KR20210105934A - organic compounds - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 유리염 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태로 존재하는 (3α,5α)-3-히드록시-21-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸)-프레그난-20-온의 특정 프로드러그 및 유사체, 이의 약학 조성물, 및 진정제, 최면제, 항불안제, 및/또는 마취제로서의 사용 방법, 및 우울증, 불안, 불면증, 뇌전증, 및 다른 중추신경계 장애의 치료 방법, 뿐만 아니라 다른 작용제와의 조합에 관한 것이다. The present invention relates to (3α,5α)-3-hydroxy-21-(1 H -imidazole-1-, which is present in its free or pharmaceutically acceptable salt and/or substantially pure form as described herein. Certain prodrugs and analogs of yl)-3-methoxymethyl)-pregnan-20-one, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use as sedatives, hypnotics, anxiolytics, and/or anesthetics, and depression, anxiety, insomnia, epilepsy disease, and other central nervous system disorders, as well as combinations with other agents.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
본 출원은 2018년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 제62/780,703호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하는 국제 출원이며, 상기 가출원의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.This application is an international application claiming priority to and interests of US Provisional Application No. 62/780,703 filed on December 17, 2018, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
본 발명의 분야Field of the Invention
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 유리염 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태로 존재하는 (3α,5α)-3-히드록시-21-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시메틸)-프레그난-20-온의 특정 프로드러그 및 유사체, 이의 약학 조성물, 및 진정제, 최면제, 항불안제, 및/또는 마취제로서의 사용 방법, 및 우울증, 불안, 불면증, 뇌전증, 및 다른 중추신경계 장애의 치료 방법, 뿐만 아니라 다른 작용제와의 조합에 관한 것이다. The present invention relates to (3α,5α)-3-hydroxy-21-(1 H -imidazole-1-, which is present in its free or pharmaceutically acceptable salt and/or substantially pure form as described herein. Certain prodrugs and analogs of yl)-3-methoxymethyl)-pregnan-20-one, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use as sedatives, hypnotics, anxiolytics, and/or anesthetics, and depression, anxiety, insomnia, epilepsy disease, and other central nervous system disorders, as well as combinations with other agents.
뇌 흥분성은 코마에서 경련에 이르는 연속체인 동물의 각성 수준으로 정의되며, 다양한 신경 전달 물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경 전달 물질은 신경 세포막을 가로지르는 이온의 전도도의 조절을 담당한다.Brain excitability is defined as the level of arousal in animals, a continuum from coma to convulsions, and is modulated by a variety of neurotransmitters. In general, neurotransmitters are responsible for regulating the conductance of ions across nerve cell membranes.
신경 전달 물질 감마-아미노부티르산(GABA)은 전반적인 뇌 흥분성에 큰 영향을 미치는데, 뇌의 뉴런의 최대 40%가 신경 전달 물질로 GABA를 이용하기 때문이다. GABA는 GABA 수용체 복합체(GRC)와 상호작용하여, 뇌를 포함하는 신경계 전체의 신경 세포에 대한 이의 영향을 조정한다. GABA는 신경 세포막을 가로지르는 염화 이온의 전도도를 조절함으로써 개별 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC의 인식 부위와 상호작용하여 GRC의 전기화학적 구배를 따르는 세포 내로의 염화 이온의 흐름을 촉진한다. 이러한 음이온 수준의 세포내 증가는 막관통 전위의 과분극을 유발하여, 뉴런이 흥분성 입력에 대하여 덜 민감하게 만든다. 즉, 뉴런 흥분성이 감소한다. 다시 말해, 뉴런 내의 염화 이온 농도가 높을수록, 뇌 흥분성 및 각성 수준이 낮아진다.The neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA) has a significant impact on overall brain excitability, as up to 40% of neurons in the brain utilize GABA as a neurotransmitter. GABA interacts with the GABA receptor complex (GRC), modulating its effects on nerve cells throughout the nervous system, including the brain. GABA modulates the excitability of individual neurons by regulating the conductance of chloride ions across the neuronal cell membrane. GABA interacts with the recognition site of GRC to promote the flow of chloride ions into the cell along the electrochemical gradient of GRC. This intracellular increase in the level of anion causes hyperpolarization of the transmembrane potential, making the neuron less sensitive to excitatory input. That is, neuronal excitability decreases. In other words, the higher the concentration of chloride ions in the neuron, the lower the level of brain excitability and arousal.
GRC는 불안, 발작 활성, 우울증 및 진정의 조정에 중요한 역할을 한다. 결과적으로, GABA 및 GABA처럼 작용하여 GABA의 효과를 촉진하는 약물(예를 들어, 치료적으로 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀(BZ), 예컨대 Valium®)은 GRC의 특정 조정 부위와 상호작용하여 치료적으로 유용한 효과를 생성한다. 누적된 증거는 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위 외에도 GRC가 신경활성 스테로이드에 대한 별개의 부위를 포함하고 있음을 보여준다.GRC plays an important role in the modulation of anxiety, seizure activity, depression and sedation. As a result, GABA and drugs that act like GABA to promote the effects of GABA (e.g., therapeutically useful barbiturates and benzodiazepines (BZ) such as Valium®) interact with specific modulatory sites of GRC to treat to produce useful effects. Accumulating evidence shows that in addition to benzodiazepine and barbiturate binding sites, GRC contains distinct sites for neuroactive steroids.
신경활성 스테로이드는 내생적으로 존재한다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 3α-히드록시-5-환원 프레그난-20-온 및 3α,21-디히드록시-5-환원 프레그난-20-온, 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론 각각의 대사물이다. 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는 US 2017/0240589에서 고찰된 바와 같이, 최근의 여러 임상 관찰은 뇌 흥분성의 항상성 조절에서의 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론 및 이들의 대사물의 중요한 역할을 시사한다. 이는 예를 들어 발작 활성 또는 월경성 뇌전증, PMS, 및 PND와 관련된 증상의 증가, 및 프로게스테론 수준 감소와 PMS, PND, 및 월경성 뇌전증과 관련된 증상 사이의 상관관계로 나타난다. 그러나, 프로게스테론은 전술한 증후군의 치료에 지속적으로 효과적이지 않다. 프로게스테론의 자연 신경활성 대사물은 프레그나놀론 및 알로프레그나놀론을 포함하며 이러한 대사물은 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 효과 중 적어도 일부를 조정할 수 있다.Neuroactive steroids exist endogenously. The most potent endogenous neuroactive steroids are 3α-hydroxy-5-reduced pregnan-20-one and 3α,21-dihydroxy-5-reduced pregnan-20-one, the hormone steroids progesterone and deoxycorticosterone, respectively. is a metabolite of As reviewed in US 2017/0240589, which is incorporated herein by reference in its entirety, several recent clinical observations suggest an important role of progesterone and deoxycorticosterone and their metabolites in homeostatic regulation of brain excitability. . This is shown, for example, by an increase in seizure activity or symptoms associated with menstrual epilepsy, PMS, and PND, and a correlation between decreased progesterone levels and symptoms associated with PMS, PND, and menstrual epilepsy. However, progesterone is not consistently effective in the treatment of the aforementioned syndromes. Natural neuroactive metabolites of progesterone include pregnanolone and allopregnanolone, and these metabolites may modulate at least some of the effects of progesterone and deoxycorticosterone.
자연 발생 신경활성 스테로이드는 짐작하건대 빠른 대사로 인해 반감기가 짧고 경구 생체이용률이 낮아서 일반적으로 약리제로서 적합하지 않다. 이러한 스테로이드 중 하나는 알로프레그나놀론이다:Naturally occurring neuroactive steroids are generally unsuitable as pharmacological agents, presumably due to their rapid metabolism, short half-life and low oral bioavailability. One such steroid is allopregnanolone:
. .
이는 유망한 약리 활성을 나타내는 내인성 신경활성 스테로이드이지만, 경구 생체이용률이 낮고 반감기가 짧다. 그럼에도 불구하고, 알로프레그나놀론은 뇌전증, 우울증 및 다른 CNS 장애의 정맥내 치료를 위해 추구되고 있다.It is an endogenous neuroactive steroid with promising pharmacological activity, but has low oral bioavailability and short half-life. Nevertheless, allopregnanolone is being pursued for the intravenous treatment of epilepsy, depression and other CNS disorders.
진정제, 최면제 및 항불안제와 같은 뇌 흥분성 조절제, 뿐만 아니라 CNS 관련 질환의 예방 및 치료용 작용제로 작용하는 신규하고 개선된 신경활성 스테로이드가 필요하다.There is a need for novel and improved neuroactive steroids that act as agents for brain excitability modulators, such as sedatives, hypnotics, and anxiolytics, as well as for the prophylaxis and treatment of CNS related diseases.
합성 및 반합성 신경활성 스테로이드는 당업계에 알려져 있으며 잠재적인 CNS 약물로 연구되었다.Synthetic and semisynthetic neuroactive steroids are known in the art and have been studied as potential CNS drugs.
3β 치환의 추가는 경구 활성이 강력하지만 바람직하지 않게도 반감기가 긴 신경활성 스테로이드를 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 진정제/최면제는 바람직하게는 지속적인 야간 투약에 대한 잔류 익일 영향 및 축적을 방지하기 위해 인간에서의 소실 반감기가 5시간 미만이어야 한다. 이전에 3β-메톡시메틸 치환 스테로이드는 다른 3β 치환 신경활성 스테로이드의 바람직한 경구 활성을 유지하지만, 이를 진정제/최면제 및 마취제로 유용하게 만드는 지속 작용을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물은 예를 들어 미국 특허 제5,939,545호 및 제6,277,838호에 개시되어 있다.Addition of 3β substitution has been shown to induce neuroactive steroids with potent oral activity but undesirably long half-lives. For example, sedatives/hypnotics should preferably have a elimination half-life in humans of less than 5 hours to avoid accumulation and residual overnight effects on continued nightly dosing. Previously, 3β-methoxymethyl substituted steroids were found to retain the desired oral activity of other 3β substituted neuroactive steroids, but to have long-acting actions that make them useful as sedatives/hypnotics and anesthetics. Such compounds are disclosed, for example, in US Pat. Nos. 5,939,545 and 6,277,838.
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온은 합성 신경활성 스테로이드이다. 이의 주요 분자 표적은 γ-아미노부티르산 A형(GABAA) 수용체이며, 여기에서 이는 GRC 채널 기능의 양성 알로스테릭 조절제로 작용한다. 벤조디아제핀 및 다른 벤조디아제핀 부위 리간드와 같은 다른 종류의 GABAA 조절제와 같이, 신경활성 스테로이드는 예컨대 수면 장애, 불안, 우울증, 및 뇌전증 치료에 대한 여러 잠재적 징후를 갖는다. 이러한 화합물은 예를 들어 미국 공보 제2004/0034002호 및 제2009/0131383호에 개시되었으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참조로 포함되어 있다.3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-21-(1 H -imidazol-1-yl)-5α-pregnan-20-one is a synthetic neuroactive steroid. Its main molecular target is the γ-aminobutyric acid type A (GABA A ) receptor, where it acts as a positive allosteric modulator of GRC channel function. Like other classes of GABA A modulators, such as benzodiazepines and other benzodiazepine moiety ligands, neuroactive steroids have several potential indications for the treatment of, for example, sleep disorders, anxiety, depression, and epilepsy. Such compounds have been disclosed, for example, in US Publication Nos. 2004/0034002 and 2009/0131383, the contents of which are incorporated by reference in their entirety.
임상 연구는 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온이 경구 투약 후 인간에서 하기 약동학적 특성을 갖는다는 것을 시사한다: (1) 약 1시간 내지 약 3시간 범위의 Tmax로 빠른 흡수; (2) 대상 사이의 다양한 Cmax 수준; (3) 용량 비례 Cmax 값보다 큼; 및 (4) 5개의 서로 다른 투약 그룹에서 평균 대략 12시간의 T1/2 값. 하기 표 1을 참조한다. AUC, Cmax 및 tmax와 같은 약동학적 파라미터는 평균값을 지칭한다. 괄호 안에 나타낸 값은 표준편차에 해당한다.Clinical studies have shown that 3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-21-(1 H -imidazol-1-yl)-5α-pregnan-20-one has the following pharmacokinetic properties in humans after oral dosing. suggest: (1) rapid absorption with a Tmax ranging from about 1 hour to about 3 hours; (2) varying Cmax levels between subjects; (3) greater than the dose proportional Cmax value; and (4) a T1/2 value of approximately 12 hours on average in the 5 different dosing groups. See Table 1 below. Pharmacokinetic parameters such as AUC, Cmax and tmax refer to mean values. Values shown in parentheses correspond to standard deviations.
그러나, 대사 분해에 대한 높은 내성 또는 개선된 분포 및/또는 생체이용률과 같은 개선된 약동학적 특성을 갖는 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온의 유도체를 개발하는 것이 유리하다. However, 3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-21-(1 H -imidazol-1-yl) with improved pharmacokinetic properties such as high resistance to metabolic degradation or improved distribution and/or bioavailability It is advantageous to develop derivatives of -5α-pregnan-20-one.
이하에 나타낸, 화학명 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 및 일반명 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1H-이미다졸-1-일)-5α-프레그난-20-온을 갖는 하기 화학식 A의 화합물은 GABAA 수용체의 강력한 양성 알로스테릭 조절제이다. 이 화합물은 아세틸콜린 수용체 및 5-HT3 세로토닌 수용체와 상호작용할 수도 있다.Shown below, the chemical name 2- (1 H - imidazol-1-yl) -1 - ((3 S, 5 S, 8 R, 9 S, 10 S, 13 S, 14 S, 17 S) -3- (Methoxymethyl)-10,13-dimethylhexadecahydro- 1H -cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethan-1-one and generic name 3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-21 The compounds of formula (A) with -(1 H -imidazol-1-yl)-5α-pregnan-20-one are potent positive allosteric modulators of the GABA A receptor. This compound may also interact with the acetylcholine receptor and the 5-HT 3 serotonin receptor.
