ES2344313T3 - Composiciones farmaceuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas. - Google Patents
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- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
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Abstract
Composición farmacéutica que es para ser usada en el tratamiento de la depresión, la adicción al alcohol y/o la dependencia del alcohol, la tensión premenstrual, el síndrome premenstrual o el trastorno disfórico premenstrual y comprende 3α-hidroxi-3β-metoximetil-21-(1''-imidazolil)-5α-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3α-hidroxi-3β-metoximetil-21-(1''-imidazolil)-5α-pregnan-20-ona situados dentro de una gama de valores que va desde 5 ng/ml hasta 500 ng/ml por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación de la administración.
Description
Composiciones farmacéuticas de un esteroide
neuroactivo y usos de las mismas.
La presente invención se refiere al ámbito de la
química medicinal y a las composiciones farmacéuticas que son
útiles para tratar trastornos del ánimo y estados similares. Más
específicamente, la invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma
que proporcionan niveles terapéuticos sostenidos en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
considerándose también maneras de tratar estos trastornos
administrando las composiciones farmacéuticas.
La
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
es un esteroide neuroactivo sintético. Su diana molecular primaria
es el receptor tipo A del ácido
\gamma-aminobutírico (GABA_{A}), donde actúa
como un modulador alostérico positivo de la función de los canales.
Como otras clases de moduladores GABA_{A}, tales como las
benzodiacepinas y otros ligandos de los sitios de las
benzodiacepinas, los esteroides neuroactivos tienen una serie de
indicaciones potenciales, tales como para el tratamiento de
trastornos del sueño (véanse, p. ej., Edgar, D.M. et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29 (1997),
Friess, E. et al., Am. J. Physiol. 272 (Endocrin. Metab.
35):E885-91(1997)), de la ansiedad
(véanse, p. ej., Purdy, R.H. et al., Proc. Natl. Acad
Sci. 88:4553-57 (1991), Vanover, K.E. et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45 (2000),
Ströhle, A. et al., Arch. Gen. Psychiatry
60:161-68 (2003)), de la depresión (véanse, p.
ej., Dong, E. et al., Proc. Natl. Acad Sci.
98:2849-54 (2001), Rupprecht, R. y Holsboer, F.,
Trends Neurosci. 22:410-16 (1999), Uzunova, V.
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:3239-44
(1998)), de la epilepsia (véanse, p. ej., Carter, R.B. et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:1284-95
(1997), Laxer, K. et al., Epilepsia
41:1187-94 (2000), Kerrigan, J.F. et al.,
Epilepsy Res. 42:133-39 (2000)) y del síndrome
premenstrual (PMS) y del trastorno disfórico premenstrual (PMDD)
(véanse, p. ej., Rapkin, A.J. et al., Obs. Gyn.
90:709-14 (1997), Monteleone, P. et al., Eu.
J. Endocrinol. 142-269-73 (2000),
Smith, M.J. et al., Biol. Psychiatry
54:757-62 (2003)).
El documento WO 00166614 da a conocer esteroides
sustituidos con
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-heterociclos,
y entre otros la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
y su uso como sedantes/hipnóticos y para inducir anestesia.
Las Patentes U.S. Núms. 5.939.545 y 6.277.838
tratan acerca de compuestos de fórmula:
como compuestos que son útiles en
el tratamiento o la prevención del estrés o de la ansiedad, o de
trastornos del ánimo entre los que se incluyen la depresión, el
síndrome premenstrual o la depresión posnatal. Véase p. ej.
en el '838 el texto que va desde la col. 60, línea 60, hasta la col.
61, línea 65. Un compuesto de este tipo es la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
Véase Vanover, K.E. et al.,
Psychopharmacology 155:285-91 (2001).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida a una
composición farmacéutica que está destinada a ser usada como se
especifica en las reivindicaciones, comprende
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y
uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, y
proporciona niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en
plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
que están situados dentro de la gama de valores que va desde 5
ng/ml hasta 500 ng/ml por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a
24 h a continuación de la administración. Los niveles diana en
plasma para tratar trastornos del ánimo y estados similares en los
humanos van desde aproximadamente 5 ng/ml hasta aproximadamente 500
ng/ml, y en particular desde aproximadamente 50 ng/ml hasta
aproximadamente 250 ng/ml. Es de esperar que se produzcan efectos
secundarios en el sistema nervioso central y otros efectos
secundarios a niveles en plasma de más de aproximadamente 500
ng/ml.
La composición farmacéutica según la presente
invención es para ser usada para tratar un estado o trastorno para
cuyo tratamiento sean beneficiosos los niveles terapéuticos
sostenidos en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
El estado es un trastorno del ánimo, seleccionado de entre los
miembros del grupo que consta de depresión, adicción al alcohol y/o
dependencia del alcohol, tensión premenstrual, síndrome premenstrual
o trastorno disfórico premenstrual.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 es una representación gráfica de los
niveles de concentración en plasma referidos al tiempo.
La Fig. 2 es una representación gráfica de los
niveles de concentración semilogarítmica en plasma referidos al
tiempo.
La Fig. 3 es una representación gráfica de un
registro gráfico normalizado para la dosis de una concentración en
plasma referida al tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención aporta una composición
farmacéutica que es útil para el tratamiento de uno o varios
estados o trastornos en un humano como se especifica en las
reivindicaciones, cuya composición proporciona un nivel terapéutico
sostenido en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
como se especifica en las reivindicaciones. En una realización, la
formulación farmacéutica es una forma posológica oral sólida. Un
estado o trastorno tratable con una composición farmacéutica de la
presente invención se selecciona de entre los miembros del grupo
que consta de depresión, adicción al alcohol, dependencia del
alcohol, tensión premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno
disfórico premenstrual.
Los estudios clínicos sugieren que la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
tiene las siguientes propiedades farmacocinéticas en los humanos a
continuación de la dosificación oral: (1) absorción rápida con un
T_{máx} que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas;
(2) niveles de C_{máx} variables entre sujetos; (3) valores
C_{máx} mayores que los proporcionales a la dosis; y (4) valores
T_{1/2} que fueron de promedio de aproximadamente 12 horas en
cinco grupos de dosificación distintos. Véase la siguiente Tabla 1.
En el contexto de la presente invención, los parámetros
farmacocinéticos tales como el AUC (AUC = área bajo la curva), la
C_{máx} y el t_{máx} se refieren a valores medios. Los valores
que se indican entre paréntesis corresponden a las desviaciones
características.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dadas estas propiedades farmacocinéticas, se
cree que las composiciones capaces de proporcionar niveles en
plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
en una gama terapéutica definida serán beneficiosas para tratar
trastornos que requieran unos niveles terapéuticos sostenidos del
fármaco en plasma, tales como los trastornos del ánimo y estados
similares. Estos niveles sostenidos en plasma pueden ser llevados a
efecto usando tecnologías apropiadas, como p. ej. formulaciones de
liberación controlada. Se cree que tales formulaciones
proporcionarán en comparación con las formulaciones de liberación
inmediata ventajas tales como una eficacia sostenida, unos reducidos
efectos secundarios y una mayor facilidad de dosificación.
