KR20120028407A - 신경 자극성 스테로이드의 약학적 조성물 및 그 용도 - Google Patents

신경 자극성 스테로이드의 약학적 조성물 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기분 장애 등을 치료하는데 이용되기에 바람직한 특성을 갖는, 신경자극성 스테로이드인 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 지속적 치료학적 혈장 수준을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 약학적 조성물을 투여함으로써 이러한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

신경 자극성 스테로이드의 약학적 조성물 및 그 용도 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A NEUROACTIVE STEROID AND USES THEREOF}
본 발명은 기분 장애(mood disorder) 등을 치료하는데 유용한 의약 화학 분야 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온(3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-21-(1'-imidazolyl)-5α-pregnan-20-one) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매 화합물의 약학적 조성물에 관한 것으로, 이는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 지속적인 치료학적 혈장 수준(sustained therapeutic plasma level)을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 약학적 조성물을 투여함으로써 이러한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온은 합성 신경 자극성 스테로이드이다. 그의 일차적인 분자 표적(primary molecular target)은 γ-아미노부티르산 타입 A(GABAA) 수용체(γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor)이며, 이 경우 채널 기능(channel function)의 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator)로서 작용한다. 벤조디아제핀 및 다른 벤조디아제핀 자리 리간드와 같은 GABAA 조절제의 다른 분류와 같이, 신경 자극성 스테로이드는 수면 장애(예를 들어, Edgar, D.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29(1997), Friess, E., et al., Am. J. Physiol. 272(Endocrin. Metab. 35):E885-91(1997) 참조), 불안(예를 들어, Purdy, R.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 88:4553-57(1991), Vanover, K.E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45(2000), Stroehle, A., et al., Arch. Gen. Psychiatry 60:161-68(2003) 참조), 우울(예를 들어, Dong, E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98:2849-54(2001), Rupprecht, R. and Holdsboer, F., Trends Neurosci. 22:410-16(1999), Uzunova, V., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:3239-44(1998) 참조), 간질(예를 들어, Carter, R.B., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:1284-95(1997), Laxer, K., et al., Epilepsia 41:1187-94(2000), Kerrigan, J.F., et al., Epilepsy Res. 42:133-39(2000) 참조), 및 월경전 증후군(PMS(premenstrual syndrome)) 및 월경전 불쾌장애(PMDD(premenstrual dysphoric disorder))(예를 들어, Rapkin, A.J., et al., Obs. Gyn. 90:709-12(1997), Monteleone, P., et al., Eu. J. Endocrinol. 142:269-73(2000), Smith, M.J., et al., Biol. Psychiatry 54:757-62(2003) 참조)의 치료용과 같은, 다수의 잠재적 적응을 나타낸다.
미국특허 제5,939,454호 및 제6,277,838호는 스트레스 또는 불안, 우울, 월경전 증후군 또는 임신후 증후군을 포함하는 기분 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 화학식:
Figure pat00001
의 화합물을 개시한다. 예를 들어, 미국특허 제6,277,838호의 60컬럼, 60행 내지 61컬럼 65행 참조. 그러한 화합물의 하나는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온이다:
Figure pat00002
Vanover, K.E. et al., Psychopharmacology 155:285-91(2001) 참조.
본 발명의 일 측면은 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 치료학적 혈장 수준(steady state therapeutic plasma level)을 제공하는, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 인간의 기분 장애 등을 치료하기 위한 표적 혈장 수준은 약 5ng/㎖ 내지 약 500ng/㎖, 특히 약 50ng/㎖ 내지 약 250ng/㎖의 범위이다. CNS 및 다른 부작용은 약 500ng/㎖ 이상의 혈장 수준에서 발생하는 것으로 예상된다.
본 발명의 다른 측면은 그 치료가 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 지속적인 치료학적 혈장 수준으로부터 이익을 얻는 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예에서, 상태는 기분 장애이다.
본 발명은 인간의 일 이상의 상태 또는 장애를 치료하는데 유용한, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 지속적인 치료학적 혈장 수준을 제공하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 약학적 포뮬레이션은 고체인 경구 제형이다. 본 발명의 약학적 조성물로 치료가능한 상태 또는 장애는 다른 것 중에서, 불안, 우울, 알코올 중독, 알코올 의존, 월경전 긴장증, 월경전 증후군 및 월경전 불쾌 장애로부터 선택될 수 있다. 불안은 예를 들어, 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 강박성 성격 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회적 불안 장애 등을 포함한다.
임상 연구는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온이 경구 투여 후 인간에게서 하기 약동학적 특성(pharmacokinetic properties)을 가짐을 나타낸다: 5개의 상이한 투여군에 걸쳐 약 12시간 평균된 (1) 약 1~3시간 범위의 Tmax를 갖는 신속한 흡수; (2) 대상 간에 가변성인 Cmax 수준; (3) 용량 비례적 Cmax값보다 큼; 및 (4) T1 /2 값. 하기 표 1 참조. 본 발명의 관점에서, AUC, Cmax 및 tmax 는 평균 값을 나타낸다. 괄호 내에 기록된 값은 표준 편차에 해당한다.
경구 투여량
(절식)		 N Tmax(h) Cmax
(ng/㎖)		 AUC(0-24)
(ng/㎖*h)		 T1 /2(h) AUC(0-최종)
(ng/㎖*h)
1㎎ 4 3.1(1.7) 1.3(0.3) 16.9(2.8) 13.8(0.5) 22.4(3.2)
3㎎ 4 2.8(1.0) 5.7(1.7) 54.6(23.5) 8.8(2.7) 65.6(34.7)
10㎎ 8 1.7(0.6) 26.5(10.2) 213(87.0) 13.1(3.2) 254(115)
30㎎ 4 2.1(1.3) 120(27.8) 952(142) 13.1(1.0) 1117(185)
60㎎ 4 1.8(0.9) 330(109) 2330(767) 12.5(0.69) 2608(943)
이러한 약동학적 특성을 가정하면, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 혈장 수준을 정의된 치료학적 범위로 제공할 수 있는 조성물은 기분 장애와 같은, 약물의 지속적인 치료학적 혈장 수준을 필요로 하는 장애 치료에 이로울 것이다. 이러한 지속적인 혈장 수준은 적합한 기술, 예를 들어, 제어 방출 포뮬레이션(controlled-release formulation)을 이용하여 이루어질 수 있다. 그러한 포뮬레이션은 즉시 방출 포뮬레이션(immediate-release formulation)에 비하여 지속적 효능, 감소된 부작용 및 향상된 투여 용이성과 같은 이점을 부여할 것이다.
농도 경사(concentration gradient) 또는 혈장 곡선(blood plasma curve)는 Cmax, tmax 및 AUC와 같은 파라미터에 의하여 기술될 수 있다. 이 파라미터들은 특정 약물 포뮬레이션의 약동학적 특성을 기술하는데 중요하다. 혈장 곡선을 기술하는 파라미터는 예를 들어, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온과 같은 활성제를 다수의 적합한 검사 대상에게 투여함으로써 임상 시험으로 얻어질 수 있다. 개별적인 검사 대상의 혈장 값을 평균 내어, 예를 들어 평균 AUC, Cmax 및 tmax 값을 얻는다. 본 발명의 관점에서, AUC, Cmax 및 tmax은 평균값을 나타낸다.