화학식 A의 화합물은 진정제/최면제 또는 마취제로, 및 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용하지만, 환자에게 투여되는 경우 개선된 치료 농도 또는 개선된 약동학적 분포 또는 역학을 제공할 수 있는, 화학식 A의 화합물의 유사체, 예컨대 동위원소 유사체 및 프로드러그에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 본 개시내용은 화학식 A의 화합물의 중수소화 유사체 및/또는 프로드러그인 화학식 I의 화합물 및 그 이하를 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다. 본 개시내용의 화합물은, 이의 유용한 대사적 및 약동학적 프로파일로 인해, 환자에게 투여되는 경우 오랜 기간에 걸쳐 화합물 A 및 이의 유사체의 개선된 치료량의 농도를 제공할 수 있는 지속성 또는 서방형 조성물로 제제화하는 데 특히 적합할 수 있다.Compounds of Formula (A) are useful as sedatives/hypnotics or anesthetics, and for the treatment or prevention of central nervous system disorders, but may provide improved therapeutic concentrations or improved pharmacokinetic distribution or kinetics when administered to a patient. A need exists in the art for analogs of compounds, such as isotopic analogs and prodrugs. The present disclosure meets this need by providing compounds of formula (I) and the like, which are deuterated analogs and/or prodrugs of compounds of formula (A). The compounds of the present disclosure, due to their useful metabolic and pharmacokinetic profiles, are formulated into long-acting or sustained-release compositions that, when administered to a patient, can provide improved therapeutic concentrations of Compound A and its analogs over an extended period of time. may be particularly suitable for
제1 측면에서, 본 개시내용은 유리 형태 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태), 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물(화합물 1)을 제공한다:In a first aspect, the present disclosure provides a compound of formula I Compound 1) is provided:
상기 화학식에서in the above formula
X는 H, -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되고;X is selected from H, -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -(C=O)-N(R a )(R b ); ;
R1은 CH3, CDH2, CD2H 및 CD3으로부터 선택되고;R 1 is selected from CH 3 , CDH 2 , CD 2 H and CD 3 ;
각각의 R2 내지 R9는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;each R 2 to R 9 is independently selected from H and D;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-20알킬(예를 들어, 메틸), 및 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)로부터 선택되고;R a and R b are independently selected from H, C 1-20 alkyl (eg, methyl), and C 1-4 alkyl-aryl (eg, benzyl);
단, R1이 CH3이고 R2 내지 R9가 모두 H인 경우, X는 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택된다.However, when R 1 is CH 3 and R 2 to R 9 are all H, X is -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -( C=O)-N(R a )(R b ).
제2 측면에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 및 그 이하를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.In a second aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and the like in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
제3 측면에서, 본 개시내용은 GABAA 수용체 조절제(예를 들어, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제)를 사용하여 개선할 수 있는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.In a third aspect, the present disclosure provides a method of treating or preventing a central nervous system disorder ameliorated using a GABA A receptor modulator (eg, a positive allosteric modulator of the GABA A receptor), the method comprising: administering a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof to a patient in need thereof.
제4 측면에서, 본 개시내용은 진정 또는 마취를 필요로 하는 환자에게 진정 또는 마취를 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.In a fourth aspect, the present disclosure provides a method of inducing sedation or anesthesia in a patient in need thereof, said method comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof.
제1 측면에서, 본 개시내용은 유리 형태 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태), 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물(화합물 1)을 제공한다:In a first aspect, the present disclosure provides a compound of formula I Compound 1) is provided:
상기 화학식에서in the above formula
X는 H, -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되고;X is selected from H, -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -(C=O)-N(R a )(R b ); ;
R1은 CH3, CDH2, CD2H 및 CD3으로부터 선택되고;R 1 is selected from CH 3 , CDH 2 , CD 2 H and CD 3 ;
각각의 R2 내지 R9는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;each R 2 to R 9 is independently selected from H and D;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-20알킬(예를 들어, 메틸), 및 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)로부터 선택되고;R a and R b are independently selected from H, C 1-20 alkyl (eg, methyl), and C 1-4 alkyl-aryl (eg, benzyl);
단, R1이 CH3이고 R2 내지 R9가 모두 H인 경우, X는 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택된다.However, when R 1 is CH 3 and R 2 to R 9 are all H, X is -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -( C=O)-N(R a )(R b ).
본 개시내용은 하기를 포함하는 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 형태 또는 염 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 추가적인 예시적 실시양태를 제공한다:The present disclosure provides further exemplary embodiments of compounds of formula (I), which are present in free or salt form, e.g., in isolated or purified free form or in salt form, comprising:
1.1 X가 H인 화합물 I;1.1 compound I, wherein X is H;
1.2 X가 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되는 화합물 I;1.2 X is selected from -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -(C=O)-N(R a )(R b ) I;
1.3 X가 -(C=O)-Ra인 화합물 I;1.3 compounds I, wherein X is -(C=O)-R a;
1.4 X가 -CH2-(C=O)-O-Ra인 화합물 I;1.4 compounds I, wherein X is -CH 2 -(C=O)-OR a;
1.5 X가 CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)인 화합물 I;1.5 X is CH 2 —(C═O)—N(R a )(R b );
1.6 Ra가 H인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;1.6 compound I, wherein R a is H, or any one of 1.1 to 1.5;
1.7 Ra가 C1-20알킬(예를 들어, 메틸) 또는 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;1.7 compound I, or any one of 1.1 to 1.5, wherein R a is C 1-20 alkyl (eg methyl) or C 1-4 alkyl-aryl (eg benzyl);
1.8 Ra가 C1-20알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;1.8 compound I, wherein R a is C 1-20 alkyl (eg methyl), or any one of 1.1 to 1.5;
1.9 Ra가 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;1.9 compound I, wherein R a is C 1-4 alkyl-aryl (eg benzyl), or any one of 1.1 to 1.5;
1.10 Ra가 메틸인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;1.10 compound I, wherein R a is methyl, or any one of 1.1 to 1.5;
1.11 Ra가 벤질인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나;1.11 compound I, wherein R a is benzyl, or any one of 1.1 to 1.5;
1.12 X가 CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)이고 Rb가 H인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.11 중 어느 하나;1.12 compound I, wherein X is CH 2 -(C=O)—N(R a )(R b ) and R b is H, or any one of 1.1 to 1.11;
1.13 R1이 CH3인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나;1.13 compound I, wherein R 1 is CH 3 , or any one of 1.1 to 1.12;
1.14 R1이 CDH2, CD2H, 또는 CD3인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나;1.14 compound I, or any one of 1.1 to 1.12, wherein R 1 is CDH 2 , CD 2 H, or CD 3 ;
1.15 R1이 CD3인 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나;1.15 compound I, wherein R 1 is CD 3 , or any one of 1.1 to 1.12;
1.16 R2 내지 R9가 모두 H인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;1.16 any one of compounds 1.1 to 1.15, wherein R 2 to R 9 are all H;
1.17 R2 내지 R9 중 어느 하나가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;1.17 any one of compounds 1.1 to 1.15, wherein any one of R 2 to R 9 is D;
1.18 R2 내지 R9 중 어느 2개가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;1.18 any of compounds 1.1 to 1.15, wherein any two of R 2 to R 9 are D;
1.19 R2 내지 R9 중 어느 3개가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;1.19 any of compounds 1.1 to 1.15, wherein any 3 of R 2 to R 9 are D;
1.20 R2 내지 R9 중 어느 4개가 D인 화합물 1.1 내지 1.15 중 어느 하나;1.20 any of compounds 1.1 to 1.15, wherein any four of R 2 to R 9 are D;
1.21 R2 및 R3이 D인 화합물 1.1 내지 1.20 중 어느 하나;1.21 any of compounds 1.1 to 1.20, wherein R 2 and R 3 are D;
1.22 R5 내지 R6이 D인 화합물 1.1 내지 1.21 중 어느 하나;1.22 any one of compounds 1.1 to 1.21, wherein R 5 to R 6 is D;
1.23 R7 내지 R9 중 어느 하나, 2개 또는 3개가 D인 화합물 1.1 내지 1.22 중 어느 하나;1.23 any of compounds 1.1 to 1.22, wherein any, 2 or 3 of R 7 to R 9 are D;
1.24 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.23 중 어느 하나:1.24 compound I selected from the group consisting of: or any one of 1.1 to 1.23:
1.25 유리 형태(유리 염기 형태)로 존재하는 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나;1.25 compound I in free form (free base form), or any of 1.1 to 1.24;
1.26 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태(예를 들어, 히드로클로라이드)로 존재하는 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나;1.26 compound I, eg, in the form of a pharmaceutically acceptable salt (eg, hydrochloride), or any of 1.1 to 1.24;
1.27 고체 형태로 존재하는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나;1.27 compound I or any of 1.1 to 1.24 present in solid form;
1.28 실질적으로 순수한 부분 입체 이성질체 형태(즉, 실질적으로 다른 부분 입체 이성질체를 포함하지 않음)로 존재하는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나;1.28 Compound I or any of 1.1 to 1.27, which exists in substantially pure diastereomeric form (ie, substantially free of other diastereomers);
1.29 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 보다 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분 입체 이성질체 과량을 갖는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.28 중 어느 하나;1.29 compound I or any of 1.1 to 1.28 having a diastereomeric excess of greater than 70%, preferably greater than 80%, more preferably greater than 90% and most preferably greater than 95%;
1.30 구조의 표시된 위치 중 하나 이상에서 중수소의 혼입이 50% 초과(즉, 50 원자% 초과 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과인 화합물 I 또는 1.1 내지 1.28 중 어느 하나;1.30 the incorporation of deuterium at one or more of the indicated positions of the structure is greater than 50% (i.e. greater than 50 atomic % D), for example greater than 60%, or greater than 70%, or greater than 80%, or greater than 90% or 95 % greater than, or greater than 96%, or greater than 97%, or greater than 98%, or greater than 99% compound I or any of 1.1 to 1.28;
1.31 단리된 또는 정제된 형태로 존재하는 화합물 I 또는 1.1 내지 1.30 중 어느 하나.1.31 Compound I or any of 1.1 to 1.30 present in isolated or purified form.
제2 측면에서, 본 개시내용은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1.1 내지 1.3 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 2)을 제공한다. 본 개시내용은 하기를 포함하는 약학 조성물 2의 추가적인 예시적 실시양태를 제공한다:In a second aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition (pharmaceutical composition) comprising a compound of formula (I), e.g. compound 1 or any one of 1.1 to 1.3, e.g. admixed with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier 2) is provided. The present disclosure provides additional exemplary embodiments of Pharmaceutical Composition 2 comprising:
2.1 화학식 I의 화합물 및 그 이하가 고체 형태로 존재하는 약학 조성물 2;2.1 Pharmaceutical composition 2, wherein the compound of formula (I) and therein exist in solid form;
2.2 속방성 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1;2.2 Pharmaceutical Composition 2 or 2.1, which is an immediate release composition;
2.3 지연 방출형 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1;2.3 Pharmaceutical Composition 2 or 2.1 which is a delayed release composition;
2.4 서방형 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1;2.4 Pharmaceutical Composition 2 or 2.1, which is a sustained release composition;
2.5 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;2.5 Pharmaceutical Composition 2 or any of 2.1 to 2.4, which is an oral dosage form (eg, tablet or capsule);
2.6 설하, 협측, 및/또는 구강 용해성 정제인 약학 조성물 2.5;2.6 Pharmaceutical composition 2.5 which is a sublingual, buccal, and/or orally dissolving tablet;
2.7 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 위해 제제화된) 주사용 조성물인 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;2.7 Pharmaceutical Composition 2 or any of 2.1 to 2.4, which is an injectable composition (eg, formulated for intravenous, subcutaneous or intramuscular injection);
2.8 (예를 들어, 근육내 또는 피하 주사를 위한 지속성 주사제로 제제화된) 서방형 주사용 조성물(예를 들어, 데포 제제)인 약학 조성물 2.7;2.8 Pharmaceutical composition 2.7 which is a sustained release injectable composition (eg, a depot formulation) (eg formulated as a long-acting injection for intramuscular or subcutaneous injection);
2.9 경점막 조성물, 예를 들어, 협측, 설하, 비강내, 또는 폐 에어로졸 조성물인 약학 조성물 2, 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;2.9 A transmucosal composition, eg, Pharmaceutical Composition 2, which is a buccal, sublingual, intranasal, or pulmonary aerosol composition, or any of 2.1 to 2.4;
2.10 안과용 조성물, 예를 들어, 국소 또는 안구내 주사용 조성물인 약학 조성물 2, 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나;2.10 an ophthalmic composition, eg, pharmaceutical composition 2, which is a composition for topical or intraocular injection, or any of 2.1 to 2.4;
2.11 화학식 I의 화합물 및 그 이하가 중합체 매트릭스 내에 존재하는 약학 조성물 2, 또는 2.1 내지 2.10 중 어느 하나.2.11 Pharmaceutical composition 2, or any of 2.1 to 2.10, wherein the compound of formula (I) and therein are present in a polymer matrix.
약학 조성물 2 및 그 이하는 본 발명의 화합물이 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 포함된 모든 조성물을 포함한다. 각각의 요구는 다양하지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 범위 내에 있다. 통상적으로, 상기 화합물은 하루에 불면증 치료를 받는 포유동물의 체중 1 kg당 0.0025 내지 50 mg의 용량, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로 포유동물, 예를 들어 인간에게 경구 투여될 수 있다. 근육내 주사에 대하여, 용량은 일반적으로 경구 용량의 약 절반이다.Pharmaceutical Composition 2 and below include all compositions in which a compound of the present invention is included in an amount effective to achieve its intended purpose. While each need will vary, it is within the skill of the art to determine the optimal range of effective amounts of each ingredient. Typically, the compound will be administered orally to a mammal, e.g. a human, in a dose of 0.0025 to 50 mg/kg body weight of a mammal receiving treatment for insomnia per day, or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt of the compound. can For intramuscular injection, the dose is usually about half the oral dose.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10, 편리하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 정제로 일일 1회 이상 투여될 수 있다.A unit oral dose may contain from about 0.01 to about 50 mg, preferably from about 0.1 to about 10 mg of the compound. A unit dose may be administered one or more tablets per day, each containing from about 0.1 to about 10, conveniently from about 0.25 to 50 mg of the compound or salt thereof.
본 발명의 약학 조성물은 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 경피 또는 협측 경로에 의한 것일 수 있다. 대안으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여량은 투여받는 사람의 나이, 건강, 및 체중, 병행 치료의 종류(존재한다면), 치료 빈도, 및 원하는 효과의 특성에 따라 달라진다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any means that achieve the intended purpose. For example, administration may be by parenteral, sublingual, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdermal or buccal routes. Alternatively, or concurrently, administration may be by the oral route. The dosage will depend on the age, health, and weight of the recipient, the type of concomitant treatment (if any), the frequency of treatment, and the nature of the desired effect.
