KR20100014392A

KR20100014392A - 섬유근통 치료용 드록시도파 및 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100014392A
Application number: KR1020097019143A
Authority: KR
Inventors: 마이클 제이. 로버츠; 사이몬 페더
Original assignee: 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2010-02-10
Also published as: US8008285B2; BRPI0808647A2; CA2680272A1; AU2008226541A1; NZ579368A; EP2468271B1; US20110259786A1; US20080221170A1; EP2468271A1; CN101657193A; JP2010520885A; MX2009009624A; ES2500053T3; AU2008226541B2; EP2134335A1; EP2134335B1; WO2008112562A1; ES2480966T3

Abstract

본 발명은 섬유근통이나 전신 통증 및/또는 피로를 초래하는 그외 질병이나 병태의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 드록시도파를 단독으로 포함하거나, 또는 본 발명에 방법에 사용할 수 있는 1종 이상의 다른 활성 제제와 조합하여 드록시도파를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다. 치료 방법은 만성 통증, 이질 통증, 통각 과민, 피로, 수면 장애 및 우울증과 같은 섬유근통의 징후로 인식되는 다양한 증상들을 치료, 예방, 경감 또는 제거하는 것을 포함할 수 있다.

Description

섬유근통 치료용 드록시도파 및 약학 조성물{DROXIDOPA AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF FOR THE TREATMENT OF FIBROMYALGIA}

본 발명은 섬유근통과 같은 중추 과민 증후군(Central Sensitivity Syndrome)을 치료하기 위한 드록시파의 단독 사용 또는 드록시파와 1종 이상의 부가 성분과의 조합 사용에 관한 것이다.

드록시도파는 도파 데카르복실라제(DDC)의 작용을 통해 노르에피네프린으로 바로 변환되는 노르에피네프린의 공지된 합성 아미노산 전구체이다. 드록시파는 일반적으로 기립성 저혈압(OH: orthostatic hypotension)의 치료에 사용되고 있으며, 항파킨슨제로 분류될 수 있지만, (1) 생체에 널리 분포되어 있는 방향족 L-아미노산 데카르복실라제의 작용에 의해 1-노르에피네프린으로 직접 변환되어, 노르에피네프린을 공급하는 작용, (2) 혈관-뇌 장벽을 통해 뇌로 이동하는 제한된 투과성, (3) 중추 신경계와 말초 신경계에서 감소된 노르에피네프린-활성화성 신경 기능을 특이적으로 회복시키는 작용, 및 (4) 다양한 조직들에서 아드레날린 수용체를 통해 작용하는 노르에피네프린으로서의 다양한 작용 등의, 다양한 약리학적 활성들이 드록시도파에서 관찰되었다.

섬유근통은 또한 섬유근통 증후군(FMS)이라고도 하는, 전신성 고등 감각 자 극 인지가 특징인 만성적인 통증 질환 또는 병태로서, 근육, 근막 및 관절에서의 전신 쑤심, 통증, 경직 뿐만 아니라 연조직 압통으로 나타난다. 가장 공통적으로 나타나는 통증 부위는 목, 등, 어깨, 골반 이음뼈 및 손이지만, 다른 신체 부위에서도 나타날 수 있다. 섬유근통 환자는 이질 통증(무해한 자극에 대한 통증) 및 통각 과민(통증성 자극에 대한 민감성 증가) 두가지 형태의 통증 인지에 이상을 나타낸다. 다른 증상으로는 전형적으로 전신 피로, 수면 장애 및 우울증이 있다.

섬유근통은 다발성 압통점과 증상들이 총체적으로 나타나는 것이 특징이다. 섬유근통의 통증은 중증이며, 전신성이고, 만성이며, 다양한 강도로 신체 전체 부위로 이동하는 것으로 알려져 있다. 섬유근통 통증은 심부 근육 통증, 욱신거리는 통증, 경련성 통증, 찌르는 듯한 통증 및 쑤시는 듯한 통증으로 나타낸다. 저림, 따끔거림 및 타는 듯한 느낌 등의 신경성 통증도 종종 나타나며, 환자의 불쾌감도 추가된다. 통증의 중증도 및 경직성은 보통 아침에 심하며, 악화 요인으로는 차가운 기후/습한 기후, 비강장성 수면(non-restorative sleep), 신체적 정신적 피로, 과도한 신체 활동, 신체 무기력, 불안 및 스트레스가 있다.

섬유근통 관련 피로는 본인을 쇠약하게 하고 가장 단순한 일상 활동에도 지장을 줄 수 있다. 때로는, 섬유근통 관련 피로는 환자의 정신적 및 육체적인 기능을 제한할 수도 있다. 또한, 많은 섬유근통 환자들은 숙면, 편안한 수면, 강장성 수면을 방해하는 연관된 수면 장애를 가지고 있다. 연구를 통해, 섬유근통 환자에게는 4단계 숙면에 특이적이고 독특한 이상이 있다는 것이 확인되었다. 섬유근통 환자에서는, 수면 중에, 숙면을 취하는 시간을 제한하는 잠에서 깨는 것 같은 뇌 활동의 연발이 계속적으로 나타난다. 섬유근통과 관련있는 부가적인 증상으로는, 과민성 장 및 방광, 두통과 편두통, 하지 불안 증후군(주기성 사지 운동 장애), 기억 및 집중력 장애, 피부 과민과 발진, 안구 건조, 입안 건조, 불안, 우울증, 귀울림, 현기증, 저혈압, 시각 장애, 레이노드 증후군, 신경 증상 및 협동 체제 손상 뿐만 아니라 그외 증상들을 포함할 수 있다.

현재, 섬유근통에 특이적인 진단 테스트는 알려져 있지 않다. 따라서, 진단은 일반적으로 환자의 병력, 자가 진단 증상, 신체 검사 및 미국 류마티스 협회(ACR)의 표준 기준을 기초로한 정확한 매뉴얼의 "압통점" 검사로 이루어진다. ACR 지침서에 따르면, FMS는 신체 사지 모두와 척추에 3달 이상 동안의 통증 존재를 수반한다. 또한, 18곳의 "압통점" 중 적어도 11곳 이상에서 촉진에 의한 통증이 나타난다. 섬유근통 환자가 정확한 진단을 받기까지는 평균적으로 5년이 걸리며, 많은 섬유근통 증상들은 다른 병태의 증상들과 중첩된다. 아울러, 동반 이환(예, 류마티스 관절염 또는 루푸스)이 존재하면 섬유근통 진단은 하지 않는다.

섬유근통의 병인 및 병태생리 특성은 알려져 있지 않지만, 일반적으로 중추 신경계가 관여하는 것으로 생각하고 있다. 대부분의 연구자들은 섬유근통이 신경내분비/신경전달물질의 조절 이상으로 진행되는 중추 장애라는 것에 동의하고 있다. 섬유근통 환자들은 종종 중추 신경계에서의 비정상적인 감각 처리과정으로 인해 통증이 증폭되는 경험을 하게 된다. 아울러, 연구를 통해, 섬유근통 환자에서의, 척수에 물질 P 수준 증가, 뇌의 시상 영역으로의 혈류 감소, HPA 축 기능 저하, 세로토닌과 트립토판의 수준 감소 및 사이토카인 기능 이상 등의, 다발적인 생 리적 이상이 확인되었다. 최근 연구에서는, 섬유근통의 유전적 감수성 가능성도 제기되었다.

섬유근통의 치료는 흔히 다면적이고, 전형적으로 병태 자체를 치료하기 보다는 관련 증상들을 완화시키는 것을 목적으로 한다. 진통제, 항염증제 및 근육 이완제와 같은 약물은 통증 완화에 좋을 수 있다. 또한, 항우울제도 처방될 수 있다. 대체 요법으로는, 물리 치료, 마사지 치료, 근막이완술, 물 치료, 빛 에어로빅(light aerobic), 식이 조절, 지압, 열 또는 냉 적용, 침술, 요가, 이완 운동, 호흡 테크닉, 아로마테라피, 인지 치료(cognitive therapy), 바이오피드팩, 허브, 영양 보충, 정골 요법(osteopathic manipulation) 및 카이로프랙틱(chiropractic manipulation)을 포함한다.

섬유근통 처치를 위한 전술한 모든 방법들에도 불구하고, 섬유근통에 대한 효과적인 약물 치료 연구는 진행중에 있다. 광범위하게 다양한 화합물에 대해 많은 연구들이 수행되었으며, 이러한 연구들은 미국 특허 6,610,324에 더욱 언급되어 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 종래에 조사한 약물들 모두 증상 완화 이상의 섬유근통의 장기적인 치료에 특히 유용하지 않은 것으로 나타나, 섬유근통의 효과적인 약물 치료 필요성이 여전히 존재하고 있다.

발명의 개요

본 발명은 중추 과민 증후군(CSS)에 해당되는 섬유근통 또는 그외 병태 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 일반적으로 드록시도파 단독을 또는 드록시도파와 1종 이상의 추가적인 약학 활성 화합물의 조합을 포함한다.

일 측면에서, 본 발명은 섬유근통 치료 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 섬유근통 환자에게 드록시도파를 약학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.

특정 예에서, 치료는 섬유근통을 앓고 있으며 만성 통증, 이질 통증, 통각 과민, 피로, 수면 장애 및 우울증과 같이 섬유근통을 나타내는 것으로 알려진 증상을 보이는 개체에 대한 것일 수 있다. 이러한 예로, 치료 방법은 증상을 경감 또는 제거하는 것을 포함할 수 있다.

다른 예에서, 치료는 섬유근통을 앓고 있으며 만성 통증, 이질 통증, 통각 과민, 피로, 수면 장애 및 우울증과 같이 섬유근통을 나타내는 것으로 알려진 증상을 이전에 보였던 개체에 대한 것 일 수 있다. 이러한 예로, 치료 방법은 증상의 재발 예방을 포함할 수 있다.

구체적인 예에서, 본 발명의 방법은 섬유근통을 앓고 있는 환자를 치료하여 섬유근통과 관련있는 통증을 경감 또는 없애는 것을 포함한다. 바람직하기로는, 이러한 섬유근통 관련 통증은 적어도 40% 감소된다. 섬유근통에 효과적인 치료는 따라서 섬유근통 관련 통증의 효과적인 경감에 의해 입증할 수 있다.

다른 예에서, 본 발명의 방법은 섬유근통을 앓고 있는 환자를 치료하여 섬유근통과 관련있는 우울증을 경감 또는 없애는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 활성 제제의 다양한 조합을 제공하며, 이러한 조합은 CSS, 구체적으로 섬유근통의 치료에 특히 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 약학 활성 화합물의 조합을 제공하며, 이러한 조합은 CSS, 특히 섬유근통의 치료 방법에 이용할 수 있다. 특정 예에서, 1종 이상의 다른 약학 활성 화합물은 섬유근통 관련 증상들을 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 포함한다. 예로, 그러한 추가적인 약학 활성 화합물은 항우울제(예, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 트리사이클릭 화합물, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 노르에피네프린과 도파민 재흡수 저해제), 항염증제, 근육 이완제, 항생제, 감정 안정제, 정신병 치료제, 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 수용제 작용제, 통증 완화제, 자극제, NMDA 수용체 리간드, s-아데노실-메티오닌, 조픽클론, 클로르메자논, 프로글루메탁신, 5-OH-L-트립토판, 가바펜틴, 프레가발린 및 타목세핀을 포함할 수 있다. 구체적인 예로, 본 발명은 드록시도파를, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 세르트랄린, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 데시프라민, 트라조돈, 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 네포팜, 부프로피온 및 이의 조합과 같은, 1종 이상의 항우울제와 조합하여 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 드록시도파를 드록시도파의 활성에 대한 보완 활성을 가진 1종 이상의 부가적인 활성 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근통의 치료 방법을 포함한다. 일 특정예에서, 본 발명은 드록시도파와, 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 저해성 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근통의 치료 방법을 포함한다. 바람직하기로는, DOPA 데카르복실라제 저해성 화합물은 벤세라지드(benserazide) 및 카르비도파(carbidopa)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 예에 있어서, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 저해성 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근통의 치료 방법을 포함한다. 바람직하기로는, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 저해성 화합물은 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone) 및 니테카폰(nitecapone)과 같은, 특정 화합물 군으로부터 선택된다.

다른 예에 있어서, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 콜린에스테라제 저해성 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근통의 치료 방법을 포함한다. 바람직하기로는, 콜린에스테라제 저해성 화합물은 피리도스티그민(pyridostigmine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 탁크린(tacrine), 네오스티그민(neostigmine), 메트리포네이트(metrifonate), 피소스티그민(physostigmine), 암베노늄(ambenonium), 데마르카륨(demarcarium), 티아피소베닌(thiaphysovenine), 펜세린(phenserine), 에드로포늄(edrophonium), 심세린(cymserine) 및 이의 조합과 같은, 특정 화합물 군으로부터 선택된다.

또다른 예에 있어서, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 모노아민 옥시다제 저해성 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근통의 치료 방법을 포함한다. 바람직하기로는, 모노아민 옥시다제 저해성 화합물은 셀레길린(selegiline), 목클로베미드(moclobemide) 및 라자베미드(lazabemide)과 같은, 특정 화합물 군으로부터 선택된다.

드록시도파가 1종 이상의 부가적인 활성 제제와 조합되었을 때, 병용-투여는 다양한 방법을 통해 수행될 수 있다. 예로, 드록시도파 및 부가적인 활성 제제는 동일한 약학 조성물로 있을 수 있다. 다른 예로, 드록시도파 및 부가적인 활성 제제는 개별 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 예로, 개별 조성물은 동시에 또는 서로 근접하게 투여할 수 있다. 또는, 개별 조성물은 병용-투여된 활성 제제의 효과를 최적화하는데 바람직할 수 있는, 상이한 시간대에 투여될 수 있다.

다른 예에서, 본 발명은 섬유근통과 관련있는 통증의 경감, 제거 또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 치료학적 유효량의 드록시도파를 포함하는 약학 조성물을 섬유근통을 앓고 있는 것으로 진단받은 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 방법은 본원에 언급된 것과 같은 1종 이상의 부가적인 활성 제제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 드록시도파를 1회분 이상의 약학적으로 유효한 양을 포함하는 용기 및 드록시도파를 치료학적 유효량으로 섬유근통과 같은 중추 과민 증후군을 앓고 있는 개체에게 투여하기 위한 방법이 설명되어 있는 설명서 세트를 포함하는 키트와 같은, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 키트를 포함한다.

