KR20210105934A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20210105934A
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킴벌리 바노버
펑 리
로버트 데이비스
위푸 치아오
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 유리염 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태로 존재하는 (3α,5α)-3-히드록시-21-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸)-프레그난-20-온의 특정 프로드러그 및 유사체, 이의 약학 조성물, 및 진정제, 최면제, 항불안제, 및/또는 마취제로서의 사용 방법, 및 우울증, 불안, 불면증, 뇌전증, 및 다른 중추신경계 장애의 치료 방법, 뿐만 아니라 다른 작용제와의 조합에 관한 것이다.

Description

유기 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 제62/780,703호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하는 국제 출원이며, 상기 가출원의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 분야
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 유리염 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태로 존재하는 (3α,5α)-3-히드록시-21-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸)-프레그난-20-온의 특정 프로드러그 및 유사체, 이의 약학 조성물, 및 진정제, 최면제, 항불안제, 및/또는 마취제로서의 사용 방법, 및 우울증, 불안, 불면증, 뇌전증, 및 다른 중추신경계 장애의 치료 방법, 뿐만 아니라 다른 작용제와의 조합에 관한 것이다.
뇌 흥분성은 코마에서 경련에 이르는 연속체인 동물의 각성 수준으로 정의되며, 다양한 신경 전달 물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경 전달 물질은 신경 세포막을 가로지르는 이온의 전도도의 조절을 담당한다.
신경 전달 물질 감마-아미노부티르산(GABA)은 전반적인 뇌 흥분성에 큰 영향을 미치는데, 뇌의 뉴런의 최대 40%가 신경 전달 물질로 GABA를 이용하기 때문이다. GABA는 GABA 수용체 복합체(GRC)와 상호작용하여, 뇌를 포함하는 신경계 전체의 신경 세포에 대한 이의 영향을 조정한다. GABA는 신경 세포막을 가로지르는 염화 이온의 전도도를 조절함으로써 개별 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC의 인식 부위와 상호작용하여 GRC의 전기화학적 구배를 따르는 세포 내로의 염화 이온의 흐름을 촉진한다. 이러한 음이온 수준의 세포내 증가는 막관통 전위의 과분극을 유발하여, 뉴런이 흥분성 입력에 대하여 덜 민감하게 만든다. 즉, 뉴런 흥분성이 감소한다. 다시 말해, 뉴런 내의 염화 이온 농도가 높을수록, 뇌 흥분성 및 각성 수준이 낮아진다.
GRC는 불안, 발작 활성, 우울증 및 진정의 조정에 중요한 역할을 한다. 결과적으로, GABA 및 GABA처럼 작용하여 GABA의 효과를 촉진하는 약물(예를 들어, 치료적으로 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀(BZ), 예컨대 Valium®)은 GRC의 특정 조정 부위와 상호작용하여 치료적으로 유용한 효과를 생성한다. 누적된 증거는 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위 외에도 GRC가 신경활성 스테로이드에 대한 별개의 부위를 포함하고 있음을 보여준다.
신경활성 스테로이드는 내생적으로 존재한다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 3α-히드록시-5-환원 프레그난-20-온 및 3α,21-디히드록시-5-환원 프레그난-20-온, 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론 각각의 대사물이다. 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는 US 2017/0240589에서 고찰된 바와 같이, 최근의 여러 임상 관찰은 뇌 흥분성의 항상성 조절에서의 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론 및 이들의 대사물의 중요한 역할을 시사한다. 이는 예를 들어 발작 활성 또는 월경성 뇌전증, PMS, 및 PND와 관련된 증상의 증가, 및 프로게스테론 수준 감소와 PMS, PND, 및 월경성 뇌전증과 관련된 증상 사이의 상관관계로 나타난다. 그러나, 프로게스테론은 전술한 증후군의 치료에 지속적으로 효과적이지 않다. 프로게스테론의 자연 신경활성 대사물은 프레그나놀론 및 알로프레그나놀론을 포함하며 이러한 대사물은 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 효과 중 적어도 일부를 조정할 수 있다.
자연 발생 신경활성 스테로이드는 짐작하건대 빠른 대사로 인해 반감기가 짧고 경구 생체이용률이 낮아서 일반적으로 약리제로서 적합하지 않다. 이러한 스테로이드 중 하나는 알로프레그나놀론이다:
Figure pct00001
.
이는 유망한 약리 활성을 나타내는 내인성 신경활성 스테로이드이지만, 경구 생체이용률이 낮고 반감기가 짧다. 그럼에도 불구하고, 알로프레그나놀론은 뇌전증, 우울증 및 다른 CNS 장애의 정맥내 치료를 위해 추구되고 있다.
진정제, 최면제 및 항불안제와 같은 뇌 흥분성 조절제, 뿐만 아니라 CNS 관련 질환의 예방 및 치료용 작용제로 작용하는 신규하고 개선된 신경활성 스테로이드가 필요하다.
합성 및 반합성 신경활성 스테로이드는 당업계에 알려져 있으며 잠재적인 CNS 약물로 연구되었다.
3β 치환의 추가는 경구 활성이 강력하지만 바람직하지 않게도 반감기가 긴 신경활성 스테로이드를 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 진정제/최면제는 바람직하게는 지속적인 야간 투약에 대한 잔류 익일 영향 및 축적을 방지하기 위해 인간에서의 소실 반감기가 5시간 미만이어야 한다. 이전에 3β-메톡시메틸 치환 스테로이드는 다른 3β 치환 신경활성 스테로이드의 바람직한 경구 활성을 유지하지만, 이를 진정제/최면제 및 마취제로 유용하게 만드는 지속 작용을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물은 예를 들어 미국 특허 제5,939,545호 및 제6,277,838호에 개시되어 있다.
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온은 합성 신경활성 스테로이드이다. 이의 주요 분자 표적은 γ-아미노부티르산 A형(GABAA) 수용체이며, 여기에서 이는 GRC 채널 기능의 양성 알로스테릭 조절제로 작용한다. 벤조디아제핀 및 다른 벤조디아제핀 부위 리간드와 같은 다른 종류의 GABAA 조절제와 같이, 신경활성 스테로이드는 예컨대 수면 장애, 불안, 우울증, 및 뇌전증 치료에 대한 여러 잠재적 징후를 갖는다. 이러한 화합물은 예를 들어 미국 공보 제2004/0034002호 및 제2009/0131383호에 개시되었으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참조로 포함되어 있다.
임상 연구는 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온이 경구 투약 후 인간에서 하기 약동학적 특성을 갖는다는 것을 시사한다: (1) 약 1시간 내지 약 3시간 범위의 Tmax로 빠른 흡수; (2) 대상 사이의 다양한 Cmax 수준; (3) 용량 비례 Cmax 값보다 큼; 및 (4) 5개의 서로 다른 투약 그룹에서 평균 대략 12시간의 T1/2 값. 하기 표 1을 참조한다. AUC, Cmax 및 tmax와 같은 약동학적 파라미터는 평균값을 지칭한다. 괄호 안에 나타낸 값은 표준편차에 해당한다.
Figure pct00002
그러나, 대사 분해에 대한 높은 내성 또는 개선된 분포 및/또는 생체이용률과 같은 개선된 약동학적 특성을 갖는 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온의 유도체를 개발하는 것이 유리하다.