화합물 1 및 그 이하의 치료 혈장 수준은 약 5 ng/mL 내지 약 500 ng/mL 범위일 수 있다. 다른 효과적인 치료 범위는 약 50 ng/mL 내지 약 500 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 325 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 250 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 및 약 100 ng/mL 내지 약 250 ng/mL를 포함한다.Therapeutic plasma levels of Compound 1 and below may range from about 5 ng/mL to about 500 ng/mL. Other effective therapeutic ranges are from about 50 ng/mL to about 500 ng/mL, from about 50 ng/mL to about 400 ng/mL, from about 50 ng/mL to about 325 ng/mL, from about 50 ng/mL to about 250 ng /mL, from about 50 ng/mL to about 100 ng/mL, and from about 100 ng/mL to about 250 ng/mL.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 서방형 또는 지연 방출형 주사용 조성물, 예를 들어, 데포 제제이다.In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure is a sustained release or delayed release injectable composition, eg, a depot formulation.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 중합체 매트릭스 내의 화학식 1의 화합물 및 그 이하를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 중합체 매트릭스 내에 분산되거나 용해된다. 추가 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 데포 제제에 사용되는 표준 중합체, 예컨대 수산화지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체, 또는 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산, 히알루론산 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리 d,l-락티드, 폴리 글리콜라이드, PLGA 50:50, PLGA 65:35, PLGA 75:25, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 전술한 것의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세트알), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 및 알부민, 카제인, 및 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트와 같은 왁스 등을 포함하는 천연 중합체로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜라이드)를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula 1 and the like in a polymer matrix. In one embodiment, a compound of the present disclosure is dispersed or dissolved within a polymer matrix. In a further embodiment, the polymer matrix comprises standard polymers used in depot formulations, such as polyesters and derivatives of hydroxylated fatty acids, or polymers of alkyl alpha-cyanoacrylates, polyalkylene oxalates, polyortho esters, polycarbonates, polymers selected from polyortho-carbonates, polyamino acids, hyaluronic acid esters, and mixtures thereof. In a further embodiment, the polymer consists of polylactide, poly d,l-lactide, poly glycolide, PLGA 50:50, PLGA 65:35, PLGA 75:25, PLGA 85:15 and PLGA 90:10 polymers. selected from the group. In another embodiment, the polymer is poly(glycolic acid), poly-D,L-lactic acid, poly-L-lactic acid, copolymers of the foregoing, poly(aliphatic carboxylic acid), copolyoxalate, polycaprolactone, polydioxanone, poly(ortho carbonate), poly(acetal), poly(lactic acid-caprolactone), polyorthoester, poly(glycolic acid-caprolactone), polyanhydride, and albumin, casein, and glycerol mono- and natural polymers including waxes such as distearate and the like. In a preferred embodiment, the polymer matrix comprises poly(d,l-lactide-co-glycolide).
이러한 조성물은 최대 180일, 예를 들어, 약 14 내지 약 30 내지 약 180일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 (예를 들어, 데포 제제로) 제제화될 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 약 30, 약 60 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물을 분해하고 방출할 수 있다. 다른 예에서, 중합체 매트릭스는 약 120, 또는 약 180일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물을 분해하고 방출할 수 있다. Such compositions may be formulated (e.g., as a depot formulation) for controlled release and/or sustained release of a compound of the present disclosure over a period of up to 180 days, e.g., from about 14 to about 30 to about 180 days. can For example, the polymer matrix can degrade and release a compound of the present disclosure over a period of about 30, about 60, or about 90 days. In another example, the polymer matrix can degrade and release a compound of the present disclosure over a period of about 120, or about 180 days.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물, 예를 들어 본 개시내용의 데포 조성물은 주사 투여용으로 제제화된다.In another embodiment, a pharmaceutical composition of the present disclosure, eg, a depot composition of the present disclosure, is formulated for administration by injection.
제3 측면에서, 본 개시내용은 GABAA 수용체 조절제(예를 들어, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제)를 사용하여 개선할 수 있는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방 방법(방법 3)을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 화합물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:In a third aspect, the present disclosure provides a method (Method 3) for the treatment or prevention of a central nervous system disorder that can be ameliorated using a GABA A receptor modulator (eg, a positive allosteric modulator of the GABA A receptor) , the method comprises administering to a patient in need thereof a compound of formula I, for example compound 1 or any one of 1.1 to 1.31, or a pharmaceutical composition thereof, for example compound 2 or any one of 2.1 to 2.11. includes steps. In a further embodiment, the present disclosure provides:
3.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화합물 1 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는 방법 3;3.1 Method 3 comprising administering Compound 1 or any one of 1.1 to 1.31 in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form;
3.2 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는 방법 3;3.2 method 3 comprising administering pharmaceutical composition 2 or any one of 2.1 to 2.11;
3.3 중추신경계 장애는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제를 사용하여 치료할 수 있는 것인 방법 3 또는 방법 3.1 및 3.2 중 어느 하나;3.3 Method 3 or any of Methods 3.1 and 3.2, wherein the central nervous system disorder may be treated using a positive allosteric modulator of the GABA A receptor;
3.4 중추신경계 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 일주기성 리듬 장애, 위상 변화 장애(예를 들어, 시차증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 외상후 스트레스 장애, 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정서 장애, 기분저하증, 치료 저항성 우울증, 자살 생각 또는 자살 행동, 및 월경 전 불쾌 장애), 강박성 장애(예를 들어, 강박 장애), 조현병, 조현 정동 장애, 주의력 장애(예를 들어, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)), 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증, 또는 초기 뇌전증 지속상태, 확립된 뇌전증 지속상태, 불응성 뇌전증 지속상태, 초불응성 뇌전증 지속상태, 및 비경련성 뇌전증 지속상태, 예컨대 전신 뇌전증 지속상태 및 복합 부분 뇌전증 지속상태를 포함하는 뇌전증 지속상태), 공격성 장애(예를 들어, 급성 또는 만성 공격성), 초조 장애(예를 들어, 급성 또는 만성 초조), 기억 및/또는 인지 장애(예컨대 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 노쇠, 루이소체 치매, 혈관성 치매), 운동 장애(예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 진전(tremor)), 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애(예컨대 아스퍼거 증후군), 통증 장애(예를 들어, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증), 인격 장애(예를 들어, 반사회적 인격 장애, 우울성 인격 장애), 혈관 장애(예를 들어, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형), 섭식 장애(예를 들어, 폭식증, 거식증, 폭식 장애, 악액질), 외상성 뇌 손상, 물질 남용 장애, 물질 사용 장애, 물질 금단 증후군, 레트 증후군, 취약 X 증후군, 안젤만 증후군, 및 이명, 및 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 코마, 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 이상운동증, 근긴장이상증); 뿐만 아니라 효과적인 치료를 위해 진정 또는 마취가 필요한 임의의 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 3.3;3.4 CNS disorders include sleep disorders (e.g. insomnia), circadian rhythm disorders, phase change disorders (e.g. jet lag), anxiety (including general anxiety, social anxiety, and panic disorder), post-traumatic stress disorder , depression (e.g. refractory depression, major depressive disorder, bipolar depression, postpartum depression, seasonal affective disorder, dysthymia, treatment-resistant depression, suicidal thoughts or suicidal behavior, and premenstrual dysphoric disorder), obsessive compulsive disorder (e.g., obsessive-compulsive disorder), schizophrenia, schizoaffective disorder, attention disorders (e.g., attention deficit disorder (ADD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)), convulsive disorders (e.g., seizure disorders, epilepsy, or early Includes epilepsy persistence, established epilepsy persistence, refractory epilepsy persistence, ultra-refractory epilepsy persistence, and nonconvulsive epilepsy persistence, such as systemic epilepsy persistence and complex partial epilepsy persistence. epilepsy persistence), aggression disorders (e.g. acute or chronic aggression), agitation disorders (e.g. acute or chronic agitation), memory and/or cognitive impairments (e.g. neurodegenerative disorders, Alzheimer's disease, senility, Lewy body dementia, vascular dementia), movement disorders (eg Parkinson's disease, Huntington's disease, tremor), autism and autism spectrum disorders (eg Asperger's syndrome), pain disorders (eg neuropathic pain, acute pain, chronic pain) ), personality disorders (e.g., antisocial personality disorder, depressive personality disorder), vascular disorders (e.g., stroke, ischemia, vascular malformations), eating disorders (e.g., bulimia, anorexia, bulimia, cachexia) , traumatic brain injury, substance abuse disorder, substance use disorder, substance withdrawal syndrome, Rett syndrome, fragile X syndrome, Angelman syndrome, and tinnitus, and neurodegenerative diseases (e.g., Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, coma, dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, dyskinesia, dystonia); as well as method 3.3 selected from the group consisting of any disorder requiring sedation or anesthesia for effective treatment;
3.5 중추신경계 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 외상후 스트레스 장애, 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증), 및 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증 또는 뇌전증 지속상태)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 3.4;3.5 CNS disorders include sleep disorders (eg, insomnia), anxiety (including generalized anxiety, social anxiety, and panic disorder), post-traumatic stress disorder, depression (eg, refractory depression, major depressive disorder, bipolar depression, postpartum depression), and a convulsive disorder (eg, seizure disorder, epilepsy, or epileptic status);
3.6 중추신경계 장애가 수면 장애(예를 들어, 불면증), 불안(일반적 불안, 사회적 불안, 및 공황 장애를 포함함), 우울증(예를 들어 난치성 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 산후 우울증), 및 경련성 장애(예를 들어, 발작 장애, 뇌전증 또는 뇌전증 지속상태)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 3.5;3.6 CNS disorders include sleep disorders (e.g., insomnia), anxiety (including general anxiety, social anxiety, and panic disorder), depression (e.g., refractory depression, major depressive disorder, bipolar depression, postpartum depression), and a method 3.5 selected from the group consisting of convulsive disorders (eg, seizure disorders, epilepsy or epilepsy persistence);
3.7 화합물 또는 조성물이 경구 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;3.7 Method 3 or any of 3.1 to 3.6, wherein the compound or composition is administered orally;
3.8 투여되는 조성물이 고체 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 방법 3.7;3.8 Method 3.7, wherein the composition to be administered is a solid oral dosage form (eg, a tablet or capsule);
3.9 고체 경구 제형이 설하 또는 협측 구강 용해성 정제인 방법 3.7;3.9 Method 3.7 wherein the solid oral dosage form is a sublingual or buccal orally dissolving tablet;
3.10 화합물 또는 조성물이 예를 들어 에어로졸의 형태로 비강내 투여되거나 폐 흡입에 의해 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;3.10 Method 3 or any of 3.1 to 3.6, wherein the compound or composition is administered intranasally, for example in the form of an aerosol or by pulmonary inhalation;
3.11 화합물 또는 조성물이 예를 들어 국소 안약으로 안과학적으로 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;3.11 Method 3 or any of 3.1 to 3.6, wherein the compound or composition is administered ophthalmically, eg, as topical eye drops;
3.12 화합물 또는 조성물이 하루에 3회, 또는 하루에 2회, 또는 하루에 1회 투여되는 방법 3.7 내지 3.11 중 어느 하나;3.12 any one of methods 3.7 to 3.11, wherein the compound or composition is administered three times a day, or twice a day, or once a day;
3.13 화합물 또는 조성물이 주사, 예를 들어, 정맥내, 피하, 안구내, 복강내, 또는 근육내 주사에 의해 투여되는 방법 3 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나;3.13 Method 3 or any of 3.1 to 3.6, wherein the compound or composition is administered by injection, eg, intravenous, subcutaneous, intraocular, intraperitoneal, or intramuscular injection;
3.14 화합물 또는 조성물이 지속 작용성 주사용 조성물, 예를 들어, 데포 제제로 투여되는 방법 3.13;3.14 Methods in which a compound or composition is administered as a long-acting injectable composition, eg, a depot formulation; 3.13;
3.15 주사가 하루에 1회 또는 2일에 1회, 또는 3일 내지 7일에 1회, 또는 1주에 1회, 또는 1주 내지 4주에 1회, 또는 1달에 1회 투여되는 방법 3.13 또는 3.14.3.15 method in which the injection is administered once a day or once every 2 days, or once every 3 to 7 days, or once a week, or once every 1 to 4 weeks, or once a month 3.13 or 3.14.
본 개시내용의 GABAA 조절제를 사용하여 치료할 수 있는 다른 질환 및 장애는 US 2017/0240589에 개시된 것 및 기술된 것을 포함하며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.Other diseases and disorders that can be treated using the GABAA modulators of the present disclosure include those disclosed and described in US 2017/0240589, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
본원에 기술된 본 발명의 화합물은 일반적으로 GABA 기능을 조절하고 따라서 대상에서 CNS 관련 병태의 치료 및 예방을 위한 신경활성 스테로이드로 작용하도록 설계된다. 본원에 사용된 '조절'은 GABA 수용체 기능의 억제 또는 강화, 특히 GABAA 수용체 기능의 양성 알로스테릭 조절(강화)을 지칭한다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물 및 약학 조성물은 인간 및 인간이 아닌 포유동물을 포함하는 포유동물의 CNS 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로 사용된다. 따라서, 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 범위 내의 언급된 치료 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법을 위한 화합물, 및 이러한 방법에 유용한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 포함하고 이로 확장된다.The compounds of the invention described herein are generally designed to modulate GABA function and thus act as neuroactive steroids for the treatment and prevention of CNS related conditions in a subject. 'Modulation' as used herein refers to inhibition or enhancement of GABA receptor function, in particular positive allosteric modulation (enhancement) of GABA A receptor function. Accordingly, the compounds and pharmaceutical compositions provided herein are used as therapeutic agents for preventing and/or treating CNS conditions in mammals, including humans and non-human mammals. Accordingly, as noted above, the present invention encompasses and extends to the methods of treatment mentioned within the scope of the present invention, as well as compounds for such methods, and the use of such compounds for the manufacture of medicaments useful in such methods.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나를 제공하며, 상기 방법은 약 14일, 약 30 내지 약 180일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30, 약 60 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 지연 방출 및/또는 지속 방출하도록 제제화된 약학 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함한다. 지연 방출 및/또는 지속 방출은 요법, 특히 약물 요법을 준수하지 않거나 엄수하지 않는 것이 흔히 나타나는 약물 요법의 조기 중단을 피하는 데 특히 유용하다.In another embodiment, the present disclosure provides for any one of methods 3.1 to 3.15, said method over a period of about 14 days, about 30 to about 180 days, preferably about 30, about 60 or about 90 days. administering pharmaceutical composition 2 or any one of 2.1 to 2.11 formulated for delayed and/or sustained release of a compound of the present invention over a period of Delayed release and/or sustained release are particularly useful in avoiding premature discontinuation of therapy, particularly drug therapy, which is often marked by non-compliance or non-compliance with drug therapy.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 임의의 방법 3 또는 3.1 내지 3.15를 제공하며, 상기 방법은 일정 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 투여되는 본 개시내용의 데포 조성물인 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.In another embodiment, the present invention provides any method 3 or 3.1 to 3.15 above, wherein said method is a depot of the present disclosure administered for controlled and/or sustained release of a compound of the present invention over a period of time. and administering a pharmaceutical composition that is a composition.