발명의 상세한 설명

이하, 본 발명은 다양한 예를 들어 더욱 상세하게 설명된다. 이러한 예들은 설명이 완전하고 완벽하게, 당업자에게 발명의 범위를 충분하게 전달하기 위해, 제공된다. 실제, 본 발명은 수많은 여러가지 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 기술된 예로 한정되는 것으로 해석되진 않아야 하며, 이러한 예들은 본 발명의 상세한 설명이 해당 법적 요건을 만족시키기 위해 제공된다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수형 "하나(a, an)", "상기(the)"는 문맥상 명확하게 언급된 경우를 제외하고는, 언급 대상의 복수형을 포함한다.

I. 활성 제제

본 발명은 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 이용한 섬유근통의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 일반적으로 드록시도파를 활성 제제로서 포함한다. 특정 예에서, 약학 조성물은 1종 이상의 다른 활성 제제를 포함할 수 있다.

A. 드록시도파

본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 일반적으로 활성 제제로서 트레오-3-(3,4-디하이드록시페닐)세린을 포함하며, 이는 하기 식 (1)로 제공된 구조를 가지며, 보통 드록시도파로 알려져 있다.

(1)

또한, 드록시도파는 트레오-β,3-디하이드록시-L-타이로신, (-)-(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로피온산 및 트레오-도파세린으로 알려져 있으며, 통상 용어는 DOPS, 트레오-DOPS 및 L-DOPS이다. 화합물은 광학적으로 활성일 수 있으며, L-트레오-DOPS, D-트레오-DOPS, L-트레오-DOPS 및 D-트레오-DOPS등의, 다양한 형태로 제공될 수 있다. 또한, 화합물은 라세믹 형태로 존재할 수 있다. L-트레오 이성질체는 일반적으로 본 발명에 있어 바람직하지만, 본 발명은 또한 드록시도파의 다른 형태를 포함하는 조성물 및 방법을 망라한다. 따라서, 본 명세서에서, 용어 "드록시도파"는 임의의 분리된 또는 정제된 이성체(예, L-트레오 이성질체) 뿐만 아니라 드록시도파의 라세믹 형태도 망라하는 것으로 의도된다.

본 발명에 있어 유용한 드록시도파는, 드록시도파의 L-이성질체를 분리하는데 특히 유용한 방법 등의, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예로, 미국 특허 3,920,728; 미국 특허 4,319,040; 미국 특허 4,480,109; 미국 특허 4,562,263; 미국 특허 4,699,879; 미국 특허 5,739,387; 및 미국 특허 5,864,041을 참조하며, 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

또한, 본 발명은 드록시도파의 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 포함한다. 일 예로, 본 발명은 에스테르 연결의 가수분해성 분해 또는 효소적 분해에 의한 드록시도파의 탈카르복시화를 서행 또는 지연시킬 수 있는, 드록시도파 에스테르의 사용을 포함한다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 드록시도파의 에스테르는 카르복실 에스테르 기 상의 수소를 임의의 적합한 에스테르-형성 기로 치환함으로써 만들 수 있다. 예로, 미국 특허 5,288,898을 참조하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함되고, 상기 문헌에는, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, n-펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, n-헥실 에스테르 등의, N-메틸페닐세린의 다양한 에스테르가 기술되어 있다. 본 발명은 상기한 에스테르 뿐만 아니라 그외 에스테르를 포함한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 에스테르-형성 기의 다른 예들은 미국 특허 5,864,041에 기술되어 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

B. 부가적인 활성 제제

전술한 바와 같이, 특정 예에서, 본 발명의 방법에 따라 이용하는 조성물은 드록시도파 뿐만 아니라 1종 이상의 활성 제제를 포함할 수 있다. 섬유근통 치료를 위해 드록시도파와 조합할 수 있는 바람직한 다양한 활성 제제는 하기에 기술되어 있다. 물론, 이러한 설명들은 드록시도파와 조합할 수 있는 추가적인 활성 제제의 범위를 제한하는 것으로 검토되어서는 안된다. 오히려, 본원에 구체적으로 기술된 화합물 이외에도, 추가적인 활성 제제, 특히 섬유근통 치료나 섬유근통 관련 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 동정되는 화합물들을 사용할 수 있다.

일 특정 예에서, 드록시도파와 조합하여 사용되는 활성 제제는 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제(DDC) 저해제를 포함한다. DDC는 레보도파(L-DOPA 또는 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌) 및 5-하이드록시트립토판(5-HTP)의 탈카르복시화를 촉매하여, 각각 도파민 및 세로토닌을 만든다. 유사하게, DDC는 드록시도파의 노르에피네프린의 변환을 촉매한다. 중추 신경계내에서의 변환에 초점을 맞춰 CNS에서의 드록시도파의 농도를 증가시키기 위해, DDC 저해제는 전술한 변환을 방지하며, 전구 약물(예, 드록시도파)과의 조합에 유용하다.

DDC의 활성을 저해 또는 감소시키는 것으로 전형적으로 인지되는 임의의 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 DDC 저해제의 비제한적인 예로는, 벤세라지드, 카르비도파, 디플루오로메틸도파, α-메틸도파 및 이의 조합을 포함한다.

다른 예로, 드록시도파와 조합 사용되는 활성 제제는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(예, 일반적으로 "COMT 저해제"라고 함)의 기능을 일정 부분 이상 저해하는 1종 이상의 화합물을 포함한다. 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제는 S-아데노실-L-메티오닌의 메틸기의, 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 및 드록시도파 등의 다양한 카테콜 화합물(예, 카테콜라민)로의 전환을 촉매한다. COMT 효소는 카테콜아민의 신경외 불활성화(extraneuronal inactivation)에 중요하며, 카테콜 구조를 가진 약물이며, 일반적으로 카테콜아민 및 이의 대사산물의 대사에 관여하는 가장 중요한 효소 중 하나이다. 이는 말초 및 중추 신경계 등의 대부분의 조직에 존재한다.

COMT의 저해제는 이의 반감기를 증가시킴으로써 카테콜 화합물의 대사와 제거를 느리게 한다. 따라서, COMT 저해제는 천연 카테콜 화합물의 수준을 증가시키는 기능을 할 수 있을 뿐만 아니라 투여된 카테콜 화합물(예, L-β-3,4-디하이드록시페닐알라닌 (L-DOPA), 도파민 바로 전 전구체, 일반적으로 파킨슨병의 증상 치료에 사용됨)의 약물 동태성을 변형시킬 수 있다. COMT의 저해제(예, 화합물 엔타카폰)는 말초에서 작용할 수 있지만, 그외의 것(예, 톨카폰)은 혈관-뇌 장벽을 통과하여 중추 및 말초에서 작용할 수 있다.

COMT 저해제로서 일반적으로 인지되는 임의의 화합물을 본 발명에서 부가적인 활성 제제로서 사용할 수 있다. 본 발명에서 섬유근통 치료를 위해 드록시도파와 조합하여 사용할 수 있는 COMT 저해제의 비제한적인 예로는, 엔타카폰(COMTAN^®)으로 불리는 [(E)-2-시아노-N,N-디에틸-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)프로펜아미드]; 톨카폰(TASMAR^®)이라고도 하는 4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논; 및 니테카폰이라고도 하는 3-(3,4-디하이드록시-5-니틀로페닐)메틸렌-2,4-펜탄디온이 있다. 전술한 예 외에도, 미국 특허 6,512,136 (이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에, 또한 본 발명에서 COMT 저해제로서 사용할 수도 있는, 다양한 치환된 2-페닐-1-(3,4-디하이드록시-5-니틀로페닐)-1-에타논 화합물이 기술되어 있다. 이처럼, 미국 특허 4,963,590; GB 2 200 109; 미국 특허 6,150,412; 및EP 237 929에는 각각 본 발명에서 이용할 수 있는 COMT 저해성 화합물의 그룹들이 기술되어 있으며, 전술한 문헌들 각각의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 다른 예에 있어서, 드록시도파와 조합 사용되는 활성 제제는, 콜린에스테라제의 기능을 부분적으로 저해할 수 있는, 1종 이상의 화합물을 포함한다. 상기한 콜린에스테라제 저해성 화합물은 또한 항콜린에스테라제 화합물이라고도 할 수 있다. 콜린에스테라제 저해성 화합물은 가역적이거나 또는 비가역적일 수 있다. 본 발명은 바람직하기로는 가역적인 콜린에스테라제 저해제(경쟁적 또는 비경쟁적 저해제 중 어느 하나)로 간주할 수 있는 임의의 화합물을 망라한다. 비가역적인 콜린에스테라제 저해제는 일반적으로 살충제(예, 디아지논 및 세빈) 및 화학 무기(예, 타빈 및 사린)으로서의 용도가 있으며, 이는 본 발명에서는 바람직하지 않다.

콜린에스테라제 저해제는, 일반적으로 아세틸콜린에스테라제와 같은 아세틸콜린의 분해에 관여하는 화합물의 활성을 감소 또는 방지함으로써, 아세틸콜린(또는 콜린성 작용제)의 수준을 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 콜린에스테라제 저해제는 아세틸콜린의 분리를 자극하거나, 아세틸콜린 수용체의 분리를 강화시키거나, 또는 고나도트로핀 방출성 호르몬(GNRH)-유도성 성장 호르몬 분비를 강화시키는 것과 같은, 다른 작용 메카니즘을 가지고 있는 화합물을 포함할 수 있다. 아울러, 콜린에스테라제 저해제는 신경절 전달(ganglionic transmission)을 강화함으로써 작용할 수 있다.

콜린에스테라제 저해제(또는 항콜린에스테라제 화합물)인 것으로 일반적으로 인지하고 있는 모든 화합물은 본 발명에 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 제조에 드록시도파와 조합하여 사용할 수 있는 콜린에스테라제 저해제의 비제한적인 예로는, 피리도스티그민(MESTINON^® 또는 Regonol)이라고도 하는 3-디메틸카르바모일옥시-1-메틸피리디늄; 도네페질(ARICEPT^®)이라고도 하는 (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온; 리바스티그민(Exelon)이라고도 하는 (S)-N-에틸-3-((1-di메틸-아미노)에틸)-N-메틸페닐-카르바메이트; 갈란타민(REMINYL^® 또는 RAZADYNE^®)이라고도 하는 (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조퓨로[3a, 3, 2ef][2]벤즈아제핀-6-올; 탁크린(COGNEX^®)이라고도 하는 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘; 네오스티그민이라고도 하는 (m-하이드록시페닐)트리메틸암모늄 메틸설페이트 디메틸카르바메이트; 메트리폴레이트 또는 트리클로로폰이라고도 하는 1-하이드록시-2,2,2-트리클로로에틸포스폰산 디메틸 에스테르; 피소스티그민이라고도 하는 1,2,3,3A,8,8A-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로-[2,3-b]-인돌-5-올 메틸카르바메이트 에스테스; 암베노늄(MYTELASE^®)이라고 하는 [옥살릴비스(이미노에틸렌)]-bis-[(o-클로로벤질)디에틸암모늄]디클로라이드; 에드로포늄(ENLON^®)이라고도 하는 에틸 (m-하이드록시페닐) 디메틸; 데마르카륨(demarcarium); 티아피소베닌(thiaphysovenine); 펜세린(phenserine); 및 심세린(cymserine)을 포함한다.

보다 일반적으로, 본 발명에 있어서 콜린에스테라제 저해제로서 유용한 화합물은 카르바메이트 화합물, 특히 페닐 카르바메이트, 오가노포스페이트 화합물, 피페리딘 및 페난트린 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명은 미국 특허 출원번호 2005/0096387에 기술된 바와 같은 카르바모일 에스테르인 콜린에스테라제 저해제를 더 포함하며, 상기 특허 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

전술한 화합물 군과 구체적인 화합물들은, 본 발명에 따라 사용가능한 콜린에스테라제 저해제의 타입들을 예시하기 위해 제공되는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 실제, 본 발명은 하기 문헌들에 기재된 화합물 등의 다양한 추가적인 콜린에스테라제 저해제를 포함할 수 있으며, 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다: Brzostowska, Malgorzata, et al . "phenylcarbamates of (-)-Eseroline, (-)-N1-Noreseroline and (-)-Physovenol: Selective Inhibitors of Acetyl and, or Butyrylcholinesterase." Medical Chemistry Research . (1992) Vol. 2, 238-246; Flippen-Anderson, Judith L., et al. "Thiaphysovenol phenylcarbamates: X-ray Structures of Biologically Active and Inactive Anticholinesterase Agents." Heterocycles. (1993) Vol. 36, No. 1; Greig, Nigel H., et al . "Phenserine and Ring C Hetero-Analogues: Drug Candidates for the Treatment of Alzheimer's Disease." Medicinal Research Reviews. (1995) Vol. 15, No. 1, 3-31; He, Xiao-shu, et al. "Thiaphysovenine and carbamate Analogues: A New Class of Potent Inhibitors of Cholinesterases." Medical Chemistry Research. (1992) Vol. 2, 229-237; Lahiri, D.K., et al. "Cholinesterase Inhibitors, beta-Amyloid Precursor Protein and Amyloid β-Peptides in Alzheimer's Disease." Acta Neurologica Scandinavia. (December 2000) Vol. 102 (s176), 60-67; Pei, Xue-Feng, et al. "Total Synthesis of Racemic and Optically Active Compounds Related to Physostigimine and Ring-C Heteroanalogues from 3[-2'-(Dimethylamino0etheyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-1,3-dimentyl-1H-indol-2-ol." Helvetica Chimica ACTA. (1994) Vol.77; Yu, Qian-sheng, et al. "Total Syntheses and Anticholinesterase Activities of (3aS)-N(8)-Norphysostigmine, (3aS)-N(8)-Norphenserine, Their Antipodal Isomers, and Other N(8)-Substituted Analogues." J. Med . Chem. (1997) Vol. 40, 2895-2901; and Yu, Q.S., et al. "Novel Phenserine-Based-Selective Inhibitors of Butyrylcholinesterase for Alzheimer's Disease." Reprinted with permission from J. Med . Chem., May 20, 1999, 42, 1855-1861.