평균 tmax, Cmax 및 AUC와 같은 약동학적 파라미터가 건강한 인간 대상에 대하여 측정되는 경우, 이는 건강한 인간 대상의 적합한 검사 군(population)에서 시간 경과에 따른 혈장 값의 진전을 측정함으로써 전형적으로 얻어진다.
대상들의 혈액 샘플은 적합한 시간 간격, 바람직하게는 하기 시점의 어느 하나 또는 그 조합에서 채취될 수 있다: 투여 전(pre-dose), 투여 후(post-dosing) 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84시간, 및 연구 종료(End of Study)시, 이는 예를 들어 용량 투여 후 96시간일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "건강한(healthy)" 인간 대상은 신장, 체중 및 혈압 등의 생리학적 파라미터에 관하여 평균값을 갖는 일반적으로 백인종(Caucasian), 흑인종(Black), 황인종(Asian) 및 다른 특정 인종의 전형적인 남성 또는 여성을 나타낸다. 본 발명을 위한 건강한 인간 대상은 임상 시험의 조화를 위한 국제회의(International Conference for Harmonization of Clinical Trials(ICH))의 권고사항에 기초하는 및 그에 따른 선정 및 제외 기준(inclusion and exclusion criteria)에 따라 선택된다. 본 발명을 위하여, 건강한 대상은 실시예에 요약된 선정 및 제외 기준에 따라 식별될 수 있다.
이와 같이, 선정 기준은 21~45세의 연령; 남성에 있어서 40~100㎏의 체중 및 30㎏/㎡ 미만의 체질량지수(body mass index, BMI); 병력, 신체검사, 바이탈 사인, 실험실 평가, 12-유도 심전도(12-lead electrocardiogram(ECG)), 및 24시간 동안 홀터 모니터(Holter-monitor)를 이용한 활동중 심전도(ambulatory ECG)에서 심각한 비정상적 발견이 없는 것에 의하여 증명된 일반적으로 우수한 건강을 포함한다. 또한, 대상은 무작위 배정(randomization) 전 30일 동안 밤에 6.5~8.5시간, 바람직하게는 소정 시간 프레임 내에 수면을 취하는 것이 바람직하다.
전형적인 제외 파라미터는 지난 6개월 동안 의학적으로 심각한 수면 이상의 병력; 야간 근무 또는 교대 근무를 포함하는, 무작위 배정 전 30일 동안의 임의의 심각한 수면 불규칙성; 무작위 배정 전 30일 동안 3개 이상의 시간대를 가로지르는 여행; 펄스 옥시메트리(pulse oxymetry)에 의하여 측정된 94% 이하의 산소 포화도(SpO2); 무작위 배정 전 30일 동안 규칙적인 낮잠(15분 이상); 항정신성 약물 또는 수면제에 대한 민감성의 병력; 정신병(psychosis), 강박성 성격장애(obessive-compulsive disorder), 주요 우울증(major depression) 또는 불안/공황 장애(anziety/panic disorder)와 같은 정신 이상의 병력; 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해할 수 있는 병력 또는 현재 상태; 무작위 배정 30일 이내에 멜라토닌(melatonin)을 포함하는 수면제 또는 수면보조제의 이용; 약물 또는 알코올 남용의 병력; 과거에 발작 또는 뇌손상(closed head injury)의 병력; 최근 3개월 이내 흡연력 또는 니코틴 함유 제품의 이용; 무작위 배정 전 48시간 이내의 알코올성 음료의 소비; 무작위 배정 전 30일 동안 매일 5컵 이상의 차, 커피, 소다수의 규칙적인 소비; 투여 전 3일 동안 카페인 함유 식품 또는 음료의 소비; 무작위 배정 전 30일 동안 의학적으로 심각한 질환; 무작위 배정 전 7일 동안 처방된 의약 또는 처방전이 필요없는(over-the-counter medications) 의약을 포함하는 의약, 일별 값(Daily Value)이 300%를 초과하는 비타민 및/또는 미네랄 보조제, 그레이프프루트 주스, 및 세인트 존스 워트(St. John's Wort)의 이용; 연구 약물 투여 전 10시간부터 투여 후 4시간 동안 절식에 대한 거부 및 전체 연구 기간 동안 알코올, 카페인 또는 크산틴 함유 식품 또는 음료의 절식에 대한 거부; 무작위 배정 전 30일 동안 임상 연구에의 참여; 무작위 배정 전 30일 동안 혈액 또는 혈액 산물의 헌혈; 소변 약물 스크리닝, 소변 콘티닌(urine continine), 혈중 알코올, HBsAg, HBsAb(대상이 면역성이 없는 경우), 항-HCV, 또는 항-HIV의 양성 결과; 7일(Day-7)부터 1일(Day-1)까지 수면일기(sleep log)에 의하여, 또는 1일(Day-1)의 밤(체크인 후 첫째 밤)에 액티그래피(actigraphy)에 의하여 나타내어지는, 30분을 초과하는 수면 잠복기(sleep latency), 또는 85% 이하 또는 95% 초과의 수면 효율성(sleep efficiency)을 포함한다.
평균 tmax, Cmax 및 AUC와 같은 약동학적 파라미터가 대상에게서 얻어지는 경우, 대상 그룹은 적합한 수의 대상들을 포함할 것이다. 대상들의 적당한 수는 예를 들어, 4명, 8명, 10명, 20명, 30명, 40명, 50명, 60명, 72명 또는 더 많은 환자들일 것이다. 대상들은 치료되어야 하는 상태의 증상에 따라 선택될 것이다. 대상들은 예를 들어, 용량 증가(dose escalatin)의 시험을 위한 적합한 크기의 코호트(cohort)로 분류될 수 있다. 본 발명을 위하여, 대상들은 실시예 내에 제공되는 선정 및 제외 기준에 따라 선택될 것이다.
전술한 및 후술하는 약동학적 파라미터의 값들이 건강한 인간 대상에서의 단일 용량(single dose) 연구에 관련된 실시예 7에서 얻어진 데이터에 기초하여 추론될 수 있었음을 이해하여야 한다. 그러나, 비교가능한 결과가 건강한 인간 대상에서의 정상 상태 투여(steady state administration) 또는 인간 환자에서의 단일 용량 및 정상 상태 투여 시에 얻어질 것으로 생각된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약 1.5~5시간의 범위, 바람직하게는 약 1.3~3.5시간의 범위 및 더욱 바람직하게는 약 1.6~3.2시간의 범위의 Tmax 값을 나타낸다. 임상 연구는 본 발명에 따른 조성물이, 바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 조성물 내에 존재하는 활성 물질, 즉 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 양으로부터 독립적으로 급속하게 흡수되는 것을 시사한다.
본 발명의 약학적 조성물의 Cmax 값은 1㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제형에 대하여, 약 1.0~1.8ng/㎖의 범위, 바람직하게는 약 1.2~1.6ng/㎖의 범위이다.