제4 측면에서, 본 개시내용은 진정 또는 마취를 필요로 하는 환자에서 진정 또는 마취를 유도하는 방법(방법 4)을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제4 측면은 하기를 제공한다:In a fourth aspect, the present disclosure provides a method of inducing sedation or anesthesia in a patient in need thereof (Method 4), said method comprising a compound of formula I, e.g., compound 1 or 1.1 to 1.31, or a pharmaceutical composition thereof, eg, Composition 2 or any one of 2.1 to 2.11, to a patient in need thereof. In a further embodiment, the fourth aspect provides:
4.1 투여 용량이 투여 후 2시간 이내에, 예를 들어, 투여 후 1시간 이내에 환자에서 진정 및/또는 마취를 생성하는 데 효과적인 방법 4;4.1 Method 4 wherein the dose is effective to produce sedation and/or anesthesia in a patient within 2 hours after administration, eg, within 1 hour after administration;
4.2 투여 용량이 투여 후 45분 이내에, 예를 들어, 투여 후 30분 이내에, 또는 20분 이내에 또는 10분 이내에 환자에서 진정 및/또는 마취를 생성하는 데 효과적인 방법 4;4.2 Method 4 wherein the administered dose is effective to produce sedation and/or anesthesia in a patient within 45 minutes of administration, eg, within 30 minutes of administration, or within 20 minutes or within 10 minutes of administration;
4.3 투여 용량이 투여 후 5분 이내에, 예를 들어, 투여 후 3분 이내에, 또는 2분 이내에 또는 1분 이내에 환자에서 진정 및/또는 마취를 생성하는 데 효과적인 방법 4;4.3 Method 4 wherein the dose is effective to produce sedation and/or anesthesia in a patient within 5 minutes of administration, eg, within 3 minutes of administration, or within 2 minutes or within 1 minute of administration;
4.4 단회 용량에 의해 제공되는 진정 및/또는 마취의 지속시간이 1시간 내지 24시간, 예를 들어, 1시간 내지 12시간, 또는 1시간 내지 6시간, 또는 1시간 내지 4시간, 또는 1시간 내지 2시간인 방법 4 또는 4.1 내지 4.3 중 어느 하나;4.4 The duration of sedation and/or anesthesia provided by a single dose is from 1 hour to 24 hours, for example from 1 hour to 12 hours, or from 1 hour to 6 hours, or from 1 hour to 4 hours, or from 1 hour to Method 4 or any of 4.1 to 4.3, which is 2 hours;
4.5 화합물 또는 조성물이 경구 투여되는 방법 4 또는 4.1 내지 4.4 중 어느 하나;4.5 Method 4 or any of 4.1 to 4.4, wherein the compound or composition is administered orally;
4.6 투여되는 화합물이 고체 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)인 방법 4.5;4.6 Method 4.5, wherein the compound administered is a solid oral dosage form (eg, a tablet or capsule);
4.7 고체 경구 제형이 설하 또는 협측 구강 용해성 정제인 방법 4.6;4.7 Method 4.6 wherein the solid oral dosage form is a sublingual or buccal orally dissolving tablet;
4.8 화합물 또는 조성물이 예를 들어 에어로졸의 형태로 비강내 투여되거나 폐 흡입에 의해 투여되는 방법 4 또는 4.1 내지 4.4 중 어느 하나;4.8 Method 4 or any of methods 4.1 to 4.4, wherein the compound or composition is administered intranasally, for example in the form of an aerosol or by pulmonary inhalation;
4.9 화합물 또는 조성물이 주사, 예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사에 의해 투여되는 방법 4 또는 4.1 내지 4.4 중 어느 하나.4.9 Method 4 or any one of 4.1 to 4.4, wherein the compound or composition is administered by injection, eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, or intramuscular injection.
본 개시내용의 화합물, 본 개시내용의 약학 조성물 또는 본 개시내용의 데포 조성물은, 각각의 치료제가 단일요법으로 사용되는 경우보다 낮은 복용량으로 제2 치료제와 함께 사용되어, 종래의 단일요법에서 흔히 발생하는 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않으면서 조합된 치료제의 치료 활성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 항우울제, 항정신병제, 진정제/최면제(예를 들어, 벤조디아제핀), 항발작제, 물질 남용 치료제(예를 들어, 메타돈, 날록손), 및/또는 파킨슨병 또는 기분 장애를 치료하는 데 사용되는 치료제와 동시에(simultaneously), 순차적으로, 또는 동시에(contemporaneously) 투여될 수 있다. 다른 예에서, 본 개시내용의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태의 1종 이상의 제2 치료제와 함께 투여함으로써 부작용을 줄이거나 최소화할 수 있으며, 여기에서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제 모두의 복용량은 치료제/화합물이 단일요법으로 투여되는 경우에서보다 낮다.A compound of the present disclosure, a pharmaceutical composition of the present disclosure, or a depot composition of the present disclosure is used in combination with a second therapeutic agent at lower doses than when each therapeutic agent is used as monotherapy, as often occurs in conventional monotherapy. therapeutic activity of the combined therapeutic agent without causing undesirable side effects. Accordingly, the compounds of the present disclosure may be administered to one or more antidepressants, antipsychotics, sedatives/hypnotics (eg, benzodiazepines), antiseizure agents, substances abuse agents (eg, methadone, naloxone), and/or Parkinson's disease. or concurrently, sequentially, or concurrently with the therapeutic agent used to treat the mood disorder. In another example, side effects can be reduced or minimized by administering a compound of the present disclosure in combination with one or more second therapeutic agents in free or salt form, wherein (i) the second therapeutic agent(s) or (ii) The dosage of both the compound of the present disclosure and the second therapeutic agent is lower than when the therapeutic agent/compound is administered as monotherapy.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 1종 이상의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법 3, 또는 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나, 또는 방법 4 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나를 제공하며, 여기에서 1종 이상의 치료제는 GABA 활성을 조절하는(예를 들어, 활성을 향상시키고 GABA 전달을 촉진하는) 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 수용체 조절제(예를 들어, 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제, 세로토닌 재흡수 억제제 등), 멜라토닌 수용체 작용제, 이온 채널 조절제(예를 들어, 차단제), 세로토닌-2 수용체 길항제/재흡수 억제제(5-HT2 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제를 모두 갖는 화합물, 즉, SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 다른 신경활성 스테로이드, 프로게스테론 또는 프로게스테론 대사물, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제, 및 오피에이트 작용제 및/또는 부분 오피에이트 작용제(예컨대 뮤-, 카파- 또는 델타-오피에이트 수용체 작용제 또는 부분 작용제), 노시셉틴 작용제, 약물 대사 억제제, 및 항정신병제, 예를 들어, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 비정형 항정신병제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료제는 투여되는 본 개시내용의 화합물의 대사율을 감소시키는 역할을 하는 약물 대사 억제제, 예컨대 리덕타제 억제제, 옥시도리덕타제 억제제, 또는 시토크롬 옥시다제(CYP 효소) 억제제를 포함한다. 예를 들어, 이러한 치료제는 케톤 리덕타제 및 스테로이드 히드로게나제(예를 들어, 20α-히드록시스테로이드 히드로게나제 또는 20β-히드록시스테로이드 히드로게나제)의 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 리덕타제, 옥시도리덕타제 및 히드로게나제의 억제제 외에도, 이러한 약물 대사 억제제는 이러한 효소에 대한 경쟁 기질을 포함할 수도 있다.Accordingly, in some embodiments, the present disclosure provides method 3, or any one of methods 3.1 to 3.15, or any one of methods 4 or 4.1 to 4.9, further comprising administering to the patient one or more therapeutic agents wherein the one or more therapeutic agents is a compound that modulates GABA activity (eg, enhances activity and promotes GABA delivery), a GABA-B agonist, a 5-HT receptor modulator (eg, 5-HT 1A) agonists, 5-HT 2A antagonists, 5-HT 2A inverse agonists, serotonin reuptake inhibitors, etc.), melatonin receptor agonists, ion channel modulators (eg blockers), serotonin-2 receptor antagonists/reuptake inhibitors (5-HT 2 Compounds with both antagonism and inhibition of serotonin reuptake, i.e. SARI), orexin receptor antagonists, H3 agonists or antagonists, noradrenergic agonists or antagonists, galanin agonists, CRH antagonists, human growth hormone, growth hormone agonists, estrogen , estrogen agonists, other neuroactive steroids, progesterone or progesterone metabolites, neurokinin-1 drugs, antidepressants, and opiate agonists and/or partial opiate agonists (such as mu-, kappa- or delta-opiate receptor agonists or partial agonists), nociceptin agonists, drug metabolism inhibitors, and antipsychotics, eg, atypical antipsychotics in free form or in pharmaceutically acceptable salt form. In some embodiments, such therapeutic agents include drug metabolism inhibitors, such as reductase inhibitors, oxidoreductase inhibitors, or cytochrome oxidase (CYP enzyme) inhibitors, that serve to reduce the metabolic rate of the compound of the present disclosure being administered. . For example, such therapeutic agents may include inhibitors of ketone reductases and steroid hydrogenases (eg, 20α-hydroxysteroid hydrogenase or 20β-hydroxysteroid hydrogenase). In addition to these inhibitors of reductases, oxidoreductases and hydrogenases, these inhibitors of drug metabolism may also include competing substrates for these enzymes.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물과 상기 1종 이상의 제2 치료제의 조합은 상기 약학 조성물 또는 데포 조성물로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조합 조성물은 조합된 약물, 뿐만 아니라 약물의 2종 이상의 개별 조성물의 혼합물을 포함할 수 있으며, 각각의 조성물이 예를 들어 환자에게 공투여될 수 있다.In some embodiments, the combination of a compound of the present disclosure and said one or more second therapeutic agents may be administered to a patient in said pharmaceutical composition or depot composition. The combination composition may comprise a combined drug, as well as a mixture of two or more separate compositions of the drug, each composition being co-administered, for example, to a patient.
제5 측면에서, 본 개시내용은, 상기 개시된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 예를 들어, 방법 3, 또는 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나에서의, 또는 진정 또는 마취의 유도에서의, 예를 들어, 방법 4 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 방법 실시양태에서의, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나의 용도를 제공한다.In a fifth aspect, the present disclosure provides for the use of a medicament for the treatment or prophylaxis of one or more disorders disclosed above, e.g., in method 3, or in any of methods 3.1 to 3.15, or in sedation or anesthesia. In induction, for example, in method 4 or in any one of methods 4.1 to 4.9, or in any other method embodiment described herein, a compound of formula I, for example compound 1 or any one of 1 to 1.31 , or a pharmaceutical composition thereof, for example, Composition 2 or any one of 2.1 to 2.11.
제6 측면에서, 본 개시내용은, 상기 개시된 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방에서의, 예를 들어, 방법 3, 또는 방법 3.1 내지 3.15 중 어느 하나에서의, 또는 진정 또는 마취의 유도에서의, 예를 들어, 방법 4 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 방법 실시양태에서의, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 1 내지 1.31 중 어느 하나, 또는 이의 약학 조성물, 예를 들어, 조성물 2 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나의 용도를 제공한다.In a sixth aspect, the present disclosure provides, e.g., in the treatment or prevention of one or more disorders disclosed above, e.g., in method 3, or in any one of methods 3.1 to 3.15, or in induction of sedation or anesthesia, e.g. For example, in Method 4 or any one of 4.1 to 4.9, or any other method embodiment described herein, a compound of Formula I, eg, Compound 1 or any one of 1 to 1.31, or a pharmaceutical composition thereof , for example, Composition 2 or the use of any one of 2.1 to 2.11.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물로 치료된 동물 및/또는 인간에서 발생하는 것으로 밝혀진 대사를 구체적으로는 제한, 지연, 변경 및/또는 예방하는 화합물을 제공한다:Without wishing to be bound by theory, the present invention provides compounds that specifically limit, delay, alter and/or prevent metabolism found to occur in animals and/or humans treated with compounds of formula (A):
. .
일반 수소 원자(1H)와 비교하여 중수소(2H) 원자의 화학적 및 물리적 특성, 예를 들어, 원자 전하, 원자 부피, 극성, 원자가 등이 매우 유사하기 때문에, 수소가 중수소로 치환된 약물 화합물은 일반적으로 중수소화되지 않은 유사체와 유사한 생물학적 활성을 갖는 것으로 여겨지지만, 잠재적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는다. 특히 중요한 것은, 중수소 원자의 원자 질량은 프로튬 원자의 거의 두 배이지만, 공간 부피 및 전하 분포는 유사하며, 공간 부피 및 전하 분포 요인은 생물학적 분자에 결합하는 데 중요하다는 것이다. 개선된 약동학적 특성은 H-D 결합에 비해 C-D 결합의 훨씬 더 큰 결합 강도, 및 결과적으로, 효소(대사) 반응 동안의 D/H 분리에 대한 높은 에너지 배리어(동적 동위원소 효과)에서 비롯된다. 이러한 치환이 약리학적 활성의 너무 심각한 손실 없이 약동학적 특성의 개선을 야기하는 정도는 다양하다. 따라서, 일부 상황에서는, 형성된 중수소화 화합물은 약동학적 안정성의 약간의 증가만을 생성하는 반면, 다른 상황에서는, 형성된 중수소화 화합물은 대사 안정성을 매우 개선할 수 있다. 또한, 동시적 중수소 치환의 효과를 확실하게 예측하는 것은 어려울 수 있다. 이는 대사 안정성의 추가적인(상승적인) 개선을 유도할 수 있거나 유도하지 않을 수 있다.Drug compounds in which hydrogen is substituted with deuterium because the chemical and physical properties of deuterium ( 2 H) atoms, such as atomic charge, atomic volume, polarity, valency, etc., are very similar compared to normal hydrogen atom ( 1 H). are generally considered to have similar biological activity to their undeuterated analogues, but with potentially improved pharmacokinetic properties. Of particular importance, the atomic mass of deuterium atoms is nearly twice that of protium atoms, but the spatial volume and charge distribution are similar, and the spatial volume and charge distribution factors are important for binding to biological molecules. The improved pharmacokinetic properties result from the much greater binding strength of the CD bond compared to the HD bond and, consequently, a high energy barrier to D/H dissociation (dynamic isotope effect) during enzymatic (metabolic) reactions. The extent to which such substitutions result in improvement of pharmacokinetic properties without too severe loss of pharmacological activity varies. Thus, in some circumstances, the formed deuterated compound produces only a slight increase in pharmacokinetic stability, while in other circumstances, the formed deuterated compound can greatly improve metabolic stability. Also, it can be difficult to predict with certainty the effect of simultaneous deuterium substitution. This may or may not lead to a further (synergistic) improvement in metabolic stability.