본 발명의 또다른 예에서, 드록시도파와 조합 사용되는 활성 제제는 모노아민 옥시다제의 기능을 일정 부분 이상 저해하는 1종 이상의 화합물을 포함한다. 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI)는 일반적으로 인체의 뇌 및 간에서 발견되는 효소로서, 전형적으로 탈아민화를 통해 모노아민 화합물을 분해시키는 작용을 하는, 모노아민 옥시다제의 활성을 저해함으로써 작용하는 것으로 이해된다.

모노아민 옥시다제 저해제에는 2가지 이소형 MAO-A 및 MAO-B가 있다. MAO-A 이소형은 신경전달물질로서 일반적으로 생성되는 모노아민(예, 세로토닌, 멜라토닌, 에피네프린, 노르에피네프린 및 도파민)을 선호적으로 탈아민화한다. 따라서, MAOI는 역사적으로 항우울제로서, 그리고 광장 공포 및 사회 불안과 같은 그외 사회 장애 치료용으로 기술되어 있다. MAO-B 이소형은 선호적으로 페닐에틴아민과 미량 아민(trace amine)을 탈아민화한다. 도파민은 이들 2가지 이소형에 의해 등량적으로 탈아민화된다. MAOI는 가역적 또는 비가역적일 수 있으며, 특이적인 이소형에 대해 선택적일 수 있다. 예로, MAOI 목클로베미드(또한 Manerix 또는 Aurorix라고 함)는 MAO-B 보다 MAO-A에 약 3배 이상 선택적인 것으로 알려져 있다.

MAOI로 일반적으로 인식되는 모든 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 제조에서 드록시도파와 조합하여 사용할 수 있는 MAOI의 비제한적인 예로는, 이소카르복사지드(MARPLAN^®); 목클로베미드(moclobemide)(Aurorix, Manerix, 또는 Moclodura); 페넬진(phenelzine)(NARDIL^®); 트래닐시프로민(tranylcypromine)(PARNATE^®); 셀리길린(selegiline)(ELDEPRYL^®, EMSAM^®, 또는 1-데프레닐(1-deprenyl)); 라자베미드(lazabemide); 니알라미드(nialamide); 이프로니아지드(iproniazid)(마르실리드(marsilid), 이프로지드(iprozid)d), 이프로니드(ipronid), 리비볼(rivivol), 또는 프로필니아지다(propilniazida)); 이프로클로지드(iproclozide); 톨록사톤(toloxatone); 하르말라(harmala); 브로파로민(brofaromine)(Consonar); 벤목신(benmoxin)(Neuralex); 및 5-MeO-DMT(5-메톡시-N,N-디메틸트랩타민과 같은 특정 트립타민) 또는 5-MeO-AMT(5-메톡시-α-메틸트립타민)과 같은 특정 트립타민류가 있다.

구체적인 예에서, 드록시도파와 조합하여 사용되는 활성 제제는 섬유근통의 치료, 또는 섬유근통과 관련있는 증상의 경감 또는 예방에 이용가능한 1종 이상의 화합물을 포함한다. 이전에 논의된 바와 같이, 섬유근통은 관절, 근육 및 근막의 통증, 피로, 수면 장애 및 우울증 등의 다양한 증상들에 의해 나타난다. 따라서, 본 발명의 부가적인 활성 제제는 섬유근통과 함께 존재하는 전술한 증상들 중 임의의 증상을 치료, 경감 또는 예방하는데 사용가능한 화합물을 포함할 수 있다.

특정 예에서, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 항우울제(이미 상기에서 언급한 MAOI 이외)의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근통의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 사용가능한 항우울제로는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 트리사이클릭, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(5-HT-NE 듀얼 재흡수 저해제), 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 노르에피네프린과 도파민의 재흡수 저해제(NDRI)를 포함한다. 본 발명에 유용한 특이적인 항우울제의 비제한적인 예로는, 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 데시프라민(desipramine), 트라조돈(trazodone), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 네포팜(nefopam)((+)-네포팜 포함), 및 부프로피온(bupropion)이 있다. 예로, 미국 특허 공개번호 2006/0019940을 참조하며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함되며, 이 문헌에는 노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 저해제로서 유용한 벤조옥사족신(benzoxazocine) 화합물을 기술하고 있으며, 이러한 화합물들은 본 발명에 사용가능하다.

다른 예로, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 항염증제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 섬유근통의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 사용가능한 항염증제로는 스테로이드계 항염증제와 비-스테로이드계 항염증제(NSAID)가 있다. 본 발명에 사용가능한 구체적인 항염증제로는, 비제한적으로, 프레드니손(prednisone), 코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니손, 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 아스피린, 나프록센(naproxen) 및 셀레브렉스(celebrex)와 같은 Cox-II 저해제를 포함한다.

다른 예로, 본 발명은 드록시도파와 1종 이상의 근육 이완제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 섬유근통의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 사용가능한 근육 이완제로는 벤조디아제핀 및 비-벤조디아제핀계 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용가능한 구체적인 근육 이완제로는, 비제한적으로, 디아제팜(diazepam), 알프라졸람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam), 트리아졸람(triazolam), 베클로펜(baclofen), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine), 단트롤렌(dantrolene), 메탁살론(metaxalone), 오르페나드린(orphenadrine), 판쿠리온(pancurion) 및 티자니딘(tizanidine)이 있다.

상기 화합물들과 화합물들의 클래스들은 섬유근통 치료를 위해 드록시도파와 조합하여 사용할 수 있는 활성 제제의 타입의 예에 불과하며, 본 발명을 한정하는 것으로 의도되진 않는다. 얼마간, 추가적인 다양한 활성 제제를 본 발명에서 드록시도파와 조합할 수 있다. 더욱이, 본 발명에서 섬유근통 치료를 위해 드록시도파와 2종 이상의 부가적인 활성 제제를 조합하는 것도 가능하다. 드록시도파와 조합할 수 있는 다른 활성 제제로는, 비제한적으로, 항생제(예, 라임병에 특이적인 항생제); 감정 안정화제(예, 리튬, 올라지핀(olanzipine), 베라파밀(verapamil), 퀘티아핀(quetiapine), 라모트리긴(lamotrigine), 카르바마제핀(carbamazepine), 발프로에이트(valproate), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 리스페리돈(risperidone), 아리피프라졸(aripiprazole) 및 지프라시돈(ziprasidone)); 항정신병 약물(예, 할로페리돌(haloperidol) 및 그외 부티로페논, 클로르프로마진(chlorpromazine), 플루페나진(fluphenazine), 페르페나진(perphenazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine) 및 그외 페노티아진(phenothiazine), 및 클로자핀(clozapine)); 세로토닌 수용체 길항제(5-HT2 및 5-HT3 길항제)(예, 온단세트론(ondansetron), 트로피세트론(tropisetron), 카텐세린(katenserin), 메티세르기드(methysergide), 시프로헵타딘(cyproheptadine) 및 피조티펜(pizotifen)); 세로토닌 수용체 작용제(5-HT1A 수용체 작용제)(예, 부스피론(buspirone)); 통증 완화제(예, 아세타미노펜(acetaminophen), 플루피르틴(flupirtine) 및 트라마돌(tramadol)); 자극제(stimulant)(예, 카페인(caffeine) 또는 모다피닐(modafinil)); NMDA (글루타메이트) 수용체 리간드(예, 케타민); s-아데노실-메티오닌; 조피클론(zopiclone); 클로르메자논(chlormezanone); 프로글루메타신(proglumetacin); 5-OH-L-트립토판; 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 및 타목세핀(tamoxefin)을 포함한다. 상기 화합물들은 화합물 클래스 및 구체적인 화합물로 기술되어 있지만, 화합물의 어떤 클래스 간에는 실질적으로 중복되는 것도 있다(예, 감정 안정화제, 항정신병 약물, 항우울제 및 세로토닌 수용체 길항제). 따라서, 화합물의 특정 클래스를 예시하는 구체적인 화합물들은 화합물의 다른 1종 이상의 클래스로 적절하게 식별할 수 있다. 즉, 상기 분류는 섬유근통 치료를 위해 드록시도파와 조합하여 사용가능한 화합물의 타입의 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

II. 치료 방법

본 발명은, 특정 예에서, 섬유근통 치료 방법을 제공한다. 다른 예로, 본 발명은 일반적으로 전형적으로 전신 통증 및/또는 피로를 초래하는 중추 과민 병리를 보이는 병태를 치료하는 방법을 더욱 제공한다. 이러한 병태는 중추 과민 증후군(CSS) 분류로 그룹화될 수 있으며, 섬유근통, 만성 근막 통증, 만성 피로 증후군, 하지 불안 증후군 및 과민성 장 증후군과 같은 장애를 포함한다.

본 발명의 명세서 전반적으로, 본 발명의 치료 방법은 섬유근통의 치료를 의미할 수 있다. 섬유근통의 치료는 본 발명의 바람직한 예이지만, 이러한 측면에서 기재된 내용들은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 오히려, 하기에 더욱 기술된 바와 같이, 본 발명은 전신 통증 및/또는 피로가 특징인 다양한 질환 또는 병태, 특히 CSS 카테고리로 전형적으로 인지되는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공할 수 있다.

본 발명의 방법은 일반적으로 중추 과민 병태나 일반적으로 전신 통증 및/또는 피로를 야기하는 병태를 앓고 있는 환자에게 드록시도파를 투여하는 단계를 포함한다. 구체적인 예로, 본 발명은 섬유근통의 증상을 보이거나, 섬유근통을 앓고 있는 것으로 진단받았던 환자에게 드록시도파를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 예로, 본 발명은 중추 과민 증후군 카테고리에 포함되는 한가지 이상의 병태를 앓고 있는 환자에게 드록시도파를 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 본 발명은 중추 과민 증후군으로 분류되는 병태의 치료 방법을 제공하는 것으로 기술할 수 있다. 특정 예에서, 본 발명은 섬유근통 치료 방법을 제공한다. 다른 예로, 본 발명은 섬유근통과 관련있는 증상의 치료, 경감 또는 예방 방법을 제공하는 것으로 기술될 수 있다. 특히, 본 발명은 섬유근통이나 CSS로 분류되는 다른 병태와 관련있는 만성 통증, 이질 통증, 통각 과민, 피로, 수면 장애 및 우울증의 치료, 경감 또는 예방 방법을 제공한다.

따라서, 특정 예에서, 본 발명의 방법은 섬유근통을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 포함한다. 특히, 환자는 전형적으로 섬유근통과 관련있는 전술한 바와 같은 증상을 앓고 있는 환자일 수 있으며, 치료는 증상의 경감 또는 제거를 포함할 수 있다. 이처럼, 환자는 종래에 섬유근통 증상을 앓았던 환자일 수 있으며, 치료는 증상의 재발 방지 또는 재발시 증상의 중증도 감소를 포함할 수 있다.

섬유근통의 실제 근본적인 요인이 완전히 파악된 것은 아니지만, 대부분의 연구자들은 섬유근통 신경내분비/신경전달인자 탈규제 등의 중추 신경계에서 진행성 장애와 관련있는 것으로 보고 있다. 특히, 섬유근통은 신경전달인자 세로토닌과 노르에피네프린의 수준 감소와 관련있어, 뇌에서의 신경전달인자의 수준을 증가시키기 위한 방법이 섬유근통 치료에 효과적일 수 있다. 세로토닌과 노르에피네프린은 후행 통증 경로의 중요한 매개체로서 인지되고 있기 때문에, 이들 신경인자의 수준 증가는 특히 섬유근통과 관련있는 통증을 완화시키는데 유용할 수 있다. 따라서, 섬유근통을 위한 조정에는 신경전달인자 재흡수 저해제가 포함되지만, 또한, 많은 재흡수 저해제들은 부적절한 부작용(예, 체중 변화, 수면 장애 및 성 기능장애)을 야기할 수 있다.

드록시도파는 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 DDC의 작용에 의해 노르에피네프린으로 변환된다. 드록시도파는, 전술한 변환 공정을 통해 노르에피네프린의 수준을 증가시킬 수 있는 능력이 있어, 중추 과민 병태, 특히 섬유근통을 치료하는데 유용한 것으로 생각된다. 섬유근통(및 그외 표제 CSS로 분류되는 병태)은 노르에피네프린 수준 감소와 연결되어 있기 때문에, 특히 CNS에서의 이용가능한 노르에피네프린의 양을 증가시키는 것이 상기한 병태 치료에 좋다. 예컨대, 몇가지 공개된 연구에서는, 자율 기능부전(즉, 기립성 저혈압)과 섬유근통 사이의 연결 가능성을 나타내었다. 이러한 연구에서는, 노르에피네프린 수준 감소와 섬유근통 간의 관계를 검증하였고, 따라서 노르에피네프린 수준 증가는 섬유근통 치료를 위한 것으로 나타낼 수 있다. Lowe, P., (1998) Cardiol . Rev . 6(3); 125-134, and Lowe, P. (1995), Lancet 345(8950): 623-624를 참조한다.

종래에 언급한 바와 같이, 섬유근통은 전신성 고등 감각 자극 인지가 특징인 만성적인 통증 질환이며, 근육, 근막 및 관절에서의 전신 쑤심, 통증, 경직 뿐만 아니라 연조직 압통이 나타난다. 섬유근통 환자에서는 이질 통증(무해한 자극으로 인한 통증) 및 통각 과민(통증성 자극에 대한 민감성 증가) 두가지 형태의 통증을 인지하는데 이상을 보인다. 따라서, 통증 완화와 효과적인 섬유근통 치료 간에 명확한 관련성이 있으며, 이러한 관련성은 문헌에 잘 기록되어 있다.

