MX2014002965A - Combinaciones que comprenden un modulador del receptor de s1p. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una combinación que comprende fingolimod y al menos compuesto antidepresivo.

Description

COMBINACIONES QUE COMPRENDEN UN MODULADOR DEL RECEPTOR DE S1P La invención se refiere a una combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, respectivamente, que comprende un modulador del receptor de S1P, tales como fingolimod, y al menos un compuesto antidepresivo, para uso simultáneo, separado o secuencial; al uso de esta combinación en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la depresión, en particular, en pacientes afectados por la esclerosis múltiple; al uso de tal combinación para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la depresión, en particular en pacientes afectados por esclerosis múltiple; método de prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la depresión, en particular en los pacientes afectados por la esclerosis múltiple.

De acuerdo con la invención, el compuesto antidepresivo se puede seleccionar del grupo que consiste del inhibidor de recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), inhibidor de recaptación de serotonina selectiva (SSRI), antidepresivos atípicos, antidepresivos triciclicos (TCA), e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI); en particular al menos un compuesto antidepresivo seleccionado del grupo que consiste de venlafaxina ((RS)-1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-etil]ciclohexanol), sertralina ((1S,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-N-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -amina), escitalopram; citalopram ((RS)-1 -[3- (dimetilam ino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo) , paroxetina ((3S ,4R)-3- [(2H- 1 , 3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil) piperidina) o fluoxetina .

La esclerosis múlti ple (MS) es u na enfermedad crónica , desmielin izante, enfermedad inm unomediada del sistema nervioso central que afecta a 2.3 veces más m ujeres que hombres. Con respecto a la patogénesis, MS se caracteriza por la inflamación y la destrucción de la m ielina y axones. Normalmente los episodios agudos recurrentes (recaídas) de síntomas neurológicos, que son seguidos por una recuperación total o parcial , se pueden observar durante el curso de la enfermedad de esclerosis mú ltiple remitente recurrente (RRMS). Aproximadamente el 50% de estas patentes progresa a la MS progresiva secundaria (SPMS) dentro de 1 0 años, 90% dentro de 25 años . Aparte de estas formas inicialmente recidivantes de MS el 1 0- 1 5% de los pacientes se presentan con MS progresiva primaria (PPMS) , que se caracteriza por el deterioro constante de discapacidad sin experiencia previa de recaídas.

La depresión es uno de los determinantes más importantes de la calidad de vida en la MS. Alrededor del 48% de los pacientes con MS se ven afectados por la comorbilidad mental , con mayor frecuencia por depresión (46%) . A pesar del creciente conjunto de evidencias de que la comorbilidad mental es común en la MS , todavía está bajo tratam iento. Especialmente con respecto a la disminución de la adherencia a l tratamiento de la MS , el tratam iento de la depresión podría ser benéfico para mejorar la adherencia. No sólo la depresión puede prevenir que el paciente obstinado sea tratado, sino que también la depresión puede agravar los síntomas de la esclerosis múltiple.

No existe tratamiento farmacológico para esta indicación en pacientes con MS.

Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en la prevención o tratamiento de la depresión, en particular, en pacientes afectados por la esclerosis múltiple. Los agentes disponibles en la actualidad deben ser mejorados con el fin de responder mejor a este desafío terapéutico.

El fingolimod (FTY720) Gilenya es una nueva entidad química para la administración oral una vez al día, que ha recibido una autorización de comercialización para la MS, entre otras cosas, en EE.UU. y Europa. Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato y actúa en gran parte por la modulación descendente de las respuestas del receptor de S1P/S1P en el sistema nervioso central e inmunológico.

El término "modulador del receptor de S1P" utilizado en la presente significa un compuesto o composición que actúa como anuncios de un agonista o antagonista de un receptor de S1P. De acuerdo con la presente invención, el modulador del receptor de S1P preferido es FTY720 (fingolimod), es decir 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1 ,3-diol, en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de fosfato del mismo.

En una modalidad de la invención, el modulador de receptor de S1P es clorhidrato de FTY720, como se muestra a continuación: Otro modulador específico del receptor de S1P de la invención es el derivado de fosfato de fingolimod (también llamado FTY720-fosfato), como se muestra a continuación: La presente invención se refiere a una combinación que comprende un agonista de receptor de S1P, tal como fingolimod, en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable o en forma de un derivado de fosfato del mismo, y al menos un compuesto antidepresivo o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para el uso simultáneo, separado o secuencial.

