JPS6067420A - 精神運動興奮抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＬまたはＤＬ−エリスロー３−（８，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−七リン（以下、エリスローＤＯＰ
Ｓという）またはその塩を有効成分とする精神運動興奮
抑制剤に関する。

精神運動の過度な興奮は、いくつかの精神神経疾患の特
徴的症状として現れるものであり、例えば象（うつ）病
の諜病相における場合や、精神分裂病とくにその緊張型
における場合などその代表的例示と言える。

改善、治療剤としてのエリスローＤＯＰＳの用途に係る
ものである。

謀病では爽快気分、刺戟性気分が持続したり、高揚した
気分あるいは観念奔逸譲我感情の九進が認められるが、
これらの精神高揚は−である可能性が高い。

かかる燥病または隊状態の薬物療法としては、これまで
種々の強力精神安定剤が適用されてきた。また最近では
炭酸リチウム等のリチウム剤が謙病の治療剤として開発
されるところとなった。またカルバマゼピンも抗跪作用
を有することが見いだされた。

一方、精神分裂病の緊張型に対しては、強力精神安定剤
が適用されることが多い。

しかし、これらの薬剤もしくはこれらの薬剤を用いる薬
物療法も各々問題点を有し、必ずしも満足のいくもので
はない。即ち、強力精神安定剤としては鎮静作用の強い
クロールプロ７ジン、レポメブロマジン等（以上、フェ
ッチアシン系薬剤）やハロペリドール（ブチロフェノン
系薬剤）等が好んで用いられるが、これらの薬剤の治療
では、不自然ないし過度の鎮静効果が現れたり、またこ
れらの薬剤による各種の副作用（例えば、錐体外路症状
）が認められる場合がある。

一方、ｉ！！ｔｈ病の治療を主効能とするリチウム剤で
は極く自然な形での鎮静効果がもたらされると言う利点
がある。

しかしリチウム剤の投薬にあたっては、患者の一般血液
検査、尿検査、心臓検査を行い、とくに腎疾患と心臓疾
患を有する患者を除外しなければならない。また細帯型
作用があるので妊娠初期および授乳中の患者を対象より
除外する必要かある。

また、炭酸リチウムの投薬に際して、注怠しなけれはな
らないものに・、リチウム中毒がアル。リチウム中毒は
血中リチウムａ［が２．０ｍＥｑ／ｌ　以上に続けてさ
らされると発生するといわれるが、それ以下の濃度であ
ってもリチウム中毒に陥ることがある。

したがって、常にリーチラム血中濃度沖１定や臨床症状
の観察が必要とされている。

炭酸リチウムによる治療では効果発現までに３〜８日間
を要し、また作用も強力精神安定剤に比し緩和であるの
で治療の初期や重症の場合には、単独投与では効果が期
待できない場合があり、強力精神安定剤との併用が必と
なることもある。更に繰病の治療においては、他の精神
疾患の場合より面倒なことが多い。即ち、謙病患者には
一般に居職がみられず、自我感情が高まっていて、他人
のいうことを容易に聞かず、治療の場への尋人が困難な
こと、治療上の取扱い接し方の難しさがある。

以上のような事情から、繰病に対して特異的な効果をも
たらす治療薬、治療方法の確立が望まれてきた。

また精神分裂病の緊張型に対しても録病と同様な事情か
らより好ましい治療薬の出現が望まれてきた。

本発明者等は前記のような背景のもとに。

繰病にみられるような精神運動興奮や精神の異常な興奮
、あるいは精神分裂病の緊張型にみられる精神運動興奮
に対して抑制効果をもたらす新しいタイプの薬物を鋭意
検討してきたところ、エリスローＤＯＰＳにその目的に
そう作用のあることを見い出し、本発明に至ったもので
ある。

８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−七リンはＤＯ
ＰＳと略称される芳香族アミノ酸であるが、立体配置の
差違により、スレオ休（スレオ−ＤＯＰ　Ｓ　）とエリ
スロ体（エリスローＤＯＰＳ）の二種があり、また各々
に光学異性体が存在する。

即ち、Ｉ）　ＯＰ　Ｓ　ニは、ｌ−−スＬ／オーＤＯＰ
ＳとＤ−スレオ−ＤＯＰＳおよびＬ−エリスオー〇　〇
　Ｐ　ＳとＤ−４リス０−１）ＯＰＳ（７）４種の立体
異性体があり、更にスレオ−ＤＯＰＳとエリスローＩ）
　Ｕ　Ｐ　Ｓには各々、９体とＬ体の等量混合物である
ラセミ体（ＤＩ、体）カ存在する。

Ｌ−ＤＯＰＳは庄体内で芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素
の働きにより、脱炭酸反応を受け、ノルアドレナリン（
以下、ＮＡという）に変換されることが既に知られてい
る。また生成されるＮＡもＬ−スレオ−ＤｏＰｓからは
天然型の＃−ＮＡ（脳内にもともと存在する）が、Ｌ−
エリスローＤＯＰＳからは非天然型のｄ−ＮＡが生成す
ることが報告されている。