본 발명의 약학적 조성물의 Cmax 값은 3㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제형에 대하여, 약 4.0~8.0ng/㎖의 범위, 바람직하게는 약 4.0~6.5ng/㎖의 범위, 더욱 바람직하게는 약 5.0~6.0ng/㎖의 범위이다.
본 발명의 약학적 조성물의 Cmax 값은 10㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제형에 대하여, 약 16.9~46.3ng/㎖의 범위, 바람직하게는 약 21.0~32.0ng/㎖의 범위, 더욱 바람직하게는 약 25.0~28.0ng/㎖의 범위이다.
본 발명의 약학적 조성물의 Cmax 값은 30㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제형에 대하여, 약 95.6~154.0ng/㎖의 범위, 바람직하게는 약 108.0~134.0ng/㎖의 범위, 더욱 바람직하게는 약 115.0~125.0ng/㎖의 범위이다.
본 발명의 약학적 조성물의 Cmax 값은 60㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제형에 대하여, 약 218.0~479.0ng/㎖의 범위, 바람직하게는 약 275.0~385.0ng/㎖의 범위, 더욱 바람직하게는 약 300~350ng/㎖의 범위이다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의하여 용량 비례적(dose proportional) Cmax 값보다 큰 값이 얻어질 수 있다.
본 발명의 관점에서 용량 비례적 Cmax 값보다 큰 값은 활성제 정상화 Cmax 값(active agent normalized Cmax value)이 일정하지 않음을 의미한다. 다르게 표현하면, 양 1(amount 1), 예를 들어 10㎎의 활성제에 대한 정상화 Cmax 값이 양 2(amount 2), 예를 들어 1㎎의 활성제에 대한 정상화 Cmax 값보다 큰 것을 의미한다. 활성제인 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 용량 비례적 Cmax 값보다 큰 값의 거동은 도 3에 도시된다. 도 3은 용량 정상화 혈장 농도(dose normalized plasma concentration) 대 시간의 도표를 나타낸다. 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 본 발명에 따른 3㎎, 10㎎, 30㎎ 및 60㎎ 제형에 대한 정상화 Cmax 값은 본 발명에 따른 1㎎ 제형에 대하여 얻어진 Cmax 값보다 크다. 1㎎ 이상의 활성제를 포함하는 제형에 대하여 얻어진 정상화 Cmax 값은 본 발명에 따른 1㎎ 제형으로부터 얻어진 Cmax 값보다 적어도 약 2배, 적어도 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 큰 정상화 Cmax 값을 가질 수 있다. 60㎎ 이상의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제형은 적어도 약 5보다 큰 용량 비례적 Cmax 값을 나타낼 것으로 생각된다. 어떠한 이론에도 제한되지 않고, 본 발명에 따른 1㎎ 제형의 Cmax 값에 비하여, 적어도 약 7, 적어도 약 10, 적어도 약 15 또는 적어도 약 20 또는 적어도 약 25보다 큰 정상화 Cmax 값이 본 발명의 제형으로 얻어질 수 있을 것으로 생각된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 용량 비례적 Cmax 값보다 큰 값은, 활성제 양은 단지 약간 변화하거나 또는 거의 동일한 수준으로 유지되는 반면에 Cmax 값을 현저하게 증가시킬 수 있다.
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 혈장 수준(therapeutic plasma level)은 약 5~500ng/㎖의 범위일 수 있다. 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 다른 치료학적 범위는 약 50~500ng/㎖, 약 50~400ng/㎖, 약 50~325ng/㎖, 약 50~250ng/㎖, 약 50~100ng/㎖, 약 100~250ng/㎖을 포함한다.
이러한 정상 상태 혈장 수준(steady state plasma level)은 적합한 기술, 예를 들어, 적합한 방출 프로파일(release profile)을 갖는 제어 방출 포뮬레이션(controlled-release formulation)을 이용하여 이루어질 수 있다. 적합한 방출 프로파일은 예를 들어, 단일 또는 다중미립자 전달 시스템을 이용하여 이루어질 수 있다. 단일 전달 시스템(single delivery system)의 예는 왁스 매트릭스 정제, 친수성 매트릭스 정제 및 제어 방출 코팅을 갖는 정제를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 다중미립자 시스템(multiparticulate system)의 예는 용융 압출 다중미립자(Melt Extruded Multiparticulates)와 같은 매트릭스 시스템 또는 코팅된 비드와 같은 제어 방출 코팅에 기초한 시스템을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 이러한 제어 방출 약학적 조성물은 활성제와 함께 매트릭스로 도입되거나 또는 활성제를 포함하는 기질 상에 제어 방출 코팅으로서 적용되는 제어 방출 물질을 포함할 수 있다. 용어 "기질(substrate)"은 비드(beads), 펠렛(pellets), 회전타원체(spheroids), 정제(tablets), 판(tables), 코어(cores) 등을 포함할 수 있다. 제어 방출 물질은 필요에 따라 소수성 또는 친수성일 수 있다. 본 발명에 따른 제형, 바람직하게는 경구 제형은 예를 들어, 과립(granules), 회전타원체, 펠렛 등으로서 제공될 수 있다. 한편, 본 발명의 제형은 제어 방출 코팅으로 코팅된 정제 코어(tablet core)로서, 또는 활성제, 제어 방출 물질 및 선택적으로 결합제, 희석제, 착색제, 윤활제 등의 다른 약학적으로 허용가능한 성분의 매트릭스를 포함하는 정제로서 제조될 수 있다.
제어 방출 포뮬레이션에 대한 예는 국제공개특허공보 WO01/32148, 미국특허공보 제4,861,598호, 제4,990,341호, 제4,884,909호, 상기 공보들에 인용된 문헌 및 기술분야에 개시된 다른 문헌들에 개시된 포뮬레이션을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 투여 후 약 12~24시간의 지속기간(duration) 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 정상 상태 혈장 수준을 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 투여 후 약 6~12시간의 지속기간 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 정상 상태 혈장 수준을 제공한다. 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온은 광학 이성질체(거울상 이성질체)로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 광학 이성질체의 라세믹 혼합물 및 거울상 이성질체적으로 농축된(enantionerically-enriched) 혼합물, 및 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개별적인 거울상 이성질체를 모두 포함한다.
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온은 전체적으로 참조로서 병합되는 미국특허출원 제60/604,447호에 기재된 바와 같은 등정형 결정 습성(isomorphic crystalline habits)으로서 존재할 수 있다.
또한, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 용매화된 형태(solvated forms), 특히 수화된 형태(hydrated forms)를 포함하는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 치료학적 혈장 수준을 제공하는 조성물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 수화는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 제조 중에, 또는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 조성물의 제조 중에 발생할 수 있거나, 또는 수화는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 흡습성(hygroscopic nature)에 기인하여 시간 경과에 따라 발생할 수 있다. 또한, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 치료학적 혈장 수준을 제공하는 조성물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 산부가염(acid addition salt)은 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 산 용액과 혼합함으로써 형성된다. 약학적으로 허용가능한 염기성 염(basic salt)은 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 용액과 혼합함으로써 형성된다.
