BRPI0808647A2 - Método para tratar a síndrome de sensibilidade central, método para reduzir, eliminar ou prevenir a dor associada à fibromialgia, kit útil para o tratamento de uma síndrome de sensibilidade central. - Google Patents

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MÉTODO PARA TRATAR A SÍNDROME DE SENSIBILIDADE CENTRAL, MÉTODO PARA REDUZIR, ELIMINAR OU PREVENIR A DOR ASSOCIADA À FIBROMIALGIA, KIT ÚTIL PARA O TRATAMENTO DE UMA SÍNDROME DE SENSIBILIDADE CENTRAL

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente aplicação se dirige ao uso da droxidopa, isolada ou em combinação com um ou mais componentes adicionais, para o tratamento de Sindromes de Sensibilidade Central como a fibromialgia.

ANTECEDENTES

A droxidopa é um conhecido aminoácido sintético precursor da norepinefrina que se transforma diretamente em norepinefrina mediante a ação da dopa decarboxilase (DDC) . A droxidopa é utilizada normalmente no tratamento de hipotensão ortostática 15 (OH) e pode ser categorizada como um agente antiparkinsoniano; porém, atividades farmacológicas múltiplas têm sido observadas com a droxidopa, incluindo as seguintes: (1) transforma-se diretamente em 1-norepinefrina pela ação da L-aminoácido aromático decarboxilase, a qual se encontra amplamente 20 distribuída no corpo humano possuindo, portanto, um efeito de reposição da norepinefrina; (2) possui permeabilidade limitada através da barreira sangue-cérebro no cérebro; (3) recupera especificamente funções nervosas ativadas pela norepinefrina que tenham diminuído no sistema nervoso central e periférico; e 25 (4) mostra várias ações, como a norepinefrina, através dos receptores de adrenalina em diversos tecidos.

A fibromialgia - também denominada Sindrome de Fibromialgia (FMS) - é uma doença ou condição de dor crônica caracterizada por um aumento generalizado da percepção de estímulos sensoriais e manifestado através de dores em todo o corpo, rigidez dos músculos, tendões e articulações, além de irritação nos tecidos moles. Os lugares onde a dor normalmente se manifesta são o pescoço, as costas, os ombros, a cintura pélvica e as mãos, mas qualquer parte do corpo pode ser 5 afetada. Os pacientes com fibromialgia exibem anomalias na percepção da dor, tanto em forma de alodínia (dor com estimulação inócua) como de hiperalgesia (maior sensibilidade a estímulos dolorosos). Outros sintomas clássicos incluem fadiga geral, distúrbios do sono e depressão.

A fibromialgia se caracteriza pela presença de múltiplos

pontos de irritação e uma constelação de sintomas. A dor da fibromialgia é profunda, generalizada e crônica, e sabe-se que ela migra a todas as partes do corpo com intensidade variável. A dor da fibromialgia é descrita como uma dor muscular 15 profunda, latejante, espasmódica, penetrante e aguda. Queixas neurológicas como dormência, formigamento e queimação apresentam-se com frequência e aumentam ainda mais o desconforto do paciente. A severidade da dor e a rigidez muscular normalmente são piores durante a manhã, constituindo 20 fatores agravantes um tempo frio ou úmido, sono não-reparador, fadiga física e mental, atividade física excessiva, inatividade física, ansiedade e stress.

A fadiga associada à fibromialgia pode ser debilitante por si só, interferindo até mesmo nas mais simples atividades 25 cotidianas. Às vezes, a fadiga associada à fibromialgia pode deixar o paciente com uma habilidade limitada para funcionar tanto mentalmente como fisicamente. Muitos pacientes de fibromialgia também apresentam um distúrbio do sono associado que impede um sono profundo, relaxado e reparador. Alguns 30 estudos documentaram anomalias específicas e distintivas no estágio 4 do sono profundo dos pacientes com fibromialgia. Durante o sono, os indivíduos com fibromialgia são constantemente interrompidos por surtos de atividade cerebral consciente, limitando a quantidade de tempo disponível para o 5 sono profundo. Outros sintomas associados com a fibromialgia podem ser os seguintes: irritação no intestino e na bexiga, dores-de-cabeça e enxaquecas, síndrome da perna inquieta (distúrbio que leva a movimentos periódicos dos membros), debilitamento da memória e da concentração, pele sensível e 1IO erupções, olhos e bocas secas, ansiedade, depressão, zumbido nos ouvidos, tontura, hipotensão, problemas de visão, Síndrome de Raynaud, sintomas neurológicos, debilitamento da coordenação, entre outros.

Atualmente, não existem testes de diagnóstico específicos 15 para a fibromialgia. Portanto, o diagnóstico geralmente emerge da avaliação da história clínica do paciente, de sintomas autoreferidos, de exames físicos e de um preciso exame manual de "pontos de irritação" baseado nos critérios padronizados do American College of Rheumatology (ACR). De acordo com as pautas

2 0 do ACR, a FMS implica a presença de dor por mais de três meses de duração em todos os quatro quadrantes do corpo, bem como ao longo da coluna vertebral. Além disso, a dor é extraída mediante o apalpamento em pelo menos 11 dos 18 "pontos de irritação". Estima-se que são necessários em média cinco anos 25 para que um paciente de fibromialgia possa obter um diagnóstico preciso, já que muitos sintomas da fibromialgia se sobrepõem aos sintomas de outras doenças. Além disso, a presença de comorbidades (como artrite reumatóide ou lupus) não elimina a possibilidade de diagnosticar fibromialgia. A etiologia e patofisiologia da fibromialgia são desconhecidas; porém, existe a crença comum de que estejam relacionadas com o sistema nervoso central. A maior parte dos pesquisadores concordam em que a fibromialgia é um distúrbio de processamento central com desregulação neuroendócrina ou neurotransmissora. Os pacientes com fibromialgia sentem normalmente uma amplificação da dor devido a processamentos sensoriais anormais no sistema nervoso central. Além disso, estudos revelam várias anomalias fisiológicas nos pacientes com fibromialgia, entre elas: maiores níveis de substância P na medula espinhal; baixos níveis de fluxo sanguíneo à região do tálamo do cérebro; hipofunção do eixo HPA; baixos níveis de serotonina e triptofano; bem como anomalias na função citocina. Estudos recentes indicam a possibilidade de uma suscetibilidade genética à fibromialgia.

O tratamento da fibromialgia costuma ser multifacético e geralmente busca aliviar os sintomas associados, mais do que tratar a doença em si. Medicamentos, como analgésicos, antiinflamatórios e relaxantes musculares podem ser benéficos 20 na redução da dor. Antidepressivos também podem ser receitados. Alguns exemplos de terapias complementares são: terapia física, massagem terapêutica, terapia de liberação miofascial, terapia com água, aeróbica leve, ajustes na dieta, acupressura, aplicação de calor ou frio, acupuntura, ioga, exercícios de 25 relaxamento, técnicas de respiração, aromaterapia, terapia cognitiva, biofeedback, ervas, suplementos nutricionais e manipulação osteopática ou quiropráxica.

Apesar de todas as propostas acima para a administração da fibromialgia, continua existindo uma busca permanente por encontrar um tratamento medicinal eficaz para a doença. Vários estudos foram realizados com base em uma ampla variedade de compostos, sendo que tais estudos são referenciados mais adiante na Patente dos E.U.A. N2 6.610.324, a qual é aqui incorporada como referência. Nenhuma das drogas avaliadas 5 previamente se mostrou particularmente útil para um tratamento de longo prazo da fibromialgia que vá além do alívio sintomático, persistindo, portanto, a necessidade de encontrar um tratamento medicinal eficaz para a doença.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção oferece composições farmacêuticas úteis para o tratamento da fibromialgia ou de outras condições que possam ser classificadas como Síndromes de Sensibilidade Central (CSS). As composições farmacêuticas geralmente contêm

droxidopa isolada ou em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente ativos.

Em um aspecto, a invenção oferece um método para o tratamento da fibromialgia. Em uma configuração, o método da invenção consiste em administrar a um indivíduo que esteja

2 0 sofrendo de fibromialgia uma composição farmacêutica que

contenha uma quantidade terapeuticamente eficaz de droxidopa.

Em certas configurações, o tratamento pode ser indicado para um indivíduo que esteja sofrendo de fibromialgia e que exiba um sintoma que indique a presença de fibromialgia, como

dor crônica, alodínia, hiperalgesia, fadiga, distúrbios do sono e depressão. Em tais configurações, o método de tratamento pode compreender reduzir ou eliminar o sintoma.

Em outras configurações, o tratamento pode ser indicado para um indivíduo que esteja sofrendo de fibromialgia e que

3 0 tenha exibido no passado um sintoma que indique a presença de fibromialgia, como dor crônica, alodínia, hiperalgesia, fadiga, distúrbios do sono e depressão. Em tais configurações, o método de tratamento pode compreender prevenir a reaparição do sintoma.

Em configurações específicas, o método da invenção compreende tratar um paciente que esteja sofrendo de fibromialgia para reduzir ou eliminar a dor associada à doença. Preferentemente, essa dor associada à fibromialgia se reduz em pelo menos 40%. O tratamento eficaz da fibromialgia pode, portanto, ser evidenciado pela redução eficaz da dor associada, à fibromialgia.

Em outras configurações, o método da invenção compreende tratar um paciente que esteja sofrendo de fibromialgia para reduzir ou eliminar a depressão associada à doença.

A presente invenção também oferece uma variedade de combinações de agentes ativos, combinações essas que podem ser particularmente úteis no tratamento dos CSS, especialmente da fibromialgia. Portanto, a invenção oferece combinações de droxidopa e um ou mais compostos farmaceuticamente ativos, combinações essas que podem ser usadas em métodos para o tratamento dos CSS, especialmente da fibromialgia. Em certas configurações, o um ou mais compostos farmaceuticamente ativos compreendem compostos úteis no tratamento ou prevenção dos sintomas associados com a fibromialgia. Por exemplo, os outros compostos farmaceuticamente ativos podem compreender antidepressivos (como inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina, inibidores de recaptação de norepinefrina e inibidores de recaptação de norepinefrina e dopamina), antiinflamatórios, relaxantes musculares, antibióticos, estabilizadores do humor, antipsicóticos, antagonistas do receptor de serotonina, agonistas do receptor de serotonina, analgésicos, estimulantes, ligandos do receptor NMDA, sadenosil-metionina, zopiclona, clormezanona, proglumetacina, 5- 5 OH-L-triptofano, gabapentina, pregabalina e tamoxifena. Em configurações específicas, a invenção se dirige a uma, composição que compreende droxidopa em combinação com um ou mais antidepressivos, como fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, 10 nortriptilina, desipramina, trazodona, venlafaxina, duloxetina, milnaciprana, nefopam, bupropiona, além de combinações dos mesmos.

A invenção também prevê métodos para tratar a fibromialgia, compreendendo a administração de droxidopa em 15 combinação com um ou mais agentes ativos adicionais que possuam uma atividade complementar à atividade da droxidopa. Em uma configuração particular, a invenção oferece um método para tratar a fibromialgia, compreendendo a administração de uma composição farmacêutica contendo droxidopa e um ou mais 20 Compostos inibidores da DOPA decarboxilase. Preferentemente, os compostos inibidores da DOPA decarboxilase devem ser selecionados a partir de um grupo que contenha benserazida e carbidopa.

Em outra configuração, a invenção oferece um método para tratar a fibromialgia que compreende a administração de uma composição farmacêutica contendo droxidopa e um ou mais compostos inibidores de catecol-O-metiltransferase.

Preferentemente, os compostos inibidores de catecol-Ometiltransferase devem ser selecionados a partir de um grupo específico de compostos, como entacapone, tolcapone e nitecapone.

Em outra configuração, a invenção oferece um método para tratar a fibromialgia que compreende a administração de uma 5 composição farmacêutica contendo droxidopa e um ou mais compostos inibidores de colinesterase. Preferentemente, os compostos inibidores de colinesterase devem ser selecionados a partir de um grupo específico de compostos, como piridostigmina, donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina, 10 neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenônio, demarcarium, tiafisovenina, fenserina, edrofônio, cinserina, além de combinações dos mesmos.

Em uma configuração adicional, a invenção oferece um método para tratar a fibromialgia que compreende a 15 administração de uma composição farmacêutica contendo droxidopa e um ou mais compostos inibidores de monoamina oxidase. Preferentemente, os compostos inibidores de monoamina oxidase devem ser selecionados a partir de um grupo específico de compostos, como selegilina, moclobemida e lazabemida.

2 0 Quando a droxidopa é combinada com um ou mais agentes

ativos adicionais, a co-administração pode ser realizada através de diversos métodos. Por exemplo, a droxidopa e o agente ativo adicional podem estar na mesma composição farmacêutica. Em outras configurações, a droxidopa e o agente 25 ativo adicional podem ser administrados em composições separadas. Em tais configurações, as composições separadas podem ser administradas ao mesmo tempo ou com muito pouca diferença entre uma e outra. Alternativamente, as composições separadas podem ser administradas em momentos diferentes, o que pode ser desejável para otimizar os efeitos dos agentes ativos co-administrados.

Em outra configuração, a invenção se refere a um método para reduzir, eliminar ou prevenir a dor associada à 5 fibromialgia. 0 método pode implicar, em particular, administrar a um paciente com diagnóstico de fibromialgia uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de droxidopa. Segundo o indicado anteriormente, o método também pode implicar administrar um ou 10 mais agentes ativos adicionais, como se descreve neste documento.

A invenção também inclui kits úteis para praticar os métodos da invenção, como um kit que compreende um recipiente contendo uma ou mais doses terapeuticamente eficazes de 15 droxidopa e um conjunto de instruções que descrevem um método para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de droxidopa a um indivíduo que sofra de uma Síndrome de Sensibilidade Central, como a fibromialgia.

