CN114727989A - Gaba-a受体正变构调节剂与nmda拮抗剂、nmda负变构调节剂或nmda部分激动剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及GABA‑A受体正变构调节剂与NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的组合以及使用这样的组合治疗情绪障碍(诸如抑郁和焦虑)的方法。

Description

GABA-A受体正变构调节剂与NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂 或NMDA部分激动剂的组合

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年10月2日提交的美国申请号62/909,323的优先权，其特此通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及GABA-A受体正变构调节剂与NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的组合以及使用这样的组合治疗情绪障碍(诸如抑郁和焦虑)的方法。

背景技术

重性抑郁障碍影响着很大一部分人口，并且根据世界卫生组织，它是全球无能的第一大原因。许多被FDA批准的治疗MDD的疗法(诸如SSRI和SNRI)在起效方面存在显著延迟(数周)和高治疗失败率，例如，约33％的MDD患者尽管接受了多种治疗方案仍未能达到完全症状缓解。对于自杀风险较高的患者群体而言，当前药物缺乏疗效和起效延迟尤其成问题。因此，需要对重性抑郁障碍的快速起效的、有效的治疗。

3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是一种合成的神经活性类固醇。它的主要分子靶标是γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受体，其中它充当通道功能的正变构调节剂(PAM)。化合物1的结构式显示在下面。

GABA-A受体正变构调节剂(GABA-A PAM)，尤其是神经活性类固醇GABA-A PAM，已在麻醉、癫痫、产后抑郁和重性抑郁中显示出临床疗效。

一些文献表明，氯胺酮(一种NMDA拮抗剂)可用于治疗某些形式的抑郁。然而，没有经FDA批准用于治疗抑郁的含氯胺酮药物产品。

发明内容

本公开内容尤其提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的GABA-A PAM(例如，神经活性类固醇)和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂来治疗抑郁(例如，重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁、出生后或产后抑郁、治疗抗性的产后抑郁、围绝经抑郁、月经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重性抑郁(PMD)、紧张型抑郁、季节性情感障碍(SAD)、持久性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、反复发作的短暂性抑郁(RBD)、轻性抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、具有自杀风险的双相抑郁、创伤后应激障碍、由慢性医学病症造成的抑郁、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、治疗抗性的抑郁、难治性抑郁、物质/药物诱导的抑郁障碍、抑郁伴焦虑、自杀倾向、自杀观念或自杀行为)的方法。在另一个方面，本发明提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的GABA-A PAM和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂来治疗情绪或情感障碍的方法，所述情绪或情感障碍选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默。

在某些实施方案中，需要治疗抑郁的患者是具有重性抑郁障碍(MDD)的患者。在某些实施方案中，所述患者具有重度MDD。在某些实施方案中，需要治疗抑郁的患者是具有其它疗法难治性抑郁(即，治疗抗性的抑郁)的患者。

在一个方面，本公开内容提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的GABA-APAM(例如，神经活性类固醇)和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂来治疗疼痛的方法。

在一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其含有治疗有效量的GABA-A PAM和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在另一个方面，本公开内容提供了药物试剂盒，其含有：包含治疗有效量的GABA-A PAM的药物组合物，和包含治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的药物组合物。本公开内容提供的试剂盒和组合物可用于治疗情绪和情感障碍。

在本公开内容的某些实施方案中，所述GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐且所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在本公开内容的某些实施方案中，所述GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐且所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

定义

紧挨在数值之前的术语“约”是指一个范围(例如，该值的±10％)。例如，“约50”可以是指45至55，“约25,000”可以是指22,500至27,500,等，除非本公开内容的上下文另有指示，或者与这样的解释不一致。例如，在诸如“约49、约50、约55、…”之类的数值列表中，“约50”是指延伸到小于前值与后值之间间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，应考虑到本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”一个值或“大于约”一个值。类似地，术语“约”当在一系列数值或数值范围(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)之前时分别表示所述系列中的所有值，或所述范围的端点。

贯穿本公开内容，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的整个公开内容为了所有目的通过引用并入本公开内容，以便更全面地描述截至本公开内容的日期时本领域技术人员已知的现有技术。在引用的专利、专利申请和出版物与本公开内容之间存在任何不一致的情况下，以本公开内容为准。

为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则在本公开内容中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

本文中使用的术语“施用”表示给患者直接施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯，或者包含化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物。

本文中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂，意指材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其参与将药学试剂从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一个器官或部分。

术语“重性抑郁障碍”在本公开内容中用于指在精神障碍的诊断和统计手册(DSM-5)中定义的重性抑郁障碍。术语“中度重性抑郁障碍”在本公开内容中用于指重性抑郁障碍，其中症状的数目、症状的强度和/或功能缺损是在DSM-5中针对“轻度”和“重度”指定的那些之间。术语“重度重性抑郁障碍”在本公开内容中用于指重性抑郁障碍，其中症状的数目大大超过做出诊断所需的数目，症状的强度严重令人痛苦且无法控制，并且症状显著干扰社会和职业功能。

术语“障碍”在本公开内容中用于指术语疾病、病症或病，并且与术语疾病、病症或病互换使用，除非另外指出。

术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开内容中互换使用，并表示这样的化合物或其盐、溶剂化物或酯的量：当施用给患者时，其能够执行预期的结果。例如，GABA-A PAM(或NMDA拮抗剂)的有效量的是减轻患者中抑郁的至少一种症状所需的量。构成“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据许多情况而变化，所述情况包括、但不限于障碍的严重程度、患者的大小和健康、以及施用途径。熟练的医学从业人员使用医学领域已知的方法可以容易地确定适当的量。

本文中使用的短语“围绝经期”表示早期和晚期绝经过渡阶段以及早期绝经后。

本文中使用的短语“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，其适用于接触人类和动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

本文中使用的术语“盐”包括通常用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，前提条件是，它是药学上可接受的。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物，诸如水合物，以及加成盐的多晶型物。可以从无机酸或从有机酸制备合适的药学上可接受的酸加成盐。

如本文中关于患者使用的术语“治疗”表示改善患者的障碍的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分地改善障碍。

本文中使用的术语“治疗效果”表示由方法和/或组合物提供的期望或有益效果。例如，当该方法减轻患者中的抑郁的至少一种症状时，治疗抑郁的方法提供了治疗效果。

具体实施方式

重性抑郁障碍(MDD)是一种常见的精神病学疾病，其造成无能并降低生活质量，耗尽有限的健康护理资源，增加发病率和死亡率，并增加物质滥用和自杀率。在美国和澳大利亚MDD的发病率分别为约7％(American Psychiatric Association.(2013).Diagnosticand statistical manual of mental disorders(第5版).Arlington,VA:AmericanPsychiatric Publishing)和5％(Australian Bureau of Statistics.(2008).NationalSurvey of Mental Health and Wellbeing:Summary of results,2007,目录号4326.0.Canberra:ABS)。MDD患者的当前治疗选择有限，并包括血清素重摄取抑制剂(SSRI)和血清素去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)。但是，SSRI和SNRI在治疗MDD的背景下具有严重的倾向性，诸如起效的显著延迟(数周)和高治疗失败率，例如，约33％的MDD患者尽管接受了多种治疗方案仍未能达到完全症状缓解(Rush AJ,等人.Acute and longer-termoutcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps:aSTAR*D report.Am J Psychiatry.2006；163:1905-1917.)。

GABA能系统的紊乱与抑郁和焦虑的发展有关。越来越多的临床前和临床证据支持GABA-A机能减退在抑郁和焦虑的病理生理学中起作用的假设(Luscher B,Shen Q,SahirN.The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder.MolPsychiatry.2011；16(4):383-406)。支持这一假设，增强GABA能功能的药物已经在治疗情绪障碍方面显示出一些临床益处。例如，作为GABA-A受体的正变构调节剂(PAM)的苯并二氮杂环庚三烯类在治疗焦虑障碍方面是非常有效的。

神经活性类固醇(NAS)是通过GABA-A受体的变构调节影响神经生理功能的化合物(合成的和天然存在的)家族。内源性NAS异孕烷醇酮和孕烷醇酮是在情绪障碍中失调并在焦虑和抑郁的动物模型中显示出临床前疗效的GABA-A PAM。与苯并二氮杂环庚三烯类或内源性激动剂GABA相比，NAS结合在GABA-A受体上不同的结合位点(Hosie AM,Wilkins ME,DaSilva HMA,Smart TG.Endogenous neurosteroids regulate GABA-A receptors throughtwo discrete transmembrane sites.Nature.2006；444(7118):486-489.)。苯并二氮杂环庚三烯类排它地增强含有γ亚基的GABA-A受体，其主要位于突触处。相比之下，NAS结合α和β亚基，它们存在于较大比例的GABA-A受体中，从而在突触和突触外位点处产生广泛的活性。

谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂氯胺酮的快速抗抑郁作用已在临床上以0.1、0.5和0.75mg/kg静脉内(IV)的剂量证实。氯胺酮最常以0.5mg/kg静脉内(IV)的剂量施用，在40分钟的输注过程中施用。氯胺酮是两种对映异构体S(+)-氯胺酮和R(-)-氯胺酮的外消旋混合物。氯胺酮在高剂量造成解离性麻醉，并可以用作全身麻醉剂。但是，没有美国食品和药物管理局批准用于治疗抑郁的含氯胺酮药物产品。

在一个方面，本发明提供了一种治疗抑郁的方法，其包括给需要这种治疗的患者施用有效量的GABA-A受体正变构调节剂和有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在另一个方面，本发明提供了一种治疗情绪或情感障碍的方法，所述情绪或情感障碍选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的GABA-A受体正变构调节剂和有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

根据本发明的某些实施方案，所述GABA-A受体正变构调节剂是化合物1或其药学上可接受的盐且所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

根据本发明的某些实施方案，所述GABA-A受体正变构调节剂是化合物1或其药学上可接受的盐且所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

GABA-A受体正变构调节剂

根据本公开内容，将一种或多种GABA-A受体正变构调节剂(GABA-A PAM)与一种或多种NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂组合以提供用于治疗情绪和情感障碍的组合物和试剂盒。在某些实施方案中，将一种或多种GABA-A PAM与一种或多种NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂组合以提供用于治疗疼痛的组合物和试剂盒。

GABA-A PAM是本领域技术人员已知的。以下公开内容提供了关于选择GABA-A PAM的指导以及适用于本公开内容的组合物、试剂盒和方法中的GABA-A PAM的非限制性例子。