이하에 나타낸, 화학명 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 및 일반명 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온을 갖는 하기 화학식 A의 화합물은 GABAA 수용체의 강력한 양성 알로스테릭 조절제이다. 이 화합물은 아세틸콜린 수용체 및 5-HT3 세로토닌 수용체와 상호작용할 수도 있다.
Figure pct00003
화학식 A의 화합물은 진정제/최면제 또는 마취제로, 및 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용하지만, 환자에게 투여되는 경우 개선된 치료 농도 또는 개선된 약동학적 분포 또는 역학을 제공할 수 있는, 화학식 A의 화합물의 유사체, 예컨대 동위원소 유사체 및 프로드러그에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 본 개시내용은 화학식 A의 화합물의 중수소화 유사체 및/또는 프로드러그인 화학식 I의 화합물 및 그 이하를 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다. 본 개시내용의 화합물은, 이의 유용한 대사적 및 약동학적 프로파일로 인해, 환자에게 투여되는 경우 오랜 기간에 걸쳐 화합물 A 및 이의 유사체의 개선된 치료량의 농도를 제공할 수 있는 지속성 또는 서방형 조성물로 제제화하는 데 특히 적합할 수 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 유리 형태 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태), 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물(화합물 1)을 제공한다:
Figure pct00004
상기 화학식에서
X는 H, -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되고;
R1은 CH3, CDH2, CD2H 및 CD3으로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R9는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-20알킬(예를 들어, 메틸), 및 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)로부터 선택되고;
단, R1이 CH3이고 R2 내지 R9가 모두 H인 경우, X는 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 및 그 이하를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 GABAA 수용체 조절제(예를 들어, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제)를 사용하여 개선할 수 있는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 진정 또는 마취를 필요로 하는 환자에게 진정 또는 마취를 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 유리 형태 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태), 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물(화합물 1)을 제공한다:
Figure pct00005
상기 화학식에서
X는 H, -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되고;
R1은 CH3, CDH2, CD2H 및 CD3으로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R9는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-20알킬(예를 들어, 메틸), 및 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)로부터 선택되고;
단, R1이 CH3이고 R2 내지 R9가 모두 H인 경우, X는 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택된다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 추가적인 예시적 실시양태를 제공한다:
1.1 X가 H인 화합물 I;
1.2 X가 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되는 화합물 I;
1.3 X가 -(C=O)-Ra인 화합물 I;
1.4 X가 -CH2-(C=O)-O-Ra인 화합물 I;
1.5 X가 CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)인 화합물 I;
1.6 Ra가 H인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;
1.7 Ra가 C1-20알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;
1.8 Ra가 C1-20알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;
1.9 Ra가 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;
1.10 Ra가 메틸인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;
1.11 Ra가 벤질인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;
1.12 X가 CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)이고 Rb가 H인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.11 중 어느 하나;
1.13 R1이 CH3인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나;
1.14 R1이 CDH2, CD2H, 또는 CD3인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나;
1.15 R1이 CD3인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나;
1.16 R2 내지 R9가 모두 H인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;
1.17 R2 내지 R9 중 어느 하나가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;
1.18 R2 내지 R9 중 어느 2개가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;
1.19 R2 내지 R9 중 어느 3개가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;
1.20 R2 내지 R9 중 어느 4개가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;
1.21 R2 및 R3이 D인 화합물 1.1 내지 1.20 중 어느 하나;
1.22 R5 내지 R6이 D인 화합물 1.1 내지 1.21 중 어느 하나;
1.23 R7 내지 R9 중 어느 하나, 2개 또는 3개가 D인 화합물 1.1 내지 1.22 중 어느 하나;
1.24 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.23 중 어느 하나:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
1.25 유리 형태(유리 염기 형태)로 존재하는 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나;
1.26 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태(예를 들어, 히드로클로라이드)로 존재하는 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나;
1.27 고체 형태로 존재하는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나;
1.28 실질적으로 순수한 부분 입체 이성질체 형태(즉, 실질적으로 다른 부분 입체 이성질체를 포함하지 않음)로 존재하는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나;
1.29 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 보다 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분 입체 이성질체 과량을 갖는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.28 중 어느 하나;
1.30 구조의 표시된 위치 중 하나 이상에서 중수소의 혼입이 50% 초과(즉, 50 원자% 초과 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과인 화합물 I 또는 1.1 내지 1.28 중 어느 하나;
1.31 단리된 또는 정제된 형태로 존재하는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.30 중 어느 하나.
제2 측면에서, 본 개시내용은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1.1 내지 1.3 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 2)을 제공한다. 본 개시내용은 하기를 포함하는 약학 조성물 2의 추가적인 예시적 실시양태를 제공한다:
2.1 화학식 I의 화합물 및 그 이하가 고체 형태로 존재하는 약학 조성물 2;
2.2 속방성 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1;
2.3 지연 방출형 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1;
2.4 서방형 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1;
2.5 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;
2.6 설하, 협측, 및/또는 구강 용해성 정제인 약학 조성물 2.5;
2.7 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 위해 제제화된) 주사용 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;
2.8 (예를 들어, 근육내 또는 피하 주사를 위한 지속성 주사제로 제제화된) 서방형 주사용 조성물(예를 들어, 데포 제제)인 약학 조성물 2.7;
2.9 경점막 조성물, 예를 들어, 협측, 설하, 비강내, 또는 폐 에어로졸 조성물인 약학 조성물 2, 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;
2.10 안과용 조성물, 예를 들어, 국소 또는 안구내 주사용 조성물인 약학 조성물 2, 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;
2.11 화학식 I의 화합물 및 그 이하가 중합체 매트릭스 내에 존재하는 약학 조성물 2, 또는 2.1 내지 2.10 중 어느 하나.
약학 조성물 2 및 그 이하는 본 발명의 화합물이 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 포함된 모든 조성물을 포함한다. 각각의 요구는 다양하지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 범위 내에 있다. 통상적으로, 상기 화합물은 하루에 불면증 치료를 받는 포유동물의 체중 1 kg당 0.0025 내지 50 mg의 용량, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로 포유동물, 예를 들어 인간에게 경구 투여될 수 있다. 근육내 주사에 대하여, 용량은 일반적으로 경구 용량의 약 절반이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10, 편리하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 정제로 일일 1회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 경피 또는 협측 경로에 의한 것일 수 있다. 대안으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여량은 투여받는 사람의 나이, 건강, 및 체중, 병행 치료의 종류(존재한다면), 치료 빈도, 및 원하는 효과의 특성에 따라 달라진다.
화합물 1 및 그 이하의 치료 혈장 수준은 약 5 ng/mL 내지 약 500 ng/mL 범위일 수 있다. 다른 효과적인 치료 범위는 약 50 ng/mL 내지 약 500 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 325 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 250 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 및 약 100 ng/mL 내지 약 250 ng/mL를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 서방형 또는 지연 방출형 주사용 조성물, 예를 들어, 데포 제제이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중합체 매트릭스 내의 화학식 1의 화합물 및 그 이하를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 중합체 매트릭스 내에 분산되거나 용해된다. 추가 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 데포 제제에 사용되는 표준 중합체, 예컨대 수산화지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체, 또는 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산, 히알루론산 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리 d,l-락티드, 폴리 글리콜라이드, PLGA 50:50, PLGA 65:35, PLGA 75:25, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 전술한 것의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세트알), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 및 알부민, 카제인, 및 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트와 같은 왁스 등을 포함하는 천연 중합체로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜라이드)를 포함한다.