또한, 본 발명은 그 치료가 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 지속적인 치료학적 혈장 수준(sustained therapeutic plasma level)으로부터 이득을 얻는 상태(condition) 또는 장애(disorder)를 치료하는 방법에 관한다. 상기 치료방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명에 따른 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 치료학적 혈장 수준을 제공하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 그러한 상태 또는 장애는 불안(anxiety), 우울(depression), 알코올 남용(alcohol addiction) 및/또는 의존(dependence), 월경전 긴장증(premenstrual tension), 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric disorder) 등과 같은 기분장애(mood disorder)를 포함한다. 불안은 예를 들어, 일반화된 불안 장애(generalized anxiety disorder), 공황 장애(panic disorder), 강박성 성격장애(obessive-compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 사회적 불안 장애(social anziety disorder) 등을 포함한다.
정의
본 명세서에 채용된 용어 상태 또는 장애의 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 (ⅰ)상태 또는 장애의 억제(inhibiting), 즉 상태 또는 장애 또는 그 임상적 증상 진전의 정지(arresting), 및/또는 (ⅱ)상태 또는 장애의 완화(relieving), 즉 상태 또는 장애, 또는 그 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴화(regression)를 나타낸다.
용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자, 또는 황원자 및 그 결합된 기가 설폭사이드(sulfoxide), 설핀산 에스테르(sulfinic ester), 설포늄 염(sulfonium salt) 또는 설파이트(sulfite)를 형성하는 경우, 3개의 상이한 기가 결합된 황 원자를 나타낸다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)" 또는 "거울상 이성질체적(enantiomeric)"은 그의 거울 이미지와 포개지지 않으므로 광학적으로 활성인 분자를 나타내며, 상기 거울상 이성질체는 편광된 빛의 평면을 한 방향으로 회전시키며, 그의 거울 이미지는 편광된 빛의 평면을 반대 방향으로 회전시킨다.
용어 "라세믹(racemic)"은 거울상 이성질체의 동등부(equal part)의 혼합물을 나타내며, 이는 광학적으로 비활성이다.
용어 "분할(resolution)"은 분자의 2개의 거울상 이성질체 형태 중 하나의 분리(separation) 또는 농축(concentration) 또는 고갈(depletion)을 의미한다. 문구 "거울상 이성질체적으로 농축된(enantiomerically enriched)"은 하나의 거울상 이성질체가 그의 거울 이미지 분자보다 더 높은 농도로 존재하는 혼합물을 나타낸다.
Cmax 값은 활성제인 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 최고 혈장 농도를 나타낸다.
tmax 값은 Cmax 값이 도달되는 시점(time point)을 나타낸다. 다르게 표현하면, tmax 값은 최고로 관찰된 혈장 농도의 시점이다.
AUC(곡선하 면적(Area Under the Curve))은 농도 곡선의 면적에 해당한다. AUC 값은 전체로 혈액 순환으로 흡수된 활성제인 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 양에 비례하므로, 생이용성(bioavailability)에 대한 측정치이다.
AUC(0-24) 값은 투여 시간으로부터 투여 후 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적에 대한 값이다.
AUC(0-최종(last)) 값은 투여 시간으로부터 최종적으로 측정가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적에 대한 값이다.
용어 "정상화된 Cmax(normalized Cmax))"는 활성제의 특정 투여량의 Cmax 값과 활성제 양의 비를 나타낸다.
용어 "생이용성(bioavailability)"은 본 발명을 위하여는, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온과 같은 활성제가 제형으로부터 흡수되는 정도로서 정의된다.
본 발명의 관점에서 용어 "평균(mean)"은 적어도 2명의 대상의 데이터의 평균을 나타낸다.
용어 "지속 방출(sustained release)"은 본 발명의 위하여는, 혈장 수준이 약 6시간, 또는 약 12시간, 또는 약 24시간 또는 그 이상의 시간 기간에 걸쳐 치료학적 범위 내에 그러나 독성 수준 미만으로 유지되는 속도의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 방출로서 정의된다. 용어 "지속 방출"은 본 발명에 따른 제제를 "즉시 방출(immediate release)" 제제로부터 구별시킨다. 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출(controlled release)"은 호환적으로 이용된다.
용어 t1 /2는 본 발명을 위하여는, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 흡수가능한 용량(absorbable dose)의 절반이 혈장으로 전달되는데 필요한 시간의 양으로서 정의된다. 이 값은 "겉보기(apparent)" 흡수 반감기(absorption half-life)보다는 "실제(true)" 값(제거 과정(elimination processes)의 효과를 고려함)으로서 계산될 수 있다.
용어 "정상 상태(steady state)"는 소정 약물에 대한 혈장 수준이 얻어지고, 약물의 후속 투여로 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 최소 유효 혈장 수준 또는 그 이상, 및 최소 독성 혈장 수준 미만인 수준으로 유지되는 것을 의미한다.
최소 유효 치료학적 수준(minimum effective therapeutic level)은 소정 환자에게서 얻어진 원하는 효과의 확장에 의하여 부분적으로 결정될 것이다. 의학 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 이러한 측정이 매우 주관적이며, 대상들 간에 큰 개인적 편차가 발생할 수 있음이 잘 이해될 것이다. 각 용량의 투여 후에, 농도는 최고를 지난 후 다시 최소로 떨어지는 것이 명확하다.
정상 상태는 하기와 같이 기술될 수 있다: 시간 t=0, 제1 용량이 투여되는 시간에서, 농도 C도 0이다. 이후 농도는 제1 최고를 지난 후, 제1 최소로 떨어진다. 농도가 0으로 떨어지기 전에, 다른 용량이 투여되므로, 농도의 제2 증가는 0에서 시작하지 않는다. 이 제1 농도 최소를 토대로 하여, 제2 용량이 투여된 후 곡선은 제1 최고보다 높은 제2 최고를 지나며, 제1 최소보다 높은 제2 최소로 떨어진다. 따라서, 혈장 곡선이 흡수 및 제거가 균형을 이루는 지점에서 평평하게 될 때까지, 혈장 곡선은 반복되는 용량 및 이에 관련되는 활성제의 단계적 축적에 기인하여 단계적으로 상승한다. 흡수 및 제거가 균형을 이루고, 농도가 정의된 최소(defined minimum)와 정의된 최고(defined maximum) 사이에서 일정하게 진동하는 이 상태를 정상 상태라고 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 의도된 목적을 이루는 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 피하(subcutaneous), 정맥주사(intravenous), 근육주사(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 구강(buccal), 또는 눈(occular) 경로로, 직장으로(rectally), 장관외적으로(parenterally), 시스템내적으로(intrasystemically), 질내로(intravaginally), 국부적으로(topically)(분말, 연고, 드로프 또는 경피 패치에 의하여), 또는 경구 또는 비강 스프레이(oral or nasal spray)로서 이루어질 수 있다. 양자 택일로 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 경구 경로가 일반적으로 바람직하다.
투여 빈도는 투여된 조성물에 대하여 예상되는 작용의 지속시간에 적합하여야 한다. 예를 들어, 투여 후 약 12~24시간의 지속시간 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 혈장 수준을 제공하는 조성물에 대하여, 상기 조성물은 1일에 한번 주어질 수 있다. 유사하게, 투여 후 약 6~12시간의 지속시간 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 혈장 수준을 제공하는 조성물에 대하여, 상기 조성물은 1일에 2번 주어질 수 있다.