여러 중수소화 약학 화합물이 현재까지 제안되었고 연구되었지만, 하나의 중수소화 약학 화합물, 듀테트라베나진(Teva Pharmaceuticals, 2017년 4월)만이 미국 식품의약국에 의해 승인되었으며, 이는 헌팅턴병 약물인 테트라베나진의 중수소화 버전이고, 이는 중수소화되지 않은 대응 화합물보다 치료적으로 유용한 긴 반감기를 갖는다.Although several deuterated pharmaceutical compounds have been proposed and studied to date, only one deuterated pharmaceutical compound, deuterabenazine (Teva Pharmaceuticals, April 2017) has been approved by the U.S. Food and Drug Administration, which It is the deuterated version, which has a longer half-life that is therapeutically useful than its undeuterated counterpart.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 화합물의 구조의 특정 선택된 위치에 중수소 원자를 포함하는 화합물을 제공한다. 이러한 특정 중수소화는, 본 발명자들에 의해 이러한 화합물에 영향을 미칠 것으로 밝혀진 효소 경로와의 관계로 인해, 상기 화합물의 대사 분해 및 제거에 영향을 미칠 것으로 예상된다. 따라서 이러한 신규한 화합물은 화학식 A의 화합물과 실질적으로 동일한 약리 활성을 나타내지만, 예상지 못하게 개선된 대사 안정성 및 약동학적 특성을 나타낼 것으로 예상된다.In some embodiments, the present disclosure provides compounds comprising a deuterium atom at a particular selected position in the structure of the compound of Formula (A). This particular deuteration is expected to affect the metabolic degradation and clearance of these compounds, due to their relationship to the enzymatic pathways that have been found to affect these compounds by the inventors. Accordingly, this novel compound is expected to exhibit substantially the same pharmacological activity as the compound of formula (A), but to exhibit unexpectedly improved metabolic stability and pharmacokinetic properties.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은, 화합물 내에 위치한 생물학적 불안정기를 가져서 자연 대사 활성이 상기 불안정기를 제거하여 생체 내에서 화학식 A의 화합물을 형성하는, 화학식 A의 화합물의 유사체인 화합물을 제공한다. 이와 같이, 본 개시내용의 일부 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 일부 화합물을 투여하는 것은 상기 환자의 조직에 화학식 A의 화합물의 즉각적인 방출 및 지연 방출 모두를 유도한다. 본 개시내용의 이러한 화합물은 그 자체로는 상당한 약리 활성을 갖지 않지만, 화학식 A의 약리학적 활성 화합물의 저장소 역할을 할 것으로 예상된다. 이러한 방식으로, 본 개시내용의 화합물은 지속 작용성 주사용(LAI) 약학 조성물 또는 "데포" 약학 조성물로 제제화하는 데 특히 적합하다. 이론에 얽매이지 않고, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 주사된 "데포"는 신체 조직에 상기 화합물을 서서히 방출하며, 이 조직에서 상기 화합물은 서서히 대사되어 화학식 A의 화합물을 생성한다. 적절한 성분을 선택하여 본 개시내용의 화합물의 용해 및 방출 속도를 조절함으로써 이러한 데포 제제를 추가로 조절할 수 있다.In another embodiment, the present disclosure provides a compound that is an analog of a compound of formula (A), having a biologically labile group located within the compound, wherein the natural metabolic activity removes the labile group to form the compound of formula (A) in vivo. As such, administering some compound of the present disclosure to a patient in need thereof results in both immediate and delayed release of the compound of formula (A) to the patient's tissue. Although these compounds of the present disclosure do not have significant pharmacological activity by themselves, they are expected to serve as depots for pharmacologically active compounds of formula (A). In this manner, the compounds of the present disclosure are particularly suitable for formulating into long acting injectable (LAI) pharmaceutical compositions or "depot" pharmaceutical compositions. Without wishing to be bound by theory, an injected “depot” comprising a compound of the present disclosure slowly releases the compound into a body tissue, where the compound is slowly metabolized to produce a compound of Formula (A). Such depot formulations can be further controlled by selecting appropriate ingredients to control the rate of dissolution and release of the compounds of the present disclosure.
본원에 사용되는 "알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 예를 들어 길이가 1개 내지 21개의 탄소 원자인 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티이며; 달리 명시되지 않는 한, 임의의 이러한 알킬은 선형 또는 분지형(예를 들어, n-부틸 또는 tert-부틸), 바람직하게는 선형일 수 있다. 예를 들어, "C1-21 알킬"은 1개 내지 21개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 한 실시양태에서, 알킬은 임의로 하나 이상의 히드록시기 또는 C1-22 알콕시기(예를 들어, 에톡시)와 치환된다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 21개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 직쇄이고 임의로 포화 또는 불포화되며, 예를 들어 일부 실시양태에서 R1은 1개 내지 21개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 15개의 탄소 원자, 16개 내지 21개의 탄소 원자를 포함하는 알킬쇄이므로, 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 절단되는 경우, R1이 부착된 -C(O)-와 함께 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성한다.As used herein, unless otherwise indicated, "alkyl" is a saturated or unsaturated hydrocarbon moiety, eg, from 1 to 21 carbon atoms in length; Unless otherwise specified, any such alkyl may be linear or branched (eg, n-butyl or tert-butyl), preferably linear. For example, “C 1-21 alkyl” refers to alkyl having from 1 to 21 carbon atoms. In one embodiment, alkyl is optionally substituted with one or more hydroxy groups or C 1-22 alkoxy groups (eg, ethoxy). In other embodiments, alkyl comprises 1 to 21 carbon atoms, preferably straight chain and optionally saturated or unsaturated, for example in some embodiments R 1 is 1 to 21 carbon atoms, preferably Since it is an alkyl chain comprising from 6 to 15 carbon atoms and from 16 to 21 carbon atoms, for example, when cleaved in a compound of formula (I), R 1 together with -C(O)- to which it is attached is natural or Form residues of unnatural, saturated or unsaturated fatty acids.
"D" 또는 "중수소"라는 용어는 수소 원자의 2H 동위원소를 지칭한다. 수소의 두 가지 안정한 동위원소의 자연 존재비는 프로튬(1H) 약 99.98%, 및 중수소(2H) 0.02%이다. 따라서, 평균적으로, 일반적인 시약을 사용하여 합성되는 분자의 임의의 수소 원자는 모든 수소 원자 위치에서 약 0.02%의 중수소를 갖는다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같이 C-D 결합 또는 "D" 원자를 갖는 화학 구조를 언급할 때, 당업자는 이것이 분자의 상기 위치에서 중수소의 0.02%의 자연 존재비보다 중수소가 풍부함을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 분자에서 표지 "D"는 예를 들어 0.1% 이상의 중수소, 또는 1% 이상의 중수소, 또는 10% 이상의 중수소를 나타낸다. 바람직하게는, 본 개시내용에 따른 임의의 화합물은 화합물의 구조의 각각의 특정 "D" 원자 위치에서 중수소의 혼입이 50% 초과(즉, 50 원자% 초과 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과이다.The term “D” or “deuterium” refers to the 2 H isotope of a hydrogen atom. The natural abundance of the two stable isotopes of hydrogen is about 99.98% protium ( 1 H), and 0.02% deuterium ( 2 H). Thus, on average, any hydrogen atom in a molecule synthesized using common reagents has about 0.02% deuterium at all hydrogen atom positions. Thus, when referring to a chemical structure having a CD bond or "D" atom as described herein, one of ordinary skill in the art will understand that this means an abundance of deuterium rather than its natural abundance of 0.02% of deuterium at that position in the molecule. Thus, the label "D" in a molecule represents, for example, at least 0.1% deuterium, or at least 1% deuterium, or at least 10% deuterium. Preferably, any compound according to the present disclosure has greater than 50% (i.e. greater than 50 atomic% D) of incorporation of deuterium at each particular "D" atomic position of the structure of the compound, for example greater than 60% , or greater than 70%, or greater than 80%, or greater than 90% or greater than 95%, or greater than 96%, or greater than 97%, or greater than 98%, or greater than 99%.
"약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체"라는 용어는 약학 조제물에 유용하고, 알러지성, 발열성 또는 병원성 물질을 포함하지 않고, 잠재적으로 질병을 유발하거나 촉진하는 것으로 알려진 물질을 포함하지 않는 희석제 및 담체를 의미하고자 하는 것이다. 따라서 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 체액, 예를 들어 혈액, 소변, 척수액, 타액 등, 뿐만 아니라 이들의 구성 성분, 예컨대 혈액 세포 및 순환 단백질을 배제한다. 적절한 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체는 약학 조제물에 대한 임의의 몇 가지 잘 알려진 논문, 예를 들어 문헌 [Anderson, Philip O.]; [Knoben, James E.]; [Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; [Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; [Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; [Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 및 [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]에서 찾을 수 있으며, 모든 상기 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.The term "pharmaceutically acceptable diluent or carrier" refers to diluents useful in pharmaceutical formulations, free of allergenic, pyrogenic or pathogenic substances, and free of substances known to potentially cause or promote disease; and It is meant to mean a carrier. Thus, a pharmaceutically acceptable diluent or carrier excludes bodily fluids such as blood, urine, spinal fluid, saliva, etc., as well as their constituents such as blood cells and circulating proteins. Suitable pharmaceutically acceptable diluents and carriers can be found in any of several well-known articles on pharmaceutical formulations, for example, Anderson, Philip O.; [Knoben, James E.]; [Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; [Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; [Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037 ybg]; [Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; and Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999), all of which are incorporated herein by reference in their entirety.
화합물에 대한 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리된 형태 및 정제된 형태"라는 용어는 합성 공정(예를 들어, 반응 혼합물), 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리된 형태 및 정제된 형태"라는 용어는 본원에 기술되었거나 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 기법으로 특성화될 수 있는 충분한 순도로, 정제 공정 또는 본원에 기술되었거나 당업자에게 잘 알려진 공정(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화, LC-MS 및 LS-MS/MS 기법 등)에서 얻어진 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.The terms "purified", "purified form" or "isolated and purified form" for a compound refer to the compound after it has been isolated from a synthetic process (eg, a reaction mixture), or a natural source or a combination thereof. refers to the physical state of Accordingly, the terms "purified", "purified form" or "isolated and purified form" for a compound are those described herein or of sufficient purity to be characterized by standard analytical techniques well known to those skilled in the art, in a purification process. or the physical state of the compound after being obtained in a process described herein or well known to those skilled in the art (eg, chromatography, recrystallization, LC-MS and LS-MS/MS techniques, etc.).
달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.31은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어, 산 부가 염 형태로 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산 등과의 산 부가 염.Unless otherwise specified, a compound of the present disclosure, eg, Compound I or 1.1 to 1.31, may exist in free form or in salt form, eg, in acid addition salt form. Acid addition salts of compounds of the present invention that are sufficiently basic, for example acid addition salts with inorganic or organic acids, for example hydrochloric acid and the like.
본 개시내용의 화합물은 제약으로 사용하고자 하는 거이며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 제약 용도에 적합하지 않은 염은 예를 들어 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 유용할 수 있으며, 따라서 또한 본 개시내용의 화합물의 범위 내에 포함된다.The compounds of the present disclosure are intended for pharmaceutical use, and therefore pharmaceutically acceptable salts are preferred. Salts that are not suitable for pharmaceutical use may be useful, for example, in the isolation or purification of the free compounds of the present invention and are therefore also included within the scope of the compounds of the present disclosure.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 개별 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태, 또는 각각의 형태의 혼합물, 예를 들어, 라세미/부분 입체 이성질체 혼합물로 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배치에 있는 임의의 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 광학 활성 이성질체 뿐만 아니라 이의 혼합물(예를 들어, 라세미/부분 입체 이성질체 혼합물) 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물일 수 있거나, 주로, 예를 들어, 순수한, 또는 실질적으로 순수한, 이성질체 형태, 예를 들어, 70% 초과의 거울상 이성질체/부분 입체 이성질체 과량("ee"), 바람직하게는 80% 초과의 ee, 보다 바람직하게는 90% 초과의 ee, 가장 바람직하게는 95% 초과의 ee일 수 있다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 알려진 표준 기법(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 분취 TLC, 분취 HPLC, 모사 이동층 등)으로 달성될 수 있다.The compounds of the present disclosure may contain one or more chiral carbon atoms. The compounds thus exist in individual isomeric forms, eg enantiomeric or diastereomeric forms, or as mixtures of the respective forms, eg racemic/diastereomeric mixtures. Any isomer may exist in which the asymmetric center is in the ( R )-, ( S )-, or ( R,S)-configuration. It is to be understood that the present invention encompasses both the individual optically active isomers as well as mixtures thereof (eg racemic/diastereomeric mixtures). Thus, a compound of the present invention may be a racemic mixture or may be predominantly, e.g., pure, or substantially pure, isomeric form, e.g., greater than 70% enantiomeric/diasteric excess ("ee") , preferably greater than 80% ee, more preferably greater than 90% ee, most preferably greater than 95% ee. Purification of the isomers and separation of the isomer mixture may be accomplished by standard techniques known in the art (eg, column chromatography, preparative TLC, preparative HPLC, simulated moving bed, etc.).
이중 결합 또는 고리에 대한 치환기의 본래의 기하 이성질체는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있으며, 두 가지 이성질체 형태 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.Native geometric isomers of substituents on double bonds or rings may exist in cis ( Z ) or trans ( E ) forms, both isomeric forms are included within the scope of the present invention.
본 개시내용의 화합물은 또한 이의 안정적인 동위원소 및 불안정한 동위원소를 포함하고자 한다. 안정한 동위원소는 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종에 비해 하나의 추가 중성자를 포함하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성이 유지되고, 이러한 화합물이 또한 비동위원소 유사체의 약동학을 측정하는 데 유용할 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정 위치의 수소 원자는 중수소(비방사성인 안정한 동위원소)로 치환될 수 있다. 알려진 안정한 동위원소의 예는 중수소, 13C, 15N, 18O를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대안으로, 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종에 비해 추가 중성자를 포함하는 방사성 동위원소인 불안정한 동위원소, 예를 들어, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F는 상응하는 풍부한 종인 I, C 및 F를 대체할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위원소의 다른 예는 11C 동위원소이다. 이러한 방사성 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사성 영상화 및/또는 약동학 연구에 유용하다.Compounds of the present disclosure are also intended to include stable and labile isotopes thereof. Stable isotopes are non-radioactive isotopes that contain one additional neutron compared to an abundant nuclide of the same species (ie, element). It is expected that the activity of compounds containing such isotopes is maintained, and such compounds will also be useful for determining the pharmacokinetics of non-isotopic analogs. For example, a hydrogen atom at a particular position in the compounds of the present disclosure may be substituted with deuterium (a stable isotope that is non-radioactive). Examples of known stable isotopes include, but are not limited to, deuterium, 13 C, 15 N, 18 O. Alternatively, labile isotopes, e.g., 123 I, 131 I, 125 I, 11 C, 18 F, which are radioactive isotopes containing an additional neutron compared to an abundant nuclide of the same species (i.e., element), have the corresponding abundance Species I, C and F may be substituted. Another example of a useful isotope of the compounds of the present invention is the 11 C isotope. Such radioisotopes are useful for radioimaging and/or pharmacokinetic studies of the compounds of the present invention.
