CN113226326A - 有机化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如本文所述的游离或可药用盐和/或基本上纯的形式的(3α,5α)‑3‑羟基‑21‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑3‑甲氧基甲基)‑孕烷‑20‑酮的特定前药和类似物,其药物组合物,用作镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和/或麻醉剂的方法,治疗抑郁、焦虑、失眠、癫痫和其它中枢神经系统障碍的方法,以及与其它药物的组合。
Description
相关申请的交叉参考
本申请是要求于2018年12月17日提交的美国临时申请号62/780,703的优先权和权益的国际申请,该美国临时申请的内容整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及如本文所述的游离或可药用盐和/或基本上纯的形式的(3α,5α)-3-羟基-21-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基甲基)-孕烷-20-酮的特定前药和类似物,其药物组合物,用作镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和/或麻醉剂的方法,治疗抑郁、焦虑、失眠、癫痫和其它中枢神经系统障碍的方法,以及与其它药物的组合。
发明背景
脑兴奋性被定义为动物的唤醒水平(从昏迷到惊厥的连续区),由各种神经递质调节。通常,神经递质负责调节离子穿过神经元膜的传导。
神经递质γ-氨基丁酸(GABA)对总的脑兴奋性具有深远的影响,因为脑中多达40%的神经元利用GABA作为神经递质。GABA与GABA受体复合物(GRC)相互作用,以介导其对整个神经系统、包括脑的神经细胞的作用。GABA通过调节氯离子穿过神经元膜的传导来调节个体神经元的兴奋性。GABA与GRC上的其识别位点相互作用,以促进氯离子沿着GRC的电化学梯度向下流到细胞中。该阴离子水平的细胞内增加引起跨膜电位的超极化,使得神经元对兴奋性输入较不敏感,即神经元兴奋性降低。换言之,神经元中氯离子浓度越高,脑兴奋性和唤醒水平越低。
GRC在介导焦虑、癫痫发作、抑郁和镇静中发挥关键作用。其结果是,GABA和像GABA那样发挥作用以促进GABA作用的药物(例如,治疗上有用的巴比妥类和苯并二氮杂类(BZs),例如)通过与GRC上的特定调节位点相互作用产生它们的治疗上有用的作用。现在,积累的证据已经表明,除了苯并二氮杂和巴比妥结合位点外,GRC还含有不同的对神经活性类固醇的位点。
神经活性类固醇是内源性存在的。最有效的内源性神经活性类固醇是3α-羟基-5-还原性孕烷-20-酮和3α,21-二羟基-5-还原性孕烷-20-酮,它们分别是激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。如US 2017/0240589(其整体通过引用并入本文)中所讨论的那样,几个最近的临床观察提示了孕酮和脱氧皮质酮以及它们的代谢物在脑兴奋性的内稳态调节中的关键作用。这表现为例如癫痫发作或与月经期癫痫、PMS和PND有关的症状增加,以及孕酮水平降低与PMS、PND和月经期癫痫相关症状之间的相关。然而,孕酮在治疗上述症状中不是始终有效的。孕酮的天然神经活性代谢物包括孕烷醇酮和别孕烷醇酮,这些代谢物可以介导孕酮和脱氧皮质酮的至少一些作用。
天然存在的神经活性类固醇通常不适宜作为药理活性剂,因为它们的半衰期短,口服生物利用度差,这可能是由于快速代谢。一种这样的类固醇是别孕烷醇酮,
它是一种显示出有前景的药理学活性的内源性神经活性类固醇,但是其口服生物利用度低和半衰期短。虽然如此,别孕烷醇酮正被研究用于静脉内治疗癫痫、抑郁和其它CNS紊乱。
需要新的和改进的神经活性类固醇作为脑兴奋性的调节剂、例如镇静剂、催眠剂和抗焦虑剂以及用于预防和治疗CNS相关疾病的活性剂。
合成和半合成的神经活性类固醇是本领域已知的,并且已经作为潜在的CNS药物进行了研究。
已经证明,3β取代的加成导致神经活性类固醇具有有效的口服活性,但是具有不期望地长的半衰期。例如,镇静/催眠剂应当优选具有小于5小时的人体内清除半衰期,以避免在连续夜间给药时残留的次日效应和蓄积。之前发现,3β-甲氧基甲基-取代的类固醇保持了其它3β-取代的神经活性类固醇的可取的口服活性,但是具有使它们可用作镇静剂/催眠剂和麻醉剂的作用持续时间。这类化合物公开于例如美国专利5,939,545和6,277,838中。
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1H-咪唑-1-基)-5α-孕烷-20-酮是合成的神经活性类固醇。其主要分子靶标是γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体,在那里其作为GRC通道功能的正变构调节剂发挥作用。与其它类别的GABAA调节剂如苯并二氮杂类和其它苯并二氮杂位点配体一样,神经活性类固醇具有多种潜在的适应症,例如用于治疗睡眠障碍、焦虑、抑郁和癫痫。该化合物已公开于例如美国公开2004/0034002和2009/0131383中,所述文献的内容整体通过引用并入本文。
临床研究表明,3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1H-咪唑-1-基)-5α-孕烷-20-酮在口服给药后在人体中具有以下药物动力学性质:(1)Tmax为约1至约3小时的快速吸收;(2)受试者之间可变的Cmax水平;(3)大于与剂量成比例的Cmax值;和(4)在五个不同给药组中平均约12小时的T1/2值。参见下表1。药物动力学参数如AUC、Cmax和tmax指平均值。括号中报告的值对应于标准偏差。
表I
然而,开发具有改善的药物动力学性质、例如对代谢降解更高的抵抗性或改善的分布和/或生物利用度的3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1H-咪唑-1-基)-5α-孕烷-20-酮的衍生物将是有利的。
发明概述
下文显示的式A化合物,化学名为2-(1H-咪唑-1-基)-1-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮,常用名为3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1H-咪唑-1-基)-5α-孕烷-20-酮,是GABAA受体的强效正性变构调节剂。该化合物还可以与乙酰胆碱受体和5-HT3血清素受体相互作用。
式A化合物可用作镇静剂/催眠剂或麻醉剂,用于治疗或预防中枢神经系统疾病,但是在本领域需要式A化合物的类似物如同位素类似物和前药,当施用于患者时其可以提供改善的治疗浓度或改善的药物动力学分布或动力学。本公开内容通过提供作为式A化合物的氘代类似物和/或前药的式I化合物及以下等满足了这一需要。由于本公开内容的化合物具有有用的代谢和药物动力学性质,它们可特别适用于配制成长效或延长释放组合物,这些组合物当施用于患者时可历经延长的时间段提供化合物A及其类似物的改善的治疗量浓度。
在第一方面,本公开内容提供了式I化合物(化合物1):
其中:
X选自H、-(C=O)-Ra、-CH2-(C=O)-O-Ra和-CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb);
R1选自CH3、CDH2、CD2H和CD3;
R2至R9各自独立地选自H和D;
Ra和Rb独立地选自H、C1-20烷基(例如甲基)、和C1-4烷基-芳基(例如苄基),为游离或盐形式(例如可药用盐形式),例如分离或纯化的游离或盐形式,条件是,如果R1是CH3且R2至R9均为H,则X选自-(C=O)-Ra、-CH2-(C=O)-O-Ra、和-CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)。
在第二方面,本公开内容提供了药物组合物,其包含式I化合物及以下等以及可药用稀释剂或载体。
在第三方面,本公开内容提供了用于治疗或预防可用GABAA受体调节剂(例如GABAA受体的正性变构调节剂)改善的中枢神经系统紊乱的方法,其中所述方法包括给需要其的患者施用式I化合物或其药物组合物。
在第四方面,本公开内容提供了在需要其的患者中诱导镇静或麻醉的方法,其中所述方法包括施用式I化合物或其药物组合物。
发明详述
在第一方面,本公开内容提供了式I化合物(化合物1):
其中:
X选自H、-(C=O)-Ra、-CH2-(C=O)-O-Ra、和-CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb);
R1选自CH3、CDH2、CD2H和CD3;
R2至R9各自独立地选自H和D;
Ra和Rb独立地选自H、C1-20烷基(例如甲基)、和C1-4烷基-芳基(例如苄基),游离或盐形式(例如可药用盐形式),例如分离或纯化的游离或盐形式,条件是,如果R1是CH3且R2至R9均为H,则X选自-(C=O)-Ra、-CH2-(C=O)-O-Ra、和-CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)。
本公开内容提供了游离或盐形式、例如分离或纯化的游离或盐形式的式I化合物的另外的示例性实施方案,包括:
1.1化合物I,其中X是H;
1.2化合物I,其中X选自-(C=O)-Ra、-CH2-(C=O)-O-Ra、和-CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb);