在本发明方法中采用的GABA-A PAM可以通过将GABA-A PAM或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合而形成药物组合物的一部分。另外，所述组合物可以包括选自佐剂、赋形剂、稀释剂、释放调节剂和稳定剂的添加剂。所述组合物可以是立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。

用于本公开内容的组合物、试剂盒和方法中的合适的GABA-A PAM是这样的化合物，其：是突触和/或突触外GABA-A受体的有效(<3μM)调节剂，当与NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂联合使用时表现出协同效应，并在抑郁的临床前模型中预防或逆转抑郁和/或焦虑表型。在某些实施方案中，当与NMDA拮抗剂联合施用时，合适的GABA-APAM不会恶化并可能减轻氯胺酮和/或其它NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的副作用特性(例如减少焦虑和/或分裂征象)。

在某些实施方案中，所述GABA-A PAM选自苯并二氮杂环庚三烯类、神经活性类固醇、PF-06372865(7-乙基-4-[3-(4-乙基磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-氟苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪)、加波沙多和依替福辛。

在某些实施方案中，所述GABA-A PAM是苯并二氮杂环庚三烯。在某些实施方案中，所述苯并二氮杂环庚三烯选自咪达唑仑、地西泮、氯氮卓、阿普唑仑和阿地唑仑。

在某些实施方案中，所述GABA-A PAM是神经活性类固醇。在某些实施方案中，所述神经活性类固醇选自孕烷醇酮、异孕烷醇酮、异四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙(alphaxolone)、阿法多龙、羟基二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、SAGE-324、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)和在美国公开号2017/0240589(其特此通过引用整体并入)中描述的任何神经活性类固醇。

在优选的实施方案中，所述GABA-A PAM是3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐。化合物1的结构式显示在下面。

化合物1是具有类似于临床阶段神经活性类固醇(异孕烷醇酮、加奈索酮、SAGE-217、阿法沙龙(alphaxolone))的高效能的神经活性类固醇GABA-A PAM。

化合物1的合成描述于美国公开号2004/034002和2009/0118248；化合物1游离碱的结晶性多晶型物描述于美国公开号2006/0074059；含有化合物1的药物组合物描述于美国公开号2009/0131383，其特此通过引用整体并入用于所有目的。

在某些实施方案中，在本公开内容的制剂和方法中使用的GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1的盐及其多晶型物描述于美国临时申请号62/725,805，其特此通过引用整体并入。在某些实施方案中，在本公开内容的制剂和方法中使用的化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘酸盐、二氯乙酸盐、环拉酸盐和乙烷-1,2-二磺酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1柠檬酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1L-苹果酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1甲磺酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1磷酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1L(+)-酒石酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1盐酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1甲苯磺酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1葡糖醛酸盐。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1乙磺酸盐。

NMDA拮抗剂/NMDA负变构调节剂/NMDA部分激动剂/NMDA开放通道阻滞剂：

根据本公开内容，将一种或多种NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂与一种或多种GABA-A PAM组合以提供用于治疗情绪和情感障碍的组合物和试剂盒。在某些实施方案中，将一种或多种NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂与一种或多种GABA-A PAM组合以提供用于治疗疼痛的组合物和试剂盒。

NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂是本领域技术人员已知的。以下公开内容提供了关于选择NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的指导以及适合用在本公开内容的组合物、试剂盒和方法中的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的非限制性例子。

通过将NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂和NMDA部分激动剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合，在本发明方法中采用的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂可以形成药物组合物的一部分。另外，所述组合物可以包括选自佐剂、赋形剂、稀释剂、释放调节剂和稳定剂的添加剂。所述组合物可以是立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。

用在本公开内容的组合物、试剂盒和方法中的合适的NMDA负变构调节剂(NAM)是结合NMDA受体上的变构结合位点并响应于内源性共激动剂谷氨酸和甘氨酸而降低NMDA受体的活性的化合物。

用在本公开内容的组合物、试剂盒和方法中的合适的NMDA正构(竞争性的)拮抗剂是结合谷氨酸结合位点或甘氨酸共激动剂结合位点并响应于内源性共激动剂谷氨酸和甘氨酸而降低NMDA受体的活性的化合物。

用在本公开内容的组合物、试剂盒和方法中的合适的NMDA受体部分激动剂是结合NMDA受体的正构位点(即谷氨酸或甘氨酸结合位点)或变构位点并且不依赖于内源性激动剂结合而部分地激活受体的化合物。

合适的开放通道阻滞剂是结合位于通道中心孔中的结合位点的化合物，除非通道处于开放活化状态，否则所述通道是不可接近的。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂或NMDA负变构调节剂选自氯胺酮、R-氯胺酮、艾氯胺酮、美沙酮、D-美沙酮、BMT-108908((R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮)、氟吡汀、雷拉地尔、priralfinamide、右美沙芬、AZD-8108、AZD-6423、NYX-2925(((2S,3R)-3-羟基-2-((R)-5-异丁酰基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丁酰胺))、NYX-783、NYX-458、拉尼西明、AZD 6423、曲索罗地、艾芬地尔、rislenemdaz(CERC-301)、EVT-101(5-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)哒嗪)、4-氯犬尿氨酸、美金刚、金刚烷胺、methoxetamine、右丙氧芬、凯托米酮、苯环利定和利鲁唑。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂或NMDA负变构调节剂选自氯胺酮、R-氯胺酮、艾氯胺酮、美沙酮、D-美沙酮、BMT-108908((R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮)、氟吡汀、雷拉地尔,priralfinamide、右美沙芬、拉尼西明、曲索罗地、艾芬地尔、rislenemdaz(CERC-301)、EVT-101(5-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)哒嗪)、右丙氧芬、凯托米酮、苯环利定和美金刚。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是氯胺酮盐酸盐。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮盐酸盐。

在某些实施方案中，所述NMDA部分激动剂选自雷帕替奈、AGN-241751和d-环丝氨酸。

制剂/试剂盒

本发明的方法可以采用以单位剂型施用给患者(例如，人类)的各种制剂，诸如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬液(例如，肌肉内(IM)、皮下(SC)和静脉内(IV))、透皮贴剂和口服溶液剂或混悬液，以及含有合适量的本公开内容的GABA-APAM和/或NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的油-水乳剂。

口服药物剂型可以是固体或液体。合适的固体剂型的一个非限制性列表包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜(例如，口腔薄膜)和整装粉剂。口服片剂的类型包括，例如，压缩的可咀嚼的锭剂和片剂，它们可以包有肠溶衣、糖包衣或薄膜包衣。胶囊剂可以是硬的或软的明胶胶囊剂，而颗粒剂和粉剂可以与本领域技术人员已知的其它成分的组合一起以非泡腾或泡腾形式提供。在某些实施方案中，本发明的口服剂型可以包括口腔崩解片剂。

在片剂中利用的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。

液体口服剂型包括从非泡腾颗粒重构的水溶液、乳剂、混悬液、溶液和/或混悬液以及从泡腾颗粒重构的泡腾制品。液体鼻剂型包括水溶液和混悬液。

水溶液包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂可以是水包油或油包水。酏剂是澄清的、增甜的、水醇制品。在酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆剂可以是糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳剂是一种两相系统，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中。在乳剂中使用的药学上可接受的载体是非水性的液体、乳化剂和防腐剂。混悬液可以使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。用于非泡腾颗粒(要重构成液体口服剂型)的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒(要重构成液体口服剂型)中使用的药学上可接受的物质可以包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和矫味剂可以用在所有以上剂型中。

在一个方面，本公开内容提供了用于治疗情绪或情感障碍的组合物，其包含：(a)治疗有效量的GABA-A PAM和(b)治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在这样的实施方案中，所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂存在于同一组合物中。

在某些实施方案中，本公开内容提供了组合物，其中所述GABA-A PAM是化合物1：

或其药学上可接受的盐；且所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开内容的组合物含有从约5mg至约120mg化合物1或其药学上可接受的盐，包括约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本公开内容的组合物含有约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg化合物1或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开内容的组合物含有从约1mg至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐，包括约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本公开内容的组合物含有约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐和氯胺酮或其药学上可接受的盐的本公开内容的组合物是口服剂型。在某些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐和氯胺酮或其药学上可接受的盐的本公开内容的组合物是胃肠外剂型。在某些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐和氯胺酮或其药学上可接受的盐的本公开内容的组合物是皮下剂型。在某些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐和氯胺酮或其药学上可接受的盐的本公开内容的组合物是肌肉内剂型。在某些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐和氯胺酮或其药学上可接受的盐的本公开内容的组合物是鼻内剂型。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂从所述组合物的不同释放速率。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂立即从所述组合物释放，且GABA-A PAM在施用后至少约6小时释放(即，GABA-A PAM是延迟释放，且NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂是立即释放)。在某些其它实施方案中，在延迟释放阶段以后，GABA-A PAM在至少约4小时的阶段中释放(即，GABA-A PAM是延长释放)。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物在施用后约1至约8小时提供NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的治疗上有效的血浆水平(如本文中所述)，并在施用后约8至约12小时提供GABA-APAM的治疗上有效的血浆水平(如本文中所述)。适用于实现前述释放特性的固定剂量组合组合物是本领域技术人员已知的，并且包括多层片剂、多颗粒制剂、分段片剂、渗透片剂等。