Los gradientes de concentración o las curvas de
concentración en plasma sanguíneo pueden ser descritos por
parámetros tales como la C_{máx}, el t_{máx} y el AUC. Estos
parámetros son importantes para describir las propiedades
farmacocinéticas de una formulación farmacológica específica.
Los parámetros que describen la curva en el
plasma sanguíneo pueden p. ej. ser obtenidos en pruebas clínicas,
mediante la administración del agente activo tal como
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
a una serie de adecuados sujetos de ensayo. Los valores en el
plasma sanguíneo de las personas de ensayo individuales son
entonces promediados, obteniéndose p. ej. un valor AUC, C_{máx} y
t_{máx} medio. En el contexto de la presente invención, los
parámetros farmacocinéticos tales como el AUC, la C_{máx} y el
t_{máx} se refieren a valores
medios.
medios.
Si los parámetros farmacocinéticos tales como
los valores t_{máx}, C_{máx} y AUC medios se miden para sujetos
humanos sanos, los mismos son típicamente obtenidos midiendo la
evolución de los valores en el plasma sanguíneo a lo largo del
tiempo en una adecuada población de ensayo de sujetos humanos
sanos.
Las muestras de sangre de los sujetos pueden
tomarse a cualesquiera adecuados intervalos de tiempo, y
preferiblemente en cualquier punto en el tiempo o en los de una
combinación de los siguientes puntos en el tiempo:
pre-dosis, 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8,
10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 h
post-dosificación, y Fin del Estudio, que puede ser
p. ej. a las 96 h de la administración de la dosis.
La expresión sujeto humano "sano" en este
contexto se refiere a un típico sujeto masculino o femenino de
origen habitualmente caucásico, negro o asiático o de otro origen
especificado con valores medios con respecto a la altura, al peso y
a parámetros fisiológicos tales como la presión sanguínea, etc. Los
sujetos humanos sanos a los efectos de la presente invención son
seleccionados según criterios de inclusión y exclusión que están
basados en y de acuerdo con las recomendaciones de la Conferencia
Internacional para la Armonización de las Pruebas Clínicas (ICH). A
los efectos de la presente invención, los sujetos sanos pueden ser
identificados según los criterios de inclusión y exclusión que se
exponen en los Ejemplos.
Así, los criterios de inclusión comprenden una
edad de entre > 21 y < 45 años; un peso corporal que vaya de
40 a 100 g para los sujetos masculinos y un índice de masa corporal
(BMI) < 30 kg/m^{2}; y buena salud en general, evidenciada por
una ausencia de hallazgos significativamente anormales en la
historia médica, el examen físico, los signos vitales, las
evaluaciones de laboratorio, el electrocardiograma (ECG) de 12
derivaciones y el ECG ambulatorio usando un monitor Holter por
espacio de un periodo de tiempo de 24 horas. Además, el sujeto
preferiblemente duerme 6,5-8,5 horas por la noche en
los 30 días anteriores a la aleatorización, preferiblemente dentro
de un marco de tiempo dado.
Los típicos parámetros de exclusión comprenden a
los miembros del grupo que consta de todo historial de anormalidad
del sueño clínicamente significante durante los últimos 6 meses;
toda significativa irregularidad del sueño en los 30 días
anteriores a la aleatorización, incluyendo el trabajo nocturno o por
turnos; los viajes atravesando \geq 3 husos horarios en los 30
días anteriores a la aleatorización; saturación de oxígeno
(SpO_{2}) < 94% según medición efectuada por oximetría del
pulso; siestas diurnas rutinarias (de \geq 15 minutos) en los 30
días anteriores a la aleatorización; todo historial de
hipersensibilidad a los fármacos psicotrópicos o hipnóticos; todo
historial de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión mayor o trastornos
de ansiedad/pánico; un historial o todo estado actual que pueda
interferir en la absorción, la distribución, el metabolismo o la
excreción de fármacos; el uso de cualesquiera adyuvantes hipnóticos
o adyuvantes para el sueño, incluyendo la melatonina, en los 30 días
anteriores a la aleatorización; un historial de abuso de drogas o
de alcohol; un historial de ataques súbitos, o una lesión cerrada de
la cabeza en el último año; un historial de fumar o uso de
productos con contenido de nicotina en los tres últimos meses; el
consumo de bebidas alcohólicas en las cuarenta y ocho (48) horas
anteriores a la aleatorización; un consumo rutinario de \geq 5
tazas de té, café o soda al día en los 30 días anteriores a la
aleatorización; un consumo de comestibles o bebidas con contenido
de cafeína durante los 3 días anteriores a la dosificación; toda
enfermedad clínicamente significativa durante los 30 días anteriores
a la aleatorización; toda medicación, incluyendo las medicaciones
por prescripción facultativa y las medicaciones de venta libre,
cualesquiera vitaminas y/o suplementos minerales que sobrepasen el
300% de los Valores Diarios, jugo de pomelo y hierba de San Juan
durante los siete (7) días anteriores a la aleatorización; la
negativa a abstenerse de tomar alimentos durante las diez (10)
horas anteriores a la dosificación y durante cuatro (4) horas a
continuación de la administración del fármaco y la negativa a
abstenerse de tomar comestibles o bebidas con contenido de alcohol,
cafeína o xantina durante todo el periodo de estudio; una
participación en un estudio clínico en los 30 días anteriores a la
aleatorización; la donación de sangre o de productos de la sangre en
los 30 días anteriores a la aleatorización; resultados positivos de
un análisis de drogas en orina, cotinina en orina, alcohol en
sangre, HB_{s}Ag, HB_{s}Ab (a no ser que el sujeto haya sido
inmunizado), anti-HCV (HCV = virus de la hepatitis
C) o anti-HIV (HIV = virus de la inmunodeficiencia
humana); o una latencia del sueño > 30 minutos, o una eficacia
del sueño \leq 85% o > 95%, según indique el gráfico del sueño
del Día -7 al Día -1, o la actigrafía en la noche del Día -1 (la
primera noche tras el ingreso).
Si se obtienen en los sujetos parámetros
farmacocinéticos tales como los valores t_{máx}, C_{máx} y AUC
medios, el grupo de sujetos comprenderá un adecuado número de
sujetos. Un razonable número de sujetos será p. ej. de 4, 8, 10,
20, 30, 40, 50, 60, 72 o incluso más pacientes. Los sujetos serán
seleccionados según los síntomas del estado a tratar. Los sujetos
pueden ser agrupados en cohortes de adecuadas proporciones p. ej.
para el examen del escalonamiento de la dosis. A los efectos de la
presente invención, los sujetos pueden ser seleccionados según los
criterios de inclusión y exclusión que se dan dentro de los
Ejemplos.