1.3化合物I,其中X是-(C=O)-Ra;
1.4化合物I,其中X是-CH2-(C=O)-O-Ra;
1.5化合物I,其中X是CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb);
1.6 1.1-1.5任一者的化合物I,其中Ra是H;
1.7 1.1-1.5任一者的化合物I,其中Ra是C1-20烷基(例如甲基)、或C1-4烷基-芳基(例如苄基);
1.8 1.1-1.5任一者的化合物I,其中Ra是C1-20烷基(例如甲基);
1.9 1.1-1.5任一者的化合物I,其中Ra是C1-4烷基-芳基(例如苄基);
1.10 1.1-1.5任一者的化合物I,其中Ra是甲基;
1.11 1.1-1.5任一者的化合物I,其中Ra是苄基;
1.12 1.1-1.11任一者的化合物I,其中X是CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)且Rb是H;
1.13 1.1-1.12任一者的化合物I,其中R1是CH3;
1.14 1.1-1.12任一者的化合物I,其中R1是CDH2、CD2H或CD3;
1.15 1.1-1.12任一者的化合物I,其中R1是CD3;
1.16化合物1.1-1.15中任一者,其中R2至R9全部为H;
1.17化合物1.1-1.15中任一者,其中R2至R9的任意一个是D;
1.18化合物1.1-1.15中任一者,其中R2至R9的任意两个是D;
1.19化合物1.1-1.15中任一者,其中R2至R9的任意三个是D;
1.20化合物1.1-1.15中任一者,其中R2至R9的任意四个是D;
1.21化合物1.1-1.20中任一者,其中R2和R3是D;
1.22化合物1.1-1.21中任一者,其中R5至R6是D;
1.23化合物1.1-1.20中任一者,其中R7至R9的任意一个、两个或三个是D;
1.24 1.1-1.23任一者的化合物I,其中所述化合物选自:
1.25 1.1-1.24任一者的化合物I,为游离形式(游离碱形式);
1.26 1.1-1.24任一者的化合物I,为盐形式,例如可药用盐形式(例如盐酸盐);
1.27 1.1-1.24任一者的化合物I,为固体形式;
1.28 1.1-1.27任一者的化合物I,为基本上纯的非对映异构体形式(即,基本上不含其它对映异构体);
1.29 1.1-1.28任一者的化合物I,具有大于70%、优选大于80%、更优选大于90%和最优选大于95%的非对映异构体过量;
1.30 1.1-1.28任一者的化合物I,在结构的所指示位置的一个或多个处具有大于50%的氘掺入(即,大于50原子%的D),例如大于60%、或大于70%、或大于80%、或大于90%或大于95%、或大于96%、或大于97%、或大于98%、或大于99%。
1.31 1.1-1.30任一者的化合物I,为分离或纯化的形式。
在第二方面,本公开内容提供了药物组合物(药物组合物2),其包含式I化合物、例如化合物1或1.1-1.31任一者的化合物,例如与可药用稀释剂或载体混合。本公开内容提供了药物组合物2的另外的示例性实施方案,包括:
2.1药物组合物2,其中式I化合物及以下等是固体形式;
2.2药物组合物2或2.1,其中所述组合物是速释组合物;
2.3药物组合物2或2.1,其中所述组合物是延迟释放组合物;
2.4药物组合物2或2.1,其中所述组合物是持续释放组合物;
2.5药物组合物2或2.1-2.4中任一者,其中所述组合物是口服剂型(例如片剂或胶囊剂);
2.6药物组合物2.5,其中所述组合物是舌下、口含和/或口腔可溶片剂;
2.7药物组合物2或2.1-2.4中任一者,其中所述组合物是可注射组合物(例如配制成静脉内、皮下或肌内注射);
2.8药物组合物2.7,其中所述组合物是持续释放可注射组合物(例如贮库制剂),例如配制成长效可注射用于肌内或皮下注射);
2.9药物组合物2或2.1-2.4任一者,其中所述组合物是经粘膜组合物,例如口含、舌下、鼻内或经肺气雾剂组合物;
2.10药物组合物2或2.1-2.4任一者,其中所述组合物是眼用组合物,例如局部或眼内可注射组合物;
2.11药物组合物2或2.1-2.10任一者,其中式I化合物及以下等是在聚合物基质中。
药物组合物2及以下等包括其中包含有效实现其预期目的的量的本发明的化合物的所有组合物。虽然个体需要不同,但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。通常,化合物可以以相对于治疗失眠的哺乳动物的体重而言每天0.0025至50mg/kg的剂量或等同量的其可药用盐口服施用于哺乳动物,例如人。对于肌内注射,剂量通常为口服剂量的约一半。
单位口服剂量可包含约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg的化合物。单位剂量可以作为一个或多个片剂每日施用一次或多次,每个片剂含有约0.1至约10、方便地约0.25至50mg的化合物或其盐。
本发明的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方式施用。例如,施用可以通过胃肠道外、舌下、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、透皮或含服途径。或者或同时地,施用可以通过口服途径。施用剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重,并行治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和预期效果的性质。
化合物1及以下等的治疗血浆水平可以为约5ng/mL至约500ng/mL的范围。其它有效的治疗范围包括约50ng/mL至约500ng/mL、约50ng/mL至约400ng/mL、约50ng/mL至约325ng/mL、约50ng/mL至约250ng/mL、约50ng/mL至约100ng/mL、和约100ng/mL至约250ng/mL。
在一些实施方案中,本公开内容的药物组合物是用于持续释放或延迟释放的可注射组合物,例如储库制剂。
在一些实施方案中,药物组合物包含在聚合物基质中的式1化合物及以下等。在一个实施方案中,本公开内容的化合物分散或溶解在聚合物基质中。在另一个实施方案中,聚合物基质包含在储库制剂中使用的标准聚合物,例如选自如下的聚合物:羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯,或α-氰基丙烯酸烷基酯、聚亚烷基草酸酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚氨基酸、透明质酸酯的聚合物,及其混合物。在另一个实施方案中,聚合物选自聚丙交酯、聚d,l-丙交酯、聚乙交酯、PLGA 50:50、PLGA 65:35、PLGA 75:25、PLGA 85:15和PLGA90:10聚合物。在另一个实施方案中,聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己酸内酯、聚二噁烷酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酐和天然聚合物、包括白蛋白、酪蛋白和蜡、例如甘油单和二硬脂酸酯等。在优选的实施方案中,聚合物基质包含聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。
这些组合物可以配制成用于历经一直到180天的时间、例如约14至约30至约180天的时间控释和/或持续释放本公开内容的化合物(例如作为储库组合物)。例如,聚合物基质可以历经约30、约60或约90天的时间降解和释放本公开内容的化合物。在另一个实例中,聚合物基质可以历经约120天或约180天的时间降解和释放本公开内容的化合物。
在另一个实施方案中,本公开内容的药物组合物、例如本公开内容的储库组合物被配制成通过注射施用。
在第三方面,本公开内容提供了用于治疗或预防可用GABAA受体调节剂(例如GABAA受体的正变构调节剂)改善的中枢神经系统紊乱的方法(方法3),其中所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物、例如化合物1或1.1-1.31中任一者或其药物组合物、例如组合物2或2.1-2.11中任一者。在进一步的实施方案中,本公开内容提供了:
3.1方法3,包括施用游离或可药用盐形式的化合物1或1.1-1.31中任一者;
3.2方法3,包括施用药物组合物2或2.1-2.11中任一者;
3.3方法3或方法3.1-3.2中任一者,其中所述中枢神经系统紊乱可用采用GABAA受体的正性变构调节剂进行的治疗处理;