이러한 조성물은 최대 180일, 예를 들어, 약 14 내지 약 30 내지 약 180일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 (예를 들어, 데포 제제로) 제제화될 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 약 30, 약 60 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물을 분해하고 방출할 수 있다. 다른 예에서, 중합체 매트릭스는 약 120, 또는 약 180일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물을 분해하고 방출할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물, 예를 들어 본 개시내용의 데포 조성물은 주사 투여용으로 제제화된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 GABAA 수용체 조절제(예를 들어, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제)를 사용하여 개선할 수 있는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방 방법(방법 3)을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 화합물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
3.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화합물 1 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는 방법 3;
3.2 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는 방법 3;
3.3 중추신경계 장애는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 사용하여 치료할 수 있는 것인 방법 3 또는 방법 3.1 및 3.2 중 어느 하나;
3.4 중추신경계 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 일주기성 리듬 장애, 위상 변화 장애(예를 들어, 시차증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 외상후 스트레스 장애, 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정서 장애, 기분저하증, 치료 저항성 우울증, 자살 생각 또는 자살 행동, 및 월경 전 불쾌 장애), 강박성 장애(예를 들어, 강박 장애), 조현병, 조현 정동 장애, 주의력 장애(예를 들어, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)), 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증, 또는 초기 뇌전증 지속상태, 확립된 뇌전증 지속상태, 불응성 뇌전증 지속상태, 초불응성 뇌전증 지속상태, 및 비경련성 뇌전증 지속상태, 예컨대 전신 뇌전증 지속상태 및 복합 부분 뇌전증 지속상태를 포함하는 뇌전증 지속상태), 공격성 장애(예를 들어, 급성 또는 만성 공격성), 초조 장애(예를 들어, 급성 또는 만성 초조), 기억 및/또는 인지 장애(예컨대 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 노쇠, 루이소체 치매, 혈관성 치매), 운동 장애(예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 진전(tremor)), 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애(예컨대 아스퍼거 증후군), 통증 장애(예를 들어, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증), 인격 장애(예를 들어, 반사회적 인격 장애, 우울성 인격 장애), 혈관 장애(예를 들어, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형), 섭식 장애(예를 들어, 폭식증, 거식증, 폭식 장애, 악액질), 외상성 뇌 손상, 물질 남용 장애, 물질 사용 장애, 물질 금단 증후군, 레트 증후군, 취약 X 증후군, 안젤만 증후군, 및 이명, 및 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 코마, 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 이상운동증, 근긴장이상증); 뿐만 아니라 효과적인 치료를 위해 진정 또는 마취가 필요한 임의의 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 3.3;
3.5 중추신경계 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 외상후 스트레스 장애, 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증), 및 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증 또는 뇌전증 지속상태)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 3.4;
3.6 중추신경계 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증), 및 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증 또는 뇌전증 지속상태)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 3.5;
3.7 화합물 또는 조성물이 경구 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;
3.8 투여되는 조성물이 고체 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 방법 3.7;
3.9 고체 경구 제형이 설하 또는 협측 구강 용해성 정제인 방법 3.7;
3.10 화합물 또는 조성물이 예를 들어 에어로졸의 형태로 비강내 투여되거나 폐 흡입에 의해 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;
3.11 화합물 또는 조성물이 예를 들어 국소 안약으로 안과학적으로 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;
3.12 화합물 또는 조성물이 하루에 3회, 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회 투여되는 방법 3.7 내지 3.11 중 어느 하나;
3.13 화합물 또는 조성물이 주사, 예를 들어, 정맥내, 피하, 안구내, 복강내, 또는 근육내 주사에 의해 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;
3.14 화합물 또는 조성물이 지속 작용성 주사용 조성물, 예를 들어, 데포 제제로 투여되는 방법 3.13;
3.15 주사가 하루에 1회 또는 2일에 1회, 또는 3일 내지 7일에 1회, 또는 1주에 1회, 또는 1주 내지 4주에 1회, 또는 1달에 1회 투여되는 방법 3.13 또는 3.14.
본 개시내용의 GABAA 조절제를 사용하여 치료할 수 있는 다른 질환 및 장애는 US 2017/0240589에 개시된 것 및 기술된 것을 포함하며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
본원에 기술된 본 발명의 화합물은 일반적으로 GABA 기능을 조절하고 따라서 대상에서 CNS 관련 병태의 치료 및 예방을 위한 신경활성 스테로이드로 작용하도록 설계된다. 본원에 사용된 '조절'은 GABA 수용체 기능의 억제 또는 강화, 특히 GABAA 수용체 기능의 양성 알로스테릭 조절(강화)을 지칭한다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물 및 약학 조성물은 인간 및 인간이 아닌 포유동물을 포함하는 포유동물의 CNS 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로 사용된다. 따라서, 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 범위 내의 언급된 치료 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법을 위한 화합물, 및 이러한 방법에 유용한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 포함하고 이로 확장된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나를 제공하며, 상기 방법은 약 14일, 약 30 내지 약 180일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30, 약 60 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 지연 방출 및/또는 지속 방출하도록 제제화된 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함한다. 지연 방출 및/또는 지속 방출은 요법, 특히 약물 요법을 준수하지 않거나 엄수하지 않는 것이 흔히 나타나는 약물 요법의 조기 중단을 피하는 데 특히 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 임의의 방법 3 또는 3.1 내지 3.15를 제공하며, 상기 방법은 일정 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 투여되는 본 개시내용의 데포 조성물인 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 진정 또는 마취를 필요로 하는 환자에서 진정 또는 마취를 유도하는 방법(방법 4)을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제4 측면은 하기를 제공한다:
4.1 투여 용량이 투여 후 2시간 이내에, 예를 들어, 투여 후 1시간 이내에 환자에서 진정 및/또는 마취를 생성하는 데 효과적인 방법 4;
4.2 투여 용량이 투여 후 45분 이내에, 예를 들어, 투여 후 30분 이내에, 또는 20분 이내에 또는 10분 이내에 환자에서 진정 및/또는 마취를 생성하는 데 효과적인 방법 4;
4.3 투여 용량이 투여 후 5분 이내에, 예를 들어, 투여 후 3분 이내에, 또는 2분 이내에 또는 1분 이내에 환자에서 진정 및/또는 마취를 생성하는 데 효과적인 방법 4;
4.4 단회 용량에 의해 제공되는 진정 및/또는 마취의 지속시간이 1시간 내지 24시간, 예를 들어, 1시간 내지 12시간, 또는 1시간 내지 6시간, 또는 1시간 내지 4시간, 또는 1시간 내지 2시간인 방법 4 또는 4.1 내지 4.3 중 어느 하나;
4.5 화합물 또는 조성물이 경구 투여되는 방법 4 또는 4.1 내지 4.4 중 어느 하나;
4.6 투여되는 화합물이 고체 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 방법 4.5;
4.7 고체 경구 제형이 설하 또는 협측 구강 용해성 정제인 방법 4.6;
4.8 화합물 또는 조성물이 예를 들어 에어로졸의 형태로 비강내 투여되거나 폐 흡입에 의해 투여되는 방법 4 또는 4.1 내지 4.4 중 어느 하나;
4.9 화합물 또는 조성물이 주사, 예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사에 의해 투여되는 방법 4 또는 4.1 내지 4.4 중 어느 하나.
