JP2014526484A - S1p受容体修飾物質を含む組み合わせ - Google Patents
S1p受容体修飾物質を含む組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014526484A JP2014526484A JP2014530166A JP2014530166A JP2014526484A JP 2014526484 A JP2014526484 A JP 2014526484A JP 2014530166 A JP2014530166 A JP 2014530166A JP 2014530166 A JP2014530166 A JP 2014530166A JP 2014526484 A JP2014526484 A JP 2014526484A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- depression
- acceptable salt
- combination
- fingolimod
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、フィンゴイイモド(fingoiimod)と、少なくとも抗うつ化合物とを含む組み合わせに関する。
Description
本発明は、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、それぞれ、フィンゴリモドなどのS1P受容体修飾物質と、少なくとも1種の抗うつ性化合物とを含む、組み合わされた調製物または医薬組成物などの組み合わせ;特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療における、そのような組み合わせの使用;特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療のための医薬調製物を調製するための、そのような組み合わせの使用;特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療の方法に関する。
本発明によると、抗うつ性化合物は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、非定型抗うつ剤、三環系抗うつ剤(TCA)、およびモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)からなる群;特に、ベンラファキシン((RS)−1−[2−ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]シクロヘキサノール)、セルトラリン((1S,4S)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン)、エスシタロプラム;シタロプラム((RS)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)、パロキセチン((3S,4R)−3−[(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン)またはフルオキセチンからなる群から選択される少なくとも1種の抗うつ性化合物から選択することができる。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の慢性脱髄性免疫介在疾患であり、男性の2.3倍の女性が罹患している。病理発生に関しては、MSは、ミエリンおよび軸索の炎症および破壊を特徴とする。一般には、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)の疾患経過中に、神経症状の再発性急性エピソード(再発)、その後の完全または部分的な回復を観察することができる。これらの患者のおよそ50%が10年以内に、90%が25年以内に二次性進行型MS(SPMS)に進行する。これらの初期の再発型であるMSの他に、患者の10〜15%が、それ以前に再発が起こることなく機能障害が一定して増悪することを特徴とする一次性進行型MS(PPMS)を示す。
うつ病は、MSにおける生活の質の最も重要な決定因子の1つである。MS患者の約48%が精神的共存症、最も頻繁にはうつ病(46%)に罹患している。精神的共存症は、MSにおいて一般的であるという証拠が増えているにもかかわらず、未だに処置が不十分である。特にMS療法のアドヒアランスの減少に関して、うつ病を治療することがアドヒアランスを改善するために有益になるであろう。うつ病により患者が治療を受け入れることが妨げられるだけでなく、うつ病により、多発性硬化症の症状も悪化しうる。
MS患者におけるこの兆候に対する薬物治療は存在しない。
したがって、1つの治療的な焦点は、特に多発性硬化症に罹患している患者において、うつ病を予防または治療することに置かれる。現在利用可能な作用剤を、この治療的課題によりよく対処するように改善する必要がある。
フィンゴリモド(FTY720)であるGilenyaは、1日1回の経口投与用の新しい化学的実体であり、とりわけ米国およびヨーロッパにおいてMSに対する市販承認を受けている。フィンゴリモドは、スフィンゴシン1−リン酸受容体修飾物質であり、主に免疫系および中枢神経系におけるS1P/S1P受容体応答を下方制御することによって作用する。
本明細書で使用される「S1P受容体修飾物質」という用語は、S1P受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物または組成物を意味する。本発明によると、好ましいS1P受容体修飾物質は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、FTY720(フィンゴリモド)、すなわち2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、またはそのリン酸誘導体である。
本発明のある実施形態では、S1P受容体修飾物質は、以下に示されるFTY720塩酸塩である。
本発明の別の特定のS1P受容体修飾物質は、以下に示されるフィンゴリモドのリン酸誘導体(FTY720−リン酸とも称される)である。
本発明は、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、遊離もしくは薬学的に許容される塩の形態の、またはそのリン酸誘導体の形態の、フィンゴリモドなどのS1P受容体アゴニストと、少なくとも1種の抗うつ化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組み合わせに関する。