Debe entenderse que los valores de parámetros
farmacocinéticos según se ha indicado anteriormente y según se
indica a continuación han sido deducidos sobre la base de los datos
que fueron obtenidos en el Ejemplo 7, todos los cuales se refieren
a estudios de dosis única en sujetos humanos sanos. Sin embargo, se
supone que se obtendrán resultados equiparables tras una
administración en régimen de estado estacionario en sujetos humanos
sanos o tras una administración de dosis única y en régimen de
estado estacionario en pacientes humanos.
La composición farmacéutica según la presente
invención presenta un valor T_{máx} que está situado dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 1,5 hasta
aproximadamente 5 horas, preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 1,3 hasta aproximadamente 3,5
h, y más preferiblemente dentro de la gama de valores que va desde
aproximadamente 1,6 hasta aproximadamente 3,2 h. Los estudios
clínicos sugieren que las composiciones según la presente invención
son absorbidas rápidamente, preferiblemente con independencia de la
cantidad de agente activo, es decir, de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
que esté presente en la composición farmacéutica según la presente
invención.
El valor C_{máx} de la composición
farmacéutica de la presente invención está situado dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 1,0 ng/ml hasta
aproximadamente 1,8 ng/ml, y preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 1,2 ng/ml hasta aproximadamente
1,6 ng/ml para una forma posológica que comprenda 1 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
El valor C_{máx} de la composición
farmacéutica de la presente invención está situado dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 4,0 ng/ml hasta
aproximadamente 8,0 ng/ml, preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 4,0 ng/ml hasta aproximadamente
6,5 ng/ml, y más preferiblemente dentro de la gama de valores que
va desde aproximadamente 5,0 ng/ml hasta aproximadamente 6,0 ng/ml
para una forma posológica que comprenda 3 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
El valor C_{máx} de la composición
farmacéutica de la presente invención está situado dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 16,9 ng/ml hasta
aproximadamente 46,3 ng/ml, preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 21,0 ng/ml hasta
aproximadamente 32,0 ng/ml, y más preferiblemente dentro de la gama
de valores que va desde aproximadamente 25,0 ng/ml hasta
aproximadamente 28,0 ng/ml para una forma posológica que comprenda
10 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
El valor C_{máx} de la composición
farmacéutica de la presente invención está situado dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 95,6 ng/ml hasta
aproximadamente 154,0 ng/ml, preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 108,0 ng/ml hasta
aproximadamente 134,0 ng/ml, y más preferiblemente dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 115,0 ng/ml hasta
aproximadamente 125,0 ng/ml para una forma posológica que comprenda
30 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-
ona.
ona.
El valor C_{máx} de la composición
farmacéutica de la presente invención está situado dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 218,0 ng/ml hasta
aproximadamente 479,0 ng/ml, preferiblemente dentro de la gama de
valores que va desde aproximadamente 275,0 ng/ml hasta
aproximadamente 285,0 ng/ml, y más preferiblemente dentro de la
gama de valores que va desde aproximadamente 300 ng/ml hasta
aproximadamente 350 ng/ml para una forma posológica que comprenda
60 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-
ona.
ona.
Además, mediante la administración de las
composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden
obtenerse valores C_{máx} mayores que los proporcionales a la
dosis.
En el contexto de la presente invención, la
expresión "valor C_{máx} mayor que el proporcional a la
dosis" significa que el valor C_{máx} normalizado para el
agente activo no es constante. En otras palabras, la C_{máx}
normalizada para una cantidad 1, de p. ej. 10 mg, de agente activo
es mayor que la C_{máx} normalizada para una cantidad 2, de p.
ej. 1 mg de agente activo. También se muestra en la Fig. 3 el
comportamiento del agente activo
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
en lo relativo a la C_{máx} mayor que la proporcional a la dosis.
La Fig. 3 muestra un diagrama de la concentración en plasma
normalizada para la dosis referida al tiempo. Los valores C_{máx}
normalizados para la forma posológica de 3 mg, 10 mg, 30 mg y 60 mg
según la presente invención que comprende
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
son mayores que la C_{máx} obtenida para la forma posológica de 1
mg según la presente invención. Los valores C_{máx} normalizados
obtenidos para las formas posológicas que comprenden más de 1 mg de
agente activo pueden ser valores C_{máx} normalizados que sean al
menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 2,5, al menos
aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4 o al menos
aproximadamente 5 veces mayores que el valor C_{máx} obtenido
para la forma posológica de 1 mg según la presente invención. Puede
suponerse que las formas posológicas que comprenden más de 60 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
presentan valores C_{máx} proporcionales a la dosis de más de al
menos aproximadamente 5. Sin quedar ligados a teoría alguna, puede
suponerse que con las formas posológicas de la presente invención
pueden alcanzarse valores C_{máx} normalizados de más de al menos
aproximadamente 7, al menos aproximadamente 10, al menos
aproximadamente 15 o al menos aproximadamente 20 o al menos
aproximadamente 25 en comparación con el valor C_{máx} de la
forma posológica de 1 mg según la presente invención.
Los valores C_{máx} mayores que los
proporcionales a la dosis de las composiciones farmacéuticas según
la presente invención pueden permitir obtener un significante
incremento de la C_{máx} variando tan sólo ligeramente o
manteniendo casi al mismo nivel la cantidad de agente activo.
Los niveles terapéuticos en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
pueden ir de 5 ng/ml a 500 ng/ml como se especifica en las
reivindicaciones. Otras gamas de niveles terapéuticos de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
incluyen a las que van desde 50 ng/ml hasta 500 ng/ml, desde 50
ng/ml hasta 400 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 325 ng/ml, desde 50
ng/ml hasta 250 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 100 ng/ml y desde 100
ng/ml hasta 250 ng/ml.
Estos niveles de estado estacionario en plasma
pueden llevarse a efecto usando tecnologías apropiadas, como p. ej.
formulaciones de liberación controlada que tengan un apropiado
perfil de liberación. El apropiado perfil de liberación puede
lograrse, por ejemplo, usando sistemas de aporte individuales o
multiparticulados. Los ejemplos de sistemas de aporte individuales
incluyen a los miembros del grupo que consta de tabletas de matriz
de cera, tabletas de matriz hidrofílica y tabletas con
recubrimientos de liberación controlada. Los ejemplos de sistemas
multiparticulados incluyen a los miembros del grupo que consta de
sistemas de matriz tales como los Multiparticulados Extrusionados
por Fusión o sistemas basados en recubrimientos de liberación
controlada, tales como perlas recubiertas.