3.4方法3.3,其中所述中枢神经系统紊乱选自睡眠障碍(例如失眠)、昼夜节律障碍、相移障碍(phase shift disorders)(例如飞行时差)、焦虑(包括广泛性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、创伤后精神紧张性障碍、抑郁(例如难治性抑郁、重症抑郁性障碍、双相性抑郁、产后抑郁、季节性情感障碍、精神抑郁症、治疗抗性抑郁、自杀意念或自杀行为、和经前烦躁障碍)、强迫性障碍(例如强迫症)、精神分裂症、分裂情感性障碍、注意障碍(例如注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD))、惊厥性障碍(例如癫痫发作、癫痫或癫痫持续状态,包括早期癫痫持续状态、确定性癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态,例如泛化性癫痫持续状态和复杂部分性癫痫持续状态)、攻击性障碍(例如急性或慢性攻击)、激动障碍(例如急性或慢性激动)、记忆和/或认知障碍(例如神经变性障碍、阿尔茨海默病、衰老、路易体痴呆、血管性痴呆)、运动障碍(例如帕金森病、亨廷顿病、震颤)、孤独症和孤独症谱系障碍(例如阿斯波哥尔(Asperger’s)综合征)、疼痛障碍(例如神经病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛)、人格障碍(例如反社会性人格障碍、抑郁性人格障碍)、血管障碍(例如中风、缺血、血管畸形)、进食障碍(例如食欲过盛、食欲缺乏、暴食症、恶病质)、创伤性脑损伤、物质滥用障碍、物质使用障碍、物质戒断综合征、Rett综合征、脆性X综合征、安格尔曼(Angelman)综合征、和耳鸣、和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、昏迷、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、运动失调、张力失常);以及需要镇静或麻醉以有效治疗的任何病症;
3.5方法3.4,其中所述中枢神经系统障碍选自睡眠障碍(例如失眠)、焦虑(包括广泛性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、创伤后精神紧张性障碍、抑郁(例如难治性抑郁、重症抑郁性障碍、双相性抑郁、产后抑郁)和惊厥性障碍(例如癫痫发作障碍、癫痫或癫痫持续状态);
3.6方法3.5,其中所述中枢神经系统障碍选自睡眠障碍(例如失眠)、焦虑(包括广泛性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、抑郁(例如难治性抑郁、重症抑郁性障碍、双相性抑郁、产后抑郁)和惊厥性障碍(例如癫痫发作障碍、癫痫或癫痫持续状态);
3.7方法3或3.1-3.6中任一者,其中所述化合物或组合物是口服施用的;
3.8方法3.7,其中所施用的组合物是固体口服剂型(例如片剂或胶囊剂);
3.9方法3.7,其中所述固体剂型是舌下或口含口腔可溶片剂;
3.10方法3或3.1-3.6中任一者,其中所述化合物或组合物是经鼻施用或通过肺吸入施用的,例如是气雾剂的形式;
3.11方法3或3.1-3.6中任一者,其中所述化合物或组合物是经眼施用的,例如作为局部眼用;
3.12方法3.7-3.11中任一者,其中所述化合物或组合物每天三次或每天两次或每天一次施用;
3.13方法3或3.1-3.6中任一者,其中所述化合物或组合物是通过注射施用的,例如通过静脉内、皮下、眼内、腹膜内或肌内注射;
3.14方法3.13,其中所述化合物或组合物作为长效可注射组合物、例如储库制剂施用;
3.15方法3.13或3.14,其中注射是每天一次或每两天一次或每三天一次施用至7天,或者每周一次或者每一至四周一次或者每月一次。
可用本公开内容的GABAA调节剂治疗的其它疾病和障碍包括US 2017/0240589中公开和描述的那些,该文献内容整体通过引用并入本文。
如本文所述的本发明的化合物通常被设计成调节GABA功能和因此作为神经活性类固醇发挥作用用于治疗和预防个体的CNS相关病症。如本文所用的调节指抑制或增强GABA受体功能和特别是正性变构调节(增强)GABAA受体功能。因此,本文提供的化合物和药物组合物可用作预防和/或治疗哺乳动物、包括人和非人哺乳动物的CNS病症的治疗剂。因此和如前所述,本发明在其范围内包括并扩展至所述的治疗方法以及用于该方法的化合物和该化合物在制备可用于该方法的药物中的用途。
在另一个实施方案中,本发明提供了方法3.1-3.15中任一者,其中所述方法包括施用药物组合物2或2.1-2.11中任一者,其配制成历经从约14天、约30天至约180天的时间段、优选历经约30天、约60天或约90天的时间段延迟释放和/或持续释放本发明的化合物。延迟和/或持续释放可特别用于防止疗法的过早中断,特别是用于其中经常发生对药物方案不顺从或不坚持的药物疗法。
在另一个实施方案中,本发明提供了如上所述的方法3或3.1-3.15中任一者,其中所述方法包括施用药物组合物,所述药物组合物是本公开内容的储库组合物,施用其用于历经一段时间段控释和/或持续释放本发明的化合物。
在第四方面,本公开内容提供了在有需要的患者中诱导镇静或麻醉的方法(方法4),其中所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物、例如化合物1或1.1-1.31中任一者或者其药物组合物、例如组合物2或2.1-2.11中任一者。在另外的实施方案中,第四方面提供了:
4.1方法4,其中所施用的剂量在施用的2小时内、例如施用的1小时内在患者中有效产生镇静和/或麻醉;
4.2方法4,其中所施用的剂量在施用的45分钟内、例如施用的30分钟内或20分钟内或10分钟内在患者中有效产生镇静和/或麻醉;
4.3方法4,其中所施用的剂量在施用的5分钟内、例如施用的3分钟内或2分钟内或1分钟内在患者中有效产生镇静和/或麻醉;
4.4方法4或4.1-4.3中任一者,其中单次剂量提供的镇静和/或麻醉具有1小时至24小时、例如1小时至12小时、或1小时至6小时、或1小时至4小时、或1小时至2小时的持续时间;
4.5方法4或4.1-4.4中任一者,其中所述化合物或组合物是口服施用的;
4.6方法4.5,其中所施用的组合物是固体口服剂型(例如片剂或胶囊剂);
4.7方法4.6,其中所述固体剂型是舌下或口含口腔可溶片剂;
4.8方法4或4.1-4.4中任一者,其中所述化合物或组合物是经鼻施用或通过肺吸入施用的,例如是气雾剂的形式;
4.9方法4或4.1-4.4中任一者,其中所述化合物或组合物是通过注射施用的,例如通过静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射。
本公开内容的化合物、本公开内容的药物组合物或本公开内容的储库组合物可以与第二种治疗剂组合使用,特别是以比个体药物作为单一疗法时低的剂量,以增强组合活性剂的治疗活性并且不引起在常规单一疗法中通常发生的不期望的副作用。因此,本公开内容的化合物可以与一种或多种抗抑郁剂、抗精神病药、镇静/催眠剂(例如苯并二氮杂类、抗癫痫发作剂、物质滥用治疗剂(例如美沙酮、纳洛酮)和/或用于治疗帕金森病或心境障碍的活性剂同时、依次或同时期施用。在一些实例中,可以通过施用游离或盐形式的与一种或多种第二治疗剂组合的本公开内容的化合物减少副作用或使之最小化,其中(i)第二治疗剂或(ii)本公开内容的化合物和第二治疗剂两者的剂量低于所述治疗剂/化合物作为单一疗法施用时的剂量。
因此,在一些实施方案中,本公开内容提供了方法3或方法3.1-3.15中任一者、或者方法4或4.1-4.9中任一者,其还包括给患者施用一种或多种治疗剂,其中所述一种或多种治疗剂选自调节GABA活性的化合物(例如增强GABA活性和促进GABA传递)、GABA-B激动剂、5-HT受体调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、血清素重摄取抑制剂等)、褪黑激素受体激动剂、离子通道调节剂(例如阻断剂)、血清素-2受体拮抗剂/重摄取抑制剂(具有5HT2拮抗和血清素重摄取抑制两者的化合物,即SARIs)、食欲肽受体拮抗剂、H3拮抗剂或拮抗剂、去甲肾上腺素激动剂或拮抗剂、甘丙肽(galanin)激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、其它神经活性类固醇、孕酮或孕酮代谢物、神经激肽-1药物、抗抑郁剂、阿片激动剂和/或部分阿片激动剂(例如μ-、κ-或δ-阿片受体激动剂或部分激动剂)、伤害感受肽激动剂、药物代谢抑制剂和抗精神病药如非典型抗精神病药,为游离或可药用盐形式。在一些实施方案中,这类活性剂包括药物代谢抑制剂,例如还原酶抑制剂、氧化还原酶抑制剂、或细胞色素氧化酶(CYP酶)抑制剂,其可用于降低所施用的本公开内容的化合物的代谢速率。例如,这类活性剂可包括酮还原酶和类固醇氢化酶(例如20α-羟基类固醇氢化酶或20β-羟基类固醇氢化酶)的抑制剂。除了这类还原酶、氧化还原酶和氢化酶的抑制剂外,这类药物代谢抑制剂还可以包括这些酶的竞争性底物。
在一些实施方案中,本公开内容的化合物与一种或多种如本文所述的第二治疗剂的联合可以作为如上文所述的药物组合物或储库组合物施用于患者。联合组合物可以包括联合药物的混合物,以及药物的两个或多个单独组合物,所述单独组合物可以例如一起共同施用于患者。
在第五方面,本公开内容提供了式I化合物、例如化合物1或1-1.31中任一者或其药物组合物、例如组合物2或2.1-2.11中任一者在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防一种或多种如上文、例如方法3中任一者或方法3.1-3.15中任一者公开的障碍,或者用于诱导镇静或麻醉、例如在方法4中任一者或4.1-4.9中任一者中或在本文所述的任意其它方法中。
在第六方面,本公开内容提供了式I化合物、例如化合物1或1-1.31中任一者或其药物组合物、例如组合物2或2.1-2.11中任一者的用途,所述用途用于治疗或预防一种或多种如上文、例如方法3中任一者或方法3.1-3.15中任一者公开的障碍或者用于诱导镇静或麻醉、例如在方法4中任一者或4.1-4.9中任一者中或在本文所述的任意其它方法中。
不受理论束缚,本发明提供了特定地限制、减缓、改变和/或阻止代谢的化合物,这已经被发现在用式A化合物治疗的动物和/或人中发生:
由于氘(2H)原子与正常氢原子(1H)相比具有非常相似的化学和物理性质,例如原子电荷、原子体积、极性、化合价等,因此相信其中用氘代替氢的药物化合物通常具有与非氘代类似物相似的生物活性,但可能具有改善的药物动力学性质。特别重要的是,虽然氘原子的原子质量是氕原子的几乎两倍,但它们的空间体积和电荷分布是相似的,空间体积和电荷分布在结合生物分子中是关键的。改善的药物动力学性质是因为C-D键与H-D键相比键强度显著更高和因此在酶促(代谢)反应期间D/H提取的能垒更高(动力学同位素效应)。这类代替在药理活性损失不太严重的情况下导致药物动力学性质改善的程度是可变的。因此,在一些情况中,所得氘代化合物仅导致药物动力学稳定性适度增加,而在其它情况中所得氘代化合物可具有显著改善的代谢稳定性。此外,难以确定地预测同时氘取代的影响。这些可能导致或不导致代谢稳定性的累加(协同)改善。
尽管迄今为止已经提出并探索了很多氘代药物化合物,但是仅一种氘代药物化合物已经被美国食品药品监督管理局批准,即,氘代丁苯那嗪(Teva Pharmaceuticals,2017年4月),其为亨廷顿病药物丁苯那嗪的氘代形式,具有比其非氘代副本更长的在治疗上有用的半衰期。
在一些实施方案中,本公开内容提供了在式A化合物的结构的特定选择位置含有氘原子的化合物。由于发明人确定这些特定的氘代与酶促途径的关系可能影响这些化合物,预期这些特定的氘代对所述化合物的代谢降解和清除产生作用。因此,预期这些新化合物具有与式A化合物基本相同的药理活性,但具有出人意料地改善的代谢稳定性和药物动力学性质。
在其它实施方案中,本公开内容提供了作为式A化合物的类似物的化合物,其具有定位在化合物中的生物学上不稳定的官能团,以便天然代谢活性将除去所述不稳定的官能团,在体内产生式A化合物。因此,给有需要的患者施用一些本公开内容的化合物导致向所述人的组织立即和延迟释放式A化合物。预期本公开内容的这类化合物本身不具有显著的药理学活性,但是将充当式A的药理学活性化合物的储库。以这种方式,本公开内容的化合物特别适于制备成长效可注射(LAI)或“储库”药物组合物。不受理论的约束,包含本公开内容的化合物的注射“储库”将逐渐释放所述化合物到身体组织中,在所述组织中所述化合物将逐渐代谢产生式A化合物。还可以通过选择适当的组分调节这类储库制剂,以控制本公开内容的化合物的溶出和释放速率。
本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃部分,例如长度为1至21个碳原子,另有指示除外;任意这类烷基可以是直链或支链的(例如,正丁基或叔丁基),优选直链的,另有说明除外。例如,“C1-21烷基”表示具有1至21个碳原子的烷基。在一个实施方案中,烷基任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一个实施方案中,烷基含有1-21个碳原子,优选是直链的,任选是饱和或不饱和的,例如在一些实施方案中,其中R1是含有1-21个碳原子、优选6-15个碳原子、16-21个碳原子的烷基链,例如使得与它所连接的-C(O)-一起,例如当从式I化合物裂解时,形成天然或非天然的饱和或不饱和脂肪酸的残基。
术语“D”或“氘”指原子氢的2H-同位素。这两种稳定的氢同位素的天然丰度为约99.98%的氕(1H)和0.02%的氘(2H)。因此,平均而言,使用普通试剂合成的分子中的任何氢原子在每个氢原子位置处将具有约0.02%的氘。因此,技术人员将理解,当提及如本文所述的具有C-D键或“D”原子的化学结构时,这意味着分子的所述位置富集具有大于天然0.02%丰度的氘。因此,分子中的标记“D”表示例如至少0.1%氘、或至少1%氘、或至少10%氘。优选地,本公开内容的任意化合物在化合物结构的每个指定“D”原子位置具有大于50%的氘掺入(即,大于50原子%的D),例如大于60%、或大于70%、或大于80%、或大于90%或大于95%、或大于96%、或大于97%、或大于98%、或大于99%。
术语“可药用稀释剂或载体”意欲指可用于药物制剂的稀释剂和载体,其不含过敏性、致热性或致病性的物质和已知可能引起或促进疾病的物质。因此,可药用稀释剂或载体排除体液如血液、尿液、脊髓液、唾液等以及它们的组成组分如血细胞和循环蛋白质。适宜的可药用稀释剂和载体可以在有关药物制剂的多个已知的论述中找到,例如Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G编辑,Handbook of Clinical DrugData,第10版,McGraw-Hill,2002;Pratt和Taylor编辑,Principles of Drug Action,第3版,Churchill Livingston,纽约,1990;Katzung编辑,Basic and ClinicalPharmacology,第9版,McGraw Hill,20037ybg;Goodman和Gilman编辑,ThePharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill,2001;Remington’sPharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000;和Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(The Pharmaceutical Press,伦敦,1999);所述文献均整体通过引用并入文本。
对化合物而言的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”指从合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此,对于化合物而言的术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”指从本文所述的或本领域技术人员熟知的一个或多个纯化方法(例如色谱法、重结晶、LC-MS和LC-MS/MS技术等)获得后的所述化合物的物理状态,其纯度足以可通过本文所述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。
除非另有说明,否则本公开内容的化合物、例如化合物I或1.1-1.31可以以游离或盐形式存在,例如作为酸加成盐形式存在。具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐,例如与例如无机酸或有机酸如盐酸等形成的酸加成盐。
本公开内容的化合物意欲用作药物,因此其可药用盐是优选的。不适合药物用途的盐可以是有用的,例如用于分离或纯化游离的本发明的化合物,因此也包括在本公开内容的化合物的范围内。
本公开内容的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此,化合物以单独的异构体、例如对映异构体或非对映异构体形式或作为单独形式的混合物如外消旋或非对映异构混合物存在。可以存在其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R,S)-构型的任何异构体。本发明应理解为包括单独的旋光活性异构体以及它们的混合物(例如外消旋/非对映对映混合物)。因此,本发明的化合物可以是外消旋混合物,或者其可以主要是例如纯的或基本上纯的异构体形式,例如大于70%对映异构体/非对映异构体过量(“ee”),优选大于80%ee,更优选大于90%ee,最优选大于95%ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)完成。
根据有关双键或环的取代的形式,几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在,这两种异构形式都包括在本发明的范围内。
本公开内容的化合物意欲涵盖其稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素是与相同种属(即元素)的丰富核素相比包含一个额外中子的非放射性同位素。预期包含此类同位素的化合物的活性将被保留,并且这类化合物还将具有测量非同位素类似物的药物动力学的效用。例如,本公开内容的化合物上特定位置处的氢原子可以被氘(非放射性的稳定同位素)替代。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘、13C、15N、18O。或者,作为放射性同位素的、与相同种属(即元素)的丰富核素相比包含一个额外中子的不稳定的同位素如123I、131I、125I、11C、18F可以代替I、C和F的相应丰富种属。本发明的化合物的有用同位素的另一个实例为11C同位素。这些放射性同位素可用于本发明化合物的放射成像和/或药物动力学研究。
因此,除了由式I化合物的范围具体提供的氘代之外,本公开内容还关注其中一个或多个碳原子、氮原子或氧原子被稳定或不稳定的同位素变体(例如11C、13C、15N、18O)替代和进一步地其中一个或多个氢原子被氚(3H)替代的式I化合物。这些化合物可用于例如结构确定(例如通过核磁共振或质谱分析)和用于放射成像研究以阐明代谢和排泄途径和测定潜在药物候选物的清除。