본 개시내용의 화합물, 본 개시내용의 약학 조성물 또는 본 개시내용의 데포 조성물은, 각각의 치료제가 단일요법으로 사용되는 경우보다 낮은 복용량으로 제2 치료제와 함께 사용되어, 종래의 단일요법에서 흔히 발생하는 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않으면서 조합된 치료제의 치료 활성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 항우울제, 항정신병제, 진정제/최면제(예를 들어, 벤조디아제핀), 항발작제, 물질 남용 치료제(예를 들어, 메타돈, 날록손), 및/또는 파킨슨병 또는 기분 장애를 치료하는 데 사용되는 치료제와 동시에(simultaneously), 순차적으로, 또는 동시에(contemporaneously) 투여될 수 있다. 다른 예에서, 본 개시내용의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태의 1종 이상의 제2 치료제와 함께 투여함으로써 부작용을 줄이거나 최소화할 수 있으며, 여기에서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제 모두의 복용량은 치료제/화합물이 단일요법으로 투여되는 경우에서보다 낮다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 1종 이상의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법 3, 또는 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나, 또는 방법 4 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나를 제공하며, 여기에서 1종 이상의 치료제는 GABA 활성을 조절하는(예를 들어, 활성을 향상시키고 GABA 전달을 촉진하는) 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 수용체 조절제(예를 들어, 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제, 세로토닌 재흡수 억제제 등), 멜라토닌 수용체 작용제, 이온 채널 조절제(예를 들어, 차단제), 세로토닌-2 수용체 길항제/재흡수 억제제(5-HT2 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제를 모두 갖는 화합물, 즉, SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 다른 신경활성 스테로이드, 프로게스테론 또는 프로게스테론 대사물, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제, 및 오피에이트 작용제 및/또는 부분 오피에이트 작용제(예컨대 뮤-, 카파- 또는 델타-오피에이트 수용체 작용제 또는 부분 작용제), 노시셉틴 작용제, 약물 대사 억제제, 및 항정신병제, 예를 들어, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 비정형 항정신병제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료제는 투여되는 본 개시내용의 화합물의 대사율을 감소시키는 역할을 하는 약물 대사 억제제, 예컨대 리덕타제 억제제, 옥시도리덕타제 억제제, 또는 시토크롬 옥시다제(CYP 효소) 억제제를 포함한다. 예를 들어, 이러한 치료제는 케톤 리덕타제 및 스테로이드 히드로게나제(예를 들어, 20α-히드록시스테로이드 히드로게나제 또는 20β-히드록시스테로이드 히드로게나제)의 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 리덕타제, 옥시도리덕타제 및 히드로게나제의 억제제 외에도, 이러한 약물 대사 억제제는 이러한 효소에 대한 경쟁 기질을 포함할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물과 상기 1종 이상의 제2 치료제의 조합은 상기 약학 조성물 또는 데포 조성물로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조합 조성물은 조합된 약물, 뿐만 아니라 약물의 2종 이상의 개별 조성물의 혼합물을 포함할 수 있으며, 각각의 조성물이 예를 들어 환자에게 공투여될 수 있다.
제5 측면에서, 본 개시내용은, 상기 개시된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 예를 들어, 방법 3, 또는 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나에서의, 또는 진정 또는 마취의 유도에서의, 예를 들어, 방법 4 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 방법 실시양태에서의, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나의 용도를 제공한다.
제6 측면에서, 본 개시내용은, 상기 개시된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방에서의, 예를 들어, 방법 3, 또는 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나에서의, 또는 진정 또는 마취의 유도에서의, 예를 들어, 방법 4 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 방법 실시양태에서의, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나의 용도를 제공한다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물로 치료된 동물 및/또는 인간에서 발생하는 것으로 밝혀진 대사를 구체적으로는 제한, 지연, 변경 및/또는 예방하는 화합물을 제공한다:
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.
일반 수소 원자(1H)와 비교하여 중수소(2H) 원자의 화학적 및 물리적 특성, 예를 들어, 원자 전하, 원자 부피, 극성, 원자가 등이 매우 유사하기 때문에, 수소가 중수소로 치환된 약물 화합물은 일반적으로 중수소화되지 않은 유사체와 유사한 생물학적 활성을 갖는 것으로 여겨지지만, 잠재적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는다. 특히 중요한 것은, 중수소 원자의 원자 질량은 프로튬 원자의 거의 두 배이지만, 공간 부피 및 전하 분포는 유사하며, 공간 부피 및 전하 분포 요인은 생물학적 분자에 결합하는 데 중요하다는 것이다. 개선된 약동학적 특성은 H-D 결합에 비해 C-D 결합의 훨씬 더 큰 결합 강도, 및 결과적으로, 효소(대사) 반응 동안의 D/H 분리에 대한 높은 에너지 배리어(동적 동위원소 효과)에서 비롯된다. 이러한 치환이 약리학적 활성의 너무 심각한 손실 없이 약동학적 특성의 개선을 야기하는 정도는 다양하다. 따라서, 일부 상황에서는, 형성된 중수소화 화합물은 약동학적 안정성의 약간의 증가만을 생성하는 반면, 다른 상황에서는, 형성된 중수소화 화합물은 대사 안정성을 매우 개선할 수 있다. 또한, 동시적 중수소 치환의 효과를 확실하게 예측하는 것은 어려울 수 있다. 이는 대사 안정성의 추가적인(상승적인) 개선을 유도할 수 있거나 유도하지 않을 수 있다.
여러 중수소화 약학 화합물이 현재까지 제안되었고 연구되었지만, 하나의 중수소화 약학 화합물, 듀테트라베나진(Teva Pharmaceuticals, 2017년 4월)만이 미국 식품의약국에 의해 승인되었으며, 이는 헌팅턴병 약물인 테트라베나진의 중수소화 버전이고, 이는 중수소화되지 않은 대응 화합물보다 치료적으로 유용한 긴 반감기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물의 구조의 특정 선택된 위치에 중수소 원자를 포함하는 화합물을 제공한다. 이러한 특정 중수소화는, 본 발명자들에 의해 이러한 화합물에 영향을 미칠 것으로 밝혀진 효소 경로와의 관계로 인해, 상기 화합물의 대사 분해 및 제거에 영향을 미칠 것으로 예상된다. 따라서 이러한 신규한 화합물은 화학식 A의 화합물과 실질적으로 동일한 약리 활성을 나타내지만, 예상지 못하게 개선된 대사 안정성 및 약동학적 특성을 나타낼 것으로 예상된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은, 화합물 내에 위치한 생물학적 불안정기를 가져서 자연 대사 활성이 상기 불안정기를 제거하여 생체 내에서 화학식 A의 화합물을 형성하는, 화학식 A의 화합물의 유사체인 화합물을 제공한다. 이와 같이, 본 개시내용의 일부 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 일부 화합물을 투여하는 것은 상기 환자의 조직에 화학식 A의 화합물의 즉각적인 방출 및 지연 방출 모두를 유도한다. 본 개시내용의 이러한 화합물은 그 자체로는 상당한 약리 활성을 갖지 않지만, 화학식 A의 약리학적 활성 화합물의 저장소 역할을 할 것으로 예상된다. 이러한 방식으로, 본 개시내용의 화합물은 지속 작용성 주사용(LAI) 약학 조성물 또는 "데포" 약학 조성물로 제제화하는 데 특히 적합하다. 이론에 얽매이지 않고, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 주사된 "데포"는 신체 조직에 상기 화합물을 서서히 방출하며, 이 조직에서 상기 화합물은 서서히 대사되어 화학식 A의 화합물을 생성한다. 적절한 성분을 선택하여 본 개시내용의 화합물의 용해 및 방출 속도를 조절함으로써 이러한 데포 제제를 추가로 조절할 수 있다.