抗うつ性化合物は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、非定型抗うつ剤、三環系抗うつ剤(TCA)、またはモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)であることが好ましい。例えば、抗うつ性化合物は、ベンラファキシン((RS)−1−[2−ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]シクロヘキサノール)、セルトラリン((1S,4S)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン)、エスシタロプラム((S)−(+)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(p−フルオロフェニル)−5−フタランカルボニトリルオキサレート)、シタロプラム((RS)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン)、パロキセチン((3S,4R)−3−[(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン)、フルオキセチン((RS)−N−メチル−3−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン−1−アミン)、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態では、抗うつ化合物はベンラファキシンまたはその薬学的に許容される塩である。ベンラファキシンは、例えば、EffexorまたはEfexorという商標で販売されている形態で投与することができる。
別の実施形態では、抗うつ化合物はセルトラリンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩である。セルトラリンは、例えば、ZoloftまたはLustralという商標で販売されている形態で投与することができる。
別の実施形態では、抗うつ化合物はエスシタロプラムまたはその薬学的に許容される塩である。エスシタロプラムは、例えば、Lexapro、CipralexまたはLexamという商標で販売されている形態で投与することができる。
さらに別の実施形態では、抗うつ化合物はシタロプラムまたはその薬学的に許容される塩である。シタロプラム((RS)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)は、例えば、Celepram、CelexaまたはCipramilという商標で販売されている形態で投与することができる。
さらに別の実施形態では、抗うつ化合物はフルオキセチン((RS)−N−メチル−3−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン−1−アミン)またはその薬学的に許容される塩、例えば、クロロハイドレート(chlorhydrate)である。フルオキセチンは、例えば、Prozac、SarafemまたはFontexという商標で販売されている形態で投与することができる。
さらに別の実施形態では、抗うつ化合物はパロキセチン((3S,4R)−3−[(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン)、またはその薬学的に許容される塩である。パロキセチンは、例えば、AropaxまたはPaxilという商標で販売されている形態で投与することができる。
コード番号、一般名または商品名によって識別される活性薬剤の構造は、標準の概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から取得することができる。対応するその内容はこれによって参照により組み込まれる。当業者はいずれも、活性薬剤を同定することが十分にでき、これらの参考文献に基づいて、in vitroおよびin vivoの両方で、標準の試験モデルにおいて薬学的適応および性質を同様に製造および試験することができる。
組み合わせる化合物は、薬学的に許容される塩として存在してよい。これらの化合物が、例えば、少なくとも1つの塩基性の中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩は、所望であれば、さらに塩基性の中心が存在するように形成することもできる。活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形態で使用することもでき、結晶化させるために使用する他の溶媒を含んでもよい。
本発明は、さらに、うつ病、うつ病性障害または不安障害を予防または治療するための、上文で定義されている組み合わせの使用に関する。本明細書において定義されているうつ病は、特に、軽度のうつ病および中等度のうつ病を包含する。
「予防」という用語は、本明細書で言及されている状態の激増を予防するために、組み合わせを健康な患者に予防的に投与することを意味する。さらに、「予防」という用語は、そのような組み合わせを、治療されるべき状態、特に、うつ病の前の段階にある患者、例えば、多発性硬化症に罹患している患者に予防的に投与することを意味する。
本明細書で使用される「進行の遅延」という用語は、組み合わされた調製物または医薬組成物などの組み合わせを、治療されるべき状態、特に、うつ病の前の段階にある、対応する状態の前の形態であることが診断された患者または多発性硬化症に罹患している患者に投与することを意味する。
本発明は、MS、例えばRRMSまたはPPMS、例えばRRMSに罹患している患者においてうつ病、うつ病性障害または不安障害を予防または治療するための、上文で定義されている組み合わせの使用にも関する。
同時に、別々に、または逐次的に使用するための、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ性化合物と、場合によって少なくとも1種、すなわち、1種または複数、例えば、2種の薬学的に許容される担体とを含む組み合わされた調製物は、特に、構成成分である遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ性化合物とを、それぞれ独立にまたは構成成分の量が区別された異なる固定的な組み合わせを用いることによって、すなわち異なる時点でまたは同時に投薬することができるという意味で「キットオブパーツ(kit of parts)」である。そこで、キットオブパーツの部分を、例えば、キットオブパーツのいずれの部分についても、同時に、または異なる時点において同じまたは異なる時間間隔を伴って時間をずらして投与することができる。時間間隔は、複数の部分を組み合わせて使用することでの治療される疾患または状態に対する効果が、構成成分のいずれか1つのみを使用することによって得られる効果よりも大きくなるように選択されることが好ましい。少なくとも1つの有益な効果、例えば、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ性化合物との効果が相互増強されること、追加的な有利な効果、副作用が少ないこと、非有効投薬量の構成成分の1つまたはそのそれぞれの治療効果の組み合わせ、および特に、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ性化合物との間の相乗作用、例えば、相加効果を超えるものが存在することが好ましい。