一方、ＤＯＰＳの持つ薬理作用についても、いくつかの
報告がある。即ち、動物を用いる薬理学的試験より、Ｄ
ＯＰＳが抗うっ作用、抗振せん作用、抗高血圧作用を示
すことが報告されている。また臨床試験の結果に基づき
ＤＬ乃至Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳの起立性低血圧症やパー
キンソン氏病におけるすくみ症状に対する有効性が報告
されている。

ところで１本発明者等はエリスローＤＯＰＳを動物に投
与し、その薬理作用を検討したと 成した。

精神連石興膏は繰病や緊張病を特徴、つける主症状であ
ることを考えると、ここにエリスロー１）ＯＰ　Ｓの繰
病ないし緊張病の改善、治療の用途が見出されたことに
なる。本発明の精神運動興奮抑制作用は次の作用に基づ
くと解釈される、 本発明者等は、エリスローＤＯＰ　Ｓを動物ニ投与した
時の脳内アミン（ＮＡ、ドーパミン、セロトニン）の含
量の変化についても生化学的に検討した。その結果、実
験例４〜５に示す如＜ＮＡのみが顕著に上昇しているこ
とが見い出された。このＮＡの上昇は、生体内の芳香族
Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素の働きを受けて生じるし一エリ
スローＤＯＰ　Ｓからのｄ−ＮＡ（非天然型）によるも
のと考えられる。

一方、繰病ないし緑状態と脳内アミンとの関係について
はこれまで、−かなりの研究がなされているが、繰状態
ではＮ　Ａ　’（天然型）の代謝回転の亢進があるとす
る報告もあり、ＮＡ作働性神経の高まりと相関ありとす
る考えが一般的である。

従って、本発明者が、ここに得たしまたはＤＬのエリス
ローＤＯＰ　Ｓ投与による精神運動興奮抑制作用は投与
されたＩ、−エリスローＤＯＰＳから生じる脳内でのｄ
　−ＮＡの上昇が、ＮＡ作知知性神経系興奮を抑制する
方向で作用しているものき解釈することができる。

本発明で言うエリスローＤｏＰｓは、芳香族Ｌ−アミノ
酸脱炭酸酵素の基質になり得るものであることより、Ｌ
−エリスローＤＯＰＳまたはＤＬ−エリスローＤＯＰＳ
を意味し、それ等は既に公知の方法で得ることが出来る
。

以下に本発明について更に詳しく説明するエリスロー１
）ＯＰＳの精神運動興奮抑制作用は実験例１．２および
３に示すマウスを用いる実験により見出したものであり
、一方、エリスローＤＯＰ　Ｓの投与による脳内ＮＡｆ
ｔのハ１加は実験例４および５により見出したものであ
る。

（実験例１） マウス３匹を一群としてアニメックス （Ａｎｉｍｅｘンの運動測定箱に入れて、経時的にマウ
スの自発運動風を測定した。

マウスは運動測定箱に入れたことにより、探索行動等を
行い、高い自発運動量を示すが、次第に落着き、約８０
−４０分で路るようになり、自発運動量は極少となる。

モノアミンオキシダーゼ、阻害剤（ＭＡｉ）Ｉ）である
β−フェニルイソプロピルヒドラジン塩酸塩（カドロン
）（以下、Ｐ　Ｉ　Ｈという）　５０　Ｉｖ／りを腹腔
内に投与し、１６時間経過したマウスを用いて上記の実
験を行なうと、自発運動量の増加と、落ち着くまでの時
間が長くなる傾向が認められる。

乙　の　−）　−１ｆｒ　宙　餘Ｓ　ｌｒ　ウｆ　Ｉ　
ｎ　Ｙ　−Ｙ　＋＋　７　ｒｙ−ＤＯＰＳ、２００〜／
にりを腹腔的注射した時のＢＪ　ＩＪについて検討した
。

その結果、第１図に示すように、自発運動域の上町な減
少が認められたつ （実験例２） 実験例１と同じ、マウスの自発運動量測定実験系を用い
る。覚醒アミンであるメタンフェタミン（１，４ｙｗ７
’Ｋｐ）を販腔内に投与すると、自発運動量は急激に増
加し、注射後５０分で減少傾向が始まり、２時間後には
ほぼ元の状態にかえる。

これに対し、Ｄ　Ｉ−一エリスローＤ　ＯＰ　Ｓ（２０
０ｍｙ　／　Ｋｙ　）を同時に腹腔内に投与すると、Ｍ
動量の増加は上町でなく、メタンフェタミンによる自発
運動増加作用が抑制された（第２図） （実験例８） 実験例１と同じ、マウスの自発運動量測定実験系を用い
る。

ＭＡＯＩであるトラニールシブロン、５０■／Ｋｑを腹
腔内憂こ投与すると、マウスの自発運動は漸次増加し、
投与後１．２０分で最高に対し、この運動量を維持する
ようになる。

