JPS584771A - （５−アミノ−１，３−ジアルキルピラゾ−ル−４−イル）（アリ−ル）メタノンの塩基性アシルアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 英国特許第１，６３７，３１５号明細書はある種の４−
ベンゾイル−５−アミノピラゾール化合物を開示しそし
てこれらの化合物を抗炎症剤、鎮痛剤および筋弛緩剤と
して有用なものとして説明”　している。

米国特許第３，５５８，６０５号明細書はピラゾロＣ５
，ａ−ｅ〕（１，４］ジアゼピン−７−（ＩＴ（）−オ
ンを製造する中間体として有用である４−アロイル−５
−アミノピラゾールを開示している。

米国特許第３，６６０，４２５号明細書はある種の４−
アロイル−５−アミノピラゾールを開示しそしてこれら
の化合物をある中枢神経抑制剤としておよび化学中間体
として有用なものとして説明している。

本発明は、精神病を治療するのに有用な（５−アミノ−
１，３−ジアルキル−ピラゾール−４−イル）（アリー
ル）メタノンの塩基性アシルアミドおよびその医薬的に
許容し得る塩を提供する。

第一の一般的化合物の見地において特許を得ようとして
いる本発明は、構造式（１）を有する化合物およびその
医薬的に許容し得る塩である。

式中、Ｒ′およびＲ〃け同一または異なりでそして水素
または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、　Ｒ１は
水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ２
は１〜６個の炭素原子のアルキルであ’）　、Ｒ５は水
素、１〜６個の炭素原子のアルキル、５〜１２個の炭素
原子のシクロアルキル、アリールまたはアルカリールで
あり、Ｒ４は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３
〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アル
カリール、５〜７個の炭素原子のシクロアルケン（これ
は１〜６個の炭素原子のアルキル２９− 基の１ｔたは２個で場合により置換されていてもよい）
または５〜７個の炭素原子のシクロアルケノン（これは
１〜５個の炭素原子のアルキル基の１または２個で場合
により置換されていてもよい）であり、そしてＲ３およ
びＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって
いる場合はジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、
ビー＜　５　：）ン、ビイリジン、ピロリジンまたはモ
ルホリン、！Ｊ（これらのそれぞれは１〜６個の炭素原
子のアルキル基、フェニルまたはベンジルの１または２
個で場合により置換されていてもよい）または次の置換
外すなわち （式中、点線は場合により二重結合を示し、Ｄは酸素ま
たは硫黄であり、Ｂ２は水３０− ゎ　　　　素または低級アルキルであり、Ｒ３は水素、
低級アルコキシまたはトリフルオロメチルである） （式中、点線は場合により二重結合を示し、Ｒ６は水素
、ハロゲ゛ン、低級アルキル、オロメチルであり、そし
てＲ８は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリフルオロメチルである） の１種を形成し、Ａｒは未置換であるかまたはノ・ロゲ
ン、１〜５個の炭素原子のアルキル、１〜５個の炭素原
子のアルコキシまたはトリフルオロメチルで置換された
フェニル、２−１３−：または４−ピリジル、２−また
は３−チェニルであり、Ａは単結合であるかあるいは一
０ＣＨ２ＣＨ２−１−８ＣＨ２ＣＨ２−または−ＮＲ，
５−（式中、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子のア
ルキルである）でありモしてａおよびａ′は０〜６であ
る。ただし、ａが１である場合はＲ′は水素であらねば
ならない。

第二の一般的化合物の見地において特許を得ようとして
いる本発明は、構造式（１′）（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ａ
、　Ｒ’　、）（”、ａ′およびＡｒは前述した通りで
ありそしてａ“は０＝５である）を有する化合物および
その塩である。

第一の化学的方法の見地において特許を得ようとしてい
る本発明は、構造式（転） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’　、Ａｒ、およびａは前述し
た通りでありモしてＸはハロゲンである）を有する化合
物を構造式（Ｖ） （式中、Ａ、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４およびａ′は前述した通
シでありモしてＭは水素またはアルカリ金属である）を
有する化合物と反応せしめることからなる前述した構造
式（１）を有する化合物を製造する方法である。

３３− 第二の一般的化学的方法の見地において特許を得ようと
している本発明は、構造式■（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｒ′
、＊’、Ａ、ａおよびａ′は前述した通りである）を有
する化合物を構造式へ）１ Ａｒ−Ｃ−Ｚ（Ｘ） （式中、Ａｒは前述した通りでありそして２はハロゲン
、アルコキシまたはこれらの均等のものである）を有す
る化合物と反応せしめることからなる前述した構造式（
０を有する化合物を製造する方法である。

第三の一般的化学的方法の見地において特許を得ようと
している本発明は、構造式（１′）を有する化合物を塩
基で処理することからなるアミドカルボニル基に対して
アルファの（ｉｔｆｉｆｔの炭素がメチレン（すなわち
ＣＨ２）である前述した構造式（１）を有する化合物を
製造する方法である。

一般的医薬組成物の荒地において特許を得ようとしてい
る本発明は、本質的に、医薬的に許容し得る４号体と組
合せた構造式（１）を有する化合物またはその混合物か
らなる精神病全治療するのに有用な医薬組成物である。

一般的医薬方法の見地において特許を得ようとし−Ｃい
る本発明は、前ゴホした医薬組成物の抗精神病有効量を
哺乳動物に投与することからなるこのような治療を必要
とする哺乳動物の精神病の治療方法である。

本発明の化合物は、当該技術分野において知られている
かまたはその変形物である出発物質を使用していくつか
の有利な方法のいずれかの方法によって製造することが
できる。

本発明の化合物を製造する好適な方法においては、構造
式（ＩＩ） ２ を有する５−アミノ−４−アロイルピラゾール化合物を
構造式（２） ％式％（） を有するアシル化化合物と反応せしめて一般構造式（財
） を有する相当する５−アシルアミノ−ピラゾールを得る
。

式（ｌＩＤのアシル化化合物における記号ＸおよびＹは
、好適には両方ハロケ゛ンを示す。臭素が好適である。

Ｘはまた、「離脱性基」として当該技術に精通した者に
知られているその他の基を示し得る。化合物（ｎ）と化
合物ＱＩ［）との間の反応は、一般に伸反１２色、性情
剤中で実施される。Ｙがハロゲンである場合は好適には
第３級アミン、ピリジンまたは無機塩基例えば重炭酸ナ
トリウムのようなハロゲン化水素受容体が存在せしめら
れる。反応剤は一般に１：１の比にあるが、化合物（２
）の過剰が許容される。適当な溶剤は、ハロゲン化炭化
水素、芳香族炭化水素およびエーテルである。好適な溶
剤はクロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびこれらの混合物である。反応は０℃と１
００１：：との間で遂行されそして一般に２４時間以内
に完了する。６０〜８０Ｃの温度を利用した場合反応−
３７− は実質的に２〜５時間で完了することが一般に観察され
た。構造式（ｎ）の必要な出発物質は、米国特許第５，
６６０，４２５号および英国特許第１，３３７，５１５
号各明細書に記載されたようＫして製造することができ
る。構造式＠）のアシル化化合物は商業的に入手できる
かまたは当該技術に精通した者にはよく知られている方
法によって製造することができる。

次に、構造式収）の化合物を構造式（■の化合物と反応
せしめ、それによって構造式（１）の本発明の化合物を
製造する。好適には過剰の化合物（Ｖ）を利用する。構
造式（Ｖ）中の記号Ｍは水素またはアルカリ金属を示す
。すなわち、ＡがＮＲ６を示す場合はＭは好適には水素
でありそしてＡが０ＣＨ２ＣＨ２またはＳＣ！Ｈ２ＣＨ
２を示す場合はＭ３８− は好適にはナトリウムである。化合物（財）と化合物（
Ｖ）との間の反応は、一般に脂肪族または芳香族炭化水
素、エーテル、低級アルコールまたはこれらの混合物の
ような非反応性溶剤中で実施される。Ｍが水素を示す場
合は・・ロゲン化炭化水素溶剤もまた使用し得る。好適
な溶剤はヘキサン、ベンセン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびクロロホルムである。反応は一１０℃〜
１００℃で実施できそして一般に３０時間以内で完了す
る。２０〜６０℃の間の温度において反応は実質的に約
５〜１０時間以内で完了することが観察された。ハロゲ
ン化炭化水素が発生する場合例えばＭが水素でありそし
てＸが臭素である場合の反応においては第３級アミン、
ピリジンまたは無機塩基例えば重炭酸ナトリウムのよう
な酸受容体が好適には存在せしめられる。

構造式（１）の化合物を製造する第２の方法においては
、構造式（ロ） 〒２ 揚 含有する５−アミノピラゾールを前述した構造式（２）
を有するアシル化化合物と反応させる。化合物（２）と
化合物（ロ）との間の反応は、実質的に化合物（ＩＩ）
と化合物＠）との間の反応に対して既に前述したと同じ
反応条件を使用して実施される。

構造式（ロ）の化合物は米国特許第３，６６０，４２５
号明細書に説明したようにして製造し得る。

化合物（２）と化合物（陣との間の反応の生成物は、一
般構造式（ロ） １ 含有しそして次に化合物（転）と化合物（Ｖ）との間の
反応に対して既に説明したと実質的に同じ反応条件を使
用して前述したような構造式（ｖ）を有する化合物と反
Ｕｊ、させる。

化合物（Ｖ）と化合物（４）との間の反応の生成物は一
般構造式鴎 １ を有しそして次に当量またはわずかに過剰量の臭素を使
用して臭素化せしめて一般構造式員を有する化合物を得
る。

臭素化は一般に非反応性のハロゲン化炭化水素、芳香族
炭化水素、エーテル、低級アルコール、低級アルカン酸
またはこれらの混合物のよ４１− うな非反応性溶剤中で実施される。好適な溶剤はクロロ
ホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
メタノール、エタノールおよび酢酸である。反応は一１
０〜５０℃の温度で実施されそして実質的に５時間で完
了する。