Preferiblemente, el compuesto antidepresivo es un inhibidor de recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), un antidepresivo atípico, antidepresivos tricíclicos (TCA), o un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAOI). Por ejemplo, el compuesto antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de venlafaxina ((RS)-1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-etil]ciclohexanol), sertralina ((1S,4S)-4-(3,4- diclorofenil)-N-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -amina), escitalopram (oxalato de (S)-(+)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(p- fluorofenil)-5-ftalancarbon¡trilo), citalopram ((RS)-1 -[3- (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidroisobenzofurano), paroxetina ((3S,4R)-3-[(2H-1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina), fluoxetina ((RS)-N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-propan-1-amina), y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, el compuesto antidepresivo es venlafaxina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La venlafaxina se puede administrar en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Effexor o Efexor.

En otra modalidad, el compuesto antidepresivo es sertralina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato. La sertralina se puede administrar en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada Zoloft o Lustral.

En una modalidad adicional, el compuesto antidepresivo es el escitalopram o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El escitalopram se puede administrar en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada Lexapro, Cipralex o Lexam.

En todavía otra modalidad, el compuesto antidepresivo es citalopram o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Se puede administrar citalopram ((RS)-1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo) en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada Celepram, Celexa o Cipramil.

En todavía una modalidad adicional, el compuesto antidepresivo es la fluoxetina ((RS)-N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-propan-1 -amina) o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, por ejem plo, clorh idrato. La fluoxetina se puede administrar en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la marca reg istrada Prozac, Sarafem o Fontex.

En todavía una modalidad adicional , el compuesto antidepresivo es paroxetina ((3S,4R)-3-[(2H-1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina) , o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. La paroxetina se puede administrar en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la marca registrada Aropax o Paxil .

La estructura de los agentes activos identificados por números de código. , nombres genéricos o comerciales se pueden tomar de la edición actual del compend io estándar "The Merck I ndex" o de bases de datos, por ejem plo Patents I nternational (por ejem plo I MS World Publications) . El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en la presente como referencia . Cualquier persona experta en la técnica está totalmente habilitada para identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias, del mismo modo está habilitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo .

Los compuestos a ser combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos u n centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. El ingrediente activo o una del mismo farmacéuticamente aceptable también se pueden usar en la forma de un hidrato o incluir otros solventes usados para la cristalización.

La presente invención se refiere además a la utilización de la combinación como se ha definido anteriormente en la presente para la prevención o tratamiento de la depresión, trastorno depresivo o trastorno de ansiedad. La depresión como se define en la presente incluye, en particular, la depresión leve y moderada.

El término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a los pacientes sanos para prevenir el comienzo de las afecciones mencionadas en la presente. Por otra parte, el término "prevención" significa la administración profiláctica de tal combinación a pacientes que están en una etapa previa de las afecciones que son tratadas, especialmente la depresión, por ejemplo, pacientes que se ven afectados por la esclerosis múltiple.

El término "retraso de la progresión" como se utiliza en la presente significa la administración de la combinación, tal como una composición farmacéutica o preparación combinada, a pacientes que están en una pre-etapa de la afección que es tratada, especialmente la depresión, en la que los pacientes con una pre-forma de la afección correspondiente son diagnosticados o pacientes que son afectados por la esclerosis múltiple.

La presente invención también se refiere al uso de la combinación como se ha definido anteriormente para la prevención o tratamiento de la depresión, el trastorno depresivo o el trastorno de ansiedad, en pacientes afectados por la MS, por ejemplo RRMS o PPMS, por ejemplo RRMS.

Una preparación combinada que comprende fingolimod en forma libre, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un compuesto antidepresivo, y, opcionalmente, al menos uno, es decir, uno o más, por ejemplo dos, portadores farmacéuticamente aceptables para uso simultáneo, separado o secuencial es especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes, fingolimod en forma libre, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un compuesto antidepresivo, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, en diferentes puntos temporales o simultáneamente. Las partes del kit de partes, por ejemplo, luego se pueden administrar simultáneamente o espaciadas cronológicamente, es decir en diferentes puntos temporales y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto en la enfermedad o afección tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de sólo uno cualquiera de los componentes. Preferiblemente, hay al menos un efecto benéfico, por ejemplo, un aumento mutuo del efecto de fingolimod en forma libre, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un compuesto antidepresivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o cada uno de los componentes, y especialmente un sinergismo, por ejemplo, un efecto más que aditivo, entre el fingolimod en forma libre, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un compuesto antidepresivo.