후술하는 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 예시하기 위한 것이며, 제한하는 것이 아니다. 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명하며, 임상 치료에서 정상적으로 마주치는 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적합한 변형 및 변경은 본 발명의 정신 및 범위 이내이다.
도 1은 시간 경과에 따른 혈장 농도 수준의 그래프적 표현이다.
도 2는 시간 경과에 따른 반대수(semi-logarithmic)의 그래프적 표현이다.
도 3은 시간 경과에 따른 혈장 농도의 용량 정상화 플롯(dose-normalized plot)의 그래프적 표현이다.
실시예
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온은 Hogenkamp, et al. "3β-치환-3α-하이드록시프레그난-20-온의 합성 및 생체외 활성: GABAA 수용체의 알로스테릭 조절자(Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor)," J. Med. Chem. 40:61-72(1997)에 기재된 바와 같이 (3R)-스피로[옥시란-2α, 5α-프레그난]-20-온((3R)-spiro[oxirane-2α, 5α-pregnan]-20-one) 및 소듐 메톡사이드(sodium methoxide)로부터 제조될 수 있다.
투여가 즉시 방출 서스펜젼으로 이루어진 경우의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 단일 용량 시험(single-dose trial)에 기초하여, 1일에 한번 주어지는 약 30㎎(유리 화합물에 기초함)의 용량이 투여 후 약 12~24시간의 지속시간 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 혈장 수준을 제공하는 조성물에 대하여 적당한 것으로 예상된다. 이 양이 하기 실시예에 이용되지만, 요구되는 용량은 약 20~40㎎/일(day)의 범위일 수 있는 것으로 이해된다. 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온이 염의 형태인 경우, 적당한 양 변경이 이루어질 수 있다. 이러한 변형은 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 지식 및 능력 이내이다.
제형은 원하는 작용 지속시간을 얻을 수 있도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 1일에 2번 주어지는 약 15㎎(유리 화합물에 기초함)의 용량이 투여 후 약 6~12시간의 지속시간 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 치료학적 혈장 수준을 제공하는 조성물에 대하여 적당할 것으로 예상된다.
실시예 1
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 제조.
표제 화합물 및 그의 염산염은 하기와 같이 제조될 수 있다.
a) 21- 브로모 -3α- 하이드록시 -3β- 메톡시메틸 -5α- 프레그난 -20-온(21- Bromo -3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one).
약 900㎖의 메탄올 중의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(30.0g, 82.9mmol) 용액에, 상온에서 교반하면서 48% 수성 HBr 용액 3방울을 가한다. 다음으로, 약 2시간에 걸쳐 약 200㎖의 메탄올 중의 용액으로서 브롬(13.9g, 87.1mmol)을 적하하여 가하며, 상기 시간 동안 반응은 빛으로부터 차단된다. 출발 물질의 부재 및 덜 극성인 생성물의 형성을 나타내기 위하여 TLC(1% 아세톤/CH2Cl2)가 이용될 수 있다(추가적인 약 30분 후에). 반응물은 약 300㎖로 농축된다. CH2Cl2(약 400㎖)을 가하고, 반응물을 약 200㎖의 물이 담긴 분리 펀넬에 붓는다. 상을 분리시키고, 수상을 CH2Cl2(약 100㎖, 3×)로 추출한다. 유기상을 결합하여 약 200㎖의 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하 농축하여 흐린 황색 폼(foam)으로서 브로마이드(bromide)를 얻는다. 생성물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용될 수 있다.
b) 3α- 하이드록시 -3β- 메톡시메틸 -21-(1'- 이미다졸릴 )-5α- 프레그난 -20-온.
약 800㎖의 CH3CN 중의 전술한 바와 같이 제조된 브로마이드(36.7g, 82.9mmol)의 서스펜젼에 이미다졸(28.2g, 415mmol)을 가한 후, 반응물을 아르곤 하에서 환류 가열한다. 반응 완결을 나타내기 위하여 TLC(95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:트리에틸아민)이 이용될 수 있다(환류하 약 1시간 후). 반응물을 상온으로 냉각하고 진공 농축한다. 수득된 오일을 약 600㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 희석 NaHCO3(약 200㎖, 4×)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 진공 농축한다. 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:트리에틸아민으로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 통한 정제에 의하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 약 18g 얻는다, m.p. 185~187℃(약(approx.)). C26H40N2O3: C, 72.86; H, 9.41; N, 6.54에 대하여 분석(Anal). 계산(calcd). 1H NMR(300㎒, CDCl3) δ(약) 7.40(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.72(d, 1H, J=17.7㎐), 4.64(d, 1H, J=18㎐), 3.39(s, 1H), 3.18(s, 2H), 2.57(t, 1H, J=8.7㎐), 0.76(s, 3H), 0.66(s, 3H).
c) 3α- 하이드록시 -3β- 메톡시메틸 -21-(1'- 이미다졸릴 )-5α- 프레그난 -20-온의 염산염.
염산 가스를 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온(1.00g, 2.33mmol, 약 35㎖의 CH2Cl2에 용해됨)의 용액을 통하여 거품낸다. 흰색 침전물이 형성된다. 용매를 진공에서 제거하여 흰색 고체로서 약 1.10g의 염산염을 얻는다, m.p. 230~233℃(약). 1H NMR(300㎒, CDCl3) δ(약) 9.66(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.45(d, 1H, J=18㎐), 5.26(d, 1H, J=18㎐), 3.39(s, 3H), 3.19(s, 2H), 2.72(t, 1H, J=8.7㎐), 0.76(s, 3H), 0.70(s, 3H).
실시예 2
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 친수성 매트릭스 정제
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-
5α-프레그난-20-온 30㎎
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 30㎎
스프레이 건조된 락토오스 88.9㎎
콜로이달 실리콘 디옥사이드 0.15㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
합 계 150㎎
콜로이달 실리콘 디옥사이드와 락토오스 일부를 혼합한다. 혼합물을 스크린한다. 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 잔류 락토오스를 혼합물에 가하고 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 혼합한다. 최종 혼합물을 150㎎ 중량의 정제로 압축한다.
실시예 3
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 캡슐화된 용융 압출 다중미립자(Melt Extruded Multiparticulates(MEMs))
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-
5α-프레그난-20-온 30㎎
유드라지트(Eudragit) RLPO 50㎎
유드라지트(Eudragit) RSPO 132㎎
스테아릴 알코올 28㎎
글리세릴 베헤네이트 10㎎
합 계 250㎎
크기(Size) #1 경질 젤라틴 캡슐 껍질(Hard Gelatin Capsule shell)
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온, 유드라지트 RSPO, 유드라지트 RLPO, 스테아릴 알코올 및 글리세릴 베헤네이트를 혼합한다. 핫 멜트 압출기를 이용하여 약 1㎜ 직경의 스트랜드로 압출하고 이 스트랜드를 약 1㎜의 길이로 절단하여 MEMs를 생성한다. 상기 MEMs를 250㎎의 목적 충진 중량(target fill weight)으로 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화한다.