次に、式（社）の化合物を２工程からなる反応順序で処
理して構造式（１）の最終生成物を製造する。

第１のこのような工程においては、構造式（財）の化合
物を例えばブチルリチウムのような化合物で金属化しそ
して次にこのようにして得られたリチウム誘導体を第２
工程において構造式（ＸｌＡ・−バーＺ　　　　　　　
　　’（Ｘ　）の化合物と反応させる。

構造式（幻中の記号Ｚはハロゲン、１〜６個の炭素原子
のアルコキシまたは当該技術Ｋ１１１７通した者には知
られている均等な基を示す。本発明の目的に対して２は
好適には塩素である。リチ４２− ラム化は脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテルま
たはこれらの混合物のような反応不活性溶剤中で無水の
条件下で実施される。最低２当量のリチウム化剤が利用
されそして更に他の量が構造式園の化合物中に存在する
それぞれの活性水素に対して使用される。この反応の目
的に対して、「活性水素」なる語によって意味されるも
のは当該技術に精通した者には理解されるであろう。そ
の例は窒素原子に結合している水素である。次にリチウ
ム誘導体を構造式００の化合物の１当量で処理する。こ
の反応順序の両工程は一６００〜ＯＣ好適には一６０℃
の温度で実施されそしてそれぞれの工程は約１〜６時間
を必要とする。

構造式（１）の本発明の化合物のあるものは、水の元素
を除去した環化構造と平衡状態で存在し得る。この平衡
に関与し得る式（１）の化合物はアオドカルボニル基に
対してアルファの位着にメチレン基（すなわちＣＨ２）
を有する化合物に限定されそして次の部分構造式 によって説明される。

本発明の目的に対して、これらの形態は本明細書中にお
いて「開放鎖」形態および「環化」形態として参照され
る。このように、例えばこの平衡は本発明の次の化合物
に対して観察される。

開放鎖　　　　　　　　　　環化 環化形態は、式（１）の化合物のある化合物の合成中罠
単離され、そしてこのように環化形態が本発明の合成方
法における中間体として包含され得ることが判る。

本発明の化合物は有機および無機酸およびアルカリ土類
塩基と医薬的に許容し得る塩を形成する。塩形成に対す
る適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘攪酸、
蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸などである。塩は普通の方法で遊離塩基形態を当量
の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離
塩基形態は塩形態を塩基で処理することによって再生す
ることができる。例えば希塙基水溶液管使用することが
できる。希水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ
アおよび重炭酸ナトリウム水溶液がこの目的に対して適
当している。遊離塩基形態は極性溶剤中に４５− おける溶解度のような物理的性質において若干それぞれ
の塩形態とは異なっているが、塩は他の点では本発明の
目的に対してそれぞれの遊離塩基形態と均等である。

塩形成に対する適当な塩基の例は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウムなどである。塩は普通
の方法でもとの化合物を当量の所望の塩基と接触させる
ことによって製造される。もとの化合物は塩形態を酸で
処理することによって再生することができる。例えば希
酸水溶液を使用することができる。冷水性塩酸、硫酸ま
たは酢酸がこの目的に対して適当している。もとの形態
は極性溶剤中における溶解度のような物理的性質におい
て若干それぞれの塩形態とは異なっているが、塩はその
他の点では本発明の目的に対してそれぞれのもとの形振
と均等である。

４６− 本発明の化合物は溶媒和しない形態ならびに溶媒和した
形態（水利形態を包含する）で存在することができる。

一般に水、エタノールなどのような医薬的に許容し得る
溶剤との溶媒和形態は本発明の目的に対して溶媒和しな
い形態と均等である。

本発明の選択された化合物は光学的または幾何学的穴性
形態として存在し得る。本発明の目的に対して個々の純
粋な異性体ならびＫその混合物は均等であるとみなされ
る。

本発明によって企図されるアルキルおよびアルコキシ基
は別に説明しない限りは１〜約６個の炭素原−ｆを有す
る直鎖状および有枝鎖状の両方を包含する。このような
基の代表的な例はメチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチル、３−メチルペンチル、メトキシ、エトキ
シ、インプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキソキシ、
３−メチルはブトキシなどである。

本明細書において使用される「シクロアルキル」なる語
は、３〜１２個の炭素原子の単環状、二環状およびスピ
ロ環状炭素環式環および環系を包含するように企図され
る。このような基の代表的な例はシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマン
チル、スピロ［３，３］ヘプチルなどである。これらの
環および環系は更に２個までの炭素原子数１〜３個のア
ルキル基によって置換されていてもよい。

本明細書において使用される「アリール」なる語はフェ
ニル、２−１３−または４−ピリジルおよび２−または
う−チェニルを包含するように企図される。

本明細書において使用される「アルカリール」なる語は
−（ＣＨ２）　１〜３アリール（ただしアリールは前節
に定義した通りである）全泣含するように企図される。

本明細書において使用される「シクロアルケン」および
「シクロアルケノン」なる語は単環状および二環状環系
を包含するように企図される。企図した基の例はシクロ
ベンテノン、シクロヘキサノン、ノルボルナノン、シク
ロペンチル、シクロヘキセン、ノルボルネンなどである
。

シクロアルクンおよびシクロアルケノンは更に、２個ま
での炭素原子数１〜３個のアルキル基で置換されていて
もよい。また、シクロベンテノン、シクロヘキセノンお
よびノルボルナノンのような単環状および二環状シクロ
アルケノンもまた企図される。企図されたケトンのカル
ボニル基はまたエチレンケタール、オキシム、オキシム
エステルなどのような既知の誘導体の形態であり得る。

別に説明しない限り「ハロゲン」なる語は、４９− 弗素、塩素、臭素および沃素を包含するように企図され
る。

本発明の化合物は精神病の治療に対する医薬として有用
な新規な化学物質である。本発明の代表的な化合物の抗
精神病活性は、以下に説明するマウス活性およびスクリ
ーン試験（ＭｏｕｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄＳｃｒ
ｅｅｎ　Ｔｅ５ｔ　）方法（ＭＡＳＴ）によって確立さ
れる。体重２０〜３０ｔの９匹の断食しないスイス−ウ
ェブスター系雄性マウス（Ｂｕｃｋｂｅｒｇ　Ｌａｂｓ
　）を、試験されるそれぞれの薬剤使用量に対して６群
に等しく分割する。すなわち、それぞれの使用量に対す
るデータは、それぞれ３匹のマウスの５つの分離した群
によって得られる。最低６種の使用量（１０，３０およ
び１００　ｍｙ／Ｋｇ）をそれぞれの薬剤につｈて試験
する。

使用量はすべてもとの化合物として計算しモして１０ｍ
Ｊ／Ｖ４の容量で４える。化合物は０２％メ５０− トセルに溶解または懸濁する。比較対照動物はメトセル
で注射する。

２つの試験方法を注射後１時間で開始する。

第一に、スクリーン試験を実施する（ｒＰｈａｒｍａｃ
　。

Ｂｉｏａｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、Ｊ第６巻第３５１〜３５
３頁（１９７７年）参照〕。要約すると、この試験はマ
ウスを個々のワイヤースクリーン上におき次にワイヤー
スクリーンを６０秒の観察期間の開始時に１０００回転
することからなる。逆にしたスクリーンから落ちるマウ
スの数を記録する。

スクリーン試験後直ぐに、５匹のマウスのそれぞれの群
を１つのアクトホトメーター（ｒＬｉｆθ５ｃｉｅｎｃ
ｅＪ第２２巻第１０６７〜１０７６頁（１９７８年）〕
に入れることによって最終段階の試験を開始する。アク
トホトメーターは、円筒状室の中心が室の周囲に位置し
た６個の光電セルに対する照明を包含する他のシリンダ
ーによって占有されている円筒状室からなる。６回の元
ビーム中断は１カウントに相当する。運動活動が、６０
分間１０分間隔でコンピューターによって記録される。

スクリーン試験から得られるデータは、スクリーンから
落下する係として示される。薬剤処理したマウスの運動
活動から得られるデータはベヒクル処理した動物の活動
に比較しそして自発運動の阻止俤として示される。運動
の阻ｔｈに対して記録したすべての優は１時間集めたデ
ータを基にしたものである。両段階の試験は次の通り等
級づけられる。Ａ−６０〜１００慢、ｒ）＝３１〜５９
係およびＮ＝０〜５０％。全使用量評価を仄の基準によ
って得る。

Ａ　　　　　　　ＮまたはＣ＝Ａ Ａ　　　　　　　　　　　　　Ａ、　　　　　　　　　
＝　　　　　　ＣＣＮ′ｉたはＣ＝Ｃ すべてのその池の組合せ二　　　Ｎ Ｎ１００ｊ１／Ｋｇまたはそれ以下の使用量でＡの全使
用量評価を示す化合物は活性であるとみなされる。この
方法を利用して、Ａの全使用量評価は、次の化合物に対
して表に示した使用量で得られる。化合物は例で確認さ
れている。

第１表 １１００．３０ １００ １００ ４１００．６０ ５１００．６０ ６１００．３０ １００ ８１００．６０ ９１００．６０ ５３− １０　　　　　　　　　　　　　　　　１００．３０１
１　　　　　　　　　　　　　　　　１００．３０１２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ＤＯ１３１
００ １４− １５１００ １６１００ １７１００ １１３１００ １９１００ ２０１００，３０ ２１１００ ２２３０ ２５１００ ２４１００ ２５１００ ２６１００ ２７１００ ２８− ２９１００ ５４− ５０　　　　　　　　　　　　　　　１００５１　　　
　　　　　　　　　　　　１００３２　　　　　　　　
　　　　　　　１００３３　　　　　　　　　　　　　
　　１００．３０５４　　　　　　　　　　　　　　　
１Ｑｏ、６０３５　　　　　　　　　　　　　　１００
．３０５６　　　　　　　　　　　　　　　１００５７
　　　　　　　　　　　　　　　１００．３０３８　　
　　　　　　　　　　　　　１００３９　　　　　　　
　　　　　　　　１００４０　　　　　　　　　　　　
　　　　１００４１　　　　　　　　　　　　　　　　
１００．３０４２　　　　　　　　　　　　　　　１０
０．５０４３　　　　　　　　　　　　　　　１００．
３０４４　　　　　　　　　　　　　　　１００．３０
スルピリド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）　　　　　　１００
クロザビン（Ｃ１０ｚａｐｉｎθ）１０チオリダジン（
Ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｏ）　　　　４５．１５本発明
の代表的な化合物（例で確認した）はまた、次のプロト
コールによって抗精神病活性について試験した。次の表
に示した化合物は次の表に示しｆｃ　”Ｄ５０　（ｉｆ
　（ｍｙ／〜）を有しそしてこの試験方法において抗精
神病剤として活性であるとみなされる。