La naturaleza de las afecciones mediadas por fingolimod, especialmente la esclerosis múltiple, es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar los fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, sólo considerando cualquier combinación de fármacos que tiene diferente modo de acción pero que actúa en el campo similar no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos.

Los beneficios adicionales son que las dosis inferiores de los fármacos individuales que se combinan de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no sólo necesitan ser a menudo más pequeñas sino que también se aplican menos frecuentemente, o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de los efectos secundarios. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que son tratados.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como la administración oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre cal iente) , i ncl uyendo seres humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo, como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen , por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99.9% , preferiblemente desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% , de los ingred ientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de com binación para la admi nistración enteral o parenteral son , por ejemplo, aq uellas en formas de dosificación unitaria , tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas , cápsulas o supositorios, o ampolletas. Si no se indica lo contrario, se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización . Se apreciará que el contenido unitario de un socio de combi nación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita en sí mismo constituir una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria se puede alcanzar mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación .

En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los socios de combinación de la com binación de la invención se puede administrar sim ultánea o secuencialmente y en cualquier orden , y los componentes se pueden administrar separadamente o como una combinación fija . Por ejemplo, el método de retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad maligna proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del primer agente a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un co-agente, b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, sim ultánea o secuencialmente en cualquier orden , en cantidades en conjunto terapéuticamente efectivas, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas , por ejemplo, en dosificaciones diarias o intermitentes que corresponden a las cantidades descritas en la presente. Los socios de combinación i ndivid uales de la combinación de la invención se pueden administrar separadamente en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divid idas o únicas. Además, el térm ino admin istrar también abarca el uso de un profármaco de un socio de com binación q ue convierte in vivo al socio de combinación como tal . Por consiguiente, se entenderá que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento sim ultáneo o alterno y el térm ino "administrar" será interpretado en consecuencia .

La dosis efectiva de cada uno de los socios de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo de la composición farmacéutica o com puesto particular empleado, el modo de administración , la afección que es tratada, la severidad de la afección que es tratada. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la combinación de la i nvención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incl uyen la ruta de ad ministración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico o veterinario de experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva de los ingredientes activos ún icos requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección . La precisión óptima en el logro de la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la dispon ibilidad de los ingredientes activos en los sitios objetivo.

Las dosificaciones diarias de fingoli mod , por supuesto, variarán dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo el compuesto eleg ido, la afección particular que se trata y el efecto deseado. En general , sin embargo, se logran resu ltados satisfactorios en la adm inistración de fingolimod a tasas de dosificación diaria del orden desde ca . 0. 1 a 1 00 mg como una dosis ún ica o en dosis divididas, por ejem plo, 0.5 mg al día . El fingolimod se puede administrar por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones bebibles o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para la adm in istración oral comprenden desde ca. 0. 1 a 30 mg del com ponente (a) , por ejemplo 0. 1 a 25 mg, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para ello.

La venlafaxina se puede adm inistrar por oralmente a un ser humano en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 75 a 225 mg/d ía . La sertral ina se puede admi nistrar oralmente a un ser humano en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 25 a 200 mg/día . El escitalopram se puede administrar oralmente a un ser humano en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 1 0 a 20 mg/día. El citalopram se puede administrar oralmente a un ser humano en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 20 a 60 mg/d ía. La paroxetina se puede administrar oralmente a u n ser h umano en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 20 a 60 mg/día. La fluoxetína se puede administrar oralmente a u n ser humano en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 10 a 60 mg/día, por ejemplo 20 a 50 mg/día .

Se puede mostrar por los modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos en la presente que la combinación de fingolimod en forma libre, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un compuesto antidepresivo resulta en una prevención más efectiva o preferiblemente tratam iento de la depresión, en particu lar, en pacientes afectados por la esclerosis m últiple.

La persona experta en la técnica pertinente está totalmente habilitada para seleccionar un modelo de prueba en animales relevante para probar los efectos benéficos e ind icaciones terapéuticas indicadas antes y después. La actividad farmacológica, por ejemplo, se puede demostrar en un estudio cl ínico como se descri be después .