根据本发明的某些实施方案，本发明的组合物给有此需要的患者的施用提供了用于治疗抑郁的化合物1的治疗上有效的血浆水平。根据本发明的其它实施方案，本发明的组合物和试剂盒给有此需要的患者的施用提供了用于治疗抑郁的氯胺酮的治疗上有效的血浆水平。使用本领域技术人员已知的药代动力学参数，诸如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin，可以表达化合物1和氯胺酮的血浆水平。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的平均稳态AUC_0-24h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的化合物1的治疗上有效的平均稳态AUC_0-24h水平范围为从约50ng*h/mL至约2300ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约100ng*h/mL、约150ng*h/mL、约200ng*h/mL、约250ng*h/mL、300ng*h/mL、约400ng*h/mL、约500ng*h/mL、约600ng*h/mL、约700ng*h/mL、约800ng*h/mL、约900ng*h/mL、约1000ng*h/mL、约1100ng*h/mL、约1200ng*h/mL、约1300ng*h/mL、约1400ng*h/mL、约1500ng*h/mL、约1600ng*h/mL、约1700ng*h/mL、约1800ng*h/mL、约1900ng*h/mL、约2000ng*h/mL、约2100ng*h/mL、约2200ng*h/mL和约2300ng*h/mL，包括在之间的所有范围。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供从约500ng*h/ml至约2500ng*h/ml的化合物1的平均稳态AUC_0-24h。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物，其中化合物1的平均稳态AUC_0-24h落在本文提供的化合物1的平均稳态AUC_0-24h值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约500ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL、约400ng/mL、约410ng/mL、约420ng/mL、约430ng/mL、约440ng/mL、约150ng/mL、约460ng/mL、约470ng/mL约480ng/mL、约490ng/mL、约400ng/mL和约500ng/mL，包括在之间的所有范围。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供从约50ng/mL至约400ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物，其中化合物1的稳态血浆Cmax落在本文提供的化合物1的稳态血浆Cmax值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供不超过500ng/mL的化合物1的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平不超过约500ng/mL，包括小于约500ng/mL、小于约475ng/mL、小于约450ng/mL、小于约425ng/mL、小于约400ng/mL、小于约375ng/mL、小于约350ng/mL、小于约325ng/mL和小于约300ng/mL。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的氯胺酮的平均稳态AUC_0-6h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的氯胺酮的治疗上有效的平均稳态AUC_0-6h水平范围为从约50ng*h/mL至约500ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约75ng*h/mL、约100ng*h/mL、约125ng*h/mL、约150ng*h/mL、约175ng*h/mL、约200ng*h/mL、约200ng*h/mL、约225ng*h/mL、约250ng*h/mL、约275ng*h/mL、约300ng*h/mL、约320ng*h/mL、约350ng*h/mL、约375ng*h/mL、约400ng*h/mL、约425ng*h/mL、约450ng*h/mL、约475ng*h/mL和约500ng*h/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物，其中氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h落在本文提供的氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的去甲氯胺酮(一种氯胺酮和艾氯胺酮代谢物)的平均稳态AUC_0-6h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的去甲氯胺酮的治疗上有效的平均稳态AUC_0-6h水平范围为从约50ng*h/mL至约500ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约75ng*h/mL、约100ng*h/mL、约125ng*h/mL、约150ng*h/mL、约175ng*h/mL、约200ng*h/mL、约200ng*h/mL、约225ng*h/mL、约250ng*h/mL、约275ng*h/mL、约300ng*h/mL、约320ng*h/mL、约350ng*h/mL、约375ng*h/mL、约400ng*h/mL、约425ng*h/mL、约450ng*h/mL、约475ng*h/mL和约500ng*h/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物，其中去甲氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h落在本文提供的去甲氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的氯胺酮的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的氯胺酮的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约400ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL和约400ng/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物，其中氯胺酮的稳态血浆Cmax落在本文提供的氯胺酮的稳态血浆Cmax值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的去甲氯胺酮(一种氯胺酮和艾氯胺酮代谢物)的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物提供的去甲氯胺酮的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约400ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL和约400ng/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物，其中去甲氯胺酮的稳态血浆Cmax落在本文提供的去甲氯胺酮的稳态血浆Cmax值中的任一个的80％至125％内。

在一个方面，本公开内容提供了一种用于治疗情绪或情感障碍的试剂盒，其包含(a)包含治疗有效量的GABA-A PAM的组合物和(b)包含治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的组合物。在这样的实施方案中，所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂存在于分开的组合物中。

在某些实施方案中，本公开内容提供了试剂盒，其中所述GABA-A PAM是化合物1：

或其药学上可接受的盐，且所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开内容的试剂盒包含组合物(a)，其含有从约5mg至约120mg化合物1或其药学上可接受的盐，包括约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本公开内容的试剂盒包含组合物(a)，其含有约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg化合物1或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开内容的试剂盒包含组合物(b)，其含有从约1mg至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐，包括约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本公开内容的试剂盒包含组合物(b)，其含有约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在本公开内容的试剂盒的某些实施方案中，所述组合物(b)是鼻喷雾剂。在本公开内容的试剂盒的某些实施方案中，所述组合物(b)是适合用于静脉内施用的溶液。在本公开内容的试剂盒的某些实施方案中，所述组合物(b)是适合用于舌下施用的薄膜。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(a)提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的平均稳态AUC_0-24h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，由本发明的组合物(a)提供的化合物1的治疗上有效的平均稳态AUC_0-24h水平范围为从约50ng*h/mL至约2300ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、100ng*h/mL、150ng*h/mL、200ng*h/mL、250ng*h/mL、300ng*h/mL、约400ng*h/mL、约500ng*h/mL、约600ng*h/mL、约700ng*h/mL、约800ng*h/mL、约900ng*h/mL、约1000ng*h/mL、约1100ng*h/mL、约1200ng*h/mL、约1300ng*h/mL、约1400ng*h/mL、约1500ng*h/mL、约1600ng*h/mL、约1700ng*h/mL、约1800ng*h/mL、约1900ng*h/mL、约2000ng*h/mL、约2100ng*h/mL、约2200ng*h/mL和约2300ng*h/mL，包括在之间的所有范围。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(a)提供从约500ng*h/ml至约2500ng*h/ml的化合物1的平均稳态AUC_0-24h。在其它实施方案中，本公开内容的试剂盒的组合物(a)包括这样的组合物，其中化合物1的平均稳态AUC_0-24h落在本文提供的化合物1的平均稳态AUC_0-24h值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(a)提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，由本发明的组合物(a)提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约500ng/mL，包括约5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL、约400ng/mL、约410ng/mL、约420ng/mL、约430ng/mL、约440ng/mL、约150ng/mL、约460ng/mL、约470ng/mL约480ng/mL、约490ng/mL、约400ng/mL和约500ng/mL，包括在之间的所有范围。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(a)提供从约50ng/mL至约400ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(a)提供不超过500ng/mL的化合物1的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，由本发明的组合物(a)提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平不超过约500ng/mL，包括小于约500ng/mL、小于约475ng/mL、小于约450ng/mL、小于约425ng/mL、小于约400ng/mL、小于约375ng/mL、小于约350ng/mL、小于约325ng/mL和小于约300ng/mL。在其它实施方案中，本公开内容的试剂盒的组合物(a)包括这样的组合物，其中化合物1的稳态血浆Cmax水平落在本文提供的化合物1的稳态血浆Cmax水平中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(b)提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的氯胺酮的平均稳态AUC_0-6h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物(b)提供的氯胺酮的治疗上有效的平均稳态AUC_0-6h水平范围为从约50ng*h/mL至约500ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约75ng*h/mL、约100ng*h/mL、约125ng*h/mL、约150ng*h/mL、约175ng*h/mL、约200ng*h/mL、约200ng*h/mL、约225ng*h/mL、约250ng*h/mL、约275ng*h/mL、约300ng*h/mL、约320ng*h/mL、约350ng*h/mL、约375ng*h/mL、约400ng*h/mL、约425ng*h/mL、约450ng*h/mL、约475ng*h/mL和约500ng*h/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物(b)包括这样的组合物，其中氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h落在本文提供的氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(b)提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的去甲氯胺酮(一种氯胺酮和艾氯胺酮代谢物)的平均稳态AUC_0-6h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物(b)提供的去甲氯胺酮的治疗上有效的平均稳态AUC_0-6h水平范围为从约50ng*h/mL至约500ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约75ng*h/mL、约100ng*h/mL、约125ng*h/mL、约150ng*h/mL、约175ng*h/mL、约200ng*h/mL、约200ng*h/mL、约225ng*h/mL、约250ng*h/mL、约275ng*h/mL、约300ng*h/mL、约320ng*h/mL、约350ng*h/mL、约375ng*h/mL、约400ng*h/mL、约425ng*h/mL、约450ng*h/mL、约475ng*h/mL和约500ng*h/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物(b)包括这样的组合物，其中去甲氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h落在本文提供的去甲氯胺酮的稳态血浆AUC_0-6h值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物(b)提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的氯胺酮的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物(b)提供的氯胺酮的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约400ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL和约400ng/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物(b)包括这样的组合物，其中氯胺酮的稳态血浆Cmax落在本文提供的氯胺酮的稳态血浆Cmax值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，本公开内容的组合物提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的去甲氯胺酮(一种氯胺酮和艾氯胺酮代谢物)的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，在施用给有此需要的患者后，由本发明的组合物(b)提供的去甲氯胺酮的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约400ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL和约400ng/mL，包括在之间的所有范围。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包括这样的组合物(b)，其中去甲氯胺酮的稳态血浆Cmax落在本文提供的去甲氯胺酮的稳态血浆Cmax值中的任一个的80％至125％内。

在某些实施方案中，本公开内容提供了包含化合物1的盐的组合物和试剂盒。在某些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐、化合物1柠檬酸盐、化合物1L-苹果酸盐、化合物1甲磺酸盐、化合物1磷酸盐、化合物1L(+)-酒石酸盐、化合物1盐酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1葡糖醛酸盐或化合物1乙磺酸盐。

共同治疗

尽管本公开内容的组合物可以在本文所述的方法中作为单独活性药物成分(例如，所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂)或单独抗抑郁活性成分施用，但是在其它实施方案中，它们还可以与一种或多种成分联合使用，所述一种或多种成分已知对抑郁是治疗上有效的和/或补充GABA-A PAM和/或NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂、NMDA开放通道阻滞剂或NMDA部分激动剂成分的抗抑郁作用。

例如，在某些实施方案中，本发明方法可以与一种或多种另外的抗抑郁药结合地采用GABA-A PAM和NMDA拮抗剂。

在某些实施方案中，将所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂与另外的抗抑郁药联合施用，例如，共配制或分开施用。在某些实施方案中，与一种或多种选择性血清素重摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪、非典型抗精神病药或其组合结合地施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，与电惊厥疗法(ECT)联合施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，与经颅磁力刺激(TMS)联合施用所述GABA-APAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

在某些实施方案中，与一种或多种选择性血清素重摄取抑制剂结合施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，所述一种或多种选择性血清素重摄取抑制剂选自氟西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。

在某些实施方案中，与一种或多种血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂结合施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，所述一种或多种血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。

在某些实施方案中，与一种或多种三环抗抑郁药结合施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，所述一种或多种三环抗抑郁药选自阿米替林、丙米嗪和去甲替林。

在某些实施方案中，与一种或多种单胺氧化酶抑制剂结合施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，所述一种或多种单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。

在某些实施方案中，与一种或多种非典型抗精神病药结合施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。在某些实施方案中，所述一种或多种非典型抗精神病药选自鲁拉西酮、阿立哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕利哌酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。

定量施用

本发明提供了通过给有此需要的患者施用有效量的GABA-A PAM和有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂来治疗抑郁的方法。有效量是足以消除或显著减轻抑郁症状或减轻那些症状(与治疗前存在的症状相比，减轻症状，诸如情绪低落)的量。