따라서, 화학식 I의 화합물의 범위에 의해 구체적으로 제공된 중수소화 외에도, 본 개시내용은 하나 이상의 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자가 안정한 동위원소 변형체 또는 불안정한 동위원소 변형체(예를 들어, 11C, 13C, 15N, 18O)로 치환되고, 하나 이상의 수소 원자가 트리튬(3H)으로 치환된 화학식 I에 따른 화합물을 추가로 구상한다. 이러한 화합물은 예를 들어 (예를 들어, 핵 자기 공명 또는 질량 스펙트럼 분석에 의한) 구조 측정, 및 대사 및 배설 경로를 밝히고 잠재적 약물 후보의 정리를 평가하기 위한 방사선영상화 연구의 목적에 유용하다.Thus, in addition to the deuteration provided specifically by the scope of the compounds of formula (I), the present disclosure provides for isotopic variants in which one or more carbon atoms, nitrogen atoms or oxygen atoms are stable or isotopic variants that are unstable (e.g., 11 C, 13 C , 15 N, 18 O), and wherein at least one hydrogen atom is replaced with tritium ( 3 H), further envisioned compounds according to formula (I). Such compounds are useful, for example, for structural measurements (eg, by nuclear magnetic resonance or mass spectral analysis), and for the purposes of radioimaging studies to elucidate metabolic and excretion pathways and to evaluate the clearance of potential drug candidates.
본 발명의 조성물(예를 들어, 본 발명의 데포 조성물)의 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체 또는 다른 제제, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리-베타-히드록시부티르산, 엡실론-카프로락톤 개환 중합체, 락트산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체(예를 들어 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예를 들어 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에테르, 폴리카보네이트(예를 들어 폴리에틸렌 카보네이트 또는 폴리에틸렌-프로필렌 카보네이트), 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산(예를 들어 폴리-감마-L-알라닌, 폴리-감마-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-y-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등을 포함할 수 있으며, 이러한 중합체 중 1종 이상을 사용할 수 있다.Polymers useful in the polymer matrix of the compositions of the present invention (eg, the depot compositions of the present invention) include polyesters of hydroxy fatty acids and derivatives thereof or other agents such as polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid, poly -beta-hydroxybutyric acid, epsilon-caprolactone ring-opened polymer, lactic acid-glycolic acid copolymer, 2-hydroxybutyric acid-glycolic acid copolymer, polylactic acid-polyethylene glycol copolymer or polyglycolic acid-polyethylene glycol copolymer, alkyl polymers of alpha-cyanoacrylates (such as poly(butyl 2-cyanoacrylate)), polyalkylene oxalates (such as polytrimethylene oxalate or polytetramethylene oxalate), polyortho ethers, polycarbonate (e.g. polyethylene carbonate or polyethylene-propylene carbonate), polyortho-carbonate, polyamino acids (e.g. poly-gamma-L-alanine, poly-gamma-benzyl-L-glutamic acid or poly-y-methyl- L-glutamic acid), hyaluronic acid ester, and the like, and at least one of these polymers may be used.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 생체적합성 및 생분해성 중합체 물질이다. "생체적합성"이라는 용어는 독성이 없고, 발암성이 없고, 신체 조직에서 염증을 유의하게 유도하지 않는 중합체 물질로 정의된다. 매트릭스 물질은 생분해성이어야 하며, 중합체 물질은 신체 프로세스에 의해 신체에서 용이하게 처리될 수 있는 생성물로 분해되어야 하고, 신체에 축적되지 않아야 한다. 중합체 매트릭스가 신체와 생체적합성이라는 점에서, 생분해의 생성물은 또한 신체와 생체적합성이어야 한다.In a preferred embodiment, the polymer matrix of the present invention is a biocompatible and biodegradable polymer material. The term “biocompatible” is defined as a polymeric material that is non-toxic, non-carcinogenic and does not significantly induce inflammation in body tissues. The matrix material must be biodegradable and the polymeric material must be broken down by bodily processes into products that can be readily processed by the body and must not accumulate in the body. In that the polymer matrix is biocompatible with the body, the product of biodegradation must also be biocompatible with the body.
"질환", "장애", 및 "병태"라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며 이들을 구별하여 해석하고자 하지 않는다.The terms "disease", "disorder", and "condition" are used interchangeably and are not intended to be interpreted as distinct.
"치료적 유효량"은, 질환 또는 장애를 앓는 대상에게 투여되는 경우, 치료를 위해 의도된 기간에 걸쳐 질환 또는 장애의 감소, 차도, 또는 경감을 유발하는 데 효과적인, (예를 들어 약학 데포에 포함된) 본 발명의 화합물의 임의의 양이다. A "therapeutically effective amount", when administered to a subject suffering from a disease or disorder, is effective (e.g., included in a pharmaceutical depot) to cause reduction, remission, or alleviation of the disease or disorder over the period of time intended for treatment. ) in any amount of a compound of the present invention.
본 발명을 실시하는 데 이용되는 복용량은 물론 예를 들어 치료되는 특정 질환 또는 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 원하는 요법에 따라 달라진다. 달리 지시되지 않는 한, 투여를 위한 본 발명의 화합물의 양은 (유리 염기 형태 또는 염 형태로 투여되는지에 관계없이) 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물의 양을 지칭하거나 이를 기준으로 한다(즉, 양의 계산은 유리 염기 양을 기준으로 한다).The dosage employed to practice the present invention will, of course, depend upon, for example, the particular disease or condition being treated, the particular compound of the present invention employed, the mode of administration, and the therapy desired. Unless otherwise indicated, an amount of a compound of the invention for administration refers to or is based on (i.e., an amount of) a compound of the invention in free base form (whether administered in free base form or salt form). is based on the amount of free base).
본 발명의 화합물은 경구, 설하, 비경구(정맥내, 근육내, 비강내 또는 피하) 또는 경피를 포함하는 임의의 만족스러운 경로로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 데포 제제 중의 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구, 예를 들어, 주사에 의해 투여된다.The compounds of the present invention may be administered by any satisfactory route, including oral, sublingual, parenteral (intravenous, intramuscular, intranasal or subcutaneous) or transdermal, but is preferably administered orally. In certain embodiments, a compound of the invention, eg in a depot formulation, is preferably administered parenterally, eg, by injection.
본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 유리 염기 형태와 화학양론적 양의 적절한 산을 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of the present disclosure can be synthesized from the parent compound comprising a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In general, such salts can be prepared by reacting the free base form of such a compound with a stoichiometric amount of the appropriate acid in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two; In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제(그 예는 참기름을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 생약 분야에 알려진 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions comprising a compound of the present disclosure can be prepared using conventional diluents or excipients, examples of which include, but are not limited to, sesame oil, and techniques known in the herbal medicine art. Accordingly, oral dosage forms may include tablets, capsules, solutions, suspensions, and the like.
화학식 A의 화합물의 중간체를 포함하는 화학식 A의 화합물의 합성법은 미국 공보 제2004/0034002호 및 제2009/0131383호에 개시되었으며, 상기 공보의 내용은 그 전체가 참조로 포함되어 있다.Methods for synthesizing compounds of formula (A), including intermediates of compounds of formula (A), have been disclosed in US Publication Nos. 2004/0034002 and 2009/0131383, the contents of which are incorporated by reference in their entirety.
본 개시내용의 다른 화합물의 필수 코어는 상기 공보에 개시되어 있고 당업자에게 알려진 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 중수소화 화합물은, 상업적으로 이용 가능한 중수소화 시약이 이용 가능한 경우, 일반적으로 비중수소화 시약을 이러한 중수소화 시약으로 대체함으로써 유사한 수단에 의해 제조될 수 있다.The essential cores of other compounds of the present disclosure can be prepared by analogous procedures disclosed in the above publications and known to those skilled in the art. Certain deuterated compounds of the present disclosure can be prepared by analogous means, where commercially available deuterated reagents are available, generally by replacing deuterated reagents with such deuterated reagents.
본 발명의 화합물의 부분 입체 이성질체의 단리 또는 정제는 당업계에 알려진 통상적인 방법, 예를 들어, 컬럼 정제, 분취 박막 크로마토그래피, 분취 HPLC, 결정화, 분쇄, 모사 이동층 등에 의해 달성될 수 있다.Isolation or purification of diastereomers of the compounds of the present invention can be accomplished by conventional methods known in the art, for example, column purification, preparative thin layer chromatography, preparative HPLC, crystallization, trituration, simulated moving bed, and the like.
제조된 화합물의 부분 입체 이성질체는, 예를 들어, 실온에서 5 μ, 30×250 mm, 및 10% 에탄올/90% 헥산/0.1% 디메틸에틸아민으로 용리된 CHIRALPAK® AY-H를 사용하는 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 피크를 230 nm에서 검출하여 98 내지 99.9% ee의 부분 입체 이성질체를 생성할 수 있다.Diastereomers of the prepared compounds can be determined by, for example, HPLC using CHIRALPAK® AY-H eluted with 5 μ, 30×250 mm, and 10% ethanol/90% hexanes/0.1% dimethylethylamine at room temperature. can be separated by The peak can be detected at 230 nm to yield diastereomers of 98 to 99.9% ee.
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온은 문헌 [Hogenkamp, et al., "Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor," J Med. Chem. 40:61-72 (1997)]에 기술된 바와 같이 (3R)-스피로[옥시란-2α,5α-프레그난]-20-온 및 나트륨 메톡시드로 제조될 수 있다. 21-치환 스테로이드는 MeOH 중 Br2와 촉매 HBr을 사용하여 20-케토스테로이드로부터 합성된 상응하는 21-브로모 스테로이드로 제조될 수 있다. 유용한 합성 방법론의 다른 출처는 문헌 [Botella et al., J. Med Chem., 48: 3500-3511 (2015)]; [Botella et al., J. Med Chem., 60: 7810-7819 (2017)]; [Wong et al., Steroids 71: 77-82 (2006)]; [Botella et al., WO 2016/061527]; [Hogenkamp, Derek L., WO 2000/66614]; [Goliber et al., US 2006/0074059]; [Chang et al., WO 2005/105822]; 및 [Woodward, Richard M., WO 2006/131392]를 포함하며, 각 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. 일반적으로 말하면, 본 개시내용의 화합물은 널리 알려진 화합물인 3α-히드록시-5α-프레그난-2-온, 및 이의 부분 입체 이성질체에서 시작하여 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one is described in Hogenkamp, et al., “Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABA A Receptor," J Med. Chem. 40:61-72 (1997), (3R)-spiro[oxirane-2α,5α-pregnan]-20-one and sodium methoxide. 21-substituted steroids can be prepared from the corresponding 21-bromo steroids synthesized from 20-ketosteroids using Br 2 in MeOH and catalyst HBr. Other sources of useful synthetic methodologies include Botella et al., J. Med Chem. , 48: 3500-3511 (2015)]; [Botella et al., J. Med Chem. , 60: 7810-7819 (2017)]; [Wong et al., Steroids 71: 77-82 (2006)]; [Botella et al., WO 2016/061527]; [Hogenkamp, Derek L., WO 2000/66614]; [Goliber et al., US 2006/0074059]; [Chang et al., WO 2005/105822]; and Woodward, Richard M., WO 2006/131392, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entirety. Generally speaking, compounds of the present disclosure can be prepared according to methods known in the art, starting with the well-known compound 3α-hydroxy-5α-pregnan-2-one, and its diastereomers.
예를 들어, 이러한 화합물은 Wong et al.의 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:For example, such compounds can be prepared according to the following scheme of Wong et al.
실시예 1: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(화학식 A의 화합물)의 합성Example 1: Synthesis of 3α-hydroxy-21-(1′-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one (compound of formula A)
단계 1: 21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온.Step 1: 21-Bromo-3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one.
실온에서 교반한 900 mL의 메탄올 중 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(30.0 g, 82.9 mmol) 용액에 48% HBr 수용액을 세 방울 첨가한다. 이어서 200 mL의 메탄올 용액으로 브롬(13.9 g, 87.1 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하며 이 때 반응을 빛으로부터 차단한다. TLC(1% 아세톤/염화메틸렌)가 출발 물질의 부재 및 덜 극성인 생성물의 형성을 나타낸 후, 반응물을 대략 300 mL로 농축한다. 이어서 CH2Cl2(400 mL)를 첨가하고 200 mL의 물이 들어있는 분별 깔때기에 반응물을 붓는다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3×100 mL)로 추출한다. 유기상을 합하고, 200 mL의 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 옅은 황색 폼으로 브롬화물을 얻는다. 추가 정제는 필요하지 않다.To a stirred solution of 3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one (30.0 g, 82.9 mmol) in 900 mL of methanol at room temperature, add three drops of 48% aqueous HBr solution. Then, bromine (13.9 g, 87.1 mmol) was added dropwise to 200 mL of methanol solution over 2 hours, at which time the reaction was blocked from light. After TLC (1% acetone/methylene chloride) shows the absence of starting material and the formation of a less polar product, the reaction is concentrated to approximately 300 mL. Then CH 2 Cl 2 (400 mL) is added and the reaction is poured into a separatory funnel containing 200 mL of water. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 (3×100 mL). The organic phases are combined, washed with 200 mL of saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure to give the bromide as a pale yellow foam. No further purification is required.