成熟シた雄のロング−エバンス系ラットまたはリスザル
を、苦痛を与える電、気的後肢衝撃を避けるためにレバ
ーを押すように条件付けする。

もし動物がレバーを押さない場合は、動物はレバーを押
すまで１０秒ごとに衝撃をうける。衝撃はレバーを押す
こと傾よって終了する。その後、レバーを少なくとも２
０秒ごとに１回呻す限りは衝撃はない。

それぞれの動物は動物自身の制御力において行動する。

１週間の期間を基準行動を確立するために使用しそして
１週間後の他のＭ間を薬剤期間として使用する。回避の
状態が確立されたらすぐに、ｆｌ準化合物および未知化
合物の効果を研究する。

すべての場合を電子的に−７０グラム化しそしてこれら
の場合に対する応答をプログラムに対するフィードバッ
クとして計算または使用する。

１　　　　　　　　４８．２ ５　　　　　　　　４８．０ ６　　　　　　　　２５．６ ８　　　　　　　　　　　　　　　５６４９　　　　　
　　　３６．３ ２０　　　　　　　　２１．４ ３５　　　　　　　　５１、６ ３８　　　　　　　　２１．７ ４５　　　　　　　　　　　　　　　　２６．５本発明
の化合物は、広範囲な種々な経口または非経口使用形態
で調製１しそして投与することができる。当該技術に精
通した省に明らかである５７− ように、次の使用形態は、活性成分として式（１）の化
合物または式（１）の化合物の相当する医薬的に許容し
得る塩またはこのような化合物および（または）塩の混
合物金含有する。

本発明による化合物からの医薬組成物の製造に対して、
不活性の医薬的に許容し得る担体は固体または液体であ
る。固体形態の製剤は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセ
ル、カシューおよび全開を包含する。固体担体は希釈剤
、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、Ｗ！Ａ濁剤、結合剤また
け錠剤崩壊剤として作用する１種またはそれ以上の物質
であり得る。それはまたカプセル化物質であってもよい
。粉末においては、担体は微細な活性化合物と混合され
る微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適
肖な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして望
丑しい形状および大きさに圧搾する。粉末および錠剤は
、５８− 好適には活性成分５または１０チないし約７０優を含有
する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、楯、ラクトース、はクチン、
デキストリン、殿゛粉、ゼラチン、トラガントゴム、メ
チルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ズ、低融点ワックス、ココアバターなどである。製剤な
る語は、活性成分（他の担体と共にまたは他の担体なし
に）が担体によって四重れているカプセルを与える相体
としてのカプセル化物質と活性化合物との処方を包含す
るように企図する。

同様にカシューも包含される。錠剤、粉末、カシューお
よびカプセルは経口投与に適した固体の使用形態として
使用することができる。

液状形態の製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包
含する。例として非経（」注射に対する水または水−プ
ロピレングリコール溶液をあげることができる。液状製
剤はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液と
して処方することもできる。経口的使用に適した水溶液
は活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適桶な着色
剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって
製造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液
は微細な活性成分を粘稠な物質例えば欠然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズおよびその他の既知の懸濁剤と共に水に
分散させることによって製造することができる。

好適には、医薬製剤は単位使用形態にある。

このような形態においては、製剤を活性成分の適当量を
含有する単位使用に分割する。単位使用形態は例えばパ
ッケージされた錠剤、カプセルおよびバイヤルまたはア
ンプル中の粉末のような分割量の製剤を含有するパッケ
ージされた製剤となすことができる。単位使用形態はま
たカプセル、カシューまたは錠剤それ自体になすことが
できるし、またはこれらのパッケージされた形態のいず
れかの適幽数になすことができる。

単位使用製剤中の活性化合物の量は、特定の製剤および
活性成分の力価によってＩＱ〜ｉ　ｏ　ｏ　ｍｙに変化
または調節することができる。

哺乳動物の精神病を治療する剤としての治療的使用にお
いては、本発明の医薬的方法に使用される化合物は１日
につき約０．１〜１００１１ｇ／Ｋｇの初期使用量で投
与される。約０．１〜５０１１１１？／Ｋｇの１日当り
の使用量範囲が好適である。しかしながら、使用ｔは１
轡者の必要性、治療される疾病の程度および使用される
化合物によって変化することができる。特定の情況に対
する適当な使用６　ｌ− 量の決定は当該技術分野の知識範囲内にある。

一般Ｋ、治療は化合物の最適な使用量より少ない小量で
開始する。それ後、状況下において最適の効果に達する
まで使用量を小量づつ増加する。有利には、必要に応じ
て全体の１日当りの使用量を小量づつに分割しそして投
与することができる。

以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する好適
な方法を説明するものである。

例　　１ Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３＝ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルツー１−ピロリジン
アセドアｉド（化合物１）。トリエチルアミン７　ｍＡ
　（０，０５モル）およびピロリジン６Ｆ（０，０８モ
ル）を適加しながら、ジクロロメタン１８〇−中のＮ−
（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−：）メチ
ル−１Ｈ−ビラ６２− ゾール−５−イル〕−２−ブロモアセドアオド１４Ｆ（
０，０４モル）の懸濁液を１０〜１５℃で攪拌および冷
却する。短時間後に、淡黄色の溶液が得られる。溶液を
室温で１６時間放置する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の
飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空
蒸発する。残留物（１２ｆ）をエーテル−石油エーテル
から結晶化せしめて融点１１６〜１１８℃の生成物１ｔ
１ｒ（８１％）を得る。塩基ヲテトラヒドロフランに溶
解し、過剰の２０％イソプロパツール性ＨＣ１で処理し
そして混濁するまでエーテルでうすめることによって塩
酸塩を製造する。融点１８０〜１８６℃（分解）。

Ｎ−４４−（３または４−フルオロベンゾイル）−１，
３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−ブ
ロモアセトアミドを置換使用する以外は同様な方法でＮ
−Ｃ４−（３−フルオロベンゾイル）−ｉ、ｓ−：）メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−１−ピロリジン
アセトアミド（化合物２）（融点１１５〜１１７℃、酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶）およびＮ−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−１−ピロリジンアセトア
ミド（化合物３）（融点１６７〜１６９℃、酢酸エチル
／石油エーテルから再結晶）が得られる。

同じ方法によってＮ−（４−（２−フルオロベンゾイル
）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
］−２−ブロモアセトアミド（化合物ａ）の以下に示す
モルおよびピロリジンの代りに所望のアミンを使用する
ことによって次の化合物が得られる。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２，５−ジメ
チル−１−ピロリジンアセトアミド（化合物４）。融点
８２〜８４℃ｏ　（ａ）　３．２　ｆ　（０，００９モ
ル）および２，５−ジメチルピロリジン２９（０，０２
モル）およびＫｔ３Ｎ　３ｒｎｔから製造される。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−１−ピにリジ
ンアセトアミド（化合物５）。融点１３８〜１４０℃。

（ａ）　５．３ｆ　（０，０１５モル）およびピペリジ
ン５づおよびＫｔ３Ｎ３１ｎｌから製造される。

２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フルオロベ
ンゾイル）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］アセトアミド（化合物６）、（ａ）５．３ｆ
（０，０１５モル）およびジエチルアミン４−から製造
される。ジ塩酸塩の融点１７０〜１７３℃（分解）。

Ｎ−（４−（２−；フルオロベンゾイル）−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−メチルー
１−アジリジンアセトアミド（化６５− 合物７　）ｏ　（ａ）２．５ｆ（０，００７モル）およ
び２−メチルアジリジン２−から製造される。ジ塩酸塩
の融点１８５℃。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−３−（Ｃ（２
−メチル−１，５−ジオキソラン−２−イル）メチル〕
アミノ〕アセトアミド（化合物８）。融点１６５〜１６
７℃（ジ塩酸塩として）。

（ａ）　３．６９　（０，０１モル）およびアミノアセ
トンエチレンケタール１．３ｆから製造される。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−３−アザビシ
クロ［３，２，２］ノナン−３−アセトアミド（化合物
？）。融点２６５〜２７０℃（塩酸塩として）。（ａ）
　４．４９　（０，０１２モル）および６−アザビシク
ロ〔３，２，２〕ノナン２．１？（０，０１７モル）か
ら製造される。

６６− Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル’）　−１，５−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−（ビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イルアミノ）アセトア
ミド（化合物１０）。融点１９３〜１９５℃（ジ塩酸塩
として）。（ａ）　３．６９　（０，０１モル）および
エンド−２−アミノノルボルナンＨＣｌ１、５　ｔ　（
０，０１モル）およびトリエチルアミン４−から製造さ
れる。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［（：３
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ
〕アセトアミド（化合物１１）。

融点１５０〜１５２℃（マレイン酸塩として）。（ａ）
７．０Ｅｌ（０，０２モル）および３−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）プロピルアミン５．８Ｏｆから製造
される。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−（トリシ
クロ（３，３，１，１３，７）デク−１−イル）アミノ
コアセトアミド（化合物１２）。融点２１５〜２１８℃
（モノ塩酸塩ジ水化物として）。