본원에 사용되는 "알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 예를 들어 길이가 1개 내지 21개의 탄소 원자인 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티이며; 달리 명시되지 않는 한, 임의의 이러한 알킬은 선형 또는 분지형(예를 들어, n-부틸 또는 tert-부틸), 바람직하게는 선형일 수 있다. 예를 들어, "C1-21 알킬"은 1개 내지 21개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, 알킬은 임의로 하나 이상의 히드록시기 또는 C1-22 알콕시기(예를 들어, 에톡시)와 치환된다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 21개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 직쇄이고 임의로 포화 또는 불포화되며, 예를 들어 일부 실시양태에서 R1은 1개 내지 21개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 15개의 탄소 원자, 16개 내지 21개의 탄소 원자를 포함하는 알킬쇄이므로, 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 절단되는 경우, R1이 부착된 -C(O)-와 함께 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성한다.
"D" 또는 "중수소"라는 용어는 수소 원자의 2H 동위원소를 지칭한다. 수소의 두 가지 안정한 동위원소의 자연 존재비는 프로튬(1H) 약 99.98%, 및 중수소(2H) 0.02%이다. 따라서, 평균적으로, 일반적인 시약을 사용하여 합성되는 분자의 임의의 수소 원자는 모든 수소 원자 위치에서 약 0.02%의 중수소를 갖는다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같이 C-D 결합 또는 "D" 원자를 갖는 화학 구조를 언급할 때, 당업자는 이것이 분자의 상기 위치에서 중수소의 0.02%의 자연 존재비보다 중수소가 풍부함을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 분자에서 표지 "D"는 예를 들어 0.1% 이상의 중수소, 또는 1% 이상의 중수소, 또는 10% 이상의 중수소를 나타낸다. 바람직하게는, 본 개시내용에 따른 임의의 화합물은 화합물의 구조의 각각의 특정 "D" 원자 위치에서 중수소의 혼입이 50% 초과(즉, 50 원자% 초과 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과이다.
"약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체"라는 용어는 약학 조제물에 유용하고, 알러지성, 발열성 또는 병원성 물질을 포함하지 않고, 잠재적으로 질병을 유발하거나 촉진하는 것으로 알려진 물질을 포함하지 않는 희석제 및 담체를 의미하고자 하는 것이다. 따라서 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 체액, 예를 들어 혈액, 소변, 척수액, 타액 등, 뿐만 아니라 이들의 구성 성분, 예컨대 혈액 세포 및 순환 단백질을 배제한다. 적절한 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체는 약학 조제물에 대한 임의의 몇 가지 잘 알려진 논문, 예를 들어 문헌 [Anderson, Philip O.]; [Knoben, James E.]; [Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; [Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; [Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; [Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 및 [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]에서 찾을 수 있으며, 모든 상기 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
화합물에 대한 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리된 형태 및 정제된 형태"라는 용어는 합성 공정(예를 들어, 반응 혼합물), 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리된 형태 및 정제된 형태"라는 용어는 본원에 기술되었거나 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 기법으로 특성화될 수 있는 충분한 순도로, 정제 공정 또는 본원에 기술되었거나 당업자에게 잘 알려진 공정(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화, LC-MS 및 LS-MS/MS 기법 등)에서 얻어진 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.31은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어, 산 부가 염 형태로 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산 등과의 산 부가 염.
본 개시내용의 화합물은 제약으로 사용하고자 하는 거이며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 제약 용도에 적합하지 않은 염은 예를 들어 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 유용할 수 있으며, 따라서 또한 본 개시내용의 화합물의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 개별 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태, 또는 각각의 형태의 혼합물, 예를 들어, 라세미/부분 입체 이성질체 혼합물로 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배치에 있는 임의의 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 광학 활성 이성질체 뿐만 아니라 이의 혼합물(예를 들어, 라세미/부분 입체 이성질체 혼합물) 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물일 수 있거나, 주로, 예를 들어, 순수한, 또는 실질적으로 순수한, 이성질체 형태, 예를 들어, 70% 초과의 거울상 이성질체/부분 입체 이성질체 과량("ee"), 바람직하게는 80% 초과의 ee, 보다 바람직하게는 90% 초과의 ee, 가장 바람직하게는 95% 초과의 ee일 수 있다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 알려진 표준 기법(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 분취 TLC, 분취 HPLC, 모사 이동층 등)으로 달성될 수 있다.
이중 결합 또는 고리에 대한 치환기의 본래의 기하 이성질체는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있으며, 두 가지 이성질체 형태 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 이의 안정적인 동위원소 및 불안정한 동위원소를 포함하고자 한다. 안정한 동위원소는 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종에 비해 하나의 추가 중성자를 포함하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성이 유지되고, 이러한 화합물이 또한 비동위원소 유사체의 약동학을 측정하는 데 유용할 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정 위치의 수소 원자는 중수소(비방사성인 안정한 동위원소)로 치환될 수 있다. 알려진 안정한 동위원소의 예는 중수소, 13C, 15N, 18O를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대안으로, 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종에 비해 추가 중성자를 포함하는 방사성 동위원소인 불안정한 동위원소, 예를 들어, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F는 상응하는 풍부한 종인 I, C 및 F를 대체할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위원소의 다른 예는 11C 동위원소이다. 이러한 방사성 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사성 영상화 및/또는 약동학 연구에 유용하다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 범위에 의해 구체적으로 제공된 중수소화 외에도, 본 개시내용은 하나 이상의 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자가 안정한 동위원소 변형체 또는 불안정한 동위원소 변형체(예를 들어, 11C, 13C, 15N, 18O)로 치환되고, 하나 이상의 수소 원자가 트리튬(3H)으로 치환된 화학식 I에 따른 화합물을 추가로 구상한다. 이러한 화합물은 예를 들어 (예를 들어, 핵 자기 공명 또는 질량 스펙트럼 분석에 의한) 구조 측정, 및 대사 및 배설 경로를 밝히고 잠재적 약물 후보의 정리를 평가하기 위한 방사선영상화 연구의 목적에 유용하다.