1998년 I.J. Russell (Am . J. Med . Sci ., 315(6): 377-384)의 연구에서는, 섬유근통 환자가 정상적으로는 아프지 않는 압력 자극에 대해 통증을 느끼기 때문에 이질 통증이라는 용어는 섬유근통과 적절한 연관성이 있다고 하였다. 따라서, 동물 실험의 통각(nociceptive) 신경전달인자가 섬유근통에서 일반적인 만성, 전신 통증의 인간 모델과 관련있는 것으로 결론내렸다. 통증과 섬유근통의 조합과 만성 통증의 효과적인 치료에 의해 입증되는 섬유근통의 치료 효과는 문헌들에서 추가적으로 뒷받침되었다. 2005년 Bomholt et al. (Brain Res ., 1044(2): 216-226) 연구에서는, 섬유근통과 같은 만성 통증 병태가 만성 통증의 증상을 악화시킬 수 있는 심각한 시상-뇌하수체-부신(HPA) 축 기능 이상과 관련있다고 하였다. 다른 2005년 Pedersen et al. (Psychopharmacology ( Berl ), 182(4): 551-561) 연구에서는, 항-통각이 지속적인 신경통 랫 모델에서 복수의 모노아민 트랜스포터 서브타입의 평행 저해(parallel inhibition)에 의해 선택적으로 강화된다고 하였다. 기능성 마기 공명 이미징(fMRI)를 사용한 2002년 Gracely et al. (Arthritis & Rheumatism, 46(5): 1333-1343) 연구에서는, 섬유근통이 인간의 뇌의 피질 및 피질밑에서의 통증 증대가 특징인 증거를 제기하였다. 1988년 Bennett, G.J. 및 Xie, Y.K. (Pain , 33(1): 87-107) 연구에서는, 만성 폐색 손상(CCI)을 통해 만든 랫의 말초 단발신경병증 모델이 인간이 경험하는 바와 비슷한 통증 감각 장애의 효과적인 모델이라고 하였다. 하기 실시예 1에서는 만성 통증 감소를 통해 섬유근통을 치료함에 있어 본 발명의 효과를 예시하기 위해 상기한 모델을 이용하였다.

따라서, 본 발명은 섬유근통과 관련있는 통증을 경감 또는 제거함으로써 섬유근통을 치료하는 능력이 특히 특징적이다. 이러한 통증으로는 만성 통증, 이질 통증 또는 통각 과민이 있을 수 있으며, 이들 모두 섬유근통과 일반적으로 관련있으며, 환자가 섬유근통을 앓고 있는지를 알 수 있는 명확한 표시로서 인지하고 있다. 구체적인 예에서, 본 발명의 방법은 통증을 약 30% 이상 감소시키는데 유용하다. 이러한 통증 감소는 알려진 통증 부위의 환자 반응 촉진을 측정하는 것과 같은, 객관적인 테스트에 의해 결정할 수 있다. 이처럼, 통증 감소는 치료 측면에서 환자의 전반적인 통증 레벨을 말하는 환자의 주관적인 기록으로서 평가할 수도 있다. 바람직하기로는, 본 발명의 방법은 통증을 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%까지 감소시키는데 유용하다. 구체적인 예에서, 통증은 본 발명에 따른 치료에 의해 완전히 없앨 수 있다.

다른 구체적인 예에서, 본 발명의 방법은 섬유근통과 관련있는 우울증을 감소 또는 제거하는데 특히 유용하다. 우울증과 섬유근통은 흔히 동시에 발생하는 것으로 쉽게 인식되어 있다. 섬유근통의 만성 통증 뿐만 아니라 효과적인 치료 부족이 우울증으로 진행시킬 수 있다. 그러나 또한, 신경전달인자의 수준과 우울증 및 섬유근통 간의 연결성에는, 공통되는 근본적인 요인이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명에서는, 섬유근통의 치료를 섬유근통과 흔히 연관되는 우울증 상태의 효과적인 경감 또는 제거에 의해 입증할 수 있는 것으로 확인하였다. 우울증 경감은 환자 본인이 기록한 향상으로서 나타낼 수 있다. 더욱이, 우울증 감소(그리고, 따라서 효과적인 섬유근통의 치료)는 또한, 기존에 우울했던 개체에 대한 객관적인 평가, 및 활동 증가, 다양한 자극에 대한 흥미 증가 등과 같은 우울증 감소를 나타내는 특정 표시 기록에 의해 나타낼 수 있다.

본 발명에서 제공되는 치료 방법은 드록시도파를 또는 드록시도파를 본원에 기술된 1종 이상의 다른 활성 제제와 조합하여 섬유근통을 앓고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 예에서, 상기 1종 이상의 다른 활성 제제는 드록시도파에 보존 효과(conserving effect)를 제공한다. 다른 예로, 상기 1종 이상의 다른 활성 제제는 드록시도파에 드록시도파의 작용에, 바람직하기로는 통증, 우울증, 피로, 저혈압 또는 수면 장애와 같은 섬유근통과 관련있는 한가지 이상의 증상을 치료 또는 예방하는데 보완적인 효과를 제공한다.

특정 예에서, 드록시도파는 하나 이상의 DDC 저해제와 조합된다. 이러한 조합은 특히 드록시도파의 효과를 노르에피네프린 수준을 증가시키는데 집중시키는데 유익하다. 벤세라지드 및 카르비도파와 같은 수많은 DDC 저해제들은 중추 신경계에 들어가지 않는다. 오히려, 이들 약물은 화합물(예, 레보도파 또는 드록시도파)이 활성 대사산물(예, 노르에피네프린)로 탈카크복실화되는 것을 방지하는 말초에서 체류한다. 따라서, non-CNS DDC 저해제는 드록시도파와 조합 투여되며, DDC 저해제는 말초에서 드록시도파의 탈카르복실화를 방지하므로, 따라서 더 많은 드록시도파가 무손상 CNS에 도입되게 한다. 일단 CNS 내부에서(그리고 DDC로부터 분리되어), 드록시도파는 노르에피네프린으로 변환될 수 있다. 즉, DDC 저해제와 드록시도파의 조합은 CNS 내부에 노르에피네프린을 제공하는 드록시도파의 유효한 능력을 증가시킬 수 있으며, 따라서 섬유근통 치료에 유효한 필수 드록시도파 투여량을 감소시킬 수 있다.

이전에 언급한 바와 같이, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제는 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 및 드록시도파 등의 카테콜아민 화합물의 대사에 직접 관여한다. 따라서, 드록시도파를 COMT 저해제와 조합 제공함으로써, 섬유근통에 작용하는 드록시도파의 능력을 보존시킨다. 특히, COMT의 작용을 저해함으로써, COMT 저해성 화합물은 드록시도파의 (뿐만 아니라 노르에피네프린 자체의) 대사를 서행시키거나 지연시킨다. 이는 투여한 드록시도파의 피크 혈장 농도(C_max) 및 반감기 둘다를 증가시킴으로써 드록시도파의 총 혈장 농도에 영향을 미친다. 이는 특히 섬유근통의 유효한 치료를 제한하지 않으면서 드록시도파의 투여량을 감소시킬 수 있다는 점에서 유익하다. 아울러, COMT 저해제와 드록시도파의 조합은 드록시도파의 투약 횟수를 줄일 수 있는, 드록시도파의 활성 지속 기간을 증가(즉, 노르에피네프린 활성의 지속 기간 증가)시키는데 효과적일 수 있다.

드록시도파와 MAOI의 조합은 신체의 노르에피네프린의 수준을 유지시키는 유사한 효과를 가진다. 특정 예에서, MAOI는 드록시도파의 변환 형성 등의 노르에피네프린 분해에서의 모노아민 옥시다제의 작용을 저해한다. 따라서, 드록시도파 혈장 농도는 드록시도파의 반감기가 증가됨에 따라 긍정적으로 작용한다. 이는 특히 드록시도파의 섬유근통의 치료 효과를 제한하지 않으면서 투여량을 감소시킬 수 있다는데 이롭다. 또한, MAOI와 드록시도파의 조합은 드록시도파의 투약 횟수 감소가 가능할 수 있는, 드록시도파의 활성 지속 기간을 증가시키는데 효과적이다.

특정 예에서, 드록시도파와 콜린에스테라제 저해제의 조합은 특히 상승적인 특성을 형성하는데 효과적이다. 이전에 언급한 바와 같이, 특정 콜린에스테라제 저해제(예, 페리도스티그민)은 신경절 전달을 강화시켜 섬유근통에 바로 작용하며 섬유근통과 이와 관련된 증상에 어느 정도의 치료를 제공하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 콜린에스테라제 저해제와 드록시도파의 상승 효과를 고려할 수 있다. 예로, 특정 예에서, 프리도스티그민을 드록시도파와 조합할 수 있는데, 피리도스티그민은 신경절 신경전달을 강화시키며, 드록시도파는 신경절이후 신경 세포(postganglionic neuron)에 노르에피네프린을 적재하는 역할을 한다.

드록시도파와 다른 활성 제제의 조합은 특히 섬유근통의 치료에 유용하다. 예로, 드록시도파를 1종 이상의 항우울제와 조합하여 상승 효과를 유도할 수 있다. 또한, 신경전달인자의 수준에 영향을 미치는 치료는 최대 효과를 달성하는데 1 내지 3주의 "조성(build-up)" 단계가 필요한 것으로 알려져 있다. 따라서, 드록시도파를 염증 또는 수면 장애와 같은 섬유근통 관련 증상을 즉시 완화시킬 수 있는 1종 이상의 다른 활성 제제를 조합하는 것이 특히 유익할 수 있다.

III. 생리 활성 변이체

활성 제제로서 본원에 기술된 다양한 화합물의 생물학적 활성 변형체도 특히 본 발명에 포함된다. 이러한 변형체들은 오리지날 화합물의 일반적인 생물학적 활성을 유지하여야 하지만, 다른 활성이 있다고 해서 본 발명에서의 이의 이용을 반드시 제한하는 것은 아니다. 그러한 활성은 표준 테스트 방법과 그러한 활성 식별에 일반적으로 유용한 당업자가 인지할 수 있는 바이오분석으로 평가할 수 있다.

본 발명의 일 예에서, 적합한 생물학적 활성 변형체는 본원에 기술된 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다. 실제, 본원에 기술된 화합물과 같은 하나의 화합물로부터 유사한 활성을 가져 본 발명에 유용한 유사체나 유도체 전체 패밀리를 만들 수 있다. 이와 같이, 본원에 기술된 화합물과 같은 단일 화합물은 본 발명에 유용한 더 큰 화합물 클래스의 단일 패밀리 일원일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 뿐만 아니라 이 화합물의 유사체와 유도체, 특히 당업자에게 일반적으로 공지되어 있으며 당업자가 인지가능한 방법으로 식별할 수 있는 화합물을 모두 포함한다.

본원에 활성 제제로서 기술된 화합물은 키랄 센터를 포함할 수 있으며, (R) 또는 (S) 배위 중 어느 하나 일 수 있거나 또는 이의 혼합일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 입체 이성질체를 필요에 따라 개별적으로 또는 임의 비율의 혼합된 형태로 포함한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미 혼합물 및 이의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 입체 이성질체는 거울상 이성질체 출발 물질을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물의 이성질체를 분리시켜, 통상적인 기술로 제조 및 분리할 수 있다. 이성질체는 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 기하 이성질체의 예로는, 이중 결합 상의 cis 이성질체 또는 trans 이성질체 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 다른 이성질체도 본 발명의 화합물로 간주된다. 이성질체는 본원에 기술된 다른 이성질체와 혼합된 형태나 또는 순수 형태로 사용될 수 있다.

광학 활성 형태를 제조하고 활성을 결정하기 위한 다양한 방법들이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법들로는 본원에 기술된 표준 테스트 방법들과 당업계에 알려져 있는 다른 유사한 테스트 방법들을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 광학 이성질체를 수득하기 위해 사용할 수 있는 방법의 예로는 다음과 같은 방법들이 있다:

i) 개별 거울상 이성질체의 거시 결정이 수동으로 분리되는 결정의 물리적 분리 방법. 이 방법은 특히 다른 거울상 이성질체의 결정이 존재하고(즉, 물질이 집성체임), 결정이 육안으로 구별될 때 사용할 수 있음;

ii) 개별 거울상 이성질체가 라세미 화합물 용액으로부터 분리 및 결정화되는 동시 결정화(simultaneous crystallization). 이는 고형물 상태의 집성체일 때에만 가능함;

iii) 거울상 이성질체와 효소의 반응 속도를 달리함으로써 라세미 화합물을 일부 또는 전체를 분리하는 효소적 분해(enzymatic resolution);

iv) 한가지 이상의 합성 단계에서 효소 반응을 이용하여 원하는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체적으로 순수하거나 또는 농화된 합성 전구체를 수득하는, 효소적 비대칭 합성;

v) 원하는 거울상 이성질체가 산물에 비대칭성(즉, 키랄성)을 형성하는 조건하에서 비장성 전구체로부터 합성되며, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 이용하여 달성할 수 있는, 화학적 비대칭 합성;

vi) 라세미 화합물을 개별 거울상 이성질체를 부분 입체 이성질체로 변환시키는 거울상 이성질체적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시키는, 부분 입체 이성질체 분리. 수득되는 부분 입체 이성질체는 이후 현 상태에 비해 구별되는 구조적 차이와 원하는 거울상 이성질체를 수득하기 위해 나중에 제거되는 키랄 보조제에 의해 크로마토그래피나 결정화로 분리됨;

vii) 라세미 화합물로부터 부분 입체 이성질체를 원하는 거울상 이성질체의 부분 입체 이성질체 용액이 우세하도록 평형화하거나, 또는 원하는 거울상 이성질체로부터 부분 입체 이성질체의 선호적 결정화가 평형을 교란시켜, 궁극적으로 원칙적으로 모든 물질이 원하는 거울상 이성질체로부터 부분 입체 이성질체 결정으로 변환되도록 하는, 1차 및 2차 비대칭적 변환;

viii) 속도론적 조건 하에서, 거울상 이성질체와 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매간의 비등가 반응 속도로 인한, 라세미 화합물의 부분 또는 완전한 분할 (또는 부분 분할된 화합물의 추가적인 분할)을 포함하는, 속도론적 분할(kinetic resolution);

ix) 원하는 거울상 이성질체가 비-키랄 출발 물질로부터 수득되며 입체 화학 보전성(stereochemical integrity)이 합성 진행 기간 전반에 걸쳐 나빠지지 않거나 또는 단지 최소한으로만 나빠지는, 비-라세미 전구체로부터의 거울상 특이적 합성(enantiospecific synthesis);

x) 정지상과의 상호 작용을 달리함으로써 라세미 화합물의 거울상 이성질체를 액체 이동상에서 분리하는, 키랄 액체 크로마토그래피. 정지상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나, 또는 이동상은 상호작용에 차이를 유도하는 추가적인 키랄 물질을 포함할 수 있음;

xi) 라세미 화합물을 증발시키고, 비휘발성의 비-라세미 키랄 흡착상(fixed non-racemic chiral adsorbent phase)을 포함하는 컬럼과 가스 이동상의 상호 작용 차이로 거울상 이성질체를 분리시키는, 키랄 가스 크로마토그래피;

xii) 특정 키랄 용매에서의 한가지 거울상 이성질체의 선호적 용해로 인해 거울상 이성질체를 분리시키는, 키랄 용매를 이용한 추출; 및

xiii) 라세미 화합물을 박막 배리어와 접촉되게 위치시키는, 키랄막 통과 이동(transport across chiral membrane). 배리어는 전형적으로 한가지는 라세미 화합물을 포함하는, 2가지 혼화성 유체를 분리시키며, 농도 또는 압력 차이 등의 구동력은 막 배리어를 통과하는 선호적 이동을 유발시킨다. 분리는 라세미 화합물들 중 오직 한가지 거울상 이성질체만 통과시키는 막의 비-라세미 키랄 특성에 의해 이루어진다.