Estud io clínico de grupo paralelo, aleatorizado, doble ciego en sujetos con recaída de esclerosis m últiple rem itente (RRMS) y depresión leve a moderada Se utilizan 0.5 mg de fingolimod por cápsula para ser tomados p.o. una vez al día. Después de un mínimo de 2 semanas, los pacientes con tratamiento con fingolimod (aproximadamente 500 pacientes) reciben un antidepresivo venlafaxina, citalopram, fluoxetina o sertralina durante 16 semanas. Para todos los antidepresivos se requiere un periodo de titulación de al menos 7 días, máximo 14 días, en el que las dosis de partida se aumentan a sus dosis finales, es decir, 150 mg de venlafaxina, 40 mg de citaloram, 40 mg de fluoxetina, 100 mg de sertralina. El antidepresivo se toma p.o. una vez al día. Los pacientes inician con la dosis mínima, como sigue: 75 mg de venlafaxina, 20 mg de citalopram, 20 mg de fluoxetina, 50 mg de sertralina. La dosis luego se aumenta a su dosis final individual administrada una vez al día.

El paciente toma una cápsula de la medicación del estudio (1x fingolimod al día y 1x fármaco antidepresivo 1x), preferiblemente a la misma hora todos los días, con o sin comida.

La población del estudio consiste de un grupo representativo de pacientes con RRMS con un diagnóstico clínico de depresión de acuerdo con los criterios de ICD-10 y son evalúan los síntomas de una depresión leve a moderada por el Inventario de Depresión de Beck Segunda edición (BDI-II) (puntuación entre 14 y 28, inclusive).

Los pacientes son pacientes con RRMS definida por los criterios de McDonald revisados en 2010.

El efecto terapéutico de la depresión se evalúa utilizando la Escala de clasificación de Hamilton para la Depresión (HRSD) (también conocida como la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton) , que es un cuestionario de opción m últiple util izado por los médicos para clasificar la severidad de una mayor depresión del paciente. El cuestionario clasifica la severidad de los síntomas observados en la depresión tal como bajo estado de ánimo, insomnio, ag itación, ansiedad y pérdida de peso.

BDI-I I es un instrumento de auto-reporte de 21 ítems propuesto para eval uar la existencia y la severidad de los síntomas de la depresión como se enl istan en el Manual De Diagnóstico y Estad ística de la Asociación Psiquiátrica Americana de Trastornos Mentales Cuarta Edición (DSM-IV, 1 994) . Los ítems indican los aumentos y las disminuciones del sueño y del apetito, los ítems etiquetan las agitaciones, dificultad de concentración y pérdida de energ ía. Cada uno de los 21 ítems correspond ientes a un síntoma de la depresión se suman para dar u na puntuación única para el BDI-I I . Hay una escala de cuatro puntos para cada ítem que varía desde 0 a 3. La pu ntuación total de 0-1 3 se considera rango m ínimo, 14- 19 es leve, 20-28 es moderada y 29-63 es severa.

Preferiblemente, las cantidades en conjunto terapéuticamente efectivas de fingolimod en forma li bre o forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato del mismo, y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional se administran simultánea o secuencialmente en cualquier orden , separadamente o en una combinación fija.

Un objetivo de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es en conjunto terapéuticamente efectiva contra la depresión , en particular en pacientes con MS, de fingolimod (i) en forma libre, una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como forma de un fosfato derivado y (ii) al menos u n com puesto antidepresivo y al menos u n portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal , y parenteral a mam íferos (animales de sangre caliente) , incluyendo el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral .

Las nuevas preparaciones farmacéuticas contienen , por ejemplo, desde aproximadamente 1 0% a aproximadamente 1 00%, por ejemplo , 80% o 90% , preferiblemente desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% , del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la i nvención para la ad ministración enteral o parenteral son , por ejemplo, aquellas en formas de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y además ampol letas. Estas se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, gran ulación , revestim iento con azúcar, disol ución o liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados para producir tabletas o núcleos de tabletas recubiertos con azúcar.

En esta composición, los componentes (i) y (ii) se pueden administrar juntos, uno después del otro o separadamente en una forma de dosis unitaria combinada o en dos formas de dosis unitaria separadas. En una modalidad preferida de la invención, la forma de dosis unitaria es una combinación fija. En una combinación fija, los componentes (i) y (ii) se administran en la forma de una formulación galénica única, por ejemplo, una tableta única, cápsula o una infusión única.

Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica que comprende fingolimod, en forma libre, sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un antidepresivo, en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la depresión, en particular en pacientes con MS, por ejemplo pacientes con RRMS.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención se puede administrar simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de la invención puede comprender (i) la administración de fingolimod, en forma libre, sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y (ii) la administración de al menos un compuesto antidepresivo simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades en conjunto terapéuticamente efectivas, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo, en dosificaciones diarias correspondientes a las relaciones descritas en la presente.