可用于本发明的组合物(例如本发明的储库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯,或其它物质如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、烷基α-氰基丙烯酸酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚亚烷基草酸酯(例如聚草酸亚丙基酯或聚草酸亚丁基酯)、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸亚乙基酯或聚碳酸亚乙基-亚丙基酯)、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-γ-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等,可以使用这些聚合物中的一种或多种。
在优选的实施方案中,本发明的聚合物基质是生物相容的和可生物降解的聚合物材料。术语“生物相容”定义为聚合物材料是无毒的、非致癌的,并且不显著引起身体组织炎症。基质材料应当是可生物降解的,其中聚合物材料应当通过身体过程降解成易于被身体处置的产物,并且不应当在体内聚积。生物降解产物也应当与身体生物相容,因为聚合物基质与身体生物相容。
术语“疾病”、“紊乱”和“病症”可互换使用,不旨在解释为它们之间有任何区别。
“治疗有效量”是本发明的化合物当施用于患有疾病或障碍的对象时历经治疗预期的时间段有效引起疾病或障碍的减少、缓解或消退的任意量(例如包含在药物储库中)。
在实施本发明中使用的剂量当然将根据例如待治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明化合物、施用方式和预期治疗而变化。除非另有说明,否则本发明的化合物的施用量(无论是作为游离碱还是作为盐形式施用)指或基于游离碱形式的本发明的化合物的量(即,该量的计算基于游离碱量)。
本发明的化合物可以通过任意满意的途径施用,包括口服、舌下、胃肠外(静脉内、肌内、鼻内或皮下)或经皮施用,但优选口服施用。在一些实施方案中,本发明的化合物、例如储库贮库制剂形式的本发明的化合物优选胃肠外施用,例如通过注射施用。
本公开内容的化合物的可药用盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,这类盐可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当的酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备;通常,非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。
包含本公开内容的化合物的药物组合物可以使用常规稀释剂或赋形剂(实例包括但不限于芝麻油)和盖伦领域已知的技术来制备。因此,口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。
式A化合物、包括其中间体的合成方法已经在美国公开号2004/0034002和2009/0131383中公开,所述文献的内容整体通过引用并入本文。
本公开内容的其它化合物的基本核心通过上述参考出版物中公开的和本领域技术人员已知的类似方法制备。本公开内容的特定的氘代化合物通常可以通过类似的方法、通过用市售氘代试剂代替非氘代试剂来制备,当这类氘代试剂是可获得的时。
本发明的化合物的非对映异构体的分离或纯化可以通过本领域已知的常规方法来实现,例如柱纯化、制备型薄层色谱法、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
所制备的化合物的非对映异构体可通过例如HPLC、采用AY-H,5μ,30×250mm于室温分离,用10%乙醇/90%己烷/0.1%二甲基乙胺洗脱。可以在230nm处检测峰,以产生98-99.9%ee的非对映异构体。
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮可以由(3R)-螺[环氧乙烷-2α,5α-孕烷]-20-酮和甲醇钠如Hogenkamp等人,“Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones:Allosteric Modulators of the GABAAReceptor”J Med.Chem.40:61-72(1997)中所述来制备。21-取代的类固醇可以由相应的21-溴代类固醇来制备,所述21-溴代类固醇采用在具有催化性HBr的MeOH中的Br2由20-酮类固醇来合成。有用的合成方法的其它来源包括:Botella等人,J.Med Chem.,48:3500-3511(2015);Botella等人,J.Med Chem.,60:7810-7819(2017);Wong等人,Steroids 71:77-82(2006);Botella等人,WO 2016/061527;Hogenkamp,Derek L.,WO 2000/66614;Goliber等人,US 2006/0074059;Chang等人,WO 2005/105822;和Woodward,Richard M.,WO 2006/131392;上述文献各自的内容整体通过引用并入本文。一般而言,本公开内容的化合物可以根据本领域已知的方法从熟知的化合物3α-羟基-5α-孕烷-2-酮及其非对映异构体开始制备。
例如,该化合物可以按照来自Wong等人的如下流程来制备:
实施例1:3α-羟基-21-(1′-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(式A化合物)的合成
步骤1:21-溴-3α-羟基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮
向3α-羟基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(30.0g,82.9mmol)在900mL甲醇的于室温搅拌的溶液中加入3滴48%HBr水溶液。然后历经2小时滴加溴(13.9g,87.1mmol)在200mL甲醇中的溶液,在此期间反应避光。TLC(1%丙酮/二氯甲烷)指示没有原料存在和形成较低极性的产物后,将反应物浓缩至约300mL。然后加入CH2Cl2(400mL),将反应物倒入含200mL水的分液漏斗中。分离各相,将水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并有机相,用200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,在减压下浓缩,得到溴化物,为浅黄色泡沫。不需要进一步纯化。
步骤2:3α-羟基-21-(1′-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮
向上述制备的溴化物(36.7g,82.9mmol)在800mL CH3CN中的混悬液中加入咪唑(28.2g,415mmol),将反应物在氩气下加热至回流。回流1小时后反应完全(TLC,95:4.5:0.5CH2Cl2:MeOH:三乙胺(TEA))。将反应物冷却至室温,然后在真空中浓缩。将所得的油溶于600mL CH2Cl2中,用稀NaHCO3溶液(4×200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,在真空中浓缩。经快速硅胶色谱法用95:4.5:0.5CH2Cl2:MeOH:TEA洗脱纯化,得到18g标题化合物,为白色固体,mp185-187℃.(抽空毛细管).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.08(s,1H),6.84(s,1H),4.72(d,1H,J=17.7Hz),4.64(d,1H,J=18Hz),3.39(s,3H),3.18(s,2H),2.57(t,1H,J=8.7Hz),0.76(s,3H),0.66(s,3H)。
实施例2:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基-d3)乙烷-1-酮
向咪唑-d4(0.193g,2.72mmol,3.0当量)在THF(2mL)中的0℃溶液中加入氢化锂(0.0237g,2.8mmol,3.1当量)。将溶液于0℃在Ar下搅拌2小时。历经5分钟在Ar下于0℃向反应混合物中缓慢加入在THF(2.5mL)中的21-溴-3α-羟基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(0.40g,0.906mmol,1.0当量)。于0℃搅拌3小时后,将反应混合物在冰浴中用甲醇淬灭。分离有机层,在减压下浓缩。将残余物进一步通过柱色谱法纯化,得到纯的标题化合物(0.184g,0.426mmol),为白色粉末,50%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.86–4.60(m,2H),3.41(s,3H),3.20(s,2H),2.60(t,J=8.9Hz,1H),2.31–2.12(m,1H),2.06–1.90(m,1H),1.84–1.66(m,4H),1.66–1.13(m,12H),1.63-1.51(m,3H)1.00(m,1H),0.87(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例3:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮
步骤1:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氢螺[环戊二烯并[a]菲-3,2'-环氧乙烷]-17-基)乙烷-1-酮.