在某些实施方案中，本公开内容提供了通过给有此需要的患者施用有效量的GABA-A PAM和有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂来治疗疼痛的方法。有效量是足以消除或显著减轻疼痛症状或减轻那些症状(例如，与治疗前存在的症状相比，减轻症状，诸如急性疼痛)的量。

在某些实施方案中，本公开内容提供了通过给有此需要的患者施用有效量的GABA-A PAM和有效量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂来治疗调节障碍的方法。有效量是足以消除或显著减轻调节障碍症状或减轻那些症状(例如，与治疗前存在的症状相比，减轻症状，诸如情绪低落和/或焦虑)的量。

根据本发明的某些实施方案，施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂会提供统计上显著的治疗效果。在一个实施方案中，基于由美国或其它国家(诸如澳大利亚)的一个或多个管理机构(例如，FDA)提供的一种或多种标准或判据，确定统计上显著的治疗效果。在另一个实施方案中，基于从管理机构批准的临床试验方案和/或程序得到的结果，确定统计上显著的治疗效果。

在某些实施方案中，基于至少约20、50、60、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000人的患者群体，确定统计上显著的治疗效果。在某些实施方案中，基于从随机化和双盲临床试验方案得到的数据，确定统计上显著的治疗效果。在某些实施方案中，基于具有小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的p值的数据，确定统计上显著的治疗效果。在某些实施方案中，基于具有大于或等于约95％、96％、97％、98％或99％的置信区间的数据，确定统计上显著的治疗效果。

在某些实施方案中，通过患者的随机化双盲临床试验确定统计上显著的治疗效果，所述患者用GABA-A PAM(例如，化合物1)和NMDA拮抗剂(例如，氯胺酮)、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂治疗过，并任选地与标准护理联合治疗。在某些实施方案中，通过随机化临床试验和使用Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)作为主要效力参数，并任选地与任何其它通常接受的抑郁评估标准组合，确定统计上显著的治疗效果。

一般而言，统计分析可以包括管理机构允许的任何合适的方法，例如美国或欧洲或任何其它国家的FDA。在某些实施方案中，统计分析包括非分级分析、对数秩分析，例如，来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和分级线性建模(HLM)和Cox回归分析。

可以通过多种方法确定具有抑郁病症的患者的抑郁减轻。在某些实施方案中，通过Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)进行评价，可以确定剂量方案的有效性。在某些实施方案中，通过Montgomery

抑郁评级量表(MADRS)进行评价，可以确定剂量方案的有效性。在又一些其它实施方案中，通过HAM-D、MADRS、Hamilton焦虑评级量表(HAM-A)、临床综合印象(CGI)子量表评分(即，疾病严重程度子量表(CGI-S)、总体改善子量表(CGI-I)或效力指数子量表)、抑郁症状问卷(SDQ)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)或其任意组合进行评价，可以确定剂量方案的有效性。

在另一个实施方案中，通过将总HAM-D值作为主要效力终点并联合次要效力终点诸如MADRS、HAM-A、CGI-S、CGI-I、SDQ、PSQI或其任意组合进行评价，可以确定剂量方案的有效性。

根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，所述抑郁选自重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁、出生后或产后抑郁、治疗抗性的产后抑郁、围绝经抑郁、月经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重性抑郁(PMD)、紧张型抑郁、季节性情感障碍(SAD)、持久性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、反复发作的短暂性抑郁(RBD)、轻性抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、具有自杀风险的双相抑郁、创伤后应激障碍、由慢性医学病症造成的抑郁、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、治疗抗性的抑郁、难治性抑郁、物质/药物诱导的抑郁障碍、抑郁伴焦虑、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。

根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给重性抑郁障碍的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，将所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的量选择成提供用于中度重性抑郁障碍的治疗。在某些实施方案中，将所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的量选择成提供用于重度重性抑郁障碍的治疗。在某些实施方案中，将所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的量选择成提供用于在具有至少22的总HAM-D值的患者中的重度重性抑郁障碍的治疗。

根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，所述抑郁是其它治疗难治的(即，治疗抗性的抑郁)。

根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，所述抑郁对其它抗抑郁疗法部分地应答。根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以提供重性抑郁的辅助治疗。根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，所述抑郁对SSRI治疗部分地应答。根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，所述抑郁对NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂治疗部分地应答。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，所述抑郁对氯胺酮治疗部分地应答。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给MDD的治疗提供治疗效果，所述MDD对其它抗抑郁疗法部分地应答。在某些实施方案中，对其它抗抑郁疗法部分地应答的MDD患者是符合MDD的DSM-IV标准的成年患者，其在当前发作中对先前的抗抑郁疗法(1至3个疗程)具有不适当应答，并且其已经表现出对8周前瞻性抗抑郁疗法的不适当应答。对前瞻性治疗的不适当应答被定义为Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)的17项版本的小于50％改善，最低HAM-D评分为14，且临床综合印象改善评级不优于最小改善。对先前治疗的不适当应答定义为在以或高于最小有效剂量的抗抑郁治疗至少6周后患者感知到的小于50％改善。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给中度MDD的治疗提供治疗效果，所述中度MDD对其它抗抑郁疗法部分地应答。在某些实施方案中，对所述GABA-APAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给重度MDD的治疗提供治疗效果，所述重度MDD对其它抗抑郁疗法部分地应答。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给MDD的治疗提供治疗效果，所述MDD对SSRI治疗部分地应答。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给中度MDD的治疗提供治疗效果，所述中度MDD对SSRI治疗部分地应答。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给重度MDD的治疗提供治疗效果，所述重度MDD对SSRI治疗部分地应答。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果且其不会实质上镇静患者(即，在不实质上镇静被治疗的患者的情况下治疗MDD)。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给MDD的治疗提供治疗效果且其不会实质上镇静患者。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给中度MDD的治疗提供治疗效果且其不会实质上镇静患者。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给重度MDD的治疗提供治疗效果且其不会实质上镇静患者。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果，使得GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的治疗有效剂量比当所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂不共同施用时GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的治疗有效剂量小了约25％(即，存在协同效应，使得与提供治疗有效性的单一疗法所需的有效剂量相比，所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的剂量可以减少25％)。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是氯胺酮且对GABA-A PAM和氯胺酮的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的治疗提供治疗效果并缓解氯胺酮施用的焦虑和分裂症状(例如，在用氯胺酮施用有时观察到的焦虑和分裂症状不存在或实质减轻的情况下治疗MDD)。在某些实施方案中，对GABA-A PAM和氯胺酮的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给MDD的治疗提供治疗效果并缓解氯胺酮的焦虑和分裂症状。在某些实施方案中，对GABA-A PAM和氯胺酮的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给中度MDD的治疗提供治疗效果并缓解氯胺酮的焦虑和分裂症状。在某些实施方案中，对GABA-A PAM和氯胺酮的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给重度MDD的治疗提供治疗效果并缓解氯胺酮的焦虑和分裂症状。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是氯胺酮且对GABA-A PAM和氯胺酮的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以预防被治疗的患者习惯于氯胺酮的抗抑郁作用。

在某些实施方案中，对GABA-A PAM和NMDA拮抗剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给患者中的抑郁的治疗提供治疗效果，所述患者以前用NMDA拮抗剂治疗过，但是没有耐受所述治疗，且其中对GABA-A PAM和NMDA拮抗剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择，使得被治疗的患者耐受GABA-A PAM和NMDA拮抗剂治疗。

使用本领域技术人员已知的方法，可以测量患者的镇静水平。例如，使用改进的观察者评估警觉性/镇静量表(G.Schmidt,等人,Comparative Evaluation of the Datex-Ohmeda S/5Entropy Module and the Bispectral

Monitor during Propofol-Remifentanil Anesthesia.Anesthesiology 2004；101:1283-90)或斯坦福睡意量表(Quantification of Sleepiness:A New Approach.Psychophysiology第10卷,第4期,第431-436页,1973年7月)，可以测量镇静水平。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁和至少4.0的改进的观察者评估警觉性/镇静量表(MOAS/S)评分的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁和4的MOAS/S评分的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁和5的MOAS/S评分的治疗提供治疗效果。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁和小于3.0的斯坦福睡意量表评分的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁和2的斯坦福睡意量表评分的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁和1的斯坦福睡意量表评分的治疗提供治疗效果。

根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给情绪或情感障碍的治疗提供治疗效果，所述情绪或情感障碍选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给围绝经期的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给围绝经抑郁的治疗提供治疗效果。诊断围绝经抑郁的方法是本领域技术人员已知的，诸如在Pauline M.Maki,等人.Guidelines for the Evaluation and Treatment of Perimenopausal Depression:Summary and Recommendations.Journal of Women’s Health中所述(DOI:10.1089/jwh.2018.27099.mensocrec)。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给围绝经期焦虑的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给围绝经期激动的治疗提供治疗效果。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给绝经焦虑或绝经后焦虑的治疗提供治疗效果。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给绝经激动或绝经后激动的治疗提供治疗效果。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的急性治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的急性治疗提供治疗效果，且在抑郁的急性治疗后，不再施用所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂，并对第二种抗抑郁药的定量施用频率和剂量量进行选择以给抑郁的慢性治疗提供治疗效果。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的急性治疗提供治疗效果，且在抑郁的急性治疗后，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和剂量量进行选择以给抑郁的慢性治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，用于抑郁的急性治疗的所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的每日剂量大于用于抑郁的慢性治疗的所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的每日剂量。

在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以预防抑郁的复发。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以维持抑郁的减轻。

在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用所述GABA-A PAM至少一周，例如，约一周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。

在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约5mg或约5mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约10mg或约10mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约15mg或约15mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约20mg或约20mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约25mg或约25mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约30mg或约30mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约35mg或约35mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约40mg或约40mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约45mg或约45mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约50mg或约50mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约55mg或约55mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约60mg或约60mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约65mg或约65mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约70mg或约70mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约75mg或约75mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约80mg或约80mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约85mg或约85mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约90mg或约90mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约95mg或约95mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约100mg或约100mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约105mg或约105mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约110mg或约110mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约115mg或约115mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约120mg或约120mg化合物1或其药学上可接受的盐至少一周。

在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂至少一周，例如，约一周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。在某些实施方案中，在每周一次、每2周一次、每4周一次基础上施用所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。