단계 2: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온Step 2: 3α-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one
800 mL의 CH3CN 중 상기 제조된 브롬화물(36.7 g, 82.9 mmol)의 현탁액에 이미다졸(28.2 g, 415 mmol)을 첨가하고 반응물을 아르곤 하에서 가열 환류한다. 환류에서 1시간 후 반응을 완료한다(TLC, 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:트리에틸아민(TEA)). 반응물을 실온으로 냉각하고 이어서 진공에서 농축한다. 형성된 오일을 600 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 묽은 NaHCO3 용액(4×200 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축한다. 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:TEA로 용리된 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 mp 185 내지 187℃의 표제 화합물 18 g을 백색 고형물로 얻는다. (비어있는 모세관). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=17.7 Hz), 4.64 (d, 1H, J=18 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, 1H, J=8.7 Hz), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).To a suspension of the bromide prepared above (36.7 g, 82.9 mmol) in 800 mL of CH 3 CN is added imidazole (28.2 g, 415 mmol) and the reaction is heated to reflux under argon. The reaction is complete after 1 h at reflux (TLC, 95:4.5:0.5 CH 2 Cl 2 :MeOH:triethylamine (TEA)). The reaction is cooled to room temperature and then concentrated in vacuo. The oil formed is dissolved in 600 mL of CH 2 Cl 2 , washed with dilute NaHCO 3 solution (4×200 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. Purification via flash chromatography on silica gel eluted with 95:4.5:0.5 CH 2 Cl 2 :MeOH:TEA affords 18 g of the title compound, mp 185-187° C., as a white solid. (empty capillary). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=17.7 Hz), 4.64 (d, 1H) , J=18 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, 1H, J=8.7 Hz), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
실시예 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온Example 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclo Penta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl-d3)ethan-1-one
0℃의 THF(2 mL) 중 이미다졸-d4(0.193 g, 2.72 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0237 g, 2.8 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(0.40 g, 0.906 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올로 켄칭한다. 유기층을 분리하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 50%의 단리 수율로 순수한 표제 화합물(0.184 g, 0.426 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.86 - 4.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.13 (m, 12H), 1.63-1.51 (m, 3H) 1.00 (m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). To a solution of imidazole-d 4 (0.193 g, 2.72 mmol, 3.0 equiv) in THF (2 mL) at 0 °C is added lithium hydride (0.0237 g, 2.8 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. 21-bromo-3α-hydroxy-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one (0.40 g, 0.906 mmol, 1.0 equiv) in THF (2.5 mL) was added to 0 under Ar over a period of 5 min. Add slowly to the reaction mixture at °C. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with methanol in an ice bath. The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure. The residue is further purified by column chromatography to give the pure title compound (0.184 g, 0.426 mmol) as a white powder in an isolated yield of 50%. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 4.86 - 4.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.13 (m, 12H), 1.63 1.51 (m, 3H) 1.00 (m, 1H), 0.87 ( m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 3: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온Example 3: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13-dimethylhexadecahydro -1H-Cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one
단계 1: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-일)에탄-1-온.Step 1: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethylhexadecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2′-oxirane] -17-yl)ethan-1-one.
DMSO(30.0 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드(2.09 g, 9.5 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.134 g, 10.01 mmol)의 교반 용액을 Ar 하에서 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 5α-프레그난-3,20-디온(2.0 g, 6.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후, 얼음조에서 물(30 mL)로 반응 혼합물을 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물(50 mL×2)로 세척한다. 잔류물을 MeOH/아세톤(4/1)에서 재결정화하여 정제하고, 이어서 고형물을 진공 하에서 밤새 건조하여 87%의 수율로 순수한 최종 생성물(1.83 g, 5.54 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.64 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.89 (t, J = 14.0, 13.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.05 (m, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).A stirred solution of trimethylsulfoxonium iodide (2.09 g, 9.5 mmol) and potassium tert-butoxide (1.134 g, 10.01 mmol) in DMSO (30.0 mL) is heated under Ar at 60° C. for 1 h. 5α-pregnane-3,20-dione (2.0 g, 6.3 mmol) is added to the reaction mixture and stirred overnight at room temperature. After the reaction is complete, quench the reaction mixture with water (30 mL) in an ice bath and precipitate. The precipitate formed is collected by filtration and washed with water (50 mL×2). The residue is purified by recrystallization from MeOH/acetone (4/1), then the solid is dried under vacuum overnight to give the pure final product (1.83 g, 5.54 mmol) in 87% yield as a white powder. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 2.64 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) ), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.89 (t, J = 14.0, 13.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.05 (m, 9H) ), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).
단계 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2,2-d3.Step 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13-dimethylhexadecahydro- 1H-Cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)ethan-1-one-2,2,2-d3.
수산화나트륨(0.916 g, 22.9 mmol)을 메탄올-d4(40 mL)에 용해시키고 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. 단계 1의 화합물(3.8 g, 11.4 mmol)을 Ar 하에서 실온에서 메탄올 용액에 천천히 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 얼음조에서 물(65 mL)로 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(25 mL×2)로 세척한다. 고형물 케이크를 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에서 재결정화하여 추가로 정제하고 진공 하에서 건조하여 74%의 수율로 순수한 생성물(3.15 g, 8.52 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 8H), 1.52 - 1.12 (m, 12H), 0.98 (m 1H), 0.85 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).Sodium hydroxide (0.916 g, 22.9 mmol) is dissolved in methanol-d 4 (40 mL) and heated to reflux under Ar for 30 min. The compound of step 1 (3.8 g, 11.4 mmol) is slowly added to a methanol solution at room temperature under Ar, and the solution is heated at 40° C. overnight. Quench the reaction mixture with water (65 mL) in an ice bath and precipitate. The formed precipitate is filtered and washed with water (25 mL×2). The solid cake was further purified by recrystallization from ethyl acetate/hexanes (1/1) and dried under vacuum to give the pure product (3.15 g, 8.52 mmol) in 74% yield as a white powder. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 8H), 1.52 - 1.12 ( m, 12H), 0.98 (m 1H), 0.85 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 3: 2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2-d2.Step 3: 2-Bromo-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13- Dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)ethan-1-one-2,2-d2.
MeOH(30 mL) 중 단계 2의 화합물(3.11 g, 8.41 mmol) 용액에 HBr 수용액(48%) 세 방울을 첨가한다. 브롬(0.485 mL, 8.88 mmol)을 MeOH(20 mL)에 용해시키고 어두운 곳에서 반응 혼합물에 적가한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭한다. 에틸 아세테이트(30 ml×3)를 첨가하여 최종 생성물을 추출하고, 유기상과 합하고 물(20 mL×2)로 다시 세척한다. 용매를 증발시키고 진공 하에서 밤새 건조하여 97%의 수율로 순수한 7(3.67 g, 8.20 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 0H), 1.92 (ddd, J = 11.9, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 7H), 1.51 - 1.15 (m, 12H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).To a solution of the compound of step 2 (3.11 g, 8.41 mmol) in MeOH (30 mL) is added three drops of aqueous HBr solution (48%). Bromine (0.485 mL, 8.88 mmol) is dissolved in MeOH (20 mL) and added dropwise to the reaction mixture in the dark. After the reaction is complete, the reaction mixture is quenched with water (100 mL). The final product is extracted by addition of ethyl acetate (30 ml×3), combined with the organic phase and washed again with water (20 mL×2). The solvent is evaporated and dried under vacuum overnight to give pure 7 (3.67 g, 8.20 mmol) as a white powder in 97% yield. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 0H), 1.92 (ddd, J = 11.9, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 7H), 1.51 - 1.15 (m, 12H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
단계 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온.Step 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13-dimethylhexadecahydro- 1H-Cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one.
THF(2 mL) 중 이미다졸(0.274 g, 4.03 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.035 g, 4.17 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. THF(4 mL) 중 단계 3의 화합물(0.6 g, 1.34 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 21%의 단리 수율로 표제 화합물(0.12 g, 0.277 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.13 (m, 12H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole (0.274 g, 4.03 mmol, 3.0 equiv) in THF (2 mL) is added lithium hydride (0.035 g, 4.17 mmol, 3.1 equiv). The solution is heated to reflux under Ar for 30 min. The compound of step 3 (0.6 g, 1.34 mmol, 1.0 equiv) in THF (4 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with methanol in an ice bath. Evaporation of the solvent and purification by column chromatography gave the title compound (0.12 g, 0.277 mmol) as a white powder in an isolated yield of 21%. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 4H) ), 1.51 - 1.13 (m, 12H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온Example 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13-dimethylhexadecahydro -1H-Cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl-d3)ethan-1-one
THF(2 mL) 중 이미다졸-d4(0.291 g, 4.03 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.035 g, 4.17 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. THF(4 mL) 중 실시예 3 단계 3의 화합물(0.6 g, 1.34 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12%의 단리 수율로 순수한 표제 화합물(0.07 g, 0.016 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 15H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole-d4 (0.291 g, 4.03 mmol, 3.0 equiv) in THF (2 mL) is added lithium hydride (0.035 g, 4.17 mmol, 3.1 equiv). The solution is heated to reflux under Ar for 30 min. The compound of Example 3 step 3 (0.6 g, 1.34 mmol, 1.0 equiv) in THF (4 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with methanol in an ice bath. Evaporation of the solvent and purification by column chromatography gave the pure title compound (0.07 g, 0.016 mmol) as a white powder in an isolated yield of 12%. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 3.20 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 15H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 5: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온-2-dExample 5: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13-dimethylhexadecahydro -1H-Cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one-2-d
THF(2 mL) 중 이미다졸(0.161 g, 2.37 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.021 g, 2.45 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 실시예 3 단계 3의 화합물(0.353 g, 0.79 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.5 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 29%의 단리 수율로 순수한 표제 화합물(0.097 g, 0.253 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 1H), 5.05 - 4.43 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 12H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole (0.161 g, 2.37 mmol, 3.0 equiv) in THF (2 mL) is added lithium hydride (0.021 g, 2.45 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 3 Step 3 (0.353 g, 0.79 mmol, 1.0 equiv) in THF (2.5 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with D 2 O (1.5 mL) in an ice bath. Evaporation of the solvent and purification by column chromatography give the pure title compound (0.097 g, 0.253 mmol) as a white powder in an isolated yield of 29%. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 1H), 5.05 - 4.43 (m, 1H), 3.20 (s, 2H) , 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 12H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 6: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온-2-dExample 6: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl)-10,13-dimethylhexadecahydro -1H-Cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)-2-(1H-imidazol-1-yl-d3)ethan-1-one-2-d
THF(2 mL) 중 이미다졸-d4(0.194 g, 2.69 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.023 g, 2.78 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 실시예 3 단계 3의 화합물(0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.5 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 44%의 단리 수율로 순수한 11(0.17 g, 0.389 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.92 - 4.38 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 11H), 0.99 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole-d4 (0.194 g, 2.69 mmol, 3.0 equiv) in THF (2 mL) is added lithium hydride (0.023 g, 2.78 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 3 Step 3 (0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 equiv) in THF (2.5 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with D 2 O (1.5 mL) in an ice bath. Evaporation of the solvent and purification by column chromatography give pure 11 (0.17 g, 0.389 mmol) as a white powder in an isolated yield of 44%. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 4.92 - 4.38 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H) , 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 11H), 0.99 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 7: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온Example 7: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexa Decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one
단계 1: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-일-3',3'-d2)에탄-1-온.Step 1: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethylhexadecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2′-oxirane] -17-yl-3',3'-d2)ethan-1-one.
d6-DMSO(26.0 mL) 중 트리메틸술폭소늄-d9 아이오다이드(2.17 g, 9.48 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.13 g, 10.1 mmol)의 교반 용액을 Ar 하에서 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 5α-프레그난-3,20-디온(2.0 g, 6.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 물(60 mL)로 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물(50 mL×2)로 세척한다. 잔류물을 MeOH/아세톤(4/1)에서 재결정화하여 추가로 정제하고 진공 하에서 건조하여 99%의 수율 및 91.5%의 동위원소 순도로 순수한 최종 생성물(2.08 g, 6.2 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.89 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.06 (m, 10H), 0.97 (m, 1H), 0.92 - 0.73 (m, 5H), 0.63 (s, 3H).A stirred solution of trimethylsulfoxonium-d 9 iodide (2.17 g, 9.48 mmol) and potassium tert-butoxide (1.13 g, 10.1 mmol) in d6-DMSO (26.0 mL) under Ar at 60 °C for 1 h. heat up 5α-pregnane-3,20-dione (2.0 g, 6.3 mmol) is added to the reaction mixture and stirred at room temperature overnight. After the reaction is complete, the reaction mixture is quenched with water (60 mL) in an ice bath and precipitated. The precipitate formed is collected by filtration and washed with water (50 mL×2). The residue is further purified by recrystallization from MeOH/acetone (4/1) and dried under vacuum to give the pure final product (2.08 g, 6.2 mmol) in 99% yield and 91.5% isotopic purity as a white powder. . 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 2.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.89 (t, J = 13.5 Hz) , 1H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.06 (m, 10H), 0.97 (m, 1H), 0.92 - 0.73 (m, 5H), 0.63 (s, 3H) ).
단계 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2,2-d3.Step 2: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexadeca hydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)ethan-1-one-2,2,2-d3.
수산화나트륨(0.49 g, 11.2 mmol)을 메탄올-d4(20 mL)에 용해시키고 Ar 하에서 30분 동안 환류 가열한다. 단계 1의 화합물(2.04 g, 6.12 mmol)을 Ar 하에서 실온에서 메탄올 용액에 천천히 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 얼음조에서 물(60 mL)로 켄칭하고 침전시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(25 mL×2)로 세척한다. 고형물 케이크를 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에서 재결정화하여 추가로 정제하고 진공 하에서 건조하여 63%의 수율로 순수한 생성물(1.43 g, 3.85 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 7H), 1.49 - 1.12 (m, 11H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).Sodium hydroxide (0.49 g, 11.2 mmol) is dissolved in methanol-d 4 (20 mL) and heated to reflux under Ar for 30 min. The compound of step 1 (2.04 g, 6.12 mmol) is slowly added to a methanol solution at room temperature under Ar, and the solution is heated at 40° C. overnight. Quench the reaction mixture with water (60 mL) in an ice bath and precipitate. The formed precipitate is filtered and washed with water (25 mL×2). The solid cake is further purified by recrystallization from ethyl acetate/hexanes (1/1) and dried under vacuum to give the pure product (1.43 g, 3.85 mmol) as a white powder in 63% yield. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 7H), 1.49 - 1.12 (m, 11H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 3: 2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)에탄-1-온-2,2-d2.Step 3: 2-Bromo-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)ethan-1-one-2,2-d2.
MeOH(12 mL) 중 단계 2의 화합물(1.43 g, 3.85 mmol) 용액에 HBr 수용액(48%) 세 방울을 첨가한다. 브롬(0.209 mL, 4.04 mmol)을 MeOH(8 mL)에 용해시키고 어두운 곳에서 반응 혼합물에 적가한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 켄칭한다. 에틸 아세테이트(40 ml×2)를 첨가하여 최종 생성물을 추출하고, 유기상과 합하고 물(30 mL×2)로 다시 세척한다. 용매를 증발시키고 진공 하에서 밤새 건조하여 98%의 수율로 순수한 생성물(1.70 g, 3.78 mmol)을 백색 분말로 얻는다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 11H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).To a solution of the compound of step 2 (1.43 g, 3.85 mmol) in MeOH (12 mL) is added three drops of aqueous HBr solution (48%). Bromine (0.209 mL, 4.04 mmol) is dissolved in MeOH (8 mL) and added dropwise to the reaction mixture in the dark. After the reaction is complete, the reaction mixture is quenched with water (60 mL). The final product is extracted by addition of ethyl acetate (40 ml×2), combined with the organic phase and washed again with water (30 mL×2). The solvent is evaporated and dried under vacuum overnight to give the pure product (1.70 g, 3.78 mmol) in 98% yield as a white powder. 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 11H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
단계 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온.Step 4: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexadeca Hydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one.