본 발명의 조성물(예를 들어, 본 발명의 데포 조성물)의 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체 또는 다른 제제, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리-베타-히드록시부티르산, 엡실론-카프로락톤 개환 중합체, 락트산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체(예를 들어 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예를 들어 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에테르, 폴리카보네이트(예를 들어 폴리에틸렌 카보네이트 또는 폴리에틸렌-프로필렌 카보네이트), 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산(예를 들어 폴리-감마-L-알라닌, 폴리-감마-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-y-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등을 포함할 수 있으며, 이러한 중합체 중 1종 이상을 사용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 생체적합성 및 생분해성 중합체 물질이다. "생체적합성"이라는 용어는 독성이 없고, 발암성이 없고, 신체 조직에서 염증을 유의하게 유도하지 않는 중합체 물질로 정의된다. 매트릭스 물질은 생분해성이어야 하며, 중합체 물질은 신체 프로세스에 의해 신체에서 용이하게 처리될 수 있는 생성물로 분해되어야 하고, 신체에 축적되지 않아야 한다. 중합체 매트릭스가 신체와 생체적합성이라는 점에서, 생분해의 생성물은 또한 신체와 생체적합성이어야 한다.
"질환", "장애", 및 "병태"라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며 이들을 구별하여 해석하고자 하지 않는다.
"치료적 유효량"은, 질환 또는 장애를 앓는 대상에게 투여되는 경우, 치료를 위해 의도된 기간에 걸쳐 질환 또는 장애의 감소, 차도, 또는 경감을 유발하는 데 효과적인, (예를 들어 약학 데포에 포함된) 본 발명의 화합물의 임의의 양이다.
본 발명을 실시하는 데 이용되는 복용량은 물론 예를 들어 치료되는 특정 질환 또는 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 원하는 요법에 따라 달라진다. 달리 지시되지 않는 한, 투여를 위한 본 발명의 화합물의 양은 (유리 염기 형태 또는 염 형태로 투여되는지에 관계없이) 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물의 양을 지칭하거나 이를 기준으로 한다(즉, 양의 계산은 유리 염기 양을 기준으로 한다).
본 발명의 화합물은 경구, 설하, 비경구(정맥내, 근육내, 비강내 또는 피하) 또는 경피를 포함하는 임의의 만족스러운 경로로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 데포 제제 중의 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구, 예를 들어, 주사에 의해 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 유리 염기 형태와 화학양론적 양의 적절한 산을 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제(그 예는 참기름을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 생약 분야에 알려진 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
화학식 A의 화합물의 중간체를 포함하는 화학식 A의 화합물의 합성법은 미국 공보 제2004/0034002호 및 제2009/0131383호에 개시되었으며, 상기 공보의 내용은 그 전체가 참조로 포함되어 있다.
본 개시내용의 다른 화합물의 필수 코어는 상기 공보에 개시되어 있고 당업자에게 알려진 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 중수소화 화합물은, 상업적으로 이용 가능한 중수소화 시약이 이용 가능한 경우, 일반적으로 비중수소화 시약을 이러한 중수소화 시약으로 대체함으로써 유사한 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 부분 입체 이성질체의 단리 또는 정제는 당업계에 알려진 통상적인 방법, 예를 들어, 컬럼 정제, 분취 박막 크로마토그래피, 분취 HPLC, 결정화, 분쇄, 모사 이동층 등에 의해 달성될 수 있다.
제조된 화합물의 부분 입체 이성질체는, 예를 들어, 실온에서 5 μ, 30×250 mm, 및 10% 에탄올/90% 헥산/0.1% 디메틸에틸아민으로 용리된 CHIRALPAK® AY-H를 사용하는 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 피크를 230 nm에서 검출하여 98 내지 99.9% ee의 부분 입체 이성질체를 생성할 수 있다.
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온은 문헌 [Hogenkamp, et al., "Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor," J Med. Chem. 40:61-72 (1997)]에 기술된 바와 같이 (3R)-스피로[옥시란-2α,5α-프레그난]-20-온 및 나트륨 메톡시드로 제조될 수 있다. 21-치환 스테로이드는 MeOH 중 Br2와 촉매 HBr을 사용하여 20-케토스테로이드로부터 합성된 상응하는 21-브로모 스테로이드로 제조될 수 있다. 유용한 합성 방법론의 다른 출처는 문헌 [Botella et al., J. Med Chem., 48: 3500-3511 (2015)]; [Botella et al., J. Med Chem., 60: 7810-7819 (2017)]; [Wong et al., Steroids 71: 77-82 (2006)]; [Botella et al., WO 2016/061527]; [Hogenkamp, Derek L., WO 2000/66614]; [Goliber et al., US 2006/0074059]; [Chang et al., WO 2005/105822]; 및 [Woodward, Richard M., WO 2006/131392]를 포함하며, 각 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. 일반적으로 말하면, 본 개시내용의 화합물은 널리 알려진 화합물인 3α-히드록시-5α-프레그난-2-온, 및 이의 부분 입체 이성질체에서 시작하여 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 이러한 화합물은 Wong et al.의 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00011
실시예 1: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(화학식 A의 화합물)의 합성
Figure pct00012
단계 1: 21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온.
실온에서 교반한 900 mL의 메탄올 중 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(30.0 g, 82.9 mmol) 용액에 48% HBr 수용액을 세 방울 첨가한다. 이어서 200 mL의 메탄올 용액으로 브롬(13.9 g, 87.1 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하며 이 때 반응을 빛으로부터 차단한다. TLC(1% 아세톤/염화메틸렌)가 출발 물질의 부재 및 덜 극성인 생성물의 형성을 나타낸 후, 반응물을 대략 300 mL로 농축한다. 이어서 CH2Cl2(400 mL)를 첨가하고 200 mL의 물이 들어있는 분별 깔때기에 반응물을 붓는다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3×100 mL)로 추출한다. 유기상을 합하고, 200 mL의 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 옅은 황색 폼으로 브롬화물을 얻는다. 추가 정제는 필요하지 않다.
단계 2: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온
800 mL의 CH3CN 중 상기 제조된 브롬화물(36.7 g, 82.9 mmol)의 현탁액에 이미다졸(28.2 g, 415 mmol)을 첨가하고 반응물을 아르곤 하에서 가열 환류한다. 환류에서 1시간 후 반응을 완료한다(TLC, 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:트리에틸아민(TEA)). 반응물을 실온으로 냉각하고 이어서 진공에서 농축한다. 형성된 오일을 600 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 묽은 NaHCO3 용액(4×200 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축한다. 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:TEA로 용리된 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 mp 185 내지 187℃의 표제 화합물 18 g을 백색 고형물로 얻는다. (비어있는 모세관). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=17.7 Hz), 4.64 (d, 1H, J=18 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, 1H, J=8.7 Hz), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
실시예 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온
Figure pct00013
0℃의 THF(2 mL) 중 이미다졸-d4(0.193 g, 2.72 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0237 g, 2.8 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(0.40 g, 0.906 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올로 켄칭한다. 유기층을 분리하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 50%의 단리 수율로 순수한 표제 화합물(0.184 g, 0.426 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.86 - 4.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.13 (m, 12H), 1.63-1.51 (m, 3H) 1.00 (m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 3: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00014
단계 1: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-일)에탄-1-온.
DMSO(30.0 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드(2.09 g, 9.5 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.134 g, 10.01 mmol)의 교반 용액을 Ar 하에서 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 5α-프레그난-3,20-디온(2.0 g, 6.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후, 얼음조에서 물(30 mL)로 반응 혼합물을 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물(50 mL×2)로 세척한다. 잔류물을 MeOH/아세톤(4/1)에서 재결정화하여 정제하고, 이어서 고형물을 진공 하에서 밤새 건조하여 87%의 수율로 순수한 최종 생성물(1.83 g, 5.54 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.64 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.89 (t, J = 14.0, 13.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.05 (m, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).