在某些实施方案中，所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约1mg或约1mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约5mg或约5mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约10mg或约10mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约15mg或约15mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约20mg或约20mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约25mg或约25mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约30mg或约30mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约35mg或约35mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约40mg或约40mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约45mg或约45mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约50mg或约50mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约55mg或约55mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约60mg或约60mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约65mg或约65mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约70mg或约70mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约75mg或约75mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约80mg或约80mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约85mg或约85mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约90mg或约90mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约95mg或约95mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约100mg或约100mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约105mg或约105mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约110mg或约110mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约115mg或约115mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约120mg或约120mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约125mg或约125mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约130mg或约130mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约135mg或约135mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约140mg或约140mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约145mg或约145mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约150mg或约150mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约155mg或约155mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约160mg或约160mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约165mg或约165mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约170mg或约170mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约175mg或约175mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约180mg或约180mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约185mg或约185mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约190mg或约190mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约195mg或约195mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约200mg或约200mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约205mg或约205mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约210mg或约210mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约215mg或约215mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次基础上施用至少约220mg或约220mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约225mg或约225mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约230mg或约230mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约235mg或约235mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约240mg或约240mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约245mg或约245mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，在每天一次或每天两次基础上施用至少约250mg或约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐至少一周。在某些实施方案中，每周一次或每周两次施用本文描述的氯胺酮剂量至少一个月。在某些实施方案中，每个月一次或每个月两次施用本文描述的氯胺酮剂量至少一个月。

根据本发明，在每天一次或两次基础上施用化合物1以提供抑郁(例如，重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁、出生后或产后抑郁、治疗抗性的产后抑郁、围绝经抑郁、月经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重性抑郁(PMD)、紧张型抑郁、季节性情感障碍(SAD)、持久性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、反复发作的短暂性抑郁(RBD)、轻性抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、具有自杀风险的双相抑郁、创伤后应激障碍、由慢性医学病症造成的抑郁、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、治疗抗性的抑郁、难治性抑郁、物质/药物诱导的抑郁障碍、抑郁伴焦虑、自杀倾向、自杀观念或自杀行为)或选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默的情绪或情感障碍的症状的有效缓解。

在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg。

在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约5mg至约120mg，包括约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括在之间的所有范围。在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约15mg至约60mg。

在某些实施方案中，在每天一次或两次基础上施用氯胺酮以提供抑郁(例如，重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁、出生后或产后抑郁、治疗抗性的产后抑郁、围绝经抑郁、月经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重性抑郁(PMD)、紧张型抑郁、季节性情感障碍(SAD)、持久性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、反复发作的短暂性抑郁(RBD)、轻性抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、具有自杀风险的双相抑郁、创伤后应激障碍、由慢性医学病症造成的抑郁、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、治疗抗性的抑郁、难治性抑郁、物质/药物诱导的抑郁障碍、抑郁伴焦虑、自杀倾向、自杀观念或自杀行为)或选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默的情绪或情感障碍的症状的有效缓解。

在某些实施方案中，氯胺酮的总日剂量是从约1mg至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐，包括约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，氯胺酮的总日剂量是约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，在每周一次、两次或三次基础上施用氯胺酮以提供抑郁或选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默的情绪或情感障碍的症状的有效缓解。

在某些实施方案中，氯胺酮的总周剂量(或每周两次剂量或每周三次)是从约1mg至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐，包括约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，氯胺酮的总周剂量(或每周两次剂量或每周三次)是约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

在本文描述的实施方案中，提及用于治疗抑郁(其包括抑郁的急性治疗和抑郁的慢性治疗)的化合物1的剂量和氯胺酮或艾氯胺酮的剂量。但是，本公开内容涵盖用于治疗选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默的情绪或情感障碍以及用于治疗疼痛的所公开的剂量。

在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约5mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约10mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约15mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约20mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约25mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约30mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约35mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约40mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约45mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约50mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约55mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约60mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约65mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约70mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约75mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约80mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约85mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约90mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约95mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约100mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约105mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约110mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约115mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天至少约120mg。

在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约5mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约10mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约15mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约20mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约25mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约30mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约35mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约40mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约45mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约50mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约55mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约60mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约65mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约70mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约75mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约80mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约85mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约90mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约95mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约100mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约105mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约110mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约115mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，化合物1的总日剂量是每天约120mg。

在某些实施方案中，选择每天一次约5mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约5mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约10mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约10mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约15mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约15mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约20mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约20mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约25mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约25mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约30mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约30mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约30mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约30mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约35mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约35mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约40mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约40mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约45mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约45mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约50mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约50mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约55mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约55mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约60mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约60mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约65mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约70mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约75mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约80mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约85mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约90mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约95mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约100mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约105mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约110mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约115mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约120mg化合物1以提供抑郁的实质减轻。

在下述实施方案中，提供了用于治疗抑郁的氯胺酮的总日剂量。但是，本公开内容涵盖实施方案，其中所描述的总日剂量作为总周剂量、总两周剂量和总月剂量进行施用。

在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约1mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约5mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约10mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约15mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约20mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约25mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约30mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约35mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约40mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约45mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约50mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约55mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约60mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约65mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约70mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约75mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约80mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约85mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约90mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约95mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约100mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约105mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约110mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约115mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约120mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约125mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约130mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约135mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约140mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约145mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约150mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约155mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约160mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约165mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约170mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约175mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约180mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约185mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约190mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约195mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约200mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约205mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约210mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约215mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约220mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约225mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约230mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约235mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约240mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约245mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天至少约250mg。

在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约5mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约10mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约15mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约20mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约25mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约30mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约35mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约40mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约45mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约50mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约55mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约60mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约65mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约70mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约75mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约80mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约85mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约90mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约95mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约100mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约105mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约110mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约115mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约120mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约125mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约130mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约135mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约140mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约145mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约150mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约155mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约160mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约165mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约170mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约175mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约180mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约185mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约190mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约195mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约200mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约205mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约210mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约215mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约220mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约225mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约230mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约235mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约240mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约245mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，氯胺酮的总日剂量是每天约250mg。

在某些实施方案中，选择每天一次约5mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约5mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约10mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约10mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约15mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约15mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约20mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约20mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约25mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约25mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约30mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约30mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约30mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约30mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约35mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约35mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约40mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约40mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约45mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约45mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约50mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约50mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约55mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约55mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约60mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约60mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约65mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约70mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约75mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约80mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约85mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约90mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约95mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约100mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约105mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约110mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约115mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约120mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约125mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约125mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约130mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约130mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约135mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约135mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约140mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约140mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约145mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约145mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约150mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约150mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约155mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约155mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约160mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约160mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约165mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约165mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约170mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约170mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约175mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约175mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约180mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约180mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约185mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约185mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约190mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约190mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约195mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约195mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约200mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约200mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约205mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约205mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约210mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约210mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约215mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约215mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约220mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约220mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约225mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约225mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约230mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约230mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约230mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约230mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约235mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约235mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约240mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约240mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约245mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约45mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天一次约250mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每天两次约250mg氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。

在某些实施方案中，所述GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐且所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在每周一次基础上、在每周两次基础上或在每隔一周基础上施用艾氯胺酮以提供抑郁(例如，重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁、出生后或产后抑郁、治疗抗性的产后抑郁、围绝经抑郁、月经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重性抑郁(PMD)、紧张型抑郁、季节性情感障碍(SAD)、持久性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、反复发作的短暂性抑郁(RBD)、轻性抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、具有自杀风险的双相抑郁、创伤后应激障碍、由慢性医学病症造成的抑郁、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、治疗抗性的抑郁、难治性抑郁、物质/药物诱导的抑郁障碍、抑郁伴焦虑、自杀倾向、自杀观念或自杀行为)或选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默的情绪或情感障碍的症状的有效缓解。

在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的总周剂量是至少约100mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的总周剂量是至少约160mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的总周剂量是至少约100mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的总周剂量是至少约160mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的总每两周(即，每隔一周施用)剂量是至少约50mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的总每两周(即，每隔一周施用)剂量是至少约80mg。

在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的剂量是每周一次约56mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的剂量是每周一次约84mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的剂量是每周两次约56mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的剂量是每周两次约84mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的剂量是每隔一周一次约56mg。在某些实施方案中，用于治疗抑郁，鼻内施用的艾氯胺酮的剂量是每隔一周一次约84mg。

在某些实施方案中，选择每周一次鼻内施用的约56mg艾氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每周一次鼻内施用的约84mg艾氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每周两次鼻内施用的约56mg艾氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每周两次鼻内施用的约84mg艾氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每隔一周一次鼻内施用的约56mg艾氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，选择每隔一周一次鼻内施用的约84mg艾氯胺酮以提供抑郁的实质减轻。

根据某些实施方案，通过本公开内容的方法提供的抑郁的实质减轻要求在患者经历抑郁的实质减轻之前治疗指定的时间区间(例如，至少一周)(即，在患者经历抑郁的实质减轻之前存在诱导阶段)。在某些实施方案中，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周以后，与治疗前相比，患者经历抑郁的实质减轻。在某些实施方案中，在治疗至少一周以后，与治疗前相比，患者经历抑郁的实质减轻。根据该实施方案，使用本文所述的任何方法(例如，与治疗前相比总Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)值的下降，与治疗前相比Montgomery

抑郁评级量表值的改善，等)，可以表达抑郁的实质减轻。

根据某些实施方案，在第一次治疗以后，患者经历通过本公开内容的方法提供的抑郁的实质减轻(即，在患者经历抑郁的实质减轻之前不存在诱导阶段)。根据该实施方案，使用本文所述的任何方法(例如，与治疗前相比总Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)值的下降，与治疗前相比Montgomery

抑郁评级量表值的改善，等)，可以表达抑郁的实质减轻。

HAM-D是由17个项目组成的抑郁评级量表，其中八个项目按5-点量表(范围为0至4)评分，9个项目按3-点量表(范围为0至2)评分。17个项目的总评分范围为0至50，评分越高表明抑郁程度越高。17个项目的总评分用于对抑郁的严重程度进行分类：正常(总评分在0至7之间)，轻度抑郁(总评分在8至13之间)，中度抑郁(总评分在14-18之间)，重度抑郁(总评分在19-22之间)。因此，总评分或单个项目评分的下降指示改善。Hamilton,M.A RatingScale for Depression,Journal of Neurology,Neurosurgery,and Psychiatry.(1960)23,第56-62页。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比总Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)值的至少约30％下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约30％至约100％范围内的HAM-D值的下降，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比HAM-D值的至少一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约一个点至约二十个点范围内的HAM-D值的下降，例如，约一个点、约两个点、约三个点、约四个点、约五个点、约六个点、约七个点、约八个点、约九个点、约十个点、约十一个点、约十二个点、约十三个点、约十四个点、约十五个点、约十六个点、约十七个点、约十八个点、约十九个点和约二十个点。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约两个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约三个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约四个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约五个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约六个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约七个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约八个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约九个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十一个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十二个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十三个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十四个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十五个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十六个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十七个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十八个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约十九个点的HAM-D值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约二十个点的HAM-D值的下降。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比HAM-D严重程度分类的一个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比HAM-D严重程度分类的两个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比HAM-D严重程度分类的三个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，在所述以后根据HAM-D值的减轻(即，7或更小的总HAM-D值)。