フィンゴリモドによって媒介される状態、特に、多発性硬化症の本質は多因子性である。ある特定の状況下で、作用機構が異なる薬物を組み合わせることができる。しかし、作用様式が異なるが同様の場で作用する薬物の任意の組み合わせを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果を有する組み合わせとはならない。
別の利益は、本発明によって組み合わされる個々の薬物をより低用量で使用して投薬量を減少させることができること、例えば、投薬量は、多くの場合より少量にする必要があるだけでなく、より少ない頻度で適用される必要があること、または副作用の発生率を低下させるために使用することができることである。これは治療の必要がある患者の希望および要求と一致する。
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の様式で調製することができ、少なくとも1つの薬理活性のある組み合わせパートナーを治療有効量で、単独で、例えば、上に示されている通り、または、特に経腸適用または非経口適用のために適した1種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、ヒトを含めた哺乳動物(温血動物)に経腸投与、例えば、経口投与または直腸投与、および非経口投与するために適したものである。
適切な医薬組成物は、例えば、約0.1%〜約99.9%、好ましくは約1%〜約60%の活性成分(複数可)を含有する。経腸投与または非経口投与するための併用療法用医薬調製物は、例えば、単位投薬量の形態にあるもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、またはアンプル剤などである。別段の指示がなければ、これらは、それ自体が公知の様式で、例えば、従来の混合プロセス、造粒プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって調製される。複数の投薬単位を投与することによって必要な有効量に到達させることができるので、各剤形の個々の用量に含有される組み合わせパートナーの単位含有量はそれ自体が有効量を構成する必要はないことが理解されよう。
特に、本発明の組み合わせの組み合わせパートナーのそれぞれを治療有効量で、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、また、構成成分を、別々にまたは固定的な組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明による増殖性悪性疾患の進行を遅延させるまたはそれを治療する方法は、(i)遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の第1の作用剤a)の投与と、(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の共作用剤b)とを、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、併用治療有効量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の量に対応する1日投薬量または断続的な投薬量で投与することを含んでよい。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、療法の過程中の違う時間に別々に、または同時に、分割された形態または単一の組み合わせ形態で投与することができる。さらに、投与することという用語は、in vivoで組み合わせパートナー自体に変換される組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、そのような同時または交互の治療のレジメンの全てを包含するものと理解されるべきであり、「投与すること」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
本発明の組み合わせに使用される組み合わせパートナーのそれぞれの有効投薬量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与形式、治療されている状態、治療されている状態の重症度に応じて変動し得る。したがって、本発明の組み合わせの投薬レジメンは、投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含めた種々の因子に従って選択する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を予防、阻止または静止するために必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性を伴わずに有効性がもたらされる範囲内の活性成分の濃度を実現することにおける最適な精度には、標的部位に対する活性成分の利用可能性のカイネティクスに基づくレジメンが必要である。
フィンゴリモドの1日投薬量は、当然、種々の因子、例えば、選択された化合物、治療される特定の状態および所望の効果に応じて変動する。しかし、一般に、フィンゴリモドを、単一用量としてまたは分割用量で、約0.1〜100mgの程度の1日投薬量率で、例えば1日0.5mg投与することで十分な結果が実現される。フィンゴリモドは、任意の従来の経路によって、特に、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、飲用液剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射用液剤または懸濁剤の形態で投与することができる。経口投与するための適切な単位投薬量の形態は、構成成分(a)約0.1〜30mg、例えば、0.1〜25mgを、1種または複数の薬学的に許容されるそのための希釈剤または担体と一緒に含む。