将三甲基碘化亚砜(2.09g,9.5mmol)和叔丁醇钾(1.134g,10.01mmol)在DMSO(30.0mL)中的搅拌溶液在Ar下于60℃加热1小时。将5α-孕烷-3,20-二酮(2.0g,6.3mmol)加入反应混合物中,于室温搅拌过夜。反应完成后,将反应混合物用水(30mL)在冰浴中淬灭和沉淀。过滤收集所得沉淀,用水洗涤(50mL×2)。将残余物通过从MeOH/丙酮(4/1)中重结晶进行纯化,然后将固体在真空下干燥过夜,得到纯的终产物(1.83g,5.54mmol),为白色粉末,产率为87%。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.64(d,J=1.4Hz,2H),2.56(t,J=8.9Hz,1H),2.25–2.15(m,1H),2.14(s,3H),2.11–1.99(m,2H),1.89(t,J=14.0,13.1Hz,1H),1.79–1.60(m,6H),1.60–1.51(m,1H),1.50–1.05(m,9H),1.06–0.94(m,2H),0.90(s,3H),0.63(s,3H).
步骤2:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)乙烷-1-酮-2,2,2-d3
将氢氧化钠(0.916g,22.9mmol)溶于甲醇-d4(40mL)中,在Ar下回流加热30分钟。于室温在Ar下将来自步骤1的化合物(3.8g,11.4mmol)缓慢加入甲醇溶液中,将溶液于40℃加热过夜。将反应混合物用水(65mL)在冰浴中淬灭和沉淀。过滤收集所得沉淀,用水洗涤(25mL×2)。将固体滤饼通过从乙酸乙酯/己烷(1/1)中重结晶进行进一步纯化,在真空下干燥,得到纯产物(3.15g,8.52mmol),为白色粉末,产率为74%。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.20(s,2H),2.26–2.13(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.80–1.51(m,8H),1.52–1.12(m,12H),0.98(m 1H),0.85(m,1H),0.77(s,3H),0.62(s,3H).
步骤3:2-溴-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)乙烷-1-酮-2,2-d2
向来自步骤2的化合物(3.11g,8.41mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入3滴HBr水溶液(48%)。将溴(0.485mL,8.88mmol)溶于MeOH(20mL)中,在暗处滴加至反应混合物中。反应完全后,将反应混合物用水(100mL)淬灭。加入乙酸乙酯(30mlx3)以提取终产物,合并有机相,再次用水洗涤(20mL×2)。蒸发溶剂,在真空下干燥过夜,得到纯的7(3.67g,8.20mmol),为白色粉末,产率为97%。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.20(s,2H),2.19(t,J=10.8Hz,0H),1.92(ddd,J=11.9,4.1,2.9Hz,1H),1.79–1.51(m,7H),1.51–1.15(m,12H),1.06–0.93(m,1H),0.89–0.80(m,1H),0.77(s,3H),0.65(s,3H).
步骤4:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮.
向咪唑(0.274g,4.03mmol,3.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入氢化锂(0.035g,4.17mmol,3.1当量)。将溶液在Ar下回流加热30分钟。于0℃将来自步骤3的化合物(0.6g,1.34mmol,1.0当量)在THF(4mL)中的溶液缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,将反应混合物用甲醇在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,通过柱色谱法纯化,得到标题化合物(0.12g,0.277mmol),为白色粉末,21%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.39(s,1H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),4.93–4.56(m,2H),3.20(s,1H),2.60(t,J=8.8Hz,1H),2.33–2.12(m,1H),1.98(dt,J=11.8,3.3Hz,1H),1.83–1.66(m,4H),1.63–1.54(m,4H),1.51–1.13(m,12H),1.07–0.94(m,1H),0.91–0.82(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H).
实施例4:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基-d3)乙烷-1-酮
向咪唑-d4(0.291g,4.03mmol,3.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入氢化锂(0.035g,4.17mmol,3.1当量)。将溶液在Ar下于回流加热30分钟。将在THF(4mL)中的来自实施例3步骤3的化合物(0.6g,1.34mmol,1.0当量)在Ar下历经5分钟缓慢加入0℃的反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,将反应混合物用甲醇在冰浴中冷却。蒸发溶剂,经柱色谱法纯化,得到纯的标题化合物(0.07g,0.016mmol),为白色粉末,12%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.20(s,2H),2.60(t,J=8.9Hz,1H),2.31–2.15(m,1H),2.08–1.90(m,1H),1.82–1.66(m,4H),1.64–1.14(m,15H),1.08–0.93(m,1H),0.92–0.83(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例5:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮-2-d
向咪唑(0.161g,2.37mmol,3.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入氢化锂(0.021g,2.45mmol,3.1当量)。将溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。将在THF(2.5mL)中的来自3步骤3的化合物(0.353g,0.79mmol,1.0当量)在Ar下历经5分钟缓慢加入0℃的反应混合物。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用D2O(1.5mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,经柱色谱法纯化,得到纯的标题化合物(0.097g,0.253mmol),为白色粉末,29%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.56(s,1H),7.14(s,1H),7.04–6.84(m,1H),5.05–4.43(m,1H),3.20(s,2H),2.33–2.14(m,1H),1.97(dt,J=11.6,3.4Hz,1H),1.82–1.66(m,4H),1.57(m,3H),1.50–1.15(m,12H),1.06–0.92(m,1H),0.91–0.82(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例6:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)-2-(1H-咪唑-1-基-d3)乙烷-1-酮-2-d
向咪唑-d4(0.194g,2.69mmol,3.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入氢化锂(0.023g,2.78mmol,3.1当量)。将溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。将在THF(2.5mL)中的来自3步骤3的化合物(0.4g,0.89mmol,1.0当量)历经5分钟的时间在Ar下于0℃缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用D2O(1.5mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,经柱色谱法纯化,得到纯的11(0.17g,0.389mmol),为白色粉末,44%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.92–4.38(m,1H),3.20(s,2H),2.36–2.06(m,1H),1.97(dt,J=11.8,3.4Hz,1H),1.85–1.63(m,4H),1.64–1.14(m,11H),0.99(m,1H),0.86(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例7:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮
步骤1:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氢螺[环戊二烯并[a]菲-3,2'-环氧乙烷]-17-基-3',3'-d2)乙烷-1-酮
将三甲基碘化亚砜-d9(2.17g,9.48mmol)和叔丁醇钾(1.13g,10.1mmol)在d6-DMSO(26.0mL)中的搅拌溶液于60℃在Ar下加热1小时。将5α-孕烷-3,20-二酮(2.0g,6.3mmol)加入反应混合物中,于室温搅拌过夜。反应完成后,将反应混合物用水(60mL)在冰浴中淬灭和沉淀。过滤收集所得沉淀,用水洗涤(50mL×2)。通过从MeOH/丙酮(4/1)中重结晶进一步纯化残余物,在真空下干燥,得到纯的终产物(2.08g,6.2mmol),为白色粉末,产率为99%,同位素纯度为91.5%。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.56(t,J=9.0Hz,1H),2.28–2.09(m,3H),2.08–1.98(m,2H),1.89(t,J=13.5Hz,1H),1.80–1.62(m,5H),1.57(m,2H),1.50–1.06(m,10H),0.97(m,1H),0.92–0.73(m,5H),0.63(s,3H)。
步骤2:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)乙烷-1-酮-2,2,2-d3.