2 0 BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Havendo, portanto, descrito a invenção em termos gerais, será feita uma referência às figuras anexas:

A FIG. 1 é um gráfico que ilustra a inibição porcentual média de alodínia em ratos após uma Constrição Crônica (CCI) e tratada com um veículo farmacêutico, fluoxetina, ou uma combinação de droxidopa e carbidopa de acordo com uma configuração da invenção; e

A FiG.' 2 é uma representação gráfica da meia-vida da droxidopa em um mamífero quando administrada isolada ou em combinação com vários outros agentes ativos de acordo com certas configurações da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA 5 A invenção será descrita de forma mais completa daqui em

diante, referenciando as várias configurações. As configurações são provistas de forma tal que sua descrição seja minuciosa e completa, expressando com totalidade o escopo da invenção para os especialistas na matéria. Na verdade, a invenção pode estar 10 configurada de várias formas diferentes e não deveria ser interpretada como estando limitada às configurações aqui apresentadas; melhor dito, estas configurações são provistas de forma tal que sua descrição cumpra com os requerimentos legais aplicáveis. Conforme o utilizado na especificação e nas 15 reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o", "a" incluem referências ao plural, a menos que o contexto dê a entender claramente o contrário.

A presente invenção oferece composições farmacêuticas e métodos que podem ser usados no tratamento da Síndrome de 20 Sensibilidade Central (CCS), especialmente a fibromialgia. O tratamento pode compreender o uso de droxidopa como um agente ativo único. Em outras configurações, o tratamento pode compreender o uso da droxidopa em combinação com um ou mais agentes ativos. Tais combinações são descritas na Patente de 25 Aplicação dos E.U.A., publicação 2008/0015181, as quais se incorporam aqui como referência em sua integridade. A composição (ou composições) farmacêutica específica usada na invenção e os métodos de tratamento oferecidos pela invenção são melhor descritos abaixo.

30 I. Agentes ativos

As composições farmacêuticas da invenção geralmente contém droxidopa como agente ativo. Em certas configurações, as composições farmacêuticas podem conter um ou mais agentes ativos adicionais.

A. Droxidopa

As composições a serem usadas nos métodos da invenção geralmente contêm, como agente ativo, treo-3-(3,4- dihidroxifenil) serina, conhecida comumente como droxidopa, possuindo a estrutura oferecida abaixo na Fórmula (1).

OH

A droxidopa também é conhecida como treo-β,3-dihidroxi-L

tirosina, ácido (-)-(2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-(3,4-

dihidroxifenil)propiônico e treo-dopaserina, além dos termos comuns DOPS, treo-DOPS e L-DOPS. 0 composto é oticamente ativo e pode ser provisto de várias formas, incluindo L-treo-DOPS, D20 treo-DOPS, L-eritro-DOPS e D-eritro-DOPS. Os compostos também podem existir na forma racêmica. 0 isômero L-treo é geralmente preferido de acordo com a presente invenção; porém, a invenção também abrange composições e métodos de uso incorporando as outras formas da droxidopa. Consequentemente, e conforme 25 utilizado ao longo da presente divulgação, o termo "droxidopa" busca abranger qualquer isômero isolado ou purificado (por ex., o isômero L-treo), bem como as formas racêmicas da droxidopa.

A droxidopa útil para a invenção pode ser preparada mediante métodos convencionais, incluindo métodos 5 particularmente úteis para isolar o L- isômero da droxidopa. Vide, por exemplo, Patente dos E.U.A. N2 3.920.728; Patente dos E.U.A. Na 4.319.040; Patente dos E.U.A. Nfl 4.480.109; Patente dos E.U.A. N2 4.562.263; Patente dos E.U.A. Ns 4.699.879; Patente dos E.U.A. N2 5.739.387; e Patente dos E.U.A. Ns 10 5.864.041, as q^ais são aqui incorporadas como referência.

A presente invenção também abrange composições que compreendem um ou mais ésteres, amidos, sais, solvatos ou pródrogas da droxidopa, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Em uma configuração, a invenção implica o uso de 15 ésteres de droxidopa que possibilitem uma descarboxilação da droxidopa mais lenta ou demorada, resultante da degradação hidrolítica ou enzimática da ligação do éster. Conforme um especialista na matéria poderia reconhecer, um éster da droxidopa pode ser formado substituindo o hidrogênio no grupo 20 de éster carboxílico por qualquer grupo formador de éster, adequado. Por exemplo, a Patente dos E.U.A. N2 5.288.898, a qual é aqui incorporada como referência, descreve vários ésteres de N-metilfenilserina, incluindo ésteres metil, ésteres etil, ésteres n-propil, ésteres isopropil, ésteres n-butil,

2 5 ésteres isobutil, ésteres tert-butil, ésteres n-pentil, ésteres isopentil, ésteres n-hexil, entre outros; a presente invenção abrange tais ésteres, bem como outros ésteres. Outros exemplos de grupos formadores de éster que podem ser usados de acordo com a invenção são descritos na Patente dos E.U.A. Na 5.864.041, a qual é incorporada aqui como referência em caráter íntegro.

B. Agentes ativos adicionais 5 Conforme anteriormente mencionado, em certas

configurações, as composições a serem usadas de acordo com os métodos da invenção podem compreender um ou mais agentes ativos além da droxidopa. Vários agentes ativos preferidos que podem ser combinados com a droxidopa para o tratamento da 10 fibromialgia são descritos abaixo. Naturalmente, essa descrição não deve ser vista como limitante do escopo de outros agentes ativos que possam ser combinados com a droxidopa. Na verdade, outros compostos ativos, particularmente aqueles compostos considerados úteis para o tratamento da fibromialgia, ou para o 15 tratamento ou prevenção dos sintomas associados à fibromialgia, podem ser utilizados adicionalmente aos compostos específicos aqui descritos.

Em uma configuração particular, um agente ativo utilizado em uma combinação com droxidopa compreende um ou mais 20 inibidores da DOPA decarboxilase (DDC) . A DDC catalisa a descarboxilação da levodopa (L-DOPA ou 3,4-dihidroxi-Lfenilalanina) e 5-hidroxitriptofano (5-HTP) para produzir dopamina e serotonina, respectivamente. De forma similar, a DDC catalisa a conversão da droxidopa em norepinefrina. Os 25 inibidores da DDC evitam as conversões acima mencionadas, sendo úteis em combinação com drogas precursoras (como a droxidopa) para focalizar a conversão no sistema nervoso central, aumentando, portanto, a concentração de droxidopa nele existente. Qualquer composto normalmente reconhecido por inibir ou diminuir a atividade da DDC pode ser utilizado segundo a presente invenção. Exemplos não exaustivos de inibidores da DDC úteis para a invenção podem ser: benserazida, carbidopa, difluorometildopa, α-metildopa, além de combinações dos mesmos.

Em outras configurações, um agente ativo utilizado em combinação com a droxidopa compreende um ou mais compostos que, pelo menos de forma parcial, inibem a função da catecol-Ometiltransferase (sendo tais compostos comumente denominados "inibidores da COMT"). A catecol-O-metiltransferase catalisa a transferência do grupo metil de S-adenosil-L-metionina a vários compostos de catecol (por ex., catecolaminas), incluindo dopamina, epinefrina, norepinefrina e droxidopa. A enzima COMT é importante na inativação extraneuronal das catecolaminas e das drogas com estruturas de catecol, sendo geralmente uma das enzimas mais importantes que participam do metabolismo das catecolaminas e suas metabolitas. Está presente na maioria dos tecidos, incluindo o sistema nervosos central e periférico.

Os inibidores da COMT desaceleram o metabolismo e a eliminação de compostos de catecol mediante o aumento de suas meias-vidas. Consequentemente, os inibidores da COMT podem servir para aumentar os níveis de compostos de catecol de ocorrência natural, bem como para alterar a farmacocinética dos compostos de catecol administrados (como a L-S-3,4- dihidroxifenilalanina (L-DOPA) , um precursor imediato da dopamina, geralmente utilizada no tratamento sintomático da doença de Parkinson). Alguns inibidores da COMT podem agir perifericamente (como o entacapone do composto), ao passo que outros (como o tolcapone) são capazes de cruzar a barreira sangue-cérebro, agindo tanto centralmente como perifericamente. Qualquer composto normalmente reconhecido por ser capaz de inibir a COMT pode ser utilizado como um agente ativo adicional conforme descreve a invenção. Exemplos não exaustivos de inibidores da COMT, que em combinação com a droxidopa são úteis para o tratamento da fibromialgia conforme descreve a invenção, são os seguintes: [(E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3, 4- dihidroxi-5-nitrofenil)propenamida], também chamado de entacapone (COMTAN®) ; 4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona, também chamado de tolcapone (TASMAR®) ; e 3-(3,4-dihidroxi-5- nitrofenil)metilena-2,4-pentanediona, também chamado de nitecapone. Além dos exemplos acima, a Patente dos E.U.A. Ns 6.512.136 (cuja descrição é aqui incorporada como referência) descreve vários compostos substituídos de 2-fenil-1-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1-etanone que também podem ser úteis como inibidores da COMT segundo a presente invenção. Analogamente, as Patente dos E.U.A. N2 4.963.590; GB 2 200 109; Patente dos E.U.A. Na 6.150.412; e EP 237 929, descrevem grupos de compostos inibidores da COMT que podem ser úteis segundo a presente invenção, sendo que a descrição de cada um dos documentos acima mencionados é aqui incorporada como referência.

De acordo com outra configuração da invenção, um agente ativo utilizado em combinação com a droxidopa compreende um ou mais compostos que, pelo menos de forma parcial, inibem a função da colinesterase. Tais compostos inibidores da colinesterase também podem ser denominados de compostos anticolinesterase. Os compostos inibidores da colinesterase podem ser reversíveis ou não-reversíveis. A presente invenção abrange preferentemente aqueles compostos,, que possam ser considerados inibidores reversíveis da colinesterase (tanto os inibidores competitivos como os não-competitivos). Os inibidores não-reversíveis da colinesterase são utilizados normalmente como pesticidas (como o diazinon e Sevin) e como armas químicas (como o tabin e o sarin) , não sendo os preferidos segundo a presente invenção.

Entende-se que os inibidores da colinesterase incluem compostos que aumentam os níveis de acetilcolina (ou de um agonista colinérgico), geralmente reduzindo ou evitando a atividade dos químicos que participam da fragmentação da acetilcolina, como a acetilcolinesterase. Os inibidores da colinesterase também podem incluir compostos com outros mecanismos de ação, por exemplo, que estimulem a liberação de acetilcolina, melhorando a reação dos receptores da acetilcolina, ou potenciando a liberação do hormônio do crescimento induzida pelo hormônio liberador de gonadotrofina (GNRH). Além disso, os inibidores da colinesterase também podem agir mediante o melhoramento da transmissão gangliônica.

Qualquer composto geralmente considerado como um inibidor da colinesterase (ou como um composto anticolinesterase) pode ser útil segundo a presente invenção. Exemplos não exaustivos de inibidores da colinesterase úteis em combinação com a droxidopa para preparar composições conforme descreve a invenção podem ser os seguintes: 3-dimetilcarbamoiloxi-lmetilpiridinio, também denominada piridostigmina (MESTINON® ou Regonol); (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-

piperidiniljmetil]-IiT-inden-l-one, também denominado donepezil (ARICEPT®) ; (S)-N-etil-3-((1-dimetil-amino)etil)-N-metilfenilcarbamato, também denominada rivastigmina (Exelon); (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-ll-metil-6Hbenzofuro[ 3a, 3, 2ef ] [2]benzazepina-6-ol, também denominada galantamina (REMINYL® ou RAZ ADYNE®) ; 9-amino-l,2,3,4- tetrahidroacridina, também denominada tacrina (COGNEX®) ; (mhidroxifenil) trimetilamônio metilsulfato dimetilcarbamato, também denominado neostigmina; l-hidroxi-2,2,2-

tricloroetilfosfônico ácido dimetil éster, também denominado metrifonato ou triclorfone; 1,2,3,3A,8,8A-hexahidro-l,3a,8- trimetilpirrolo-[2,3-b]-indole-5-ol metilcarbamato éster, também denominada fisostigmina; [Oxalilbis(iminoetileno)]-bis[(o-clorobenzil) dietilamônio] diclorido, também denominado

ambenônio (MYTELASE®) ; etil (m-hidroxifenil) dimetilamônio, também denominado edrofônio (ENLON®) ; demarcario;

tiafisovenina; fenserina e cimserina.

De forma mais geral, aqueles compostos úteis como inibidores da colinesterase conforme descreve a invenção podem

compreender compostos de carbamato, especialmente

fenilcarbamatos, compostos de organofosfato, piperidinas e derivados da fenantrina. A invenção também compreende inibidores da colinesterase que são ésteres de carbamoil, conforme descrito na Aplicação de Patente Publicada dos E.U.A.

2 0 N2. 2 005/009 63 87, a qual é aqui incorporada como referência.

O grupo de compostos acima, e compostos específicos, são provistos para exemplificar os tipos de inibidores da colinesterase que são úteis conforme descreve a invenção e não devem ser vistos como limitantes do escopo da mesma. Na

2 5 verdade, a invenção pode incorporar vários outros inibidores da

colinesterase, incluindo os compostos descritos nos seguintes documentos, cujas descrições são aqui incorporadas como referência: Brzostowska, Malgorzata, et al. "Phenylcarbamates of (-)-Eseroline, (-)-Nl-Noreseroline and (-)-Physovenol:

3 0 Selective Inibidores of Acetyl and, or Butyrylcholinesterase." Medicai Chemistry Research. (1992) Vol. 2, 238-246; FlippenAndèrson, Judith L., et al. "Thiaphysovenol Phenylcarbamates: X-ray Structures of Biologically Active and Inactive Anticholinesterase Agents." Heterocycles. (1993) Vol. 36, No.

