JPH02157258A - トロンボキサンａ↓２拮抗作用を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はトロンボキサンＡ２拮抗剤としての活性を有す
る、スルホンアミド基を含む一連のフェニルアルカン酸
化合物、医薬における該化合物の使用、それらを含有す
る医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。

発明の背景 トロンボキサンＡ　２　（Ｔ　Ｘ　Ａ　２）は、　［ア
ラキドン酸カスケード」の生成物として、血小板および
他の組織において形成される強力な血管縮小剤および血
小板凝集剤である。ＴＸＡ、は、アラキドン酸に対する
シクロオキシゲナーゼの作用により、プロスタグランジ
ンＧ２（ＰＧＧ２）中間体を介して、順次生成されるプ
ロスタグランジンＨ７（ＰＧＨ２）のトロンボキサン合
成酵素が触媒する変換により生成される。Ｔ　Ｘ　Ａ　
２の効力はごく少量で重要な生物学的結果を引き起こす
ことができ、その効力は循環性ショックおよび心筋虚血
のような重度の疾患における病態生理学的作用の介在に
関与している。

トロンボキサンＡ２の作用を抑制する１つの方法は、受
容体レベルでのＴＸＡ２／ＰＧＨ２の選択的拮抗作用を
介することであり、種々の化合物がＴＸＡ、受容体拮抗
剤として報告されている。例えば、米国特許第４５３６
５１０号および米国特許第４４４３４７７号参照。

発明の開示 本発明は式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）： ［式中、Ｒ１は、所望によりハロゲン、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜６のアシノ呟炭素数１〜４のアル
コキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択され
る１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル
、Ａは２〜８個の鎖状炭素原子、とりわけ２〜６個の炭
素原子、好ましくよ２〜４個の炭素原子を有する非環式
炭化水素基を意味する］ で示される化合物ならびにその塩、エステルおよびアミ
ドを提供する。

鎖状炭素原子とは、フェニレン環とカルボキシル基の間
の非分枝鎖に伸長しているそれらの炭素原子を意味する
。各鎖状炭素原子は１または２個の炭ｉ数１〜２のアル
キル置換基、好ましくハメチル置換基により置換するこ
とができる。基Ａにおける炭素原子の総数はｌＯを越え
ないことが好ましい。

代表的な基Ａは（ＣＨ２）３、ＣＣＨ＝）ｔ、（ＣＨ，
）。

−Ｃ（ＣＨｓ）ｚおよび（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）！で
あり、好ましい基は（ｃ　Ｈ２）！である。

Ｒ１は、好適には、非置換フェニル基、またはさらに好
適には、好ましくは置換基の１つが該フエニル環の４−
位に位置するｌまたは２個の置換基により置換されたフ
ェニル基である。

代表的な置換基は臭素、塩素、メチル、メトキシ、トリ
フルオロメチルおよびニトロであり、特に好ましい置換
基は臭素および塩素である。

好ましい基Ｒ１は４−クロロフェニルおよび４−ブロモ
フェニルを包含スル。

基Ａ−ＣＯ、Ｈは基Ｒ’ＳＯ，ＮＨに対してオルト、メ
タまたはパラ位とすることができるが、とりわけそれは
パラ位に位置する。

本発明の好ましい化合物は、 ４−［４−（フェニルスルホンアミド）フェニル］酪酸
、 ４−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）フェ
ニル］酪酸、 ４−［４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェ
ニル］酪酸、 ４−［４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェ
ニル１酪酸、 ４−［４−（，４−メトキシフェニルスルホンアミド）
フェニル］酪酸、 ２．２−ジメチル−４−［４−（４−メチルフェニルス
ルホンアミド）フェニル］酪酸、 ２．２−ジメチル−４−［４−（４−クロロフェニルス
ルホンアミド）フェニル］酪酸、 ２．２−ジメチル−４−［４−（４−ブロモフェニルス
ルホンアミド）フェニル］酪酸、 ２．２−ジメチル−４−（４−フェニルスルホンアミド
）フェニル］酪酸、および ２．２−ジメチル−４−［４−（４−メトキシフェニル
スルホンアミド）フェニル１酪酸およびその医薬上許容
される塩である。

式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の化合物はカルボン酸塩およ
びスルホンアミド基の塩を形成しうる。

カルボン酸塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属
およびアンモニウムの塩である。アンモニウム塩は、一
般的には、カルボン酸と適当なアミンまたは適当な水酸
化アンモニウムの相互作用により形成されるのに対して
、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は、一般的に
は、カルボン酸と金属アルコキシドまたは水酸化物の相
互作用により形成される。

酸塩は医薬上許容されるものであることが好ましいが、
非医薬上許容される塩もまた本発明の範囲内にある。か
かる塩は、医薬上許容される塩または対応する遊離塩基
または遊離酸に変換することができる。

式（１）の化合物が溶媒和物、例えば、水和物およびア
ルコール和物として存在する場合、かかる形態もまｔ；
本発明の範囲内にある。

式（１）の化合物は、式（ＩＩ）： で示される化合物またはそのカルボン酸塩、アミドもし
くはエステルを、式： ％式％ ［式中、Ｌはアミンにより置換可能な脱離基を意味する
］ ることができる。

脱離基りの例は、ハロゲン、特に塩素である。

式（ｎ）の化合物と式：　Ｒ’ＳＱ□Ｌで示される化合
物との反応は、類似のスルホンアミド類の調製に公知な
条件下にて行なうことができる。したがって、例えば、
該反応は、例えば、ベンゼン、トルエンのような溶媒中
、またはアセトン、アでトニトリルのような極性溶媒中
、ジクロロ、ノタンのようなハロゲン化炭化水素または
ピリジンのような塩基性溶媒中、要すれば、例えば、該
溶媒の還流温度にて加熱しながら行なうことができる。

該溶媒が非塩基性である場合、該反応は、一般的には、
ピリジンのような塩基またはトリエチルアミンのような
トリアルキルアミンの存在下にて行なう。

別法として、該反応は、ショツテン−バウマン反応条件
下、すなわち、希水酸化ナトリウムのような水性アルカ
リの存在下、反応物を一緒に撹拌または振盪して行なう
ことができる。

式（Ｉ＋）の化合物は、式（■）： で示される化合物と反応させることにより製造すで示さ
れる化合物を、適当な還元剤で処理することにより、例
えば、炭素上パラジウムのような遷移金属触媒上で水素
添加することにより、または炭素上パラジウムの存在下
、ヒドラジンで処理することにより調製できる。かかる
反応において用いられる適当な溶媒は、メタノールまた
はエタノールのような炭素数ｌ〜４のアルカノールであ
り、一般的には、該反応はほぼ室温にて行なう。

式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の化合物は、ＴＸＡ、が要因
である疾患の治療において有用である。したがって、血
小板凝集および血管縮小が関与している疾患の治療にお
いて有用である。

本発明の化合物が関連する代表的な臨床適応症は、心筋
梗塞後の治療および管理、冠血栓症（例えば、組織ブラ
スミノーゲンアクチベーターと血栓崩壊剤との配合）、
不安定アンギナ、一過性虚血、冠動脈バイパス移植、心
臓弁代替ならびに、例えば、腎臓移植を包含する末梢お
よび管移植を包含する。

式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の化合物は純化合物として投
与することができるが、担体または１種またはそれ以上
の賦形剤を配合した医薬組成物の一部として該化合物を
投与することがより普通である。したがって、もう一つ
の態様において、本発明は式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の
化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を
提供する。

該組成物は、標準法、例えば、経口的、非経口的、経皮
的、経直腸的または吸入もしくはバッカル投与にて投与
することができる。

経口的またはバッカル投与を介して投与した場合に活性
である式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩
は、ンロソプ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処
方することができる。／ロンプ処方は、一般に、液体担
体、例えば、エタノル、グリセリンまたは水中の該化合
物または塩の懸濁液または溶液とフレーバ剤または着色
剤とからなる。組成物が錠剤形である場合、通常、固体
処方の調製に用いられるいずれの医薬担体を用いてもよ
い。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、ラクトースおよびンユークロースを包含する。該組
成物がカプセル形である場合、例えば、ハードゼラチン
カプセル殻において前記担体を用いるいずれの通常のカ
プセル化も好適である。該組成物がソフトゼラチン殻カ
プセル形である場合、分散液または懸濁液の調製に通常
用いられるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セ
ルロース、シリケートまたはオイル類が考えられ、それ
らをソフトゼラチンカプセル殻中に配合してもよい。

代表的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容
されるオイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を
含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中、該化
合物または塩の溶液または懸濁液からなる。かかる組成
物は、例えば、ポーラス注射または点滴により投与する
ことができる。

代表的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグリ
コール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物
ワックスまたは脂肪とからなる。

代表的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル
、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペースト
からなるか、または薬用プラスタ、パンチまたは膜の形
態である。

代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用い、エアロゾル形にて投与することができる溶液、懸
濁液またはエマルジョン形である。

好ましくは、該組成物は単位投与形、例えば、錠剤、カ
プセルまたは計量エアロゾル用量であり、その結果、患
者は単一用量を自分自身に投与することができる。

かかる各投与単位は、好適には、１ｍｇ−１ｇ、好まし
くは５　ｍｇ　−５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇまた
は２００ｍｇの式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の化合物また
は該化合物自体として換算したその医薬上許容される塩
を含有する。

代表的な１日の投与レジュメは、体重約７０ｋｇのヒト
について、１１０１ｔ１〜１ｇであり、１〜４投与単位
、好ましくは１または２投与単位を投与する。

本発明の組成物はまた、式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の化
合物を有することに加えて、他の薬剤、例えば、ホスホ
ジェステラーゼ抑制剤、低脂肪血症剤、血小板凝集抑制
剤、血管拡張剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、ＡＣ
Ｅ抑制剤、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよび
他の血栓崩壊剤ならびに抗不整脈剤から選択される１種
またはそれ以上の薬剤も含有することができる。

本発明の組成物は、該活性成分を医薬上許容される担体
、および所望により前記の他の賦形剤および成分を組み
合わせて配合することにより調製する。

前記のように、式（２）２Ｃ−（ＣＨ３）の化合物は、
ＴＸＡ２受容体を拮抗する能力を示す生物活性を有する
。

ＴＸＡ、活性は、ヒト血小板凝集検定法において測定さ
れる。

用いられる血小板凝集検定法は、実質的に、［”’ＩＩ
ＰＴＡ−ＯＨが受容体リガンドとして用いられるマイス
ら（Ｍａｉｓ　ｅｔ　ａ＋、）、ジャーナル・オブ・フ
７−マシューティカル・エクスベリメンタル・セラビュ
ーティクス（Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）
、１９８５．２３５　（３）、７２９〜７３４に記載さ
れている方法である。

ＴＣｓｏ値は、特異的［１！ＳＩ］ＰＴＡ−ＯＨ結合の
５０％抑制を引き起こす濃度を表す。

実施例１〜４の化合物は、血小板結合検定において０．
０２〜０．６μＭの範囲にてＩｃ５゜値を有しに。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例において温度はすべて℃である。融点は未修正で
あり、バッチ（Ｂａｃｈｉ）　５１０融点測定装置を用
い、開口キャビラリ−管において測定しＩこ。

実施例１ Ａ、４−（４−アミノフェニル）酪酸 エタノールｌｏｏｍｆｌ中、４−（４−二トＯフェニル
）酪酸３ｇ（１４ミリモル）（アルドリッチ・ケミカル
・カンパニー・リミティンドＸＡ　ｌｄｒｉｃｈＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　ＣＯｍｐａｎｙ　Ｌｔｄ、）および炭素上
１０％パラジウムの混合物を、５０　ｐ、ｓ、ｉ、、２
０’Ｃでの気体状水素に３０分間付した。ついで、該混
合物を濾過し、濃縮した。得られた固体残液をインプロ
パツールから再結晶し、４−（４−アミノフェニル）酪
酸１．９ｇ（７６％）を得た。融点１２５〜１２７°Ｃ
０ ８，４−［４−（フェニルスルホンアミド）フェニル１
酪酸 乾燥アセトン３０ｍ１２中、４−（４−アミノフェニル
）酪酸１ｇ（５，６ミリモル）の溶液に、乾燥アセト７
１０ｍｌ中、塩化ベンゼンスルホニル０．９９ｇおよび
ピリジン１．１　ｇの溶液を滴下した。

該混合物を３時間加熱還流し、ついで真空下にて濃縮し
た。得られたオイルをジクロロメタン１゜ＱＭｌｌ：溶
かし、該溶液を２Ｎ＊性Ｈｃ　Ｑ　（２Ｘ　１００ｍ４
）、つづいて水（２Ｘ１００ｍｆ２）で洗浄した。該ジ
クロロメタン溶液を１０％水性Ｎａ０Ｈ（２Ｘ５０−）
、つづいて水（２Ｘ５０ｍ４）で抽出し、これらの抽出
物を合し、濃ＨＣＱを該混合物のｐＨを５に調整するよ
うに添加しながら、ジクロロメタンｌｏｏｍｆ２と共に
撹拌した。層を分離し、有機溶液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ＋　）　シ、真空下にて濃縮した。得られた固体をイ
ソプロパツールがら再結晶し、４−［４−（フェニルス
ルホンアミド）フェニル］酪酸１．０３ｇ（５８％）を
得た。融点１２８〜１３０℃。

元素分析　：　Ｃ＋ａＨ＋７ＮＯ＋Ｓとり、、て測定値
（％）　：　Ｃ，６０，１９；　Ｈ，５，４７；　Ｎ　
、４．３１　；Ｓ、１０．００ 計算値（％）　：　Ｃ，６０，１７；　Ｈ，５，３７；
　Ｎ　、４．３９　；Ｓ、ＩＯ，０４ 実施例２〜４ 実施例１に記載の方法を用い、以下の化合物を調製した
。各ケースにおいて、適当な塩化７エ二ルスルホニルを
商業供給源から入手した。

２．４−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）
フェニル］酪酸； 融点二１５０〜１５１’０ 元素分析　： 測定値（％）　：　Ｃ，５４，５９、Ｈ，４，７２、Ｎ
　、３．７２　。

Ｓ　、８．８３　；　Ｃｆｆ　、９．８８計算値（％）
　：　Ｃ，５４，３１、Ｈ，４，５６、Ｎ　、３．９６
　。

Ｓ　、９．０６　、　ＣＱ　、１０．０２３．４−［４
−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル１
酪酸： 融点：１７６〜１７７°Ｃ 元素分析　： 測定値（％）　：　Ｃ，５８，６７；　Ｈ，５，５７、
Ｎ　、３．９５　。

Ｓ　、９．２８ 計算値（％）　：　Ｃ，５８，６７；　Ｈ，５，４８、
Ｎ　、４．０１　；Ｓ　、９．１８ ４．４−［４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）
フェニル］酪酸。

融点・１６８〜１６９°Ｃ 元素分析 測定値（％）・Ｃ２４８゜１７　：　Ｈ，４，１３、Ｎ
、３．４Ｏ８，７，９２；　Ｂｒ、２０．３３

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、所望によりハロゲン、炭素数１〜４
   のアルキル、炭素数１〜６のアシル、炭素数１〜４のア
   ルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択さ
   れる１種以上の置換基により置換されていてもよいフェ
   ニル、Ａは２〜４個の鎖状炭素原子を有する非環式炭化
   水素基を意味する］で示される化合物またはその塩、エ
   ステルもしくはアミド。
2. （２）Ａが（ＣＨ＿２）＿３、（ＣＨ＿２）＿４、（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２Ｃ−（ＣＨ＿３）＿２および（ＣＨ＿２）
   ＿３Ｃ（ＣＨ＿３）＿２から選択される請求項（１）記
   載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１が非置換フェニル、４−クロロフェニルま
   たは４−ブロモフェニルである請求項（１）または請求
   項（２）記載の化合物。
4. （４）基Ａ−ＣＯ＿２Ｈが、基Ｒ＾１ＳＯ＿２ＮＨに対
   してパラ位にある請求項（１）〜請求項（３）記載のい
   ずれか１つの化合物。
5. （５）４−［４−（フェニルスルホンアミド）フェニル
   ］酪酸、 ４−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）フェ
   ニル］酪酸、 ４−［４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェ
   ニル］酪酸、 ４−［４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェ
   ニル］酪酸、 ４−［４−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）フ
   ェニル］酪酸、 ２，２−ジメチル−４−［４−（４−メチルフェニルス
   ルホンアミド）フェニル］酪酸、 ２，２−ジメチル−４−［４−（４−クロロフェニルス
   ルホンアミド）フェニル］酪酸、 ２，２−ジメチル−４−［４−（４−ブロモフェニルス
   ルホンアミド）フェニル］酪酸、 ２，２−ジメチル−４−［４−フェニルスルホンアミド
   ）フェニル］酪酸、または ２，２−ジメチル−４−［４−（４−メトキシフェニル
   スルホンアミド）フェニル］酪酸またはその医薬上許容
   される塩である式（ I ）の化合物。
6. （６）医薬における用途としての請求項（１）〜請求項
   （５）記載のいずれか１つの化合物。
7. （７）トロンボキサンＡ＿２介在疾患の治療における用
   途としての請求項（１）〜請求項（５）記載のいずれか
   １つの化合物。
8. （８）請求項（１）〜請求項（５）記載のいずれか１つ
   の化合物と医薬上許容される担体とからなることを特徴
   とする医薬組成物。
9. （９）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物またはそのカルボン酸塩、アミドもし
   くはエステルを、式： Ｒ＾１ＳＯ＿２Ｌ ［式中、Ｌはアミノにより置換可能な脱離基を意味する
   ］ で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項
   （１）〜請求項（５）記載のいずれか１つの化合物を製
   造する方法。