将氢氧化钠(0.49g,12.2mmol)溶于甲醇-d4(20mL)中,在Ar下于回流加热30分钟。于室温在Ar下将来自步骤1的化合物(2.04g,6.12mmol)缓慢加入甲醇溶液中,将溶液于40℃加热过夜。将反应混合物用水(60mL)在冰浴中淬灭和沉淀。将所得沉淀过滤,用水洗涤(25mL×2)。将固体滤饼通过从乙酸乙酯/己烷(1/1)中重结晶进行进一步纯化,在真空下干燥,得到纯产物(1.43g,3.85mmol),为白色粉末,产率为63%。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.23–2.12(m,1H),2.01(dt,J=12.1,3.4Hz,1H),1.80–1.51(m,7H),1.49–1.12(m,11H),1.06–0.92(m,1H),0.89–0.79(m,1H),0.77(s,3H),0.62(s,3H)。
步骤3:2-溴-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)乙烷-1-酮-2,2-d2
向来自步骤2的化合物(1.43g,3.85mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中加入3滴HBr水溶液(48%)。将溴(0.209mL,4.04mmol)溶于MeOH(8mL)中,在暗处滴加至反应混合物中。反应完全后,将反应混合物用水(60mL)淬灭。加入乙酸乙酯(40mlx2)以提取终产物,合并有机相,再次用水洗涤(30mL×2)。蒸发溶剂,在真空下干燥过夜,得到纯产物(1.70g,3.78mmol),为白色粉末,98%产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.24–2.12(m,1H),1.92(dt,J=11.8,3.5Hz,1H),1.79–1.64(m,4H),1.62–1.50(m,3H),1.50–1.15(m,11H),1.04–0.92(m,1H),0.90–0.80(m,1H),0.77(s,3H),0.65(s,3H)。
步骤4:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮
向咪唑(0.182g,2.7mmol,3.0当量)在THF(1.5mL)中的溶液中加入氢化锂(0.023g,2.76mmol,3.1当量)。溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。于0℃在Ar下将在THF(3.0mL)中的来自步骤3的化合物(0.4g,0.89mmol,1.0当量)历经5分钟的时间缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用甲醇(3.0mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到相应的产物,然后再次经Semi-Prep HPLC纯化,得到终产物(0.063g,0.145mmol),为白色粉末,16%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.49(s,1H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),4.97–4.45(m,2H),2.60(t,J=9.0Hz,1H),2.27–2.10(m,1H),1.98(d,J=11.9,3.4Hz,1H),1.80–1.66(m,4H),1.62–1.52(m,3H),1.51–1.16(m,12H),1.06–0.93(m,1H),0.90–0.81(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例8:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基-2-d)乙烷-1-酮
向咪唑-d1(0.184g,2.67mmol,3.0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中加入氢化锂(0.023g,2.76mmol,3.1当量)。溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。于0℃在Ar下将在THF(3.0mL)中的实施例7步骤3的化合物(0.4g,0.89mmol,1.0当量)历经5分钟的时间缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用甲醇(3.0mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到相应的产物,然后再次经Semi-Prep HPLC纯化,得到终产物(0.163g,0.375mmol),为白色粉末,42%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),6.88(s,1H),5.06–4.50(m,2H),2.60(t,J=8.9Hz,1H),2.34–2.12(m,1H),1.98(dt,J=11.8,3.4Hz,1H),1.80–1.67(m,4H),1.64–1.51(m,3H),1.51–1.15(m,11H),1.07–0.94(m,1H),0.91–0.82(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例9:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-咪唑-1-基-d3)乙烷-1-酮
向咪唑-d4(0.144g,2.00mmol,3.0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中加入氢化锂(0.0174g,2.07mmol,3.1当量)。溶液于0℃在Ar下搅拌2小时。于0℃在Ar下将在THF(3.0mL)中的实施例7步骤3的化合物(0.3g,0.667mmol,1.0当量)历经5分钟的时间缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用甲醇(3.0mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到相应的产物,然后再次经Semi-Prep HPLC纯化,得到终产物(0.147g,0.337mmol),为白色粉末,51%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.87–4.36(m,2H),2.60(t,J=8.9Hz,0H),2.34–2.07(m,2H),1.98(dt,J=11.7,3.4Hz,0H),1.80–1.65(m,2H),1.64–1.52(m,1H),1.51–1.15(m,11H),1.06–0.94(m,1H),0.90–0.82(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例10:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮
向咪唑(0.136g,2.00mmol,3.0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中加入氢化锂(0.0174g,2.07mmol,3.1当量)。溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。于0℃在Ar下将在THF(2.5mL)中的实施例7步骤3的化合物(0.3g,0.667mmol,1.0当量)历经5分钟的时间缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用D2O(1.50mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到相应的产物,然后再次经Semi-Prep HPLC纯化,得到终产物(0.140g,0.322mmol),为白色粉末,48%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.15(s,1H),6.89(s,1H),5.20–4.42(m,2H),2.41–2.11(m,1H),2.05–1.87(m,1H),1.80–1.65(m,4H),1.63–1.52(m,3H),1.50–1.15(m,13H),1.06–0.93(m,1H),0.91–0.83(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例11:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)-2-(1H-咪唑-1-基-2-d)乙烷-1-酮
向咪唑-d1(0.102g,1.48mmol,3.0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中加入氢化锂(0.0128g,1.52mmol,3.1当量)。溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。于0℃在Ar下将在THF(3.0mL)中的来自7步骤3的化合物(0.221g,0.492mmol,1.0当量)历经5分钟的时间缓慢加入反应混合物中。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用D2O(1.50mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到相应的产物,然后再次经Semi-Prep HPLC纯化,得到终产物(0.156g,0.358mmol),为白色粉末,73%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.51–7.30(m,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),5.76–5.03(m,2H),2.26–2.14(m,1H),2.10(d,J=12.2Hz,1H),1.90–1.80(m,1H),1.79–1.73(m,1H),1.73–1.64(m,2H),1.65–1.46(m,5H),1.44–1.15(m,10H),1.07–0.94(m,1H),0.91–0.83(m,1H),0.77(s,3H),0.70(s,3H)。