（ａ）　３．７　ｔ　（ｏ、ｏ　ｉモル）およびトリシ
クロ（３，３，１，１３，７）デク−１−イルアミン１
．９２から製造される。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルツー４〜オキノー
１−フエニル−１，！１．８−　トリアザスピロ［４１
５）デカン−８−アセトアミド（化合物１３）。融点１
４５〜１４７℃ｏ（ａ）　２．２　ｆ　（ｏ、００６２
モル）および１−フェニル−１，３，８−）リアザ゛ス
ピロ［４，５）デカン−４−オン１．８１およびトリエ
チルアミン１．５　ｍｌから得られる。

Ｎ−（４−ベンゾイル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル）−２−（：）エチルアミノ）アセト
アミド（化合物１４〕。融点１２０℃（ジ塩酸塩モノ水
化物として）。Ｎ−（４−（ベンゾイル）−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ビラシー／ｌ／−５−（ル］−２−ブロ
モアセトアミド（米国特許第５，５５８，６０５号参照
）丘２ｆ（０，００７５モル）およびジエチルアばン４
−から得られる。

Ｎ−Ｃ４−（２−クロロベンゾイル）−１，３−ジメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−（’５エチル
アミノ）アセトアミド（化合物１５）。融点１５７〜１
６１℃（ジ塩酸塩半水化物とＬ［）。Ｎ−［４−（２−
クロロベンソイル）−１，３−：）メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イルツー２−ブロモアセトアミド（米国特
許第３．５５８，６０５号参照）五７ｔ（０，０１モル
）およびジエチルアミン４−から得られる。

２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［１，３−ジメチル−４
−（３−ｆ工二ルカルボニル）−１Ｈ−ビラゾールー５
−イル〕アセトアミド（化合６９− 物１６）。融点１４７＝１５０℃（ジ塩酸塩モノ水化物
として）。２−クロロ−Ｎ　−［１，３−ジメチル−４
−（３−ｆエニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル〕アセトアミド３．０ｆ（０，０１モル）および
ジエチルアミン４ゴから製造される。中間体たるクロロ
アセトアミドは、ジクロロエタン１００　ｍｌ中で（５
−アミノ−１，３−シメチルーヒラソールー４−（ル）
−３−チェニルメタノン１０ｆ（０，０４５モル）’ｔ
　塩化クロロア七チル４．８ｆ（０，０４５モル）と１
時間還流することによって製造される。冷却反応混合物
をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液７５−と共に攪拌しそして
濾過して８．２ｆを得る。融点１６７〜１６９℃。

２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［１，３−ジメチル−４
−Ｃ２−ｆエニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イルコア七ドアξド（化合物１７）。融点１４５℃（
分解）（ジ塩酸塩モノ７０− 水化物として）。２−ブロモ−Ｎ−［１，３−ジメチル
−４−（３−チェニルカルボニル）　＝　ＩＨ−ピラゾ
ール−５−イル〕アセトアミド３．４２（００１モル）
およびジエチルアミン４　ｍｇから製造される。必要な
ブロモアセトアミドは還流ジクロロエタン中において（
５−アミノ−１，６−ジメｆルヒラソール−４−（ル）
−２−チェニルメメノン（米国特許第５．６６０，４２
５号参照）を轟量ノプロモアセチルプロマイドで処理す
ることによって製造される。２−ブロモ−Ｎ−（１，３
−’；　ｆｉ　”ｌ−ルー４−（２−チェニルカルボニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−アセトアミドは
、アセトニトリル−エーテルからの再結晶後１６５〜１
６８℃の融点を有する。

化合物（ａ）の代りに融点１６４〜１６０℃のＮ−〔４
−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イルクー６−クロロプロパンア
ミド４．４　ｔｃ　０．０１４モル）およびピロリジン
２づおよび川ｔ３Ｎ２−を使用する以外例１の方法によ
って、融点１０８〜１１０℃のＮ−〔４−（２−フルオ
ロベンゾイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル〕−１−ピロリジンプロパンアミド（化合物
１８）が得られる。

Ｅｔ３Ｎ３ｓ／の存在下においてＮ−［４−（２−フル
オロベンゾイル）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ビラゾ
ールー５−イル］−３−クロロプロピオンアミド５．５
９（０，０１７モル）およびアミノアセトンエチレンケ
タール３，３ｔ（０，０３モル）を使用すること罠よっ
て、Ｎ−Ｃ４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（（
２−メチル−１，６−シオキソランー２−イル）メチル
〕アミノ〕プロパンアミド（化合物１９）が得られる。

マレイン酸塩の融点は１５２〜１５４℃である。

例　　２ Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−’１．３−ジ
メチルー１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［（３−
（２−メチル−１−ビＡＩＪジニル）プロピル〕アミノ
〕アセトアミド（化合物２０）。

６０℃のトルエフ１を中の（ａ）　１７．７　？　（０
，０５モル）の溶ｎ＊１−（ｓ−アミノプロピル）−２
−ビはコリン１６．３Ｆ（０，１モル）で一度に処理し
そして６０〜８０℃で２時間攪拌する。トルエン溶液を
若干のゴムから傾瀉分離しそして５％ＮａＨＣＯ３溶液
１ｔで洗浄しそれからＭｇＳＯ４上で乾燥する。マレイ
ン酸１１．６ｆ（０，１モル）のエーテル溶液を加えそ
して集めた沈殿をアセトニトリル（２５０ｍ）に溶解し
そして酢酸エチル（３００−）を加えることによって再
結晶して融点１４８〜１５０℃の標記化合物のシマレイ
ン酸塩１６ｆ７３− （５０％）を得る。同じ方法を使用しそして以下に示す
化合物（ａ）のモルおよび所望のアミンを使用すること
Ｋよって、次の化合物が得られる。

２−Ｃ３−Ｃジメチルアミノ）フロビル〕−Ｎ−Ｃ４−
Ｃ２−フルオロにンゾイル）　−１，３−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イルＪアセトアミド（化合物２１
）。化合物（ａ）７　ｆ　（０，０２モル）および３−
ジメチルアミノプロピルアミン４．１ｆ（０，０４モル
）から製造しそして融点１５６〜１５９℃のシマレイン
酸塩として単離する。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−２−Ｃ［３−＜　
２．６−シメチルー１−ピＲリジニル）プロピル〕アミ
ノ〕アセトγミド（化合物２２）。化合物（ａ）　５．
Ｏ？　（０，０１３モル）および１−（３−アミノプロ
ピル）−２，６−シメチルビはリジン４．７ｆ（０，０
２８モル）から製造する。融点７４− １８７℃の蓚酸塩として特徴づけられる。

４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−フルオ
ロベンゾイル）−１，Ｓ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イルツー１−ピＲラジンアセトアミド（化合物２
３）。融点１３７〜１３８℃（シマレイン酸塩として）
。化合物（ａ）　２．５９　（０，００７モル）および
４−（２−クロロフェニル）ビ２ラジン３．９１０．０
２モル）から製造される。

４−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（２−フルオ
ロベンゾイル）−１，ｓ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル〕−１−ビＲラジンアセトアミド（化合物２
４）。融点１５３〜１５５℃（：）マレイン酸塩として
）。化合物（ａ）　３．５　ｆ（０，０１モル）および
４−（２−メチルフェニル）ピＲラジン３．９ｆ（０，
０２モル）から製造される。

Ｎ−［４−（２−フルオロはンゾイル）−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［：（２−
（３，６−シヒドロー４−７エニルー１（２Ｈ）−ピリ
ジニル）エチル〕アミノ〕アセトアミド（化合物２５）
。融点１７０〜１７２℃（シマレイン酸」１として）。

化合物（＋１）　２．７ｆ（０，００７５モル）および
２−　（５，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）
　−ヒＩＪ　シニル）エチルアミン２．０（０，００８
モル）から製造。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［（３−
（４−メチル−１−ビにリジニル）プロピル〕アｉノ〕
アセトアミド（化合物２６）。

融点１６８〜１７０℃（シマレイ１）酸塩として）。化
合物（ａ）３．５４Ｆ（０，０１０モル）および３−（
４−メチル−１−ピペリジニル）プロピルアミン３．３
０ｆ（０，０２０モル）から製造。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［（３−
（３−メチル−１−ピはリジニル）プロピル〕アミン〕
アセトアミド（化合物２７）。

融点１６７〜１６８℃（シマレイン酸塩として）。

化合物（ａ）　３．５４　ｔｃ　０．０１０モル）およ
び３−（３−メチル−１−ビはリジニル）−プロピルア
ミン３．３０ｒ（０，０２０モル）から製造。

例　　３ Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［Ｃ３−
（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）プロピル〕ア
ミノ〕アセトアミド（化合物２８）。ジクロロメタン５
〇−中の（ａ）　ｓ、　ｏ　ｙ（０，０１４モル）の還
流溶液を、１−（３−アミノプロピル）　−２，５−ジ
メチルピロリジン４．４ｆ（０，０２８モル）で滴加処
理しそして混合物を０５時間還流する。冷却溶液を飽和
ＮａＨＣＯｘ、溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４土で乾燥しそ
して真空蒸発す７７− る。エーテルに再溶解した残留物を、エーテル４０〇−
中のマレイン酸３．３Ｆ（０，０３モル）の溶液中に濾
過する。得られた沈殿を集めそしてアセトニトリル１０
０−から再結晶して融点１２８〜１２９５℃の標記化合
物のシマレイン酸塩５．５４ｆを得る。同じ操作方法を
使用しそして化合物（ａ）の以下に示されるモルｆおよ
び所望のアミンを使用することによって、次の化合物が
得られる。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［［３−
（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル）−Ｎ−メ
チルアミン〕アセトアミド（化合物２９）。化合物（ａ
）　５．Ｏｆ　（０，０１４モル）および（Ｎ−メチル
アミノプロピル）−２−メチルビぼりジン５ｆ（０，０
７８モル）から製造する。融点１５０．５〜１５１．５
℃を有するシマレイン７８− 酸塩として特徴づけられる。必要なジアミンは１−（６
−アミノプロピル）−２−メチルビぼりジンをホルミル
化しそしてホルムアミドをリチウムアルミニウム水素化
物で還元することによって製造される。商業的に入手で
きない他のジアミンは、同様な方法で例えばビＲリジン
捷たはピロリジンをクロロアセメオニトリルまたはアク
リロニトリルと反応させそしてリチウムアルミニウム水
素化物で還元することによって製造される。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［［３−
（２−エチル−１−ピペリジニル）プロピル〕アミン〕
アセトアミド（化合物３０）。