Estas composiciones farmacéuticas de liberación
controlada según la presente invención pueden incluir un material
de liberación controlada que se incorpora a la matriz junto con el
agente activo o que se aplica como recubrimiento de liberación
controlada sobre un sustrato que comprende el agente activo. El
vocablo "sustrato" puede incluir a los miembros del grupo que
consta de perlas, pellets, esferoides, tabletas, núcleos de tableta,
etc. El material de liberación controlada puede ser hidrofóbico o
hidrofílico, según se desee. Las formas posológicas según la
presente invención, que serán preferiblemente formas posológicas
orales, pueden preverse p. ej. en forma de gránulos, esferoides,
pellets, etc. Por otro lado, la forma posológica de la presente
invención puede prepararse en forma de un núcleo de tableta
recubierto con un recubrimiento de liberación controlada o en forma
de una tableta que comprenda una matriz del agente activo, material
de liberación controlada y opcionalmente otros ingredientes
farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes, diluyentes,
colorantes o lubricantes.
Los ejemplos de formulaciones de liberación
controlada pueden incluir las formulaciones que se describen en los
documentos WO 01/32148, US 4.861.598, US 4.990.341 y US 4.884.909,
en las referencias que ahí se citan y otras descritas en la
técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención proporcionan niveles terapéuticos de estado estacionario
en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación
de la administración. La
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
puede existir en forma de isómeros ópticos (enantiómeros), y la
invención incluye tanto a mezclas racémicas y mezclas enriquecidas
enantioméricamente de tales isómeros ópticos, como a los
enantiómeros individuales que pueden ser separados según métodos
que son perfectamente conocidos para los expertos en la materia.
La
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
puede existir en forma de hábitos cristalinos isomorfos como se
describe en la Solicitud de Patente U.S. Nº 60/604.447 como
solicitud con prioridad para la US 11/211.784, publicada como US
2006-0074059 A1.
Están también incluidas dentro del alcance de la
presente invención composiciones que están destinadas a ser usadas
como se especifica en las reivindicaciones, proporcionan niveles
terapéuticos de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
y comprenden formas solvatadas de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
y especialmente formas hidratadas. La hidratación puede producirse
durante la fabricación de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
o de composiciones que comprendan
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
o bien la hidratación puede producirse a lo largo del tiempo debido
a la naturaleza higroscópica de la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
Están también incluidas dentro del alcance de la
presente invención composiciones que están destinadas a ser usadas
como se especifica en las reivindicaciones, proporcionan niveles
terapéuticos de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
y comprenden sales farmacéuticamente aceptables de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se forman
mezclando una solución de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
con una solución de un ácido atóxico farmacéuticamente aceptable
tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico o ácido
dicloroacético.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables
se forman mezclando una solución de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
con una solución de una base atóxica farmacéuticamente aceptable
tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina
o carbonato sódico.
La composición farmacéutica según la presente
invención es para ser usada para tratar un estado o trastorno para
cuyo tratamiento sean beneficiosos niveles terapéuticos sostenidos
en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
como los que se especifican en las reivindicaciones. El uso
comprende el paso de administrarle a un sujeto que tenga necesidad
de tal tratamiento una composición farmacéutica que proporcione
niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
según la presente invención. Tales estados y trastornos son
trastornos del ánimo seleccionados de entre los miembros del grupo
que consta de depresión, adicción al alcohol y/o dependencia del
alcohol, tensión premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno
disfórico premenstrual.
\vskip1.000000\baselineskip
En el sentido en el que se la utiliza en la
presente, la expresión "tratar" o "tratamiento" de un
estado o trastorno se refiere a (I) inhibir el estado o trastorno,
es decir, detener el desarrollo del estado o trastorno o sus
síntomas clínicos, y/o (II) aliviar el estado o trastorno, es decir,
ocasionar una regresión temporal o permanente del estado o
trastorno o de sus síntomas clínicos.
La expresión "centro quiral" se refiere a
un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos distintos, o
a un átomo de azufre al cual están unidos tres grupos distintos,
donde el átomo de azufre y sus grupos unidos forman un sulfóxido,
un éster sulfínico, una sal de sulfonio o un sulfito.
El vocablo "enantiómero" o
"enantiomérico" se refiere a una molécula que es no
superponible sobre su imagen especular y por consiguiente
ópticamente activa, donde el enantiómero gira el plano de luz
polarizada en una dirección y su imagen especular gira el plano de
luz polarizada en la dirección opuesta.
El vocablo "racémica" se refiere a una
mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente
inactiva.
El vocablo "resolución" se refiere a la
separación o concentración o depleción de una de las dos formas
enantioméricas de una molécula. La frase "enantioméricamente
enriquecida" se refiere a una mezcla en la cual un enantiómero
está presente a una concentración mayor que la de la molécula que es
la imagen especular del mismo.
El valor C_{máx} indica la máxima
concentración en plasma sanguíneo del agente activo, es decir, de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
El valor t_{máx} indica el punto en el tiempo
en el cual se alcanza el valor C_{máx}. En otras palabras,
t_{máx} es el punto en el tiempo de la máxima concentración
observada en plasma.
El valor AUC (Área Bajo la Curva) corresponde al
área de la curva de la concentración. El valor AUC es proporcional
a la cantidad de agentes activos, es decir, a la cantidad de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
absorbida en la circulación sanguínea en total y es por
consiguiente una medida de la biodisponibilidad.
El valor AUC (0-24) es el valor
del área bajo la curva de la concentración en plasma referida al
tiempo desde el punto en el tiempo de la administración hasta las
24 h tras la administración.
El valor AUC (desde 0 hasta la última) es el
valor del área bajo la curva de la concentración en plasma referida
al tiempo desde el punto en el tiempo de la administración hasta la
última concentración mensurable.
La expresión "C_{máx} normalizada" se
refiere a una relación del valor C_{máx} de una dosificación
específica del agente activo y de la cantidad de agente activo.
El vocablo "biodisponibilidad" queda
definido a los efectos de la presente invención como el grado en
que los agentes activos tales como la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
son absorbidos desde las formas posológicas.
El vocablo "media" en el contexto de la
presente invención se refiere a la media de los datos de al menos
dos sujetos.
La expresión "liberación sostenida" queda
definida a los efectos de la presente invención como la liberación
de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
a una velocidad tal que los niveles en sangre se mantienen dentro
de la gama terapéutica pero por debajo de los niveles tóxicos a lo
largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 6 horas o
aproximadamente 12 horas o aproximadamente 24 horas o incluso más.
La expresión "liberación sostenida" diferencia a las
preparaciones según la invención de las preparaciones de
"liberación inmediata". Las expresiones "liberación
sostenida" y "liberación controlada" se usan de manera
intercambiable.
El término t_{1/2} queda definido a los
efectos de la presente invención como la cantidad de tiempo que es
necesaria para que una mitad de la dosis absorbible de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
sea transferida al plasma. Este valor puede ser calculado como
valor "verdadero" (que tendría en cuenta el efecto de los
procesos de eliminación), en lugar de cómo una vida media de
absorción "aparente".