5 I; Greig, Nigel H., et al. "Phenserine and Ring C HeteroAnalogues: Drug Candidates for the Treatment of Alzheimer1S Disease." Medicinal Research Reviews. (1995) Vol. 15, No. 1, 3- 31; He, Xiao-shu, et al. "Thiaphysovenine and Carbamate Analogues: A New Class of Potent Inibidores of 10 Cholinesterases." Medicai Chemistry Research. (1992) Vol. 2, 229-237; Lahiri, D.K., et al. "Cholinesterase Inibidores, βAmyloid Precursor Protein and Amyloid β-Peptides in Alzheimer's Disease." Acta Neurologica Scandinavia. (Dezembro 2000) Vol. 102 (sl76), 60-67; Pei, Xue-Feng, et al. "Total Synthesis of 15 Racemic and Optically Active Compounds Related to Physostigimine and Ring-C Heteroanalogues from 3[ — 21 — (DimethylaminoOethyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-l, 3-dimentyl-lHindol-2-ol." Helvetica Chimica ACTA. (1994) Vol.77; Yu, Qiansheng, et al. "Total Syntheses and Anticholinesterase 20 Activities of (3aS)-N (8)-Norphysostigmine, (3aS)-N (8)Norphenserine, Their Antipodal Isomers, and Other N (8)Substituted Analogues. " J. Med. Chem. (1997) Vol. 40, 2895- 2901; and Yu, Q.S., et al. "Novel Phenserine-Based-Selective Inibidores of Butyrylcholinesterase for Alzheimer's Disease." 25 Reimpresso com a autorização do J. Med. Chem. , 20 de maio de 1999, 42, 1855-1861.

De acordo com outra configuração da invenção, um agente ativo utilizado em combinação com a droxidopa compreende um ou mais compostos que, pelo menos parcialmente, inibem a função da

3 0 monoamina oxidase. Os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) compreendem um tipo de compostos que agiriam inibindo a atividade da monoamina oxidase, uma enzima geralmente encontrada no cérebro e no fígado do corpo humano, que serve para fragmentar compostos de monoamina, normalmente através da deaminação.

Existem duas isoformas de inibidores de monoamina oxidase, MAO-A e MAO-B. A isoforma MAO-A preferentemente deamina monoaminas que ocorrem normalmente como neurotransmissores (por ex. , seratonina, melatonina, epinefrina, norepinefrina e 10 dopamina). Por essa razão, os MAOIs sempre foram receitadas como antidepressivos e para o tratamento de outros distúrbios sociais, como a agorafobia e a ansiedade social. A isoforma MAO-B preferentemente deamina feniletilamina e traça aminas. A dopamina é igualmente deaminada por ambas isoformas. Os MAOIs 15 podem ser reversíveis ou não-reversíveis e podem ser seletivas para uma isoforma específica. Por exemplo, sabe-se que o MAOI moclobemida (também denominado Manerix ou Aurorix) é aproximadamente três vezes mais seletivo para MAO-A do que para MAO-B.

2 0 Qualquer composto geralmente reconhecido como um MAOI pode

ser útil segundo a presente invenção. Exemplos não-limitantes de MAOIs úteis em combinação com a droxidopa para preparar composições conforme descreve a invenção são os seguintes: isocarboxazida (MARPLAN®) ,- moclobemida (Aurorix, Manerix ou 2 5 Moclodura); fenelzina (NARDIL®) ; tranilcipromina (PAKNATE®) ; selegilina (ELDEPRYL®, EMSAM® ou 1-deprenil); lazabemida; nialamida; iproniazida (marsilida, iprozida, ipronida, rivivol ou propilniazida); iproclozida; toloxatone; harmala; brofaromina (Consonar); benmoxina (Neuralex) e certas triptaminas, como 5-MeO-DMT (5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina) ou 5-MeO-AMT (5-metoxi-a-metiltriptamina).

Em configurações específicas, os agentes ativos utilizados em combinação com a droxidopa compreendem um ou mais compostos 5 úteis para tratar a fibromialgia ou para reduzir ou prevenir a ocorrência de sintomas associados à fibromialgia. Conforme descrito anteriormente, a fibromialgia se manifesta através de uma variedade de sintomas, incluindo dor nas articulações, músculos e tendões, fadiga, transtornos de sono e depressão. 10 Consequentemente, os agentes ativos adicionais da invenção podem compreender compostos úteis para tratar, reduzir ou prevenir qualquer um dos sintomas acima mencionados que se apresentem com a fibromialgia.

Em certas configurações, a presente invenção oferece um 15 método para tratar a fibromialgia que consiste em administrar uma combinação de droxidopa e um ou mais antidepressivos (além dos MAOIs já mencionados anteriormente). Os antidepressivos úteis conforme descreve a invenção compreendem inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), tricíclicos,

2 0 inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina (inibidores de recaptação dual 5-HT-NE), inibidores de recaptação de norepinefrina (NRIs) e inibidores de recaptação de norepinefrina e dopamina (NDRIs). Exemplos não exaustivos de antidepressivos específicos úteis conforme descreve a invenção 25 compreendem: fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, trazodona, venlafaxina, duloxetina, milnaciprana, nefopam (incluindo (+)-nefopam) e bupropiona. Por exemplo, a Publicação de Aplicação de Patente dos E.U.A. Na 2006/0019940, 30 a qual é aqui incorporada como referência em caráter integro, descreve compostos de benzoxazocina úteis como inbidores de recaptação de noradrenalina e serotonina, sendo que tais compostos são úteis segundo a presente invenção.

Em outras configurações, a presente invenção oferece tom 5 método para tratar a fibromialgia que consiste em administrar uma combinação de droxidopa e um ou mais antiinf lamatórios. Os antiinflamatórios úteis conforme descreve a invenção compreendem antiinflamatórios esteroidais e drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs). Exemplos não 110 exaustivos de antiinflamatórios específicos úteis conforme descreve a invenção compreendem: prednisona, cortisona, dexametasona, metilprednisona, ibuprofeno, ketoprofeno, aspirina, naproxeno e inibidores Cox-II, como o celebrex.

Em configurações adicionais, a presente invenção oferece 15 um método para tratar a fibromialgia que consiste em administrar uma combinação de droxidopa e um ou mais relaxantes musculares. Os relaxantes musculares úteis conforme descreve a invenção compreendem tanto benzodiazepinas como nãobenzodiazepinas. Exemplos não exaustivos de relaxantes 20 musculares específicos úteis conforme descreve a invenção compreendem: diazepam, alprazolam, lorazepam, triazolam, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, metaxalona, orfenadrina, pancurônio e tizanidina.

Os compostos e as classes de compostos acima são apenas

2 5 exemplos dos tipos de agentes ativos que podem ser utilizados

em combinação com a droxidopa para o tratamento da fibromialgia, não tendo a intenção de limitar a invenção. Pelo contrário, vários outros agentes ativos podem ser combinados com a droxidopa conforme descreve a invenção. Além disso, é

3 0 possível, conforme descreve a invenção, combinar dois ou mais agentes ativos adicionais com a droxidopa para o tratamento da fibromialgia. Exemplos não exaustivos de outros agentes ativos que podem ser combinados com a droxidopa incluem: antibióticos (como os específicos para a doença de Lyme); estabilizadores 5 do humor (como lítio, olanzipina, verapamil, quetiapina, lamotrigina, carbamazepina, valproato, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazola e ziprasidona); antipsicóticos (como haloperidol e outras butirofenonas, clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina e outras fenotiazinas, e |10 clozapina); antagonistas receptores de serotonina (antagonistas 5-HT2 e 5-HT3) (como ondansetron, tropisetron, katenserina, metisergida, ciproheptadina e pizotifeno); agonistas receptores de serotonina (agonistas receptores 5-HTlA) (como a buspirona); analgésicos (como acetaminofeno, flupirtina e tramadol); 15 estimulantes (como cafeína ou modafinilo); ligandos receptores de NMDA (glutamato) (como a ketamina); s-adenosil-metionina; zopiclona; clormezanona; proglumetacina; 5-OH-L-triptofano; gabapentina, pregabalina e tamoxefina. Embora alguns dos compostos acima sejam descritos em termos de classes de 20 compostos e compostos específicos, entende-se que existe uma superposição considerável entre certas classes de compostos (como entre estabilizadores do humor, antipsicóticos, antidepressivos e antagonistas receptores da serotonina). Portanto, compostos específicos que exemplifiquem uma classe de

2 5 compostos específica também podem ser corretamente identificados com uma ou mais classes of compostos adicionais. Consequentemente, as classificações acima não deveriam ser vistas como limitantes do escopo dos tipos de compostos úteis em combinação com a droxidopa para tratar a fibromialgia.

30 II. Métodos de tratamento

A presente invenção, em uma configuração específica, oferece um método para o tratamento da fibromialgia. Em outras configurações, a invenção oferece, de forma mais geral, métodos 5 para o tratamento de condições que se relacionem a uma patofisiologia de sensitização central, causando comumente dor e/ou fadiga generalizadas. Essas condições podem ser agrupadas na categoria de Síndromes de Sensibilidade Central (CSS) e incluem distúrbios como a fibromialgia, a dor miofascial 10 crônica, síndrome de fadiga crônica, síndrome da perna inquieta e síndrome do intestino irritável.

Ao longo da presente especificação, o método de tratamento da invenção pode ser referenciado em termos de tratamento da fibromialgia. Embora o tratamento da fibromialgia seja a 15 configuração principal da invenção, sua descrição em termos não pretende limitar o escopo da invenção. Pelo contrário, como se descreve com maior detalhe abaixo, a presente invenção pode oferecer métodos para tratar uma variedade de doenças e condições caracterizadas por dor e/ou fadiga generalizadas, 20 especialmente as condições normalmente identificadas como pertencentes à categoria de CSS.

Os métodos da invenção geralmente compreendem administrar droxidopa a um paciente que sofra de uma condição de sensitização central ou uma condição que normalmene cause dor 25 e/ou fadiga generalizadas. Em uma configuração específica, a invenção consiste em administrar droxidopa a um paciente que exiba sintomas de fibromialgia ou cujo diagnóstico tenha indicado o padecimento da doença. Em outras configurações, a invenção consiste em administrar droxidopa a um paciente que

3 0 sofra de uma ou mais condições incluídas na categoria de Síndromes de Sensibilidade Central. Consequentemente, a presente invenção pode-se afirmar que a presente invenção oferece métodos para tratar uma condição categorizada como Síndrome de Sensibilidade Central. Em certas configurações, a 5 invenção oferece métodos para tratar a fibromialgia. Em outras configurações, pode-se afirmar que a invenção oferece métodos para tratar, reduzir ou prevenir um sintoma associado à fibromialgia. Em particular, a invenção oferece métodos para tratar, reduzir ou prevenir dor crônica, alodínia,

hiperalgesia, fadiga, transtornos do sono e depressão associadas à fibromialgia ou a outra condição categorizada como CSS.

Portanto, em configurações específicas, o método da invenção consiste em tratar um paciente que sofra de 15 fibromialgia. Em particular, o paciente pode estar sofrendo de um sintoma, conforme descrito acima, normalmente associado à > fibromialgia, sendo que o tratamento pode consistir em reduzir ou eliminar o sintoma. Do mesmo modo, o paciente pode haver sofrido anteriormente de um sintoma de fibromialgia, sendo que 2 0 o tratamento pode consistir em prevenir a reaparição do sintoma ou em reduzir a intensidade do sintoma após a reaparição.

Embora a causa subjacente exata da fibromialgia ainda não tenha sido totalmente compreendida, a maior parte dos pesquisadores concordam em que a fibromialgia se relaciona com

2 5 um distúrbio de processamento no sistema nervoso central,

incluindo desregulação neuroendócrina ou neurotransmissora. Em particular, a fibromialgia tem sido associada a baixos níveis de serotoninas e norepinefrinas neurotransmissoras, razão pela qual as vias para aumentar os níveis de neurotransmissores no

3 0 cérebro podem ser eficazes no tratamento da fibromialgia. Devido a que a serotonina e a norepinefrina são considerados mediadores-chave na diminuição das vias da dor, maiores níveis desses neurotransmissores podem ser de grande utilidade na redução da dor associada à fibromialgia. Por essa razão, as intervenções para a fibromialgia incluem inibidores de recaptação de neurotransmissores; no entanto, muitos inibidores de recaptação também podem causar efeitos colaterais indesejados (por ex. , alterações de peso, perturbações do sono e disfunção sexual).

A droxidopa se transforma em norepinefrina pela ação do Laminoácido aromático decarboxilase DDC. Acredita-se que a droxidopa seja útil para tratar condições de sensitização central, especialmente a fibromialgia, graças à sua capacidade de aumentar os níveis de norepinefrina através do processo de conversão mencionado. Já que a fibromialgia (e outras condições categorizadas como CSS) estão vinculadas a baixos níveis de norepinefrina, os tratamentos que aumentam a quantidade disponível de norepinefrina, particularmente no sistema nervoso central, são favoráveis para tratar essas condições. Por exemplo, algumas pesquisas publicadas apontam uma possível vinculação entre a disfunção autonômica (isto é, hipotensão ortostática) e a fibromialgia. Essas pesquisas confirmam a relação entre baixos níveis de norepinefrina e a fibromialgia, afirmando que maiores níveis de norepinefrina seriam, portanto, indicados para tratar a fibromialgia. Vide Lowe, P., (1998) Cardiol. Rev. 6(3); 125-134, and Lowe, P. (1995), Lancet 345(8950): 623-624.

Conforme mencionado anteriormente, a fibromialgia é uma condição de dor crônica caracterizada por um aumento generalizado da percepção de estímulos sensoriais e manifestado através de dores em todo o corpo, rigidez dos músculos, tendões e articulações, além de irritação nos tecidos moles. Os pacientes com fibromialgia exibem anomalias na percepção da dor, tanto em forma de alodínia (dor com estimulação inócua)

5 como de hiperalgesia (maior sensibilidade a estímulos dolorosos). Portanto, existe uma clara conexão entre o alívio da dor e um tratamento eficaz da fibromialgia, sendo que essa conexão se encontra bem documentada na literatura.