化合物（ａ）　５．Ｏｆ　（Ｇ、０１４モル）および１
−（３−アミノプロピル）−２−エチルビはリジン４８
ｆ　（［１，０３モル）から製造する。シマレイン酸塩
としての融点１１８〜１２０Ｃ８ Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［（３−
（ｔ−ブチルアミノ）プロピル］アミノ〕アセトアミド
（化合物３１）。化合物（ａ）　５　ｔ　（０，０１４
モル）および６−（ｔ−ブチルアミノ）プロピルアミン
３．１：ｌ（０，０２モル）から製造する。シマレイン
酸塩の融点１８７〜１８９℃。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（［５−
（ｉ−ピペリジニル）プロピル］アミノ〕アセトアミド
（化合物３２）。化合物（ａ）　３．５４　ｙ　（０，
０１モル）および１−（３−アミノプロピル）ピペリジ
ン２，８５ｆ（０，０２モル）から製造する。化合物５
２は融点１６３〜１６５℃のシマレイン酸塩として精製
される。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［［３−
（３−エチル−６−メチル−１−ピにリジニル）プロピ
ル〕アミノ〕アセトアミド（化合物５３）。化合物（ａ
）　３．５４９　（ｒｌ、Ｏ１モル）および１−（３−
アミノプロピル）−３−エチル−６−メチルピペリジン
３．４ｆ！（０，０２モル）から製造する。融点１１０
〜１１６℃のシマレイン酸塩として特徴づけられる。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［［２−（
１−ビスリジニル）エチル〕アミノ〕アセトアミド（化
合物３４）。化合物（ａ）３、！Ｍ’（０，０１モル）
および１−（２−アミノエチル）ピペリジン２Ｊ？（０
，０２モル）から製造する。

融点１５４℃のシマレイン酸塩として特徴づけられる。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−８
１＝ 一ジメチルー１Ｈ−ピラゾールー５−イル〕−２−［［
３−（４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕アセトア
ミド（化合物３５）。化合物（ａ）　５．５　ｆ　（０
，０１モル）および１−（６−アミノプロピル）モルホ
リン２．９ｔ（０，０２モル）から製造する。融点１６
３〜１６５℃のシマレイン酸塩として特徴づけられる。

Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−Ｃ（３−
（４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピにラジニル）プ
ロピル〕アミン〕アセトアミド（化合物３６）。化合物
（ａ）　３．５　ｔ　（０，０１モル）および３−（ア
ミノプロピル）ビはラジンエタノール３．７５ｆ（０，
０２モル）から製造すム融点１５６℃のトリマレイン酸
塩として単離される。

例　　４ ８２− Ｎ　−（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−０２−
（３−メチル−１−ピペリジニル）エチル〕アミノ〕ア
セトアミド（化合物５７　）ｏ　ＣＨ２ＯＡ２２０　Ｏ
ｍｅ中の化合物（ａ）　７．０８　？　（０，０２モル
）および１−（２−アミノエチル）−３−メチルピペリ
ジン５．６８ｆ（０，０４モル）の混合物を２時間還流
する。冷却後、混合物を５　％　ＮａＨＣＯ３溶液で洗
浄し、そして真空蒸発する。残留物をエーテル２５０ｆ
ｎｌに溶解しそして２Ｎ　ＮａＯＨ５０ｔｔｌで抽出す
る。アルカリ性抽出液を５０チＮａＯＨ５０−でうすめ
て油状物を沈殿させ、これをエーテル中に抽出する。Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥したエーテル溶液をマレイン酸３．３
９　（０，０５モル）で処理する。沈殿を集めそしてア
セトニトリル５０−および酢酸エチル１２５−から再結
晶してシマレイン酸塩として標記化合物１．７　ｔ（融
点１１０〜１１２ｃ）を得る。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−〔メチル
（２−（（２−メチル−３−オキソ−１−シクロにンテ
ンー１−イル）アミノ〕エチル〕アミン〕アセトγミド
（化合物３８）。

トリエチルアミン５．４　ｄ　（０，０３モル）の存在
下における化合物（ａ）　３．６９　（０，０１モル）
および１−メチル−２−〔２−メチル−３−オキソ−１
−シクロペンテン−１−イル）アミノ〕エチルアミンの
マレイン酸塩２．９Ｆ（０，０１モル）の反応から得ら
れる。遊離塩基としての標記化合物は１３６〜１３８℃
の融点を有する。出発物質たるアミンはトルエンｉ　ｏ
　Ｑｍ／！中の２−メチル−１，３−シクロペンテンジ
オン５．７　ｆ　（０，０５モル）およびＮ−メチルエ
チレンジアミン４ｒ（０，０５モル）の溶液を３時間還
流することによって製造される。溶剤の蒸発後、マレイ
ン酸５．５　ｔ　（０，０５モル）をメタノール中の反
応生成物の溶液に加えモしてＴＨＦ−エーテルでうすめ
ることによって生成物をモノマレイン酸塩として単離す
る。

融点１５８〜１６０℃。

Ｎ　−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［：［３
−［（５，５−：）メチル−５−オキソ−１−シクロヘ
キセン−１−イル）アミノ〕フロビル〕メチルアミン〕
アセトアミド（化合物５９）。トリエチルアミン５．４
　ｄ　（０，０５モル）の存在下における化合物（ａ）
　３．６９　（０，０１モル）および５，５−ジメチル
−３−［３−（メチルアミノ）フロビル〕アミノ〕−２
−シクロヘキセン−１−オンのマレイン酸塩３．３　ｆ
　（１１，０１モル）の反応から得られる。マレイン酸
塩としての標記化合物はＴＨＦ−酢酸エチルからの再結
晶後１５２〜１５４Ｃの融点を有する。出発物質たるア
ミン８５− はトルエン１０〇−中の５．５−ジメチル−１，３−シ
クロヘキサンジオン７ｆ（０，０５モル）おＩびＮ−メ
チルエチレンジアミン４９（０，０５モル）の溶液全５
時間還流することによって製造される。溶剤の蒸発後、
マレイン酸５．！Ｍ（０，０５モル）をメタノール中の
反応生成物の溶液に加えモしてＴＨＦでうすめること蹟
よって生成物をモノマレイン酸塩として単離する。融点
１４２〜１４５’Ｃ８Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾ
イル）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル］−１−（４−フルオロフェニル）スピロＣ３Ｈ−
オキサゾロ［３，４−ａ）ピリジン−５，４′−ピペリ
ジン〕−１′−アセトアミド（化合物４０）。化合物（
ａ）２．７ｆ（０，００７５モル）およびトランス１−
（４−フルオロフェニル）−へキサヒドロスピロ［３Ｈ
−オキサゾロ［３，４−８，］］ピリジンー３，４′−
はリジン〕（米ｉ１５特許第４，２６０，６２３号参照
）８６− ３　ｆ　（０，００７５モル）およびトリエチルアミン
３−から製造される。生成物は融点１７１〜１７３℃の
モノマレイン酸塩として単離される。

例　　５ Ｎ−［：４−（２−フルオロベンゾイル’）　−１，３
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−０３
−（２−メチル−１−ビはリジニル）プロピル〕アミノ
〕アセトアミド（化合物２０）。

ＴＨＦ　１５０　ｍｅ中のＮ−（４−ブロモー１．３−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（３
−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル〕アミノ
〕アセトアミド１４．５ｒ（０，０４５モル）の溶液を
、アセトン−ドライアイス浴によって一６ＵＣ〜−７０
℃に冷却しそして窒素雰囲気下においてへブタン中のＮ
−ブチルリチウム１０５１〃１．　（０，１５モルとし
て１１１）を滴加する。

混合物を一６５℃で１．５時間攪拌しそしてＴＨＦ２０
−中のメチル−〇−フルオローごンゾエート１０ｆ（０
，０６５モル）の溶液を滴加する。攪拌を一６Ｏｎで１
時間つすけそれから温度’ｋＯ℃に徐徐に上昇させそし
て飽和塩化アンモニウム浴液７０＋＋＋／を加える。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空乾燥す
る。残留物をアセトニトリルに溶解し、２当量のマレイ
ン酸で処理しそして溶液を酢酸エチル−エーテルでうす
めて融点１４８〜１５０℃のシマレイン酸塩として標記
化合物を得る。

例　　６ Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−４［３−
（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル〕アミノ〕
アセトアミド（ｄ　（−）一形態）（化合物４１）（化
合物２０のｄ（−）一形態）。キシレン５〇−中のｃｌ
（−）−２−メチル−１−ビ啄リジンｌＪＣｈｅｍ、　
Ｂｅｒ、ｌ第２９巻第４３頁（１８９６年）〕９、４５
　？　（０，０９５モル）に、１−ブロモ−３−フタル
イミドプロパン２５．！Ｍ（０，０９５モル）を加える
。

反応混合物を一夜還流し、冷却し、濾過しそしてキシレ
ンおよびヘキサノで洗浄して融点２０２．５〜２０９℃
の粗製のｄ　（−）　（３−フタルイミドプロピル）−
２−メチルビにリジ３５２を得る。これを精製すること
なしに次の工程に使用する。

エタノール１０〇−中のｄ（−１−１−（３−フタルイ
ミドプロピル）−２−メチルビぼりジン３５ｆ（０，０
９５モル）に無水ヒドラジンＩＣ１（０，３１モル）を
加える。反応混合物を０．５時間還流する。

この時間の間に柔毛状の白色の沈殿が形成する。

反応混合物を冷却そして濾過しそして濾過ケーキをエチ
ルエーテルで洗浄する。合した／Ｐ　Ｈを真空蒸発する
。残留物および濾過ケーキを合しそしてエチルエーテル
中でスラリー化する。こ８９− のスラリーに５０係水酸化ナトリウム１５−を加える。