これに対し、１８０分後にＤＬ−エリスローＤＯＰＳを
投与すると約２０分で運動量の減少が始まり、８０〜９
０分間続き、ついで漸次増加し始め元の増加した状態に
かえった（第３図）。

（実験例４） マウスに生理的食塩水ないしＰＩＨ，５０〜／に９を腹
腔内注射し１７時間後に脳内アミン含量を測定した。

測定法はＯｇａｓａｗａｒａ等の方法（Ｊ　、　Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒ−１８０，１１９）　にほぼ準じた。値
はｎ　ｙ／ｙ湿重量で表わし、８匹の平均値±ＳＤで示
した。　Ｘ：　Ｐ　＜　０．００５　※×：Ｐ＜０．０
５（実験例５） マウスにＰＩＨ，６０岬／）ｆを前処置し、１７時間後
に生理的食塩水ないしＤＬ−エリスローＤＯＰＳ、２０
０■／却を腹腔内注射した。ついで注射後８０分後の脳
内アミン含量を測定した。値はｎｙｌｙ湿重量で表わし
、３匹の平均値±ＳＤで示した。

Ｘ：Ｐ＜０．００５ エリスローＤＯＰＳ投与後のママウス脳内アミン含量ま
た、当該エリスローＤＯＰＳは薬学的に許容しつる酸附
加塩の型でも用いることができる。

即ち塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、フマール酸、
クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸か附加塩形成用
酸としてあげられる。

本発明の活性化合物であるエリスロー１）ＯＰＳは、個
々の必挾性に適応した投与量で経口的または非経口的に
投与することができる。即ちその治療投与量を普通の投
与形態、例えば錠剤、カプセル錠、シロップ剤、懸濁液
等の型で経口的に投与することができ、あるいは、また
その溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射
の型で非経口投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造するともできる。また注射剤型で用いる場
合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加
することもできる。

本願に用いるエリスロー１）　ＯＰ　Ｓの投与量、投与
回数は、投与形態あるいは治療を要する精神運動興奮の
症状の程度によって異なるが、例えば経口投与の場合は
成人１日当り０．１〜４ｖを１回または数回に分けてす
ることができる。

また静脈注射の場合は、成人１日当りＯ１〜２ｙを１回
または数回に分けて投与することができる。

なお、エリスローＤＯＰＳの脳内への移行をよりよくす
る為にエコノマイザ−（ｅｃｏｎｏｍｉ　ｚｅｒ　）の
役目をする末梢性脱炭酸醇累阻害剤（以下、ＤＣＩとい
う）を併用することもできる。

ＤＣＩとしては例えばカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ
　）やペンセラシト（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）　を挙
げることが出来る。

一方、Ｉ）ＣＩの投与量は、エリスローＤＯＰＳに対し
て、ある幅をもって用いることが出来るが、一般的には
エリスロー１）　ＯＰ　Ｓに対して００２５〜０５モル
比の範囲で用いることが出来る。

次に、ここに用いるエリスローＤ　ＯＰ’Ｓの毒性は極
めて弱く、マウスにおけるＬＤ５０値は経口投与で５１
７ＫＰ以上である。

【図面の簡単な説明】

第１図はマウスの自発運動量におよぼすＤＬ−エリスロ
ーＤＯＰＳの影響をみたものである。 縦軸は運動＃ｋ　ｃｏｕｎｔｓ／　５　ｍｉｎを、横軸
はＤ　Ｌ−エリスローＤＯＰＳ投与後、３０分後より自
発運動量を測定］７はじめてからの時間順はＰ　Ｉ　Ｈ
５０Ｔｎｙ／々腹腔内投与のみの場合、口はＰＩＨと共
にＤＬ−エリスローＤＯＰＳを２００−ｖ／）ｆ　腹腔
内投与した場合を表わす。 第２図はメタンフェタミンによるマウスの自発運動量増
加に対するＤＬ−エリスローＤＯＰＳの影七をみたもの
である。 縦軸は自発運動量、横軸はメタンフェタミ＞　（’１．
４　Ｑ／に９）単独またはメタンフェタミンとＤ　Ｌ−
エリスローＤ　ＯＰ　Ｓ　（２００ｍｙ／Ｋｐ）を同時
投与した時を０点とする時間経過分）を表わす。 口はメタンフェタミン単独投与の場合、ｍはメタンフェ
タミンとＤ　Ｌ−エリスローＤＯＰＳを同時投与した場
合を表わす。 第８図はトラニールシプロミン投与マウスの自発運動量
におよぼすＤＬ−エリスローＤＯＰＳの影響をみたもの
である。 縦軸は自発運動量を表わし、横軸は時間経過（分）を表
わす。 矢印は投薬時間を表わす。 第１図　目 ＼ モ　會１ 第２図 口；メタンフェタミン

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｉ７またはＤ　Ｌ−エリスロー８−（８，４−ジヒドロ
   キシフェニル）−七リンまたはその塩を有効成分とする
   精神運動興奮抑制剤。