Um estudo realizado em 1998 por I.J. Russell (Am. J. Med. 10 Sci., 315(6): 377-384) observou que o termo alodínia se associa corretamente com a fibromialgia porque as pessoas com fibromialgia sentem dor a partir de estímulos de pressão que não são normalmente dolorosos. Portanto, Russell determinou que os neurotransmissores nociceptivos de testes em animais são 15 relevantes para o modelo humano de dor crônica e generalizada que é comum na fibromialgia. A associação entre dor e fibromialgia e a eficácia do tratamento da fibromialgia vinculado ao tratamento eficaz da dor crônica possui maior respaldo na literatura. Um estudo realizado em 2005 por Bomholt 20 et al. (Brain Res., 1044(2): 216-226) ilustrou que as condições de dor crônica, como a fibromialgia, estão associadas a uma profunda disfunção no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), a qual pode exacerbar os sintomas de dor crônica. Outro estudo realizado em 2005 por Pedersen et al. (Psychopharmacology 25 (Berl), 182(4): 551-561) determinou que a antinocicepção é seletivamente melhorada pela inibição paralela de diversos subtipos de transportadores de monoamina em modelos de rato com dor persistente e neuropática. Um estudo realizado em 2 002 por Gracely et al. (Arthritis & Rheumatism, 46(5): 1333-1343)

3 0 utilizou ressonância magnética funcional (fMRI) para oferecer evidência de que a fibromialgia se caracteriza por um aumento cortical e subcortical do processamento da dor no cérebro humano. Um estudo realizado em 1988 por Bennett, G.J. e Xie, Y.K. (Pain, 33(1): 87-107) indicou que um modelo de rato de 5 mononeuropatias periféricas produzido por uma constrição crônica (CCI) foi um modelo eficaz de distúrbios na sensação da dor como os que ocorrem em humanos. O exemple 1 abaixo utiliza esse modelo para ilustrar a eficácia da invenção no tratamento da fibromialgia mediante a redução da dor crônica.

SlO Portanto, a invenção se caracteriza particularmente pela

capacidade de tratar a fibromialgia reduzindo ou eliminando a dor a ela associada. Essa dor pode ser dor crônica, alodínia ou hiperalgesia, todas as quais são comumente associadas à fibromialgia e consideradas claros indicadores de que um 15 paciente padece fibromialgia. Em configurações específicas, os métodos da presente invenção são úteis para reduzir a dor em pelo menos 3 0%. Essa redução da dor pode ser determinada por testes objetivos, como a medição da reação de um paciente à palpação de pontos de dor conhecidos. Da mesma forma, a redução 20 da dor pode ser avaliada como um relatório subjetivo que descreva os níveis gerais de dor do paciente à luz do tratamento. Preferentemente, os métodos da invenção são úteis para reduzir a dor em pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo 25 menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90%. Em configurações específicas, a dor pode ser completamente eliminada pelo tratamento conforme descreve a invenção.

Em outras configurações específicas, os métodos da invenção são particularmente úteis para reduzir ou eliminar a 30 depressão associada à fibromialgia. É amplamente reconhecido o fato de que a depressão e a fibromialgia costumam ocorrer ao mesmo tempo. A dor crônica da fibromialgia, somada à carência de tratamentos eficazes, podem normalmente conduzir à depressão. No entanto, também pode existir uma causa subjacente 5 comum na vinculação entre os níveis de neurotransmissores, a depressão e a fibromialgia. Porém, de acordo com a presente invenção, observou-se que o tratamento da fibromialgia pode ser evidenciado pela redução ou eliminação eficaz do estado depressivo normalmente associado à fibromialgia. A redução da 110 depressão pode ser indicada como uma melhoria auto-referenciada pelo paciente. Além disso, a redução da depressão (e, portanto, o tratamento eficaz da fibromialgia) também pode ser comprovada mediante a avaliação objetiva de um indivíduo anteriormente deprimido, ressaltando certos indicadores de redução da 15 depressão, como maior atividade, maior interesse a vários estímulos, entre outros.

Os métodos de tratamento oferecidos pela presente invenção consistem em administrar, a um indivíduo que sofra de fibromialgia, droxidopa ou droxidopa em combinação com um ou 20 mais agentes ativos adicionais, como se descreve aqui. Em certas configurações, o ou os agentes ativos adicionais proporcionam um efeito de conservação na droxidopa. Em outras configurações, o ou os agentes ativos adicionais proporcionam um efeito complementar à ação da droxidopa, preferentemente 25 tratando ou reduzindo um ou mais sintomas associados à fibromialgia, como dor, depressão, fadiga, hipotensão ou distúrbios do sono.

Em configurações particulares, a droxidopa é combinada com um ou mais inibidores DDC. Essa combinação é especialmente 3 0 favorável para focalizar o efeito da droxidopa em aumentar os níveis de norepinefrina. Muitos inibidores DDC, como a benserazida e a carbidopa, não entram no sistema nervoso central. Em vez disso, permanecem na periferia para evitar a descarboxilação de compostos (como a levodopa ou droxidopa) em 5 metabolitas ativas (como a norepinefrina). Portanto, quando um inibidor DDC que não entra no sistema nervoso central é administrado em combinação com a droxidopa, o inibidor DDC evita a descarboxilação da droxidopa na periferia permitindo, assim, que mais droxidopas entrem intactas no sistema nervoso 10 central. Uma vez no sistema nervoso central (e, portanto, segregada do inibidor DDC), a droxidopa pode ser transformada em norepinefrina. Consequentemente, a combinação de um inibidor DDC com a droxidopa pode aumentar a capacidade efetiva da droxidopa em oferecer norepinefrina no sistema nervoso central 15 reduzindo, assim, a dose de droxidopa necessária para ser eficaz no tratamento da fibromialgia.

Conforme mencionado anteriormente, a catecol-Ometiltransferase participa diretamente do metabolismo de catecolaminas, incluindo dopamina, epinefrina, norepinefrina e

2 0 droxidopa. Consequentemente, ao proporcionar droxidopa em

combinação com um inibidor da COMT, a capacidade da droxidopa para afetar fibromialgia é conservada. Especificamente, ao inibir a ação da COMT, o composto inibidor da COMT desacelera ou retarda o metabolismo da droxidopa (bem como da 25 norepinefrina em si). Isso influencia a concentração geral de plasma da droxidopa ao aumentar tanto a concentração de plasma pico (Cmax) como a meia-vida da droxidopa administrada. Isso é especialmente benéfico porque permite usar doses baixas de droxidopa sem limitar a eficácia do tratamento da fibromialgia.

3 0 Além disso, a combinação do inibidor da COMT com a droxidopa pode ser eficaz para aumentar a duração da atividade da droxidopa (isto é, aumentar a duração da atividade da norepinefrina), o que pode possibilitar a redução da frequência de dosagem da droxidopa.

A combinação da droxidopa com um MAOI possui um efeito

similar de conservação dos níveis corporais de norepinefrina. Em configurações particulares, o MAOI inibe a ação da monoamina oxidase ao fragmentar a norepinefrina, incluindo aquela formada a partir da conversão da droxidopa. Consequentemente, as 10 concentrações de plasma da droxidopa são influenciadas positivamente à medida que a meia-vida da droxidopa aumenta. Novamente, isso é especialmente benéfico porque permite usar doses baixas de droxidopa sem limitar a eficácia do tratamento da fibromialgia. Além disso, a combinação do MAOI com a 15 droxidopa também é eficaz para aumentar a duração da atividade da droxidopa, o que novamente pode possibilitar a redução da frequência de dosagem da droxidopa.

Em certas configurações, a combinação da droxidopa com inibidores da colinesterase é particularmente eficaz graças a propriedades sinérgicas. Conforme mencionado anteriormente, observou-se que certos inibidores da colinesterase (como a piridostigmina) melhoram a transmissão gangliônica afetando, assim, a fibromialgia em forma direta e proporcionando algum grau de tratamento para a fibromialgia fibromialgia e seus sintomas associados. 0 efeito sinérgico do inibidor da colinesterase com a droxidopa pode, portanto, ser previsto. Por exemplo, em uma configuração específica, a piridostigmina pode ser combinada com a droxidopa; a piridostigmina melhoraria a neurotransmissão gangliônica, enquanto a droxidopa agiria para carregar o neurônio pós-gangliônico com norepinefrina. A combinação de droxidopa com outros agentes ativos também é particularmente útil no tratamento da fibromialgia. Por exemplo, combinar droxidopa com um ou mais antidepressivos pode criar um efeito sinérgico. Além disso, os tratamentos que 5 afetam os níveis de neurotransmissores comumente requerem uma fase de "construção", que vai de uma a três semanas, para alcançar a máxima eficácia. Assim, combinar droxidopa com um ou mais agentes ativos adicionais capazes de proporcionar alívio imediato aos sintomas associados à fibromialgia, como 10 inflamação ou transtornos do sono, pode ser de grande utilidade.

III. Variantes biologicamente ativas

Variantes biologicamente ativas dos vários compostos aqui 15 descritos como agentes ativos são também especialmente abordadas pela invenção. Essas variantes deveriam conservar a atividade biológica geral dos compostos originais; porém, a presença de atividades adicionais não necessariamente limitaria o uso das mesmas na presente invenção. Essa atividade pode ser 20 avaliada usando métodos de teste padrão e bioensaios reconhecidos por especialistas na matéria como sendo geralmente úteis para identificar tal atividade.

De acordo com uma configuração da invenção, variantes biologicamente ativas adequadas incluem análogos e derivados 25 dos compostos aqui descritos. De fato, um único composto, como os aqui descritos, podem dar nascimento a uma família inteira de análogos ou derivados com atividade similar sendo, assim, úteis segundo a presente invenção. Da mesma forma, um composto simples, como os aqui descritos, podem representar um único 3 0 membro da família de uma classe maior de compostos úteis de acordo com a presente invenção. Consequentemente, a presente invenção abrange completamente não só os compostos aqui descritos, como também análogos e derivados de tais compostos, particularmente aqueles identificáveis por métodos comumente conhecidos na matéria e reconhecidos por especialistas.

Os compostos aqui descritos como agentes ativos podem conter centros quirais, que podem tanto ser de configuração (R) ou (S), ou podem compreender uma mistura dos mesmos. Consequentemente, a presente invenção também inclui 10 estereoisômeros dos compostos aqui descritos, onde aplicável, seja individualmente ou admisturado em quaisquer proporções. Os estereoisômeros podem incluir, mas não se limitam a, enantiômeros, diastereômeros, misuras racêmicas, além de combinações dos mesmos. Esses estereoisômeros podem ser 15 preparados e separados usando técnicas convencionais, seja reagindo materiais de inicialização enantioméricos, ou separando isômeros dos compostos da presente invenção. Os isômeros podem incluir isômeros geométricos. Exemplos de isômeros geométricos incluem, mas não se limitam a, cis 20 isômeros ou trans isômeros ao longo de um vínculo duplo. Outros isômeros são contemplados entre <is compostos da presente invenção. Os isômeros podem ser usados seja em forma pura ou em uma admistura com outros isômeros dos compostos aqui descritos.

Existem vários métodos conhecidos na especialidade para 25 preparar formas oticamente ativas e determinar atividade. Tais métodos incluem os testes padrão aqui descritos e outros teste similares que são bem conhecidos na especialidade. Exemplos de métodos que podem ser utilizados para obter isômeros dos compostos de acordo com a presente invenção incluem os 3 0 seguintes: i) separação física de cristais, através da qual cristais macroscópicos dos enantiômeros individuais são manualmente separados. Esta técnica em particular pode ser usada quando existam cristais de enantiômeros separados (isto é, quando o

material seja um conglomerado) e os cristais sejam visualmente distintos;

ii) cristalização simultânea, através da qual os enantiômeros individuais são separadamente cristalizados a partir de uma solução do racemato, possível somente no caso de

que o último conglomerado esteja no estado sólido;

iii) resoluções enzimáticas, através da qual a separação parcial ou completa de um racemato ocorre em virtude de diferentes taxas de reação para os enantiômeros com uma enzima;

iv) síntese assimétrica enzimática, uma técnica sintética

através da qual pelo menos um passo da síntese utiliza uma

reação enzimática para obter um precursor enantiomericamente puro ou sinteticamente enriquecido do enantiômero desejado;

v) síntese assimétrica química, através da qual o enantiômero desejado é sintetizado a partir de um precursor

aquiral sob condições que produzem assimetria (i.e., quiralidade) no produto, que pode ser alcançada usando catalisadores quirais ou auxiliares quirais;

vi) separações do diastereômero, através da qual um composto racêmico é reagido com um reagente enantiomericamente

2 5 puro (o auxiliar quiral) que transforma os enantiômeros

individuais em diastereômeros. Os diastereômeros resultantes são então separados por cromatografia ou cristalização em virtude de suas diferenças naturais agora mais exacerbadas, sendo que o auxiliar quiral é posteriormente removido para

3 0 obter o enantiômero desejado; vii) transformações assimétricas de primeira e segunda ordem, através da qual os diastereômeros do racemato se equilibram para produzir preponderância em solução do diastereômero a partir do enantiômero desejado ou onde a

cristalização preferencial do diastereômero a partir do enantiômero desejado perturbe o equilíbrio de forma tal que eventualmente em princípio todo o material seja transformado em diastereômero cristalino a partir do enantiômero desejado. 0 enantiômero desejado é então liberado a partir dos

diastereômeros;

viii) resoluções cinéticas compreendendo resolução parcial ou completa de um racemato (ou de uma resolução adicional de um composto parcialmente resolvido) em virtude de taxas de reação desiguais dos enantiômeros com um reagente quiral e não

racêmico ou catalisador sob condições cinéticas;

ix) síntese enantioespecífica a partir de precursores nãoracêmicos, através da qual o enantiômero desejado é obtido a partir de materiais de inicialização não-quirais e na qual a integridade estereoquímica não é ou é apenas minimamente

comprometida durante o transcurso da síntese;

x) cromatografia líquida quiral, através da qual os enantiômeros de um racemato são separados em uma fase móvel líquida em virtude de suas diferentes interações com uma fase estacionária. A fase estacionária pode ser feita de material

quiral ou a fase móvel pode conter um material quiral adicional para provocar as diferentes interações;

xi) cromatografia de gás quiral, através da qual o racemato é volatilizado e os enantiômeros são separados em virtude de suas diferentes interações na fase móvel gasosa com uma coluna contendo uma fase absorvente quiral, não-racêmica e fixa;

xii) extração com solventes quirais, através da qual os enantiômeros são separados em virtude de dissolução

5 preferencial de um enantiômero em um solvente quiral particular; e

xiii) transporte pelas membranas quirais, através do qual um racemato é colocado em contato com uma fina barreira de membrana. A barreira normalmente separa dois fluidos miscíveis,

um deles contendo o racemato, sendo que uma força motriz como o diferencial de concentração ou de pressão provoca o transporte preferencial através da barreira de membrana. A separação ocorre como resultado da natureza quiral e não-racêmica da membrana, o que permite que somente um enantiômero do racemato 15 a atravesse.