La expresión "estado estacionario"
significa que ha sido alcanzado un nivel en plasma para un fármaco
determinado y que dicho nivel es mantenido con subsiguientes dosis
del fármaco a un nivel que está a la altura del mínimo nivel
terapéutico eficaz o es superior al mismo y es inferior al mínimo
nivel tóxico en plasma para la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
El mínimo nivel terapéutico eficaz vendrá
parcialmente determinado por el grado de efecto deseado que se
alcance en un paciente determinado. Comprenderán perfectamente los
expertos en la técnica médica que está medición es altamente
subjetiva y que pueden darse grandes variaciones individuales entre
sujetos. Está claro que tras la administración de cada dosis la
concentración pasa por un máximo y luego desciende de nuevo hasta
un mínimo.
El estado estacionario puede describirse de la
manera siguiente: En el punto en el tiempo t = 0 se administra la
primera dosis, y la concentración C es también 0. La concentración
pasa luego por un primer máximo y luego desciende hasta un primer
mínimo. Antes de que la concentración descienda hasta cero se
administra otra dosis, con lo cual el segundo incremento de la
concentración no comienza en cero. Sobre la base de este primer
mínimo de concentración, la curva pasa por un segundo máximo tras
haber sido administrada la segunda dosis, siendo dicho segundo
máximo superior al primer máximo, y desciende hasta un segundo
mínimo que es superior al primer mínimo. Así, la curva de la
concentración en el plasma sanguíneo va escalando debido a las
repetidas dosis y a la correspondiente acumulación paso a paso de
agente activo, hasta nivelarse en un punto en el que la absorción y
la eliminación están en equilibrio. A este estado en el cual la
absorción y la eliminación están en equilibrio y la concentración
oscila constantemente entre un mínimo definido y un máximo definido
se le denomina estado estacionario.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas por cualesquiera medios que
alcancen su finalidad perseguida. Por ejemplo, la administración
puede hacerse por una ruta subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, bucal u ocular, rectalmente, parenteralmente,
intrasistémicamente, intravaginalmente o tópicamente (tal como
mediante polvos, ungüentos, gotas o parche transdérmico), o en forma
de spray oral o nasal. Como alternativa o bien en concurrencia, la
administración puede hacerse por la ruta oral. Se prefiere
actualmente la administración de las composiciones farmacéuticas de
la presente invención por la ruta oral.
La frecuencia de administración debería ser la
apropiada para la duración de la acción que se prevea para la
composición administrada. Por ejemplo, para una composición que
proporcione niveles terapéuticos en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación
de la administración, puede administrarse la composición una vez al
día. Análogamente, para una composición que proporcione niveles
terapéuticos en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a continuación de la
administración, puede administrarse la composición dos veces al
día.
Los ejemplos siguientes ilustran las
composiciones y los usos de la presente invención.
La
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
puede prepararse a partir de
(3R)-espiro[oxirano-2\alpha,5\alpha-pregnan]-20-ona
y metóxido sódico como describen Hogenkamp et al.,
"Synthesis and in Vitro Activity of
3\beta-Substituted-3\beta-hydroxypregnan-20-ones:
Allosteric Modulators of the GABAA Receptor", J. Med Chem.
40:61-72 (1997).
Sobre la base de pruebas con una sola dosis de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
donde la dosificación se hizo con suspensiones de liberación
inmediata, se prevé que una dosis de aproximadamente 30 mg (sobre
la base del compuesto libre) administrada una vez al día sea
apropiada para una composición que proporcione niveles terapéuticos
en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación
de la administración. Esta cantidad es la que se usa en los
ejemplos siguientes, pero se entiende que la dosis necesaria podría
ir desde 20 mg/día hasta 40 mg/día. Si la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
está en forma de una sal, pueden hacerse apropiados ajustes de la
cantidad. Tales modificaciones quedan del todo dentro de los
conocimientos y las capacidades de un experto en la materia.
La dosificación puede ser ajustada para alcanzar
la duración de acción deseada. Por ejemplo, se prevé que una dosis
de aproximadamente 15 mg (sobre la base del compuesto libre)
administrada dos veces al día sea apropiada para una composición
que proporcione niveles terapéuticos en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 6 h a
aproximadamente 12 h a continuación de la administración.
El compuesto del título y su sal hidrocloruro
pueden prepararse como se indica a continuación.
a)
21-Bromo-3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-5\alpha-pregnan-20-ona.
A una solución de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-5\alpha-pregnan-20-ona
(30,0 g, 82,9 mmoles) en aproximadamente 900 ml de metanol en
agitación a temperatura ambiente se le añaden 3 gotas de una
solución acuosa de HBr al 48%. Luego se añade bromo (13,9 g, 87,1
mmoles) gota a gota en forma de una solución en aproximadamente 200
ml de metanol a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 h
durante el cual se protege de la luz a la mezcla de reacción. Puede
usarse TLC (TLC = cromatografía de capa fina) (1% de
acetona/CH_{2}Cl_{2}) para indicar la ausencia de material de
partida y la formación de un producto menos polar (tras
aproximadamente 30 min. adicionales). Se concentra la mezcla de
reacción hasta aproximadamente 300 ml. Se añade CH_{2}Cl_{2}
(aproximadamente 400 ml) y luego se vierte la mezcla de reacción en
un embudo separador que contiene aproximadamente 200 ml de agua. Se
separan las fases y se somete a la fase acuosa a extracción con
CH_{2}Cl_{2} (aproximadamente 100 ml, 3x). Las fases orgánicas
se combinan, se lavan con aproximadamente 200 ml de una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran bajo presión reducida para así obtener el bromuro en
forma de una espuma de color amarillo pálido. El producto puede ser
usado en el paso siguiente sin adicional purificación.
