (4) NO20016406L (ru)
NZ (2) NZ515885A (ru)
PE (1) PE20010684A1 (ru)
PL (1) PL196996B1 (ru)
PT (5) PT1459748E (ru)
SK (5) SK286669B6 (ru)
TW (9) TWI298255B (ru)
WO (1) WO2001001973A2 (ru)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1660108A (zh) * 1999-07-01 2005-08-31 法玛西雅厄普约翰美国公司 高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其用途
ES2287039T3 (es) * 1999-12-01 2007-12-16 Ucb, S.A. Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico.
AU2001255223B2 (en) * 2000-04-21 2004-10-21 Pharmacia And Upjohn Company Llc Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2001081343A2 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2002036125A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
EA200300567A1 (ru) * 2000-11-15 2004-10-28 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревоги
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
JP4205577B2 (ja) * 2001-06-19 2009-01-07 ミュラー，ノルベルト 精神分裂病、妄想障害、情動障害、自閉症またはチック障害の治療のためのｃｏｘ−２阻害薬の使用
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
DE60220825T2 (de) * 2001-11-30 2008-03-06 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verwendung von norepinephrinwiederaufnahmehemmern zur behandlung von ticks
DE60223718T2 (de) * 2001-12-11 2008-10-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verwendung von norepinephrin wiederaufnahmehemmern zur behandlung von kognitiven störungen
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US20050096395A1 (en) * 2002-02-12 2005-05-05 Rao Srinivas G. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
WO2003090743A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
EP1505967B1 (en) 2002-05-17 2016-07-13 Duke University Method for treating obesity
WO2003101453A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
JP4563172B2 (ja) * 2002-06-17 2010-10-13 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ レボキセチンの医薬用塩
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
CA2495452A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
WO2004018440A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
DE60324685D1 (de) 2002-08-23 2008-12-24 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren
JP2006504795A (ja) * 2002-10-03 2006-02-09 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 神経学的障害を処置するための抗うつ剤の投薬量の段階的な漸増ならびに毎日の分割した投薬
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1558081A4 (en) * 2003-01-13 2006-06-14 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS
EP1567163B1 (en) * 2003-01-13 2007-04-11 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
ES2290741T3 (es) * 2003-04-04 2008-02-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
PT2316456T (pt) 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
WO2005020976A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
BRPI0414343A (pt) * 2003-09-12 2006-11-07 Pfizer combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
CA2548304A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
EP1716126B1 (en) 2003-12-23 2009-02-25 Eli Lilly And Company Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
MXPA06012505A (es) * 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
BRPI0511941A (pt) * 2004-06-09 2008-01-22 Pfizer uso de (s, s)-reboxetina ou reboxetina racêmica
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
CN101005830B (zh) 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
AU2005290980A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression
WO2006105117A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
PL1948155T3 (pl) * 2006-06-28 2012-10-31 Chelsea Therapeutics Inc Kompozycje farmaceutyczne zawierające droksidopę
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
BRPI0808647A2 (pt) 2007-03-09 2014-08-12 Chelsea Therapeutics Inc Método para tratar a síndrome de sensibilidade central, método para reduzir, eliminar ou prevenir a dor associada à fibromialgia, kit útil para o tratamento de uma síndrome de sensibilidade central.
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
NZ581391A (en) * 2007-04-30 2012-06-29 Adolor Corp Compositions of (-)-e-10-oh-nt and methods for their synthesis and use
ES2431570T3 (es) * 2007-05-07 2013-11-27 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
US7888386B2 (en) * 2008-07-24 2011-02-15 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
RU2535669C2 (ru) * 2009-07-13 2014-12-20 Тереванс, Инк. 3-феноксиметилпирролидиновые соединения
JP5714580B2 (ja) * 2009-07-21 2015-05-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ３−フェノキシメチルピロリジン化合物
KR101841442B1 (ko) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
EP2627630B1 (en) 2010-10-11 2014-12-31 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
CR20220247A (es) * 2019-12-03 2022-08-18 Axsome Therapeutics Inc Uso de reboxetina para tratar los trastornos del sistema nervioso

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167407A (en) * 1984-11-22 1986-05-29 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
PH30083A (en) 1991-02-25 1996-12-27 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
CZ296263B6 (cs) 1996-03-25 2006-02-15 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6572880B2 (en) * 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US20020015713A1 (en) 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) * 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
WO1999011208A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
EP0856312B1 (de) 1996-11-27 1998-10-14 Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
JP2002503224A (ja) 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA57107C2 (ru) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Лечение заболеваний, сопровождающихся нарушениями поведения
UA56257C2 (ru) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Лечение неадекватного вызывающего поведения
EP0919234A3 (en) * 1997-10-17 1999-08-25 Eli Lilly And Company Potentiation of pharmaceuticals by moxonidine
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
TR200002868T2 (tr) 1998-04-09 2001-01-22 Pharmacia & Upjohn Company Sinir bozukluklarının yeni tedavileri.