O composto opcionalmente pode ser oferecido em uma composição enantiomericamente enriquecida, como uma mistura de enantiômeros na qual um enantiômero está presente em excesso, em particular na amplitude de 95% ou mais, ou 98% ou mais, incluindo 100%.

Os compostos aqui descritos como agentes ativos também podem estar na forma de um éster, amida, sal, solvato, pródroga ou metabolita, desde que mantenham atividade farmacológica segundo a presente invenção. Esteres, amidas,

2 5 sais, solvatos, pró-drogas e outros derivados dos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos geralmente conhecido na especialidade, como, por exemplo, aqueles métodos descritos por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992), o qual é aqui incorporado como referência.

Exemplos de sais aceitáveis farmaceuticamente dos compostos úteis conforme descreve a invenção incluem sais de 5 adição ácida. No entanto, sais de ácidos não aceitáveis farmaceuticamente podem ser úteis, por exemplo, na preparação e purificação dos compostos. Sais de adição ácida adequados segundo a presente invenção incluem ácidos orgânicos e inorgânicos. Os sais preferidos são aqueles formados a partir 10 de ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, sulfúricos, fosfóricos, cítricos, tartáricos, láticos, pirúvicos, acético, succínico, fumárico, maléico, oxaloacético, metanesulfônico,

etanesulfônico, p-toluenosulfônico, benzesulfônico e

isetiônico. Outros sais de adição ácida úteis são o ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, entre outros. Exemplos particulares de sais aceitáveis farmaceuticamente incluem, mas não se limitam a, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, mono-hidrogenfosfatos, di- hidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, clorídeos, bromídeos, iodidos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos,

fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

Um sal de adição ácida pode ser transformado novamente em base livre mediante um tratamento com uma base adequada. A 5 preparação dos sais básicos das porções do ácido que podem estar presentes em um composto útil segundo a presente invenção pode ser feita de forma similar usando uma base aceitável farmaceuticamente, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de cálcio, 10 trietilamina, entre outras.

Os ésteres dos compostos de agentes ativos segundo a presente invenção podem ser preparados através da funcionalização dos grupos hidroxil e/ou carboxil que podem estar presentes na estrutura molecular do composto. As amidas e pró-drogas podem também ser preparadas usando técnicas conhecidas para os especialistas na matéria. Por exemplo, as amidas podem ser preparadas a partir de ésteres, usando reagentes de amina adequados, ou podem ser preparadas a partir da anidrida ou um ácido clorídrico mediante uma reação com amônio ou com uma alquil amina menor. Além disso, os ésteres e amidos dos compostos da invenção podem ser obtidos por reação com um agente carbonilante (por ex., formato de etila, anidrido acético, clorídeo de metoxiacetila, clorídeo de benzoíla, isocianato de metila, cloroformato de etila, clorídeo de metanosulfonila) e uma base adequada (por ex., 4- dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina, carbonato de potássio) em um solvente orgâniqo adequado (por ex., tetrahidrofurano, acetona, metanol, piridina, N,Ndimetilformamida) a uma temperatura de 0 2C a 60 2C. As pródrogas são normalmente preparadas por um anexo covalente de uma metade, resultando em um composto que é terapeuticamente inativo até que seja modificado por um sistema metabólico de um indivíduo. Exemplos de solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, compostos, conforme descreve a 5 invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina.

No caso de composições sólidas, entende-se que os compostos usados nos métodos da invenção podem existir em diferentes formas. Por exemplo, os compostos podem existir em 10 formas cristalinas estáveis e metaestáveis e formas isotrópicas e amorfas, todas as quais buscam estar no escopo da presente invenção.

Se um composto útil como agente ativo conforme descreve a invenção for uma base, o sal desejado pode estar sendo preparado por qualquer outro método adequado conhecido pela especialidade, incluindo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico entre outros, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maléico, ácido succíriico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosídicos como ácido glucurônico e ácido galacturônico, ácido alfa-hidróxicos como ácido cítrico e ácido tartárico, aminoácidos como ácido aspártico e ácido glutâmico, ácidos aromáticos como ácido benzóico e ácido cinâmico, ácidos sulfônicos como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, entre outros.

Se o composto aqui descrito como agente ativo for um ácido, o sal desejado pode ser preparado seguindo qualquer

3 0 método adequado conhecido na especialidade, incluindo o tratamento dos ácidos livres com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um metal álcali ou um hidróxido de metal alcalino terroso, entre outras. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos como a glicina e a arginina, amônio, aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como aminas cíclicas como a piperidina, morfolina e piperazina, além de sais inorgânicos derivados do sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

A presente invenção inclui, ainda, pró-drogas e metabolitas ativas dos compostos de agentes ativos aqui descritos. Qualquer um dos compostos aqui descritos pode ser administrado como uma pró-droga para aumentar a atividade, a biodisponibilidade ou a estabilidade do composto ou, ainda, para alterar as propriedades do composto. Exemplos típicos de pró-drogas incluem compostos que possuem grupos protetores biologicamente volúveis em uma porção funcional do composto ativo. As pró-drogas incluem compostos que podem ser oxidizados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alcalinisados, desalcalinisados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo. Nas configurações preferidas, os compostos desta invenção possuem uma atividade anti-proliferativa contra as células de proliferação anômala, ou são metabolisadas a um composto que exiba essa atividade.

São conhecidos diversos ligandos de pró-drogas. Em geral, a alcalinização, a acilação ou outra modificação lipofílica de um ou mais heteroátomos do composto, como um resíduo livre de amina ou de ácido carboxilico, reduz a polaridade e possibilita a passagem para dentro das células. Exemplos de grupos substituintes que podem substituir um ou mais átomos de hidrogênio na porção livre de amina ou de ácido carboxilico inclui, mas não se limita, aos seguintes: arila; esteróides; carboidratos (incluindo açúcares); 1,2-diacilglicerol; álcoois; acila (incluindo acila inferior); alquila (incluindo alquil inferior); éster sulfonato (incluindo alquila ou sulfonila arilalquila, como a metanossulfonila e a benzila, sendo que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme indicado na definição de arila provista neste documento); opcionalmente substituído por arilsulfonila; lipídeos (incluindo fosfolipídeos); fosfotidilcolina;

fosfocolina; resíduos ou derivados de aminoácidos; resíduos ou derivados de aminoácidos acila; peptídeos; colesteróis; ou outros grupos de saída farmaceuticamente aceitáveis que, quando administrados in vivo, oferecem uma porção livre de amina e/ou de ácido carboxilico. Qualquer uma delas pode ser utilizada em combinação com os agentes ativos descritos para alcançar o efeito desejado.

IV. Composições farmacêuticas

Embora seja possível que compostos individuais de agentes ativos usados nos métodos da presente invenção sejam administrados na forma química pura, é preferível que os compostos sejam aplicados como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a presente invenção oferece composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos aqui descritos como agentes, ativos. Como tais, as composições usadas nos métodos da presente invenção compreendem os compostos farmaceuticamente ativos, conforme descrito acima, ou ésteres, amidas, sais, solvatos, análogos, derivados ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, as composições podem ser preparadas e aplicadas em uma série de 5 combinações. Por exemplo, a composição pode consistir em uma composição simples contendo todos os agentes ativos. Alternativamente, a composição pode consistir em diversas composições contendo agentes ativos separados mas que devam ser administrados simultaneamente, sucessivamente ou em outro breve 10 intervalo de tempo.

Os compostos de agentes ativos aqui descritos podem, portanto, ser preparados e aplicados junto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Os transportadores devem ser 15 aceitáveis no sentido de serem compatíveis com quaisquer outros agentes da composição e de não serem prejudiciais para o receptor dos mesmos. Um transportador também pode reduzir qualquer efeito colateral indesejado do agente. Esses transportadores são conhecidos na especialidade. Vide, Wang et 20 al. (1980) J. Parent. Drug Assn. 34(6):452-462, aqui incorporado como referência em caráter íntegro.

As composições podem incluir composições de curto prazo, de rápida aparição, de rápida superação, de liberação controlada, de liberação prolongada, de liberação retardada e 25 de liberação pulsátil, desde que as composições realizem a administração de um composto conforme se descreve neste documento. Vide Remingtoris Pharmaceutical Sciences (18th ed.; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania, 1990), aqui incorporado como referência em caráter íntegro. As composições farmacêuticas a serem usadas segundo os métodos da invenção são adequadas para vários modos de aplicação, incluindo administração oral, parenteral (incluindo intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra5 articular, intrassinovial, intratecal, intra-arterial, intracardíaca, subcutânea, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intratecal e transdérmica) , tópica (incluindo dérmica, bucal e sublingual) , vaginal, uretral e retal. A administração também pode ser via borrifo nasal, implante

cirúrgico, tinta cirúrgica interna, bombeamento de infusão ou via catéter, stent, balão ou outro dispositivo de aplicação. O modo de administração mais útil e/ou benéfico pode variar, especialmente dependendo da condição do receptor e do distúrbio que esteja sendo tratado.

As composições farmacêuticas podem ser convenientemente

disponibilizadas em forma de dosagem unitária, sendo que tais composições podem ser preparadas mediante qualquer um dos métodos geralmente conhecidos nas artes farmacêuticas. Em termos gerais, esses métodos de preparação consistem em

2 0 combinar (mediante vários métodos) os compostos ativos da

invenção com um transportador adequado ou outro adjuvante, o qual pode consistir em um ou mais ingredientes. A combinação dos agentes ativos com um ou mais adjuvantes é então tratada fisicamente para apresentar a composição de forma adequada para

a aplicação (por ex. , moldando-a em um comprimido ou formando uma suspensão aquosa).

As composições farmacêuticas adequadas para dosagem oral podem se apresentar de várias formas como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos ovais e tabletes (incluindo

3 0 os de rápida dissolução ou efeverscência), cada um contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo. As composições também podem se apresentar em forma de pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, bem como uma emulsão líquida (óleo em água e água em óleo) . Os 5 agentes ativos também podem ser aplicados como bolus, electuário ou pasta. Entende-se geralmente que os métodos de preparação das formas de dosagem acima são geralmente conhecidos na especialidade, sendo que qualquer um desses métodos poderia ser adequado para a preparação das formas de 10 dosagem respectivas para seu uso na aplicação das composições segundo a presente invenção.

Em uma configuração, um composto de agente ativo pode ser administrado por via oral em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável como um diluente inerte ou um 15 transportador edível. As composições orais podem estar contidas em cápsulas gelatinosas duras ou moles, podem estar compactadas em comprimidos ou podem ser incorporadas diretamente com a comida na dieta do paciente. A porcentagem da composição e das preparações pode.variar; no entanto, a quantidade da substância 2 0 em tais composições terapeuticamente úteis deve ser preferentemente uma que proporcione um nível de dosagem eficaz.

As cápsulas duras que contêm os compostos de agentes ativos podem ser feitas usando uma composição fisiologicamente degradável, como a gelatina. Essas cápsulas duras contêm o

2 5 composto e também podem conter ingredientes adicionais como,

por exemplo, um diluente inerte sólido como o carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolina. As cápsulas gelatinosas moles que contêm o composto podem ser feitas usando uma composição fisiologicamente degradável, como a gelatina. Essas

3 0 cápsulas moles contêm o composto, que também pode estar misturado com água ou com um meio oleoso como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Os comprimidos sublinguais são capazes de se dissolver com grande rapidez. Exemplos de tais composições incluem tartrato 5 de ergotamina, dinitrato de isosorbida e HCL isoproterenol. As composições desses comprimidos contêm, além da droga, vários excipientes solúveis, como lactose, sacarose em pó, dextrose e manitol. As formas de dosagem sólidas da presente invenção podem opcionalmente serem recobertas, sendo que exemplos de 10 materiais adequados de cobertura incluem, mas não se limitam a, polímeros de celulose (como acetato ftalato celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose,

hidroxipropil celulose ftalato e hidroxipropil metilcelulose acetato succinato), polivinil acetato ftalato, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e resinas metacrílicas (como as que estão disponíveis comercialmente sob a marca EUDRAGIT®) , zeína, goma-laca e polissacarídeos.

Composições em pó e granulares de uma preparação farmacêutica podem ser preparadas usando métodos conhecidos. 20 Essas composições podem ser administradas diretamente a um paciente ou podem ser usadas na preparação de outras formas de dosagem, de modo tal a formar comprimidos, cápsulas recheadas ou preparar uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa mediante a adição de um veículo aquoso ou oleoso. Cada uma dessas 25 composições pode compreender também um ou mais aditivos, como agentes de dispersão ou umidificação, agentes de suspensão e conservantes. Excipientes adicionais (por ex., enchimentos, adoçantes, saborizantes ou agentes colorantes) também podem ser incluídos nessas composições. As composições líquidas das composições farmacêuticas adequadas para a administração via oral podem ser preparadas, embaladas e vendidas tanto em forma líquida como em forma de produto seco que possa ser reconstituído com água ou outro veículo adequado antes de ser utilizado.

Um comprimido contendo um ou mais compostos de agentes ativos aqui descritos pode ser fabricado mediante qualquer processo padrão já conhecido pelos especialistas na matéria, como, por exemplo, mediante a compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais adjuvantes ou ingredientes acessórios. Os comprimidos podem opcionalmente ser recobertos ou surcados, podendo ser formulados para oferecer liberação lenta ou controlada dos agentes ativos.

Os adjuvantes ou ingredientes acessórios para serem usados nas composições podem incluir qualquer ingrediente farmacêutico comumente aceito na especialidade, como aglutinantes, enchimentos, lubrificantes, desintegrantes, diluentes, surfactantes, estabilizantes, conservantes, saborizantes, agentes colorantes, entre outros. Os aglutinantes são usados geralmente para facilitar a coesão do comprimido e garantir que ele permaneça intacto após a compressão. Aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido, polissacarídeos, gelatina, glicol de polietileno, glicol de propileno, ceras, além de borrachas naturais e sintéticas. Enchimentos adequados incluem dióxido de silicone, dióxido de titânio, alumina, talco, caolina, celulose em pó e celulose microcristalina, bem como materiais solúveis, como manitol, ureia, sacarose, lactose, dextrose, clorídeo de sódio e sorbitol. Os lubrificantes são úteis para facilitar a fabricação do comprimido, incluindo óleos vegetais, glicerina, estereato de magnésio, estereato de cálcio e ácido esteárico. Os desintegrantes, que são úteis para facilitar a desintegração do comprimido, geralmente incluem amidos, argilas, celuloses, alginas, borrachas e polímeros de ligação cruzada. Os 5 diluentes, que são geralmente incluídos para dar corpo ao comprimido, pode incluir fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caolina, manitol, clorídeo de sódio, amido seco e açúcar em pó. Os surfactantes adequados para serem usados na composição segundo a presente invenção podem ser 10 agentes ativos de superfície aniônica, catiônica, anfotérica ou não-iônica. Os estabilizantes podem ser incluídos nas composições para inibir ou suavizar as reações que provocam a descomposição dos agentes ativos, como as reações oxidativas.

