JP2020532502A - インデン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
〔政府支援の研究開発に関する言及〕
R1およびR2は互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ−アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHであり;またはR1およびR2は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、1個または2個の環炭素原子が独立に酸素または窒素により置き換えられている5〜6員の環を形成し;
R3は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルであり;そして
R4はアルキルまたはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより単置換もしくは二置換されている〕
またはそれの薬学的に許容される塩に向けられる。
本発明の記載は、本発明の明確な理解のために関連する要素を説明する一方で、明確化のため、典型的な医薬組成物中に認められる多数の他の要素を省略して説明するように簡素化されていると理解すべきである。当業者は、他の要素および/または工程が、本発明の実施に望ましいおよび/または必要であることを認識するだろう。しかしながら、そのような要素や工程は当業界で周知であり、且つそれらは本発明の十分な理解を助けるわけではないため、そのような要素や工程の記載は本明細書中に提供されていない。本明細書の開示は、当業者に既知であるそのような要素や工程への全ての変更と改良に向けられる。更に、本明細書中に特定されたおよび例示された実施形態は、単に例示目的であり、本発明のそれらの記載において排他的または限定的であるという意味ではない。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与形およびキャリア中に製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続(点滴静注)局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含んでもよい)、舌下、鼻腔内、吸入、および座薬投与をはじめとする投与経路により投与する時に効果的である。好ましい投与形態は、一般に便利な毎日投与レジメンを使った経口投与であり、該レジメンは、活性成分に対する患者の苦痛の程度や患者の応答に従って調整することができる。
実施例2:E64FC65の合成プロトコル
本発明の代表的化合物のプロテアソーム阻害剤感作特性
図1に関して説明する。(A)新規誘導体E64FC26とE64FC65の構造が示されている。(B)プロテアソーム阻害剤(PI)耐性MM.1S BzR細胞を、500 nMの濃度のE64FC26と、用量範囲のPIボルテゾミブ(Btz)で処置した。細胞生存率を処置から24時間後に測定した。DMSO賦形剤で処置した対照細胞について計算したBtz EC50は、45.5 nMであったのに対比して、E64FC26で同時処置した細胞のEC50は4.7 nMであり、Btz感受性に9.7倍増加が認められた。(C)PANC-1膵臓癌細胞を、1μMの最終濃度の表示の誘導体と用量範囲のBtzで処置した。処理時間の48時間後に細胞生存率を測定した。DMSO賦形剤対照の存在下でのBtz EC50は83.5 nMであったのに対比して、E64FC26の存在下では9.1 nMでありそしてE64FC65の存在下では1.8 nMであり、これはそれぞれBtz感受性における9.2倍増加と46.4倍増加に相当した。(D)パネル(B)と(C)について上述したものと同様なプロトコルを用いて、膵臓、卵巣、グリオーマ、多発性骨髄腫、および正常細胞のパネルをE64FC26と用量範囲の第二世代プロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブ(Crflz)で処置した。Crflz EC50値をE64FC26の存在下と非存在下で実施した用量応答曲線から外挿し、倍率変化(fold change)を算出した。各データ点は、試験した各細胞系についての、倍率変化またはCrflz相乗作用の程度を表す。
図2について説明する。表示した腫瘍型に由来する細胞系を1μM E64FC26で処置した。処置から48時間後の細胞生存率を測定した。データは、DMSO処理した対照細胞培養物に対する%生存細胞を表す。
図3について説明する。(A)PANC-1膵臓癌細胞では、表示のHDAC阻害剤の各々の細胞傷害活性を1μM E64FC26の存在下と非存在下で評価した。EC50値が示されている。(B)T98Gグリア芽腫細胞を使って(A)に記載のものと同様な実験を実施した。1μM E64FC26の存在下と非存在下での各HDAC阻害剤のEC50値。(C)表示した腫瘍細胞型のパネルを、1μM E64FC26の存在下と非存在下で用量範囲のHDAC阻害剤パノビノスタットで処置した。EC50値を外挿し、パノビノスタット感受性に対するE64FC26の相対効果を算出した。各データ点は、記載の特定細胞系についてのパノビノスタットEC50の倍数変化を表す。(D)PANC-1膵臓癌細胞における完全パノビノスタット用量応答曲線の例が示される。PANC-1細胞をDMSO賦形剤対照、1μM E64FC26または1μM E64FC65で同時処置した。DMSO処置細胞におけるパノビノスタットのEC50は453 nMであったのに対比し、E64FC26の存在下では5.3 nMでありそしてE64FC65の存在下では1.1 nMであり、これはそれぞれ85.5倍および412倍のパノビノスタット感受性の増加に相当した。
図4について説明する。E64FC26(2 mg/kg, i.p.)およびBtz(0.25 mg/kg, i.p.)についての週間投薬スケジュールが示される。(B)NSGマウスに1×106個の親MM.1S細胞を静脈内(i.v.)注射した。7日後、生存率データが示されている項目において概説した投薬レジメンを用いて、賦形剤、E64FC26、Btz、またはE64FC26/Btzの組み合わせでの処置を受けた群に(N=8〜9)マウスを無作為化した。
図5に記載のデータ表に関して説明する。この表は、表示の誘導体の各々について次のデータを提供する:
1.単剤としてのプロテアソーム阻害剤耐性MM細胞(MM.1S BzR)における細胞傷害アッセイによるEC50値〔(-) Btzと表示した列〕。
2.20 nM Btzと組み合わせたプロテアソーム阻害剤耐性MM細胞(MM.1S BzR)における細胞傷害アッセイによるEC50値〔(+) Btzと表示した列〕。
3.インビトロPDIアッセイにおけるPDI阻害IC50。PDI生化学アッセイは、1μMの組換え精製PDIを37℃で1時間インキュベートすることにより実施した。100μMのヒトインスリンと1 mMのDTTを添加し、PDIにより触媒されるインスリンの凝集を開始させた。650 nmでの吸光度変化を45分間に渡り追跡し、毎分測定値を取得した。指数値域で吸光度値を取り、阻害剤の非存在下でのPDI活性に対して正規化した。
1.式(I)の化合物:
R1およびR2は互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ−アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHであり;またはR1およびR2はそれらが付着している炭素原子と一緒になって、1個または2個の環炭素原子が独立に酸素または窒素により置換されている5員〜6員の環を形成し;
R3は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルであり;そして
R4はアルキルまたはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより単置換もしくは二置換されている〕
またはそれの薬学的に許容される塩。
2.R1とR2が互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ−アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHである、項目1に記載の化合物。
3.R1とR2が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、5員〜6員の環を形成し、前記環中の1個または2個の環炭素が酸素または窒素により独立に置き換えられている、項目1に記載の化合物。
4.R1がヒドロキシルである、項目1に記載の化合物。
5.R2がヒドロキシルである、項目1に記載の化合物。
6.R1とR2が両方ともヒドロキシルである、項目1に記載の化合物。
7.R1がアルコキシである、項目1に記載の化合物。
8.R2がアルコキシである、項目1に記載の化合物。
9.R1とR2が両方ともアルコキシである、項目1に記載の化合物。
10.R3が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルである、項目1に記載の化合物。
11.R3がアミドである、項目1に記載の化合物。
12.R3が-CF3である、項目1に記載の化合物。
13.R4がアルケニルである、項目1に記載の化合物。
14.R4がアルケニルであり、該アルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより独立に単置換または二置換されることがある、項目1に記載の化合物。
15.前記化合物が
16.治療有効量の項目1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
17.癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
18.多発性骨髄腫の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
19.プロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
20.多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
21.医薬組成物であって、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
22.癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
23.多発性骨髄腫の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
24.プロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
25.多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
Claims (25)
- 式(I):
R1およびR2は互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ−アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または−OCH2C(O)OHであり;またはR1およびR2は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、1個または2個の環炭素原子が独立に酸素または窒素により置換されている5員〜6員の環を形成し;
R3は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルであり;そして
R4はアルキルまたはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより単置換もしくは二置換されている〕
の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩。 - R1とR2が互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ−アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、5員〜6員の環を形成し、前記環中の1個または2個の環炭素が酸素または窒素により独立に置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- R1がヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が両方ともヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が両方ともアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ−低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がアミドである、請求項1に記載の化合物。
- R3が-CF3である、請求項1に記載の化合物。
- R4がアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がアルケニルであり、該アルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより独立に単置換または二置換されることがある、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- 多発性骨髄腫の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- プロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- 多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- 治療有効量の請求項15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- 多発性骨髄腫の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- プロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
- 多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび/またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む、方法。
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