실시예 4
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 소수성 매트릭스 정제
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-
5α-프레그난-20-온 30㎎
스프레이 건조된 락토오스 70㎎
하이드록시에틸 셀룰로오스 10㎎
세토스테아릴 알코올 25㎎
탈크 3㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
합 계 140㎎
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온, 락토오스 및 세토스테아릴 알코올을 결합제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 이용하여 습윤 과립화한다(wet-granulate). 건조되고 스크린된 과립을 탈크와 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 혼합한다. 140㎎의 정제 중량으로 압축한다.
실시예 5
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 용융 압출 과립(Melt-Extruded Granulation(MEG)).
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-
5α-프레그난-20-온 30㎎
스테아릴 알코올 20㎎
글리세릴 베헤네이트 10㎎
디베이식 칼슘 포스페이트(Dibasic Calcium Phosphate) 29㎎
미세결정질 셀룰로오스 30㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
합 계 120㎎
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온, 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트 및 약 1/2의 디베이식 칼슘 포스페이트를 혼합한다. 스테아릴 알코올 및 글리세릴 베헤네이트를 용융시키기에 충분한 온도에서, 혼합물을 직경 수 ㎜의 스트랜드로 압출한다. 상기 스트랜드를 수 ㎜의 길이로 절단한다. 고속 밀을 이용하여 압출물의 수득된 부분을 분쇄한다. 분쇄된 압출물을 잔류 디베이식 칼슘 포스페이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 혼합한다. 120㎎의 정제 중량으로 압축한다.
실시예 6
3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 제어 방출 비드
Figure pat00003
단계 1.
믹서를 이용하여 용기의 563㎖ 물 중의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 용해시킨다. 다음으로, 오파드라이 클리어를 이 용액에 용해시킨다. 1㎏의 유동층(fluid bed)에, 약 10㎖/분으로, 약 40℃의 유입 온도에서 상기 용액을 누 파리엘 비드에 분사시킨다.
단계 2.
트리에틸시트레이트 및 탈크를 물에 분산시킨 후, 믹서를 이용하여 유드라지트 L30D 분산액을 가한다. 분산된 경우, 상기 분산액을 1㎏의 유동층에, 약 10㎖/분으로, 약 40℃의 유입 온도에서 단계 1로부터의 약물 함유된 비드에 분사시킨다.
실시예 7
본 발명에 따른 약학적 조성물의 전체적인 효과 및 약동학적 파라미터를 결정하기 위하여, 건강한 남성 대상에게서 단계적으로 확대되는 단일 용량(escalating single-dose)의, 무작위 배정된(randomized), 이중 맹검의(double blind), 위약 제어된(placebo-controlled) 연구가 수행되었다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 서스펜젼으로서 투여되었다.
예측된 초기 용량 증가 순서는 1㎎, 3㎎, 10㎎, 30㎎, 100㎎, 300㎎, 600㎎ 및 1000㎎이다. 또한 활성제의 60㎎ 용량이 시험되었다.
시험군, 선정 및 제외 기준(Test Population, Inclusion and Exclusion Criteia)
6명 대상의 그룹으로 총 72명까지의 대상이 미국에서의 임상 Ⅰ상 연구(cnical phase Ⅰ study)에 등록되었다.
연구 참가자들은 하기에 나열한 선정 및 제외 기준에 따라 선택되었다. 일반적으로 정상 수면력(sleep history)으로 나타난, 21~45세 범위의 건강한 남성 대상들이 본 연구에 있어서 적합한 대상이다.
특히, 대상들은 하기 선정 기준에 따라 선택되었다:
21~45세의 남성 대상.
- 40~100㎏ 범위의 체중 및 30㎏/㎡ 미만의 체질량지수(BMI).
- 정상적인 병력, 신체 검사, 바이탈 사인, 실험실 평가, 12-유도 심전도(ECG), 및 24시간의 기간 동안 홀터 모니터를 이용한 활동중 ECG에 의하여 결정된 건강한 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 6.5~8.5시간 밤에 자는 사람. 야간 취침 일과(nightly bedtime routine)가 연구 시작 전 최소 1주일 동안 오후 9:30에서 오전 12:00 사이이다.
- 계획서 특이적 과정(protocol-specific procedures) 시작 전에 통지된 사전동의(informed consent)에 서명한 사람.
본 연구로부터 제외되는 대상들은 하기와 같다:
- 지난 6개월 동안 임상적으로 심각한 수면 비정상의 병력을 가진 사람.
- 야간 근무 또는 교대 근무를 포함하는, 무작위 배정 전 30일 동안 심각한 수면 불규칙성을 가진 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 3개 이상의 시간대를 가로지르는 여행을 한 사람.
- 펄스 옥시메트리에 의하여 측정된 산소 포화도(SpO2)가 94% 미만인 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 규칙적인 낮잠(15분 이상)을 자는 사람.
- 항정신성 약물 또는 수면제에 대한 민감성의 병력을 가진 사람.
- 정신병(psychosis), 강박성 성격장애(obessive-compulsive disorder), 주요 우울증(major depression) 또는 불안/공황 장애(anziety/panic disorder)와 같은 정신 이상의 병력을 가진 사람.
- 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해할 수 있는 병력 또는 현재 상태를 가진 사람.
- 무작위 배정 전 30일 이내에 멜라토닌(melatonin)을 포함하는 수면제 또는 수면보조제를 이용한 사람.
- 약물 또는 알코올 남용의 병력을 가진 사람.
- 과거에 발작 또는 뇌손상(closed head injury)의 병력을 가진 사람.
- 최근 3개월 이내 흡연력을 갖거나 또는 니코틴 함유 제품을 이용한 사람.
- 무작위 배정 전 48시간 이내의 알코올성 음료를 소비한 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 매일 5컵 이상의 차, 커피, 소다수를 규칙적으로 소비한 사람.
- 투여 전 3일 동안 카페인 함유 식품 또는 음료를 소비한 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 의학적으로 심각한 질환을 가진 사람.
- 무작위 배정 전 7일 동안 처방된 의약 또는 처방전이 필요없는(over-the-counter medications) 의약을 포함하는 의약, 일별 값(Daily Value)이 300%를 초과하는 비타민 및/또는 미네랄 보조제, 그레이프프루트 주스, 및 세인트 존스 워트(St. John's Wort)를 이용한 사람.
- 연구 약물 투여 전 10시간부터 투여 후 4시간 동안 절식에 대한 거부 및 전체 연구 기간 동안 알코올, 카페인 또는 크산틴 함유 식품 또는 음료의 절식에 대하여 거부하는 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 임상 연구에 참여한 사람.
- 무작위 배정 전 30일 동안 혈액 또는 혈액 산물을 헌혈한 사람.
- 소변 약물 스크리닝, 소변 콘티닌, 혈액 알코올, HBsAg, HBsAb(대상이 면역성이 없는 경우), 항-HCV, 또는 항-HIV의 양성 결과를 나타낸 사람.
- 7일(Day-7)부터 1일(Day-1)까지 수면일기(sleep log)에 의하여, 또는 1일(Day-1)의 밤(체크인 후 첫째 밤)에 액티그래피(actigraphy)에 의하여 나타내어지는, 30분을 초과하는 수면 잠복기(sleep latency), 또는 85% 이하 또는 95% 초과의 수면 효율성(sleep efficiency)을 갖는 사람.