b)
3\alpha-Hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
A una suspensión del bromuro preparado como se ha indicado
anteriormente (36,7 g, 82,9 mmoles) en aproximadamente 800 ml de
CH_{3}CN se le añade imidazol (28,2 g, 415 mmoles), y se calienta
la mezcla de reacción hasta el reflujo bajo Ar. Puede usarse TLC
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH:trietilamina 95:4,5:0,5) para indicar la
consumación de la reacción (tras aproximadamente 1 hora en
reflujo). La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura
ambiente y se concentra in vacuo. El aceite resultante se disuelve
en aproximadamente 600 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con una
solución diluida de NaHCO_{3} (aproximadamente 200 ml, 4x), se
seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra in vacuo. La purificación
mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:trietilamina 95:4,5:0,5 produce
aproximadamente 18 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco que tiene un punto de fusión de 185-187ºC
(aprox.). Análisis calculado para C_{26}H_{40}N_{2}O_{3}: C,
72,86; H, 9,41; N, 6,54. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
(aprox.) 7,40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (d, 1H, J =
17,7 Hz), 4,64 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57
(t, 1H, J = 8,7 Hz), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
c)
3\alpha-Hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-10-ona,
sal hidrocloruro. Se burbujea gas clorhídrico a través de una
solución de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
(1,00 g, 2,33 mmoles disueltos en aproximadamente 35 ml de
CH_{2}Cl_{2}) por espacio de un periodo de tiempo de
aproximadamente 7 min. Se forma un precipitado blanco. Se elimina el
solvente in vacuo para así obtener aproximadamente 1,10 g de la sal
hidrocloruro en forma de un sólido blanco que tiene un punto de
fusión de 230-233ºC (aprox.). ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (aprox.) 9,66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7,05 (s,
1H), 5,45 (d, 1H, J = 18 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,39 (s, 3H),
3,19 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Tableta de matriz hidrofílica que comprende
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
Mezclar el dióxido de silicio coloidal y una
fracción de la lactosa. Tamizar la mezcla. Añadir la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
la hidroxipropilmetilcelulosa y la lactosa restante a la mezcla y
mezclar. Añadir el estearato de magnesio y mezclar. Comprimir la
mezcla final hasta un peso diana de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Multiparticulados Extrusionados por Fusión
(MEMs) encapsulados que comprenden
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
Cuerpo de Cápsula de Gelatina Dura del Tamaño Nº
1.
Mezclar la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
el Eudragit RSPO, el Eudragit RLPO, el alcohol estearílico y el
behenato de glicerilo. Extrusionar usando una extrusionadora de
fusión en caliente para así formar cordones de aproximadamente 1 mm
de diámetro, y cortar los cordones en longitudes de aproximadamente
1 mm para crear los MEMs. Encapsular los MEMs en cápsulas de
gelatina dura a razón de un peso de llenado previsto de 250 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Tableta de matriz hidrofóbica que comprende
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
Granular en húmedo la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
la lactosa y el alcohol cetoestearílico usando la
hidroxietilcelulosa como aglutinante. Mezclar la granulación secada
y tamizada con el talco. Añadir el estearato de magnesio y mezclar.
Comprimir hasta un peso diana de 140 mg.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tableta de Granulación Extrusionada por Fusión
(MEG) que comprende
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
Mezclar la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona,
el alcohol estearílico, el behenato de glicerilo y aproximadamente
la mitad del fosfato cálcico dibásico. Extrusionar la mezcla en
forma de cordones de varios mm de diámetro, a una temperatura
suficiente para fundir el alcohol estearílico y el behenato de
glicerilo. Cortar los cordones a longitudes de varios mm de largo.
Moler los pedazos de extrusionado resultantes usando un molino de
alta velocidad. Mezclar el extrusionado molido con el fosfato
cálcico dibásico restante y la celulosa microcristalina. Añadir el
estearato de magnesio y mezclar. Comprimir hasta un peso diana de
120 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Perlas de liberación controlada que comprenden
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
Paso 1. Disolver la
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
en 563 ml de agua en un recipiente usando un mezclador. Disolver
luego el Opadry Transparente en esta solución. En un lecho
fluidizado de 1 kg, aplicar por pulverización la solución
anteriormente descrita a las perlas Nu Pariel a razón de
aproximadamente 10 ml/minuto a una temperatura de entrada de
aproximadamente 40ºC.
Paso 2. Dispersar el citrato de trietilo y el
talco en el agua, y luego añadir la dispersión de Eudragit L30D
usando un mezclador. Una vez hecha la dispersión, aplicar por
pulverización esta dispersión a las perlas cargadas con fármaco del
Paso 1 en un lecho fluidizado de 1 kg a razón de aproximadamente 10
ml/minuto a una temperatura de entrada de aproximadamente 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar el efecto global y los
parámetros farmacocinéticos de la composición farmacéutica según la
invención, se ha llevado a cabo un estudio doble ciego aleatorizado
con dosis única escalonada y con control de placebo en sujetos
masculinos sanos. La composición farmacéutica según la presente
invención ha sido administrada en forma de suspensión oral.
La secuencia de escalonamiento de la dosis
inicial prevista es la siguiente: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 y
1000 mg. Además se ha sometido a ensayo una dosis de 60 mg del
agente activo.
Se trataba de enrolar en el estudio clínico de
fase I en los EE.UU. un número total de hasta 72 sujetos en grupos
de 6 sujetos.
Los participantes en el estudio fueron
seleccionados según los criterios de inclusión y exclusión que se
detallan a continuación. Son en general sujetos adecuados para el
presente estudio los sujetos masculinos sanos de edades
comprendidas entre los 21 y los 45 años y que presentan un historial
de sueño normal.
En particular, los sujetos fueron seleccionados
según los siguientes criterios de inclusión:
Sujetos masculinos de 21 a 45 años de edad.
- \bullet
- Con un peso corporal de entre 40 y 100 kg y un Índice de Masa Corporal (BMI) < 30 kg/m^{2}.
- \bullet
- Que están sanos según queda determinado por un historial médico ordinario, por el examen físico, por los signos vitales, por las evaluaciones de laboratorio, por el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y por el ECG ambulatorio usando un monitor Holter por espacio de un periodo de tiempo de 24 horas.
- \bullet
- Que duermen de 6,5 a 8,5 horas por la noche en los 30 días anteriores a la aleatorización. La rutina de la hora de ir a dormir por la noche se sitúa entre las 21 h 30' y las 00 h 00' por espacio de un mínimo periodo de tiempo de una semana antes de entrar en el estudio.
- \bullet
- Que firmen el consentimiento informado antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sujetos que fueron excluidos del presente
estudio fueron los que:
- \bullet
- Tenían un historial de anormalidad del sueño clínicamente significativa durante los últimos 6 meses.
- \bullet
- Tenían cualquier irregularidad del sueño significativa en los 30 días anteriores a la aleatorización, incluyendo el trabajo nocturno o el trabajo por turnos.
- \bullet
- Viajaron a través de \geq 3 husos horarios en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Tenían una saturación de oxígeno (SpO_{2}) < 94% según medición efectuada por oximetría del pulso.
- \bullet
- Hicieron rutinariamente siestas diurnas (de \geq 15 minutos) en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Tenían cualquier historial de hipersensibilidad a los fármacos psicotrópicos o hipnóticos.
- \bullet
- Tenían cualquier historial de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión mayor o trastornos de ansiedad/pánico.
- \bullet
- Tenían un historial o cualquier estado actual que pudiese interferir en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de fármacos.
- \bullet
- Usaron cualesquiera adyuvantes hipnóticos o para el sueño, incluyendo la melatonina, dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Tenían un historial de abuso de drogas o de alcohol.
- \bullet
- Tuvieron un historial de ataques súbitos o una lesión cerrada en la cabeza en el último año.
- \bullet
- Tenían un historial de fumar o de uso de productos con contenido de nicotina dentro de los tres últimos meses.