As formas de dosagem sólidas podem ser formuladas para 15 proporcionar uma liberação retardada dos agentes ativos, como pela aplicação de uma cobertura. As coberturas de liberação retardada são conhecidas na especialidade, sendo que as formas de dosagem que as contêm podem ser preparadas mediante qualquer método conhecido adequado. Esses métodos geralmente significam 20 que, após a preparação da forma de dosagem sólida (por ex. , um comprimido ou comprimido oval), aplica-se uma composição de cobertura com liberação retardada. A aplicação pode ser feita mediante métodos como borrifo sem ar, revestimento em cama fluidizada, uso de um instrumento de cobertura, entre outros.

2 5 Os materiais que podem ser usados na cobertura de liberação

retardada podem ser poliméricos por natureza, como material celulósico (por ex. , celulose butirato ftalato, hidroxipropil metilcelulose ftalato e etilcelulose carboximetil) , bem como polímeros e copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico e

3 0 ésteres dos mesmos. As formas de dosagem sólidas segundo a presente invenção também podem ser de liberação prolongada (isto é, liberando os agentes ativos ao longo de um considerável período de tempo), podendo ser ou não também de liberação retardada. As 5 composições de liberação prolongada são conhecidas na especialidade e geralmente são preparadas dispersando uma droga dentro de uma matriz com material gradualmente degradável ou hidrolisável, como um plástico insolúvel, um polímero hidrofílico ou um composto gorduroso. Alternativamente, uma 10 forma de dosagem sólida pode ser recoberta com esse material.

As composições para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas, as quais também podem conter agentes adicionais, como antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, gerando composições 15 isotônicas com o sangue do receptor em questão. As composições podem incluir suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, as quais contêm agentes de suspensão e agentes de espessamento. Essas composições para administração parenteral podem ser apresentas em recipientes de dose unitária ou múltipla como,

2 0 por exemplo, em ampolas e frascos lacrados, podendo ser

armazenadas em condição de secamento congelado (Iiofilizadas), requerindo apenas a adição do transportador líquido estéril, por exemplo, água (para injeção), imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser 25 preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.

As composições a serem utilizadas segundo os métodos da presente invenção também podem ser administradas transdermicamente, sendo que os agentes ativos são incorporados

3 0 em uma estrutura laminada (geralmente denominada "adesivo") que é adaptada para permanecer em íntimo contato com a epiderme do receptor por um período de tempo prolongado. Normalmente, esses adesivos estão disponíveis como uma "droga em adesivo" de uma única camada ou então como adesivos de múltiplas camadas, sendo 5 que agentes ativos estão contidos em uma camada diferente da camada do adesivo. Ambos os tipos de adesivos também contêm geralmente uma camada de reforço e um forro que é removido antes de aderi-lo à pele do receptor. Os adesivos para a aplicação de drogas transdérmicas também podem conter um

depósito localizado sob a camada de reforço que é separado da pele do receptor por meio de uma membrana semi-permeável e uma camada adesiva. A aplicação de drogas transdérmicas pode ocorrer através da difusão passiva ou pode ser facilitada mediante um eletrotransporte ou iontoforese.

As composições para a aplicação retal incluem supositórios

retais, cremes, pomadas e líquidos. Os supositórios podem ser apresentados como os agentes ativos em combinação com um transportador geralmente conhecido na especialidade, como o glicol de polietileno. Tais formas de dosagem podem ser

2 0 estipuladas para desintegrar rapidamente ou por um período prolongado, sendo que o tempo para completar a desintegração pode ir de um período curto, como cerca de 10 minutos, a um período prolongado, como cerca de 6 horas.

As composições tópicas podem se apresentar em qualquer

2 5 forma adequada e já conhecida na especialidade para a aplicação

de agentes ativos à superfície do corpo, incluindo dermicamente, bucalmente e sublingualmente. Exemplos comuns de composições tópicas incluem pomadas, cremes, géis, pastas e soluções. As composições para administração tópica na boca

3 0 também incluem pastilhas. Em certas configurações, os compostos e composições aqui descritos podem ser aplicados através de um dispositivo médico. Essa aplicação geralmente pode ser feita utilizando qualquer dispositivo médico inserível ou implantável, incluindo, mas não se limitando a, stents, catéteres, catéteres de balão, shunts ou bobinas. Em uma configuração, a presente invenção provê dispositivos médicos, como os stents, cuja superfície está recoberta com um composto ou composição como as aqui descritas. O dispositivo médico desta invenção pode ser usado, por exemplo, em qualquer aplicação para tratar, prevenir ou de outra forma afetar o curso de uma doença ou condição, como as que são aqui descritas.

Em outra configuração da invenção, composições farmacêuticas contendo um ou mais agentes ativos aqui descritos são administradas intermitentemente. A administração da dose terapeuticamente eficaz pode ser alcançada de maneira contínua como, por exemplo, com uma composição de liberação prolongada, ou pode ser alcançada de acordo com o regime de dosagem diária desejado como, por exemplo, com um, dois, três ou mais administrações por dia. Por "período de suspensão" entende-se a suspensão da liberação prolongada contínua ou administração diária da composição. O período de tempo de suspensão pode ser maior ou menor do que o período de liberação prolongada contínua ou administração diária. Durante o período de suspensão, o nível dos componentes da composição no tecido relevante está consideravelmente abaixo do máximo nível obtido durante o tratamento. A duração recomendada para o período de suspensão depende da concentração da dose eficaz e da forma da composição utilizada. O período de suspensão pode ser de pelo menos 2 dias, pelo menos 4 dias ou pelo menos 1 semana. Em outras configurações, o período de suspensão é de pelo menos 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses ou mais. Quando uma composição de liberação prolongada é usada, o período de suspensão deve ser estendido para levar em consideração a o maior tempo de 5 alojamento da composição no corpo. Alternativamente, a frequência de administração da dose eficaz da composição de liberação prolongada pode ser reduzida de forma similar. Um cronograma intermitente de administração de uma composição da invenção pode continuar até que o efeito terapêutico desejado, 10 e eventualmente o tratamento da doença ou distúrbio, seja alcançado.

A administração da composição consiste em administrar um agente farmaceuticamente ativo como aqui descrito ou administrar um ou mais agentes farmaceuticamente ativos aqui 15 descritos em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais (por ex. , coadministração). Consequentemente, considera-se que os agentes farmaceuticamente ativos aqui descritos podem ser administrados m uma combinação fixa (por ex., uma só composição farmacêutica

2 0 que contenha ambos agentes ativos). Alternativamente, os agentes farmaceuticamente ativos podem ser administrados simultaneamente (por ex. , composições separadas administradas ao mesmo tempo). Em outra configuração, os agentes farmaceuticamente ativos são administrados seqüencialmente (por 25 ex. , administração de um ou mais agentes farmaceuticamente ativos seguida da administração separada de um ou mais agentes farmaceuticamente ativos). Um especialista na matéria reconheceria que o método mais recomendado de administração possibilitará efeito terapêutico desejado. A aplicação de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição conforme descreve a invenção pode ser obtida via administração de uma dose terapeuticamente eficaz da composição. Consequentemente, em uma configuração, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para tratar a fibromialgia. Em outra configuração, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para tratar um sintoma da fibromialgia. Em outra configuração diferente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para tratar a dor crônica generalizada. Em outras conf iguraçõeêS-' adicionais, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para tratar dores musculares, dores nas articulações ou dores neurológicas. Em ainda outra configuração, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para tratar a fadiga.

Os agentes ativos incluídos na composição farmacêutica estão presentes em uma quantidade suficiente para aplicar' em um paciente uma quantidade terapêutica de um agente ativo in vivo na ausência de sérios efeitos tóxicos. A concentração do agente

2 0 ativo na composição da droga irá depender das taxas de

absorção, de inativação e de excreção das drogas, bem como de outros fatores conhecidos pelos especialistas. Deve-se ressaltar que os valores de dosagem também irão variar dependendo da intensidade da condição a ser aliviada. Deve-se 25 compreender, ainda, que para qualquer indivíduo em particular, os regimes específicos de dosagem devem ser ajustados com o tempo de acordo com as necessidades individuais e o parecer profissional da pessoa que esteja administrando ou supervisando a administração das composições, sabendo que os intervalos de

3 0 dosagem aqui apresentados são somente para efeitos exemplificadores e não pretendem limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. 0 agente ativo pode ser administrado de uma só vez ou pode ser dividido em uma série de doses menores a serem administradas em diferentes momentos.

A quantidade terapeuticamente eficaz conforme descreve a

invenção pode ser determinadas com base no peso corporal do receptor. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser descrita em termos de uma dose fixa. Em ainda outras configurações, a quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos aqui descritos pode ser descrita em termos de concentração de plasma pico alcançada pela administração dos agentes ativos. Naturalmente, entende-se que a quantidade terapêutica poderia ser dividida em uma série de dosagens fracionadas para serem administradas no decorrer do dia. 0 intervalo de dosagem eficaz de sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculado com base no peso do nucleosídeo mãe a ser aplicado. Se um sal ou pró-droga exibir atividade em si, a pode-se estimar que a dosagem eficaz como acima descrito, usando o peso do sal ou da pró-droga, ou por outros meios conhecidos pelos especialistas na matéria.

Considera-se que as composições da invenção contendo um ou mais agentes ativos aqui descritos serão administradas em quantidades terapeuticamente eficazes a um mamífero, preferentemente a um humano. A dose eficaz de um composto ou 25 composição para o tratamento de qualquer uma das condições ou doenças aqui descritas pode ser facilmente determinada mediante o uso de técnicas convencionais, observando os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Seria de se esperar que a quantidade eficaz das composições varie segundo o peso, sexo, 30 idade e história clínica do indivíduo. Naturalmente, outros fatores também podem influenciar a quantidade eficaz da composição a ser aplicada, incluindo, mas não se limitando a: doença específica em questão, grau de disseminação ou intensidade da doença, reação individual do paciente, composto 5 particular administrado, modo de administração, características de biodisponibilidade da preparação administrada, regime de dosagem escolhido e uso de medicamentos concomitantes. Recomenda-se que o composto seja administrado por um período suficiente para aliviar os sintomas indesejados e os sinais 10 clínicos associados à condição que esteja sendo tratada. Os métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos pelos especialistas na matéria. Vide, por exemplo, Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principies of Internai Medicine 13 ed., 1814-1882, aqui incorporado como referência.

Em certas configurações, uma quantidade terapeuticamente

eficaz de droxidopa compreende cerca de 10 mg a cerca de 3 g. Essa quantidade terapeuticamente eficaz representa uma quantidade de droxidopa que seria provista em uma dose única quando usada como parte de uma combinação conforme descreve a 20 invenção. Entende-se que quando a droxidopa é provista como sal, éster, amida ou outra forma farmaceuticamente aceitável, a quantidade da forma farmacêutica da droxidopa pode variar na medida que seja necessária para aplicar uma quantidade terapeuticamente eficaz da droxidopa. Além disso, como a 25 quantidade terapeuticamente eficaz da droxidopa é provista como uma quantidade para uma dose única, as quantidades de dosagem indicadas aqui não necessariamente representam a quantidade máxima de droxidopa que pode ser administrada no decorrer de um período de 24 horas, já que é possível que várias doses da combinação possam ser indicadas para o tratamento de várias condições.

Em outras configurações, a quantidade terapeuticamente 5 eficaz da droxidopa pode representar intervalos variáveis, sendo que o intervalo apropriado poderia ser determinado com base na intensidade da condição que esteja sendo tratada e no ou nos compostos adicionais com os quais a droxidopa esteja sendo combinada. Em configurações específicas, uma quantidade LO terapeuticamente eficaz da droxidopa compreende cerca de 10 mg a cerca de 2 g, cerca de 10 mg a cerca de 1 g, cerca de 20 mg a cerca de 9 00 mg, cerca de 3 0 mg a cerca de 850 mg, cerca de 40 mg a cerca de 800 mg, cerca de 50 mg a cerca de 7 50 mg, cerca de 6 0 mg a cerca de 700 mg, cerca de 7 0 mg a cerca de 650 mg,

L5 cerca de 80 mg a cerca de 600 mg, cerca de 90 mg a cerca de 550 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg ou cerca de 100 mg a cerca de 3 00 mg.

Em outras configurações adicionais, uma quantidade terapeuticamente eficaz da droxidopa pode ser ainda maior, como 20 quando ela é provista como uma formulação de liberação prolongadas, estendida ou contínua. Conforme entende-se na especialidade, tais formulações oferecem uma maior quantidade de droga em uma única forma de dosagem, a qual vai liberando a droga lentamente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da 25 droxidopa para ser utilizada em uma formulação desse tipo pode ser calculada em vista das quantidades eficazes descritas acima e da frequência determinada da dosagem que poderia de outra forma ser necessária para tratar uma condição dada.

A quantidade terapeuticamente eficaz do ou dos compostos

3 0 adicionais que são combinados com a droxidopa conforme descreve a invenção pode ser determinada em relação com a quantidade de droxidopa incluída na forma de dosagem e a razão desejada de entre a droxidopa e o ou os composto adicionais. Uma das vantagens da presente invenção é que ela proporciona uma grande 5 flexibilidade na formulação das combinações. Por exemplo, os efeitos conservantes provistos pelo ou pelos compostos adicionais podem possibilitar o uso da droxidopa em menor quantidade e ainda assim alcançar, ou melhorar, os efeitos terapêuticos alcançados usando somente a droxidopa. De maneira 10 similar, é possível aumentar os efeitos terapêuticos da droxidopa usando uma quantidade do ou dos compostos adicionais menor do que a dosagem normalmente recomendada para o ou os compostos adicionais.