得られた混合物を濾過しそして／Ｆ５過ケーキをエーテ
ルで洗浄する。２層のＰ液を分離しそしてエーテル層を
蒸発および蒸留してｄ（−）−１−（３−アミノプロピ
ル）−２−メチルビはリジン１０３ｖを得る。沸点８６
〜８７℃（１３圏）。

〔α）ｆｉ３−６７．１°（メタノール中１％）。

トルエン１８０ｍ１中のｄ　（−）　−１−（３−アミ
ノプロピル）−２−メチルビにリジン９７８？（０，０
４６７モル）の溶液に、化合物（ａ）　８．２８　ｆ（
０，０２３４モル）を加える。得られたスラリーを周囲
温度で３時間攪拌する。この間に透明な溶液が形成され
る。得られた溶液を、塩化メチレン８０部、メタノール
２０部および水酸化アンモニウム３部から製造された溶
液で前もって洗浄したシリカゲル約２５Ｏｆのカラムの
ｊ貞部に適用する。カラムｆｒ塩化メチレン８０部およ
び９０− メタノール２０部を含有する溶液で、溶離液が出発ピペ
リジノ化合物の若干を含有しはじめるまで展開する。合
した生成物フラクションを真空蒸発しそしてアセトニト
リル４〇−中のマレイン酸５．４２の溶液と合する。得
られた溶液を冷却しそして沈殿を集めそしてアセトニト
リルで洗浄してＮ−［：４−（２−フルオロベンゾイル
）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）−２−０３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロ
ピル〕アミノ〕アセトアミド（ｄ（−）形態）　１１．
５９を得る。シマレイン酸塩半水化物として融点１２６
〜１３０℃および〔α〕モ５−６４°（メタノール中１
チ）。

Ｎ−４４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，！１−
ジメチルー１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−４［３
−（２−メチル−１−ビはリジニル）プロピル〕アミン
〕アセトアミドＣ１（→一形態）（化合物４２）（化合
物２０の！（＋）一形態）。キシレン５〇−中のｔ　（
＋）　−２−メチルビ米リジン［ｒＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、Ｊ第２９巻第４３頁（１８９’６年）〕１８ＰＣ０，
０７９モル）の溶液を１−プロモー３−フタルイミドプ
ロパン２１０ｆと反応させて融点２０３〜２０８．５℃
の粗製の！（ト）−（３−７タルイミドプロビル）−２
−メチルビはリジン２８．９１を得る。このものを精製
することなしに次の工程に使用する。エタノール１００
ｍ／中のｔ（ト）＝１−（３−フタルイミドプロピル）
−２−メチルビはリジン２８．９Ｆ（０，０７８モル）
の溶液を無水のヒドラジン１０．０ｆ（０，３１モル）
と反応せしめて沸点８６〜８７℃（１３喘）および〔α
］Ｂ５＋６９．Ｂ。

（メタノール中１％）のｚ（＋）−１−（３−アミノプ
ロピル）−２−メチルビにリジン５．７２を得る。

トルエン１０〇−中の７．（＋）−１−（３−アミノプ
ロピル）−２−メチルピペリジン５．２ｆ（０，０２５
モル）の溶Ｍ、を化合物（ａ）　４．４　ｔ　（０，０
１２モル）と反応させてＮ−Ｃ４−Ｃ２−フルオロベン
ゾイル’）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル〕−２−ＣＣ３−（２−メチル−１−ピペリジ
ニル）プロピル〕アミノ〕アセトアミド（７（＋）形振
）６．０３　ｔを得る。シマレイン酸塩半水化物として
融点１！１２．５〜１３４．５Ｃ。

〔α］　Ｂ５　＋７．２°（メタノール中１％）。

例　　７ Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−［（３−
（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピルコチオ」ア
セトアミド（化合物４６）。

６０゛Ｃの）　ｋ　ｊ：　７２Ｑ　Ｑ　ｍ／中の化合物
（ａ）　２．５０　？（７ミリモル）の溶液に、一度に
Ｎ−（５−チオプロピル）−２−メチルビ（リジン２．
４４ｔ−９３− （１４ミリモル）を加える。混合物を６０℃で２時間そ
して室温で１８時間攪拌する。溶液を水および５％重炭
酸す）　＋７ウム溶液で洗浄する。

溶剤を蒸発しそして残留物をヘキサンから再結晶せしめ
て融点９０〜９１℃のＮ−（４−（２−フルオロベンソ
イル）　−１，３−ジメチル−ＩＨ−ピラゾール−５−
イル）−２−［［５−（２−メチル−１−ピペリジニル
）プロピル〕チオ〕アセトアミド１．１　Ｏｆを得る。

Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾールー５−イル〕−２−（［２−（
４−モルホリニル）エチル〕チオ〕アセトアミド（化合
物４４）。化合物（ａ）７３９Ｆ（２０，９ミリモル）
および２−（Ｎ−モルホリノ）エタンチオール６、１４
　ｒ　（４１，８ミリモル）および塩化メチレン６０−
から、融点８７５〜８９℃のＮ−［４−（２−フルオロ
ベンゾイル）９４− ＝１．３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
２−（４−モルホリニル）エチル）−１−、ｔ−］アセ
トアミド３．３４　ｆが得られる。

例　　８ Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−ｉ　Ｈ−ピラゾール−５−イルＪ−２−［ｊ’
３−（２−メチル−１−ビＲリジニル）プロピル］アミ
ン〕アセトアミド（化合物２０）。

塩化メチレン１を中の化合物（ａ）　１８．７ｆ（Ｃ］
、０５３モル）の溶ｙを１−（３−アミノプロピル）＝
２−ピペコリン１６．！Ｍ（０，１０６セル）で一度に
処理しそして還流下で１７時間攪拌する。混合物を冷却
しそしで５％１炭酸す）　ＩＪウム溶液５０ｔＩＩｌで
２回洗浄する。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして蒸発乾個する。残留物を毛−チル１ノに
とりそしてＰ遇する。溶液をエーテル性マレイン酸で処
理する。沈殿を集めそしてアセトニトリル−酢酸エチル
から再結晶して融点１４６〜１４９℃のＮ−Ｃ４−（２
−フルオロベンゾイル＞−１，ｓ−ジメチル−ＩＨ−ピ
ラゾール−５−イル）−２−４（５−（２−メチル−１
−ビＲリジニル）プロピル）アミノコアセトアミドシマ
レイン酸塩９．２　ｔを得る。

上記再結晶からのＦ液をシリカゲルカラム上でクロマト
グラフィー処理する。酢酸エチルからの再結晶後、融点
１７２〜１７４℃である４−（２−フルオロフェニル）
　−１，３−ジメチル−５−［（３−（２−メｆルー１
−　ヒヘリジニル）フロビル）アミノコ−１Ｈ−ピラゾ
ロ（３，４−１：＋）ピリジン−６−オール〔化合物（
１’））　ｉ、２０　ｔが単離される。

２Ｎ水酸化ナトリウム１００づ中の４−（２−フルオロ
フェニル）−１，３−ジメチル−５−（（３−（２−メ
チル−１−ビ誉すジニル）プロピル）アミン〕−１Ｈ−
ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジン−６−オール１．０ｆ
（２，４３ミリモル）の溶液を室温で一夜攪拌する。溶
液を２Ｎ塩酸で中和してｐＨ７となしそして蒸発乾個す
る。生成物を塩化メチレンにとりそしてエーテル性マレ
イン酸の溶液に加える。得られた沈殿を集めそして酢酸
エチル−アセトニトリルから再結晶してＮ４６ｆｌｌＮ
−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−ジメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（３−（２
−メチル−１−ピはリジニル）プロピル〕アミン〕アセ
ト７ミドジマレイン酸塩（化合物２０）を得る。

参考例　■ Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルツー２−ブロモア
セトアミド（化合物ａ）。温ジクロロエタン１５〇−中
の５−アミノ−１，６−ジ９７− メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−（２−フルオロ
フェニル）メタノン（米ＬｉＥ１％許第３，５５８，６
０５号参照）１２Ｆ（０，０５モル）の溶液を、ブロモ
アセチルブロマイド１０ｒ（０，０５モル）で滴加処理
しそして還流下で２〜３時間攪拌する。溶液を水浴で冷
却しモしてＮａＨＣＯ３の飽和溶ｇ１ｏｏ−を加える。

固体が析出する。これを沖過によって集める。濾過ケー
キを水および少量のジクロロエタンで洗浄した後に、ク
リーム色に着色した固体として純粋な形態で生成物Ｎ−
（４−（２−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−ブロモアセト
アミド１４．４ｆ（８２％）を得る。融点１９５〜１９
７℃。

５−アミノ−１，６−シメチルー１Ｈ−ピラゾール−４
−イル（３−’＊たは４−フルオロフェニル）メタノン
をもって出発する以外は同様な９８− 方法でＮ−（４−（３−フルオロベンゾイル）−１，３
−：）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２−ブ
ロモアセトアミド（酢酸エチルから再結晶、融点１８５
〜１８７℃）およびＮ−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１，３−）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
シー２−ブロモ了セトアミド（酢酸エチル／石油エーテ
ルから再結晶、融点１６３〜１６５℃）が得られる。

参考例　■ Ｎ−（４−ブロモ−１，３−ジメチル−ＩＨ−ピラゾー
ル−５−イル’１−２−〔〔３−（２−メチル−１−ビ
にリジニル）プロピル〕アミン〕アセトアミド。還流ジ
クロロエタン１５０　ｍｌ中の５−アミノ−１，３−ジ
メチルピラゾール２２？（０２モル）の溶解に、ブロモ
アセチルブロマイド４（］ｔ（０，２モル）を滴加する
。還流を２時間つすけ次に２５℃で一夜攪拌する。混合
物をエーテル２００　ｍｌでうすめそして融点１４３〜
１４５℃のＮ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−ブロモアセトアミドの）ＪＢｒ塩を
濾過によって集める。

ジクロロメタン２００−中のこのＨＢｒ塩１６Ｆ、（０
，０５モル）の懸濁液ヲトリエチルアミン１５ｍ１（０
，１十モル）および１−（３−アミノプロピル）−２−
メチル−ピペリジン９ｆＣ０，０５７モル）で処理する
。１６〜２４時間攪拌した後に溶液を（７７４ＮＴ（４
０Ｈ７５ｍｌで洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥しそして蒸発して油状物１４〕を得る。このも
のは融点１６４〜１６６℃のシマレイン酸塩として特徴
づけられる。ジクロロメタン１５〇−中のこの生成物Ｎ
−［１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−２−［３−（２−メチル−１−ビはリジニル）プロピ
ル］アミノ］アセトアミドに、０〜５℃で攪拌および冷
却下で臭累１４ｒ（０，０５モル）を滴加する。

１〜２時間攪拌１−だ稜、混合物を洟ＮＨ４ＯＨ５Ｑｍ
ｌｌと共に撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥しそして真壁蒸発する。生成物）Ｊ　−（４−ブロモ
−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−
２−［［３−（２−メチル−１−ビはリジニル）プロピ
ル〕アミン〕アセトアミド（１５Ｐ）は融点１８０〜１
８２℃（分解）のシマレイン酸塩として特徴づけられる
。

参考例　■ （５−アミノ−１，３−ジアルキル−Ｉ　Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アロイルメタノンに対する一般的方法は
次の通りである。

（５−アミノ−１，３−ジメチル−１）（−ピラゾール
−４−（ル）（２−フルオロフェニル）メタノンｄ、９
０〜９５℃で５時間Ｎ　−（４−（２−フルオロベンゾ
イル）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−１０１，− −ピラゾールー５−イル〕ベンズアミド（１０５２，０
５１モル）を７５　％　（ｖ／ｖ）硫酸６４０１ｎｅで
処・− 理することによって得られる（米国特許第５，６６０，
４２５号例２ａ参照）。生成物である（５−アミノ−１
，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（２−
フルオロフェニル）メタノン６３．５ｆＣ８Ｂ％）　Ｉ
ｄ、　−ｒ−−チルまたはトルエンからの再結晶後１０
６〜１０９℃の融点を有する。

必要なＮ−［（４−アロイル）　−１，３−ジアルキル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−ｘンズアミドは次の
ようにして得られる。

テトラヒドロフラン１．２　を中のＮ−（４−ブロモー
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベン
ズアミド１１Ｅｌ’（０，４モル）の溶液を窒素下で一
６０℃〜−７０℃に冷却しそして攪拌しながら０５時間
の間にヘプタン中のｎ−ブチルリチウム５００ｍｇ（０
８モルとして計算）を１０２− 滴加する。得られた懸濁液を一６０℃で更に攪拌シソレ
からメチル０−フルオロベンゾエート６２？（０４モル
）（またＩｄ、ｎ−フルオロベンゾイルクロライドの相
当鞘）を滴加する。混合物を攪拌しそＬ−で１〜２時間
の間に一５℃〜０℃に除徐に加温しそして次に塩化アン
モニウムの飽和溶液３００−を加える。連続攪拌によっ
て析出した新らしい固体を濾過によって集める。生成物
を水それからエーテルで洗浄して融点２２０〜２２２℃
のＮ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−ジ
メチル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−５−イル〕ベンズアミド
１０６ｒ（８０％）を得る。メチルＯ−フルオロベンゾ
エートの代りにメチルｍ−フルオロベンゾエートまたは
メチルｐ−フルオロベンゾニー１・（または相当する酸
クロライドの当畦）を使用する以外は同様な方法で、Ｎ
　−（４−（３−フルオロベンゾイル）　−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕インズアミド（
酢酸エチルから再結晶、融点１７３〜１７５℃）お」：
びＮ−［４−（４−フルオロベンゾイル）　−１，３−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕ベンズアミド
（酢酸エチルから再結晶、融点２０５〜２０７℃）が得
られる。