ベンラファキシンは、1日当たり約75mgから225mgまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。セルトラリンは、1日当たり約25mgから200mgまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。エスシタロプラムは、1日当たり約10mgから20mgまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。シタロプラムは、1日当たり約20mgから60mgまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。パロキセチンは、1日当たり約20mgから60mgまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。フルオキセチンは、1日当たり約10mgから60mgまで変動する投薬量の範囲、例えば、1日当たり20mg〜50mgでヒトに経口的に投与することができる。
確立された試験モデル、特に、本明細書に記載の試験モデルにより、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ化合物との組み合わせにより、特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病のより有効な予防または好ましくは治療がもたらされることを示すことができる。
当業者は、上文および下文で示されている治療適応および有益な効果を証明するための関連する動物試験モデルを選択することが十分にできる。薬理活性は、例えば、下文に記載の臨床研究において実証することができる。
再発寛解型多発性硬化症(RRMS)および軽度から中等度のうつ病の対象における臨床的な二重盲検式、無作為化、並行群間試験
カプセル剤当たりフィンゴリモド0.5mgを使用して1日1回経口投与する。最低2週間フィンゴリモドで処置した後、患者(およそ患者500人)に抗うつ剤であるベンラファキシン、シタロラム(citaloram)、フルオキセチンまたはセルトラリンを16週間与える。全ての抗うつ剤について、少なくとも7日間、最大14日間の、出発用量をそれらの最終的な用量、すなわちベンラファキシンについては150mg、シタロプラムについては40mg、フルオキセチンについては40mg、セルトラリンについては100mgに増加させていく用量設定期間が必要である。抗うつ剤を1日1回経口投与する。患者は、以下の最小用量で開始する:ベンラファキシンについては75mg、シタロプラムについては20mg、フルオキセチンについては20mg、セルトラリンについては50mg。次いで、投薬量をそれらの個々の最終的な用量まで増加させ、1日1回与える。
カプセル剤当たりフィンゴリモド0.5mgを使用して1日1回経口投与する。最低2週間フィンゴリモドで処置した後、患者(およそ患者500人)に抗うつ剤であるベンラファキシン、シタロラム(citaloram)、フルオキセチンまたはセルトラリンを16週間与える。全ての抗うつ剤について、少なくとも7日間、最大14日間の、出発用量をそれらの最終的な用量、すなわちベンラファキシンについては150mg、シタロプラムについては40mg、フルオキセチンについては40mg、セルトラリンについては100mgに増加させていく用量設定期間が必要である。抗うつ剤を1日1回経口投与する。患者は、以下の最小用量で開始する:ベンラファキシンについては75mg、シタロプラムについては20mg、フルオキセチンについては20mg、セルトラリンについては50mg。次いで、投薬量をそれらの個々の最終的な用量まで増加させ、1日1回与える。
患者は試験薬物のカプセル剤1錠(1×毎日のフィンゴリモドおよび1×抗うつ薬を、好ましくは毎日同じ時間に、食品と一緒にまたは食品なしで服用する。ICD−10基準に従ってうつ病と臨床的に診断され、軽度〜中等度のうつ病の症状があるRRMS患者の代表的な群からなる試験集団をベックうつ病調査表(Beck Depression Inventory)第2版(BDI−II)(両端を含め、14から28の間のスコア)によって評価する。
患者は、2010年改訂McDonald基準によって定義されるRRMSの患者である。うつ病に対する治療効果を、患者の大うつ病の重症度を評価するために医師が使用する多数の選択質問票であるうつ病のハミルトン評価尺度(Hamilton rating Scale for Depression)(HRSD)(ハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)としても公知である)を使用することによって評価する。この質問票により、うつ病で観察される症状、例えば、気分の低下、不眠症、激越、不安および体重減少などの重症度が評価される。
BDI−IIは、American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第4版(DSM-IV、1994)に列挙されている、うつ病の症状の存在および重症度を評価することが意図された21項目の自己申告手段である。項目は睡眠の増加および減少を示し、食欲項目は激越、集中困難および精力の喪失について分類する。うつ病の症状に対応する21項目のそれぞれを合計してBDI−IIの単一のスコアを得る。各項目について0〜3にわたる4点の尺度がある。総スコアが0〜13であれば最小範囲とみなされ、14〜19は軽度であり、20〜28は中等度であり、29〜63は重度である。
併用治療有効量の、遊離もしくは薬学的に許容される塩の形態の、またはそのリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の別の薬学的に活性な化合物とを、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、別々にまたは固定的な組み合わせで投与することが好ましい。
特にMS患者における、うつ病に対して併用治療により有効な量の、(i)遊離形態の、薬学的に許容される塩の形態の、またはリン酸誘導体の形態としてのフィンゴリモドと、(ii)少なくとも1種の抗うつ化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することが本発明の1つの目的である。
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の様式で調製することができ、人間を含めた哺乳動物(温血動物)に経腸投与、例えば、経口投与または直腸投与、および非経口投与するために適したものであり、治療有効量の薬理活性のある化合物を、単独で、または1種または複数の薬学的に許容される担体、特に経腸適用または非経口適用のために適した担体と組み合わせて含む。