IT1305322B1 (it) * 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
EP1075264B1 (en) 1998-05-08 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY New drug combinations of reboxetine and pindolol
PL345216A1 (en) 1998-06-29 2001-12-03 Pharmaceuticals Applic Asociat Methods and transdermal compositions for pain relief
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
CN1660108A (zh) * 1999-07-01 2005-08-31 法玛西雅厄普约翰美国公司 高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其用途
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
JP2003523382A (ja) * 2000-02-24 2003-08-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規な薬物の組合せ
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167407A (en) * 1984-11-22 1986-05-29 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALDWIN D.S. et al. Reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of depression, Drugs Today (Barc). 1999 Sep.; 35 (9): 719-24, referat PubMed, on-layn [Naydeno v internet na www. pubmed.com.] [Naydeno 10.02.2006], indeks MEDLINE-12973468 *
KAPLAN G.I. i dr. Klinicheskaya psikhiatriya v 2-kh tomakh, per. s angl., M., Meditsina, 1994, t. 1, s. 169-170, 344-348, t.2, s. 326-330 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
CN1379672A (zh) 2002-11-13
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
NO20091168L (no) 2002-02-19
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
PT1459751E (pt) 2005-11-30
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
TWI298255B (en) 2008-07-01
AU771258B2 (en) 2004-03-18
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
IL147246A0 (en) 2002-08-14
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
CN1660110A (zh) 2005-08-31
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
NZ533243A (en) 2005-12-23
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
US6703389B2 (en) 2004-03-09
CN1289090C (zh) 2006-12-13
PT1632234E (pt) 2007-07-09
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
NO20091158L (no) 2002-02-19
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
PT1459750E (pt) 2005-08-31
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
US7276503B2 (en) 2007-10-02
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
NO20016406L (no) 2002-02-19
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
BR0012136A (pt) 2002-06-11
TW200607510A (en) 2006-03-01
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
US7338953B2 (en) 2008-03-04
US6642235B2 (en) 2003-11-04
US7723334B2 (en) 2010-05-25
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
US6987107B2 (en) 2006-01-17
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
US6610690B2 (en) 2003-08-26
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
CN1660109A (zh) 2005-08-31
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
TW200607509A (en) 2006-03-01
TW200920378A (en) 2009-05-16
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
US7241762B2 (en) 2007-07-10
CN1660111A (zh) 2005-08-31
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
PL352252A1 (en) 2003-08-11
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
MY137348A (en) 2009-01-30
US6465458B1 (en) 2002-10-15
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
IL187513A0 (en) 2008-06-05
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
TWI245631B (en) 2005-12-21
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
AU5633700A (en) 2001-01-22
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
TWI293250B (en) 2008-02-11
TWI294779B (en) 2008-03-21
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
TW200914027A (en) 2009-04-01
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
IL187512A0 (en) 2008-06-05
PT1196172E (pt) 2006-05-31
TW200607511A (en) 2006-03-01
AR035158A1 (es) 2004-05-05
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
NO20091159L (no) 2002-02-19
CA2375908C (en) 2006-05-30
TWI298254B (en) 2008-07-01
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
GEP20094798B (en) 2009-10-26
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
NZ515885A (en) 2004-08-27
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
TW200407146A (en) 2004-05-16
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
CN1660108A (zh) 2005-08-31
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
CN1205935C (zh) 2005-06-15
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
TW200607512A (en) 2006-03-01
US7317011B2 (en) 2008-01-08
JP2006143749A (ja) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011094B1 (ru) Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
EP1500396B1 (en) Reboxetine for treating migraine headaches
PL197985B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
MARSHALL Wong et al.
TOWER Wong et al.
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
NZ542816A (en) Optically pure (S.S) reboxetine in the treatment of conditions such as those involving addiction and TIC disorders in which inhibiting reuptake of norepinephrine (nor adrenaline) provides relief

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU