JP7330168B2 - インデン誘導体およびその使用 - Google Patents

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Description

本発明は一般に、癌の治療に加えて、標準的癌療法に対する耐性を低減するために有用なインデン誘導体に関する。下記に引用または参考にされる全ての文書は参照により明白に援用される。
〔政府支援の研究開発に関する言及〕
本発明は、P20GM103542、UL1TR001450およびR41CA213488のもと政府支援を受けて行われた。政府は本発明に関して一定の権利を有する。
例えばボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤（PI）、および例えばパノビノスタットのようなヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、多発性骨髄腫（MM）の治療において基盤となる剤である。それらの剤に対する獲得または自然耐性は、患者の持続的および永続的な患者応答に対する有意な障害となる。MMや他の癌細胞型を標的として狙い撃ちして致死させ、その上、耐性癌細胞における別の療法の活性を増強させる、新規ターゲット療法へのニーズが当業界に存在する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
〔式中：
Ｒ1およびＲ2は互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ－アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHであり；またはＲ1およびＲ2は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、１個または２個の環炭素原子が独立に酸素または窒素により置き換えられている５～６員の環を形成し；
Ｒ3は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ－低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルであり；そして
Ｒ4はアルキルまたはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより単置換もしくは二置換されている〕
またはそれの薬学的に許容される塩に向けられる。
本発明は、医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物にも向けられる。
本発明は更に、本明細書中で多発性骨髄腫の治療が実例として示される、癌の治療および標準癌療法の活性を増強する方法、並びにPIに対する耐性を低減する方法であって、必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法に向けられる。
図１は、耐性MM細胞と種々の他の癌細胞型における、本発明の化合物のプロテアソーム阻害剤再感作特性を示すデータを提供する。 図２は、固形癌および血液癌細胞系のパネルにおける本発明の化合物の単剤抗腫瘍効果を示す。 図３は、固形癌および血液癌細胞系のパネルにおける本発明の化合物のHDACi再感作特性を示すデータを提供する。 図４は、インスリン凝集により測定された、E64FC26およびE64FC29によるPDI活性の阻害を示す。 図５は、本発明の代表的化合物の活性データを示す。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の記載は、本発明の明確な理解のために関連する要素を説明する一方で、明確化のため、典型的な医薬組成物中に認められる多数の他の要素を省略して説明するように簡素化されていると理解すべきである。当業者は、他の要素および／または工程が、本発明の実施に望ましいおよび／または必要であることを認識するだろう。しかしながら、そのような要素や工程は当業界で周知であり、且つそれらは本発明の十分な理解を助けるわけではないため、そのような要素や工程の記載は本明細書中に提供されていない。本明細書の開示は、当業者に既知であるそのような要素や工程への全ての変更と改良に向けられる。更に、本明細書中に特定されたおよび例示された実施形態は、単に例示目的であり、本発明のそれらの記載において排他的または限定的であるという意味ではない。
本発明は、例えば、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）を阻害する化合物に向けられる。本発明の化合物は、単剤として抗腫瘍効果を示し、且つプロテアソームおよびHDAC阻害剤をはじめとする他のターゲット癌療法の活性を増強する。
本発明者らは、治療耐性のある癌を含む癌の有望なターゲット（標的）としてPDIを同定した。例えば、本発明者らは化合物E64FC26：
およびE64FC65：
を同定した。
本明細書中で用いる技術用語と科学用語は、異なって定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論と物質が本明細書中で参照される。薬理学の一般原則を説明する標準的な参考文献としては、Goodman & Gilman著のThe Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に既知のあらゆる適当な材料および／または方法を本発明の実施に使用できる。しかしながら、好ましい材料と方法が記載される。下記の記載と実施例において参照される材料、試薬などは、別記しない限り、商業的供給源から入手することができる。
本発明の化合物は、それの全ての立体化学的異性体を含むものと本質的に意図される。本明細書中の上記または下記で用いる用語「立体化学的異性体」とは、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ－オキシド、薬学的に許容される塩または生理学的に機能性の誘導体を含み得る、全ての可能な立体異性体を定義する。異なって言及または指摘されない限り、化合物の化学記号表示は、全ての可能な立体異性体の混合物を示す。特に、立体中心はＲまたはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分）飽和基上の置換基は、シス配置かトランス配置のいずれかを有することができる。二重結合を有する化合物は、その二重結合の位置にＥ（entgegen;ドイツ語で一緒の意）またはＺ（zusammen；ドイツ語で反対の意）立体化学配置を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は当業者に周知である。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包まれるものと明白に意図される。特に着目されるのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。
CAS命名法の慣例に従い、既知の絶対配置の２つの立体中心が１分子中に存在する時、最も小さい番号が付けられたキラル中心（基準中心）に対してＲまたはＳの表記が付与される（Cahn-Ingold-Prelog順位則に基づく）。第二の立体中心の配置は相対的表記[Ｒ*,Ｒ*]または[Ｒ*,Ｓ*]を使って示され、ここでＲ*は常に基準中心と特定され、そして[Ｒ*,Ｒ*]は同じキラリティー（不斉）を有する中心を表し、[Ｒ*,Ｓ*]は異なるキラリティーの中心を表す。例えば、分子中の最小の番号が付けられたキラル中心がＳ配置を有しそして第二の中心がＲを有する場合、立体表記はＳ－[Ｒ*,Ｓ*]と指定されるだろう。「α」と「β」が用いられる場合、最も小さい環番号を有する環系の中の不斉炭素原子上の最高順位の置換基の位置が常に任意に、環系により定められる基準面に対して「α」位置にある。基準炭素原子上の最上位の置換基の位置に対する、環系中の別の不斉炭素原子上の最上位の置換基の位置は、それが該環系により定められる基準面の同じ側にあるならば「α」と表記され、それが該環系により定められる基準面の反対側にあるならば「β」と表記される。
特定の立体異性体形が示されている時、これは前記形態が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち50％未満、好ましくは20％未満、より好ましくは10％未満、更により好ましくは５％未満、更に好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満だけ伴うことを意味する。よって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ,Ｓ）と指定された場合、これは該化合物が（Ｓ,Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）の化合物は、公知の分割法に従って互いから分離することができるエナンチオマー（鏡像異性体）の混合物の形、特にラセミ混合物の形で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形は、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離することができ、そしてそれからアルカリによりエナンチオマーが遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形の別の分離方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。前記立体化学的に純粋な異性体形は、適当な出発物質の、対応する立体化学的に純粋な異性体形から誘導することができるが、これは反応が立体特異的に起こることを前提とする。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成されるだろう。それらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用して有利に実施されるだろう。
式（Ｉ）の化合物の互変異性体形は、例えばエノール基がケト基に変換されている（ケト－エノール互変異性）それらの式（Ｉ）の化合物を含む意味である。本発明の式（Ｉ）の化合物のまたはその中間体の互変異性形は本発明の範囲に包含されるものである。
本明細書中で用いる時の用語「アルキル」は、１～20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状の飽和一価炭化水素基を意味する。一実施形態では、アルキル鎖中の炭素原子の数は炭素原子数2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19または20であることができる。別の実施形態では、アルキル鎖中の炭素原子の数は５～16であることができ、「（Ｃ5～Ｃ16）アルキル」と称される。用語「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。本明細書中で用いる「（Ｃ1～Ｃ20）アルキル」は、１～20個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例としては、限定されないが、低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、i－プロピル、ｎ－ブチル、i－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、およびヘキサデシルが挙げられる。
本明細書中で用いる時の用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む構造式を有する、炭素原子数２～24の未分岐または分岐鎖状の飽和一価炭化水素基を意味する。一実施形態では、アルケニル鎖中の炭素原子の数は、2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19または20であることができる。別の実施形態では、アルケニル鎖中の炭素原子数は、５～16であることができ、「（Ｃ5～Ｃ16）アルケニル」と称される。
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として用いられる場合、これは、別の具体的に指名された基から選択された１～２つの置換基により置換されている、上記で定義したようなアルキル基を指す。例えば、「フェニルアルキル」は基Ｒ′Ｒ″－を表し、ここでＲ′はフェニル基であり、そしてＲ″は本明細書中に定義されるようなアルキレン基であり、ただし前記フェニルアルキル成分の付着点がアルキレン基上にあるだろうと解釈される。アリールアルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３－フェニルプロピルが挙げられる。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、Ｒ′がアリール基である以外は同様に解釈される。用語「（ヘト）アリールアルキル」または「（ヘト）アラルキル」は、Ｒ′が場合によりアリールまたはヘテロアリール基であること以外は同様に解釈される。
本明細書中で用いる時の用語「アルコキシ」は－Ｏ－アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記で定義した通りであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｉ－プロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｉ－ブチルオキシ、ｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体を包含する。本明細書中で用いる時の用語「低級アルコキシ」は、上記で定義したような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書中で用いる時の「（Ｃ1-10）アルコキシ」は、アルキルがＣ1-10である－Ｏ－アルキルを指す。
本明細書中で用いる時の用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。一実施形態では、ハロゲンはフッ素または臭素であることができる。
「患者」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたは非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルであり、そして該用語「患者」と「対象」は本明細書中では互換的に用いられる。
本明細書中で用いる時の「担体（キャリア）」は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、そして液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入材料のような材料、組成物またはビヒクルを意味し、これらは、ある１つの臓器または体の一部分から別の臓器または体の一部分へ薬剤を運搬または輸送することに関与する。
対象に関して用いられる用語「治療する」は、該対象の疾患の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、疾患を治癒させる、改善する、または少なくとも部分的に軽減することでありうる。
本開示において用いられる用語「疾患」は、特に断らない限り、疾病、状態または病気という用語を意味し、それらの用語と互換的に用いられる。
本開示において用いられる用語「投与する」、「投与し」または「投与」は、化合物または該化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与すること、あるいは、対象の体内で等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または該化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与することを指す。
本開示において用いられる用語「場合により置換される」は、適当な置換基が、炭素、窒素または酸素に結合された水素を置換できることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である時、原子上の２個の水素が単一のＯ原子により置換されている。一実施形態では、アルキルまたは低級アルキル基は、例えば－Ｎ3、－Ｃ≡ＣＨ、フェニルまたはＯＨで置換することができる。１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現困難である、合成上実行不可能である、および／または本質的に不安定である、任意の置換基または置換パターンを導入することを意図しない。更に、本明細書中に提供される式中の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容され、ここで安定とは、生理的条件での薬理学的に関連のある妥当な半減期を有することを暗示する。
用法と用量
本発明の化合物は、多種多様な経口投与形およびキャリア中に製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（点滴静注）局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含んでもよい）、舌下、鼻腔内、吸入、および座薬投与をはじめとする投与経路により投与する時に効果的である。好ましい投与形態は、一般に便利な毎日投与レジメンを使った経口投与であり、該レジメンは、活性成分に対する患者の苦痛の程度や患者の応答に従って調整することができる。
本発明の１または複数の化合物並びにそれらの薬学的に有用な塩は、１または複数の常用の賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位投与形（ユニット製剤）の形に仕上げることができる。医薬組成物および単位投与形は、従来決まった比率で追加の活性化合物または主薬と共にまたは伴わずに、従来の成分から構成することができ、そして単位投与形は、使用する予定の日用量範囲に見合った任意の適当な有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は固体、例えば錠剤もしくは充填したカプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤、または液体、例えば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、または経口投与用の充填カプセル剤；または直腸もしくは膣内投与用の坐剤の形；または非経口用の無菌注射液剤の形で使用することができる。典型的な製剤は約５％～約95％の１または複数の活性化合物（w/w）を含むだろう。用語「製剤」または「剤形」は、活性化合物の固体および液体製剤の両方を包含するものであり；当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存して並びに所望の用量および薬物動態パラメータに依存して異なる製剤として存在することができることを理解するだろう。
本明細書中で用いる時の用語「賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用であり、一般に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも他の形でも不適切でないものであり、そして脊椎動物での使用並びにヒトの製薬用途として許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、通常は意図する投与経路と標準的な薬務に関して選択された１つ以上の適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体（キャリア）と共に投与されるだろう。
「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、非毒性で、かつ生物学的も他の面でも不適当でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、それは脊椎動物並びにヒトの製薬用途に許容されることを含む。
活性成分の「薬学的に許容される塩」の形は、活性成分において、非塩形態では存在しなかった望ましい薬物動態的性質を最初に付与することができ、体内におけるそれの治療活性に関して活性成分の薬力学にプラス効果を与えることさえも可能である。化合物の「薬学的に許容される塩」という表現は、薬学的に許容されかつ親化合物の望ましい薬理活性を保有している塩を意味する。そのような塩としては、(1) 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ〔2.2.2〕オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコへプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと共に形成される酸付加塩；あるいは(2) 親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンにより、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されているか、または、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと共に配位する時に形成される塩が挙げられる。
固形製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェー、坐剤および分散粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用しうる１または複数の物質を含んでよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化された活性化合物との混合物である微粉固体である。錠剤では、活性化合物は一般に適当な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、そして所望の形状とサイズに圧縮される。適当な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでよい。
液体製剤も経口投与に適当であり、それには乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤をはじめとする液体製剤が含まれる。それらは、使用直前に液体製剤に変換することが意図された固形製剤も包含する。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール溶液中に調製され、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアのような乳化剤を含んでよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、次いで適当な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液剤は、微粉化された活性成分を粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射または連続輸液による）用に製剤化することができ、そして保存剤が添加された、アンプル、充填済シリンジ、少量輸液または多回投与用容器中の単位投与形において提供することができる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳液のような形態、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液の形をとることもできる。油性または非水性担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤助剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離法によりまたは使用前に適当な賦形剤（例えば無菌の発熱物質不含有の水）で再構成するため、溶液から凍結乾燥することにより得られた粉末形であってもよい。
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローション、または経皮パッチとして表皮への局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏とクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、そして一般に１または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含んでいるだろう。口腔への局所投与に適当な製剤には、風味付けした基剤、通常は砂糖やアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ錠；ゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；および適当な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することもできる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターのような低融点ワックスをまず融解させ、そして活性成分を例えば攪拌によって均質に分散させる。次いで融解した均質混合物を便利なサイズの鋳型に注入し、冷却し、そして固化させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。例として、活性成分に加えて、当業界で適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが挙げられる。
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化することもできる。液剤または懸濁液剤は、常用手段により、例えば点鼻器、ピペットまたはスプレーによって鼻腔に直接適用される。該製剤は単回または複数回投与形態で提供してよい。点鼻器またはピペットなどの後者の場合には、これは、患者が適当な予め決められた量の液剤または懸濁液剤を投与することにより果たされる。スプレーの場合、これは例えば計量式噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
本発明の化合物は、特に気道へのエアゾール投与用におよび鼻腔内投与用に製剤化することができる。該化合物は、例えば５ミクロン未満のオーダーの小さい粒径を有するだろう。そのような粒径は、当業界で既知の方法により、例えば微細化により、得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（CFC）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当な噴射剤と共に、加圧包装で提供される。エアゾールは便利にはレシチンのような界面活性剤も含んでよい。薬物の用量は計量式弁により調節することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば適当な粉末基剤中、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドン（PVP）中の化合物の粉末混合物の形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルとなるであろう。粉末組成物は、例えばゼラチン製カプセルやカートリッジ中またはブリスターパック中の単位投与形で提供することができ、そこから吸入器によって粉末が投与される。
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放性または制御放出（コントロールドリリース）投与に適した腸溶性コーティングを施すことができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中に製剤化することができる。それらの送達システムは、化合物の徐放が必要である時、および治療レジメンの患者コンプライアンスが極めて重要である時、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固形支持体に結合される。着目の化合物は、浸透促進剤、例えばアゾン（１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術または注射により、皮下層の中に皮下挿入される。皮下インプラント（移植片）は、化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入している。
適当な製剤は医薬担体、希釈剤および賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 第19版, ペンシルバニア州イーストン中に記載されている。熟練した製薬科学者は、本明細書の教示の範囲内の製剤を、本発明の組成物を不安定にしたり、それらの治療活性を害することなく改変し、特定の投与経路用の様々な製剤を提供することができる。
本発明の化合物を例えば水または別の賦形剤に易溶性にするための該化合物の修飾は、例えば、わずかな修飾（塩の形成、エステル化等）により容易に達成することができ、これは当業者の通常の技術の十分範囲内である。患者への最大奏効に備えて本発明化合物の薬物動態を上手く管理（マネージメント）するために投与経路や投薬レジメンを変更することも、当業者の技術の十分範囲内である。
本明細書中で用いる用語「治療有効量」は、個体における疾病の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。この用量は、各特定の症例ごとに個々の要件に合わせて調製されるだろう。その用量は、様々な要因、例えば処置すべき疾病の重篤度、患者の年齢および一般的健康状態、患者が処置されている他の薬剤、投与経路と投与形態、並びに関係する医療実施者の選好と経験に依存して、広範な範囲内で異なり得る。経口投与用には、１日当たり約0.01～約1000 mg/kg体重の１日量が単剤療法および／併用療法に適当であろう。好ましい１日量は、１日当たり約0.1～約500 mg/kg体重、より好ましくは0.1～約100 mg/kg体重、最も好ましくは1.0～約15 mg/kg体重である。よって、体重70kgの患者への投与には、一実施態様での用量範囲は、１日当たり約70 mg～0.7 gであろう。１日量は、単回投与としてまたは分割投与で、典型的には１日当たり１～５回投与で投与することができる。一般的には、投与は該化合物の最適投与量より小さい少量で開始される。その後、個々の患者にとって最適な効果に達成するまで、投与量が小さい増分で増加される。本明細書に記載の疾病を治療する当業者は、過度な実験と個人的知識、経験および本出願の開示に頼ることなく、本発明の化合物の治療有効量をある所定の疾患および患者について確定することができるであろう。
医薬製剤は好ましくは単位投与形（ユニット製剤形）である。そのような形態では、該製剤は適当な量の活性成分を含有する１回量に細分される。単位投与形は包装された製剤であることができ、その包装は個別の量の製剤を含み、例えばバイアルやアンプル中に包装された錠剤、カプセル剤および粉剤であることができる。また、単位投与形はカプセル剤、錠剤、カシェー、またはロゼンジ錠それ自体であることができ、あるいはそれは包装形態中の適当な数の前記剤形のいずれかであることができる。
次の実施例は、本発明の範囲内の特定の実施態様を更に記載し実証する。技術と製剤は一般にRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.）中に見つかる。本開示は以下の実施例により更に例証されるが、それは本明細書に記載される特定の手順に本開示の範囲または精神を限定するものと解釈してはならない。実施例は幾つかの実施形態を例証するために提供され、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それの様々な他の実施形態、変形および相当物に頼らなければならない場合があること、それら自体を当業者に提案しうることを更に理解すべきである。
実施例１：E64FC26の合成プロトコル
工程１：１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－（３，４－ジメトキシフェニル）トリデカン－４－オン（１）。THF（8 mL）中のウンデカン－２－オン（306 mg、1.8ミリモル）の溶液を-78℃に冷却し、次いでLDA（THF中の2M溶液、1.05 mL、2.1ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を-78℃で45分間攪拌した。THF（2 mL）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（３，４－ジメトキシフェニル）エタノン（234 mg、1.0ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。-78℃で４時間攪拌した後、混合物をRTに30分間温めた。20 mLの飽和水性NH4Clを加えた。この混合物をジエチルエーテル（30 mL）で２回抽出した。合わせたエーテル層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をISCOフラッシュカラムにより精製し（０～10％酢酸エチル／ヘキサン）、404 mgの表題化合物を得た（100％）。LC/MS：Rf＝6.88分、純度＞95％、(M+H)+＝404.68。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.22 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.50 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.05-3.36 (m, 2H), 2.28-2.58 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.22 (br. s., 12H), 0.86 (t, J=6.45 Hz, 3H)。
工程２：（Ｚ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジメトキシ－１－ノニリデン－１Ｈ－インデン（２）および（Ｅ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジメトキシ－１－ノニリデン－１Ｈ－インデン（３）。トルエン（3 mL）中の１（202 mg、0.5ミリモル）とTsOH（48 mg、0.25ミリモル）の混合物を100℃で５時間加熱した。反応を行った後、混合物を濃縮した。残渣を０～10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるISCOにより精製して異性体を得た（２：34 mg、３：138 mg）。LC/MS：Rf2＝8.42分、純度＞95％、(M+H)2 +＝369.66。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.41-6.60 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 6H), 2.73-2.92 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 2H), 1.24-1.56 (m, 10H), 0.77-1.02 (m, 3H); Rf3＝8.27分、純度＞95%、(M+H)+＝369.66。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.26 (m, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (t, J=7.91 Hz, 1H), 3.93-4.05 (m, 6H), 2.60 (q, J=7.42 Hz, 2H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 10H), 0.76-1.07 (m, 3H)。
工程３－１：（Ｚ）－３－（トリフルオロメチル）－１－ノニリデン－１Ｈ－インデン－５，６－ジオール（FC-7947）。CH2Cl2（1 mL）中の２（41 mg、0.11ミリモル）の溶液に、0.33 mLのCH2Cl2中 1M BBr3溶液を添加し、－78℃に１時間静置した。次いでこの混合物を-20℃まで1.5時間温めた。TLCは反応が完了したことを示した。4 mL NH4Clと5.0 mLのエーテルを加えた。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣を精製してFC-7947（25 mg、収率67％）を得た。LC/MS：Rf＝6.93分、純度＞95％、（M+H)+＝341.64。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.50 (m, 1H), 6.94-7.13 (m, 1H), 6.61-6.81 (m, 1H), 6.38-6.60 (m, 1H), 5.25-5.68 (m, 2H), 2.54-2.85 (m, 2H), 1.56-1.79 (m, 2H), 1.17-1.52 (m, 10H), 0.76-1.04 (m, 3H)。
工程３－２：（Ｅ）－３－（トリフルオロメチル）－１－ノニリデン－１Ｈ－インデン－５，６－ジオール（FC-7362）。CH2Cl2（5 mL）中の３（158 mg, 0.43ミリモル）の溶液に、CH2Cl2中の1M BBr3溶液 1.3 mLを-78℃で加え、-78℃で１時間攪拌した。次いでこの混合物を-20℃にまで1.5時間温めた。TLCは反応が完了したことを示した。15 mLのNH4Clと30 mLのエーテルを添加した。有機層を分離し、乾燥し濃縮した。残渣をISCOにより精製して、FC-7947を得た（96 mg、収率65％）。LC/MS：Rf＝6.93分、純度＞95％、（M+H)+＝341.64。1H－NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.10-7.23 (m,1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.98 (d, J=1.17 Hz, 1H), 6.62-6.77 (m, 1H), 2.46-2.65 (m, 2H), 1.46-1.68 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 10H), 0.79-1.02 (m, 3H)。
実施例２：E64FC65の合成プロトコル
工程１：２－（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－６－イル）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシウンデカン－４－オン（４）。THF（50 mL）中のノナン－２－オン（983 mg、6.9ミリモル）の溶液を‐78℃に冷却し、次いでLDA（THF中の2M溶液、4.0 mL、7.8ミリモル）をゆっくり添加した。この混合物を‐78℃で45分間攪拌した。THF（5 mL）中の１－（ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール－６－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（1.0 g、4.6ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。-78℃で４時間攪拌した後、この混合物をRTに30分間温めた。100 mLの飽和水性NH4Clを加えた。この混合物をジエチルエーテル（100 mL）で２回抽出した。合わせたエーテル層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をISCOフラッシュカラムにより精製し（０～10％酢酸エチル／ヘキサン）、1.62 g（98％）の表題化合物を得た。LC/MS：Rf＝6.70分、純度＞95％、(M)+＝360.61。
工程２：（５Ｚ）－７－（トリフルオロメチル）－５－ヘプチリデン－５Ｈ－インデノ[５，６－ｄ][１，３]ジオキソール（FC-9377）および（５Ｅ）－７－（トリフルオロメチル）－５－ヘプチリデン－５Ｈ－インデノ[５，６－ｄ][１，３]ジオキソール（FC-8975、E64FC65）。トルエン（25 mL）中の４（1.62 g、4.5ミリモル）、TsOH（387 mg、2.25ミリモル）の混合物を125℃で1.5時間加熱した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残渣を０～10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるISCOにより精製し、混合物（557 mg）を得た。この混合物をGilson（75～100％MeCN／H2O）により更に精製し、表題化合物（FC-8975、288 mg）と（FC-9377、14 mg）を得た。LC/MS：Rf1＝7.86分、純度＞95％、(M+H)1 +＝325.59。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.14 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.86-6.99 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.46-2.68 (m, 2H), 1.47-1.70 (m, 2H), 1.17-1.46 (m, 7H), 0.79-0.99 (m, 3H)。Rf2＝7.94分、純度＞95%、(M)+＝=324.64。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.49 (t, J=7.32 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.70 (q, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 6H), 0.87-0.92 (m, 3H)。
実施例３：本発明の追加の化合物の合成プロトコル
上記実施例１および２の手順を使って、下記化合物も調製した：
実施例４：生物学的アッセイ
本発明の代表的化合物のプロテアソーム阻害剤感作特性
図１に関して説明する。（Ａ）新規誘導体E64FC26とE64FC65の構造が示されている。（Ｂ）プロテアソーム阻害剤（PI）耐性MM.1S BzR細胞を、500 nMの濃度のE64FC26と、用量範囲のPIボルテゾミブ（Btz)で処置した。細胞生存率を処置から24時間後に測定した。DMSO賦形剤で処置した対照細胞について計算したBtz EC50は、45.5 nMであったのに対比して、E64FC26で同時処置した細胞のEC50は4.7 nMであり、Btz感受性に9.7倍増加が認められた。（Ｃ）PANC-1膵臓癌細胞を、１μMの最終濃度の表示の誘導体と用量範囲のBtzで処置した。処理時間の48時間後に細胞生存率を測定した。DMSO賦形剤対照の存在下でのBtz EC50は83.5 nMであったのに対比して、E64FC26の存在下では9.1 nMでありそしてE64FC65の存在下では1.8 nMであり、これはそれぞれBtz感受性における9.2倍増加と46.4倍増加に相当した。（Ｄ）パネル（Ｂ）と（Ｃ）について上述したものと同様なプロトコルを用いて、膵臓、卵巣、グリオーマ、多発性骨髄腫、および正常細胞のパネルをE64FC26と用量範囲の第二世代プロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブ（Crflz）で処置した。Crflz EC50値をE64FC26の存在下と非存在下で実施した用量応答曲線から外挿し、倍率変化（fold change）を算出した。各データ点は、試験した各細胞系についての、倍率変化またはCrflz相乗作用の程度を表す。
本発明の代表的化合物の広域スペクトル単剤抗腫瘍効果
図２について説明する。表示した腫瘍型に由来する細胞系を１μM E64FC26で処置した。処置から48時間後の細胞生存率を測定した。データは、DMSO処理した対照細胞培養物に対する％生存細胞を表す。
本発明の代表的化合物のHDAC阻害剤感作特性
図３について説明する。（Ａ）PANC-1膵臓癌細胞では、表示のHDAC阻害剤の各々の細胞傷害活性を１μM E64FC26の存在下と非存在下で評価した。EC50値が示されている。（Ｂ）T98Gグリア芽腫細胞を使って（Ａ）に記載のものと同様な実験を実施した。１μM E64FC26の存在下と非存在下での各HDAC阻害剤のEC50値。（Ｃ）表示した腫瘍細胞型のパネルを、１μM E64FC26の存在下と非存在下で用量範囲のHDAC阻害剤パノビノスタットで処置した。EC50値を外挿し、パノビノスタット感受性に対するE64FC26の相対効果を算出した。各データ点は、記載の特定細胞系についてのパノビノスタットEC50の倍数変化を表す。（Ｄ）PANC-1膵臓癌細胞における完全パノビノスタット用量応答曲線の例が示される。PANC-1細胞をDMSO賦形剤対照、１μM E64FC26または１μM E64FC65で同時処置した。DMSO処置細胞におけるパノビノスタットのEC50は453 nMであったのに対比し、E64FC26の存在下では5.3 nMでありそしてE64FC65の存在下では1.1 nMであり、これはそれぞれ85.5倍および412倍のパノビノスタット感受性の増加に相当した。
E64FC26のインビボ抗MM活性
図４について説明する。E64FC26（2 mg/kg, i.p.）およびBtz（0.25 mg/kg, i.p.）についての週間投薬スケジュールが示される。（Ｂ）NSGマウスに１×106個の親MM.1S細胞を静脈内（i.v.）注射した。７日後、生存率データが示されている項目において概説した投薬レジメンを用いて、賦形剤、E64FC26、Btz、またはE64FC26/Btzの組み合わせでの処置を受けた群に（Ｎ＝8～9）マウスを無作為化した。
本発明の代表的化合物によるPDI活性のインビトロでの阻害
図５に記載のデータ表に関して説明する。この表は、表示の誘導体の各々について次のデータを提供する：
1．単剤としてのプロテアソーム阻害剤耐性MM細胞（MM.1S BzR）における細胞傷害アッセイによるEC50値〔(-) Btzと表示した列〕。
２．20 nM Btzと組み合わせたプロテアソーム阻害剤耐性MM細胞（MM.1S BzR）における細胞傷害アッセイによるEC50値〔(+) Btzと表示した列〕。
３．インビトロPDIアッセイにおけるPDI阻害IC50。PDI生化学アッセイは、１μMの組換え精製PDIを37℃で１時間インキュベートすることにより実施した。100μMのヒトインスリンと1 mMのDTTを添加し、PDIにより触媒されるインスリンの凝集を開始させた。650 nmでの吸光度変化を45分間に渡り追跡し、毎分測定値を取得した。指数値域で吸光度値を取り、阻害剤の非存在下でのPDI活性に対して正規化した。
本発明を次の番号の項目において更に説明する。
１．式（Ｉ）の化合物：
〔式中：
Ｒ1およびＲ2は互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ－アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHであり；またはＲ1およびＲ2はそれらが付着している炭素原子と一緒になって、１個または２個の環炭素原子が独立に酸素または窒素により置換されている５員～６員の環を形成し；
Ｒ3は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ－低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルであり；そして
Ｒ4はアルキルまたはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより単置換もしくは二置換されている〕
またはそれの薬学的に許容される塩。
２．Ｒ1とＲ2が互いに独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メトキシ－アセテート、ホスフェート、バリン、Gly-Ser、-OC(O)CH2OC(O)CH3、-OC(O)CH2OCH3、-OCH2C(O)C(CH3)3、-OCH2C(O)NH2または-OCH2C(O)OHである、項目１に記載の化合物。
３．Ｒ1とＲ2が、それらが付着している炭素原子と一緒になって、５員～６員の環を形成し、前記環中の１個または２個の環炭素が酸素または窒素により独立に置き換えられている、項目１に記載の化合物。
４．Ｒ1がヒドロキシルである、項目１に記載の化合物。
５．Ｒ2がヒドロキシルである、項目１に記載の化合物。
６．Ｒ1とＲ2が両方ともヒドロキシルである、項目１に記載の化合物。
７．Ｒ1がアルコキシである、項目１に記載の化合物。
８．Ｒ2がアルコキシである、項目１に記載の化合物。
９．Ｒ1とＲ2が両方ともアルコキシである、項目１に記載の化合物。
10．Ｒ3が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)CH2CH3、-C(O)-アルコキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ－低級アルキル、カルボキシル、アミド、エステルまたはニトリルである、項目１に記載の化合物。
11．Ｒ3がアミドである、項目１に記載の化合物。
12．Ｒ3が-CF3である、項目１に記載の化合物。
13．Ｒ4がアルケニルである、項目１に記載の化合物。
14．Ｒ4がアルケニルであり、該アルケニルは場合により水素、ハロゲン、ヒドロキシル、-OCH2-フェニル、シクロアルキル、-OCH2-ハロフェニルまたは-OCH2-フェニルハロアルキルにより独立に単置換または二置換されることがある、項目１に記載の化合物。
15．前記化合物が
またはそれの薬学的に許容される塩である化合物。
16．治療有効量の項目１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
17．癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
18．多発性骨髄腫の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
19．プロテアソームおよび／またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
20．多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび／またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
21．医薬組成物であって、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
22．癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
23．多発性骨髄腫の治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
24．プロテアソームおよび／またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
25．多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび／またはHDAC阻害剤の活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目15に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを投与する工程を含む方法。
本発明は、上述した本発明の特定の実施形態に限定されず、特定の実施形態に変更を行うことができ、更にそれも添付の特許請求の範囲内に含まれることを理解すべきである。

Claims (6)

  1. 下記化合物：
    、またはそれの薬学的に許容される塩。
  2. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  3. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、癌を治療するための医薬組成物であって、治療を必要とする患者に投与される、医薬組成物。
  4. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、治療を必要とする患者に投与される、医薬組成物。
  5. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、プロテアソームおよび／またはHDAC阻害剤の活性を増強するための医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される、医薬組成物。
  6. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、多発性骨髄腫の治療の間のプロテアソームおよび／またはHDAC阻害剤の活性を増強するための医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される、医薬組成物。
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