단계 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2,2-d3.
수산화나트륨(0.916 g, 22.9 mmol)을 메탄올-d4(40 mL)에 용해시키고 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. 단계 1의 화합물(3.8 g, 11.4 mmol)을 Ar 하에서 실온에서 메탄올 용액에 천천히 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 얼음조에서 물(65 mL)로 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(25 mL×2)로 세척한다. 고형물 케이크를 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에서 재결정화하여 추가로 정제하고 진공 하에서 건조하여 74%의 수율로 순수한 생성물(3.15 g, 8.52 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 8H), 1.52 - 1.12 (m, 12H), 0.98 (m 1H), 0.85 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 3: 2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2-d2.
MeOH(30 mL) 중 단계 2의 화합물(3.11 g, 8.41 mmol) 용액에 HBr 수용액(48%) 세 방울을 첨가한다. 브롬(0.485 mL, 8.88 mmol)을 MeOH(20 mL)에 용해시키고 어두운 곳에서 반응 혼합물에 적가한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭한다. 에틸 아세테이트(30 ml×3)를 첨가하여 최종 생성물을 추출하고, 유기상과 합하고 물(20 mL×2)로 다시 세척한다. 용매를 증발시키고 진공 하에서 밤새 건조하여 97%의 수율로 순수한 7(3.67 g, 8.20 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 0H), 1.92 (ddd, J = 11.9, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 7H), 1.51 - 1.15 (m, 12H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
단계 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온.
THF(2 mL) 중 이미다졸(0.274 g, 4.03 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.035 g, 4.17 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. THF(4 mL) 중 단계 3의 화합물(0.6 g, 1.34 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 21%의 단리 수율로 표제 화합물(0.12 g, 0.277 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.13 (m, 12H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온
Figure pct00015
THF(2 mL) 중 이미다졸-d4(0.291 g, 4.03 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.035 g, 4.17 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. THF(4 mL) 중 실시예 3 단계 3의 화합물(0.6 g, 1.34 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12%의 단리 수율로 순수한 표제 화합물(0.07 g, 0.016 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 15H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 5: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온-2-d
Figure pct00016
THF(2 mL) 중 이미다졸(0.161 g, 2.37 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.021 g, 2.45 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 실시예 3 단계 3의 화합물(0.353 g, 0.79 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.5 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 29%의 단리 수율로 순수한 표제 화합물(0.097 g, 0.253 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 1H), 5.05 - 4.43 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 12H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 6: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온-2-d
Figure pct00017
THF(2 mL) 중 이미다졸-d4(0.194 g, 2.69 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.023 g, 2.78 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 실시예 3 단계 3의 화합물(0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.5 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 44%의 단리 수율로 순수한 11(0.17 g, 0.389 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.92 - 4.38 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 11H), 0.99 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 7: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00018
단계 1: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-일-3',3'-d2)에탄-1-온.
d6-DMSO(26.0 mL) 중 트리메틸술폭소늄-d9 아이오다이드(2.17 g, 9.48 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.13 g, 10.1 mmol)의 교반 용액을 Ar 하에서 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 5α-프레그난-3,20-디온(2.0 g, 6.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 물(60 mL)로 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물(50 mL×2)로 세척한다. 잔류물을 MeOH/아세톤(4/1)에서 재결정화하여 추가로 정제하고 진공 하에서 건조하여 99%의 수율 및 91.5%의 동위원소 순도로 순수한 최종 생성물(2.08 g, 6.2 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.89 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.06 (m, 10H), 0.97 (m, 1H), 0.92 - 0.73 (m, 5H), 0.63 (s, 3H).
단계 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2,2-d3.
수산화나트륨(0.49 g, 11.2 mmol)을 메탄올-d4(20 mL)에 용해시키고 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. 단계 1의 화합물(2.04 g, 6.12 mmol)을 Ar 하에서 실온에서 메탄올 용액에 천천히 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 얼음조에서 물(60 mL)로 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(25 mL×2)로 세척한다. 고형물 케이크를 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에서 재결정화하여 추가로 정제하고 진공 하에서 건조하여 63%의 수율로 순수한 생성물(1.43 g, 3.85 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 7H), 1.49 - 1.12 (m, 11H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 3: 2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2-d2.
MeOH(12 mL) 중 단계 2의 화합물(1.43 g, 3.85 mmol) 용액에 HBr 수용액(48%) 세 방울을 첨가한다. 브롬(0.209 mL, 4.04 mmol)을 MeOH(8 mL)에 용해시키고 어두운 곳에서 반응 혼합물에 적가한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 켄칭한다. 에틸 아세테이트(40 ml×2)를 첨가하여 최종 생성물을 추출하고, 유기상과 합하고 물(30 mL×2)로 다시 세척한다. 용매를 증발시키고 진공 하에서 밤새 건조하여 98%의 수율로 순수한 생성물(1.70 g, 3.78 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 11H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
단계 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온.
THF(1.5 mL) 중 이미다졸(0.182 g, 2.7 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.023 g, 2.76 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 단계 3의 화합물(0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올(3.0 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 16%의 단리 수율로 최종 생성물(0.063 g, 0.145 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.97 - 4.45 (m, 2H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.16 (m, 12H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 8: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-2-d)에탄-1-온
Figure pct00019
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d1(0.184 g, 2.67 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.023 g, 2.76 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올(3.0 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 42%의 단리 수율로 최종 생성물(0.163 g, 0.375 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.50 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.15 (m, 11H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 9: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온
Figure pct00020
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d4(0.144 g, 2.00 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.3 g, 0.667 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올(3.0 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 51%의 단리 수율로 최종 생성물(0.147 g, 0.337 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.87 - 4.36 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 0H), 2.34 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 0H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 11H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 10: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00021
THF(2.0 mL) 중 이미다졸(0.136 g, 2.00 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.3 g, 0.667 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.50 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 48%의 단리 수율로 최종 생성물(0.140 g, 0.322 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.42 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 13H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 11: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일-2-d)에탄-1-온
Figure pct00022
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d1(0.102 g, 1.48 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0128 g, 1.52 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.221 g, 0.492 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.50 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 73%의 단리 수율로 최종 생성물(0.156 g, 0.358 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.03 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.15 (m, 10H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
실시예 12: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온
Figure pct00023
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d4(0.144 g, 2.00 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.300 g, 0.667 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.50 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 55%의 단리 수율로 최종 생성물(0.160 g, 0.366 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.04 - 4.56 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.14 (m, 11H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 13: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 다른 유사체
본 개시내용의 범위 내의 화합물의 다른 중수소화 유사체는, 상기 선행 기술 참조 절차에 따라, 일반 시약 대신 중수소화 시약을 사용하여 당업자에게 알려진 적절한 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어:
Figure pct00024
실시예 14: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 약리 활성
3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 시험관내 효능[[35S]-tert-부틸바이시클로포스포로티오네이트(TBPS)의 결합을 억제하는 능력], 로토로드(rotorod) TD50(시험된 동물의 절반이 회전 막대에서 1분 동안 머무르지 못하는 용량) 및 시험된 동물이 로토로드 시험을 통과할 수 있을 때까지의 시간(작용의 지속시간)을 측정한다. 본 발명의 화합물의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 측정하는 이러한 방법은 미국 특허 제5,232,917호에 자세히 기술되어 있으며, 상기 특허는 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. TBPS 어세이는 화합물의 시험관내 효능을 제공하는 반면 로토로드 어세이는 화합물의 진정/최면 활성을 평가한다. 화합물의 작용의 지속시간은 용량에 따라 달라지고 고용량에서 연장되기 때문에, 작용의 지속시간은 모든 동물이 로토로트 시험을 통과하지 못하는 최저 용량에서 측정된다. IC50은 [35S]-tert-부틸바이시클로포로티오네이트(TBPS)의 특이적 결합의 50%를 억제하는 스테로이드의 용량이다. 로토로드 TD50은 래트에서 동물의 절반이 로토로드 시험을 통과하지 못하는 용량이다. 모든 동물이 로토로드 시험을 통과하지 못하는 최저 용량에서 측정되는 작용의 지속시간은 시험되는 모든 동물이 로토로드 시험을 다시 통과하는 데 필요한 시간이다.