新規の医薬調製物は、例えば、約10%〜約100%、例えば、80%または90%、好ましくは約20%〜約60%の活性成分を含有する。経腸投与または非経口投与するための本発明による医薬調製物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにアンプル剤などの単位剤形のものである。これらは、それ自体が公知の様式で、例えば、従来の混合プロセス、造粒プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって調製される。したがって、経口的に使用するための医薬調製物は、活性成分と固体担体を組み合わせ、所望であれば得られた混合物を造粒し、および、所望または必要であれば、適切な賦形剤を加えた後に混合物または顆粒を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得ることができる。
この組成物では、構成成分(i)および(ii)は、一緒に、順々に、または別々に、1つの組み合わされた単位剤形で、または2つの別々の単位剤形で投与することができる。本発明の好ましい一実施形態では、単位剤形は固定的な組み合わせである。固定的な組み合わせにおいて、構成成分(i)および(ii)は単一の生薬製剤、例えば、単一の錠剤、カプセル剤または単一の注入剤の形態で投与される。
本発明の別の態様は、特にMS患者、例えば、RRMS患者における、うつ病の予防または治療のための医薬調製物を調製するための、遊離形態、薬学的に許容される塩またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、それぞれの場合において遊離形態またはその薬学的に許容される塩の形態である少なくとも1種の抗うつ剤とを含む医薬組成物の使用である。
本発明の組み合わせの構成成分のそれぞれを治療有効量で、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、また、構成成分は、別々にまたは固定的な組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の治療方法は、(i)遊離形態、薬学的に許容される塩のまたはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドを投与することと、(ii)少なくとも1種の抗うつ化合物を同時にまたは逐次的に、任意の順序で、併用治療有効量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の比率に対応する1日投薬量での投与することとを含んでよい。
本発明は、特に、併用治療有効量の、遊離形態、その薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体のフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ化合物とを、特にMS患者における、うつ病の治療においてそれを使用するための説明書と一緒に含む商用パッケージに関する。
本発明の別の態様は、特にMS患者における、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする温血動物に、併用治療有効量の、遊離形態、その薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体のフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ化合物とを投与することを含む方法である。この治療方法では、活性成分を、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、別々にまたは固定的な組み合わせで投与することが好ましい。
さらに、本発明は、特にMS患者における、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする温血動物に、併用治療有効量の、遊離形態、その薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体のフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ化合物とを投与することを含む方法を提供する。
フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体の1日用量と少なくとも1種の抗うつ化合物の1日用量の重量比は、特に、治療される温血動物の必要性に応じて広範囲内で変動してよい。
さらに、MS療法に対するアドヒアランスを改善する方法であって、少なくとも1種の抗うつ化合物、例えば、上文で定義されている1種の抗うつ化合物を、多発性硬化症に罹患している患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明は、多発性硬化症に罹患している患者の集団における多発性硬化症の治療コンプライアンスを上昇させる、改善する、または維持するための方法であって、前記集団に、経口投与するために適した固体医薬組成物を投与することを含み、少なくとも1種の抗うつ化合物、例えば、上文で定義されている1種の抗うつ化合物を患者に投与することを含む方法も提供する。さらに、多発性硬化症患者の集団における多発性硬化症の治療アドヒアランスを上昇させる、改善する、もしくは維持する、またはそのような患者が多発性硬化症の治療を放棄または中断することを防止するための方法であって、前記集団に、経口投与するために適した固体医薬組成物を投与することを含み、少なくとも1種の抗うつ化合物、例えば、上文で定義されている1種の抗うつ化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
以下の実施例は、上記の本発明を例示するものであるが、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。
軟カプセル剤
フィンゴリモド、HCl 30mg
ポリエチレングリコール300 300mg
ポリソルベート80 20mg
合計 350mg
フィンゴリモド、HCl 30mg
ポリエチレングリコール300 300mg
ポリソルベート80 20mg
合計 350mg
本明細書で参照されている米国特許および特許出願、国際特許および特許出願ならびに欧州特許および特許出願を含めた参照文献は全て、これにより、本明細書に完全に記載されているのと同じくそれらの全体が参照により組み込まれる。
Claims (11)
- 同時に、別々に、または逐次的に使用するための、遊離形態の、薬学的に許容される塩の形態の、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも1種の抗うつ化合物またはその薬学的に許容される塩と、場合によって少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組み合わせ。