- \bullet
- Consumieron bebidas alcohólicas dentro de las cuarenta y ocho (48 horas) anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Consumieron rutinariamente \geq 5 tazas de té, café o soda al día en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Consumieron comestibles o bebidas con contenido de cafeína durante los 3 días anteriores a la dosificación.
- \bullet
- Tuvieron cualquier enfermedad clínicamente significativa durante los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Usaron cualquier medicación, incluyendo las medicaciones con receta médica y las medicaciones de venta libre, cualesquiera vitaminas y/o suplementos minerales que sobrepasasen el 300% de los Valores Diarios, jugo de pomelo y hierba de San Juan durante los siete (7) días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Se negaron a abstenerse de tomar alimentos diez (10) horas antes de la dosificación y por espacio de cuatro (4) horas a continuación de la administración del fármaco del estudio y se negaron a abstenerse de tomar comestibles o bebidas con contenido de alcohol, cafeína o xantina durante toda la duración del estudio.
- \bullet
- Participaron en un estudio clínico en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Donaron sangre o productos de la sangre en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- \bullet
- Dieron resultados positivos del análisis de drogas en orina, cotinina en orina, alcohol en sangre, HBsAg, HBsAb (a no ser que el sujeto haya sido inmunizado), anti-HCV o anti-HIV.
- \bullet
- Tenían una latencia del sueño > 30 minutos o una eficacia del sueño < 85% o > 95%, según lo indicado por el gráfico del sueño del Día -7 al Día -1, o por la actigrafía en la noche del Día -1 (la primera noche tras el ingreso).
Las pequeñas desviaciones con respecto a los
criterios de inclusión o exclusión se permiten tan sólo mediante
permiso especial del supervisor médico del Patrocinador antes de la
entrada del sujeto en el estudio.
El estudio está diseñado como un estudio doble
ciego aleatorizado con dosis única escalonada y con control de
placebo en sujetos masculinos adultos sanos.
El estudio será llevado a cabo en cohortes de 6
sujetos, de los cuales 4 serán aleatorizados para recibir fármaco
activo y de los cuales 2 recibirán placebo. Pueden estudiarse hasta
12 grupos.
La secuencia de escalonamiento de la dosis
inicial prevista es la siguiente: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 y
1000 mg. Si ello está indicado, esta secuencia puede ser variada,
sobre la base de los principios siguientes: 1) Puede estudiarse un
adicional grupo de sujetos a un nivel de dosis anterior para mejorar
la observación clínica; 2) Reducir la proporción de escalonamiento
para una cohorte subsiguiente, incluyendo el estudio de una dosis
más baja que la dosis máxima precedente; y 3) Un nivel de dosis
puede administrarse con comida (como p. ej. una comida con alto
contenido de grasa) para determinar la influencia de la comida en la
biodisponibilidad. Cuando sea administrada con comida, la dosis no
será mayor que 1/10 de la dosis previamente administrada y bien
tolerada en condiciones de ayuno. Los criterios para el
escalonamiento de la dosis son la seguridad, la tolerabilidad y los
datos farmacocinéticos disponibles a continuación de la
administración del fármaco del estudio a cada cohorte.
El escalonamiento de la dosis continuará hasta
que se encuentre una toxicidad limitadora de la dosis o hasta que
se alcance la dosis máxima.
Básicamente, el estudio está diseño en las fases
siguientes:
- \bullet
- Selección
- \bullet
- Periodo de Línea Base
- \bullet
- Periodo de Tratamiento
- El periodo de selección puede durar hasta 28 días antes de la aleatorización. Durante este periodo los sujetos serán valorados con respecto a su eligibilidad para el estudio y mantendrán un gráfico del sueño por espacio de 6 noches consecutivas antes de la admisión a la unidad de estudio.
- Se llevarán a cabo las evaluaciones siguientes en el Periodo de Selección tras haber el sujeto firmado un consentimiento informado en el Día -7 o antes del mismo.
- \bullet
- Historial médico
- \bullet
- Examen físico
- \bullet
- Signos vitales
- \bullet
- Saturación de oxígeno medida por oximetría del pulso en el dedo
- \bullet
- Evaluaciones de laboratorio
- \bullet
- ECG de 12 derivaciones convencional
- \bullet
- ECG de 24 h con un monitor Holter o un Registrador Digital H-12
Durante el periodo de 24 h en el que los sujetos
llevan el monitor Holter o el Registrador Digital
H-12, deben abstenerse de realizar actividades o
ejercicios físicos vigorosos.
Las evaluaciones de laboratorio anteriormente
mencionadas incluyen a las siguientes: Hematología, química del
suero, pruebas de la función hepática, serología para HB_{s}Ag,
HB_{s}Ab, anti-HCV y anti-HIV,
urinálisis, alcohol en sangre y análisis de drogas/cotinina en
orina.
Se llevará a cabo una evaluación preliminar de
la eligibilidad del sujeto sobre la base de los criterios de
inclusión y exclusión anteriormente especificados y de los
resultados de los exámenes anteriormente indicados.
El Periodo de Línea Base es desde el ingreso en
el anochecer del Día -2 hasta inmediatamente antes de la primera
medición pre-dosis en el Día 1. Durante este periodo
los sujetos permanecerán en las instalaciones del estudio y serán
adicionalmente valorados con respecto a su eligibilidad por medio
del historial médico actualizado, del examen físico, de los signos
vitales, de la oximetría del pulso, de ensayos de laboratorio, de
análisis de drogas, de ECG de 24 h, de EEG de 24 h y de actigrafía
durante la noche y de entrenamiento CCT (Prueba Cognitiva por
Ordenador) y SSS (Escala de Somnolencia de Stanford). Su gráfico del
sueño desde el Día -1 será completado y revisado en la mañana del
Día 1. Los sujetos que satisfagan los criterios de entrada serán
aleatorizados al final del Periodo de Línea
Base.
Base.
El Periodo de Línea Base comenzará en la
admisión a la unidad de estudio en el atardecer del Día -2 y
terminará inmediatamente antes de la primera medición
pre-dosis en el Día 1.
Los sujetos serán admitidos a la unidad de
estudio en el Día -2 y quedarán confinados en las instalaciones
hasta el Día 3 del estudio (4 noches y 5 días). Las comidas y los
tentempiés los proporcionará el centro de estudio. No está
permitido que los sujetos lleven comestibles o bebidas a las
instalaciones en las que se realice el estudio. No se permitirán
durante toda la estancia el pomelo, el jugo de pomelo ni los
comestibles o bebidas con contenido de alcohol, cafeína o xantina
(incluyendo el chocolate). No estará permitido fumar ni estará
permitida medicación alguna aparte del fármaco del estudio,
incluyendo a las medicaciones de venta libre y de herbolario, tales
como la hierba de San Juan. Si se usa cualquier medicación durante
el periodo de línea base, incluso para tratar un evento adverso, el
sujeto será excluido del estudio.