必要なブロモピラゾールは次のようにして得られる。

Ｎ−（１，３−ジメチル−１１，（−ピラゾール−５−
イル）ベンズアミド０３６ｒ、１５６モル）（融点１３
３〜１３４℃）をジクロロメタン２ｔに溶解しそして攪
拌しながら臭素（２５０Ｆ、１５６モル）を２０〜２５
℃で滴加する。生成物の臭化水素酸塩の得られた懸濁液
を過剰の３ＮＮＨ４０Ｈと共に攪拌する。有機層を分離
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空濃縮してスラリー
を得る。このスラリーを石油エーテル７００−と共に攪
拌しそして濾過して融点１２５〜１２７℃のＮ−（４−
ブロモー１．３−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−５−
イル）ベンズアミド４３５ｒ（９５％）を得る。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー１０
５− 第１頁の続き ４７１１０４　　　１０６　　　６７３６−４Ｃ４７１
／１０　　　　　　　　６７３６−４　Ｃ４９８／２０
　　　　　　　　７２５２−４　Ｃ／、ｌ（Ｃ０７Ｄ　
４７１／１０ ２１１００ ２３５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４９８／２０ ２１１００ ２６３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ １１１００ ２３１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ ０３１００ ２３１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ ０７１００ ２３１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ３１１００ ３１７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０６ ３１１００ ３３３１００　） ０発　明　者　ローレンス・ディピッド・ワイズ アメリカ合衆国ミシガン州（４８ １０５）アンアーバー・バリスタ １２４１ ０発　明　者　ディピッド・エム・ラストガ−テン アメリカ合衆国ミシガン州（４８ １０５）アンアーバー・アーバー ディル１７２４ ５５４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩〔上記
   式中、Ｒ′およびＲ“は同一または異な夛てそして水素
   または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１は水
   素または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ２は
   １〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ３は水素、１
   〜６個の炭素原子のアルキル、５〜１２個の炭素原子の
   シクロアルキル、アリール’１ｆｃｕアルカリールであ
   り、　Ｒ４は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３
   〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アル
   カリール、１または２個の０１〜５−アルキル基で場合
   にょ多置換されていてもよい５〜７個の炭素原子のシク
   ロアルケンまたは１′！たけ２個のｃ＋、−５−アルキ
   ル基で場合によ多置換されていてもよい５〜７個の炭素
   原子のシクロアルケノンであり、Ｒ３およびＲ４はこれ
   らが結合している窒素原子と一緒になっている場合は１
   またし１２個のｑ〜６−アルキル基、フェニルまたはベ
   ンジルで場合によ多置換されていてもよいジヒドロピラ
   ジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ピペリジン
   、ピロリジンまたはモルホリン環、または次の置換分す
   なわち（式中、点線は場合によシニ重結合を ルであシそしてＲ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、
   低級アルコキシまたは トリフルオロメチルである）、 オロメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシオ たはトリフルオロメチルでありそして Ｒ８は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
   またはトリフルオロメ チルである）、 の１種を形成し、　Ａｒは未置換であるかまたはハロゲ
   ン、１〜３個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原
   子のアルコキシまたはトリフルオロメチルで置換された
   フェニル、２−１５−または４−ピリジル、２−または
   ５−チェニルであり、Ａは単結合であるかあるいは−ｏ
   ａＨ２ｃａ２−１−８Ｃ！Ｈ２ＣＨ２−ｔたけ−ＮＲ６
   −（式中Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
   ルである）であシそしてａおよびａ′は口〜６であるが
   、ただしａが１である場合はＲ′は水素でなければなら
   ない〕。 ２）Ｒ１およびＲ２がメチルである前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物およびその医薬的に許容し得る塩。 ３）　　Ａｒが２−フルオロフェニルである前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物およびその医薬的に許容し
   得る塩。 ４）Ａｒカ２−フルオロフェニルである前記特許請求の
   範囲第２項記載の化合物およびその医薬的に許容し得る
   塩。 ５）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−
   ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−１−ピロリ
   ジンアセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 　５− ６）　　Ｎ−［４−（５−フルオロベンゾイル）−１，
   ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルツー１−ピ
   ロリジンアセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物、。 ７）Ｎ−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１，３−
   ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−１−ピロリ
   ジンアセドアオドおよびその医薬的に許容し得る塩であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３−
   ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）　−２，５−
   ジメチル−１−ピロリジンアセトアミドおよびその医薬
   的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９）Ｎ−１：４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ　６− ル〕−１−ピはリジンアセトアミドおよびその医薬的に
   許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １０）２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フル
   オロベンゾイル）−１１３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾー
   ル−５−イル］−アセトアミドおよびその医薬的に許容
   し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １１）　　Ｎ　−［４−（２−フルオロベンゾイル）−
   １，６−シメチルー１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２
   −メチルー１−アジリジンアセトアミドおよびその医薬
   的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １２）　　Ｎ　−Ｃ４−（２−フルオロベンゾイル）−
   １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル”Ｊ−
   ５，−Ｃ，ＣＣ２−メチル−１，３−ジオキンラｙ−２
   −イル）メチル〕アｉノ〕アセドアξドおよびその医薬
   的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，５
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−３−アザ
   ビシクロ−［３，２，２］−］ノナンー５−アセトアミ
   およびその医薬的に許容し得る塩である前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １４）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ビ
   シクロ−［２，２，１］］ヘプトー２−イルア建ノアセ
   トアミドおよびその医薬的に許容し得る塩である前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−Ｃ
   （３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕ア
   ミノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩で
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１、＋
   −：）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（
   ）リシクロ−［３，３，１，１３，７：］　−］デクー
   １−イルアミン〕アセトアゼドおよびその医薬的に許容
   し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １７）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−４−オキ
   ソー１−ンエニルー１．３．８−トリアザスピロ（４，
   ５）−デカン−８−アセトアミドおよびその医薬的忙許
   容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １８）Ｎ−（４−ベンゾイル−１，３−ジメチル−１Ｈ
   −ピラゾール−５−イル）−２−（ジェ　９− チルアき））アセトアミドおよびその医薬的に許容し得
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９）　　Ｎ　−［４−（２−クロロベンゾイル）−１
   ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−
   （ジエチルアＺ））アセトアミドおよびその医薬的に許
   容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２０）２−（ジエチルア１））−Ｎ−［１，３−ジメチ
   ル−４−（５−ｆエニルカルポニル）−１Ｈ−ピラゾー
   ル−５−イル〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し
   得る壇である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１）２−（ジエチルアＺ））　−’Ｎ　−（ｊ、５−
   ：））ｆｋ−４−Ｃ２−ｆエニルヵルボニル）−１Ｈ−
   ピラゾール−５−イル〕−アセトアミドおよびその医薬
   的に許容し得る塩である前１０− 記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−１−ピロ
   リジンプロパンアミドおよびその医薬的に許容し得る塩
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［［
   ２−メチル−１，６−シオキソランー２−イル）メチル
   〕アミノ〕プロパンアミドおよびその医薬的に許容し得
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−（（
   ３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル〕アミ
   ノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５）２−（３−（リメチルアミノ）プロピル〕−Ｎ−
   ［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，５−ジメチル
   −１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕アセトアミドおよびそ
   の医薬的に使用し得る塩である前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２６）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，６
   −シメチルー１Ｈ−ピラゾール−５−イル）　−２−［
   （３−（２，６−ジメチル−１−ピＲリジニル）プロピ
   ル〕アｉノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７）４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−〔２−
   フルオロベンゾイル’）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−
   ピラゾール−５−イル〕−１−ピペラジンアセトアミド
   およびその医薬的に許容し得る塩である前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２８）４−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−〔２−
   フルオロベンゾイル）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピ
   ラゾール−５−イルツー１−ピイラジンアセトアミドお
   よびその医薬的に許容し得る塩である前記特’ｆ／ｆ請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２９）　　Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−フルオロベンゾイル）−１
   ，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−５−イル〕−２
   −［［２−（！１，６−シヒドロー４−フェニル−１（
   ２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕アミノ〕アセトアミドお
   よびその医薬的に許容し得る塩である前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５ｏ）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −：）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（
   （３−（４−メチル−１−ピペ１３− リジニル）プロピル〕アミノ〕アセトアミドおよびその
   医薬的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３１）　　Ｎ　−（４−（２−フルオロベンゾイル）−
   １，３−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
   ２−（［５−（３−メチル−１−ピペリジニル）プロピ
   ル］アｉノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５２）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）　−２−Ｃ
   （３−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）プロピ
   ル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３３）Ｎ−（４−（２−フルオロばンゾイル）−１，６
   −シメチルー１Ｈ−ピラゾール−５−イ１４− ル）−２−［（３−（２−メチル−１−ビにリジニル）
   プロピル）−Ｎ−メチルアミノ〕アセトアミドおよびそ
   の医薬的に許容１〜得る塩である前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３４）　　Ｎ　−［４−（２−フルオロベンゾイル）−
   １，６−シメチルーＩ　Ｈ−ピラゾール−５−イル）−
   ２−［［３−（２−エチル−１−ピペリジニル）プロピ
   ル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得
   る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−ｉ、ｓ
   −：）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（
   （３−（し−ブチルアミノ）−プロピル〕アミノ〕アセ
   トアミドおよびその医薬的に許容し得る塩である前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３６）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −：）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−〔
   Ｃ３−（ｉ−ピペリジニル〕プロピル〕了ミノ〕アセト
   アミドおよびその医薬的に許容し得る塩である前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ′５７’）　Ｎ　−［４−（２−フルオロベンゾイル）
   −１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
   ２−４［６−（５−エチル−６−メチル−１−ビはリジ
   ニル）プロピル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬
   的に許容し得る塩である前記特許！ｂＵ求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３８）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）　−２−Ｃ
   ［２−（’　１−ピペリジニル）エチル〕アミン〕アセ
   ）　−／　ミドおよびその医薬的に許容し得る塩である
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３９）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −りメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−Ｃ［
   ３−（４−モルホリニル）プロピルコアきノコアセトア
   ミドおよびその医薬的に許容し得る塩である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４０）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）　−２−［
   ［３−（４−（２−ヒドロキシエチル−１−ビに５ジニ
   ル）プロピル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬的
   に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４１）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，５
   −ジメチル−１）ｉ−ピラゾール−５−イー１フー ル）−２−（（２−（５−メチル−１−ピペリジニル）
   エチル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容
   し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４２）　　Ｎ　−［４−（２−フルオロベンゾイル）−
   １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２
   −［メチル（２−４（２−メチル−６−オキソ−１−シ
   クロＲンテンー１−イル）アミノ］エチル〕アきノコア
   セドアオドおよびその医薬的に許容し得る塩である前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４３）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −：）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）　−２−
   Ｃ（３−Ｃ（５，５−ジメチル−６−オキソ−１−シク
   ロヘキセン−１−イル）アミノ〕プロピル〕メチルアｉ
   ノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩であ
   る１８− 前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４４）Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１，３
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（４
   −フルオロフェニル）スピロ［３Ｉ（−オキサゾロ（３
   ，４−ａ）ピリジン−３，４′−ビペリジン〕−１７−
   アセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４５）ｄ←）−Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）
   　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
   −２−［：［３−（２−メチル−１−ビはリジニル）プ
   ロピル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容
   し得る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４６）ｔ（−１−１−Ｎ−Ｃ４−＜２−フルオロベンゾ
   イル）　−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
   イル］−２−［［３−（２−メチル−１−ピペリジニル
   ）プロピル〕アミノ〕アセトアミドおよびその医薬的に
   許容し得る塩である前記特許請求の範囲１ｉＸ１項記載
   の化合物。 ４７）　　Ｎ−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１
   ，６−シメチルー１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−
   （［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル〕
   チオ〕アセトアミドおよびその医薬的に許容し得る塩で
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４８）Ｎ−［４−（２−フルオロベンゾイル）−１，５
   −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（
   ２−（４−モルホリニル）エチル〕チオ〕アセトアミド
   およびその医薬的に許容し得る塩である前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４９）構造式 を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩〔上記
   式中、Ｒ′およびＲ”は同一または異なりでそして水素
   または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ１は水
   素または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ２は
   １〜６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ３は水素、１
   〜６個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子の
   シクロアルキル、アリールまたはアルカリールであり、
   Ｒ４け水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜１２
   個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アルカリー
   ル、１または２個のＣ１〜３−アルキル基で場合により
   置換されていてもよい５〜７個の炭素原子のシクロアル
   ケンまたは１または２個の０１〜３２１− 一アルキル基で場合により置換されていてもよい５〜７
   個の炭素原子のシクロアルケノンであり、Ｒ３およびＲ
   ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になっている
   場合は１〜２個（７）０１〜６−アルキル基、フェニル
   またハヘンジルで場合により置換されていてもよいジヒ
   ドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ビはラジン、ピ
   ペリジン、ピロリジンまたはモルホリンａｔたは次の置
   換分すなわち （式中、点線は場合により二重結合を 級アルコキシまたはトリフルオロメチ ２２− ルでありセしてＲ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、
   低級アルコキシまたは トリフルオロメチルである）、 （式中、点線は場合により二重結合を 示し、Ｒ６は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
   コキシまたはトリフル たけトリフルオロメチルでありそして Ｒ８は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
   またはトリフルオロメ チルである）、 の１Ｗｉを形成し、Ａｒは未置換であるか−またはハロ
   ゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素
   原子の低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで置
   換されたフェニル、２−１６−または４−ピリジル、あ
   るいは２−または３−チェニルであり、Ａは単結合であ
   るかあるいは一０ＣＲ２ＣＨ２−１−８ＣＨ２ＣＨ２−
   または−ＮＲ４−Ｃ式中Ｒ６は水素または１〜６個の炭
   素原子のアルキルである）であり　ａ／は０〜６であり
   そしてＶ−１０〜５である〕。 ５０）４−（２−フルオロフェニル＞　−ｉ、ｓ−ジメ
   チル−５−［：（３−（２−メチル−１−ピペリジニル
   ）プロピル）アミン］−１Ｈ−ピラゾロ［６，，５−ｂ
   ）ピリジン−６−オールおよびその医薬的に許容し得る
   塩である前記％Ｗｆ稍求の範囲第４９項記載の化合物。 ５１）構造式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’　、　Ａｒおよびａは前記特
   許請求の範囲第１項に定義した通りでありモしてＸはハ
   ロゲンである）ｔ−有する化合物を構造式 （式中、Ｒ３、Ｒ４、イ、Ａおよびａ′は前記特許請求
   の範囲第１項に定義した通りでありモしてＭは水素また
   はアルカリ金属である）會有する化合物と反応せしめる
   ことからなる前記特許請求の範囲第１Ｊｊｉｉピ載の化
   合物を製造する方法。 ５２）構造式 （式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｒ′、Ｒ“、Ａ、　ａおよびａ′
   は前記特許請求の範囲第１項に定義１−だ通りである）
   を有する化合物を構造式 ％式％ （式中、Ａｒは前記特許請求の範囲第１項に定義した通
   りでありそして２は−・ロジン、アルコキシまたはその
   均等な基である）を有する化合物と反応させることから
   なる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ５３）　　構造式 （式中、Ｒ１−’Ｒ４、Ｗ、Ｒ“、Ａｒ、Ａおよびａ′
   は前２６− 記特許請求の範囲第１項に定義した通りであシそしてａ
   “は０〜５である）を有する化合物を塩基で処理するこ
   とからなるアミドカルボニル基に対してアルファの炭素
   がメチレンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物ｔ−製造する方法。 ５４）本質的に医薬的に許容し得る担体と組合せた前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその混合物か
   らなる精神病を治療するための医薬組成物。 ５５）哺乳動物に前記特許請求の範囲第５４項記載の医
   薬組成物の抗精神病有効量を投ｑ・することからなるこ
   のような治療を必要とする哺乳動物の精神病を治療する
   方法。