상기 선정 또는 제외 기준으로부터 미세한 이탈도 대상들이 연구에 도입되기 전에 보증인의 의학적 과찰(Sponsor's medical monitor)로부터의 특별 허락에 의하여만 허용된다.
연구 설계:
본 연구는 건강한 성인 남성 대상에서의 단계적으로 상승하는 단일 용량의, 무작위 배정된, 이중 맹검의 위약 제어된 연구로서 설계된다.
본 연구는 6명의 대상의 코호트(cohort)에서 수행될 것이며, 그 중 4명은 활성 약물을 받도록 무작위 배정되며, 그 중 2명은 위약을 받도록 무작위 배정될 것이다. 12개 그룹까지 연구될 수 있다.
예측된 초기 용량 증가 순서는 1㎎, 3㎎, 10㎎, 30㎎, 100㎎, 300㎎, 600㎎ 및 1000㎎이다. 이 순서는 표시되는 경우 하기 원칙에 근거하여 변화될 수 있다: 1) 임상적 관찰을 강화하기 위하여 이전 용량 수준에서 추가적인 대상 그룹이 연구될 수 있다; 2) 앞선 최고 용량보다 낮은 용량의 연구를 포함하는, 후속 코호트에 대한 증가 비율의 감소; 및 3) 용량 수준이 생이용성에 대한 식품의 영향을 결정하기 위하여 식품(예, 고지방식)과 함께 투여될 수 있다. 식품과 함께 투여되는 경우, 용량은 절식 상태 하에서 이전에 투여된, 높은 내성이 있는(well-tolerated) 용량의 1/10보다 크지 않을 것이다. 용량의 증가의 기준은 각 코호트에 대한 연구 약물의 투여 후의 안전성, 내약성(tolerability) 및 이용가능한 약동학적 데이터이다.
용량 증가는 용량 제한적 독성(dose-limiting toxicity)이 나타날 때까지, 또는 최고 용량에 도달할 때까지 계속될 것이다.
기본적으로 연구는 하기 상(phase)으로 설계된다:
- 스크리닝(screening)
- 기준선 기간(baseline period)
- 치료 기간(treatment period)
스크리닝 기간은 무작위 배정 전 28일까지 동안 지속될 수 있다. 이 기간 동안, 대상들은 연구 적격에 대하여 평가되고, 연구 단위로의 등록 허가 전 6일 밤 동안 계속하여 수면일기를 유지할 것이다.
후술하는 평가는 대상들이 7일(Day-7)에 또는 그 전에 통지된 사전동의에 서명한 후 스크리닝 기간에 수행될 것이다.
- 병력
- 신체 검사
- 바이탈 사인
- 핑거 펄스 옥시메트리(finger pulse oxymetry)에 의하여 측정된 산소 포화도
- 실험실 평가
- 일반적인 12-유도 심전도
- 홀터 모니터 또는 H-12 디지털 기록기(digital recoder)로 24시간 심전도
선정 및 제외 기준
대상들이 홀터 또는 H-12 디지털 기록기를 착용한 경우 24시간 동안, 그들은 격렬한 신체 활동 또는 운동으로부터 제한된다.
전술한 실험실 평가는 혈액학(Hematology), 혈청 화학(serum chemistry), 간기능 검사(liver function tests), HBsAg, HBsAb, 항-HCV 및 항-HIV에 대한 혈청학(serology), 소변 검사(urinalysis), 혈중 알코올(blood alcohol), 및 소변 약물/콘티닌 스크리닝(urine drug/continine screening)을 포함한다.
대상의 적격에 대한 예비 평가가 상기 특정된 선정 및 제외 기준, 및 상기 시험의 결과에 근거하여 수행될 것이다.
기준선 기간은 2일(Day-2)의 저녁에 체크인(check-in)으로부터 1일(Day-1)에 제1 투여 전 측정(pre-dose measurement) 직전까지이다. 이 기간 동안, 대상들은 연구 시설에 머무르며, 갱신된 병력, 신체 검사, 바이탈 사인, 펄스 옥시메트리, 실험실 검사, 약물 스크리닝, 24시간 ECG, 24시간 EEG, 야간 액티그래피(overnight actigraphy), 및 CCT(컴퓨터 인지 검사(Computer Cognitive Test)) 및 SSS(스탠포드 수면 척도(Stanford Sleepiness Scale)) 훈련을 통하여 그들의 적격에 대하여 추가적으로 평가받을 것이다. 등록 기준을 충족하는 대상들은 기준선 기간의 종료 시 무작위 배정될 것이다.
기준선 기간은 2일(Day-2)의 저녁에 연구 단위로의 등록 허가 시에 시작되며 1일(Day-1)에 제1 투여 전 측정 직전에 종료될 것이다.
대상들은 2일(Day-2)에 연구 단위로 등록 허가되며, 연구 3일(Day-3)(4일 밤 및 5일 낮)까지 시설에 제한될 것이다. 식사 및 간식이 연구 센터에 의하여 제공될 것이다. 대상에 의하여 식품 또는 음료를 연구 시설로 반입하는 것은 금지된다. 그레이프프루트, 그레이프프루트 주스, 알코올, 카페인 또는 크산틴 함유 식품 또는 음료(쵸콜릿 포함)는 머무르는 동안 내내 허용되지 않을 것이다. 흡연 또는 세인트 존스 워트와 같은 처방전이 필요없는 약초 의약(herbal medications)을 포함하는 연구 약물 이외의 의약은 금지될 것이다. 기준선 기간 동안 임의의 의약이 이용된 경우, 부작용을 치료하기 위한 것이라도 대상들은 연구가 중단될 것이다.
대상들이 누운 자세로 3분 동안 휴식한 후 투여 전(pre-dose) 약 -24시간, -23.75시간, -23.5시간, -23시간, -22.5시간, -22시간, -21시간, -20시간, -19시간, -18시간, -16시간, -14시간 및 -12시간에 기준선 바이탈 사인 및 산소 포화도(SpO2)가 측정될 것이다.
또한, SpO2와 함께 기준선 일반적 12-유도 ECGs 및 EEG(baseline conventional 12-lead ECGs and EEG)가 수행될 것이다.
혈중 알코올, 소변 약물/콘티닌 스크린 및 실험실 검사(혈액학, 혈청 화학, 간기능 검사 및 소변 검사 등)가 수행될 것이다. 지난 6일 동안 대상들의 수면일기가 적격을 위하여 검토될 것이다.
치료 기간은 지속 기간이 5일까지일 것이다. 투여일의 아침에, 대상들은 무작위 배정되어 활성 약물 또는 위약의 중 하나의 구강 투여량을 받는다. 대상들은 안전성에 대하여 면밀히 모니터링되며, 이 상(phase) 동안 다양한 약역학적 측정값들을 이용하여 검사될 것이다. 예를 들어, 활성제 및 그의 대사산물의 농도 결정을 위하여 혈액 및 소변 샘플이 수집될 것이다.