화합물은, 한가지 거울상 이성질체가 과잉으로 존재하는, 특히 95% 이상, 98% 이상 또는 100%로 존재하는 거울상 이성질체 혼합물과 같이, 거울상 이성질체가 농화된 조성물로 제공될 수 있다.

활성 제제로서 기술된 화합물은 본 발명에 따른 약리학적 활성을 유지하는 것으로 제시된 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 또는 대사산물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 그외 유도체는 예컨대 J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4^th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)에 기술된 방법과 같이, 당업계에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명에 따라 사용가능한 화합물의 약학으로 허용가능한 염의 예로는 산 부가 염이 있다. 그러나, 비-약학으로 허용가능한 산의 염도 예컨대 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 산 부가 염으로는 유기산과 무기산이 있다. 바람직한 염으로는, 염산, 브롬수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤즈설폰산 및 이소티온산으로부터 형성된 염을 포함한다. 그외 사용가능한 산 부가 염으로는, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 말론산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산 등이 있다. 약학으로 허용가능한 염의 구체적인 예로는, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 서베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트(maleate), 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡센조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

산 염은 적정 염기 처리에 의해 유리 염기로 다시 변환될 수 있다. 본 발명에 따라 사용가능한 화합물 상에 존재될 수 있는 산 모이어티의 염기성 염의 제조는, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 트리에틸아민 등과 같은 약학으로 허용가능한 염기를 이용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 활성 제제 화합물의 에스테르는 화합물의 분자 구조내에 존재할 수도 있는 하이드록실 및/또는 카르복실기의 관능화를 통해 제조될 수 있다. 또한, 아미드와 프로드럭 역시 당업자에게 공지된 기법으로 제조할 수 있다. 예로, 아미드는 적합한 아민 반응물을 이용하여 에스테르로부터 제조하거나, 또는 암모니아나 저급 알킬 아민과의 반응에 의한 무수화물이나 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 에스테르 및 아미드는 카르보닐화제(예, 에틸 포르메이트, 아세트 무수화물, 메톡시아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 메틸 이소시아네이트, 에틸 클로로포르메이트, 메탄설포닐 클로라이드) 및 적정 염기(예, 4-디메틸 아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 포타슘 카르보네이트)와 적정 유기 용매(예, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 피리딘, N,N-디메틸 포름아미드) 중에서 0 ℃ 내지 60 ℃에서 반응시켜, 제조할 수 있다. 프로드럭은 전형적으로 각각의 대사 시스템에 의해 변형될 때까지 치료학적으로 불활성인 상태의 화합물을 생성시키는, 모이어티의 공유 결합에 의한 부착을 통해 제조한다. 약학으로 허용가능한 용매화물의 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올 아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

고형 조성물의 경우, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물이 여러가지 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 예로, 화합물은 안정적이고 준안정 상태의(metastable) 결정 형태, 등방성 형태 및 비결정질 형태로 존재할 수도 있으며, 이들 모두 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

본 발명에 따라 활성 제제로서 사용가능한 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은 초산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 및 갈락투론산과 같은 피라노시딜 산, 시트르산과 타르타르산과 같은 α-하이드록시 산, 아스파르트산과 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산과 신남산과 같은 방향족 산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄 설폰산과 같은 설폰산 등의 유기산으로, 유리 염기를 처리하는 방법 등의, 당업계에 공지된 모든 적절한 방법으로 제조할 수 있다.

활성 제제로서 본원에 기술된 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 아민(1급, 2급 또는 3급), 알카리 금속 또는 알카리 토금속 하이드록사이드 등의, 무기 또는 유기 염기로 유리 산을 처리하는 방법 등의, 당업계에 공지된 적합한 모든 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클 아민으로부터 유래된 유기염과, 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기염이 있다.

본 발명은 추가적으로 본원에 기술된 활성 제제 화합물의 프로드럭과 활성 대사산물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물들 중 어떤 것은 화합물의 활성, 생체이용성 또는 안정성을 증가시키거나 또는 화합물의 특성을 변형하기 위해, 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 프로드럭의 전형적인 예로는 활성 화합물의 기능성 모이어티상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 가지고 있는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 활성 화합물을 보호하기 위해 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 수산화, 탈수산화, 가수분해, 탈수화(dehydrolyzed), 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 및/또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 비정상적으로 증식하는 세포에 대해 항증식 활성을 가지거나, 또는 그러한 활성을 보이는 화합물로 대사된다.

많은 수의 프로드럭 리간드들이 알려져 있다. 일반적으로, 화합물의 하나 이상의 유리 아민 또는 카르복시산 잔기와 같은 이종원자의 알킬화, 아실화 또는 그외 친지성 변형은 극성을 약화시켜 세포에 통과가능하게 한다. 유리 아민 및/또는 카르복시산 모이어티 상에서 하나 이상의 이종원자를 대체할 수 있는 치환기의 예로는, 아릴; 스테로이드; 탄수화물(당 포함); 1,2-디아실글리세롤; 알코올; 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(메탄설포닐 및 벤질과 같은 알킬 또는 아릴알킬 설포닐이 포함되며, 페닐기는 본원에 언급된 아릴 정의에 제공된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 아릴설포닐; 지질(인지질 포함(; 포스파티딜콜린; 포스포콜린; 아미노산 잔기 또는 유도체; 아미노산 아실 잔기 또는 유도체; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내에 투여하였을 때 유리 아민 및/또는 카르복시산 모이어티를 제시하는, 그외 약학으로 허용가능한 이탈기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 중 임의의 물질은 바람직한 효과 달성을 위해 개시된 활성 제제와 조합 사용할 수 있다.

IV. 약학 조성물

본 발명의 방법에 사용되는 각각의 활성 제제 화합물은 무가공(raw) 화합물 형태로 투여가능하지만, 화합물은 약학 조성물로서 전달되는 것이 바람직하다. 이에, 본 발명은 활성 제제로 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이로써, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 전술한 바와 같은 약학으로 활성인 화합물, 또는 그의 약학으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 유사체, 유도체 또는 프로드럭을 포함한다. 또한, 상기 조성물은 다양한 조합으로 제조 및 전달할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 제제들을 모두 포함하는 단일 조성물을 포함할 수 있다. 또는, 조성물은 개별 활성 제제를 포함하지만 동시에, 연속적으로 또는 근접한 시간대에 투여하기 위한, 복수개의 조성물을 포함할 수 있다.

따라서, 본원에 기술된 활성 제제 화합물은 1종 이상의 약학으로 허용가능한 담체와 선택적으로 다른 치료 제제와 함께 조제 및 전달될 수 있다. 담체는 조성물의 임의의 다른 제제들과 혼용가능하며 이의 수여체에 해롭지 않다는 점에서 허용가능하여야 한다. 또한, 담체는 물질의 어떠한 부적절한 부작용을 약화시킬 수도 있다. 이러한 담체는 당업계에 공지되어 있다. Wang et al. (1980) J. Parent . Drug Assn. 34(6):452-462을 참조하며, 그 전체는 원용에 의해 본 발명에 포함된다.

조성물은, 조성물에 본원에 기술된 화합물의 투여 달성을 제공하는, 단기간의 신속한 발현, 신속한 상쇄(rapid-offset), 조절성 방출, 지속적인 방출, 지연성 방출 및 박동성 방출(pulsatile release) 조성물을 포함할 수 있다. Remington외s Pharmaceutical Sciences (18^th ed.; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania, 1990)을 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 방법에 이용하기 위한 약학 조성물은, 경구, 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 진피내, 관절내, 활막내(intra-synovial), 수막강내(intrathecal), 동맥내, 심장내, 피하, 안와내, 피막내(intracapsula), 척추관내(intraspinal), 줄기세포내(intrastemal) 및 경피(transdermal)), 국소(topical)(피부, 볼, 및 설하), 질, 요도 및 직장 투여 등의, 다양한 전달 모드에 적합하다. 또한, 투여는 코 스프레이, 외과적 이식, 내부 수술 페인트(internal surgical paint), 주입 펌프 또는 카테터, 스텐트, 벌룬 또는 그외 전달 장치를 통한 것일 수 있다. 가장 유용하며 및/또는 유익한 투여 방식은, 특히 수용자의 상태와 치료중인 장애에 따라 바꿀 수 있다.

약학 조성물은 단위 투약 형태로 이용가능하게 맞게 제조할 수 있어, 이러한 조성물은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 임의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 말하면, 이러한 제조 방법은 본 발명의 활성 화합물을 1종 이상의 성분으로 이루어질 수 있는, 적합한 담체나 그외 보강제와 (다양한 방법으로) 조합하는 단계를 포함한다. 활성 제제와 1종 이상의 보강제를 조합한 다음, 조성물이 전달에 적합한 형태로 제시되도록 물리적으로 처리한다(예, 정제로 형상화하거나 또는 수성 현탁물로 제조).

경구 투약에 적합한 약학 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿 및 웨이퍼(신속하게 용해되어 거품이 발생되는 것을 포함함)와 같은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 각각은 활성 물질을 미리 결정된 양으로 포함한다. 또한, 조성물은 분말이나 과립, 또는 수성이나 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 및 액체 에멀젼(유중수 및 수중유)의 형태일 수도 있다. 또한, 활성 물질은 볼루스(bolus), 연약 또는 경고제로 전달될 수 있다. 전술한 투약 형태의 제조 방법들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 이러한 방법은 본 발명에 따른 조성물의 전달에 이용하기 위한 각 투약 형태의 제조에 적합할 것으로 생각된다.

일 예로, 활성 제제 화합물은 불활성 희석제나 식용 담체와 같은 약학으로 허용가능한 비히클과 조합하여 경구 투여될 수 있다. 경구 조성물은 경질 또는 연질 셀 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나, 정제로 압착되거나, 또는 환자식 음식에 바로 투입될 수 있다. 조성물 및 조제품의 %는 다양할 수 있지만, 그러한 치료학적으로 유용한 조성물내 성분의 양은 유효 투약 수준이 수득되도록 하는 것이 바람직하다.

활성 제제 화합물을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리적으로 분해가능한 조성물을 이용하여 만들 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 화합물을 포함하며, 추가로 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고형물 등의 부가적인 성분을 더 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴과 같은 생리적으로 분해가능한 조성물을 이용하여 만들 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 화합물을 포함하며, 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질이나 물과 혼합될 수 있다.

설하 정제는 매우 신속하게 용해되도록 되어 있다. 이러한 조성물의 예로는 에르고타민 타르트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소프로테레놀 HCl이 있다. 이들 정제 조성물은 약물 이외에도 다양항 수용성 부형제, 예컨개 락토스, 슈크로스 분말, 덱스트로스 및 만니톨을 포함한다. 본 발명의 고형 투약 형태는 선택적으로 코팅될 수 있으며, 적합한 코팅 물질의 예로는 셀룰로스 폴리머(예, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 폴리머 및 공중합체, 및 메타크릴 수지(예, 상표 EUDRAGIT^®로 시판되는 물질), 자인, 셀락 및 다당류가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

약학 조제물의 분말 및 과립 조성물은 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이들 조성물들은 환자에게 직접 투여하거나 또는 정제를 만들거나 캡슐에 충진하거나 또는 여기에 수성 또는 오일성 비히클을 첨가하여 수성 또는 오일성 현탁액이나 용액을 제조하는 등의, 다른 투약 형태의 제조에 사용할 수 있다. 이들 조성물 각각은 분산제, 습윤제, 현탁제 및 보존제 등의 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 부가적인 부형제(예, 필러, 감미제, 향료 또는 색소)도 이들 조성물에 포함시킬 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학 조성물의 액체 조성물은, 액체 형태나 또는 사용하기 전에 물이나 다른 적절한 비히클을 이용하여 재구성하기 위한 건조 산물 형태로 제조, 포장 및 판매할 수 있다.

본원에 기술된 1종 이상의 활성 제제 화합물을 포함하는 정제는 예컨대 선택적으로 하나 이상의 보강제나 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩하는 방법과 같은, 당업자가 쉽게 인지하는 모든 표준 과정을 통해 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 새길(scored) 수 있으며, 활성 물질의 느린 방출 또는 조절성 방출을 제공하도록 제형화할 수 있다.

조성물에 사용하기 위한 보강제나 보조 성분들은 결합제, 필러, 윤활제, 붕괴제, 희석제, 계면활성제, 안정화제, 보존제, 향 및 색소 등과 같이 당업계에서 일반적으로 허용가능한 것으로 생각되어지는 모든 약학 성분들을 포함할 수 있다. 결합제는 일반적으로 정제의 응집력을 촉진시키고 정제가 압축된 후 온전한 상태로 잔류하도록 하기 위해 사용된다. 적합한 결합제로는, 전분, 다당류, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스, 천연 검 및 합성 검이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 허용가능한 필러로는 실리콘 다이옥사이드, 티타늄 다이옥사이드, 알루미나, 탈크, 카올린, 분말 셀룰로스 및 미세결정 셀룰로스 뿐만 아니라 만니톨, 유레아, 슈크로스, 락토스, 덱스트로스, 소듐 클로라이드 및 소르비톨 등의 용해성 물질을 포함한다. 윤활제는 정제 제조를 용이하게 하는데 유용하며, 식물성 오일, 글리세린, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 정제의 분해를 용이하게 하기 위해 사용할 수 있는 붕괴제로는, 일반적으로 전분, 클레이, 셀룰로스, 알긴, 검 및 가교 폴리머가 있다. 정제에 부피를 부여하기 위해 일반적으로 포함되는 희석제는, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분 및 분말 당을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기 적합한 계면활성제로는 음이온성, 양이온성, 양성 또는 비이온성 표면 활성 물질일 수 있다. 안정화제도 조성물에 포함시켜, 활성 성분의 분해를 유도하는, 산화 반응과 같은 반응을 저해 또는 약화시킬 수 있다.