결과는 화학식 A의 화합물(실시예 1), 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 TBPS IC50이 138 nM, 로토로드 TD50(po)이 28 mg/kg, 및 작용의 지속시간이 140분임을 나타낸다.
실시예 15: 중수소화 화합물의 생체내 마우스 약동학
제1 연구에서, 마우스에서 표준 절차를 사용하여 실시예 2 내지 실시예 6의 화합물을 화학식 A의 화합물(실시예 1)과 비교한다. 각 시험에서, 하나의 동물에 두 화합물을 공투여하고 혈장 및 뇌에서의 상대적 약동학을 측정한다. 각 시험 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 비이클에 용해시키고 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여한다. 시험 화합물을 함께 단회 용량으로 경구 투여한 후, 혈장 및 뇌 수준을 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간에 측정한다. 두 화합물에 대한 최대 농도의 평균값, 최대 농도까지의 시간, 및 곡선하 면적(AUC)을 측정한다. 하기 표에 다양한 쌍의 공투여 실험에 대한 결과를 요약한다:
Figure pct00025
Figure pct00026
이러한 결과는 예상치 못하게도 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 6의 중수소화 화합물 각각이 실시예 1의 비중수소화 화합물에 비해 훨씬 더 높은 약물의 뇌 노출을 제공하고, 또한 따라서, 훨씬 더 높은 뇌/혈장 AUC 비를 제공함을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 3의 중수소화 화합물은 실시예 1의 화합물과 유사한 혈장 및 뇌 AUC 값과 B/P 비를 제공한다. 이러한 데이터는 이미다졸 고리 상에서의 또는 근처에서의 중수소화가 뇌와 혈장 사이의 화합물의 분할에 유리하게 영향을 미치고, 따라서 약물에 대한 보다 높은 중추신경계 노출을 유도한다는 것을 시사한다. 이는 특히 중요한데, 이러한 화합물은 중추신경계 GABA 수용체에의 결합을 의도한 신경활성 스테로이드이기 때문이다.
실시예 16: 중수소화 화합물의 생체내 인간 간세포 약동학
이중으로 실행되는 표준 생체내 인간 간세포 안정성 어세이에서 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6의 화합물을 비교한다. 화합물을 DMSO 중 1 μM 용액으로 준비하고, 시험 화합물을 첨가한 후 0.5, 1.0 및 4.0시간에 시험 화합물의 농도를 측정한다. 초기 농도의 백분율로 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00027
이러한 결과는 이미다졸의 중수소화의 증가가 간세포에서의 이러한 화합물의 대사 안정성을 증가시킬 수 있지만(실시예 1과 실시예 2 비교), 메톡시기 또는 카르보닐기에 인접한 탄소 상에서의 중수소화는 불분명한 효과를 제공함을 시사한다.

Claims (23)

  1. 유리 형태 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태)로 존재하는, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00028

    상기 화학식에서,
    X는 H, -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되고;
    R1은 CH3, CDH2, CD2H 및 CD3으로부터 선택되고;
    각각의 R2 내지 R9는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-20알킬(예를 들어, 메틸), 및 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)로부터 선택되며;
    단, R1이 CH3이고 R2 내지 R9가 모두 H인 경우, X는 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 -(C=O)-Ra인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 -CH2-(C=O)-O-Ra인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)이고 Rb가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CD3인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 내지 R9 중 어느 하나 또는 2개 또는 3개 또는 4개가 D인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 D인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5 내지 R6이 D인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7 내지 R9 중 어느 하나, 2개 또는 3개가 D인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00029

    Figure pct00030
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태로 존재하는, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 구조의 하나 이상의 명시된 위치에서 중수소 혼입이 50% 초과(즉, 50 원자% 초과 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과인 화합물.
  17. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 예를 들어, 근육내 주사 또는 피하 주사용 지속 작용성 주사제로 제제화되는 약학 조성물.
  20. GABAA 수용체 조절제(예를 들어, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제)를 사용하여 개선될 수 있는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, GABAA 수용체 조절제(예를 들어, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제)를 사용하여 개선될 수 있는 중추신경계 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 일주기성 리듬 장애, 위상 변화 장애(예를 들어, 시차증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 외상후 스트레스 장애, 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정서 장애, 기분저하증, 치료 저항성 우울증, 자살 생각 또는 자살 행동, 및 월경 전 불쾌 장애), 강박성 장애(예를 들어, 강박 장애), 조현병, 조현 정동 장애, 주의력 장애(예를 들어, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)), 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증, 또는 초기 뇌전증 지속상태, 확립된 뇌전증 지속상태, 불응성 뇌전증 지속상태, 초불응성 뇌전증 지속상태, 및 비경련성 뇌전증 지속상태, 예컨대 전신 뇌전증 지속상태 및 복합 부분 뇌전증 지속상태를 포함하는 뇌전증 지속상태), 공격성 장애(예를 들어, 급성 또는 만성 공격성), 초조 장애(예를 들어, 급성 또는 만성 초조), 기억 및/또는 인지 장애(예컨대 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 노쇠, 루이소체 치매, 혈관성 치매), 운동 장애(예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 진전(tremor)), 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애(예컨대 아스퍼거 증후군), 통증 장애(예를 들어, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증), 인격 장애(예를 들어, 반사회적 인격 장애, 우울성 인격 장애), 혈관 장애(예를 들어, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형), 섭식 장애(예를 들어, 폭식증, 거식증, 폭식 장애, 악액질), 외상성 뇌 손상, 물질 남용 장애, 물질 사용 장애, 물질 금단 증후군, 레트 증후군, 취약 X 증후군, 안젤만 증후군, 및 이명, 및 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 코마, 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 이상운동증, 근긴장이상증); 뿐만 아니라 효과적인 치료를 위해 진정 또는 마취가 필요한 임의의 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 진정 또는 마취의 유도가 필요한 환자에게, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 진정 또는 마취의 유도가 필요한 환자에서 진정 또는 마취를 유도하는 방법.
  23. 중추신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 또는 진정 또는 마취를 유도하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
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