Montgomery

抑郁评级量表(MADRS)是由10个项目组成的抑郁评级量表，每个项目评分为0到6。10个项目代表了抑郁症的核心症状。10个项目的总评分在0到60之间。总评分或单个项目评分的减少指示改善(Montgomery S.A.和

M.A,New DepressionScale Designed to be Sensitive to Change,Br.J.Psychiatry.(1979)4月；134,第382-9页)。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比Montgomery

抑郁评级量表(MADRS)的至少约30％下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约30％至约100％范围内的MADRS值的下降，例如，约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比MADRS值的至少一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约一个点至约五个点范围内的MADRS值的下降，例如，约一个点、约两个点、约三个点、约四个点和约五个点。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约两个点的MADRS值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约三个点的MADRS值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约四个点的MADRS值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约五个点的MADRS值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，在所述以后根据MADRS值的减轻(即，12或更小的MADRS值)。

Hamilton焦虑评级量表(HAM-A)是由14个项目组成的焦虑评级量表，其评估焦虑情绪、紧张、恐惧、失眠、智力(认知)功能、情绪低落、会谈时的行为、躯体(感觉)、心血管、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖系统、自主神经和躯体(肌肉)症状(Hamilton,M.The Assessmentof Anxiety States by Rating,Br J Med Psychol.(1959)；32(1),第50-5页)。每种症状按照从0(无)到4(最严重)量表评分。总评分用于对焦虑的严重程度进行分类：轻度严重程度(总评分小于17)，轻度至中度严重程度(总评分在18-24之间)，和中度至重度(总评分在25-30之间)。总评分范围从0到56，评分越高指示严重程度越高。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比总HAM-A值的至少约30％下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约10％至约100％范围内HAM-A值的下降，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比HAM-A值的至少一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约一个点至约五个点范围内HAM-A值的下降，例如，约一个点、约两个点、约三个点、约四个点和约五个点。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约两个点的HAM-A值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约三个点的HAM-A值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约四个点的HAM-A值的下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，约五个点的HAM-A值的下降。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比HAM-A严重程度分类的至少一个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比HAM-A严重程度分类的一个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比HAM-A严重程度分类的两个类别变化。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比HAM-A严重程度分类的三个类别变化。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，患者的抑郁的部分减轻。在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历MDD的实质减轻，其特征在于患者的抑郁的部分减轻。在某些实施方案中，MMD的部分减轻是，其中存在紧挨着的前一次重性抑郁发作的症状，但未满足全部标准，或有在这样的发作结束后持续小于2个月的没有重性抑郁发作的任何显著症状的阶段(即DSM-5对部分减轻的定义)。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，患者的抑郁的完全减轻。在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历MDD的实质减轻，其特征在于患者的抑郁的完全减轻。在某些实施方案中，完全减轻是在过去2个月中，不存在障碍的明显征象或症状(即DSM-5对完全减轻的定义)。

临床综合印象(CGI)(Guy 1976(Guy W(1976),ECDEU Assessment Manual forPsychopharmacology,Revised.Rockville,MD:US Department of Health,Education andWelfare)由三个子量表组成：CGI-严重程度(CGI-S)、CGI-改善(CGI-I)和效力指数。CGI-S评估临床医师对患者当前精神疾病的印象。主治临床医师将患者当前精神疾病的严重程度按7-点量表进行分类：1(正常，完全没有病)、2(临界精神病)、3(轻度病)、4(中度病)、5(显著病)、6(重度病)和7(在最极端病患者中)。CGI-I评估参与者相对于基线的改善(或恶化)。主治临床医师将患者的状况相对于基线(例如，在施用抗抑郁药之前)按7-点量表进行分类：1(改善非常多)、2(改善比较多)、3(改善微小)、4(没有变化)、5(稍差)、6(差许多)和7(非常差)。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比CGI-S值的至少一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比CGI-S值的一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比CGI-S值的两个点下降。

在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比CGI-S值的三个点下降。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比CGI-I值的至少一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比CGI-I值的一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比CGI-I值的两个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比CGI-I值的三个点下降。

抑郁症状问卷(SDQ)是一个44项的自我报告量表，由五个子量表组成：SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5。SDQ-1包括与疲倦、情绪和认知功能相关的项目。SDQ-2包括与焦虑、激动、易怒和愤怒相关的项目。SDQ-3包括与自杀观念相关的项目。SDQ-4评估睡眠质量的中断。SDQ-5包括关于食欲和体重的变化的项目。SDQ用于评估几种抑郁亚型的症状严重程度(Pedrelli,P.,等人,Reliability and Validity of the Symptoms of DepressionQuestionnaire(SDQ),CNS Spectr.2014年12月；19(6),第535-546页)。这些项目按6-点量表评分。每个项目的评分是基于参与者对个人正常(评分＝2)、比正常好(评分＝1)和比正常差(评分＝3-6)的知觉。总评分范围从0到264，评分越高指示严重程度越高。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比总SDQ量表值的至少约10％下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比在从约10％至约100％范围内的总SDQ量表值的下降，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比至少一个选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的子量表值的至少约10％下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比至少一个选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5值的子量表值在从约10％至约100％范围内的下降，例如，约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)是一个19项我报告量表，其评估在评估前一个月的睡眠质量和紊乱(Buysse D.J.,The Pittsburgh Sleep Quality Index:a New Instrumentfor Psychiatric Practice and Research.Psychiatry Res.1989年5月；28(2),第193-213页)。该量表产生七个“组分”评分，其区分“差”和“好”睡眠质量：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、睡眠药物的使用和白天功能障碍。这七个组分的评分总和产生总体PSQI评分。“5”或更大的总体PSQI评分指示差睡眠质量。

在某些实施方案中，在治疗以后，患者经历抑郁的实质减轻，其特征在于，与治疗前相比总体PSQI评分的至少一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比总体PSQI评分的一个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比总体PSQI评分的两个点下降。在某些实施方案中，抑郁的减轻的特征在于，与治疗前相比总体PSQI评分的三个点下降。

在某些实施方案中，治疗抑郁的方法进一步包括滴定化合物1的剂量至少约一周直至在患者中达到稳定状态的步骤。在一个实施方案中，进行所述滴定约2周直至在患者中达到稳定状态。在另一个实施方案中，进行所述滴定约7天至约30天直至在患者中达到稳定状态。在另一个实施方案中，进行所述滴定约12天至约20天直至在患者中达到稳定状态。在某些实施方案中，在滴定步骤中，提供恒定每日剂量的化合物1。在其它实施方案中，提供恒定每日剂量的化合物1至少两周。

在某些实施方案中，在滴定过程中施用递增剂量的化合物1直至在患者中达到稳定状态。在某些实施方案中，在滴定过程中施用递增剂量的化合物1直到在患者中达到约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的有效量。

在某些实施方案中，治疗抑郁的方法进一步包括滴定氯胺酮的剂量直到在患者中达到治疗有效剂量的步骤。在一个实施方案中，进行所述滴定约3天直到在患者中达到治疗有效剂量。在另一个实施方案中，进行所述滴定约3天至约30天，包括约6天、约9天、约12天、约15天、约18天、约21天、约24天、约27和约30天，包括在之间的所有范围，直到在患者中达到治疗有效剂量。在某些实施方案中，进行所述滴定约3天、约6天、约9天、约12天、约15天、约18天、约21天、约24天、约27或约30天直到在患者中达到治疗有效剂量。在某些实施方案中，在滴定步骤中，约每三天增加氯胺酮的每日剂量直到在患者中达到治疗有效剂量。在某些实施方案中，约每三天增加氯胺酮的每日剂量约25mg直到在患者中达到治疗有效剂量。

在某些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗抑郁的方法，其包括以下步骤：(a)施用初始剂量的化合物1和氯胺酮至少一周和(b)施用维持剂量的化合物1和氯胺酮至少一周。在某些实施方案中，所述初始剂量大于所述维持每日剂量。在某些其它实施方案中，所述初始剂量小于所述维持每日剂量。在某些实施方案中，将所述初始剂量施用两周且将所述维持剂量施用至少一个月。

在某些实施方案中，对化合物1和氯胺酮的初始定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的急性治疗提供治疗效果，并对化合物1和氯胺酮的维持每日定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的慢性治疗提供治疗效果。

在某些实施方案中，对化合物1和氯胺酮的初始定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的急性治疗提供治疗效果，并对化合物1和氯胺酮的维持每日定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以维持抑郁的减轻。

在某些实施方案中，对化合物1和氯胺酮的初始定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给抑郁的急性治疗提供治疗效果，并对化合物1和氯胺酮的维持每日定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以预防抑郁的复发。

在某些实施方案中，将化合物1初始施用每天一次。在某些实施方案中，将化合物1初始施用每天两次。在某些实施方案中，化合物1的初始每日剂量是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg，且维持每日剂量是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg或约115mg，前提是，初始每日剂量大于维持每日剂量。

在某些实施方案中，将氯胺酮初始施用每天一次。在某些实施方案中，将氯胺酮初始施用每天两次。在某些实施方案中，将氯胺酮初始施用每周一次。在某些实施方案中，将氯胺酮初始施用每个月一次。在某些实施方案中，氯胺酮的初始总每日(或总周或总月)剂量是约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg或约250mg，前提是，初始剂量大于维持剂量。

根据本发明的某些实施方案，本发明的方法提供化合物1和氯胺酮的治疗上有效的血浆水平用于治疗抑郁。使用本领域技术人员已知的药代动力学参数，诸如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin，可以表达化合物1和氯胺酮的血浆水平。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的稳态血浆水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平范围为从约1ng/mL至约200ng/mL，包括约1ng/ml、约5ng/mL、约10ng/mL、约15ng/mL、约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL约80ng/mL、约85ng/mL、约90ng/mL、约95ng/mL、约100ng/mL、约105ng/mL、约110ng/mL、约115ng/mL、约120ng/mL、约125ng/mL、约130ng/mL、约135ng/mL、约140ng/mL、约145ng/mL、约150ng/mL、约155ng/mL、约160ng/mL、约165ng/mL、约170ng/mL、约175ng/mL约180ng/mL、约185ng/mL、约190ng/mL、约195ng/mL和200ng/ml，包括在之间的所有范围。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平范围为从约50ng/ml至200ng/ml。