고형 투약 형태는 코팅제 적용과 같이 활성 물질의 지연성 방출을 제공하도록 제형화할 수 있다. 지연 방출성 코팅제는 당업계에 공지되어 있으며, 이를 포함하는 투약 형태는 모든 공지된 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 고형 투약 형태(예, 정제나 캐플릿)를 제조한 후 지연성 방출 코팅 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 적용은, 무공기 분사법, 유동층 코팅, 코팅팬 사용 등의 방법에 의한 것일 수 있다. 지연 방출성 코팅으로서 사용하기 위한 물질은 실제 셀룰로스 물질(예, 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스), 및 아크릴산, 메타크릴산 및 이의 에스테르의 폴리머와 공중합체 등의, 폴리머일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 고형 투약 형태는 지속 방출형(즉, 활성 물질이 장기간에 걸쳐 방출됨)일 수 있으며, 지연 방출성이거나 아닐 수 있다. 지속 방출성 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 불용성 플라스틱, 친수성 폴리머 또는 지방 화합물과 같은, 서서히 분해되거나 가수분해될 수 있는 물질의 매트릭스 내부에 약물을 분산시켜 제조한다. 또는, 고형 투약 형태를 그러한 물질로 코팅할 수도 있다.

비경구 투여용 조성물은 수성 및 비수성 멸균 주입액을 포함하며, 항산화제, 완충제, 세균생장 저지제(bacteriostat) 및 상기 조성물이 의도한 수용체의 혈류와 등장성이 되게 하는 용질과 같은 부가적인 물질을 더 포함할 수 있다. 조성물은 현탁제 및 점증제를 포함하는, 수성 및 비수성 멸균 현탁물을 포함할 수 있다. 이러한 비경구 투여용 조성물은, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이얼과 같은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기에 존재될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예컨대 물(주입용)을 사용하기 바로 전에 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조(동결건조) 조건에서 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액(Extemporaneous injection solution) 및 현탁액은 전술한 멸균 분말, 과립 및 정제 종류로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 방법에 이용하기 위한 조성물은 또한 경피 투여될 수 있으며, 이때 활성 물질은 장시간 동안 수여체의 표피와 밀접하게 접촉되게 있도록 고안된 박층 구조(laminated structure)(일반적으로 "패치"라 함)에 병합된다. 전형적으로, 이러한 패치는 단일층 "약물-인(in)-부착제"나 활성 물질이 부착층과 분리된 층에 포함되어 있는 다층 패치로 이용가능하다. 이들 2가지 타입의 패치들 모두 일반적으로 후면층과 수여체의 피부에 접촉시키기 전에 제거되는 라이너(liner)를 포함한다. 경피 약물 전달 패치는 또한 반투과성 막과 부착층에 의해 수여체의 피부와 분리되어 있는 후면층 밑에 있는 저장소로 이루어져 있다. 경피 약물 전달은 수동 확산을 통해 이루어질 수 있거나 또는 전기전달 또는 이온도입 방법을 이용하여 촉진시킬 수 있다.

직장 전달용 조성물은 직장 좌제, 크림, 연고 및 액체를 포함한다. 좌제는 활성 물질을 폴리에틸렌 글리콜과 같은 당업계에 일반적으로 공지된 담체와 조합하여 제공될 수 있다. 이러한 투약 형태는 신속하게 또는 장기간에 거쳐 분해되도록 될 수 있으며, 완전히 분해되는 시간은 약 10분과 같이 단기간 내지 약 6시간 등의 장기간일 수 있다.

국소 조성물은 진피, 볼 및 설하 등의 활성 물질을 신체 표면에 전달하기 위한 당업계에 잘 알려져 있으며 적합한 임의 형태일 수 있다. 국소 조성물의 전형적인 예로 연고, 크림, 젤, 경고제 및 용액을 포함한다. 입 국소 투여용 조성물은 또한 로젠제를 포함한다.

특정 예에서, 본원에 기술된 화합물과 조성물은 의료 기구를 통해 전달될 수 있다. 이러한 전달은 일반적으로 비제한적으로, 스텐트, 카테터, 벌룬 카테터, 션트 또는 코일 등의 임의의 삽입성 또는 이식가능한 의료 기구를 통한 것일 수 있다. 일 예에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 조성물이 표면에 코팅되어 있는 스텐트와 같은 의료 기구를 제공한다. 본 발명의 의료 기구는 예컨대 전술한 질병이나 병태를 치료, 예방하거나 진행에 작용하기 위한, 모든 적용에 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 활성 제제 화합물을 포함하는 약학 조성물은 간헐적으로 투여된다. 치료학적 유효량의 투여는 예컨대 지속 방출성 조성물을 이용하여 연속적인 방식으로 이루어질 수 있거나, 또는 예컨대 1일에 1, 2, 3회 이상과 같이 바람직한 1일 투약 요법에 따라 실행할 수 있다. "중지 기간"은 조성물의 연속적인 지속 방출 또는 매일 투여의 중지를 의미한다. 중지 기간은 연속적인 지속 방출 또는 매일 투여 기간 보다 길거나 짧을 수 있다. 중지 기간 동안에, 해당 조직내 조성물의 성분 농도는 실질적으로 치료하는 동안에 달성되는 최대 농도 보다 낮다. 중지 기간의 바람직한 기간은 사용한 조성물의 유효량의 농도 및 형태에 따라 의존된다. 중지 기간은 2일 이상, 4일 이상 또는 1주일 이상일 수 있다. 다른 예로, 중지 기간은 1달 이상, 2달 이상, 3달 이상, 4달 이상이다. 지속 방출성 조성물을 사용하는 경우, 중지 기간은 체내 조성물의 잔류 시간 보다 길도록 연장되어야 한다. 또는, 지속 방출성 조성물의 유효량 투여 횟수는 그에 따라 감소될 수 있다. 본 발명의 조성물의 간헐적인 투여 스케줄은 바람직한 치료 효과, 궁극적으로 질병 또는 장애가 치료될 때까지 계속될 수 있다.

조성물의 투여는 본원에 기술된 약학 활성 제제의 투여; 본원에 기술된 약학 활성 제제를 1종 이상의 약학 활성 제제와 조합 투여(즉, 병용 투여)를 포함한다. 따라서, 본원에 기술된 약학 활성 제제는 고정 조합(fixed combination)(즉, 활성 제제 둘다를 포함하는 단일 약학 조성물)으로 투여될 수 있는 것으로 생각된다. 또는, 약학 활성 제제를 동시(즉, 동시에 별개 조성물을 투여) 투여할 수 있다. 다른 예로, 약학 활성 제제를 순차적으로(즉, 1종 이상의 약학적 활성 화합물을 투여한 후 1종 이상의 약학 활성 제제를 개별 투여함) 투여한다. 당업자는, 가장 바람직한 투여 방법이 바람직한 치료 효과를 나타낼 것임을 인지하고 있을 것이다.

본 발명에 따른 조성물의 치료학적 유효량의 전달은 조성물의 치료학적 유효량의 투여를 통해 이룰 수 있다. 즉, 일 예로, 치료학적 유효량은 섬유근통 치료에 유효한 양이다. 다른 예로, 치료학적 유효량은 섬유근통의 증상 치료에 유효한 양이다. 또 다른 예로, 치료학적 유효량은 일반적으로 만성 통증 치료에 유효한 양이다. 다른 예로, 치료학적 유효량은 근육 통증, 관절 통증 또는 신경통을 치료하는데 유효한 양이다. 또 다른 예로, 치료학적 유효량은 피로 치료에 유효한 양이다.

약학 조성물에 포함되는 활성 제제는 심각한 독성 작용 없이 생체내에서 활성 제제의 치료량을 환자에게 전달하는데 충분한 양으로 존재된다. 약물 조성물내 활성 제제의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에게 공지된 그외 인자에 따라 결정될 것이다. 투여량 수준은 완화시킬 병태의 중증도에 따라 달라짐을 주지하여야 한다. 어떤 특정 개체에 대한 특이적인 투약 요법이 개별 필요성에 따라 조성물을 처방하거나 투약을 지시하는 사람의 전문가적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하며, 전술한 투여량 범위는 예에 불과하며 청구된 조성물의 범위나 실무를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 활성 제제는 한번에 투여하거나 또는 다양한 시간 간격으로 투여할 보다 적은 양으로 여러번 나눌 수 있다.

본 발명에 따른 치료학적 유효량은 수여체의 체중을 기준으로 결정할 수 있다. 또는 다른 예로, 치료학적 유효량은 고정된 투여량으로 기술될 수 있다. 또다른 예로, 1종 이상의 본원에 기술된 활성 제제의 치료학적 유효량은 활성 제제의 투여에 의해 달성되는 피크 플라스마 농도 측면으로 설명될 수 있다. 물론, 치료량은 하루 동안 투여되는 양의 소량을 여러개로 나눌 수 있다. 약학으로 허용가능한 염 및 프로드럭의 유효량 범위는 전달되는 모 뉴클레오시드의 무게를 기초로 계산할 수 있다. 염 또는 프로드럭이 그 자체로 활성을 나타낸다면, 유효량은 염 또는 프로드럭의 무게를 이용하거나 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 상기와 같이 추정할 수 있다.

본원에 기술된 1종 이상의 활성 제제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 본원에 기술된 병태나 질병들 중 임의의 치료를 위한 화합물 또는 조성물의 유효량은 통상적인 기법을 이용하고 유사한 조건에서 수득한 결과를 보고 쉽게 결정할 수 있다. 조성물의 유효량은 개체의 체중, 성별, 나이 및 병력에 따라 변경하는 것으로 예상된다. 물론, 다른 인자도 전달할 조성물의 유효량에 영향을 미칠 수 있으며, 그 예로는 구체적인 관련 질환, 질병의 관련성 또는 중증도 정도, 개별 환자의 반응성, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 방식, 투여되는 조제물의 생체이용성 특징, 선정된 투약 요법 및 병용 약물(concomitant medication)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물은 우선적으로 치료중인 병태와 관련있는 부적절한 증상과 임상 신호를 완화시키기 위한 충분한 기간 동안 투여된다. 유효성과 투여량을 결정하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 예로, Isselbacher et al . (1996) Harrison 외s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882를 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

특정 예에서, 드록시도파의 치료학적 유효량은 약 10 mg 내지 약 3 g이다. 이러한 치료학적 유효량은 본 발명에 따라 조합의 일부분으로서 사용되었을 때 단일 투약으로 제공되는 드록시도파의 양을 의미한다. 드록시도파가 염, 에스테르, 아미드, 또는 그외 약학적으로 허용가능한 형태로 제공되었을 때, 드록시도파의 약학 형태의 양은 드록시도파의 치료 유효량을 전달하는데 필요한 정도로 변경할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 드록시도파의 치료 유효량은 단일 투여량으로 제시되지만, 다양한 병태 치료를 위해 조합의 다중 투약이 처방될 수 있기 때문에, 본원에 기술된 투여량이 반드시 24시간에 걸쳐 투여될 수 있는 드록시도파의 최대 양을 나타내는 것은 아니다.

다른 예로, 드록시도파의 치료 유효량은 여러가지 범위를 포함할 수 있으며, 적정 범위는 치료 중인 증상의 중증도 및 드록시도파와 조합되는 1종 이상의 부가 화합물을 기초로 결정할 수 있다. 구체적인 예에서, 드록시도파의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 2 g, 약 10 mg 내지 약 1 g, 약 20 mg 내지 약 900 mg, 약 30 mg 내지 약 850 mg, 약 40 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 60 mg 내지 약 700 mg, 약 70 mg 내지 약 650 mg, 약 80 mg 내지 약 600 mg, 약 90 mg 내지 약 550 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg이다.

또다른 예에서, 드록시도파의 치료 유효량은 지속 방출, 장기 방출 또는 연속 방출 제형으로 제공되었을 때와 같이 더 많을 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 이러한 제형들은 약물을 시간 경과에 따라 서서히 방출시키는 단일 투여 형태로 약물 양 증가를 제공한다. 이러한 제형에 사용하기 위한 드록시도파의 치료 유효량은 전술한 유효량과 해당 병태 치료에 필수적인 결정된 투약 횟수에 비추어 결정할 수 있다.

본 발명에서 드록시도파와 조합되는 1종 이상의 부가 화합물의 치료 유효량은 투약 형태에 포함된 드록시도파의 양과 드록시도파와 부가 화합물(들)의 바람직한 비율에 따라 결정할 수 있다. 좋게는, 본 발명은 제형 조합에 상당한 유연성을 제공한다. 예컨대, 1종 이상의 화합물에 의해 제공되는 보존 효과는, 드록시도파를 보다 적은 양으로 이용가능하게 하며 드록시도파 단독 이용하여 달성되는 치료 효과와 여전히 동일하거나, 우수한 치료 효과를 달성할 수 있게 한다. 이처럼, 전형적으로 1종 이상의 부가 화합물에 대해 권고되는 투여량 보다 적은 양으로 1종 이상의 부가 화합물을 이용함으로써, 드록시도파의 치료 효과를 증가시킬 수 있다.

일 예로, 드록시도파 : 1종 이상의 부가 화합물의 비는 약 500:1 내지 약 1:10이다. 다른 예로, 드록시도파 : 부가 화합물(즐)의 비는 약 250:1 내지 약 1:5, 약 100:1 내지 약 1:2, 약 80:1 내지 약 1:1, 약 50:1 내지 약 2:1, 또는 약 20:1 내지 약 3:1이다.