实施例12:1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-((甲氧基-d3)甲基-d2)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基-17-d)-2-(1H-咪唑-1-基-d3)乙烷-1-酮
向咪唑-d4(0.144g,2.00mmol,3.0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中加入氢化锂(0.0174g,2.07mmol,3.1当量)。溶液在Ar下于0℃搅拌2小时。于0℃在Ar下将在THF(3.0mL)中的来自7步骤3的化合物(0.300g,0.667mmol,1.0当量)历经5分钟的时间缓慢加入反应混合物。于0℃搅拌3小时后,反应混合物用D2O(1.50mL)在冰浴中淬灭。蒸发溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到相应的产物,然后再次经Semi-Prep HPLC纯化,得到终产物(0.160g,0.366mmol),为白色粉末,55%分离产率。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.04–4.56(m,2H),2.30–2.13(m,1H),1.98(dt,J=11.8,3.4Hz,1H),1.82–1.66(m,4H),1.63–1.52(m,3H),1.51–1.14(m,11H),1.07–0.93(m,1H),0.93–0.83(m,1H),0.78(s,3H),0.68(s,3H)。
实施例13:3α-羟基-21-(1′-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮的其它类似物
本公开内容范围内的化合物的其它氘代类似物可以通过本领域技术人员已知的适当方式、通过采用氘代试剂代替正常试剂、按照上文指出的现有技术文献来制备。例如:
实施例14:3α-羟基-21-(1′-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮的药理学活性
测定了3α-羟基-21-(1′-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮的体外效力[抑制[35S]-叔丁基双环硫代磷酸酯(TBPS)结合的能力]、旋转棒TD50's(半数测试动物不能保持在旋转棒上1分钟的剂量)和测试动物能够通过旋转棒测试之前的时间长度(作用持续时间)。测定本发明的化合物的体外和体内活性的这些方法在美国专利号5,232,917中有详细记载,其整体通过引用并入本文。TBPS分析给出了化合物的体外效力,而旋转棒分析评估了化合物的镇静/催眠活性。由于化合物的作用持续时间取决于剂量并且将在较高剂量时延长,以所有动物旋转棒测试失败的最低剂量测定了作用持续时间。IC50是类固醇50%抑制[35S]-叔丁基双环硫代磷酸酯(TBPS)的特异性结合的剂量。旋转棒TD50是大鼠中半数动物旋转棒测试失败的剂量。以所有动物旋转棒测试失败的最低剂量测定的作用持续时间是所有测试动物再次通过旋转棒测试所要求的时间。
结果显示,式A化合物(实施例1),3α-羟基-21-(1′-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮,具有138nM的TBPS IC50、28mg/kg的旋转棒TD50和140分钟的作用持续时间。
实施例15:氘代化合物的小鼠体内药物动力学
在第一个研究中,在小鼠中采用标准操作将实施例2至6的化合物与式A化合物(实施例1)进行了比较。在每个测试中,在单个动物中共同给予两种化合物,测定了血浆和脑中的相对药物动力学。将每种测试化合物溶于聚乙二醇400溶媒中,以10mg/kg剂量口服施用。在测试化合物一起口服施用的单次剂量后,在给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时测定了血浆和脑水平。测定了两种化合物的最大浓度、达到最大浓度的时间和曲线下面积(AUC)的平均值。用于各个配对共同给药实验,结果概括在下表中:
这些结果出人意料地显示,实施例2、4和6的氘代化合物各自提供了比实施例1的非氘代化合物高得多的脑药物暴露和因此高得多的脑/血浆AUC比例。与之不同,实施例3的氘代化合物提供了与实施例1的化合物相似的血浆和脑AUC值以及B/P比例。这些数据提示,咪唑环上或附近的氘代有利地影响化合物在脑和血浆之间的分布,因此导致较高的中枢神经系统药物暴露。这是特别重要的,因为这些化合物是意欲结合中枢神经系统GABA受体的神经活性类固醇。
实施例16:氘代化合物的体外人肝细胞药物动力学
在标准体外人肝细胞稳定性分析中一式两份比较了实施例1、2、5和6的化合物。化合物作为在DMSO中的1uM溶液提供,在添加测试化合物后0.5、1.0和4.0小时测定测试化合物的浓度。下文显示了作为初始浓度百分数的结果。
时间(小时) | 实施例1的化合物 | 实施例2的化合物 | 实施例5的化合物 | 实施例6的化合物 |
0 | 100% | 100% | 100% | 100% |
0.5 | 94% | 105% | 83% | 83% |
1.0 | 90% | 107% | 80% | 69% |
4.0 | 78% | 92% | 52% | 45% |
这些结果提示,咪唑的氘代增加可增加这些化合物在肝细胞中的代谢稳定性(实施例1与2相比较),而甲氧基基团或邻近羰基基团的碳上的氘代提供的作用不清楚。
Claims (23)
2.根据权利要求1的化合物,其中X是H。
3.根据权利要求1的化合物,其中X选自-(C=O)-Ra、-CH2-(C=O)-O-Ra和-CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)。
4.根据权利要求1的化合物,其中X是-(C=O)-Ra。
5.根据权利要求1的化合物,其中X是-CH2-(C=O)-O-Ra。
6.根据权利要求1的化合物,其中X是CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)。
7.根据权利要求1的化合物,其中X是CH2-(C=O)-N(Ra)(Rb)且Rb是H。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物,其中R1是CH3。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物,其中R1是CD3。
10.根据权利要求1-7任一项的化合物,其中R2至R9中任意一个或两个或三个或四个是D。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物,其中R2和R3是D。
12.根据权利要求1-7任一项的化合物,其中R5至R6是D。
13.根据权利要求1-7任一项的化合物,其中R7至R9中任意一个、两个或三个是D。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物,为盐形式,例如可药用盐形式。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物,其在结构的所指示位置的一个或多个处具有大于50%的氘掺入(即,大于50原子%的D),例如大于60%、或大于70%、或大于80%、或大于90%或大于95%、或大于96%、或大于97%、或大于98%、或大于99%。
17.药物组合物,其包含与可药用稀释剂或载体混合的游离或可药用盐形式的根据权利要求1-16任一项的化合物。
18.权利要求17的药物组合物,其中所述组合物是口服剂型(例如片剂或胶囊剂)。
19.权利要求17的药物组合物,其中所述组合物配制成长效可注射的,例如用于肌内或皮下注射。
20.治疗或预防可用GABAA受体调节剂(例如GABAA受体的正性变构调节剂)改善的中枢神经系统紊乱的方法,该方法包括向有需要的患者施用游离或可药用盐形式的根据权利要求1-16任一项的化合物或根据权利要求17-19任一项的药物组合物。
21.根据权利要求17的方法,其中所述紊乱选自睡眠障碍(例如失眠)、昼夜节律障碍、相移障碍(例如飞行时差)、焦虑(包括广泛性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、创伤后精神紧张性障碍、抑郁(例如难治性抑郁、重症抑郁性障碍、双相性抑郁、产后抑郁、季节性情感障碍、精神抑郁症、治疗抗性抑郁、自杀意念或自杀行为、和经前烦躁障碍)、强迫性障碍(例如强迫症)、精神分裂症、分裂情感性障碍、注意障碍(例如注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD))、惊厥性障碍(例如癫痫发作、癫痫或癫痫持续状态,包括早期癫痫持续状态、确定性癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态,例如泛化性癫痫持续状态和复杂部分性癫痫持续状态)、攻击性障碍(例如急性或慢性攻击)、激动障碍(例如急性或慢性激动)、记忆和/或认知障碍(例如神经变性障碍、阿尔茨海默病、衰老、路易体痴呆、血管性痴呆)、运动障碍(例如帕金森病、亨廷顿病、震颤)、孤独症和孤独症谱系障碍(例如阿斯波哥尔综合征)、疼痛障碍(例如神经病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛)、人格障碍(例如反社会性人格障碍、抑郁性人格障碍)、血管障碍(例如中风、缺血、血管畸形)、进食障碍(例如食欲过盛、食欲缺乏、暴食症、恶病质)、创伤性脑损伤、物质滥用障碍、物质使用障碍、物质戒断综合征、Rett综合征、脆性X综合征、安格尔曼综合征、和耳鸣、和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、昏迷、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、运动失调、张力失常);以及需要镇静或麻醉以有效治疗的任何病症。
22.在有需要的患者中诱导镇静或麻醉的方法,其中所述方法包括向有需要的患者施用游离或可药用盐形式的根据权利要求1-16任一项的化合物或根据权利要求17-19任一项的药物组合物。
23.游离或可药用盐形式的根据权利要求1-16任一项的化合物或游离或可药用盐形式的根据权利要求17-19任一项的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防中枢神经系统紊乱或用于诱导镇静或麻醉。
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