- 抗うつ化合物が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)およびセロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)からなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- 抗うつ化合物が、ベンラファキシン、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1または2に記載の組み合わせ。
- 組み合わされた調製物または医薬組成物である、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ。
- うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わされた調製物である、請求項4に記載の組み合わせ。
- 多発性硬化症に罹患している患者におけるうつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わされた調製物である、請求項4に記載の組み合わせ。
- フィンゴリモド塩酸塩を含む、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ。
- 特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病を治療する方法であって、併用治療有効量のi)遊離形態、薬学的に許容される塩またはリン酸誘導体の形態のフィンゴリモドと、ii)セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)およびセロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)からなる群から選択されることが好ましい、遊離または薬学的に許容される塩の少なくとも1種の抗うつ性化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩とを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- うつ病に対して併用治療により有効な量の請求項1から7までのいずれか一項に記載の組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療のための医薬を調製するための、請求項1から7までのいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 活性薬剤として請求項1から7までのいずれか一項に記載の組み合わせを、特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療において、それを同時に、別々に、または逐次的に使用するための説明書と一緒に含む商用パッケージ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161534126P | 2011-09-13 | 2011-09-13 | |
US61/534,126 | 2011-09-13 | ||
PCT/EP2012/067557 WO2013037713A1 (en) | 2011-09-13 | 2012-09-07 | Combinations comprising a s1p receptor modulator |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014526484A true JP2014526484A (ja) | 2014-10-06 |
Family
ID=46826510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530166A Withdrawn JP2014526484A (ja) | 2011-09-13 | 2012-09-07 | S1p受容体修飾物質を含む組み合わせ |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140228402A1 (ja) |
EP (1) | EP2755644A1 (ja) |
JP (1) | JP2014526484A (ja) |
KR (1) | KR20140069120A (ja) |
AR (1) | AR087829A1 (ja) |
AU (1) | AU2012307535A1 (ja) |
BR (1) | BR112014005626A2 (ja) |
CA (1) | CA2846768A1 (ja) |
MX (1) | MX2014002965A (ja) |
RU (1) | RU2014114500A (ja) |
WO (1) | WO2013037713A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013030365A1 (en) * | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Amakem Nv | Novel rock kinase inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005000216A2 (en) * | 2003-05-27 | 2005-01-06 | Forest Laboratories, Inc. | Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders |
JP4861177B2 (ja) * | 2003-09-12 | 2012-01-25 | ニューロノバ エービー | 神経系の障害の処置 |
CN104337808A (zh) * | 2007-05-04 | 2015-02-11 | 诺华股份有限公司 | S1p受体调节剂的用途 |
-
2012
- 2012-09-07 WO PCT/EP2012/067557 patent/WO2013037713A1/en active Application Filing
- 2012-09-07 JP JP2014530166A patent/JP2014526484A/ja not_active Withdrawn
- 2012-09-07 BR BR112014005626A patent/BR112014005626A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-09-07 KR KR1020147009407A patent/KR20140069120A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-09-07 MX MX2014002965A patent/MX2014002965A/es unknown