본 발명에 따른 드록시도파와 조합되는 1종 이상의 부가 화합물은 전형적으로 다른 징후에 대한 화합물 단독 사용용으로 권고된 양으로 존재할 수 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 본 발명에서는 전형적으로 특히 DDC 저해제, COMT 저해제, 콜린에스테라제 저해제 및 MAO 저해제와 관련하여 권고된 바 보다 적은 양으로 부가 화합물(들)을 이용하는 것이 가능하다. 특정 예에서, 드록시도파와 조합할 DDC 저해제, COMT 저해제, 콜린에스테라제 저해제 또는 MAO 저해제의 치료 유효량은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 범위이다. 물론, 이러한 범위는 예시적이며, 전술한 바와 같이 조합에서의 화합물의 바람직한 비율과 조합에 포함되는 드록시도파의 양에 따라 변경할 수 있다.

전술한 바와 같이, 드록시도파는 섬유근통 치료에 있어 보완적인 효과를 제공할 수 있는 다른 활성 제제((예, 항우울제, 항염증제, 근육 이완제, 항생제, 감정 안정제, 항정신병 약물, -HT2 및 5-HT3 길항제, 5-HT1A 수용체 작용제, 통증 완화제, 카페인; NMDA 수용체 리간드, s-아데노실-메티오닌; 조피클론; 클로르메자논; 프로글루메타신; 5-OH-L-트립토판; 가바펜틴, 프레가발린, 및 타목세핀)와 조합할 수 있다. 이러한 보완 활성 제제는 각각의 개별 사용시 전형적으로 처방되는 양으로 포함될 수 있다.

V. 제조물

또한, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 활성 제제 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 제조물을 포함한다. 제조물은 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 조성물을 임의의 담체와 함께, 건조 형태나 또는 액체 형태로 포함하고 있는, 바이얼 또는 그외 용기를 포함할 수 있다. 특히, 제조물은 본 발명에 따른 조성물이 든 용기 등의 키트를 포함할 수 있다. 이러한 키트에서, 조성물은 다양한 조합으로 전달될 수 있다. 예컨대, 조성물은 활성 성분 모두를 포함하는 단일 투약(single dosage)을 구성할 수 있다. 또는, 2종 이상의 활성 제제가 제공되는 경우, 조성물은 각각이 1종 이상의 활성 제제를 포함하고 있는, 복수의 투약을 구성할 수 있으며, 투약은 연속 또는 그외 근접한 시간 간격으로 조합 투여하기 위한 용도이다. 예컨대, 투약은 각각에 조합 투여하기 위한 단일 활성 제제를 포함하며, 블리스터 팩, 백 등에 제공되는, 고형 형태(예, 정제, 캐플릿, 캡슐 등) 또는 액체 형태(예, 바이얼)일 수 있다.

제조물은 용기 상에 라벨 형태 및/또는 용기가 포장되는 박스에 첨부되는 삽입물 형태로, 본 발명의 방법을 수행하기 위한 설명서를 더 포함한다. 또한, 설명서는 바이얼이 포장되는 박스 상에 인쇄될 수 있다. 설명서는 그 분야에 종사하는 사람 또는 노동자가 약학 조성물을 투여할 수 있도록, 충분한 투여량(sufficient dosage)과 투여 정보와 같은 정보를 포함한다. 분야에 종사하는 노동자는 임의의 의사, 간호사, 기술자, 배우자 또는 조성물을 투여할 가능성이 있는 간병인을 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 약학 조성물은 사람이 자가-투여할 수도 있다.

본 발명은 일반적인 용어로 기술되어 있으며, 이제 본원에 첨부된 도면들 참조한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예로, 랫에서 약학적 비히클, 플루옥세틴 또는 드록시도파와 카르비도파의 조합으로 치료하였을 때 이질 통증이 만성 협착 손상(CCI)으로 진행되는 것을 저해하는 평균 저해율을 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명의 특정 실시예로, 드록시도파를 단독으로 또는 다양한 다른 활성 제제와 조합 투여하였을 때, 포유류에서의 드록시도파의 반감기를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 다양한 실시예를 구체적으로 참조하여 설명될 것이다. 하기 실시예들은 본 발명을 한정하기 보다는 예시적인 구현예로서 제공된다.

실시예 1

드록시도파의 카르비도파와의 조합 투여를 통한 만성 통증의 효과적 치료

드록시도파를 카르비도파와 조합 이용하여 만성 통증의 민감성을 감소시켜 섬유근통을 치료하는 것을 만성 협착 손상(CCI) 모델을 이용하여 조사하였다. 체중 160 내지 200 g의 수컷 위스타 랫을 사용하였고, Bennett and Xie (Pain, 33(1): 87-107) 방법으로 CCI를 유도하였다. 구체적으로, 펜토바르비탈을 이용하여 마취(50 mg/kg, 5 ml/kg, i.p.)한 후, 좌골 신경을 중간-넓적다리 수준에서 노출시키고, 약 1 mm 간격으로 신경 주위를 느슨하게 결찰(4-0 실크 봉합사)하였다. 그런 후, 동물은 포근한 잠자리가 구비된 케이지에 각각 메카니컬 이질 통증 검사일간 사육하였다. 검사 당일에, 랫을 역위 Plexiglas 케이지 하 와이어 메쉬 케이지 상에 두고, 20내지 30분간 익숙해지게 두었다. 메카니컬 이질 통증은 좌측 뒷발의 가운데 발바닥 표면에 수직으로 매쉬 바닥을 통해 적용한 #12 Supertip (IITC, USA)에 대한 반응성으로 평가하였다. 상기 팁으로 발에서 미세섬유의 약간의 좌굴(buckling)을 야기하기에 충분한 힘을 서서히 가하였다. 발에 날카로운 적용(sharp withdrawal)에 의한 적용된 촉간 압력에 대한 양성 반응은 Electronic Von Frey Anesthesiometer (2290CE ELECTROVONFREY^®, IITC, USA)로 자동 기록하였다.

신경 결찰 후 7일째의 통각 반응(처리 전)이 신경 결찰 전(결찰 전)의 각 발 반응에 비해 힘이 10 g 감소되어야만 하는 실험을 위해, 랫을 미리 선별(이질 통증의 명확한 존재)하였다. 1) 5 ml/kg의 약학 비히클(2% TWEE^N ^® 80 및 0.9% NaCl), 2) 400 mg/kg의 드록시도파 및 20 mg/kg의 카르비도파, 또는 3) 18 mg/kg의 플루옥세틴을 처리하였다. 동물 10마리로 구성된 그룹에 IP 주입으로 처리를 투여하고, 이질 통증의 수준을 투약 후 60분에 측정하였다.

이질 통증은 하기 식으로 계산하였다:

저해율 = Δ 처리/Δ 블랭크 x 100%

상기 Δ 처리는 결찰 후 처리 전 대비 촉각 압력 역치 변화[(처리 후) - (처리 전)]이고, Δ 블랭크는 처리 전이지만 결찰 전 대비 촉각 압력 역치 변화[(결찰 전) - (처리 전)]이다. 테스트 기질 처리한 군과 비히클 대조군 간의 비교를 위해, t-테스트에 의한 일원식 ANOVA를 적용하였다. 활성은 P<0.05에서 현저한 것으로 간주하였다.

모든 그룹의 랫에서 CCI 과정 후 현저한 이질 통증이 발생하였으며, 평균 촉각 반응 변화는 표 1에 예시한 바와 같이 각 그룹 당 20 이상이었다(범위 = 12.7 - 26.3). 비히클 ㅊ리군의 동물에서는 처리 전 및 처리 후에 관찰되는 이질 통증에 수준 변화는 없었다(p>0.7). 이질 통증 저해율은 ANOVA에서 3가지 그룹 간에 현저한 차이가 있었다(p<0.0001). 플루옥세틴을 처리한 동물은 비히클 처리한 랫과 현저하게 상이하지 않았다. 반면, 드록시도파 400 mg/kg + 카르비도파 20 mg/kg을 처리한 동물에서는, 비히클 처리 동물에 비해, 현저하게 감소된 이질 통증 수준이 나타났다(p<0.0001). 3가지 군에서 이질 통증 저해율은 도 1에 나타내었다.

표 1

처리	N	B.W.	(1) 결찰 전	(2) 처리 전	(1)-(2)	(3) 처리 후	(3)-(2)	저해율(%)19924.77.816.98.60.84.7
비히클 - 2% TWEEN^® 80, 0.9% NaCl	2	191	25.1	12.4	12.7	9.1	-3.3	-26.0
	3	187	27.4	5.6	21.8	6.6	1	4.6
	4	203	34.4	12.1	22.3	8.5	-3.6	-16.1
	5	205	31.6	6.3	25.3	10.5	4.2	16.6
	6	215	24.4	11	13.4	5.2	-5.8	-43.3
	7	201	29.4	10.5	18.9	7.6	-2.9	-15.3
	8	208	30.6	7	23.6	7.4	0.4	1.7
	9	184	29.4	9.7	19.7	10.1	0.4	2.0
	10	205	32.9	7.7	25.2	13	5.3	21.0
	Ave.		29.0	9.0	20.0	8.7	-0.4	-5.0
	SEM		1.1	0.8	1.4	0.7	1.1	6.3
드록시도파	1	218	25.6	10.1	15.5	26.3	16.2	104.5
	2	178	28.8	7.7	21.1	32.1	24.4	115.6
	3	190	31.9	6.7	25.2	23.4	16.7	66.3
	4	184	30.8	11.8	19	26.2	14.4	75.8
	5	178	28.5	6.6	21.9	22.9	16.3	74.4
	6	211	32.9	8.6	24.3	11.4	2.8	11.5
	7	212	25.3	6.3	19	20.1	13.8	72.6
	8	180	29.6	6.6	23	12.6	6	26.1
	9	196	28.9	11.4	17.5	22.3	10.9	62.3
	10	197	31.5	8.8	22.7	19.7	10.9	48.0
	Ave.		29.4	8.5	20.9	21.7	13.2	65.7
	SEM		0.8	0.6	1.0	2.0	1.9	10.0
플루옥세틴	1	177	30.3	9.1	21.2	14.4	5.3	25.0
	2	204	31.5	11.2	20.3	12.4	1.2	5.9
	3	186	25.5	8.2	17.3	11.2	3	17.3
	4	201	24.7	9.1	15.6	9.7	0.6	3.8
	5	210	31.7	5.4	26.3	7	1.6	6.1
	6	198	32.0	7.4	24.6	10.4	3	12.2
	7	176	25.7	12	13.7	6.5	-5.5	-40.1
	8	190	24.2	8.2	16	8.8	0.6	3.8
	9	225	31.1	8.7	22.4	6	-2.7	-12.1
	10	191	34.1	9.5	24.6	5.9	-3.6	-14.6
	Ave.		29.1	8.9	20.2	9.2	0.4	0.7
	SEM		1.2	0.6	1.4	0.9	1.1	5.9

표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 처리로 몇가지 테스트 개체들에서 총 이질 통증이 저해되었다. 본 발명의 방법을 이용한 평균 저해율은 거의 66%였다. 반면, 대조군 비히클을 이용한 경우, 이질 통증이 평균 5% 증가하였다. 비히클 처리한 2마리의 테스트 개체에서는 16.6% 및 21%의 저해가 관찰되었으며, 그외 비히클을 처리한 테스트 개체들에서는 이질 통증이 15.3%, 16.1%, 26.0%, 심지어 43.3% 증가하였다. 마찬가지로, 플루옥세틴을 처리한 경우, 평균 이질 통 증의 저해율은 1% 미만으로 나타났다. 또한, 플루옥세틴을 처리한 테스트 개체 1마리에서는 이질 통증이 25% 저해되었지만, 그외 플루옥세틴을 처리한 개체에서는 이질 통증이 높게는 40.1%까지 증가하였다.

실시예 2

드록시도파 조합의 약동학적 특성

본 발명의 방법에 사용가능한 드록시도파 조합의 약동학적 특성을 Sprague Dawley 수컷 랫에서 평가하였다. 각 군에서 랫 4마리를 이용한 4가지 테스트 그룹을 만들었다. 그룹 1에는 베이스라인 그룹으로서 드록시도파를 단독 투여하였다. 그룹 2에는 CIMT 저해제 엔타카폰을 조합하여 드록시도파를 투여하였다. 그룹 3에는 드록시도파를 콜린에스테라제 저해제 피리도스티그민과 조합 투여하였다. 그룹 4에는 드록시도파를 MAOI 니알라미드를 조합 투여하였다. 각 그룹에서, 드록시도파 또는 드록시도파 조합을 1% 카르복시메틸셀룰로스와 0.2% TWEEN^® 80 유화제를 포함하는 수용액으로 제조한 비히클로 제형화하였다. 다양한 제형으로 제공되는 드록시도파, 엔타카폰, 피리도스티그민, 니알라미드 및 비히클의 중량을 표 2에 나타내었다. 각 성분의 계산 농도를 표 3에 각각 나타내었다. 제형 2 내지 7에 사용되는 엔타카폰, 피리도스티그민 및 니알라미드의 양은, 각각의 공지된 사항에 대한 일반적으로 허용되는 투여량 범위 문헌에 내용을 기초로 "저" 투여량 및 "고" 투여량으로 제시되었다.

표 2

제형	제형 성분 - 중량(g)
제형	비히클	드록시도파	엔타카폰	피리도스티그민	니알라미드
1	13.87 g	0.280 g
2	13.65 g	0.280 g	0.0084 g
3	13.60 g	0.280 g	0.0842 g
4	13.53 g	0.280 g		0.0028 g
5	13.60 g	0.280 g		0.0563 g
6	13.61 g	0.280 g			0.0028 g
7	13.70 g	0.280 g			0.0842 g

표 3

제형	제형 성분 - 중량(mg/g)
	드록시도파	엔타카폰	피리도스티그민	니알라미드
1	19.81 mg/g
2	20.11 mg/g	0.603 mg/g
3	20.08 mg/g	6.031 mg/g
4	20.30 mg/g		0.203 mg/g
5	20.20 mg/g		4.042 mg/g
6	20.15 mg/g			0.202 mg/g
7	20.04 mg/g			5.985 mg/g

각 그룹에서 랫에 드록시도파를 단독으로 또는 조합으로 1회 위영양(gavage) 투여량으로 제공하고, 투약 시간은 0으로 기록하였다. 투여량은 개체의 무게를 기초로 하였고, 체중 1 kg 당 약 100 mg의 드록시도파를 모든 테스트 개체에게 제공하도록 조정하였다. 혈액 샘플(약 100 ㎕)을 투약 후 약 5, 15 및 30분에, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하였다. 투약과 혈액 채집은 내재 경동맥 캐뉼러를 통해 실시하였다. 혈액 샘플은 헤파린 첨가(헤파린 용액 5 ㎕[1000 U/mL]가 충진됨)한 1 mL 주사기로 채혈한 다음, 미세원심 분리기로 이동시켰다.