THF(1.5 mL) 중 이미다졸(0.182 g, 2.7 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.023 g, 2.76 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 단계 3의 화합물(0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올(3.0 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 16%의 단리 수율로 최종 생성물(0.063 g, 0.145 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.97 - 4.45 (m, 2H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.16 (m, 12H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole (0.182 g, 2.7 mmol, 3.0 equiv) in THF (1.5 mL) is added lithium hydride (0.023 g, 2.76 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of step 3 (0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 equiv) in THF (3.0 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with methanol (3.0 mL) in an ice bath. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the product, which was then purified again by semi-preparative HPLC to give the final product (0.063 g, 0.145 mmol) as a white powder in an isolated yield of 16%. create 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.97 - 4.45 (m, 2H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz) , 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.16 (m) , 12H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 8: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-2-d)에탄-1-온Example 8: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexa Decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl-2-d)ethan-1-one
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d1(0.184 g, 2.67 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.023 g, 2.76 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올(3.0 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 42%의 단리 수율로 최종 생성물(0.163 g, 0.375 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.50 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.15 (m, 11H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole-d1 (0.184 g, 2.67 mmol, 3.0 equiv) in THF (2.0 mL) is added lithium hydride (0.023 g, 2.76 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 7 step 3 (0.4 g, 0.89 mmol, 1.0 equiv) in THF (3.0 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with methanol (3.0 mL) in an ice bath. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the product, which was then purified again by semipreparative HPLC to give the final product (0.163 g, 0.375 mmol) as a white powder in an isolated yield of 42%. create 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.50 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.15 (m, 11H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 9: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온Example 9: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexa Decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl-d3)ethan-1-one
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d4(0.144 g, 2.00 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.3 g, 0.667 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 메탄올(3.0 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 51%의 단리 수율로 최종 생성물(0.147 g, 0.337 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.87 - 4.36 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 0H), 2.34 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 0H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 11H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole-d4 (0.144 g, 2.00 mmol, 3.0 equiv) in THF (2.0 mL) is added lithium hydride (0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 7 step 3 (0.3 g, 0.667 mmol, 1.0 equiv) in THF (3.0 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with methanol (3.0 mL) in an ice bath. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the product, which was then purified again by semipreparative HPLC to give the final product (0.147 g, 0.337 mmol) as a white powder in an isolated yield of 51%. create 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 4.87 - 4.36 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 0H), 2.34 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 0H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 11H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H) , 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 10: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온Example 10: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexa Decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one
THF(2.0 mL) 중 이미다졸(0.136 g, 2.00 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(2.5 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.3 g, 0.667 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.50 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 48%의 단리 수율로 최종 생성물(0.140 g, 0.322 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.42 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 13H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole (0.136 g, 2.00 mmol, 3.0 equiv) in THF (2.0 mL) is added lithium hydride (0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 7 step 3 (0.3 g, 0.667 mmol, 1.0 equiv) in THF (2.5 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with D 2 O (1.50 mL) in an ice bath. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the product, which was then purified again by semi-preparative HPLC to give the final product (0.140 g, 0.322 mmol) as a white powder in an isolated yield of 48%. create 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.42 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 1H) , 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.15 (m, 13H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.83 ( m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 11: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일-2-d)에탄-1-온Example 11: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexa Decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)-2-(1H-imidazol-1-yl-2-d)ethan-1-one
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d1(0.102 g, 1.48 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0128 g, 1.52 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.221 g, 0.492 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.50 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 73%의 단리 수율로 최종 생성물(0.156 g, 0.358 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.03 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.15 (m, 10H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).To a solution of imidazole-d1 (0.102 g, 1.48 mmol, 3.0 equiv) in THF (2.0 mL) is added lithium hydride (0.0128 g, 1.52 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 7 Step 3 (0.221 g, 0.492 mmol, 1.0 equiv) in THF (3.0 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with D 2 O (1.50 mL) in an ice bath. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the product, which was then purified again by semi-preparative HPLC to give the final product (0.156 g, 0.358 mmol) as a white powder in an isolated yield of 73%. create 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.51 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.03 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H) , 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.15 (m, 10H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
실시예 12: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-((메톡시-d3)메틸-d2)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일-17-d)-2-(1H-이미다졸-1-일-d3)에탄-1-온Example 12: 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3-((methoxy-d3)methyl-d2)-10,13-dimethylhexa Decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl-17-d)-2-(1H-imidazol-1-yl-d3)ethan-1-one
THF(2.0 mL) 중 이미다졸-d4(0.144 g, 2.00 mmol, 3.0 당량) 용액에 수소화리튬(0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 용액을 Ar 하에서 2시간 동안 0℃에서 교반한다. THF(3.0 mL) 중 실시예 7 단계 3의 화합물(0.300 g, 0.667 mmol, 1.0 당량)을 Ar 하에서 5분의 기간에 걸쳐 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 D2O(1.50 mL)로 켄칭한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 해당 생성물을 얻고, 이어서 반분취 HPLC로 다시 정제하여 55%의 단리 수율로 최종 생성물(0.160 g, 0.366 mmol)을 백색 분말로 생성한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.04 - 4.56 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.14 (m, 11H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).To a solution of imidazole-d4 (0.144 g, 2.00 mmol, 3.0 equiv) in THF (2.0 mL) is added lithium hydride (0.0174 g, 2.07 mmol, 3.1 equiv). The solution is stirred at 0° C. for 2 h under Ar. The compound of Example 7 step 3 (0.300 g, 0.667 mmol, 1.0 equiv) in THF (3.0 mL) is slowly added to the reaction mixture at 0° C. under Ar over a period of 5 min. After stirring at 0° C. for 3 h, the reaction mixture is quenched with D 2 O (1.50 mL) in an ice bath. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the product, which was then purified again by semi-preparative HPLC to give the final product (0.160 g, 0.366 mmol) as a white powder in an isolated yield of 55%. create 1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 5.04 - 4.56 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.14 (m, 11H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 13: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 다른 유사체Example 13: Other analogues of 3α-hydroxy-21-(1′-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one
본 개시내용의 범위 내의 화합물의 다른 중수소화 유사체는, 상기 선행 기술 참조 절차에 따라, 일반 시약 대신 중수소화 시약을 사용하여 당업자에게 알려진 적절한 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어:Other deuterated analogs of the compounds within the scope of the present disclosure may be prepared by appropriate means known to those skilled in the art using deuterated reagents instead of common reagents, according to the prior art reference procedures above. E.g:
실시예 14: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 약리 활성Example 14: Pharmacological activity of 3α-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one
3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 시험관내 효능[[35S]-tert-부틸바이시클로포스포로티오네이트(TBPS)의 결합을 억제하는 능력], 로토로드(rotorod) TD50(시험된 동물의 절반이 회전 막대에서 1분 동안 머무르지 못하는 용량) 및 시험된 동물이 로토로드 시험을 통과할 수 있을 때까지의 시간(작용의 지속시간)을 측정한다. 본 발명의 화합물의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 측정하는 이러한 방법은 미국 특허 제5,232,917호에 자세히 기술되어 있으며, 상기 특허는 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. TBPS 어세이는 화합물의 시험관내 효능을 제공하는 반면 로토로드 어세이는 화합물의 진정/최면 활성을 평가한다. 화합물의 작용의 지속시간은 용량에 따라 달라지고 고용량에서 연장되기 때문에, 작용의 지속시간은 모든 동물이 로토로트 시험을 통과하지 못하는 최저 용량에서 측정된다. IC50은 [35S]-tert-부틸바이시클로포로티오네이트(TBPS)의 특이적 결합의 50%를 억제하는 스테로이드의 용량이다. 로토로드 TD50은 래트에서 동물의 절반이 로토로드 시험을 통과하지 못하는 용량이다. 모든 동물이 로토로드 시험을 통과하지 못하는 최저 용량에서 측정되는 작용의 지속시간은 시험되는 모든 동물이 로토로드 시험을 다시 통과하는 데 필요한 시간이다.In vitro efficacy of 3α-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one [[ 35 S]-tert-butylbicyclophosphorothionate ( TBPS)], rotorod TD 50 (dose at which half of the animals tested did not stay on the rotating rod for 1 minute) and until the tested animals were able to pass the rotorod test. measure the time (duration of action) of Such methods for determining the in vitro and in vivo activity of compounds of the present invention are described in detail in US Pat. No. 5,232,917, which is incorporated herein by reference in its entirety. The TBPS assay provides in vitro potency of a compound while the Rotorod assay evaluates the sedative/hypnotic activity of a compound. Since the duration of action of a compound is dose dependent and prolonged at high doses, the duration of action is measured at the lowest dose at which all animals fail the Rotorlot test. IC 50 is the dose of steroid that inhibits 50% of the specific binding of [ 35 S]-tert-butylbicycloporothionate (TBPS). The rotorod TD 50 is the dose at which half of the animals in rats do not pass the rotorod test. The duration of action, measured at the lowest dose at which all animals fail the rotorod test, is the time required for all animals tested to pass the rotorod test again.
결과는 화학식 A의 화합물(실시예 1), 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온의 TBPS IC50이 138 nM, 로토로드 TD50(po)이 28 mg/kg, 및 작용의 지속시간이 140분임을 나타낸다. As a result, the TBPS IC 50 of the compound of formula A (Example 1), 3α-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3β-methoxymethyl-5α-pregnan-20-one, was 138 nM, Rotorod TD 50 (po) is 28 mg/kg, and duration of action is 140 minutes.
실시예 15: 중수소화 화합물의 생체내 마우스 약동학Example 15: In Vivo Mouse Pharmacokinetics of Deuterated Compounds
제1 연구에서, 마우스에서 표준 절차를 사용하여 실시예 2 내지 실시예 6의 화합물을 화학식 A의 화합물(실시예 1)과 비교한다. 각 시험에서, 하나의 동물에 두 화합물을 공투여하고 혈장 및 뇌에서의 상대적 약동학을 측정한다. 각 시험 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 비이클에 용해시키고 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여한다. 시험 화합물을 함께 단회 용량으로 경구 투여한 후, 혈장 및 뇌 수준을 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간에 측정한다. 두 화합물에 대한 최대 농도의 평균값, 최대 농도까지의 시간, 및 곡선하 면적(AUC)을 측정한다. 하기 표에 다양한 쌍의 공투여 실험에 대한 결과를 요약한다:In a first study, the compounds of Examples 2-6 are compared to the compound of Formula A (Example 1) in mice using standard procedures. In each trial, one animal is co-administered with both compounds and the relative pharmacokinetics in plasma and brain are determined. Each test compound is dissolved in a polyethylene glycol 400 vehicle and administered orally at a dose of 10 mg/kg. Following oral administration of test compounds together in a single dose, plasma and brain levels are measured at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose. The mean value of the maximum concentration, the time to maximum concentration, and the area under the curve (AUC) for the two compounds are determined. The table below summarizes the results for the various pairs of co-dose experiments:
이러한 결과는 예상치 못하게도 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 6의 중수소화 화합물 각각이 실시예 1의 비중수소화 화합물에 비해 훨씬 더 높은 약물의 뇌 노출을 제공하고, 또한 따라서, 훨씬 더 높은 뇌/혈장 AUC 비를 제공함을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 3의 중수소화 화합물은 실시예 1의 화합물과 유사한 혈장 및 뇌 AUC 값과 B/P 비를 제공한다. 이러한 데이터는 이미다졸 고리 상에서의 또는 근처에서의 중수소화가 뇌와 혈장 사이의 화합물의 분할에 유리하게 영향을 미치고, 따라서 약물에 대한 보다 높은 중추신경계 노출을 유도한다는 것을 시사한다. 이는 특히 중요한데, 이러한 화합물은 중추신경계 GABA 수용체에의 결합을 의도한 신경활성 스테로이드이기 때문이다.These results unexpectedly show that each of the deuterated compounds of Examples 2, 4 and 6 provides a significantly higher brain exposure of the drug compared to the deuterated compound of Example 1, and thus, a much higher brain /Indicates to provide the plasma AUC ratio. In contrast, the deuterated compound of Example 3 provides plasma and brain AUC values and B/P ratios similar to those of Example 1. These data suggest that deuteration on or near the imidazole ring favorably affects the cleavage of the compound between brain and plasma, thus leading to higher central nervous system exposure to the drug. This is particularly important, since these compounds are neuroactive steroids intended for binding to central nervous system GABA receptors.
실시예 16: 중수소화 화합물의 생체내 인간 간세포 약동학Example 16: In Vivo Human Hepatocyte Pharmacokinetics of Deuterated Compounds
이중으로 실행되는 표준 생체내 인간 간세포 안정성 어세이에서 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6의 화합물을 비교한다. 화합물을 DMSO 중 1 μM 용액으로 준비하고, 시험 화합물을 첨가한 후 0.5, 1.0 및 4.0시간에 시험 화합물의 농도를 측정한다. 초기 농도의 백분율로 결과를 이하에 나타낸다.The compounds of Examples 1, 2, 5 and 6 are compared in a standard in vivo human hepatocyte stability assay run in duplicate. Compounds are prepared as 1 μM solutions in DMSO, and concentrations of test compounds are measured at 0.5, 1.0 and 4.0 hours after addition of test compounds. Results are shown below as a percentage of the initial concentration.
이러한 결과는 이미다졸의 중수소화의 증가가 간세포에서의 이러한 화합물의 대사 안정성을 증가시킬 수 있지만(실시예 1과 실시예 2 비교), 메톡시기 또는 카르보닐기에 인접한 탄소 상에서의 중수소화는 불분명한 효과를 제공함을 시사한다.These results show that while increased deuteration of imidazole can increase the metabolic stability of these compounds in hepatocytes (compare Example 1 and Example 2), deuteration on carbon adjacent to a methoxy group or a carbonyl group has an unclear effect. suggests that it provides
Claims (23)
상기 화학식에서,
X는 H, -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택되고;
R1은 CH3, CDH2, CD2H 및 CD3으로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R9는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-20알킬(예를 들어, 메틸), 및 C1-4알킬-아릴(예를 들어, 벤질)로부터 선택되며;
단, R1이 CH3이고 R2 내지 R9가 모두 H인 경우, X는 -(C=O)-Ra, -CH2-(C=O)-O-Ra, 및 -CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)로부터 선택된다.A compound of formula I
In the above formula,
X is selected from H, -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -(C=O)-N(R a )(R b ); ;
R 1 is selected from CH 3 , CDH 2 , CD 2 H and CD 3 ;
each R 2 to R 9 is independently selected from H and D;
R a and R b are independently selected from H, C 1-20 alkyl (eg, methyl), and C 1-4 alkyl-aryl (eg, benzyl);
However, when R 1 is CH 3 and R 2 to R 9 are all H, X is -(C=O)-R a , -CH 2 -(C=O)-OR a , and -CH 2 -( C=O)-N(R a )(R b ).
14. The compound according to any one of claims 1 to 13, wherein the compound is selected from the group consisting of:
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