在某些实施方案中，通过施用约15mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。

在某些实施方案中，通过施用约30mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。在其它实施方案中，通过每天两次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。

在某些实施方案中，通过施用约45mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。

在某些实施方案中，通过施用约60mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。在其它实施方案中，通过每天两次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的平均稳态AUC_0-24h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的平均稳态AUC_0-24h水平范围为从约50ng*h/mL至约2300ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约100ng*h/mL、约150ng*h/mL、约200ng*h/mL、约250ng*h/mL、约300ng*h/mL、约400ng*h/mL、约500ng*h/mL、约600ng*h/mL、约700ng*h/mL、约800ng*h/mL、约900ng*h/mL、约1000ng*h/mL、约1100ng*h/mL、约1200ng*h/mL、约1300ng*h/mL、约1400ng*h/mL、约1500ng*h/mL、约1600ng*h/mL、约1700ng*h/mL、约1800ng*h/mL、约1900ng*h/mL、约2000ng*h/mL、约2100ng*h/mL、约2200ng*h/mL和约2300ng*h/mL，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，通过施用约15mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。

在某些实施方案中，通过施用约30mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。在其它实施方案中，通过每天两次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。

在某些实施方案中，通过施用约45mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。

在某些实施方案中，通过施用约60mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。在其它实施方案中，通过每天两次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的平均稳态AUC_0-24h水平。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的化合物1的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约500ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL、约400ng/mL、约410ng/mL、约420ng/mL、约430ng/mL、约440ng/mL、约150ng/mL、约460ng/mL、约470ng/mL约480ng/mL、约490ng/mL、约400ng/mL和约500ng/mL，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，通过施用约15mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。

在某些实施方案中，通过施用约30mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。在其它实施方案中，通过每天两次施用约15mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态Cmax血浆水平。

在某些实施方案中，通过施用约45mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。在其它实施方案中，通过每天一次施用约45mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。

在某些实施方案中，通过施用约60mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。在其它实施方案中，通过每天两次施用约30mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax。在其它实施方案中，通过每天一次施用约60mg化合物1或其药学上可接受的盐，提供化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平。

在某些实施方案中，本发明方法提供不超过500ng/mL的化合物1的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平不超过约500ng/mL，包括小于约500ng/mL、小于约475ng/mL、小于约450ng/mL、小于约425ng/mL、小于约400ng/mL、小于约375ng/mL、小于约350ng/mL、小于约325ng/mL和小于约300ng/mL。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的氯胺酮的平均稳态AUC_0-6h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的氯胺酮的治疗上有效的平均稳态AUC_0-6h水平范围为从约50ng*h/mL至约500ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约75ng*h/mL、约100ng*h/mL、约125ng*h/mL、约150ng*h/mL、约175ng*h/mL、约200ng*h/mL、约200ng*h/mL、约225ng*h/mL、约250ng*h/mL、约275ng*h/mL、300ng*h/mL、约320ng*h/mL、约350ng*h/mL、约375ng*h/mL、约400ng*h/mL、约425ng*h/mL、约450ng*h/mL、约475ng*h/mL和约500ng*h/mL，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的去甲氯胺酮(一种氯胺酮和艾氯胺酮代谢物)的平均稳态AUC_0-6h(以ng*h/mL的方式表示)水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的去甲氯胺酮的治疗上有效的平均稳态AUC_0-6h水平范围为从约50ng*h/mL至约500ng*h/mL，包括约50ng*h/mL、约75ng*h/mL、约100ng*h/mL、约125ng*h/mL、约150ng*h/mL、约175ng*h/mL、约200ng*h/mL、约200ng*h/mL、约225ng*h/mL、约250ng*h/mL、约275ng*h/mL、300ng*h/mL、约320ng*h/mL、约350ng*h/mL、约375ng*h/mL、约400ng*h/mL、约425ng*h/mL、约450ng*h/mL、约475ng*h/mL和约500ng*h/mL，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的氯胺酮的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的氯胺酮的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约400ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL和约400ng/mL，包括在之间的所有范围。

在某些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计上显著的治疗效果有关的去甲氯胺酮(一种氯胺酮和艾氯胺酮代谢物)的稳态血浆Cmax水平。在某些实施方案中，由本发明的方法提供的去甲氯胺酮的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平范围为从约5ng/mL至约400ng/mL，包括约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL和约400ng/mL，包括在之间的所有范围。

根据本发明的某些实施方案，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给疼痛的治疗提供治疗效果。在某些实施方案中，对所述GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的定量施用频率和每次施用的剂量量进行选择以给疼痛的治疗提供治疗效果，所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或与疾病有关的疼痛(例如，癌症痛、与糖尿病性周围神经病有关的神经性疼痛)。

实施例

通过参考下述实施例进一步例证了本发明。但是，应当指出，象上述的实施方案一样，这些实施例是示例性的，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：

进行研究以测量化合物1和氯胺酮在治疗情绪和/或情感障碍中的组合作用。具体地，将尾巴悬吊试验用于评价单独的和组合的化合物1和氯胺酮的抗抑郁功效。在小鼠尾巴悬吊试验中，每种化合物单独产生不动时间的减少。鉴于化合物1和氯胺酮通过不同的作用机制发挥抗抑郁功效，次于最大剂量的作用是累加的。因为两种机制在与情绪相关的脑回路内的兴奋/抑制平衡方面是互补的，因为NMDA拮抗作用会产生兴奋性输入的减少，而GABA-A PAM会产生抑制性输入的增加，因此化合物1和氯胺酮的组合对兴奋性/抑制性平衡在抑制方向上具有更大的作用。结果是，单独产生约10-15％的不动时间减少的相组合的两种化合物的次于最大剂量会产生更大的约30％的不动时间减少，指示更大的抗抑郁作用。鉴于化合物1和氯胺酮的急性和持久的抗抑郁作用，该组合的作用在定量施用后的急性期和24小时后都是明显的。

方案：将成年雄性小鼠分成三组，并如下所述施用化合物1、氯胺酮或媒介物对照：

组1：化合物1(0.1-10mg/kg腹膜内)；

组2：氯胺酮(0.3-30mg/kg皮下)；和

组3：媒介物对照。

在定量施用后三十分钟，将小鼠通过它们的尾巴悬吊在单独的小室中。监测小鼠的行为以确定在6分钟期间不动的持续时间。当化合物相对于媒介物对照产生不动时间的显著减少时，证明了抗抑郁作用。

在确定单个化合物的抗抑郁作用后，给另外2组小鼠共同施用亚最大剂量的氯胺酮(0.3-3mg/kg皮下)和一定剂量范围的化合物1(0.1-3mg/kg腹膜内)。将这些组合对不动时间的影响与单个化合物的影响进行对比以测量累加或协同效应：1个组群在定量施用后30分钟进行急性评估，第二个在定量施用后24小时进行评估。

实施例2：

进行研究以测量化合物1和氯胺酮在治疗情绪和/或情感障碍中的组合作用。具体地，将强迫游泳试验用于评价单独的和组合的化合物1和氯胺酮的抗抑郁功效。在小鼠强迫游泳试验中，每种化合物单独产生不动时间的减少。鉴于化合物1和氯胺酮通过不同的作用机制发挥抗抑郁功效，次于最大剂量的作用是累加的。因为两种机制在与情绪相关的脑回路内的兴奋/抑制平衡方面是互补的，因为NMDA拮抗作用会产生兴奋性输入的减少，而GABA-A PAM会产生抑制性输入的增加，因此化合物1和氯胺酮的组合对兴奋性/抑制性平衡在抑制方向上具有更大的作用。结果是，单独产生约10-15％的不动时间减少的相组合的两种化合物的次于最大剂量会产生更大的约30％的不动时间减少，指示更大的抗抑郁作用。鉴于化合物1和氯胺酮的急性和持久的抗抑郁作用，该组合的作用在定量施用后的急性期和24小时后都是明显的。

方案：将成年雄性小鼠分成三组，并如下所述施用化合物1、氯胺酮或媒介物对照：

组1：化合物1(0.1-10mg/kg腹膜内)；

组2：氯胺酮(0.3-30mg/kg皮下)；和

组3：媒介物对照。

在定量施用后三十分钟，将小鼠置于单个烧杯的水中，它们不能到达底部。最初小鼠非常活跃，因为它们试图从水里出来，但随后变得不动，只进行维持漂浮所需的最小动作。监测小鼠的行为以确定在6分钟期间不动的持续时间。当化合物相对于媒介物对照产生不动时间的显著减少时，证明了抗抑郁作用。

在确定单个化合物的抗抑郁作用后，给另外2组小鼠共同施用亚最大剂量的氯胺酮(0.3-3mg/kg皮下)和一定剂量范围的化合物1(0.1-3mg/kg腹膜内)。将这些组合对不动时间的影响与单个化合物的影响进行对比以测量累加或协同效应：1个组群在定量施用后30分钟进行急性评估，第二个在定量施用后24小时进行评估。

通过引用并入

本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公开和专利申请通过引用整体并入用于所有目的。但是，本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公开和专利申请的提及不是且不应视为对以下说法的承认或任何形式的暗示：它们在世界上的任何国家构成有效的现有技术或形成普通一般知识的一部分。

实施方案

1.一种用于治疗情绪或情感障碍的组合物，其包含：

a)治疗有效量的GABA-A PAM，和

b)治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

2.实施方案1的组合物，其中所述GABA-A PAM是化合物1：

或其药学上可接受的盐。

3.实施方案1-2中的任一个的组合物，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

4.实施方案1-2中的任一个的组合物，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

5.实施方案2-4中的任一个的组合物，其中所述化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。

6.实施方案2-5中的任一个的组合物，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物提供从约500ng*h/ml至约2500ng*h/ml的化合物1的平均稳态血浆AUC(0-24)小时。

7.实施方案2-6中的任一个的组合物，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物提供从约50ng/mL至约500ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

8.实施方案2-7中的任一个的组合物，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物提供不超过500ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

9.实施方案2-8中的任一个的组合物，其中所述组合物是口服剂型。

10.实施方案2-8中的任一个的组合物，其中所述组合物是鼻喷雾剂。

11.实施方案2-9中的任一个的组合物，其中所述组合物包含从约5至约120mg化合物1。

12.实施方案2-9中的任一个的组合物，其中所述组合物包含从约1mg至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