0.2% 포름산이 포함된 아세토니트릴(100 ㎕)을 미세원심분리관내 각 혈장 샘플 25 ㎕에 첨가하였다. 내부 표준 물질(아세토니트릴 중의 4 ㎍/mL 3,4-디하이드록시벤질아민(DHBA))을 첨가하고, 샘플을 볼텍싱한 다음 원심 분리하여 단백질을 침전시켰다. 상층액을 인서트로 오토샘플 바이얼로 이동시킨 다음, Agilent 100 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 장치가 장착된 Applied Biosystems API 4000 Liquid Chromatography-Mass Spectrometer(LC-MS) 장치에 주입하였다. 데이타를 수집하고, 분석 소프트웨어로 처리하였다. 오토샘플러를 4 ℃로 냉각시켰고, 샘플 주사 부피는 5 ㎕이었다. 크로마토그래피는 가이드 컬럼이 장착된 Waters Atlantis dC18 column (25 cm x 4.6 mm, 5 ㎛) 상엣 수행하였다. 용매는 0.2% 포름산이 포함된 물이며, 유속은 0.8 mL/min로 설정하였다.

본 발명에 따라 드록시도파를 단독으로 또는 조합하여 투여한 후 랫 테스트 개첼의 혈장 드록시도파 농도는 표 4에 나타내었다. 표준으로서, 드록시도파나 드록시도파 조합물을 처리하지 않은 약물 비히클 투여한 랫에서의 혈장 드록시도파 농도도 조사하였으며, 비히클 단독 처리한 랫의 혈장에서는 24시간 동안 드록시도파가 검출되지 않았다. 이와 같이, 드록시도파나 드록시도파 조합물을 투여하기 전에는 어떠한 개체에서도 드록시도파는 검출되지 않았다. 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 제형에서, 하기와 같이 투약하고 약 1-2시간에, 혈장내 드록시도파의 농도가 최대 농도가 되었다.

표 4

제형	투약 후 시간에 따른 평균 혈장내 드록시도파 농도(㎍/mL)
제형	0.083 hr	0.25 hr	0.5 hr	1 hr	2 hr	4 hr	8 hr	24 hr
1	0.401	3.996	7.869	11.336	10.548	3.391	0.610	0.001
2	0.328	3.245	8.641	12.050	8.772	4.795	3.054	0.005
3	0.189	2.799	6.775	8.440	9.270	3.425	1.853	0.010
4	0.459	3.570	7.941	10.054	8.650	2.976	1.795	0.005
5	0.456	4.033	7.341	8.380	5.989	2.429	0.431	0.002
6	0.493	2.867	6.807	8.579	6.065	1.829	0.297	0.000
7	0.311	3.017	6.506	7.886	6.381	2.380	1.535	0.113

드록시도파 조합 투여가 드록시도파를 단독 투여한 경우에 비해 혈장내 노르에피네프린의 농도에 영향을 미치는 것으로 보였다. 다양한 테스트 제형을 투여한 다음 2시간째의 평균 혈장 노르에피네프린 농도를 표 5에 나타내었다. 제형 0은 본 발명의 드록시도파나 드록시도파 조합물 없이 비히클을 단독으로 투여한 것으로, 무처리 개체에서의 혈장내 노르에피네프린 수준에 상응하는 베이스라인을 보였다.

표 5

제형	혈장내 노르에피네프린 농도(pg/㎕)
0	0.711
1	3.320
2	3.358
3	6.359
4	4.000
5	2.290
6	2.182
7	2.674

표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 드록시도파의 단독 투여는 혈장내 노르에피네프린 농도의 약 5배 증가를 야기하였다. 드록시도파와 COMT 저해 화합물의 조합 처리는, 혈장내 노르에피네프린 농도에 현저한 증가를 초래하였다. 드록시도파를 상대적으로 저투여량의 콜린에스테라제 저해 화합물과 조합 처리하면, 드록시도파 단독 처리에 비해 혈장내 노르에피네프린의 농도가 유사하게 증가하였다. 그러나,드록시도파를 상대적으로 고투여량의 콜린에스테라제 저해 화합물과 조합 사용하였을 경우, 드록시도파 단독 처리에 비해, 혈장내 노르에피네프린 농도는 감소되었다. 드록시도파와 MAOI 화합물을 조합 처리한 후의 혈장내 노르에피네프린 농도는 드록시도파 단독 처리에 비해 감소되었다.

전술한 실험들에서 사용된 본 발명의 조합물의 다양한 약동학 특성의 평균값을 표 6에 나타내었다. 구체적으로, 표 6에는, 추여한 제형의 최종 제거 반감 기(T₁ _/2), 각 제형의 활성 제제의 최대 관찰 농도(C_max), 최대 관찰 농도에 도달하는 시간(T_max), 시간 0에서 최종 측정한 시간 대까지의 혈장 농도 - 시간 곡선 하 면적(AUC_all), 및 안정 상태(steady state)에서의 관찰되는 분포 부피(Vz_F_obs)가 기재되어 있다. 혈관외 모델에서, 흡수되는 투여량 분획은 추산할 수 없었다. 따라서, 이들 모델에서의 Vz_F_obs는 F가 흡수된 투여량인 실제 부피/F이다.

표 6

제형	T₁ _/2(hr)	C_max(㎍/mL)	T_max(hr)	AUC_all(hr ㎍/mL)	Vz_F_obs(mL/kg)
1	1.4	11.4	1.25	44.4	5270.4
2	1.86	12.4	1.125	71.1	5016.4
3	2.64	10.2	1.38	52.3	8854.1
4	1.93	10.1	1.25	51.2	5900.8
5	1.79	8.4	1	30.5	8763.6
6	1.41	8.6	1	27.2	8030.0
7	3.77	8.1	0.875	42.0	16404.1

상기에서 알 수 있는 바와 같이, 드록시파가 특정 부가 활성 제제와 조합되었을 때, 조합물은 드록시도파의 반감기를 증가시킬 수 있었으며, 이러한 증가는 약물의 대사, 약물의 분포 부피 또는 이들 모두에 작용하는 것과 같은, 다양한 경로에서 볼 수 있다. 예로, 엔타카폰과의 조합으로 발생하는 반감기 증가는 드록시도파의 3-OM-드록시도파(드록시도파의 주 대사산물)로의 대사를 차단하는 말초 활성을 나타내며, 따라서 신체에 드록시도파의 체류 시간이 증가한다. 이와 마찬가지로, 분포 부피 증가는 장기 제거에 이용가능한 약물의 양 감소를 의미하며, 이는 또한 반감기에 영향을 줄 수 있다. 상대적으로 고투여량의 니알라미드와 관련있는 반감기 증가는, MAOI가 전형적으로 드록시도파에 대한 주요 대사 경로로 간주되지 않기 때문에, 놀라운 일이며, 겉보기 분포 부피의 예상하지 못했던 증가의 결과일 것 같다. 마찬가지로, 콜린에스테라제 화합물이 일반적으로 드록시도파 대사에 작용할 것으로 예상되지 않았음에도 불구하고, 피리도스티그민과의 조합도 드록시도파의 반감기를 놀랍게도 증가시켰다. 드록시도파를 단독으로 또는 엔타카폰, 피리도스티그민 또는 니알라미드와 조합 투여하였을 때, 드록시도파의 반감기는 도 2에 그래프로 나타내었다.

전술한 명세서에 제시된 내용의 이점을 가지는 본원에 기술된 본 발명의 많은 변형과 다른 구현예를 이들 본 발명이 속하는 당업자들이 생각할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 기술된 구체적인 예로 한정되지 않으며, 변형과 다른 예도 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 구체적인 용어가 본원에 사용되었지만, 이는 단지 일반적이며 설명하는 의미로 사용된 것일 뿐 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims

중추 과민 증후군(CSS: central sensitivity syndrome) 환자에게 치료학적 유효량의 드록시도파를 투여하는 단계를 포함하는, 중추 과민 증후군의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 중추 과민 증후군이 섬유근통, 만성 근막 통증, 만성 피로 증후군, 하지 불안 증후군 및 과민성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자는 섬유근통을 앓고 있으며, 만성 통증, 이질 통증, 통각 과민, 피로, 수면 장애 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 보이며,

상기 치료학적 유효량은 상기 증상을 경감 또는 제거하는데 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자는 섬유근통을 앓고 있으며, 종래에 만성 통증, 이질 통증, 통각 과민, 피로, 수면 장애 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 보였으며,

상기 치료학적 유효량은 상기 증상의 재발을 예방하는데 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 섬유근통 관련 통증을 경감 또는 제거하는데 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제5항에 있어서, 상기 섬유근통 관련 통증이 50% 이상 경감되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제5항에 있어서, 상기 섬유근통 관련 통증이 60% 이상 경감되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 섬유근통 관련 우울증을 경감 또는 제거하는데 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항에 있어서, DOPA 데카르복실라제 저해성 화합물, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 저해성 화합물, 콜린에스테라제 저해성 화합물, 항우울제, 항염증제, 근육 이완제, 항생제, 감정 안정화제, 항정신병 약물, 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 작용제, 통증 완화제, 자극제, NMDA 수용체 리간드, s-아데노실-메티오닌, 조픽클론, 클로르메자논, 프로글루메탁신, 5-OH-L-트립토판, 가바펜틴, 프레가발린, 타목세핀 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부가 활성 제제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 벤세라지드(benserazide), 카르비도파(carbidopa), 디플루오로메틸도파(difluoromethyldopa), α-메틸도파(α-methyldopa) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 저해성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 니테카폰(nitecapone) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 저해성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 피리도스티그민(pyridostigmine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 탁크린(tacrine), 네오스티그민(neostigmine), 메트리포네이트(metrifonate), 피소스티그민(physostigmine), 암베노늄(ambenonium), 데마르카륨(demarcarium), 티아피소베닌(thiaphysovenine), 펜세린(phenserine), 에드로포늄(edrophonium), 심세린(cymserine) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 콜린에스테라제 저해성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 이소카르복사지드(isocarboxazid), 목클로베미드(moclobemide), 페넬진(phenelzine), 트래닐시프로민(tranylcypromine), 셀리길린(selegiline), 라자베미드(lazabemide), 니알라미드(nialamide), 이프로니아지드(iproniazid), 이프로클로지드(iproclozide), 톨록사톤(toloxatone), 하르말라(harmala), 브로파로민(brofaromine), 벤목신(benmoxin), 5-메톡시-N,N-디메틸트랩타민, 5-메톡시-α-메틸트립타민 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 모노아민 옥시다제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 트리사이클릭, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린과 도파민의 재흡수 저해제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항우울제를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제14항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 데시프라민(desipramine), 트라조돈(trazodone), 벤라팍 신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 네포팜(nefopam), 부프로피온(bupropion) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 드록시도파와 동일한 약학 조성물로 제형화되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가적인 활성 제제는 드록시도파와 상이한 약학 조성물로 제형화되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
섬유근통 환자에게 치료학적 유효량의 드록시도파를 투여하는 단계를 포함하는 섬유근통 관련 통증의 경감, 제거 또는 예방 방법.
제18항에 있어서, 상기 섬유근통 관련 통증이 50% 이상 경감되는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 섬유근통 관련 통증이 60% 이상 경감되는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, DOPA 데카르복실라제 저해성 화합물, 카테콜-O-메틸트랜스 퍼라제 저해성 화합물, 콜린에스테라제 저해성 화합물, 항우울제, 항염증제, 근육 이완제, 항생제, 감정 안정화제, 항정신병 약물, 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 작용제, 통증 완화제, 자극제, NMDA 수용체 리간드, s-아데노실-메티오닌, 조픽클론, 클로르메자논, 프로글루메탁신, 5-OH-L-트립토판, 가바펜틴, 프레가발린, 타목세핀 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부가 활성 제제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가 활성 제제는 벤세라지드(benserazide), 카르비도파(carbidopa), 디플루오로메틸도파(difluoromethyldopa), α-메틸도파(α-methyldopa) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 저해성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가 활성 제제는 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 니테카폰(nitecapone) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 저해성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가 활성 제제는 피리도스티그민(pyridostigmine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타 민(galantamine), 탁크린(tacrine), 네오스티그민(neostigmine), 메트리포네이트(metrifonate), 피소스티그민(physostigmine), 암베노늄(ambenonium), 데마르카륨(demarcarium), 티아피소베닌(thiaphysovenine), 펜세린(phenserine), 에드로포늄(edrophonium), 심세린(cymserine) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 콜린에스테라제 저해성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가 활성 제제는 이소카르복사지드(isocarboxazid), 목클로베미드(moclobemide), 페넬진(phenelzine), 트래닐시프로민(tranylcypromine), 셀리길린(selegiline), 라자베미드(lazabemide), 니알라미드(nialamide), 이프로니아지드(iproniazid), 이프로클로지드(iproclozide), 톨록사톤(toloxatone), 하르말라(harmala), 브로파로민(brofaromine), 벤목신(benmoxin), 5-메톡시-N,N-디메틸트랩타민, 5-메톡시-α-메틸트립타민 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 모노아민 옥시다제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 부가 활성 제제는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 트리사이클릭, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린과 도파민의 재흡수 저해제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항우울제를 포함하는 것을 특징으로 하 는 방법.
제26항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 데시프라민(desipramine), 트라조돈(trazodone), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 네포팜(nefopam), 부프로피온(bupropion) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료학적 유효량의 1종 이상의 드록시도파를 포함하는 용기와,

중추 과민 증후군을 앓고 있는 개체에게 드록시도파를 치료학적 유효량으로 투여하는 방법이 설명되어 있는 설명서 세트를 포함하는

중추 과민 증후군용 치료 키트.