이중 맹검 상은 1일(Day-1)에 제1 투여 전 측정값의 수집으로 시작되며, 5일(Day-5)에 연구 종료까지 계속될 것이다.
투여 전 바이탈 사인 측정값, 펄스 옥시메트리 및 ECG는 투여 전 30분 이내에 전술한 수준으로 수행될 것이다. 또한, 바이탈 사인, SpO2 및 ECG가 측정된 후에, 투여 전 혈액 샘플 및 실험실 검사(혈액학, 혈청 화학, 간기능 검사 및 소변 검사)가 수집될 것이다.
이어서, 투여 전 혈액 샘플 수집 후에, 투여 전 SSS(스탠포드 수면 척도) 및 CCT(전산화된 인지 검사)가 수행될 것이다. SSS가 먼저 이루어진 후, CCT가 하기 순서로 수행될 것이다: 단순 반응 시간(Simple Reaction Time), 선택 반응 시간(Choice Reaction Time) 및 다음으로 숫자 경계(Digit Vigilance).
투여 후, 바이탈 사인 및 SpO2는 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84시간, 및 투여 후 96시간인 연구 종료시에 얻어질 것이다.
약동학적 샘플은 각 코호트가 약물 노출의 정도에 대하여 시험된 후에 분석될 것이다. 혈액 샘플은 하기 시점에서 활성제, 그의 대사산물 및 관련 물질의 결정을 위하여 수집될 것이다: 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84시간, 및 연구 종료시. 5번까지의 추가적인 투여 후 혈액 샘플링이 수행될 수 있으며, 및/또는 지시된 경우에는 이전 코호트로부터의 혈액 샘플의 분석 후에 약동학적 파라미터 채취(draw)의 타이밍은 변화될 수 있다. 샘플은 바이탈 사인, 펄스 옥시메트리 및 ECG가 얻어진 후에 수집될 것이다.
약동학적 샘플은 1㎎, 3㎎, 10㎎, 30㎎ 및 60㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물로부터 얻어졌다. 분석된 대상들의 평균 혈장 농도를 표 2에 나타낸다.
시간(h) 1㎎ 조성물 3㎎ 조성물 10㎎ 조성물 30㎎ 조성물 60㎎ 조성물
0 0 0 0 0 0
0.25 0 0 0 0.26625 0.6355
0.5 0.02525 0.17275 2.447625 9.185 65.435
1 0.463 3.04025 20.22625 82.2 250.125
1.5 0.69675 3.8775 26.2125 111 267
2 0.97825 5.2975 25.375 106.1 251.5
3 1.1315 5.2625 21.9875 94.4 243.75
4 1.2125 4.7125 17.8 84.35 210.75
5 1.125 4.325 15.19875 70.375 176.25
6 1.12 3.58 13.5175 63.575 153
8 0.93075 2.925 10.2675 48.55 115.675
10 0.807 2.195 7.875 39 85.8
12 0.667 1.687 6.205 29.55 68.25
24 0.3755 0.90475 2.405 7.585 20.225
30 0.2835 0.53375 1.248625 9.445 12.625
36 0.2155 0.34175 1.21175 4.1225 7.25
48 0.119 0.155 0.685 2.145 3.2875
60 0 0.0545 0.3655 1.04125 1.4215
72 0 0.03225 0.198875 0.62375 0.7625
84 0 0 0.105 0.32025 0.417
96 0 0 0.022625 0.08175 0.21375
또한, 실험실 검사(혈액학, 혈청 화학, 간기능 검사 및 소변 검사)는 투여 후 24시간 및 48시간에, 및 연구 종료시 이루어질 것이다.
SSS 및 CCT를 이용하는 약역학적 평가는 바이탈 사인, 펄스 옥시메트리 평가 및 약동학적 샘플 수집 후에, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 및 12시간에 수행될 것이다(투여 전과 동일한 수준으로). SSS는 CCT 전에 수행될 것이다.
연구 중에, 식사는 미리 정해진 시간에 주어지며, 필요한 경우, 조사자는 그러한 식사시의 진정 작용(sedation)의 정도에 따라 대상에 대한 특정 식사를 거르도록 결정할 수 있다.
대상은 48시간 과정이 완료된 후에 시설을 떠나고, 특정 시간에 후속 과정(바이탈 사인 측정 및 혈액 채취)을 위하여 시설로 돌아올 수 있다. 대상들은 임의의 유해 사례(adverse event) 또는 다른 안전성 관련 이유에 기인하여 조사자의 재량으로 연구 장소에 제한되어 남도록 요청될 수 있다.
연구 종료 평가(End-of-Study assessment)는 투여 후 96시간에 또는 초기 중단(early discontinuation)의 시간에 수행될 것이다. 이는 바이탈 사인(혈압, 맥박, 호흡 속도 및 온도), 펄스 옥시메트리, 신체 검사, ECG, 실험실 검사(혈액학, 혈청 화학, 간기능 검사 및 소변 검사) 및 약동학적 혈액 샘플링을 포함할 것이다.
본 발명을 전체적으로 기재하였으며, 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 본 발명 또는 그 실시예의 범위에 영향을 미치지 않고 조건, 포뮬레이션 및 다른 파라미터의 넓은 동등 범위 내에서 동일하게 수행될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 문헌은 전체적으로 참조로서 본 명세서에 완전히 병합된다.
본 발명은 기분 장애 등을 치료하는데 유용한 의약 화학 및 약학적 조성물 분야에 이용될 수 있다. 특히, 본 발명은 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 지속적인 치료학적 혈장 수준(sustained therapeutic plasma level)을 제공하는, 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온(3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-21-(1'-imidazolyl)-5α-pregnan-20-one) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물을 투여함으로써 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화합물, 및 일 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 약 5~500ng/㎖ 범위의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 혈장 수준을 제공하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약 50~500ng/㎖, 약 50~400ng/㎖, 약 50~325ng/㎖, 약 50~100ng/㎖ 또는 약 100~250ng/㎖ 범위의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 혈장 수준을 제공하는
    약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약 50~250ng/㎖ 범위의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 혈장 수준을 제공하는
    약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약 20~40㎎, 바람직하게는 약 30㎎의 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온을 포함하는
    약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한
    약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 투여 후 약 12~24시간의 지속시간 동안 3α-하이드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 정상 상태 혈장 수준을 제공하는
    약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 친수성 매트릭스 정제, 캡슐화된 용융 압출 다중미립자, 소수성 매트릭스 정제, 용융 압출된 과립 또는 제어된 비드의 형태인
    약학적 조성물.
  8. 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 강박성 성격 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회적 불안 장애, 우울, 알코올 중독 및/또는 의존, 월경전 긴장증, 월경전 증후군 또는 월경전 불쾌 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의, 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 강박성 성격 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회적 불안 장애, 우울, 알코올 중독 및/또는 의존, 월경전 긴장증, 월경전 증후군 또는 월경전 불쾌 장애의 치료용 의약 제조에의 용도.
  10. 본 명세서에 실질적으로 기재되고 예시된, 약학적 조성물의 의약 제조에의 용도.
  11. 본 명세서에 실질적으로 기재되고 예시된, 약학적 조성물.
  12. 본 명세서에 실질적으로 기재되고 예시된, 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
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