Em uma configuração, a razão entre a droxidopa e o ou os 15 compostos adicionais está compreendida no intervalo de cerca de 500:1 a cerca de 1:10. Em outras configurações, a razão entre a droxidopa e o ou os compostos adicionais está compreendida no intervalo de cerca de 250:1 a cerca de 1:5, cerca de 100:1 a cerca de 1:2, cerca de 80:1 a cerca de 1:1, cerca de 50:1 a

2 0 cerca de 2:1 ou cerca de 20:1 a cerca de 3:1.

O ou os compostos adicionais combinados com a droxidopa conforme descreve a invenção podem ser incluídos em uma quantidade normalmente recomendada para usar os compostos isoladamente em outras indicações. No entanto, conforme 25 mencionado acima, é possível conforme descreve a invenção usar o ou os compostos adicionais em quantidades menores do que as normalmente recomendadas, particularmente em relação aos inibidores da DDC, inibidores da COMT, inibidores da colinesterase e inibidores da MAO. Em certas configurações, uma

3 0 quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da DDC, inibidor da COMT, inibidor da colinesterase e inibidor da MAO a ser combinado com a droxidopa está compreendida no intervalo de cerca de 1 mg a cerca de 2 00 mg. Claramente, esse intervalo é exemplificativo e pode variar dependendo da quantidade de droxidopa incluída na combinação e da razão desejada dos compostos na combinação, de acordo com o descrito acima.

Conforme mencionado anteriormente, a droxidopa também pode ser combinada com outros agentes ativos que podem oferecer efeitos complementares para o tratamento da fibromialgia (por ex. , antidepressivos, antiinflamatórios, relaxantes musculares, antibióticos, estabilizadores do humor, antipsicóticos, antagonistas 5-HT2 e 5-HT3, agonistas do receptor 5-HTlA, analgésicos, cafeína; ligandos do receptor MMDA, s-adenosilmetionina; zopiclona; clormezanona; proglumetacina; 5-OH-Ltriptofano; gabapentina, pregabalina e tamoxifena). Esses agentes ativos complementares podem ser incluídos em quantidades normalmente receitadas para seus usos respectivos.

V. Artigos de fabricação

A presente invenção também inclui um artigo de fabricação que oferece uma composição contendo um ou mais dos agentes ativos aqui descritos. 0 artigo de fabricação pode incluir um frasco ou outro recipiente que contenha uma composição adequada para ser usada segundo a presente invenção junto com qualquer transportador, seja em forma seca ou líquida. Em particular, o artigo de fabricação pode consistir em um kit que inclua um frasco com uma composição preparada conforme descreve a invenção. Nesse kit, a composição pode ser aplicada em uma série de combinações. Por exemplo, a composição pode consistir em uma dosagem única contendo todos os agentes ativos. Alternativamente, quando mais de um agente ativo for provisto, a composição pode.consistir em dosagens múltiplas, cada Hma delas contendo um ou mais agentes ativos, sendo que as dosagens' devem ser administradas conjuntamente, em sucessão ou em outro breve 5 intervalo de tempo. Por exemplo, as dosagens podem ser de formas sólidas (por ex., comprimidos, comprimidos ovais, cápsulas, entre outros) ou formas líquidas (por ex., frascos), cada uma delas compreendendo um único agente ativo, mas sendo provistas em cartelas, envelopes, entre outros,, para serem administradas 10 conjuntamente.

0 artigo de fabricação também traz instruções em forma de etiqueta no recipiente e/ou em- forma de folheto incluído na caixa onde o., recipiente é embalado, de forma tal a preparar o método da invenção. As instruções também podem ser impressas na 15 caixa onde o frasco é embalado. As instruções contêm informações como dosagem suficiente e informação de administração, permitindo que o indivíduo ou trabalhador de campo administre a composição farmacêutica. Considera-se que um trabalhador de campo seja qualquer médico, . enfermeiro, técnico, cônjuge ou 20 outro cuidador que possa administrar a composição. A composição farmacêutica também pode ser auto-administrada pelo indivíduo.

SEÇÃO EXPERIMENTAL -A presente invenção será agora descrita com referência

específica a vários exemplos. Os seguintes exemplos não pretendem limitar a invenção, sendo provistos em caráter de configurações exemplificadoras.

3 0 EXEMPLO 1 Tratamento eficaz da dor crônica mediante a administração de droxidopa em combinação com carbidopa

0 tratamento da fibromialgia através da redução da sensibilidade à dor crônica usando droxidopa em combinação com carbidopa foi investigado usando o modelo de Constrição Crônica (CCI) . Foram usados ratos Wistar machos pesando de 160 a 200 gramos, sendo que a CCI foi induzida usando os métodos descritos em Bennett e Xie (Pain, 33(1): 87-107). Especificamente, após a anestetização usando pentobarbital (50 mg/kg, 5 ml/kg, i.p.), o nervo ciático foi exposto na altura do meio da coxa e três ligaturas (sutura de seda 4-0), distantes cerca de 1 mm uma da outra, foram atadas de forma frouxa ao redor do nervo. Os animais foram então alojados individualmente em gaiolas com piso acolchoado durante sete dias antes dos testes de medição da alodínia mecânica. No dia do teste, os ratos foram colocados em gaiolas invertidas Plexiglas sobre uma rede de malha metálica, aclimatando-se previamente por 20 a 30 minutos. A alodínia mecânica foi avaliada de acordo com a reação a um Supertip #12 (IITC, USA) aplicado entre as malhas da rede, perpendicularmente à superfície central da planta da pata traseira esquerda. A ponteira foi aplicada gradualmente com suficiente força para causar uma suave torção do filamento contra a pata. Uma reação positiva à pressão tátil aplicada, observada pela brusca remoção da pata, foi gravada automaticamente por um anestesiômetro eletrônico Von Frey (229OCE ELECTROVONFREY®, IITC, USA).

Os ratos foram pré-selecionados (clara presença de alodínia) para experimentação somente nos casos em que a reação nociceptiva sete dias após a ligação do nervo (pré-tratamento) foi reduzida em 10 gramos de força relativa à reação da pata individual antes da ligação do nervo (pré-ligação) . 0 tratamento foi realizado com 1) 5 ml/kg de um veículo farmacêutico (2% TWE EN® 80 e 0,9% NaCl), 2) 400 mg/kg de droxidopa e 20 mg/kg de carbidopa, ou 3) 18 mg/kg de 5 fluoxetina. Os tratamentos foram administrados por injeção IP a grupos de 10 animais e o nível de alodínia foi determinado 60 minutos após a dosagem.

A alodínia foi calculada de acordo com a seguinte fórmula:

% Inibição = Δ Tratamento/Δ Não-tratamento x 100%.

onde Δ Tratamento é a mudança no nível de pressão tátil sobre o pré-tratamento após a ligação [(pós-tratamento) - (prétratamento)] e Δ Não-tratamento é a mudança no nível de pressão 15 tátil sobre a pré-ligação antes do tratamento [(pré-ligação) (pré-tratamento)]. Realizou-se uma ANOVA unidirecional seguido por um teste-t a efeitos de comparação entre os grupos tratados com a substância do teste e o grupo de controle do veículo. A atividade foi considerada significativa a P<0,05.

2 0 Os ratos de todos os grupos desenvolveram uma marcada

alodínia após o procedimento CCI, com uma alteração média na reação tátil superior a 20 para cada grupo (intervalo de 12,7 a

2 6,3), conforme apresentado no Quadro I. Os animais do grupo de tratamento do veículo não apresentaram mudanças no nível de 25 alodínia observado pré e pós-tratamento (p>0><7). A inibição porcentual da alodínia foi significativamente diferente entre os três grupos, de acordo com a ANOVA (p<0,0001). Os animais tratados com fluoxetina não foram significativamente diferentes dos ratos tratados com o veículo. No entanto, os animais 30 tratados com 400 mg/kg de droxidopa mais 20 mg/kg de carbidopa mostraram níveis significativamente menores de alodínia ao

serem comparados com animais tratados com o veículo (p<0,0001).

A inibição porcentual de alodínia nos três grupos se ilustra na FIG. 1. Quadro I

Tratamento N B.W. (1) (2) Pré- (1)- (3) Pós- (3)- ..Inibição Pré- Tratamentp (2) Tratamento (2) ;(%> Ligação 1 199 24.7 7.8 16.9 8.6 0.8 4.7 2 191 25.1 12.4 12 .7 9.1 -3.3 -26.0 3 187 27.4 5.6 21.8 6.6 1 4.6 4 203 34.4 12.1 22 .3 8.5 -3.6 -16.1 Veículo - 5 205 31. 6 6.3 25.3 10.5 4.2 16.6 2% TWEEJU® 6 215 24.4 11 13 .4 5.2 -5.8 -43.3 80, 0,9% 7 201 29.4 10.5 18.9 7.6 -2.9 -15.3 NaCl 8 208 30.6 7 23 .6 7.4 0.4 1.7 9 184 29.4 9.7 · : 19.7 10.1 " 0 .4 2 . 0 10 205 32.9 7.7 25.2 13 5.3 21.0 Média 29.0 9.0 20.0 8.7 -0.4 -5.0 SEM 1.1 0.8 1.4 0.7 1.1 6.3 1 218 25.6 10.1 15 .5 26.3 16.2 104.5 2 178 28.8 7.7 21.1 32 .1 2'4:4 115.6 3 190 31.9 6.7 25.2 23 .4 16.7 66.3 4 184 30.8 11.8 19 26 .2 14.4 75.8 5 178 28.5 6.6 21.9 22.9 16.3 74.4 Droxidopa 6 211 32.9 8.6 24.3 11.4 2.8 11.5 7 212 25.3 6.3 19 20.1 13 . 8 72 .6 8 180 29.6 6.6 23 12.6 6 26.1 9 196 28.9 11.4 17.5 22 .3 10.9 62 .3 10 197 31.5 8.8 22 .7 19 .7 10.9 48.0 Média 29.4 8.5 20.9 21.7 13 .2 65.7 SEM 0.8 0.6 1.0 2.0 1.9 10.0 1 177 30.3 9.1 21.2 14.4 5.3 25.0 2 204 31.5 11.2 20.3 12 .4 1.2 5.9 3 186 25.5 8.2 17 .3 11.2 3 17 .3 4 201 24.7 9.1 15.6 9.7 0.6 3.8 5 210 31.7 5.4 26.3 7 1.6 6.1 Fluoxetina 6 198 32.0 7.4 24.6 10.4 3 12 .2 7 176 25.7 12 13 .7 6.5 -5.5 -40.1 8 190 24.2 8.2 16 8.8 0.6 3.8 9 225 31.1 8.7 22 .4 6 -2 . 7 -12.1 10 191 34.1 9.5 24.6 5.9 -3.6 -14. 6 Média 29.1 8.9 20.2 9.2 0.4 0.7 SEM 1.2 0.6 1.4 0.9 1.1 5.9 Conforme o observado Quadro 1 e ilustrado na FIG. 1, tratamento segundo a invenção provocou inibição total alodínia em vários animais de teste. A inibição porcentual média usando o método da invenção foi de quase 66%. Contrariamente, o tratamento usando o veículo de controle provocou um aumento médio da alodínia de 5%. Dois animais de teste tratados com o 5 veículo mostraram 16,6% e 21% de inibição, mas outros animais tratados com o veículo mostraram aumentos da alodínia de 15,3%, 16,1%, 26,0%, e até mesmo 43,3%. De maneira similar, o tratamento com fluoxetina provocou uma inibição média de alodínia de menos de 1%. Novamente, um animal de teste tratado

com a fluoxetina exibiu uma inibição de alodínia de 25%; no entanto, outros animais tratados com fluoxetina exibiram aumentos de alodínia de ate 40,1%.

EXEMPLO 2

Propriedades farmacocinéticas das combinações de droxidopa

As propriedades farmacocinéticas das combinações de droxidopa úteis para os métodos da invenção foram avaliadas em ratos machos Sprague Dawley. Foram estabelecidos quatro grupos de teste com quatro ratos em cada grupo. Ao Grupo 1 foi ^20 administrada droxidopa isolada como grupo de base. Ao Grupo 2 foi administrada droxidopa em combinação com o inibidor da COMT entacapone. Ao Grupo 3 foi administrada droxidopa em combinação com o inibidor da colinesterase piridostigmina. Ao Grupo 4 foi administrada droxidopa em combinação com o MAOI nialamida. Para

2 5 cada grupo, a droxidopa ou combinação de droxidopa foi

formulada com um veículo formado por uma solução de água contendo 1% de carboximetilcelulose com 0,2% de emulsificador TWEEN 80. Os pesos da droxidopa, entacapone, piridostigmina, nialamida e do veículo provisto nas várias formulações são

3 0 exibidos no Quadro 2. As concentrações calculadas para cada componente são indicadas separadamente no Quadro 3. As quantidades de entacapone, piridostigmina e nialamida usadas nas formulações 2 a 7 foram provistas como doses "baixas" e doses "altas" com base na descrição existente na literatura de 5 intervalos de dosagem geralmente aceitos para suas respectivas indicações conhecidas.

Quadro 2

Formulação Componentes da formulação - peso (g)

Veículo Droxidopa Entacapone Piridostigmina Nialamida

1 13 .87 g 0.280 g 2 13 . .65 g 0.280 g 0.0084 g 3 13 . .60 g 0.280 g 0.0842 g 4 13 , .53 g 0.280 g 0. .0028 g 13 . .60 g 0.280 g 0. . 0563 g 6 13 , .61 g 0.280 g 0. .0028 g 7 13 , .70 g 0.280 g 0. .0842 g 10

Quadro 3

Formulação Componentes da formulação - concentração (mg/g) Droxidopa Entacapone Piridostigmina Nialamida

_ 19.81

mg/g

2

20.11 0,603 mg/g mg/g 20. 08 mg/g

20.30

mg/g

20.20

mg/g

20.15

mg/g

20.04

mg/g

6.031 mg/g

0.203 mg/g 4.042 mg/g

0.202 mg/g 5.985 mg/g

Os ratos de cada grupo receberam uma dose única por gavagem de droxidopa isolada ou de droxidopa combinada, sendo 5 que o tempo da dosagem foi gravado como tempo = 0. A dosagem se baseou no peso do animal e foi ajustada para oferecer a todos os animais de teste uma dose de droxidopa de aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal. Foram coletadas amostras sanguíneas (cerca de 100 μΜ a aproximadamente 5, 15 e 3 0

0 minutos e a aproximadamente 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dosagem. Tanto a dosagem como a coleta sanguínea foram realizadas com uma cânula intravenosa introduzida através da veia jugular. As amostras sanguíneas foram extraídas com uma seringa heparinizada de 1 mL (carregada com uma solução de 5 uL 15 de heparina [1000 U/raL]) e transferida posteriormente a uma microcentrífuga.