- 2012-09-07 CA CA2846768A patent/CA2846768A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 AU AU2012307535A patent/AU2012307535A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 US US14/343,104 patent/US20140228402A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-07 EP EP12756466.4A patent/EP2755644A1/en not_active Withdrawn
- 2012-09-07 RU RU2014114500/15A patent/RU2014114500A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-09-11 AR ARP120103335A patent/AR087829A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140228402A1 (en) | 2014-08-14 |
BR112014005626A2 (pt) | 2017-03-28 |
KR20140069120A (ko) | 2014-06-09 |
MX2014002965A (es) | 2014-07-09 |
AU2012307535A1 (en) | 2014-04-03 |
CA2846768A1 (en) | 2013-03-21 |
WO2013037713A1 (en) | 2013-03-21 |
EP2755644A1 (en) | 2014-07-23 |
RU2014114500A (ru) | 2015-10-20 |
AR087829A1 (es) | 2014-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11207279B2 (en) | Application of R-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals | |
TWI776407B (zh) | 激動劑形成之調配物及使用其之方法 | |
JP6731915B2 (ja) | 多発性硬化症治療用のシポニモドとラキニモドを含む組み合わせ | |
KR102608479B1 (ko) | Nmdar 길항제-반응성 신경정신 질환을 위한 병용 요법 | |
Stahl | Antidepressant treatment of psychotic major depression: Potential role of the σ receptor | |
AU2016201325B2 (en) | Methods Of Providing Weight Loss Therapy In Patients With Major Depression | |
EP2900226A2 (en) | Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease | |
JP2022514510A (ja) | うつ病の治療方法 | |
JP2019059776A (ja) | 不安障害患者の治療のためのナルメフェン | |
JP2022519541A (ja) | 不安関連障害を処置するための組成物および方法 | |
JP2023030091A (ja) | ポネシモドを含有する医薬的組み合わせ | |
RU2020125170A (ru) | Композиции и способы улучшения биодоступности 5-гидрокситриптофана | |
CN114727989A (zh) | Gaba-a受体正变构调节剂与nmda拮抗剂、nmda负变构调节剂或nmda部分激动剂的组合 | |
US20130217615A1 (en) | Combination treatment of major depressive disorder | |
JP2014526484A (ja) | S1p受容体修飾物質を含む組み合わせ | |
JP2021530567A (ja) | 安息香酸塩または安息香酸誘導体を含む、抗n−メチル−d−アスパラギン酸受容体脳炎を予防または治療するための医薬組成物 | |
WO2021010348A1 (ja) | うつ病またはうつ症状の予防または治療剤としてのトランスフォーミング増殖因子β1 | |
McInnes et al. | Ketamine Therapy for Treatment-Resistant Depression | |
JP2009545573A (ja) | サレデュタントとおよびセロトニン再取込みの選択的阻害剤またはセロトニン/ノルエピネフリン再取込みの阻害剤とを組み合わせて含有する医薬組成物 | |
DeBattista et al. | The Black Book of Psychotropic Dosing and Monitoring | |
Roller et al. | Disease state management: Depression and antidepressants | |
Roller et al. | Depression and antidepressants: Pharmacists have a crucial role in supporting patients living with depression by providing advice and counselling about pharmacological treatments and recommending various strategies to assist these people to improve their quality of life | |
WO2023225511A1 (en) | Treatment of depression | |
WO2024050323A1 (en) | Ulotaront for the adjuvant treatment of major depressive disorder | |
WO2018069687A1 (en) | Treatment of osteoarthritis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150902 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20160219 |