13.一种用于治疗情绪或情感障碍的试剂盒，其包含

a)包含治疗有效量的GABA-A PAM的组合物，和

b)包含治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的组合物。

14.实施方案13的试剂盒，其中所述GABA-A PAM是化合物1：

或其药学上可接受的盐。

15.实施方案13-14中的任一个的试剂盒，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

16.实施方案13-14中的任一个的试剂盒，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

17.实施方案14-16中的任一个的试剂盒，其中所述化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。

18.实施方案14-17中的任一个的试剂盒，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物(a)提供从约500ng*h/ml至约2500ng*h/ml的化合物1的平均稳态血浆AUC(0-24)小时。

19.实施方案14-18中的任一个的试剂盒，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物(a)提供从约50ng/mL至约400ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

20.实施方案14-19中的任一个的试剂盒，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物(a)提供不超过500ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

21.实施方案14-20中的任一个的试剂盒，其中所述组合物(a)是口服剂型。

22.实施方案14-20中的任一个的试剂盒，其中所述组合物(b)是可注射剂型。

23.实施方案14-22中的任一个的试剂盒，其中所述组合物(a)包含从约5至约120mg化合物1。

24.实施方案14-21中的任一个的试剂盒，其中所述组合物(b)是口服剂型。

25.实施方案14-21中的任一个的试剂盒，其中所述组合物(b)是鼻喷雾剂。

26.实施方案15或17-25中的任一个的试剂盒，其中所述组合物(b)包含从约1至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

27.实施方案25的试剂盒，其中所述组合物(b)包含艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

28.一种在有此需要的患者中治疗情绪或情感障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GABA-A PAM和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

29.实施方案28的方法，其中所述情绪或情感障碍选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、特定恐怖症和选择性缄默。

30.实施方案28的方法，其中所述情绪或情感障碍是抑郁。

31.实施方案30的方法，其中所述抑郁选自重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁、出生后或产后抑郁、治疗抗性的产后抑郁、围绝经抑郁、月经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重性抑郁(PMD)、紧张型抑郁、季节性情感障碍(SAD)、持久性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、反复发作的短暂性抑郁(RBD)、轻性抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、具有自杀风险的双相抑郁、创伤后应激障碍、由慢性医学病症造成的抑郁、由另一种医学病症引起的抑郁障碍、治疗抗性的抑郁、难治性抑郁、物质/药物诱导的抑郁障碍、抑郁伴焦虑、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。

32.实施方案31的方法，其中所述抑郁是重性抑郁障碍。

33.实施方案28-32中的任一个的方法，其中所述患者以前用NMDA拮抗剂治疗过，但是没有耐受所述治疗，且其中所述被治疗的患者耐受GABA-A PAM和NMDA拮抗剂治疗。

34.实施方案30-33中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，与所述施用之前相比，患者经历抑郁的实质减轻。

35.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于总Hamilton抑郁评级量表(HAM-D)值的至少两个点下降。

36.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于HAM-D值的至少50％下降。

37.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。

38.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于HAM-D减轻。

39.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于Montgomery

抑郁评级量表(MADRS)值的至少两个点下降。

40.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于MADRS值的至少50％下降。

41.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于MADRS减轻。

42.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于总Hamilton焦虑评级量表(HAM-A)值的至少两个点下降。

43.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于HAM-A值的至少50％下降。

44.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于HAM-A严重程度分类的至少一个类别变化。

45.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于临床综合印象(CGI)子量表评分中的一个或多个的至少一个点下降，其中所述CGI子量表选自疾病严重程度子量表(CGI-S)或总体改善子量表(CGI-I)。

46.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于抑郁症状问卷(SDQ)总量表评分或SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的各个子量表中的任一个的至少约10％、20％或30％改善。

47.实施方案30-34中的任一个的方法，其中在施用至少一周的阶段以后，患者经历抑郁的减轻，其特征在于匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总评分的至少一个点下降。

48.实施方案28-47中的任一个的方法，其中所述GABA-A PAM选自化合物1或其药学上可接受的盐、加波沙多、依替福辛、咪达唑仑、地西泮、氯氮卓、阿普唑仑、阿地唑仑、孕烷醇酮、异孕烷醇酮、异四氢脱氧皮质酮、加奈索酮、阿法沙龙(alphaxolone)、阿法多龙、羟基二酮、米那索龙、安泰酮、雷那诺龙、PF-06372865(7-乙基-4-[3-(4-乙基磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-氟苯基]咪唑并[4,5-c]哒嗪)、SAGE-324、SAGE-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮)、以及在US2017/0240589(通过引用并入本文用于所有目的)中描述的任何神经活性类固醇。

49.实施方案28-47中的任一个的方法，其中所述GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐。

50.实施方案28-49中的任一个的方法，其中所述NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂选自氯胺酮、R-氯胺酮、艾氯胺酮、美沙酮、D-美沙酮、BMT-108908((R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮)、氟吡汀、雷拉地尔、priralfinamide、右美沙芬、AZD-8108、AZD-6423、NYX-2925(((2S,3R)-3-羟基-2-((R)-5-异丁酰基-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)丁酰胺))、NYX-783、NYX-458、拉尼西明、AZD 6423、曲索罗地、艾芬地尔、rislenemdaz(CERC-301)、EVT-101(5-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)哒嗪)、4-氯犬尿氨酸、美金刚、金刚烷胺、methoxetamine、雷帕替奈、AGN-241751、d-环丝氨酸、右丙氧芬、凯托米酮、苯环利定和利鲁唑。

51.实施方案28-50中的任一个的方法，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

52.实施方案28-50中的任一个的方法，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐，且所述GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐。

53.实施方案28-50中的任一个的方法，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

54.实施方案28-50中的任一个的方法，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐，且所述GABA-A PAM是化合物1或其药学上可接受的盐。

55.实施方案28-54中的任一个的方法，其中依次施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂和所述GABA-A PAM。

56.实施方案28-55中的任一个的方法，其中在早晨施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂，且在晚上施用所述GABA-A PAM。

57.实施方案28-54中的任一个的方法，其中伴随地施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂和所述GABA-A PAM。

58.实施方案28-54中的任一个的方法，其中在相同组合物中施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂和所述GABA-A PAM。

59.实施方案28-58中的任一个的方法，其中每天一次施用所述GABA-A PAM。

60.实施方案28-58中的任一个的方法，其中每天两次施用所述GABA-A PAM。

61.实施方案28-60中的任一个的方法，其中约每周一次施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

62.实施方案28-60中的任一个的方法，其中约每两周一次施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

63.实施方案28-60中的任一个的方法，其中约每个月一次施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

64.实施方案28-63中的任一个的方法，其中与在没有GABA-A PAM的情况下施用相同剂量的NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂时的平均稳态血浆AUC_0-24相比，所述GABA-A PAM的施用会增加NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的平均稳态血浆AUC_0-24。

65.实施方案64的方法，所述方法进一步包括减少NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的剂量以提供NMDA拮抗剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的治疗上有效的血浆水平。

66.实施方案28-65中的任一个的方法，其中与当不共同施用GABA-A PAM和NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂时GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的治疗有效剂量相比，GABA-A PAM和所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的治疗有效剂量小了约25％。

67.实施方案28-53或59-66中的任一个的方法，其中施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂作为可注射剂型。

68.实施方案28-53或59-66中的任一个的方法，其中在口服剂型中施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

69.实施方案28-53或59-66中的任一个的方法，其中施用所述NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂作为鼻喷雾剂。

70.实施方案69的方法，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮，且每周一次或每周两次施用约54mg艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

71.实施方案69的方法，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮，且每周一次或每周两次施用约84mg艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

72.实施方案28-71中的任一个的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的实施方案1-12中的任一个的组合物或实施方案13-27中的任一个的试剂盒。

73.一种在有此需要的患者中治疗调节障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GABA-A PAM和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

74.实施方案73的方法，其中所述调节障碍是具有情绪低落的调节障碍。

75.实施方案73的方法，其中所述调节障碍是具有焦虑的调节障碍。

76.实施方案73的方法，其中所述调节障碍是具有混合的焦虑和情绪低落的调节障碍。

Claims (28)

1.一种用于治疗情绪或情感障碍的组合物，其包含：

a)治疗有效量的GABA-A PAM，和

b)治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述GABA-A PAM是化合物1：

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的组合物，其中化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。

6.根据权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物提供从约500ng*h/ml至约2500ng*h/ml的化合物1的平均稳态血浆AUC(0-24)小时。

7.根据权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物提供从约50ng/mL至约500ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

8.根据权利要求2-7中任一项所述的组合物，其中在施用给有此需要的患者后，所述组合物提供不超过500ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

9.根据权利要求2-8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。

10.根据权利要求2-8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是鼻喷雾剂。

11.根据权利要求2-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含从约5至约120mg化合物1。

12.根据权利要求2-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含从约1mg至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

13.一种用于治疗情绪或情感障碍的试剂盒，其包含

a)包含治疗有效量的GABA-A PAM的组合物，和

b)包含治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂的组合物。

14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述GABA-A PAM是化合物1：

或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求13-14中任一项所述的试剂盒，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求13-14中任一项所述的试剂盒，其中所述NMDA拮抗剂是艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的试剂盒，其中化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。

18.根据权利要求14-17中任一项所述的试剂盒，其中在施用给有此需要的患者后，组合物(a)提供从约500ng*h/ml至约2500ng*h/ml的化合物1的平均稳态血浆AUC(0-24)小时。

19.根据权利要求14-18中任一项所述的试剂盒，其中在施用给有此需要的患者后，组合物(a)提供从约50ng/mL至约400ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

20.根据权利要求14-19中任一项所述的试剂盒，其中在施用给有此需要的患者后，组合物(a)提供不超过500ng/ml的化合物1的稳态血浆Cmax。

21.根据权利要求14-20中任一项所述的试剂盒，其中组合物(a)是口服剂型。

22.根据权利要求14-20中任一项所述的试剂盒，其中组合物(b)是可注射剂型。

23.根据权利要求14-22中任一项所述的试剂盒，其中组合物(a)包含从约5至约120mg化合物1。

24.根据权利要求14-21中任一项所述的试剂盒，其中组合物(b)是口服剂型。

25.根据权利要求14-21中任一项所述的试剂盒，其中组合物(b)是鼻喷雾剂。

26.根据权利要求15或17-25中任一项所述的试剂盒，其中组合物(b)包含从约1至约250mg氯胺酮或其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求25所述的试剂盒，其中组合物(b)包含艾氯胺酮或其药学上可接受的盐。

28.一种在有此需要的患者中治疗调节障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的GABA-A PAM和治疗有效量的NMDA拮抗剂、NMDA开放通道阻滞剂、NMDA负变构调节剂或NMDA部分激动剂。