Foi adicionada acetonitrila (100 uL) contendo 0,2% de ácido fórmico a 25 uL de cada amostra de plasma em um tubo de microcentrí fuga. Foi adicionado padrão interno (5 μΐ. de 4 μg/mL 20 3,4-dihidroxibenzilamina (DHBA) em acetonitrila), sendo que as amostras foram misturadas com vórtex e centrifugadas para precipitar a proteína. O sobrenadante foi transferido a um frasco de auto-amostra com uma abertura e injetado no aparelho Cromatografo Líquido - Espectrômetro de Massa (LC-MS) Applied Biosystems API 4000, realizando interface com o aparelho Cromatógrafo Líquido de Alta Pressão (HPLC) Agilent 100. Os 5 dados foram coletados e processados usando o programa de computador Analyst. O aparelho de auto-amostra foi resfriado a

4 2C , sendo o volume de injeção da amostra de 5 uL. A cromatografia foi realizada em uma coluna Waters Atlantis dC18 (25 cm x 4.6 mm, 5 μτη) com o auxílio de uma pré-coluna. 0 solvente foi água contendo 0,2% de ácido fórmico e a taxa de fluxo foi estabelecida em 0,8 mL/min.

A concentração de droxidopa no plasma dos ratos de teste após a administração da droxidopa isolada ou combinada conforme descreve a invenção é apresentada no Quadro 4. Como padrão, 15 também foi avaliada a concentração de droxidopa no plasma dos ratos que receberam a droga veículo sem a presença de droxidopa ou combinações de droxidopa, não havendo sido detectada droxidopa após um período de 24 horas no plasma dos ratos que receberam o veículo isolado. Da mesma forma, não foi detectada 20 droxidopa em nenhum animal antes de realizar a dosagem de droxidopa ou de combinações de droxidopa. Conforme se observa no -Quàdro 4, a concentração de droxidopa no plasma alcançou a concentração máxima para todas as formulações em um período de aproximadamente 1 a 2 horas após a dosagem.

25

Quadro 4

Concentração média de droxidopa no plasma (ug/mL) por

tempo de pós-dosagem Formulação 0,083 0,25 h 0,5 h Ih 2 h 4 h 8 h 24 h h

1 0. .401 3 . .996 7 , .869 11.336 10 .548 3 .391 0. .610 0.001 2 0. .328 3 . .245 8. .641 12.050 8. 772 4.795 3 . .054 0.005 3 0. .189 2. .799 6 . .775 8.440 9. 270 3 .425 1. .853 0. 010 4 0. .459 3 . .570 7 . .941 10.054 8. 650 2.976 1. .795 0.005 0. .456 4 . .033 7 . .341 8.380 5. 989 2 .429 0. .431 0.002 6 0. .493 2. .867 6 . .807 8.579 6. 065 1.829 0. .297 0.000 7 0. ,311 3 . .017 6 . .506 7.886 6. 381 2.380 1. .535 0 .113 A administração de combinações de droxidopa terminou afetando a concentração de norepinefrina no plasma em 5 comparação com a administração de droxidopa isolada. A concentração média de norepinefrina no plasma a 2 horas de pósdosagem com as várias formulações testadas é apresentada no Quadro 5. A formulação 0 indica a administração do veículo isolado sem droxidopa ou combinação de droxidopa da invenção e 10 provê uma base comparativa de níveis de norepinefrina no plasma em um animal não-tratado.

Quadro 5

Formulação Concentração de

norepinefrina no plasma (pg/pL)

Õ 0.711

1 3.320

2 3.358

3 6.359 4 . OOO 2 .290 2 .182 2 .674

Conforme observado no Quadro 5, a administração da droxidopa isolada fez com que a concentração de norepinefrina 5 no plasma aumentasse em 5 vezes aproximadamente. O tratamento com droxidopa em combinação com o composto inibidor da COMT causou um aumento ainda maior da concentração de norepinefrina no plasma. O tratamento com droxidopa em combinação com uma dose relativamente baixa do composto inibidor da colinesterase LO também causou um aumento da concentração de norepinefrina no plasma com relação ao tratamento com droxidopa isolada; porém, a concentração de norepinefrina no plasma foi menor com relação ao tratamento com droxidopa isolada ao usar uma combinação de droxidopa com uma dose relativamente alta do composto inibidor L5 da colinesterase. A concentração de norepinefrina no plasma após o tratamento de ambas as combinações de droxidopa com o composto MAOI menor com relação ao tratamento com droxidopa isolada.

Os valores médios para várias propriedades 20 farmacocinéticas das combinações da invenção usadas no estudo acima são apresentadas no Quadro 6. Especificamente, o Quadro 6 indica a eliminação terminal da meia-vida (T1/2) das formulações administradas, a concentração máxima observada (cmax) dos agentes ativos em cada formulação, o tempo para alcançar a 25 concentração máxima observada (Tmax) / a área sob a curva

4

5

6 7 concentração-tempo do plasma a partir do tempo zero até o último instante medido (AUCall) , bem como o volume de distribuição observado no estado estacionário (Vz_F_obs). Devese observar que para modelos extravasculares, a fração de dose 5 absorvida não pode ser estimada. Portanto, a propriedade Vz_F_obs para esses modelos é na verdade Volume/F, sendo que F é a fração de dose absorvida.

Quadro 6

íulação Tl/2 <h> C T (h) AUC „ (h Vz_F_obs max max ali (mL/kg) (ug/mL) pg/mL) 1 1.4 11.4 1.25 44.4 5270.4 2 1.86 12.4 1.125 71.1 5016 .4 3 2 . 64 10.2 1.38 52.3 8854.1 4 1.93 10.1 1.25 51.2 5900.8 1.79 8.4 1 30.5 8763 .6 6 1.41 8.6 1 27 . 2 8030.0 7 3 .77 8.1 0.875 42.0 16404.1 10

Conforme observado anteriormente, quando a droxidopa é combinada com certos agentes ativos adicionais, a combinação pode aumentar a meia-vida da droxidopa, sendo que esse aumento pode ser observado em uma série de vias, como por um efeito no 15 metabolismo de uma droga, pelo volume de distribuição da droga ou pela combinação de ambos. Por exemplo, o aumento da meiavida que provém da combinação com o entacapone indica atividade periférica que bloqueia o metabolismo da droxidopa à 3-OMdroxidopa (sua principal metabolita), aumentando, assim, o tempo de permanência da droxidopa no corpo. De forma similar, um aumento do volume de distribuição indica uma diminuição da quantidade da droga disponível aos órgãos de eliminação, o que 5 pode afetar ainda mais a meia-vida. 0 aumento da meia-vida associado à dose relativamente elevada de nialamida é surpreendente, já que os MAOIs não são normalmente considerados uma via metabólica importante para a droxidopa, sendo provavelmente o resultado de um aumento inesperado no volume LO aparente de distribuição. De forma similar, a combinação com a piridostigmina também surpreendentemente provoca um aumento da meia-vida da droxidopa, apesar de que os compostos de colinesterase geralmente não deveriam afetar o metabolismo da droxidopa. A meia-vida da droxidopa quando administrada L5 isoladamente ou em combinação com entacapone, piridostigmina ou nialamida se ilustra graficamente na FIG. 2.

Muitas modificações e outras configurações da invenção aqui apresentada virão à mente de um especialista na matéria que rege esta invenção, sem prejuízo dos conceitos apresentados !0 nas descrições precedentes. Portanto, é necessário entender que a invenção não deve ser limitada às configurações apresentadas e que modificações e outras configurações pretendem ser incluídas no escopo das reivindicações anexas. Embora este documento utilize termos específicos, os mesmos são usados com

2 5 sentido genérico e descritivo e não com propósitos de limitação.

Claims (28)

1. Método para tratar a Síndrome de Sensibilidade Central, caracterizado pelo fato de que método consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de droxidopa a um indivíduo que sofra de uma Síndrome de Sensibilidade Central.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Síndrome de Sensibilidade Central é escolhida a partir do grupo que consiste em fibromialgia, dor miofascial crônica, síndrome de fadiga crônica, síndrome da perna inquieta e síndrome do intestino irritável.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo esteja sofrendo de fibromialgia e apresente um sintoma escolhido a partir do grupo que consiste em dor crônica, alodínia, hiperalgesia, fadiga, transtornos do sono e depressão, e onde a quantidade terapeuticamente eficaz seja suficiente para reduzir ou eliminar o sintoma.

4. Método da acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo esteja sofrendo de fibromialgia e tenha apresentado anteriormente um sintoma escolhido a partir do grupo que consiste em dor crônica, alodínia, hiperalgesia, fadiga, transtornos do sono e depressão, e onde a quantidade terapeuticamente eficaz seja suficiente para prevenir a reaparição do sintoma.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir ou eliminar a dor associada à fibromialgia.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dor associada à fibromialgia é reduzida em pelo menos 50%.

7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dor associada à fibromialgia é reduzida em pelo menos 60%.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir ou eliminar a depressão associada à fibromialgia.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender administrar também um ou mais agentes ativos adicionais escolhidos a partir do grupo que consiste em compostos inibidores da DOPA decarboxilase, inibidores da catecol-O-metiltransferase, inibidores da colinesterase, antidepressivos, antiinflamatórios, relaxantes musculares, antibióticos, estabilizadores do humor, antipsicóticos, antagonistas receptores de serotonina, agonistas receptores de serotonina, analgésicos, estimulantes, ligandos do receptor NMDA, s-adenosil-metionina, zopiclona, clormezanona, proglumetacina, 5-OH-L-triptofano, gabapentina, pregabalina, tamoxifena, além de combinações dos mesmos.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais compostos inibidores da DOPA decarboxilase a partir do grupo que consiste em benserazida, carbidopa, difluorometildopa, α-metildopa, além de combinações dos mesmos.

11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais inibidores da catecol-O-metiltransferase a partir do grupo que consiste em entacapone, tolcapone, nitecapone, além de combinações dos mesmos.

12. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais inibidores da colinesterase escolhidos a partir do grupo que consiste em piridostigmina, donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenônio, edrofônio, demarcarium, tiafisovenina, fenserina, cinserina, além de combinações dos mesmos.

13. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais inibidores da monoamina oxidase escolhidos a partir do grupo que consiste em isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, lazabemida, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatone, harmala, brofaromina, benmoxina, 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina, 5-metoxi-oímetiltriptamina, além de combinações dos mesmos.

14. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais antidepressivos escolhidos a partir do grupo que consiste em inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina, inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de norepinefrina e dopamina, além de combinações dos mesmos.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os antidepressivos são escolhidos a partir do grupo que consiste em fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, trazodona, venlafaxina, duloxetina, milnaciprana, nefopam, bupropiona, além de combinações dos mesmos.

16. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais são formulados na mesma composição farmacêutica com a droxidopa.

17. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais são administrados em uma composição farmacêutica separada da droxidopa.

18. Método para reduzir, eliminar ou prevenir a dor associada à fibromialgia, caracterizado pelo fato de que o método consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de droxidopa a um paciente que sofra de fibromialgia.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dor associada à fibromialgia é reduzida em pelo menos 50%.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dor associada à fibromialgia é reduzida em pelo menos 60%.

21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender também administrar um ou mais agentes ativos adicionais escolhidos a partir do grupo que consiste em compostos inibidores da DOPA decarboxilase, inibidores da catecol-O-metiltransferase, inibidores da colinesterase, antidepressivos, antiinflamatórios, relaxantes musculares, antibióticos, estabilizadores do humor, antipsicóticos, antagonistas receptores de serotonina, agonistas receptores de serotonina, analgésicos, estimulantes, ligandos do receptor NMDA, s-adenosil-metionina, zopiclona, clormezanona, proglumetacina, 5-OH-L-triptofano, gabapentina, pregabalina, tamoxifena, além de combinações dos mesmos.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais compostos inibidores da DOPA decarboxilase escolhidos a partir do grupo que consiste em benserazida, carbidopa, difluorometildopa, oí-metildopa, além de combinações dos mesmos.

23. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais inibidores da catecol-Ometiltransferase escolhidos a partir do grupo que consiste em entacapone, tolcapone, nitecapone, além de combinações dos mesmos.

24. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais inibidores da colinesterase escolhidos a partir do grupo que consiste em piridostigmina, donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenônio, edrofônio, demarcarium, tiafisovenina, fenserina, cinserina, além de combinações dos mesmos.

25. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais inibidores de monoamina oxidase escolhidos a partir do grupo que consiste em isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, lazabemida, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatone, harmala, brofaromina, benmoxina, 5-metoxi-N,Ndimetiltriptamina, 5-metoxi-a-metiltriptamina, além de combinações dos mesmos.

26. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o ou os agentes ativos adicionais compreendem um ou mais antidepressivos escolhidos a partir do grupo que consiste em inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina, inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de norepinefrina e dopamina, além de combinações dos mesmos.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os antidepressivos são escolhidos a partir do grupo que consiste em fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, trazodona, venlafaxina, duloxetina, milnaciprana, nefopam, bupropiona, além de combinações dos mesmos.

28. Kit útil para o tratamento de uma Síndrome de Sensibilidade Central, caracterizado pelo fato de que consiste em um recipiente contendo uma ou mais doses terapeuticamente eficazes de droxidopa e um conjunto de instruções que descrevem um método para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de droxidopa a um indivíduo que sofra de uma Síndrome de Sensibilidade Central.