La SpO_{2} y los signos vitales de línea base
se medirán en posición supina aproximadamente a las -24, -23,75,
-23,5, -23, -22,5, -22, -21, -20, -19, -18, -16, -14 y -12 h
pre-dosis tras haber estado los sujetos en reposo
en una posición supina por espacio de 3 minutos.
Adicionalmente se llevarán a cabo ECGs de 12
derivaciones convencionales y EEG con SpO_{2}.
Se llevarán a cabo análisis de alcohol en sangre
y de drogas/cotinina en orina y pruebas de laboratorio
(hematología, química del suero, pruebas de la función hepática y
urinálisis, etc.). Se estudiará para determinar la eligibilidad el
gráfico del sueño de los sujetos para los 6 últimos días.
El periodo de tratamiento tendrá una duración de
hasta 5 días. En la mañana del día de dosificación, los sujetos
serán aleatorizados para recibir una dosis oral del fármaco activo
del estudio o de placebo. Los sujetos serán estrechamente
supervisados para su seguridad y sometidos a ensayo usando varias
mediciones farmacodinámicas durante esta fase. P. ej. se tomarán
muestras de sangre y de orina para la determinación de la
concentración del agente activo y de sus metabolitos.
La Fase Doble Ciega comienza con la toma de la
primera medición pre-dosis en el Día 1 y continúa
hasta el Fin del Estudio en el Día 5.
Se llevarán a cabo mediciones de los signos
vitales, oximetría del pulso y ECG pre-dosis en el
orden anteriormente indicado dentro de un periodo de tiempo de 30
minutos antes de la dosificación. Además se tomarán muestras de
sangre pre-dosis y se realizarán pruebas de
laboratorio (hematología, química del suero, pruebas de la función
hepática y urinálisis) tras haber sido efectuada la medición de los
signos vitales, de la SpO_{2} y del ECG.
\newpage
Posteriormente se llevarán a cabo la SSS (escala
de somnolencia de Stanford) y las CCT (Pruebas Cognitivas
Computerizadas) pre-dosificación tras la toma de
muestras de sangre pre-dosis. La SSS se hará
primero, y luego se llevarán a cabo las CCT en la secuencia
siguiente: Tiempo de Reacción Simple, Tiempo de Reacción de
Elección, y luego Vigilancia Digital.
Tras la administración se tomarán los signos
vitales y la SpO_{2} a las 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8,
10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72 y 84 h de la dosificación, y al
llegar al Fin del Estudio, que es a las 96 h de la
dosificación.
Se analizarán muestras farmacocinéticas para
cada cohorte para examinar el grado de exposición al fármaco. Se
tomarán muestras de sangre para la determinación del agente activo,
de sus metabolitos y de las sustancias emparentadas con el mismo en
los siguientes puntos en el tiempo: A las 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3,
4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72 y 84 h de la
dosificación, y al llegar al Fin del Estudio. Pueden llevarse a
cabo hasta 5 adicionales muestreos de sangre
post-dosificación, y/o la programación en el tiempo
de las obtenciones de los parámetros farmacocinéticos puede variar
si ello es lo indicado después de los análisis de las muestras de
sangre de cohortes anteriores. Las muestras se tomarán tras haber
sido obtenidos los signos vitales, la oximetría del pulso y el
ECG.
Se han tomado muestras farmacocinéticas de la
composición farmacéutica según la presente invención, que comprende
1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg y 60 mg de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
Se indica en la Tabla II la concentración media en plasma de los
sujetos analizados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Adicionalmente se harán pruebas de laboratorio
(hematología, química del suero, pruebas de la función hepática y
urinálisis) a las 24 y 48 horas de la dosificación y al llegar al
Fin del Estudio.
Se llevará a cabo valoración farmacodinámica
usando la SSS y la CCT (en el mismo orden como para
pre-dosificación) a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6,
8, 10 y 12 h de la dosificación, tras haberse tomado los signos
vitales, haberse efectuado la valoración de la oximetría del pulso
y haberse tomado las muestras farmacocinéticas. La SSS será llevada
a cabo antes de las CCT.
Durante el estudio las comidas se darán a horas
predeterminadas, y, de ser necesario, el investigador puede decidir
prescindir de cierta comida o de ciertas comidas para un sujeto en
dependencia del grado de sedación a la hora de tal comida.
Los sujetos pueden abandonar las instalaciones
tras haberse concluido los procedimientos de 48 horas, y pueden
regresar a las instalaciones para someterse a procedimientos
posteriores (mediciones de los signos vitales y extracciones de
sangre) en puntos en el tiempo especificados. Puede pedirse a los
sujetos que permanezcan confinados en el sitio del estudio a
discreción del Investigador debido a cualesquiera eventos adversos o
por otras razones relacionadas con la seguridad.
Se llevarán a cabo valoraciones de Fin de
Estudio a las 96 h post-dosificación o en el punto
en el tiempo en el que cese prematuramente la participación en el
estudio. Esto incluirá a los miembros del grupo que consta de los
signos vitales (presiones sanguíneas, frecuencia del pulso,
frecuencia respiratoria y temperatura), la oximetría del pulso, el
examen físico, el ECG, las pruebas de laboratorio (hematología,
química del suero, pruebas de la función hepática y urinálisis) y
el muestreo sanguíneo farmacocinético.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias que cita el
solicitante se aporta solamente en calidad de información para el
lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de
que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no
puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u
omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este
respecto.
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Claims (6)
1. Composición farmacéutica que es para ser
usada en el tratamiento de la depresión, la adicción al alcohol y/o
la dependencia del alcohol, la tensión premenstrual, el síndrome
premenstrual o el trastorno disfórico premenstrual y comprende
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y
uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la
composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
situados dentro de una gama de valores que va desde 5 ng/ml hasta
500 ng/ml por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a
continuación de la administración.
2. Composición farmacéutica que es para ser
usada según la reivindicación 1, donde la composición proporciona
niveles de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
situados dentro de una gama de valores que va desde 50 ng/ml hasta
500 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 400 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 325
ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 100 ng/ml o desde 100 ng/ml hasta 250
ng/ml.
3. Composición farmacéutica que es para ser
usada según la reivindicación 1, donde la composición proporciona
niveles de estado estacionario en plasma de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona
situados dentro de una gama de valores que va desde 50 ng/ml hasta
250 ng/ml.
4. Composición farmacéutica que es para ser
usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la
composición farmacéutica comprende de 20 mg a 40 mg, y
preferiblemente 30 mg, de
3\alpha-hidroxi-3\beta-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5\alpha-pregnan-20-ona.
5. Composición farmacéutica que es para ser
usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la
composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
6. Composición farmacéutica que es para ser
usada según la reivindicación 3, donde la composición farmacéutica
está en forma de una tableta de matriz hidrofílica, un
multiparticulado extrusionado por fusión encapsulado, una tableta
de matriz hidrofóbica, una granulación extrusionada por fusión o
perlas de liberación controlada.
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