La invención se refiere en particular a un envase comercial que comprende cantidades en conjunto terapéuticamente efectivas de fingolimod, en forma libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado de fosfato del mismo, y al menos un compuesto antidepresivo junto con instrucciones para el uso del mismo en el tratamiento de la depresión, en particular, los pacientes con MS.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método de tratamiento de la depresión, en particular en pacientes con MS, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo cantidades en conjunto terapéuticamente eficaces de fingolimod, en forma libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado de fosfato del mismo, y al menos un compuesto antidepresivo. Preferiblemente, en este método de tratamiento los ingredientes activos se administran simultánea o secuencialmente en cualquier orden, separadamente o en una combinación fija.

Además, la presente invención proporciona un método de tratamiento de la depresión, en particular, en pacientes con MS, que comprende adm inistrar a un animal de sangre caliente en necesidad del mismo cantidades en conj unto terapéuticamente efectivas de fingolimod , en forma libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado de fosfato del mismo , y al menos un compuesto antidepresivo .

La relación en peso de las dosis diarias de fingolimod o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo o un derivado de fosfato de la m isma, con al menos un compuesto antidepresivo puede variar dentro de amplios l ím ites, depend iendo en particular de las necesidades del animal de sangre caliente tratado.

Además, se proporciona un método para mejorar la adherencia a la terapia de MS que com prende administrar al menos un compuesto antidepresivo a los pacientes afectados por la esclerosis múltiple, por ejemplo, un com puesto antidepresivo como se define anteriormente.

La presente invención también proporciona un método para aumentar, mejorar, o mantener el cum plim iento del tratam iento de la esclerosis mú ltiple en una población de pacientes afectados por la esclerosis múltiple que comprende administrar a la población una composición farmacéutica sólida adecuada para adm in istración oral, que comprende admin istrar al menos un compuesto antidepresivo a los pacientes, por ejemplo, un compuesto antidepresivo como se define anteriormente. Además, se proporciona un método para aumentar, mejorar o mantener la adhesión al tratamiento de la esclerosis múltiple en una población de pacientes con esclerosis múltiple, o prevenir que tales pacientes abandonen o interrumpan el tratam iento de la esclerosis múltiple, que comprende administrar a la población una composición farmacéutica sól ida adecuada para la admin istración oral, que comprende adm in istrar al menos un compuesto antidepresivo a ' los pacientes, por ejem plo, un compuesto antidepresivo como se define anteriormente.

El siguiente Ejem plo ilustrará la invención descrita anteriormente; sin embargo, no está propuesto para limitar el alcance de la invención de ning una manera.

Ejemplo: cápsulas blandas Fingolimod , HCI 30 mg Polietilengl icol 300 300 mg Polisorbato 80 20 mg Total 350 mg Todas las referencias, incluyendo las Patentes y solicitudes de EE. U U. , Mundiales y EP referidas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad como si se describieran en su totalidad en la presente.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1 . Combinación, caracterizada porque comprende fingolimod en forma libre, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o como un derivado de fosfato, y al menos un compuesto antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o secuencial.

2. Combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto antidepresivo se selecciona del grupo que consiste del inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI) y del inhibidor de la recaptación de serotonina (SSRI).

3. Combinación de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el compuesto antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de venlafaxina, sertralina, escitalopram , citalopram, fluoxetina, paroxetina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Combinación de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque es una preparación combinada o una composición farmacéutica.

5. Combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque es una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la depresión.

6. Combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque es una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la depresión en los pacientes afectados por la esclerosis múltiple.

7. Combinación de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende clorhidrato de fingolimod.

8. Método para tratar la depresión, en particular, en pacientes afectados por la esclerosis múltiple, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo cantidades en conjunto terapéuticamente efectivas de i) fingolimod, en forma libre, forma de sal farmacéuticamente aceptable o derivado de fosfato, y ii) al menos un compuesto antidepresivo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste del inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI ) y del inhibidor de la recaptación de serotonina (SSRI), o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad que es en conjunto terapéuticamente efectiva contra la depresión de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 1 0. Uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para la prevención , retraso de la progresión o tratamiento de la depresión, en particular, en pacientes afectados por la esclerosis múltiple. 1 1 . Un envase comercial, caracterizado porque comprende como agentes activos una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con instrucciones para uso simultáneo, separado o secuencial del mismo en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de la depresión, en particular, en pacientes afectados por la esclerosis múltiple.